CH288998A - Procédé de préparation de la N-méthyl-N'-benzhydryl-pipérazine. - Google Patents

Description

  Procédé de préparation de la     N-méthyl-N'-benzhydryl-pipérazine.       Le brevet principal N  284618 décrit de  nouveaux composés dérivés de la     N-méthyl-          N'-benzhydryl-pipérazine    ayant des propriétés  antihistaminiques prononcées et a pour objet.  un procédé de préparation de la     N-méthyl-N'-          (4-chl        orobenzhydryl)        -pipérazine.     



  Le présent brevet additionnel a pour objet  un procédé de préparation d'un autre de ces  composés, à savoir la     N-méthyl-N'-benzhydryl-          pipérazine.    Ce dernier procédé est caractérisé  en ce que l'on fait réagir la     1-méthyl-          pipérazine    avec un halogénure de     benzhydryle     de formule  
EMI0001.0013     
    et en     ee    que l'on recueille la base     formée    du  mélange réactionnel. La     N-méthyl-N'-benz-          hydryl-pipérazine    ainsi obtenue est une nou  velle substance pouvant être isolée sous la  forme d'un solide cristallin fondant à 105  5  à 107  5 C.

   Son     dichlorhydrate    est cristallisé  et fond à 273-274  C avec décomposition.  



  On peut     recueillir    le produit final par  extraction à l'aide d'un solvant non polaire  approprié. Dans ce but, on peut répartir le  mélange réactionnel entre     -un    solvant non po  laire et de l'eau, traiter ensuite la solution  dans ledit solvant par un acide, pour isoler  la base sous forme du sel de cet acide, et       retransformer    ce sel en la base libre par    adjonction d'un alcali. Parmi ces solvants non  polaires, on peut citer-l'éther, le benzène, le  toluène, l'acétate d'éthyle et d'autres milieux  similaires connus. De préférence, on utilise le  chlorure de     benzhydryle    pour la réaction.

         Etant    donné que, d'une façon générale, les  halogénures de     benzhydryle    réagissent facile  ment avec les solvants     hydroxylés,    l'eau com  prise, la réaction s'effectue le plus avanta  geusement sans solvant ou avec un solvant  non     hydroxylé    comme le benzène ou le     nitr        o-          benzéne.    Il est habituellement préférable de  maintenir un excès de     1-méthylpipérazine          pendant    toute la réaction et de récupérer la       1-méthylpipérazine        qui    n'a pas réagi.  



  Le procédé selon l'invention peut être  effectué de préférence en mélangeant un équi  valent de l'halogénure de     benzhydryle    avec  deux équivalents de     1-méthylpipérazine    en  présence d'une petite quantité de benzène, à  une température de 80 à 100  C environ, en  chauffant le mélange     sûr    bain-marie pendant  4 à 8 heures environ. Le mélange réactionnel  peut alors être repris par de l'éther et de  l'eau, la couche d'éther étant séparée et lavée  avec de l'eau jusqu'à ce que les eaux de lavage  soient neutres.

   De cette façon, on arrive à  concentrer, dans les couches aqueuses, la     1-          méthylpipérazine    qui n'a pas réagi et l'acide  formé au cours de la réaction, et dans la  couche d'éther la.     N-méthyl-N'-benzhydryl-          pipérazine    et' le chlorure de     benzhydryle     n'ayant pas réagi. On peut transformer la N-           méthyl-N'-benzhydryl-pipérazine    obtenue selon       l'invention,    en son     dichlorhydrate,    à l'aide  d'acide chlorhydrique dilué, qui est ajouté à  une solution     éthérique    de la base libre.

   La  solution aqueuse acidifiée ainsi obtenue peut  être évaporée dans le vide et le     dichlor-          hydrate    de la     N-méthyl-N'-benzhydryl-          pipérazine    résultant peut être purifié par     re.     cristallisation dans des solvants appropriés,  comme l'éthanol absolu ou des mélanges de ce  dernier avec l'éther ou l'acétate d'éthyle.  



  La base     libre    peut être purifiée en la trans  formant d'abord en son     dichlorhydrate,    comme  indiqué ci-dessus, et en rendant ensuite basi  que la solution aqueuse du     dichlorhydrate     avec -une solution concentrée d'hydroxyde de  sodium; la base qui précipite est ensuite dis  soute dans l'éther et séchée sur un produit  déshydratant comme le carbonate de potas  sium. La base libre ainsi obtenue peut être  purifiée encore par recristallisation dans  l'éther de pétrole ou distillation dans un vide  poussé.  



  Le nouveau composé obtenu par le procédé  selon l'invention est caractérisé par une forte       activité    antihistaminique qui persiste long  temps. Il peut également être employé pour  le traitement des conditions telles que les  ulcères peptiques et le mal des transports.  



  Le procédé selon la revendication et illus  tré par l'exemple suivant  On mélange 0,1 molécule (20 g) de chlo  rure de     benzhydryle    avec 0,19 molécule (19     g    )  de N     méthylpipérazine    et 10     cm3    environ de  benzène, et on chauffe le tout sur bain-marie  pendant 4 heures. Le contenu du flacon est  réparti entre de l'eau et de l'éther, et la cou  che éthérée est lavée avec de l'eau jusqu'à ce  que les eaux de lavage soient neutres. La base  est     extraite        ensuite    de la couche éthérée par  une solution N d'acide chlorhydrique et l'ex  trait, rendu acide au papier rouge Congo, est  évaporé dans le vide.

   On obtient 29,5 g de     di-          chlorhydrate    pur de     N-méthyl-N'-benzhydryl-          pipérazine    à partir du résidu, par     recristalli-          sation        dans        de        l'alcool    à     95        %.        Point        de        fusion     273-274  C, avec décomposition.    L'addition d'alcali à une solution aqueuse  du     dichlorhydrate    libère la base qui est isolée  par recristallisation dans l'éther de pétrole.

    Point de fusion: 105  5 à 107  5 C.

Claims (1)

1. RE VENDICATION Procédé de préparation de la N-méthyl-N'- benzhydryl-pipérazine, caractérisé en ce que l'on fait réagir la 1-méthylpipérazine avec un halogénure de benzhydryle de formule EMI0002.0040 et en ce que l'on recueille la base formée du mélange réactionnel. La N-méthyl-N'-benzhydryl-pipérazine ob tenue est un solide cristallin 'fondant à 105 5 à 107 5 C. Son dichlorhydrate est cristallisé et fond à 273-274 C avec décomposition. La base libre ainsi que ses sels sont utilisés en thérapeutique.

   SOUS-RE VENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caracté risé en ce que l'on utilise le chlorure de benz- hydryle. 2. Procédé selon la revendication, caracté- risé-en ce que, pour recueillir la N-méthyl-N'- benzhydryl-pipérazine, on répartit le mélange réactionnel, après la réaction, entre un sol vant non polaire et de l'eau, en ce que l'on traite la solution résultante dans le solvant non polaire par un acide, pour isoler la N- méthyl-N'-benzhydryl-pipérazine sous forme de sel de cet acide,

   et en ce que l'on retrans- forme ce sel en la base libre par adjonction d'un alcali. 3. Procédé selon la revendication, caracté risé en ce qu'on fait réagir la 1-méthyl- pipérazine avec l'halogénure de benzhydryle en présence d'un solvant ne renfermant pas de groupes hydroxyles. 4. Procédé selon la revendication et la sous-revendication 3, caractérisé en ce que ledit solvant est le benzène, et en ce que la. réaction est effectuée à une température com prise entre 80 et 100 C. 5.

   Procédé selon la revendication, caracté risé en ce qu'on maintient un excès de 1-mé- thylpipérazine dans le mélange réactionnel pendant toute la réaction. 6. Procédé selon la revendication et les sous-revendications 3, 4 et 5, caractérisé en ce qu'on mélange un équivalent moléculaire dudit halogénure de benzhydryle avec deux équivalents moléculaires de 1-méthylpipérazine en présence d'une faible proportion de ben zène, et en ce qu'on chauffe le mélange pen dant 4 à 8 heures à une température com prise entre 80 et 100 C. 7.

   Procédé selon la revendication et les sous-revendications 3, 4, 5 et 6, caractérisé en ce que, pour recueillir la N-méthyl-N'-benz- hydryl-pipérazine, on répartit le mélange ré actionnel entre de l'éther et de l'eau, et en ce qu'on isole la base recherchée à partir de la couche éthérée.