Verfahren zur Darstellung von Dihydro-lysergsäure-hydrazid. Die natürlichen Mutterkornalkaloide las sen sich durch .geeignete Behandlung mit Hydra-zin oder Hydrazinhydrat aufspalten, wobei der allen Mutterkornalkaloiden ge meinsame Baustein, die Lys-ergsäure, in Form des racemischen Isolysergsäure-hydra- zids in guter Ausbeute isoliert werden kann (Schweizer Patent Nr. 188619 und Zusatz patent Nr. 193221).
Das racemische Isoly- sergsäure-hydrazid ist ein geeignetes Aus gangsmaterial für die künstliche Gewinnung des auf den Uterus hochwirksamen natürli chen Mutterkornalkaloi:ds Ergobasin sowie von :dessen. Homologen und Derivaten und von andern säureamidartigen Derivaten der Lysergsäure (Schweizer Patent Nr. 1913.42 und Zusatzpatente Nr. 196549 bis 196552).
Die hochwirksamen natürlichen Mutter kornalkaloide (Ergotamin, Ergotogin, Ergo- basin usw.) sind Derivate der d-Lysergsäure. Der Übergang in die Isolysergsäureform, also in Ergotaminin, Ergotinin, Ergobasinin usw. hat einen starken Abfall der physiolo gischen Wirksamkeit zur Folge. Praktisch unwirksam sind auch die Derivate der in :der Natur nicht vorkommenden 1-Lysergsäure, z.
B. der optische Antipode des natürlichen Ergöbasins (A. ,Stoll und A. Hofmann, Hoppe-Seyler's Zeitschrift für physiolog. Chemie<B>251,</B> 163 [1938]).
Im Hinblick auf die Verwendung des Lysergsäure'hydrazids zum Aufbau von hochwirksamen 3lutter- kornalkaloi.den bedeutet daher :die bei er Hydrazinbehaudlung eintretende Isomeri- sierung und Racemisierung .des Lysergsäure- Moleküls einen grossen Nachteil.
Ausgehend von racemischen Isolysergsäurehydrazid muss man vor oder nach dem Aufbau zum Alka loi4 sowohl eine optische Spaltung in die wirksamen -d- und unwirksamen 1-Lyserg- säure- bezw. Isolysergsäurederivate, als auch die Umlagerung aus :der Isolysergsäurereihe in die wirksame Lysergsäureform durch führen, was naturgemäss besonders bei diesen sehr empfindlichen Verbindungen mit be deutenden Verlusten an kostbarem Material verbunden ist.
Es wurde nun gefunden, dass .sich. sowohl die Isamerisierung; als auch die Racemisie- rung des Lyserbsäurerestes bei der Hydra- zinspaltung verhindern lasen, wenn man an statt von den natürlichen Alkaloiden von den Dihydro-Derivaten der Mutterkornalkaloide (Schweizer Patent Nr. 220342) ausgeht. Aus den Dihydro-Alli:aloiden der Lysergsä.ure- Reihe (z.
B. Dihydro-ergotamin, Diliydro- ergosin usw.) entsteht bei der Ily drazinspal- tung einheitliches, optisch aktives Dihy dro- lysergsäure-hydrazid; aus den Diltydro-Alka- loi:den der Isoly serbsäure-Reihe (z.
B. Di- hydro-ergotaminin, Dihydro-ergosinin usw.) wird einheitliches, optisch. aktives Dihydro- isolysergsäure-hydrazid erhalten.
Naturgemäss lassen sich auch Dihydro- lyserbsä.ure- bezw. -i,solysergsä.ure-ester als Ausgangsmaterial für die Gewinnung von Dihydro-lysergsäure bezw. -i,solysergsäure- hydrazid verwenden.
Bei der Hydrazinspaltun der Dihy dro- blutterkornalkaloid.e findet nicht nur weder Racemisierung noch Isomerisi.erung statt, sondern als weiterer Vorteil steigt die Aus beute an Hydrazid von<B>70-80"</B> bei den nicht hydrierten Alkaloiden auf 90-100 bei vorheriger Hydrierung des Ausgangs materials.
Der Umsatz der Dihvdro-11lutterl;orit- alkaloide oder der Dihy dro-lyserg,sä.ure-ester wird vorteilhaft so durchgeführt, dass man das Ausgangsmaterial in einem Übersehuss von Hydrazin oder Hydrazinhydrat löst und ungefähr 1 Stunde unter Riiekfluss kocht. plan. kann aber auch bei tieferer Temperatur, z. B. 50 oder höherer Temperatur, z. B. 150 , in der Druckflasche arbeiten. Dementspre chend muss die Reaktionszeit verlängert oder sie kann verkürzt werden. i11an kann die Um setzung auch in einem geeigneten Lösungs mittel, z.
B. Butylalhohol, Pyridin usw., und in einer inerten Atmosphäre. z. B. unter Stickstoff. durchführen.
Das erfindungsgemäss bei der Hydrazin- spaltung von Dihy dro-ergotamin oder einem andern Dihydro-Alkaloid der physiologisch aktiven Reihe, oder von c-Dihy dro-lyserg- sä.ure-ester (W. A. Jacobs und L.
C. Craig, Journ. Biol. Chem. <B>115,</B> 227 19:36_1) anfal- besitzt. lende Dihydro-ly#sert;säure-"r3 folgende Eigenschaften. Es ist. in Chloro form, Xther oder Benzol sehr schwer löslich.
mässig löslich in heissem Wasser, leicht lös lich in warmem Methyl- oder lthylalkohol. Leichtlöslich ist die neue Verbindung auch in verdünnten wässerigen Säuren. Aus der gesättigten heissen Lösung in Met.hanol kri- slallisiert das Dihydro-Iysergsäure-liydrazid in zentimeterlangen, eichen, weissen Nadeln, die bei 247" (_korr.) unter Zersetzung sclirnel- zen.
Die Elementaranalyse der bei 100 im Hochvakuum getrockneten Verbindung ergab folbende Werte: C 67,54; 67,25%; H 7,51; 7.:)7'; N<B>19.66;</B> 19.67%.
Für C";H_"0N-, berechnet sich: C 67,56%; H 7,09%; hT 1t1,72 ;. Das optische Drehvermögen wurde zii (al v = - l24 (c = 0,4 in Pyridn) be- stimmt.
Die typisehen Farbreaktionen der Mutter- horitsiiirtan7en werden vom Dihydro-lyser@"-- säure-hvdrazid in unverminderter Stärke ge geben.
Eine 1 % p-Dimc@tliylami'noliE,uzaldeliyd enthaltende alkoholisebe Lösung des Hydra eids gibt beim Unterschichten mit konz. Schwefelsäure eine schön violette Zone (Re aktion nach Van U rk).
Eine Spur der Substanz in Eisessig, der etwas Ferrichlorid enthält, gelöst, gibt mit konz. Schwefelsäure eine prächtig blaue Fär bung (Reaktion nach Keller). Der blaue Farbton ist beim Dihydro-lysergsäure- hy drazid gegenüber den nicht hydrierten Ly sergsäuren oder Lysergsäurederivaten ganz wenig gegen rot verschoben.
Das vorliegende Patent betrifft ein Ver fahren zur Darstellung von Dihydro-Iyser- sä ure-hydrazid, "N-elehes dadurch gekenn zeichnet ist, dass man eine hydrazinrestfreie Verbindung, die den d-Diliydro-lysergsäure- rest enthält, mit Hydrazin erhitzt.
Beispiel r: 1,0g Dihydro-ergotamin (Acetön-Wa.sser- hristallisat) wird in 3 cm' wasserfreiem Hydrazin unter Rückfluss im Ölbad zum Kochen erhitzt. Es bildet sich sogleich eine klare, hellgelbe Lösung.
Nachdem der An satz 1 Stunde gekocht hat, verdünnt man zur Überführung des Hydrazins in Hydrazin- hydrat, in welchem das Dihydro-lysergsäure- hydrazid schwer löslich ist, die heisse Lö sung mit 1,7 cm' Wasser. Das Dihydro- lys-ergsäurE-hydrazid beginnt sogleich in farblosen Nadeln auszukristallisieren und die ganze Lösung erstarrt nach wenigen .Sekun den zu einem dicken Kristallbrei. Nach kur zem Stehen werden die Kristalle ab g.enutscht, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Calciumchlorid getrocknet.
Ausbeute: 0,38 g reines Dihydro-lysergSäure-hy.drazid, ent sprechend 98/o der Theorie.
Die Kristalle schmelzen bei 2.47 (karr.) unter Zersetzung. [a12' - - 124 (c = 0,4 in Pyridin). Übrige Eigenschaften wie in der Beschreibung weiter oben angegeben. Durch Umkristallisieren aus Methanol wer den lange, weiche, weisse Nadeln erhalten, die den gleichen Schmelzpunkt und das gleiche optische Drehvermögen besitzen wie die direkt aus ,der Reaktionslösung aus kristallisierte Verbindung. <I>Beispiel 2: -</I> 1,0 g Dihydro-ergosin wird in 10 cm' Hydrazinhydrat im Ölbad 1 ,Stunde unter Rückfluss gekocht.
Schon nach wenigen Mi nuten ist alle Substanz in Lösung gegangen.
Beim Erkalten der Reaktionslösung be ginnt das Dihydro-lysergsäure-hydrazid in farblosen Nadeln auszukristallisieren. Man stellt einige Stunden in den Eisschrank und putscht ,dann die Kristalle unter Nach waschen mit Wasser ab. Aus der Mutter lauge lassen sich durch Eindampfen auf un gefähr 3 cmg noch kleine Mengen Hydrazid gewinnen.
Gesamtausbeute: 0,48 g, entspre chend 93% der Theorie, reines Dihydro- lysergsäure-hydrazid. <I>Beispiel 3:</I> 1,0 g Dihydro - lysergsäure - methyle@ster (a-Dihydro-lyser,säure-methylester nach Ja cobs und Craig, 1. c.) wird in 4 cm' wasser freiem Hydrazin gelöst und 12 Stunden bei 50 gehalten.
Beim Verdünnen der Lösung mit 2,3 emg Wasser kristallisiert das Di- hydro-lysergsäure-hydrazid sogleich in reiner Form ,aus. Ausbeute: 0,94 .g, entsprechend 94% der Theorie.