CH295837A - Procédé de préparation d'un 1-nitrophényl-2-acyl-amido-propanediol-1,3. - Google Patents

Description

  Procédé de préparation d'un     1-nitrophényl-2-acyl-amido-propanediol-1,3.       La présente invention se rapporte à la  préparation de     1-nitrophényl-2-amino-pro-          panediols-1,3    de     formule:     
EMI0001.0005     
    dans laquelle     R    est de l'hydrogène ou un  radical acyle et Ri est de l'hydrogène, un halo  gène, un radical alcoyle inférieur ou un     radi-          eal        alcoxy    inférieur.

   On entend ici par        ac@-le     des radicaux acyle d'acides carboxy  liques tels qu'un radical acyle aliphatique  inférieur, acyle aliphatique halogéné     inTé-          rieur,    acyle aliphatique inférieur non saturé,  acyle     aliphatique    inférieur substitué au  moyen d'un groupe éther,     benzoyle,        benzoy    le       halogéné,        benzoyle    nitré,     benzoy    le     alcoylé,     acyle     araliphat.ique,    etc.

   Les composés dont  la préparation est. envisagée par l'invention  sont des substances connues ayant des pro  priétés antibiotiques ou servant de     produits     intermédiaires pour la préparation d'antibio  tiques.  



  Les matières premières et les produits  finals obtenus selon     l'invention    peuvent     exis-          ler    sous forme d'isomères de structure       (diastéréoisomères)    et sous forme d'isomères       optiques.    La présente invention se rapporte  à la préparation de composés ayant la forme       diastéréoisomérique    dite      trans ,         pseudo        (<B>!U</B>) ou      thréo ,    en opposition à la forme       diastéréoisomérique    dite  eus ,      rég.

       ou        érythro .    Les groupes fixés sur les deux  atomes de carbone asymétriques de ces       diastéréoisomères         trans     possèdent la même       configuration    ou même arrangement spatial  que les groupes fixés sur les deux atomes de  carbone asymétriques dans la     pseudo-éphé-          drine    et     dans    la     thréose.     



  En raison de la difficulté à représenter  graphiquement ces différences de structure,  on utilisera les formules développées habi  tuelles avec une annotation placée au-dessous  ou à côté de la formule pour indiquer la  structure particulière ou la     configuration     optique particulière du composé. Quand on  indique  forme     trans ,    comme ci-dessus, on  doit prendre la- formule dans son sens géné  rique, c'est-à-dire comme représentant les iso  mères     (1)-trans    et     (d)-trans    aussi     bien:    sous  leur forme     optiquement    active     individuelle     que sous forme de leur mélange racémique.

    Une formule de ce type ne représente     donc;     pas simplement. le mélange racémique optique.  



  Le présent brevet a pour objet un nou  veau procédé de préparation de l'un de ces  composés     1-nitrophényl2-amino-propanediol-          1,3,    c'est-à-dire du     trans-l-p-nitrophényl-2-          dichloracétamido-propanediol-1,3,    dont la  forme     optiquement    active 1 est bien connue  sous le nom de      chloramphénicol .    Toutes les  formes optiques (d, 1 et dl) de ce composé sont  connues et utilisées en thérapeutique; c'est           surtout    les formes 1 et dl qui présentent un  fort pouvoir antibiotique     (chloramphénicol    et       chloramphénicol    racémique).  



  Le procédé qui fait l'objet du présent  brevet est caractérisé en ce que l'on fait. réagir  le     trans-1-phényl-2-dichloraeéta.mido-propane-          diol    1,3 avec un halogénure d'acide de formule  
EMI0002.0006     
    où X est un atome tétravalent de poids ato  mique     inférieur    à 34, et Hal représente un  atome d'halogène, pour obtenir un composé  hétérocyclique de formule  
EMI0002.0008     
    en ce que l'on     sommet    ce composé à une nitra  tion, le     groupe    nitro entrant dans la position  para du noyau     phénylique,    et en ce que l'on  soumet ensuite le composé cyclique nitré à une  hydrolyse modérée pour obtenir, par scission  du noyau hétérocyclique,

   le     trans-1-p-nit.ro-          phényl-2-dichlor        acétamido-pr        opanediol-1,3.     



  Ce procédé offre un avantage commercial  par rapport aux     procédés    antérieurs qui con  sistaient à protéger les groupes hydroxyle du       diol    de départ par     acylation    individuelle de  ces groupes à l'aide d'un halogénure ou de  l'anhydride d'un acide carboxylique tel     que     l'acide acétique, avant de soumettre le com  posé     O,O,N-triacylé    à la. nitration.  



  Dans le procédé qui fait l'objet du présent  brevet, on utilise comme halogénure d'acide  soit un     dihalogénure    de l'acide     carbonique,    où  X est un atome de carbone, soit     un    halogénure  de     thionyle        (dihalogénure    de l'acide sulfu  reux), où X est. un -atome de soufre. Comme  composé hétérocyclique intermédiaire, on    obtient donc soit un carbonate     cyclique,    soit  un     sulfite    cyclique du     1-phényl-?-diehloraeét-          amido-propanediol-1,3,    lequel est. ensuite sou  mis à la nitration.

   De préférence, on     utili ,e     comme halogénure d'acide de formule géné  rale  
EMI0002.0031     
    le     phosgène        (COCl2)    ou le chlorure de       thionyle        (SOCl2).     



  La réaction entre     l'Halogénure    d'acide et  le     trans-1-phényl-2-dichloracétamido-propane-          diol-1,3    s'effectue d'habitude à une tempéra  ture inférieure à 50  C. Lorsqu'on utilise un  halogénure de     thionyle,    on obtient les meil  leurs résultats à une température comprise  entre 20 et 35  C environ, alors que la tempé  rature optimum pour la réaction avec les     halo-          génures    de carbonyle est     inférieure    à 20  C  environ, et comprise, de     préférence,    entre  -10 et.     -f-    10  C.

   Les quantités relatives des  réactifs peuvent     varier    entre des limites assez  larges. Toutefois, pour des raisons économi  ques ainsi que pour la facilité de purification  des produits, on utilise généralement un     excès     d'halogénure. Dans le cas des     halo-énures    de       thionyle,    une des manières les     plus\    commodes  d'effectuer la. réaction consiste à utiliser assez  d'halogénure de     thionyle    pour     qu'il    fonctionne  en tant que milieu réactionnel ou solvant.

   A  titre d'autres solvants pouvant. être utilisés  pour la réaction entre     l'halogénure    d'acide et,  le     trans-1-phényl-2-dichloracét.amido-propane-          diol-1,3,    on peut citer des solvants organiques  inertes tels que le chloroforme, le     dichlorure     de méthylène, etc.

   Dans le cas des     halogénures     de carbonyle, le solvant, préféré pour la réac  tion est une amine organique tertiaire telle  que la     py        ridine,    la.     N-éthy        lpipéridine,    la       diméthylaniline,    la     N-méthy        lniorpholine,    la       triéthylamine,    etc.  



  La réaction avec les     halog-éiiures        cle    carbo  nyle, c'est-à-dire dans le cas où X est un atome  de carbone, peut également être effectuée en  présence d'eau. Le mode préféré consiste toute-      fois à effectuer la réaction     dans    des condi  tions anhydres, comme il est décrit ci-dessus.

         Quand    on opère en présence d'eau, on utilise  un mélange réactionnel à deux phases,     dontl'urne     est, formée par un des solvants organiques  inertes susmentionnés et. l'autre est. une phase  aqueuse contenant une matière faiblement  alcaline telle que le carbonate de calcium,  l'hydroxyde de calcium, le carbonate de  magnésium, le bicarbonate de sodium, etc.,  propre à neutraliser l'acide     halohydrique     formé     ali        cours    de la réaction.  



  La nitration du noyau     phénylique    du com  posé hétérocyclique peut être effectuée au  moyen d'acide nitrique fumant, d'acide     nitri-          que        à.        100%        ou        d'un        mélange        d'acide        nitri-          que    concentré et d'acide sulfurique, le groupe  nitro entrant.

   dans la position para     dit    noyau       phénylique.    De préférence, la température est  maintenue au cours de la- nitration     au-dessous     clé 10  C environ, et     avantageusement    au-des  sous (le -10  C.  



  Le composé cyclique nitré obtenu est  transformé par hydrolyse modérée en le       t,rans-1-p-nitrophényl-2.dicbloracétamido-pro-          panediol-1,3.    D'ordinaire, on effectue cette       hydrolyse    modérée     ali    sein d'un mélange  formé d'eau et d'un solvant organique mis  cible à. l'eau tel que le méthanol, l'éthanol,       l'isopropanol,    l'acétone, la     métliy-létliyl-cétoiie,     etc., en présence d'un agent hydrolysant acide  ou alcalin.

   On peut citer à titre d'agents       hydrolysants,    les     hydroxydes,    des métaux  alcalins comme l'hydroxyde de sodium,  l'hydroxyde de potassium, les hydroxydes  d'ammonium     quaternaires    tels que l'hydroxyde  de     triméthylammonium    et l'hydroxyde de       triéthy        lammonium,    et les acides minéraux tels  due l'acide chlorhydrique, l'acide     bromhy        dri-          que    et l'acide sulfurique.

   On maintient la tem  pérature au cours de     1'11y        drolyse        généralement          au-dessous    de     30     C environ, bien que, si on le  -eut, on puisse chauffer le mélange réaction  nel à l'ébullition pendant. quelques instants,       har    exemple 10 minutes ou moins. Un chauf  fage prolongé provoquerait, la, transformation  du     t.ra.ns-1-p-nitrophényl-2-dichlora.c6tamido-          propanediol-1,3    désiré en     trans-1    -p-nitro-         phényl-2-amino-propanediol-1,3,    ce qui doit  être évité.

   D'une manière générale,     l'hydro-          h-se    désirée se produit très rapidement et est  habituellement     terminée    en quelques minutes  à une demi-heure, à des températures com  prises entre 20 et 50  C. Lors de l'hydrolyse.,  il. s'effectue une scission du noyau     hétéro-          cyclique    entre l'atome X et les deux atomes  d'oxygène     voisins.     



  Les exemples     suivants        illustrent    le pro  cédé qui fait. l'objet de l'invention:         Exemple        .'1:     On ajoute par petites     portions    10 g de  (dl)     -trans-1    -     phényl-        2-dichloracétamido    -     pro-          panediol    1,3, en agitant, à 25     cm3    de chlorure  de     thionyle.    On abandonne le     mélange    réac  tionnel au repos à la température ambiante  pendant une heure,

   puis on     ajoute    de l'éther  pour précipiter le sulfite cyclique     intermé-          ctiaire    du     (dl)-trans-1-phényl-2-dichloracét-          aniido-propanediol-1,3;    point de     fusion:    118 à  119  C. Ce .composé ,a pour formule:  
EMI0003.0072     
    On ajoute par petites     portions,    en agi  tant., 10 g de ce     sulfite    cyclique à 50     cm3     d'acide nitrique     à.100    0/0, refroidi vers - 30  C  par addition d'anhydride     carbonique    solide.

         L'addition    terminée, on verse le mélange réac  tionnel sur de la glace pilée et on     recueille     le solide blanc qui se sépare. Ce composé est  le sulfite cyclique du     (dl)-trans-1-p-nitro-          phényl    - 2 -     dichloracétamido    -     propanediol    -1,3  qui, si on le veut., peut être     purifié    par recris  tallisation au sein     d'ét.hanol;    point de fusion  175 à 176  C.  



  On obtient des résultats similaires en     rem-          plaçant        l'acide        nitrique    à     100%        utilisé        comme     décrit ci-dessus par -de l'acide nitrique fumant      ou un mélange d'acides     nitrique    et sulfurique  concentrés.  



  On dissout 2 g de ce sulfite .cyclique du  (dl)     -trans-1-p-nitx        ophényl-2-dichloracétamido-          propanediol1,3        -dans    50     cm3    d'éthanol tiède.  On ajoute 5     cm3    d'acide chlorhydrique con  centré et on fait. bouillir le mélange pendant  deux à trois minutes. On refroidit. le mélange  réactionnel, on le neutralise au moyen d'une       solution        aqueuse    à     10%,        d'hydroxyde        d        e     sodium et on l'évapore au bain-marie pour  chasser l'éthanol.

   On     épuise    le résidu aqueux  au moyen d'acétate d'éthyle, on chasse     l'acé-          tat.e    d'éthyle des extraits .et on reprend le  résidu au moyen d'eau au sein de laquelle on  le fait     recristalliser.    Le produit cristallisé  blanc ainsi     obtenu    est le     (dl)-trans-1-p-nitro-          phényl-2-dichloracétamido-propanediol-1,3,    de  point de     fusion    150  C.  



  On peut également effectuer de la manière  suivante l'hydrolyse     @du    sulfite cyclique :du  (dl)     -trans-1-p-nitrophényl-2-dicbdoracétamido-          propanediol-1,3     a) On dissout 3,7 g dudit sulfite cyclique  dans 300     cm-3    d'éthanol, on     .ajoute    225     crus     d'une solution d'hydroxyde de sodium N/10  et on abandonne le mélange au repos à la tem  pérature ambiante     pendant    une demi-heure. On  neutralise le mélange réactionnel au moyen  d'acide chlorhydrique étendu et on distille  l'éthanol sous vide.

   On épuise le résidu aqueux  au moyen d'acétate d'éthyle, on mélange les  extraits d'acétate d'éthyle et on     distille    l'acé  tate d'éthyle. La     recristallisation    du résidu  au sein de     dichlorure    d'éthylène donne le  (dl)     -trans-1-p-nitrophényl-2-dichlor        acétamido-          propanediol-1,3    à l'état pur. Point -de fusion  150 à 151  C.  



       b)    On dissout 2 g du sulfite cyclique de  (dl)     -tr        ans-1-p-nitrophényl-2-dichloracétamido-          propanediol-1,3        dans    65     em3    d'éthanol.

   On  ajoute 5     cm3    d'acide chlorhydrique concentré  et on abandonne le mélange au repos à la  température     ambiante    pendant     vingt        minutes.     On neutralise le mélange réactionnel au moyen  d'une solution aqueuse à 10% d'hydroxyde  de sodium et on     chasse    l'éthanol par     distilla-          tion        sous        vide.    On     épuise    le résidu aqueux au    moyen d'acétate d'éthyle, on mélange les  extraits et on distille l'acétate d'éthyle.

   La  cristallisation du résidu donne le     (dl)-trans-          1-        p-nitrophényl-        2-dichloracétamido    -     propane-          diol-1,3;    point de     fusion    150 à 151  C.    <I>Exemple 2:</I>  On ajoute lentement en l'espace de deux  heures 7 g de phosgène à 9,5 g de (dl)     -trans-          1-phényl..2-dichloracétamido-propanediol-1,3     dans 50     em3    de     pyridine    sèche, en maintenant  la température .au voisinage de 0 à 5  C.

   On  verse le mélange     réactionnel    sur de la     glace     et on recueille le carbonate cyclique solide  blanc du     (dl)-tra.ns-1-phényl-2-dichloraeét-          amido-propanediol-1,3    qui se sépare.     Après     lavage à Peau et .séchage, le produit fond à  191 à 196  C en se décomposant. Il a pour  formule:  
EMI0004.0067     
    On verse par petites portions, en agitant,  9 g de ce carbonate cyclique dans 30     2m3     d'acide nitrique fumant maintenu à - 20  C  par addition de petites     portions    d'anhydride       carbonique    solide.

   L'addition terminée., on  verse le mélange     réactionnel    sur de la. glace  et on recueille le produit solide blanc. On fait.       recristalliser    le solide au sein d'éther, puis  de méthanol, de manière à obtenir le carbo  nate cyclique pur du     (dl-t.rans-1-p-nitro-          phényl-2-dichloracétamido-propanediol-1,3.    Ce  composé fond difficilement. à 180 à 185  C,  mais peut cependant être analysé correcte  ment.

   Par hydrolyse modérée., il donne avec  de bons 'rendements le     (dl-trans-1-p-nitro-          phényl-2-dichlora.cétamido-propauediol-1,3,    en  procédant comme suit:  On     dissout    2 g du carbonate cyclique du  <B>(dl)</B> -trans-1-p-nitrophényl-2-dichloracét.amido-           propanediol-1,3    dans 30     cms    d'éthanol. On  ajoute 1     cm3    d'acide chlorhydrique concentré  et on abandonne le mélange au repos pendant  dix minutes à la température ambiante. On  neutralise le mélange réactionnel au moyen  d'une solution     d'hydroxyde    de sodium, on  filtre et on évapore le filtrat sous vide jus  qu'à siccité.

   On dissout la gomme résiduelle       clans    l'acétate d'éthyle, on filtre la solution  et on évapore     l'acétate    :d'éthyle. La cristalli  sation de l'huile résiduelle au sein de l'eau  donne le     (dl)-trans-1-p-nitrophényl-2-dichlor-          acétamido-propanediol-1,3;    point de fusion de       1:i0     C après     recristallisation    au sein de       dichlorure    d'éthylène.  



  <I>Exemple 3:</I>  On ajoute par petites     portions    10 g de  (1)     -4        trans        -.f1-tphéinyl-    2     -dichloracétamido-pro-          panecliol-1,3,    en agitant, à 30     cms    de chlorure  de     thionyle,    à la température ambiante. On  abandonne le mélange réactionnel au repos à  la     température    ambiante pendant. environ une  heure, puis on ajoute de l'éther pour préci  piter le sulfite     cyclique    du     (1)-trans-1-phényl-          2-dichlora.cétamido-propanediol-1,3.     



  On ajoute par petites portions 9,5 g de ce  sulfite cyclique, en agitant, à 50     em3    d'acide  nitrique fumant, à - 30  C. On entretient la  température au cours de l'addition vers  -     20     C par addition d'anhydride carbonique  solide. L'addition terminée, on verse le  mélange réactionnel     sur    de la glace pilée et  on recueille le sulfite cyclique solide blanc du  (1)     -trans    -1-     p-nitrophényl-2-diehloracétamidoç          propanediol-1,3.    Après     recristallisation    au sein  d'éthanol, le produit pur fond à 171 à 172  C.  



  On dissout 4 g de ce sulfite cyclique nitré  dans 125     em3    de méthanol. On ajoute 10     cm3     d'acide     chlorhydrique    concentré et on aban  donne le mélange au repos à la. température  ambiante pendant environ vingt minutes.

   On  neutralise le mélange réactionnel au moyen  d'une solution d'hydroxyde de sodium à     101/o     et on évapore au bain-marie     pour    chasser  l'éthanol.     On.    épuise le résidu aqueux au  moyen d'acétate d'éthyle, on chasse l'acétate  d'éthyle du mélange des extraits et on re-    prend le résidu au moyen d'acétate d'éthyle,  au sein duquel on le fait     recristalliser.    Le  produit cristallisé blanc ainsi obtenu est le  (1)     -trans-        1-p-nitrophényl-2-dichloracétamido-          propanediol-1,3        (chloramphénicol),    de point  de fusion 150 à 151  C.

   (a) D =     -2505C     dans l'acétate d'éthyle.         Exemple   <I>4:</I>  On ajoute lentement ,en l'espace de trois  heures 15 g de phosgène à 20 g de     (l)-trans-          1-        phényl@    2c-     dichloracétamido-propanediol-1,3          dissous    dans 50     cm3    de     pyridine    sèche. On  maintient la température au cours de l'addi  tion au     voisinage    de 0  C.

   L'addition     terminée,     on verse le     mélange    réactionnel     scu    un grand  volume de glace, on recueille le carbonate  cyclique blanc du     (1)-trans-1-phényl-2-dichlor-          acétamido-propanediol-1,3    et on le lave à  l'eau.  



  On ajoute par petites portions 15 g de ce  carbonate cyclique, en agitant., à 45     .em3     d'acide nitrique fumant, à - 20  C. On main  tient la température au cours de l'addition à  - 20  C par addition de     petites        portions     d'anhydride carbonique solide au mélange  réactionnel. Quand la totalité du carbonate       cyclique    a été ajoutée, on verse le mélange  réactionnel sur un grand vol-Lime de glace.  On recueille le carbonate cyclique blanc inso  luble du     (1)-trans-1-p-nitrophényl2-dichlor-          aeétamido-propanediol-1,3,    on le lave à l'eau  et on le fait     recristalliser    au sein de méthanol;  point de fusion 157  C.  



  On dissout 5 g de ce carbonate cyclique  nitré dans 75     cms    d'éthanol. On ajoute 3     em3     d'acide chlorhydrique concentré et on aban  donne le mélange réactionnel .au repos à la  température     ambiantes    pendant 10     minutes     environ. On neutralise le mélange     réactionnel     au moyen d'une solution     aqueuse        d'hydroxyde     de sodium, on filtre et on évapore le filtrat  sous vide jusqu'à siccité. On reprend le résidu  au moyen d'acétate d'éthyle, on     filtre    la solu  tion et on chasse l'acétate d'éthyle par distil  lation.

   On fait cristalliser l'huile résiduelle  au sein d'eau et. l'on obtient le     (1)-trans-1-p-          r-itrophényl-    2 -     dichloracétamido-    propanediol-      1-3     (chloramphénicol)    ; point de fusion 150  à 151  C après recristallisation au sein d'acé  tate d'éthyle. (a) D = - 25  5 C dans     l'a.cé-          tate    d'éthyle.

Claims (1)

1. REVENDICATION: Procédé de préparation du trans-1-p- nitrophényl- 2 -dichlora.cétamido - propanediol- 1,3, caractérisé en ce que l'on fait réagir le trans-1- phényl - 2- dichlorac6tamido-propane- diol-1,3 avec un halogénure d'acide de formule EMI0006.0013 où X est. un atome tétravalent de poids ato mique inférieur à 34, et Hal représente un atome d'halogène, pour obtenir un composé hétérocyclique de formule EMI0006.0014 en .ce que l'on soumet.

   ce composé à cule nitra tion, le groupe nitro entrant dans la position para du noyau phénylique, et en ce que l'on soumet. ensuite le composé cyclique nitré à une hydrolyse modérée pour obtenir, par scission du noyau hétérocyclique, le tra.ns-1-p-nitro- pliény l-2-dichloracétamido-propanediol-1,3. SOUTS-REVENDICATIONS: 1. Procédé selon la revendication, carac térisé en ce que ledit halogénure d'acide uti lisé est le phosgène. 2.

   Procédé selon la revendication, carac térisé en ce que ledit halogénure d'acide uti lisé est le chlorure de thionyle. 3. Procédé selon la revendication, carac térisé en ce que l'on effectue la. réaction du propanediol de départ, avec l'halogénure d'acide à une température inférieurs à 50 C. 4. Procédé selon la revendication, earae- térisé en ce que l'on effectue la. nitration à une température inférieure à 10 C. 5. Procédé selon la revendication, carac térisé en ce que l'on effectue l'hydrolyse modérée du composé cyclique nitré à l'aide d'un agent hydrolysant acide. 6.

   Procédé .selon la revendication, carac térisé en ce qu'on effectue l'hydrolyse modé rée du composé cyclique nitré à l'aide d'un agent hydrolysant , alcalin.