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Verfahren zur Darstellung von Derivaten des 1Vlethylhydrastinins.
Es ist bekannt, daß quartäre Isochinoliniumbasen, wie z. B. Isochinolinjodmethylat,
Cotarnin, Hydrastinin, Berberin und andere, sowohl als normale Ammoniumbäsen als
auch in den tautomeren Formen von Aminoaldehyden und von Carbinol- (Pseudo-) Basen
zu reagieren vermögen. Während die erste Form durch ihre Wasserlöslichkeit und starke
Basizität, die zweite durch ihre Fähigkeit zur Oximbildung gekennzeichnet ist, gibt
sich die Carbinolform durch ihre Wasserunlöslichkeit und vornehmlich durch die Reaktionsfähigkeit
ihrer Hydroxylgruppe zu erkennen. Die letztere tritt besonders hervor durch die
Möglichkeit des Zusammentritts der Hydroxylgruppe mit beweglichen Wasserstoffatomen
unter Wasseraustritt. Diese Reaktion wurde bereits in einer Reihe von Fällen beobachtet;
während die Kondensation aber z. B. beim Cotarnin und Berberin in weitem Umfange
glatt verläuft, so stößt sie beim Hydrastinin teilweise auf Schwierigkeiten, so
daß dieses hierfür nur beschränkt verwendungsfähig ist (vgl. Robinson u. Robinson,
Journ. of the chem. Soc. Ios, S. 1457 [=9I41)-Es wurde nun gefunden, daß - im Gegensatz
zum Hydrastinin - das Methylhydrastinin in sehr leichter Weise und in weitestem
Maße mit jeglichen Verbindungen, die reaktionsfähige Wasserstoffatome enthalten,
kondensiert wird, wenn man die beiden Komponenten in geeigneten Lösungsmitteln bei
An- oder Abwesenheit von Kondensationsmitteln, wie z. B. Alkaliäthylat oder Natriumcarbonat,
aufeinander einwirken läßt. Diese in so hohem Maße hervortretende Kondensationsfähigkeit
des Methylhydrastinins war bisher unbekannt und im Hinblick auf das Hydrastinin
auch nicht zu erwarten.
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Das Methylhydrastinin kann in Form der freien Base, in Gegenwart alkalischer
Kondensationsmittel auch als salzsaures Salz verwendet werden.
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Fußend auf der Annahme, daß das Methylhydrastinin entsprechend den
eingangs erwähnten Tautomerieerscheinungen in der Form der Carbinolbase (I) reagiert,
ist den hierbei entstehenden Kondensationsprodukten wahrscheinlich die Struktur
von I-substituierten N-Methyltetrahydroisochinolinabkömmhngen (1I) zuzuschreiben
Diese Verbindungen finden als Zwischenprodukte für die Synthese
pharmakologisch wichtiger Präparate Verwendung.
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Beispiele. i. In einer Lösung von 2 g Natrium in 50 ccm absolutem
Alkohol werden io g - freie Methylhydrastininbase und 6,3 g trockenes o-Nitrotoluol
bis zum beginnenden Sieden kurz erwärmt, wonach man die dunkel gefärbte Lösung stehenläßt.
Nach mehrtägigem Stehen, währenddessen man noch einmal kurz bis zum Aufkochen erhitzen
kann, saugt man die gebildete Kristallmasse ab und wäscht sie mit wenig kaltem Alkohol.
Erhalten werden 9 g trockene Substanz. Das Kondensationsprodukt, das als i-(o-Nitrobenzyl-)N-methyl-3-methyl-6,
7-dioxymethylentetrahydroisochinolin zu bezeichnen ist, kristallisiert aus Alkohol
in derben orangegelben Nadeln vom Schmelzpunkt 121 bis i22 ° (unkorr.). Diese zeigen
in den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln ziemliche Schwerlöslichkeit; in
Säuren lösen sie sich beim gelinden Erwärmen leicht. Das Kondensationsprodukt besitzt
eine auffallend starke Lichtempfindlichkeit; schon nach kurzer Belichtung färben
sich die anfangs gelben Kristalle dunkelrot.
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2. 2,5 g freie Methylhydrastininbase und 2 g 2-Nitro-5-methoxy-i-methylbenzol
werden zu einer Lösung von 0,5 g Natrium in 15 ccm absolutem Alkohol hinzugefügt,
wonach kurz bis zum beginnenden Sieden erwärmt wird. Die dunkel gefärbte Reaktionslösung
bleibt stehen. Die sich bald -bildende Kristallabscheidung wird nach einigen Tagen
abgesaugt und mit Alkohol gewaschen. Die Ausbeute beträgt 1,4 g. Aus der Mutterlauge
ist noch eine weitere Kristallisation zu erhalten; desgleichen kann daraus das nicht
umgesetzte 2-Nitro-5-methoxy-z methylbenzol zurückgewonnen werden. Das i- (2'-Nitro-5'-methoxybenzol-)N-methyl-3-methyl-6,
7-dioxymethylentetrahydroisochinolin kristallisiert aus Alkohol in feinen, hellgelben
Nadeln vom Schmelzpunkt 154 bis 155' (unkorr.). In seinen Eigenschaften gleicht
es völlig dem unter i beschriebenen Kondensationsprodukt.
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3. 7,6 g 6-Nitrohomopiperol (6-Nitro-i-methyl-3, 4-dioxymethylenbenzol)
und io g Methylhydrastininiumchlorid werden in einer Lösung von 2 g Natrium in
50 ccm absolutem Alkohol kurz bis zum beginnenden Sieden erhitzt und die
Lösung der Kristallisation überlassen. Nach mehreren Tagen wird abgesaugt, mit Alkohol
und hiernach mit viel Wasser zur Entfernung des Natriumchlorids gewaschen. Erhalten
werden 9,7 g. Das i- (3', 4'-Dioxymethylen-6'-nitrobenzyl-)N-methyl-3-methyl-6,
7-dioxymethylentetrahydroisochinolin kristallisiert in kurzen, gelben, zu Drusen
vereinigten Nädelchen vom Schmelzpunkt 178 bis i79° (unkorr.), die in ihren Eigenschaften
den obigen Kondensationsprodukten gleichen.
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4. In eine Lösung von 2 g Natrium in 5o ccm absolutem Alkohol trägt
man io g Methylhydrastininiumchlorid und 8,5 g 6-Nitrohomoveratrol (3, 4-dimethoky-6-nitro-i-methylbenzol)
ein und kocht kurz auf, wonach die dunkle Reaktionsflüssigkeit der Kristallisation
überlassen wird. Die Aufarbeitung erfolgt wie unter Beispiel 3. Erhalten werden
9,6 g. Das i- (3 ', 4'-Dimethoxy-6'-nitrobenzyl-) N-methyl-3-methyl-6, 7 - dioxymethylentetrahydroisochinolin
kristallisiert in kleinen, körnigen, gelben Kristallen vom Schmelzpunkt 158 bis
16o' (unkori-.), die in ihren Eigenschaften ebenfalls den oben beschriebenen Kondensationsprodukten
gleichen.
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5. io g freie Methylhydrastininbase und 73 g i-Phenyl-3-methyl-5-pyrazolon
werden in 25 ccm Methylalkohol etwa 5 Minuten lang zu gelindem Sieden erhitzt. Man
läßt hiernach erkalten, verdünnt mit etwas Methylalkohol und versetzt mit viel Äther.
In der anfangs klaren, rotbraun gefärbten Flüssigkeit setzt nach einigen Stunden
eine starke, aus harten, nadeligen Warzen bestehende Kristallisation ein. Nach 2
Tagen wird diese abgesaugt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält so 15,8
g eines weißen, feinnadeligen Kristallpulvers, das sich zwischen 13o bis 135' unter
Rotfärbung zersetzt. Dieses i-Phenyl-3-methyl-4-[i'-(N-methyl-3'-methyl-6', 7'-dioxymethylen-)
tetrahydroisochinolyl-15-pyrazolon darstellende Kondensationsprodukt löst sich leicht
in Säuren wie auch in Ammoniak und Alkalien.
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6. io g freie Methylhydrastininbase und 8,5 g i-Phenyl-2, 3-dimethyl-5-pyrazolon
werden in io ccm Methylalkohol kurz zum Sieden erhitzt, wobei die Reaktionsflüssigkeit
hellrot wird. Nach einigen Tagen hat sich das Kondensationsprodukt in Form von Kristallen
abgeschieden. Diese werden abgesaugt und getrocknet. Die Ausbeute beträgt i,8 g.
Nach dem Umkristallisieren aus Methylalkohol bildet das i-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-[i'-(N-methyl-3'-methyl-6',
7'-dioxymethylen-)tetrahydroisochinolyl-] 5-pyrazolon feine, weiße Nädelchen, die
sich von 140' ° an verfärben und bei Zoo bis toi ° schmelzen, sie besitzen basischen
Charakter.
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7. 5 g freie Methylhydrastininbase werden in io ccm Aceton kurz zum
Sieden erhitzt, wonach man die Lösung sich selbst überläßt. Nach i bis 2 Tagen ist
das Reaktionsgemisch fast völlig zu büscheligen Kristalldrusen erstarrt. Diese werden
abgesaugt und aus Acetonwassergemisch umkristallisiert, wodurch das i-Acetonyl-N-methyl-3-methyl-6,
7-dioxymethylentetrahydroisochinolin in sehr guter Ausbeute in Form weißer Nadeln
vom Schmelzpunkt
tzg bis i2o° (unkorr.) erhalten wird. Die Verbindung
ist in Säure mit gelber Farbe löslich und aus der Lösung mit Ammoniak und Alkalien
wieder ausfällbar.
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B. 5 g freie Methylhydrastininbase und 3 g Phenylessigsäureäthylester
werden in 30 ccm Alkohol gelöst, die Lösung mit io ccm einer kalt gesättigten
Natriumcarbonatlösung versetzt, kurz zum Sieden erhitzt und hiernach erkalten gelassen.
Bald setzt reichliche Kristallisation ein; nach i bis 2 Tagen wird die Kristallmasse
abgesaugt und aus Alkohol umkristallisiert. Man erhält 4,5 g an Phenyl-(i-(N-methyl-3-methyl-6,
7-dioxymethylen-)tetrahydroisochinolyl-lessigsäureäthylester in Form weißer Nadeln
vom Schmelzpunkt iii bis 112 ' (unkorr.). Das Kondensationsprodukt entspricht in
seinen Eigenschaften dem gemäß Beispiel 7 erhältlichen i-Acetonyl-N-methyl-3-methyl-6,
7-dioxymethylentetrahydroisochinolin.
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9. 3,5 g o-Nitrobenzaldehyd und 5 g freie Methylhydrastininbase werden
in io ccm Methylalkohol unter kurzem Sieden gelöst, wonach man das Reaktionsgemisch
stehenläßt. Nach einem Tag ist dieses in Form weißer Nadeln völlig kristallinisch
erstarrt. Die Kristallmasse löst sich leicht in kalter verdünnter Schwefelsäure,
aus der die Base durch Ammoniak wieder auszufällen ist. Erhalten werden 4 g. Diesem
Kondensationsprodukt ist jedenfalls die Konstitution des i-(o-Nitrobenzoyl-)N-methyl-3-methyl-6,
7-dioxymethylentetrahydroisochinolins zuzuschreiben. Aus Methylalkohol umkristallisiert,
bildet es derbe, weiße Kriställchen, die bei ungefähr 155' Zersetzung erleiden.
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1o. 5 g freie Methylhydrastininbase werden zur heißen Lösung von 4,75
g 6-Nitromethylvanillin (3,4-dimethoxy-6-nitrobenzaldehyd) in 30 ccm Methylalkohol
hinzugefügt; man kocht kurz auf, wobei sich meist schon Kristalle des Kondensationsprodukts
abscheiden, und läßt erkalten. Nach eintägigem Stehen ist fast der ganze Kolbeninhalt
erstarrt. Man saugt ab, löst in verdünnter Schwefelsäure, von der die Base leicht
mit gelber (nicht fluoreszierender) Farbe aufgenommen wird. Hierbei bleibt eine
kleine Menge nicht umgesetzten Aldehydes ungelöst. Man versetzt dann mit Ammoniak
und Natronlauge. Hierbei fällt die Base sehr voluminös und amorph aus. Erhalten
werden 6,7 g. Vermutlich stellt dieses Kondensationsprodukt das i - (3', 4'- Dimethoxy
- 6'- nitrobenzoyl-) N-methyl-3-methyl-6, 7-dioxymethylentetrahydroisochinolin dar.
Durch Umkristallisieren aus Methylalkohol erhält man das Produkt in der Form weißer
Nadeln, die sich ungefähr bei 139' bräunen.
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1i. 6,7 g 2-Nitromethylvanillin (2-Nitro-3, 4.-dimethoxybenzaldehyd)
und 7 g freie Methylhydrastininbase werden in 8 ccm Methylalkohol unter kurzem Aufkochen
gelöst, wonach man stehenläßt. Nach zwei Tagen wird die reichliche Kristallabscheidung
abgesaugt, in Säure gelöst, filtriert und mit Ammoniak wieder gefällt. Erhalten
werden 5,2 g. Das i- (2'-Nitro-3', 4-'dimethoxybenzoyl-)N-methyl-3-methyl-6, 7-dioxymethylentetrahydroisochinolin
bildet nach dem Umkristallisieren aus Methylalkohol feine, weiße Nadeln, die unter
leichter Bräunung bei ungefähr i,3_3' schmelzen.
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12. 5 g freie Methylhydrastininbase werden zu einer Lösung von 4,5
g 6-Nitropiperonal (3, .1- Dioxymethylen - 6 - nitrobenzaldehyd) in 8 ccm Methylalkohol
zugefügt und die Lösung kurz aufgekocht. Man läßt stehen, worauf sich das Reaktionsprodukt
nach einigen Tagen in harten Kristallkrusten abgeschieden hat. Diese werden gesammelt.
Sie sind völlig säurelöslich und werden durch Ammoniak oder Natronlaugezusatz wieder
ausgefällt. Erhalten werden 5,3 g. Das i-(3', 4'-Dioxymethylen-6'-nitrobenzoy 1-)N
- methyl - 3 - methyl - 6, 7 - dioxymethylentetrahydroisochinolin bildet, aus Methylalkohol
umkristallisiert, goldgelbe, derbe Prismen, die sich bei ungefähr 143 bis i44° zersetzen.
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13. Zu einer Lösung von 2 g freier Methylhydrastininbase in 4 ccm
Methylalkohol fügt man 2 g 6-Nitroeugenolmethyläther (6-Nitro-3, 4-dimethoxy-z-allylbenzol),
wonach die sich rasch dunkel färbende Mischung kurz aufgekocht und dann sich selbst
überlassen wird. Das Kondensationsprodukt scheidet sich bald in Form eines dicken
Öles ab, das nach längerem Stehen kristallinisch erstarrt. Aus Methylalkohol umkristallisiert,
bildet das i-[a-(6'-Nitro-3', 4'-dimethoxyphenyl-)allyl-]N-methyl-3-methyl-6, 7-dioxymethylentetrahydroisochinolin
gelbe Kriställchen vom Schmelzpunkt 157 bis 158' (unkorr.). Von Säure werden diese
mit gelber Farbe gelöst; die Base ist aus der Lösung durch Ammoniak oder Alkalien
wieder ausfällbar.
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14. Eine Lösung von io g Methylhydrastininbase, io g 6-Nitrosafrol
(6-Nitro-3, 4-dioxymethylen-i-allylbenzol) und 2 g Kaliumhydroxyd in 40 ccm Methylalkohol
wird etwa 5 Minuten lang zu gelindem Sieden erhitzt, wobei sich das entstehende
Kondensationsprodukt plötzlich in öliger Form abscheidet. Nach längerem Stehen,
sofort aber nach dem Zufügen von Impfkristallen, erstarrt das ölige Produkt zu zusammenhängenden
Kristallmassen. Aus Methylalkohol kristallisiert das i-[u-(6'-Nitro-3', 4'-dioxymethvlenphenyl-)allyl-1
N-methyl-3-methyl-6, 7-dioxymethylentetrahydroisochinolyl) in abgeschrägten gelben
Plättchen vom Schmelzpunkt 132 bis 133' (unkorr.) ; diese zeigen die gleichen Eigenschaften
wie das unter Beispiel 13 beschriebene Kondensationsprodukt.