Verfahren zur Darstellung von 17-Äthyl-dihydro-follikelhormon. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Darstellung von 17- Äthyl-dibydro-follikelhormon, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung, die sich vom Follikelhormon der Formel 01811a202 dadurch ableitet, dass sie an Stelle der Hydrogylgruppe einen Rest besitzt, der bei Hydrolyse durch die Hydroxylgruppe er setzt wird, z.
B. eine Ester- oder Äther gruppe oder Halogen, mit einer für die Um wandlung von Ketonen in Äthylkarbinole ge eigneten metallorganischen Verbindung, bei spielsweise nach der 11Iethode von Grignard mit Äthylmagnesiumjodid, umsetzt und das dabei gebildete Umsetzungsprodukt mit Hilfe hydrolysierend wirkender Mittel aufspaltet. Bei der Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erhält man dann 17-Äthyl-dihydro-follikel- hormon der Formel 020H2802 in kristalliner Form.
Das erfindungsgemässe Verfahren sei im folgenden anhand beispielsweise gegebener Formelbilder veranschaulicht, in denen mit R eine durch Hydrolyse in die Hydrogyl- gruppe überführbare Gruppe, z. B. eine Ester oderÄthergruppe oder Halogen, bezeichnet ist
EMI0001.0021
Die für das vorliegende Verfahren in Be tracht kommenden, für. die Umwandlung von Ketonen in Äthylkarbinole geeigneten metall organischen Verbindungen sind in ihrer Ver wendungsweise z. B. beschrieben in Houben- Weyl, Methoden der organ. Chemie, 3.
Band, 2. Aufl. (1923), Seite 61 ff. Beispiel: Zur Herstellung von Äthyl-dihydro-fol- likelhormon wird aus 2,9 gr trockenen Ma gnesiumspänen, 9,7 cm' Äthyljodid und 80 cm' trockenem Äther in Gegenwart einer Spur Jod eine ätherische Lösung von Äthylmagne- siumjodid bereitet und diese unter gutem Rühren mit einer Lösung von 3 gr Follikel- hormonbenzoat vom Schmelzpunkt 216-218 0 in 60 cm3 trockenem Benzol im Verlaufe von 1 Stunde vereinigt.
Die Reaktionsflüssig keit wird dann noch etwa 11/2 Stunden zum Sieden erhitzt, darauf nach dem Erkalten mit Wasser und verdünnter Salzsäure (1<B>:5)</B> unter Kühlung zersetzt und in Äther auf genommen. Die ätherische Lösung wird nach einander mit Wasser, wässriger Natriumthio- sulfatlösung und wieder mit Wasser gewa schen, getrocknet und abgedampft.
Der erhaltene Rückstand wird durch drei- stündiges Erhitzen mit 5 %iger tnethylalko- holischer Kalilauge auf dem Dampfbad ver seift.
Nach dem Erkalten wird die Versei fungslösung mit Wasser verdünnt, mit ver dünnter Salzsäure (1 : 5) angesäuert, mit Äther ausgezogen und die ätherische Lösung nach einander mit verdünnter Sodalösung (zur Ent fernung der Benzoesäure)
und dann gründ- lichst mit 5 %iger wässriger Kalilauge extra- hiert. Nach dem Ansäuern der Kaliumhydro- xydauszüge scheidet sich das Äthyl-dibydro- follikelhormon in kristalliner Form ab und kann durch Filtration oder Aufnehmen in Äther isoliert werden. Ausbeute nahezu quan titativ.
Das verfahrensgemäss erhältliche Reak tionsprodukt ist neu; es besteht entsprechend der Theorie aus einem Gemisch zweier stereo- isomerer Äthylkarbinole und besitzt einen physiologischen Wirkungswert von mehr als 2 Millionen Ratteneinheiten pro Gramm bei subkutaner Verabreichung in wässriger Lö sung und sechsmaliger Unterteilung, während das Follikelhormon der Formel Cj8H2202 eine Wirksamkeit von etwa 1,2 Millionen Ratteneinheiten pro Gramm aufweist.
Method for the preparation of 17-ethyl-dihydro-follicle hormone. The present invention relates to a method for the preparation of 17-ethyl-dibydro-follicle hormone, which is characterized in that a compound which is derived from the follicle hormone of the formula 01811a202 in that it has a residue in place of the hydroyl group, which at Hydrolysis by the hydroxyl group it is, z.
B. an ester or ether group or halogen, with an organometallic compound suitable for converting ketones into ethyl carbinols, for example according to the Grignard 11Iethode with ethylmagnesium iodide, and the reaction product thus formed splits up with the aid of hydrolyzing agents. Working up the reaction mixture then gives 17-ethyl-dihydro-follicle hormone of the formula 020H2802 in crystalline form.
The method according to the invention is illustrated below with reference to, for example, given formulas in which with R a group which can be converted into the hydroyl group by hydrolysis, e.g. An ester or ether group or halogen
EMI0001.0021
The coming into consideration for the present proceedings for. the conversion of ketones in ethyl carbinols suitable organometallic compounds are used in their Ver z. B. described in Houben-Weyl, Methods of organ. Chemistry, 3.
Volume, 2nd edition (1923), page 61 ff. Example: For the production of ethyl dihydro-follicle hormone, 2.9 grams of dry magnesium shavings, 9.7 cm 'of ethyl iodide and 80 cm' of dry ether are present in the presence a trace of iodine, an ethereal solution of ethylmagnesium iodide is prepared and this is combined over the course of 1 hour with a solution of 3 g of follicle hormone benzoate with a melting point of 216-218 0 in 60 cm3 of dry benzene while stirring well.
The reaction liquid is then heated to boiling for about 11/2 hours, then after cooling with water and dilute hydrochloric acid (1 <B>: 5) </B> it is decomposed with cooling and taken up in ether. The ethereal solution is washed successively with water, aqueous sodium thiosulphate solution and again with water, dried and evaporated.
The residue obtained is soaped off by heating for three hours with 5% methyl alcoholic potassium hydroxide solution on a steam bath.
After cooling, the saponification solution is diluted with water, acidified with dilute hydrochloric acid (1: 5), extracted with ether and the ethereal solution successively with dilute soda solution (to remove the benzoic acid)
and then extracted very thoroughly with 5% aqueous potassium hydroxide solution. After the potassium hydroxide extracts have been acidified, the ethyl dibydrofollicle hormone separates out in crystalline form and can be isolated by filtration or absorption in ether. Almost quantitative yield.
The reaction product obtainable according to the process is new; According to the theory, it consists of a mixture of two stereoisomeric ethyl carbinols and has a physiological effect value of more than 2 million rat units per gram when administered subcutaneously in aqueous solution and divided into six subdivisions, while the follicle hormone of the formula Cj8H2202 has an effectiveness of about 1.2 Has millions of rat units per gram.