Procédé pour la fabrication de 2-ammo-pyrimidme. L'invention se rapporte à la fabrication de 2-amino-pyrimidine.
La 2-amino-pyrimidine est utilisée comme produit intermédiaire dans la fabrication de la sulfa.nilamido-pyriniidine, dont l'impor tance thérapeutique est considérable.
La fa brication de cet intermédiaire a. toutefois rencontré de grandes difficultés dans le passé, le procédé utilisé comportant de multi- ples opérations conduisant à l'obtention de 2-amino-4-chloro-pyrimidine par halogéna- tion de la 2-amino-4-hydroxy-pyrimidine au moyen de l'ogychlorure de phosphore ou d'un agent d'halogénation analogue.
On ne peut réduire ce produit brut d'une manière satis faisante au moyen de l'hydrogène et par catalyse, car il contient des impuretés qui sont des poisons du catalyseur et sa purifi cation à un degré qui perme1tra'it la réduction catalytique ne peut être réalisée d'une ma nière économique à l'échelle industrielle.
Les essais effectués pour réduire le com posé en solution neutre ou acide au moyen de zinc en poudre ont été sans succès- pour la plus grande part. Les rendements sont mauvais même si l'on opère en solution très diluée.
Le procédé qui fait. l'objet de la présente invention comporte la réduction de la 2-a.mino- 4-chloro-pyrimid'ine en dispersion aqueuse au moyen du zinc en poudre, en milieu alca lin. La réaction peut être effectuée en solu- lion concentrée, les rendements. sont bons et le processus -est pratiquement insensible à la présence d'impuretés contenues, dans la 2-amino-4-chloro-pyrimidine et qui .causent de telles difficultés dans le procédé cataly tique.
Le procédé selon la présente invention non seulement présente ].'avantage de donner de bons rendements dans des-conditions . opé ratoires aisées, mais encore n'exige pas l'em ploi d'un agent alcalin déterminé. On pré fère employer un alcali caustique comme l'hydroxyde de sodium ou de potassium ou les phosphates di- ou trisodique. Si l'on em ploie des phosphates, la totalité de l'agent alcalin peut être ajoutée d'un seul coup. Si l'on utilise les alcalis caustiques, il est pré férable, bien que non essentiel, d'ajouter l'al cali progressivement au cours de la réaction.
Ce procédé n'exige pas non plus d'être exécuté 'à une température déterminée, mais on obtient les meilleurs résultats en effec tuant la réaction à la température d'ébulli tion du milieu réactionnel. En opérant à cette température on bénéficie de cet avantage sup plémentaire que la solution bouillante agit comme un thermostat et qu'on n'a par con séquent pas besoin d'un réglage déterminé de la température.
On emploie de préférence un excès de pou dre de zinc et cet excès, de même que l'oxyde de zinc formé, sont facilement éliminés par filtration de telle sorte que la pyrimidine peut être facilement récupérée de la solution claire par évaporation ou par épuisement au moyen d'un solvant approprié comme les hydrocarbures, les esthers ou les alcools qui sont relativement peu solubles dans la solu tion aqueuse.
Les exemples suivants montrent comment peut être réalisée l'invention, mais celle-ci n'est nullement limitée aux détails particu liers décrits. Les parties. sont indiquées en poids.
Exemple <I>1:</I> On dissout 40 p. de phosphate -trisod'ique anhydre dans 250 p. d'eau. On porte la solu- tion à l'ébullition et on ajoute 40 p. de pou dre de zinc. On introduit alors en l'espace de 45 minutes, et sous agitation vigoureuse un mélange de 20 p. de 2-amino-4-chlor.o- pyrimidine brute et de 60 p. de zinc en pou dre.
Après introduction de la totalité de la pyrimidi5ie et de la poudre de zinc, on fait bouillir doucement le mélange-pendant envi ron une heure et demie; on refroidit à 30 C et on élimine par filtration le zinc et l'oxyde de zinc, qu'on lave avec un peu d'eau. On ajoute alors au filtrat 60 p. de soude çausti- que, en refroidissant pour éviter toute élé vation de température. La 2-amino-pyrimi- dine précipite et peut être séparée par épuise ment au moyen de benzène.
En évaporant la solution benzénique, on obtient un produit en aiguilles jaune pâle fondant à 123-125 C. Le rendement est d'environ 72 %. <I>Exemple 2:</I> On dissout 55 p. de phosphate disodique dans 250 p. d'eau et on porte à l'ébullition. On ajoute alors sous agitation vigoureuse 20 p. de zinc en poudre, puis un mélange de 30-p. de zinc en poudre et 10 p. de 2-amino- 4-chlo@ro-py rimidine purifiée, aussi vite.
que la formation de mousses le permet. Quand la totalité de l'amino-chloro-pyrimidine; a été ajoutée au mélange, on fait bouillir douce ment pendant trois heures environ, on refroi dit à 30 C et on élimine par filtration le zinc et l'oxyde de zinc. On acidifie le filtrat jusqu'à un pH- de 4 à 5, puis on évapore au .cinquième du volumo primitif.
On ajoute alors -un égal volume de solution caustique à<B>50%</B> en refroidissant et on recueille par filtration la 2-amino-pyrimidine précipitée, Le gâteau recueilli sur le filtre, et le filtrat sont tous deux traités au moyen de benzène chaud, les extraits étant ensuite évaporés pour donner un produit sous forme d'aiguilles légèrement colorées. Le rendement est de 82,5 % environ.
<I>Exemple 3:</I> On dissout 3,5 p. de soude caustique dans 250 p: d'eau, on porte à l'ébullition et on ajoute alors progressivement un mélange de 10 p. de 2-amno-4-choro-pyrimidine brute et 80 p. :de zinc en poudre. En même temps, on verse une solution de 6,5 p. de soude dans 40 p. d'eau.. Ces additions doivent être faites très lentement, en deux ou trois. heures; à cause de la formation de mousses. Le mélange réactionnel est fortement alcalin, le<B>pli</B> étant maintenu constamment à 12 ou plus.
Quand la. totalité de la 2-amino-4-chloro-pyrimidine a été ajoutée, on chauffe le mélange pendant deux heures, puis on élimine le zinc et l'oxyde de zinc par filtration et on refroidit le filtrat. La 2-amino-pyrimidine est préci pitée dans le filtrat par addition d'un égal volume de soude à<B>50%</B> en refroidissant.
La 2-amino-pyrimidine précipitée est extraite par dissolution au moyen d'acétate d'isopro- pyle, et la .couche aqueuse est épuisée de nouveau à deux reprises au moyen d'acétate d''isopropyle. On réunit les extraits isopro- pylacétiques et on les traite par de l'acide chlorhydrique à 36 % jusqu'à pi, 3,5.
On sé pare la couche de chlorhydrate de 2-amino- pyrimidine -et la 2-amino-pyrimidine est pré cipitée par addition de soude à 50 % jusqu'à <B>pu</B> 8. On filtre et on sèche. Les eaux-mères, épuisées à nouveau', redonnent une petite quantité de substance. Le rendement est de 57 % de la théorie.