Verfahren zur Trennung von Oetahydrophenanthrenearbonsäureestern. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Trennung von Diastereo- isomerengemischen von 1-Keto-2-alkyl-1,2,3, a9,10,11,12 - octahydro- phenanthren-2-carbon- säureestern, die in 7-Stellung einen durch<B>Hy-</B> drolyse in die Hydroxylgruppe überführbaren Substituenten enthalten.
Solche Verbindungen können z. B. als Aus gangsstoffe für die Synthese von Oestron und seinen Homologen dienen. Bei ihrer Herstel lung entstehen jedoch Diastereoisomeren- gemische. So haben Bachmann und Mit arbeiter [Journal of the American Chemieal Society, Band 64, Seiten 974 bis 981 (19.12)] den 1-Keto-2-methyl-1,2,3,4,9,10,11,12-octa- hydro - phenanthren - 2-c arbonsäuremethylester als Öl erhalten.
Robinson und Walker (Journal of the Chemieal Society of London,<B>1936,</B> Seiten 747 bis 752, und 1938, Seiten 183 bis 188) be schreiben den entsprechenden Äthylester, eben falls als ein Öl. Für die weitere Verwendung sol cher Verbindungen zur Oestronsynthese ist es offensichtlich ein grosser Vorteil, wenn die Diastereoisomerengemische getrennt werden können. Es war aber nicht vorauszusehen, dass dies verhältnismässig leicht gelingt.
Es wurde nun gefunden, dass sich Diastereo isomerengemische von 1-Keto-2-alky 1-1,2,3,4,9, 10,11,12 - octahydro - phenanthren -2 - carbon- säureestern, die in 7-Stellung einen durch<B>Hy-</B> drolyse in die Hydroxylgruppe überführ baren Substituenten enthalten, überraschen- derweise trennen lassen, wenn man sie einer fraktionierenden Kristallisation unterwirft.
Die Ausgangsstoffe können in 7-Stellung z. B. eine verätherte oder veresterte Hydroxyl- giuppe, wie eine Alkoxy-, beispielsweise Me- tlioxy- oder Äthoxygruppe, eine Aralkoxy-, wie eine Benzy loxygruppe, oder eine Acyloxy-, wie eine Acetoxy gruppe, enthalten.
Die Alkyl- gruppe in 2-Stellung kann z. B. die Äthyl-, Propyl-, besonders aber die Methylgruppe sein.
Es hat sieh gezeigt, dass die einzelnen Di- astereoisomeren in unerwarteter Weise zum Teil sehr grosse Lösliehkeitsunterschiede auf weisen und sieh in kristallisierter Form ge- @vinnen lassen. Nach dem vorliegenden Ver fahren können die theoretisch möglichen vier Racemate getrennt erhalten werden. Sie die nen z. B. als Ausgangsstoffe zur Herstellung einheitlicher Doisynolsäuren oder Oestrone.
Es empfiehlt sieh, die fraktionierende Kri stallisation mit. einem organischen Lösungs mittel, wie z. B. Aceton, Methanol, Äthanol und dergleichen vorzunehmen. Es kann, zu der fraktionierenden Kristallisation hinzu, für die Trennung auch die Chromatographie mit. Hilfe eines geeigneten Adsorbens, wie Ahi- miniumoxyd, Calciumoxy d und dergleichen, und Eluieren mit verschiedenen Lösungsmit teln Anwendung finden. Man kann z.
B. die Diastereoisomerengemisehe in einem Lösungs mittel, wie Aceton, auflösen und dann bei ver- sehiedenen Temperaturen auskristallisieren lassen. Es kann -unter Umständen vorteilhaft sein, für die fraktionierende Kristallisation oder eine weitere fraktionierende Kristallisa tion statt Aceton Methanol oder Äthanol zu verwenden. Die bei diesen Kristallisationen erhaltenen Fraktionen können eventuell dann durch Chromatographie, z. B. an Aluminium oxyd, und/oder durch Sublimation weiter ge reinigt werden.
Die zu trennenden Diastereoisomeren- gemische werden nach verschiedenen bekann ten Verfahren erhalten. Man verwendet zu ihrer Herstellung zweckmässig y-Tetralyl-(1)- buttersäureester,
die in 2-Stellung eine ver- esterte Carboxylgruppe und in 7-Stellung einen durch Hydrolyse in die Hydroxyl- gruppe überführbaren Substituenten auf weisen.
Durch Dieckmann-Kondensation wer den daraus die entsprechenden ss-Keto-säure- ester erhalten, die anschliessend zu dem ge- wünschten 1-Keto-2-alkyl-1,2,3,4,9,10,11,12- octahydro-phenanthren-2-carbonsäureester al- kyliert werden können.
Zu den gleichen Ver bindungen gelangt man auch, wenn 1-Keto- 1,2,3,4,9,10,11,12-oetahydro-phenanthrene, die in 7-Stellung einen durch Hydrolyse in die Hydroxylgruppe überführbaren Substituen- ten aufweisen, in die 2-Oxalate überführt und diese nach Abspaltung von Kohlenmonooxyd zu-. den gewünschten fl-Keto-säuireestern alky- liert werden.
Die Verfahrensprodukte sollen als Aus gangsstoffe zur Herstellung von Heilmitteln Verwendung finden.
Bei dem folgenden Beispiel besteht zwi schen Gewichtsteil und Volumteil die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und Kubik zentimeter. Die Temperaturen werden in Cel siusgraden angegeben. Beispiel: Ausgangsmaterial ist das z.
B. wie folgt erhältliche Produkt: Zu einer Aufschlämmung von 40 Gewichts teilen y- (6 - Methoxy - 2 - carboxy - tetralyl -1) - buttersäure vom F. 151 bis 156 und der Formel
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in 300 @Volumteilen Aceton lässt man bei etwa -5 unter Rühren ätherische Diazomethan- lösuing fliessen, bis die Säure vollständig ge löst ist.
Der durch Verdampfen der Lösungs mittel erhaltene rohe Dimethylester stellt ein hellgelb gefärbtes Öl dar und wird ohne wei tere Reinigung in 400 Volumteilen Benzol ge löst. In die Benzollösung gibt man Natrium- methylat, erhalten durch Lösen von 5,86 Ge wichtsteilen Natrium in Methanol und Ver dampfen der Lösung mir Trockne, und kocht die Mischung während 8 Stunden unter Rüh ren in Stickstoffatmosphäre.
Das Natriumsalz des 1-Keto-7-methoxy-1,2,3,4,9,10,11,12-octa- hydro- phenanthren-2-carbonsäuremethylesters fällt dabei als leicht gefärbte Kristallmasse aus. Zum abgekühlten Reaktionsgemisch wer den hierauf 130 Volumteile Methanol und 130 Volumteile Methyljodid gegeben. Nach Stehen bei Raumtemperatur über Nacht wird noch 1 Stunde am Rückfluss gekocht.
Das mit Eis abgekühlte Reaktionsgemisch macht man mit verdünnter Essigsäure schwach sauer und schüttelt nach Zugabe von Äther mit verdünn ter Sodalösung und Wasser aus.
Durch Ver dampfen der getrockneten Benzol-Ätherlöstmg erhält man das erfindungsgemäss zu trennende Diastereoisomerengemisch des 1-Keto-2-methyl 7-methoxy-1,2,3,4,9,10,11,12-oetahydro-phenan- thren-2-carbonsäiiremethylesters der Formel
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welches ein hellbraun gefärbtes öl darstellt. Zwecks Trennung in die einzelnen Diastereo- isomeren löst man das rohe Reaktionsprodukt in etwa 200 Volumteilen heissem Aceton.
Fraktion <I>A:</I> Beim Erkalten auf Raum temperatur kristallisieren 14,3 Gewichtsteile eines Produktes, das nach Sublimation im Hochvakuum bei 129 bis 131 schmilzt und nach Umlösen aus Aceton wasserklare Pris men vom F. 132 bis 134 darstellt (diastereo- isomerer Ketoester A).
<I>Fraktion B:</I> Die Mutterlauge der Fraktion A wird in die Kälte gestellt, wobei eine weitere Kristallfraktion ausfällt. Sie bildet ein unein heitlich aussehendes, 5 Gewichtsteile betragen- des Kristallisat vom F. 93 bis 103 . Man löst es in Aceton und lässt langsam bei Raumtempe ratur auskristallisieren. Das zuerst ausfallende Produkt. schmilzt bei 120 bis 125 . Durch wiederholtes Lösen in Aceton und langsames Auskristallisieren erhält man daraus wasser klare, rhombische Tafeln vom F.<B>127</B> bis l28 (diastereoisomerer Ketoester B).
Die Mutterlauge des obigen Produktes vom F. 120 bis 125 wird mit Methanol versetzt, eingeengt, kristallisieren gelassen und das so erhaltene Produkt sublimiert und wiederholt aus Aceton umgelöst. Auf diese Weise wird ein weiterer Anteil an Prismen vom F. 132 bis 134 (diastereoisomerer Ketoester A) iso liert. Die beiden diastereoisomeren Ketoester A und B geben, miteinander gemischt., eine starke Sehmelzpunkterniedrigung.
Die Auftrennung der Fraktion B in die beiden Ketoester A (F. 132 bis 134 ) und B (F. 127 bis 128 ) lässt sich auch so durchfüh ren, dass man in einer Mischung von Benzol- Petroläther löst, an Aluminiumoxyd adsor- biert und mit. Petroläther eluiert.
<I>Fraktion C:</I> Die nach Abtrennung der Fraktion B erhaltene Mutterlauge wird auf die Hälfte eingeengt und im Kühlschrank kri stallisieren gelassen. Beim Abnut.schen ge winnt man 7 Gewichtsteile eines klebrigen Pro duktes, das unscharf bei 50 bis 60 schmilzt. Es wird darauf nochmals aus Methanol um gelöst, wobei der Schmelzpunkt. auf 87 bis 89 steigt. Die so gereinigte Fraktion bildet dicke Rhomben (diastereoisomerer Ketoester C). <I>Fraktion D:</I> Das nach dem Eindampfen der Mutterlauge der Fraktion C erhaltene braun gefärbte (>l kristallisiert auch nach län gerem Stehen in der Kälte nicht.
Es wird zweeks weiterer Reinigung im Iloehvakuum destilliert., wobei unter einem Druck von 0,05 mm und bei 170 bis 180 6,5 Gewichts- teile eines farblosen Öles gewonnen werden. Dieses wird mit dem gleichen Volumen lIe- thanol angerührt und längere Zeit im Kühl.- sehrank stehen gelassen. nachdem ungefähr die Hälfte kristallisiert ist wird abgenutscht und das klebrige Produkt mit wenig Methanol ausgewaschen.
Nach viermaligem L"mlösen aus einem Aceton-lIetlianol-Gemiseh erhält man daraus den diast.ereoisomeren Ketoester D in Form glänzender Plättchen vom F. 101 bis 102".
Process for the separation of Oetahydrophenanthrenearbonsäureestern. The present invention relates to a process for the separation of diastereoisomeric mixtures of 1-keto-2-alkyl-1,2,3, a9,10,11,12-octahydro-phenanthrene-2-carboxylic acid esters which are in 7- Position contain a substituent which can be converted into the hydroxyl group by <B> hydrolysis </B>.
Such compounds can e.g. B. serve as starting materials for the synthesis of oestrone and its homologues. When they are produced, however, mixtures of diastereoisomers are formed. Bachmann et al. [Journal of the American Chemical Society, Volume 64, pages 974 to 981 (19.12)] have the 1-keto-2-methyl-1,2,3,4,9,10,11,12- octahydro - phenanthrene - 2-carbon acid methyl ester obtained as an oil.
Robinson and Walker (Journal of the Chemical Society of London, 1936, pages 747 to 752, and 1938, pages 183 to 188) describe the corresponding ethyl ester, also as an oil. For the further use of such compounds for the synthesis of estrone, it is obviously a great advantage if the diastereoisomer mixtures can be separated. However, it could not be foreseen that this would be relatively easy.
It has now been found that diastereoisomeric mixtures of 1-keto-2-alky 1-1,2,3,4,9, 10,11,12-octahydro-phenanthrene-2-carboxylic acid esters which are in the 7-position contain a substituent that can be converted into the hydroxyl group by means of hydrolysis, surprisingly can be separated if they are subjected to fractional crystallization.
The starting materials can in the 7-position z. B. an etherified or esterified hydroxyl group, such as an alkoxy, for example metlioxy or ethoxy group, an aralkoxy, such as a benzyloxy group, or an acyloxy, such as an acetoxy group.
The alkyl group in the 2-position can, for. B. the ethyl, propyl, but especially the methyl group.
It has shown that the individual diastereoisomers, in an unexpected way, sometimes have very large differences in solubility and can be obtained in crystallized form. According to the present process, the theoretically possible four racemates can be obtained separately. You the nen z. B. as starting materials for the production of uniform doisynolic acids or oestrones.
It is recommended to use fractional crystallization. an organic solvent, such as. B. acetone, methanol, ethanol and the like. In addition to fractional crystallization, chromatography can also be used for separation. Use a suitable adsorbent, such as aluminum oxide, calcium oxide and the like, and elution with various solvents. You can z.
B. the Diastereoisomeregemisehe medium in a solvent, such as acetone, dissolve and then let crystallize at different temperatures. It may be advantageous to use methanol or ethanol instead of acetone for the fractional crystallization or a further fractional crystallization. The fractions obtained in these crystallizations can then possibly by chromatography, e.g. B. aluminum oxide, and / or by sublimation are further purified ge.
The diastereoisomer mixtures to be separated are obtained by various known processes. It is expedient to use γ-tetralyl (1) butyric acid ester for their preparation,
which have an esterified carboxyl group in the 2-position and a substituent in the 7-position which can be converted into the hydroxyl group by hydrolysis.
The corresponding β-keto acid esters are obtained therefrom by Dieckmann condensation, which are then converted into the desired 1-keto-2-alkyl-1,2,3,4,9,10,11,12-octahydro -phenanthrene-2-carboxylic acid ester can be alkylated.
The same compounds are obtained if 1-keto-1,2,3,4,9,10,11,12-oetahydro-phenanthrenes which have a substituent in the 7-position which can be converted into the hydroxyl group by hydrolysis , converted into the 2-oxalates and after splitting off carbon monoxide. the desired fl-keto acid esters can be alkylated.
The process products are intended to be used as starting materials for the manufacture of medicinal products.
In the following example, the relationship between part by weight and part by volume is the same as that between grams and cubic centimeters. The temperatures are given in degrees Celsius. Example: The starting material is e.g.
B. as follows obtainable product: To a slurry of 40 parts by weight of y- (6 - methoxy - 2 - carboxy - tetralyl -1) - butyric acid of F. 151 to 156 and the formula
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in 300 parts by volume of acetone, at about -5, ethereal diazomethane solution is allowed to flow with stirring until the acid is completely dissolved.
The crude dimethyl ester obtained by evaporating the solvents is a light yellow oil and is dissolved in 400 parts by volume of benzene without further purification. Sodium methoxide, obtained by dissolving 5.86 parts by weight of sodium in methanol and evaporating the solution to dryness, is added to the benzene solution, and the mixture is boiled for 8 hours with stirring in a nitrogen atmosphere.
The sodium salt of 1-keto-7-methoxy-1,2,3,4,9,10,11,12-octahydrophenanthrene-2-carboxylic acid methyl ester precipitates out as a slightly colored crystal mass. To the cooled reaction mixture who then added 130 parts by volume of methanol and 130 parts by volume of methyl iodide. After standing at room temperature overnight, the mixture is refluxed for a further hour.
The reaction mixture, cooled with ice, is made weakly acidic with dilute acetic acid and, after adding ether, shaken with dilute soda solution and water.
By evaporating the dried benzene ether solution, the mixture of diastereoisomers of 1-keto-2-methyl-7-methoxy-1,2,3,4,9,10,11,12-oetahydro-phenanthrene-2 to be separated according to the invention is obtained methyl carbonate of the formula
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which is a light brown colored oil. For the purpose of separation into the individual diastereoisomers, the crude reaction product is dissolved in about 200 parts by volume of hot acetone.
Fraction <I> A: </I> When cooling to room temperature, 14.3 parts by weight of a product crystallize which, after sublimation in a high vacuum, melts at 129 to 131 and, after dissolving from acetone, is water-clear prisms with a melting point of 132 to 134 (diastereo - isomeric keto ester A).
<I> Fraction B: </I> The mother liquor from fraction A is placed in the cold, whereupon another crystal fraction precipitates. It forms an inconsistent looking, 5 parts by weight crystallizate with a melting point of 93 to 103. It is dissolved in acetone and slowly allowed to crystallize at room temperature. The first product to fail. melts at 120 to 125. Repeated dissolving in acetone and slow crystallization gives water-clear, rhombic plates from F. 127 to 128 (diastereoisomeric keto ester B).
The mother liquor of the above product with a melting point of 120 to 125 is mixed with methanol, concentrated, allowed to crystallize and the product thus obtained is sublimed and repeatedly redissolved from acetone. In this way, a further proportion of prisms from F. 132 to 134 (diastereoisomeric keto ester A) is iso lated. The two diastereoisomeric keto esters A and B, mixed with one another, give a strong decrease in the melting point.
The separation of fraction B into the two keto esters A (F. 132 to 134) and B (F. 127 to 128) can also be carried out by dissolving in a mixture of benzene and petroleum ether, adsorbing on aluminum oxide and With. Petroleum ether eluted.
<I> Fraction C: </I> The mother liquor obtained after fraction B has been separated off is concentrated to half and allowed to crystallize in the refrigerator. With the Abnut.schen you win 7 parts by weight of a sticky product that melts fuzzy at 50 to 60. It is then redissolved from methanol, the melting point being. rises to 87 to 89. The fraction purified in this way forms thick rhombuses (diastereoisomeric ketoester C). <I> Fraction D: </I> The brown-colored (> l obtained after evaporation of the mother liquor from fraction C does not crystallize even after prolonged standing in the cold.
For further purification, it is distilled in an ileal vacuum, with 6.5 parts by weight of a colorless oil being obtained under a pressure of 0.05 mm and at 170 to 180. This is mixed with the same volume of ethanol and left to stand in the cooling tank for a long time. after about half of it has crystallized, it is suction filtered and the sticky product is washed out with a little methanol.
After dissolving four times from an acetone-lietlianol mixture, the diastereoisomeric ketoester D is obtained in the form of shiny platelets with a melting point of 101 to 102 ".