CA1186997A - Procede de preparation de nouvelles compositions pharmaceutiques pour le traitement du diabete - Google Patents
Procede de preparation de nouvelles compositions pharmaceutiques pour le traitement du diabeteInfo
- Publication number
- CA1186997A CA1186997A CA000400086A CA400086A CA1186997A CA 1186997 A CA1186997 A CA 1186997A CA 000400086 A CA000400086 A CA 000400086A CA 400086 A CA400086 A CA 400086A CA 1186997 A CA1186997 A CA 1186997A
- Authority
- CA
- Canada
- Prior art keywords
- grain
- active ingredient
- diabetes
- pharmaceutical compositions
- slow
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
L'invention concerne le procédé pour préparer des compositions pharmaceutiques à effet prolongé destinées à traiter les manifestations pathologiques liées au diabète renfermant: - soit un seul grain à libération lente de principe actif dans lequel le chlorhydrate de benfluorex est inclus dans une matière hydrophobe digestible puis dispersé dans des excipients de compression formant un réseau hydrophile; - soit un double grain l'un à libération lente, l'autre à libération rapide du même principe actif, inclus dans une phase externe d'excipients de compression. La quantité de chlorhydrate de benfluorex par forme unitaire est de 300 à 500mg, de préférence 300mg dont dans le cas des compositions à double grain: 200mg dans le grain lent et 100mg dans le grain rapide.
Description
La presente invention a pour objet le procédé de preparation de nouvelles compositions pharmaceu~iques destinées à traiter les manifestations pathologiques liees au diabète.
La présente invention a plus particulièrement pour objet le procede de preparation des compositions phar-maceutiques à effet prolongé contenant a titre de principe actif du chlorhydrate de ben1uorex en m~lange avec des exci-pients adaptes pour realiser une liberation progressive et prolongee à l'interieur du tube digestifO
~'invention a sp~cifiquement pour objet le procedé
de préparation des compvsiti~ns pharmaceuki~ues à efet pro-longe~ caract~risees en ce qu'elles renferment du chlorhydrate de benfluorex inclus dans une matrice hydrophobe digestible et disperse dans des excipients de compression formant un reseau hydrophile.
La presente invention concerne ~galement le procede de pr~paration des compositions pharmaceutiques à effet prolonge caractérisees en ce qu'elles renferme~t une fraction a liberation rapide et une fraction à libération lente du même principe actif à savoir le chlorhydrate de benfluorex.
La-quantite de principe actif inclus dans ces formes pharmaceutiques s'~chelonne entre 300 et 500mg par forme unitaire. Cette dose est sensiblement plus ele-vée que celle mentionnee antérieurement dans le ~r~vet français n 6554 M. Cette quantité de pxincipe actif est soik incluse en totalité dans la forme pharmaceutique retard constituée par un seul grain à libération lente de principe actif, soit - 5 répartie entre le grain a libération rapide et le grain à
libération lente dont l'ensemble forme le noyau de la forme pharmaceutique a double phase de libération du principe actif.
La presente invention inclut également le procede pour preparer les compositions pharmaceutiques a effet pro-longe renfermant une fraction a liberation lente et une fraction a liberation rapide de principe actif la proportion de ces deux fractions etant determinée en fonction du résultat desire.
Une mise en oeuvre adequate pour la préparation de telles compositions consiste à procéder en cours de fabrica~
tion a un prélèvement`d'échantillon, a déterminer le temps de libération du principe actif de cet ~chantillon et a corriger le résultat par adjonction au lot de fabrication d'une certaine quantité de fraction rapidè ou de fraction lente en tenant compte de la difference constat~e entre le resultat obtenu avec l'échantillon et le résultat désire.
I,e~ compositions pharmaceutiques selon l'invention sont présentées sous l'une des formes adaptees à l'adminis-tration par ~oie orale comme les comprimés, les comprimés enrob~s, les dragées ou les gélules. La teneur en principe actif qui s'echelonne entre 300 et 500mg par forme unitaire se situe de préférence à 300mg.
Dans l~s compositions pharmaceutiques retard a double grain la répartition du principe actif entre chaque grain est dé~erminée en 'onction de la vitesse de libération desiree pour le principe acti', d'où en fonc-tion de la biodisponibilité recherchée pour ce principe actif.C'est ainsi que l'on peut envisager des composi-tions pharmaceutiques retard dans lesquelles par formeunitaire la quantité pondérale de principe actif dans le grain ~ liberation lente (que nous appelerons pour sim-pli ier : grain lent) sera le double de celle contenue dans le grain à libération rapide (que nous appelerons, pour simpli~ier : grain rapide).
Il est particuli~rement avan-tageux que les compositions p~armaceutiques retard a double grain, à base de ben_luorex, con~iennent par dose unitaire : 200mg de chlorhydrate de benfluorex dans le grain lent et lOOmg de chlorhydrate de ben'luorex dans le grain rapide.
La posologie habituelle es~ de deux eomprimés par jour mais elle peut être ramenée ~ un comprim~ par jour en fonction des résultats biologiques.
Un avantage des co~positions pharmaceutiques preparees selon l'invention reside dans le fait que le pic maximum plas~atique obtenu est sensiblement moins eleve que celui obtenu avec une quantite équivalente de principe actif administré sous la forme de compositions pharmaceutiques classiques. En d'autres termes, l'effet produit est moins brutal, aussi rapide dans son apparition t beaucoup plus prolongé. ~a courbe de pharmacocinétique montre encore la presence de principe actif au bout de cinquante heures avec les co~positions selon l'invention alors que 1'admi-nistration de la meme dose sous une forme usuelle buvablene permet plus de detecter que des taux sanguins ~ peine appréciables au bout de vingt heures.
Les compositions prépar~es selon l'invention manifes-tent des propriétés hypoglycemiantes, hypolipidémiantes et hypo-uricémiantes.
Elles permet~en~ donc de traiter efficacement avec une posologie simple les manifesta~ions du diabète.
Elles sont actives sur les hyperglycémies. Elles entral-nent une baisse significative et une normalisation des taux plasmatiques pendant tout le nycthémère sans varia-tion importante.
En outre, elles entralnent une baisse signifi-cative des taux plasmatiques des triglyc~rides et du cho-lesterol avec une action favorable significative sur le taux des lipoprotéines à haute densité ~HDL).
Elles ont encore l'avantage d'être un medica-ment sûr et de bonne acceptabilité, ne pouvant entralnerd'hypoglycémies ni d'acidose lactique. Elles ne causent pas davantage de troubles gastro-intestinaux ni a ~ effets sur le système nerveux central.
Elles conviennent donc pour le traitement du diabète de la matwrité avec ou sans surcharge pondérale, isole ou associe a des anomalies lipidiques.
Elles sont utiles également dans le traite-ment des hyperlipid~mies (hypertriglycéridémies et~ou hypercholestérol~mies) et dans le traitement des surchar-ges metaboliques.
L'invention a pour objet un proc~dé d'obtention des nouvelles compositions pharmaceutiques retard a grain unique caract~risé en ce que l'on incor-pore le principe actif dans la structure cristalline ., ~
d'une matrice hydrophobe digestible, puis divise cette masse par extrusion et mélange le vermicelle r~sultant ~ des excipients de compression formant un reseau hydro-phyle, comprime le m~lange obtenu sur une presse équipée 5 de poinçons, enrobe les comprimés formes avec une sus-pension d'enrobage puis avec une solution de cirage.
Dans un mode d'execution actuellement préf~ré, la matrice hydrophobe digestible est un glycéride semi-synth~tique d'acides gras co~me le trimyristate de glycé-ryle vendu sous la marque Dynasan 114 par la SociétéDynamit Nobel. On peut ~galement u~iliser du palmito stéarate de glyc~ryle vendu sous la marque Sof~isan*vendu par la firme Dynamit Nobel qui est constitu~ par un ~.~-lange ~ 50% de palmitate de glycéryle e~ de stéarate de glyc~ryle. La nature de cette matrice est choisie de façon ~ posséder un ~oint de fusion sup~rieur ~ 50C
permettant l'extrusiorl sans se liquéfier et une aptitude ~ être hydrolisé sous l'influence des en2ymes lipasiques du tube digesti~.
Les excipients de compression comprennent des agents de délite~ent, des agents liants et des agents diluants. Comme agent diluant, on utilise la silice colloldale ou la cellulose. Comme agent de delitement, on utilise le carboxymethyl amidon, la polyvinyl pyrroli-done e~ le Primo~e~. Comme agent liant, on utilise une cellulose modi~iée, comme par exemple, celle vendue sous la mar~ue Avicel PX 10~.
Les agents dlenrobage sont une hydroxypropyl cellulose associee ou non ~ un agent tensio~acti-, a un agent plastifiant et/ou ~ un agent de lubrification.
Les agents de cirage sont des polymères de , . * marque de commerce . ~
l'éthylèneglycol à haut poids moléculaire.
Lleffet retard est obtenu essentiellement par la dispersion de la matrice grasse hydrophobe digestible après extruslon dans l'excipient de compression. La même masse hydrophobe non extxudée ne manifeste pas le meme retard à la libération du principe actif.
Les comprimés ainsi obtenus peuvent en outre renfermer un agent opacificant ou colora~t La couche extérieure peut encore êt~e revetue d~une pellicule, d'un ilm plas~ique, par dispersion d'un ester de cellulose ou d'une protéine peu digestible comme la Kérati.ne.
Les ~JiteSseS de dissolution d'une ~abrication ~ l'autre sont tr~s constantes. La libération du princi lS pe actif mesuré par l.a méthode de Poste (Biopharmaceu-tics and relevant pharmacocinetics lère édition, p.112) est supexieure à huit heures.
L'invention concerne egalement le procéde de préparation des compositio~s pharmaceutiques ~ double grain, l'un a libération lente, l'autre à liberatlon xa-pide du même principe actif, caxac~éris~ en ce que le m~lan~e de grains à libération lente et de grains a libe-ration rapide de principe actif est englob~ dans une phase externe d'excipients adéqu~ts, lle~semble etant ensuite comprimé 'sur presse rotative, à la masse désiree pour la formule unitaire. Les comp-imés ainsi obtenus peuvent être ensuite enrobés par un film comme indiqué
dans les exemples sui~ants.
. Parmi les excipients qui peuvent etre utili-sés pour former la phase externe on peut citer ?ar exem-ple l'huile de ricin hydrogénée, la polyvinylpyrrolido-ne, le stéarate de magnésium et la silice colloldale.
Les grains ~ libération lente ont ~té prépa-rés comme indique ci-dessus pour les compositions phar-maceutiques retard ~ un seul grain.
Les grains ~ libération rapide ont été prépa-rés de manière classi~ue o le principe actif et les ex-cipients son~ mélangés dans un mélangeur granulateur en acier inoxydable, le mélange est ensuite mouill~ puis granulé avec un mélange hydroalcoolique. Les grains humides sont séchés puis calibrés une fois sec, a la longueur désirée, genéralement entre 1 et 1,5mm.
Les exemples sui~ants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
EX~PLE 1 :
~reparation de comprimés retard a un seul grain à
300mg de principe actif ~
Chlorhydrate de Ben~luorex3.~50g Sel de sodiwn du Carboxyméthyl~mid~n 230g Cellulose microcristalline2.300g Tximyris~ate de glycéryle3.450g Glycérol 9,7g Hydroxypropyl cellulose 250g Lauryl sulfate de sodium1, 2g Colorants minéraux 9,6g Opacifi~nt ~.inéral 48g Polyét~yl ~e glycol 6000 8,2g ~olyvinylpyrrolidone 371,45g Silice colloldale 8,05g - g -~:~8$~7 Stéarate de magnésium 15g Talc 195,5g Eau (pour la suspension d'enrobage)17.702g Eau (pour la solution de cirage) 100g 5Masse pour 10.00G comprimes On pèse le trimyristate de glycéryle et on l'introduit dans un m~langeur planetaire à cuve chauf-fante. On chauffe jusqu'à 60C environ pour faire fondre totalement cette masse. On introduit alors le chlorhy-drate de benfluorex dans le glvceride fondu par petites portions et on melange tout en maintenant la ~empérature a 45C environ.
La suspension obtenue es~ extrudee sur un extrudeur muni d'une grille dont les orifices ont l,lmm de diamètre. L'ensemble d'extrusion est maintenu à une temperature de l'ordre de 40 a 45C. ~'extrudeur fonction-ne en extrusion radiale ou frontale. Le granulé obtenu refroidi a 20C environ, est calibr~ sur un granulateur oscillant, équipé d'une grille dont les mailles ont
La présente invention a plus particulièrement pour objet le procede de preparation des compositions phar-maceutiques à effet prolongé contenant a titre de principe actif du chlorhydrate de ben1uorex en m~lange avec des exci-pients adaptes pour realiser une liberation progressive et prolongee à l'interieur du tube digestifO
~'invention a sp~cifiquement pour objet le procedé
de préparation des compvsiti~ns pharmaceuki~ues à efet pro-longe~ caract~risees en ce qu'elles renferment du chlorhydrate de benfluorex inclus dans une matrice hydrophobe digestible et disperse dans des excipients de compression formant un reseau hydrophile.
La presente invention concerne ~galement le procede de pr~paration des compositions pharmaceutiques à effet prolonge caractérisees en ce qu'elles renferme~t une fraction a liberation rapide et une fraction à libération lente du même principe actif à savoir le chlorhydrate de benfluorex.
La-quantite de principe actif inclus dans ces formes pharmaceutiques s'~chelonne entre 300 et 500mg par forme unitaire. Cette dose est sensiblement plus ele-vée que celle mentionnee antérieurement dans le ~r~vet français n 6554 M. Cette quantité de pxincipe actif est soik incluse en totalité dans la forme pharmaceutique retard constituée par un seul grain à libération lente de principe actif, soit - 5 répartie entre le grain a libération rapide et le grain à
libération lente dont l'ensemble forme le noyau de la forme pharmaceutique a double phase de libération du principe actif.
La presente invention inclut également le procede pour preparer les compositions pharmaceutiques a effet pro-longe renfermant une fraction a liberation lente et une fraction a liberation rapide de principe actif la proportion de ces deux fractions etant determinée en fonction du résultat desire.
Une mise en oeuvre adequate pour la préparation de telles compositions consiste à procéder en cours de fabrica~
tion a un prélèvement`d'échantillon, a déterminer le temps de libération du principe actif de cet ~chantillon et a corriger le résultat par adjonction au lot de fabrication d'une certaine quantité de fraction rapidè ou de fraction lente en tenant compte de la difference constat~e entre le resultat obtenu avec l'échantillon et le résultat désire.
I,e~ compositions pharmaceutiques selon l'invention sont présentées sous l'une des formes adaptees à l'adminis-tration par ~oie orale comme les comprimés, les comprimés enrob~s, les dragées ou les gélules. La teneur en principe actif qui s'echelonne entre 300 et 500mg par forme unitaire se situe de préférence à 300mg.
Dans l~s compositions pharmaceutiques retard a double grain la répartition du principe actif entre chaque grain est dé~erminée en 'onction de la vitesse de libération desiree pour le principe acti', d'où en fonc-tion de la biodisponibilité recherchée pour ce principe actif.C'est ainsi que l'on peut envisager des composi-tions pharmaceutiques retard dans lesquelles par formeunitaire la quantité pondérale de principe actif dans le grain ~ liberation lente (que nous appelerons pour sim-pli ier : grain lent) sera le double de celle contenue dans le grain à libération rapide (que nous appelerons, pour simpli~ier : grain rapide).
Il est particuli~rement avan-tageux que les compositions p~armaceutiques retard a double grain, à base de ben_luorex, con~iennent par dose unitaire : 200mg de chlorhydrate de benfluorex dans le grain lent et lOOmg de chlorhydrate de ben'luorex dans le grain rapide.
La posologie habituelle es~ de deux eomprimés par jour mais elle peut être ramenée ~ un comprim~ par jour en fonction des résultats biologiques.
Un avantage des co~positions pharmaceutiques preparees selon l'invention reside dans le fait que le pic maximum plas~atique obtenu est sensiblement moins eleve que celui obtenu avec une quantite équivalente de principe actif administré sous la forme de compositions pharmaceutiques classiques. En d'autres termes, l'effet produit est moins brutal, aussi rapide dans son apparition t beaucoup plus prolongé. ~a courbe de pharmacocinétique montre encore la presence de principe actif au bout de cinquante heures avec les co~positions selon l'invention alors que 1'admi-nistration de la meme dose sous une forme usuelle buvablene permet plus de detecter que des taux sanguins ~ peine appréciables au bout de vingt heures.
Les compositions prépar~es selon l'invention manifes-tent des propriétés hypoglycemiantes, hypolipidémiantes et hypo-uricémiantes.
Elles permet~en~ donc de traiter efficacement avec une posologie simple les manifesta~ions du diabète.
Elles sont actives sur les hyperglycémies. Elles entral-nent une baisse significative et une normalisation des taux plasmatiques pendant tout le nycthémère sans varia-tion importante.
En outre, elles entralnent une baisse signifi-cative des taux plasmatiques des triglyc~rides et du cho-lesterol avec une action favorable significative sur le taux des lipoprotéines à haute densité ~HDL).
Elles ont encore l'avantage d'être un medica-ment sûr et de bonne acceptabilité, ne pouvant entralnerd'hypoglycémies ni d'acidose lactique. Elles ne causent pas davantage de troubles gastro-intestinaux ni a ~ effets sur le système nerveux central.
Elles conviennent donc pour le traitement du diabète de la matwrité avec ou sans surcharge pondérale, isole ou associe a des anomalies lipidiques.
Elles sont utiles également dans le traite-ment des hyperlipid~mies (hypertriglycéridémies et~ou hypercholestérol~mies) et dans le traitement des surchar-ges metaboliques.
L'invention a pour objet un proc~dé d'obtention des nouvelles compositions pharmaceutiques retard a grain unique caract~risé en ce que l'on incor-pore le principe actif dans la structure cristalline ., ~
d'une matrice hydrophobe digestible, puis divise cette masse par extrusion et mélange le vermicelle r~sultant ~ des excipients de compression formant un reseau hydro-phyle, comprime le m~lange obtenu sur une presse équipée 5 de poinçons, enrobe les comprimés formes avec une sus-pension d'enrobage puis avec une solution de cirage.
Dans un mode d'execution actuellement préf~ré, la matrice hydrophobe digestible est un glycéride semi-synth~tique d'acides gras co~me le trimyristate de glycé-ryle vendu sous la marque Dynasan 114 par la SociétéDynamit Nobel. On peut ~galement u~iliser du palmito stéarate de glyc~ryle vendu sous la marque Sof~isan*vendu par la firme Dynamit Nobel qui est constitu~ par un ~.~-lange ~ 50% de palmitate de glycéryle e~ de stéarate de glyc~ryle. La nature de cette matrice est choisie de façon ~ posséder un ~oint de fusion sup~rieur ~ 50C
permettant l'extrusiorl sans se liquéfier et une aptitude ~ être hydrolisé sous l'influence des en2ymes lipasiques du tube digesti~.
Les excipients de compression comprennent des agents de délite~ent, des agents liants et des agents diluants. Comme agent diluant, on utilise la silice colloldale ou la cellulose. Comme agent de delitement, on utilise le carboxymethyl amidon, la polyvinyl pyrroli-done e~ le Primo~e~. Comme agent liant, on utilise une cellulose modi~iée, comme par exemple, celle vendue sous la mar~ue Avicel PX 10~.
Les agents dlenrobage sont une hydroxypropyl cellulose associee ou non ~ un agent tensio~acti-, a un agent plastifiant et/ou ~ un agent de lubrification.
Les agents de cirage sont des polymères de , . * marque de commerce . ~
l'éthylèneglycol à haut poids moléculaire.
Lleffet retard est obtenu essentiellement par la dispersion de la matrice grasse hydrophobe digestible après extruslon dans l'excipient de compression. La même masse hydrophobe non extxudée ne manifeste pas le meme retard à la libération du principe actif.
Les comprimés ainsi obtenus peuvent en outre renfermer un agent opacificant ou colora~t La couche extérieure peut encore êt~e revetue d~une pellicule, d'un ilm plas~ique, par dispersion d'un ester de cellulose ou d'une protéine peu digestible comme la Kérati.ne.
Les ~JiteSseS de dissolution d'une ~abrication ~ l'autre sont tr~s constantes. La libération du princi lS pe actif mesuré par l.a méthode de Poste (Biopharmaceu-tics and relevant pharmacocinetics lère édition, p.112) est supexieure à huit heures.
L'invention concerne egalement le procéde de préparation des compositio~s pharmaceutiques ~ double grain, l'un a libération lente, l'autre à liberatlon xa-pide du même principe actif, caxac~éris~ en ce que le m~lan~e de grains à libération lente et de grains a libe-ration rapide de principe actif est englob~ dans une phase externe d'excipients adéqu~ts, lle~semble etant ensuite comprimé 'sur presse rotative, à la masse désiree pour la formule unitaire. Les comp-imés ainsi obtenus peuvent être ensuite enrobés par un film comme indiqué
dans les exemples sui~ants.
. Parmi les excipients qui peuvent etre utili-sés pour former la phase externe on peut citer ?ar exem-ple l'huile de ricin hydrogénée, la polyvinylpyrrolido-ne, le stéarate de magnésium et la silice colloldale.
Les grains ~ libération lente ont ~té prépa-rés comme indique ci-dessus pour les compositions phar-maceutiques retard ~ un seul grain.
Les grains ~ libération rapide ont été prépa-rés de manière classi~ue o le principe actif et les ex-cipients son~ mélangés dans un mélangeur granulateur en acier inoxydable, le mélange est ensuite mouill~ puis granulé avec un mélange hydroalcoolique. Les grains humides sont séchés puis calibrés une fois sec, a la longueur désirée, genéralement entre 1 et 1,5mm.
Les exemples sui~ants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
EX~PLE 1 :
~reparation de comprimés retard a un seul grain à
300mg de principe actif ~
Chlorhydrate de Ben~luorex3.~50g Sel de sodiwn du Carboxyméthyl~mid~n 230g Cellulose microcristalline2.300g Tximyris~ate de glycéryle3.450g Glycérol 9,7g Hydroxypropyl cellulose 250g Lauryl sulfate de sodium1, 2g Colorants minéraux 9,6g Opacifi~nt ~.inéral 48g Polyét~yl ~e glycol 6000 8,2g ~olyvinylpyrrolidone 371,45g Silice colloldale 8,05g - g -~:~8$~7 Stéarate de magnésium 15g Talc 195,5g Eau (pour la suspension d'enrobage)17.702g Eau (pour la solution de cirage) 100g 5Masse pour 10.00G comprimes On pèse le trimyristate de glycéryle et on l'introduit dans un m~langeur planetaire à cuve chauf-fante. On chauffe jusqu'à 60C environ pour faire fondre totalement cette masse. On introduit alors le chlorhy-drate de benfluorex dans le glvceride fondu par petites portions et on melange tout en maintenant la ~empérature a 45C environ.
La suspension obtenue es~ extrudee sur un extrudeur muni d'une grille dont les orifices ont l,lmm de diamètre. L'ensemble d'extrusion est maintenu à une temperature de l'ordre de 40 a 45C. ~'extrudeur fonction-ne en extrusion radiale ou frontale. Le granulé obtenu refroidi a 20C environ, est calibr~ sur un granulateur oscillant, équipé d'une grille dont les mailles ont
2,5mm d'ouverture.
On mélange alors le grain obtenu avec la silice collo~dale puis avec les excipients de compres-sion (cellulose, carboxymethylamidon, polyvinylpyrroli-done et talc). Le melange ainsi obtenu est comprime sur une presse ~quipee de poinçons en forme de bâtonnets (19X8mm) pour former des comprimes finis au poids moyen unitaire de 0,87g. On enrobe ensuite les comprimes avec 3kg de la suspension d'enrobage pour obtenir un poids moyen unitaire de 0~89g. On cire enfin les comprimés enrobés avec 0,150 litre de la solu~ion de cirage. Les comprimés pellicules ainsi formes après séchage pesent en moyenne 0,895g.
j .
Le remps de desagrégation est de deuY.
minutes environ.
Le temps de dissolution du principe actif est de : 30 minutes 28-30%
560 minutes 34-37 120 minu~es 42,6-46,5~
240 minutes 52,~-58%
480 minutes 66-71%
Les compositions selon l'exemple 1 ont fait l'objet d'une expérimentation clinique multicentrique en double insu vis-à~ s d'un placébo sur des diabetiques obèses. On a constate que pour un meme régime alimentai-re, la perte de poids était ~ peu près la meme pour les sujets traites que pour les sujets recevant le placébo, mais que la normalisation de la glycemie n'intervenait que chez les sujets recevant la composition selon l'in-ven~ion. Che2 les sujets recevant le placebo, aucune variation significakive de la glycemie n'a et~ observee.
Une etude cineti~ue sanguine comparative a et~ falte chez l'homme apres administration orale en dose uni~ue de :
. un comprime retard ~ 300mg de chlorhydrate de benfluorex, . deux coMprimés classiques à 150mg de chlorhydrate de benfluorex, et . 5ml d'une solution buvable de chlorhydrate de benfluorex (soit 300mg).
Les resul~ats obtenus ont permis de tracer les courbes ci~après.
Vne interpr~tation statistique par analyse de variance, des aires sous les courbes sanguines montxe que les profils 50nt differents de par le niveau du pic de concentration sanguine et de la demi-vie d'~liminatiGn ;
ceci conf~re au comprimé retard une action prolongée que ne poss~dent pas les formes classiques.
EXEMPLE II :
Pr~paration de comprimés retard ~ double grain :
Pour un comprime enrob~ de 0.790g 1 - noyau : (~ environ : 0,770g) 1.1 - g~ain lent :
chlorhydrate de benfluorex0,200g glyc~ridès semi synthétiques sol~des (trimyristate de glyc~rol~ environ 0,200g 1O2 - grain rapide :
chlorhydrat~ de benfluorex0,100g Lactose envlron 0,120g ~midon de mals 0,065g Polyvinylpyrrolidone 0,015g 1.3 ~ ~haseexterne :
Huile d~ ricin hydrog~n~e 0,014g Polyvinyl pyrrolidone 0,D425g St~arate de magn~sium 0,0035g Silice colloldale 0,010g 2 - enrobage :
2s Glyc~rol environ 0,000851g Hydroxypropylm~thylcellulose0,0141902g Lauryl sulfate de sodium0,0000645g Oxyde de fer . 0,g00~446g Polyoxy~thylene glycol 60000,0007753g Oxyde de titane 0,0027234g St~arate de magnésium 0,0008Slg ~.,., .~ ., ~
kW~
La pr~para~on du grain lent consiste ~ faire fondre les glycerides semi-synthétiques solides dans un m~langeur en acier inoxydable entre 60 et 70C, puis ~ y incorporer le chlorhydrate de benfluorex. ~pr~s lS ~ 30 mi-nutes de mélange, la temp~rature de la masse est ajusteeentre 40 et 50C puis cette masse est ex~rudee pour donner un vermicelle de 1 mm de diam~tre environO Le vermicelle refroidi ~ ~empérature ambiante (20~5~C~ est calibré en longueur entre 1,5 et 2,~mm.
Le grain rapide est pr~par~ en m~langeant les cons~i~uants énoncés pr~cedemment dans un m~langeur gra-nulateur en acier inoxydable. Le m~lange est alors mouill~ et granul~ avec un m~lange hydro-alcoolique. Le grain humide est ensuite seeh~ et le grain sec est cali br~ en longueur entre 1 et 1,5mm.
~ 'huile de xicin, la p~ly~inyl pyrrolidone, le st~arate de m~gn~sium et la silice colloldale sont ajout~s en phase exterr~a au melange de grains le~ts et grains rapides prec~dem~en~ obtenus. Llensemble est comprim~ sur presse rotati~e ~ la masse unitaire d~tail-lee, soit ~ 0,770g.
Le~ comprim~s ainsi obtenus sont enrob~s par un film dont la compos~tion est indiqu~e dans la formule unitaire ~taillee ci-dessus.
On mélange alors le grain obtenu avec la silice collo~dale puis avec les excipients de compres-sion (cellulose, carboxymethylamidon, polyvinylpyrroli-done et talc). Le melange ainsi obtenu est comprime sur une presse ~quipee de poinçons en forme de bâtonnets (19X8mm) pour former des comprimes finis au poids moyen unitaire de 0,87g. On enrobe ensuite les comprimes avec 3kg de la suspension d'enrobage pour obtenir un poids moyen unitaire de 0~89g. On cire enfin les comprimés enrobés avec 0,150 litre de la solu~ion de cirage. Les comprimés pellicules ainsi formes après séchage pesent en moyenne 0,895g.
j .
Le remps de desagrégation est de deuY.
minutes environ.
Le temps de dissolution du principe actif est de : 30 minutes 28-30%
560 minutes 34-37 120 minu~es 42,6-46,5~
240 minutes 52,~-58%
480 minutes 66-71%
Les compositions selon l'exemple 1 ont fait l'objet d'une expérimentation clinique multicentrique en double insu vis-à~ s d'un placébo sur des diabetiques obèses. On a constate que pour un meme régime alimentai-re, la perte de poids était ~ peu près la meme pour les sujets traites que pour les sujets recevant le placébo, mais que la normalisation de la glycemie n'intervenait que chez les sujets recevant la composition selon l'in-ven~ion. Che2 les sujets recevant le placebo, aucune variation significakive de la glycemie n'a et~ observee.
Une etude cineti~ue sanguine comparative a et~ falte chez l'homme apres administration orale en dose uni~ue de :
. un comprime retard ~ 300mg de chlorhydrate de benfluorex, . deux coMprimés classiques à 150mg de chlorhydrate de benfluorex, et . 5ml d'une solution buvable de chlorhydrate de benfluorex (soit 300mg).
Les resul~ats obtenus ont permis de tracer les courbes ci~après.
Vne interpr~tation statistique par analyse de variance, des aires sous les courbes sanguines montxe que les profils 50nt differents de par le niveau du pic de concentration sanguine et de la demi-vie d'~liminatiGn ;
ceci conf~re au comprimé retard une action prolongée que ne poss~dent pas les formes classiques.
EXEMPLE II :
Pr~paration de comprimés retard ~ double grain :
Pour un comprime enrob~ de 0.790g 1 - noyau : (~ environ : 0,770g) 1.1 - g~ain lent :
chlorhydrate de benfluorex0,200g glyc~ridès semi synthétiques sol~des (trimyristate de glyc~rol~ environ 0,200g 1O2 - grain rapide :
chlorhydrat~ de benfluorex0,100g Lactose envlron 0,120g ~midon de mals 0,065g Polyvinylpyrrolidone 0,015g 1.3 ~ ~haseexterne :
Huile d~ ricin hydrog~n~e 0,014g Polyvinyl pyrrolidone 0,D425g St~arate de magn~sium 0,0035g Silice colloldale 0,010g 2 - enrobage :
2s Glyc~rol environ 0,000851g Hydroxypropylm~thylcellulose0,0141902g Lauryl sulfate de sodium0,0000645g Oxyde de fer . 0,g00~446g Polyoxy~thylene glycol 60000,0007753g Oxyde de titane 0,0027234g St~arate de magnésium 0,0008Slg ~.,., .~ ., ~
kW~
La pr~para~on du grain lent consiste ~ faire fondre les glycerides semi-synthétiques solides dans un m~langeur en acier inoxydable entre 60 et 70C, puis ~ y incorporer le chlorhydrate de benfluorex. ~pr~s lS ~ 30 mi-nutes de mélange, la temp~rature de la masse est ajusteeentre 40 et 50C puis cette masse est ex~rudee pour donner un vermicelle de 1 mm de diam~tre environO Le vermicelle refroidi ~ ~empérature ambiante (20~5~C~ est calibré en longueur entre 1,5 et 2,~mm.
Le grain rapide est pr~par~ en m~langeant les cons~i~uants énoncés pr~cedemment dans un m~langeur gra-nulateur en acier inoxydable. Le m~lange est alors mouill~ et granul~ avec un m~lange hydro-alcoolique. Le grain humide est ensuite seeh~ et le grain sec est cali br~ en longueur entre 1 et 1,5mm.
~ 'huile de xicin, la p~ly~inyl pyrrolidone, le st~arate de m~gn~sium et la silice colloldale sont ajout~s en phase exterr~a au melange de grains le~ts et grains rapides prec~dem~en~ obtenus. Llensemble est comprim~ sur presse rotati~e ~ la masse unitaire d~tail-lee, soit ~ 0,770g.
Le~ comprim~s ainsi obtenus sont enrob~s par un film dont la compos~tion est indiqu~e dans la formule unitaire ~taillee ci-dessus.
Claims (2)
1) Procédé de préparation de compositions pharmaceutiques à effet prolongé destinées à traiter les manifestations pathologiques liées au diabète renfermant un seul grain à libération lente de principe actif caractérisé en ce que l'on incorpore le chlorhydrate de benfluorex dans une matrice de trimyristate de glycéryle puis divise cette masse par extrusion à chaud, mélange le vermicelle en résultant à des excipients de compres-sion formant un réseau hydrophyle, comprime le mélange obtenu sur une presse équipée de poinçons et enrobe les comprimés formés avec une suspension d'enrobage puis avec une solution de cirage.
2) Les compositions, pharmaceutiques à effet prolongé destinées à traiter les manifestations patholo-giques liées au diabète renfermant un seul grain à libé-ration lente de principe actif, lorsque préparées par le procédé de la revendication 1 ou par un procédé équivalent.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR81.06915 | 1981-04-07 | ||
| FR8106915A FR2502952A1 (fr) | 1981-04-07 | 1981-04-07 | Nouveau medicament a base de chlorhydrate de benfluorex pour le traitement du diabete |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CA1186997A true CA1186997A (fr) | 1985-05-14 |
Family
ID=9257087
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CA000400086A Expired CA1186997A (fr) | 1981-04-07 | 1982-03-31 | Procede de preparation de nouvelles compositions pharmaceutiques pour le traitement du diabete |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU551033B2 (fr) |
| BE (1) | BE892781A (fr) |
| CA (1) | CA1186997A (fr) |
| CH (1) | CH653551A5 (fr) |
| FR (1) | FR2502952A1 (fr) |
| GB (1) | GB2099299B (fr) |
| IE (1) | IE52959B1 (fr) |
| IT (1) | IT1148161B (fr) |
| LU (1) | LU84069A1 (fr) |
| NZ (1) | NZ200248A (fr) |
| PH (1) | PH17582A (fr) |
| ZA (1) | ZA822176B (fr) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4793999A (en) * | 1987-03-27 | 1988-12-27 | Sheth Prabhakar R | Method of manufacturing an antihypertensive, diuretic and antihypokalemic pharmaceutical composition with polyethylene glycol |
| EP0366058A3 (fr) * | 1988-10-27 | 1991-03-20 | Abbott Laboratories | Dispositif de délivrance à libération contrôlée, procédé de préparation du dispositif et méthode d'utilisation du dispositif |
| FR2684552B1 (fr) * | 1991-12-06 | 1995-04-28 | Adir | Utilisation de la d-fenfluramine et de derives de la fenfluramine dans le traitement de l'hypertension chez des sujets insulino-resistants. |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3062720A (en) * | 1959-05-20 | 1962-11-06 | Philips Roxane | Sustained release pharmaceutical tablet |
| GB1175516A (en) * | 1966-04-15 | 1969-12-23 | Science Union & Cie | New Phenyl-Aminopropane Derivatives and Preparations Containing them |
-
1981
- 1981-04-07 FR FR8106915A patent/FR2502952A1/fr active Granted
-
1982
- 1982-03-30 ZA ZA822176A patent/ZA822176B/xx unknown
- 1982-03-31 CA CA000400086A patent/CA1186997A/fr not_active Expired
- 1982-04-05 LU LU84069A patent/LU84069A1/fr unknown
- 1982-04-06 GB GB8210194A patent/GB2099299B/en not_active Expired
- 1982-04-06 IE IE810/82A patent/IE52959B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-04-06 PH PH27095A patent/PH17582A/en unknown
- 1982-04-06 AU AU82387/82A patent/AU551033B2/en not_active Ceased
- 1982-04-06 IT IT48180/82A patent/IT1148161B/it active
- 1982-04-06 BE BE0/207773A patent/BE892781A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-04-06 NZ NZ200248A patent/NZ200248A/en unknown
- 1982-04-06 CH CH2125/82A patent/CH653551A5/fr not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2099299B (en) | 1985-04-03 |
| BE892781A (fr) | 1982-10-06 |
| IT8248180A0 (it) | 1982-04-06 |
| NZ200248A (en) | 1985-08-30 |
| LU84069A1 (fr) | 1983-04-13 |
| AU8238782A (en) | 1982-10-14 |
| IE52959B1 (en) | 1988-04-27 |
| FR2502952A1 (fr) | 1982-10-08 |
| IE820810L (en) | 1982-10-07 |
| ZA822176B (en) | 1983-02-23 |
| CH653551A5 (fr) | 1986-01-15 |
| GB2099299A (en) | 1982-12-08 |
| AU551033B2 (en) | 1986-04-17 |
| FR2502952B1 (fr) | 1983-10-07 |
| IT1148161B (it) | 1986-11-26 |
| PH17582A (en) | 1984-10-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1273294B1 (fr) | Composition pharmaceutique de fénofibrate présentant une biodisponibilité élévée et son procédé de préparation | |
| BE1014328A7 (fr) | Composition pharmaceutique orale a liberation controlee. | |
| FR2561524A1 (fr) | Comprimes de principes actifs pharmaceutiques a delitement rapide, stables au stockage | |
| CA2046845C (fr) | Comprime a effet prolonge | |
| FR2585570A1 (fr) | Procede de preparation d'une forme granulaire a liberation retardee d'un principe actif et forme granulaire obtenue | |
| FR2591597A1 (fr) | Comprime pharmaceutique enrobe contenant de l'ester 1-acetoxyethylique de la cefuroxime et procede de preparation de celui-ci | |
| EP1954251B1 (fr) | Composition a liberation prolongee de sel de fer en tant qu'actif, son procede de preparation et son utilisation | |
| EP1169032B1 (fr) | Microgranules de ketoprofene, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques | |
| EP1492531A2 (fr) | Formulation pharmaceutique orale sous forme de suspension aqueuse de microcapsules permettant la liberation modifiee d'amoxicilline | |
| US4861599A (en) | Galenic formulations for oral use of rhein derivatives with delayed release for therapeutical use | |
| HU211478A9 (en) | Pharmaceutical composition and process for the preparation thereof | |
| FR2819720A1 (fr) | Nouveaux comprimes de fenofibrate | |
| CA1186997A (fr) | Procede de preparation de nouvelles compositions pharmaceutiques pour le traitement du diabete | |
| FR2794646A1 (fr) | Microgranules de sulfate de morphine, procede de preparation et composition les contenant | |
| EP2640364B1 (fr) | Composition pharmaceutique comprenant du sel de bicarbonate, et son utilisation comme médicament dans le traitement et/ou la prévention des lithiases urinaires et des maladies liées | |
| FR2529784A1 (fr) | Medicament a liberation retardee contenant du 1-(p-(isopropylthio)-phenyl)-2-octylamino-1-propanol | |
| JPH07206674A (ja) | 錠剤形のチオクト酸含有医薬品処方物 | |
| BE900824A (fr) | Composition de comprimes. | |
| EP0036350B1 (fr) | Composition pharmaceutique à activité régulatrice sur le tonus vasculaire | |
| JP5160779B2 (ja) | 攪拌型造粒機を用いた製剤の製造方法 | |
| CA2022447A1 (fr) | Forme galenique orale ameliorant la biodisponibilite | |
| FR2616068A1 (fr) | Procede de stabilisation des principes actifs de produits vegetaux et les compositions pharmaceutiques renfermant lesdits principes actifs stabilises | |
| BE1000087A3 (fr) | Compositions pharmaceutiques contenant de la vinburnine et leur procede de preparation. | |
| FR2881350A1 (fr) | Nouvelle forme galenique orale de la tianeptine | |
| CN118717687A (zh) | 一种阿奇霉素分散片及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MKEX | Expiry |