CA2632911A1 - Compositions comprenant au moins un compose retinoide et au moins un compose anti-irritant et leurs utilisations - Google Patents
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Abstract
L'invention concerne une composition pour application topique comprenant, da ns un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé rétinoïde choisi parmi l'acide rétinoïque tout trans, l'isotrétinoïne, le notrétinide et les dérivés d'acide naphtoïque de formule (I), leurs sels et esters : et au moin s un composé anti-irritant choisi parmi l'allantoine, l'EDTA, les sels divalen ts de strontium, les sels divalents de zinc, les sels monovalents de sodium, et leurs dérivés hydratés.
Description
COMPOSITIONS COMPRENANT AU MOINS UN COMPOSE RETINOIDE ET AU
MOINS UN COMPOSE ANTI-IRRITANT ET LEURS UTILISATIONS
La présente invention concerne des compositions pour application topique, et leurs utilisations en tant que produits cosmétiques ou pharmaceutiques, lesdites compositions étant destinées, en particulier, au traitement de l'acné.
L'acné est une pathologie multifactorielle fréquente qui atteint la peau riche en glandes sébacées (visage, région scapulaire, bras et régions intertrigineuses). Elle est la plus fréquente des dermatoses. Les cinq facteurs pathogéniques suivants jouent un rôle déterminant dans la constitution de l'acné
1. la prédisposition génétique;
MOINS UN COMPOSE ANTI-IRRITANT ET LEURS UTILISATIONS
La présente invention concerne des compositions pour application topique, et leurs utilisations en tant que produits cosmétiques ou pharmaceutiques, lesdites compositions étant destinées, en particulier, au traitement de l'acné.
L'acné est une pathologie multifactorielle fréquente qui atteint la peau riche en glandes sébacées (visage, région scapulaire, bras et régions intertrigineuses). Elle est la plus fréquente des dermatoses. Les cinq facteurs pathogéniques suivants jouent un rôle déterminant dans la constitution de l'acné
1. la prédisposition génétique;
2. la surproduction de sébum (séborrhée);
3. les androgènes;
4. les troubles de la kératinisation folliculaire (comédogénèse); et
5. la colonisation bactérienne et les facteurs inflammatoires.
Il existe plusieurs formes d'acnés, ayant toutes en commun l'atteinte des follicules pilosébacés. On peut citer notamment, l'acné conglobata, l'acné
chéloïde de la nuque, l'acné médicamenteuse, l'acné miliaire récidivante, l'acné
nécrotique, l'acné
neonatorum, l'acné prémenstruelle, l'acné professionnelle, l'acné rosacée, l'acné
sénile, l'acné solaire, et l'acné vulgaire.
L'acné vulgaire, appelée également acné juvénile polymorphe, est la plus courante. Elle comprend quatre stades :
- Le stade 1 correspond à l'acné comédonienne caractérisée par un grand nombre de comédons ouverts et/ou fermés, et de microkystes.
- Le stade 2, ou acné papulopustuleuse, est de gravité légère à modérée. Elle est caractérisée par la présence de comédons ouverts et/ou fermés, de microkystes, mais également de papules rouges et de pustules. Elle touche principalement le visage et laisse peu de cicatrices.
- Le stade 3, ou acné papulocomédonienne, est plus grave et s'étend au dos, au thorax et aux épaules. Elle est accompagnée d'un plus grand nombre de cicatrices.
- Le stade 4, ou acné nodulokystique, s'accompagne de nombreuses cicatrices.
Elle présente des nodules ainsi que des pustules volumineuses violacées et douloureuses.
Les différentes formes d'acné décrites précédemment peuvent être traitées par des actifs tels que les anti-séborrhéiques et les anti-infectieux, par exemple le peroxyde de benzoyle (notamment le produit Eclaran commercialisé par la société
Pierre Fabre), par des rétinoïdes tels que la trétinoïne (notamment le produit Retacnyl commercialisé par la société Galderma) ou l'isotrétinoïne (produit Roaccutane commercialisé par les Laboratoires Roche), ou encore par des dérivés d'acide naphtoïque. Les dérivés d'acide naphtoïque, tels que notamment l'acide
Il existe plusieurs formes d'acnés, ayant toutes en commun l'atteinte des follicules pilosébacés. On peut citer notamment, l'acné conglobata, l'acné
chéloïde de la nuque, l'acné médicamenteuse, l'acné miliaire récidivante, l'acné
nécrotique, l'acné
neonatorum, l'acné prémenstruelle, l'acné professionnelle, l'acné rosacée, l'acné
sénile, l'acné solaire, et l'acné vulgaire.
L'acné vulgaire, appelée également acné juvénile polymorphe, est la plus courante. Elle comprend quatre stades :
- Le stade 1 correspond à l'acné comédonienne caractérisée par un grand nombre de comédons ouverts et/ou fermés, et de microkystes.
- Le stade 2, ou acné papulopustuleuse, est de gravité légère à modérée. Elle est caractérisée par la présence de comédons ouverts et/ou fermés, de microkystes, mais également de papules rouges et de pustules. Elle touche principalement le visage et laisse peu de cicatrices.
- Le stade 3, ou acné papulocomédonienne, est plus grave et s'étend au dos, au thorax et aux épaules. Elle est accompagnée d'un plus grand nombre de cicatrices.
- Le stade 4, ou acné nodulokystique, s'accompagne de nombreuses cicatrices.
Elle présente des nodules ainsi que des pustules volumineuses violacées et douloureuses.
Les différentes formes d'acné décrites précédemment peuvent être traitées par des actifs tels que les anti-séborrhéiques et les anti-infectieux, par exemple le peroxyde de benzoyle (notamment le produit Eclaran commercialisé par la société
Pierre Fabre), par des rétinoïdes tels que la trétinoïne (notamment le produit Retacnyl commercialisé par la société Galderma) ou l'isotrétinoïne (produit Roaccutane commercialisé par les Laboratoires Roche), ou encore par des dérivés d'acide naphtoïque. Les dérivés d'acide naphtoïque, tels que notamment l'acide
6-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl]-2-naphtoïque), communément appelé adapalène (produit Differine commercialisé par la société Galderma), sont largement décrits et reconnus comme des principes actifs aussi efficaces que la trétinoïne pour le traitement de l'acné.
L'adapalène en particulier présente une efficacité unanimement avérée ;
cependant, il serait avantageux et utile que sa tolérance par voie topique, bien que supérieure à celle de ses concurrents appartenant à la même classe chimique (trétinoïne, tazarotène), soit améliorée.
Or, la Demanderesse a découvert de façon surprenante que l'association d'adapalène avec certains composés anti-irritants particuliers peut améliorer significativement la tolérance de ce rétinoïde, et ainsi pallier au problème d'irritation.
En effet, comme le montre l'exemple 2, certains anti-irritants permettent de réduire l'cedème provoqué par l'adapalène jusqu'à 40%.
La présente invention a donc pour objet une composition, notamment pharmaceutique, et de préférence dermatologique, destinée notamment à une application topique, comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé rétinoïde, de préférence choisi parmi les dérivés d'acide naphtoïque de formule (I) ci-après, leurs sels et esters, et au moins un composé anti-irritant choisi parmi l'allantoïne, l'EDTA, les sels divalents de strontium, les sels divalents de zinc, les sels monovalents de sodium, et leurs dérivés hydratés.
De préférence, ladite composition ne comprend aucun agent dépigmentant.
En particulier, ladite composition ne comprend aucun agent dépigmentant distinct du composé rétinoïde, notamment adapalène.
Par milieu physiologiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec la peau, les muqueuses et/ou les phanères.
Le composé rétinoïde selon l'invention peut être choisi parmi l'acide rétinoïque tout trans (ou trétinoïne), l'isotrétinoïne ou encore le motrétinide.
Le composé rétinoïde selon l'invention est choisi de préférence parmi les dérivés d'acide naphtoïque de formule (I), leurs sels et esters O
OH
/ \ \
R
(I) où R représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alkyle, ramifié ou non, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkoxy ayant de 1 à 10 atomes de carbone ou un radical cycloaliphatique substitué ou non.
Par radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, on entend de préférence les radicaux méthyle, éthyle, propyle et butyle.
Par radical alkoxy ayant de 1 à 10 atomes de carbone, on entend de préférence les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, hexyloxy et décyloxy.
Par radical cycloaliphatique, on entend de préférence les radicaux mono ou polycyclique tel que le radical methyl-1 cyclohexyle ou le radical 1 -adamantyle.
Par sels des dérivés d'acide naphtoïque, on entend des sels formés avec une base pharmaceutiquement acceptable, notamment une base minérale telle que la soude, la potasse et l'ammoniaque ou une base organique telle que la lysine, l'arginine, la N-méthyl-glucamine, mais également les sels formés avec des amines grasses telles que la dioctylamine, l'aminométhyl propanol et la stéarylamine.
Par esters des dérivés d'acide naphtoïque, on entend des esters formés avec des alcools pharmaceutiquement acceptables.
De préférence, parmi les dérivés de l'acide naphtoïque susceptibles d'entrer dans les compositions selon l'invention, on choisira l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl]-2-naphtoïque (adapalène), l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxyphenyl]-2-naphtoïque, l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-decyloxyphenyl]-2-naphtoïque ou l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-hexyloxyphenyl]-2-naphtoïque.
Encore plus préférentiellement, le composé rétinoïde utilisable selon l'invention est choisi parmi l'adapalène (l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl]-2-naphtoique), ses sels et ses esters.
Par sels d'adapalène, on entend notamment les sels formés avec une base pharmaceutiquement acceptable, notamment des bases minérales telles que la soude, la potasse et l'ammoniaque ou des bases organiques telles que la lysine, l'arginine, la N-méthyl-glucamine.
On entend également par sels de l'adapalène les sels formés avec des amines grasses telles que la dioctylamine, l'aminométhyl propanol et la stéarylamine.
De préférence, le composé rétinoïde est l'adapalène.
Les anti-irritants utilisables selon la présente invention sont choisis parmi l'allantoïne, l'EDTA, les sels divalents de strontium, les sels divalents de zinc, les sels monovalents de sodium, et leurs dérivés hydratés. L'utilisation de ces anti-irritants spécifiques permet de réduire l'irritation provoquée par les rétinoïdes, notamment l'adapalène.
Par sels divalents de strontium, on entend notamment le nitrate de strontium, le chlorure de strontium, le sulfide de strontium, le carbonate de strontium et le bromure de strontium. De préférence, les sels divalents de strontium sont le nitrate de strontium et le chlorure de strontium hexahydraté.
Par sels divalents de zinc, on entend notamment le sulfate de zinc, le chlorure de zinc, le carbonate de zinc et le citrate de zinc. De préférence, le sel divalent de zinc est le sulfate de zinc.
Par sel monovalent de sodium, on entend de préférence le choléate de sodium.
Par dérivés hydratés, on entend notamment les composés anti-irritants cités ci-dessus hydratés par une ou plusieurs molécules d'eau. De préférence, les dérivés hydratés sont l'hexahydrate de chlorure de strontium ou l'hexahydrate de bromure de strontium.
De façon préférentielle, les composés anti-irritants sont choisis parmi le nitrate de strontium, l'allantoïne, le sulfate de zinc, le choléate de sodium, l'hexahydrate de chlorure de strontium, et l'EDTA.
De préférence, l'anti-irritant est l'allantoïne ou le nitrate de strontium.
Dans les compositions selon l'invention, la concentration en composé rétinoïde est comprise entre 0,001 % et 10%, préférentiellement entre 0,01 % et 5% et, plus préférentiellement, entre 0,05% et 2% en poids du poids total de la composition. Dans l'ensemble du présent texte, à moins qu'il ne soit spécifié autrement, il est entendu que lorsque des intervalles de concentrations sont donnés, ils incluent les bornes supérieure et inférieure dudit intervalle.
De préférence, la concentration en composé rétinoïde est égale à 0,1%. De façon alternative, la concentration en composé rétinoïde est de préférence égale à
0,3%.
La concentration en composé anti-irritant est quant à elle comprise entre 0,01 %
et 10%, préférentiellement entre 0,1 % et 7%.
Les compositions selon la présente invention peuvent se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées pour une application topique, notamment sous forme de dispersions aqueuses, hydroalcooliques ou huileuses, de dispersions du type lotion, de gels aqueux, anhydres ou lipophiles, d'émulsions de consistance liquide ou semi-liquide du type lait, obtenues par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H), ou de suspensions ou émulsions de consistance molle, semi-liquide ou solide du type crème, gel-crème, mousse ou pommade ou de micro émulsions, de micro capsules, de micro particules ou de dispersions vésiculaires de type ionique et/ou non ionique, ou encore sous forme de sprays.
De préférence, les compositions se présentent sous la forme d'un gel.
L'adapalène en particulier présente une efficacité unanimement avérée ;
cependant, il serait avantageux et utile que sa tolérance par voie topique, bien que supérieure à celle de ses concurrents appartenant à la même classe chimique (trétinoïne, tazarotène), soit améliorée.
Or, la Demanderesse a découvert de façon surprenante que l'association d'adapalène avec certains composés anti-irritants particuliers peut améliorer significativement la tolérance de ce rétinoïde, et ainsi pallier au problème d'irritation.
En effet, comme le montre l'exemple 2, certains anti-irritants permettent de réduire l'cedème provoqué par l'adapalène jusqu'à 40%.
La présente invention a donc pour objet une composition, notamment pharmaceutique, et de préférence dermatologique, destinée notamment à une application topique, comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé rétinoïde, de préférence choisi parmi les dérivés d'acide naphtoïque de formule (I) ci-après, leurs sels et esters, et au moins un composé anti-irritant choisi parmi l'allantoïne, l'EDTA, les sels divalents de strontium, les sels divalents de zinc, les sels monovalents de sodium, et leurs dérivés hydratés.
De préférence, ladite composition ne comprend aucun agent dépigmentant.
En particulier, ladite composition ne comprend aucun agent dépigmentant distinct du composé rétinoïde, notamment adapalène.
Par milieu physiologiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec la peau, les muqueuses et/ou les phanères.
Le composé rétinoïde selon l'invention peut être choisi parmi l'acide rétinoïque tout trans (ou trétinoïne), l'isotrétinoïne ou encore le motrétinide.
Le composé rétinoïde selon l'invention est choisi de préférence parmi les dérivés d'acide naphtoïque de formule (I), leurs sels et esters O
OH
/ \ \
R
(I) où R représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alkyle, ramifié ou non, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkoxy ayant de 1 à 10 atomes de carbone ou un radical cycloaliphatique substitué ou non.
Par radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, on entend de préférence les radicaux méthyle, éthyle, propyle et butyle.
Par radical alkoxy ayant de 1 à 10 atomes de carbone, on entend de préférence les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, hexyloxy et décyloxy.
Par radical cycloaliphatique, on entend de préférence les radicaux mono ou polycyclique tel que le radical methyl-1 cyclohexyle ou le radical 1 -adamantyle.
Par sels des dérivés d'acide naphtoïque, on entend des sels formés avec une base pharmaceutiquement acceptable, notamment une base minérale telle que la soude, la potasse et l'ammoniaque ou une base organique telle que la lysine, l'arginine, la N-méthyl-glucamine, mais également les sels formés avec des amines grasses telles que la dioctylamine, l'aminométhyl propanol et la stéarylamine.
Par esters des dérivés d'acide naphtoïque, on entend des esters formés avec des alcools pharmaceutiquement acceptables.
De préférence, parmi les dérivés de l'acide naphtoïque susceptibles d'entrer dans les compositions selon l'invention, on choisira l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl]-2-naphtoïque (adapalène), l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxyphenyl]-2-naphtoïque, l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-decyloxyphenyl]-2-naphtoïque ou l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-hexyloxyphenyl]-2-naphtoïque.
Encore plus préférentiellement, le composé rétinoïde utilisable selon l'invention est choisi parmi l'adapalène (l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl]-2-naphtoique), ses sels et ses esters.
Par sels d'adapalène, on entend notamment les sels formés avec une base pharmaceutiquement acceptable, notamment des bases minérales telles que la soude, la potasse et l'ammoniaque ou des bases organiques telles que la lysine, l'arginine, la N-méthyl-glucamine.
On entend également par sels de l'adapalène les sels formés avec des amines grasses telles que la dioctylamine, l'aminométhyl propanol et la stéarylamine.
De préférence, le composé rétinoïde est l'adapalène.
Les anti-irritants utilisables selon la présente invention sont choisis parmi l'allantoïne, l'EDTA, les sels divalents de strontium, les sels divalents de zinc, les sels monovalents de sodium, et leurs dérivés hydratés. L'utilisation de ces anti-irritants spécifiques permet de réduire l'irritation provoquée par les rétinoïdes, notamment l'adapalène.
Par sels divalents de strontium, on entend notamment le nitrate de strontium, le chlorure de strontium, le sulfide de strontium, le carbonate de strontium et le bromure de strontium. De préférence, les sels divalents de strontium sont le nitrate de strontium et le chlorure de strontium hexahydraté.
Par sels divalents de zinc, on entend notamment le sulfate de zinc, le chlorure de zinc, le carbonate de zinc et le citrate de zinc. De préférence, le sel divalent de zinc est le sulfate de zinc.
Par sel monovalent de sodium, on entend de préférence le choléate de sodium.
Par dérivés hydratés, on entend notamment les composés anti-irritants cités ci-dessus hydratés par une ou plusieurs molécules d'eau. De préférence, les dérivés hydratés sont l'hexahydrate de chlorure de strontium ou l'hexahydrate de bromure de strontium.
De façon préférentielle, les composés anti-irritants sont choisis parmi le nitrate de strontium, l'allantoïne, le sulfate de zinc, le choléate de sodium, l'hexahydrate de chlorure de strontium, et l'EDTA.
De préférence, l'anti-irritant est l'allantoïne ou le nitrate de strontium.
Dans les compositions selon l'invention, la concentration en composé rétinoïde est comprise entre 0,001 % et 10%, préférentiellement entre 0,01 % et 5% et, plus préférentiellement, entre 0,05% et 2% en poids du poids total de la composition. Dans l'ensemble du présent texte, à moins qu'il ne soit spécifié autrement, il est entendu que lorsque des intervalles de concentrations sont donnés, ils incluent les bornes supérieure et inférieure dudit intervalle.
De préférence, la concentration en composé rétinoïde est égale à 0,1%. De façon alternative, la concentration en composé rétinoïde est de préférence égale à
0,3%.
La concentration en composé anti-irritant est quant à elle comprise entre 0,01 %
et 10%, préférentiellement entre 0,1 % et 7%.
Les compositions selon la présente invention peuvent se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées pour une application topique, notamment sous forme de dispersions aqueuses, hydroalcooliques ou huileuses, de dispersions du type lotion, de gels aqueux, anhydres ou lipophiles, d'émulsions de consistance liquide ou semi-liquide du type lait, obtenues par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H), ou de suspensions ou émulsions de consistance molle, semi-liquide ou solide du type crème, gel-crème, mousse ou pommade ou de micro émulsions, de micro capsules, de micro particules ou de dispersions vésiculaires de type ionique et/ou non ionique, ou encore sous forme de sprays.
De préférence, les compositions se présentent sous la forme d'un gel.
7 L'homme du métier veillera à choisir les excipients constituant les compositions selon l'invention en fonction de la forme galénique souhaitée et de manière à
ce que les propriétés avantageuses de la composition selon l'invention soient respectées.
La composition selon l'invention peut en outre notamment comprendre un ou plusieurs des ingrédients suivants :
a) un ou plusieurs agents gélifiants ou agents de suspension, b) un ou plusieurs agents chélatants distincts de l'EDTA, c) un ou plusieurs agents mouillants, d) un ou plusieurs agents conservateurs.
A titre d'exemple non limitatif de gélifiants ou agent de suspension pouvant entrer dans les compositions selon l'invention, on peut citer les carbomers vendus sous le nom générique de Carbopol , les carbomers dits non sensibles aux électrolytes, vendus sous le nom d'Ultrez 10 ou de Carbopol ETD par la société
BF Goodrich, les polysaccharides avec à titre d'exemples non limitatifs la gomme de xanthane telle que le Keltrol T vendu par la société Kelco, la gomme guar, les chitosans, la cellulose et ses dérivés tel que l'hydroxyéthylcellulose, en particulier, le produit vendu sous le nom de Natrosol HHX 250 par la société Aqualon, et le copolymère d'acrylamide de sodium et d'acrylamino-2-méthylpropane sulphonate en dispersion à 40% dans l'isohexadécane et le polysorbate 80 vendu sous le nom de Simulgel 600 par la société Seppic.
A titre de gélifiant préféré, on peut citer l'hydroxyéthylcellulose vendue notamment sous le nom Natrosol HHX 250 .
Parmi les agents chélatants, on peut citer à titre d'exemples non limitatifs l'acide diéthylène triamine pentaacétique (DTPA), l'acide éthylène diamine-di (O-hydroxyphényl acétique) (EDDHA), l'acide hydroxy-2-éthylène diamine triacétique (HEDTA), l'acide éthyldiamine-di (O-hydroxy-p-méthyl phényl) acétique (EDDHMA) et l'acide éthylène diamine-di (5-carboxy-2-hydroxyphényl) acétique (EDDCHA).
ce que les propriétés avantageuses de la composition selon l'invention soient respectées.
La composition selon l'invention peut en outre notamment comprendre un ou plusieurs des ingrédients suivants :
a) un ou plusieurs agents gélifiants ou agents de suspension, b) un ou plusieurs agents chélatants distincts de l'EDTA, c) un ou plusieurs agents mouillants, d) un ou plusieurs agents conservateurs.
A titre d'exemple non limitatif de gélifiants ou agent de suspension pouvant entrer dans les compositions selon l'invention, on peut citer les carbomers vendus sous le nom générique de Carbopol , les carbomers dits non sensibles aux électrolytes, vendus sous le nom d'Ultrez 10 ou de Carbopol ETD par la société
BF Goodrich, les polysaccharides avec à titre d'exemples non limitatifs la gomme de xanthane telle que le Keltrol T vendu par la société Kelco, la gomme guar, les chitosans, la cellulose et ses dérivés tel que l'hydroxyéthylcellulose, en particulier, le produit vendu sous le nom de Natrosol HHX 250 par la société Aqualon, et le copolymère d'acrylamide de sodium et d'acrylamino-2-méthylpropane sulphonate en dispersion à 40% dans l'isohexadécane et le polysorbate 80 vendu sous le nom de Simulgel 600 par la société Seppic.
A titre de gélifiant préféré, on peut citer l'hydroxyéthylcellulose vendue notamment sous le nom Natrosol HHX 250 .
Parmi les agents chélatants, on peut citer à titre d'exemples non limitatifs l'acide diéthylène triamine pentaacétique (DTPA), l'acide éthylène diamine-di (O-hydroxyphényl acétique) (EDDHA), l'acide hydroxy-2-éthylène diamine triacétique (HEDTA), l'acide éthyldiamine-di (O-hydroxy-p-méthyl phényl) acétique (EDDHMA) et l'acide éthylène diamine-di (5-carboxy-2-hydroxyphényl) acétique (EDDCHA).
8 Parmi les agents mouillants qui ont pour rôle de diminuer la tension superficielle et de permettre un plus grand étalement du liquide, on utilise préférentiellement, sans que cette liste soit limitative, des composés tels que le propylène glycol, le dipropylène glycol, le propylène glycol dipélargonate, le lauroglycol et l'éthoxydiglycol, seuls ou en mélange. On peut également utiliser des composés, connus par ailleurs pour leur rôle d'émulsifiants, tels que le type Tween 80, Glyceryl Monostearate & POE Stearate vendu sous le nom Arlacel 165FL par la société Uniquema, Polyoxyethylene (21) Stearyl Ether vendu sous le nom Brij721 par la société Uniquema ou encore les synperonics avec notamment le Synperonic PE/L62 (Poloxamer 182) ou le Synperonic PE/L44 (Poloxamer 124).
A titre d'agent mouillant préféré, on peut citer le propylène glycol, le Synperonic PE/L62 (Poloxamer 182) ou le Synperonic PE/L44 (Poloxamer 124).
Parmi les agents conservateurs, on peut citer à titre d'exemples non limitatifs l'acide benzoïque et ses dérivés avec l'alcool benzylique, le chlorure de benzalkonium, le benzoate de sodium, le bronopol, la chlorhexidine, le chlorocrésol et ses dérivés, l'alcool éthylique, l'alcool phénéthylique, le phénoxyéthanol, le sorbate de potassium, la diazolidinylurée, les parabènes tels que le propyl parabène ou le méthyl parabène, pris seuls ou en mélanges.
A titre d'agent conservateur préféré, on peut citer les parabènes et le phénoxyéthanol ou le chlorure de benzalkonium seuls ou en mélange.
La composition selon l'invention peut comprendre également un ou plusieurs émulsionnants.
Les émulsionnants tensio-actifs sont des composés amphiphiles qui possèdent une partie hydrophobe ayant une affinité pour l'huile et une partie hydrophile ayant une affinité pour l'eau créant ainsi un lien entre les deux phases. Les émulsionnants
A titre d'agent mouillant préféré, on peut citer le propylène glycol, le Synperonic PE/L62 (Poloxamer 182) ou le Synperonic PE/L44 (Poloxamer 124).
Parmi les agents conservateurs, on peut citer à titre d'exemples non limitatifs l'acide benzoïque et ses dérivés avec l'alcool benzylique, le chlorure de benzalkonium, le benzoate de sodium, le bronopol, la chlorhexidine, le chlorocrésol et ses dérivés, l'alcool éthylique, l'alcool phénéthylique, le phénoxyéthanol, le sorbate de potassium, la diazolidinylurée, les parabènes tels que le propyl parabène ou le méthyl parabène, pris seuls ou en mélanges.
A titre d'agent conservateur préféré, on peut citer les parabènes et le phénoxyéthanol ou le chlorure de benzalkonium seuls ou en mélange.
La composition selon l'invention peut comprendre également un ou plusieurs émulsionnants.
Les émulsionnants tensio-actifs sont des composés amphiphiles qui possèdent une partie hydrophobe ayant une affinité pour l'huile et une partie hydrophile ayant une affinité pour l'eau créant ainsi un lien entre les deux phases. Les émulsionnants
9 ioniques ou non ioniques stabilisent donc les émulsions huile/eau en s'adsorbant à
l'interface et en formant des couches lamellaires de cristaux liquides.
A titre d'émulsifiants préférés on peut citer les émulsionnants cités préalablement pour leur propriété d'agents mouillants ou des émulsifiants lipophiles de type Glucate SS et Glucamate SSE.
Les compositions de l'invention peuvent comprendre en outre tout additif usuellement utilisé dans le domaine cosmétique ou pharmaceutique tel que des neutralisants, des filtres solaires, des antioxydants, des charges, des électrolytes, des colorants, des bases ou acides usuels, minéraux ou organiques, des parfums, des huiles essentielles, des actifs cosmétiques, des hydratants, des vitamines, des acides gras essentiels, des sphingolipides, des composés autobronzants tels que la DHA, des agents apaisants et protecteurs de la peau, des agents propénétrants, ou un mélange de ceux-ci. Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir ce ou ces éventuels composés complémentaires, et/ou leur quantité, de manière telle que les propriétés avantageuses de la composition selon l'invention ne soient pas, ou substantiellement pas, altérées.
Ces additifs peuvent être présents dans la composition à raison de 0,001 % à
20 % en poids par rapport au poids total de la composition.
La présente invention a également pour objet la composition telle que décrite précédemment à titre de médicament.
En particulier, l'invention se rapporte à l'utilisation d'une composition telle que décrite précédemment pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération cellulaire, notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes, papulopustuleuse, papulocomédoniennes, nodulokystiques, les acnés conglobata, les acnés chéloïdes de la nuque, les acnés miliaires récidivantes, les acnés nécrotiques, les acnés neonatorum, les acnés professionnelles, les acnés rosacées, les acnés séniles, les acnés solaires et les acnés médicamenteuses.
De préférence, l'invention se rapporte à l'utilisation d'une composition telle que décrite précédemment pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir et/ou à
traiter les acnés vulgaires.
Préférentiellement, lesdites compositions selon l'invention sont administrées par voie topique.
En outre, l'invention porte également sur l'utilisation cosmétique d'une composition selon l'invention pour le traitement des peaux à tendance acnéique, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux.
La présente invention va maintenant être illustrée au moyen des exemples suivants, qui ne sauraient limiter la portée de la présente invention.
Exemple 1 : Solutions d'anti-irritants Les anti-irritants utilisés sont formulés sauf indication contraire dans un véhicule éthanol/eau (50 :50) aux concentrations indiquées dans le tableau ci-dessous.
Ce dernier indique également, pour chaque anti-irritant, le groupe traité dans l'exemple 2.
Groupe Anti-irritants Teneur en solution hydroalcoolique 50 :50 %
4 Enoxolone 1.5 5 Sulfate de zinc 0.5 6 Sel potassique disodique d'acide 1.5 beta I c rrhizi ue 7 Choléate de sodium 2.5 8 Nitrate de strontium 5.0 9 Allantoïne 0.2
l'interface et en formant des couches lamellaires de cristaux liquides.
A titre d'émulsifiants préférés on peut citer les émulsionnants cités préalablement pour leur propriété d'agents mouillants ou des émulsifiants lipophiles de type Glucate SS et Glucamate SSE.
Les compositions de l'invention peuvent comprendre en outre tout additif usuellement utilisé dans le domaine cosmétique ou pharmaceutique tel que des neutralisants, des filtres solaires, des antioxydants, des charges, des électrolytes, des colorants, des bases ou acides usuels, minéraux ou organiques, des parfums, des huiles essentielles, des actifs cosmétiques, des hydratants, des vitamines, des acides gras essentiels, des sphingolipides, des composés autobronzants tels que la DHA, des agents apaisants et protecteurs de la peau, des agents propénétrants, ou un mélange de ceux-ci. Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir ce ou ces éventuels composés complémentaires, et/ou leur quantité, de manière telle que les propriétés avantageuses de la composition selon l'invention ne soient pas, ou substantiellement pas, altérées.
Ces additifs peuvent être présents dans la composition à raison de 0,001 % à
20 % en poids par rapport au poids total de la composition.
La présente invention a également pour objet la composition telle que décrite précédemment à titre de médicament.
En particulier, l'invention se rapporte à l'utilisation d'une composition telle que décrite précédemment pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération cellulaire, notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes, papulopustuleuse, papulocomédoniennes, nodulokystiques, les acnés conglobata, les acnés chéloïdes de la nuque, les acnés miliaires récidivantes, les acnés nécrotiques, les acnés neonatorum, les acnés professionnelles, les acnés rosacées, les acnés séniles, les acnés solaires et les acnés médicamenteuses.
De préférence, l'invention se rapporte à l'utilisation d'une composition telle que décrite précédemment pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir et/ou à
traiter les acnés vulgaires.
Préférentiellement, lesdites compositions selon l'invention sont administrées par voie topique.
En outre, l'invention porte également sur l'utilisation cosmétique d'une composition selon l'invention pour le traitement des peaux à tendance acnéique, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux.
La présente invention va maintenant être illustrée au moyen des exemples suivants, qui ne sauraient limiter la portée de la présente invention.
Exemple 1 : Solutions d'anti-irritants Les anti-irritants utilisés sont formulés sauf indication contraire dans un véhicule éthanol/eau (50 :50) aux concentrations indiquées dans le tableau ci-dessous.
Ce dernier indique également, pour chaque anti-irritant, le groupe traité dans l'exemple 2.
Groupe Anti-irritants Teneur en solution hydroalcoolique 50 :50 %
4 Enoxolone 1.5 5 Sulfate de zinc 0.5 6 Sel potassique disodique d'acide 1.5 beta I c rrhizi ue 7 Choléate de sodium 2.5 8 Nitrate de strontium 5.0 9 Allantoïne 0.2
10 Hexahydrate de chlorure de 3.3 strontium
11 Hexahydrate de chlorure de 6.6 strontium
12 EDTA 3.0
13 EDTA 1.0 Les groupes 4 et 6 sont utilisés comme témoins négatifs dans les études qui suivent. En effet, comme le montrent les études suivantes, bien qu'étant connus comme anti-irritants, les composés utilisés dans ces 2 groupes (enoxolone et sel potassique disodique d'acide beta-glycyrrhizique) n'ont pas d'effet sur l'irritation due aux rétinoïdes.
Exemple 2 : Evaluation de l'effet de différents anti-irritants en traitement préventif avant application topique de Différine gel chez la souris BALB/c ; étude de tolérance La présente étude a pour but de comparer le pouvoir irritant d'un gel de référence à 0,1% d'adapalène lorsque ce traitement est précédé ou non d'un traitement par un anti-irritant.
Le traitement consiste en une application topique quotidienne (20 l) d'anti-irritant formulé dans un véhicule hydro-alcoolique (50% d'éthanol et 50% d'eau en volume) sur la face interne de l'oreille droite de souris BALB/c réparties en quinze groupes (souris femelles âgées de 9 semaines environ), suivie par une application topique (20 l) de Différine gel (gel de référence à 0,1% d'adapalène), à
raison d'une application de chaque formulation par jour pendant 6 jours.
Les produits à tester sont Groupe 1 : Non traités (témoins) Groupe 2 Différine gel (gel de référence) Groupe 3 Solution Ethanol/Eau (véhicule hydro-alcoolique des anti-irritants) puis Différine gel Groupe 4 Enoxolone puis Différine gel Groupe 5 Sulfate de zinc puis Différine gel Groupe 6 Sel potassique disodique d'acide beta-glycyrrhizique puis Différine gel Groupe 7 Choléate de sodium puis Différine gel Groupe 8 Nitrate de strontium puis Différine gel Groupe 9 Allantoïne puis Différine gel Groupe 10 : Hexahydrate de chlorure de strontium à 3,3% puis Différine gel Groupe 11 : Hexahydrate de chlorure de strontium à 6,6% puis Différine gel Groupe 12 : EDTA à 3% puis Différine gel Groupe 13 : EDTA à 1% puis Différine gel L'évaluation se fait par des mesures de l'épaisseur de l'oreille à l'aide de l'Oditest et par observation clinique des animaux du 2ème au 19ème jour.
Les résultats sont représentés dans le tableau ci-dessous et dans les figures à3où:
- La figure 1 représente les cinétiques de l'épaisseur moyenne des oreilles de souris entre le 2ème et 19ème jours pour les groupes 1 à 3 (références) et 4 à
6.
Ces cinétiques montrent que la formulation Différine gel seule est irritante l'ajout du véhicule hydro-alcoolique à cette formulation ne change pas le degré
d'irritation (groupe 3).
Par ailleurs, une diminution de l'irritation de la formulation est observée avec le sulfate de zinc. Au contraire, l'enoxolone et le sel potassique disodique d'acide beta-glycyrrhizique n'ont quasiment aucun effet sur la diminution de l'irritation provoquée par Différine gel.
- La figure 2 représente les cinétiques de l'épaisseur moyenne des oreilles de souris entre le 2ème et 19ème jours pour les groupes 1 à 3 (références) et 7 à
9.
Ces cinétiques montrent, pour le groupe 7, que le choléate de sodium diminue légèrement l'irritation due à Différine gel Le nitrate de strontium et l'allantoïne diminuent quant à eux de façon surprenante l'irritation due à Différine gel, dans des proportions respectives de 37 et 40%.
- La figure 3 représente les cinétiques de l'épaisseur moyenne des oreilles de souris entre le 2ème et 19ème jours pour les groupes 1 à 3 (références) et 10 à 13.
CA 02632911 2008-06-10 pCT/FR2006/051243 Ces cinétiques, très semblables pour les groupes 10 à 13, montrent que l'hexahydrate de chlorure de strontium et I'EDTA diminuent d'au moins 10%
l'irritation due à Différine gel.
Tableau récapitulatif des résultats des aires sous la courbe (AUC) des cinétigues des épaisseurs d'oreille (cf Fiqure 4 pour les histogrammes) % inhibition t-test AUC d'oedème D2-D19 AUC P valeurs Student Moyenne Sem vs Differine vs Differine Non traités \ ~\ . . , ~ .= \\. '.
Différine 158,6 24,4 Ethanol 1 eau + Différine 147,6 12,8 7,0 0,6989 NS
enoxolone + Différine 159,0 23,8 -0,3 0,9909 NS
Sulfate de zinc + Différine 118,1 24,5 25,5 0,2755 NS
Sel potassique disodique d'acide beta-1 c rrhizi ue + Différine 149,7 17,1 5,6 0,7727 NS
Choléate de sodium +
Différine 144,1 15,7 9,1 0,6307 NS
Nitrate de strontium +
Différine 99,8 26,1 37,1 0,1379 NS
allantoïne + Différine 95,2 18,5 40,0 0,0720 NS
Hexahydrate de chlorure de strontium 3.3% +
Différine 127,8 24,9 19,4 0,4029 NS
Hexahydrate de chlorure de strontium 6.6% +
Différine 125,6 21,6 20,8 0,3407 NS
EDTA 3% + Différine 141,3 19,0 10,9 0,5909 NS
EDTA 1% + Différine 116,8 26,1 26,4 0,2759 NS
NS=Non Significatif Les résuitats de l'étude montrent qu'après applications topiques répétées de 20 1 d'une solution d'anti-irritant puis de 20 l Différine gel de J1 à J6 sur l'oreille des souris BALB/c :
- La formulation Différine gel est irritante ;
- Les anti-irritants testés enoxolone et sel potassique disodique d'acide beta-glycyrrhizique n'ont pas d'effet sur l'irritation provoquée par Différine gel ;
- Les anti-irritants testés sulfate de zinc, choléate de sodium, hexahydrate de chlorure de strontium et EDTA diminuent I'ordème respectivement de 25%, 9%, 20%
et 1 0% au moins ;
Exemple 2 : Evaluation de l'effet de différents anti-irritants en traitement préventif avant application topique de Différine gel chez la souris BALB/c ; étude de tolérance La présente étude a pour but de comparer le pouvoir irritant d'un gel de référence à 0,1% d'adapalène lorsque ce traitement est précédé ou non d'un traitement par un anti-irritant.
Le traitement consiste en une application topique quotidienne (20 l) d'anti-irritant formulé dans un véhicule hydro-alcoolique (50% d'éthanol et 50% d'eau en volume) sur la face interne de l'oreille droite de souris BALB/c réparties en quinze groupes (souris femelles âgées de 9 semaines environ), suivie par une application topique (20 l) de Différine gel (gel de référence à 0,1% d'adapalène), à
raison d'une application de chaque formulation par jour pendant 6 jours.
Les produits à tester sont Groupe 1 : Non traités (témoins) Groupe 2 Différine gel (gel de référence) Groupe 3 Solution Ethanol/Eau (véhicule hydro-alcoolique des anti-irritants) puis Différine gel Groupe 4 Enoxolone puis Différine gel Groupe 5 Sulfate de zinc puis Différine gel Groupe 6 Sel potassique disodique d'acide beta-glycyrrhizique puis Différine gel Groupe 7 Choléate de sodium puis Différine gel Groupe 8 Nitrate de strontium puis Différine gel Groupe 9 Allantoïne puis Différine gel Groupe 10 : Hexahydrate de chlorure de strontium à 3,3% puis Différine gel Groupe 11 : Hexahydrate de chlorure de strontium à 6,6% puis Différine gel Groupe 12 : EDTA à 3% puis Différine gel Groupe 13 : EDTA à 1% puis Différine gel L'évaluation se fait par des mesures de l'épaisseur de l'oreille à l'aide de l'Oditest et par observation clinique des animaux du 2ème au 19ème jour.
Les résultats sont représentés dans le tableau ci-dessous et dans les figures à3où:
- La figure 1 représente les cinétiques de l'épaisseur moyenne des oreilles de souris entre le 2ème et 19ème jours pour les groupes 1 à 3 (références) et 4 à
6.
Ces cinétiques montrent que la formulation Différine gel seule est irritante l'ajout du véhicule hydro-alcoolique à cette formulation ne change pas le degré
d'irritation (groupe 3).
Par ailleurs, une diminution de l'irritation de la formulation est observée avec le sulfate de zinc. Au contraire, l'enoxolone et le sel potassique disodique d'acide beta-glycyrrhizique n'ont quasiment aucun effet sur la diminution de l'irritation provoquée par Différine gel.
- La figure 2 représente les cinétiques de l'épaisseur moyenne des oreilles de souris entre le 2ème et 19ème jours pour les groupes 1 à 3 (références) et 7 à
9.
Ces cinétiques montrent, pour le groupe 7, que le choléate de sodium diminue légèrement l'irritation due à Différine gel Le nitrate de strontium et l'allantoïne diminuent quant à eux de façon surprenante l'irritation due à Différine gel, dans des proportions respectives de 37 et 40%.
- La figure 3 représente les cinétiques de l'épaisseur moyenne des oreilles de souris entre le 2ème et 19ème jours pour les groupes 1 à 3 (références) et 10 à 13.
CA 02632911 2008-06-10 pCT/FR2006/051243 Ces cinétiques, très semblables pour les groupes 10 à 13, montrent que l'hexahydrate de chlorure de strontium et I'EDTA diminuent d'au moins 10%
l'irritation due à Différine gel.
Tableau récapitulatif des résultats des aires sous la courbe (AUC) des cinétigues des épaisseurs d'oreille (cf Fiqure 4 pour les histogrammes) % inhibition t-test AUC d'oedème D2-D19 AUC P valeurs Student Moyenne Sem vs Differine vs Differine Non traités \ ~\ . . , ~ .= \\. '.
Différine 158,6 24,4 Ethanol 1 eau + Différine 147,6 12,8 7,0 0,6989 NS
enoxolone + Différine 159,0 23,8 -0,3 0,9909 NS
Sulfate de zinc + Différine 118,1 24,5 25,5 0,2755 NS
Sel potassique disodique d'acide beta-1 c rrhizi ue + Différine 149,7 17,1 5,6 0,7727 NS
Choléate de sodium +
Différine 144,1 15,7 9,1 0,6307 NS
Nitrate de strontium +
Différine 99,8 26,1 37,1 0,1379 NS
allantoïne + Différine 95,2 18,5 40,0 0,0720 NS
Hexahydrate de chlorure de strontium 3.3% +
Différine 127,8 24,9 19,4 0,4029 NS
Hexahydrate de chlorure de strontium 6.6% +
Différine 125,6 21,6 20,8 0,3407 NS
EDTA 3% + Différine 141,3 19,0 10,9 0,5909 NS
EDTA 1% + Différine 116,8 26,1 26,4 0,2759 NS
NS=Non Significatif Les résuitats de l'étude montrent qu'après applications topiques répétées de 20 1 d'une solution d'anti-irritant puis de 20 l Différine gel de J1 à J6 sur l'oreille des souris BALB/c :
- La formulation Différine gel est irritante ;
- Les anti-irritants testés enoxolone et sel potassique disodique d'acide beta-glycyrrhizique n'ont pas d'effet sur l'irritation provoquée par Différine gel ;
- Les anti-irritants testés sulfate de zinc, choléate de sodium, hexahydrate de chlorure de strontium et EDTA diminuent I'ordème respectivement de 25%, 9%, 20%
et 1 0% au moins ;
14 - Les anti-irritants nitrate de strontium et allantoïne diminuent de façon beaucoup plus importante (au moins 37%) l'cedème.
Cet exemple démontre que les anti-irritants n'ont pas tous le même effet vis-à-vis de l'oedème provoqué par Différine gel, et que seuls le sulfate de zinc, le choléate de sodium, l'hexahydrate de chlorure de strontium, l'EDTA, le nitrate de strontium et l'allantoïne sont efficaces pour diminuer l'irritation due à
l'adapalène.
Il est également à noter qu'aucune perte de poids n'est notée pendant l'étude.
Exemple 3: Evaluation de l'activité comédolytigue de Différine gel seul comparé
à Différine gel associé à un placebo comprenant un anti-irritant chez la souris Rhino La présente étude a pour but de comparer l'activité comédolytique de Différine gel (gel de référence à 0,1% d'adapalène) lorsque ce traitement est précédé ou non d'un traitement par un anti-irritant.
Le traitement consiste en une application topique quotidienne d'un véhicule hydro-alcoolique (éthanol/eau 50 :50) comprenant un anti-irritant (nitrate de strontium ou allantoïne), suivie 30 minutes après par une application de Différine gel, sur la peau du dos de la souris RHINO FVB/N RJ-hrr" (Rhino) pendant 18 jours.
Les produits à tester sont Groupe 1: Différine gel seul Groupe 2 Véhicule hydro-alcoolique puis placebo de Différine gel Groupe 3 Véhicule hydro-alcoolique puis Différine gel Groupe 4 Nitrate de strontium puis Différine gel Groupe 5 Allantoïne puis Différine gel.
La figure 5 représente les résultats du comptage du nombre de comédons par centimètre (cm) sur le dos des souris Rhino après 18 jours de traitement topique pour les 5 groupes mentionnés précédemment.
Les résultats de cette étude montrent que les peaux traitées avec des placebos (groupe 2) présentent un nombre élevé de comédons par centimètre, compris entre 51 et 60. Les peaux traitées avec Différine gel seul ou précédé d'un placebo (groupes 1 et 3) présentent un nombre comparable et faible de comédons par centimètre, compris entre 3 et 5.
Les peaux préalablement traitées avec un anti-irritant (allantoïne ou nitrate de strontium) présentent un nombre de comédons par centimètre statistiquement plus faible que les groupes 1 et 3 (nombre de comédons entre 1 et 2). Cependant, étant donné l'activité comédolytique anormalement élevée du groupe 1, cette différence significative n'est pas considérée comme pertinente biologiquement.
Il ressort donc de la figure 5 que l'association d'un anti-irritant allantoïne ou nitrate de strontium avec Différine gel en traitement dissocié ne diminue pas l'activité
comédolytique de Différine gel seul.
Enfin, après 18 jours de traitement topique, il est à noter que les animaux ne présentent pas de perte de poids.
Cette étude globale démontre que l'application d'un anti-irritant spécifique avant le traitement au Différine gel ne diminue pas l'activité comédolytique de l'adapalène.
Exemple 4: Formulations de type gel comprenant adapalène à 0,1% et anti-irritants Ingrédients Formule A Formule B
Adapalène 0.1 % 0.1 %
Eau purifiée 80.0% 67.5%
Allantoïne 0.2% --Nitrate de strontium -- 5.0%
Titriplex III 0.2% 0.2%
Natrosol 250 HHX Pharm 2.0% 2.0%
Propylène glycol 4.0% 4.0%
S n eronic PE/L62 0.2% 0.2%
Phénoxyéthanol 1.0% 1.0%
Eau purifiée Qsp 100% Qsp 100%
Exemple 5 : Etude de tolérance des formulations de l'exemple 4 Une étude de tolérance est menée selon le protocole de l'exemple 2 avec les formulations de l'exemple 4. Cependant, il s'agit ici, contrairement à
l'exemple 2, d'un traitement non dissocié, puisque l'adapalène et l'anti-irritant sont présents dans la même formulation.
Les résultats des aires sous la courbe (AUC) des cinétiques d'épaisseur d'oreille entre les jours 2 et 19 sont donnés dans le tableau suivant :
AUC J2-J19 % Augmentation Student t-test % Inhibition Moyenne Ecart-type Vs placebo Vs placebo Vs Différine gel Différine Placebo 358.0 3.8 Différine Gel 0.1% 519.5 25.8 45.1 ***
Formule A 453.8 11.1 26.4 *** 12.6 Formule B 412.5 15.0 14.9 ** 20.6 Conclusions de l'étude :
= Différine Gel 0.1 % augmente l'aire sous la courbe de 45% par rapport au gel placebo.
= Les formulations avec anti-irritant augmentent l'aire sous la courbe par rapport au gel placebo selon l'ordre suivant : Formule A> Formule B.
= Par rapport au Différine Gel 0.1 %, la formule B est moins irritante de 20%.
= Le nitrate de strontium (Formule B) semble être l'anti-irritant le plus efficace. Ces résultats confirment ceux de l'exemple 2 où les anti-irritants avaient été
évalués en traitement dissocié, c'est-à-dire avant application de Différine Gel 0.1 %.
= L'allantoïne (Formule A) formulée dans un gel semble être peu efficace pour diminuer l'irritation due à l'adapalène.
Cet exemple démontre que les anti-irritants n'ont pas tous le même effet vis-à-vis de l'oedème provoqué par Différine gel, et que seuls le sulfate de zinc, le choléate de sodium, l'hexahydrate de chlorure de strontium, l'EDTA, le nitrate de strontium et l'allantoïne sont efficaces pour diminuer l'irritation due à
l'adapalène.
Il est également à noter qu'aucune perte de poids n'est notée pendant l'étude.
Exemple 3: Evaluation de l'activité comédolytigue de Différine gel seul comparé
à Différine gel associé à un placebo comprenant un anti-irritant chez la souris Rhino La présente étude a pour but de comparer l'activité comédolytique de Différine gel (gel de référence à 0,1% d'adapalène) lorsque ce traitement est précédé ou non d'un traitement par un anti-irritant.
Le traitement consiste en une application topique quotidienne d'un véhicule hydro-alcoolique (éthanol/eau 50 :50) comprenant un anti-irritant (nitrate de strontium ou allantoïne), suivie 30 minutes après par une application de Différine gel, sur la peau du dos de la souris RHINO FVB/N RJ-hrr" (Rhino) pendant 18 jours.
Les produits à tester sont Groupe 1: Différine gel seul Groupe 2 Véhicule hydro-alcoolique puis placebo de Différine gel Groupe 3 Véhicule hydro-alcoolique puis Différine gel Groupe 4 Nitrate de strontium puis Différine gel Groupe 5 Allantoïne puis Différine gel.
La figure 5 représente les résultats du comptage du nombre de comédons par centimètre (cm) sur le dos des souris Rhino après 18 jours de traitement topique pour les 5 groupes mentionnés précédemment.
Les résultats de cette étude montrent que les peaux traitées avec des placebos (groupe 2) présentent un nombre élevé de comédons par centimètre, compris entre 51 et 60. Les peaux traitées avec Différine gel seul ou précédé d'un placebo (groupes 1 et 3) présentent un nombre comparable et faible de comédons par centimètre, compris entre 3 et 5.
Les peaux préalablement traitées avec un anti-irritant (allantoïne ou nitrate de strontium) présentent un nombre de comédons par centimètre statistiquement plus faible que les groupes 1 et 3 (nombre de comédons entre 1 et 2). Cependant, étant donné l'activité comédolytique anormalement élevée du groupe 1, cette différence significative n'est pas considérée comme pertinente biologiquement.
Il ressort donc de la figure 5 que l'association d'un anti-irritant allantoïne ou nitrate de strontium avec Différine gel en traitement dissocié ne diminue pas l'activité
comédolytique de Différine gel seul.
Enfin, après 18 jours de traitement topique, il est à noter que les animaux ne présentent pas de perte de poids.
Cette étude globale démontre que l'application d'un anti-irritant spécifique avant le traitement au Différine gel ne diminue pas l'activité comédolytique de l'adapalène.
Exemple 4: Formulations de type gel comprenant adapalène à 0,1% et anti-irritants Ingrédients Formule A Formule B
Adapalène 0.1 % 0.1 %
Eau purifiée 80.0% 67.5%
Allantoïne 0.2% --Nitrate de strontium -- 5.0%
Titriplex III 0.2% 0.2%
Natrosol 250 HHX Pharm 2.0% 2.0%
Propylène glycol 4.0% 4.0%
S n eronic PE/L62 0.2% 0.2%
Phénoxyéthanol 1.0% 1.0%
Eau purifiée Qsp 100% Qsp 100%
Exemple 5 : Etude de tolérance des formulations de l'exemple 4 Une étude de tolérance est menée selon le protocole de l'exemple 2 avec les formulations de l'exemple 4. Cependant, il s'agit ici, contrairement à
l'exemple 2, d'un traitement non dissocié, puisque l'adapalène et l'anti-irritant sont présents dans la même formulation.
Les résultats des aires sous la courbe (AUC) des cinétiques d'épaisseur d'oreille entre les jours 2 et 19 sont donnés dans le tableau suivant :
AUC J2-J19 % Augmentation Student t-test % Inhibition Moyenne Ecart-type Vs placebo Vs placebo Vs Différine gel Différine Placebo 358.0 3.8 Différine Gel 0.1% 519.5 25.8 45.1 ***
Formule A 453.8 11.1 26.4 *** 12.6 Formule B 412.5 15.0 14.9 ** 20.6 Conclusions de l'étude :
= Différine Gel 0.1 % augmente l'aire sous la courbe de 45% par rapport au gel placebo.
= Les formulations avec anti-irritant augmentent l'aire sous la courbe par rapport au gel placebo selon l'ordre suivant : Formule A> Formule B.
= Par rapport au Différine Gel 0.1 %, la formule B est moins irritante de 20%.
= Le nitrate de strontium (Formule B) semble être l'anti-irritant le plus efficace. Ces résultats confirment ceux de l'exemple 2 où les anti-irritants avaient été
évalués en traitement dissocié, c'est-à-dire avant application de Différine Gel 0.1 %.
= L'allantoïne (Formule A) formulée dans un gel semble être peu efficace pour diminuer l'irritation due à l'adapalène.
Claims (19)
1. Composition comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé rétinoïde choisi parmi l'acide rétinoïque tout trans, l'isotrétinoïne, le motrétinide et les dérivés d'acide naphtoïque de formule (I), leurs sels et esters où R représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alkyle, ramifié ou non, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkoxy ayant de 1 à 10 atomes de carbone ou un radical cycloaliphatique substitué ou non, et au moins un composé anti-irritant choisi parmi l'allantoïne, les sels divalents de strontium, les sels divalents de zinc, les sels monovalents de sodium, et leurs dérivés hydratés, ladite composition ne comprenant aucun agent dépigmentant distinct du composé rétinoïde.
2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le radical alkyle dans la formule (I) est le radical méthyle, éthyle, propyle ou butyle.
3. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le radical alkoxy dans la formule (I) est le radical méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, hexyloxy ou décyloxy.
4. Composition selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le radical cycloaliphatique dans la formule (I) est le radical methyl-1 cyclohexyle ou le radical 1-adamantyle.
5. Composition selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le composé rétinoïde est choisi parmi l'adapalène, l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxyphenyl]-2-naphtoïque, l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-decyloxyphenyl]-2-naphtoïque et l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-hexyloxyphenyl]-2-naphtoïque.
6. Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce que le composé rétinoïde est l'adapalène.
7. Composition selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que les sels divalents de strontium sont choisis parmi le nitrate de strontium, le chlorure de strontium.
8. Composition selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que les dérivés hydratés sont choisis parmi l'hexahydrate de chlorure de strontium et l'hexahydrate de bromure de strontium.
9. Composition selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que les composés anti-irritants sont choisis parmi le nitrate de strontium, l'allantoïne, le sulfate de zinc, le choléate de sodium, et l'hexahydrate de chlorure de strontium.
10. Composition selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisée en ce qu'elle est d'application topique.
11. Composition selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'un gel.
12. Composition selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisée en ce que la concentration en composé rétinoïde est comprise entre 0,001 %
et 10%, préférentiellement entre 0,01 % et 5% et, plus préférentiellement, entre 0,05% et 2% en poids du poids total de la composition.
et 10%, préférentiellement entre 0,01 % et 5% et, plus préférentiellement, entre 0,05% et 2% en poids du poids total de la composition.
13. Composition selon la revendication 12, caractérisée en ce que la concentration en composé rétinoïde est égale à 0,1%.
14. Composition selon la revendication 12, caractérisée en ce que la concentration en composé rétinoïde est égale à 0,3%.
15. Composition selon l'une des revendications 1 à 14, caractérisée en ce que la concentration en composé anti-irritant est comprise entre 0,01 % et 10%, préférentiellement entre 0,1 % et 7%.
16. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes à titre de médicament.
17. Utilisation d'une composition selon l'une des revendications 1 à 15 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération cellulaire notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes, papulopustuleuse, papulocomédoniennes, nodulokystiques, les acnés conglobata, les acnés chéloïdes de la nuque, les acnés miliaires récidivantes, les acnés nécrotiques, les acnés neonatorum, les acnés professionnelles, les acnés rosacées, les acnés séniles, les acnés solaires et les acnés médicamenteuses.
18. Utilisation d'une composition selon l'une des revendications 1 à 15 pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à
prévenir et/ou à traiter les acnés vulgaires.
prévenir et/ou à traiter les acnés vulgaires.
19. Utilisation cosmétique d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 15 pour le traitement des peaux à tendance acnéique ou pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux.
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