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Verfahren zur Herstellung neuer 2-Cyano-3-oxo-steroide
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Weiterentwicklung- isoxazol mit einer starken Base zur Reaktion gebracht wird, worauf das erhaltene basische Salz gegebe- nenfalls durch Ansäuern in das freie Produkt übergeführt wird. Gemäss der Erfindung werden neue, thera- peutische wertvolle 2-Cyano-3-oxo-steroide dadurch erhalten, dass man als Ausgangsmaterialien für das oben erwähnte Verfahren des Stammpatentes ein 2- (l-Hydroxyalkyliden)-3-oxo-4, 4-dialkyl-AS-steroid der Androstenreihe verwendet.
Derartige Steroidanteile enthalten 17 bis etwa 23 Kohlenstoffatome, wobei die Kohlenstoffatome der etwa vorhandenen hydroxylgruppenveresternden Gruppen nicht mitgezählt sind. Die Herstellung ver- esterter Hydroxysteroidverbindungen fällt zwar ebenfalls in den Bereich der Erfindung, doch wird der durch die zur Veresterung verwendete Säure beigesteuerte Kohlenstoffgehalt nicht als Teil des Hauptkohlenstoffgehaltes der Steroidverbindung betrachtet. Die Verbindungen können Substituenten in Form von Kohlenwasserstoffresten oder von auf dem Steroidgebiet gebräuchlichen funktionellen Gruppen enthalten.
Typische Beispiele für die in den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen enthaltenen Steroidanteile sind solche mit einer 17-ständigen Hydroxyl-, Acyloxy- oder Oxogruppe oder mit einer 17-ständigen Hydroxyl-und niederen Alkylgruppe, die für androgene und anabolische Steroidverbindungen charakteristisch sind, oder solche mit niederen Alkenyl-, niederen Alkinyl-, Acetyl-, Hydroxyacetyl-, 1,2-Dihydroxyäthyl-, 1-Hydroxyäthyl-und ähnlichen Resten, wie sie für die progrestativen und Nebennierenrindensteroide charakteristisch sind.
Der Steroidanteil kann ferner einen oder mehrere Substituenten in andem Stellungen des Gerüstes tragen, beispielsweise Hydroxyl-, Acyloxy- oder Oxogmppen in 6-, 7-, 11-, 12-, 14-und/oder 16-Stellung ; Halogenatome, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, z. B. in der 4-, 6-, 7-, 9-, 12-, 16-, 17- oder 21-Stellung, und niedere Alkylreste, z. B. in der4-, 5-, 6-, 7-, 11- oder 16-Stellung.
Er trägt gewöhnlich anguläre Methylgruppen an den Kohlenstoffatomen 10 und 13, doch sind auch 18-und 19-nor-Steroidverbindungen und 18, 19-Bis-nor-steroidverbindungen, denen die eine oder beide der genannten angulären Methylgruppen fehlt bzw. fehlen, Beispiele für erfindungsgemässe Steroidverbindungen.
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dungsgemäss herstellbaren Verbindungen enthalten 17,18 oder 19 Kohlenstoffatome plus jenen Kohlenstoffatomen, dis durch einen oder mehrere kohlenstoffhaltige Kernsubstituenten beigesteuert werden, bis zu einer Gesamtanzahl von einschliesslich etwa 23 Kohlenstoffatomen, ohne Berücksichtigung von Estergruppen.
Wenn in dem Steroidanteil Acyloxygruppe vorliegen, dann sind die Acylreste vorzugsweise von Carbonsäuren mit 1 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen abgeleitet, die ein Molekulargewicht von weniger als etwa 200 aufweisen, wie sie auf dem Steroidgebiet üblicherweise verwendet werden. Beispiele für mög-
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liche Acylreste sind niedere Alkanoylreste, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Caproyl,
Heptanoyl, Octanoyl, Trimethylacetyl ; carboxylsubstituierte niedere Alkanoylreste, wie Succinyl (ss-Carboxypropionyl) ; cycloalkylsubstituierte niedere Alkanoylreste wie ss-Cyclopentylpropionyl und ss-Cyclohexylpropionyl ; monocarbocyc1ische Aroylreste wie Benzoyl, p-Toluyl, p-Nitrobenzoyl und i 3,4, 5-Trimethoxybenzoyl ;
durch mono carbocyclische Arylreste substituierte niedere AlRanoyl-oder Al- kenoylreste wie Phenylacetyl, ss-Phenylpropionyl und Cinnamyl, und durch monocarbocyclische Aryl- oxyreste substituierte niedere Alkanoylreste wie p-Chlorphenoxyacetyl. Auch Ester von anorganischen
Säuren wie Phosphorsäure kommen in Betracht.
Gemäss der Erfindung werden die 2-Cyano-3-oxosteroide durch Spaltung eines Steroid-[2, 3-d]-is- ) oxazols mit einer starken Base nach dem Schema
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worin Q den restlichen Steroidanteil bedeutet, hergestellt. Die 2-Cyanogruppe nimmt in Steroiden der Androstanreihe und in A-und A -Steroiden ex-Konfiguration, in Steroiden der Ätiocholanreihe ss-Kon- figuration an.
Für die Umwandlung des Isoxazols in das Cyanoketon kann jede starke Base verwendet werden ; es werden jedoch Alkalimetallalkoholate bevorzugt und die Reaktion wird am besten in einem wasserfreien Medium durchgeführt.
Die 2-Cyano-3-oxosteroide zeigen insbesondere hormonale Wirksamkeit und besitzen z. B. anabolische und adrenal-inhibierende Eigenschaften Eine bevorzugte Klasse von 2-Cyano-3-oxosteroiden mit adrenal-inhibierenden Eigenschaften weist zwei niedere Alkylreste in 4-Stellung und eine Doppelbindung in der 5 (6)-Stellung des Steroidgerüstes auf und kann durch folgende Teilformel dargestellt werden :
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Dies sind die kritischen strukturellen Merkmale ; die bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft daher die Herstellung von 2cx-Cyano-3-oxosteroiden, deren Steroidanteil - ohne Berücksichtigung von Estergruppen - 17 bis ungefähr 23 Kohlenstoffatome enthält und ausserdem zwei niedere Alkylreste in der 4-Stellung und eine Doppelbindung in der 5 (6)-Stellung aufweist.
Die niederen Alkylreste enthalten vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome.
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erhalten. In den vorstehenden allgemeinen Formeln bedeutet Q den oben beschriebenen restlichen Steroidanteil.
Die Kondensation des Hydroxylamins mit einem 2-Hydroxyalkylidensteroid-3-keton wird durch Erwärmen dieser Steroidverbindung mit wenigstens 1 Moläquivalent des Hydroxylamins oder eines Säureadditionssalzes desselben in einem inerten Lösungsmittel auf eine Temperatur zwischen etwa 50 und 1500C durchgeführt. Als inertes Lösungsmittel wird vorzugsweise ein niederes Alkanol, z. B. Methanol oder Äthanol, oder eine niedere Alkansäure, z. B. Essigsäure oder Propionsäure, oder ein Gemisch eines Alkohols und einer Säure verwendet. Die Reaktion wird durch Anwesenheit einer schwachen oder mittleren Säure, wie Essigsäure, katalysiert, doch kann, falls eine starke Säure vorhanden ist, eine Dehydra-
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tation einer Hydroxylgruppe in 17-Stellung auftreten, der eine tiefgreifende Umlagerung des Steroidgerüstes folgt.
Falls man ein Säureadditionssalz des Hydroxylamins, wie beispielsweise das Hydrochlorid, verwendet, so setzt man eine etwa äquivalente Menge eines Salzes aus einer starken Base und einer schwachen Säure, z. B. Natriumacetat, zur Umwandlung der starken Additionssäure in eine schwache Säure zu, um die Dehydratation und Umlagerung zu verhüten. Die 17-ständigen Hydroxylgruppen können auch vor der Isoxazolbildung durch Veresterung geschützt werden. Die obigen Verbindungen können vor der Umsetzung zu den erfindungsgemäss angestrebten Verbindungen auf verschiedene Weise modifiziert werden. Beispielsweise kann ein Steroid-[2, 3-d] -isoxazol mit einer Hydroxylgruppe in 17-Stellung des Steroidgerüstes (s. Formel I ; R'= H, Z = OH) zur entsprechenden 17-Oxoverbindung oxydiert werden.
Als weiteres Beispiel kann ein Steroid-[2, 3-d]-isoxazol mit einer 1-Hydroxyäthylgruppe in 17-Stellung zu der entsprechenden 17-Acetylverbindung oxydiert werden.
Die 2-Hydroxyalkyliden-steroid-3-ketone werden durch Kondensation eines Steroid-3-ketons, eines in 4-Stellung ungesättigten Steroid-3-ketons oder eines in 4-und 6-Stellung ungesättigten Steroid-3-ketons mit einem niederen Alkylester einer niederen Alkansäure, RCOOR"', wobei R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest und Reinen niederen Alkylrest bedeuten, in Gegenwart einer starken Base unter wasserfreien Bedingungen hergestellt. Als starke Base wird vorzugsweise eine Alkaliverbindung eines niederen Alkohols, ein Alkaliamid (vgl. USA-Patentschrift Nr. 2,281, 622) oder ein Alkalihydrid verwendet. Unter Austritt eines Moleküls eines Alkohols tritt eine Acylgruppe in die 2-Stellung ein :
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worin Ac einen Acylrest bedeutet.
Die Enolester werden durch Erhitzen der 2-Cyano-3-oxoverbindung
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mit dem entsprechenden Säureanhydrid in Gegenwart von Pyridin hergestellt. Beispiele für erfindungsgemäss erhältliche Produkte sind auch Salze der obigen Verbindungen, ebenso wie Verbindungen mit einer Doppelbindung in 4 (5)-Stellung oder mit zwei Doppelbindungen, eine in 4 (5)-Stellung und die andere in 6 (7)-Stellung. Wenn R'einen niederen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest bedeutet, enthält er 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatome und kann geradkettig oder verzweigt sein, R'umfasst damit Gruppen wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, Äthinyl, Propargyl usw.
Die 2-Cyano-3-oxosteroide haben sauren Charakter, da sie ein aktives Wasserstoffatom in 2-Stellung besitzen, und bilden daher Salze mit starken Basen, wie Alkalimetallhydroxyden oder-alkoholaten.
Bei der Spaltung des Isoxazols wird daher zuerst ein Salz des 2-Cyano-3-oxosteroids erzeugt, das durch Ansäuern in das freie 2-Cyano-3-oxosteroid übergeführt wird.
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Verabreichung kann man sie mit Trägern in Tablettenform bringen.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
Beispiel 1 : a) Hydroxymethylen-17 < x-methyl-4-androsten-17ss-ol-3-on.
In einen trockenen Dreihalskolben von 2 I Inhalt, der mit einem Stöpsel, mit einem Gaseinlassrohr mit Absperrhahn und einem zur Destillation in ein Auffanggefäss, das mit einem Calciumchloridrohr versehen ist, eingerichteten Kühler ausgestattet ist, bringt man eine Lösung von 50,0 g (0, 165 Mol) 17a- - Methyl-4-androsten-17ss-ol-3-on in 1200 ml Benzol ein. Ein Teil des Benzols (200 ml) wird zur Gewährleistung wasserfreier Bedingungen abdestilliert. Die Destillationsapparatur wird dann durch ein Auslassrohr ersetzt, das mit einer Gasfalle verbunden ist, die aus einem mit Quecksilber gefüllten U-Rohr besteht, so dass jeglicher etwa in dem Reaktionskolben entstehender Überdruck ausgeglichen würde. Dann wird durch das Gaseinlassrohr ein langsamer Stickstoffstrom in den Reaktionskolben eingeleitet.
Man setzt 10, 0 g Natriumhydrid (0, 42 Mol) und 35 ml (0, 43 Mol) Ameisensäureäthylester, der zuvor über Phosphorpentoxyd getrocknet und destilliert wurde, zu. Man lässt das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur und Stickstoff 5 Tage stehen, wonach sich ein orange gefärbtes Gel gebildet hat und keine weitere Gasentwicklung beobachtet wird. Man versieht den Reaktionskolben mit einem mechanischen Rührer und setzt vorsichtig 25 ml Methylalkohol zur Zersetzung überschüssigen Natriumhydrids unter Rühren zu. Das Reaktionsgemisch wird in 1500 ml Wasser eingegossen und geschüttelt. Man trennt die Schichten, extrahiert die wässerige Schicht mit Äther, kühlt auf Eisbadtemperatur ab und säuert mit konzentrierter, Eis enthaltender Salzsäure an.
Nach Filtrieren des festen Produktes wäscht man mit Wasser und trocknet bei 600C 24 h im Vakuum. wobei man 49, 1 g 2-Hydroxymethylen-17a-methyl-4-androsten-17ss-ol-3-on erhält.
Eine aus einem Gemisch Methanol/Wasser umkristallisierte Probe besitzt einen Schmelzpunkt von 178,5
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<tb> Analyse <SEP> : <SEP> C21H30O3 <SEP> berechnet: <SEP> C <SEP> 76,32 <SEP> H <SEP> 9,15
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 76,36 <SEP> 9, <SEP> 19 <SEP>
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b) 17ss-Hydroxy-17a-methyl-4-androsten-L2, 3-dJ-isoxazol.
In einen Dreihalskolben von 500 ml Inhalt, der mit einem Hershberg-Verschlussrührer, einem Rück- flusskühler und einem Stopfen versehen ist, bringt man eine Lösung von 20,0 g (0,0605 Mol) 2-Hydroxy- methylen-17a-methyl-4-androsten-17ss -01-3-on in 300 ml 95% gem Äthanol ein. Man setzt den Rührer in Gang und fügt eineAufschlämmung von 4, 80 g (0,0585 Mol) geschmolzenem Natriumacetat und 4, 42 g (0,0635 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid in 100 ml Eisessig zu. Das Gemisch wird auf einem Dampfbad 1 1/2 h gelinde zum Rückflusssieden erhitzt. 15 min nach Beginn der Reaktion ergibt das Reaktionsgemisch eine negative Ferrichloridprobe.
Man entfernt die Hauptmenge des Äthanols und der Essigsäure durch Destillation im Vakuum, setzt dem Konzentrat 300 ml Wasser und 300 ml Äther zu und schüttelt das Gemisch. Nach Trennen der Schichten extrahiert man die wässerige Schicht mit frischem Äther, wäscht die vereinigten Ätherextrakte mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Den Rückstand bringt man durch Verreiben mit Äther zur Kristallisation, filtriert die Kristalle ab, wäscht mit Hexan, trocknet und erhält so 12,0 g Substanz vom F = 164 bis 1750C (unkorr.). Die Mutterlaugen engt man zur Trockne ein und löst in einer minimalen Menge Aceton, wodurch man eine zweite Fraktion von 2,5 g Substanz vom F = 164 - 1750C (unkorr. ) erhält.
Man vereinigt die beiden Ausbeuten, löst sie in Essigsäureäthylester, entfärbt mit Aktivkohle und gewinnt durch Einengen 11, 8 g 17ss-Hydroxy-17α-methyl-4-androsteno-[2,3-d]-isoxazol vom F = 177,0 bis
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179, 60C (korr. ) nach einer zweiten Umkristallisation aus Aceton ; [aJf5 = +108, 8 0, 30 (lle in Chloroform) ; Ultraviolettspektrum Maxima bei 285 mp (E = 11900).
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Analyse <SEP> : <SEP> C21H29NO2 <SEP> berechnet: <SEP> C <SEP> 77, <SEP> 02 <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 93 <SEP> 0 <SEP> 9, <SEP> 77 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 76,90 <SEP> 8, <SEP> 77 <SEP> 9, <SEP> 80
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c) 2-Cyano-17α-methyl-4-androsten-17ss-ol-3-on.
Eine Lösung von 5, 00 g 17ss-Hydroxy-17α-methyl-4-androsteno-[2,3-d]-isoxazol in 500 ml absolutem Äther wird zu einer aus 0,5 g Natrium und 5 ml absolutem Methanol hergestellten Natriummethylatlösung zugegeben. Man schüttelt das Gemisch 1 h, giesst in Wasser ein und versetzt mit 100 ml 5% tiger Natriumhydroxydlösung. Das so erhaltene Gemisch schüttelt man, trennt die Ätherschicht ab, wäscht dreimal mit eiger Natriumhydroxydlösung und einmal mit Wasser, kühlt die vereinigten wässerigen Schichten und nichtgelöstes Material auf 100C und säuert mit Eis enthaltender konzentrierter Salzsäure an.
Das angesäuerte Gemisch extrahiert man zweimal mit Essigsäureäthylester, trocknet die Extrakte über wasserfreiem Natriumsulfat, sättigt mit Stickstoff und engt im Vakuum unter Anwendung eines Stickstoffstromes ein. Den Rückstand kristallisiert man zweimal aus einem Gemisch Äther/Hexan um, trock-
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und 310 mu (E = 14600 bzw. 465).
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<tb> Analyse <SEP> : <SEP> C21H29NO2 <SEP> berechnet: <SEP> C <SEP> 77, <SEP> 02 <SEP> H <SEP> 8,93 <SEP> 09, <SEP> 77 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 76,98 <SEP> 8,88 <SEP> 9,90
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Beispiel 2 : a) 17ss-Hydroxy-17α-methylandrostan-[2,3-d]-isoxazol.
Einer Lösung von 3, 88 g Natriumacetattrihydrat in 5 ml Wasser setzt man 2,09 g Hydroxylaminhydrochlorid und Methanol bis zur Lösung zu. Diese Lösung fügt man einer Lösung von 10,0 g 2-Hydroxy- methylen-17α-methylandrostan-17ss-ol-3-on in 200 ml absolutem Methanol zu und erhitzt die vereinigte Lösung 30 min auf einem Dampfbad unter Rückfluss. Dann engt man das Reaktionsgemisch ein, extrahiert den Rückstand mit Essigsäureäthylester, wäscht die Essigsäureäthylesterextrakte mit eiger Salzsäure, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und engt auf ein Volumen von 40 ml ein, worauf sich 2, 82 g Festsubstanz vom F = 222 - 2340C (unkorr.) abscheiden.
Durch Einengen der Mutterlaugen zur Trockne und Umkristallisieren des Rückstandes aus Äther erhält man 3, 32 g Festsubstanz vom F = 160-168 C (unkorr.). Diese Substanz chromatographiert man an einer Kieselsäuregelsäule in Benzollösung, kristallisiert aus Essigsäureäthylester um, trocknet 20 h bei 750C und erhält so 178-Hydroxy-17a-methylandro-
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Ultraviolettspektrum Maximum bei 228 mu (E = 5 100).
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<tb> Analyse <SEP> : <SEP> C@@H@@NO@ <SEP> berechnet: <SEP> C <SEP> 76, <SEP> 55 <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 48 <SEP> 09, <SEP> 71
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 76, <SEP> 70 <SEP> 9,55 <SEP> 10,00
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3-dJ-isoxazolPyridin).
B e i s p i e l 3: a) 17 -Hydroxy-17α-methylätiocholan-[2,3-d]-isoxazol.
Eine Mischung von 3, 32 g (0, 01 Mol) 2-Hydroxymethylen-17α-methylätiocholan-17ss-ol-3-on, 1, 31 g (0,016 Mol) geschmolzenem Natriumacetat, 1, 01 g (0,015 Mol) Hydroxylamin-hydrochlorid und 100 ml Essigsäure wird unter Rühren 6 1/2 h auf 600C erhitzt. Die Mischung wird dann abgekühlt und in 200 ml Wasser gegossen, wonach der ausgefallene Feststoff gesammelt und über 100 g Kieselsäuregel, in Äther mit einem Gehalt von 20% Pentan gelöst, chromatographiert wird.
Das resultierende Produkt wird aus Aceton umkristallisiert, wobei 1, 01 g 17ss-Hydroxy-17α-methylätiocholan-[2,3-d]-isoxazol in Form
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2 Croform) ; UV-Maximum bei 226 mu (E = 4300).
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<tb>
<tb> Analyse <SEP> : <SEP> C21H31NO2 <SEP> berechnet: <SEP> C <SEP> 76,54 <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 48 <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 25 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 76,65 <SEP> 9,53 <SEP> 4,23
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3-d]-isoxazolform) ; UV-Maximum bei 228 mu (E = 4900).
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Analyse <SEP> : <SEP> C20H29NO2 <SEP> berechnet: <SEP> C <SEP> 76,16 <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 27 <SEP> 0 <SEP> 10, <SEP> 15 <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 75, <SEP> 93 <SEP> 9, <SEP> 38 <SEP> 9,90
<tb>
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b) 17J3-Hydroxyandrostan- [2, 3-dI-isoxazol wird mit einer Base zum 2a-Gyanoandrostan-17ss-ol- - 3-on, F = 250, 0-252, 00C (korr. ) umgelagert.
Beispiel 5 : a) 17ss-Hydroxy-4,4,17α-trimethyl-5-androsteno-[2,3-d]-isoxazol.
Diese Verbindung kann aus 4,5 g 2-Hydroxymethylen-4,4,17α-trimethyl-5-androsten-17ss-ol-3-on, 0,91 g Hydroxylaminhydrochlorid, 1, 03 g Natriumacetat und 150 ml Essigsäure nach der in Beispiel 1, Teil b) beschriebenen Arbeitsweise hergestellt werden. Das Rohprodukt wird an Kieselxerogel in Benzollösung chromatographiert, mit 5% Äther enthaltendem Benzol eluiert und aus Äthanol umkristallisiert.
Man erhält so 17ss-Hydroxy-4, 4,17α-trimethyl-5-androsten-[2,3-d]-isoxazol vom F = 177, 6-180, 8 C
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<tb> [alg <SEP> = <SEP> -66,Analyse <SEP> : <SEP> C@@H@@NO@ <SEP> berechnet: <SEP> C <SEP> 77,70 <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 36 <SEP> 0 <SEP> 9, <SEP> 00
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 77, <SEP> 71-9, <SEP> 17 <SEP> 9,30
<tb>
b) 2α-Cyano-4,4,17α-trimethyl-5-androsten-17ss-ol-3-on.
Ein mit einem Calciumchloridrohr und einem magnetischen Rührer ausgestatteter 250 ml-Erlenmeyerkolben wird mit einer Lösung von 11,7 g (0,033 Mol) 17ss-Hydroxy-4, 4, 17a-trimethyl-5-andro- sten-[2, 3-dJ-isoxa, zol in 50 ml Tetrahydrofuran beschickt. Die Lösung wird unter Rühren mit 3, 6 g (0, 0667 Mol) Natriummethylat versetzt. Es entsteht eine klare Lösung, aus der sich nach einigen Minuten das Natriumsalz des Reaktionsproduktes abzuscheiden beginnt. Man setzt weitere 20 ml Tetrahydrofuran zu und rührt noch 1 h weiter. Dann wird die Mischung mit 200 ml Äther versetzt und hierauf mit Wasser in Mengen von 250 und 100 ml extrahiert. Die wässerigen Schichten werden mit einem geringen Überschuss Salzsäure bei Raumtemperatur angesäuert.
Das resultierende feste Produkt wird abfiltriert und bei 600C getrocknet, wobei 11, 5 g 2α-Cyano-4,4,17α-trimethyl-5-androsten-17ss-ol-3-on, F = 225 bis 230 C (unkorr. ) erhalten werden. Die Verbindung wird in folgender Weise weiter gereinigt : 187 g des Produktes werden in 11 heissem Tetrahydrofuran gelöst, die Lösung wird filtriert und das Filtrat langsam mit 11 heissem Äthylacetat versetzt. Man engt die Lösung auf ein Volumen von 1200 ml ein und lässt sie im Kühlschrank während etwa 17 h abkühlen. Das abgeschiedene Produkt wird abfiltriert, die Mutterlauge auf ein Volumen von 400 ml konzentriert, abgekühlt und so ein zweiter Anteil gewonnen.
In dieser Weise werden erhalten :
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len Versuchstieren, erwies sich jedoch als sehr wirksam bei der Umkehr von Wirkungen, die auf durch ATCH hervorgerufene adrenocorticotrope Überfunktion zurückzuführen sind. Laboratoriumsuntersuchungen an Ratten zeigten, dass diese Verbindung die Synthese von Corticosteron stört ; diese Resultate weisen auf eine günstige Wirkung der Verbindung bei pathologischen Zuständen hin, die durch eine Überaktivität des Adrenalsystems hervorgerufen werden. 2ex-Cyano-4, 4, 17 < x-trimethyl-5-androsten-17ss-ol-3-on senkt auch den Blutdiuck (um 20 - 28 mm Hg) bei Ratten mit renaler Hypertonie, wenn es in einer einzigen Dosis von 2,5 bis 10 mg/kg verabreicht wird.
Tägliche subkutane Injektionen der Verbindung (5 mg/kg/Tag) während 4 Tagen ergaben eine anhaltende blutdrucksenkende Wirkung (10 - 40 mm Hg).
2a-Cyano-4, 4, 17a-trimethyl-5-androsten-17ss-ol-3-on besitzt eine sehr niedrige Toxizität. EinLDsoWert konnte nicht festgestellt werden, da Mengen biszu8000mg/kg reaktionslos vertragen wurden. Bei Untersuchungen an einem 5 Tage alten Affen konnten bei einer Dosis von 100 mg/kg keine nachteiligen Wirkungen beobachtet werden.
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Eine Mischung von 8, 6 g (0, 0242 Mol) 2α-Cyano-4,4,17α-trimethyl-5-androsten-17ss-ol-3-on, 21,4 g (0,0726 Mol) ss-Cyclohexylpropionsäure-anhydrid und 50 ml Pyridin wurden 3 h unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen, 17 h lang stehen gelassen und dann mit Äther extrahiert.
Die Ätherextrakte werden mit 5%iger Natriumcarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an neutralem Aluminiumoxyd unter Verwendung von Pentan als Lösungsmittel chromatographiert. Die Säule wird mit Pentan, das steigende Mengen von Äther enthält, und schliesslich mit Äther allein eluiert und das so erhaltene kristalline Produkt aus einer Äther-Pentan-Mischung umkristallisiert, wobei 4,2 g 2-Cyano-3- (ss-cyclo- hexylpropionoxy)-4,4,17α-trimethyl-2,5-androstadien-17ss-ol, F = 104 - 110 C (unkorr. ) erhalten werden.
Eine Probe der Verbindung wird nochmals umkristallisiert ; F = 106, 2 - 109,4 C (korr.), [α]25D= - 49, 80 (10/0 in Chloroform), UV-Maxima bei 2, 88,3, 43,4, 50,5, 65,6, 01 und 6,89 p, die die Anwesenheit einer Hydroxylgruppe und das Fehlen einer Carbonylgruppe anzeigen. 2-Cyano-3- (ss-cyclohexyl-
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Process for the production of new 2-cyano-3-oxo-steroids
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Further development isoxazole is made to react with a strong base, whereupon the basic salt obtained is converted into the free product by acidification, if necessary. According to the invention, new, therapeutically valuable 2-cyano-3-oxo-steroids are obtained by using a 2- (l-hydroxyalkylidene) -3-oxo-4, 4- as starting materials for the above-mentioned process of the parent patent. androstene series dialkyl-AS steroid used.
Such steroid components contain 17 to about 23 carbon atoms, not counting the carbon atoms of any hydroxyl esterifying groups present. While the production of esterified hydroxysteroid compounds is also within the scope of the invention, the carbon content contributed by the acid used for the esterification is not considered to be part of the main carbon content of the steroid compound. The compounds can contain substituents in the form of hydrocarbon radicals or of functional groups customary in the steroid field.
Typical examples of the steroid fractions contained in the compounds obtainable according to the invention are those with a 17-position hydroxyl, acyloxy or oxo group or with a 17-position hydroxyl and lower alkyl group, which are characteristic of androgenic and anabolic steroid compounds, or those with lower ones Alkenyl, lower alkynyl, acetyl, hydroxyacetyl, 1,2-dihydroxyethyl, 1-hydroxyethyl and similar radicals as are characteristic of the progressive and adrenal cortical steroids.
The steroid moiety can also carry one or more substituents in other positions of the skeleton, for example hydroxyl, acyloxy or oxo groups in the 6-, 7-, 11-, 12-, 14- and / or 16-position; Halogen atoms, preferably fluorine, chlorine or bromine, e.g. B. in the 4-, 6-, 7-, 9-, 12-, 16-, 17- or 21-position, and lower alkyl radicals, e.g. B. in the 4-, 5-, 6-, 7-, 11- or 16-position.
It usually has angular methyl groups on carbon atoms 10 and 13, but 18- and 19-nor-steroid compounds and 18, 19-bis-nor-steroid compounds which lack or lack one or both of the aforementioned angular methyl groups are also examples of steroid compounds according to the invention.
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Compounds which can be prepared in accordance with the invention contain 17, 18 or 19 carbon atoms plus those carbon atoms which are contributed by one or more carbon-containing core substituents, up to a total of about 23 carbon atoms inclusive, without taking ester groups into account.
If there is acyloxy group in the steroid moiety, then the acyl radicals are preferably derived from carboxylic acids having 1 to about 10 carbon atoms and having a molecular weight of less than about 200 such as are commonly used in the steroid art. Examples of possible
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Liche acyl radicals are lower alkanoyl radicals, such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, caproyl,
Heptanoyl, octanoyl, trimethylacetyl; carboxyl-substituted lower alkanoyl radicals such as succinyl (ß-carboxypropionyl); cycloalkyl-substituted lower alkanoyl radicals such as ß-cyclopentylpropionyl and ß-cyclohexylpropionyl; monocarbocyclic aroyl radicals such as benzoyl, p-toluyl, p-nitrobenzoyl and 3,4,5-trimethoxybenzoyl;
lower AlRanoyl or alkenoyl radicals substituted by monocarbocyclic aryl radicals, such as phenylacetyl, β-phenylpropionyl and cinnamyl, and lower alkanoyl radicals substituted by monocarbocyclic aryloxy radicals, such as p-chlorophenoxyacetyl. Also esters of inorganic
Acids such as phosphoric acid can be used.
According to the invention, the 2-cyano-3-oxosteroids are obtained by cleaving a steroid [2, 3-d] -is-) oxazole with a strong base according to the scheme
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where Q is the remaining steroid portion. The 2-cyano group assumes in steroids of the androstane series and in A and A steroids the ex configuration, in steroids of the etiocholane series the ss configuration.
Any strong base can be used to convert the isoxazole to the cyanoketone; however, alkali metal alcoholates are preferred and the reaction is best carried out in an anhydrous medium.
The 2-cyano-3-oxosteroids show in particular hormonal effectiveness and have z. B. Anabolic and adrenal-inhibiting properties A preferred class of 2-cyano-3-oxosteroids with adrenal-inhibiting properties has two lower alkyl radicals in the 4-position and a double bond in the 5 (6) -position of the steroid structure and can be obtained by the following Sub-formula are shown:
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These are the critical structural features; The preferred embodiment of the invention therefore relates to the production of 2cx-cyano-3-oxosteroids, the steroid portion of which - without taking ester groups into account - contains 17 to about 23 carbon atoms and also two lower alkyl radicals in the 4-position and a double bond in the 5 (6 ) Position.
The lower alkyl radicals preferably contain 1-4 carbon atoms.
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receive. In the general formulas above, Q represents the residual steroid portion described above.
The condensation of the hydroxylamine with a 2-hydroxyalkylidene steroid-3-ketone is carried out by heating this steroid compound with at least 1 molar equivalent of the hydroxylamine or an acid addition salt thereof in an inert solvent to a temperature between about 50 and 1500C. The inert solvent is preferably a lower alkanol, e.g. B. methanol or ethanol, or a lower alkanoic acid, e.g. B. acetic acid or propionic acid, or a mixture of an alcohol and an acid is used. The reaction is catalyzed by the presence of a weak or medium acid such as acetic acid, but if a strong acid is present, dehydration can occur.
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tation of a hydroxyl group in the 17-position occur, which is followed by a profound rearrangement of the steroid structure.
If an acid addition salt of hydroxylamine, such as the hydrochloride, is used, an approximately equivalent amount of a salt of a strong base and a weak acid, e.g. B. sodium acetate, to convert the strong addition acid into a weak acid to prevent dehydration and rearrangement. The 17-position hydroxyl groups can also be protected from isoxazole formation by esterification. The above compounds can be modified in various ways before being converted into the compounds sought according to the invention. For example, a steroid [2,3-d] isoxazole with a hydroxyl group in the 17-position of the steroid structure (see formula I; R '= H, Z = OH) can be oxidized to give the corresponding 17-oxo compound.
As a further example, a steroid [2, 3-d] isoxazole with a 1-hydroxyethyl group in the 17-position can be oxidized to the corresponding 17-acetyl compound.
The 2-hydroxyalkylidene steroid 3-ketones are produced by condensation of a steroid 3-ketone, a steroid 3-ketone unsaturated in the 4-position or a steroid 3-ketone unsaturated in the 4- and 6-position with a lower alkyl ester a lower alkanoic acid, RCOOR "', where R is hydrogen or a lower alkyl radical and R is a lower alkyl radical, prepared in the presence of a strong base under anhydrous conditions. The strong base is preferably an alkali metal compound of a lower alcohol, an alkali amide (cf. USA patent No. 2,281, 622) or an alkali hydride. With the escape of a molecule of an alcohol, an acyl group enters the 2-position:
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where Ac is an acyl radical.
The enol esters are obtained by heating the 2-cyano-3-oxo compound
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prepared with the corresponding acid anhydride in the presence of pyridine. Examples of products obtainable according to the invention are also salts of the above compounds, as well as compounds with one double bond in the 4 (5) position or with two double bonds, one in the 4 (5) position and the other in the 6 (7) position. If R 'denotes a lower alkyl, alkenyl or alkynyl radical, it contains 1 to about 4 carbon atoms and can be straight-chain or branched, R' thus includes groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl , Vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, ethynyl, propargyl, etc.
The 2-cyano-3-oxosteroids have an acidic character, since they have an active hydrogen atom in the 2-position, and therefore form salts with strong bases, such as alkali metal hydroxides or alcoholates.
When the isoxazole is cleaved, a salt of the 2-cyano-3-oxosteroid is therefore first produced, which is converted into the free 2-cyano-3-oxosteroid by acidification.
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For administration, they can be brought into tablet form with carriers.
The following examples explain the invention without restricting it.
Example 1: a) Hydroxymethylene-17 <x-methyl-4-androsten-17ss-ol-3-one.
A solution of 50.0 g (0%) is placed in a dry three-necked flask with a volume of 2 l, which is equipped with a stopper, a gas inlet pipe with a stopcock and a cooler equipped for distillation in a collecting vessel equipped with a calcium chloride pipe , 165 mol) 17a- - methyl-4-androsten-17ss-ol-3-one in 1200 ml of benzene. Some of the benzene (200 ml) is distilled off to ensure anhydrous conditions. The distillation apparatus is then replaced by an outlet tube which is connected to a gas trap consisting of a U-tube filled with mercury, so that any overpressure that might arise in the reaction flask would be equalized. A slow stream of nitrogen is then introduced into the reaction flask through the gas inlet tube.
10.0 g of sodium hydride (0.42 mol) and 35 ml (0.43 mol) of ethyl formate, which has previously been dried over phosphorus pentoxide and distilled, are added. The reaction mixture is left to stand for 5 days at room temperature and nitrogen, after which an orange-colored gel has formed and no further evolution of gas is observed. The reaction flask is fitted with a mechanical stirrer and 25 ml of methyl alcohol are carefully added to decompose excess sodium hydride with stirring. The reaction mixture is poured into 1500 ml of water and shaken. The layers are separated, the aqueous layer is extracted with ether, cooled to ice bath temperature and acidified with concentrated hydrochloric acid containing ice.
After filtering the solid product, it is washed with water and dried at 60 ° C. for 24 hours in vacuo. 49.1 g of 2-hydroxymethylene-17a-methyl-4-androsten-17ss-ol-3-one are obtained.
A sample recrystallized from a methanol / water mixture has a melting point of 178.5
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<tb>
<tb> Analysis <SEP>: <SEP> C21H30O3 <SEP> calculated: <SEP> C <SEP> 76.32 <SEP> H <SEP> 9.15
<tb> found <SEP>: <SEP> 76,36 <SEP> 9, <SEP> 19 <SEP>
<tb>
b) 17ss-Hydroxy-17a-methyl-4-androstene-L2, 3-dJ-isoxazole.
A solution of 20.0 g (0.0605 mol) of 2-hydroxymethylene-17a-methyl- is placed in a three-necked flask with a capacity of 500 ml, which is equipped with a Hershberg stirrer, a reflux condenser and a stopper. 4-androsten-17ss -01-3-one in 300 ml 95% according to ethanol. The stirrer is started and a slurry of 4.80 g (0.0585 mol) of molten sodium acetate and 4.42 g (0.0635 mol) of hydroxylamine hydrochloride in 100 ml of glacial acetic acid is added. The mixture is gently refluxed on a steam bath for 1 1/2 hours. 15 minutes after the start of the reaction, the reaction mixture gives a negative ferric chloride sample.
Most of the ethanol and acetic acid are removed by distillation in vacuo, 300 ml of water and 300 ml of ether are added to the concentrate and the mixture is shaken. After separating the layers, the aqueous layer is extracted with fresh ether, the combined ether extracts are washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness in vacuo. The residue is crystallized by trituration with ether, the crystals are filtered off, washed with hexane and dried, giving 12.0 g of substance with a melting point of 164 to 1750 ° C. (uncorr.). The mother liquors are concentrated to dryness and dissolved in a minimal amount of acetone, whereby a second fraction of 2.5 g of substance with an F = 164 - 1750C (uncorr.) Is obtained.
The two yields are combined, dissolved in ethyl acetate, decolorized with activated charcoal and, by concentration, 11.8 g of 17ss-hydroxy-17α-methyl-4-androsteno [2,3-d] isoxazole with a melting point of 177.0 are obtained to
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179, 60C (corr.) After a second recrystallization from acetone; [aJf5 = +108.8.0.30 (Ile in chloroform); Ultraviolet spectrum maxima at 285 mp (E = 11900).
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<tb>
<tb>
Analysis <SEP>: <SEP> C21H29NO2 <SEP> calculated: <SEP> C <SEP> 77, <SEP> 02 <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 93 <SEP> 0 <SEP> 9, < SEP> 77 <SEP>
<tb> found <SEP>: <SEP> 76.90 <SEP> 8, <SEP> 77 <SEP> 9, <SEP> 80
<tb>
c) 2-cyano-17α-methyl-4-androsten-17ss-ol-3-one.
A solution of 5.00 g of 17ss-hydroxy-17α-methyl-4-androsteno- [2,3-d] -isoxazole in 500 ml of absolute ether becomes a sodium methylate solution prepared from 0.5 g of sodium and 5 ml of absolute methanol admitted. The mixture is shaken for 1 hour, poured into water and treated with 100 ml of 5% sodium hydroxide solution. The mixture thus obtained is shaken, the ether layer is separated off, washed three times with own sodium hydroxide solution and once with water, the combined aqueous layers and undissolved material are cooled to 100 ° C. and acidified with concentrated hydrochloric acid containing ice.
The acidified mixture is extracted twice with ethyl acetate, the extracts are dried over anhydrous sodium sulphate, saturated with nitrogen and concentrated in vacuo using a stream of nitrogen. The residue is recrystallized twice from a mixture of ether / hexane, dry
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and 310 mu (E = 14600 and 465, respectively).
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<tb>
<tb> Analysis <SEP>: <SEP> C21H29NO2 <SEP> calculated: <SEP> C <SEP> 77, <SEP> 02 <SEP> H <SEP> 8.93 <SEP> 09, <SEP> 77 < SEP>
<tb> found <SEP>: <SEP> 76.98 <SEP> 8.88 <SEP> 9.90
<tb>
Example 2: a) 17ss-Hydroxy-17α-methylandrostane [2,3-d] -isoxazole.
2.09 g of hydroxylamine hydrochloride and methanol are added to a solution of 3.88 g of sodium acetate trihydrate in 5 ml of water until it dissolves. This solution is added to a solution of 10.0 g of 2-hydroxymethylene-17α-methylandrostan-17ss-ol-3-one in 200 ml of absolute methanol and the combined solution is refluxed on a steam bath for 30 minutes. The reaction mixture is then concentrated, the residue is extracted with ethyl acetate, the ethyl acetate extracts are washed with pure hydrochloric acid, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to a volume of 40 ml, whereupon 2.82 g of solid substance with a melting point of 222-2340 ° C (uncorr. ) deposit.
Concentration of the mother liquors to dryness and recrystallization of the residue from ether gives 3.32 g of solid substance with a temperature of 160-168 ° C. (uncorr.). This substance is chromatographed on a silica gel column in benzene solution, recrystallized from ethyl acetate, dried for 20 h at 750C and thus 178-hydroxy-17a-methylandro-
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Ultraviolet spectrum maximum at 228 mu (E = 5,100).
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<tb>
<tb> Analysis <SEP>: <SEP> C @@ H @@ NO @ <SEP> calculated: <SEP> C <SEP> 76, <SEP> 55 <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 48 <SEP> 09, <SEP> 71
<tb> found <SEP>: <SEP> 76, <SEP> 70 <SEP> 9.55 <SEP> 10.00
<tb>
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3-dJ-isoxazole pyridine).
Ex. 3: a) 17-Hydroxy-17α-methylethiocholan [2,3-d] -isoxazole.
A mixture of 3.32 grams (0.01 moles) of 2-hydroxymethylene-17α-methylethocholan-17ss-ol-3-one, 1.31 grams (0.016 moles) of molten sodium acetate, 1.01 grams (0.015 moles) of hydroxylamine hydrochloride and 100 ml of acetic acid are heated to 60 ° C. for 6 1/2 h with stirring. The mixture is then cooled and poured into 200 ml of water, after which the precipitated solid is collected and chromatographed over 100 g of silica gel, dissolved in ether with a content of 20% pentane.
The resulting product is recrystallized from acetone, whereby 1.01 g of 17ss-hydroxy-17α-methylethiocholan [2,3-d] isoxazole in the form
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2 croform); UV maximum at 226 mu (E = 4300).
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<tb>
<tb> Analysis <SEP>: <SEP> C21H31NO2 <SEP> calculated: <SEP> C <SEP> 76.54 <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 48 <SEP> N <SEP> 4, < SEP> 25 <SEP>
<tb> found <SEP>: <SEP> 76.65 <SEP> 9.53 <SEP> 4.23
<tb>
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3-d] isoxazole form); UV maximum at 228 mu (E = 4900).
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<tb>
<tb>
Analysis <SEP>: <SEP> C20H29NO2 <SEP> calculated: <SEP> C <SEP> 76.16 <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 27 <SEP> 0 <SEP> 10, <SEP> 15 <SEP>
<tb> found <SEP>: <SEP> 75, <SEP> 93 <SEP> 9, <SEP> 38 <SEP> 9.90
<tb>
<Desc / Clms Page number 6>
b) 17J3-Hydroxyandrostan [2,3-dI-isoxazole is rearranged with a base to 2a-Gyanoandrostan-17ss-ol- - 3-one, F = 250.0-252.00C (corr.).
Example 5: a) 17ss-Hydroxy-4,4,17α-trimethyl-5-androsteno [2,3-d] -isoxazole.
This compound can be prepared from 4.5 g of 2-hydroxymethylene-4,4,17? -Trimethyl-5-androsten-17ss-ol-3-one, 0.91 g of hydroxylamine hydrochloride, 1.03 g of sodium acetate and 150 ml of acetic acid according to the in Example 1, part b) of the procedure described. The crude product is chromatographed on silica xerogel in benzene solution, eluted with benzene containing 5% ether and recrystallized from ethanol.
17ss-Hydroxy-4,417α-trimethyl-5-androstene- [2,3-d] -isoxazole with a melting point of 177.6-180.8 ° C is obtained
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<tb>
<tb> [alg <SEP> = <SEP> -66, analysis <SEP>: <SEP> C @@ H @@ NO @ <SEP> calculated: <SEP> C <SEP> 77.70 <SEP> H <SEP> 9, <SEP> 36 <SEP> 0 <SEP> 9, <SEP> 00
<tb> found <SEP>: <SEP> 77, <SEP> 71-9, <SEP> 17 <SEP> 9.30
<tb>
b) 2α-cyano-4,4,17α-trimethyl-5-androsten-17ss-ol-3-one.
A 250 ml Erlenmeyer flask equipped with a calcium chloride tube and a magnetic stirrer is filled with a solution of 11.7 g (0.033 mol) of 17ss-hydroxy-4, 4, 17a-trimethyl-5-andro- sten- [2, 3-dJ -isoxa, zol charged in 50 ml of tetrahydrofuran. 3.6 g (0.0667 mol) of sodium methylate are added to the solution while stirring. A clear solution is formed from which the sodium salt of the reaction product begins to separate out after a few minutes. A further 20 ml of tetrahydrofuran are added and the mixture is stirred for a further 1 hour. Then the mixture is mixed with 200 ml of ether and then extracted with water in quantities of 250 and 100 ml. The aqueous layers are acidified with a slight excess of hydrochloric acid at room temperature.
The resulting solid product is filtered off and dried at 60.degree. C., yielding 11.5 g of 2? -Cyano-4,4,17? -Trimethyl-5-androsten-17ss-ol-3-one, F = 225 to 230 C (uncorr .) can be obtained. The compound is further purified in the following way: 187 g of the product are dissolved in 1 liter of hot tetrahydrofuran, the solution is filtered and the filtrate is slowly mixed with 1 liter of hot ethyl acetate. The solution is concentrated to a volume of 1200 ml and left to cool in the refrigerator for about 17 hours. The deposited product is filtered off, the mother liquor is concentrated to a volume of 400 ml, cooled and a second portion is thus obtained.
In this way we get:
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However, it has been shown to be very effective in reversing effects attributable to ATCH-induced adrenocorticotropic hyperactivity. Laboratory studies on rats have shown that this compound interferes with the synthesis of corticosterone; these results indicate a beneficial effect of the compound in pathological conditions caused by overactivity of the adrenal system. 2ex-cyano-4, 4, 17 <x-trimethyl-5-androsten-17ss-ol-3-one also lowers blood pressure (by 20-28 mm Hg) in rats with renal hypertension when taken in a single dose of 2.5 to 10 mg / kg is administered.
Daily subcutaneous injections of the compound (5 mg / kg / day) for 4 days gave a sustained antihypertensive effect (10-40 mm Hg).
2a-cyano-4, 4, 17a-trimethyl-5-androsten-17ss-ol-3-one has a very low toxicity. An LD 50 value could not be determined, since amounts of up to 8000 mg / kg were tolerated without reaction. In studies on a 5-day-old monkey, no adverse effects were observed at a dose of 100 mg / kg.
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A mixture of 8.6 g (0.0242 moles) of 2α-cyano-4,4,17α-trimethyl-5-androsten-17ss-ol-3-one, 21.4 g (0.0726 moles) ss -Cyclohexylpropionic anhydride and 50 ml of pyridine were heated under reflux for 3 h. The reaction mixture was poured into ice water, allowed to stand for 17 hours and then extracted with ether.
The ether extracts are washed with 5% sodium carbonate solution, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is chromatographed on neutral aluminum oxide using pentane as the solvent. The column is eluted with pentane, which contains increasing amounts of ether, and finally with ether alone and the crystalline product thus obtained is recrystallized from an ether-pentane mixture, with 4.2 g of 2-cyano-3- (ss-cyclo- hexylpropionoxy) -4,4,17? -trimethyl-2,5-androstadien-17ss-ol, m.p. 104-110 ° C (uncor.).
A sample of the compound is recrystallized again; F = 106.2-109.4 C (corr.), [Α] 25D = -49.80 (10/0 in chloroform), UV maxima at 2, 88.3, 43.4, 50.5 , 65.6, 01 and 6.89 p, which indicate the presence of a hydroxyl group and the absence of a carbonyl group. 2-cyano-3- (ss-cyclohexyl-
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