CA1097684A - PROCEDE DE PREPARATION D'ACIDES.gamma.ARYL .gamma.OXO ISOVALERIQUES - Google Patents
PROCEDE DE PREPARATION D'ACIDES.gamma.ARYL .gamma.OXO ISOVALERIQUESInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/88—Unsaturated compounds containing keto groups containing halogen
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Abstract
L'invention concerne un procédé de préparation de nouveaux acides y aryl y oxo isovalériques de formule: dans laque11e X est un radical hydrogène, halogène, alcoyle, alcoxy, caractérisé en ce que l'on effectue une hydrogénation sélective du groupement méthylène en présence d'un catalyseur des produits de formule: ainsi que les sels thérapeutiquement acceptables de ces acides avec des bases minérales ou organiques. Les produits obtenus sont utiles pour le traitement des syndromes inflammatoires.
Description
1~7t;~4 La presente invention a pour objet un procede de fabrication de nouveaux acides arylisovaleriques de formule generale I:
~ C ; CH2 - C - C02H
o~ X represente H, halogène, alcoyl ou alcoxy.
Les derives obtenus par ce procede et leurs sels avec -des bases minerales ou organiques therapeutiquement acceptables sont utiles comme medicaments et plus particulierement pour le traitement des syndromes inflammatoires. Ils possedent en outre des proprietes antalgiques et anti-arthrosiques.
Le procede de la presente invention cons;ste en une hydrogenation selective du groupement methylene en presence d'un catalyseur, des derives insatures de formule II selon la reaction:
C-CH2-C-C02H catalyse>r ~ H
X II X
Les catalyseurs preferes sont le nickel de Raney, l'oxyde de platine ou le palladium sur divers supports et prin-cipalement sur charbon.
Les sels mineraux correspondants sont obtenus en faisant reagir l'acide I avec des bases minerales appropriees, par exemple, la soude ou par trans-salification en traitant le sel de sodium par l'hydrate du chlorure de calcium ou le nitrate d'aluminium et autres bases semblables.
Les derives insatures de depart sont prepares par acylation du substrat aromatique par l'anhydride itaconique selon le schema r~actionnel suivant:
~k B
iog7684 ~H2 1l CIH2 X X II
Les exemples suivants sont donnes pour illustrer l'invention.
EXEMP~E 1 Acide orthochlorophenyl-4' phenyl-4 oxo-4 isovalerique ~F 1550) Une suspension de 13 9 de palladium sur charbon a 10%
et de 270 9 de derive de formule:
~311 \ COOH ~ ~
dans 5 litres de dioxanne et 1.8 litre d'acide acetique est traitee sous agitation par de l'hydrogene gazeux.
A pression et temperature ambiante la consommation d'hydrogene est de 20 litres en 3 heures, c'est-a-dire environ la quantite theorique. Apres elimination du catalyseur, le m~lange reactionnel est distille iUsqu'a siccite. Le residu est solubilise dans l'alcool absolu a chaud puis refroidi pro-gressivement, l'acide orthochlorophenyl-4' phenyl-4 oxo-4 isovalerique (F 1550) cristallise sous forme de fines aiguilles.
~ous avons recupere 185 9 soit un rendement de 70% environ de produit de formule:
~ C - CH2 - fH COOH
Cl CH3 Caract~res organoleptiques:
Fines aiguilles jaune clair.
Point de fusion: 172C (banc Kofle .
! '.:
, ~
10~7684 ...r.
Chromatographie sur couche mince:
- - Support: gel de silice F 254 Merck - Solvant: Methanol - chloroforme 20/80 ~ , - Revelation: lampe a ultra-violets et vapeurs d'iode , - Rf: 0.79 ::
Spectrographie infra-rouge:
- Presence des bandes d'absorption caract~ristiques vc=O (acide) a 1705 cm~l et vc=O !,cetone) a 168Q cm~
Spectrographie u7tra-violette:
- En solution dans l'ethanol à 95 GL
~ max. a 265 m~ = 17930 Caracteres analytiques conformes a la theorie (alcalimetrie, analyse elementaire) Caracteres de solubilite: Insoluble dans l'eau ~ 1%.
Soluble a 1% dans l'ethanol a chaud. .
Très soluble dans le dimethyl aceta-mide et la N-methyl pyrrolidone.
En utilisant le nickel de Raney comme catalyseur et comme solvant un melange de dimethylformamide et d'acide acetique on obtient le produit avec un rendement de 90%. Avec l'oxyde de platine et comme solvant un melange de dioxanne et , ,, d'acide acetique, l'acide orthochlorophenyl-4' phenyl-4 oxo-4 :
;~ovalerique est obtenu avec un rendement de 85%.
Acide phenyl-4' phenyl-4 oxo-4 isovalerique (F 1594) En opérant comme precedemment une reduction cataly-tique mais a partir d'acide phenyl-4' phenyl-4 oxo-4 methylene-
~ C ; CH2 - C - C02H
o~ X represente H, halogène, alcoyl ou alcoxy.
Les derives obtenus par ce procede et leurs sels avec -des bases minerales ou organiques therapeutiquement acceptables sont utiles comme medicaments et plus particulierement pour le traitement des syndromes inflammatoires. Ils possedent en outre des proprietes antalgiques et anti-arthrosiques.
Le procede de la presente invention cons;ste en une hydrogenation selective du groupement methylene en presence d'un catalyseur, des derives insatures de formule II selon la reaction:
C-CH2-C-C02H catalyse>r ~ H
X II X
Les catalyseurs preferes sont le nickel de Raney, l'oxyde de platine ou le palladium sur divers supports et prin-cipalement sur charbon.
Les sels mineraux correspondants sont obtenus en faisant reagir l'acide I avec des bases minerales appropriees, par exemple, la soude ou par trans-salification en traitant le sel de sodium par l'hydrate du chlorure de calcium ou le nitrate d'aluminium et autres bases semblables.
Les derives insatures de depart sont prepares par acylation du substrat aromatique par l'anhydride itaconique selon le schema r~actionnel suivant:
~k B
iog7684 ~H2 1l CIH2 X X II
Les exemples suivants sont donnes pour illustrer l'invention.
EXEMP~E 1 Acide orthochlorophenyl-4' phenyl-4 oxo-4 isovalerique ~F 1550) Une suspension de 13 9 de palladium sur charbon a 10%
et de 270 9 de derive de formule:
~311 \ COOH ~ ~
dans 5 litres de dioxanne et 1.8 litre d'acide acetique est traitee sous agitation par de l'hydrogene gazeux.
A pression et temperature ambiante la consommation d'hydrogene est de 20 litres en 3 heures, c'est-a-dire environ la quantite theorique. Apres elimination du catalyseur, le m~lange reactionnel est distille iUsqu'a siccite. Le residu est solubilise dans l'alcool absolu a chaud puis refroidi pro-gressivement, l'acide orthochlorophenyl-4' phenyl-4 oxo-4 isovalerique (F 1550) cristallise sous forme de fines aiguilles.
~ous avons recupere 185 9 soit un rendement de 70% environ de produit de formule:
~ C - CH2 - fH COOH
Cl CH3 Caract~res organoleptiques:
Fines aiguilles jaune clair.
Point de fusion: 172C (banc Kofle .
! '.:
, ~
10~7684 ...r.
Chromatographie sur couche mince:
- - Support: gel de silice F 254 Merck - Solvant: Methanol - chloroforme 20/80 ~ , - Revelation: lampe a ultra-violets et vapeurs d'iode , - Rf: 0.79 ::
Spectrographie infra-rouge:
- Presence des bandes d'absorption caract~ristiques vc=O (acide) a 1705 cm~l et vc=O !,cetone) a 168Q cm~
Spectrographie u7tra-violette:
- En solution dans l'ethanol à 95 GL
~ max. a 265 m~ = 17930 Caracteres analytiques conformes a la theorie (alcalimetrie, analyse elementaire) Caracteres de solubilite: Insoluble dans l'eau ~ 1%.
Soluble a 1% dans l'ethanol a chaud. .
Très soluble dans le dimethyl aceta-mide et la N-methyl pyrrolidone.
En utilisant le nickel de Raney comme catalyseur et comme solvant un melange de dimethylformamide et d'acide acetique on obtient le produit avec un rendement de 90%. Avec l'oxyde de platine et comme solvant un melange de dioxanne et , ,, d'acide acetique, l'acide orthochlorophenyl-4' phenyl-4 oxo-4 :
;~ovalerique est obtenu avec un rendement de 85%.
Acide phenyl-4' phenyl-4 oxo-4 isovalerique (F 1594) En opérant comme precedemment une reduction cataly-tique mais a partir d'acide phenyl-4' phenyl-4 oxo-4 methylene-
2 butyrique en solution dans le dioxanne, l'on obtient avec un rendement de 80% de l'acide phenyl-4' phenyl-4 oxo-4 isovale-rique (F 1594).
f` :' ~ 768~
Formule developpee:
Cl - CH2 - CH - COOH ~ ; r Cristaux blancs Point de fusion: 216C
Chromatographie sur plaque: ~:
- Support: silice F 254 Merck ;: ;
- Solvant: AcOH/Dioxanne/Benzene 2/8/90 ;. `~
- Revelation: lampe a ultra-violets et vapeurs d'iode :-:
- Rf: 0.38 ;~
Spectrographie infra-rouge:
vc=O (acide) à 1705 cm 1 et vc O (cetone) à 1680 cm 1 Caract~res de solubilit~: Insoluble dans l'eau a 1h, dans `-;
l'ethanol, le propyl~ne glycol. .: ~
Soluble a 5% dans la N-methyl.:~ :
pyrrolidone a 12% dans le dimethyl .
acetamide.
EXEMPLE 3 ;
Phenyl-4' phenyl-4 oxo-4 isovalerate de sodium Une ~ole d'acide phenyl-4' phenyl-4 oxo-4 isovaleri-20 que est traitee par la quantite stoechiometrique d'une solution ~ .
de soude (N). Après agitation, filtrer et évaporer jusqu'à
siccite. On recupere avec un rendement quantitatif le sel de sodium de formule:
O
H2 - CH - C2~ Na~
Caracteres organoleptiques~
Cristaux blancs Point de fusion instantane: 210C
~097684 .
Caracteres de solubilite: Soluble dans l'eau a 25%.
Preparation du di(phenyl-4' phenyl)-4 oxo 4 isovalerate de calcium .
Une suspension d'une mole d'acide phenyl-4' phenyl-4 oxo-4 isovalerique est neutralisee par de la soude N, puis on traite la solution par une quantite stoechiometrique d'hydrate de chlorure de calcium en solution aqueuse. Le sel de calcium precipite et l'on recupere quantitativement par filtration le produit de formule:
C - CH2 - CH - C02 ¦ Ca2 o l H 3 Preparation du tri(phenyl-4' phenyl)-4 oxo-4 isovalerate d'aluminium _ Une suspension d'une mole d'acide phenyl-4' phenyl-4 ~;
oxo-4 isovalerique est neutralisée par de la soude N. A cette solution est ajout~e goutte a goutte une solution aqueuse stoechiometrique de nitrate d'alumin;um. Le sel d'aluminium precipite et l'on recupere quantitativement par filtration le produit de formule:
C ~ CH2 ~ 1~ ~ C2 A13 EXPERIMENTATIONS:
Les composes chimiques precedemment decrits ont fait l'objet d'experimentations en vue de determiner leurs propri-etes pharmacologiques et les possibilites d'application en therapeutique.
... ... .. .
lQg7684 . . .
A) Toxicologie;
La toxicite aiguë a êtê recherchêe chez la souris par voie orale et la dose letale 50 a ete calculee selon la methode de Miller et Tainter. Elle est superieure a 300 mg/kg pour les F 1550 et F 1594.
B) Pharmacodynamie:
Il a ete mis en evidence des proprietes antalgiques superieures a celles de l'acide acetyl salicylique vis-~-vis du ;~
writhing test 3 la phênyl benzoquinone; les doses efficaces lO diminuant de 50% le nombre de contorsions sont: -Produits DE50 F 1550 50 mg/kg -F 1594 40 mg/kg Acide acetyl salicylique 80 mg/kg des proprietes anti-inflammatoires, revelees par le test de l'oedeme provoque par injection de carragenine dans la patte du rat. Les produits ont ete administres par voie orale en .
suspension dans le melange tween-eau, l heure avant l'experi-mentation.
Les doses diminuant de 50% le volume de la patte sont respectivement: .
pour le F 1594 ED50 - 25 mg/kg F 1550 ED50 ~ 22.5 mg/kg.
Vis-a-vis de l'abces a la carragenine, les doses diminuant de 30% le poids de l'abces sont de 7 mg/kg pour le ;
F 1594 et le F 1550. Sur les erythemes provoques par les rayons ultra-violets, la dose efficace 50 se situe a 4 mg/kg -pour le F 1550 par exemple. Par voie intra-veineuse 3 la dose de lO mg/kg, la r~duction de l'oedeme sur la patte de rat est de 60% pour le F 1550 et 75% pour le F 1594. Les resultats 109768~a obtenus sur les granulomes aux pellets de coton selon la tech-nique de R. Meier, Schuler et Desaulles, Experientia, 1950, 6, 469, permettent de mettre en evidence une reduction nette du poids du granulome a partir de 10 mg/kg par jour. Les resul-tats sont releves au bout de 5 jours et aucune modification n'est observee, comparativement aux temoins, en ce qui concerne l'evolution ponderale, le poids de la rate, du thymus et des capsules surrenales. Sur la polyarthrite provoquee par l'adju-vant de Freund chez le rat selon: B.B. Newbould - Brit. J.
Pharmacol. Chemother. 1963, 21, 127 - Polyarthrite ~ adjuvant de Freund chez le rat, les resultats obtenus figurent dans le tableau ci-dessous et sont exprimes comparativement aux temoins pathologiques. `
Reduction de Dosages biochimiques Doses 'arthrite en fin d'e: :perience Produits Journa- primaire secondaire vitesse fibri-lieres I
en mg/kg inject. inject ~. ti~ nogene ~-C) Tolerance:
Plusieurs essais ont ete pratiques en vue de deter-miner la bonne tolerance des composes chimiques objet de l'invention. La tolerance gastrique determinee chez le rat a jeun (200 mg/kg par jour pendant 5 jours) ou selon le test de contrainte montre un indice d'ulceration inferieur ou egal a . . - . .- - .
10~7684 celui des rats temoins, les produits F 1550 ou F 1594 sont tres nettement moins ulcerogenes que l'acide acetyl salicylique. La toxicite subaiguë chez le rat pendant 3 semaines aux doses de lO0 mg/kg par jour n'a provoque aucune mortalite pour 20 animaux trait~s, aucune difference par rapport aux temoins en ce qui concerne l'evolution ponderale, le foie, les reins, le thymus, les glandes surrenales, l'indice d'ulceration, les protides totaux, l'uree et les phosphatases alcalines. A la dose de 300 mg/kg pendant 21 jours, les mêmes parametres ont eté examines et sont sans modifications notables; dans quelques cas seulement nous avons constate une legère uricemie sans atteinte renale apparente. Cette tolerance est très superieure a celle des anti-inflammatoires connus.
D) Il a ete procede a des essais cliniques sur l'homme. Ils ont confirme la parfaite tolerance des nouveaux principes actifs et des resultats positifs dans le traitement de rhuma-tismes inflammatoires, lombalgies, traumatismes de l'appareil locomoteur. Dans le cadre des essais cliniques realises en particulier en rhumatologie et en traumatologie, les composes ont ete utilises soit a l'etat d'acide, soit a l'etat de sel pharmaceutiquement acceptable (sel de sodium, potassium, calcium, aluminium, lithium, arginine, piperazine, dimethyl amino ethanol, etc...). Ils ont ete administres par la voie orale sous forme de comprimes, gelules ou granules doses de 50 a l,000 mg par unit~. D'autres formes peuvent être utilisees pour l'administration par voie generale et pour des applica-tions locales.
A titre indicatif et non limitatif sont donnees quelques formules de preparations pharmaceutiques contenant des composes objet de l'invention seuls ou en association avec d'autres principes actifs utiles au traitement complet de l'affection ~ traiter:
- . . ., - . -10"7684 1) Comprimes pellicules:
F 1594 lO0 mg Excipient qspl comprime 2) Suppositoires:
F 1550 200 mg Bromure de N- :
butylhyoscinelO mg Excipient qsp1 suppositoire de 2 9
f` :' ~ 768~
Formule developpee:
Cl - CH2 - CH - COOH ~ ; r Cristaux blancs Point de fusion: 216C
Chromatographie sur plaque: ~:
- Support: silice F 254 Merck ;: ;
- Solvant: AcOH/Dioxanne/Benzene 2/8/90 ;. `~
- Revelation: lampe a ultra-violets et vapeurs d'iode :-:
- Rf: 0.38 ;~
Spectrographie infra-rouge:
vc=O (acide) à 1705 cm 1 et vc O (cetone) à 1680 cm 1 Caract~res de solubilit~: Insoluble dans l'eau a 1h, dans `-;
l'ethanol, le propyl~ne glycol. .: ~
Soluble a 5% dans la N-methyl.:~ :
pyrrolidone a 12% dans le dimethyl .
acetamide.
EXEMPLE 3 ;
Phenyl-4' phenyl-4 oxo-4 isovalerate de sodium Une ~ole d'acide phenyl-4' phenyl-4 oxo-4 isovaleri-20 que est traitee par la quantite stoechiometrique d'une solution ~ .
de soude (N). Après agitation, filtrer et évaporer jusqu'à
siccite. On recupere avec un rendement quantitatif le sel de sodium de formule:
O
H2 - CH - C2~ Na~
Caracteres organoleptiques~
Cristaux blancs Point de fusion instantane: 210C
~097684 .
Caracteres de solubilite: Soluble dans l'eau a 25%.
Preparation du di(phenyl-4' phenyl)-4 oxo 4 isovalerate de calcium .
Une suspension d'une mole d'acide phenyl-4' phenyl-4 oxo-4 isovalerique est neutralisee par de la soude N, puis on traite la solution par une quantite stoechiometrique d'hydrate de chlorure de calcium en solution aqueuse. Le sel de calcium precipite et l'on recupere quantitativement par filtration le produit de formule:
C - CH2 - CH - C02 ¦ Ca2 o l H 3 Preparation du tri(phenyl-4' phenyl)-4 oxo-4 isovalerate d'aluminium _ Une suspension d'une mole d'acide phenyl-4' phenyl-4 ~;
oxo-4 isovalerique est neutralisée par de la soude N. A cette solution est ajout~e goutte a goutte une solution aqueuse stoechiometrique de nitrate d'alumin;um. Le sel d'aluminium precipite et l'on recupere quantitativement par filtration le produit de formule:
C ~ CH2 ~ 1~ ~ C2 A13 EXPERIMENTATIONS:
Les composes chimiques precedemment decrits ont fait l'objet d'experimentations en vue de determiner leurs propri-etes pharmacologiques et les possibilites d'application en therapeutique.
... ... .. .
lQg7684 . . .
A) Toxicologie;
La toxicite aiguë a êtê recherchêe chez la souris par voie orale et la dose letale 50 a ete calculee selon la methode de Miller et Tainter. Elle est superieure a 300 mg/kg pour les F 1550 et F 1594.
B) Pharmacodynamie:
Il a ete mis en evidence des proprietes antalgiques superieures a celles de l'acide acetyl salicylique vis-~-vis du ;~
writhing test 3 la phênyl benzoquinone; les doses efficaces lO diminuant de 50% le nombre de contorsions sont: -Produits DE50 F 1550 50 mg/kg -F 1594 40 mg/kg Acide acetyl salicylique 80 mg/kg des proprietes anti-inflammatoires, revelees par le test de l'oedeme provoque par injection de carragenine dans la patte du rat. Les produits ont ete administres par voie orale en .
suspension dans le melange tween-eau, l heure avant l'experi-mentation.
Les doses diminuant de 50% le volume de la patte sont respectivement: .
pour le F 1594 ED50 - 25 mg/kg F 1550 ED50 ~ 22.5 mg/kg.
Vis-a-vis de l'abces a la carragenine, les doses diminuant de 30% le poids de l'abces sont de 7 mg/kg pour le ;
F 1594 et le F 1550. Sur les erythemes provoques par les rayons ultra-violets, la dose efficace 50 se situe a 4 mg/kg -pour le F 1550 par exemple. Par voie intra-veineuse 3 la dose de lO mg/kg, la r~duction de l'oedeme sur la patte de rat est de 60% pour le F 1550 et 75% pour le F 1594. Les resultats 109768~a obtenus sur les granulomes aux pellets de coton selon la tech-nique de R. Meier, Schuler et Desaulles, Experientia, 1950, 6, 469, permettent de mettre en evidence une reduction nette du poids du granulome a partir de 10 mg/kg par jour. Les resul-tats sont releves au bout de 5 jours et aucune modification n'est observee, comparativement aux temoins, en ce qui concerne l'evolution ponderale, le poids de la rate, du thymus et des capsules surrenales. Sur la polyarthrite provoquee par l'adju-vant de Freund chez le rat selon: B.B. Newbould - Brit. J.
Pharmacol. Chemother. 1963, 21, 127 - Polyarthrite ~ adjuvant de Freund chez le rat, les resultats obtenus figurent dans le tableau ci-dessous et sont exprimes comparativement aux temoins pathologiques. `
Reduction de Dosages biochimiques Doses 'arthrite en fin d'e: :perience Produits Journa- primaire secondaire vitesse fibri-lieres I
en mg/kg inject. inject ~. ti~ nogene ~-C) Tolerance:
Plusieurs essais ont ete pratiques en vue de deter-miner la bonne tolerance des composes chimiques objet de l'invention. La tolerance gastrique determinee chez le rat a jeun (200 mg/kg par jour pendant 5 jours) ou selon le test de contrainte montre un indice d'ulceration inferieur ou egal a . . - . .- - .
10~7684 celui des rats temoins, les produits F 1550 ou F 1594 sont tres nettement moins ulcerogenes que l'acide acetyl salicylique. La toxicite subaiguë chez le rat pendant 3 semaines aux doses de lO0 mg/kg par jour n'a provoque aucune mortalite pour 20 animaux trait~s, aucune difference par rapport aux temoins en ce qui concerne l'evolution ponderale, le foie, les reins, le thymus, les glandes surrenales, l'indice d'ulceration, les protides totaux, l'uree et les phosphatases alcalines. A la dose de 300 mg/kg pendant 21 jours, les mêmes parametres ont eté examines et sont sans modifications notables; dans quelques cas seulement nous avons constate une legère uricemie sans atteinte renale apparente. Cette tolerance est très superieure a celle des anti-inflammatoires connus.
D) Il a ete procede a des essais cliniques sur l'homme. Ils ont confirme la parfaite tolerance des nouveaux principes actifs et des resultats positifs dans le traitement de rhuma-tismes inflammatoires, lombalgies, traumatismes de l'appareil locomoteur. Dans le cadre des essais cliniques realises en particulier en rhumatologie et en traumatologie, les composes ont ete utilises soit a l'etat d'acide, soit a l'etat de sel pharmaceutiquement acceptable (sel de sodium, potassium, calcium, aluminium, lithium, arginine, piperazine, dimethyl amino ethanol, etc...). Ils ont ete administres par la voie orale sous forme de comprimes, gelules ou granules doses de 50 a l,000 mg par unit~. D'autres formes peuvent être utilisees pour l'administration par voie generale et pour des applica-tions locales.
A titre indicatif et non limitatif sont donnees quelques formules de preparations pharmaceutiques contenant des composes objet de l'invention seuls ou en association avec d'autres principes actifs utiles au traitement complet de l'affection ~ traiter:
- . . ., - . -10"7684 1) Comprimes pellicules:
F 1594 lO0 mg Excipient qspl comprime 2) Suppositoires:
F 1550 200 mg Bromure de N- :
butylhyoscinelO mg Excipient qsp1 suppositoire de 2 9
3) Creme:
M~phenesine 10 9 Excipient qsp100 9
M~phenesine 10 9 Excipient qsp100 9
4) _mprimes:
F 1550 sel de Ca 300 mg Meprobamate 250 mg Excipient qsp 1 comprime
F 1550 sel de Ca 300 mg Meprobamate 250 mg Excipient qsp 1 comprime
5) Solute injectable:
F 1550 sel de sodium 30 mg Eau pour preparation injectable 2 ml
F 1550 sel de sodium 30 mg Eau pour preparation injectable 2 ml
6) Gelules:
F 1594 sel d'alu-minium 200 mg Excipient qsp
F 1594 sel d'alu-minium 200 mg Excipient qsp
Claims (15)
1. Procédé de fabrication d'acides y aryl y oxo isovalériques de la formule générale:
dans laquelle X est un radical hydrogène ou halogène caracté-risé en ce que l'on effectue une hydrogénation sélective du groupement méthylène en présence d'un catalyseur, des produits de formule:
ainsi que les sels thérapeutiquement acceptables de ces acides avec des bases minérales ou organiques.
dans laquelle X est un radical hydrogène ou halogène caracté-risé en ce que l'on effectue une hydrogénation sélective du groupement méthylène en présence d'un catalyseur, des produits de formule:
ainsi que les sels thérapeutiquement acceptables de ces acides avec des bases minérales ou organiques.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le catalyseur utilise est le palladium sur charbon.
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le catalyseur utilise est le nickel de Raney.
4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le catalyseur utilise est l'oxyde de platine.
5. Procédé selon la revendication 1, dans lequel X
est chloro et le produit obtenu est l'acide orthochlorophényl-4' phényl-4 oxo-4 isovalérique.
est chloro et le produit obtenu est l'acide orthochlorophényl-4' phényl-4 oxo-4 isovalérique.
6. Procédé selon la revendication 1, dans lequel X est hydrogène et le produit obtenu est l'acide phényl-4' phényl-4 oxo-4 isovalérique.
7. Procédé selon la revendication 6, dans lequel l'on fait réagir l'acide obtenu avec de la soude et l'on obtient le phényl-4' phényl-4 oxo-4 isovalérate de sodium.
8. Procédé selon la revendication 6, dans lequel l'on fait réagir le sel de sodium avec l'hydrate de chlorure de calcium et l'on obtient le di(phényl-4 phényl)-4 oxo-4 isovalérate de calcium.
9. Procédé selon la revendication 6, dans lequel l'on fait réagir le sel de sodium avec le nitrate d'aluminium et l'on obtient le tri(phényl-4' phényl)-4 oxo-4 isovalérate d'aluminium.
10. Les acides y aryl y oxo isovalériques de la formule générale:
dans laquelle X est un radical hydrogène ou halogène, lorsque préparés par le procédé de la revendication 1 ou par un procédé
chimique équivalent.
dans laquelle X est un radical hydrogène ou halogène, lorsque préparés par le procédé de la revendication 1 ou par un procédé
chimique équivalent.
11. L'acide orthochlorophényl-4' phényl-4 oxo-4 isovalérique, lorsque préparé par le procédé de la revendi-cation 5 ou par un procédé chimique équivalent.
12. L'acide phényl-4' phényl-4 oxo-4 isovaléique, lorsque préparé par le procédé de la revendication 6 ou par un procédé chimique équivalent.
13. Le phényl-4' phényl-4 oxo-4 isovalérate de sodium, lorsque préparé par le procédé de la revendication 7 ou par un procédé chimique équivalent.
14. Le di(phényl-4' phényl)-4 oxo-4 isovalérate de calcium, lorsque préparé par le procédé de la revendication 8 ou par un procédé chimique équivalent.
15. Le tri(phényl-4' phényl)-4 oxo-4 isovalérate d'aluminium, lorsque préparé par le procédé de la revendication 9 ou par un procédé chimique équivalent.
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