BRPI0812942B1

BRPI0812942B1 - composto derivado de 3-amino-6 - (1-amino-etil) - tetra-hidropirano, composição farmacêutica e uso de referido composto.

Info

Publication number: BRPI0812942B1
Application number: BRPI0812942A
Authority: BR
Inventors: Hubschwerlen Christian; Zumbrunn-Acklin Cornelia; Rueedi Georg; Surivet Jean-Philippe
Original assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd; Idorsia Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2007-06-15
Filing date: 2008-06-13
Publication date: 2018-11-21
Also published as: KR20100023031A; EP2167494A1; JP5274553B2; MX2009013254A; CA2689102C; ATE520687T1; CN101711243B; BRPI0812942A8; AR067008A1; US20100179135A1; KR101538814B1; EP2167494B1; WO2008152603A1; JP2010529983A; CN101711243A; AU2008263397B2; PL2167494T3; BRPI0812942A2; TWI414290B; ES2370123T3

Description

COMPOSTO DERIVADO DE 3-AMINO-6-(1-AMINO-ETIL)-TETRA-HIDROPIRANO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E USO DE REFERIDO COMPOSTO

A presente invenção se refere a novos derivados de 3-amino-6-(1-amino-etil)-tetra-hidro-pirano, a uma composição 5 farmacêutica antibacteriana que os contêm, e ao uso desses compostos na fabricação de um medicamento para o tratamento de infecções (tais como, infecções bacterianas). Estes compostos são agentes microbianos úteis eficazes contra uma série de patógenos humanos e veterinários gue incluem, entre 10 outros, bactérias e microbactérias aeróbicas e anaeróbicas Gram-positivas e Gram-negativas.

O uso intensivo de antibióticos exerceu uma pressão evolucionária seletiva sobre micro-organismos para produzir mecanismos de resistência com bases genéticas. A medicina 15 moderna e o comportamento sócio-econômico exacerbam o problema de desenvolvimento de resistência ao criarem situações de lento crescimento para micróbios patogênicos, tais como em juntas artificiais, e ao sustentarem reservatórios hospedeiros de longo prazo, tal como em 20 pacientes imunocomprometidos.

Em ambientes hospitalares, um número crescente de linhagens de Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus spp e Pseudomonas aeruginosa, fontes importantes de infecção, estão se tornando resistentes a múltiplas drogas 25 e, portanto, o tratamento é difícil quando não impossível:

S. aureus é resistente a β-lactamas, quinolonas e agora até mesmo à vancomicina;

S. pneumoniae está se tornando resistente a antibióticos de penicilina ou quinolona e até mesmo a novas macrolidas;

2/108

Enterococci são resistentes a quinolona e vancomicina e antibióticos de β-lactama são ineficazes contra essas linhagens;

enterobactérias são resistentes a cefalosporina e quinolona;

P. aeruginosa é resistente a β-lactama e quinolona.

Além disso, incidência de linhagens

Gram negativas resistentes múltiplas drogas, tais como

Enterobacteriaceae

Pseudomonas aeruginosa, cresce continuamente e novos organismos emergentes tais como

Acinetobacter spp, que foram selecionados durante a terapia com os antibióticos utilizados atualmente, um problema real em ambientes hospitalares.

estão se tornando

Existe, portanto, alta necessidade médica de novos agentes antibacterianos, que superem os bacilos Gram negativos resistentes a múltiplas drogas, tais como A. baumannii, espécies de Klebsiella e E.

coli produtoras de ESBL e Pseudomonas aeruginosa (Clinicai

Infectious Diseases (2006), 42657-68).

Além disso, os micro-organismos que estão causando infecções persistentes são cada vez mais reconhecidos como agentes causadores ou cofatores de doenças crônicas severas como úlceras pépticas ou doenças cardíacas.

WO 2006/032466 descreve compostos antibacterianos que possuem quase todos os motivos estruturais dos compostos de acordo com a presente invenção, exceto, entretanto, por um lado, o grupo amino sobre a cadeia etano-1,2-di-ila que está localizada entre o motivo quinolina ou naftiridina e o motivo tetra-hidr,opiran das moléculas e, por outro lado, a cadeia

3/108 lateral hidroximetila ou alcoxicarbonila sobre o motivo de quinolina quando esse motivo estiver presente.

WO 2006/125974 descreve compostos genericamente antibacterianos que podem possuir todos os motivos estruturais dos compostos de acordo com a presente invenção. Neste documento, não há, entretanto, nenhum exemplo concreto de um composto que compreende um grupo amino sobre a cadeia etano-1,2-di-ila que está localizada entre o motivo de naftiridina ou quinolina e o motivo de tetra-hidropiran das moléculas.

Além disso, WO 2006/046552 descreve compostos antibacterianos similares que podem apresentar uma cadeia lateral hidroximetila ou alcoxicarbonila sobre o motivo de quinolina quando esse motivo estiver presente nas moléculas. Ao contrário dos compostos de acordo com a presente invenção, os compostos antibacterianos descritos no presente documento não compreendem, entretanto, um motivo de tetra-hidropiran e seu motivo de quinolina ou naftiridina não apresenta um motivo 2-aminoetila substituído.

São apresentadas a seguir várias realizações da presente invenção:

i. A presente invenção refere-se, em primeiro lugar, a compostos da Fórmula I:

R¹

I

4/108 em que:

R¹ representa halogênio ou alcóxi;

cada U e W representa N, V representa CH e R²representa H ou F; ou cada U e V representa CH, W representa N e R²representa H ou F; ou

U representa N, V representa CH, W representa

CH ou CR^a (e notadamente CR^a) e R² representa H ou também, quando W representar CH, pode representar F;

R^a representa CH₂OH ou alcoxicarbonila;

A representa o grupo CH=CH-B (em que o grupo CH=CH-B é preferencialmente configurado como (E)), um sistema heterocíclico binuclear D, um grupo fenila que é monossubstituído na posição 4 por um grupo alquila (Cx-C₄) ou um grupo fenila que é dissubstituído nas posições 3 e 4, em que cada um dos dois substituintes é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de alquila (Ci-C₄) e halogênio;

B representa um grupo fenila mono ou dissubstituído em que cada substituinte é um átomo de halogênio;

D representa o grupo:

em que:

Z representa CH ou N; e

Q representa O ou S;

5/108 e sais (particularmente sais farmaceuticamente aceitáveis) de compostos da Fórmula I.

Os compostos da Fórmula I podem conter um ou mais centros estereogênicos ou assimétricos, tais como um ou mais átomos de carbono assimétricos. Os substituintes em uma união dupla podem estar presentes na configuração Z ou E, a menos que indicado em contrário. Os compostos da Fórmula I podem estar presentes, portanto, na forma de misturas de esteroisômeros ou, preferencialmente, de estereoisômeros puros. Misturas de esteroisômeros podem ser separadas de uma forma conhecida dos técnicos no assunto.

Os parágrafos a seguir fornecem definições das várias porções químicas para os compostos de acordo com a presente invenção e destinam-se a aplicar-se uniformemente ao longo de todo o relatório descritivo e das reivindicações, a menos que uma definição expressamente indicada em contrário forneça uma definição mais ampla ou mais restrita.

O termo alquila, utilizado isoladamente ou em combinação, designa um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada, que contém de um a seis e, preferencialmente, de um a quatro átomos de carbono. Exemplos representativos de grupos alquila incluem, mas sem limitar-se a metila, etila, propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, sec-butila, tercbutila, n-pentila, iso-pentila, n-hexila ou 2,2dimetilbutila. A expressão alquila (0χ-0_χ) (em que x é um número inteiro) designa um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada com 1 a x átomos de carbono.

O termo alcóxi, utilizado isoladamente ou em combinação, designa um grupo alcóxi de cadeia linear ou

6/108 ramificada, que contém de um a seis e, preferencialmente, de um a quatro átomos de carbono. Exemplos representativos de grupos alcóxi incluem, mas sem limitar-se a metóxi, etóxi, propóxi, iso-propóxi, n-butóxi, iso-butóxi, sec-butóxi, tercbutóxi ou n-hexilóxi. A expressão alcóxi (C_x-C_x) designa um grupo alcóxi de cadeia linear ou ramificada com 1 a x átomos de carbono.

O termo alcoxicarbonila designa um grupo alcoxicarbonila em que o grupo alcóxi é um grupo alcóxi de cadeia linear ou ramificada saturada que contém de um a quatro átomos de carbono. A expressão [alcóxi (CiC_x) ] carbonila designa um grupo alcoxicarbonila em que o grupo alcóxi é um grupo alcóxi de cadeia linear ou ramificada com 1 a x átomos de carbono. Exemplos representativos de alcoxicarbonila incluem, mas sem limitar-se a metoxicarbonila e etoxicarbonila.

O termo halogênio designa flúor, cloro, bromo ou iodo, preferencialmente flúor ou bromo e, de maior preferência, flúor.

•N—CH₂—A H

7/108

A representar o radical CH=CH-B, isso indica especificamente que o terminal CH do radical CH=CH-B é ligado ao grupo CH₂.

No presente pedido de patente, uma união interrompida por uma linha ondulada exibe o ponto de ligação do radical desenhado. O radical desenhado abaixo, por exemplo:

n/vw

em que R¹ representa metóxi e é o grupo 6metoxiquinolin-4-ila.

Além disso, a expressão temperatura ambiente, da forma utilizada no presente, designa uma temperatura de 25 °C.

A menos que utilizado com relação a temperaturas, a expressão cerca de colocada antes de um valor numérico X designa, no presente pedido, um intervalo que se estende de X menos 10% de X a X mais 10% de X e, preferencialmente, um intervalo que se estende de X menos 5% de X a X mais 5% de X. No caso específico de temperaturas, a expressão cerca de colocada antes de uma temperatura Y designa, no presente pedido, um intervalo que se estende da temperatura Y menos 10 °C a Y mais 10 °C e, preferencialmente, um intervalo que se estende de Y menos 5 °C a Y mais 5 °C.

ii. Especificamente, a presente invenção refere-se a compostos da Fórmula I que também são compostos da Fórmula Ice ^:

8/108

R¹

Ica em que:

R¹ representa halogênio (particularmente flúor) ou alcóxi (Ci~C₄) (particularmente metóxi);

U representa N, V representa CH, W representa CH ou CR^a (e notadamente CR^a) e R² representa H ou também, quando W representar CH, pode representar F;

R^a representa CH₂OH ou [alcóxi (C_xC₄) ] carbonila (preferencialmente CH₂OH ou metoxicarbonila e, particularmente, metoxicarbonila) ;

A representa o grupo CH=CH-B (em que o grupo CH=CH-B é preferencialmente (E) configurado), um sistema heterocíclico binuclear D, um grupo fenila que é monossubstituído na posição 4 por um grupo alquila (Ci-C₄) (e, preferencialmente, por um grupo alquila (Ci-C₂) ) ou um grupo fenila que é dissubstituído nas posições 3 e 4, em que cada um dos dois substituintes é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de alquila

9/108 (C!-C₄) e halogênio (e, preferencialmente, do grupo que consiste de alquila (Ci-C₂) e flúor) ;

B representa um grupo fenila dissubstituído em que cada substituinte é um átomo de halogênio (especialmente um átomo de flúor);

D representa o grupo:

em que:

Z representa CH ou N; e

Q representa O ou S;

e sais (particularmente sais farmaceuticamente aceitáveis) de compostos da Fórmula I_CE.

iii. Segundo uma realização preferida da presente invenção, os compostos da Fórmula I definidos na realização i ou ii acima ou seus sais (dentre os quais serão preferidos os sais farmaceuticamente aceitáveis) serão tais que R¹ seja alcóxi (Cx-Cj ou flúor (e, preferencialmente, alcóxi (Ci~C₃) , particularmente metóxi ou etóxi, especialmente metóxi).

iv. Uma outra realização preferida da presente invenção refere-se aos compostos da Fórmula I definidos na realização i, ii ou iii acima ou seus sais (dentre os quais, serão preferidos os sais farmaceuticamente aceitáveis) em que cada U e W representa N, V representa CH e R² representa H ou F (e, especialmente, F) .

v. Ainda outra realização preferida da presente invenção refere-se aos compostos da Fórmula I definidos na realização i, ii ou iii acima ou seus sais (dentre os quais,

10/108 serão preferidos os sais farmaceuticamente aceitáveis) em que cada U e V representa CH, W representa N e R² representa H ou F (e, especialmente, F) .

vi. Ainda outra realização preferida da presente invenção refere-se aos compostos da Fórmula I definidos na realização i, ii ou iii acima ou seus sais (dentre os quais, serão preferidos os sais farmaceuticamente aceitáveis) em que U representa N, V representa CH, W representa CH ou CR^a e R²representa H ou também, quando W representar CH, pode representar F.

vii. Segundo uma variante da realização vi, os compostos da Fórmula I definidos na realização i, ii ou iii acima ou seus sais (dentre os quais, serão preferidos os sais farmaceuticamente aceitáveis) serão tais que U representa N, cada V e W representa CH e R² representa H ou F (e, especialmente, F) .

viii. Segundo uma outra variante da realização vi, os compostos da Fórmula I definidos na realização i, ii ou iii acima ou seus sais (dentre os quais, serão preferidos os sais farmaceuticamente aceitáveis) serão tais que U representa N, V representa CH, W representa CR^a e R²representa H.

ix. Preferencialmente, os compostos da Fórmula I definidos na realização viii acima ou seus sais (dentre os quais, serão preferidos os sais farmaceuticamente aceitáveis) serão tais que R^a representa CH₂OH ou metoxicarbonila (e, especialmente, CH₂OH) .

x. Uma realização preferida adicional da presente invenção refere-se aos compostos da Fórmula I definidos na

11/108 realização i, ii ou iii acima ou seus sais (dentre os quais, serão preferidos os sais farmaceuticamente aceitáveis) em que cada U e W representa N, V representa CH e R² representa H, F ou U e cada V representa CH, W representa N e R² representa H ou F.

xi. Segundo uma primeira variante principal da presente invenção, os compostos da Fórmula I definidos em qualquer das realizações i a x acima ou seus sais (dentre os quais serão preferidos os sais farmaceuticamente aceitáveis) serão tais que A representa o grupo CH=CH-B.

xii. Preferencialmente, os compostos da Fórmula I definidos na realização xi acima ou seus sais (dentre os quais serão preferidos os sais farmaceuticamente aceitáveis) serão tais que B representa um grupo fenila dissubstituído em que cada substituinte é um átomo de halogênio (especialmente um átomo de flúor).

xiii. De maior preferência, os compostos da Fórmula I definidos na realização xi acima ou seus sais (dentre os quais, serão preferidos os sais farmaceuticamente aceitáveis) serão tais que B representa 2,5-difluorofenila.

xiv. Além disso, os compostos da Fórmula I definidos em qualquer das realizações xi a xiii acima ou seus sais (dentre os quais, serão preferidos os sais farmaceuticamente aceitáveis) serão preferencialmente tais que o grupo CH=CH-B seja (E) -configurado.

xv. Conforme uma segunda variante principal da presente invenção, os compostos da Fórmula I definidos em qualquer das realizações i a x acima ou seus sais (dentre os quais serão preferidos os sais farmaceuticamente aceitáveis)

12/108 serão tais que A represente um sistema heterocíclico binuclear D.

xvi. Preferencialmente, os compostos da Fórmula I definidos na realização xv acima ou seus sais (dentre os quais serão preferidos os sais farmaceuticamente aceitáveis) serão tais que A é selecionado a partir do grupo que consiste de 3-oxo-4H-benzo[1,4] oxazin-6-ila, 3-oxo-3,4,4a,8a-tetrahidro -2H-pirido[3,2-b] [1,4] tiazin-6-ila e 3-oxo-3,4,4a,8atetra-hidro -2H-pirido[3,2-b] [1,4]oxazin-6-ila (e, particularmente, 3-oxo-3,4,4a, 8a-tetra-hidro -2H-pirido[3,2b] [1,4] tiazin-6-ila).

xvii. Segundo uma terceira variante principal da presente invenção, os compostos da Fórmula I definidos em qualquer das realizações i a x acima ou seus sais (dentre os quais serão preferidos os sais farmaceuticamente aceitáveis) serão tais que A representa um grupo fenila que é monossubstituído na posição 4 por um grupo alquila (Ci-C₄) ou um grupo fenila que é dissubstituído nas posições 3 e 4, em que cada um dos dois substituintes é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de alquila (Ci-C₄) e halogênio.

xviii. Segundo uma subvariante da mencionada terceira variante principal da presente invenção, os compostos da Fórmula I definidos na realização xvii acima ou seus sais (dentre os quais serão preferidos os sais farmaceuticamente aceitáveis) serão tais que A representa um grupo fenila que é monossubstituído na posição 4 por um grupo alquila (C1-C4) (preferencialmente por metila ou etila e, notadamente, por etila).

13/108 xix. Segundo uma outra subvariante da mencionada terceira variante principal da presente invenção, os compostos da Fórmula I definidos na realização xvii acima ou seus sais (dentre os quais serão preferidos os sais farmaceuticamente aceitáveis) serão tais que A representa um grupo fenila que é dissubstituído nas posições 3 e 4, em que cada um dos dois substituintes é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de alquila (Ci-C₄) e halogênio.

xx. Preferencialmente, os compostos da Fórmula I definidos na realização xix acima ou seus sais (dentre os quais serão preferidos os sais farmaceuticamente aceitáveis) serão tais que A representa um grupo fenila que é substituído na posição 3 por alquila (Ci-C₄) (preferencialmente metila) e na posição 4 por halogênio (preferencialmente flúor).

xxi. Além disso, os compostos da Fórmula I definidos em qualquer das realizações i a x acima ou seus sais (dentre os quais serão preferidos os sais farmaceuticamente aceitáveis) em que A representa 3-oxo3,4,4a, 8a-tetra-hidro -2H-pirido [3,2-b] [1,4] tiazin-6-ila,

3-oxo-3,4,4a,8a-tetra-hidro -2H-pirido[3,2-b] [1,4]oxazin-6ila, 3-fluoro-4-metilfenila, 4-etilfenila ou 2-(2,5difluorofenil) -vinila (notadamente os compostos da Fórmula geral I em que A representa 3-oxo-3,4,4a, 8a-tetra-hidro -2Hpirido[3,2-b] [1,4] tiazin-6-ila, 3-oxo-3,4,4a,8a-tetra-hidro -2H-pirido[3,2-b] [1,4]oxazin-6-ila ou 2-(2,5-difluorofenil) -vinila e especialmente os compostos da Fórmula geral I em que A representa 3-oxo-3,4,4a,8a-tetra-hidro -2H-pirido[3,2b] [1,4] tiazin-6-ila ou 3-oxo-3,4,4a,8a-tetra-hidro

14/108

2H-pirido [3,2-b] [1,4] oxazin-6-ila) serão particularmente preferidos.

xxii.Segundo uma realização específica da presente invenção, os compostos da Fórmula I definidos em qualquer das realizações i a xxi acima ou seus sais (dentre os quais serão preferidos os sais farmaceuticamente aceitáveis) serão tais que os dois substituintes não de hidrogênio nas posições 2 e 5 do anel tetra-hidropiran possuem configuração trans.

xxiii. Segundo uma variante preferida da realização xxii acima, os compostos da Fórmula I definidos na realização xxii ou seus sais (dentre os quais serão preferidos os sais farmaceuticamente aceitáveis) serão tais que possuem a estereoquímica a seguir:

Em outras palavras, os compostos da Fórmula I conforme a realização xxii, em que o átomo de carbono que contém o grupo NH₂ possui uma configuração absoluta (S) , são especialmente preferidos.

xxiv.Segundo uma outra variante da realização xxii acima, os compostos da Fórmula I definidos na realização xxii ou seus sais (dentre os quais serão preferidos os sais

15/108 farmaceuticamente aceitáveis) serão tais que possuem a estereoquímica a seguir:

xxv. São particularmente preferidos os compostos da

Fórmula I a seguir, definidos na realização i ou ii:

- {(3R,6S) -6-K1R) -l-amino-2-(6-metõxi-[1,5] naftiridin-4-il) -etil] -tetra-hidropiran-3-il} - [3-(E) (2,5-difluorofenil) -alil] -amina;

{(3R,6S) -6-[(lS) -l-amino-2-(6-metóxi-[1,5] naftiridin-4-il) -etil] -tetra-hidropiran-3-il} -[3-(E) (2,5-difluorofenil) -alil] -amina;

{(3R,6S)-6-[(IR) -l-amino-2-(6-fluoroquinolin-

4-il) -etil] -tetra-hidropiran-3-il} -[(E) -3-(2,5difluorofenil) -alil] -amina;

{(3R,6S) -6-[(lS) -l-amino-2-(6-fluoroquinolin

-4-il) -etil] -tetra-hidropiran-3-il} -[(E) -3-(2,5difluorofenil) -alil] -amina;

-6-({(3R,6S) -6-[(IR) -l-amino-2-(6-metoxiquinolin-

4-il) -etil] -tetra-hidropiran-3-ilamino} -metil) -4H-pirido [3,2-b] [1,4] tiazin-3-ona;

16/108

-6-({ (32?, 6S) -6-[(lS) -l-amino-2-(6-metoxiquinolin4-il) -etil] -tetra-hidropiran-3-ilamino} -metil) -4H-pirido [3,2-b] [1,4] tiazin-3-ona;

{(3R,6S) -6-[(11?) -l-amino-2-(6-metoxiquinolin -4-il) -etil] -tetra-hidropiran-3-il} - [3-(E) -(2,5difluorofenil) -alil] -amina;

{(3R,6S) -6-[(lS) -l-amino-2-(6-metoxiquinolin -4-il) -etil] -tetra-hidropiran-3-il} - [3-(E) -(2,5difluorofenil) -alil] -amina;

-6-( { (3R, 6S) -6-[(11?) -l-amino-2-(6-metóxi- [1,5] naftiridin-4-il) -etil] -tetra-hidropiran-3-ilamino} -metil) -4H-pirido[3,2-b] [1,4] tiazin-3-ona;

-6-({ (31?, 6S) -6-[(IS) -l-amino-2-(6-metóxi-[1,5] naftiridin-4-il) -etil] -tetra-hidropiran-3-ilamino} -metil) -4H-pirido[3,2-b] [1,4] tiazin-3-ona;

-6-({(3R,6S) -6-[{lR) -l-amino-2-(6-metóxi-[1,5] naftiridin-4-il) -etil] -tetra-hidropiran-3-ilamino} -metil) -4H-pirido [3,2-b] [1,4] oxazin-3-ona;

-6-({ (3R, 6S) -6-[(lS) -l-amino-2-(6-metóxi-[1,5] naftiridin-4-il) -etil] -tetra-hidropiran-3-ilamino} -metil) -4H-pirido [3,2-b] [1,4] oxazin-3-ona;

-metil éster de ácido 8-[(21?) -2-amino-2-[5-[(E) 3 -(2,5-difluorofenil) -alilamino] -tetra-hidropiran-2-il} etil] -2-metoxiquinolino -5-carboxílico;

-metil éster de ácido 8-[(2S) -2-amino-2-{5-[ (E) 3-(2,5-difluorofenil) -alilamino] -tetra-hidropiran-2-il} etil] -2-metoxiquinolino -5-carboxílico;

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-8-((S) -2-a.mi.no-2-{ (2S, 5R) -5- [ (E) -3-(2,5difluorofenil) -alilamino] -tetra-hidropiran-2-il} -etil) -2metoxiquinolin -5-il] -metanol;

[8-( (J?) -2-amino-2-{ (2S, 5R) -5-[ (E) -3-(2,5difluorofenil) -alilamino] -tetra-hidropiran-2-il} -etil) -2metoxiquinolin -5-il] -metanol;

-6-({(3R,6S) -6-[(lE) -l-amino-2-(3-fluoro-6metoxiquinolin-4-il) -etil] -tetra-hidropiran-3-ilamino} metil) -4H-pirido[3,2-b] [1,4] tiazin-3-ona;

-6-({(3E,6S) -6-[(lS) -l-amino-2-(3-fluoro-6metoxiquinolin-4-il) -etil] -tetra-hidropiran-3-ilamino} metil) -4H-pirido [3,2-b] [1,4] tiazin-3-ona;

-6-({(SE,6S) -6-[(lR) -l-amino-2-(3-fluoro-6metoxiquinolin-4-il) -etil] -tetra-hidropiran-3-ilamino} metil) -4H-pirido [3,2-b] [1,4]oxazin-3-ona;

-6-({(3E,6S) -6-[(lS) -l-amino-2-(3-fluoro-6metoxiquinolin-4-il) -etil] -tetra-hidropiran-3-ilamino} metil) -4H-pirido[3,2-b] [1,4]oxazin-3-ona;

-6-({(3R,6S) -6-[(lE) -l-amino-2-(3-fluoro-6-metóxi

-[1,5]naftiridin-4-il) -etil] -tetra-hidropiran-3-ilamino} metil) -4H-pirido [3,2-b] [1,4] tiazin-3-ona;

-6-({(3E,6S) -6-[(lS) -l-amino-2-(3-fluoro-6-metóxi

-[1,5]naftiridin-4-il) -etil] -tetra-hidropiran-3-ilamino} metil) -4H-pirido[3,2-b] [1,4] tiazin-3-ona;

-6-({(3R,6S) -6-[{lR) -l-amino-2-(3-fluoro-6-metóxi

-[1,5]naftiridin-4-il) -etil] -tetra-hidropiran-3-ilamino} metil) -4H-pirido[3,2-b] [1,4]oxazin-3-ona;

18/108

-6-( { (3R, 6S) -6-[(lS) -l-amino-2-(3-fluoro-6-metóxi

-[1,5]naftiridin-4-il) -etil] -tetra-hidropiran-3-ilamino} metil) -4H-pirido [3,2-b] [1,4]oxazin-3-ona;

{(3R,6S) -6-[(lS) -l-amino-2-(6-metóxi-[1,5] naftiridin-4-il) -etil] -tetra-hidropiran-3-il} -(4etilbenzil) -amina;

{(3R,6S) -6-[(IS) -l-amino-2-(6-metoxiquinolin -4-il) -etil] -tetra-hidropiran-3-ilamino} -metil) -4H-benzo

[1,4]oxazin-3-ona;

-6-({(3R,6S) -6-[(lS) -l-amino-2-(6-metóxi-[1,5] naftiridin-4-il) -etil] -tetra-hidropiran-3-ilamino} -metil) -4H-pirido[3,2-b] [1,4]oxazin-3-ona;

-6-({(3R,6S) -6-[(lS) -l-amino-2-(6-metóxi-[1,5] naftiridin-4-il) -etil] -tetra-hidropiran-3-il} -(3-fluoro-4metilbenzil) -amina;

{ (3R,6S) -6-[{lS) -l-amino-2-(6-metóxi-[1,5] naftiridin-4-il) -etil] -tetra-hidropiran-3-ilamino} -metil) -4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;

-6-({(3S,6R) -6-[(11?) - l-amino-2-(6-metóxi-[1,5] naftiridin-4-il) -etil] -tetra-hidropiran-3-ilamino} -metil) -4H-pirido[3,2-b] [1,4] tiazin-3-ona;

-6-({(3S,6R) -6-[(lS) -l-amino-2-(6-metóxi-[1,5] naftiridin-4-il) -etil] -tetra-hidropiran-3-ilamino} -metil) -4H-pirido[3,2-b] [1,4] tiazin-3-ona;

-6-({(3R,6S) -6-[(12?) -l-amino-2-(7-fluoro-2metoxiquinolin-8-il) -etil] -tetra-hidropiran-3-ilamino} metil) -4H-pirido[3,2-b] [1,4]oxazin-3-ona;

19/108

-6-( { (3R, 6S) -6-[(lS) -l-amino-2-(7-fluoro-2metoxiquinolin-8-il) -etil] -tetra-hidropiran-3-ilamino} metil) -4H-pirido [3,2-b] [1,4]oxazin-3-ona;

-6-({(3R,6S) -6-[(IR) -l-amino-2-(7-fluoro-2metoxiquinolin-8-il) -etil] -tetra-hidropiran-3-ilamino} metil) -4H-pirido[3,2-b] [1,4] tiazin-3-ona;

-6-({(3R,6S) -6-[(lS) -l-amino-2-(7-fluoro-2metoxiquinolin-8-il) -etil] -tetra-hidropiran-3-ilamino} metil) -4H-pirido[3,2-b] [1,4] tiazin-3-ona;

-6-({(3R,6S) -6-[(IR) -l-amino-2-(3-fluoro-6-metóxi

-[1,5]naftiridin-4-il) -etil] -tetra-hidropiran-3-ilamino} metil) -4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;

-6-({(3R,6S) -6-[(lS) -l-amino-2-(3-fluoro-6-metóxi

e seus sais (particularmente os sais farmaceuticamente aceitáveis) , por meio do quê os 31 primeiros compostos da lista acima (contados a partir do topo da lista) e seus sais (particularmente seus sais farmaceuticamente aceitáveis) constituem uma subrealização específica.

xxvi.Além disso, são particularmente preferidos os compostos da Fórmula I a seguir, definidos na realização i ou ii:

{ (3R, 6S)

-6-[1-amino

-2-(6-metóxi-[1,5] naftiridin -4-il) -etil]

-tetra-hidropiran-3-il} -[3-(E) (2,5-difluorofenil) -alil] -amina;

20/108 {(3R.6S) -6-[(lS) -l-amino-2-(6-metóxi-[1,5] naftiridin-4-il) -etil] -tetra-hidropiran-3-il} - [3-(E) (2,5-difluorofenil) -alil] -amina;

{ (3E,6S) -6-[l-amino-2-(6-fluoroquinolin-4-il) -etil] -tetra-hidropiran-3-il} - [ (E) -3-(2,5-difluorofenil) alil] -amina;

-6-({(3R,6S) -6-[l-amino-2-(6-metoxiquinolin-4-il)

-etil] -tetra-hidropiran-3-ilamino} -metil) -4H-pirido [3,2-b]

[1,4] tiazin-3-ona;

~{(3R,6S) -6-[l-amino-2-(6-metoxiquinolin-4-il) etil] -tetra-hidropiran-3-il} -[3-(E) -(2,5-difluorofenil) alil] -amina;

-6-({(3R,6S) -6-[1-amino -2-(6-metóxi-[1,5] naftiridin -4-il) -etil] -tetra-hidropiran-3-ilamino} -metil) -4H-pirido[3,2-b] [1,4] tiazin-3-ona;

-6-({(3R,6S) -6-[1-amino -2-(6-metóxi-[1,5] naftiridin-4-il) -etil] -tetra-hidropiran-3-ilamino} -metil) -4H-pirido[3,2-b] [1,4]oxazin-3-ona;

-6-({(3E,6S) -6-[(IS) -1-amino -2-(6-metóxi-[1,5] naftiridin-4-il) -etil] -tetra-hidropiran-3-ilamino} -metil) -4H-pirido[3,2-b] [1,4] tiazin-3-ona;

-metil éster de ácido 8-[2-amino-2-{5-[(E) -3-(2,5difluorofenil) -alilamino] -tetra-hidropiran-2-il} -etil] -2metoxiquinolino -5-carboxílico;

-8-((S) -2-amino-2-{(2S,5K) -5-[(E) -3-(2,5difluorofenil) -alilamino] -tetra-hidropiran-2-il} -etil) -2metoxiquinolin -5-il] -metanol;

21/108

[8-((22) -2-amino-2-{ (2S,5R) -5-[ (E) -3-(2,5difluorofenil) -alilamino] -tetra-hidropiran-2-il} -etil) -2metoxiquinolin -5-il] -metanol;

-6-({(3R,6S) -6-[1-amino -2-(3-fluoro -6metoxiquinolin -4-il) -etil] -tetra-hidropiran-3-ilamino} metil) -4H-pirido [3,2-b] [1,4] tiazin-3-ona;

-6-({(3R,6S) -6-[1-amino -2-(3-fluoro -6metoxiquinolin -4-il) -etil] -tetra-hidropiran-3-ilamino} metil) -4H-pirido[3,2-b] [1,4]oxazin-3-ona;

-6-({(3R,6S) -6-[1-amino -2-(3-fluoro -6-metóxi-

[1,5] naftiridin-4-il) -etil] -tetra-hidropiran-3-ilamino} metil) -4H-pirido [3,2-b] [1,4] tiazin-3-ona;

-6- ( {(3R,6S) -6-[l-amino-2-(3-fluoro-6-metóxi-[1,5] naftiridin-4-il) -etil] -tetra-hidropiran-3-ilamino} -metil) -4H-pirido [3,2-b] [1,4]oxazin-3-ona;

{(3R,6S) -6-[(IS) -l-amino-2-(6-metóxi-[1,5] naftiridin-4-il) -etil] -tetra-hidropiran-3-il} - (4etilbenzil) -amina;

{(3R,6S) -6-[(IS) -l-amino-2-(6-metoxiquinolin -4-il) -etil] -tetra-hidropiran-3-ilamino} -metil) -4Hbenzo [1,4] oxazin-3-ona;

-6-({(3R,6S) -6~[(1S) -l-amino-2-(6-metóxi-[1,5] naftiridin-4-il) -etil] -tetra-hidropiran-3-ilamino} -metil) -4Jf-pirido [3,2-b] [1,4] oxazin-3-ona;

22/108 {(3R,6S) -6-[(lS) -l-amino-2-(6-metóxi-[1,5] naftiridin-4-il) -etil] -tetra-hidropiran-3-ilamino} -metil) -4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;

-6-({(3S,6R) -6-[l-amino-2-(6-metóxi-[1,5] naftiridin-4-il) -etil] -tetra-hidropiran-3-ilamino} -metil) -4H-pirido [3,2-b] [1,4] tiazin-3-ona;

-6-({(3R,6S) -6-[l-amino -2-(7-fluoro -2metoxiquinolin -8-il) -etil] -tetra-hidropiran-3-ilamino} metil) -4H-pirido[3,2-b] [1,4]oxazin-3-ona;

-6-({(3R,6S) -6-[1-amino -2-(7-fluoro -2metoxiquinolin -8-il) -etil] -tetra-hidropiran-3-ilamino} metil) -4H-pirido [3,2-b] [1,4] tiazin-3-ona;

-6-({(3R,6S) -6-[(IS) -l-amino-2-(7-fluoro-2metoxiquinolin-8-il) -etil] -tetra-hidropiran-3-ilamino} metil) -4H-pirido [3,2-b] [1,4]oxazin-3-ona;

-6-({(3R,6S) -6-[l-amino-2-(3-fluoro-6-metóxi-[1,5] naftiridin-4-il) -etil] -tetra-hidropiran-3-ilamino} -metil) -4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;

-6 -({(3R,6S) -6-[(lS) -l-amino-2-(3-fluoro-6-metóxi

e seus sais (particularmente os sais farmaceuticamente aceitáveis) , por meio do quê os 21 primeiros compostos da lista acima (contados a partir do topo da lista) e seus sais (particularmente seus sais farmaceuticamente aceitáveis) constituem uma subrealização específica.

Os compostos da Fórmula I são apropriados para uso como compostos quimioterapeuticamente ativos em medicina

23/108 humana e veterinária e como substâncias para preservar materiais orgânicos e inorgânicos em particularmente todos os tipos de materiais orgânicos, tais como polímeros, lubrificantes, tintas, fibras, couro, papel e madeira.

Estes compostos de acordo com a presente invenção são particularmente ativos contra bactérias e organismos similares a bactérias. Eles são particularmente apropriados, portanto, na medicina humana e vetrinária para a profilaxia e quimioterapia de infecções locais e sistêmicas causadas por esses patógenos, bem como distúrbios relativos a infecções bacterianas que compreendem pneumonia, otite média, bronquite, tonsilite e mastoidite relativa a infecções por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, E. faecium, E. casseliflavus, S. epidermidis, S. haemolyticus, ou Peptostreptococcus spp.; faringite, febre reumática e glomerulonefrite relativas a infecções por Streptococcus pyogenes, estreptococos dos Grupos C e G, Corynebacterium diphtheriae ou Actinobacillus haemolyticum; infecções do trato respiratório relativas a infecções por Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae ou Chlamydia pneumoniae; infecções do sangue e de tecidos, incluindo endocardite e osteomielite, causadas por S. aureus, S. haemolyticus, E. faecalis, E. faecium e E. durans, incluindo linhagens resistentes a antibacterianos conhecidos tais como, mas sem limitações, betalactamas, vancomicina, aminoglicosídeos, quinolonas, cloranfenicol, tetraciclinas e macrolidas; abscessos e infecções de tecidos moles e da pele não complicados e febre

24/108 purpúrica relativa a infecções por Staphylococcus aureus, estafilococos coagulase-negativos (ou seja, S. epidermidis, S. haemolyticus etc.), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, estreptococos dos grupos C a F (estroptococos de colônia pequena), estroptococos viridans, Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp. ou Bartonella henselae; infecções do trato urinário agudas não complicadas relativas a infecções por Staphylococcus aureus, espécies de estafilococos coagulase-negativas ou Enterococcus spp. ; uretrite e cervicite; doenças sexualmente transmissíveis relativas a infecções por Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum ou Neiserria gonorrheae; doenças de toxinas relativas a infecções por S. aureus (envenenamento por alimentos e síndrome de choque tóxico) ou estreptococos dos Grupos A, B e C; úlceras relativas a infecções por Helicobacter pylori; síndromes febris sistêmicas relativas a infecções por Borrelia recurrentis; doenças de Lyme relativas a infecções por Borrelia burgdorferi; conjuntivite, queratite e dacrocistite relativas a infecções por Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae ou Listeria spp; doença de complexo de Mycobacterium avium (MAC) disseminada relativa a infecções por Mycobacterium avium ou Mycobacterium intracellulare; infecções causadas por Mycobacterium tuberculosis, M. leprae, M. paratuberculosis, M. kansasii ou M. chelonei; gastroenterite relativa a infecções por Campylobacter jejuni; protozoários intestinais relativos a infecções por Cryptosporidium spp; infecções odontogênicas relativas a

25/108 infecções por estreptococos viridans; tosse persistente relativa a infecções por Bordetella pertussis; gangrena de gás relativa a infecções por Clostridium perfringens ou Bacteroides spp; e arteriosclerose ou doença cardiovascular relativa a infecções por Helicobacter pylori ou Chlamydia pneumoniae.

Os compostos da Fórmula I de acordo com a presente invenção são ainda úteis para a preparação de um medicamento para o tratamento de infecções que são mediadas por bactérias tais como E. coli, Klebsiella pneumoniae e outras enterobactérias, Acinetobacter spp., Stenothrophomonas maltophilia, Neisseria meningitidis, Bacillus cereus, Bacillus anthracis, Corynebacterium spp., Propionibacterium acnes e bacteroide spp.

Os compostos da Fórmula I de acordo com a presente invenção também são úteis para o tratamento de infecções por protozoários causadas por Plasmodium malaria, Plasmodium falciparum, Toxoplasma gondii, Pneumocystis carinii, Trypanosoma brucei e Leishmania spp.

A lista de patógenos do presente deve ser interpretada meramente como exemplo e, de nenhuma forma, como limitadora.

Um aspecto da presente invenção refere-se, portanto, ao uso de um composto da Fórmula I de acordo com a presente invenção ou de um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, para a fabricação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de uma infecção bacteriana e, particularmente, uma infecção bacteriana causada por uma das bactérias mencionadas nos quatro parágrafos anteriores.

26/108

Segundo uma realização particularmente preferida da presente invenção, os compostos da Fórmula I ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados para fabricação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de infecções bacterianas causadas por Pseudomonas aeruginosa ou A. baumannii.

Assim como em seres humanos, infecções bacterianas podem também ser tratadas utilizando compostos da Fórmula I (ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis) em outras espécies tais como porcos, ruminantes, cavalos, cães, gatos e aves.

A presente invenção também se refere a sais farmacologicamente aceitáveis e composições e formulações de compostos da Fórmula I.

Qualquer referência a um composto da Fórmula I deve ser compreendida como também indicando sais (especialmente os sais farmaceuticamente aceitáveis) desses compostos, conforme apropriado e conveniente.

A expressão sais farmaceuticamente aceitáveis indica sais de adição de bases e/ou ácidos orgânicos ou inorgânicos não tóxicos. Pode-se fazer referência a Salt Selection for Basic Drugs, Int. J. Pharm. (1986), 33, 201217.

Uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção contém pelo menos um composto da Fórmula I (ou seu sal farmaceuticamente aceitável) como agente ativo, opcionalmente, veículos e/ou diluentes e/ou adjuvantes e pode também conter antibióticos conhecidos adicionais.

27/108

Os compostos da Fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser utilizados como medicamentos, tal como na forma de composições farmacêuticas para administração enteral ou parenteral.

A produção das composições farmacêuticas pode ser efetuada de uma forma que será familiar para qualquer técnico no assunto (vide, por exemplo, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21^a edição (2005), Parte 5, Pharmaceutical Manufacturing (publicado pela Lippincott Williams & Wilkins)) trazendo-se os compostos da Fórmula I descritos ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, opcionalmente em combinação com outras substâncias terapeuticamente valiosas, para uma forma de administração galênica junto com materiais veículos líquidos ou sólidos terapeuticamente compatíveis inertes e não tóxicos apropriados e, se desejado, adjuvantes farmacêuticos habituais.

Um outro aspecto da presente invenção refere-se a um método de prevenção ou tratamento de infecções bacterianas em pacientes que compreende a administração ao mencionado paciente de uma quantidade farmaceuticamente ativa de um derivado conforme a Fórmula I ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Além disso, qualquer preferência indicada para os compostos da Fórmula I (seja para os próprios compostos, seus sais, composições que contêm os compostos ou seus sais, usos dos compostos ou seus sais etc.) aplica-se, mutatis mutandis, a compostos da Fórmula I_CE.

28/108

Além disso, os compostos da Fórmula I podem também ser utilizados para fins de limpeza, tal como para remover micróbios patogênicos e bactérias de instrumentos cirúrgicos ou para tornar asséptica uma sala ou área. Para esses propósitos, os compostos da Fórmula I poderão estar contidos em uma solução ou em uma formulação de pulverização.

Os compostos da Fórmula I podem ser fabricados de acordo com a presente invenção utilizando os procedimentos descritos a seguir.

Preparação dos Compostos da Fórmula (I)

Abreviações:

As abreviações a seguir são utilizadas ao longo de todo o relatório descritivo e dos exemplos:

Ac acetila

AcOH	ácido acético
AD-mistura α	1,4-bis(di-hidroquinino)ftalazina,

K₃Fe(CN)₆, K₂CO₃ e K₂OsO₄.2H₂O

AD-mistura β

1,4-bis(di-hidroquinidino)ftalazina,

K₃Fe(CN)₆, K₂CO₃ e K₂OsO₄.2H₂O

Alloc	aliloxicarbonila
app.	aparente
aq.	aquoso
9-BBN	9-borabiciclo[3.3.1]nonano
BINAP	2,2'-bis-(difenilfosfino) -1,1'-

binaftaleno

br.	amplo
Boc	terc-butoxicarbonila
n-BuLi	n-butil lítio

t-Bu terc-butila

	29/108
Cbz	benziloxicarbonila
CC	cromatografia de coluna sobre sílica

gel

DEAD	azodicarboxilato de dietila
1,2-DCE	1,2-dicloroetano
DCM	diclorometano
DIAD	azodicarboxilato de di-isopropila
DIBAH	hidreto de di-isobutilalumínio
DIPA	N, N-di-isopropilamina
DIPEA	N, ZV-di-isopropiletilamina
DMAP	4-dimetilaminopiridina
1,2-DME	1,2-dimetoxietano
DMF	N, ZV-dimetilformamida
DMSO	sulfóxido de dimetila
DPPA	difenil fosforil azida
EA	acetato de etila
ESI	ionização por pulverização de

elétrons

eq.	equivalente
éter	dietil éter
Et	etila
EtOH	etanol
Hex	hexano
Hept	heptano
HV	condições de alto vácuo
KHMDS	hexametildissilazida de potássio

cromatografia de líquidos

30/108 carbono

LDA	di-isopropilamida de lítio
LiHMDS	hexametildissilazida de lítio
Me	metila
MeCN	acetonitrila
MeOH	metanol
MS	espectrometria de massa
Ms	metanossulfonila (mesila)
NBS	N-bromossuccinimida
NMO	N-óxido de N-metilmorfolina
org.	orgânico
Pd/C	paládio sobre carbono
Pd(OH)₂/C	di-hidróxido de paládio sobre
Ph	fenila
i-Pr	iso-propila
Pyr	piridina
quant.	quantitativo
rac.	racêmico
rt	temperatura ambiente
sat.	saturado
SiO₂	sílica gel
TEA	trietilamina
TEMPO	2,2,6,6-tetrametil-l-piperidinilóxi
Tf	trifluorometanossulfonila (triflila)
TFA	ácido trifluoroacético
THF	tetra-hidrofuran
tmschn₂	trimetilsilildiazometano
tR	tempo de retenção
Ts	para-toluenossulfonila

31/108

Métodos gerais de reação:

Parte 1: proteção de amina.

1.1 As aminas são normalmente protegidas na forma de carbamatos tais como Alloc, Cbz ou Boc. Elas são obtidas por meio de reação da amina com cloroformato de alila ou benzila ou dicarbonato de di terc-butila na presença de uma base tal como NaOH, TEA, DMAP ou imidazol.

1.2 Elas podem também ser protegidas na forma de derivados de N-benzila por meio de reação com brometo ou cloreto de benzila na presença de uma base tal como carbonato de sódio ou TEA. Alternativamente, derivados de N-benzila podem ser obtidos por meio de aminação redutiva na presença de benzaldeído (vide capítulo 7 abaixo).

1.3 Elas podem também ser protegidas na forma de derivado de N-acetila por meio de reação com cloreto de acetila na presença de uma base tal como carbonato de sódio, TEA ou com anidrido de ácido acético na presença de acetato de sódio.

1.4 Aminas podem ser adicionalmente protegidas na forma de sulfonamidas por meio da sua reação com cloreto de

2-nitro ou 4-nitrofenilsulfonila em um solvente tal como DCM ou THF na presença de uma base tal como TEA ou NaOH entre -10 °C e 40 °C.

1.5 Estratégias adicionais de introdução de outros grupos protetores amina foram descritos em Protecting Groups in Organic Synthesis, terceira edição (1999), 494-653; T. W. Greene, P. G. M. Wuts (Editor: John Wiley and Sons, Inc., Nova Iorque NY).

Parte 2: desproteção de amina.

32/108

2.1 Os carbamatos de benzila são desprotegidos por meio de hidrogenólise sobre um catalisador nobre (por exemplo, Pd/C). O grupo Boc é removido sob condições ácidas tais como HCI em um solvente orgânico, tal como EA ou TFA puro ou diluído em um solvente tal como DCM. O grupo Alloc é removido na presença de tetraquis(trifenilfosfino)paládio (0) na presença de um extrator de cátions alila tal como morfolina, dimedona ou hidreto de tributilestanho de 0 °C a 50 °C em um solvente tal como THF.

2.2 As amidas protegidas com N-benzila são desprotegidas por meio de hidrogenólise sobre um catalisador nobre (por exemplo, Pd(OH)₂).

2.3 O grupo protetor N-acetila é removido sob condições básicas tais como Na₂CO₃, LiOH ou NaOH em MeOH ou THF aquoso, ou sob condições ácidas tais como HCI aquoso em THF.

2.4 As 2 ou 4-nitrofenilsulfonamidas podem ser desprotegidas utilizando tiofenol em DMF na presença de uma base tal como K₂CO₃ (vide Tetrahedron Lett. (1995), 36, 6373).

2.5 Métodos gerais adicionais de remoção de grupos protetores amina foram descritos em Protecting Groups in Organic Synthesis, terceira edição (1999), 494-653; T. W. Greene, P. G. M. Wuts (Editor: John Wiley and Sons, Inc., Nova Iorque NY).

Parte 3: oxidação de álcool em cetona:

Os álcoois podem ser transformados nas suas cetonas correspondentes por meio de oxidação sob condições de Swern (vide D. Swern et al, J. Org. Chem. (1978), 43, 2480-2482), Dess Martin (vide D. B. Dess e J. C. Martin, J. Org. Chem.

33/108 (1983), 48, 4155) ou Ley (utilizando perrutenato de tetrapoliamônio, vide Synthesis (1994) , 7, 639-66) , respectivamente.

Parte 4: redução de grupo nitro.

Os agentes redutores típicos que podem ser utilizados para essa reação são:

4.1 um hidreto de metal álcali tal como LAH ou NaBH₄ na presença de CoCl₂ ou NiCl₂, ou um metal tal como ferro ou zinco em meio ácido (HC1 ou AcOH) ; ou

4.2 hidrogênio sobre níquel Raney ou formato de amônio ou hidrogênio sobre um catalisador de metal nobre tal como paládio sobre carvão ou óxido de platina.

Podem também ser utilizados reagentes adicionais, tais como amálgama de alumínio ou sulfato ferroso.

Parte 5: reação de Mitsunobu.

O álcool é reagido com nucleófilos diferentes tais como ftalimida, DPPA ou ácido hidrazoico, gerados a partir de NaN₃ em meio ácido, na presença de PPh₃ e DEAD ou DIAD em um solvente tal como THF, DMF, DCM ou 1,2-DME de -20 °C a 60 °C, conforme analisado por O. Mitsunobu, em Synthesis (1981), 1. No caso específico de aminas básicas, a reação é realizada com as 2 ou 4-nitrofenilsulfonamidas correspondentes; a amina

livre é liberada em seguida conform	descrito no parágrafo 2.4
acima. A reação poderá também PPh₃ sustentado por polímero.	ser	realizada	utilizando	um
Parte	6 :	formação	de	mesilato,	tosilato	ou

triflato.

O álcool reage com MsCl, Tf Cl ou TsCl na presença de uma base tal como TEA em um solvente aprótico seco tal

34/108 como Pyr, THF ou DCM de -30 °C a 50 °C. No caso do triflato ou mesilato, pode-se também utilizar Tf₂O ou Ms₂O.

Parte 7: aminação redutiva.

A reação entre a amina e o aldeído ou cetona é realizada em um sistema de solventes que permite a remoção da água formada por meios físicos ou químicos (tais como destilação do azeotropo de água e solvente ou presença de agentes secantes tais como peneiras moleculares, MgSO₄ ou Na₂SO₄) . Esse solvente é tipicamente tolueno, Hex, THF, DCM ou 1,2-DCE ou mistura de solventes, tais como 1,2-DCE/MeOH. A reação pode ser catalisada por traços de ácido (normalmente AcOH) . A imina intermediária é reduzida com um agente redutor apropriado (tal como NaBH₄, NaBHCN₃ ou NaBH(OAc)₃) ou por meio de hidrogenação sobre um catalisador nobre tal como Pd/C. A reação é conduzida de -10 °C a 110 °C, preferencialmente de 0 °C a 60 °C. A reação pode também ser conduzida em um recipiente. Ela pode também ser realizada em solventes próticos tais como MeOH ou água na presença de complexo de picolina e borano (Tetrahedron (2004), 60, 7899-7906).

Parte 8: reação e eliminação de nitroaldol:

A reação entre o aldeído e o derivado nitro é realizada em um solvente tal como DCM ou THF de 0 °Ca60 °C na presença de um catalisador básico tal como acetato de amônio, TBAF ou metilato de sódio (Tetrahedron. Lett. (1996), 37, 987). Em uma segunda etapa, o composto nitroaldol intermediário é transformado no seu derivado de nitroalqueno correspondente por meio da eliminação de água ou após a transformação do álcool no seu cloreto correspondente por meio de reação com cloreto de tionila ou no seu mesilato

35/108 correspondente seguido por tratamento com uma base tal como metilato de sódio. Detalhes adicionais podem ser encontrados em Tetrahedron (2001), 915-945.

Parte 9: reação de Curtius.

A reação entre o ácido carboxílico e DPPA é realizada em um solvente inerte tal como tolueno de 50 °C a 110 °C. O isocianato resultante é capturado in situ com um álcool tal como álcool benzílico, alílico ou terc-butílico que gera os carbamatos Cbz, Alloc ou Boc correspondentes. Alternativamente, o isocianato pode ser hidrolisado com água, gerando a amina primária correspondente. Detalhes adicionais sobre esta reação podem ser obtidos em T. Shioiri, Compendium of Organic Synthesis (1991), 6, 795-828.

Parte 10: oxidação de álcoois em ácidos.

Os álcoois podem ser oxidados diretamente nos seus ácidos correspondentes por meio de uma série de métodos conforme descrito em Comprehensive Organic Transforma tions. A guide to Functional Group Preparations; segunda edição, R. C. Larock, Wiley-VC; Nova Iorque, Chichester, Weinheim, Brisbane, Cingapura, Toronto (1999), capítulo Nitriles, Carboxylic Acids and Derivatives, pág. 1646-1648. Dentre eles, são frequentemente utilizados [bis(acetóxi)iodo]benzene na presence de TEMPO, os reagentes de Jones (CrO₃/H₂SO₄) , NaIO₄ na presença de RuC1₃, KMnO₄ ou piridina H₂Cr₂O₇.

Métodos gerais de preparação:

Preparação de compostos da Fórmula I:

Os compostos da Fórmula I podem ser fabricados de acordo com a presente invenção por meio de:

36/108

a.

desproteção, graças a um dos métodos decritos na parte 2 do capítulo Métodos Gerais de Reação, de um composto da Fórmula II: R¹

II em que R¹, R², U, V, W e A são como na Fórmula I; e

1. R³ representa um grupo protetor amino tal como COOR^b, COR^c, SO2R^d ou benzila, em que R^b é terc-butila, alila ou benzila, R^c é alquila (Ci-C4) e R^d representa 2-nitrofenila ou 4-nitrofenila e R⁴ representa hidrogênio (em que esses compostos da Fórmula II são denominados a seguir compostos da Fórmula lia); ou

2. R³ representa hidrogênio e R⁴ representa um grupo protetor amino tal como COOR^e, COR^f, SO2R⁹ ou benzila, em que R^e é terc-butila, alila ou benzila, R^f é alquila (CiC4) e R⁹ representa 2-nitrofenila ou 4-nitrofenila (em que esses compostos da Fórmula II são denominados a seguir compostos da Fórmula Ilb); ou também . R³ representa um grupo protetor amino tal como COOR^b, COR^c, SO2R^d ou benzila, em que R^b é terc-butila, alila ou benzila, R^c é alquila (Cx-C4), R^d representa 2-nitrofenila ou 4-nitrofenila e R⁴ representa um grupo protetor amino tal como COOR^e, COR^f, SO2R⁹ ou benzila, em que R^e é terc-butila, alila ou benzila, R^f é alquila (Ci-C4) e R⁹ representa 2

37/108 nitrofenila ou 4-nitrofenila (em que esses compostos da Fórmula II são denominados a seguir compostos da Fórmula IIc); ou

b. reação de um composto da Fórmula III:

em que R¹, R², U, V, W e A encontram-se na Fórmula

I e R⁴ é hidrogênio ou um grupo protetor amino conforme definido no parágrafo a2 acima, com formato de amônio (reação esta que é preferencialmente conduzida utilizando as condições descritas na parte 3 do capítulo Métodos Gerais de 10 Reação) ou acetato de amônio, hidroxilamina, alquil ou benzil-hidroxilamina na presença de um reagente de hidreto tal como LiAlH₄ ou cianoboro-hidreto de sódio;

e, se aplicável, remoção do grupo protetor utilizando um dos métodos descritos na parte 2 do capítulo 15 Métodos Gerais de Reação ; ou

c. redução de um composto da Fórmula IV:

R¹

R

38/108

IV em que R¹, R², U, V, W e A são conforme a Fórmula I e R⁴ é hidrogênio ou um grupo protetor amino conforme definido no parágrafo a2 acima seguindo um dos métodos descritos na parte 4 do capítulo Métodos Gerais de Reação;

e, se aplicável, remoção do grupo protetor utilizando um dos métodos descritos na parte 2 do capítulo Métodos Gerais de Reação; ou

d. redução de um composto da Fórmula V:

R¹

V em que R¹, R², U, V, W e A são conforme a Fórmula I e R⁴ é hidrogênio ou um grupo protetor amino conforme definido no parágrafo a2 acima seguindo um dos métodos descritos no parágrafo 4.1 da parte 4 do capítulo Métodos Gerais de Reação;

e, se aplicável, remoção do grupo protetor utilizando um dos métodos descritos na parte 2 do capítulo

Métodos Gerais de Reação; ou reação de um composto da Fórmula VI:

39/108

VI em que R¹, R², U, V, W e A são conforme a Fórmula I e R⁴ é hidrogênio ou um grupo protetor amino conforme definido no parágrafo a2 acima com azida de sódio ou ftalimida e transformação subsequente da azida em uma amina por meio de reação com PPh₃ na presneça de água ou hidrogenólise ou transformação da ftalimida na amina correspondente por meio de reação com hidrazina, metil hidrazina ou uma alquil amina tal como 3-N, Ndimetilaminopropilamina, respectivamente, em que a reação é realizada sob condições de Mitsunobu conforme descrito na parte 5 do capítulo Métodos Gerais de Reação ou após a transformação da função álcool de compostos da Fórmula VII em um mesilato, triflato ou tosilato conforme descrito na prate 6 do capítulo Métodos Gerais de Reação;

e, se aplicável, remoção do grupo protetor amino utilizando métodos descritos na parte 2 do capítulo Métodos Gerais de Reação (por meio do quê o grupo protetor R⁴ poderá também ser removido durante a reação; quando R⁴ for Cbz, por exemplo, ele será removido caso se utilize uma etapa de hidrogenólise); ou

f. reação de um composto da Fórmula VII:

40/108

R³ é um grupo protetor amino conforme definido no parágrafo al acima com um composto da Fórmula VIII.

ACHO

VIII em que A é conforme a Fórmula I sob condições de aminação redutiva conforme descrito na parte 7 do capítulo Métodos Gerais de Reação ;

e, se ainda presente, remoção do grupo protetor amino R³ utilizando os métodos descritos na parte 2 do capítulo Métodos Gerais de Reação; ou

g. transformação de um composto da fórmula n_est:

R¹

Hest em que

U representa N,

V representa CH, representa CR^a, R^a representa alcoxicarbonila, R² representa

41/108

H, R¹ e Α são conforme a Fórmula I e R³ e R⁴ são conforme definido nos parágrafos al, a2 ou a3 acima no seu derivado hidroximetila correspondente por meio de redução com um reagente de hidreto tal como DIBAH ou LiAlH₄ e remoção subsequente dos grupos protetores utilizando métodos descritos na parte 2 dos Métodos Gerais de Reação.

Com relação à variante d do processo acima, deverse -á observar que, alternativamente, os compostos da Fórmula V podem ser reduzidas nos seus derivados nitro saturados correspondentes da Fórmula IV por meio de redução da união dupla utilizando NaBH₄ em THF aquoso conforme descrito em Tetrahedron Lett. (2003), 7345 e podem ser adicionalmente convertidos em compostos da Fórmula I por meio da redução do derivado nitro seguindo um dos métodos descritos no parágrafo

4.1 da parte 4 do capítulo Métodos Gerais de Reação.

Os compostos da Fórmula I obtidos de acordo com os métodos gerais de preparação mencionados acima podem, se desejado, ser convertidos em seguida nos seus sais e, notadamente, nos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Os compostos da Fórmula I com estereoquímica controlada no carbono que contém o grupo amina livre são obtidos por meio de separação dos dois diaestereômeros por meio de cristalização (com um ácido quiral tal como ácido cânfora sulfônico), por separação da mistura diaestereomérica sobre uma coluna sobre SiO₂. Os compostos podem também ser obtidos a partir de compostos da Fórmula 1-1 ou II-1 descritos posteriormente, em que a estereoquímica no carbono que contém o grupo hidroxila é controlada, conforme descrito na variante e) do processo acima ou por meio de redução

42/108 enantiosseletiva de um composto da Fórmula III ou suas oximas ou iminas correspondentes utilizando, por exemplo, reagentes de boro quirais conforme analisado em Chem. Rev. (1993), 93, 763 .

Os compostos da Fórmula I com estereoquímica controlada nos carbonos nas posições 2 e 5 do anel tetrahidropiranila podem ser obtidos por meio de separação dos dois diaestereômeros por meio de cristalização (com um ácido quiral tal como ácido cânfora sulfônico) ou por meio de 10 separação da mistura diaestereomérica sobre uma coluna sobre SiO₂. Os compostos podem também ser obtidos a partir de glucal para compostos da Fórmula Ia ou de metil éster de ácido (S) -2-terc-butoxicarbonil-hex -5-enoico para compostos da Fórmula Ib conforme descrito em WO 2006/032466.

Preparação dos vários intermediários sintéticos:

Preparação dos compostos da Fórmula II:

Os intermediários da Fórmula lia podem ser obtidos conforme resumido no Esquema 1 a seguir.

Ila

43/108

Esquema 1

No Esquema 1, R¹, U, V, W, R² e A possuem o mesmo significado da Fórmula I, R³ é conforme descrito na Fórmula Ila e PG é um grupo protetor amino tal como Cbz ou Boc.

Os compostos da Fórmula Ila podem ser obtidos (Esquema 1) por meio de oxidação dos compostos da Fórmula 1-1 (vide WO 2006/032466 e parte 3 do capítulo Métodos Gerais de Reação), aminação redutiva das cetonas da Fórmula 1-2 com formato de amônio ou uma de suas alternativas (conforme descrito no parágrafo b) do subcapítulo Preparação de Compostos da Fórmula I) , proteção da função amina (vide parte 1 do capítulo Métodos Gerais de Reação; a natureza de R³ é selecionada de tal forma que o grupo protetor PG pode ser removido seletivamente, tal como Boc x Cbz) , remoção do grupo protetor PG de compostos da Fórmula 1-3 para gerar compostos da Fórmula VII e finalmente aminação redutiva com um aldeído da Fórmula VIII ou substituição com uma halogenida de fórmula ACH₂Hal em que Hal é um halogênio tal como bromo ou iodeto. Alternativamente, os compostos da Fórmula 1-3 podem ser obtidos por meio de substituição do mesilato, tosilato ou triflato derivado dos compostos da Fórmula 1-1 seguidos por reação com azida de sódio ou de reação com ácido hidrazoico ou DPPA sob condições de Mitsunobu (vide a parte 5 do capítulo Métodos Gerais de Reação), seguida por redução do intermediário derivado azido em uma amina por meio, por exemplo, de hidrogenólise, sobre um catalisador de metal nobre ou utilizando PPh₃ na presença de água e proteção final do grupo amino primário.

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Os intermediários da Fórmula Ilb e IIc podem ser conforme resumido nos Esquemas a seguir.

Esquema

W e A possuem o mesmo significado da Fórmula I, é conforme descrito na Fórmula

IIc e PG é um grupo protetor amino tal como Cbz ou Boc.

Os compostos da Fórmula Ilb e IIc podem ser obtidos a partir dos derivados de álcool da Fórmula II-1 (vide WO 2006/032466) por meio de proteção do grupo amino primário (vide parte 1 do capítulo Métodos Gerais de Reação). O 10 álcool resultante da Fórmula VI pode ser oxidado na cetona correspondente da Fórmula III (vide a parte 3 do capítulo Métodos Gerais de Reação) e reagiu sob condições de aminação redutiva (vide parte 7 do capítulo Métodos Gerais de Reação) com acetato de amônio ou uma de suas alternativas conforme descrito no capítulo b para gerar os compostos da

Fórmula Ilb ou com benzil ou difenilmetil amina para gerar os compostos da Fórmula IIc. Alternativamente, os compostos da

Fórmula III podem ser obtidos por meio de hidratação dos

45/108 compostos (vide WO etinílicos da Fórmula II-2 com HgO

Esquema 3

No Esquema 3, R¹, significado da Fórmula I e 5 como Cbz ou Boc.

Os compostos da

R², U, V, W e A possuem o mesmo

PG é um grupo protetor amino tal

Fórmula Ilb podem também ser obtidos por meio de reação de nitro aldol. O álcool da

Fórmula III-l (vide WO 2006/032466) pode ser transformado no derivado nitro correspondente após a transformação do álcool no seu mesilato, triflato ou tosilato e iodeto correspondente (vide parte 6 do capítulo Métodos Gerais de Reação), que pode reagir em seguida com nitrito de sódio em um solvente polar tal como THF, DMSO ou DMF de 20 °C a 80 °C na presença de uma base tal como TEA ou ureia. O derivado nitro da

46/108

Fórmula III-2 pode reagir em seguida com o aldeído da Fórmula III-3 (vide parte 8 do capítulo Métodos Gerais de Reação). O grupo protetor Boc pode ser removido em seguida (vide parágrafo 2.1 da parte 2 do capítulo Métodos Gerais de 5 Reação) e a amina resultante da Fórmula III -5 pode reagir com uma halogenida da fórmula ACH₂Hal em que Hal é um halogênio tal como bromo ou iodeto, após o quê a função amina secundária do composto da Fórmula III-6 pode ser protegida com um grupo protetor amino (vide partes 7 e 1 do capítulo 10 Métodos Gerais de Reação) . Por fim, o grupo nitro do composto da Fórmula V é reduzido na amina correspondente para gerar o composto da Fórmula Ilb (vide parte 4 do capítulo Métodos Gerais de Reação).

Os compostos da Fórmula IIc podem também ser obtidos por meio de degradação de Curtius do éster da Fórmula

IV -5 (vide Esquema 4).

iv-:

Boc

Esquema 4

No Esquema

4,

R¹, R², U,

V,

W X e A possuem o mesmo significado da Fórmula

I, R³ é conforme descrito na Fórmula

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IIc, R⁴ representa halogênio tal como bromo e PG é um grupo protetor amino tal como Cbz ou Boc.

Desta forma, o derivado álcool da Fórmula IV-1 (vide WO 2006/032466) pode ser oxidado no ácido correspondente (vide a parte 10 do capítulo Métodos Gerais de Reação) e protegido como um metil éster após a reação com diazometano ou um subrogado de diazometano, tal como TMSCHN₂. O éster pode ser tratado com uma base forte tal como LDA ou LiHMDS de -78 °C a -30 °C e reagiu com a halogenida da Fórmula IV-3. O grupo protetor Boc resultante no éster da Fórmula IV-4 é removido e a amina é submetida a aminação redutiva com um aldeído da Fórmula VIII. Por fim, o grupo protetor PG é instalado, gerando compostos da Fórmula IV -5. O éster é hidrolisado no seu ácido corrrespondente utilizando uma base tal como NaOH ou LiOH e o ácido é submetido a degradação de Curtius (vide parte 9 do capítulo Métodos Gerais de Reação), gerando o composto da Fórmula IIc.

Preparação de álcoois quirais da Fórmula 1-1 ou II1:

Os álcoois quirais da Fórmula 1-1 ou II-l necessários para a obtenção dos compostos da Fórmula I em que o átomo de carbono que contém o grupo NH₂ possui uma configuração (S) absoluta podem ser obtidos por meio de cisdi-hidroxilação dos compostos etilênicos correspondentes com AD-mistura a, seguida por hidrogenólise do carbonato cíclico correspondente (conforme descrito em WO 2006/032466). Se, por outro lado, for desejada uma configuração absoluta (R) , ADmistura β seria utilizada no lugar de AD-mistura a.

Preparação dos compostos da Fórmula II-2:

48/108

Os compostos da Fórmula II-2 podem ser obtidos a partir dos derivados etinílicos correspondentes da Fórmula IX (vide WO 2006/032466):

IX após a remoção do grupo protetor Boc, aminação redutiva com o aldeído da Fórmula VIII e proteção da amina secundária.

Preparação dos compostos da Fórmula IV:

Os compostos da Fórmula IV podem ser obtidos por meio de redução dos compostos da Fórmula V com um reagente hidreto tal como NaBH₄ em um solvente tal como EtOH.

Preparação da quinolina inicial e derivados de

[1,5] -naftiridina:

A quinolina inicial e os derivados de [1,5] naftiridina necessários da Fórmula III-3 são disponíveis comercialmente ou podem ser preparados seguindo procedimentos da literatura (vide WO 2006/032466). No caso específico em que U = V = CH, W = N, R¹ = OMe e R² = F, o derivado correspondente da Fórmula III-3 pode ser obtido por meio de litiação de 3-fluoro-6-metoxiquinolina preparada de acordo com WO 02/40474 de -78 °C a -30 °C e resfriamento com DMF.

A quinolina inicial e os derivados de [1,5] naftiridina necessários da Fórmula IV-3 podem ser preparados por meio de redução dos aldeídos da Fórmula III-3 com um reagente de hidreto tal como NaBH₄ em um solvente tal como THF ou MeOH e reação subsequente com uma tri-halogênio

49/108 fosfina tal como PC1₃ ou PBr₃ em um solvente tal como DMF de 0 °C a 60 °C.

Realizações específicas da presente invenção são descritas nos Exemplos a seguir, que servem para ilustrar a

presente invenção com mais detalhes sem limitar o seu escopo

de nenhuma forma.

EXEMPLOS

No capítulo a seguir, a menos que indicado em

contrário, trabalho aquoso habitual indica que, após a

extração da camada aquosa com um solvente apropriado, as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre Na₂SO₄, filtradas e concentradas até secar.

Preparação A: 6-fluoroquinolino-4-carbaldeído:

Α.ϊ. 6-fluoroquinolin-4-ol:

A uma mistura de 4-fluoroanilina (25,0 g, 224,9 mmol) em EtOH (170 ml), adicionou-se sucessivamente ácido de Meldrum (35,69 g, 247,6 mmol) e ortoformato de trietila (40,0 ml, 240,4 mmol). A mistura de reação foi mantida em refluxo em seguida por duas horas e trinta minutos. A mistura de reação foi resfriada a 0 °C e o sólido foi filtrado e lavado com EtOH frio. O sólido foi seco sob HV para gerar 54,62 g de um pó amarelo. A uma solução em ebulição de difenil éter (230 g) , adicionou-se o último sólido em parcelas ao longo de cinco minutos. O refluxo foi mantido por três minutos adicionais e a mistura de reação foi mantida em agitação à temperatura ambiente. Após trinta minutos à temperatura ambiente, adicionou-se éter e o sólido desejado foi filtrado, completamente lavado com éter e seco sob HV para gerar o

50/108 composto título na forma de sólido marrom (11,11 g, 68,1 mmol).

MS (ESI, m/z): 164,1 [M+H⁺] .

A.ii. 4-bromo-6-fluoroquinolina:

A uma solução de intermediário A.i (20 g, 122,58 mmol) em DMF (130 ml) aquecida a 60 °C, adicionou-se tribrometo de fósforo (13 ml, 1,15 eq). A reação foi aquecida a 45 °C por 45 minutos. Após resfriamento à temperatura ambiente, a reação foi diluída com água (200 ml) . Adicionouse Na₂CO₃ saturado até atingir-se pH 10. O sólido formado foi retirado por meio de filtragem. O sólido foi extraído em EA (200 ml) e a solução foi concentrada até secar. O resíduo foi cromatografado (EA) para gerar o brometo título na forma de sólido amarelado (22 g, rendimento de 79%) .

NMR ^XH (CDC1₃) δ: 8,70 (d, J = 4,7 Hz, 1H) ; 8,14 (m, 1H) ; 7,96 (d, J = 4,7 Hz, 1H) ; 7,81-7,73 (m, 2H) .

A.iii. 6-fluoro-4-(E) -estirilquinolina:

A uma solução quente (100 °C) de intermediário A.ii (18,5 g, 81,8 mmol), K₂CO₃ (14,7 g, 106 mmol), ácido trans-2fenilborônico (13,7 g, 90 mmol) em dioxano (320 ml) e água (80 ml), adicionou-se Pd(PPh₃)₄ (4,77 g, 5% molar). A mistura resultante foi agitada a 100 °C por uma noite. Após resfriamento, a mistura de reação foi diluída com água (300 ml) . Os voláteis foram removidos a vácuo e o resíduo foi absorvido em EA (300 ml). As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída uma vez mais com EA (300 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO₄, filtradas e concentradas até secar. O resíduo foi cromatografado (EA-heptano 1:2) para gerar o

51/108

composto	título na forma	de	sólido	amarelo (17,79 g,
rendimento de 87%) .
	NMR ^XH (CDC1₃) ó:	8,89	(d, J	= 4,6 Hz, 1H) ; 8,16
(dd, J =	9,5, 5,5 Hz, 1H) ;	7,83	(dd, J	=2,7, 9,5 Hz, 1H);
7,70-7,63	(m, 4H); 7,55-7,34	(m,	5H) .

A.iv. 6 -fluoroquinolino-4 -carbaldeído:

A uma mistura de intermediário A.iii (17,7 g, 71,3 mmol) em 2-metil-2-propanol (3 00 ml) e água (3 00 ml) , adicionou-se metanossulfonamida (7,46 g, 78,5 mmol, 1,1 eq) e AD-mistura β (100 g) . A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 48 horas. Adicionou-se bissulfito de sódio (107 g) em parcelas. As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída por duas vezes com EA (2 x 250 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO₄ e concentradas até secar. O resíduo foi absorvido em acetona (400 ml) e aquecido a 50 °C. A solução resultante foi tratada com uma solução de NaIO₄ (38 g, 178 mmol) em água (100 ml) . Após agitação por trinta minutos, a mistura de reação foi diluída em água (200 ml) e os voláteis foram removidos a vácuo. O sólido resultante foi retirado por meio de filtragem, completamente lavado com água e seco sob HV para gerar o aldeído título na forma de sólido bege (10,05 g, 57,3 mmol).

NMR ^ΧΗ (CDC1₃) ó: 10,41 (s, 1H) ; 9,15 (d, J = 4,4 Hz, 1H); 8,73 (dd, J = 10,2, 2,6 Hz, 1H); 8,20 (dd, J = 9,1,

5,5 Hz, 1H) ; 7,80 (d, J = 4,4 Hz, 1H) ; 7,58 (m, 1H) .

Preparação B: terc-butil éster de ácido (3R,6S) [6-(1-fenil-lH-tetrazolo -5-sulfonilmetil) -tetra-hidropiranS-il] -carbâmico:

52/108

B.i. terc-butil éster de ácido (3R,6S) - (6hidroximetil-3,6-di-hidro -2H-piran-3-il) -carbâmico:

Uma solução de terc-butil éster de ácido [(3R,6S) -

6-(terc-butildimetilsilaniloximetil) -3,6-di-hidro -2H-piran-

3-il] -carbâmico (obtido a partir de 3,4,6-tri-O-acetil-Dglucal conforme descrito por H. S. Overkleeft et al em Eur. J. Org. Chem. (2003), 2418-2427; 210 g) em AcOH (900 ml), água (300 ml) e THF (300 ml) foi aquecido a 70 °C por cinco horas. Após resfriamento, a mistura foi concentrada até secar e o resíduo foi absorvido em EA (1 1) e água (3 00 ml) . O pH foi ajustado em 8 utilizando NaHCO₃ sólido. A camada aquosa foi extraída por mais três vezes com EA (3 x 3 00 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na₂SO₄, filtradas e evaporadas a vácuo. O resíduo foi cromatografado (EA-Hex 2-1 depois 1-0) para gerar o álcool título na forma de sólido branco (99,5 g, rendimento de 71%).

		NMR ^ΤΗ (CDC1₃) δ: 5,89 (d, J = 10,4	Hz,	1H) ;	5,76
(td,	J =	1,9, 10,4 Hz, 1H) ; 4,57 (br s, 1H) ;	4,20	(m,	2H) ;
4,11	(dd,	J = 4,7, 11,1 Hz, 1H); 3,62 (d, J	= 6,1	Hz,	2H) ,
3,41	(m,	1H), 2,00 (br s, 1H), 1,45 (s, 9H).
		B.ii. terc-butil éster de ácido	(3R,	6S)	- (6-
hidroximetiltetra-hidropiran-3-il) -carbâmico:

A uma solução bem agitada de intermediário B.i. (112 g, 488 mmol) em EA (1,2 1), adicionou-se óxido de platina (5 g) . A reação foi evacuada por duas vezes e retropreenchida com hidrogênio. A reação prosseguiu por três horas fornecendo hidrogênio quando necessário. Ao término, a mistura de reação foi filtrada através de um batoque de

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Celite. O filtrado foi concentrado até secar e o resíduo foi novamente suspenso em di-isopropiléter (200 ml) e Hept (800 ml) . Após agitação por uma hora, a calda foi resfriada a 0 °C por uma hora, filtrada e o sólido foi lavado com Hept e seco a vácuo para gerar o álcool título na forma de sólido branco (104 g, rendimento de 92%) .

		NMR	^XH (CDC1₃) ó: 4,25	(br	s,	1H); 4,11	(m, 1H) ;
3,60	(dd,	J =	3,4, 11,5 Hz, 2H);	3,53	(m,	1H); 3,37	(m, 1 H) ;
3,02	(t,	J =	10,7 Hz, 1H); 2,10	(m,	1H)	; 1,83 (br	• s, 1H) ;
1,62	(m,	1H) ;	1,49 (m, 1H); 1,44	(s,	9H) ;	1,32 (m, 1H).

B. iii. 5-terc-butoxicarbonilaminotetra-hidropiran2-ilmetil éster de ácido (2R,5S) -tolueno-4-sulfônico:

A uma solução resfriada com gelo de intermediário

B.ii (40,9 g, 176,8 mmol) em DCM (840 ml), adicionou-se sucessivamente TEA (59,5 ml, 423,9 mmol), DMAP (3,01 g, 24,56 mmol) e TsCl (42,4 g, 222,4 mmol). A reação prosseguiu por quatro horas com aquecimento à temperatura ambiente. Adicionou-se NaHCO₃ aquoso saturado (350 ml) . As duas fases foram separadas e a camada orgânica foi evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com EA (900 ml) e a camada orgânica foi lavada por três vezes com CuSO₄ saturado aquoso (3 x 200 ml), salmoura (200 ml), seca sobre MgSO₄, filtrada e concentrada até secar para gerar, após secagem sob HV, o tosilato título (75,83 g, 196,7 mmol).

		NMR	^XH	(CDCI3)	δ: 7,78	(d, J =	8,7 Hz, 2H) ;	7,33
(d,	J =	8,7 Hz	, 21	H) ; 4,20	(m, 1H) ;	4,01 (m,	1H); 3,96 (d,	J =
5,7	Hz,	2H) ; 3	,54	(br s,	1H); 3,48	(m, 1H) ;	2,93 (t, J =	10,8
Hz,	1H)	; 2,44	(s,	3H); 2,	,09 (m, 1H); 1,69	(m, 1H); 1,48-	1,18
(m,	2H)	; 1,42	(s,	9H) .

54/108

B.iv. terc-butil éster de ácido (3R,6S) - (6- iodometil tetra-hidropiran-3-il) -carbâmico:

A uma mistura de intermediário B.iii. (75,83 g,

196,7 mmol) em acetona (700 ml), adicionou-se NaI (90,0 g,

600,4 mmol). A mistura de reação foi mantida em refluxo por 24 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com água (500 ml) . Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O sólido foi retirado por meio de filtragem e lavado completamente com água. O sólido foi extraído em EA (700 ml) , lavado com água (3 00 ml) , seco sobre MgSO₄, filtrado, evaporado sob pressão reduzida e seco sob HV para gerar o iodeto título na forma de sólido branco (66,6 g, 195,2 mmol).

NMR ^ΧΗ (CDC1₃) ó: 4,20 (br s, 1H) ; 4,10 (ddd, J =

2,1, 4,8, 10,8 Hz, 1H); 3,60 (br S, 1H); 3,28 (m, 1H); 3,17 (d, J = 6,3 Hz, 2H) ; 3,04 (t, J = 10,8 Hz, 1H) ; 2,10 (m, 1H) ; 1,94 (m, 1H); 1,44-1,20 (m, 2H); 1,43 (s, 9H).

MS (ESI, m/z): 342,2 [M+H⁺] .

B.v. terc-butil éster de ácido (3R,6S) - [6-(1- fenil-lH-tetrazol -5-ilsulfanilmetil) -tetra-hidropiran-3-il] -carbâmico:

A uma mistura de feniltetrazol tiol (37,50 g, 210,4 mmol) em EtOH (700 ml), adicionou-se KOH em pó (14,0 g, 249,5 mmol) . A mistura foi mantida em refluxo por uma hora e adicionou-se uma solução de intermediário B.iv (59,40 g,

174,1 mmol) em EtOH (500 ml) . A mistura de reação foi mantida em refluxo por uma noite. Adicionou-se água (400 ml) e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O sólido foi retirado por meio de filtragem, completamente lavado com água

55/108 e seco sob peso constante para gerar o sulfeto título na

forma	de	sólido branco (59,68 g,	152,4 mmol).
		NMR ^XH (CDC1₃) ó: 7,58	(m, 5H) ; 4,21 (br s,	1H) ;
4,07	(ddd, J = 2,1, 4,5, 10,5 :	Hz, 1H) ; 3,71-3,60 (m,	2H) ;
3,57	(br	S, 1H) ; 3,34 (m, 1H) ;	2,99 (t, J = 10,8 Hz,	1H) ;
2,11	(m,	1H); 1,90 (m, 1H); 1,50	(m, 1H) ; 1,42 (s, 9H) ;	1,32
(m, 1H) .

MS (ESI, m/z): 392,5 [M+H⁺] .

B. vi. terc-butil éster de ácido (3R,6S) -[6-(l- fenil-lH-tetrazolo -5-sulfonilmetil) -tetra-hidropiran-3-il] -carbâmico:

A uma solução de intermediário B.v (59,68 g, 152,4 mmol) em THF (4 00 ml) e EtOH (4 00 ml) , adicionou-se à temperatura ambiente uma solução de molibdato de amônio (18,9 g, 15,29 mmol) em H₂O₂ aquoso a 50% (87 ml, 1,53 mol) . A mistura de reação foi aquecida a 65 °C por três horas, resfriada à temperatura ambiente e diluída com água (500 ml). Os voláteis foram removidos a vácuo. O resíduo foi extraído com EA (2 x 500 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com Na₂S₂O₃ a 10% (3 x 4 00 ml) , NaHSO₃ (saturado, 3 x 4 00 ml) , água (200 ml) e salmoura (200 ml) , secas sobre MgSO₄, filtradas e concentradas até secar. O sólido foi novamente cristalizado em EA/Hept para gerar a sulfona título na forma de sólido branco (63,72 g, 150,5 mmol).

MS (ESI, m/z): 424,4 [M+H⁺] .

Preparação C: (E) -3 -(2,5-difluorofenil) -propenal:

C. i. etil éster de ácido (E) -3-(2,5-difluorofenil) -acrílico:

56/108

A uma suspensão resfriada em gelo de NaH (1,13 g, dispersão de 60% em óleo, 28,2 mmol) em THF (32 ml), adicionou-se fosfonoacetato de trietila (5,6 ml, 28,2 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por vinte minutos. Adicionou-se 2,5-difluorobenzaldeído (3,34 g,

23,5 mmol) em gotas. Após trinta minutos, adicionou-se NaHSO₄

aquoso a	10%	(100 ml) e a	mistura	foi	diluída com EA	(150
ml) . As	duas	fases foram	separadas	e	a camada	aquosa	foi
extraída	por	duas vezes com EA (2	x	100 ml).	As camadas
orgânicas	combinadas foram	lavadas	com	salmoura	(100	ml) ,

secas sobre Na₂SO₄, filtradas e concentradas até secar. O resíduo foi cromatografado sobre SiO₂ (Hex-EA 19-1) para

gerar o	éster título na forma	de óleo	incolor	(5,0 g,
rendimento de	100%) .
	NMR	^ΤΗ (CDC1₃) δ: 7,76	(dd, J = 1	,0,	16,1	Hz, 1H);
7,26-7,21	(m,	1H); 7,13-7,03 (m,	2H); 6,52	(d,	J =	16,1 Hz,
1H); 4,29	(q,	J = 7,1 Hz, 2H); 1,	36 (t, J =	7,1	Hz,	3H) .

C.ii. (E) -3-(2,5-difluorofenil) -prop-2-en-l-ol:

A uma solução de intermediário C.i (5,0 g, 23,5 mmol) em éter (100 ml) , resfriada a 0 °C, adicionou-se uma solução de DIBAH (1 M em Hex, 60 ml, 60 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por quarenta minutos. Adicionou-se água (6 ml) e a mistura foi agitada por trinta minutos. O sólido foi retirado por meio de filtragem e lavado completamente com éter. O filtrado foi concentrado até secar para gerar o álcool título na forma de óleo incolor (4,0 g, rendimento de 98%) .

NMR ^XH (CDC1₃) δ: 7,15 (ddd, J = 3,1, 5,9, 9,0 Hz,

1H) ; 7,00 (td, J = 4,6, 9,0 Hz, 1H) ; 6,95-6,87 (m, 1H) ; 6,75

57/108 (dd, J = 1,3, 16,1 Hz, 1H); 6,45 (td, J = 5,3, 16,1 Hz, 1H);

4,38 (br d, J = 5,3 Hz, 2H); 1,63 (s, 1H).

C.iii. (E) -3-(2, 5-difluorofenil) -propenal:

A uma solução de intermediário C.ii (1,70 g, 10 mmol) em DCM (20 ml), adicionou-se à temperatura ambiente uma solução de periodinano Dess-Martin (15% em peso em DCM, 20 ml) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente por três horas. Após concentração até secar, o resíduo foi cromatografado sobre SiO₂ (Hex-EA 9-1) para gerar o aldeído título na forma de sólido branco (1,06 g, rendimento de 63%).

NMR (DMSO d6) ó: 9,74 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 7,887,81 (m, 1H) ; 7,79 (sobreposto dd, J = 1,4, 16,0 Hz, 1H) ;

7,46-7,37 (m, 2H); 6,67 (dd, J = 7,6, 16,0 Hz, 1H).

Preparação D: 3-fluoro-6-metoxiquinolino-4carbaldeído:

A uma solução de DIPA (15,5 ml) em THF (300 ml), resfriada a -78 °C, adicionou-se n-BuLi (2,35 N em hexanos, 44 ml) . A mistura de reação foi agitada por cinco minutos nessa temperatura antes do aquecimento a 0 °C. A mistura de reação foi agitada por quinze minutos antes do resfriamento a -78 ’C. Adicionou-se 3-fluoro-6-metoxiquinolina (preparada conforme descrito em FR 2004/01105, 15 g) em THF (50 ml + enxágue de 10 ml) e a mistura foi agitada por três horas a 78 °C. Adicionou-se rapidamente DMF (3 ml) . Após 45 minutos, adicionou-se 1-propanol (8 ml) e a mistura foi aquecida à temperatura ambiente. A mistura foi repartida entre água (100 ml) e EA (2 00 ml) . A camada aquosa foi extraída com EA (200 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na₂SO₄, filtradas e concentradas até

58/108 secar. O resíduo triturado em Hept para gerar um sólido laranja (9,0 g, rendimento de 51%).

NMR ³H (CDC1³) δ: 10,83 (s, 1 H) ; 8,79 (d, J = 1,8

Hz, 1 H) ; 8,48 (d, J = 2,9 Hz) ; 8,01 (d, J = 9,4 Hz, 1 H) ;

7,37 (dd, J = 2,9, 9,4 Hz, 1 H) ; 3,98 (s, 3H) .

Exemplo 1: {(3R,6S) -6-[(lRS) -l-amino-2-(6-metóxi-

[1,5]naftiridin-4-il) -etil] -tetra-hidropiran-3-il} -[3-(E) -(2,5-difluorofenil) -alil] -amina.

l.i. terc-butil éster de ácido {(3R,6S) -6-[2-(6metóxi-[l,5]naftiridin-4-il) -acetil] -tetra-hidropiran-3-il} -carbâmico:

A uma solução de terc-butil éster de ácido {(3R,6S) -6-((1.9) -l-hidróxi-2-(6-metóxi-[1,5] naftiridin-4-il) -etil] -tetra-hidropiran-3-il} -carbâmico (preparado conforme descrito em WO 2006/032466, 0,78 g, 1,73 mmol) resfriada a 10 °C, adicionou-se DIPEA em gotas (1,03 ml, 5,90 mmol). Uma solução de Pyr.SO₃ (0,684 g, 48%, 1,1 eq) em DMSO (2 ml) foi adicionada em gotas. A mistura de reação foi agitada por lh45 a 0 °C. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e adicionou-se água (20 ml) . O precipitado resultante foi filtrado e adicionalmente seco sob HV para gerar um sólido amarelo (0,518 g, rendimento de 66%).

MS (ESI, m/z): 468,0 [M+H⁺] .

l.ii. terc-butil éster de ácido {(3R,6S) -6-[(lRS) -l-amino-2-(6-metóxi[1,5]naftiridin-4-il) -etil] -tetrahidropiran-3-il} -carbâmico:

A uma solução de intermediário l.i (0,209 g, 0,52 mmol) em MeOH (3,7 ml), adicionou-se acetato de amônio (1 g, 13 mmol) e cianoboro-hidreto de sódio (0,038 g). A mistura de

59/108 reação foi agitada à temperatura ambiente por 41 horas. A mistura de reação foi concentrada até secar e o resíduo foi repartido entre NaHCO₃ saturado (50 ml) e DCM-MeOH 9-1 (100 ml) . As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída por duas vezes com DCM-MeOH 9-1 (2 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na₂SO₄, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de CC (DCM-MeOH 9-1 contendo NH₄OH aquoso a 1% para gerar o composto título (0,136 g, rendimento de 63%) na forma de sólido esbranquiçado.

MS (ESI, m/z): 403,0 [M+H⁺] .

l.iii. terc-butil éster de ácido {(3R,6S) -6-[(lRS) -l-benziloxicarbonilamino-2- (6-metõxi-[1,5]naftiridin-4-il) etil] -tetra-hidropiran-3-il} -carbâmico:

A uma solução de intermediário l.ii (0,13 g, 0,32 mmol) em acetona (1,3 ml) e água (1,3 ml), adicionou-se NaHCO₃ (0,109 g, 1,29 mmol) e, em seguida, Cbz-Cl (0,050 ml, 0,36 mmol) à temperatura ambiente sob agitação vigorosa. A reação foi agitada à mesma temperatura por uma hora e meia. Acetona foi removida sob pressão reduzida. O trabalho foi realizado conforme descrito acima antes da utilização de EA como solvente. O resíduo foi filtrado sobre SiO₂ (DCM-MeOH 19-1 contendo 0,5% NH₄OH aquoso a 1% para gerar o composto título na forma de sólido esbranquiçado (0,145 g, rendimento de 83%) .

MS (ESI, m/z): 537,0 [M+H⁺] .

l.iv. Benzil éster de ácido {(1RS) -1-[(2S,5R) -5aminotetra-hidropiran-2-il) -2- (6-metôxi-[1, 5]naftiridin-4il] -etil} -carbâmico:

60/108

Uma solução de intermediário l.iii (0,143 g, 0,27 mmol) em TFA (1 ml) foi agitada à temperatura ambiente por dez minutos e a mistura de reação foi concentrada até secar.

O resíduo foi repartido entre NaHC0₃ saturado e DCM-MeOH (91, 50 ml) . O pH foi ajustado em 9 com 1 M de NaOH aquoso. O trabalho foi realizado conforme descrito acima utilizando DCM-MeOH (9-1) como solvente. Após secagem sob HV, a amina bruta foi obtida na forma de goma amarelada (0,111 g, rendimento de 95%).

MS (ESI, m/z): 437,1 [M+H⁺] .

l.v. benzil éster de ácido [(1RS) -1-{(2S,5R) -5[ (E) -2, 5-difluorofenil) -alilamino] -tetra-hidropiran-2-il}

-2-(6-metóxi-[1,5]naftiridin-4-il) -etil] -carbâmico

A uma solução de intermediário l.iv (0,111 g, 0,26 mmol) em MeOH (1,1 ml) e 1,2-DCE (3,7 ml), foram adicionadas peneiras moleculares de 3 Â (2 g) e (E) -3-(2,5difluorofenil) -propenal (vide preparação C; 0,047 g, 0,28 mmol) . A mistura foi agitada a 50 °C por uma noite. Adicionou-se NaBH₄ (0,110 g, 2,91 mmol) e a mistura de reação foi agitada por duas horas. A mistura de reação foi filtrada através de hidromatriz (tratada com NaHCO₃ saturado) e o filtrado foi concentrado até secar. O resíduo foi purificado por meio de CC (DCM-MeOH 97-3 contendo NH₄0H aquoso e, em seguida, 19-1 contendo NH₄OH aquoso a 0,5% para gerar o produto título na forma de sólido branco (0,077 g, rendimento de 51%) .

MS (ESI, m/z): 588,8 [M+H⁺] .

61/108

1. vi. {(3R,6S) -6-[(lRS) -l-amino-2-(6-metóxi-

[1,5]naftiridin-4-il) -etil] -tetra-hidropiran-3-il} -[(E) -

3-(2, 5-difluorofenil) -alil] -amina:

Uma solução de intermediário l.v (0,073 g, 0,12 mmol) em TFA (1 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 32 dias. A mistura de reação foi concentrada até secar e o resíduo foi trabalhado conforme descrito na etapa 2.vi. O resíduo foi purificado por meio de CC (DCM-MeOH 19-1 contendo NH₄OH aquoso a 0,5% e, em seguida, 9-1 contendo NH₄OH aquoso a 1%) para gerar o composto título na forma de goma incolor (0,039 g, rendimento de 68%). Este composto foi obtido na forma de mistura equimolar de epímeros.

NMR ^XH (DMSO d6) δ: 8,66 (d, J = 4,4 Hz, 1H) ; 8,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,55 (d, J = 4,2 Hz, 0,5H); 7,54 (d, J =

4,2 Hz, 0,5H); 7,47 (m, 1H) ; 7,27-7,20 (m, 2H) ; 7,12 (m, 1H) ; 6,61 (d, J = 16,2 Hz, 1H) ; 6,48 (td, J = 5,1, 16,2 Hz, 1H) ; 4,02 (m, 1H) ; 4,01 (s, 3H) ; 3,52 (dd, J = 3,2, 12,6 Hz, 0,5H); 3,41-3,36 (m, 2,5H); 3,14-3,05 (m, 2H); 2,98-2,90 (m,

2H) ; 2,81 (m, 0,5H); 2,51 (sobreposto m, 0,5H); 2,06 (m, 1H) ; 1,85 (m, 0,5H); 1,70 (m, 0,5H); 1,66-1,41 (m, 4H); 1,30-1,11 (m, 1H) .

MS (ESI, m/z): 455,2 [M+H⁺] .

Exemplo 2: {(322,6S) -6-[(lS) -l-amino-2-(6-metóxi-

[1,5]naftiridin-4-il) -etil] -tetra-hidropiran-3-il} -[3-(2?) - (2,5-difluorofenil) -alil] -amina.

2. í. terc-butil éster de ácido {(3R,6S) -6-[(lS,2S)

-l,2-di-hidróxi-2-(6-metôxi-[l,5]naftiridin-4-il) -etil] tetra-hidropiran-3-il} -carbâmico:

62/108

A uma mistura de terc-butil éster de ácido {(3R,6S)

-6-[ (F) -2-(6-metóxi-[1,5]naftiridin-4-il) -vinil] -tetrahidropiran-3-il} -carbâmico (preparado conforme descrito em WO 2006/032466, 15,1 g, 39,1 mmol) em 2-metil-2-propanol (190 ml) , água (200 ml) e EA (10 ml) , adicionou-se sucessivamente à temperatura ambiente metanossulfonamida (3,7 g) e ADmistura α (55 g) . A reação processou-se por uma noite. À mistura de reação, adicionou-se em seguida bissulfito de sódio (60 g) em parcelas. Após agitação por trinta minutos, as duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída por duas vezes com EA (2 x 150 ml) . As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre Na₂SO₄ e concentradas até secar. O resíduo foi cromatografado (DCM-MeOH 19-1) para gerar o diol título na forma de espuma esbranquiçada (12,2 g).

		NMR ^XH (DMSO d6) ó: 8,75 (d,	J	= 4,5	Hz, 1H); 8,24
(d,	J =	9,0 Hz, 1H); 7,75 (d, J = 4,5	Hz	, 1H) ;	7,23 (d, J =
9,0	Hz,	1H); 6,80 (br s, 1H); 6,74 (d,	J	= 8,2	Hz, 1H); 5,83
(d,	J =	5,7 Hz, 1H); 5,24 (d, J = 6,6	Hz	, 1H) ;	4,49 (d, J =
8,2	Hz,	1H) ; 4,00 (s, 3H) ; 3,79 (m, 1H) ;	3,67	(m, 1H); 3,35
(m,	1H) ;	2,99 (t, J = 10,6 Hz, 1H); 1	,99	-1,87	(m, 2H); 1,38
(s,	9H) ;	1,35-1,15 (m, 2H).
		2.H. terc-butil éster de	â	cido	( (3R, 6S) -6-

[ (4S, 5S)

-5-(6-metóxi-[1, 5]naftiridin-4-il)

-2-oxo[1,3]dioxolan-4-il] - tetra-hidropiran-3 -ilJcarbâmico:

A uma solução resfriada em gelo de intermediário

2.i (12,2 g, 29,08 mmol) em DCM (150 ml), adicionou-se Pyr (14 ml) e trifosgene (4,31 g, 14,54 mmol) . A mistura de reação foi agitada à mesma temperatura por trinta minutos e

63/108 adicionou-se NaHCO₃ aquoso saturado (100 ml). As duas camadas foram decantadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na₂SO₄ e concentradas até secar. O resíduo foi coevaporado por duas vezes com tolueno. O resíduo foi purificado por meio de CC (DCM-MeOH 19-1) para gerar o carbonato título na forma de espuma incolor (13,0 g, rendimento de 99%).

MS (ESI, m/z): 445,9 [M+H⁺] .

2.iii. terc-butil éster de ácido {(3R,6S) -6-[(IR) -l-hidróxi-2-(6-metõxi-[l,5]naftiridin-4~il) -etil] -tetrahidropiran-3-il}carbâmico:

A uma solução de intermediário 2.ii (13,00 g, 29,08 mmol) em EA (300 ml), adicionou-se Pd/C a 10% (9,0 g) . A reação foi agitada por seis horas sob atmosfera de hidrogênio. A mistura de reação foi diluída com EA (450 ml) e MeOH (50 ml) e agitada por quinze minutos. O catalisador foi removido em seguida por meio de filtragem e o filtrado foi concentrado até secar. O resíduo foi cromatografado (DCM-MeOH 19-1) para gerar o composto título na forma de sólido branco

(5,9 g,	rendimento de 50%) .
NMR ²H (DMSO d6)	ó: 8,66	(d, J = 4,4 Hz, 1H) ; 8,23
(d, J =	9,0 Hz, 1H); 7,55	(d,	J =	4,4 Hz, 1H) ; 7,23 (d, J =
9,0 Hz,	1H); 6,73 (d, J =	8,0	Hz,	1H) ; 4,73 (d, J = 6,4 Hz,

1H) ; 4,02 (s, 3H) ; 3,88-3,79 (m, 2H) ; 3,61 (dd, J = 3,4, 13,1 Hz, 1H) ; 3,35 (m, 1H) ; 3,09 (m, 1H) ; 2,94 (t, J = 10,5 Hz,

1H) ; 2,88 (dd, J = 9,2, 13,5 Hz, 1H) ; 1,92-1,85 (m, 2H) ;

1,45-1,32 (m, 2H); 1,38 (s, 9H).

64/108

2.iv. benzil éster de ácido {(3R,6S) -6-[(lR) -1hidróxi-2-(6-metóxi-[1, 5]naftiridin-4-il) -etil] -tetrahidropiran-3-il}carbâmico:

Uma solução de intermediário 2.iii (5,9 g, 14,62 mmol) em TFA (20 ml) foi agitada à temperatura ambiente por trinta minutos. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi diluído em NaHCO₃ saturado (100 ml) . O pH foi ajustado em 12 adicionando-se 6 M de NaOH. A camada aquosa foi extraída por cinco vezes com DCM-MeOH (9-1, 5 x 100 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secas sobre Na₂SO₄, filtradas e concentradas até secar para gerar amina intermediária na forma de um sólido esbranquiçado (4,3 g, rendimento de 96%).

		NMR ²H (CDC1₃) ó: 8,70	(d, J = 4,5	Hz, 1H);	8,23
(d,	J =	= 9,0 Hz, 1H); 7,46 (d, J	= 4,5 Hz, 1H)	; 7,13 (d,	J =
9,0	Hz,	1H) ; 4,07 (s, 3H) ; 4,00	(ddd, J = 1,8,	4,1, 10,3	Hz,
1H) ;	3 .	90 (td, J = 3,0, 7,2 Hz,	1H); 3,55 (dd,	J = 7,3,	13,8
Hz,	1H)	; 3,30 (dd, J = 2,9, 13,8	Hz, 1H); 3,03	(ddd, J =	2,1,
6,7,	10	, 3 Hz, 1H) ; 2,95 (t, J =	10,3 Hz, 1H);	2,82 (m,	1H) ;
2,11	-1,	93 (m, 2H) ; 1,50 (m, 1H)	; 1,4 0 (br s,	3H); 1,12	(m,
1H) .

O último sólido (4,3 g) foi absorvido em acetona (100 ml) e água (50 ml) e a solução foi resfriada a 0 °C.

Adicionou-se NaHCO₃ (2,4 g) e Cbz-Cl (2,3 ml). A mistura foi agitada por cinco horas à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e o sólido foi retirado por meio de fitragem. O sólido foi diluído em DCM-MeOH 9-1 (200 ml) e lavado com água (50 ml) . A camada orgânica foi concentrada em seguida até secar e o resíduo foi purificado por meio de CC (DCM-MeOH 9765/108

3)	para gerar o álcool título na forma de	sólido branco	(5,3
g»	rendimento	de	85%) .
	NMR	^XH	(DMSO d6)	ó:	8,66 (d,	J =	4,4	Hz, 1H);	8,24
(d,	J = 9,0 Hz,	1H); 7,55	(d,	J = 4,4	Hz,	1H) ;	7,40-7,29	(m,

5Η) ; 7,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H) ; 7,22 (sobreposto m, 1H) ; 5,01 (sistema AB, J = 12,6 Hz, □ = 0, 049 ppm, 2H) ; 4,75 (d, J =

7,6	Hz,	1H) ;	4,02	(s,	3H); 3,89-	3,84	(m,	2H); 3,61	(dd,	J =
3,3	Hz,	1H) ;	3,40	(m,	1H); 3,10	(m,	1H) ;	2,97 (t,	J =	10,6
Hz,	1H) ;	2,88	(dd,	J =	8,9, 13,2	Hz,	1H) ;	1,98-1,86	(m,	2H) ;

1,48-1,34 (m, 2H) .

MS (ESI, m/z): 438,0 [M+H⁺] .

2.v. benzil éster de ácido {(3R,6S) -6-[(lS) -1- azido-2-(6-metóxi-[1, 5]naftiridin-4-il) -etil] -tetrahidropiran-3-il}carbâmico:

A uma mistura de intermediário 2. iv (4,32 g, 10 mmol) e PPh₃ (3,24 g, 12,38 mmol) em THF (70 ml), resfriada a -10 °C, despejou-se DPPA em gotas (2,67 ml, 12,38 mmol) e

DIAD (2,65 ml, 13,3 mmol). A mistura de reação foi aquecida em seguida a 0 °C e adicionou-se DCM (5 ml) . A reação processou-se por duas horas. Adicionou-se NaHCO₃ (150 ml) e EA (150 ml) . A camada aquosa foi extraída com EA (150 ml) . As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre Na₂SO₄, filtradas e concentradas até secar. O resíduo foi cromatografado (Hept-EA 1-2) para gerar a azida título na forma de sólido branco (3,7 g) . O composto foi contaminado com algum óxido de trifenilfosfina.

NMR ²Η	(CDC1₃;	1 δ:	8,72	(d,	J =	4,4	Hz, 1H); 8,27
J = 9,0 Hz,	1H); 7,	49 (d, J	= 4,4	Hz,	1H) ;	7,46-7,43 (m,
; 7,17 (d, J	= 9,0	Hz,	1H) ;	5,11	(br.	s,	2H) ; 4,48 (m,

66/108

1H) ;	4,25	(m,	1H) ;	4,08	(S,	3H); 3,92	(m,	1H) ;	3,74	(m, 1H) ;
3,60	(dd,	J =	^: 6,0,	12,6	Hz,	1H); 3,37	(dd,	, J =	8,1,	12,6 Hz,
1H) ;	3,25	(m,	1H) ;	3,02	(t,	J = 10,7	Hz,	1H) ;	2,19	(m, 1H) ;
1,90-	1,69	(m,	2H) ;	1,33	(m,	1H) .
		MS	(ESI,	m/z) :	462	, 8 [M+H⁺] .

2. vi. benzil éster de ácido {(3R,6S) -6-[(lS) -1amino-2-(6-metôxi-[1,5]naftiridin-4-il) -etil] -tetrahidropiran-3-il} -carbâmico:

A uma solução do intermediário 2.v (3,7 g, 8 mmol) em THF (90 ml), adicionou-se PPh₃ (3,15 g, 12 mmol) . A mistura foi aquecida a 60 °C por trinta minutos e adicionouse água (10 ml) . A reação processou-se por uma noite. Após resfriamento, o solvente foi removido a vácuo. A mistura foi repartida entre água (50 ml) , 1 M de NaOH (10 ml) e EA (100 ml) . A camada aquosa foi adicionalmente extraída com EA (2 x 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml) , secas sobre Na₂SO₄, filtradas e concentradas até secar. O resíduo foi cromatografado (DCMMeOH 9-1 contendo NH₄OH aquoso a 1%) para gerar o composto título na forma de sólido branco (2,4 g, rendimento de 68%).

	NMR	^XH (CDC1₃) δ: 8,70 (d, J =	4,4	Hz, 1H);	8,22
(d,	J = 9,1 H	z, 1H); 7,45 (d, J = 4,4 Hz,	1H) ;	7,40	-7,35	(m,
5H) ;	7,14 (d,	J = 9,0 Hz, 1H); 5,14 (br s,	2H) ;	4,52	(m,	1H) ;
4,20	(m, 1H) ;	4,09 (s, 3H); 3,73 (m, 1H);	3,57	-3,47	(m,	2H) ;
3,35	(m, 1H) ;	3,15 (ddd, J = 2,3, 5,3, 10,8 Hz,	1H) ;	3,05	(t,
J =	10,7 Hz,	1H) ; 2,19 (m, 1H) ; 1,90-1,66	(m,	2H) ;	1,51	(br

s, 2H); 1,42-1,30 (m, 1H).

MS (ESI, m/z): 436,6 [M+H⁺] .

67/108

2.vii. benzil éster de ácido {(3R,6S) -6-[(lS) -1terc-bu.toxicarbonilamino-2- (6-metóxi-[1, 5]naftiridin-4-il) etil] -tetra-hidropiran-3-il} -carbâmico:

A uma solução do intermediário 2.vi (2,0 g, 4,58 mmol) em DCM (3 0 ml), adicionou-se uma solução de Boc₂0 (1,5 g) em DCM (10 ml) . A reação foi agitada à temperatura ambiente por noventa minutos. O solvente foi removido a vácuo, o resíduo foi triturado em Hept e o sólido foi seco sob HV para gerar o composto título na forma de sólido branco (2,15 g, 4 mmol).

NMR ^XH (CDC1₃) ó: 8,68 (d, J = 4,2 Hz, 1H) ; 8,24

(d, J = 9,0 Hz	;, 1H) ; 7,44	(d, J = 4,2 Hz, 1H); 7,39-7,36	(m,
5H); 7,15 (d,	J = 9,0 Hz,	1H) ; 5,13 (sobreposto m, 1H) ;	5,11
(m, 2H); 4,44	(d, J = 8,0	Hz, 1H); 4,17 (sobreposto m,	2H) ;
4,13 (s, 3H);	3,66 (m, 1H)	; 3,51 (dd, J = 7,8, 12,3 Hz,	1H) ;
3,33 (dd, J =	6,8, 12,3 Hz, 1H) ; 3,22 (m, 1H) ; 2,95 (t,	J =
10,7 Hz, 1H);	2,09 (m, 1H)	; 1,73-1,55 (m, 2H); 1,32 (s,	9H) ;
1,27 (sobreposto m, 1H) .

2.viii. terc-butil éster de ácido {(IS) -1-[(2S,5R)

-5-aminotetra-hidropiran-2-il] -2-(6-metóxi-[1,5]naftiridin4-il) -etil} -carbâmico:

A uma solução do intermediário 2.vii (2,15 g, 4 mmol) em EA (180 ml) e MeOH (20 ml) , adicionou-se uma solução de 20% Pd(OH)₂/C (umedecido, 1,9 g) . A reação foi agitada sob atmosfera de hidrogênio por duas horas. O catalisador foi removido a vácuo e o filtrado foi concentrado até secar para gerar o composto título na forma de espuma incolor (1,54 g, rendimento de 95%) .

MS (ESI, m/z): 403,0 [M+H⁺] .

68/108

2.ix. terc-butil éster de ácido [(IS) -1-{(2S,5R)

-5-[ (E) -3- (2,5-difluorofenil) -alilamino] -tetra-hidropiran2-il} -2- (6-metóxi-[1,5]naftiridin-4-il) -etil] -carbâmico:

A partir do intermediário 2.viii (0,078 g, 0,19 mmol) e (E) -3-(2,5-dif luorofenil) -propenal (0,033 g, 1 eq) e utilizando o procedimento do Exemplo 1, etapa l.v, foi obtido o composto título na forma de óleo amarelado (0,064 g, rendimento de 59%). O composto foi purificado por meio de CC utilizando DCM-MeOH 9-1 contendo NH₄OH aquoso a 1% como eluente.

MS (ESI, m/z): 554,9 [M+H⁺] .

2.x. {(3R,6S) -6-[(lS) -l-amino-2-(6-metóxi-

[l,5]naftiridin-4-il) -etil] -tetra-hidropiran-3-il} -[3- (2, 5-difluorofenil) -alil] -amina:

Uma solução de intermediário 2. ix (0,06 g, 0,1 mmol) em TFA (1 ml) foi agitada à temperatura ambiente por vinte minutos. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi repartido entre DCM-MeOH (9-1, 20 ml) e NaHCO₃ saturado (10 ml). A camada aquosa foi extraída por mais três vezes com a mesma mistura (3 x 20 ml) . Os extratos combinados foram concentrados até secar e o resíduo foi cromatografado (DCMMeOH 9-1 contendo NH₄OH aquoso a 1%) e o resíduo foi triturado em éter-pentano para gerar o composto título na forma de sólido branco (0,03 g, rendimento de 61%) .

	NMR ^XH (DMSO d6) ó: 8,66 (d, J = 4,5	Hz,	1H) ;	8,23
(d,	J = 9,0 Hz, 1H); 7,53 (d, J = 4,5 Hz, 1H);	7,47	(m,	1H) ;
7,23	(m, 1H) ; 7,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H) ; 7,10	(m,	1H) ;	6,61
(d,	J = 16,1 Hz, 1H); 6,48 (td, J = 5,2, 16,1	Hz,	1H) ;	4,04
(m,	1H); 4,01 (S, 3H); 3,42-3,36 (m, 3H); 3,12	-3,04	(m,	2H) ;

69/108

2,97-2,88	(m, 2H) ; 2,53 (m, 1H) ; 2,05 (m, 1H) ;	1,72-1,45	(m,
5H); 1,17	(m, 1H) .
	MS (ESI,	m/z) :	455,0 [M+H⁺] .
	Exemplo	3 -	-6-	[ (1RS)	-l-amino-2-	(6-

fluoroquinolin-4-il) -etil] -tetra-hidropiran-3-il} -[(E) -3(2,5-difluorofenil) -alil] -amina:

3.i. terc-butil éster de ácido {(3R,6S) -6-[(E) -2- (6-fluoroquinolin-4-il) -vinil] -tetra-hidropiran-3-il} carbâmico:

A uma mistura do composto da Preparação B (7,0 g, 16,52 mmol) e 6-fluoroquinolino-4-carbaldeído (3,04 g, 17,35 mmol) em 1,2-DME (80 ml), resfriada a -78 °C, adicionou-se em gotas por trinta minutos uma solução de KHMDS (0,5 M em tolueno, 56 ml) . A mistura de reação foi agitada em seguida por uma hora nessa temperatura antes do aquecimento à temperatura ambiente. Após uma hora, adicionou-se salmoura (100 ml) . As duas camadas foram decantadas e a camada aquosa foi extraída por duas vezes com EA (2 x 150 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml) , secas sobre MgSO₄, filtradas e concentradas até secar. O resíduo foi triturado em éter-Hept 1-1 para gerar, após filtragem e secagem sob HV, o composto título na forma de sólido bege (4,2 g, rendimento de 68%).

		NMR	H (	DMSO d6) δ: 8,80 (d,	J :	= 4,7	Hz, 1H);	8,07
(dd,	J =	5,9,	8,9	Hz, 1H); 7,96 (dd,	J =	2,9,	10,8 Hz,	1H) ;
7,63	-7,6	9 (m,	2H)	; 7,30 (d, J = 15,8	Hz,	1H) ;	6,80 (d,	J =
8,9	Hz,	1H) ;	6,60	(dd, J = 5,6, 15,8	Hz,	1H) ;	3,29 (m,	1H) ;
4,02	(m,	1H) ;	3,8:	9 (m, 1H); 3,08 (t,	J =	10,8	Hz, 1H) ;	1,91
(m,	2H) ;	1,49	(m,	2H) ; 1,37 (s, 9H) .

70/108

3.H. terc-butil éster de ácido {(3R,6S) -6-[(lRS) -2-(6-fluoroquinolin-4-il) -1-hidroxietil] -tetra-hidropiran3-il} -carbâmico:

Este composto (2,9 g, 7,4 mmol) foi obtido na forma de sólido branco, a partir do intermediário 3.i (4,2 g, 11,2 mmol) e utilizando os procedimentos do Exemplo 2, etapas 2.i (rendimento de 65%), 2.ii (rendimento quantitativo) e 2.iii (rendimento quantitativo) . O composto foi recuperado na forma de uma mistura 3-2 de diaestereômeros.

MS (ESI, m/z): 391,0 [M+H⁺] .

3. Ui. (1RS) -1-{(2S,5R) -5-[(E) -3-(2,5difluorofenil) -alilamino] -tetra-hidropiran-2-il} -2-(6fluoroquinolin-4-il) -etanol:

Este composto (1,75 g, 3,95 mmol) foi obtido na forma de espuma incolor, a partir do intermediário 3.ii (2,9 g, 7,4 mmol), utilizando os procedimentos do Exemplo 1, etapas 1. iv (rendimento de 88%) e l.v (rendimento de 62%). O composto foi recuperado na forma de uma mistura 3-2 de diaestereômeros.

MS (ESI, m/z): 443,0 [M+H⁺] .

3.iv. terc-butil éster de ácido [3-(E) -(2,5difluorofenil) -alil] -{6-[2-(6-fluoroquinolin-4-il) -1hidroxietil] -tetra-hidropiran-3-il} -carbâmico:

A uma solução de intermediário 3.iii (1,75 g, 3,95 mmol) em DCM (20 ml), adicionou-se TEA (1,05 ml, 7,9 mmol) e dicarbonato de di-terc-butila (1,1 g, 4,8 mmol). A reação processou-se por uma noite. A mistura de reação foi concentrada até secar e o resíduo foi cromatografado (DCM71/108

MeOH 19-1) para gerar o composto título na forma de espuma incolor (1,4 g, rendimento de 65%).

MS (ESI, m/z): 543,1 [M+H⁺] .

3.v. terc-butil éster de ácido [ (E) -3-(2,5- difluorofenil) -alil] ~{(3R,6S) -6-[2-(6-fluoroquinolin-4-il) -acetil] -tetra-hidropiran-3-il} -carbâmico:

A uma solução resfriada em gelo do intermediário

3. iv (1,4 g, 2,58 mmol) em DCM (10 ml), adicionou-se DIPEA (1,4 ml, 3 eq) e uma solução de Pyr.SO₃ (1,08 g, 1,2 eq) em DSMO (3,5 ml). A mistura foi agitada à mesma temperatura por uma hora antes de lento aquecimento à temperatura ambiente. A reação processou-se por duas horas. A mistura de reação foi diluída com NaHCO₃ saturado (100 ml) e DCM (100 ml) . As duas camadas foram decantadas e a camada orgânica foi seca sobre Na₂SO₄, filtrada e concentrada até secar. O resíduo foi cromatografado (Hept-EA 3-2) para gerar a cetona título na forma de espuma amarelada (0,65 g, rendimento de 46%).

MS (ESI, m/z): 541,3 [M+H⁺] .

3. vi. {(3R,6S) -6-[(lRS) -l-amino-2-(6fluoroquinolin-4-il) -etil] -tetra-hidropiran-3-il} -[(E) -3(2, 5-difluorofenil) -alil] -amina:

A uma solução de intermediário 3.v (0,65 g, 1,2 mmol) em MeOH (7 ml), adicionou-se acetato de amônio (2,31 g, 25 eq) e cianoboro-hidreto de sódio (0,1 g, 1,25 eq) . A reação processou-se por dezesseis horas. A reação foi concentrada até secar e o resíduo foi absorvido em DCM-MeOH (9-1, 100 ml) e NaHCO₃ aquoso (100 ml) . As duas camadas foram decantadas e a camada aquosa foi extraída uma vez com a mesma mistura. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com

72/108 salmoura, secas sobre Na₂SO₄ e concentradas até secar. O resíduo foi dissolvido em TFA (5 ml) . A solução foi agitada por quinze minutos à temperatura ambiente e concentrada até secar. O resíduo foi repartido entre 2 M NaOH aquoso (20 ml) e DCM-MeOH (9-1, 200 ml) . A camada aquosa foi extraída uma vez com a mesma mistura e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas até secar. O resíduo foi cromatografado sobre SiO₂ (DCM-MeOH 9-1 contendo NH₄OH aquoso a 1%) para gerar a amina título na forma de óleo incolor (0,3 g, rendimento de 56%) . O composto foi obtido na forma de uma mistura 1-1 de epímeros.

MS (ESI, m/z): 442,3 [M+H⁺] .

Exemplo 4 - 6-({(3R,6S) -6-[(lRS) -l-amino-2-(6metoxiquinolin-4-il) -etil] -tetra-hidropiran-3-ilamino} metil) -4H-pirido[3,2-b] [1,4] tiazin-3-ona:

4.i. terc-butil éster de ácido {(1RS) -1-[(2S,5R)

-5-aminotetra-hidropiran-2-il) -2- (6-metoxiguinolin-4-il] etil} -carbâmico:

O composto título (0,268 g, 0,66 mmol) foi preparado na forma de sólido branco, a partir de terc-butil éster de ácido {(3R,6S) -6-[(E) -2-(6-metoxiquinolin-4-il) vinil] -tetra-hidropiran-3-il} -carbâmico (preparado conforme descrito em WO 2006/032466, 3,55 g, 9,2 mmol) utilizando sequencialmente os procedimentos do Exemplo 2, etapas 2. i (di-hidroxilação assimétrica, rendimento quantitativo), 2.ii (formação de carbonato, rendimento de 93%), 2.iii (hidrogenólise, rendimento de 54%) e 2.iv (desproteção de Boc e formação de Cbz, rendimento de 71%), Exemplo 1, etapa l.i (oxidação, rendimento de 57%), l.ii (aminação redutiva,

73/108 rendimento de 63%) e Exemplo 2, etapas 2.vii (formação de

Boc, rendimento de 55%) e 2.viii (hidrogenólise, rendimento de 97%). Após cada etapa, o material bruto foi purificado por meio de CC utilizando um eluente apropriado, se necessário. O composto foi obtido na forma de uma mistura 3-2 de epímeros.

NMR ^TH (DMSO d6) ó: 8,58 (m, 1H) ; 7,88 (m, 1H) ; 7,52 (d, J = 2,4 Hz, 0,4H); 7,46 (d, J = 2,4 Hz, 0,6H); 7,387,35 (m, 1H) ; 7,27 (d, J = 4,2 Hz, 0.4H); 7,23 (d, J = 4,2 Hz, 0,6H); 6,86 (d, J = 9,3 Hz, 0,6H); 6,75 (d, J = 9,3 Hz, 0,4H); 3,91 (s, 3 x 0,4H); 3,90 (s, 3 x 0,6H); 3,86 (m,

0,6H); 3,79 (m, 0,4H); 3,63-3,45 (m, 1,4H); 3,26 (m, 0,6H);

3,16 (m, 1H) ; 3,01-2,82 (m, 2H) ; 2,60 (m, 1H) ; 1,87 (m, 1H) ;

1,70 (m, 2H) ; 1,55-1,13 (m, 3H) ; 1,23 (s, 9 x 0,4H); 1,18 (s, 9 x 0,6H).

4.H. terc-butil éster de ácido {(1RS) -2-(6- metoxiquinolin-4-il) -1-{(2S,5R) -5-[(3-oxo-3,4-di-hidro 2H-pirido[3,2-b] [1,4] tiazin-6-ilmetil) -amino] -tetrahidropiran-2-il} -etil} -carbâmico:

A uma solução de intermediário 4.i (0,133 g, 0,33 mmol) em 1,2-DCE (6 ml) e MeOH (2 ml), adicionou-se 3-oxo3,4-di-hidro -2H-pirido[3,2-b] [1,4] tiazino-6-carbaldeído (0,071 g, 0,37 mmol) e peneiras moleculares de 3 Â (1,33 g) . A mistura foi aquecida a 50 °C por uma noite. A mistura foi resfriada a 0 °C e adicionou-se NaBH₄ (98%, 0,106 g, 2,75 mmol) em uma parcela. A reação foi agitada por quarenta minutos a 0 °C. Após diluição com DCM-MeOH (9-1, 20 ml) , a mistura foi filtrada e os sólidos foram lavados com DCM-MeOH (9-1, 50 ml) e DCM (30 ml). O filtrado foi lavado com NaHCO₃ saturado (30 ml) . A camada orgânica foi seca sobre Na₂SO₄,

74/108 filtrada e concentrada até secar. O resíduo foi cromatografado (DCM-MeOH 19-1 contendo NH₄OH aquoso a 0,5%) para gerar o composto título na forma de sólido incolor (0,176 g, rendimento de 91%). O composto foi obtido na forma de uma mistura 3-2 de epímeros.

MS (ESI, m/z): 580,2 [M+H⁺] .

4. iii. 6-({(3R,6S) -6-[(lRS) -l-amino-2-(6- metoxiquinolin-4-il) -etil] -tetra-hidropiran-3-ilamino} metil) -4H-pirido [3,2-b] [1,4] tiazin-3-ona:

A partir do intermediário 5.ii (0,170 g, 0,29 mmol), foi obtido o composto título na forma de sólido esbranquiçado (0,103 g, rendimento de 73%), utilizando o procedimento do Exemplo 2, etapa 2.x. Após trituração em éter, o composto foi obtido na forma de uma mistura 3-2 de epímeros.

MS (ESI, m/z): 480,3 [M+H⁺] .

Exemplo 5: {(3R,6S) -e-l(lRS) -l-amino-2-(6metoxiquinolin-4-il) -etil] -tetra-hidropiran-3-il} -[3-(E) (2,5-difluorofenil) -alil] -amina.

A partir do intermediário 4.i (0,133 g, 0,33 mmol) e (E) -3-(2,5-difluorofenil) -propenal (0,061 g, 1 eq) e utilizando os procedimentos do Exemplo 4, etapas 4.ii e

4.iii, foi obtido o composto título na forma de goma escura (0,070 g, 0,15 mmol). Após a etapa de aminação redutiva, o produto bruto foi purificado por meio de CC utilizando DCMMeOH 19-1 contendo NH₄OH aquoso a 0,5% como eluente. O composto foi obtido na forma de uma mistura 3-2 de epímeros.

NMR ³H (DMSO d6) δ: 8,59 (m, 1H); 7,88 (app. d, J =

9,0 Hz, 1H) ; 7,45-7,09 (m, 6H) ; 5,59 (d, J = 16,2 Hz, 1H) ;

75/108

6,47 (m, 1H); 4,03 (m, 1H); 3,88 (s, 3 x 0,4H); 3,86 (s, 3 X

0,6H); 3,47-3,28 (m, 3H); 3,07-2,77 (m, 4H); 2,66 (m, 0.4H); 2,51 (sobreposto m, 0,6H); 2,04 (m, 1H) ; 1,85 (m, 0,6H); 1,65-1,11 (m, 5,4H).

MS (ESI, m/z): 454,5 [M+H⁺] .

Exemplo 6 - 6-({(3R,6S) -6-[(lJ2S) -l-amino-2-(6metóxi-[1,5]naftiridin-4-il) -etil] -tetra-hidropiran-3ilamino} -metil) -4H-pirido[3,2-Jb] [1,4] tiazin-3-ona:

6.i. terc-butil éster de ácido [1-((2S,5R) -5- aminotetra-hidropiran-2-il) -2- (6-metôxi-[l,5]naftiridin-4il) -etil] -carbâmico:

O composto título foi obtido na forma de espuma branca (0,491 g, 1,22 mmol), a partir de terc-butil éster de ácido {(3R,6S) -6-[2-(E) - (6-metóxi-[1,5]naftiridin-4-il) vinil] -tetra-hidropiran-3-il} -carbâmico (preparado conforme descrito em WO 2006/032466, 9,45 g, 22,3 mmol) e utilizando seqüencialmente os procedimentos do Exemplo 2, etapas 2. i (di-hidroxilação assimétrica, rendimento de 67%), 2.ii (formação de carbonato, rendimento de 92%), 2.iii (hidrogenólise, rendimento de 47%) e 2.iv (desproteção de Boc e formação de Cbz, rendimento de 71%), Exemplo 1, etapas l.i (oxidação, rendimento de 60%) e l.ii (aminação redutiva, rendimento de 61%) e Exemplo 2, etapas 2.vii (formação de Boc, rendimento de 80%) e 2.viii (hidrogenólise, rendimento de 86%). Após cada etapa, o material bruto foi purificado por meio de CC utilizando um eluente apropriado, se necessário. O composto foi obtido na forma de uma mistura 3-2 de epímeros. O composto foi obtido na forma de uma mistura 3:2 de epímeros. Uma amostra analítica foi separada sobre uma coluna

76/108

ChiralPak AD (4,6 x 250 mm, 5 μΜ) em eluição com Hex:EtOH:diisopropilamina 90:10:0,1 em velocidade de fluxo de 0,8 ml/min. Os tempos de retenção correspondentes foram de 22,0 e 37,3 min.

MS (ESI, m/z): 403,3 [M+H⁺] .

6.H. 6-({(3R,6S) -6-[(lRS) -l-amino-2- (6-metóxi-

[1,5]naftiridin-4-il) -etil] -tetra-hidropiran-3-ilamino} metil) -4H-pirido [3,2-b] [1,4] tiazin-3-ona:

A partir do intermediário 6.i (0,1 g, 0,248 mmol), foi obtido o composto título na forma de sólido bege (0,080 g, 0,166 mmol), utilizando o procedimento descrito no Exemplo 4, etapa 4.ii e etapa 4.iii. Após a etapa de aminação redutiva, o composto foi purificado por meio de CC (DCM-MeOH 93-7 contendo NH₄OH aquoso a 0,7%) . O composto foi obtido na forma de mistura equimolar de epímeros.

NMR ^XH (DMSO d6) ó: 8,65 (dois sobrepostos d, J =

4,5 HZ, 1H) ; 8,:	23	(d, J = 9,0 Hz, 1H);	7,71	(d, J = 7,8	Hz,
1H); 7,54 (d, J	=	4,5 Hz, 0,5H)	; 7,52	(d, J	= 4,5 Hz, 0,	5H) ;
7,22 (d, J = 9,	0	Hz, 1H); 7,06	(d, J	= 7,8	Hz, 0,5H);	7,05
(d, J = 7,8 Hz,	0,	5H); 3,99 (s,	3H); 3,	96 (m	sobreposto,	1H) ;
3,71 (br s, 2H)	z	3,53-3,48 (m,	2,5H);	3,38	(m, 0,5H);	3,27

(m, 1H) ; 3,19 (m, 1H) ; 3,08 (m, 0,5H); 2,98-2,91 (m, 2H) ;

2,83 (dd, J = 8,7, 12,9 Hz, 0,5H); 2,43 (m, 0,5H); 2,02 (m, 1H) ; 1,81 (m, 0,5H); 1,68 (m, 0,5H); 1,45 (m, 1H) ; 1,23-1,13 (m, 2H).

MS (ESI, m/z): 481,4 [M+H⁺] .

Exemplo 7: 6-({(3Λ, 6S) -6-U1RS) -l-amino-2-(6metóxi-[1,5]naftiridin-4-il) -etil] -tetra-hidropiran-3ilamino} -metil) -4H-pirido[3,2-b] [1,4]oxazin-3-ona:

77/108

A partir do intermediário 6.i (0,1 g, 0,248 mmol) e 3-oxo-3,4-di-hidro -2H-pirido[3,2-b] [1,4]oxazino-6carbaldeído (0,048 g, 1,1 eg) , o composto título foi obtido na forma de sólido bege (0,057 g, 0,122 mmol) utilizando os procedimentos do Exemplo 4, etapas 4.ii e 4.iii. Após a etapa de aminação redutiva, o composto foi purificado por meio de CC (DCM-MeOH 93-7 contendo NH₄OH aquoso a 0,7%) . O composto foi obtido na forma de mistura equimolar de epímeros.

NMR ^XH (DMSO d6) ó: 8,64 (d, J = 4,2 Hz, 1H);8,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,52 (d, J = 4,2 Hz, 0,5H); 7,50 (d, J =

4,2 Hz, 0,5H); 7,27 (d, J = 8,1 Hz, 1H) ; 7,21 (d, J = 9,0 Hz, 1H) ; 6,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H) ; 4,52 (s, 2H) ; 3,99 (s,3H) ;

3,96 (sobreposto m, 1H) ; 3,68 (br s, 2H) ; 3,47 (m, 0,5H);

3,36 (m, 0,5H); 3,09-3,03 (m, 2H); 2,95-2,85 (m,2H);

2,98-2,91 (m, 1,5H); 2,83-2,76 (m, 1H) ; 2,2-1,6 (br s, 3H) ;

2,02 (m, 1H) ; 1,82 (m, 0,5H); 1,67 (m, 0,5H); 1,45 (m,1H) ;

1,19 (m, 1H) .

MS (ESI, m/z): 465,3 [M+H⁺] .

Exemplo 8: 6-({(3R_f6S) -6-[(lS) -l-amino-2-(6metóxi-[1,5]naftiridin-4-il) -etil] -tetra-hidropiran-3ilamino} -metil) -4H-pirido[3,2-b] [1,4] tiazin-3-onas

A partir do intermediário 2.viii (0,402 g, 1 mmol) e 3-oxo-3,4-di-hidro -2H-pirido [3,2-b] [1,4] tiazino-6carbaldeído (0,213 g, 1,1 eq) , o composto título foi obtido na forma de sólido bege (0,360 g, 0,75 mmol) utilizando os procedimentos do Exemplo 4, etapas 4.ii e 4.iii. Após a etapa de aminação redutiva, o composto foi purificado por meio de CC (DCM-MeOH 93-7 contendo NH₄OH aquoso a 0,7%).

78/108

NMR ¹H	(DMSO	d6)	ó: 8,65 (d,	J = 4,5 Hz, 1H); 8,23
(d, J = 9,0	Hz,	1H) ;	7, 71	(d, J = 7,8	HZ, 1H); 7,52 (d, J =
4,5 Hz, 1H);	7,22 (d,	J =	9,0 Hz, 1H) ;	7,06 (d, J = 7,8 Hz,
0,5H) ; 3,99	(s,	3H) ;	3,96	(sobreposto	m, 1H) ; 3,71 (br s,

2Η) ; 3,51 (s, 2H) ; 3,36 (dd, J = 3,6, 12 Hz, 1H) ; 3,05 (m,

2H) ; 2,98-2,91 (m, 2H) ; 2,83 (dd, J = 8,7, 12,9 Hz, 0,5H);

2,43 (m, 1H); 2,02 (m, 1H); 1,68 (m, 1H); 1,45 (m,	1H); 1,23-
1,13	(m,	2H) .
		MS (ESI, m/z): 481,3 [M+H⁺]	•
		Exemplo 9: metil éster de	ácido 8-[(2RS)	-2-amino-
2-{5-	[(*)	-3- (2,5-difluorofenil)	-alilamino]	-tetra-

hidropiran-2-il} -etil] -2-metoxiquinolino -5-carboxílico:

9.i. 8-benzilóxi -5-bromo-2-metoxiquinolina:

A uma solução resfriada em gelo de 8-benzilóxi-2metoxiquinolina (preparada conforme descrito em WO 2004/002992, 71,09 g, 268 mmol em DCM (1,6 1), adicionou-se

NBS (53,0 g, 1,11 eq). A mistura foi agitada por cinco horas, permitindo que a temperatura gradualmente atingisse a temperatura ambiente. A solução foi lavada com NaHCO₃saturado (6 x 500 ml) , salmoura (4 x 500 ml) , seca sobre Na₂SO₄, filtrada e concentrada até secar. O resíduo foi seco sob HV para gerar o brometo título na forma de sólido marrom claro (89,37 g, rendimento de 97%).

		NMR ^ΤΗ	(CDC1₃) ó: 8,34 (d,	J = 9,0 Hz, 1H); 7,57-
7,53	(m,	2H) ; 7,	50 (d, J = 8,2 Hz,	1H); 7,42-7,29 (m, 3H);
7,02	(d,	J = 9,0	Hz, 1H); 6,98 (d, J	= 8,2 Hz, 1H); 5,34 (s,
2H) ;	4,13	(S, 3H)

9.H. 8-benzilóxi-2-metóxi -5-(E) estirilquinolina:

79/108

A uma solução do intermediário 9.i (59,76 g, 173,6 mmol), ácido trans-2-fenilvinilborônico (25,69 g, 1 eq) em dioxano (320 ml) e água (80 ml), adicionou-se K₂CO₃ (31,2 g,

225,7 mmol) e Pd[P(Ph)₃]₄ (5 g, 2,5% molar). A mistura resultante foi aquecida a 100 °C por uma noite. Após resfriamento à temperatura ambiente, adicionou-se EA (800 ml) , água (500 ml) e NaHSO₄ a 10% (300 ml) . As duas camadas foram decantadas e a camada aquosa foi extraída por duas vezes com DCM (2 x 3 00 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na₂SO₄, filtradas e concentradas até secar. O resíduo foi triturado em éter, filtrado e seco sob HV para gerar o composto título na forma de sólido branco (62 g, rendimento de 97%).

NMR ^TH (CDC1₃) δ: 8,39 (d, J = 9,0 Hz, 1H) ;7,66 (d, J = 16,1 Hz, 1H) ; 7,60-7,53 (m, 5H) ; 7,43-7,27 (m,6H) ;

7,14 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,05 (d, J = 16,1 Hz, 1H); 6,99 (d,

J = 9,0 Hz, 1H); 5,39 (s, 2H); 4,14 (s, 3H).

9.iii. 8-benzilôxi-2-metoxiquinolino-5- carbaldeido:

A uma solução de intermediário 9.ii (24,1 g, 65,6 mmol) em DCM (300 ml) e água (50 ml), adicionou-se NMO (15,84 g, 2 eq) e di-hidrato osmato de potássio (0,725 g, 3% molar). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por uma noite. Após tratamento com NaHSO₃ a 10% (2 x 250 ml) e

NaHSO₄ a 10% (250 ml) , a camada orgânica foi seca sobre

MgSO₄, filtrada e concentrada até secar para gerar o diol título na forma de espuma marrom (25,7 g) . Este último foi absorvido em acetona (400 ml) , aquecido com um banho de água sob uma temperatura de cerca de 40 °C e tratado com uma

80/108 solução de NaI0₄ (34,23 g, 160,0 mmol) em água (50 ml) . A mistura foi agitada à mesma temperatura por trinta minutos. Adicionou-se água (700 ml) e os voláteis foram removidos a vácuo. A camada aquosa foi extraída com DCM (500 ml) . A camada orgânica foi seca sobre MgSO₄, filtrada e concentrada até secar. O resíduo resultante foi despejado em água,

filtrado, enxaguado por	várias	vezes	com água	e seco	sob HV
para gerar 0 aldeído título na	forma	de sólido	escuro	(18,93
g, 64,5 mmol).
NMR ^XH (CDCI3)	δ: 10,	1 (s,	1H); 9,48	(d, J	= 9,08

Hz,	1H); 7,75	(d,	J = 8,2	Hz, 1H)	; 7,60-7,55 (m, 2H) ; 7,44-
7,31	(m, 3H);	7,16	(d, J =	8,2 Hz,	1H); 7,11 (d, J = 9,08 Hz,
1H) ;	5,42 (s,	2H) ;	4,12 (s,	, 3H) .

9.iv. ácido 8-benzilôxi-2-metoxiquinolino -5carboxílico:

A uma solução de intermediário 9. iii (20 g, 68,2 mmol) em 2-metil-2-propanol (500 ml) e DCM (100 ml) , adicionou-se 2-metil-2-buteno (200 ml) e uma solução de clorito de sódio (77 g, 10 eq, pureza de 80%) e di-hidrogênio fosfato de sódio (75,27 g, 8 eq) em água (300 ml) . A reação foi agitada por uma noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com água (200 ml) e adicionou-se EA (200 ml) . As duas camadas foram decantadas e a camada aquosa foi extraída uma vez com EA (200 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na₂SO₄, filtradas e concentradas até secar para gerar o ácido título na forma de um sólido branco (16,0 g, rendimento de 75%).

NMR ^XH (CDC1₃) δ: 9,37 (d, J = 9,4 Hz, 1H) ; 8,27 (d, J = 8,50 Hz, 1H); 7,60-7,56 (m, 2H); 7,44-7,30 (m, 3H);

81/108

7,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,08 (d, J = 9,4 Hz,	1H) ; 5,42 (s,
2H); 4,14 (s, 3H).
Alternativa:
A uma solução de intermediário	9.i	(70 g, 203,3
mmol) em THF (500 ml) , adicionou-se em gotas a	-78 °C n-BuLi

(2,3 N em hexanos, 100 ml, 230 mmol) . Após agitação por vinte minutos à mesma temperatura, adicionou-se cloroformato de etila (30 ml, 313,7 mmol) em solução em THF (70 ml) de uma vez. Após quinze minutos, adicionou-se NaHSO₄ aquoso a 10% (100 ml) e a mistura de reação foi rapidamente aquecida à temperatura ambiente. A camada aquosa foi diluída com NaHCO₃saturado e extraída com EA (2 x 500 ml) . A camada orgânica foi seca sobre Na₂SO₄, filtrada e concentrada até secar. Esta última foi extraída em THF (500 ml) e adicionou-se 2 M de NaOH (200 ml) . A solução foi agitada a 70 °C durante dois dias e o solvente foi removido a vácuo. O pH da camada aquosa foi ajustado em 4 utilizando 2 M HC1. O sólido foi extraído com DCM-MeOH (9-1, 1 1). A camada orgânica foi seca sobre

Na₂SO₄, filtrada e concentrada até secar para gerar o ácido título na forma de um sólido branco (43,68 g, 141.21 mmol).

NMR ^XH (CDC1₃) ó: 9,37 (d, J = 9,4 Hz, 1H) ; 8,27 (d, J = 8,50 Hz, 1H) ; 7,60-7,56 (m, 2H) ; 7,44-7,30 (m, 3H) ;

7,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,08 (d, J = 9,4 Hz, 1H); 5,42 (s, 2H); 4,14 (s, 3H).

9.v. metil éster de ácido 8-benzilóxi-2metoxiquinolino -5-carboxílico:

A uma solução do intermediário 9. iv (15,8 g, 51,1 mmol) em benzeno (4 50 ml) e MeOH (80 ml) , adicionou-se uma solução de TMSCHN₂ (2 M em éter, 30 ml, 60 mmol) em gotas. A

82/108 reação foi agitada por 45 minutos à temperatura ambiente e adicionou-se AcOH (suficiente para destruir o excesso de reagente). A mistura de reação foi diluída com NaHCO₃saturado (3 00 ml) . A camada aquosa foi separada e extraída por duas vezes com EA (2 x 200 ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 ml) , secas sobre

Na₂SO₄, filtradas e concentradas até secar para gerar o composto título na forma de um sólido branco (15,8 g,

rendimento de 95%).
NMR	^XH (DMSO d6) δ: 9,15 (d, J = 9,4 Hz,	1H) ;	8,06
(d, J = 8,5	Hz, 1H) ; 7,59-7,53 (m, 2H) ; 7,44-	7,36	(m,	2H) ;
7,35-7,29 (m,	2H) ; 7,18 (d, J = 9,4 Hz, 1H) ;	5,40	(s,	2H) ;
4,01 (s, 3H);	3,87 (s, 3H).
MS	(ESI, m/z): 324,2 [M+H⁺] .

9. vi. metil éster de ácido

8-hidróxi-2metoxiquinolino -5-carboxílico:

A uma solução de intermediário 9.v (15,8 g, 48,9 mmol) em EA (380 ml), adicionou-se Pd/C a 10% (3,03 g) . A reação foi agitada sob atmosfera de hidrogênio por duas horas. O catalisador foi removido por meio de filtragem e o filtrado foi concentrado até secar. O catalisador foi removido por meio de filtragem e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. Após secagem sob HV, o composto título foi obtido na forma de sólido branco (10,84 g, rendimento de 95%) .

	NMR	^XH (DMSO d6) δ:	9,96	(br	s, 1H); 9,18	(d, J =
9,4	Hz, 1H);	8,03 (d, J = 8,5	Hz,	1H) ;	7,16 (d, J =	9,4 Hz,
1H) ;	7,10 (d,	J = 8,5 Hz, 1H);	4,06	(s,	3H); 3,85 (s,	3H) .
	MS	(ESI, m/z): 234,3	[M+H⁺] .

83/108

9.vii. metil éster de ácido 2-metóxi-8trifluorometanossulfoni 1 oxiquinolino -5-carboxílico:

A uma solução do intermediário 9.vi (10,84 g, 46,5 mmol) em DMF (110 ml), adicionou-se TEA (7,76 ml, 55,8 mmol) e N-fenilbis(trifluorometano)sulfonimida (18,27 g, 51,1 mmol) . A mistura de reação foi aquecida a 40 °C por uma noite. Após resfriamento, o solvente foi removido a vácuo e o resíduo foi repartido entre NaHCO₃ saturado (100 ml) e DCM (150 ml) . A camada orgânica foi seca sobre Na₂SO₄, filtrada e concentrada até secar. O resíduo foi filtrado através de SiO₂(DCM) para gerar o triflato (contaminado com um subproduto) na forma de sólido esbranquiçado (21,89 g).

MS (ESI, m/z): 366,1 [M+H⁺] .

9.viii. metil éster de ácido 2-metóxi-8-(E) estirilquinolino -5-carboxílico:

Ά partir do intermediário 9.vii (teoricamente 46,5 mmol) e utilizando o procedimento descrito no presente na etapa 9.ii, o título (E) -alqueno (15,4 g) foi obtido na forma de sólido amarelado. O material bruto foi purificado por meio de CC utilizando Hept-EA 4-1 como eluente.

MS (ESI, m/z): 320,3 [M+H⁺] .

9.ix. metil éster de ácido 8-(1,2-di-hidróxi-2feniletil) -2-metoxiquinolino -5-carboxílico:

A partir do intermediário 9.viii (15,4 g, pureza de 86%) , o diol título foi obtido na forma de sólido amarelado (10,3 g, rendimento de 70%) utilizando o protocolo do Exemplo 2, etapa 2.1, com exceção da realização da reação a 80 °C. O material bruto foi purificado por meio de CC (EA-Hept 2-1).

84/108

NMR ^ΧΗ (CDC1₃) δ: 9,30 (d, J = 9,4 Hz, 1H) ; 7,83 (d, J = 7,5Hz, 1H) ; 7,20-7,18 (m, 3H) ; 7,09 (d, J = 9,4 Hz,

1H); 7,04-7,01 (m, 2H); 6,89 (d, J = 7,5 Hz, 1H) ; 6,61 (d, J = 9,3 Hz, 1H); 5,11 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 5,02 (m, 1H); 4,74 (br s), 4,03 (s, 3H); 3,97 (s, 3H).

9.x.

metil éster de ácido

8-formil-2metoxiquinolino -5-carboxílico:

A uma solução de intermediário 9. ix (10,3 g, 29,1 mmol) em acetona (170 ml), aquecida a 45 °C, adicionou-se uma solução de NaIO₄ (15 g, 2,5 eq) em água (60 ml) . A mistura foi agitada à mesma temperatura por quarenta minutos. Os voláteis foram removidos a vácuo e o resíduo foi absorvido em água (300 ml), filtrados e os sólidos foram lavados com água e secos sob HV para gerar o aldeído título (7,0 g, rendimento de 97%) na forma de sólido amarelo.

NMR ^TH (CDC1₃) ó: 11,41 (s, 1H) ; 9,16 (d, J = 9,4 Hz, 1H); 8,23 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 8,13 (d, J = 7,5 Hz, 1H);

7,11 (d, J = 9,4 Hz, 1H); 4,14 (s, 3H); 4,04 (s, 3H).

9.xi. metil éster de ácido (E) -8-[(2S,5R) -2-(5terc-butoxicarbonilaminotetra-hidropiran-2-il) -vinil] -2metoxiquinolino -5-carboxílico:

A partir do intermediário 9.x (8,43 g, 34,3 mmol), foi obtido o (E) -alqueno título na forma de sólido amarelado (14,26 g, rendimento de 93%), utilizando o procedimento do Exemplo 3, etapa 3.i. O material bruto foi purificado por meio de CC (Hept-EA 3-1).

MS (ESI, m/z): 443,0 [M+H⁺] .

85/108

9.xii. metil éster de ácido 8-{(2RS) -2-[(2R,5S)

5-aminotetra-hidropiran-2-il ] -2-terc- butoxicarbonilaminoetil} -2-metoxiquinolino -5-carboxílico:

A partir do intermediário 9.xi (14,25 g, 32,2 mmol), o composto foi obtido na forma de espuma cinza (0,48 g, 1,04 mmol), utilizando sequencialmente os procedimentos do Exemplo 2, etapas 2.i (di-hidroxilação assimétrica, rendimento quantitativo), 2.ii (formação de carbonato, rendimento de 74%), 2.iii (hidrogenólise, rendimento de 38%) e 2. iv (desproteção de Boc e formação de Cbz, rendimento de 63%), Exemplo 1, etapas l.i (oxidação, rendimento de 68%) e

l.ii (aminação redutiva, rendimento de 59%) e Exemplo 2, etapas 2.vii (formação de Boc, rendimento de 89%) e 2.viii (hidrogenólise, rendimento quantitativo). Após cada etapa, o material bruto foi purificado por meio de CC utilizando um eluente apropriado, se necessário. O composto foi obtido na forma de uma mistura 1-1 de epímeros.

MS (ESI, m/z) : 460,2 [M+H⁺] .

9.xiii. metil éster de ácido 8-[(2RS) -2-tercbutoxicarbonilamino-2-{(2R, 5S) -5-[ (E) -3-(2,5difluorofenil) -alilamino] -tetra-hidropiran-2-il} -etil] -2metoxiquinolino -5-carboxílico:

A partir do intermediário 9.xii (0,480 g, 1,04 mmol) e (E) -3-(2,5-difluorofenil) -propenal (0,193 g, 1.1 eq) , foi obtido o composto título na forma de espuma branca (0,391 g, rendimento de 61%) utilizando o procedimento do Exemplo 1, etapa l.v. O composto foi purificado por meio de CC (DCM-MeOH 19-1 contendo NH₄OH aquoso a 0,5%) .

MS (ESI, m/z): 612,2 [M+H⁺] .

86/108

9.xiv. metil éster de ácido 8-[ (2RS) -2-amino-2-{5[ (E) -3-(2,5-difluorofenil) -alilamino] -tetra-hidropiran-2il} -etil] -2-metoxiquinolino -5-carboxílico:

A partir do intermediário 9.xiii (0,040 g, 0,066 mmol), foi obtido o composto título (0,022 g, rendimento de 64%) na forma de sólido esbranquiçado, utilizando o procedimento do Exemplo 2, etapa 2.x. O composto foi purificado por meio de CC (DCM-MeOH 19-1 contendo NH₄OH aquoso a 0,5%).

MS (ESI, m/z) : 512,4 [M+H⁺] .

Exemplo 10: 8-((S) -2-amino-2-{(2S,5R) -5-[(E) -3(2,5-difluorofenil) -alilamino] -tetra-hidropiran-2-il} etil) -2-metoxiquinolin -5-il] -metanol.

10. i. metil éster de ácido 8-[(2S) -2-tercbutoxicarbonilamino-2-((2S,5R) -5-{terc-butoxicarbonil-[3(2,5-dífluorofenil) -alil] -amino} -tetra-hidropiran-2-il) etil] -2-metoxiquinolino -5-carboxílico e metil éster de ácido 8-[ (2R) -2-terc-butoxicarbonilamino-2- ((2S,5R) -5{terc-butoxicarbonil-[3-(2,5-difluorofenil) -alil] -amino} tetra-hidropiran-2-il) -etil] -2-metoxiquinolino -5carboxílico:

A uma solução de intermediário lO.xiii (0,340 g, 0,55 mmol) em DCM (3,5 ml), adicionou-se TEA (0,155 ml, 1,11 mmol) e Boc₂0 (0,13 5 g, 0,61 mmol) . A reação processou-se por uma noite. Adicionou-se NaHCO₃ saturado (10 ml) e as fases foram separadas. A camada aquosa foi extraída uma vez com DCM-MeOH (9-1, 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml), secas sobre MgSO₄, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado

87/108 (Hept-EA 4-1) para gerar um primeiro isômero (0,093 g, rendimento de 23%) na forma de sólido esbranquiçado e, em seguida, um segundo isômero (0,092 g, rendimento de 23%) na forma de sólido esbranquiçado.

Primeiro isômero em eluição (denominado a seguir intermediário 10.i.a):

Rf - 0,42 (EA-Hept 1-2); MS (ESI, m/z): 712,4

[M+H⁺] .

Segundo isômero em eluição (denominado a seguir intermediário lO.i.b):

Rf = 0,35 (EA-Hept 1-2); MS (ESI, m/z): 712,4

[M+H⁺] .

10.ii. terc-butil éster de ácido {6-[l-tercbutoxicarbonilamino-2- (5-hidroximetil-2-metoxiquinolin-8-il) -etil] -tetra-hidropiran-3-il} -[3-(2,5-difluorofenil) -alil] -carbâmico:

A uma solução resfriada com gelo de intermediário

10.i.a (0,090 g, 0,12 mmol) em éter (1,5 ml), adicionou-se DIBAH (1 M em hexanos, 0,42 ml, 0,42 mmol) . Após 45 minutos a essa temperatura, a reação foi mantida para atingir a temperatura ambiente e a reação processou-se por mais vinte minutos. Adicionou-se água (0,1 ml) . A reação foi agitada por quarenta minutos. A mistura foi diluída em seguida com éter (15 ml) e os sólidos foram retirados por meio de filtragem. O filtrado foi concentrado até secar. O resíduo foi purificado por meio de CC (EA-Hept 1-1) para gerar o álcool título na forma de espuma incolor (0,06 g).

MS (ESI, m/z): 684,2 [M+H⁺] .

88/108 lO.iii. 8-((S) -2-amino-2-{ (2S, 5R) -5-[ (E) -3- (2, 5-difluorofenil) -alilamino] -tetra-hidropiran-2-il} etil) -2-metoxiquinolin -5-il] -metanol:

A partir do intermediário 10.ii (0,056 g, 0,08 mmol), foi obtido o composto título na forma de espuma

amarelada (0,012 g, rendimento de	30%) ,	utilizando o
procedimento do Exemplo 3, etapa	2.x. O	composto foi
triturado em éter.
NMR ^ΧΗ (DMSO d6) ó: 8,38 (d,	J = 9,1	Hz, 1H); 7,49-

7,41	(m,	2H) ; 7,31 (d, J = 7,0 Hz, 1H) ; 7,21 (m, 1H) ; 7,08
(m,	1H) ;	7,0 (d, J = 9,1 Hz, 1H); 6,59 (d, J = 16,2 Hz, 1H);
6,48	(td,	J = 4,8, 16,2 Hz, 1H); 5,24 (t, J = 5,6 Hz, 1H);
4,84	(d,	J = 5,6 Hz, 2H); 4,02 (m, 1H); 3,96 (s, 3H); 3,40-
3,33	(m,	4H); 3,29 (s, 2H); 2,91 (t, J = 10,3 Hz, 1H); 2,81
(m,	1H) ;	2,01 (m, 1H); 1,72-1,40 (m, 5H) ; 1,15 (m, 1H) .
		MS (ESI, m/z): 484,3 [M+H⁺] .
		Exemplo 11: [8-((22) -2-amino-2-{ (2S, 5R) -5-[(E) -

-(2,5-difluorofenil) -alilamino] -tetra-hidropiran-2-il} etil) -2-metoxiquinolin -5-il] -metanol.

A partir do intermediário lO.i.b (0,089 g, 0,126 mmol), foi obtido o composto título na forma de espuma amarelada (0,043 g), utilizando o procedimento do Exemplo 10, etapas 10.ii e lO.iii. O composto foi purificado por meio de CC (EA-Hept 1-1) após a etapa de redução.

MS (ESI, m/z): 484,3 [M+H⁺] .

Exemplo 12: 6-({(322,6S) -6-[(lRS) -l-amino-2-(3fluoro-6-metoxiquinolin-4-il) -etil] -tetra-hidropiran-3ilamino} -metil) -4H-pirido [3,2-i>] [1,4] tiazin-3-ona.

89/108

12.i. terc-butil éster de ácido {(3R,6S) -6-[(E/Z)

-2-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il) -vinil] -tetrahidropiran-3-il} -carbâmico:

A partir do composto da Preparação B (8,25 g, 19,5 mmol) e do composto da Preparação D (4,3 g, 1 eq) , o alqueno título foi obtido na forma de espuma incolor (6,2 g, rendimento de 79%) utilizando o procedimento do Exemplo 4, etapa 4. i. O composto foi obtido na forma de mistura quase equimolar de isômeros E e Z.

MS (ESI, m/z): 403,2 [M+H⁺] .

12.ii. terc-butil éster de ácido {(3R,6S) -6[(1RS,2RS) -2- (3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il) -1,2-dihidroxietil] -tetra-hidropiran-3-il} -carbâmico:

A uma solução de intermediário 12. i (6,2 g, 15,4 mmol) em DCM (120 ml) e água (15 ml), adicionou-se NMO (4,5 g) e di-hidrato osmato de potássio (0,17 g) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 24 horas. Adicionou-se dihidrato osmato de potássio (0,1 g) e a reação foi adicionalmente agitada por três dias à temperatura ambiente. As duas camadas foram decantadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (100 ml) . As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre Na₂SO₄ e concentradas até secar. O resíduo foi cromatografado (Hept-EA 2-1 a EA com gradiente) para gerar o diol título (3,9 g, rendimento de 58%) na forma de espuma marrom. O composto foi recuperado na forma de mistura complexa de isômeros.

MS (ESI, m/z): 437,3 [M+H⁺] .

90/108

12.iii. terc-butil éster de ácido {(3R,6S) -6[(4RS,5RS) -5-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il) -2-oxo[1,3]dioxolan-4-il] -tetra-hidropiran-3-il} -carbâmico:

O composto título foi obtido na forma de espuma incolor (4,0 g, rendimento de 97%) a partir do intermediário

12. ii (3,9 g, 8,93 mmol) e utilizando o procedimento do Exemplo 2, etapa 2.ii. 0 material bruto foi purificado por meio de CC (Hept-EA 1-1, depois 1-2) . O composto foi obtido na forma de mistura complexa de isômeros.

MS (ESI, m/z): 463,3 [M+H⁺] .

12.iv. benzil éster de ácido {6- [2-(3-fluoro-6metoxiquinolin-4-il) -acetil] -tetra-hidropiran-3-il} carbâmico:

A partir do intermediário 12.iii (4,0 g, 8,6 mmol), a cetona título foi obtida na forma de espuma incolor (0,502 g, 1,1 mmol) utilizando sequencialmente os procedimentos do Exemplo 2, etapas 2.iii (hidrogenólise, rendimento de 44%) e

2. iv (desproteção de Boc e formação de Cbz, rendimento de 41%) e Exemplo 1, etapa l.i (oxidação, rendimento de 75%) . Após cada etapa, o material bruto foi purificado por meio de CC utilizando um eluente apropriado, se necessário.

NMR ^XH (CDC1₃) δ: 8,63 (s, 1 H) ; 8,00 (d, J = 9,1

Hz, 1 H) ; 7,39-7,29 (m, 6H) ; 6,98 (d, J = 2,9 Hz, 1H) ;5,12 (s, 2H) ; 4,55 (m, 1H) ; 4,34 (s, 2H) ; 4,30 (m, 1H) ; 3,91(s,

3H) ; 3,89 (sobreposto m, 1H) ; 3,78 (br. s, 1H) ; 3,17 (t,J =

10,5 Hz, 1 H) ; 2,20 (m, 1H) ; 2,08 (m, 1H) ; 1,68 (m, 1H) ;1,42 (m,1H) .

MS (ESI, m/z): 453,1 [M+H⁺] .

91/108

12.v. terc-butil éster de ácido {(1RS) -1-[(2S,5R) -5-aminotetra-hidropiran-2-il] -2-( 3 -fluoro-6-metoxiquinolin-

4-il) -etil} -carbâmico:

A partir do intermediário 12.iv (0,502 g, 1,1 mmol), a amina título foi obtida na forma de espuma amarelada (0,37 g, 0,88 mmol) utilizando sequencialmente os procedimentos do Exemplo 1, etapa l.ii (aminação redutiva, rendimento de 88%) e Exemplo 2, etapas 2.vii (formação de Boc, rendimento de 89%) e 2.viii (hidrogenólise, rendimento de 98%). Após cada etapa, o material bruto foi purificado por meio de CC utilizando um eluente apropriado, se necessário. O composto foi recuperado na forma de uma mistura 4-3 de epímeros.

MS (ESI, m/z): 420,3 [M+H⁺] .

12.vi. 6-({(3R,6S) -6-[(lRS) -1 -amino-2- (3-fluoro-

6-metoxiquinolin-4-il) -etil] -tetra-hidropiran-3-ilamino} metil) -4H-pirido[3,2-b] [1,4] tiazin-3-ona:

A partir do intermediário 12.v (0,150 g, 0,36 mmol), foi obtido o composto título na forma de sólido branco (0,08 g, 0,16 mmol), utilizando o procedimento do Exemplo 8. O composto foi obtido na forma de uma mistura 4-3 de epímeros.

MS (ESI, m/z): 498,4 [M+H⁺] .

Exemplo 13: 6-({(3R,6S) -6-K1RS) -l-amino-2-(3fluoro-6-metoxiquinolin-4-il) -etil] -tetra-hidropiran-3ilamino} -metil) -4H-pirido[3,2-b] [1,4]oxazin-3-ona.

A partir do intermediário 12.v (0,22 g, 0,52 mmol), foi obtido o composto título na forma de sólido branco (0,09

92/108 g, 0,18 mmol), utilizando o procedimento do Exemplo 7. O composto foi obtido na forma de uma mistura 4-3 de epímeros.

MS (ESI, m/z): 482,1 [M+H⁺] .

Exemplo 14: 6-(((312, 6S) -6-K1RS) -l-amino-2-(3fluoro-6-metóxi-[1,5]naftiridin-4-il) -etil] -tetrahidropiran-3-ilamino} -metil) -4H-pirido [3,2-Jb] [1,4] tiazin3-ona.

14.i. terc-butil éster de ácido {(1RS) -1-[(2S,5R) -5-aminotetra-hidropiran-2-il] -2- (3-fluoro-6metóxi[l,5]naftiridin-4-il) -etil} -carbâmico:

A partir do composto da Preparação B (6,0 g, 14,1 mmol) e 3-fluoro-6-metóxi[1,5]naftiridino-4-carbaldeído (preparado conforme descrito em WO 2006/032466, 2,92 g, 1 eq) , o composto título foi obtido na forma de espuma (0,22 g, 0,52 mmol) utilizando sequencialmente os procedimentos do Exemplo 12, etapa 12.i à etapa 12.v. O composto foi obtido na forma de mistura equimolar de epímeros.

MS (ESI, m/z): 499,4 [M+H⁺] .

14. ii. 6-({(3R,6S) -6-[(lRS) -l-amino-2-(3-fluoro6-metóxi- [1,5]naftiridin-4-il) -etil] -tetra-hidropiran-3ilamino} -metil) -4H-pirido[3,2-b] [1,4] tiazin-3-ona:

A partir do intermediário 14. i (0,1 g, 0,36 mmol), foi obtido o composto título na forma de sólido bege (0,065 g, 0,13 mmol), utilizando o procedimento do Exemplo 8. O composto foi obtido na forma de uma mistura 1-1 de epímeros.

MS (ESI, m/z): 499,4 [M+H⁺] .

Exemplo 15: 6-(((312, 6S) -6-[(112S) -l-amino-2-(3f luoro-6-metóxi-[1,5]naftiridin-4-il) -etil] -tetra

93/108 hidropiran-3-ilamino} -metil) -4H-pirido[3,2-b] [l,4]oxazin3-ona.

A partir do intermediário 14.i (0,12 g, 0,285 mmol), foi obtido o composto título na forma de sólido branco (0,073 g, 0,15 mmol), utilizando o procedimento do Exemplo 7. O composto foi obtido na forma de uma mistura 1-1 de epímeros.

MS (ESI, m/z): 483,5 [M+H⁺] .

Exemplo 16: {(3K,6S) -6-[(lS) -l-amino-2-(6-metõxi-

[1,5]naftiridin-4-il) -etil] -tetra-hidropiran-3-il} - (4etilbenzil) -amina.

A partir do intermediário 2.viii (0,1 g, 0,248 mmol) e 4-etilbenzaldeído (0,0366 g, 1,1 eq) , foi obtido o composto título na forma de sólido branco (0,072 g, 0,17 mmol), utilizando o sequencialmente os procedimentos do Exemplo 4, etapas 4.ii e 4. iii. Após a etapa de aminação redutiva, o composto foi purificado por meio de CC (DCM-MeOH 19-1 contendo NH₄OH aquoso a 0,5%) .

NMR ^XH (DMSO d6) δ: 8,64 (d, J = 4,4 Hz, 1H);8,21 (d, J = 9,1 Hz, 1H); 7,51 (d, J = 4,7 Hz, 1H); 7,22-7,19(m,

3H); 7,12-7,09 (m, 2H); 3,98 (s, 3H); 3,95 (m, 1H); 3,65(m,

2H) ; 3,35 (dd, J = 3,5, 12,0 Hz, 1H) ; 3,07-3,02 (m, 2H) ; 2,94-2,85 (m, 2H); 2,55 (q, J = 7,6 Hz, 2H); 2,47 (sobreposto m, 1H) ; 2,00 (m, 1H) ; 1,68-1,63 (m, 4H) ; 1,45 (m, 1H) ;1,17 (sobreposto m, 1H); 1,15 (t, J = 7,6 Hz, 3H).

MS (ESI, m/z): 421,5 [M+H⁺] .

Exemplo 17: {{3R.6S} -6-U1S) -l-amino-2-(6metoxiquinolin-4-il) -etil] -tetra-hidropiran-3-ilamino} metil) -4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona:

94/108

17. i. terc-butil éster de ácido {(IS) -1-[(2S,5R) -5-aminotetra-hidropiran-2-il) -2-(6-metoxiquinolin-4-il] etil} -carbâmico:

O composto título foi obtido na forma de sólido branco (0,310 g, 0,77 mmol), a partir de terc-butil éster de ácido {(3R,6S) -6-[(E) -2-(6-metoxiquinolin-4-il) -vinil] tetra-hidropiran-3-il} -carbâmico (preparado conforme descrito em WO 2006/032466, 8,5 g, 22,1 mmol) utilizando sequencialmente os procedimentos do Exemplo 2, etapas 2.i (di-hidroxilação assimétrica, rendimento de 78%), 2.ii (formação de carbonato, rendimento de 84%), 2.iii (hidrogenólise, rendimento de 42%), 2. iv (desproteção de Boc e formação de Cbz, rendimento de 46%), 2.v e 2.vi (introdução e redução de azida, rendimento de 33% ao longo das duas etapas), 2.vii (formação de Boc, rendimento de 87%) e 2.viii (hidrogenólise, rendimento de 97%). Após cada etapa, o material bruto foi purificado por meio de CC utilizando um eluente apropriado, se necessário.

NMR ^XH (CDC1₃) ó: 8,66 (d, J = 4,5 Hz, 1H) ; 7,99

(d,	J =	9,3 Hz, 1H); 7,73 (d, J = 3,0 Hz, 1H);	7,36 (dd, J =
3,0	, 9,3	Hz,	1H); 7,20	(d, J = 4	, 5 Hz, 1H) ; 5,	07 (d, J = 9,0
Hz,	1H) ;	4,02	(s, 3H) ;	4,00-3,86	(m,	2H); 3,36	(dd, J = 4,2,
12,	9 Hz,	1H) ;	3,21 (dd,	J = 10,5	, 12	,9 Hz, 1H)	; 3,06 (d, J =
10,	8 Hz,	1H) ;	2,91 (t,	J = 10,2	Hz,	1H); 2,78	(m, 1H); 1,95
(m,	1H) ;	1,62	(m, 1H) ;	1,45 (s,	9H) ;	1,41-1,21	(m, 3H); 1,07
(m,	1H) .

MS (ESI, m/z) : 402,4 [M+H⁺] .

95/108

17. ii. {(3R,6S) -6-[(lS) -l-amino-2-(6- metoxiquinolin-4-il) -etil] -tetra-hidropiran-3-ilamino} metil) -4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona:

A partir do intermediário 17.i (0,31 g, 0,772 mmol) e 3-oxo-3,4-di-hidro -2H-benzo[1,4]oxazino-6-carbaldeído (0,150 g, 1,1 eq) , foi obtido o composto título na forma de sólido branco (0,098 g, 0,21 mmol), utilizando sequencialmente os procedimentos do Exemplo 4, etapas 4.ii e

4.iii. Após a etapa de aminação redutiva, o composto foi purificado por meio de CC (DCM-MeOH 19-1 contendo NH₄OH aquoso a 0,5%).

NMR ³H (DMSO d6) δ: 10,58 (s, 1H); 8,59 (d, J = 4,4 Hz, 1 H); 7,89 (d, J = 9,1 Hz, 1H); 7,41 (d, J = 3,0 Hz, 1H) ;

7,36	(dd, J = 3,0, 9,1 Hz,	1H) ;	7,29 (d, J =	4,4	Hz,	1 H) ;
4,51	(s, 2H); 4,00 (m, 1H);	3,88	(s, 3H); 3,62	(m,	1 H)	; 3,26
(sobreposto m, 1H); 3,02 (m,	1H)	; 2,96-2,87 (m,	2H)	; 2,	78 (m,
1H) ;	2,01 (m, 1H); 1,82 (br	S,	1H); 1,66-1,41	(m,	4H)	; 1,12

(m, 1H) .

MS (ESI, m/z): 463,3 [M+H⁺] .

Exemplo 18: 6-({(3R,6S) -6-[(lS) -l-amino-2-(6metóxi-[1,5]naftiridin-4-il) -etil] -tetra-hidropiran-3ilamino} -metil) -4H-pirido[3,2-b] [1,4]oxazin-3-ona.

A partir do intermediário 2.viii (0,2 g, 0,497 mmol) e 3-oxo-3,4-di-hidro -2H-pirido[3,2-b] [1,4]oxazino-6carbaldeído (0,098 g, 1,1 eq) , o composto título foi obtido na forma de sólido branco (0,12 g, 0,26 mmol) utilizando os procedimentos do Exemplo 4, etapas 4.ii e 4.iii. Após a etapa de aminação redutiva, o composto foi purificado por meio de CC (DCM-MeOH 93-7 contendo NH₄OH aquoso a 0,7%) .

96/108

	NMR ^XH (DMSO d6)	δ:	8,64	(d, J = 4,2 Hz, 1H); 8,21
(d,	J = 9,0 Hz, 1H) ; 7,50	(d,	J =	4,5 Hz, 1H); 7,71 (d,	J =
8,1	Hz, 1H); 7,21 (d, J =	9,0	Hz,	1H) ; 6,98 (d, J = 7,8	Hz,
1H) ;	4,58 (s, 2H); 3,99	(s,	3H) ;	3,96 (sobreposto m,	1H) ;
3,68	(dd, sistema AB, J =	14,	7 Hz	, 2H) ; 3,35 (dd, J =	4,5,
n,i	Hz, 1H) ; 3,08-3,03	(m,	2H) ;	2,96-2,85 (m, 2H);	2,44
(sobreposto m, 1H); 2,11-1	,51	(br	s, 3H); 2,02 (m, 1H);	1,68

(m, 1H); 1,45 (m, 1H); 1,20 (m, 1H).

Exemplo 19: 6-({(3R,6S} -6-[(lS) -l-amino-2-(6metóxi-[1,5]naftiridin-4-il) -etil] -tetra-hidropiran-3-il} (3-fluoro-4-metilbenzil) -amina.

A partir do intermediário 2.viii (0,1 g, 0,248 mmol) e 3-fluoro-4-metilbenzaldeído (0,033 ml, 1,1 eq) , foi obtido o composto título na forma de sólido branco (0,07 g, 0,16 mmol), utilizando os procedimentos do Exemplo 4, etapas

4.ii e 4.iii. Após a etapa de aminação redutiva, o composto foi purificado por meio de CC (DCM-MeOH 19-1 contendo NH₄OH aquoso a 0,5%).

		NMR ^ΧΗ (DMSO d6)	δ: 8,67 (d, J	= 4,5	Hz,	1H) ;	8,19
(d,	J =	9,0 Hz, 1H); 7,42	(d, J = 4,	5 Hz	, 1H)	; 7,	71 (d,	J =
8,1	Hz,	1H); 7,12 (m,	1H); 7,11	(d,	J =	9,0	Hz,	1H) ;
7,04	-6,9	5 (m, 3H) ; 4.11	(m, 1H) ; 4	, 05	(s, 3	Ή) ;	3,77	(dd,
sist	ema	AB, J = 13,5 Hz,	2H); 3,48	(m,	1H) ;	3,3:	2 (m,	1H) ;
3,14	(m,	1H); 3,07 (t, J	= 10,8 Hz,	D ;	3,01	(dd	, J =	9,0,
12,6	Hz,	1H); 2,68 (m, 1H)	; 2,24 (s,	1H) ;	2,14	(m,	1H) ; :	L, 82-
1,53	(m,	5H) 1,32 (m, 1H).
		MS (ESI, m/z): 4	25,3 [M+H⁺] .

97/108

Exemplo 20: {(3R,6S) -6-[(lS) -l-amino-2-(6-metóxi-

[1,5]naftiridin-4-il) -etil] -tetra-hidropiran-3-ilamino} metil) -4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona.

partir do intermediário 2.viii (0,1 g, 0,248 mmol) carbaldeído

3-oxo-3,4-di-hidro

-2H-benzo[1,4]oxazino-6(0,049 g, 1,1 eq) , foi obtido o composto na forma de utilizando os

4.iii. Após a purificado por aquoso a 0,7%).

título sólido esbranquiçado (0,05 g, 0,10 procedimentos do Exemplo 4, etapas etapa meio

NMR ^TH (DMSO

4,5 Hz, 1H) ;	8,20
1H) ; 7,20 (d,	J =
2H); 3,98 (s,	3H) ;
AB, J = 14,1	Hz, 2
2,84 (m, 2H);	2,44
1,99 (m, 1H);	1,66

MS (ESI,

Exemplo (d, mmol), de aminação redutiva, o composto foi de CC d6) δ:

J = 9,0

9,0 (DCM-MeOH

10,50 (br

Hz, 1H) ;

93-7 contendo NH₄OH s, 1H); 8,65 (d,

7,51 (d, J = 4,5

Hz, 1H); 6,87-6,84 (m, 3H); 4,50

3,96 (sobreposto m, 1H); 3,61 (dd, ; 3,35 (m, 1H); 3,05-3,01 (m, (sobreposto m, 1H); 1,84-1,14 (m, m/z)

21:

Hz, (s, sistema

2H) (br ; 2,94s, 3H);

1H); 1,48 (m, 1H); 1,17 (m, : 464,5 [M+H⁺] .

8-({(3S,6R) -e-l(lRS) -l-amino-2-(6metóxi-[1,5]naftiridin-4-il)

-etil]

-tetra-hidropiran-3 ilamino} -metil) -4H-pirido[3,2-b] [1,4] tiazin-3-ona

21.i. terc-butil éster de ácido [(1RS) -1-((2R,5S)

-5-aminotetra-hidropiran-2-il) -2-(6-metóxi-[1,5]naftiridin4-il) -etil] -carbâmico:

O composto título foi obtido na forma de espuma branca (0,07 g, 0,17 mmol), a partir de terc-butil éster de ácido { (3S, 6R)

-6-[(IS)

-l-hidróxi-2-(6-metóxi[1,5]naftiridin-4-il)

-etil] -tetra-hidropiran-3-il}

98/108 carbâmico (preparado conforme descrito em WO 2006/032466, 0,87 g, 2,15 mmol) e utilizando sequencialmente os procedimentos do Exemplo 2, etapas 2.iv (desproteção de Boc e formação de Cbz, rendimento de 72%), Exemplo 1, etapas l.i (oxidação, rendimento de 36%) e l.ii (aminação redutiva, rendimento de 48%) e Exemplo 2, etapas 2.vii (formação de Boc, rendimento de 80%) e 2.viii (hidrogenólise, rendimento de 78%). Após cada etapa, o material bruto foi purificado por meio de CC utilizando um eluente apropriado, se necessário. O composto foi obtido na forma de mistura equimolar de epímeros.

MS (ESI, m/z): 403,3 [M+H⁺] .

21.ii. 6-({(3S,6R) -6-[(lRS) -l-amino-2-(6-metóxi-

[l,5]naftiridin-4-il) -etil] -tetra-hidropiran-3-ilamino} metil) -4H-pirido[3,2-b] [1,4] tiazin-3-ona:

A partir do intermediário 6.i (0,07 g, 0,174 mmol), foi obtido o composto título na forma de sólido bege (0,060 g, 0,12 mmol), utilizando os procedimentos do Exemplo 4, etapa 4.ii e etapa 4. iii. Após a etapa de aminação redutiva, o composto protegido por NHBoc intermediário foi purificado por meio de CC (DCM-MeOH 93-7 contendo NH₄OH aquoso a 0,7%) e uma amostra analítica foi caracterizada utilizando condições relatadas no Exemplo 6, etapa 6.i; os tempos de retenção dos dois epímeros foram, respectivamente, de 19,7 e 29,5 min. O composto título foi obtido na forma de mistura equimolar de epímeros.

MS (ESI, m/z): 481,4 [M+H⁺] .

99/108

Exemplo 22: 6-({(3R, 6S) -6-K1RS) -l-amino-2-(7£luoro-2-metoxiquinolin-8-il) -etil] -tetra-hidropiran-3ilamino} -metil) -4H-pirido[3,2-b] [1,4]oxazin-3-ona.

22. i. (7-fluoro-2-metoxiquinolin-8-il) -metanol:

Uma suspensão de 8-bromometil-7-fluoro-2metoxiquinolina (25 g, 92,56 mmol) em acetona (360 ml) e água (460 ml) foi tratada com NaHCO₃ (12,74 g, 151,64 mmol, 1,6 eq) . A mistura foi aquecida até refluxo por uma noite. Após resfriamento, os voláteis foram removidos a vácuo e o resíduo foi repartido entre EA (300 ml) e água (100 ml) . A camada aquosa foi extraída uma vez com EA (250 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na₂SO₄, filtradas e concentradas até secar. O resíduo foi purificado por meio de CC (Hept-EA 3:1) para gerar o álcool título na forma de sólido amarelado (14,04 g) .

	NMR ^XH (DMSO	d6)	ó: 8,24	(d,	J =	8,0	Hz, 1H); 7,88
(dd,	, J = 6,4, 9,1 Hz,	1H) ;	7,31 (t,	J =	9,1	Hz,	1H); 6,98 (d,
J =	8,8 Hz, 1H); 5,01	(dd,	J = 2,1,	5,9	Hz,	2H)	; 4,86 (t, J =
5,9	Hz, 1H); 4,02 (s,	3H) .

22.ii. 7-fluoro-2-metoxiquinolino-8-carbaldeído:

A uma solução de cloreto de oxalila (17,2 ml, 203,28 mmol) em DCM (360 ml), resfriada a -78 °C, adicionouse em gotas uma solução de DMSO (17,3 ml) em DCM (150 ml) por 45 minutos. A mistura foi agitada quinze minutos antes da adição em gotas de uma solução de intermediário 22. i (14,04 g, 67,76 mmol) em DCM (400 ml) por duas horas. A mistura foi adicionalmente agitada por uma hora a essa temperatura. Uma solução de TEA (70,83 ml, 508,2 mmol, 7,5 eq) em DCM (150 ml) foi adicionada em gotas por uma hora. A mistura foi agitada

100/108 por trinta minutos antes de aquecimento gradual à temperatura ambiente. A reação foi resfriada adicionando-se uma solução saturada de NaHCO₃ (500 ml) . As duas camadas foram separadas e a camada orgânica foi seca sobre Na₂SO₄, filtrada concentrada até secar.

resíduo foi dissolvido em EA purificado por meio de CC (EA), gerando o aldeído na um sólido

1H)

Hz,

-28,35

7,42 forma de amarelado (13,9 g,

NMR ^ΧΗ (DMSO d6) (d, J = 8,8 Hz, (ddd, J

1H); 4,03 (s,

MS (ESI, δ: 11,12 (dd, J

0,6,

1,5 Hz,

1H) ; 8,25 (dd, J = 5,9,

0,6, 9,1, 10,8 Hz, 1H); 7,11 (d, m/z): 206,1 [M+H⁺] .

terc-butil éster de ácido { (3R, 6S) (7-fluoro-2-metoxiquinolin-8-il) hidropiran-3-il} -carbâmico:

Uma solução de LiHMDS (1M foi adicionada em gotas por quarenta

-vinil]

THF, 62,8 minutos e a solução de preparação B (15,64 g, 36,94 mmol) em ml) . A mistura foi agitada por vinte minutos intermediário 22.ii (7,58 g, 36,94 mmol) foi uma parcela. Após uma hora à mesma temperatura, lentamente aquecida à adicionou-se água (220 foram decantadas e ml, vezes (2 x 100 ml) foram lavadas com

9,1 Hz,

J = 8,8

-6-[(E)

-tetra1,7 eq) °C a uma

1,2-DME (201 a -78 °C e adicionada em a solução foi temperatura ambiente.

ml) e EA (100 ml) . As

Neste ponto, duas camadas camada aquosa foi extraída por duas com EA. As camadas orgânicas combinadas salmoura (100 ml) , secas sobre Na₂SO₄, filtradas e concentradas até secar. O resíduo foi triturado em uma mistura de Et₂O e Hept (1:4), gerando o título (E) alqueno (12,33 g, rendimento de 83%).

101/108

MS (ESI, m/z): 403,2 [M+H⁺] .

22.iv. terc-butil éster de ácido [(1RS) ~((2S,5R)

-5-aminotetra-hidropiran-2-il) -2-(7-fluoro-2-metoxiquinolin8-il) -etil] -carbâmico:

A partir do intermediário 22.iii (12,32 g, 30,6 mmol), a amina título (1,73 g, 4,12 mmol) foi obtida na forma de espuma branca utilizando seqüencialmente os procedimentos relatados no Exemplo 2, etapas 2.i (di-hidroxilação assimétrica utilizando AD-mistura a, rendimento de 47%), 2.ii (formação de carbonato, rendimento de 99%), 2.iii (hidrogenólise, rendimento de 45%) e 2.iv (desproteção de Boc e formação de Cbz, rendimento de 96%), Exemplo 1, etapa l.ii (aminação redutiva, rendimento de 75%) e Exemplo 2, etapas 2.vii (formação de Boc, rendimento de 96%) e 2.viii (hidrogenólise, rendimento de 95%) . Após cada etapa, o material bruto foi purificado por meio de CC utilizando um eluente apropriado, se necessário. O composto foi recuperado na forma de uma mistura 3:2 de epímeros.

MS (ESI, m/z): 420,2 [M+H⁺] .

22. v. 6-({(3R,6S) -6-[(lRS) -l-amino-2-(7- fluoro-2metoxiquinolin-8-il) -etil] -tetra-hidropiran-3-ilamino} metil) -4H-pirido[3,2-b] [1,4]oxazin-3-ona:

A partir do intermediário 22.iv (0,15 g, 0,358 mmol) e 3-oxo-3,4-di-hidro -2H-pirido[3,2-b] [1,4]oxazino-6carbaldeído (0,063 g, 1,0 eq) , o composto título foi obtido na forma de sólido esbranquiçado (0,137 g, 0,26 mmol) utilizando os procedimentos do Exemplo 4, etapas 4. ii e

4.iii. Após a etapa de aminação redutiva, o composto foi

102/108 purificado por meio de CC (DCM-MeOH 93:7 contendo NH₄OH aquoso a 0,7%).

MS (ESI, m/z): 482,2 [M+H⁺] .

Exemplo 23: 6-(((312,6S) -6-H1R.S) -l-amino-2-(7fluoro-2-metoxiquinolin-8-il) -etil] -tetra-hidropiran-3ilamino} -metil) -4H-pirido [3,2-b] [1,4] tiazin-3-ona.

A partir do intermediário 22.iv (0,15 g, 0,358 mmol) e 3-oxo-3,4-di-hidro -2H-pirido[3,2-b] [1,4] tiazino-6carbaldeído (0,070 g, 1,0 eq) , o composto título foi obtido na forma de sólido esbranquiçado (0,140 g, 0,26 mmol) utilizando os procedimentos do Exemplo 4, etapas 4.ii e

4.iii. Após a etapa de aminação redutiva, o composto foi purificado por meio de cromatografia sobre SiO₂ (DCM-MeOH 93:7 contendo NH₄OH aquoso a 0,7%) .

MS (ESI, m/z): 498,3 [M+H⁺] .

Exemplo 24: 6-(((312,6S) -6-K1S) -l-amino-2-(7f luoro-2-metoxiquinolin-8-il) -etil] -tetra-hidropiran-3ilamino} -metil) -4H-pirido[3,2-b] [1,4]oxazin-3-ona.

24. i. terc-butil éster de ácido [(IS) -1-((2S,5R)

A partir do intermediário 22.iv (0,38 g; 0,906 mmol) , os dois diaestereômeros foram separados por meio de HPLC quiral semipreparativa em uma coluna ChiralPak AD-H em eluição com Hex:EtOH:di-isopropilamina 90:10:0,1, gerando 0,125 g e 0,185 g de cada diaestereômero. Amostras analíticas foram eluídas em uma coluna ChiralPack AD-H (4,6 x 250 mm, 5 μΜ) em uma velocidade de fluxo de 0,8 ml/min utilizando o eluente mencionado acima. Os tempos de retenção

103/108 correspondentes foram de 11,2 e 13,1 min. O enantiômero título foi identificado como o segundo composto em eluição. O enantiômero título foi identificado como o segundo composto em eluição (diaestereômero 2).

NMR ^TH (DMSO d6) para o rotâmero principal (diaestereômero 2) δ: 8,22 (d, J = 9,3 Hz, 1H); 7,78 (dd, J = 6,3, 8,7 Hz, 1H); 7,27 (app. t, J = 9,0 Hz, 1H); 6,98 (d, J =

8,7 Hz, 1H); 6,07 (d, J = 9,6 Hz, 1H); 4,03 (s, 3H); 3,91 (m,

1H) ; 3,81 (m, 1H) ; 3,35 (sobreposto m, 1H) ; 3,10-3,25 (m, 2H) ; 2,82 (t, J = 10,2 Hz, 1H) ; 2,49 (sobreposto m, 1H) ; 1,86 (m, 1H) ; 1,54 (m, 1H) ; 1,18-1,43 (m, 3H) ; 1,14 (s, 9H) ; 1,12 (sobreposto m, 1H) .

MS (ESI, m/z): 420,2 [M+H⁺] .

24.ii. 6-({(3R,6S) -6-[(lS) -l-amino-2-(7-fluoro-2- metoxiquinolin-8-il) -etil] -tetra-hidropiran-3-ilamino} metil) -4H-pirido[3,2-b] [1,4]oxazin-3-ona:

A partir do intermediário 24.i (0,180 g, 0,44 mmol) e 3-oxo-3,4-di-hidro -2H-pirido[3,2-b] [1,4]oxazino-6carbaldeído (0,079 g, 1,0 eq), o composto título foi obtido na forma de sólido esbranquiçado (0,137 g, 0,26 mmol) utilizando os procedimentos do Exemplo 4, etapas 4.ii e

4.iii. Após a etapa de aminação redutiva, o composto foi purificado por meio de CC (DCM-MeOH 93:7 contendo NH₄OH aquoso a 0,7%).

NMR ^XH (DMSO d6) δ: 8,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H) ; 7,79 (dd, J = 6,0, 9,0 Hz, 1H) ; 7,30 (d, J = 8,1 Hz, 1H) ; 7,28 (app. t, J = 8,4 Hz, 1H); 7,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 6,97 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 4,60 (s, 2H); 4,01 (sobreposto m, 1H); 3,99 (s, 3H); 3,69 (sistema AB, J = 13,8 Hz, □ = 0,046 ppm, 2H);

104/108

3,28 (sobreposto m, 1H); 3,00-3,10 (m, 3H); 2,94 (t, J = 10,2 Hz, 1H); 2,49 (sobreposto m, 1H); 2,02 (m, 1H); 1,66 (m, 1H) ; 1,51 (m, 1H); 1,19 (m, 1H). Nenhum NH aparente.

MS (ESI, m/z): 482,3 [M+H⁺] Exemplo 25: 6-({(312,6S) -6-[(112S) -l-amino-2-(3fluoro-6-metóxi-[1,5]naftiridin-4-il) -etil] -tetrahidropiran-3-ilamino} -metil) -4H-benzo[l,4]oxazin-3-ona.

25.i. terc-butil éster de ácido [(1RS) -1-((2S,5R) -5-aminotetra~hidropiran-2-il) -2- (3-fluoro-6metóxi [1,5]naftiridin-4-il) -etil] -carbâmico:

A partir da preparação B (8,13 g, 19,2 mmol) e 3fluoro-6-metóxi [1,5]naftiridino-4-carbaldeído, a amina título (3,94 g, 19,2 mmol) foi obtida na forma de espuma branca utilizando sequencialmente os procedimentos relatados no Exemplo 22, etapa 22. i. (acoplamento de Julia, rendimento de 56%), Exemplo 2, etapas 2.i (di-hidroxilação assimétrica utilizando AD-mistura a, rendimento de 91%), 2.ii (formação de carbonato, rendimento de 99%), 2.iii (hidrogenólise, rendimento de 44%) e 2.iv (desproteção de Boc e formação de Cbz, rendimento de 94%), Exemplo 1, etapa l.ii (aminação redutiva, rendimento de 84%) e Exemplo 2, etapas 2.vii (formação de Boc, rendimento de 96%) e 2.viii (hidrogenólise, rendimento de 65%) . Após cada etapa, o material bruto foi purificado por meio de cromatografia sobre SiO₂ utilizando um eluente apropriado, se necessário. O composto foi recuperado na forma de uma mistura 3:2 de epímeros. Este material foi idêntico ao intermediário 14. i.

MS (ESI, m/z): 421,4 [M+H⁺] .

105/108

25. ii. 6-({(3R,6S) -6-[(lRS) -l-amino-2-(3-fluoro6-metóxi-[1,5]naftiridin-4-il) -etil] -tetra-hidropiran-3ilamino} -metil) -4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona:

A partir do intermediário 25. i (0,204 g, 0,486 mmol) e 3-oxo-3,4-di-hidro -2H-benzo[1,4]oxazino-6carbaldeído (0,094 g, 1,1 eq) , foi obtido o composto título na forma de sólido branco (0,117 g, 0,243 mmol), utilizando o procedimento do Exemplo 7. O composto foi obtido na forma de uma mistura 1-1 de epímeros.

MS (ESI, m/z): 482,3 [M+H⁺] .

Exemplo 26: 6-({(3R, 6S) -6-[(lS) -l-amino-2-(3fluoro-6-metóxi-[1,5]naftiridin-4-il) -etil] -tetrahidropiran-3 -ilamino} -metil) -4H-pirido [3,2-Jb] [l,4]oxazin3-ona.

26. i. terc-butil éster de ácido (2-(3-fluoro-6metóxi-[l,5]naftiridin-4-il) -1-{5-[ (3-oxo-3,4-di-hidro -2Hpirido[3,2-b] [1,4]oxazin-6-ilmetil) -amino] -tetrahidropiran-2-il} -etil) -carbâmico:

Uma solução de intermediário 25. i (1,54 g, 3,67 mmol) e 3-oxo-3,4-di-hidro -2H-pirido [3,2-Jb] [1,4] oxazino-6carbaldeído (0,674 g, 1,03 eq) em 1,2-DCE (70 ml) e MeOH (23 ml) foi aquecida a 50 °C por uma noite. Após resfriamento a 0 °C, adicionou-se NaBH₄ (1,2 g) . A reação processou-se por 45 minutos à mesma temperatura. A mistura de reação foi filtrada e os sólidos foram lavados com DCM-MeOH (9:1, 400 ml). O filtrado foi lavado com NaHCO₃ saturado (150 ml) . A camada orgânica foi seca sobre Na₂SO₄, filtrada e concentrada até secar. O resíduo foi purificado por meio de CC (DCM-MeOH 93:7 contendo NH₄OH aquoso a 0,7%) para gerar 1,59 g de uma

106/108 mistura 3:2 de epímeros. O enantiômero título (0,640 g) foi obtido enantiomericamente puro após separação de HPLC semipreparativa em uma coluna Chiralcel OD à temperatura ambiente em eluição com Hex:EtOH:di-isopropilamina 80:20:0,1. Amostras analíticas foram eluídas em uma coluna ChiralPack OD (4,6 x 250 mm, 5 μΜ) em uma velocidade de fluxo de 0,8 ml/min utilizando o eluente mencionado acima. Os tempos de retenção correspondentes dos epímeros foram de 11,0 e 15,5 min. O enantiômero título foi o primeiro composto em eluição.

MS (ESI, m/z): 583,6 [M+H⁺] .

26. ii. 6-({(3R,6S) -6- [ (IS) -l-amino-2-(3-fluoro-6metóxi-[l,5]naftiridin-4-il) -etil] -tetra-hidropiran-3ilamino} -metil) -4H-pirido[3,2-b] [1,4]oxazin-3-ona:

A partir do intermediário 26.i (0,640 g, 1,09 mmol), foi obtido o composto título na forma de sólido branco (0,465 g, rendimento de 88%), utilizando o procedimento do Exemplo 4, etapa 4. iii.

NMR ^TH (DMSO d6) ó: 8,74 (s, 1H); 8,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,30 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,21 (d, J = 9,0 Hz, 1H) ; 7,01 (d, J = 7,8 Hz, 1H) ; 4,60 (s, 2H) ; 4,02 (s, 3H) ; 3,99 (sobreposto m, 1H); 3,69 (sistema AB, J = 13,8 Hz, □ = 0,046 ppm, 2H) ; 3,29 (sobreposto m, 1H) ; 3,04-3,13 (m, 3H) ; 2,94 (t, J = 10,2 Hz, 1H) ; 2,49 (sobreposto m, 1H) ; 2,02 (m, 1H) ; 1,68 (m, 1H); 1,52 (m, 1H); 1,22 (m, 1H). Nenhum NH aparente.

MS (ESI, m/z): 483,5 [M+H⁺] .

Propriedades farmacológicas dos compostos de acordo com a presente invenção

Testes in vitro

Métodos experimentais:

107/108

Estes testes foram realizados seguindo a descrição fornecida em Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bactéria that Grow Aerobically, quarta edição; padrão aprovado: Documento NCCLS M7-A4; Comitê

Nacional de Padrões de Laboratórios Clínicos:

Villanova PA,

Estados Unidos, 1997. Concentrações inibidoras mínimas (MICs;

mg/1) foram determinadas em um

Caldo de

Mueller-Hinton ajustado com cátions (BBL) por meio de um método de microdiluição seguindo as orientações do

NCCLS (Comitê

Nacional de Padrões de

Laboratórios Clínicos, Methods for

Dilution Antimicrobial Susceptibility) . O pH do meio de teste foi de 7,2 a 7,3.

Resultados:

Todos os exemplos de compostos foram testados contra várias bactérias Gram positivas e Gram negativas.

Quando testados na linhagem S. aureus A798, os compostos dos Exemplos exibiram MICs que variam de menos de 0,016 mg/1 a 4 mg/1 com valor médio de cerca de 0,21 mg/1. Quando testados na linhagem P. aeruginosa A1124, os compostos dos Exemplos exibiram MICs que variam de 0,063 mg/1 a 16 mg/1 com valor médio de cerca de 1,24 mg/1. Quando testados na linhagem A. baumanii T6474, os compostos dos Exemplos exibiram MICs que variam de menos de 0,016 mg/1 a 16 mg/1 com valor médio de cerca de 1,46 mg/1.

Resultados de testes antibacterianos típicos são fornecidos na tabela a seguir (MIC em mg/1).

108/108

Exemplo n°	S. aureus A798	P. aeruginosa A1124	A. baumanii 16474
3	0.25	0.5	0.5
15	< 0.031	0.125	< 0.031
19	< 0.031	2	0.5

Resultados de testes antibacterianos típicos são fornecidos na tabela a seguir (MIC em mg/l).

Composto testado	P. aeruginosa A1124
Composto do Exemplo 4 do presente pedido de patente	8
Composto do Exemplo 188 de WO 2006/032466	> 16
Composto do Exemplo 8 do presente pedido de patente	2
Composto do Exemplo 197 de WO 2006/032466	16

1/13

	REIVINDICAÇÕES
1. Composto	derivado de 3-amino-6-(1-amino-etil

Claims

1/13

REIVINDICAÇÕES 1. Composto derivado de 3-amino-6-(1-amino-etil

tetra-hidro-pirano de Fórmula I:

V U

R¹

N—CH₂—A

H

I caracterizado pelo fato de que:

- R¹ representa halogênio ou alcóxi de cadeia normal ou ramificada contendo de 1 a 6 átomos de carbno;

- cada U e W representa N, V representa CH, e R²representa H ou F; ou

- cada U e V representa CH, W representa N, e R²representa H ou F; ou

- U representa N, V representa CH, W representa CH ou CR^a, e R² representa H, ou ainda, quando W representar CH, ele pode representar F;

- R^a representa CH2OH ou um grupo alcóxicarbonila em que o grupo alcóxi é um grupo alcóxi de cadeia simples ou ramificada, saturado contendo de 1 a 4 átomos de carbono;

- A representa o grupo CH=CH-B, um sistema heterocíclico binuclear D, um grupo fenila, que é monossubstituído na posição 4 com um grupo alquila(C1-C4), ou

Petição 870180136263, de 01/10/2018, pág. 10/24

2/13 um grupo fenila, que é dissubstituído nas posições 3 e 4, em que cada um dos dois substituintes é selecionado, independentemente, do grupo que consiste em alquila (C1-C4) halogênio;

representa um grupo fenila monoou dissubstituído, em que cada substituinte é um átomo de halogênio;

representa o

D grupo:

em que:

representa representa ou um sal farmaceuticamente

2.

Composto de

CH ou N; e

O ou S;

aceitável desse composto.

Fórmula I, de acordo com reivindicação representar N representa H;

composto.

3.

reivindicação

1, ou caracterizado pelo fato de que, se representar CH, então W representa CR^a e um sal farmaceuticamente

Composto de fórmula I, de

1, caracterizado pelo fato de

R² aceitável desse acordo com a que é também um composto de Fórmula Ice:

R¹

Ice

Petição 870180136263, de 01/10/2018, pág. 11/24

3/13

R¹ representa halogênio ou alcóxi(C1-C4);

em que:

cada U e W representa N, V representa CH, e R² representa H ou F; ou cada U e V representa CH, W representa N, e R² representa H ou F; ou

U representa N, V representa CH, W representa

CH ou CR^a, e

R² representa H, ou ainda, quando W representar

CH, ele pode representar F;

R^a representa

CH2OH ou [alcóxi (CiC4) ] carbonila;

A representa grupo CH=CH-B, um sistema heterocíclico binuclear D, um grupo fenila que monossubstituído na posição 4 por um grupo alquila(C1-C4), ou um grupo fenila que é dissubstituído nas posições 3 e 4, em que cada um dos dois substituintes selecionado, independentemente, do grupo que consiste em alquila (C1-C4) e halogênio;

B representa um grupo fenila dissubstituído, em que cada substituinte é um átomo de halogênio;

D representa o grupo:

em que:

ou

Z representa

Q representa um sal farmaceuticamente

CH ou N; e

O ou S;

aceitável desse composto.

Petição 870180136263, de 01/10/2018, pág. 12/24

4/13

4. Composto de Fórmula I, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que, se U representar N e V representar CH, então W representa CR^a e R² representa H; ou um sal farmaceuticamente aceitável desse composto. 5. Composto de Fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R¹ é alcóxi (C1-C4) ; ou um sal farmaceuticamente aceitável desse composto. 6. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A representa

o grupo CH=CH-B; ou um sal farmaceuticamente aceitável desse composto.

Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que A representa um sistema heterocíclico binuclear

D;

ou um sal farmaceuticamente aceitável desse composto.

Composto de Fórmula I, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que A é selecionado do grupo consistindo em 3-oxo-4Hbenzo[1,4]oxazin-6-ila,

3-oxo-3,4,4a,8a-tetra-hidro-2H pirido[3,2-b] [1,4] tiazin-6-ila e 3-oxo-3,4,4a,8a-tetra-hidro -2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-6-ila, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse composto.

9. Composto de Fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A representa um grupo fenila que é monossubstituído na posição 4 com um grupo alquila (C1-C4) ou um grupo fenila que é dissubstituído nas posições 3 e 4, em que cada um dos dois substituintes é

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5/13 selecionado, independentemente, do grupo que consiste em alquila(Ci-C4) e halogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável desse composto.

10. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre os compostos a seguir:

{(3R,6S)-6-[(1R)-1-amino-2-(6-metóxi- [1,5]naftiridin-4-il)-etil]-tetra-hidro-piran-3-il}-[3-(E)(2,5-diflúor-fenil)-alil]-amina;

{(3R,6S)-6-[(1S)-1-amino-2-(6-metóxi- [1,5]naftiridin-4-il)-etil]-tetra-hidro-piran-3-il}-[3-(E)(2,5-diflúor-fenil)-alil]-amina;

{(3R,6S)-6-[(1R)-1-amino-2-(6-flúor-quinolin-4-il)etil]-tetra-hidro-piran-3-il}-[(E)-3-(2,5-diflúor-fenil)alil]-amina;

{(3R,6S)-6-[(1S)-1-amino-2-(6-flúor-quinolin-4-il)etil]-tetra-hidro-piran-3-il}-[(E)-3-(2,5-diflúor-fenil)alil]-amina;

6-({(3R,6S)-6-[(1R)-1-amino-2-(6-metóxi-quinolin-4il)-etil]-tetra-hidro-piran-3-il-amino}-metil)-4H-pirido[3,2b] [1,4]tiazin-3-ona;

6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-amino-2-(6-metóxi-quinolin-4il)-etil]-tetra-hidro-piran-3-il-amino}-metil)-4H-pirido[3,2b][1,4]tiazin-3-ona;

{(3R,6S)-6-[(1R)-1-amino-2-(6-metóxi-quinolin-4il)-etil]-tetra-hidro-piran-3-il}-[3-(E)-(2,5-diflúor-fenil)alil]-amina;

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6/13 {(3R,6S)-6-[(1S)-1-amino-2-(6-metóxi-quinolin-4il)-etil]-tetra-hidro-piran-3-il}-[3-(E)-(2,5-diflúor-fenil)alil]-amina;

6-({(3R,6S)-6-[(1R)-1-amino-2-(6-metóxi- [1,5]naftiridin-4-il)-etil]-tetra-hidro-piran-3-il-amino}metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona;

6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-amino-2-(6-metóxi- [1,5]naftiridin-4-il)-etil]-tetra-hidro-piran-3-il-amino}- metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona;

6-({(3R,6S)-6-[(1R)-1-amino-2-(6-metóxi- [1,5]naftiridin-4-il)-etil]-tetra-hidro-piran-3-il-amino}metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona;

6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-amino-2-(6-metóxi- [1,5]naftiridin-4-il)-etil]-tetra-hidro-piran-3-il-amino}- metil)-4H-pirido[3,2-b] [1,4]oxazin-3-ona;

metil éster de ácido 8-[(2R)-2-amino-2-{5-[(E)-3(2,5-diflúor-fenil)-alil-amino]-tetra-hidro-piran-2-il}etil]-2-metóxi-quinolino-5-carboxílico;

metil éster de ácido 8-[(2S)-2-amino-2-{5-[(E)-3(2,5-diflúor-fenil)-alil-amino]-tetra-hidro-piran-2-il}etil]-2-metóxi-quinolino-5-carboxílico;

8-((S)-2-amino-2-{(2S,5R)-5-[(E)-3-(2,5-diflúorfenil)-alil-amino]-tetra-hidro-piran-2-il}-etil)-2-metóxiquinolin-5-il]-metanol;

[8-((R)-2-amino-2-{(2S,5R)-5-[(E)-3-(2,5-diflúorfenil)-alil-amino]-tetra-hidro-piran-2-il}-etil)-2-metóxiquinolin-5-il]-metanol;

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7/13

6-({(3R,6S)-6-[(1R)-1-amino-2-(3-flúor-6-metóxiquinolin-4-il)-etil]-tetra-hidro-piran-3-il-amino}-metil)-4Hpirido[3,2-B][1,4]tiazin-3-ona;

6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-amino-2-(3-flúor-6-metóxiquinolin-4-il)-etil]-tetra-hidro-piran-3-il-amino}-metil)-4Hpirido[3,2-B] [1,4]tiazin-3-ona;

6-({(3R,6S)-6-[(1R)-1-amino-2-(3-flúor-6-metóxiquinolin-4-il)-etil]-tetra-hidro-piran-3-il-amino}-metil)-4Hpirido[3,2-B][1,4]oxazin-3-ona;

6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-amino-2-(3-flúor-6-metóxiquinolin-4-il)-etil]-tetra-hidro-piran-3-il-amino}-metil)-4Hpirido[3,2-B][1,4]oxazin-3-ona;

6-({(3R,6S)-6-[(1R)-1-amino-2-(3-flúor-6-metóxi- [1,5]naftiridin-4-il)-etil]-tetra-hidro-piran-3-il-amino}metil)-4H-pirido[3,2-B][1,4]tiazin-3-ona;

6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-amino-2-(3-flúor-6-metóxi- [1,5]naftiridin-4-il)-etil]-tetra-hidro-piran-3-il-amino}metil)-4H-pirido[3,2-B][1,4]tiazin-3-ona;

6-({(3R,6S)-6-[(1R)-1-amino-2-(3-flúor-6-metóxi- [1,5]naftiridin-4-il)-etil]-tetra-hidro-piran-3-il-amino}metil)-4H-pirido[3,2-B][1,4]oxazin-3-ona;

6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-amino-2-(3-flúor-6-metóxi- [1.5] naftiridin-4-il)-etil]-tetra-hidro-piran-3-il-amino}metil)-4H-pirido[3,2-B][1,4]oxazin-3-ona;

{(3R,6S)-6-[(1S)-1-amino-2-(6-metóxi- [1.5] naftiridin-4-il)-etil]-tetra-hidro-piran-3-il}-(4-etilbenzil)-amina;

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8/13 {(3R,6S)-6-[(1S)-1-amino-2-(6-metóxi-quinolin-4- il)-etil]-tetra-hidro-piran-3-il-amino}-metil)-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-ona;

6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-amino-2-(6-metóxi- [1.5] naftiridin-4-il)-etil]-tetra-hidro-piran-3-il-amino}metil)-4H-pirido[3,2-b] [1,4]oxazin-3-ona;

6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-amino-2-(6-metóxi- [1.5] naftiridin-4-il)-etil]-tetra-hidro-piran-3-il}-(3-flúor4-metil-benzil)-amina;

{(3R,6S)-6-[(1S)-1-amino-2-(6-metóxi- [1.5] naftiridin-4-il)-etil]-tetra-hidro-piran-3-il-amino}metil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;

6-({(3S,6R)-6-[(1R)-1-amino-2-(6-metóxi- [1,5]naftiridin-4-il)-etil]-tetra-hidro-piran-3-il-amino}metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona;

6-({(3S,6R)-6-[(1S)-1-amino-2-(6-metóxi- [1,5]naftiridin-4-il)-etil]-tetra-hidro-piran-3-il-amino}metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona;

6-({(3R,6S)-6-[(1R)-1-amino-2-(7-flúor-2-metóxiquinolin-8-il)-etil]-tetra-hidro-piran-3-il-amino}-metil)-4Hpirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona;

6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-amino-2-(7-flúor-2-metóxiquinolin-8-il)-etil]-tetra-hidro-piran-3-il-amino}-metil)-4Hpirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona;

6-({(3R,6S)-6-[(1R)-1-amino-2-(7-flúor-2-metóxiquinolin-8-il)-etil]-tetra-hidro-piran-3-il-amino}-metil)-4Hpirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona;

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9/13

6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-amino-2-(7-flúor-2-metóxiquinolin-8-il)-etil]-tetra-hidro-piran-3-il-amino}-metil)-4Hpirido[3,2-B][1,4]tiazin-3-ona;

6-({(3R, 6S)-6-[(1R)-1-amino-2-(3-flúor-6-metóxi- [1,5]naftiridin-4-il)-etil]-tetra-hidro-piran-3-il-amino}metil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona; e

6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-amino-2-(3-flúor-6-metóxi- [1.5] naftiridin-4-il)-etil]-tetra-hidro-piran-3-il-amino}metil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona;

ou um sal farmaceuticamente aceitável desses compostos.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre os compostos a seguir:

{(3R,6S)-6-[(1R)-1-amino-2-(6-metóxi- [1.5] naftiridin-4-il)-etil]-tetra-hidro-piran-3-il}-[3-(E)(2,5-diflúor-fenil)-alil]-amina;

Petição 870180136263, de 01/10/2018, pág. 18/24

10/13

6-({(3R_r6S)-6-[(1S)-1-amino-2-(6-metóxi-quinolin-4il)-etil]-tetra-hidro-piran-3-il-amino}-metil)-4B-pirido[3,2b] [1,4]tiazin-3-ona;

{(3R,6S)-6-[(1S)-1-amino-2-(6-metóxi-quinolin-4il)-etil]-tetra-hidro-piran-3-il}-[3-(E)-(2,5-diflúor-fenil)alil]-amina;

6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-amino-2-(6-metóxi- [1,5]naftiridin-4-il)-etil]-tetra-hidro-piran-3-il-amino}metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona;

6-({(3R,6S)-6-[(1R)-1-amino-2-(6-metóxi- [1,5]naftiridin-4-il)-etil]-tetra-hidro-piran-3-il-amino}- metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona;

6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-amino-2-(6-metóxi- [1,5]naftiridin-4-il)-etil]-tetra-hidro-piran-3-il-amino}- metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona;

Petição 870180136263, de 01/10/2018, pág. 19/24

11/13

6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-amino-2-(3-flúor-6-metóxiquinolin-4-il)-etil]-tetra-hidro-piran-3-il-amino}-metil)-4Hpirido[3,2-B][1,4]tiazin-3-ona;

6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-amino-2-(3-flúor-6-metóxiquinolin-4-il)-etil]-tetra-hidro-piran-3-il-amino}-metil)-4Hpirido[3,2-B] [1,4]oxazin-3-ona;

Petição 870180136263, de 01/10/2018, pág. 20/24

12/13

6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-amino-2-(3-flúor-6-metóxi- [1.5] naftiridin-4-il)-etil]-tetra-hidro-piran-3-il-amino}metil)-4H-pirido[3,2-b] [1,4]oxazin-3-ona;

{(3R,6S)-6-[(1S)-1-amino-2-(6-metóxi-quinolin-4il)-etil]-tetra-hidro-piran-3-il-amino}-metil)-4Hbenzo[1,4]oxazin-3-ona;

6-({(3R,6S)-6-[(1S)-1-amino-2-(6-metóxi- [1.5] naftiridin-4-il)-etil]-tetra-hidro-piran-3-il-amino}metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3-ona;

6-({(3S, 6R)-6-[(1R)-1-amino-2-(6-metóxi- [1,5]naftiridin-4-il)-etil]-tetra-hidro-piran-3-il-amino}metil)-4H-pirido[3,2-b][1,4]tiazin-3-ona; e

ou um sal farmaceuticamente aceitável desses compostos.

12. Composto de Fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que é um medicamento.

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13/13

13. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que contém, como princípio ativo, um composto da Fórmula I, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11 ou um de seus sais farmaceuticamente

5 aceitáveis e pelo menos um excipiente terapeuticamente inerte.

14. Uso de um composto de Fórmula I, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou de um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado pelo

10 fato de ser para fabricação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de infecções bacterianas.

15. Composto de Fórmula I, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado pelo fato de ser

15 para prevenção ou tratamento de infecções bacterianas.