La presente invention a pour objet le procédé de preparation de nouvelles compositions pharmaceu~iques destinées à traiter les manifestations pathologiques liees au diabète.
La présente invention a plus particulièrement pour objet le procede de preparation des compositions phar-maceutiques à effet prolongé contenant a titre de principe actif du chlorhydrate de ben1uorex en m~lange avec des exci-pients adaptes pour realiser une liberation progressive et prolongee à l'interieur du tube digestifO
~'invention a sp~cifiquement pour objet le procedé
de préparation des compvsiti~ns pharmaceuki~ues à efet pro-longe~ caract~risees en ce qu'elles renferment du chlorhydrate de benfluorex inclus dans une matrice hydrophobe digestible et disperse dans des excipients de compression formant un reseau hydrophile.
La presente invention concerne ~galement le procede de pr~paration des compositions pharmaceutiques à effet prolonge caractérisees en ce qu'elles renferme~t une fraction a liberation rapide et une fraction à libération lente du même principe actif à savoir le chlorhydrate de benfluorex.
La-quantite de principe actif inclus dans ces formes pharmaceutiques s'~chelonne entre 300 et 500mg par forme unitaire. Cette dose est sensiblement plus ele-vée que celle mentionnee antérieurement dans le ~r~vet français n 6554 M. Cette quantité de pxincipe actif est soik incluse en totalité dans la forme pharmaceutique retard constituée par un seul grain à libération lente de principe actif, soit - 5 répartie entre le grain a libération rapide et le grain à
libération lente dont l'ensemble forme le noyau de la forme pharmaceutique a double phase de libération du principe actif.
La presente invention inclut également le procede pour preparer les compositions pharmaceutiques a effet pro-longe renfermant une fraction a liberation lente et une fraction a liberation rapide de principe actif la proportion de ces deux fractions etant determinée en fonction du résultat desire.
Une mise en oeuvre adequate pour la préparation de telles compositions consiste à procéder en cours de fabrica~
tion a un prélèvement`d'échantillon, a déterminer le temps de libération du principe actif de cet ~chantillon et a corriger le résultat par adjonction au lot de fabrication d'une certaine quantité de fraction rapidè ou de fraction lente en tenant compte de la difference constat~e entre le resultat obtenu avec l'échantillon et le résultat désire.
I,e~ compositions pharmaceutiques selon l'invention sont présentées sous l'une des formes adaptees à l'adminis-tration par ~oie orale comme les comprimés, les comprimés enrob~s, les dragées ou les gélules. La teneur en principe actif qui s'echelonne entre 300 et 500mg par forme unitaire se situe de préférence à 300mg.
Dans l~s compositions pharmaceutiques retard a double grain la répartition du principe actif entre chaque grain est dé~erminée en 'onction de la vitesse de libération desiree pour le principe acti', d'où en fonc-tion de la biodisponibilité recherchée pour ce principe actif.C'est ainsi que l'on peut envisager des composi-tions pharmaceutiques retard dans lesquelles par formeunitaire la quantité pondérale de principe actif dans le grain ~ liberation lente (que nous appelerons pour sim-pli ier : grain lent) sera le double de celle contenue dans le grain à libération rapide (que nous appelerons, pour simpli~ier : grain rapide).
Il est particuli~rement avan-tageux que les compositions p~armaceutiques retard a double grain, à base de ben_luorex, con~iennent par dose unitaire : 200mg de chlorhydrate de benfluorex dans le grain lent et lOOmg de chlorhydrate de ben'luorex dans le grain rapide.
La posologie habituelle es~ de deux eomprimés par jour mais elle peut être ramenée ~ un comprim~ par jour en fonction des résultats biologiques.
Un avantage des co~positions pharmaceutiques preparees selon l'invention reside dans le fait que le pic maximum plas~atique obtenu est sensiblement moins eleve que celui obtenu avec une quantite équivalente de principe actif administré sous la forme de compositions pharmaceutiques classiques. En d'autres termes, l'effet produit est moins brutal, aussi rapide dans son apparition t beaucoup plus prolongé. ~a courbe de pharmacocinétique montre encore la presence de principe actif au bout de cinquante heures avec les co~positions selon l'invention alors que 1'admi-nistration de la meme dose sous une forme usuelle buvablene permet plus de detecter que des taux sanguins ~ peine appréciables au bout de vingt heures.
Les compositions prépar~es selon l'invention manifes-tent des propriétés hypoglycemiantes, hypolipidémiantes et hypo-uricémiantes.
Elles permet~en~ donc de traiter efficacement avec une posologie simple les manifesta~ions du diabète.
Elles sont actives sur les hyperglycémies. Elles entral-nent une baisse significative et une normalisation des taux plasmatiques pendant tout le nycthémère sans varia-tion importante.
En outre, elles entralnent une baisse signifi-cative des taux plasmatiques des triglyc~rides et du cho-lesterol avec une action favorable significative sur le taux des lipoprotéines à haute densité ~HDL).
Elles ont encore l'avantage d'être un medica-ment sûr et de bonne acceptabilité, ne pouvant entralnerd'hypoglycémies ni d'acidose lactique. Elles ne causent pas davantage de troubles gastro-intestinaux ni a ~ effets sur le système nerveux central.
Elles conviennent donc pour le traitement du diabète de la matwrité avec ou sans surcharge pondérale, isole ou associe a des anomalies lipidiques.
Elles sont utiles également dans le traite-ment des hyperlipid~mies (hypertriglycéridémies et~ou hypercholestérol~mies) et dans le traitement des surchar-ges metaboliques.
L'invention a pour objet un proc~dé d'obtention des nouvelles compositions pharmaceutiques retard a grain unique caract~risé en ce que l'on incor-pore le principe actif dans la structure cristalline ., ~
d'une matrice hydrophobe digestible, puis divise cette masse par extrusion et mélange le vermicelle r~sultant ~ des excipients de compression formant un reseau hydro-phyle, comprime le m~lange obtenu sur une presse équipée 5 de poinçons, enrobe les comprimés formes avec une sus-pension d'enrobage puis avec une solution de cirage.
Dans un mode d'execution actuellement préf~ré, la matrice hydrophobe digestible est un glycéride semi-synth~tique d'acides gras co~me le trimyristate de glycé-ryle vendu sous la marque Dynasan 114 par la SociétéDynamit Nobel. On peut ~galement u~iliser du palmito stéarate de glyc~ryle vendu sous la marque Sof~isan*vendu par la firme Dynamit Nobel qui est constitu~ par un ~.~-lange ~ 50% de palmitate de glycéryle e~ de stéarate de glyc~ryle. La nature de cette matrice est choisie de façon ~ posséder un ~oint de fusion sup~rieur ~ 50C
permettant l'extrusiorl sans se liquéfier et une aptitude ~ être hydrolisé sous l'influence des en2ymes lipasiques du tube digesti~.
Les excipients de compression comprennent des agents de délite~ent, des agents liants et des agents diluants. Comme agent diluant, on utilise la silice colloldale ou la cellulose. Comme agent de delitement, on utilise le carboxymethyl amidon, la polyvinyl pyrroli-done e~ le Primo~e~. Comme agent liant, on utilise une cellulose modi~iée, comme par exemple, celle vendue sous la mar~ue Avicel PX 10~.
Les agents dlenrobage sont une hydroxypropyl cellulose associee ou non ~ un agent tensio~acti-, a un agent plastifiant et/ou ~ un agent de lubrification.
Les agents de cirage sont des polymères de , . * marque de commerce . ~
l'éthylèneglycol à haut poids moléculaire.
Lleffet retard est obtenu essentiellement par la dispersion de la matrice grasse hydrophobe digestible après extruslon dans l'excipient de compression. La même masse hydrophobe non extxudée ne manifeste pas le meme retard à la libération du principe actif.
Les comprimés ainsi obtenus peuvent en outre renfermer un agent opacificant ou colora~t La couche extérieure peut encore êt~e revetue d~une pellicule, d'un ilm plas~ique, par dispersion d'un ester de cellulose ou d'une protéine peu digestible comme la Kérati.ne.
Les ~JiteSseS de dissolution d'une ~abrication ~ l'autre sont tr~s constantes. La libération du princi lS pe actif mesuré par l.a méthode de Poste (Biopharmaceu-tics and relevant pharmacocinetics lère édition, p.112) est supexieure à huit heures.
L'invention concerne egalement le procéde de préparation des compositio~s pharmaceutiques ~ double grain, l'un a libération lente, l'autre à liberatlon xa-pide du même principe actif, caxac~éris~ en ce que le m~lan~e de grains à libération lente et de grains a libe-ration rapide de principe actif est englob~ dans une phase externe d'excipients adéqu~ts, lle~semble etant ensuite comprimé 'sur presse rotative, à la masse désiree pour la formule unitaire. Les comp-imés ainsi obtenus peuvent être ensuite enrobés par un film comme indiqué
dans les exemples sui~ants.
. Parmi les excipients qui peuvent etre utili-sés pour former la phase externe on peut citer ?ar exem-ple l'huile de ricin hydrogénée, la polyvinylpyrrolido-ne, le stéarate de magnésium et la silice colloldale.
Les grains ~ libération lente ont ~té prépa-rés comme indique ci-dessus pour les compositions phar-maceutiques retard ~ un seul grain.
Les grains ~ libération rapide ont été prépa-rés de manière classi~ue o le principe actif et les ex-cipients son~ mélangés dans un mélangeur granulateur en acier inoxydable, le mélange est ensuite mouill~ puis granulé avec un mélange hydroalcoolique. Les grains humides sont séchés puis calibrés une fois sec, a la longueur désirée, genéralement entre 1 et 1,5mm.
Les exemples sui~ants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
EX~PLE 1 :
~reparation de comprimés retard a un seul grain à
300mg de principe actif ~
Chlorhydrate de Ben~luorex3.~50g Sel de sodiwn du Carboxyméthyl~mid~n 230g Cellulose microcristalline2.300g Tximyris~ate de glycéryle3.450g Glycérol 9,7g Hydroxypropyl cellulose 250g Lauryl sulfate de sodium1, 2g Colorants minéraux 9,6g Opacifi~nt ~.inéral 48g Polyét~yl ~e glycol 6000 8,2g ~olyvinylpyrrolidone 371,45g Silice colloldale 8,05g - g -~:~8$~7 Stéarate de magnésium 15g Talc 195,5g Eau (pour la suspension d'enrobage)17.702g Eau (pour la solution de cirage) 100g 5Masse pour 10.00G comprimes On pèse le trimyristate de glycéryle et on l'introduit dans un m~langeur planetaire à cuve chauf-fante. On chauffe jusqu'à 60C environ pour faire fondre totalement cette masse. On introduit alors le chlorhy-drate de benfluorex dans le glvceride fondu par petites portions et on melange tout en maintenant la ~empérature a 45C environ.
La suspension obtenue es~ extrudee sur un extrudeur muni d'une grille dont les orifices ont l,lmm de diamètre. L'ensemble d'extrusion est maintenu à une temperature de l'ordre de 40 a 45C. ~'extrudeur fonction-ne en extrusion radiale ou frontale. Le granulé obtenu refroidi a 20C environ, est calibr~ sur un granulateur oscillant, équipé d'une grille dont les mailles ont The subject of the present invention is the method of preparation of new pharmaceutical compositions for to treat pathological manifestations linked to diabetes.
The present invention more particularly for subject the process for the preparation of phar-long-acting maceuticals containing as a principle active ben1uorex hydrochloride in mixture with excipients patients suitable for achieving progressive release and extended inside the digestive tract ~ 'invention has sp ~ specifically for the process of preparation of compvsiti ~ ns pharmaceuki ~ ues to efet pro-longe ~ caract ~ risees in that they contain hydrochloride benfluorex included in a hydrophobic digestible matrix and disperses in compression excipients forming a hydrophilic network.
The present invention also relates to ~ the process for the preparation of pharmaceutical compositions with an effect prolonged characterized in that they contain ~ t a fraction fast release and a slow release fraction of same active ingredient, namely benfluorex hydrochloride.
The amount of active ingredient included in these pharmaceutical forms range from 300 to 500 mg by unit form. This dose is significantly higher.
as mentioned earlier in the French ~ r ~ vet n 6554 M. This amount of active ingredient is included in full in the delayed pharmaceutical form by a single slow-release grain of active ingredient, i.e.
- 5 divided between the quick-release grain and the slow release the whole of which forms the core of the form pharmaceutical with double phase of release of the active ingredient.
The present invention also includes the method for preparing pharmaceutical compositions with pro-effect lanyard containing a slow release fraction and a fraction quick release of active ingredient the proportion of these two fractions being determined according to the result longed for.
Adequate implementation for the preparation of such compositions consists of proceeding during fabrica ~
tion to a sample, to determine the time release of the active ingredient from this sample and a correct the result by adding to the manufacturing batch a certain amount of rapid fraction or fraction taking into account the difference observed between the result obtained with the sample and the desired result.
I, e ~ pharmaceutical compositions according to the invention are presented in one of the forms suitable for administration tration by ~ oral goose like tablets, tablets coated, dragees or capsules. The content in principle active which ranges from 300 to 500 mg per unit form is preferably 300mg.
In delayed pharmaceutical compositions double grain the distribution of the active ingredient between each grain is determined ~ anointed with the speed of desired release for the active principle, hence in function the bioavailability sought for this principle active. This is how we can envision Delayed pharmaceuticals in which, by unit, the weight amount of active ingredient in the grain ~ slow release (which we will simply call fold: slow grain) will be double that contained in the quick release grain (which we will call, for simpli ~ ier: fast grain).
It is particularly advant tageux that the delayed armaceutical compositions double grain, based on ben_luorex, contain ~ per dose unit: 200mg of benfluorex hydrochloride in the slow grain and 100 mg of ben'luorex hydrochloride in the quick grain.
The usual dose is ~ two tablets per day but it can be brought back ~ one tablet ~ per day based on biological results.
An advantage of prepared pharmaceutical positions according to the invention lies in the fact that the maximum peak plas ~ atique obtained is significantly lower than that obtained with an equivalent amount of active ingredient administered in the form of pharmaceutical compositions classics. In other words, the effect produced is less brutal, as fast in its appearance t much more extended. ~ a pharmacokinetic curve still shows the presence of active ingredient after fifty hours with co ~ positions according to the invention while 1'admi-administration of the same dose in a usual oral form allows more detection than barely blood levels appreciable after twenty hours.
The compositions prepared ~ es according to the invention manifest-try hypoglycemic, lipid-lowering and hypo-uricemic.
They allow ~ in ~ therefore to treat effectively with a simple dosage the manifestations of diabetes.
They are active on hyperglycemia. They entral-a significant drop and a normalization of plasma levels throughout the nycthemera without varia-important tion.
In addition, they lead to a significant drop plasma triglycerides and cholesterol levels lesterol with a significant favorable action on high density lipoprotein levels ~ HDL).
They still have the advantage of being a medicin-mentally safe and of good acceptability, not capable of causing hypoglycaemia or lactic acidosis. They don't cause no more gastrointestinal disturbances or effects on the central nervous system.
They are therefore suitable for the treatment of maternal diabetes with or without overweight, isolate or associate with lipid abnormalities.
They are also useful in processing hyperlipid ~ crumbs (hypertriglyceridemias and ~ or hypercholesterol ~ mies) and in the treatment of overload metabolic ages.
The subject of the invention is a process for obtaining new delay pharmaceutical compositions.
a single grain caract ~ risé in that one incorporates pore the active ingredient in the crystal structure ., ~
of a digestible hydrophobic matrix and then divides this mass by extrusion and mix the resulting vermicelli ~ compression excipients forming a hydro-phyle, compresses the mixture obtained on an equipped press 5 punches, coats the shaped tablets with a sus-coating board then with a waxing solution.
In a currently preferred execution mode, the digestible hydrophobic matrix is a semi-glyceride synthetic fatty acids co ~ me glyceric trimyristate ryle sold under the brand Dynasan 114 by the company Dynamit Nobel. You can also use palmito glyc stearate ~ ryle sold under the brand name Sof ~ isan * sold by the firm Dynamit Nobel which is constituted ~ by a ~. ~ -lange ~ 50% glyceryl palmitate e ~ stearate glyc ~ ryle. The nature of this matrix is chosen from way ~ to have a ~ higher melting anointed ~ 50C
allowing extrusion without liquefying and an aptitude ~ be hydrolyzed under the influence of lipase en2ymes of the digestive tract ~.
Compression excipients include crime agents ~ ent, binding agents and agents thinners. As diluent, silica is used colloldale or cellulose. As a disintegration agent, we use carboxymethyl starch, polyvinyl pyrroli-done e ~ the Primo ~ e ~. As the binding agent, a modified cellulose, such as that sold under the Avicel PX 10 ~ tide.
Coating agents are hydroxypropyl cellulose associated or not ~ a surfactant ~ acti-, with a plasticizing agent and / or ~ a lubricating agent.
Waxing agents are polymers of , . * trademark . ~
high molecular weight ethylene glycol.
The delay effect is mainly obtained by the dispersion of the digestible hydrophobic fatty matrix after extruslon in the compression excipient. The same hydrophobic mass not exxuded does not manifest the same delay in the release of the active ingredient.
The tablets thus obtained can also contain an opacifying or coloring agent The outer layer can still be coated of a film, of a plastic film, by dispersion of a cellulose ester or a slightly digestible protein such as the Kerati.
The ~ JiteSseS of dissolution of an ~ abrication ~ the other are very constant. The liberation of the princi lS active pe measured by the Post method (Biopharmaceu-tics and relevant pharmacocinetics 1st edition, p.112) is greater than eight hours.
The invention also relates to the method of preparation of pharmaceutical compositions ~ double grain, one with slow release, the other with liberatlon xa-pide of the same active ingredient, caxac ~ eris ~ in that the m ~ lan ~ e of slow release grains and of liberated grains rapid ration of active ingredient is included in a external phase of suitable excipients ~ ts, lle ~ seems to be then compressed on a rotary press, to the desired mass for the unit formula. The tablets thus obtained can then be coated with film as shown in the following examples.
. Among the excipients that can be used to form the external phase we can cite? ar example-ple hydrogenated castor oil, polyvinylpyrrolido-ne, magnesium stearate and colloidal silica.
The grains ~ slow release have been prepared res as indicated above for phar-delay maceuticals ~ a single grain.
The grains ~ quick release have been prepared classi res ~ ue o the active ingredient and the ex-its containers ~ mixed in a granulator mixer stainless steel, the mixture is then wet ~ then granulated with a hydroalcoholic mixture. The grains are dried and then calibrated once dry, desired length, generally between 1 and 1.5mm.
The following examples illustrate the invention without however limiting it.
EX ~ PLE 1:
~ repair of single grain retard tablets 300mg of active ingredient ~
Ben hydrochloride ~ luorex3. ~ 50g Carboxymethyl sodiwn salt ~ mid ~ n 230g Microcrystalline cellulose2.300g Tximyris ~ glyceryl ate3.450g Glycerol 9.7g Hydroxypropyl cellulose 250g Sodium lauryl sulfate 1.2g Mineral dyes 9.6g Opacifi ~ nt ~ .inéral 48g Polyét ~ yl ~ e glycol 6000 8,2g ~ olyvinylpyrrolidone 371.45g Colloidal silica 8.05g - g -~: ~ $ 8 ~ 7 Magnesium stearate 15g Talc 195.5g Water (for coating suspension) 17.702g Water (for shoe polish solution) 100g 5Mass for 10.00G tablets We weigh the glyceryl trimyristate and introduces it into a planetary languor with a heated tank fante. We heat up to around 60C to melt totally this mass. We then introduce the chlorhy-benfluorex drate in small melted glvceride portions and mix while maintaining the ~ emperature at around 45C.
The suspension obtained is ~ extruded on a extruder fitted with a grid, the openings of which are l, lmm of diameter. The extrusion assembly is held at a temperature of the order of 40 to 45C. ~ 'function extruder -not in radial or frontal extrusion. The granule obtained cooled to around 20C, is calibrated on a granulator oscillating, equipped with a grid whose meshes have
2,5mm d'ouverture.
On mélange alors le grain obtenu avec la silice collo~dale puis avec les excipients de compres-sion (cellulose, carboxymethylamidon, polyvinylpyrroli-done et talc). Le melange ainsi obtenu est comprime sur une presse ~quipee de poinçons en forme de bâtonnets (19X8mm) pour former des comprimes finis au poids moyen unitaire de 0,87g. On enrobe ensuite les comprimes avec 3kg de la suspension d'enrobage pour obtenir un poids moyen unitaire de 0~89g. On cire enfin les comprimés enrobés avec 0,150 litre de la solu~ion de cirage. Les comprimés pellicules ainsi formes après séchage pesent en moyenne 0,895g.
j .
Le remps de desagrégation est de deuY.
minutes environ.
Le temps de dissolution du principe actif est de : 30 minutes 28-30%
560 minutes 34-37 120 minu~es 42,6-46,5~
240 minutes 52,~-58%
480 minutes 66-71%
Les compositions selon l'exemple 1 ont fait l'objet d'une expérimentation clinique multicentrique en double insu vis-à~ s d'un placébo sur des diabetiques obèses. On a constate que pour un meme régime alimentai-re, la perte de poids était ~ peu près la meme pour les sujets traites que pour les sujets recevant le placébo, mais que la normalisation de la glycemie n'intervenait que chez les sujets recevant la composition selon l'in-ven~ion. Che2 les sujets recevant le placebo, aucune variation significakive de la glycemie n'a et~ observee.
Une etude cineti~ue sanguine comparative a et~ falte chez l'homme apres administration orale en dose uni~ue de :
. un comprime retard ~ 300mg de chlorhydrate de benfluorex, . deux coMprimés classiques à 150mg de chlorhydrate de benfluorex, et . 5ml d'une solution buvable de chlorhydrate de benfluorex (soit 300mg).
Les resul~ats obtenus ont permis de tracer les courbes ci~après.
Vne interpr~tation statistique par analyse de variance, des aires sous les courbes sanguines montxe que les profils 50nt differents de par le niveau du pic de concentration sanguine et de la demi-vie d'~liminatiGn ;
ceci conf~re au comprimé retard une action prolongée que ne poss~dent pas les formes classiques.
EXEMPLE II :
Pr~paration de comprimés retard ~ double grain :
Pour un comprime enrob~ de 0.790g 1 - noyau : (~ environ : 0,770g) 1.1 - g~ain lent :
chlorhydrate de benfluorex0,200g glyc~ridès semi synthétiques sol~des (trimyristate de glyc~rol~ environ 0,200g 1O2 - grain rapide :
chlorhydrat~ de benfluorex0,100g Lactose envlron 0,120g ~midon de mals 0,065g Polyvinylpyrrolidone 0,015g 1.3 ~ ~haseexterne :
Huile d~ ricin hydrog~n~e 0,014g Polyvinyl pyrrolidone 0,D425g St~arate de magn~sium 0,0035g Silice colloldale 0,010g 2 - enrobage :
2s Glyc~rol environ 0,000851g Hydroxypropylm~thylcellulose0,0141902g Lauryl sulfate de sodium0,0000645g Oxyde de fer . 0,g00~446g Polyoxy~thylene glycol 60000,0007753g Oxyde de titane 0,0027234g St~arate de magnésium 0,0008Slg ~.,., .~ ., ~
kW~
La pr~para~on du grain lent consiste ~ faire fondre les glycerides semi-synthétiques solides dans un m~langeur en acier inoxydable entre 60 et 70C, puis ~ y incorporer le chlorhydrate de benfluorex. ~pr~s lS ~ 30 mi-nutes de mélange, la temp~rature de la masse est ajusteeentre 40 et 50C puis cette masse est ex~rudee pour donner un vermicelle de 1 mm de diam~tre environO Le vermicelle refroidi ~ ~empérature ambiante (20~5~C~ est calibré en longueur entre 1,5 et 2,~mm.
Le grain rapide est pr~par~ en m~langeant les cons~i~uants énoncés pr~cedemment dans un m~langeur gra-nulateur en acier inoxydable. Le m~lange est alors mouill~ et granul~ avec un m~lange hydro-alcoolique. Le grain humide est ensuite seeh~ et le grain sec est cali br~ en longueur entre 1 et 1,5mm.
~ 'huile de xicin, la p~ly~inyl pyrrolidone, le st~arate de m~gn~sium et la silice colloldale sont ajout~s en phase exterr~a au melange de grains le~ts et grains rapides prec~dem~en~ obtenus. Llensemble est comprim~ sur presse rotati~e ~ la masse unitaire d~tail-lee, soit ~ 0,770g.
Le~ comprim~s ainsi obtenus sont enrob~s par un film dont la compos~tion est indiqu~e dans la formule unitaire ~taillee ci-dessus. 2.5mm opening.
The grain obtained is then mixed with the silica collo ~ dale then with the excipients of compres-sion (cellulose, carboxymethyl starch, polyvinylpyrroli-done and talc). The mixture thus obtained is compressed on a press ~ equipped with punches in the form of sticks (19X8mm) to form finished tablets at medium weight 0.87 g each. The tablets are then coated with 3kg of the coating suspension to obtain a weight medium unit of 0 ~ 89g. We finally wax the tablets coated with 0.150 liter of solu ~ ion polish. The film-coated tablets thus formed after drying weigh on average 0.895g.
j.
The disaggregation time is two.
about minutes.
The dissolution time of the active ingredient is: 30 minutes 28-30%
560 minutes 34-37 120 minutes 42.6-46.5 ~
240 minutes 52, ~ -58%
480 minutes 66-71%
The compositions according to Example 1 made the subject of a multicenter clinical experiment in double blind vis-à-vis a placebo on diabetics obese. It has been observed that for the same diet re, weight loss was about the same for treated subjects only for subjects receiving placebo, but that the normalization of glycemia did not intervene that in subjects receiving the composition according to the Fri ~ ion. Che2 subjects receiving placebo, none Significant variation in blood sugar has not been observed.
A comparative blood kinetic study and ~ falte in humans after oral dose administration united of:
. a delay tablet ~ 300mg of hydrochloride benfluorex, . two classic tablets of 150mg hydrochloride benfluorex, and . 5ml of an oral solution of hydrochloride benfluorex (i.e. 300mg).
The results obtained made it possible to trace the curves below ~.
A statistical interpretation by analysis of variance, areas under the blood curves show that 50nt profiles different from the peak level of blood concentration and half-life of ~ liminatiGn;
this gives the delay tablet a prolonged action that do not have the classic shapes.
EXAMPLE II:
Preparation of double grain delay tablets:
For a coated tablet ~ 0.790g 1 - core: (~ approx: 0.770g) 1.1 - slow ~:
benfluorex hydrochloride0,200g glyc ~ semi synthetic ground rugs ~ des (glyc trimyristate ~ rol ~ about 0.200g 1O2 - fast grain:
benfluorex hydrochloride0,100g Lactose approx 0.120g ~ midon of mals 0.065g Polyvinylpyrrolidone 0.015g 1.3 ~ ~ external hase:
Hydrogenated Castor Oil 0.014g Polyvinyl pyrrolidone 0, D425g St ~ arate de magn ~ sium 0.0035g Colloidal silica 0.010g 2 - coating:
2s Glyc ~ rol about 0,000851g Hydroxypropylm ~ thylcellulose0,0141902g Sodium lauryl sulfate 0.0000645g Iron oxide . 0, g00 ~ 446g Polyoxy ~ thylene glycol 60000,0007753g Titanium oxide 0.0027234g St ~ magnesium arate 0.0008Slg ~.,.,. ~., ~
kW ~
The preparation for slow grain is to make melt the solid semi-synthetic glycerides into a m ~ stainless steel strip between 60 and 70C, then ~ y add the benfluorex hydrochloride. ~ pr ~ s lS ~ 30 mi-nutes of mixing, the temperature of the mass is adjusted between 40 and 50C then this mass is ex rude to give a vermicelli about 1 mm in diameterO The vermicelli cooled ~ ~ ambient temperature (20 ~ 5 ~ C ~ is calibrated in length between 1.5 and 2, ~ mm.
The fast grain is prepared by mixing the cons ~ i ~ uants stated previously in a m ~ langeur gra-stainless steel valve. The mixture is then wet ~ and granul ~ with a hydro-alcoholic mixture. The wet grain is then seeh ~ and dry grain is cali br ~ in length between 1 and 1.5mm.
~ 'xicin oil, p ~ ly ~ inyl pyrrolidone, m ~ gn ~ sium st ~ arate and colloidal silica are added ~ s in phase exterr ~ a to the grain mixture the ~ ts and fast grains prec ~ dem ~ en ~ obtained. The set is compressed ~ on rotary press ~ e ~ unit mass d ~ tail-lee, or ~ 0.770g.
The ~ tablet ~ s thus obtained are coated with a film whose composition is indicated in the formula unit ~ size above.