Verfahren zur Darstellung von tertiären Alkoholen der Oestranreihe. Im Schweiz. Patent Nr. 194035 und sei nen Zusätzen ist ein Verfahren zur Herste:i- lung von tertiären Alkoholen der Cyclopen- tanopolyhydrophena-nthrenreihe beschrieben., wobei man auf gesättigte oder ungesättigte Verbindungen der Cyclopentanopolyhy:
dro- phenanthrenreihe, die in ihrem Cyclopentano- ring eine Ketogruppe enthalten, Acetylen- kohlenwa.sserstoffe, also Acetylen hezw. sub stituierte Acetylene einwirken lässt, zweck mässig in Gegenwart von Alkalimetall wie Natrium, Lithium usw., wobei intermediär die Alka.liverbindungen der Acetylenkohlen- wasserstoffe entstehen,
oder Alkaliverbin- dungen, wie Alkaliamiden, Alkoholaten und dergl.
Es wurde nun gefunden, dass die Ilers-el- lung von tertiären Alkoholen der Oestran- reihe besonders gut durchgeführt werden kann, wenn die Einwirkung der Alkaliver- bindungen des Acetylenkohlenwasserstoffes auf gesättigte oder ungesättigte Ketoverbin- dungen oder Oestranreihe in Gegenwart von flüssigem Ammoniak erfolgt.
Insbesondere ist es zweckmässig, Kalium in flüssigem Ammoniak zu lösen, in diese Lösung Acety len bis zum Verschwinden der Blaufärbun der Lösung einzuleiten und nunmehr das Keton zuzufügen.
Es werden hierbei die entsprechenden tertiären Alkohole, wie Versuche ergaben, in ausgezeichneter Ausbeute und in verhält nismässig reinem Zustande gewonnen.
Als Ausgangsmaterialien für das vorlie gende Verfahren kommen insbesondere so wohl das Follikelhormon Oestron wie auch andere ungesättigte Verbindungen, der Oestranreihe, z. B. Equilin und Equilenin, in Betracht.
Die so erhaltenen in der Seitenkette un- gesättigten Ogyverbindungen können in die entsprechenden Ogyderivate, wie z. B. Ester, Äther, Glukoswde und dergl., übergeführt werden. <I>Beispiel 1:</I> In zirka.<B>250</B> cm' flüssige: Ammoniak (gekühlt mit Trockeneies und Aceton) wer den zirka. 7,5 g Kalium gelöst. und in die Lösung so lange Acetylen eingeleitet, bis die.
blaue Farbe verschwunden ist. (zirk,i 3 Stun den). Dann wird lan-Sam eine Lösung beziv. Suspension von 3 g Oestron in 150 ein' Ben zol und 50 cm' Äther zugesetzt. 'Man ent fernt jetzt die Kältemischung. lässt zirka 2 Stunden stehen und rührt dann über Nacht idie Lösung weiter.
Darauf versetzt man die Reaktionslösung mit Eis und Wasser. säuert mit Schwefelsäure an bis zur l@onbosaui en Reaktion und schüttelt die Lösung fünfmal mit:
Äther aus. Die vereinigten ,Atheraus- zübe werden zweimal mit Wasser. einmal mit 5 ö iger Sololösung und wieder mit Was- ser beivasehen, bis das Wascliwassei- neti- tral ist. Dann wird der Äther abgedampft. der Rückstand in wenig Methanol gelöst und mit Wasser verdünnt.
Das abgeschiedene Produkt wird aus wässri-ein Methanol uni- kristallisiert. Die Ausbeute beträgt <B>2177</B> @.; Das so erhaltene 17-Äthinvl-oestradiol-3. 17 schmilzt bei 142-144 <I>Beispiel 2:</I> Zu einer Auflösung von 3 g;
Kalium in 150 ein' flüssigem Ammoniak wird Acety len bis zur Entfärbung der Lösung einge leitet und sodann werden 2,2<B><U>-</U></B> Equilin ge löst in 50 cm' Dioxin und 50 cni' -# t her zuge geben.
Die Reaktionslösung wird über Nacht sioh selbst überlassen: dann wird angesäuert und aus-eät.hert. Die Ätherlösung wird mit verdünnter Sodalösun- und Wasser -e waschen und der nach Abdampfen des Lö- sungsmittels erhaltene Ätherrückstand aus verdünntem Met.lianol umkristallisiert.
Das so erhaltene 17-Äthinvl-dilivdro- equilin schmilzt bei<B>177-179</B> . Bespiel <I>3:</I> 3 b Kalium werden in flüssigem Ammo niak gelöst. Die Lösung wird durch Ein leiten von Acetylen entfärbt und zu dieser Lösung 0,5 g Acetylen in 40 cm' ther und 40 cm' Benzol zugegeben. Man lässt über Nacht stehen und arbeitet da.4 Reaktionsgemisch. wie im Beispiel 1 ange geben, auf.
Der Ätherrückstand wird mit 30 ein' l" meth-#lalkoholischer Kalilauge 1 Stunde lang zum Sieden erhitzt. Dann wird angesäuert., aus,geäthert und der Äther neutral gewaschen. Der nach Abdampfen des Äthers erhaltene Rückstand wird im Koch vakuum bei 175-180 destilliert.
Das Über- destillierte, in der Kälte erstarrende <B>01</B> wird aus Essigrester umkristallisiert. Das #o erhal tene Äthinyl-equilenin zeigt einen Schmelz punkt von<B>179</B> . Durch Benzoylierung in wäss@rig-alktt.l@iseliei, Lösung mit Benzoylehlo- rid erhält man das entsprechende Benzoat vom Schmelzpunkt 225 .
Process for the preparation of tertiary alcohols of the oestran series. In Switzerland. Patent No. 194035 and its additives describes a process for the preparation of tertiary alcohols of the cyclopentanopolyhydrophenanthene series, with saturated or unsaturated compounds of the cyclopentanopolyhy:
drophenanthrene series, which contain a keto group in their cyclopentano ring, acetylene hydrocarbons, i.e. acetylene hezw. Lets substituted acetylenes act, expediently in the presence of alkali metals such as sodium, lithium, etc., whereby the alkali compounds of the acetylenic hydrocarbons are formed as intermediates,
or alkali compounds such as alkali amides, alcoholates and the like.
It has now been found that the elution of tertiary alcohols of the estran series can be carried out particularly well if the action of the alkali compounds of the acetylene hydrocarbon on saturated or unsaturated keto compounds or estran series takes place in the presence of liquid ammonia.
In particular, it is expedient to dissolve potassium in liquid ammonia, to introduce Acety len into this solution until the blue color of the solution disappears and then to add the ketone.
Experiments have shown that the corresponding tertiary alcohols are obtained in excellent yield and in relatively pure state.
The starting materials for the present process are in particular the follicle hormone oestron as well as other unsaturated compounds, the oestran series, eg. B. equilin and equilenin into consideration.
The ogy compounds thus obtained, unsaturated in the side chain, can be converted into the corresponding ogy derivatives, such as. B. esters, ethers, glucose and the like. Be transferred. <I> Example 1: </I> In approx. <B> 250 </B> cm 'liquid: ammonia (cooled with dry egg and acetone) approx. 7.5 g potassium dissolved. and acetylene introduced into the solution until the.
blue color has disappeared. (around i 3 hours). Then lan-sam will be a solution. Suspension of 3 g of Oestron in 150 a 'benzene and 50 cm' of ether was added. 'The cold mixture is now removed. let stand for about 2 hours and then stir the solution overnight.
Ice and water are then added to the reaction solution. acidify with sulfuric acid up to the l @ onbosaui en reaction and shake the solution five times with:
Ether off. The combined extracts of ether are washed twice with water. once with a 5-oil solo solution and again with water until the wash water is neutral. Then the ether is evaporated. the residue was dissolved in a little methanol and diluted with water.
The deposited product is unicrystallized from aqueous methanol. The yield is <B> 2177 </B> @ .; The 17-ethynol-oestradiol-3 obtained in this way. 17 melts at 142-144 <I> Example 2: </I> To a dissolution of 3 g;
Potassium in 150 a 'liquid ammonia, acetylene is passed in until the solution is discolored and then 2.2 <B> <U> - </U> </B> equilin are dissolved in 50 cm' dioxin and 50 cni ' - # admit it.
The reaction solution is left on its own overnight: it is then acidified and etherified. The ethereal solution is washed with dilute soda solution and water and the ether residue obtained after evaporation of the solvent is recrystallized from dilute methanol.
The 17-ethinvl-dilivdroequilin thus obtained melts at <B> 177-179 </B>. Example <I> 3: </I> 3b Potassium is dissolved in liquid ammonia. The solution is decolorized by introducing acetylene and 0.5 g of acetylene in 40 cm 'ether and 40 cm' benzene are added to this solution. It is left to stand overnight and the reaction mixture is worked. as indicated in example 1.
The ether residue is heated to boiling for 1 hour with 30 liters of methyl alcoholic potassium hydroxide solution. Then it is acidified, extracted, etherified and the ether washed neutral. The residue obtained after evaporation of the ether is vacuum cooked at 175-180 distilled.
The overdistilled <B> 01 </B> which solidifies in the cold is recrystallized from ethyl acetate. The ethynyl-equilenin obtained has a melting point of <B> 179 </B>. The corresponding benzoate with a melting point of 225 is obtained by benzoylation in aq. Rig-alktt.l @ iseliei, solution with benzoyle chloride.