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BRPI0808495A2 - Derivados de ácido 2-substituído-3-fenilpropiônico e seu uso no tratamento de doença inflamatória intestinal - Google Patents

Derivados de ácido 2-substituído-3-fenilpropiônico e seu uso no tratamento de doença inflamatória intestinal Download PDF

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BRPI0808495A2
BRPI0808495A2 BRPI0808495-5A2A BRPI0808495A BRPI0808495A2 BR PI0808495 A2 BRPI0808495 A2 BR PI0808495A2 BR PI0808495 A BRPI0808495 A BR PI0808495A BR PI0808495 A2 BRPI0808495 A2 BR PI0808495A2
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BR
Brazil
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optionally substituted
alkyl
phenyl
monocyclic
independently selected
Prior art date
Application number
BRPI0808495-5A2A
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English (en)
Inventor
Anders Broo
Johan Gottfries
Michael Kossenjans
Li Lanna
Eva-Lotte Lindstedt-Alstermark
Kristina A Nilsson
Bengt Ohlsson
Maria Thorstensson
Original Assignee
Albireo Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Albireo Ab filed Critical Albireo Ab
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE ÁCIDO 2-SUBSTITUÍDO-3-FENILPROPIÔNICO E SEU USO NO TRATAMENTO DE DOENÇA INFLAMATÓRIA INTESTINAL".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a derivados de ácido 2-(enxofre,
sulfona ou sulfóxido substituído)-3-(fenila substituída) propiônico, derivados de ácido 2-(oxigênio substituído)-3-(fenila substituída) propiônico, derivados de ácido benzoico, e derivados de ácido 2-metil-2-(fenóxi ou feniltio) propanoico e ácido 2-(metila ou etil)-2-(fenóxi ou feniltio)butanoico, a processos 10 para a preparação de tais compostos, a seu uso no tratamento de condições inflamatórias, e a composições farmacêuticas que contêm os mesmos. Antecedentes da Invenção
A Doença Inflamatória Intestinal (IBD) inclui condições onde os pacientes sofrem de inflamação no trato gastrointestinal (Gl). Várias dessas são consideradas de natureza crônica, por exemplo, doença de Crohn e coIite ulcerativa, e a necessidade médica é grande. Os pacientes sofrem de febres, dor, diarréia ou constipação e, além disso, fezes hemorrágicas. O tratamento é limitado ao alívio de sintomas, supressão inflamatória e cirurgia em casos graves e todos os tratamentos atuais estão associados a efeitos colaterais relativamente graves. Os tratamentos anti-inflamatórios com agonistas do receptor de glicocorticoide oral (GCR) (por exemplo, Budesonida, Prednisolona ou Fluticazona) podem causar diabetes, síndrome de Cushing, imperfeições na pele. Ademais, o tratamento com agonista GCR anula a imuno ativação salva-vidas através da infecção por vírus, bactérias ou outros micróbios patogênicos, esse ainda reduz a qualidade de vida do paciente e aumenta o risco de doença secundária. Fármacos Anti-inflamatórios NãoEsteroidais (NSAID) e antibióticos (por exemplo, 5-ASA, Sulfasalazina e Metronidazol) também são comumente usados, entretanto, com efeito limitado. Um argumento similar como acima também é relevante para outras doenças inflamatórias como asma e Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (COPD). Assim, há a grande necessidade de tratamentos anti-inflamatórios mais eficazes com menos ou, de preferência, nenhum efeito colateral. Os receptores nucleares de hormônio (NHRs) compreendem uma série de complexos protéicos solúveis que mediante a modulação de Iigante e complexação de co-fator se translocam para o núcleo celular com ligação subsequente a regiões específicas de DNA. Tal ligação induz ou reduz 5 cascatas de expressão de proteína e, para diversos NHRs, a imunoativação ou desativação foi envolvida. Por exemplo, Oestrogen receptors (Steffan et al, 2006), o Liver X Receptor (LXR) (Tontonoz et al, US2004/0259948; Zelcer & Tontonoz, 2006) e Peroxisome Proliferator Activated Receptor (PPAR)-a, γ e/ou δ, (Desreumaux et al, 2001; Tanaqua et al, 2001; Lewis et al, 2001; Pa10 tel et al; 2003) foram sugeridos para exercer tais efeitos imunomoduladores através de pequenos moduladores moleculares. Os NHRs são, em geral, multipotente no sentido de que essas regulam diversos eventos fisiológicos fortes, de maneira simultânea ou seqüencial, dependendo do tipo de célula ou tecido no qual a modulação é realizada. Esse pode ser o motivo dos efei15 tos indesejados desses moduladores de NHR, que estão em paralelo com os efeitos colaterais relacionados ao mecanismo observados com os moduladores de GCR.
A regulação de respostas inflamatórias por PPARs foi sugerida para envolver a transrepressão de ativação de gene inflamatório por interferência com diversas vias de sinalização dos fatores de transcrição NFquB, STAT-1, NFAT AP-1. Como resultado dessa interação, inúmeras vias a jusante são afetadas. Isso inclui a infra-regulação de citocinas pró-inflamatórias (por exemplo, IL-1 β, IL-6, TNF) ou quimiocinas (por exemplo, MCP-1, IL-8), redução de expressão de moléculas de adesão (por exemplo, V-CAM) resultando em recrutamento de leucócitos reduzido. Outros efeitos antiinflamatórios incluem a expressão reduzida de marcadores de estresse oxidativo (por exemplo, iNOS, COX-2), a expressão reprimida de componentes de matriz extracelular (por exemplo, MMPs, TGF-β), bem como apoptose induzida em uma variedade de tipos de células (Belvisi M et al., 2006; Duboquoi L et al., 2006; Cunard R 2005). Além de sua ação anti-inflamatória, os PPARs também foram sugeridos para terem propriedades anti-proliferativas, possivelmente como resultado de indução de parada de ciclo celular e/ou apoptose (Galli A et al., 20 2006).
Os compostos liberados oralmente expõem inicialmente o trato Gl e um composto é inalado pelos órgãos respiratórios quando administrados a pacientes. Determinado o argumento poderia ser vantajoso, para um 5 paciente com inflamação do Gl, que um composto possua propriedades de modo que exponha o trato Gl, porém que seja elaborado para ser eliminado ou metabolizado antes de atingir as células, tecidos ou compartimentos corporais onde pode-se induzir efeitos indesejados. Um método para realizar isso foi introduzido por Bodor e colaboradores (Bodor et al, 1995; Bodor & 10 Buchwald, 2006; Bodo & Bodor, WO 9200988), que denominaram esses de "fármacos leves", significa um fármaco que exerce seus efeitos farmacológicos ou medicinais durante um período de tempo controlado em um compartimento controlado, e é "leve" no sentido de que é destinado à eliminação por metabolismo de maneira prevista.
A definição do termo "fármaco leve" varia. Nesse pedido de pat
ente, a definição do termo "fármaco leve" consiste em um composto químico que exerce sua atividade no órgão alvo, e a inativação ou alteração subsequente por metabolismo é tal que a modulação de receptor dentro de outros compartimentos (por exemplo, compartimentos sistêmicos) é excluída e efei20 tos indesejados e/ou efeitos colaterais que são desvantajosos, ou sem utilidade, para o paciente são reduzidos.
US 2003/0236227 discute o uso de fármacos leves para o tratamento de diabetes, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, e aterosclerose. Entretanto, esses fármacos leves possuem atividade no compartimento 25 sistêmico, e assim esses não são incluídos na definição do termo "fármacos leves" nesse pedido de patente. Ademais, US 2003/0236227 não se manifesta sobre compostos que possuem propriedades anti-inflamatórias.
Como discutido acima, ainda há a necessidade de compostos que possuem propriedades anti-inflamatórias. Em particular, há a necessidade de compostos com efeito anti-inflamatório e que possuem a propriedade de serem localmente ativos no órgão alvo com pouco ou nenhum efeito em outros compartimentos (por exemplo, compartimentos sistêmicos). Consequentemente são proporcionados, por meio desse, compostos com propriedades anti-inflamatórias que acredita-se que atuam de acordo com a definição do termo "fármaco leve" no presente pedido de patente.
O termo "modulador PPAR", como usado aqui, se refere à ca
pacidade de um composto modular a atividade biológica de PPARa e/ou PPARy e/ou PPARô através do aumento ou redução da função e/ou expressão de PPARa e/ou PPARy e/ou PPAR5, onde a função de PPARa e/ou PPARy e/ou PPARô pode incluir a atividade reguladora de transcrição e/ou 10 ligação à proteína. A modulação pode ocorrer in vitro ou in vivo. A modulação, como descrito aqui, inclui antagonismo, agonismo, antagonismo parcial e/ou agonismo parcial de uma função ou característica associada com PPARa e/ou PPARy e/ou PPARô, tanto de maneira direta como indireta, e/ou a supra-regulação ou infra-regulação da expressão de PPARa e/ou 15 PPARy e/ou PPARô, tanto de maneira direta como indireta. Mais especificamente, tal modulador PPAR aumenta ou inibe as atividades biológicas de PPAR através da função e/ou expressão de PPAR. Se tal modulador aumentar parcial ou completamente as atividades biológicas de PPAR através da função e/ou expressão de PPAR, esse é um agonista de PPAR parcial ou 20 total, respectivamente. O objetivo da presente invenção é proporcionar moduladores PPAR. Outro objetivo dessa invenção é proporcionar compostos moduladores de PPAR que sejam agonistas de PPAR.
Para ajudar a compreender os termos compartimentos "locais" e "sistêmicos", para administração oral o compartimento é o trato Gl (ou seja, trato gastrointestinal); quando um composto passar além/através do fígado esse atingiu o compartimento sistêmico. Para compostos inalados, o pulmão é o compartimento local, e fora do pulmão é o compartimento sistêmico.
Por compartimento sistêmico entende-se qualquer tecido ou órgão que um composto administrado atinge após passar além/através de outro tecido ou órgão onde ocorre alguma (por exemplo, 90%, porém também inclusive 100%) eliminação ou metabolismo do composto.
Um objetivo com fármacos leves PPAR para IBD deveria ser não aceitar exposição sistêmica humana prevista maior que um fator (por exemplo, 10) abaixo de uma exposição correspondente que poderia produzir um efeito farmacológico esperado em pacientes dislipidêmicos.
Deve ser observado que para mostrar atividade nos Métodos de 5 Teste específicos descritos aqui, o composto modulador PPAR deve se ligar ao domínio de ligação de Iigante do PPAR e recrutar um ou mais co-fatores de receptores nucleares de hormônio presentes no método baseado em célula U-2 OS descrito aqui. Os compostos dessa invenção que formam um composto-complexo modulador PPAR podem recrutar pelo menos um ou 10 mais outros co-fatores de receptores nucleares de hormônio conhecidos >80 em qualquer outro método baseado em célula, preparados e examinados de acordo com procedimento conhecidos. Espera-se que os compostos de acordo com a Fórmula I, XI, Cl e Ml, que não recrutam nenhum dos co-fatores presentes no método baseado em célula descrito aqui, se liguem a PPAR e 15 o composto-complexo modulador PPAR então formado irá recrutar pelo menos um ou mais dos outros co-fatores de receptores nucleares diferentes conhecidos >80 presentes em outros sistemas celulares. O compostocomplexo modulador PPAR também pode deslocar co-repressores, com recrutamento simultâneo de um co-ativador ou alternativamente deslocar um 20 co-repressor sem recrutamento de co-ativador, resultando na ativação parcial de alguns genes regulados por PPAR. Os peptídeos derivados de qualquer um desses outros co-fatores de receptores nucleares de hormônio podem ser similarmente preparados e examinados de acordo com procedimentos conhecidos.
Descrição da Invenção
As seguintes definições devem ser aplicadas ao longo do relatório descritivo e reivindicações em anexo, exceto onde especificamente estabelecido de outra maneira:
O termo " Cialquila " significa um grupo alquila que possui 1 átomo de carbono. Um exemplo de " C-ialquila" é metila.
O termo " C2alquila" significa um grupo alquila que possui 2 átomos de carbono. Um exemplo de "C2alquila" é etila. O termo "C-i-C2alquila" significa um grupo alquila que possui 1 ou
2 átomos de carbono. Exemplos de "CrC2alquila" são metila ou etila.
O termo " CrCsaIquiIa" significa um grupo alquila saturado linear ou ramificado que possui 1 a 3 átomos de carbono. Exemplos da dita alquila incluem, porém sem caráter limitativo, metila, etila, propila e isopropila.
O termo " Ci-C4alquila" significa um grupo alquila saturado linear ou ramificado que possui 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos da dita alquila incluem, porém sem caráter limitativo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila e terc-butila.
O termo " C3-C4alquila ramificada" significa um grupo alquila sa
turado ramificado que possui 3 a 4 átomos de carbono. Exemplos da dita alquila incluem isopropila, isobutila, sec-butila e terc-butila.
O termo " CrC6alquila" significa um grupo alquila saturado linear ou ramificado que possui 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos da dita alquila incluem, porém sem caráter limitativo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, terc-butila, pentila e hexila.
O termo " C2-Caalquenila" significa um grupo alquenila insaturado linear ou ramificado que possui 2 a 3 átomos de carbono. Exemplos da dita alquila incluem, porém sem caráter limitativo, vinila e alila.
O termo "CrC2alcóxi" significa um grupo alquila que contém um
ou dois átomos de carbono ligados a um átomo de oxigênio. Exemplos do dito CrC2alcóxi incluem metóxi e etóxi
O termo "CrCsalquilarila" significa uma cadeia alquila que contém um a três átomos de carbono ligados a um grupo arila. Deve ser entendido que quando R2 em compostos da fórmula I, XI, Cl, Ml representa Cr Csalquilarila esse se liga a X através da cadeia alquila.
O termo " CrC3alquileteroarila" significa uma cadeia alquila que contém um a três átomos de carbono ligados a um grupo heteroarila. Deve ser entendido que quando R2 em composto da fórmula I, XI, Cl, Ml representa Ci-C3alquileteroarila esse se liga a X através da cadeia alquila.
O termo "halogênio" significa grupos flúor, cloro, bromo e iodo.
O termo "arila" significa um anel monocíclico aromático composto de 6 átomos de carbono ou um sistema de anel bicíclico completamente aromático composto de 10 átomos de carbono. Exemplos da dita "arila" incluem, porém sem caráter limitativo, fenila, naftaleno e azuleno.
O termo "heteroarila" significa um anel monocíclico aromático de 5 ou 6 membros ou um anel bicíclico aromático de 9 ou 10 membros onde um ou mais átomos no sistema de anel monocíclico ou anel bicíclico é um elemento, exceto carbono, independentemente selecionado a partir de um ou mais entre, por exemplo, nitrogênio, oxigênio ou enxofre. O termo "enxofre" deve ser entendido para incluir sulfóxido (S(O)) e sulfona (SO2). O termo "nitrogênio" deve ser entendido para incluir óxido de nitrogênio (NO). Exemplos da dita "heteroarila" incluem, porém sem caráter limitativo, furano, pirrol, pirazina, pirazol, imidazol, triazol, pirimidina, piridazina, piridina, piridina-1- óxido, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol, tiofeno, 1,2,4-triazol, furazano, 1,2,3- oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,5-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol 1,2,3-tiadiazol, benzofurano, isobenzofurano, indol, isoindol, benzotiofeno, benzo[c]tiofeno, benzimidazol, purina, indazol, benzoxazol, benzisoxazol, benztiazol, quinolina, quinoxalina, quinazolina, cinolina e isoquionolina.
O termo "cicloalquila" significa um anel monocarbocíclico não20 aromático saturado ou insaturado composto de 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono ou um sistema de anel bicíclico não-aromático saturado ou insaturado composto de 8, 9 ou 10 átomos de carbono. Exemplos da dita "cicloalquila" incluem, porém sem caráter limitativo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclo-octanila, ciclobutenila, ciclopentenila, 25 ciclo-hexenila, ciclo-heptenila, ciclo-octenila, ciclopentadienila, ciclo-hexadienila, ciclo-octadienila, decalina e hidrindano.
O termo "heterociclila" significa um anel monocíclico nãoaromático saturado ou insaturado de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 membros ou um sistema de anel bicíclico não-aromático ou parcialmente aromático saturado 30 ou insaturado de 9 ou 10 membros onde um ou mais dos átomos no sistema de anel monocíclico ou anel bicíclico consistem em um elemento, exceto carbono, independentemente selecionado a partir de um ou mais entre, por exemplo, nitrogênio, oxigênio ou enxofre. O termo "enxofre" deve ser entendido para incluir sulfóxido (S(O)) e sulfona (SO2). O termo "nitrogênio" deve ser entendido para incluir óxido de nitrogênio (NO). Exemplos da dita "heterociclila" incluem, porém sem caráter limitativo, aziridina, azetidina, 2-pirro5 lina, 3-pirrolina, pirrolidina, imidazolina, piperidina, piperazina, 2-pirazolina, oxirano, oxetano, tetra-hidrofurano, furano, tetra-hidropirano, 1,4-dioxano 1,3-dioxolano, 1,2-oxatiolano, morfolina, 3-pirazolina, pirazolidina, 2H-pirano, 4H-pirano, 1,4-ditiano, 1,4-oxatiano, tiomorfolina, indolina, cromano, isocromano, 2,3-diidrobenzofurano, ftalano e isoindolina.
Ra representa independentemente H ou uma cadeia CrC4alquila
linear ou ramificada, saturada ou insaturada opcionalmente substituída por um ou mais F.
Rb representa independentemente uma cadeia Ci-C4alquila linear ou ramificada, saturada ou insaturada opcionalmente substituída por um ou mais F.
Deve ser entendido que quando um substituinte sustenta mais de um entre Ra ou Rb, então cada um desses pode ser igual ou diferente. Por exemplo, NRaRa inclui amino, alquilamino e dialquilamino. Ademais, deve ser entendido que quando substituintes diferentes no mesmo composto 20 sustentam mais de um entre Ra ou Rb1 então cada um desses pode ser igual ou diferente.
De acordo com um aspecto da invenção proporciona-se um composto da fórmula (I):
O
25
fórmula 1
onde
R1 representa H, F, CH3 ou CF3; X representa S1 S(O) ou SO2;
R2 representa CrC6alquila linear ou C3-C4alquila ramificada, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais F,
ou R2 é CrC3alquilarila ou CrC3alquileteroarila, onde cada arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes: halogênio, OH, OSO2Rb, CrC2alcóxi, Ci-C4alquila, tais substituintes de Ci-C2alcóxi ou CrC4alquil são opcionalmente substituídos por um ou mais F;
R3 está situado na posição orto, meta ou para e representa F, CrC4alquila ou C-i-C2alcóxi, tais substituintes Ci-C4alquila ou CrC2alcóxi são opcionalmente substituídos por um ou mais F;
ou R3 é CH2Ph, ou NHC(O)OC(CH3)3; p é um número inteiro de 0 a 4;
L está situado na posição meta ou para e representa (CH2)nC (O)O(CH2)i, (CH2)nC(O)S(CH2)i, (CH2)nOC(O) (CH2)i, ou (CH2)nSC(O) (CH2)i, 15 cada um opcionalmente substituído em qualquer átomo de carbono disponível por um ou mais dos seguintes substituintes independentemente selecionados entre: F, C2-C3alquenila, C-i-C3alquila, CrC2alcóxi, tais substituintes CrC3alquila ou CrC2alcóxi são opcionalmente substituídos por um ou mais F;
n é um número inteiro de 0 a 3;
i é um número inteiro de O a 3;
A representa arila ou heteroarila, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados a partir de: halogênio, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, 25 C(O)Rb, C(O)NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2 Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, OSO2Rb, NO2, C1-C4 alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); heterociclila monocíclica, cicloalquila monocíclica, onde cada dita heterociclila monocíclica ou cicloalquila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou mais dos se30 guintes independentemente selecionados a partir de: F, OH, oxo, CN, NRa' Ra, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, CrC4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); arila monocíclica, heteroarila monocíclica, onde cada dita arila monocíclica ou heteroarila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados a partir de: halogênio, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, OSO2Rb, NO2, C(O)Rb, CrC4alquila que é opcionalmente substituída por um ou mais F,
ou A é cicloalquila ou heterociclila, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados a partir de: F, OH, oxo, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb1 C(O)Rb, C(O) NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2 NRaRa, NRa 10 SO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O) NRaRa, NRaC(O)NRaRa, C1-C4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); heterociclila monocíclica, cicloalquila monocíclica, onde cada dita heterociclila monocíclica ou cicloalquila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados a partir de: F, OH, oxo, CN, NRaRa, ORb, 15 SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, CrC4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); arila monocíclica, heteroarila monocíclica, onde cada dita arila monocíclica ou heteroarila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados a partir de: halogênios, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, OS(O)Rb, 20 S(O)Rb, SO2Rb, NO2, C(O)Rb, CrC4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); ou um sal farmaceuticamente aceitável desses.
Os valores adicionais de R11 X, R2, R3, p, n, i, LeA nos compostos da fórmula I serão os seguintes. Será entendido que tais valores podem ser usados onde apropriado com qualquer uma das definições, reivindicações ou modalidades definidas anteriormente ou a seguir.
Em uma primeira modalidade da invenção proporciona-se uma classe de compostos da fórmula I, onde
R1 representa H, F, CH3 ou CF3;
X representa S, S(O) ou SO2;
R2 representa CrCeaIquiIa linear ou C3-C4alquila ramificada, ca
da uma opcionalmente substituída por um ou mais F,
ou R2 é CrC3alquilarila ou CrC3alquileteroarila, onde cada arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes: halogênio, OH, OSO2Rb, CrC2alcóxi, CrC4alquila, tais substituintes C-i-C2alcóxi ou CrC4alquila são opcionalmente substituídos por um ou mais F;
R3 está situado na posição orto, meta ou para posição e repre
senta F,
Ci-C4alquila ou C-i-C2alcóxi, cada um opcionalmente substituído por um ou mais F;
ou R3 é CH2Ph, ou NHC(O)OC(CH3)3;
p é um número inteiro de O a 4;
L está situado na posição meta ou para e representa (CH2)nC(O)
O(CH2)i, (CH2)nC(O)S(CH2)i, (CH2)nOC(O) (CH2)i, ou (CH2)nSC(O) (CH2)i, cada um opcionalmente substituído em qualquer átomo de carbono disponível por um ou mais dos seguintes substituintes independentemente selecionados entre: F, C2-C3alquenila, CrC3alquila, CrC2alcóxi, tais substituintes 15 CrC3 alquila ou CrC2alcóxi são opcionalmente substituídos por um ou mais F;
n é um número inteiro de 0 a 3;
i é um número inteiro de O a 3;
A representa arila ou heteroarila, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados entre: halogênio, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O) Rb, C(O) NRaRa, NRaC(O)Rb1 C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRa SO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O)NRaRa, NRaC(O)NRaRa, OSO2Rb, NO2, CrC4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); heterociclila monocíclica, cicloalquila monocíclica, onde cada dita heterociclila monocíclica ou cicloalquila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados entre: F, OH, oxo, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, CrC4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); arila monocíclica, heteroarila monocíclica, onde cada dita arila monocíclica ou heteroarila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados entre: halogênios, OH, CN1 NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, OSO2Rb1 NO2l C(O)Rb1 Cn-C4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F), ou A é cicloalquila ou heterociclila, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados entre: F, OH1 oxo, CN1 NRaRa1 ORb1 SRb1 SiRbRbRb1 S(O)Rb1 SO2 5 Rb1 C(O)Rb1 C(O) NRaRa1 NRaC(O)Rb1 C(O)ORa1 OC(O)Rb1 SO2 NRaRa1 NRa SO2Rb1 NRaC(O)ORb1 OC(O) NRaRa1 NRaC(O) NRaRa1 CrC4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); heterociclila monocíclica, cicloalquila monocíclica, onde cada dita heterociclila monocíclica ou cicloalquila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes 10 independentemente selecionados entre: F1 OH1 oxo, CN1 NRaRa, ORb, SRb1 SiRbRbRb1 S(O)Rb1 SO2Rb C(O)Rb1 CrC4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); arila monocíclica, heteroarila monocíclica, onde cada dita arila monocíclica ou heteroarila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes selecionados entre: halogênios, OH1 CN1 NRa 15 Ra1 ORb1 SRb1 SiRbRbRb1 OS(O)Rb1 S(O)Rb1 SO2Rb1 NO2l C(O)Rb1 C1-C4 alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F).
Em uma segunda modalidade da invenção proporciona-se uma classe de compostos da fórmula I1 onde
R2 representa C1-Caalquilarila ou C1-Caalquileteroarilal onde cada arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes: halogênio, OH1 OSO2Rb1 CrC2alcóxi, CrC4alquila, tais substituintes C-i-C2alcóxi ou CrC4alquila são opcionalmente substituídos por um ou mais F;
R11 X1 R31 p, L1 n, i, e A são iguais na primeira modalidade.
Em uma terceira modalidade da invenção proporciona-se uma
classe de compostos da fórmula I1 onde
R2 representa C1-Csalquilarila ou C1-Caalquileteroarilal onde cada arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes: halogênio, OH1 OSO2Rb, CrC2alcóxi, CrC4alquila, tais substituintes CrC2alcóxi ou C-|-C4alquila são opcionalmente substituídos por um ou mais F;
A representa arila ou heteroarila, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados entre: halogênios, OH, CN1 NRaRa1 ORb1 SRb1 SiRbRbRb1 S(O)Rb1 SO2Rb1 C(O)Rb1 C(O) NRaRa1 NRaC(O)Rb1 C(O)ORa1 OC(O)Rb1 SO2 NRaRa1 NRa SO2Rb1 NRaC(O)ORb1 OC(O) NRaRa1 NRaC(O) NRaRa1 OSO2Rb1 NO2l C1-C4BlquiIa (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); heterociclila monocícli5 ca, cicloalquila monocíclica, onde cada dita heterociclila monocíclica ou cicloalquila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados entre: F, OH, oxo, CN, NRaRa1 ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, CrC4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); arila monocíclica, heteroarila monocí10 clica, onde cada dita arila monocíclica ou heteroarila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados entre: halogênios, OH, CN1 NRaRa1 ORb1 SRb1 SiRbRbRb1 S(O)Rb1 SO2Rb1 OSO2Rb1 NO2l C(O)Rb1 C-i-C4alquila que é opcionalmente substituída por um ou mais F,
ou A é heterociclila opcionalmente substituída por um ou mais dos
seguintes independentemente selecionados entre: F, OH, oxo, CN1 NRaRa1 ORb1 SRb1 SiRbRbRb1 S(O)Rb1 SO2Rb1 C(O)Rb, C(O) NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2NRaRa, NRaSO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O) NRaRa1 NRaC(O) NRaRa1 CrC4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou 20 mais F); heterociclila monocíclica, cicloalquila monocíclica, onde cada dita heterociclila monocíclica ou cicloalquila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados entre: F, OH, oxo, CN, NRaRa, ORb3 SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb1 C(O)Rb1 C1-Oialquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); arila monocíclica, 25 heteroarila monocíclica, onde cada dita arila monocíclica ou heteroarila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados entre: halogênios, OH1 CN1 NRaRa1 ORb1 SRb1 SiRbRbRb, OS(O)Rb1 S(O)Rb1 SO2Rb1 NO2l C(O)Rb1 CrC4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F);
R11 X1 R31 p, L, n, e i são iguais como na primeira modalidade.
Em uma quarta modalidade da invenção proporciona-se uma classe de compostos of fórmula I, onde R1 representa Η;
X representa S ou SO2;
R2 representa C2alquilarila, onde arila é opcionalmente substituída por um ou mais F;
L está situado na posição meta ou para e representa (CH2)nC
(O)O(CH2); (CH2)nOC(O) (CH2)i, ou (CH2)nSC(O) (CH2)i, cada um opcionalmente substituído em qualquer átomo de carbono disponível por uma Cialquila;
n é um número inteiro de O a 2;
i é um número inteiro de O a 3;
p é 0;
A representa arila ou heteroarila, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes: ORb, OSO2Rb1 CrC4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); arila monocíclica;
ou A é heterociclila opcionalmente substituída por C-ialquila, tal
Cialquila é opcionalmente substituída por um ou mais F.
Em uma quinta modalidade da invenção proporciona-se uma classe de compostos da fórmula I, onde
R1 representa H;
X representa S;
R2 representa C2alquilarila, onde arila é substituída por um F;
L está situado na posição meta ou para e representa (CH2)nC (O)O(CH2)i ou (CH2)nOC(O)(CH2)i;
n é um número inteiro de O a 1;
i é um número inteiro de O a 1;
p é 0;
A representa arila ou heteroarila, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes: ORb, OSO2Rb, C1-4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); arila monocíclica;
ou A é heterociclila opcionalmente substituída por C-ialquila, tal
Cialquila é opcionalmente substituída por um ou mais F.
De acordo com outro aspecto da invenção proporciona-se um composto da fórmula (XI):
fórmula Xl
onde
R1 representa H, F, CH3 ou CF3;
X representa 0;
R2 representa Ci-C6alquila linear ou C3-C4alquila ramificada, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais F,
ou R2 é Ci-C3alquilarila ou CrC3alquileteroarila, onde cada arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes: halogênio, OH, OSO2Rb, CrC2alcóxi, CrC4alquila, tais substituintes CrC2alcóxi ou CrC4alquila são opcionalmente substituídos por um ou mais F;
R3 está situado na posição orto, meta ou para e representa F, CrC4alquila, ou CrC2alcóxi, tais substituintes Ci-C4alquila ou Ci-C2alcóxi são opcionalmente substituídos por um ou mais F;
ou R3 é CH2Ph ou NHC(O)OC(CH3)3;
p é um número inteiro de O a 4;
L está situado na posição meta ou para e representa (CH2)nC (O)O(CH2)i, (CH2)nC(O)S(CH2)i, (CH2)nOC(O) (CH2)i, ou (CH2)nSC(O) (CH2)i, cada um opcionalmente substituído em qualquer átomo de carbono disponí20 vel por um ou mais dos seguintes substituintes independentemente selecionados entre: F, C2-C3alquenila, CrC3alquila, CrC2alcóxi, tal Ci-C3alquila ou CrC2alcóxi é opcionalmente substituído por um ou mais F; n é um número inteiro de O a 3;
i é um número inteiro de O a 3;
A representa arila ou heteroarila, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados entre: halogênio, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O) Rb, C(O) NRaRa, NRa C(O)Rb, C(O)ORa, O C(O)Rb, SO2 NRaRa, NRa SO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O) NRaRa, NRaC(O) NRaRa, OSO2Rb, NO2, CrC4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); heterociclila monocíclica, cicloalquila monocíclica, onde cada dita heterociclila monocíclica ou cicloalquila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados entre: F, OH, oxo, CN, NRaRa, ORb, SRb1 SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, CrC4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); arila monocíclica, heteroarila monocíclica, onde cada dita arila monocíclica ou heteroarila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados entre: halogênios, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, OSO2Rb, NO2, C(O)Rb, CrC4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F),
ou A é cicloalquila ou heterociclila, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados entre: F, OH, oxo, CN, NRaRa, ORb, SRb1 SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O) NRaRa, NRa C(O)Rb, C(O)ORa, O C(O)Rb, SO2NRaRa, NRa SO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O) NRaRa, NRaC(O) NRaRa1 CrC4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); heterociclila monocíclica, cicloalquila monocíclica, onde cada dita heterociclila monocíclica ou cicloalquila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados entre: F1 OH1 oxo, CN, NRaRa1 ORb1 SRb1 SiRbRbRb1 S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, CrC4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); arila monocíclica, heteroarila monocíclica, onde cada dita arila monocíclica ou heteroarila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados entre: halogênios, OH, CN1 NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, OSO2Rb, NO2l C(O)Rb1 CrC4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); ou um sal farmaceuticamente aceitável desses.
Os valores adicionais de R11 X, R2 , R3, p, n, i, L e A nos compostos da fórmula Xl serão expostos a seguir. Será entendido que tais valores podem ser usados onde apropriado com qualquer uma das definições, reivindicações ou modalidades definidas acima ou adiante.
Em uma sexta modalidade da invenção proporciona-se uma classe de compostos da fórmula XI, onde
R1 representa H, F, CH3 ou CF3;
X representa 0;
R2 representa CrCeaIquiIa linear ou C3-C4alquila ramificada, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais F,
ou R2 é CrC3alquilarila ou CrC3alquileteroarila, onde cada arila
ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes: halogênio, OH, OSO2Rb, CrC2alcóxi, CrC4alquila, tais substituintes CrC2alcóxi ou CrC4alquila são opcionalmente substituídos por um ou mais F;
R3 está situado na posição orto, meta ou para e representa F, CrC4alquila ou CrC2alcóxi, tais substituintes CrC4alquila ou CrC2alcóxi são opcionalmente substituídos por um ou mais F;
ou R3 é CH2Ph, ou NHC(O)OC(CH3)3; p é um número inteiro de O a 4;
L está situado na posição meta ou para e representa (CH2)nC 20 (O)O(CH2)i, (CH2)nC(O)S(CH2)i, (CH2)nOC(O)(CH2)i ou (CH2)nSC(O) (CH2)i, cada um opcionalmente substituído em qualquer átomo de carbono disponível por um ou mais dos seguintes substituintes independentemente selecionados entre: F, C2-C3alquenila, CrC3alquila, CrC2alcóxi, cada CrC3alquila ou CrC2alcóxi é opcionalmente substituído por um ou mais F;
n é um número inteiro de O a 3;
i é um número inteiro de O a 3;
A representa arila ou heteroarila, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados entre: halogênio, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, 30 C(O)Rb1 C(O) NRaRa, NRa C(O)Rb, C(O)ORa1 O C(O)Rb1 SO2 NRaRa, NRa SO2Rb1 NRaC(O)ORb, OC(O) NRaRa, NRaC(O) NRaRa, OSO2Rb, NO2, C1-C4 alquila (que é opcionalmente substituído por um ou mais F); heterociclila monocíclica, cicloalquila monocíclica, onde cada dita heterociclila monocíclica ou cicloalquila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados entre: F, OH, oxo, CN, NRa Ra, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, CrC4alquila (que é opcio5 nalmente substituída por um ou mais F); arila monocíclica, heteroarila monocíclica, onde cada dita arila monocíclica ou heteroarila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados entre: halogênios, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, OSO2Rb1 NO2l C(O)Rb1 CrC4alquila (que é opcionalmente substituí10 da por um ou mais F),
ou A é cicloalquila ou heterociclila, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados entre: F1 OH1 oxo, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O) NRaRa, NRa C(O)Rb, C(O)ORa, O C(O)Rb1 SO2NRaRa1 NRa SO2Rb1 NRaC (O)ORb, OC(O) NRaRa, NRaC(O) NRaRa, C-|-C4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); heterociclila monocíclica, cicloalquila monocíclica, onde cada dita heterociclila monocíclica ou cicloalquila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados entre: F, OH, oxo, CN, NRaRa1 ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb1 SO2Rb, C(O)Rb, CrC4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); arila monocíclica, heteroarila monocíclica, onde cada dita arila monocíclica ou heteroarila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados entre: halogênios, OH, CN, NRaRa, ORb1 SRb1 SiRbRbRb1 S(O)Rb1 SO2Rb1 OSO2Rb1 NO2l C(O)Rb1 C1-C4 alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F);
ou um sal farmaceuticamente aceitável desses.
Em uma sétima modalidade da invenção proporciona-se uma classe de compostos da fórmula Xl1 onde
R2 representa C1-Cealquila linear ou C3-C4alquila ramificada, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais F;
R1, X, R3, p, L, n, i e A são iguais como na sexta modalidade.
Em uma oitava modalidade da invenção proporciona-se uma classe de compostos da fórmula XI, onde
R2 representa CrC6alquila linear ou C3-C4alquila ramificada, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais F,
A representa arila ou heteroarila, cada uma opcionalmente subs5 tituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados entre: halogênio, OH, CN, NRaRa1 ORb, SRb, SiRbRbRb1 S(O)Rb1 SO2Rb1 C(O) Rb1 C(O) NRaRa1 NRaC(O)Rb1 C(O)ORa1 OC(O)Rb1 SO2 NRaRa, NRa SO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O) NRaRa, NRaC(O) NRaRa, OSO2Rb, NO2, CrC4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); heterociclila monocícli10 ca, cicloalquila monocíclica, onde cada dita heterociclila monocíclica ou cicloalquila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados entre: F, OH, oxo, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, CrC4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); arila monocíclica, heteroarila monocí15 clica, onde cada dita arila monocíclica ou heteroarila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados entre: halogênios, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, OSO2Rb, NO2, C(O)Rb, C-i-C4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F),
R1, X, R3, p, L, n, e i são iguais como na sexta modalidade.
Em uma nona modalidade da invenção proporciona-se uma classe de compostos da fórmula XI, onde R1 representa H;
R2 representa C2alquila;
L está situado na posição meta ou para e representa (CH2)nC(O)
O(CH2); ou (CH2)nOC(O)(CH2)i;
n é um número inteiro de O a 1;
i é um número inteiro de O a 1; p é 0;
A representa arila ou heteroarila, cada uma opcionalmente subs
tituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados entre: arila monocíclica, CrC4alquila (que é opcionalmente substituída por um 10
15
ou mais F), NRaC(O)ORb, OSO2Rb;
X é igual como na sexta modalidade.
Em uma décima modalidade da invenção proporciona-se uma classe de compostos da fórmula XI, onde R1 representa H;
R2 representa C2alquila;
L está situado na posição meta ou para e representa (CH2)nOC
(O)(CH2)i;
n é um número inteiro 1;
i é um número inteiro 0;
P é 0;
A representa arila ou heteroarila, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados entre: arila monocíclica, NRaC(O)ORb;
X é igual como na sexta modalidade.
Ainda de acordo com outro aspecto da invenção proporciona-se um composto da fórmula geral (CI)
20
25
fórmula Cl
R1 representa F; w é um número inteiro de O a 4;
M está situado na posição orto ou meta e representa COOH; Q representa Ci-C2alquilX ou XCrC2alquila;
X representa S ou 0;
R2 está situado na posição orto, meta ou para e representa F; p é um número inteiro de O a 4; L está situado na posição meta ou para e representa (CH2)nC (O)O(CH2)ij (CH2)nC(O)S(CH2)ij (CH2)nOC(O) (CH2)ij ou (CH2)nSC(O) (CH2)il cada um opcionalmente substituído em qualquer átomo de carbono disponível por um ou mais dos seguintes substituintes independentemente selecio5 nados entre: F1 C2-C3alquenila, C(O)O C-i-C3alquila, heteroarila, C-i-C3alquila, CrC2alcóxi, tais substituintes C-i-C3alquila ou CrC2alcóxi são opcionalmente substituídos por um ou mais F;
n é um número inteiro de O a 3;
i é um número inteiro de O a 3;
A representa arila ou heteroarila, cada uma opcionalmente subs
tituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados entre: halogênio, OH, CN1 NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O) Rb, C(O) NRaRa1 NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb1 SO2 NRaRa, NRa SO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O) NRaRa, NRaC(O) NRaRa, OSO2Rb, NO2, CrC4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F), heterociclila monocíclica, cicloalquila monocíclica, onde cada dita heterociclila monocíclica ou cicloalquila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados entre: F, OH, oxo, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb C(O)Rb1 C4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); arila monocíclica, heteroarila monocíclica, onde cada dita arila monocíclica ou heteroarila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados entre: halogênio, OH1 CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb1 SO2Rb1 OSO2Rb1 NO2l C(O)Rb1 CrC4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F),
ou A é cicloalquila ou heterociclila, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados entre: F, OH, oxo, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O) NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2 NRaRa, NRa SO2Rb, N30 RaC(O)ORb, OC(O) NRaRa, NRaC(O) NRaRa, C1-C^lquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); heterociclila monocíclica, cicloalquila monocíclica, onde cada dita heterociclila monocíclica ou cicloalquila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados entre: F1 OH, oxo, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, CrC4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); arila monocíclica, heteroarila monocíclica, onde cada dita 5 arila monocíclica ou heteroarila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados entre: halogênio, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, OSO2Rb, NO2, C(O)Rb1 CrC4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); ou um sal farmaceuticamente aceitável desses.
Os valores adicionais de R11 w, M, Q, X, R2, p, L, n, i, e A nos
compostos da fórmula Cl serão os seguintes. Será entendido que tais valores podem ser usados onde apropriado com qualquer uma das definições, reivindicações ou modalidades definidas acima ou adiante.
Em uma 11a modalidade da invenção proporciona-se uma classe de compostos da fórmula Cl 20, onde R1 representa F; w é um número inteiro de O a 4;
M está situado na posição orto ou meta e representa COOH;
Q representa CrC2alquilX ou XCrC2alquila;
X representa S ou 0;
R2 está situado na posição orto, meta ou para e representa F; p é um número inteiro de O a 4;
L está situado na posição meta ou para e representa (CH2)nC (O)O(CH2)i, (CH2)nC(O)S(CH2)i, (CH2)nOC(O) (CH2)i, ou (CH2)nSC(O) (CH2)i, 25 cada um opcionalmente substituído em qualquer átomo de carbono disponível por um ou mais dos seguintes substituintes independentemente selecionados entre: F, C2-C3alquenila, C(O)O CrC3alquila, heteroarila, CrC3alquila, C-i-C2alcóxi, tais substituintes CrC3alquila ou CrC2alcóxi são opcionalmente substituídos por um ou mais F;
n é um número inteiro de O a 3;
i é um número inteiro de 0 a 3;
A representa arila ou heteroarila, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados entre: halogênio, CN, NRaRa1 ORb1 SRb1 SiRbRbRb1 S(O)Rb1 SO2Rb1 C(O)Rb1 C(O) NRaRa1 NRaC(O)Rb1 C(O)ORa1 OC(O)Rb1 SO2 NRaRa1 NRa SO2Rb1 NRaC(O)ORb1 OC(O) NRaRa1 NRaC(O) NRaRa1 OSO2Rb1 NO2l CrC4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); heterociclila monocíclica, cicloalquila monocíclica, onde cada dita heterociclila monocíclica ou cicloalquila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados entre: F, OH, oxo, CN, NRaRa1 ORb1 SRb1 SiRbRbRb1 S(O)Rb1 SO2Rb C(O)Rb, CrC4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); arila monocíclica, heteroarila monocíclica, onde cada dita arila monocíclica ou heteroarila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados entre: halogênio, OH, CN1 NRaRa1 ORb1 SRb1 SiRbRbRb1 S(O)Rb1 SO2Rb1 OSO2Rb1 NO2l C(O)Rb1 CrC4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F),
ou A é cicloalquila ou heterociclila, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados entre: F, OH1 oxo, CN1 NRaRa1 ORb, SRb1 SiRbRbRb1 S(O)Rb1 SO2Rb1 C(O)Rb1 C (O) NRaRa1 NRaC(O)Rb1 C(O)ORa1 OC(O)Rb1 SO2 NRaRa1 NRa SO2Rb1 NRaC (O)ORb1 OC(O) NRaRa1 NRaC(O) NRaRa1 C-i-C4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); heterociclila monocíclica, cicloalquila monocíclica, onde cada dita heterociclila monocíclica ou cicloalquila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados entre: F, OH, oxo, CN, NRaRa1 ORb1 SRb1 SiRbRbRb1 S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, CrC4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); arila monocíclica, heteroarila monocíclica, onde cada dita arila monocíclica ou heteroarila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados entre: halogênio, OH, CN, NRaRa, ORb1 SRb1 SiRbRbRb1 S(O)Rb1 SO2Rb1 OSO2Rb1 NO2l C(O)Rb1 C1- C4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F).
Em uma 12a modalidade da invenção proporciona-se uma classe de compostos da fórmula Cl, onde Q representa XCrC2alquila;
X representa S ou 0;
L está situado na posição meta ou para e representa (CH2)nC (O)O(CH2)i ou (CH2)nOC(O) (CH2)ij cada uma opcionalmente substituída em 5 qualquer átomo de carbono disponível por um ou mais dos seguintes substituintes independentemente selecionados entre: Fj C2-C3alquenila, C(O)O C1-C3 alquila, heteroarila, CrC3alquila, CrC2alcóxi, tais substituintes C-i-C3alquila ou CrC2alcóxi são opcionalmente substituídos por um ou mais F;
R11 w, M, R21 p, n, i, e A são iguais como na 11a modalidade.
Em uma 13a modalidade da invenção proporciona-se uma clas
se de compostos da fórmula Cl 15, onde
Q representa XCi-C2alquila;
X representa S ou 0;
L está situado na posição meta ou para e representa (CH2)nC 15 (O)O(CH2)i ou (CH2)nOC(O)(CH2)il cada uma opcionalmente substituída em qualquer átomo de carbono disponível por um ou mais dos seguintes substituintes independentemente selecionados entre: F1 C2-C3alquenila, C(O)O Ci-C3 alquila, heteroarila, CrC3alquila, CrC2alcóxi, cada C-i-C3alquila ou CrC2 alcóxi é opcionalmente substituída por um ou mais F;
A representa arila opcionalmente substituída por um ou mais dos
seguintes independentemente selecionados entre: halogênio, OH, CN, NRa' Ra, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O) NRaRa, NRaC(O)Rb1 C(O)ORa1 OC(O)Rb, SO2NRaRa1 NRa SO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O) NRaRa, NRaC(O)NRaRa1 OSO2Rb1 NO2l Ci-C4alquila (que é opcionalmente substituí25 da por um ou mais F); heterociclila monocíclica, cicloalquila monocíclica, onde cada dita heterociclila monocíclica ou cicloalquila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados entre: F, OH, CN1 NRaRa1 ORb1 SRb1 SiRbRbRb1 S(O)Rb1 C(O)Rb1 CrC4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); arila mo30 nocíclica, heteroarila monocíclica, onde cada dita arila monocíclica ou heteroarila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados entre: halogênio, OH, CN1 NRaRa, ORb1 SRb1 SiRbRbRb1 S(O)Rb1 OSO2Rb1 NO2l C(O)Rb1 C1-C4BlquiIa (que é opcionalmente substituída por um ou mais F);
R11 w, M1 R21 p, n, e i são iguais como na 11a modalidade.
Em uma 14a modalidade da invenção proporciona-se uma classe de compostos da fórmula Cl1 onde w é um número inteiro 0;
M está situado na posição orto e representa COOH;
Q representa X C^lquila;
X representa S;
p é um número inteiro 0;
L está situado na posição meta ou para e representa (CH2)nC (O)O(CH2)i ou (CH2)nOC(O)(CH2)il cada uma opcionalmente substituída em qualquer átomo de carbono disponível por um ou mais dos seguintes substituintes independentemente selecionados entre: C2-C3alquenila, C-i-C3alquila, C(O)O C-i-C3alquila, heteroarila;
N é um número inteiro de 1 a 2;
i é um número inteiro 1;
A representa arila opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados entre: ORb1 CrC4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); heteroarila monocíclica.
Em uma 15a modalidade da invenção proporciona-se uma classe de compostos da fórmula Cl1 onde w é um número inteiro 0;
M está situado na posição orto e representa COOH;
Q representa XC1 alquila;
X representa S; p é um número inteiro 0;
L está situado na posição meta ou para e representa (CH2)nOC
(O)(CH2)i;
n é um número inteiro de 1 a 2;
i é um número inteiro 1;
A representa fenila opcionalmente substituída por uma ou mais Clalquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F).
Em uma 16a modalidade da invenção proporciona-se uma classe de compostos da fórmula Cl, onde R1 representa F;
w é um número inteiro de 0 a 4;
M está situado na posição orto ou meta e representa COOH;
Q representa CrC2alquilX ou XCrC2alquila;
X representa S ou 0;
R2 está situado na posição orto, meta ou para e representa F;
p é um número inteiro de 0 a 4;
L está situado na posição meta ou para e representa (CH2)nC(O) O(CH2)il (CH2)nC(O)S(CH2)i, (CH2)nOC(O)(CH2)i, ou (CH2)nSC(O)(CH2)il cada um opcionalmente substituído em qualquer átomo de carbono disponível por um ou mais dos seguintes substituintes independentemente selecionados 15 entre: F, C2-C3alquenila, C(O)O CrC3alquila, heteroarila, Ci-Caalquila, Ci-C2 alcóxi, tais substituintes CrCsaIquiIa ou CrC2alcóxi são opcionalmente substituídos por um ou mais F;
n é um número inteiro de O a 3; i é um número inteiro de O a 3;
A representa arila ou heteroarila, cada uma opcionalmente subs
tituída por um halogênio e/ou por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados entre: OH, CN, NRaRa, ORb1 SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O) NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2 NRaRa, NRa SO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O) NRaRa, NRaC(O) NRaRa1 OSO2Rb, NO2, 25 CrC4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); heterociclila monocíclica, cicloalquila monocíclica, onde cada dita heterociclila monocíclica ou cicloalquila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados entre: F1 OH, oxo, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb C(O)Rb, CrC4alquila (que é opcional30 mente substituída por um ou mais F); arila monocíclica, heteroarila monocíclica, onde cada dita arila monocíclica ou heteroarila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados entre: halogênio, OH1 CN1 NRaRa1 ORb1 SRb1 SiRbRbRb1 S(O)Rb1 S02Rb, OSO2Rb1 NO2l C(O)Rb1 Ci-C4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F),
ou A é cicloalquila ou heterociclila, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados entre: F, OH, oxo, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O) NRaRa, NRaC(O)Rb1 C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2 NRaRa, NRa SO2Rb, NRa C(O)ORb, OC(O) NRaRa, NRaC(O) NRaRa, CrC4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); heterociclila monocíclica, cicloalquila monocíclica, onde cada dita heterociclila monocíclica ou cicloalquila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados entre: F, OH1 oxo, CN1 NRaRa1 ORb1 SRb1 SiRbRbRb1 S (O)Rb1 SO2Rb, C(O)Rb, CrC4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); arila monocíclica, heteroarila monocíclica, onde cada dita arila monocíclica ou heteroarila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados entre: halogênio, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, OSO2Rb, NO2, C(O) Rb, CrC4alquil (que é opcionalmente substituída por um ou mais F).
Ainda de acordo com outro aspecto da invenção proporciona-se um composto da fórmula (Ml):
fórmula Ml
onde
R1 representa CrC2alquila opcionalmente substituída por um ou
mais F;
R2 representa C-i-C2alquila opcionalmente substituída por um ou
mais F; X representa O ou S;
R3 está situado na posição orto, meta ou para e representa F1 CrC4alquila ou CrC2alcóxi, tais substituintes C-i-C4alquila ou CrC2alcóxi são opcionalmente substituídos por um ou mais F;
ou R3 é CH2Ph, ou NHC(O)OC(CH3)3;
p é um número inteiro de O a 4;
L está situado na posição meta ou para e representa (CH2)nC (O)O(CH2)i, (CH2)nC(O)S(CH2)i, (CH2)nOC(O)(CH2)il ou (CH2)nSC(O)(CH2)i, cada um opcionalmente substituído em qualquer átomo de carbono disponível por um ou mais dos seguintes substituintes independentemente selecionados entre: F, C2-C3alquenila, CrC3alquila, CrC2alcóxi, cada CrC3alquila ou C-i-C2alcóxi é opcionalmente substituído por um ou mais F; n é um número inteiro de O a 3; i é um número inteiro de O a 3;
A representa arila ou heteroarila, cada uma opcionalmente subs
tituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados entre: halogênio, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O) NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2 NRaRa, NRa SO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O) NRaRa, NRaC(O) NRaRa, OSO2Rb, NO2, Cr 20 C4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); heterociclila monocíclica, cicloalquila monocíclica, onde cada dita heterociclila monocíclica ou cicloalquila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados entre: F, OH, oxo, CN1 NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, CrC4alquial (que é op25 cionalmente substituída por um ou mais F); arila monocíclica, heteroarila monocíclica, onde cada dita arila monocíclica ou heteroarila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados entre: halogênios, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2R', OSO2R', NO2, C(O)Rb, CrC4alquila (que é opcionalmente 30 substituída por um ou mais F), ou A é cicloalquila ou heterociclila, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados entre: F, OH, oxo, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb1 C(O)Rb1 C(O) NRaRa1 NRaC(O)Rb1 C(O)ORa1 OC(O)Rb1 SO2 NRaRa1 NRa SO2Rb1 NRaC(O)ORb1 OC(O) NRaRa1 NRaC(O) NRaRa1 CrC4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); heterociclila monocíclica, cicloalquila monocíclica, onde cada dita heterociclila monocíclica ou cicloal5 quila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados entre: F1 OH1 oxo, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C-i-C4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); arila monocíclica, heteroarila monocíclica, onde cada dita arila monocíclica ou heteroarila monocíclica é opcionalmente subs10 tituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados entre: halogênios, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, OSO2Rb, NO2, C(O)Rb, CrC4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F);
ou um sal farmaceuticamente aceitável desses.
Os valores adicionais de R1, R2, X, R3, p, L, n, i, e A em compos
tos da fórmula Ml serão descritos agora. Será entendido que tais valores podem ser usados quando apropriado com qualquer uma das definições, reivindicações ou modalidades definidas anteriormente ou a seguir.
Em uma 17a modalidade da invenção proporciona-se uma classe de compostos da fórmula Ml onde
R1 representa CrC2alquila opcionalmente substituída por um ou
mais F;
R2 representa Ci-C2alquila opcionalmente substituída por um ou
mais F;
X representa O ou S;
R3 está situado na posição orto, meta ou para e representa F1 C1-C=alquila ou CrC2alcóxi, cada substituinte de CrC4alquila ou Ci-C2 alcóxi é opcionalmente substituído por um ou mais F;
ou R3 é CH2Ph, ou NHC(O)OC(CH3)3;
p é um número inteiro 0 a 4;
L está situado na posição meta ou para e representa (CH2)nC(O) O(CH2)i, (CH2)nC(O)S(CH2)i, (CH2)nOC(O)(CH2)i, ou (CH2)nSC(O)(CH2)i, cada um opcionalmente substituído em qualquer átomo de carbono disponível por um ou mais dos seguintes substituintes independentemente selecionados a partir de: F, C2-C3alquenil, C-i-C2alquila, C-rC2alcóxi, tal CrCaaIquiIa ou CrC2 alcóxi é opcionalmente substituída por um ou mais F;
n é um número inteiro de 0 a 3;
i é um número inteiro de 0 a 3;
A representa arila ou heteroarila, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados a partir de: halogênio, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, 10 C(O)Rb, C(O) NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2 NRaRa, NRa SO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O) NRaRa, NRaC(O) NRaRa, OSO2Rb, NO2, CrC4 alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); heterociclila monocíclica, cicloalquila monocíclica, onde cada dita heterociclila monocíclica ou cicloalquila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou mais 15 dos seguintes independentemente selecionados a partir de: F, OH, oxo, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, CrC4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); arila monocíclica, heteroarila monocíclica, onde cada dita arila monocíclica ou heteroarila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente 20 selecionados a partir de: halogênios, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, OSO2Rb, NO2, C(O)Rb, CrC4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F),
ou A é cicloalquila ou heterociclila, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados 25 a partir de: F, OH, oxo, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O) NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2 NRaRa, NRa SO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O) NRaRa, NRaC(O) NRaRa, CrC4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais more F); heterociclila monocíclica, cicloalquila monocíclica, onde cada dito heterociclila monocíclica ou cicloal30 quila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados a partir de: F, OH, oxo, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, CrC4aquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); arila monocíclica, heteroarila monocíclica, onde cada dita arila monocíclica ou heteroarila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados a partir de: halogênios, OH, CN, NRaRa, ORb1 SRb1 SiRbRbRb, S(O)Rb1 5 SO2Rb, OSO2Rb, NO2, C(O)Rb, CrC4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F).
Em uma 18a modalidade da invenção proporciona-se uma classe de composto da fórmula Ml, onde
R1 representa Cialquila opcionalmente substituída por um ou
mais F;
R2 representa Cialquila opcionalmente substituída por um ou
mais F;
X representa O;
R31 p, L, n, i e A são iguais como na 17a modalidade.
Em uma 19a modalidade da invenção, proporciona-se uma clas
se de compostos da fórmula Ml, onde
R1 representa Cialquila opcionalmente substituída por um ou
mais F;
R2 representa Cialquila opcionalmente substituída por um ou
mais F;
L está situado na posição meta ou para e representa (CH2)nOC
(O)(CH2)i;
n é um número inteiro 1; i é um número inteiro 0;
R3, p e A são iguais como na 17a modalidade.
Em uma 20a modalidade da invenção, proporciona-se uma classe de compostos da fórmula Ml, onde
R1 representa Cialquila opcionalmente substituída por um ou
mais F;
R2 representa Cialquila opcionalmente substituída por um ou
mais F;
X representa O; p é um número inteiro 0;
L está situado na posição meta ou para e representa (CH2)nOC
(O)(CH2)i;
n é um número inteiro 1;
i é um número inteiro 0;
A representa heteroarila substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados a partir de: halogênio, OH, CN, NRaRa1 ORb, SRb1 SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb1 C(O) NRaRa1 NRaC(O)Rb, C(O)ORa1 OC(O)Rb1 SO2 NRaRa1 NRa SO2Rb1 NRaC(O)ORb1 OC(O) NRaRa1 NRaC(O) NRaRa1 OSO2Rb1 NO2l C-|-C4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); heterociclila monocíclica, cicloalquila monocíclica, onde cada dita heterociclila monocíclica ou cicloalquila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados a partir de: F, OH, oxo, CN, NRaRa, ORb1 SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, CrC4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); arila monocíclica, heteroarila monocíclica, onde cada dita arila monocíclica ou heteroarila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados a partir de: halogênios, OH1 CN1 NRaRa1 ORb1 SRb1 SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb1 OSO2Rb1 NO2l C(O) Rb1 CrC4alquila que é opcionalmente substituída por um ou mais F).
Os compostos da fórmula I1 Xl1 Cl e Ml possuem atividade como medicamentos
Os compostos específicos da invenção são um ou mais dos seguintes:
4-{2-carbóxi-2-[2-(4-flúor-fenil)-etilsulfanilj-etil}-benzil éster de ácido 4-metanossulfonilóxi-benzoico;
Ácido 2-[2-4-flúor-fenil)-etilsulfanil]-3-{4-[2-(4-metanossulfonilóxi-fenil}-acetoximetil]-fenil}-propiônico;
Ácido 2-[2-(4-flúor-fenil)-etilsulfanil]-3-[4-(4-trifluorometil-benziloxicarbonilmetil)-fenil]-propiônico;
Ácido 2-[2-(4-flúor-fenil)-etilsulfanil]-3-[4-(4-metanossulfonilóxi-benziloxicarbonilmetil)-fenil]-propiônico; Ácido 2-[2-(4-flúor-fenil)-etilsulfanil]-3-(4-{2-[2-(4-metanossulfonilóxi-fenil)acetóxi]-etil}-fenil)-propiônico;
Ácido 2-[2-(4-flúor-fenil)-etilsulfanil]-3-(4-{3-[2-(4-metanossulfonilóxi-fenil)acetóxi]-propil}-fenil)-propiônico;
Ácido 2-[2-(4-flúor-fenil)-etilsulfanil]-3-[4-(2-fenil-propioniloximetil)-fenil]-propiônico;
Ácido 2-[2-(4-flúor-fenil)-etilsulfanil]-3-{4-[2-(4-metoxifenilacetoximetil]fenil}propiônico;
Ácido 2-[2-(4-flúor-fenil)-etilsulfanil]-3-{4-[2-(4-isobutil-fenil)-propioniloximetil]fenil}-propiônico;
Ácido 2-[2-(4-flúor-fenil)-etilsulfanil]-3-[4-(2-piridin-2-il-acetoximetil)-fenil]propiônico;
Ácido 2-[2-(4-flúor-fenil)-etilsulfanil]-3-{4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-acetoximetil]-fenil}-propiônico;
2-fenil-5 trifluorometil-oxazol-4-ilmetil éster de ácido 4-{2-carbóxi-2-[2-(4-flúor -fenil)-etilsu!fanil]-etil}-benzoico
4-{2-carbóxi-2-[2-(4-flúor-fenil)-etilsulfanil]-etil}-benzil éster do ácido 2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxílico;
2-(5-metil-2 fenil-oxazol-4-il)-etil éster de ácido 4-{2-carbóxi-2-[2-(4-flúorfenil)-etilsulfanil]-etil}-benzoico;
Ácido 2-[2-(4-flúor-fenil)-etilsulfanil]-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) acetoximetil]-fenil}-propiônico;
4-metanossulfonilóxi-benzil éster de ácido 4-{2-carbóxi-2-[2-(4-flúor-fenil)etilsulfanil]-etil}-benzoico;
Ácido 2-[2-(4-flúor-fenil)-etano sulfonil]-3-[4-(4-trifluorometil-benziloxicarbonilmetil)-fenil]-propiônico;
Ácido 2-[2-(4-flúor-fenil)-etilsulfanil]-3-{4-[2-(4-metanossulfonilóxi-fenil)-etilsulfanilcarbonil]-fenil}-propiônico;
Ácido (-)-2-[2-(4-flúor-fenil)-etilsulfanil]-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)acetoximetil]-fenil}-propiônico
2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etil éster de ácido 4-{(-)-2-carbóxi-2-[2-(4-flúorfenil)-etilsulfanil]-etil}-benzoico Ácido (S)-2-etóxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-acetóxi]-fenil}-propiônico; Ácido (S)-3-{4-[2-(4-terc-Butoxicarbonilamino-fenil)-acetóxi]-fenil}-2-etóxipropiônico;
Ácido 3-{3-Benzil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-acetóxi]-fenil}-2-etóxi-propiônico;
Ácido 3-{3-Benzil-4-[2-(4-terc-butoxicarbonilamino-fenil)-acetóxi]-fenil}-2-etóxi -propiônico;
Ácido 2-etóxi-3-{3-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-acetóxi]-fenil}-propiônico;
Ácido 3-{4-[2-(4-tert-Butoxicarbonilamino-fenil)-acetóxi]-3-metil-fenil}-2-etóxipropiônico;
Éster de ácido 4-(2-carbóxi-2-etóxi-etil)-benzoico 4-metanossulfonilóxi-benzil; Ácido 2-[3-(4-trifluorometil-benziloxicarbonilmetil)-fenil sulfanil metil]-benzoico;
Ácido 2-{4-[2-(4-trifluorometil-fenil)-acetoximetil]-fenil sulfanil metilj-benzoico; Ácido 2-[4-(4-trifluorometil-benziloxicarbonilmetil)-fenil sulfanil metil]-benzoico;
Ácido 2-{3-[1-(4-trifluorometil-fenil)-etoxicarbonilmetil]fenil sulfanil metil-benzoico;
Ácido 2-{3-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etoxicarbonilmetil]-fenil sulfanil metiljbenzoico;
Ácido 2-[4-(2,6-Dimetil-benziloxicarbonilmetil)-fenil sulfanil metil]-benzoico; Ácido 2-[4-(1-fenil-but-3-eniloxicarbonilmetil)-fenil sulfanil metil]-benzoico; Ácido 2-[3-(1-Metoxicarbonil-2-fenil-etoxicarbonilmetil)-fenil sulfanil metil]benzoico;
Ácido 2-{4-[2-(3,4-Dimetóxi-fenil)-etoxicarbonilmetil]-fenil sulfanil metiljbenzoico;
Ácido 2-[4-(1-Metoxicarbonil-2-feniletoxicarbonilmetil)fenil sulfanil metil]-benzoico;
Ácido 2-{3-[2-(2-Trifluorometilfenil)etoxicarbonilmetil]fenil sulfanil metil}-benzoico;
Ácido 2-[4-(oxazol-2-il-fenil-metoxicarbonilmetil)-fenil sulfanil metil]-benzoico; Ácido 2-{4-[2-(2-trifluorometilfenil)etoxicarbonilmetil]fenil sulfanil metil}benzoico;
Ácido 2-[3-(2,6-Dimetil-benziloxicarbonilmetil)-fenil sulfanil metil]-benzoico; Ácido 2-[3-(4-Pirazol-1-il-benziloxicarbonilmetil)-fenil sulfanil metil]-benzoico;
Ácido 2-[4-(4-Pirazol-1-il-benziloxicarbonilmetil)-fenil sulfanil metilj-benzoico; Ácido 2-{3-[2-(3,4-Dimetóxi-fenil)-etoxicarbonilmetil]-fenil sulfanil metiljbenzoico;
4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetil éster de ácido 4-(1-carbóxi-1- metil-etóxi)-benzoico ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
Alguns compostos da presente invenção podem se apresentar
como tautômeros ou estereoisômeros (por exemplo, racemato, enantiômero, diastereômero ou E ou Z-isômero). Deve ser entendido que a presente invenção inclui todos os tais tautômeros ou estereoisômeros.
Alguns compostos da presente invenção podem se apresentar como solvatos ou hidratos. Deve ser entendido que a presente invenção inclui todos os tais solvatos ou hidratos.
Os compostos da presente invenção também podem conter proporções anormais de isótopos atômicos em um ou mais átomos que constituem tais compostos. Por exemplo, os compostos podem ser radiorotulados 20 com isótopos radioativos, tais como, por exemplo, trítio (3H), iodo-125 (1251) ou carbono-14 (14C). Todas as variações isotópicas dos compostos da presente invenção, sejam radioativas ou não, devem ser incluídas dentro do escopo da presente invenção.
Um sal farmaceuticamente aceitável adequado de um composto 25 da invenção é, por exemplo, um sal de adição de ácido de um composto da invenção que é suficientemente básico, por exemplo, um sal de adição de ácido com, por exemplo, um ácido inorgânico ou orgânico, por exemplo, ácido clorídrico, bromídrico, nítrico, metanossulfônico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, para-tolueno sulfônico, 2-mesitilenossulfônico, cítrico, acético, 30 tartárico, fumárico, láctico, succínico, málico, malônico, maléico, 1,2- etanodissulfônico, adípico, aspártico, benzenossulfônico, benzoico, etanossulfônico ou nicotínico. Ademais, um sal farmaceuticamente aceitável adequado de um composto da invenção, é, por exemplo, um sal de adição de base de um composto da invenção que é suficientemente acídico, por exemplo, um sal metálico, por exemplo, sal de sódio, potássio, cálcio, magnésio, zinco ou alumínio, um sal de amônio, um sal com uma base orgânica 5 que fornece um cátion fisiologicamente aceitável, que inclui hidróxidos de amônio quaternário, por exemplo, metilamina, etilamina, dietilamina, trimetilamina, terc-butilamina, trietilamina, dibenzilamina, N,N-dibenziletilamina, ciclo-hexiletilamina, tris-(2-hidroxietil)amina, hidroxietil dietilamina, (1R, 2S)2-hidroxinden-1-amina, morfolina, N-metilpiperidina, N-etilpiperidina, pipera10 zina, metilpiperazina, adamantilamina, hidróxido de colina, hidróxido de tetrabutilamônio, hidróxido de tris-(hidroximetil)metilamina, L-arginina, N-metil D-glucamina, Iisina ou arginina.
Em um aspecto adicional a presente invenção proporciona o uso de um composto das fórmulas I, XI, Cl e Ml como um medicamento.
Métodos de preparação da Fórmula I
Os compostos da Fórmula I da invenção podem ser preparados como descrito nos esquemas I-IV abaixo. Entretanto, a invenção não se limita a esses métodos. Os compostos também podem ser preparados como descrito para compostos estruturalmente relacionados na técnica anterior. 20 As reações podem ser realizadas de acordo com os procedimentos padrão ou como descrito na seção experimental.
(R!)p NaNO2, HZ,
Y = O with í = 0-3 or
Y = H,H with i = 0-2 or
Y = H,R' with i = 0-2
W
aH^
XH
V I rSS.1,
X=OorS
W=O with m = 0-3 or
W = H1H with m = 0-2 or
W = H,R’ with m * 0-2 or V For formula Ia and V: Ia
EDO, solvent X = O or S
if Y = HtH with n = 0-2 then W = O with m = 0*3 or if Y = H,R* with n * 0-2 then W = O with m = 0-3 or if Y = O with n = 0-3 then W = H1H with m * 0-2 or if Y = O with n = 0-3 then W = H1R* with m = 0-2 (R5)p γ ,ΚνΝΗ’
NaNO,, HZ1 0 Cu* X
* -V solvent Ρ°
Ό * R2-X-LG
Y = O with i = 0-2 or V = HoraIkyI
Y = Η,H with i = 0-3 or
Y = H1R1 with i = 0-3
if V = alkyl:
OH + PG1-LG
EDC1
solvent
solvent
Reagent 2,
Base, solvente Reagente 1, solvente Para fórmula Ia e V X = OouS
Se y = H1H com n = 0-2, então W = O com m = 3 ou Se y = H,R’ com n = 0-2, então W = O com m = 3 ou Se y = O com n = 0-3, então W = H,H com m = 2 ou Se y = O com n = 0-3, então W = H,R’ com m = 2
Esquema I
Solvente Base, solvente
y = O com í = 0-2 ou V = H ou alquila y = H,H com i = 0-3 ou y = H,R’ com i = 0-3 Se V = alquila
Se I = H1H com i = 0-3
Esquema Il
solvente Reagente 2, solvente
O Ox. agent 2, (R3)1
PG solvent γ
Y = O with i = 0-3 or
Y = H1H with i = 0-2 or
Y =H1R' withi = 0-2
Ill
.PG,
n
IV
X = OorS
W = O with n = 0-3 or W = H,H with n = 0-2 or W - HtR' with n = 0-2
EDC, solvent
.PG1
Reagent 1 solvent
Ib
X = O or S
if Y - O with i = 0-3 then W = HpH with n = 0-3 or if Y = O with i = 0-3 then W = H1Rt with n = 0-3 or if Y * H1H with i - 0-2 then W = O with n = 0-2 or if Y = H1R* with i = 0-2 then W = O with n = 0-2
X = OouS W = O com n = 0-3 ou W = H1H com n = 0-2 ou
Agente 2, solvente y = O com i = 0-3 ou y = H1H com i = 0-2 ou y = H1R' com i = 0-2 W = H1R' com n = 0-2 X = OouS
Se y = O com i = 0-3, então W = H1H com n = 0-3 ou
Se I = O com i = 0-3, então W = H,R’ com n = 0-3 ou Se I = H,H com i = 0-2, então W = O com n = 0-2 ou Se I = H,R’ com i = 0-2, então W = O com n = 0-2
Esquema Ill
20
alkylating agent, solvent
0-2 V = alkyl
LiAIH4,
solvent
0-2
W
OH
' 0-2 with W = H,H
Agente alquilante, solvente Esquema IV
Nos esquemas I-IV A, R2, R3, p. n e i são conforme definido pelos compostos da fórmula (I) acima.
Nos esquemas I- IV V1W1 X e I são conforme definido acima. No esquema I-Ill R’ representa qualquer substituinte que é inerte às condições de reação usadas para os intermediários descritos. Tais substituintes são, por exemplo, grupos alquila ou grupos alcóxi.
Nos esquemas I-IV acima a abreviação "PG" significa grupo de 5 proteção. PG1 representa um grupo de proteção de grupos hidróxi carboxílicos que tolera as condições de reação exigidas para a síntese dos intermediários descritos, porém pode ser clivado com um reagente de desproteção apropriado. PG2 representa um grupo de proteção de grupos hidróxi alcoólicos que tolera as condições de reação exigidas para a síntese dos 10 intermediários descritos, porém pode ser clivado com um reagente de desproteção apropriado. Exemplos de tais grupos de proteção são descritos no manual padrão "Protective Groups in te Organic Synthesis", 3rd Edition (1999) porT.W. Greene e P.G.M. Wuts.
Nos esquemas I a IV acima, o termo "reagente" significa um re15 agente que causa a clivagem seletiva do grupo de proteção. O reagente 1 representa qualquer reagente que permite a desproteção de PG1, o reagente 2 representa qualquer reagente que permite a desproteção de PG2. Exemplos de tais reagentes são descritos no manual padrão "Protective Groups in te Organic Synthesis", 3rd Edition (1999) por T.W. Greene e 20 P.G.M. Wuts.
Nos esquemas I a IV acima a abreviação "LG" significa um grupo de saída. Exemplos de tais grupos de saída são, por exemplo, Cl, Br, I, metanossulfonato (OMs), acetato (Ac) ou simplesmente um próton (H).
Nos esquemas Il e Ill o termo "agente ox." significa agente de 25 oxidação. Agente ox. 1 representa qualquer reagente que permite a transferência de um álcool primário para o ácido carboxílico correspondente. Exemplos de tais reagentes são, por exemplo, permanganato de potássio, dicromato de piridínio ou tetraóxido de rutênio. Agente ox. 2 representa qualquer reagente que permite a transferência de um tioéter para dentro da 30 sulfona correspondente. Exemplos de tais reagentes são, por exemplo, ácido metacloroperbenzoico (MCPBA) ou peroximonossulfato de potássio (OxoneTM) No esquema Il descreve-se uma síntese de múltiplas etapas alternativa do intermediário da fórmula III.
No esquema IV descreve-se a síntese de álcoois primários nãocomerciais de ácidos carboxílicos comercialmente disponíveis. O termo "re5 agente alquilante" nesse esquema significa qualquer reagente mais base ou ácido, se exigido, que transfere o ácido carboxílico para dentro do alquiléster correspondente. Exemplos de tal reagente alquilante são, por exemplo, iodometano, metanol ou diazometano de trimetilsilila.
Nos esquemas I a IV acima a expressão "solvente" refere-se a um solvente que não reage com os materiais de partida, reagentes, intermediários ou produtos de uma maneira que afeta adversamente o rendimento do produto desejado. Exemplos de tais solventes são, por exemplo, dimetilformamida, cloreto de metileno e acetonitrila.
Deve ser entendido que o Cu+ nos esquemas I e Il representa qualquer tipo de sal Cu(I), por exemplo, Cu(I)O ou Cu(I)I.
Deve ser entendido que cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) no esquema I, Il e Ill pode ser trocado por reagentes equivalentes.
Também deve ser entendido que as etapas de reação indi20 viduais nos esquemas I a IV acima podem exigir uma temperatura de reação que se desvia da temperatura ambiente. O esquentamento ou aquecimento pode ser realizado utilizando métodos convencionais como aquecer da mistura de reação em um banho de óleo ou aquecer a mistura de reação em um forno de micro-ondas. O resfriamento pode ser realizado utilizando métodos 25 convencionais como resfriar a mistura de reação em um banho de gelo ou resfriar com dióxido de carbono sólido em um solvente apropriado ou utilizando um regulador de temperatura criostático.
Deve ser entendido que para os compostos da fórmula Ib e fórmula X no esquema Il o átomo X pode ser igual na mesma molécula, porém esse não necessariamente precisa ser. X pode ser apenas oxigênio ou apenas enxofre na mesma molécula, porém esse também pode ser oxigênio em um local e enxofre no outro local. Os derivados de anilina substituída da fórmula Il e VI, os ésteres de ácido acrílico, os álcoois ou tióis contendo R2 e os ácidos carboxílicos, álcoois contendo A nos esquemas I a IV acima estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados como descrito na parte experimental 5 nesse pedido de patente ou por métodos conhecidos pelos versados na técnica.
Os compostos da invenção podem ser isolados de suas misturas de reação utilizando técnicas convencionais.
Deve ser entendido que os compostos enantiomericamente puros ou enriquecidos da fórmula Ia e fórmula Ib nos esquemas I a IV acima podem ser obtidos tanto através de uma resolução racêmica de qualquer intermediário racêmico descrito como através de uma síntese estereosseletiva quando a etapa de reação permitir.
Métodos de preparação da Fórmula (XI)
Os compostos da Fórmula Xl da invenção podem ser prepara
dos como descrito no esquema V abaixo. Entretanto, a invenção não se limita a esses métodos. Os compostos também podem ser preparados como descrito para compostos estruturalmente relacionados na técnica anterior. As reações podem ser realizadas de acordo com procedimentos padrão ou como descrito na seção experimental.
Y = O with i - 0-3 or
Y = H,H with i = 0-2 or
Y = H1R* with i = 0-3
Il
1. base, soivertt
2. PG2, EDC, solvent
EIX, solvent
For formula Xla and V:
X = O or S
if Y = O with i = 0-3 then W = H1H with n = 0-3 or if Y - O with i - 0-3 then W = H1R1 wilh n - 0-2 or if Y = H,H wilh i = 0-3 then W=O with n = 0-3 or if Y = HfR1 with i = 0-2 then W = O with n = 0-2
V = alkyl or alkylaryf
W = O with n - 0-3 or W = H1H with n = 0-2 or W =H,R* withn= 0-2 or
legenda
y = O com i = 0-3 ou V = alquila ou alquenila base, solvente catalisador, solvente y = H1H com i = 0-2 ou y = H,R’ com i = 0-3 Reagente 1, solvente X = Oou S
W = O com n = 0-3 ou W = H,H’ com n = 0-2 ou W = H,R’ com n = 0-2 ou EDC, solvente Para fórmula Xla e V:
Se y = O com i = 0-3, então W = H,H com n = 0-3 ou Se y = O com i = 0-3, então W = H,R’ com n = 0-2 ou Se y = H,H com i = 0-3, então W = O com n = 0-3 ou Se y = H,R’ com i = 0-2, então W = O com n = 0-2 Esquema V
No esquema V, A, R2, R3, n, i e p são conforme definido pelos compostos da fórmula (XI) acima.
No esquema V, os símbolos V,W, X e I são conforme definido no
esquema V.
No esquema V R’ representa qualquer substituinte que é inerte às
condições de reação usadas para os intermediários descritos. Tais substituintes são, por exemplo, grupos alquila ou grupos alcóxi. Z na fórmula Ill se refere a quaisquer substituintes que podem ser ligados a fósforo e permitem o uso de um composto da fórmula Ill na reação de Wittig ou Horner-Wadswort25 Emmons descrita. Exemplos de tais substituintes são, por exemplo, Z = F3 (trifenila) ou Z = 0(0Et)2.
No esquema V acima, a abreviação "PG" significa grupo de proteção. PG1 e PG2 representam grupos de proteção de grupos hidróxi carboxílico e/ou grupos hidróxi alcoólicos que toleram as condições de reação exi30 gidas para a síntese dos intermediários descritos, porém podem ser clivados com um reagente de desproteção apropriado. Exemplos de tais grupos de proteção são descritos no manual padrão "Protective Groups in te Organic Synthesis", 3rd Edition (1999) porT.W. Greene e P.G.M. Wuts.
No esquema V acima o termo "reagente" significa um reagente que causa a clivagem seletiva do grupo de proteção. O reagente 1 representa qualquer reagente que permite a desproteção seletiva de PG1, o reagente 5 2 representa qualquer reagente que permite a desproteção seletiva de PG2. Exemplos de tais reagentes são descritos no manual padrão "Protective Groups in te Organic Synhtesis", 3rd Edition (1999) por T.W. Greene e P.G.M. Wuts.
No esquema V o termo "base" se refere a qualquer base que é apropriada para a etapa de reação descrita.
No esquema V acima a expressão "solvente" se refere a um solvente que não reage com os materiais de partida, reagentes, intermediários ou produtos de uma maneira que afeta adversamente o rendimento do produto desejado. Exemplos de tais solventes são, por exemplo, dimetilformamida, cloreto de metileno e acetonitrila.
Deve ser entendido que cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC) no esquema V pode ser trocado por reagentes equivalentes.
Também deve ser entendido que as etapas de reação indivi20 duais no esquema V acima podem exigir uma temperatura de reação que se desvia da temperatura ambiente. O esquentamento ou aquecimento pode ser realizado utilizando métodos convencionais como aquecer da mistura de reação em um banho de óleo ou aquecer a mistura de reação em um forno de micro-ondas. O resfriamento pode ser realizado utilizando métodos con25 vencionais como resfriar a mistura de reação em um banho de gelo ou resfriar com dióxido de carbono sólido em um solvente apropriado ou utilizando um regulador de temperatura criostático.
Deve ser entendido que para os compostos da fórmula Xlb e fórmula X no esquema V o átomo X pode ser igual na mesma molécula, porém esse não necessariamente precisa ser. X pode ser apenas oxigênio ou apenas enxofre na mesma molécula, porém esse também pode ser oxigênio em um local e enxofre no outro local. Os aldeídos substituídos da fórmula II, os derivados de éster de ácido carboxílico substituídos por α da fórmula III, os derivados de fenol ou tiofenol da fórmula VI, os derivados de ácido carboxílico da fórmula Vll e os ácidos carboxílicos, álcoois ou tióis da fórmula IV no esquema V acima estão 5 comercialmente disponíveis ou podem ser preparados como descrito na parte experimental nesse pedido de patente ou por métodos conhecidos pelos versados na técnica.
Os compostos da invenção podem ser isolados de suas misturas de reação utilizando técnicas convencionais.
Deve ser entendido que compostos enantiomericamente puros
ou enriquecidos da fórmula Xla e fórmula Xlb no esquema V acima podem ser obtidos tanto através de uma resolução racêmica de qualquer intermediário racêmico descrito como através de uma síntese estereosseletiva quando a etapa de reação permitir.
Métodos de preparação da Fórmula Cl
Os compostos da Fórmula Cl da invenção podem ser preparados como descrito nos esquemas Vl e Vll abaixo. Entretanto, a invenção não se limita a esses métodos. Os compostos também podem ser preparados como descrito para compostos estruturalmente relacionados na técnica ante20 rior. As reações podem ser realizadas de acordo com os procedimentos padrão ou como descrito na seção experimental.
(R2)0
Vxv
(R1)w
OH
(R1)w
EDC,
solvent
V.v
W
0-3
(R1)w
(R2)p
IV
*'PG
V = OHt Cl, Br or I
Y = (CH2)0.,
W = SH, Cl, Brorl X = O or S
V = (CH2)0.,
base, solvent
°5
HX
Y-X-Y
O
Vl
XH
0-3
EDC,
solvent
Ill
<R1)w
'fy-X
0-3
(R!)P XJ
,V-X-Y^T p_ Reagent, O O' solvent
O. .
0-3
Vll
(R2)p
0-3
Y1-X-Y
0-3
(R1)w
OH
Cla
For formula Cia, V and VII: X = O or S
If Y = (CH2)v2, then Y1 = (CH2)0 if Y = (CH2)0, then Y1 = (CH2)v2
legenda Base, solvente Reagente, solvente Para fórmula Cla1 V e VII:
X = O ou S
Se y = (CH2)1-2, então Γ = (CH2)0 Se y = (CH2)0, então I’ = (CH2)1-2 Esquema Vl
(R1)w
(R1)w
(R2)p
HX
r-χ-γ
Red. agent, ,R2i solvent p
O O
-PG
HX
0-2
Y1-X-Y
Vlll
ηΛ
0-3
IX
XH
O O
-PG
EDC,
solvent
(R1Iw
<R1),
X = OorS if Y = (CH2),.2 then Y - (CH2)0 if Y = (CH2)0 then Y = (CH2)1.;,
Clb
Legenda AgenteRed.
Reagente, solvente X = O ou S
Se I = (CH2)1-2, então I’ = (CH2)0 Se I = (CH2)0, então I’ = (CH2)1-2 Esguema Vll
Nos Esquemas Vl e VII, R1, R2, A, w e p são conforme definido acima pelos compostos da fórmula (Cl). Ademais, nos Esquemas Vl e Vll deve ser entendido que "Γ-Χ-l" corresponde a "Q" nos compostos da fórmula (Cl).
Nos esquemas Vl e Vll acima, a abreviação "PG" significa grupo
de proteção. PG representa um grupo de proteção de grupos hidróxi carboxíIicos que tolera as condições de reação exigidas para a síntese dos intermediários descritos, porém pode ser clivado com um reagente de desproteção apropriado. Exemplos de tais grupos de proteção são descritos no manual padrão "Protective Groups in te Organic Synthesis", 3rd Edition (1999) por T.W. Greene e P.G.M. Wuts.
Nos esquemas Vl e Vll acima o termo "reagente" significa um reagente que causa a clivagem seletiva do grupo de proteção. Esse reagente representa qualquer reagente que permite a desproteção de PG. Exemplos de tais reagentes são descritos no manual padrão "Protective Groups in te Organic Synthesis", 3rd Edition (1999) por T.W. Greene e P.G.M. Wuts.
No esquema VII, o termo "Agente red." Significa agente de redução. Esse agente de redução representa qualquer reagente que permite a redução de um ácido carboxílico para um álcool primário sem reduzir nenhum outro grupo funcional. Um exemplo de tal reagente é, por exemplo, BH3 x TF.
Nos esquemas Vl e Vll acima a expressão "solvente" se refere a um solvente que não reage com os materiais de partida, reagentes, intermediários ou produtos de uma maneira que afeta adversamente o rendimento do produto desejado. Exemplos de tais solventes são, por exemplo, dimetilformamida, cloreto de metileno e acetonitrila.
Deve ser entendido nos esquemas Vl e Vll que para os compostos da fórmula Cl, V, VII, Vlll e X o átomo X pode ser igual na mesma molécula, porém esse não necessariamente precisa ser. X pode ser apenas oxigênio ou apenas enxofre na mesma molécula, porém esse também pode ser oxigênio em um local e enxofre no outro local.
Deve ser entendido que 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDC) nos esquemas Vl e Vll pode ser trocado por reagentes equivalentes.
Também deve ser entendido que as etapas de reação individuais nos esquemas Vl e Vll acima podem exigir uma temperatura de reação que se desvia da temperatura ambiente. O esquentamento ou aquecimento pode ser realizado utilizando métodos convencionais como aquecer da mistura de reação em um banho de óleo ou aquecer a mistura de reação em um forno de micro-ondas. O resfriamento pode ser realizado utilizando métodos convencionais como resfriar a mistura de reação em um banho de gelo ou resfriar com dióxido de carbono sólido em um solvente apropriado ou utilizando um regulador de temperatura criostático.
Os derivados de ácido benzoico substituído da fórmula II, os blo
cos de construção da fórmula IV e os blocos de construção da fórmula IX nos esquemas Vl e Vll acima estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados como descrito na parte experimental nesse pedido de patente ou por métodos conhecidos pelo versado na técnica.
Os compostos da invenção podem ser isolados de suas misturas
de reação utilizando técnicas convencionais.
Acredita-se que alguns intermediários nos esquemas Vl e Vll acima sejam novos e reivindicados aqui como intermediários úteis na preparação de compostos da fórmula Cla e Clb.
Métodos de preparação da Fórmula Ml
Os compostos da Fórmula Ml da invenção podem ser preparados como descrito no esquema Vlll abaixo. Entretanto, a invenção não se limita a esse método. Os compostos também podem ser preparados como descrito para compostos estruturalmente relacionados na técnica anterior.
As reações podem ser realizadas de acordo com os procedimentos padrão ou como descrito na seção experimental.
O
Pfi Reagent 1,
X = OorS
Y = O with i = 0-3 or
Y = H,H with i = 0-2 or
Y = H1R' with i = 0-2
Il
W A.
IV
X = OorS
W = O with n - 0-3 or W = H1H with n = 0-2 or
W = H1R1 with n = 0-3 Forformula Ml and X: Ml
EDC1 solvent
X = O or S
if Y = O with i = 0-3 then W = H.H with n - 0-2 or if Y = O with i = 0-3 then W = H1R' with n = 0-2 or if Y = H,H with i = 0-2 then W=O with n = 0-3 or if Y = H,R' with i = 0-2 then W = O with n = 0-3 Legenda X = OouS
y = 0 com i = 0-3 ou y = H,H’ com i = 0-2 ou y = H,R’ com i = 0-2
Base, solvente Reagente 1, solvente X = Oou S
Se y = O com i = 0-3, então W = H1H com n = 0-2 ou Se y = O com i = 0-3, então W = H,R’ com n = 0-2 ou
Se y = H,H com i = 0-2, então W = O com n = 0-3 ou Se y = H,R’ com i = 0-2, então W = O com n = 0-3 Esquema Vlll
No esquema VIII, R’, R21 X, R3, p, n, i, e A são conforme definido pelos compostos da fórmula Ml acima.
No esquema VIII, R’ representa qualquer substituinte que é inerte às condições de reação usadas para os intermediários descritos. Tais substituintes são, por exemplo, grupos alquila ou grupos alcóxi.
No esquema Vlll acima, a abreviação "PG" significa grupo de 20 proteção. PG1 e PG2 representam grupos de proteção de grupos hidróxi carboxílicos e/ou grupos hidróxi alcoólicos que toleram as condições de reação exigidas par a síntese dos intermediários descritos, porém podem ser clivados seletivamente com um reagente de desproteção apropriado. Exemplos de tais grupos de proteção são descritos no manual padrão "Protective 25 Groups in te Organic Synthesis", 3rd Edition (1999) por T.W. Greene e P.G.M. Wuts.
No esquema Vlll acima o termo "reagente" significa um reagente que causa a clivagem seletiva do grupo de proteção. O reagente 1 representa qualquer reagente que permite a desproteção seletiva de PG1, o reagente 30 2 representa qualquer reagente que permite a desproteção seletiva de PG2. Exemplos de tais reagentes são descritos no manual padrão "Protective Groups in te Organic Synthesis", 3rd Edition (1999) por T.W. Greene e P.G.M. Wuts.
No esquema Vlll o termo "base" se refere a qualquer base que é apropriada para a etapa de reação descrita.
No esquema Vlll acima a expressão "solvente" se refere a um solvente que não reage com os materiais de partida, reagentes, intermediários ou produtos de uma maneira que afeta adversamente o rendimento do produto desejado. Exemplos de tais solventes são, por exemplo, dimetilformamida, cloreto de metileno e acetonitrila.
Deve ser entendido que 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDC) no esquema Vlll pode ser trocado por reagentes equivalentes.
Também deve ser entendido que as etapas de reação individuais no esquema Vlll acima podem exigir uma temperatura de reação que se desvia da temperatura ambiente. O esquentamento ou aquecimento pode ser realizado utilizando métodos convencionais como aquecer a mistura de 15 reação em um banho de óleo ou aquecer a mistura de reação em um forno de micro-ondas. O resfriamento pode ser realizado utilizando métodos convencionais como resfriar a mistura de reação em um banho de gelo ou resfriar com dióxido de carbono sólido em um solvente apropriado ou utilizando um regulador de temperatura criostático.
Deve ser entendido que para os compostos da fórmula Ml e fór
mula V no esquema Vlll o átomo X pode ser igual na mesma molécula, porém não necessariamente precisa ser. X pode ser apenas oxigênio ou apenas enxofre na mesma molécula, porém esse também pode ser oxigênio em um local e enxofre no outro local.
Os derivados de fenol ou tiofenol da fórmula II, os derivados de
ácido carboxílico da fórmula Ill e os derivados de ácido, álcoois ou tióis da fórmula IV no esquema Vlll acima estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados como descrito na parte experimental nesse pedido de patente ou por métodos conhecidos pelos versados na técnica.
Os compostos da invenção podem ser isolados de suas misturas
de reação utilizando técnicas convencionais.
Deve ser entendido que compostos enantiomericamente puros ou enriquecidos da fórmula Ml podem ser obtidos tanto através de uma resolução racêmica de qualquer intermediário racêmico descrito como através de uma síntese estereosseletiva quando a etapa de reação permitir.
Acredita-se que alguns intermediários nos esquemas I-Vlll acima sejam novos e reivindicados aqui como intermediários úteis na preparação de compostos da fórmula I, XI, Cl ou Ml.
Os versados na técnica irão avaliar que para obter os compostos da invenção em uma alternativa e em alguns casos, de maneira mais conveniente, as etapas de processo individuais mencionados acima podem ser realizadas em uma ordem diferente e/ou as reações individuais podem ser realizadas em estágio diferente na via total.
Preparações Farmacêuticas
De acordo com um aspecto da invenção proporciona-se uma formulação farmacêutica que inclui quaisquer compostos da invenção ou derivados farmaceuticamente aceitáveis desses, em mistura com excipientes, diluentes e/ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.
O efeito de um composto, com propriedades de fármaco leve, também poderia ser aumentado por uma formulação farmacêutica apropriada. Tais formulações podem incluir, porém sem caráter limitativo, formula20 ções de liberação prolongada ou controlada. Tal formulação também pode incluir administrações orais, transdérmicas ou retais apropriadas. Propriedades farmacolóqicas
Os compostos da fórmula I, XI, Cl e Ml possuem atividade como produtos farmacêuticos, em particular como moduladores de atividade de PPAR e podem ser usados na prevenção e/ou tratamento (profilático ou terapêutico) de condições/doenças em seres humanos ou animais com respostas inflamatórias.
Os compostos da fórmula I, XI, Cl e Ml são úteis para seu efeito anti-inflamatório sobre a produção local de citocinas e quimiocinas, por exemplo, de macrófagos, células T ativadas, células epiteliais, repressão de moléculas de adesão, inibir a expressão de outros marcadores inflamatórios como derivados de nitrogênio reativo e COXs, induzir apoptose em uma variedade de tipos de células inclusive células T e macrófagos, reprimir a expressão de moléculas de adesão, e inibir a produção de componentes de matriz extracelular. Como conseqüência dessas propriedades, espera-se que os compostos da fórmula I, XI, Cl e Ml melhorem doenças inflamatórias 5 intestinais como doença de Crohn, colite ulcerativa, proctite, inflamação gástrica, doença celíaca, apendicite, colite microscópica, proctite distai, colite indeterminante. O efeito anti-inflamatório do composto da fórmula I, XI, Cl ou Ml, serve para aprimorar os sinais clínicos de doença e a qualidade de vida dos pacientes. Também espera-se que o composto da fórmula I, XI, Cl e Ml 10 previna ou reduza o risco de recaída clínica da doença.
Os compostos da fórmula I, XI, Cl e Ml também são úteis para inibir a liberação de citocinas pró-inflamatórias, por exemplo, de macrófagos ativados, células epiteliais respiratórias, inibir a neutrofilia, eosinofilia e os fatores quimiotáticos/sobrevivência associados dessas, inibir a proliferação 15 de células do músculo liso vascular, induzir apoptose em uma variedade de tipos de células inclusive células endoteliais, células T e macrófagos e inibir a produção de componentes da matriz extracelular. Como um efeito dessas propriedades, espera-se que os compostos da fórmula I, XI, Cl e Ml possuam efeitos anti-inflamatórios em doenças respiratórias como asma alérgica, 20 doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), síndrome do desconforto respiratório agudo (ARDS) e fibrose pulmonar.
Os compostos da fórmula I, XI, Cl e Ml também são úteis principalmente na inibição de liberação de citocina pró-inflamatória, por exemplo, de células T ativadas e macrófagos, bem como exercem efeito sobre o cres25 cimento/término de célula epidérmica. Como um efeito dessas propriedades, espera-se que os compostos da fórmula I, XI, Cl e Ml exerçam uma ação anti-inflamatória e regulação epidérmica em doenças inflamatórias cutâneas como psoríase, artrite psoríatica e dermatite atópica.
Os compostos da fórmula I, XI, Cl e Ml podem servir como agentes anti-inflamatórios inibindo a liberação de citocinas pró-inflamatórias, quimiocinas, derivados de nitrogênio reativo, COXs. Como conseqüência dessas propriedades, espera-se que os compostos da fórmula I, XI, Cl e Ml exerçam efeitos anti-inflamatórios em artrite reumatoide, se o composto puder ser obtido, por exemplo, por formulação transdérmica.
Os compostos da fórmula I, XI, Cl e Ml também são úteis para induzir o bloqueio do ciclo celular, bem como para exercer atividades anti5 inflamatórias mediante a inibição de agentes pró-inflamatórios como COXs, iNOS. Como conseqüência, o composto da fórmula I, XI, Cl e Ml pode exercer efeitos anti-proliferativos e anti-inflamatórios em adenocarcinomas ou outras doenças cancerígenas no trato gastrointestinal (por exemplo, câncer gástrico, câncer colorretal), trato respiratório (câncer pulmonar de pequenas 10 células), pele ou região nasal.
Em um aspecto adicional a presente invenção proporciona o uso de um composto da fórmula I, XI, Cl e Ml na fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de doença de Crohn.
Em um aspecto adicional a presente invenção proporciona o uso de um composto da fórmula I, XI, Cl e Ml na fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de colite ulcerativa.
Em um aspecto adicional a presente invenção proporciona o uso de um composto da fórmula I, XI, Cl e Ml na fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de proctite.
Em um aspecto adicional a presente invenção proporciona o uso
de um composto da fórmula I, XI, Cl e Ml na fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de inflamação gástrica.
Em um aspecto adicional a presente invenção proporciona o uso de um composto da fórmula I, XI, Cl e Ml na fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de doença celíaca.
Em um aspecto adicional a presente invenção proporciona o uso de um composto da fórmula I, XI, Cl e Ml na fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de apendicite.
Em um aspecto adicional a presente invenção proporciona o uso de um composto da fórmula I, XI, Cl e Ml na fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de colite microscópica.
Em um aspecto adicional a presente invenção proporciona o uso de um composto da fórmula I, XI, Cl e Ml na fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de proctite distai.
Em um aspecto adicional a presente invenção proporciona o uso de um composto da fórmula I, XI, Cl e Ml na fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de colite indeterminante.
Ainda em um aspecto adicional a presente invenção proporciona um método de tratamento e/ou prevenção de doença de Crohn que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula I, XI, Cl e Ml a um mamífero (particularmente um ser humano) necessitado
desse.
Ainda em um aspecto adicional a presente invenção proporciona um método de tratamento e/ou prevenção de colite ulcerativa que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula I, XI, Cl e Ml a um mamífero (particularmente um ser humano) necessitado
desse.
Ainda em um aspecto adicional a presente invenção proporciona um método de tratamento e/ou prevenção de proctite que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula I, XI, Cl e Ml a um mamífero (particularmente um ser humano) necessitado desse.
Ainda em um aspecto adicional a presente invenção proporciona
um método de tratamento e/ou prevenção de inflamação gástrica que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula I, XI, Cl e Ml a um mamífero (particularmente um ser humano) necessitado desse.
Ainda em um aspecto adicional a presente invenção proporciona
um método de tratamento e/ou prevenção de doença celíaca que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula I, XI, Cl e Ml a um mamífero particularmente um ser humano) necessitado desse.
Ainda em um aspecto adicional a presente invenção proporciona
um método de tratamento e/ou prevenção de apendicite que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula I, XI, Cl e Ml a um mamífero particularmente um ser humano) necessitado desse.
Ainda em um aspecto adicional a presente invenção proporciona um método de tratamento e/ou prevenção de colite microscópica que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula I, XI, Cl e Ml a um mamífero particularmente um ser humano) necessitado desse.
Ainda em um aspecto adicional a presente invenção proporciona um método de tratamento e/ou prevenção de proctite distai que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula I, XI, Cl e Ml a um mamífero particularmente um ser humano) necessitado desse.
Ainda em um aspecto adicional a presente invenção proporciona um método de tratamento e/ou prevenção de colite indeterminante que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula I, XI, Cl e Ml a um mamífero particularmente um ser humano) necessitado desse.
Terapia de Combinação
Os compostos ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato desses, ou um solvato de tal sal, dessa invenção, podem ser combinados com outros compostos terapêuticos anti-inflamatórios ou imunossupresso20 res, regimes terapêuticos, composições e agentes adequados para o tratamento de distúrbios, de modo que efeitos aprimorados sejam obtidos e/ou efeitos colaterais melhorados.
Assim, a invenção inclui terapias de combinação onde os compostos ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato desses, ou um sol25 vato de tal sal, dessa invenção, são usados em conjunto com outros agentes terapêuticos usados para o tratamento de distúrbios como doenças inflamatórias intestinais (IBD) como doença de Crohn, colite ulcerativa, proctite, inflamação gástrica, doença celíaca, apendicite, colite microscópica, proctite distai, colite indeterminante, asma alérgica, doença pulmonar obstrutiva crô30 nica (COPD), síndrome do desconforto respiratório agudo (ARDS), fibrose pulmonar, psoríase, artrite psoríatica, dermatite atópica, artrite reumatoide ou adenocarcinomas ou outras doenças cancerígenas no trato gastrointestinal, respiratório, pele ou região nasal.
Nesse aspecto da presente invenção, os compostos da fórmula I, XI, Cl e Ml, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato desses, ou um solvato de tal sal, podem ser administrados em associação com um composto ativo GCR, por exemplo, Budesonida, Fluticazona ou Prednisolona.
Em outro aspecto da presente invenção, os compostos da fórmula I, XI, Cl e Ml, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato desse, ou um solvato de tal sal, podem ser administrados em associação com um composto 5-ASA ou um NSAID apropriado. Um composto 5-ASA adequado é, por exemplo, Mesalazina.
Em outro aspecto da presente invenção, os compostos da fórmula I, XI, Cl e Ml ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato desses, ou um solvato de tal sal, podem ser administrados em associação com um antibiótico, por exemplo, Metronidazol, trimetoprim/sulfamtoxazol, ciprofloxacina e tetraciclina.
Em outro aspecto da presente invenção, os compostos da fórmula I,XI, Cl e Ml ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato desses, ou um solvato de tal sal, podem ser administrados em associação com anticorpos anti-inflamatórios que atuam contra, por exemplo, fator de necrose tumoral (TNF), por exemplo, Infliximab.
Em outro aspecto da presente invenção, os compostos da fórmula I, XI, Cl e Ml ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato desses, ou um solvato de tal sal, podem ser administrados em associação com um inibidor de diidrofolato reductase.
EXEMPLOS
A nomenclatura dos compostos nesse pedido de patente foi feita utilizando a função AutoNom dentro de ISIS Draw Versão 2,4.
Abreviações
DCM diclorometano
DMAP 4-dimetilaminopiridina ou N,N’-dimetilaminopiridina DMF N,N’-dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido EDCxHCI cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
EDC cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
EtOAc acetato de etila EtOH etanol HOAt 1-Hidróxi-7-azabenzotriazol
HPFC cromatografia rápida de alto desempenho GP procedimento geral
HOAc ácido acético
HPLC cromatografia líquida de alto desempenho LC-MS cromatografia líquida com espectroscopia de massas
LÍAIH4 hidreto de lítio e alumínio MeCN acetonitrila MeOH metanol
RMN ressonância magnética nuclear
iPrOH 2-propanol
iP R2O Diisopropiléter
TBTU tetrafluoroborato de 0-(Benzotriazol-1-il)-N,N,N,N-tetrametilurônio
TEA trietilamina
TFA ácido trifluoroacético
TE tetra-hidrofurano
atm atmosfera
UV ultravioleta
RT temperatura ambiente
H hora(s)
min minutos
BR amplo
s singleto
d doublet
t tripleto
q quarteto
m multipleto
dd dubleto duplo Procedimentos Experimentais Gerais relativos aos exemplos 1-20
O Separador de Fases de IST foi usado. A cromatografia rápida em coluna empregou sílica gel em fase normal 60 (0,040-0,063 mm, Merck) ou sílica gel normal em colunas IST lsolute®SPE ou Sistema Biotage Hori5 zonTm HPFC utilizando Cartuchos FLASH+T"' HPFCTM de sílica. As purificações em HPLC foram realizadas em um sistema HPLC preparativo Gilson com um coletor de fração ativado por UV1 equipado com uma coluna ACE C8 5 pm 250 mm x 20 mm, ou uma coluna Kromasil C18, ou em um sistema HPLC preparativo Waters equipado com uma coluna Kromasil C8 10 pm 250 10 mm x 21,2 mm, ou em um sistema HPLC preparativo Waters com uma coluna ACEC85 pm 250 mm x 50 mm ou uma coluna ACE C8 5 pm 250mm x 20mm, ou em um sistema Waters FractionLinx HPLC como um coletor de fração ativado por massa, equipado com uma coluna ACE C8 5pm 100 mm x 21,2 mm; ou uma coluna Sunfire C18 5p 19 mm x 100 mm utilizando um 15 sistema de tampão McCN/NH40Ac com um gradiente de 100% em fase móvel A (5% de MeCN + 95% de 0,1 M de NH40Ac) a 100% em fase móvel B (100% de MeCN), exceto onde estabelecido em contrário. Medidas de 1H RMN e 13C foram realizadas em um BRUKER ACP 300 ou um espectrômetro Varian Unity Plus 400, 500 ou 600, operando em frequências 1H de 300, 20 400, 500, 600 MHz, respectivamente, e frequências 13C de 75, 100, 125 e 150 MHz1 respectivamente. Deslocamento químicos são determinados em valores δ (ppm) com os solventes usados como padrão interno, exceto onde estabelecido em contrário. Os dados espectrais de massa foram obtidos utilizando um microssistema Micromass LCT ou Waters Q-Tof e, quando apro25 priado, dados iônicos positivos ou dados iônicos negativos foram coletados. O aquecimento por micro-ondas foi realizado utilizando aquecimento em único nodo em um Smit Creator ou Emris Optimizer junto à Personal Chemistry1 Uppsala, Sweden. A rotação óptica foi medida em um polarímetro Perkin Elmer Modelo 341.
Procedimentos Experimentais Gerais relativos aos exemplos 1-27
O Separador de Fases de IST foi usado. A cromatografia rápida em coluna empregou sílica gel em fase normal 60 (0,040-0,063 mm, Merck) ou sílica gel normal em colunas IST lsolute®SPE ou Sistema Biotage Horizon® HPFC utilizando Cartuchos FLASH+T"' HPFCTM de sílica. As purificações em HPLC foram realizadas em um sistema HPLC preparativo Gilson com um coletor de fração ativado por UV1 equipado com uma coluna ACE 5 C8 5 pm 250 mm x 20 mm, ou uma coluna Kromasil C18, ou em um sistema HPLC preparativo Waters com uma coluna Kromasil C8 10 pm 250 mm x
21,2 mm, ou em um sistema HPLC preparativo Waters equipado com uma coluna ACEC85 pm 250 mm x 50 mm ou uma coluna ACE C8 5 pm250mmx20mm, ou em um sistema Waters FractionLinx HPLC como um coletor de fração ativado por massa, equipado com uma coluna ACE C8 5pm 100 mm x 21,2 mm; ou uma coluna Sunfire C18 5p 19 mm x 100 mm utilizando um sistema de tampão McCN/NH40Ac com um gradiente de 100% em fase móvel A (5% de MeCN + 95% de 0,1 M de NH40Ac) a 100% em fase móvel B (100% de MeCN), exceto onde estabelecido em contrário. Medidas de 1H RMN e 13C foram realizadas em um BRUKER ACP 300 ou um espectrômetro Varian Unity Plus 400, 500 ou 600, operando em frequências 1H de 300, 400, 500, 600 MHz, respectivamente, e frequências 13C de 75, 100, 125 e 150 MHz, respectivamente. Deslocamento químicos são determinados em valores δ (ppm) com os solventes usados como padrão interno, exceto onde estabelecido em contrário. Os dados espectrais de massa foram obtidos utilizando um microssistema Micromass LCT ou Waters Q-Tof e, quando apropriado, dados iônicos positivos ou dados iônicos negativos foram coletados. O aquecimento por micro-ondas foi realizado utilizando aquecimento em único nodo em um Smit Creator ou Emris Optimizer junto à Personal Chemistry, Uppsala, Sweden.
Procedimentos Experimentais Gerais relativos aos exemplos 28-44
O Separador de Fases de IST foi usado. A cromatografia rápida em coluna empregou sílica gel em fase normal 60 (0,040-0,063 mm, Merck) As purificações em HPLC foram realizadas em um sistema HPLC Waters 30 FractionLinx com um coletor de fração ativado por massa, uma coluna Sunfire C18 5pm 19 mm x 150 mm utilizando sistema de tampão MeCN/HC02H com um gradiente de 100% em fase móvel A (5% MeCN + 95% 0,1 M HC02H, f3) a 100% em fase móvel B (100% de MeCN). As medidas 1H RMN foram realizadas em um espectrômetro Varian Inova 400 e 600, operando em 1H frequências de 400 e 600 MHz. Deslocamento químicos são determinados em valores δ (ppm) com o solvente usado como padrão inter5 no. Explicação para placa-RMN: As soluções são removidas de uma amostra concentrada dissolvida em (CH3)2SO e são diluídas com (CD3)2SO. Uma vez que uma quantidade substancial de (CH3)2SO está presente na amostra, primeiro uma pré-varredura é realizada e analisada para suprimir automaticamente os picos de (CH3)2SO (2,54 ppm) e H20 (3,3 ppm). Isso 10 significa que no autodenominado experimento a úmido 1D a intensidade de picos que residem nessas áreas em torno de 3,3 ppm e 2,54 ppm é reduzida. Ademais, são observadas impurezas no espectro dando origem a um tripleto a 1,12 ppm, um singleto a 2,96 ppm e dois multipletos entre 2,76- 2,70 ppm e 2,61-2,55 ppm. Os dados espectrais de massa foram obtidos 15 utilizando um microssistema Micromass LCT ou Waters Q-Tof e, quando apropriado, dados iônicos positivos ou dados iônicos negativo foram coletados.
Procedimentos Experimentais Gerais relativos ao exemplo 45
O Separador de Fases de IST foi usado. A cromatografia rápida em coluna empregou sílica gel em fase normal 60 (0,040-0,063 mm, Merck) ou sílica gel normal em colunas IST lsolute®SPE ou Sistema Biotage HorizonTm HPFC utilizando Cartuchos FLASH+T"' HPFCTM de sílica. As purificações em HPLC foram realizadas em um sistema HPLC preparativo Gilson com um coletor de fração ativado por UV, equipado com uma coluna ACE C8 5 pm 250 mm x 20 mm, ou uma coluna Kromasil C18, ou em um sistema HPLC preparativo Waters equipado com uma coluna Kromasil C8 10 pm 250 mm x 21,2 mm, ou em um sistema HPLC preparativo Waters equipado com uma coluna ACE C8 5 μΐη 250 mm x 50 mm ou uma coluna ACE C8 5 μηι 250mm x 20mm, ou em um sistema Waters FractionLinx HPLC como um coletor de fração ativado por massa, equipado com uma coluna ACE C8 5μιτι 100 mm x 21,2 mm; ou uma coluna Sunfire C18 5μ 19 mm x 100 mm utilizando um sistema de tampão McCN/NH40Ac com um gradiente de 100% em fase móvel A (5% de MeCN + 95% de 0,1 M de NH40Ac) a 100% em fase móvel B (100% de MeCN), exceto onde estabelecido em contrário. Medidas de 1H RMN e 13C foram realizadas em um BRUKER ACP 300 ou um espectrômetro Varian Unity Plus 400, 500 ou 600, operando em frequên5 cias 1H de 300, 400, 500, 600 MHz, respectivamente, e frequências 13C de 75, 100, 125 e 150 MHz1 respectivamente. Deslocamento químicos são determinados em valores δ (ppm) com os solventes usados como padrão interno, exceto onde estabelecido em contrário. Os dados espectrais de massa foram obtidos utilizando um microssistema Micromass LCT ou Waters Q-Tof 10 e, quando apropriado, dados iônicos positivos ou dados iônicos negativos foram coletados. O aquecimento por micro-ondas foi realizado utilizando aquecimento em único nodo em um Smit Creator ou Emris Optimizer junto à Personal Chemistry, Uppsala, Sweden.
Síntese de Materiais de partida e Intermediários relativa aos exemplos 1-20: Ácido (5-Metil-2-fenil-oxazol-4-il)-acético
O composto do título está comercialmente disponível. 2-(5-Metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etanol
O composto do título está comercialmente disponível.
Ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxílico O composto do título está comercialmente disponível.
Ácido 2-fenil-propiônico
O composto do título está comercialmente disponível.
Ácido (4-Metóxi-fenil)-acético
O composto do título está comercialmente disponível.
Ácido 2-(4-lsobutil-fenil)-propiônico
O composto do título está comercialmente disponível.
Ácido piridin-2-il-acético
O composto do título está comercialmente disponível.
Ácido (4-Metil-piperazin-1 -il)-acético O composto do título está comercialmente disponível.
Metil éster de ácido (4-Metanossulfonilóxi-fenil)-acético
O composto do título foi preparado como descrito na seguinte referência: Organic Letters 2006, 8(5), 987-990.
2-(4-flúor-fenil)-etil éster de ácido metanossulfônico
O composto do título foi preparado como descrito na seguinte referência: US2005/0261341A1 S-í2-(4-flúor-feni0-etin éster de ácido tioacético
O composto do título foi preparado como descrito na seguinte referência: W003/051826A1
4-(2-metanossulfonilóxi-etil)-fenil éster de ácido metanossulfônico
O composto do título foi preparado como descrito na seguinte referência: W02001040169.
(2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-i0-metanol
Sob uma atmosfera de nitrogênio, ácido 2-fenil-5-trifluorometiloxazol-4-carboxílico (288 mg, 1,12 mmol) foi dissolvido em uma mistura de 4:1 de DCM seco e MeOH (12,5 mL) e diazometano de trimetilsilila (134 mg, 15 1,176 mmol; 2,OM de solução em n-hexano) foi adicionado por gotejamento. Após 10 minutos de agitação em temperatura ambiente o excesso de diazometano de trimetilsilila foi extinguido pela adição de algumas gotas de ácido acético. O solvente foi evaporado para fornecer o metiléster bruto como um sólido amarelo que foi dissolvido novamente em TF seco e atmosfera de 20 nitrogênio. LÍAIH4 (50 mg, 1,34 mmol) foi adicionado em diversas pequenas porções e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 h. A mistura foi resfriada a 0°C e o excesso de LÍAIH4 foi hidrolisado por adição de MeOH (5 mL), H20 (10 mL) e 2N de HCI aquoso (5 mL). Após a extração com DCM as camadas orgânicas combinadas foram secas (Mg25 S04) e evaporadas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um óleo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,05-8,09 (d, 2H), 7,43-7,58 (m, 3H), 4,75 (s, 2H).
2-( 4-f I úo r-fe n i l)-eta notiol
S-[2-(4-flúor-fenil)-etil] éster de ácido tioacético (9,9g, 50 mmols) foi dissolvido em THF anidro (300 mL) e LÍAIH4 (7,5g, 200 mmols) foi adicionado em diversas pequenas porções. Após terminar a adição, a mistura foi agitada durante 2h a temperatura ambiente, então resfriada a 0°C e o excesso de LÍAIH4 foi hidrolisado pela adição de H20 (10 mL) e HCI aquoso (2N, 200 mL). A solução transparente resultante foi extraída com EtOAc (3x200 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas (MgS04) e evaporadas sob pressão reduzida. O produto bruto com cheiro desagradável 5 (8,17g, 104 %) foi conduzido para a próxima etapa como obtido. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,17 (dd, 2H), 7,02 (t, 2H), 2,89 (t, 2H), 2,78 (dd, 2H),
1,38 (t, 1H).
S-í2-(4-metanossulfonilóxi-fenin-etil1 éster de ácido tioacético
Ácido tioacético (0,28g, 3,73 mmols) foi dissolvido em MeOH 10 anidro (3 mL) e Cs2C03 (1,1 Og, 3,39 mmols) foi adicionado. Após 15 minutos de agitação a temperatura ambiente o MeOH evaporou sob pressão reduzida e o óleo restante foi dissolvido novamente em DMF anidro (3 mL). 4-(2-metanossulfonilóxi-etil)-fenil (1,00g, 3,39 mmols), dissolvido em DMF anidro (2 mL) foi adicionado por gotejamento e a reação foi agitada a tem15 peratura ambiente durante 4 h. O ácido tioacético adicional (0,14g, 1,86 mmols) foi adicionado à mistura de reação. Após 30 minutos de agitação, a mistura foi dividida entre EtOAc e salmoura.
A camada orgânica separada foi seca (Na2S04) e, por fim, a concentração sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cro20 matografia rápida em sílica gel 60 utilizando n-heptano/EtOAc 7:3 como o eluente para fornecer o composto do título como um óleo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,17-7,25 (m, 4H), 3,10 (s, 3H), 3,05-3,08 (t, 2H), 2,83-2,86 (t, 2H), 2,30 (s, 3H).
4-(2-mercapto-etil)-fenil éster de ácido metanossulfônico O S-[2-(4-metanossulfonilóxi-fenil)-etil] éster de ácido tioacético
(250 mg, 0,91 mmol) foi dissolvido em THF anidro (2,5 mL) e LÍAIH4 (38 mg, 1,0 mmol) foi adicionado em porções. Após terminar a adição a mistura foi aquecida a 50°C e agitada durante 1,5 h. A mistura foi resfriada a 0°C e o excesso de LÍAIH4 foi hidrolisado por adição de H20 (0,8 mL), 2N de NaOH 30 aq. (1,0 mL) e THF (10 mL). Depois, a mistura de reação foi submetida a refluxo durante 30 minutos, então os sais precipitados foram filtrados e o filtrado restante foi diluído com EtOAc. Após extração com salmoura e secagem com Na2S04, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto como um óleo (232 mg, 94,9 %). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,29-7,31 (d, 2H), 7,21-7,23 (d, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,81-2,85 (m, 2H), 2,68-2,73 (m, 2H).
5 Metil éster de ácido 4-Metanossulfonilóxi-benzoico
Metiléster de ácido 4-hidroxibenzoico (2,29g, 20 mmols) foi dissolvido juntamente com piridina (2,02 mL, 25 mmols) em THF anidro (20 mL) e após resfriamento a 0°C, cloreto de metanossulfonil (2,16 mL, 21 mmols) foi adicionado por gotejamento. Após terminar a adição o banho de gelo foi 10 removido e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 5h. A pasta aquosa foi diluída com DCM e extraída com H20 e HCI aq. (2N). A camada orgânica separada foi, por fim, seca (MgS04) e evaporada para fornecer o produto bruto como um óleo (4,38g, 95%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,07-8,09 (d, 2H), 7,32-7,34 (d, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,16 (s, 3H).
5 4-hidróximetil-fenil éster de ácido metanossulfônico
Metil éster de ácido 4-metanossulfonilóxi-benzoico (330 mg, 1,43 mmol) foi dissolvido em THF anidro (10 mL) e LÍAIH4 (109 mg, 2,86 mmols) foi adicionado. A suspensão resultante foi agitada a temperatura ambiente até não restar nenhum material de partida. O excesso de LÍAIH4 foi 20 hidrolisado com HCI aq. (2N) e a suspensão resultante foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca (MgS04) e evaporada e o produto bruto restante foi purificado por cromatografia rápida utilizando nheptano/EtOAc 3:7 como o eluente para fornecer o composto do título como um óleo (202 mg, 93%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,37-7,40 (d, 2H), 25 7,23-7,25 (d, 2H), 4,67 (s br, 2H), 3,10 (s, 3H).
Ácido (4-metanossulfonilóxi-fenil)-acético
Metil éster de ácido (4-metanossulfonilóxi-fenil)-acético (615 mg, 2,51 mmols) foi dissolvido em uma mistura 1:1 de dioxano e água (6 mL) e uma solução aq. de LiOH (2eq., 5,05 mL, 1N) foi adicionada e a mistura foi 30 agitada a temperatura ambiente durante 15 min.. Após a adição de HCI aq. (3N) e EtOAc, as fases foram separadas e a camada orgânica foi seca (MgS04), filtrada e evaporada sob pressão reduzida. O composto do título foi obtido sem purificação adicional como um sólido (497 mg, 85,7%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,35-7,38 (d, 2H), 7,25-7,29 (d, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,19 (s, 3H).
Metil éster de ácido 2-cloro-3-(4-hidróximetil-fenil)-propiônico 5 A uma solução do metanol (4-amino fenil) (18,47g, 0,15mol) em
acetona (400 mL) e metanol (200 mL) foi adicionado HCI conc. (54,69g, 1,5mol) seguido pela adição por gotejamento de uma solução aquosa de NaN02 (11,38g, 0,165 mol) em água (50 mL) sob resfriamento em banho de gelo. A mistura foi agitada durante 1 h a 0°C. O banho de gelo foi removido e 10 o acrilato de metila (64,56g, 0,75 mol) foi adicionado seguido por Cul (4,28g, 0,022 mol). Após agitação durante 6h a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com solução NaHC03 aquosa saturada e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgS04) e o solvente foi subsequentemente evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto restante 15 foi purificado por cromatografia. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida utilizando DCM/MeOH 95:5 como o eluente para fornecer o produto obtido como um óleo (13,8 g, 32%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,24 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 4,59-4,63 (m, 2H), 4,42 (t, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,36- 3,31 (dd, 1H), 3,17-3,12 (dd, 1H), 1,87 (s, 1H).
2.2,2-tricloro-etil éster de ácido 2-cloro-3-í4-(2-hidróxi-etil)-fenil1-propiônico
O composto do título foi preparado a partir de 2-(4-amino fenil)etanol (6,68g, 48,7 mmols) e ácido acrílico 2,2,2-tricloroetiléster comercialmente disponível (19,82g, 97,44 mmols) da mesma maneira descrita para metil éster de ácido 2-cloro-3-(4-hidróximetil-fenil)-propiônico. O produto 25 bruto foi purificado por cromatografia rápida repetida utilizando DCM/MeOH 95:5 como o eluente e o produto foi obtido como um óleo (1,87g, 10,7%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 7,15-7,29 (m, 4H), 4,54-4,59 (t, 1H), 3,82-3,85 (m, 3H), 3,38-3,45 (dd, 1H), 3,18-3,25 (dd, 1H), 2,79-2,87 (m, 3H).
2.2,2-tricloro-etil éster de ácido 2-cloro-3-[4-(3-hidróxi-propil)-fenil1-propiônico O composto do título foi preparado a partir de 3-(4-amino fenil)
propan-1-ol (1,02g, 6,72 mmols) e 2,2,2-tricloroetiléster ácido acrílico (4,55g, 22,17 mmols) da mesma maneira descrita para metil éster de ácido 2-cloro3-(4-hidróximetil-fenil)-propiônico. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida utilizando DCM/iPrOH 95:5 como o eluente e o produto foi obtido como um óleo (0,74g, 29,4%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 7,08- 7,30 (m, 4H), 4,56-4,60 (t, 1H), 3,63-3,65 (m, 3H), 3,35-3,43 (dd, 1H), 3,18- 5 3,25 (dd, 1H), 2,63-2,68 (m, 3H), 1,84-1,86 (m, 2H).
2,2.2-tricloro-etil éster de ácido 3-(4-carbóximetil-fenil)-2-cloro-propiônico
O composto do título foi preparado a partir de ácido 2-(4-amino fenil)-acético (1,00g, 6,61 mmols) e 2,2,2-tricloroetil éster de ácido acrílico (6,73g, 33,08 mmols) como descrito para metil éster de ácido 2-cloro-3-(4- 10 hidroximetil-fenil)-propiônico. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida utilizando DCM/MeOH 95:5 como o eluente para fornecer o produto como um óleo (1,17g, 47,3%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 7,17-7,33 (m, 4H), 4,73 (s, 2H), 4,52-4,56 (t, 1H), 3,60-3,63 (m, 2H), 3,37-3,42 (dd, 1H),
3,17-3,23 (dd, 1H).
Metil éster de ácido 3-í4-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-fenil1-2-cloro-propiônico
Metil éster de ácido 2-cloro-3-(4-hidróximetil-fenil)-propiônico (10,6g, 46,5 mmols) foi dissolvido juntamente com imidazol (3,8g, 55,8 mmols) em DCM anidro (200 mL) e cloreto de terc-butil-dimetilsilila (7,Og, 20 46,5 mmols) foi adicionado em diversas porções a 0°C. Após terminar a adição o banho de resfriamento foi removido e a agitação continuou a temperatura ambiente durante 17h. A mistura foi diluída com água (100 mL) e HCI aquoso (50 mL, 2N) e extraída. Após lavagem repetida com água (100 mL) a camada orgânica foi seca (MgS04) e evaporada sob pressão reduzida para 25 fornecer o produto bruto como um óleo (15,8g, 84%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,17 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,34 (t, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,27 (dd, 1H), 3,07 (dd, 1H), 0,84 (s, 9H), 0,00 (s, 6H).
Metil éster de ácido 3-[4-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-fenin-2-r2-(4-flúorfenin-etilsulfanill-propiônico A uma solução de metil éster de ácido 3-[4-(tert-butil-dimetil
silaniloximetil)-fenil]-2-cloro-propiônico (6,56g, 42 mmols) em DMF anidro (200 mL) Cs2C03 (14,34g, 44 mmols) foi adicionado a 0°C. Após agitação durante 30 minutos, 2-(4-flúor-fenil)-etanotiol (13,72g, 40 mmols), dissolvido em DMF anidro (100 mL), foi adicionado por gotejamento e a mistura orgânica resultante foi agitada durante 18 h sem remover o banho de resfriamento. A mistura foi diluída com Et20 e extraída três vezes com H20. A fase orgâ5 nica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido e Et20 novamente e extraído repetidamente com H20. Após secar a camada orgânica separada com MgS04, o solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto como um óleo laranja que foi purificado por cromatografia utilizando n-heptano/EtOAc 20:1 como o eluente. O produto 10 desejado foi obtido como um óleo (4,93g, 25,4%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,16 (d, 2H), 7,06-6,99 (m, 4H), 6,88 (t, 2H), 4,62 (s, 2H), 3,58 (s, 3H),
3,41 (dd, 1H), 3,10 (dd, 1H), 2,82 (dd, 1H), 2,74-2,76 (m, 4H), 0,85 (s, 9H), 0,00 (s, 6H).
Ácido 3-f4-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-fenil1-2-f2-(4-flúor-fenil)-etilsulfanill-propiônico
Metil éster de ácido 3-[4-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-fenil]-2- [2-(4-flúor-fenil)-etilsulfanil]-propiônico (4,93g, 10,66 mmols) foi dissolvido em THF (100 mL) e água (50 mL) e resfriado a O0C. NaOH (6,39g, 159,88 mmols) foi adicionado e a suspensão resultante foi agitada durante 1h sem 20 remover o banho de resfriamento e mais 28h a temperatura ambiente. 2N de HCI foi adicionado até pH 2 ser obtido e a mistura foi extraída com EtOAc (3x100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgS04) e evaporadas sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto que procedeu diretamente para a próxima etapa (4,79g, 95,3%). 1H RMN (400 MHz, 25 CDCI3): δ 7,16 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 6,99 (m, 2H), 6,85 (t, 2H), 4,62 (s, 2H),
3,38 (t, 1H), 3,09 (dd, 1H), 2,71-2,82 (m, 5H), 0,844 (s, 9H), 0,00 (s, 6H). Espectro de Massa: M-H+ 447,10.
2.2,2-tricloro-etil éster de ácido 3-f4-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-fenin-2- f2-(4-flúor-fenil)-etilsulfaniH-propiônico A uma solução de ácido 3-[4-(terc-tutil-dimetil-silaniloximetil)
fenil]-2-[2-(4-flúor-fenil)-etilsulfanil]-propiônico (4,79 g, 10,68 mmols) e 2,2,2- tricloroetanol (1,67g, 11,22 mmols) em DCM anidro (300 mL), primeiro, EDCxHCI (2,66g, 13,89 mmols) foi adicionado, então DMAP (13 mg, 0,1 mmol) sob atmosfera de nitrogênio a 0°C. Após terminar a adição o banho de resfriamento foi removido e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente até não restar nenhum material de partida. A mistura foi diluída 5 com água e HCI aquoso (2N) e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgS04) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto que procedeu diretamente para a próxima etapa (5,47g, 88,3%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,16 (t, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,01 (t, 2H), 6,87 (t, 2H), 4,61 (q, 4H), 3,48 (dd, 1H), 3,12 (dd, 10 1H), 2,73-2,89 (m, 5H), 0,85 (s, 9H), 0,00 (s, 6H). Espectro de Massa: M-H+ 579,03.
2.2,2 tricloro-etil éster de ácido 2-í2-(4-flúor-fenil)-etilsulfanin-3-(4-hidróximetil-fenil)-propiônico
A uma solução de 2,2,2-tricloro-etil éster de ácido 3-[4-(tert-butildimetil-silaniloximetil)-fenil]-2-[2-(4-flúor-fenil)-etilsulfanil]-propiônico (5,47g,
9,43 mmols) em acetonitrila anidra (200 mL) BF3xEt20 foi adicionado por gotejamento (1,10 mL, 9,43 mmols) a 0°C. A mistura foi agitada durante 30 min. 2N de HCI aquoso (50 mL) e H20 (100 mL) foram adicionados e a mistura foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas 20 (Mg504) e evaporadas para obter o produto bruto que foi purificado por cromatografia rápida utilizando DCM/MeOH 95:5 como o eluente. O produto foi obtido como um * (3,62g, 82,5%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,19 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,01 (m, 2H), 6,87 (t, 2H), 4,65 (d, 1H), 4,56 (m, 3H), 3,48 (dd, 1H), 3,12 (dd, 1H), 2,73-2,91 (m, 5H). Espectro de Massa: M-H+ 464,90. 25 2,2.2-tricloro-etil éster de ácido 2-í2-(4-flúor-fenil)-etilsulfanil1-3-í4-(2-hidróxietiD-fenill-propiônico
O composto do título foi preparado a partir de 2,2,2-tricloro-etil éster de ácido 2-cloro-3-[4-(2-hidróxi-etil)-fenil]-propiônico (2,57g, 7,14 mmols) e 2-(4-flúor-fenil)-etanotiol (1,23g, 7,85 mmols) como descrito para 30 metil éster de ácido 3-[4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi-metil)-fenil]-2-[2-(4-flúorfenil)-etilsulfanil]-propiônico. Após a purificação por cromatografia rápida com n-heptano/EtOAc 5:1 como o eluente o produto foi obtido como um óleo (1 ,Og, 29,2%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 7,10-7,14 (m, 6H), 6,93-6,99 (t, 2H), 4,65-4,76 (q, 2H), 3,82-3,86 (t, 2H), 3,55-3,60 (dd, 2H), 3,17-3,25 (dd, 2H), 2,81-3,00 (m, 7H).
2.2,2-tricloro-etil éster de ácido 2-[2-(4-flúor-fenil)-etilsulfanil1-3-f4-(3-hidróxi5 propilVfenin-propiônico
O composto do título foi preparado a partir de 2,2,2-tricloro-etil éster de ácido 2-cloro-3-[4-(3-hidróxi-propil)-fenil]-propiônico (0,74g, 1,98 mmol) e 2-(4-flúor-fenil)-etanotiol (0,34g, 2,17 mmol) como descrito para metil éster de ácido 3-[4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi-metil)-fenil]-2-[2-(4-flúor10 fenil)-etilsulfanil]-propiônico. Após purificação repetida por cromatografia rápida com n-heptano/EtOAc 9:1 como o eluente o produto foi obtido como um óleo (94 mg, 9,6%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 7,10-7,11 (m, 6H), 6,94-6,98 (t, 2H), 4,65-4,75 (q, 2H), 3,64-3,68 (t, 2H), 3,58-3,61 (dd, 2H),
3,17-3,23 (dd, 2H), 2,80-2,97 (m, 5H), 2,65-2,70 (t, 2H), 1,86-1,89 (m, 2H).
2,2,2-tricloro-etil éster de ácido 3-(4-Carboximetil-fenil)-2-[2-(4-flúor-fenil)etilsulfanin-propiônico
O composto do título foi preparado a partir de ácido 3-(4- carboximetil-fenil)-2-cloro-propiônico 2,2,2-tricloro-etil éster (1,17 g, 3,13 mmols) e 2-(4-flúor-fenil)-etanotiol (0,53g, 3,44 mmols) como descrito para 20 metil éster de ácido 3-[4-(terc-butil-dimetil-silanilóxi-metil)-fenil]-2-[2-(4-flúorfenil)-etilsulfanil]-propiónico. Após purificação por cromatografia rápida com n-heptano/EtOAc 10:1 como o eluente o produto foi obtido como um sólido (611 mg, 39,6%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 7,09-7,23 (m, 6H), 6,94- 6,99 (m, 2H), 4,65-4,77 (q, 2H), 3,56-3,61 (m, 3H), 3,18-3,28 (dd, 1H), 2,78- 25 3,02 (m, 5H).
Ácido 4-í2-[2-(4-flúor-fenil)-etilsulfanin-2-(2,2.2-tricloro-etoxicarbonil)-etinbenzoico
2,2,2-tricloro etil éster de ácido 2-[2-(4-fIúor-feniI)-etiIsuIfanil]-3- (4-hidróximetil-fenil)-propiônico (0,81 g, 1,74 mmol) foi dissolvido em acetona (75 mL) e permanganato de potássio (0,33g, 2,09 mmols) foi adicionado. A solução violeta resultante foi agitada durante 18h. Primeiro, Na2S03 aquoso saturado (15 mL) foi adicionado e após agitação durante 5 min. 2N de HCI aquoso (30 mL) também foram adicionados. A solução transparente e incolor resultante foi extraída com EtOAc e CH2CI2 e as camadas orgânicas combinadas foram secas (MgS04) e evaporadas sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto que foi purificado por cromatografia rápida em sílica 5 gel utilizando DCM/MeOH 95:5 como o eluente. O produto do título foi obtido como um sólido (556 mg, 66,6 %). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,02 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 7,07-7,10 (m, 2H), 6,94 (t, 2H), 4,70 (q, 2H), 3,57 (dd, 1H), 3,29 (dd, 1H), 3,05 (dd, 1H), 2,81-2,91 (m, 4H). Espectro de Massa: M-H+ 478,93.
2.2.2-tricloro-etil éster de ácido 3-(4-carboximetil-fenil)-2-r2-(4-flúor-fenil)etano sulfonin-propiônico
Uma solução de 2,2,2-tricloro-etil éster de ácido 3-(4-carboximetil-fenil)-2-[2-(4-flúor-fenil)-etilsulfanil]-propiônico (400 mg, 0,81 mmol) em DCM anidro foi resfriada a 0°C e ácido 3-cloroperbenzoico (294 mg, 1,70 mmol) foi adicionado em diversas poções. O banho de gelo foi removido após 15 min de agitação e a reação procedeu a temperatura ambiente durante 36 h. THF foi adicionado à reação causando a precipitação de um sólido branco. A mistura de reação inomogênea foi filtrada através de um separador de fases carregado com NaHC03. O filtrado foi seco (Na2S04) e evaporado sob pressão reduzida para fornecer um sólido levemente amarelo que foi dissolvido em EtOAc e extraído com NaHC03 aquoso saturado e salmoura. Após secar a fase orgânica com Na2S04, o solvente foi evaporado novamente e o composto do título foi obtido como um sólido (372 mg, 87,2%). Nenhuma purificação adicional foi realizada. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 6,71-6,79 (m, 6H), 6,56-6,60 (t, 2H), 4,28 (d, 2H), 3,05-3,17 (m, 6H), 2,90- 2,98 (m, 3H), 2,73-2,77 (t, 2H).
Ácido 4-[2-r2-(4-flúor-feniD-etilsulfanil1-2-(2.2,2-tricloro-etoxicarbonil)-etil1- benzoico 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-ilmetiléster
A uma solução de ácido 4-[2-[2-(4-flúor-fenil)-etilsulfanil]-2-(2,2,2-tricloro-etóxi-carbonil)-etil]-benzoico (278 mg, 0,58 mmol) e (2-fenil-5-trifluorometiloxazol-4-il)-metanol (155 mg, 0,64 mmol) em DCM anidro (20 mL), primeiro, foi adicionado EDCxHCI (144 mg, 0,75 mmol), então DMAP (1,0 mg, 0,006mol) sob atmosfera de nitrogênio a 0°C. Após terminar a adição o banho de resfriamento foi removido e a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente até não restar nenhum material de partida. A mistura foi diluída com água e HCI aquoso (2N) e extraída com DCM. As camadas or5 gânicas combinadas foram secas (MgS04) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida utilizando n-heptano/EtOAc 4:1 como o eluente para fornecer o produto final como um óleo (289 mg, 56,6%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,02 (d, 2H), 7,93 (d, 1H), 7,40-7,47 (m, 2H), 7,19-7,29 (m, 4H), 7,02 (dt, 2H), 6,89 (dt, 10 2H), 5,34 (d, 2H), 4,64 (q, 2H), 3,50 (dd, 1H), 3,18-3,24 (dd, 1H), 2,73-2,98 (m, 5H), 1,1 (s, 2H). Espectro de Massa: M-H+ 703,91.
Éster de ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxílico 4-í2-í2-(4-flúorfenil)etilsulfanin-2-(2.2.2-tricloro-etoxicarboniO-etiH-benzil
O composto do título foi preparado a partir de 2,2,2 tricloro-etil 15 éster de ácido 2-[2-(4-flúor-fenil)-etilsulfanil]-3-(4-hidroximetil-fenil)-propiônico (675 mg, 1,45 mmol) e ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxílico (410 mg, 1,59 mmol) da mesma maneira descrita para ácido 2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-ilmetiléster4-[2-[2-(4-flúor-fenil)-etilsulfanil]-2-(2,2,2- tricloro-etóxi-carbonil)-etil]-benzoico. O produto bruto foi obtido como um ó20 Ieo que foi conduzido para a próxima etapa sem purificação adicional (892 mg, 79,4%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): δ 8,15 (d, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,52 (t, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,12 (t, 2H), 6,97 (t, 2H), 5,42 (s, 2H), 4,72 (q, 2H), 3,59 (dd, 1H), 3,25 (dd, 1H), 2,78-3,05 (m, 5H). Espectro de Massa: M+H+ 705,89.
2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etil éster de ácido 4-í2-r2-(4-flúor-fenil)-etilsulfanil1-2-(2,2.2-tricloro-etoxicarbonil)-etil1-benzoico
O composto do título foi preparado a partir de ácido 4-[2-[2-(4- flúor-fenil)-etilsulfanil]-2-(2,2,2-tricloro-etoxicarbonil)-etil]-benzoico (220 mg, 0,46 mmol) e 2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etanol (103 mg, 0,50 mmol) da 30 mesma maneira descrita para ácido 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-ilmetiléster 4-[2-[2-(4-flúor-fenil)-etilsulfanil]-2-(2,2,2-tricloro-etóxi-carbonil)-etil]benzoico. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida utilizando n-heptano/EtOAc 7:3 como o eluente para fornecer o produto final como um óleo (280 mg, 83,5%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,91-7,96 (m, 3H), 7,39-7,41 (m, 3H), 7,22-7,25 (m, 3H), 7,06-7,09 (m, 2H), 6,94 (t, 2H), 4,71 (m, 1H), 4,64 (m, 1H), 4,56 (t, 1H), 3,88-3,92 (m, 2H), 3,55 (m 1H), 3,29 (m, 5 1H), 2,69-2,04 (m, 6H), 2,32 (s, 3H). Espectro de Massa: M+H+ 666,14, ΜΗ+ 664,39.
2,2.2-tricloro-etil éster de ácido 2-r2-(4-flúor-fenil)-etilsulfanil1-3-f4-í2-(5-metil
2-fenil-oxazo-1-4-i0acetoximetiH-fenil)-propiônico
O composto do título foi preparado a partir de éster de 2,2,2- 10 tricloroetil ácido 2-[2-(4-flúor-fenil)-etilsulfanil]-3-(4-hidroximetil-fenil)-propiônico (512 mg, 1,1 mmol) e ácido 2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-acético (261 mg, 1,2 mmol) da mesma maneira descrita para 2-fenil-5-trifluorometil-oxazol -4-ilmetil éster de ácido 4-[2-[2-(4-flúor-fenil)-etilsulfanil]-2-(2,2,2-tricloro-etóxi -carbonil)-etil]-benzoico. O produto foi obtido sem purificação adicional como 15 um óleo (751 mg, 94,1 %). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): δ 8,06 (d, 2H), 7,44 (m, 3H), 7,29 (m, 2H), 7,20 (d,2H), 7,10-7,13 (m, 2H), 6,98 (t, 2H), 5,16 (s, 2H), 4,73 (q, 2H), 3,58 (dd, 1H), 3,22 (dd, 1H), 2,84-3,00 (m, 5H). Espectro de Massa: M+H+ 666,00.
4-metanossulfonilóxi-benzil éster de ácido 4-í2-f2-(4-flúor-fenin-etilsulfanil1-2- (2.2,2-tricloro-etoxicarbonil)-etin-benzoico
O composto do título foi preparado a partir de ácido 4-[2-[2-(4- flúor-fenil)-etilsulfanil]-2-(2,2,2-tricloro-etoxicarbonil)-etil]-benzoico (65 mg, 0,135 mmol) e 4-hidroximetil-fenil éster de ácido metanossulfônico (27,4 mg, 0,136 mmol) da mesma maneira descrita para ácido 4-[2-[2-(4-flúor-fenil)etilsulfanil]-2-(2,2,2-tricloro-etóxi-carbonil)-etil]-benzoico 2-fenil-5-
trifluorometil-oxazol-4-ilmetiléster. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida utilizando n-heptano/EtOAc 7:3 como o eluente para fornecer o produto final como um óleo (47,6 mg, 45 %). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,95-7,97 (d, 2H), 7,47-7,49 (d, 2H), 7,24-7,29 (m, 4H), 7,07-7,08 (m, 2H), 30 6,91-6,95 (m, 2H), 5,33 (s, 2H), 4,62-4,75 (dd, 2H), 3,55 (t, 1H), 3,25 (t, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,79-3,04 (m, 6H). Espectro de Massa: M-H+ 663,04. 2.2.2-tricloro-etil éster de ácido 2-í2-(4-flúor-fenil)-etano sulfonin-3~r4-(4- trifluorometil-benziloxicarbonilmetil)-fenin-propiônico
2,2,2-tricloro-etil éster de ácido 3-(4-Carboximetil-fenil)-2-[2-(4- flúor-fenil)-etano sulfonil]-propiônico (121 mg, 0,23 mmol) foi dissolvido em 5 DMF anidro (2,0 mL) e TBTU (147 mg, 0,46 mmol), N-metil morfolina (46,5 mg, 0,46 mmol) e álcool 4-(trifluorometil)benzílico (81,06 mg, 0,46 mmol) foram adicionados sob atmosfera de nitrogênio. A reação foi agitada a temperatura ambiente durante 18h. EtOAc foi adicionado e a mistura foi extraída com água e salmoura. Após secar a camada orgânica com Na2S04 o sol10 vente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer o produto bruto como um óleo (161 mg, 102,3%). Nenhuma purificação adicional foi realizada. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,44-7,62 (m, 6H), 7,12-7,23 (m, 4H), 6,97-
7,02 (t, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 4,69 (d, 1H), 3,62 (s, 2H), 3,34-58 (m, 4H), 3,15-3,19 (t, 2H).
2,2,2-tricloro-etil éster de ácido 2-r2-(4-flúor-fenil)-etilsulfanin-3-(4-f2-(4- metanossulfonilóxi-feniO-etilsulfanilcarbonin-fenilVpropiônico
Ácido 4-[2-[2-(4-flúor-fenil)-etilsulfanil]-2-(2,2,2-tricloro-etoxicarbonil)-etil]-benzoico (60 mg, 0,125 mmol) foi dissolvido em DCM anidro e cloreto de oxalila (0,14 mmol) foi adicionado seguido por uma quantidade 20 catalítica de DMF. Após 30 minutos de agitação a temperatura ambiente, a reação foi concentrada evaporando o solvente sob pressão reduzida. O óleo restante foi dissolvido em DCM anidro novamente e DMAP (1,0mg) foi adicionado sob atmosfera de nitrogênio. 4-(2-mercapto-etil)-fenil éster de ácido metanossulfônico, dissolvido em DCM anidro foi adicionado por gotejamento 25 e a reação foi agitada durante 18h a temperatura ambiente. EtOAc foi adicionado e a mistura foi extraída com KHS04 aquoso, Na2C03 aquoso e salmoura. A camada orgânica foi seca (Na2S04), filtrada e, por fim, concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título bruto como um óleo (78 mg, 89,9%). Nenhuma purificação adicional foi realizada. 1H 30 RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,06-7,24 (m, 10H), 6,93-6,95 (t, 2H), 4,65-4,70 (dd, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,87-2,95 (m, 4H), 2,74- 2,82 (m, 3H). Síntese de Materiais de partida e Intermediários relativos aos exemplos 21- 27:
Ácido (5-Metil-2-fenil-oxazol-4-il)-acético
O composto do título está comercialmente disponível.
Ácido (4-terc-Butoxicarbonilamino-fenil)-acético
O composto do título está comercialmente disponível.
Metil éster de ácido 4-Hidróxi-benzoico
O composto do título está comercialmente disponível.
3-Benzil-4-benzilóxi-benzaldeído
O composto do título foi sintetizado de acordo com a seguinte
referência: W02001040172A1
4-Benzilóxi-3-metil-benzaldeído
O composto do título foi sintetizado de acordo com a seguinte referência: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 13(3), 399-403, 2003.
Etil éster de ácido (Dietóxi-fosforil)-etóxi-acético
O composto do título foi sintetizado de acordo com a seguinte referência: Organic Process Research & Development 7(1), 82-88, 2003.
4-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-benzaldeído
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 5(4), 363-366, 1995.
Etil éster de ácido (S)-2-etóxi-3-(4-hidróxi-feniO-propiônico
O composto do título foi preparado de acordo com a seguinte referência: W02001040159A1 Metil éster de ácido 4-metanossulfonilóxi-benzoico
Metil éster de ácido 4-hidróxi-benzoico (3,19g, 21 mmols) foi dis25 solvido juntamente com piridina (1,97g, 25 mmols) em THF seco (20 mL) e após o resfriamento a 0°C, cloreto de metanossulfonil (2,29g, 20 mmols) foi adicionado por gotejamento. O banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 5h. Após diluição com DCM e extração com água e HCI aquoso (2N), a camada orgânica foi seca (MgS04) e 30 evaporada para fornecer o produto bruto, porém altamente puro como um sólido que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional (4,38g, 95,1%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,07-8,09 (d, 2H), 7,32-7,34 (d, 2H), 3,90 (s, 3Η), 3,16 (s, 3Η).
Éster de ácido metanossulfônico 4-hidroximetil-fenil
Sob atmosfera de nitrogênio, metil éster de ácido 4-metanossulfonilóxi-benzoico (2,3g, 10 mmols) foi dissolvido em THF seco (50 mL) e LiA5 IH4 (0,28g, 10 mmols) foi adicionado a 0°C. Após terminar a adição, o banho de gelo foi removido e agitação continuou a temperatura ambiente durante 2h. A mistura foi resfriada a 0°C novamente e o excesso de LÍAIH4 foi hidrolisado pela adição de MeOH, H20 e HCI aquoso (2N). Após a extração de DCM as camadas orgânicas combinadas foram secas (MgS04) e evapora10 das sob pressão reduzida para fornecer o produto, porém principalmente puro como um óleo que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional (1,95g, 96,4%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,35-7,37 (d, 2H), 7,21- 7,23 (d, 2H), 4,65 (s, 2H), 3,09 (s, 3H).
Benzil éster de ácido (S)-2-etóxi-3-(4-hidróxi-fenil)-propiônico Etil éster de ácido (S)-2-etóxi-3-(4-hidróxi-fenil)-propiônico (8,1g,
34 mmols) foi removido em álcool benzílico (14,7g, 135 mmols) e hidreto de sódio recentemente lavado (1,63g, 41 mmols) foi cuidadosamente adicionado sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi aquecida a 50°C sob vácuo e após 6h tolueno foi adicionado e a mistura foi extraída com KHS04 20 aquoso (2N). As camadas orgânicas combinadas foram secas e evaporadas sob alto vácuo a 70°C para fornecer o composto do título como um óleo (9,51 g, 93,1%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,19-7,40 (m, 5H), 7,03-7,06 (d, 2H), 6,68-6,71 (d, 2H), 5,14 (s, 2H), 4,03-4,06 (t, 1H), 3,57-3,61 (m, 1H), 3,36-3,40 (m, 1H), 2,97 (s, 1H), 1,14-1,18 (t, 3H).
Benzil éster de ácido (S)-3-f4-r2-(4-terc-Butoxicarbonilamino-fenil)-acetóxnfenil)-2-etóxi-propiônico
A uma solução de ácido (4-terc-butoxicarbonilamino-fenil)-acético (100 mg, 0,39 mmol), N,N’-diisopropilcarbodiimída (60 mg, 0,47 mmol) e DMAP (15 mg, 0,12 mmol) em acetonitrila seca (15 mL) foi adicionado benzil 30 éster de ácido (S)-2-etóxi-3-(4-hidróxi-fenil)-propiônico (120 mg, 0,39 mmol). A mistura foi agitada durante 3h a temperatura ambiente antes de o solvente ser evaporado e o produto bruto restante diretamente purificado por HPLC. O composto do título foi obtido como um sólido (48 mg, 22,6%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,25-7,36 (m, 9H), 7,16-7,18 (d, 2H), 6,91-6,93 (d, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,00-4,03 (dd, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,55-3,29 (m, 1H), 3,30-3,36 (m, 1H), 2,97-2,99 (m, 2H), 1,51 (s, 9H), 1,11-1,14 (t, 3H).
5 Benzil éster de ácido (S)-2-etóxi-3-(4-f2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-i0-acetóxilfeniD-propiônico
A uma solução de ácido (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-acético (3,29g, 15,2 mmols) e benzil éster de ácido (S)-2-etóxi-3-(4-hidróxi-fenil)propiônico (4,56g, 15,2 mmols) em DCM seco (70 mL) foi adicionado 10 EDCxHCI (3,49g, 18,22 mmols) e DMAP (0,37g, 3,03 mmols) sob atmosfera de nitrogênio. Após agitação durante 1h a temperatura ambiente, a mistura foi extraída com NaHC03 aquoso saturado, HCI aquoso (0,05N) e com NaHC03 aquoso saturado novamente. A camada orgânica foi seca e o produto bruto restante purificado por HPLC. O composto do título foi obtido como um 15 óleo (4,15g, 54,7%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,99-7,80 (d, 2H), 7,25-
7,43 (m, 8H), 7,18-7,20 (d, 2H), 6,99-7,01 (d, 2H), 5,12 (s, 2H), 4,01-4,04 (m, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,57-3,61 (m, 1H), 3,31-3,35 (m, 1H), 2,98-3,00 (m, 2H),
2,41 (s, 3H), 1,11-1,15 (t, 3H).
Etil éster de ácido (E/Z)-3-(3-Benzil-4-benzilóxi-fenil)-2-etóxi-acrílico Sob atmosfera de nitrogênio KOtBu recentemente preparado
(5,01 g, 44,6 mmols) foi suspenso em metil terc-butil éter (150 mL) e etil éster de ácido (dietóxi-fosforil)-etóxi-acético (7,98g, 29,7 mmols) foi adicionado por gotejamento. Após 60 minutos de agitação a mistura foi resfriada a 0°C e 3- benzil-4-benzilóxi-benzaldeído (4,50g, 14,88 mmols) foi adicionado em pe25 quenas porções. O banho de gelo foi removido e as misturas homogêneas foram agitadas a temperatura ambiente durante mais 60 minutos antes de serem diluídas com água e dietiléter. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída novamente com dietiléter. As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) e evaporadas e o produto bruto restante foi 30 purificado por cromatografia em coluna utilizando n-heptano/EtOAc (4:1) como o eluente. O composto do título foi obtido como um óleo como uma mistura de isômeros E/Z (3,96g, 51,2%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,60- 7,63 (m, 2Η), 7,18-7,39 (m, 10Η), 6,91 (s, 1Η), 5,10 (s, 2Η), 4,22-4,30 (q, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,89-3,95 (q, 2H), 1,33-1,39 (t, 3H), 1,27-1,31 (t, 3H).
Etil éster de ácido (E/Z)-3-(4-benzilóxi-3-metil-fenil)-2-etóxi-acrílico
O composto do título foi preparado a partir de etil éster de ácido 5 (dietóxi-fosforil)-etóxi-acético (9,53g, 35,53 mmols) e 4-benzilóxi-3-metilbenzaldeído (2,68g, 11,85 mmols) da mesma maneira descrita para etil éster de ácido 3-(3-benzil-4-benzilóxi-fenil)-2-etóxi-acrílico. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida utilizando n-heptano/EtOAc/DCM (8:1:1) como o eluente. O composto do título foi obtido como um óleo como uma 10 mistura de isômeros E/Z (2,70g, 53,6%). 1H RMN (400 MHz1 CDCI3): δ 7,69 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,29-7,48 (m, 10H), 6,99-7,02 (m, 2H), 6,96 (s, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,11 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 4,27-4,33 (q, 2H), 4,12-4,19 (q, 2H), 3,96-4,02 (q, 2H), 3,87-3,94 (q, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,31-1,42 (m, 9H), 1,10-1,18 (t, 3H).
Etil éster de ácido (E/Z)-3-í4-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-fenin-2-etóxiacrílico
O composto do título foi preparado a partir de 4-(terc-butildimetil-silaniloximetil)-benzaldeído (5,88g, 23,5 mmol) e 4-benzilóxi-3-metilbenzaldeído (12,6g, 47 mmol) da mesma maneira descrita para etil éster de 20 ácido 3-(3-benzil-4-benzilóxi-fenil)-2-etóxi-acrílico. O produto bruto foi usado como uma mistura de isômeros E/Z na próxima etapa sem purificação adicional (8,85g, 103%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,65-7,67 (d, 2H), 7,07- 7,24 (3d, 6H), 6,89 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 3,82-4,22 (5m, 8H), 1,18-1,28 (m, 12H), 0,86 (s, 9H), 0,85 (s, 9H), 0,02 (s, 6H), 0,00 (s, 25 6H).
Etil éster de ácido 3-(3-benzil-4-hidróxi-fenil)-2-etóxi-propiônico
Sob atmosfera de nitrogênio, etil éster de ácido (E/Z)-3-(3-benzil4-benzilóxi-fenil)-2-etóxi-acrílico (2,3g, 5,5 mmols) foi dissolvido em EtOH (50 mL) e Pd/C (10% Pd, 0,1g) foi adicionado. O recipiente de reação foi ve30 dado, evacuado e conectado a uma linha de hidrogênio. Após 24h de agitação a temperatura ambiente sob pressão atmosférica, o catalisador foi filtrado, repetidamente lavado com EtOH e os filtrados combinados foram concentrados a vácuo para fornecer o produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna utilizando n-heptano/EtOAc (7:3) como o eluente. O composto do título foi obtido como um *(2,02g, 90%). 1H RMN (400 MHz1 CDCI3): δ 7,19-7,25 (m, 5H), 6,96-6,99 (m, 2H), 6,66-6,68 (d, 1H), 4,09-4,15 5 (q, 2H), 3,94-3,97 (m, 3H), 3,56-3,59 (m, 1H), 3,31-3,36 (m, 1H), 2,91-2,92 (d, 2H), 1,12-1,16 (t, 3H), 1,18-1,22 (t, 3H). Espectro de Massa: M-H+ 327,08.
Etil éster de ácido 2-etóxi-3-(4-hidróxi-3-metil-fenil)-propiônico
O composto do título foi preparado a partir de etil éster de ácido 10 (E/Z)-3-(4-benzilóxi-3-metil-fenil)-2-etóxi-acrílico (2,7g, 7,93 mmols) da mesma maneira descrita para etil éster de ácido 3-(3-benzil-4-hidróxi-fenil)-2- etóxi-propiônico. O produto bruto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional (1,9g, 85%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 6,96 (s, 1H), 6,88-6,92 (d, 1H), 6,64-6,67 (d, 1H), 4,13-4,20 (q, 2H), 3,96-4,00 (t, 1H), 3,56-3,62 (m, 15 1H), 3,34-3,39 (m, 1H), 2,90-2,92 (d, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,14-1,28 (m, 6H).
Etil éster de ácido 3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloximetilMenin-2-etóxi-propiônico
O composto do título foi preparado a partir de etil éster de ácido (E/Z)-3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-fenil]-2-etóxi-acrílico (8,7g, 23,8 20 mmols) da mesma maneira descrita para etil éster de ácido 3-(3-benzil-4- hidróxi-fenil)-2-etóxi-propiônico. O produto bruto procedeu para a próxima etapa sem purificação adicional (7,78g, 89%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,10-7,19 (m, 4H), 4,62 (s, 2H), 4,04-4,10 (q, 2H), 3,89-3,92 (t, 1H), 3,48-
3,53 (m, 1H), 3,23-3,27 (m, 1H), 2,89-2,91 (m, 2H), 1,08 (t, 3H), 1,05 (t, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,00 (s, 6H).
Ácido 3-(3-benzil-4-hidróxi-fenil)-2-etóxi-propiônico
A uma solução de etil éster de ácido 3-(3-benzil-4-hidróxi-fenil)
2-etóxi-propiônico (0,38g, 1,16 mmol) em MeOH (5 ml_), uma solução de KOH (1,62g, 29 mmols) em H20 (5 ml_) foi adicionada. A mistura foi agitada durante 2h a temperatura ambiente, então acidificada com HCI aquoso (10%) e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas e evaporadas e o produto bruto restante foi purificado por cromatografia em coluna para obter o composto do título como um óleo (0,35g, 74,8%). Espectro de Massa: M+H+ 300,94, M-H+ 298,99.
Ácido 2-etóxi-3-(4-hidróxi-3-metil-fenil)-propiônico
O composto do título foi preparado a partir de etil éster de ácido 5 2-etóxi-3-(4-hidróxi-3-metil-fenil)-propiônico (0,85g, 2,28 mmols) da mesma maneira descrita para ácido 3-(3-benzil-4-hidróxi-fenil)-2-etóxi-propiônico. O produto bruto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional (0,71 g, 85%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 6,98 (s, 1H), 6,90-6,93 (d, 1H), 6,64- 6,66 (d, 1H), 4,03-4,07 (dd, 1H), 3,57-3,65 (m, 1H), 3,41-3,46 (m, 1H), 2,88- 10 3,05 (ddd, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,15-1,20 (t, 3H).
Ácido 3-r4-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-fenil1-2-etóxi-propiônico
O composto do título foi preparado a partir de etil éster de ácido
3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-fenil]-2-etóxi-propiônico (1,1 g, 3,0 mmols) da mesma maneira descrita para ácido 3-(3-benzil-4-hidróxi-fenil)-2- 15 etóxi-propiônico. O produto bruto foi obtido como um sólido e usado na próxima etapa sem purificação adicional (0,73g, 65%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,11-7,18 (m, 4H), 4,63 (s, 2H), 3,96-3,99 (m, 1H), 3,48-3,52 (m, 1H), 3,31-3,37 (m, 1H), 3,01-3,05 (dd, 1H), 2,87-2,92 (dd, 1H), 1,07 (t, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,00 (s, 6H).
Benzil éster de ácido 3-(3-benzil-4-hidróxi-fenil)-2-etóxi-propiônico
Cloreto de oxalila (0,364g, 2,87 mmols) foi adicionado por gotejamento a uma mistura de ácido 3-(3-benzil-4-hidróxi-fenil)-2-etóxi-propiônico (0,345g, 1,15 mmol) e uma quantidade catalítica de DMF em DCM seco (2,0 mL). A mistura foi agitada durante 17h a temperatura ambiente antes de o 25 excesso de cloreto de oxalil ser evaporado a vácuo. O cloreto de ácido carboxílico restante foi dissolvido novamente em DCM seco (3,0 mL) e álcool benzílico (0,15g, 1,38 mmol) foi adicionado sob atmosfera de nitrogênio. Após agitação durante 24h a temperatura ambiente o solvente foi removido a vácuo e o óleo resultante foi purificado por cromatografia em coluna utilizan30 do DCM/MeOH (96:4) como o eluente para fornecer o composto do título como um óleo (0,22g, 36,8%). Espectro de Massa: M-H+ 388,94. Benzil éster de ácido 2-etóxi-3-(4-hidróxi-3-metil-feniiy-propiônico
O composto do título foi preparado a partir de ácido 2-etóxi-3-(4- hidróxi-3-metil-fenil)-propiônico (0,71 g, 3,15 mmols) da mesma maneira descrita para benzil éster de ácido 3-(3-benzil-4-hidróxi-fenil)-2-etóxi-propiônico.
O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna utilizando nheptano/EtOAc (3:2) como o eluente e o composto do título foi obtido como um óleo (0,51 g, 51,6%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,26-7,38 (m, 5H), 6,96 (s, 1H), 6,97-6,91 (d, 1H), 6,65-6,67 (d, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,08-4,12 (t, 1H), 3,61-3,66 (m, 1H), 3,39-3,44 (m, 1H), 2,96-2,99 (d, 2H), 2,20 (s, 3H), 10 1,17-1,22 (t, 3H).
2.2.2-tricloro-etil éster de ácido 3-r4-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-fenil1-2- etóxi-propiônico
Sob atmosfera de nitrogênio, ácido 3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-fenil]-2-etóxi-propiônico (0,135g, 0,4 mmol) e etanol 2,2,2-tricloro 15 (0,06g, 0,4 mmol) foram dissolvidos em DCM seco (5 mL) e DMAP (2 mg, 0,02 mmol) foi adicionado seguido por EDCxHCI (0,092g, 0,48 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada durante 18h a temperatura ambiente, então diluída com DCM e extraída com HCI aquoso (2N) e água. A camada orgânica foi separada, seca (MgS04) e evaporada para fornecer o produto bruto que foi usa20 do na próxima etapa sem purificação adicional (0,176g, 93,6%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,12-7,19 (m, 4H), 4,62-4,71 (q, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,05-
4,08 (m, 1H), 3,55-3,59 (m, 1H), 3,27-3,31 (m,1H), 2,92-3,03 (m, 2H), 1,08 (t, 3H).
2.2.2-tricloro-etil éster de ácido 2-etóxi-3-(4-hidroximetil-fenil)-propiônico
A uma solução de 2,2,2-tricloro-etil éster de ácido 3-[4-(terc-butil
dimetil-silaniloximetil)-fenil]-2-etóxi-propiônico (0,07 g, 0,15 mmol) em acetonitrila foi adicionado BF3xEt20 (0,02 mL, 0,15 mmol) a O0C. A mistura foi deixada agitar durante 30 minutos, a essa temperatura antes de ser arrefecida bruscamente com HCI aquoso (2N) e extraída com DCM. A camada or30 gânica separada foi lavada com água, seca (MgS04) e evaporada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título que procedeu para a próxima etapa sem purificação 0,044g, 83%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,24- 7,29 (m, 4Η), 4,70-4,80 (q, 2H), 4,65 (s, 2H), 4,13-4,16 (dd, 1H), 3,63-3,67 (m, 1H), 3,35-3,39 (m, 1H), 3,01-3,13 (m, 2H), 1,16 (t, 3H).
Ácido 4-r2-etóxi-2-(2.2.2-tricloro-etoxicarbonil)-etin-benzoico
2,2,2-tricloroetil éster de ácido 2-etóxi-3-(4-hidroximetil-fenil)-pro5 piônico (0,44g, 0,125 mmol) foi dissolvido em acetona (3 mL) e KMn04 (0,039g, 0,247 mmol) foi adicionado e a solução violeta foi agitada durante 4h a temperatura ambiente. A solução aquosa saturada de Na2S03 foi adicionada e após 2 minutos de agitação, a mistura foi diluída com EtOAc e HCI aquoso (2N) resultando em duas fases, transparente e incolor. A camada 10 orgânica foi separada e seca (MgS04) e evaporada para fornecer o ácido carboxílico desejado e procedeu para a próxima etapa sem purificação adicional (0,034g, 75%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,01-8,03 (d, 2H), 7,36- 7,38 (d, 2H), 4,73-4,83 (q, 2H), 4,15-4,18 (m, 1H), 3,65-3,69 (m, 1H), 3,33- 3,37 (m, 1H), 3-07-3,20 (m, 2H), 1,14 (t, 3H).
Benzil éster de ácido 3-(3-Benzil-4-í2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-ilVacetóxilfenil)-2-etóxi-propiônico
A uma solução de benzil éster de ácido 3-(3-benzil-4-hidróxifenil)-2-etóxi-propiônico (45 mg, 0,11 mol) e (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)acético (25 mg, 0,11 mmol) em DCM seco (2,0 mLO, primeiro DMAP (2,8 20 mg, 0,02 mmol) e então EDCxHCI (26,5 mg, 0,13 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio a temperatura ambiente durante 17 h. O solvente foi removido sob vácuo e o produto foi isolado do óleo restante por cromatografia em coluna utilizando n-heptano/EtOAc (4:1) como o eluente. O composto do título foi obtido como um óleo (56,1 mg, 82,6%). 25 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,95 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 6,98-67,20 (m, 10H), 5,08, (d, 2H), 3,97 (t, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,55 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 2,93 (d, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,1 (t, 3H).
Benzil éster de ácido 3-(3-Benzil-4-[2-(4-terc-butoxicarbonilamino-fenilV acetóxi1-fenil)-2-etóxi-propiônico O composto do título foi preparado a partir de benzil éster de
ácido 3-(3-benzil-4-hidróxi-fenil)-2-etóxi-propiônico (48 mg, 0,123 mol) e ácido (4-terc-butoxicarbonilamino-fenil)-acético (31 mg, 0,123 mmol) da mesma maneira descrita para benzil éster de ácido 3-{3-benzil-4-[2-(5-metil2-fenil-oxazol-4-il)-acetóxi]-fenil}-2-etóxi-propiônico. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna utilizando n-heptano/EtOAc (7:3) como o solvente para fornecer o produto como um óleo (65,1 mg, 72,2%). 1H RMN 5 (400 MHz, CDCI3): δ 6,90-7,32 (m, 17H), 6,42 (br s, 1H), 5,08 (d, 2H), 3,97-3,98 (m, 1H), 3,73 s, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,51-3,60 (m, 1H), 3,22-3,32 (m, 1H), 2,92- 2,94 (m, 2H), 1,51 (s, 9H), 1,06-1,10 (t, 3H). Espectro de Massa: M-H+ 622,87. Benzil éster de ácido 2-etóxi-3-(3-metil-4-í2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) acetóxil-feniD-propiônico 10 O composto do título foi preparado a partir do benzil éster de
ácido 2-etóxi-3-(4-hidróxi-3-metil-fenil)-propiônico (311 mg, 0,98 mmol) e ácido (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-acético (215 mg, 0,98 mmol) da mesma maneira descrita para benzil éster de ácido 3-{3-benzil-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)-acetóxi]-fenil}-2-etóxi-propiônico. O produto bruto foi purificado 5 por cromatografia em coluna utilizando DCM/iPrOH (95:5) como o eluente para fornecer o produto puro como um sólido (480 mg, 94,5%). 1H RMN (400 MtHz, CDCI3): δ 7,98-8,02 (m, 2H), 7,26-7,44 (m, 8H), 6,91-7,05 (m, 3H), 5,12 (s, 2H), 4,01-4,05 (t, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,56-3,59 (m, 1H), 3,34-3,37 (m, 1H), 2,95-2,97 (d, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,12-1,17 (t, 3H).
Benzil éster de ácido 3-(4-f2-(4-terc-Butoxicarbonilamino-fenil)-acetóxi1-3- metil-fenil)-2-etóxi-propiônico
O composto do título foi preparado a partir do benzil éster de ácido 2-etóxi-3-(4-hidróxi-3-metil-fenil)-propiônico (38 mg, 0,15 mmol) e ácido (4-terc-butoxicarbonilamino-fenil)-acético (47 mg, 0,15 mmol) da 25 mesma maneira descrita para benzil éster de ácido 3-{3-benzil-4-[2-(5-metil2-fenil-oxazol-4-il)-acetóxi]-fenil}-2-etóxi-propiônico. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna utilizando n-heptano/EtOAc (2:3) como o eluente para fornecer o produto como um sólido (32 mg, 85%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,26-7,38 (m, 9H), 6,99-7,02 (m, 2H), 6,83-6,86 (d, 1H), 6,49 (br s, 1H), 30 5,12 (s, 2H), 4,00-4,05 (t, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,58-3,61 (m, 1H), 3,31-3,36 (m, 1H), 2,94-2,96 (d, 2H), 1,98 (s, 3H), 1,52 (s, 9H), 1,12-1,16 (t, 3H). Benzil éster de ácido 4-r2-etóxi-2-(2.2,2-tricloro-etoxicarbonil)-etil-1benzoico
4-metano-sulfoniloxi
O composto do título foi preparado a partir de ácido 4-[2-etóxi-2- (2,2,2-tricloro-etoxicarbonil)-etil]-benzoico (0,032g, 0,087 mmol) e éster de 5 ácido metanossulfônico 4-hidroximetil-fenil (0,018 g, 0,09 mmol) da mesma maneira descrita para benzil éster de ácido 3-{3-benzil-4-[2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)-acetóxi]-fenil}-2-etóxi-propiônico. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna utilizando n-heptano/EtOAc (2:3) como o eluente para fornecer o composto do título como um sólido (0,023. 47%). 1H RMN 10 (400 MHz, CDCI3): δ 7,96-7,98 (d, 2H), 7,47-7,49 (d, 2H), 7,33-7,35 (d, 2H), 7,27-7,29 (d, 2H), 5,33 (s, 2H), 4,68-4,81 (q, 2H), 4,15 (m, 1H), 3,65 (m, 1H),
3,32 (m, 1H), 3,08-3,15 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 1,13 (t, 3H).
Síntese de Material de Partida e Intermediários Relativa aos Exemplos 28-44
2,2,2-tricloro-etil éster de ácido 2-bromometil-benzoico A uma suspensão de ácido 2-(bromometil)benzoico (1,0g. 4,65 mmols),
(3-tricloroetanol (0,54 mL, 5,58 mmols) e DMAP (0,057 g, 0,464 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado EDCxHCI (1,34g, 6,98 mmols) a 0°C. A solução foi agitada a 0°C durante 0,5 h e, então, permitida para atingir a temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada e as fases foram separadas 20 através de um separador de fases. A porção orgânica foi concentrada e o produto bruto foi submetido à cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc (90/10) como eluente para obter o composto do título (0,80g, 50%) como um óleo ; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 4,99 (s, 2H), 5,08 (s, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 8,13 (d, 1H).
2.2.2-tricloro-etil éster de ácido 2-(3-carboximetil-fenil sulfanilmetiD-benzoico Carbonato de césio (1,69g, 5,20 mmols) foi adicionado a uma mistura de ácido 3-mercapto-fenilacético (0,73g, 4,33 mmols) e 2,2,2-tricloroetil éster de ácido 2-bromometil-benzoico (1,50g, 4,33 mmols) em DMF (25 mL). A mistura foi agitada durante 1h a temperatura ambiente. Água foi adi30 cionada e a mistura foi lavada com dietil éter. A fase aquosa se tornou acídica (pH5-3) com 2M de HCI e, então, extraída com dietil éter. As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) e concentradas para obter o composto do título (1,88g, 100%); 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 3,50 (s, 2H),
4,46 (s, 2H), 4,88 (s, 2H), 7,01-7,08 (m, 1H), 7,10-7,16 (m, 4H), 7,22-7,35 (m, 2H), 8,00 (d, 1H); Espectro de Massa: M-H+ 432.
Éster de ácido 2-í3-(4-trifluorometil-benziloxicarbonilmetil)-fenil sulfanilmetillbenzoico 2,2.2-tricloro-etil
Éster de ácido (4-trifluorometil-fenil)-metanol (58 mg, 0,332 mmol) foi adicionado a uma mistura agitada de ácido 2-(3-carboximetil-fenil sulfanilmetil)-benzoico 2,2,2-tricloro-etil (120 mg, 0,277 mmol), EDCxHCI (80 mg, 0,415 mmol), DMAP (3,4 mg, 0,028 mmol) e DCM (4 mL).
A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante
a noite. Mais DCM foi adicionado e a mistura foi lavada com 0,25M de HCI, a fase orgânica foi seca através de um separador de fases e concentrada. O produto bruto foi submetido à cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc (90/10) como o eluente para obter o composto do título (105 mg, 64%) 15 como um óleo incolor; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 3,62 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,96 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 7,09-7,15 (m, 1H), 7,18-7,24 (m, 4H), 7,30- 7,43 (m, 4H), 7,60 (d, 2H), 8,08 (d, 1H); Espectro de Massa: M-H+ 590.
2.2.2-tricloro-etil éster de ácido 2-(4-carbóxi-fenil sulfanilmetiO-benzoico
O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para éster de ácido 2-(3-carboximetil-fenil sulfanilmetil)-benzoico
2.2.2-tricloro-etil acima a partir de ácido 4-mercapto-benzoico (60 mg, 0,389 mmol), éster de ácido 2-bromometil-benzoico 2,2,2-tricloro-etil (135 mg, 0,389 mmol), carbonato de césio (152 mg, 0,467 mmol) e DMF (2 mL). O material bruto (85 mg, 52%) foi usado na próxima etapa sem purificação adi
cional; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 4,70 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,44-7,60 (m, 3H), 7,82 (d, 2H), 7,96 (d, 1H), 12,9 (br s, 1H); Espectro de Massa: M-H+ 418.
Éster de ácido 2-(4-Hidroximetil-fenil sulfanilmetiD-benzoico 2.2,2-tricloro-etil A uma solução de éster de ácido 2-(4-carbóxi-fenil sulfanilmetil)benzoico 2,2,2-tricloro-etil (80 mg, 0,I9I mmol) em THF (1 mL) a 0°C BH3- THF foi adicionado por gotejamento (0,4 mL, 1,0M de solução em THF). A reação foi agitada a 0°C durante 0,5h após terminar a adição, então, o banho de resfriamento foi removido e a reação foi agitada durante 2h a temperatura ambiente. A reação foi arrefecida bruscamente a O0C por adição cuidadosa de THF/H20, 80/20 seguida pela adição por gotejamento de 2M de HCI. A mistura foi agitada durante mais 10 minutos e, então, diluída com á5 gua. THF foi removido e a fase aquosa foi extraída com DCM e a fase orgânica combinada foi seca através de um separador de fases e concentrada para obter o composto do título (70 mg, 91%) como um óleo; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 4,53 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 4,94 (s, 2H), 7,19-7,30 (m, 5H),
7,30-7,36 (m, 1H), 7,37-7,44 (m, 1H), 8,06 (d, 1H).
Éster de ácido 2-{4-í2-(4-trifluorometil-fenil)-acetoximetil1-fenil sulfanilmetil) benzoico 2.2.2-tricloro-etil
Éster de ácido 2-(4-Hidroximetil-fenil sulfanilmetil)-benzoico
2.2.2-tricloro-etil (70 mg, 0,173 mmol) foi adicionado a uma mistura agitada de ácido (4-trifluorometil-fenil) acético (39 mg, 0,190 mmol), EDCxHCI (50
mg, 0,259 mmol), DMAP (2,1 mg, 0,017 mmol) e DCM (3 mL). A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante a noite, de acordo com a análise LC-MS a reação estava incompleta. EDCxHCI adicional (50 mg, 0,259 mmol), DMAP (2,1 mg, 0,017 mmol) e éster de ácido 2-(4-hidroximetilfenil sulfanilmetil)-benzoico 2,2,2-tricloro-etil (70 mg, 0,173 mmol) foram adi20 cionados e a mistura foi agitada durante 3h. Mais DCM foi adicionado e a mistura foi lavada com 0,25M de HCI, a porção orgânica foi seca através de um separador de fases e concentrada para obter o composto do título (112 mg, 100%); Espectro de Massa: M-H+ 590.
2.2.2-tricloro-etil éster de ácido 2-(4-carboximetil-fenilsulfanil metiD-benzoico O composto do título foi preparado de acordo com o método
descrito para 2,2,2-tricloro-etil éster de ácido 2-(3-carboximetil-fenil sulfanil metil)-benzoico acima a partir do ácido e ácido 4-mercapto-fenilacético (0,73g, 4,33 mmols), éster de ácido 2-bromometil-benzoico 2,2,2-tricloro-etil (1,50g, 4,33 mmols), carbonato de césio (1,69g, 5,20 mmols) e DMF (25 30 mL). O material bruto (1,88g, 100%) foi usado na próxima etapa sem purificação adicional; Espectro de Massa: M-H+ 432. 2.2.2-tricloro-etil éster de ácido 2-í4-(4-trifluorometil-benziloxicarbonilmetil)fenil sulfanilmetill-benzoico
O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para 2,2,2-tricloro-etil éster de ácido 2-[3-(4-trifluorometil-benzilo5 xicarbonilmetil)-fenil sulfanilmetil]-benzoico acima a partir de éster de ácido 2-(4-carboximetil-fenil sulfanilmetil)-benzoico 2,2,2-tricloro-etil (155 mg, 0,357 mmol), (4-trifluorometil-fenil)-metanol (157 mg, 0,893 mmol), ED CxHCI (206 mg, 1,072 mmol), DMAP (4,4 mg, 0,036 mmol) e DCM (3 mL). O produto bruto foi submetido à cromatografia utilizando heptano e EtOAc (90/10) co10 mo eluente para obter o composto do título (74 mg, 35%) como um óleo; 1H RMN (400 MHz1 CDCI3): δ 3,64 (dd, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,96 (s, 2H), 5,17 (s, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,18-7,28 (m, 3H), 7,31-7,44 (m, 4H), 7,60 (d, 2H), 8,08 (d, 1H)); Espectro de Massa: M-H+ 590.
2.2.2-tricloro-etil éster de ácido 2-(3-ri-(4-trifluorometil-feni0-etoxicarbonilmetill fenil sulfanilmetiD-benzoico
O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para 2,2,2-tricloro-etil éster de ácido 2-[3-(4-trifluorometil-benziloxicarbonilmetil)-feni! sulfanilmetil]-benzoico acima a partir de éster de ácido 2- (3-carboximetil-fenil sulfanilmetil)-benzoico 2,2,2-tricloro-etil (168 mg, 0,387 20 mmol), 1-(4-trifluorometil-fenil)-etanol (88 mg, 0,465 mmol), EDCxHCI (111 mg, 0,581 mmol), DMAP (4,7 mg, 0,039 mmol) e DCM (5 mL). O produto bruto foi submetido à cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc (90/10) como eluente para obter o composto do título (157 mg, 67%) como um óleo; Ή RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,52 (d, 3H), 3,59 (dd, 2H), 4,52 (s, 25 2H), 4,96 (s, 2H), 5,90 (m, 2H), 7,09-7,12 (m, 1H), 7,17-7,23 (m, 4H), 7,30- 7,42 (m, 4H), 7,57 (d, 2H), 8,08 (d, 1H); Espectro de Massa: M-H+ 604.
Éster de ácido 2-{3-í2-(4-trifluorometil-fenil)-etoxicarbonilmetil1 fenil sulfanilmetiD-benzoico 2,2.2-tricloro-etil
O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito para 2,2,2-tricloro-etil éster de ácido 2-[3-(4-trifluorometil-benziloxicarbonilmetil)-fenil sulfanilmetil]-benzoico acima a partir de 2,2,2-tricloro-etil éster de ácido 2-(3-carboximetil-fenil sulfanilmetil)-benzoico (168 mg, 0,387 mmol), 1 -(4-trifIuorometil-feniI)-etanol (88 mg, 0,465 mmol), EDCxHCI (111 mg, 0,581 mmol), DMAP (4,7 mg, 0,039 mmol) e DCM (4 mL).
O produto bruto foi submetido à cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc (90/10) como eluente para obter o composto do título (160 5 mg, 68%) como um óleo; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 2,67 (dd, 2H), 3,23 (s, 2H), 4,03 (dd, 2H), 4,27 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 6,74 (br d, 1H), 6,85-6,99 (m, 6H), 7,06 (dd, 1H), 7,13 (dd, 1H), 7,22 (d, 2H), 7,79 (d, 1H); Espectro de Massa: M-H+ 604.
Síntese de materiais de partida e intermediários relativos ao exemplo 45:
Benzil éster de ácido 4-hidróxi-benzoico
O composto do título está comercialmente disponível.
Terc-butil éster de ácido 2-bromo-2-metil-propiônico
O composto do título está comercialmente disponível.
5-Clorometil-4-meti!-2-(4-trifluorometil-feniD-tiazol O composto do título está comercialmente disponível.
Benzil éster de ácido 4-(1-terc-Butoxicarbonil-1-metil-etóxi)-benzoico
Hidreto de sódio (0,664g, 26,28 mmols) foi adicionado a uma solução de benzil éster de ácido 4-hidróxi-benzoico (5,Og, 21,90 mmols) e terc-butil éster de ácido 2-bromo-2-metil-propiônico (5,86g, 26,28 mmols) em 20 DMF (50 mL). A mistura resultante foi aquecida a 80°C e agitada durante 1h antes de terc-butil éster de ácido 2-bromo-2-metil-propiônico adicional (5,86g, 26,28 mmols) e hidreto de sódio (0,664g, 26,28 mmols) serem adicionados. Após 18h a 80°C aproximadamente 50% do produto foram detectados por LC-MS. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com 25 Et20. As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgS04) e evaporadas e o produto desejado foi isolado da mistura restante por HPLC. O composto do título foi obtido como um óleo (2,5g, 30,8%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): δ 7,96 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,37 (t, 2H), 7,33 (d, 1H), 6,82 (d, 2H),
5,32 (s, 2H), 1,60 (s, 6H), 1,40 (s, 9H).
Ácido 4-( 1 -terc-Butoxicarbonil-l-metil-etóxi)-benzoico
Benzil éster de ácido 4-(1-terc-Butoxicarbonil-1-metil-etóxi)-benzoico (2,75g, 7,42 mmols) foi dissolvido em EtOAc e Pd/C (10% Pd, ca,100mg) foi adicionado. O recipiente de reação foi evacuado e conectado a uma linha de hidrogênio. Após 3h de agitação a temperatura ambiente sob atmosfera de H2 o catalisador foi filtrado e o filtrado foi evaporado. O produto bruto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional (2,Og, 96,1%). 1H 5 RMN (500 MHz, CDCI3): δ 7,99 (d, 2H), 6,84 (d, 2H), 1,62 (s, 6H), 1,41 (s, 9H). 4-metil-2-(4-trifluorometil-feniQ-tiazol-5-il metil éster de ácido 4-(1-tercButoxicarbonil-1-metil-etóxi)-benzoico
A mistura de ácido 4-(1-terc-butoxicarbonil-1-metil-etóxi)-benzoico (0,112g, 0,4 mmol) e 5-clorometil-4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol 10 (0,117g, 0,4 mmol), Cs2C03 (0,261 g, 0,8 mmol) e Kl (7 mg, 0,04 mmol) em DMF (5 mL) foi aquecido a 50°C e agitado durante 30 minutos. Após diluição com H20 a mistura foi extraída com Et20 e as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) e evaporadas. O produto bruto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional, embora tenha restado uma quanti15 dade significativa de DMF (0,535 mg, 40,8%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): δ 7,99 (d, 2H) , 7,92 (d, 2H), 7,64 (d, 2H), 6,80 (d, 2H), 5,44 (s, 2H), 2,54 (s, 3H), 1,58 (s, 6H), 1,38 (s, 9H).
Síntese de Exemplos Exemplo 1
4-{2-carbóxi-2-[2-(4-flúor-fenil)-etilsulfanil]-etil}-benzil éster de ácido 4-metanossulfonilóxi-benzoico
Etapa 1: A uma solução de 2,2,2 tricloro-etil éster de ácido 2-[2- (4-flúor-fenil)-etilsulfanil]-3-(4-hidroximetil-fenil)-propiônico (70 mg, 0,15 mmol) e ácido (4-metanossulfonilóxi-fenil)-acético (32,5 mg, 0,15 mmol) em DCM anidro (3,0 mL) foi adicionado EDCxHCI (37,5 mg, 0,195 mmol) e DMAP (0,18 mg, 0,002 mmol) sob atmosfera de nitrogênio a 0°C.
Após terminar a adição do banho de resfriamento foi removido e a mistura homogênea foi agitada a temperatura ambiente até não restar nenhum material de partida. A mistura foi diluída com água e 2N de HCI aquoso e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgS04) e o solvente subsequentemente evaporado sob pressão reduzida para fornecer o intermediário de éster desejado que foi usado na próxima 5 etapa sem purificação adicional.
Etapa 2: O derivado de 2,2,2-tricloro etil éster bruto (68,7 mg,
0,10 mmol) foi dissolvido em DCM (5,0 mL) e zinco (135 mg, 2,0 mmols) foi adicionado seguido por ácido acético (0,6 mL, 10 mmols). A suspensão resultante foi agitada a temperatura ambiente até não restar nenhum material 10 de partida. Após filtrar e lavar o zinco com MeOH e EtOAc, as camadas orgânicas combinadas foram extraídas com água, secas (MgS04) e evaporadas sob pressão reduzida. O composto do título foi obtido através de purificação do produto bruto por cromatografia em coluna utilizando CH2C12/MeOH 95:5 como o eluente. O produto puro foi obtido como um 15 óleo (19,7 mg, 35,8 %). 1H RMN (400 MHz, CD30D): δ 8,09-8,11 (d, 2H),
7,31-7,34 (m, 4H), 7,19-7,21 (d, 2H), 7,04-7,07 (m, 2H), 6,90-6,94 (t, 2H), 5,31 s, 2H), 3,44-3,46 (t, 1H), 3,12-3,18 (t, 1H), 3,15 (s, 1H), 2,79-2,92 (m, 5H). Espectro de Massa: M+H-531,04.
Exemplo 2
Ácido 2-r2-(4-flúor-fenil)-etilsulfanil1-3-(4-[2-(4-metanossulfonilóxi-feniD-acetoximetill-feniD-propiônico
o
O composto do título foi preparado a partir de 2,2,2 tricloro-etil éster de ácido 2-[2-(4-flúor-fenil)-etilsulfanil]-3-(4-hidroximetil-fenil)-propiônico (33 mg, 0,072 mmol) e ácido (4-metanossulfonilóxi-fenil)-acético (15 mg, 25 0,065 mmol) da mesma maneira descrita no exemplo 1. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida (rendimento: 2,0 mg, 5,6 %). Espectro de Massa: M+H+ 547,10. Exemplo 3
Ácido 2-f2-(4-flúor-fenil)-etilsulfanill-3-r4-(4-trifluorometil-benziloxicarbonilmetiD-fenin-propiônico
O
O composto do título foi preparado a partir de 2,2,2-tricloro-etil 5 éster de ácido 3-(4-carboximetil-fenil)-2-[2-(4-flúor-fenil)-etilsulfanil]-propiônico (30 mg, 0,061 mmol) e álcool 4-trifluorometilbenzil (12 mg, 0,067 mmol) da mesma maneira descrita no exemplo 1. O produto bruto foi purificado por HPLC (rendimento: 3,0 mg, 9,4%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,56 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,08-7,19 (m, 6H), 6,90-7,04 (m, 2H), 5,14 (s, 2H), 3,63 (s, 10 2H), 3,45 (dd, 2H), 3,15 (dd, 2H), 2,80-2,92 (m, 3H).
Exemplo 4
Ácido 2-í2-(4-flúor-feni0-etilsulfanil1-3-r4-(4-metanossulfonilóxi-benziloxicarbonilmetiD-fenin-propiônico
O composto do título foi preparado a partir de 2,2,2-tricloro-etil 15 éster de ácido 3-(4-carboximetil-fenil)-2-[2-(4-flúor-fenil)-etilsulfanil]-propiônico (30 mg, 0,01 mmol) e éster de ácido metanossulfônico 4-hidroximetilfenil (14 mg, 0,067 mmol) da mesma maneira descrita no exemplo 1. O produto bruto foi purificado por HPLC (rendimento: 0,47 mg, 1,4%). Espectro de Massa: M-H+ 545,50. Exemplo 5
ácido 2-í2-(4-flúor-fenil)-etilsulfanil1-3-(4-(2-[2-(4-metanossulfonilóxi-fenil)acetóxfl-etilHeniD-propiônico
o
O composto do título foi preparado a partir de 2,2,2-tricloro-etil éster de ácido 2-[2-(4-flúor-fenil)-etilsulfanil]-3-[4-(2-hidróxi-etil)-fenil]-propiônico (34 mg, 0,072 mmol) e ácido metanossulfônico (4-metanossulfonilóxifenil)-acético (15 mg, 0,065 mmol) da mesma maneira descrita no exemplo
1. O produto bruto foi purificado por HPLC (rendimento: 3,0 mg, 8,2%). 1H RMN (400 MHz, CDC13): δ 7,17-7,24 (m, 4H), 7,00-7,10 (m, 6H), 6,89-6,93 (m, 2H), 4,26 (t, 2H), 3,80 (t, 2H), 3,46-3,50 (dd, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,77-2,91 (m, 8H).
Exemplo 6
Ácido 2-[2-(4-flúor-feniD-etilsulfaniH-3-(4-{3-í2-(4-metanossulfonilóxi-feniDacetóxil-propiD-feniP-propiônico O composto do título foi preparado a partir de 2,2,2-tricloro-etil
éster de ácido 2-[2-(4-flúor-fenil)-etilsulfanil]-3-[4-(3-hidróxi-propil)-fenil]propiônico (45 mg, 0,091 mmol) e ácido (4-metanossulfonilóxi-fenil)-acético (19 mg, 0,083 mmol) da mesma maneira descrita no exemplo 1. O produto bruto foi purificado por HPLC (rendimento: 3,0 mg, 4,2%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,30-7,32 (d, 2H), 7,21-7,23 (d, 2H), 7,05-7,08 (m, 4H), 6,98-
7,00 (d, 2H), 6,90-6,94 (t, 2H), 4,04-4,07 (t, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,46 (m, 2H),
3,08 (s, 3H), 2,79-2,90 (m, 5H), 2,54-2,58 (t, 2H), 1,87-1,90 (t, 2H).
Exemplo 7
Ácido 2-í2-(4-flúor-feniP-etilsulfanill-3-[4-(2-fenil-propioniloximetiP-fenill-propi
ônico
Etapa 1: O ácido 2-fenil-propiônico (0,112g, 0,1 mmol) foi pesado no tubo, 2,2,2-tricloro-etil éster de ácido 2-[2-(4-flúor-fenil)-etilsulfanil]-3- (4-hidroximetil-fenil)-propiônico (0,516g, 0,065 mmol) dissolvido em 1,0 mL de DCM foi adicionado seguido por EDCxHCI (0,020g, 0,1 mmol). A reação foi agitada a temperatura ambiente durante 18h, então 3,0 mL de água foram adicionados e a camada orgânica foi isolada através de um separador de fases.
Etapa 2: Primeiro zinco (0,085g, 1,3 mmol), então ácido acético (2 mL, 33 mmols) foi adicionado à fase orgânica e a mistura inomogênea resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 4h. O zinco foi filtrado e subsequentemente lavado com DCM. As camadas orgânicas combinadas 10 foram evaporadas e o produto bruto restante foi purificado por HPLC para fornecer o produto puro (6,5g, 21%). 1H-RMN (300MHz, CDCI3): 6. 1,51 (d, 3H), 2,75-2,96 (m, 5H), 3,12-3,23 (m, 1H), 3,42-3,51 (m, 1H), 3,71-3,82 (m, 1H), 5,01-5,13 (m, 2H), 6,91-6,99 (m, 2H), 7,04-7,11 (m, 2H), 7,13-7,16 (m, 4H), 7,26-7..32 (m, 5H); Espectro de Massa: M-H+ 465.
Exemplo 8
Ácido 2-r2-(4-flúor-feniP-etilsulfanin-3-(4-[2-(4-metoxilfenilacetoximetinfenil)propiônico
O composto do título foi preparado a partir de ácido 4-metoxifenilacético e 2,2,2-tricloro-etil éster de ácido 2-[2-(4-flúor-fenil)-etilsulfanil]-3- (4-hidroximetil-fenil)-propiônico da mesma maneira descrita no exemplo 7 (rendimento: 6,3 mg, 20%). 1H-RMN (300MHz, CDCI3): δ. 2,76-2,99 (m, 5H),
3,13-3,25 (m, 1H), 3,43-3,53 (m, 1H), 3,60 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 5,09 (s, 2H), 6,82-6,89 (m, 2H), 6,91-7,00 (m, 2H), 7,05-7,12 (m, 2H), 7,14-7,30 (m, 6H); Espectro de Massa: M-H+ 481.
Exemplo 9
Ácido 2-r2-(4-flúor-feni0-etilsulfanin-3-{4-r2-(4-isobutil-fenil)-propioniloximetil1- fenill-propiônico
O composto do título foi preparado a partir de ácido 2-(4-isobutilfenil)-propiônico e 2,2,2-tricloro etil éster de ácido 2-[2-(4-flúor-fenil)etilsulfanil]-3-(4-hidroximetil-fenil)-propiônico da mesma maneira descrita no exemplo 7 (rendimento: 5,6 mg, 17%). 1H-RMN (300MHz, CDCI3): δ 0,90 (d, 6H), 1,50 (d, 3H), 1,77-1,92 (m, 1H), 2,45 (d, 2H), 2,75-2,96 (m, 5H), 3,12- 3,23 (m, 1 Η), 3,41-3,50 (m, 1 Η), 3,74 (q, 1 Η), 5,00-5,13 (m, 2Η), 6,91-6,99 (m, 2Η), 7,04-7,23 (m, 10H); Espectro de Massa: M-H+ 521.
Exemplo 10
Ácido 2-r2-(4-flúor-feni0-etilsulfanil1-3-r4-(2-piridin-2-il-acetoximetil)-fenin-propiônico
O composto do título foi preparado a partir de ácido 2-piridinacético (sal HCI) e 2,2,2-tricloro-etil éster de ácido 2-[2-(4-flúor-fenil)etilsulfanil]-3-(4-hidroximetil-fenil)-propiônico da mesma maneira descrita no exemplo 7 (rendimento: 8,6 mg, 29%). Ή-RMN (300MHz, CDCI3): δ 2,83- 10 3,16 (m, 6H), 3,54-3,71 (m, 1H), 3,64 (s, 2H), 5,06-5,20 (m, 2H), 6,91-7,00 (m, 2H), 7,09-7,35 (m, 7H), 7,66 (brd, 1H), 8,06 (brs, 1H), 8,45 (brd, 1H); Espectro de Massa: M+H+ 455.
Exemplo 11
Ácido 2-[2-(4-flúor-feníl)-etilsulfanill-3-{4-f2-(4-metU-piperazin-1-il)-acetoxime-
till-feniD-propiônico
O composto do título foi preparado a partir de 2,2,2-tricloro-etil éster de ácido N-metil piperazino acético e ácido 2-[2-(4-fIúor-feniI)etilsulfanil]-3-(4-hidroximetil-fenil)-propiônico da mesma maneira descrita no exemplo 7 (rendimento: 7,9 mg, 26%). 1H-RMN (300MHz, CDCI3): δ 2,28- 20 2,54 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 2,63-2,88 (m, 4H), 2,88-3,29 (m, 10H), 3,60-3,67 (m, 1H), 5,00-5,21 (m, 2H), 6,91-7,00 (m, 2H), 7,13-7,20 (m, 2H), 7,22-7,33 (m, 4H); Espectro de Massa: M+H+ 475.
Exemplo 12
2-fenil-5 trifluorometil-oxazol-4-ilmetil éster de ácido 4-(2-carbóxi-2-f2-(4- flúor-feniO-etilsulfanill-etiD-benzoico
2-fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-ilmetiléster de ácido 4-[2-[2-(4- flúor-fenil)-etilsulfanil]-2-(2,2,2-tricloro-etoxicarbonil)-etil]-benzoico (289 mg,
0,41 mmol) foi dissolvido em DCM (30 mL) e zinco (530 mg, 8,1 mmols) foi adicionado seguido por ácido acético (2,5 mL, 41,6 mmols). A suspensão resultante foi agitada durante 6h a temperatura ambiente. Após filtrar e lavar zinco com MeOH e EtOAc, as camadas orgânicas combinadas foram extraídas com água, secas (MgS04) e evaporadas sob pressão reduzida. O produto bruto restante foi purificado por cromatografia rápida utilizando Et20/DCM/Et0Ac 6:3:1 como o eluente para fornecer o composto do título como um sólido (rendimento: 24 mg, 10%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,07 (d, 2H), 7,98 (d, 2H), 7,43-7,55 (m, 3H), 7,24 (d, 2H), 7,07 (m, 2H), 6,92 5 (t, 2H), 5,39 (s, 2H), 3,43 (t, 1H), 3,22 (dd, 1H), 2,75-2,99 (m, 5H). Espectro de Massa: M+H+ 574,14, M-H+ 572,24.
Exemplo 13
4-(2-carbóxi-2-r2-(4-flúor-fenil)-etilsulfanil1-etil)-benzil éster de ácido 2-fenil-5- trif I uo ro meti l-oxazo l-4-ca rbox í I ico O composto do título foi preparado a partir de 4-[2-[2-(4-flúor
fenil)etilsulfanil]-2-(2,2,2-tricloro-etóxi-carbonil)-etil]-benzil éster de ácido 2- fenil-5-trifluorometil-oxazol-4-carboxílico (892 mg, 1,26 mmol) da mesma maneira descrita no exemplo 12. O tempo de reação foi de 17 h e o produto bruto foi purificado por cromatografia^rápida utilizando n-heptano/EtOAc 1:1 15 como o eluente. O produto puro foi obtido como um sólido (rendimento: 275 mg, 38%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,05 (d, 2H), 7,44-7,58 (m, 3H), 7,37-7,40 (d, 2H), 7,19-7,23 (d, 2H), 7,07 (dt, 2H), 6,92 (dt, 2H), 5,38 (s, 2H), 3,48 (t, 1H), 3,17-3,22 (dd, 1H), 2,76-2,96 (m, 5H). Espectro de Massa: M-H+
572,02.
Exemplo 14
2-(5-metil-2 fenil-oxazol-4-iIVetil éster de ácido 4-(2-carbóxi-2-í2-(4-flúorfenil)-etilsulfanil1-etil)-benzoico
O composto do título foi preparado a partir de 2-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)-etil éster de ácido 4-[2-[2-(4-fIúor-feniI)-etiIsuIfanil]-2-(2,2,2- 25 tricloro-etoxicarbonil)-etil]-benzoico (37 mg, 0,056 mmol) da mesma maneira descrita no exemplo 12. O tempo de reação foi de 4h e o produto bruto foi purificado por HPFC utilizando n-heptano/EtOAc 4:1 como o eluente. O produto puro foi obtido como um sólido (rendimento: 10,5 mg, 35,4%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,90-7,99 (m, 4H), 7,39 (m, 3H), 7,25 (d, 2H), 7,08 (m, 30 2H), 6,92 (t, 2H), 4,50 (t, 2H), 3,48 (t, 1H), 3,21 (dd, 1H), 2,78-3,00 (m, 7H), 2,36 (s, 3H). Espectro de Massa: M+H+ 534,18, M-H+ 532,33. Exemplo 15
Ácido 2-í2-(4-flúor-fenil)-etilsulfanin-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) acetoximetil1-fenil>-propiônico
O composto do título foi sintetizado a partir 2,2,2-tricloro-etil de 5 éster de ácido 2-[2-(4-flúor-fenil)-etilsulfanil]-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-1- 4-il) acetoximetil]-fenil}-propiônico (751 mg, 1,23 mmol) da mesma maneira descrita no exemplo 12. O tempo de reação foi de 17h e o produto bruto foi purificado por recristalização de iPrOH/iP R20/n-heptano. O produto puro foi obtido como um sólido (rendimento: 184 mg, 31%). 1H RMN (400 MHz, CD10 CI3): δ 7,96 (m, 2H), 7,38-7,41 (m, 3H), 7,23-7,28 (d, 2H), 7,15-7,19 (d, 2H), 7,03-7,10 (m, 2H), 6,89-6,96 (dt, 2H), 5,08 (s, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,42-3,37 (t, 1H), 3,12-3,20 (dd, 1H), 2,77-2,95 (m, 5H), 2,32 (s, 2H). Espectro de Massa: M+H+ 535,03, M-H+ 532,08.
Exemplo 16
4-metanossulfonilóxi-benzil éster de ácido 4-(2-carbóxi-2-[2-(4-flúor-fenil)etilsulfanill-etiD-benzoico
O composto do título foi preparado a partir de 4-metanossulfonilóxi-benzil éster de ácido 4-[2-[2-(4-flúor-fenil)-etilsulfanil]-2-(2,2,2-tricloroetoxicarbonil)-etil]-benzoico (43,8 mg, 0,066 mmol) da mesma maneira des20 crita no exemplo 12. O tempo de reação foi de 5h e o produto bruto foi purificado por cromatografia rápida utilizando DCM/MeOH 95:5 como o eluente. O produto puro foi obtido como um óleo (rendimento: 14,3 mg, 40,7%).Ή RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,95 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,22-7,28 (m, 4H), 7,03 (m, 2H), 6,90 (m, 2H), 5,32 (s, 2H), 3,42-3,46 (t, 1H), 3,18-3,23 (dd, 1H), 3,12 (s, 25 3H), 2,75-2,97 (m, 5H). Espectro de Massa: M+H+ 532,96; M-H+ 531,01 Exemplo 17
Ácido 2-í2-(4-flúor-fenil)-etano sulfonil1-3-[4-(4-trifluorometil-benziloxicarbonilmetilHenin-propiônico
O composto do título foi preparado a partir de 2,2,2-tricloro-etil éster de ácido 2-[2-(4-flúor-fenil)-etano sulfonil]-3-[4-(4-trifluorometilbenziloxicarbonilmetil)-fenil]-propiônico (170 mg, 0,25 mmol) da mesma maneira descrita no exemplo 12. O tempo de reação foi de 2h e o produto bruto foi purificado por HPLC. O produto puro foi obtido como um sólido (rendimento: 100 mg, 73%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,48-7,56 (m, 2H), 7,38-
7.46 (m, 2H), 7,00-7,17 (m, 6H), 6,91-6,83 (t, 2H), 5,06 (s, 2H), 3,92-4,00 (m, 1H), 3,56 (s, 2H), 3,33-3,44 (m, 1H), 3,10-3,27 (m, 3H), -2,91-3,01 (m, 2H).
Espectro de Massa: M-H+ 551,11.
Exemplo 18
Ácido 2-í2-(4-flúor-fenil)-etilsulfanil1-3-(4-[2-(4-metanossulfonilóxi-feni0-etilsulfanilcarbonill-feniD-propiônico
O composto do título foi preparado a partir de 2,2,2-tricloro-etil 10 éster de ácido 2-[2-(4-flúor-fenil)-etilsulfanil]-3-{4-[2-(4-metanossulfonilóxifenil)-etilsulfanilcarbonil]-fenil}-propiônico (rendimento: 100 mg, 0,144 mmol) da mesma maneira descrita no exemplo 12. O tempo de reação foi de 18 h e o produto bruto foi purificado por HPLC. O produto puro foi obtido como um sólido (rendimento: 5,0 mgA 6,2%). 1H RMN (400 MHzf CDCI3) δ 7,14-7,16- 15 (m, 8H), 7,04-7,07 (m, 2H), 6,89-6,94 (m, 2H), 3,43-3,45 (m, 1H), 3,12-3,17 (dd, 1H), 3,09 (s, 3H), 3,02-3,06 (t, 2H), 2,78-2,91 (m, 7H).
Exemplo 19
Ácido (-)-2-f2-(4-flúor-fenil)-etilsulfanin-3-(4-í2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)acetoximetill-feniD-propiônico Os dois enantiômeros de ácido (±)-2-[2-(4-flúor-fenil)-etilsulfanil]
3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-acetoximetil]-fenil}-propiônico (200 mg, 0,375 mmol) foram separadas por cromatografia quiral utilizando a coluna Chiralpak ADTM 250x20mm (temperatura de coluna: 40°C) com EtOH/ácido fórmico 100/0,1 como a fase móvel. O enantiômero com a rotação óptica 25 negativa foi obtido em 99,1% de excesso enantiomérico e 87% de rendimento (87mg). [a]D20 = -37,3 (c 0,6 g/ mL, MeOH). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,45 (s, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,37-7,38 (m, 3H), 7,23-7,25 (d, 2H), 7,15-7,17 (d, 2H), 7,02-7,05 (m, 2H), 6,88-6,92 (t, 2H), 5,08 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,43-
3.47 (m, 1H), 3,13-3,18 (dd, 1H), 2,76-2,90 (m, 5H), 2,30 (s, 2H). 13C RMN (400 MHz, CDCI3): δ 176,09, 170,06, 162,71, 160,27, 159,69, 145,89,
137,94, 135,54, 134,22, 130,11, 129,96, 129,88, 129,17, 128,98, 128,64, 128,38, 127,09, 126. 08, 115,25, 115,04, 66,60, 47,77, 36,97, 34,77, 33,16, 31,72, 10,20. Espectro de Massa: M+H+ 534,17.
Exemplo 20
2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etil éster de ácido 4-((-)-2-carbóxi-2-í2-(4-flúorfeniD-etilsulfanill-etilV-benzoico Os dois enantiômeros de 2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etil éster
de ácido 4-{(±)-2-carbóxi-2-[2-(4-flúor-fenil)-etilsulfanil]-etil}-benzoico (200 mg, 0,375 mmol) foram separados por cromatografia quiral utilizando a coluna Chiralpak ADTM 250x20mm (temperatura de coluna: 40°C) com EtOH/ácido fórmico 100/0,1 como a fase móvel. O enantiômero com a reação 10 óptica negativa foi obtido em 99,0% de excesso enantiomérico e 99% de rendimento (99mg). [a]D20 = -30,0 (c 1 g/ mL, MeOH). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,75 (s, 1H), 7,89-7,94 (m, 4H), 7,36-7,38 (m, 3H), 7,24-7,26 (d, 2H), 7,04-7,06 (m, 2H), 6,88-6,92 (t, 2H), 4,46-4,49 (t, 2H), 3,48 (t, 1H), 3,22 (dd, 1H), 2,77-2,97 (m, 7H), 2,30 (s, 3H). 13C RMN (400 MHz, CDCI3): δ 15 175,70, 166,20, 162,70, 160,27, 159,77, 145,03, 143,27, 135,50, 135,47, 131,93, 130,10, 129,93, 129,85, 129,73, 129,06, 128,72, 128,66, 127,06,
126,03, 115,26, 115,05, 63,52, 47,56, 37,31, 34,82, 33,21, 25,31, 10,05. Espectro de Massa: M+H+ 534,17.
Exemplo 21
Ácido (S)-2-etóxi-3-(4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-acetóxi1-fenil)-propiônico
o
Benzil éster de ácido (S)-2-etóxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4- il)-acetóxi]-fenil}-propiônico (0,1 g, 0,2 mmol) foi dissolvido em EtOAc (4 mL) e 10% de Pd/C (0,04g, 0,037 mmol) foram adicionados. Após a evacuação, o recipiente de reação foi conectado a uma linha de hidrogênio e a hidroge25 nação foi realizada em pressão atmosférica a temperatura ambiente durante 3h. O catalisador foi filtrado, lavado com EtOAc e os filtrados orgânicos combinados foram evaporados sob pressão reduzida para fornecer o produto como um sólido (0,079g, 96,4%).1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,98-7,99 (d, 2H), 7,42 (m, 3H), 7,23-7,25 (d, 2H), 7,02-7,04 (m, 2H), 6,71 (br s, 1H), 4,01-4,02 (m, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,57-3,60 (m, 1H), 3,36-3,39 (m, 1H), 3,07- 3,10 (m, 1H), 2,94-2,99 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 1,11-1,14 (t, 3H).
Exemplo 22
Ácido (S)-3-(4-í2-(4-terc-Butoxicarbonilamino-feniD-acetóxi1-fenil)-2-etóxi-propiônico
O composto do título foi preparado a partir de benzil éster de ácido (S)-3-{4-[2-(4-terc-butoxicarbonilamino-feni[)-acetóxiJ-fenii}-2-étóxipropiônico (0,048g, 0,09 mmol) da mesma maneira descrita no exemplo 1 10 (rendimento: 0,028g, 70,2%). 1H RMN (500 MHz, CD30D): δ 7,37-7,39 (d, 2H), 7,25-7,28 (m, 4H), 6,92-6,94 (d, 2H), 3,84-3,86 (dd, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,57-3,59 (m, 1H), 3,23-3,27 (m, 1H), 2,97-3,03 (dd, 1H), 2,79-2,87 (dd, 1H), 1,51 (s, 9H), 1,07-1,10 (t, 3H).
Exemplo 23
Ácido_3-(3-Benzil-4-f2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-iO-acetóxfl-fenil)-2-etóxi
propiônico
o
O composto do título foi preparado a partir de benzil éster de ácido 3-{3-benzil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-acetóxi]-fenil}-2-etóxi-propiônico (0,054g, 0,09 mmol) da mesma maneira descrita no exemplo 1 com a diferença que EtOH foi usado como o solvente em vez de EtOAc. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna utilizando DCM/MeOH (95:5) como o eluente e o composto desejado foi obtido como um óleo (0,019g, 41,3%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,93-7,96 (m, 2H), 7,39-7,41 (m, 3H), 7,02-7,19 (m, 8H), 3,99 (m, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,03-3,09 (dd, 1H), 2,90-2,93 (dd, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,04- 1,07 (t,3H).
Exemplo 24
Ácido 3-(3-Benzil-4-r2-(4-terc-butoxicarbonilamino-fenil)-acetóxi1-fenil)-2-etóxi -propiônico
H"
O composto do título foi preparado a partir de benzil éster de ácido 3-{3-benzil-4-[2-(4-terc-butoxicarbonilamino-fenil)-acetóxi]-fenil}-2- etóxi-propiônico (0,06g, 0,096 mmol) da mesma maneira descrita no exemplo 1 com a diferença que EtOH foi usado como o solvente em vez de EtOAc. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna utilizando DCM/MeOH (9:1) como o eluente e o composto do título foi obtido como um óleo (0,047g, 24,2%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 9,28 (s, 1H), 7,38-7,29 (d, 2H), 7,02-7,21 (m, 9H), 6,88-6,91 (d, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,50-3,55 (m, 1H),
3,15-3,19 (m, 1H), 2,85-2,87 (dd, 1H), 2,64-2,69 (m, 1H), 2,48-2,50 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 0,91-0,95 (t, 3H). Espectro de Massa: M-H+ 531,93.
Exemplo 25
Ácido 2-etóxi-3-(3-metil-4-f2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-acetóxi1-fenil)-propiônico
o
O composto do título foi preparado a partir de benzil éster de
10
15
20 ácido 2-etóxi-3-{3-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-acetóxi]-fenil}
propiônico (0,63g, 1,22 mmol) da mesma maneira descrita no exemplo 1 com a diferença que MeOH foi usado como o solvente em vez de EtOAc. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna utilizando 5 DCM/iPrOH (95:5) como o eluente e o composto do título foi obtido como um sólido (0,303g, 58,3%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): δ 7,99-8,02 (m, 2H), 7,43-7,46 (m, 3H), 7,08-7,11 (m, 2H), 6,96-6,97 (d, 1H), 4,01-4,03 (m, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,61 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 3,04-3,07 (dd, 1H), 2,95-2,97 (dd, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,12-1,14 (t, 3H).
Exemplo 26
Ácido 3-(4-í2-(4-terc-Butoxicarbonilamino-feniP-acetóxfl-3-metil-fenil}-2-etóxipropiônico
O composto do título foi preparado a partir benzil éster de ácido
3-{4-[2-(4-terc-butoxicarbonilamino-fenil)-acetóxi]-3-meti!-fen!l}-2-etóxi
propiônico (0,035g, 0,064 mmol) da mesma maneira descrita no exemplo 1 com a diferença que MeOH foi usado como o solvente em vez de EtOAc. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna utilizando DCM/iPrOH (95:5) como o eluente e o composto do título foi obtido como um sólido (0,02g, 68,4%). 1H RMN (500 MHz, CD30D): δ 7,40-7,42 (d, 2H), 20 7,29-7,31 (d, 2H), 7,10-7,15 (m, 2H), 6,86-6,87 (d, 1H), 3,84-3,88 (m, 3H), 3,60-3,62 (m, 1H), 3,26-3,29 (m, 1H), 2,96-3,02 (dd, 1H), 2,80-2,86 (dd, 1H),
1,53 (s, 9H), 1,10-1,13 (t, 3H).
Exemplo 27
4-metanossulfonilóxi-benzil éster de ácido 4-(2-carbóxi-2-etóxi-etil)-benzoico A uma solução de 4-metanossulfonilóxi-benzil éster de ácido 4-
[2-etóxi-2-(2,2,2-tricloro-etoxicarbonil)-etil]-benzoico (0,02g, 0,036 mmol) em DCM seco (2 mL), primeiro, pó de zinco foi adicionado (0,047g, 0,722 mmol), então ácido acético (1,08 mL, 18,06 mmols) a 0°C. A mistura inomogênea resultante foi agitada durante 17h sem remover o banho de gelo. O zinco foi 30 filtrado e lavado com DCM e MeOH e os filtrados restantes foram combinados e evaporados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna utilizando DCM/MeOH (92:8) como o eluente. O composto do título foi obtido como um óleo (0,005g, 36%). ΊΗ RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,91-7,93 (d, 2H), 7,42-7,44 (d, 2H), 7,19-7,24 (m, 4H), 5,27 (s, 2H), 4,03 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 2,99-3,14 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,63 (t, 3H). Espectro de Massa: M-H+ 421,23.
Exemplo 28
Ácido 2-r3-(4-trifluorometil-benziloxicarbonilmetil)-fenil sulfanilmetill-benzoico
2,2,2-tricloro-etil éster de ácido 2-[3-(4-trifluorometil-benziloxicarbonilmetil)-fenil sulfanilmetil]-benzoico (105 mg, 0,177 mmol) foi dissolvido em DCM (8 mL) e zinco (232 mg, 3,55 mmols) foi adicionado. Após agitação 10 durante 5 minutos, HOAc, 97% (1 mL, 18 mmols) foi adicionado por gotejamento. A pasta aquosa resultante foi agitada durante 1,5h antes de o zinco ser filtrado e lavado com DCM. A fase orgânica foi lavada com água, seca através de um separador de fases e concentrada. O produto bruto foi submetido à cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc (70/30-60/40) co15 mo eluente para obter o composto do título (57 mg, 70%) como um óleo; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 3,64 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 7,09-7,14 (m, 1H), 7,16-7,21 (m, 2H), 7,22-7,34 (m, 3H), 7,36-7,43 (m, 3H), 7,60 (d, 2H), 8,00 (d, 1H); Espectro de Massa: M-H+ 459.
Exemplo 29
Ácido 2-{4-[2-(4-trifluorometil-feniD-acetoximetin-fenil sulfanilmetill-benzoico
O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito no exemplo 1 acima a partir de 2,2,2-tricloro-etil éster de ácido 2-{4- [2-(4-trifiuorometil-fenil)-acetoximelii]fenil sulfaniimetil} benzoico (112 mg, 0,189 mmol), zinco (247 mg, 3,79 mmols), HOAc,97% (1,08 mL, 18,9 mmols) e DCM (9 mL). O produto bruto foi submetido à cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc (70/30-60/40) como eluente para obter o composto do título (60 mg, 69%) como um sólido; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 3,72 5 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,24-7,30 (m, 3H), 7,31-7,46 (m, 4H), 7,48 (d, 2H), 8,05 (d, 1H); Espectro de Massa: M-H+459.
Exemplo 30
Ácido 2-r4-(4-trifluorometil-benziloxicarbonilmetil)-fenil sulfanilmetill-benzoico
O composto do título foi preparado de acordo com o método 10 descrito no exemplo 1 acima a partir de 2,2,2-tricloro-etil éster de ácido 2-[4- (4-trifluorometil-benziloxicarbonilmetil)fenil sulfanilmetil]-benzoico (74 mg, 0,125 mmol), zinco (164 mg, 2,50 mmols), HOAc,97% (0,72 mL, 12,5 mmols) e DCM (5 mL). O produto bruto foi submetido à cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc (70/30-60/40) como eluente para obter o composto 15 do título (36 mg, 63%) como um sólido; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 3,64 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,23-7,29 (m, 3H), 7,29-7,35 (m, 3H), 7,37-7,43 (m, 3H), 7,60 (d, 2H), 8,03 (d, 1H); Espectro de Massa: ΜΗ+ 459.
Exemplo 31
Ácido 2-Ι3-Γ1 -(4-trifluorometil-fenil)-etóxicarbonilmetil1fenil sulfanilmetiD-benzoico
O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito no exemplo 1 acima a partir de 2,2,2-tricloro-etil éster de ácido 2-{3- [ 1 -(4-trifIuorometil-feniI)-etóxicarboniImetil]feniI sulfanil metil}-benzoico (157 mg, 0,0,259 mmol), zinco (339 mg, 5,18 mmols), HOAc,97% (1,48 mL, 25,9 mmols) e DCM (12 mL). O produto bruto foi submetido à cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc (70/30-60/40) como eluente para obter o composto do título (94 mg, 77%) como um óleo; 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ
1,53 (s, 3H), 3,60 (dd, 2H), 4,54 (dd, 2H), 5,91 (m, 1H), 7,07-7,12 (m, 1H),
7,15-7,20 (m, 2H), 7,21-7,32 (m, 3H), 7,35-7,42 (m, 3H), 7,58 (d, 2H), 7,98 (d, 1H); Espectro de Massa: M-H+473.
Exemplo 32
Ácido 2-(3-f2-(4-trifluorometil-fenil)-etoxicarbonilmetin-fenil sulfanilmetil}benzoico
I F
-- F
O composto do título foi preparado de acordo com o método descrito no exemplo 1 acima a partir de 2,2,2-tricloro-etil éster de ácido 2-{3- [2-(4-trifluorometil-fenil)-etoxicarbonilmetil]fenil sulfanilmetil}-benzoico (160 15 mg, 0,264 mmol), zinco (345 mg, 5,28 mmols), HOAc, 97% (1,51 mL, 26,4 mmols) e DCM (12 mL). O produto bruto foi submetido á cromatografia rápida utilizando heptano e EtOAc (70/30-60/40) como eluente para obter o composto do título (87 mg, 69%) como um óleo; Ή RMN (400 MHz, CDCI3): δ 2,97 (dd, 2H), 3,54 (s, 2H), 4,34 (dd, 2H), 4,58 (s, 2H), 7,00-7,06 (m, 1H), 20 7,12-7,18 (m, 2H), 7,21-7,34 (m, 5H), 7,42 (dd, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,98 (d, 1H); Espectro de Massa: M-H+ 473.
Procedimento geral 1 (GP1)
Etapa 1:
Aos álcoois comercialmente disponíveis (0,288 mmol), colocados em frascos (20 mL) equipados com tampas de rosca, foram adicionados uma solução de 2,2,2-tricloro-etil éster de ácido 2-(4-carboximetil-fenil sulfanilmetil)-benzoico (125 mg, 0,288 mmol), EDCxHCI (83 mg, 0,435 mmol), DMAP (3,5 mg: 0Ό29 mmol) e DCM (4 mL). As misturas de reação foram agitadas a temperatura ambiente durante a noite. As misturas foram arrefecidas bruscamente com 0,25M de HCI (4 mL) e as duas fases foram separadas através de separadores de fases. As fases orgânicas foram concentradas e usadas sem purificação adicional na próxima etapa.
Etapa 2:
Os produtos crus da etapa 1 foram dissolvidos em DCM (10 mL) e zinco (377 mg, 5,76 mmols) foi adicionado a cada reação seguido pela adição de HOAc1 97% (1,65 mL). As misturas de reação foram agitadas durante 4h, exceto onde estabelecido em contrário. O zinco foi filtrado através 10 de separadores de fase. Os filtrados, coletados em novos frascos (40 mL), foram lavados com água e as duas fases foram separadas através de separadores de fase. O DCM foi removido e os produtos crus foram dissolvidos em DMSO (1,8 mL) antes de serem purificados por HPLC.
Procedimento qeralj (GP2)
Etapa 1:
Aos álcoois comercialmente disponíveis (0,288 mmol), colocados em frascos (20 mL) equipados com tampas de rosca, foram adicionados uma solução de 2,2,2-tricloro-etil éster de ácido 2-(3-carboximetil-fenil sulfanilmetiD-benzoico (125 mg, 0,288 mmol), EDCxHCI (83 mg, 0,435 mmol), 20 DMAP (3,5 mg, 0,029 mmol) e DCM (4 mL). As misturas de reação foram agitadas a temperatura ambiente durante a noite.
As misturas foram arrefecidas bruscamente com 0,25M de HCI (4 mL) e as duas fases foram separadas através de separadores de fase. As fases orgânicas foram concentradas e usadas sem purificação adicional na próxima etapa.
Etapa 2:
Os produtos crus da etapa 1 foram dissolvidos em DCM (10 mL) e zinco (377 mg, 5,76 mmols) foi adicionado a cada reação seguido pela adição de HOAc, 97% (1,65 mL). As misturas de reação foram agitadas du30 rante 4h, exceto onde estabelecido em contrário. O zinco foi filtrado através de separadores de fase. Os filtrados, coletados em novos frascos (40 mL), foram lavados com água e as duas fases foram separadas através de separadores de fase. O DCM foi removido e os produtos crus foram dissolvidos em DMSO (1,8 mL) antes de serem purificados por HPLC.
Exemplo 33
Ácido 2-í4-(2,6-Dimetil-benziloxicarbonilmetil)-fenil sulfanilmetill-benzoico O composto do título foi preparado de acordo com o GP1. Etapa
1: Utilizando (2,6-dimetil-fenil)-metanol como o álcool. Etapa 2: O tempo de reação foi de 2 dias. Rendimento: 37mg (31 %). 1H RMN (600 MHz, (CD3)2SO, (CH3)2SO): δ 2,24 (s, 6H), 3,61 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 5,10 (s, 2H),
7,00 (d, 2H), 7,08-7,14 (m, 3H), 7,22 (d, 2H), 7,27-7,34 (m, 2H), 7,36-7,40 (m, 1H), 7,82 (d, 1H); Espectro de Massa: M-H+ 419.
Exemplo 34
Ácido 2-Γ4-( 1 -fenil-but-3-eniloxicarbonilmetil)-fenil sulfanilmetill-benzoico
O composto do título foi preparado de acordo com GP1. Etapa 1: Utilizando 1-fenil-but-3-en-1-ol como o álcool. Rendimento: 32mg (26%). 1H RMN (600 MHz, (CD3)2SO, (CH3)2SO): δ 3,64 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,94- 5,20 (m, 2H), 5,58-5,66 (m, 1H), 5,72 (t, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,20-7,33 (m, 9H), 7,36-7,39 (m, 1H), 7,81 (d, 1H); Espectro de Massa: M-H+431.
Exemplo 35
Ácido 2-[3-( 1 -Metóxicarbonil-2-fenil-etoxicarbonilmetil)-fenil sulfanilmetillbenzoico
O composto do título foi preparado de acordo com GP2. Etapa 1: Utilizando metil éster de ácido 2-hidróxi-3-fenil-propiônico como o álcool. Etapa 2: O tempo de reação foi de 2 dias. Rendimento: 43mg (33%). 1H RMN (600 MHz, (CD3)2SO, (CH3)2SO): δ 2,99-3,10 (m, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,64 (s, 25 2H), 4,54 (s, 2H), 5,14-5,18 (m, 1H), 6,94-6,97 (m, 1H), 7,11-7,25 (m, 8H), 7,29-7,34 (m, 2H), 7,36-7,40 (m, 1H), 7,81 (d, 1H); Espectro de Massa: M-H+ 463.
Exemplo 36
Ácido 2-(4-f2-(3,4-Dimetóxi-fenil)-etóxicarbonilmetin-fenil sulfanilmetil)benzoico
O composto do título foi preparado de acordo com GP1. Etapa 1: Utilizando 2-(3,4-dimetóxi-feníl)-etanol como o álcool. Etapa 2: O tempo de reação foi de 10 dias. Rendimento: 41 mg (30%). 1H RMN (600 MHz, (CD3)2SO, (CH3)2SO): δ 2,76 (t, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,68 (s, 6H), 4,18 (t, 2H),
4,54 (s, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,78-6,80 (m, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,29- 7,34 (m, 2H), 7,38-7,42 (m, 1H), 7,82 (d, 1H); Espectro de Massa: M-H+ 465. Exemplo 37
Ácido 2-í4-( 1 -Metoxicarbonil-2-feniletoxicarbonilmetil)fenil sulfanilmetillbenzoico
O composto do título foi preparado de acordo com GP1. Etapa 1: Utilizando metil éster de ácido 2-hidróxi-3-fenil-propiônico como o álcool. 10 Rendimento: 45mg (34%). 1H RMN (600 MHz, (CD3)2SO, (CH3)2SO): δ 2,98-3,10 (m, 2H), 3,60 (s,3H), 3,63 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 5,15 (t, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,18-7,24 (m, 5H), 7,30-7,34 (m, 2H), 7,38-7,42 (m, 1H), 7,82 (d, 1H); Espectro de Massa: M-H+ 463.
Exemplo 38
Ácido 2-{3-r2-(2-trifluorometil-feniDetóxicarbonilmetinfenil sulfanilmetiDbenzoico
O composto do título foi preparado de acordo com GP2. Etapa 1: Utilizando 2-(2-trifluorometilfenil)-etanol como o álcool. Rendimento: 54mg (40%). 1H RMN (600 MHz, (CD3)2SO, (CH3)2SO): 8 3,02 (t, 2H), 3,58 (s, 20 2H), 4,26 (t, 2H), 4,54 (s, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,15-7,21 (m, 3H), 7,29-7,33 (m, 2H), 7,36-7,44 (m, 3H), 7,52-7,56 (m, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,81 (d, 1H); Espectro de Massa: M-H+ 473.
Exemplo 39
Ácido 2-r4-(Oxazol-2-il-fenil-metoxicarbonilmetil)-fenil sulfanil metill-benzoico O composto do título foi preparado de acordo com GP1. Etapa 1:
Utilizando oxazol-2-il-fenil-metanol como o álcool. Rendimento: 55mg (42%). Ή RMN (600 MHz, (CD3)2SO, (CH3)2SO): δ 3,77 (d, 2H), 4,53 (s, 2H), 6,82 (s, 1H), 7,16 (d, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,23 (d, 2H), 7,28-7,33 (m, 2H), 7,34-7,41 (m, 6H), 7,81 (d, 1H), 8,09 (s, 1H); Espectro de Massa: M-H+458.
Exemplo 40
■{4-[2-(2-trifluorometilfenil)etoxicarbonilmetil1fenil sulfanilmetiD-benzoico O composto do título foi preparado de acordo com GP1. Etapa 1: Utilizando 2-(2-trifluorometil-fenil)-etanol como o álcool. Etapa 2: O tempo de reação foi de 2 dias. Rendimento: 41 mg (30%).1H RMN (600 MHz, (CD3)2SO, (CH3)2SO): δ 3,02 (dd, 2H), 3,57 (s, 2H), 4,24 (dd, 2H), 4,54 (s,2H), 7,09 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,30-7,34 (m, 2H), 7,38-7,43 (m, 3H), 7,53 (dd, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,82 (d, 2H); Espectro de Massa: M-H+ 473.
Exemplo 41
Ácido 2-í3-(2,6-Dimetil-benziloxicarbonilmetil)-fenil sulfanilmetill-benzoico
O composto do título foi preparado de acordo com GP2. Etapa 1: Utilizando (2,6-dimetil-fenil)-metanol como o álcool. Rendimento: 38mg (31 %).1 H RMN (600 MHz, (CD3)2SO, (CH3)2SO): δ 2,45 (s, 6H), 3,62 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 7,0 (d, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,08-7,12 (m, 1H),
7,14-7,21 (m, 3H), 7,27-7,34 (m, 2H), 7,36-7,40 (m, 1H), 7,81 (d, 1H); Espectro de Massa: M-H+ 419.
Exemplo 42 ____
Ácido 2-í3-(4-Pirazo1 -1 -il-benziloxicarbonilmetilHenil sulfanilmetin-benzoico O composto do título foi preparado de acordo com GP2. Etapa 1: Utilizando (4-pirazol-1-il-fenil)-metanol como o álcool. Rendimento: 56mg (43%); Espectro de Massa: M-H+457.
Exemplo 43
Ácido 2-l4-(4-Pirazo1 -l-il-benziloxicarbonilmetil)-fenil sulfanilmetill-benzoico
O composto do título foi preparado de acordo com GP1. Etapa 1: Utilizando (4-pirazol-1-il-fenil)-metanol como o álcool. Rendimento: 52mg (40%); Espectro de Massa: M-H+457.
Exemplo 44
Ácido 2-(3-í2-(3,4-Dimetóxi-fenil)-etoxicarbonilmetill-fenil sulfanilmetiD-benzoico
O composto do título foi preparado de acordo com GP2. Etapa 1: Utilizando 2-(3,4-dimetóxi-fenil)-etanol como o álcool. Rendimento: 47mg (35,3%); Espectro de Massa: M-H+465. Exemplo 45
4-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-tiazol-5-ilmetil éster de ácido 4-(1-carbóxi-1- metil-etóxi)-benzoico
A uma solução de metil 4-metil-2-(4-triflúor-metil-fenil)-tiazol-5-il 5 éster de ácido 4-(1-terc-butoxicarbonil-1-metil-etóxi)-benzoico (0,175g, 0,327 mmol) em DCM (4 mL) ácido trifluoroacético (0,745g, 6,53 mmols) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 18h a temperatura ambiente. Após diluição com Et20, a mistura foi extraída com NaHC03 aquoso. A camada orgânica foi seca (Na2S04) e evaporada e o produto bruto obtido foi purificado 10 por HPLC. O composto do título foi obtido como um sólido (10 mg, 6,4%). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): δ 7,99 (d, 2H), 7,96 (d, 2H), 7,64 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 5,46 (s, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,66 (s, 6H).
Atividade biológica Ensaio de transativação Os vetores de expressão foram preparados inserindo o domínio
de ligação de Iigante cDNA (DNA complementar) de PPARaIfa humano (aminoácido 168-468) e PPARgama humano (aminoácido 205-505), 3’ a e de acordo com, o domínio de ligação de DNA de fator de transcrição GAL4 de levedura e o sinal de localização nuclear do antígeno-T de Polyoma Virus no 20 vetor de expressão de mamífero pSG5 (Stratagene). Os vetores de expressão resultantes pSGGAL-PPARalfa e pSGGAL-PPARgama foram usados em experimentos de cotransfecção juntamente com um plasmídeo de promoter pGL3 modificado (Promega) contendo cinco cópias do sítio de reconhecimento UAS GAL4. 2,5 pg de pSGGAL-PPARalfa ou pSGGAL25 PPARgama foram misturados com 25 pg de pGL3p 5xUAS e 22,5 pg de pBluescript (Stratagene) em 0,95 de PBS gelado contendo entre 9 a 12 milhões de células U-2 OS (osteosarcoma humano). A mistura de célula/DNA foi incubada em gelo durante 5 minutos e então dividida entre dois cadinhos de 0,4 cm e eletroporada em 960 pF, 230 V utilizando um eletroporador BioRad. As duas misturas de eletroporação foram combinadas em meio de ensaio [Dulbecco’s Modified Eagle Medium w/o phenol red, (Gibco 11880-028) inclusive 10% de FBS (Soro Fetal Bovino), 1% de PEST (Penicilina & Estrep5 tomicina), 20mM de Hepes, 2mM de L-Glutamina e 0,36% de Glicose (Gibco 31966-021)] em 0,32 milhão de células/ mL. 25 μΙ de células diluídas, eletroporadas, foram semeados em placas de 384 poços e deixada se aderir durante 3 a 4 h a 37°C, 5% de C02 em uma incubadora de cultura celular. Os compostos de teste em DMSO foram diluídos 40 vezes em meio de ensaio. 10 7 μΙ de composto diluído foram adicionados às células eletroporadas aderidas e a incubação continuou durante 40 h em uma incubadora de cultura celular. As células foram Iisadas adicionando 32 μΙ/poço de LucLite (Packard) e incubadas a temperatura ambiente durante 15 minutos. A atividade de Iuciferase foi medida utilizando um protocolo Iuminometria em um leitor 15 de placa Wallac Victo R2. 16μΜ de ETIA foram usados como 100% de controle para atividade de PPARaIfa humano e 16μΜ de Pioglitazona foram usados como 100% de controle para atividade de PPARgama humano.
Ensaio In Vivo
Determinação de depuração plasmática e biodisponibilidade oral em hamster ou camundonqo
A depuração plasmática e biodisponibilidade oral são estimadas em hamster macho sírio ou em camundongos fêmeas C57B1/6.
Os hamsters são preparados 2 dias antes da dosagem por canulação da artéria carótida esquerda para amostragem de sangue e, quando 25 aplicável, por canulação da veia jugular direita para administração intravenosa. As cânulas são preenchidas com heparina (100 IU/ mL), exteriorizadas na parte de trás do pescoço e seladas. A cirurgia é realizada sob anestesia com isoflurano (Forene®, Abbott). Após a cirurgia e sob o experimento, os hamsters são acomodados individualmente e têm acesso livre a alimento e 30 água.
Também, os camundongos têm acesso livre a alimento e água antes e durante o experimento. A administração intravenosa ocorre na veia da cauda. Em pontos de tempo predefinidos, o camundongo é anestesiado com isoflurano e o sangue foi retirado de uma veia.
O composto é dissolvido em TEG:DMA:água (1:1:1) ou outro veículo apropriado. Para determinação de depuração plasmática, o compos5 to é administrado como uma injeção em bolus intravenosa (iv) em uma dose de ~2 pmol/kg. As amostras de sangue são coletados em intervalos freqüentes de até pelo menos 6 horas após a administração do fármaco. Para medidas de biodisponibilidade, o composto é administrado oralmente em ~8 pmol/kg através de gavagem e amostras de sangue são frequentemente co10 Ietadas até pelo menos 6 horas após a dosagem.
As amostras de sangue são coletadas em tubos heparinizados, mantidas em gelo e centrifugadas dentro de 30 min durante 5 min a 10000 g e 4°C. Uma alíquota de 50 μΙ de plasma é transferida para uma placa de 96 poços e armazenada a -20°C. Para análise, as amostras são precipitadas com 150 μΙ de acetonitrila gelada e centrifugada durante 20 min em 2900 g.
O sobrenadante é diluído 1:1 com água e analisado por LCMSMS. As concentrações de fármaco leve e, se possível, pelo menos um dos metabólitos esperados, são determinadas utilizando curvas padrão. As concentrações do composto na formulação são confirmadas por LCMSMS.
A área sob a curva de concentração-tempo de plasma após ad
ministração oral e intravenosa, AUC(O-t), é calculada utilizando uma combinação da regra trapezoidal linear e logarítmica do tempo de administração para tempo de amostragem com a última concentração determinável de plasma. Para a dose de bolus intravenoso, a concentração no tempo zero, 25 C(0), é estimada por regressão Iog linear dos primeiros dois pontos de concentração-tempo. A AUC(O-t) é extrapolada a AUC adicionando Ct/k. Ct é a concentração plasmática prevista no tempo da última amostra de plasma com uma concentração determinável, e k é a constante de taxa terminal aparente. Ct e k foram obtidas por análise de regressão linear por mínimos qua30 drados do logaritmo das últimas 3 a 5 concentrações de plasma versus tempo. A meia-vida terminal aparente (t1/2) é calculada como In 2/k.
A biodisponibilidade (F) é calculada como (AUCp.o. x Dosei.v., média/AUCi.v., média x Dosep.o.)x 100%. As estimativas de depuração plasmática total e de volumes de distribuição são calculadas a partir de dados de concentração plasmática obtidos após a administração intravenosa do item de teste. A depuração plasmática total, CL, é calculada como Dosei.v./AUCi.v., e o volume aparente de distribuição, Vz, como Dosei.v./(ki.v,.x AUCi.v.). O volume de distribuição no estado estacionário, Vss, é calculado como MRTi.v. x CL. O tempo de permanência médio após a administração intravenosa, MRTi.v. é calculado como AUMC/AUC para injeção em bolus. Após a infusão intravenosa, o tempo de permanência médio é calculado como (AUMC/AUC)-tinf/2. AUMC é a área sob a curva de primeiro momento versus tempo.
Determinação de estabilidade in vitro
Os microssomas hepáticos são preparados a partir de amostras do fígado humano de acordo com SOPs internos, considerando que os mi15 crossomas hepáticos de hamster macho sírio são adquiridos (Biopredic). Os compostos são incubados a 37°C a uma concentração proteica de microssoma total de 0,5 mg/ mL em 0,1 mol/L de tampão fosfato de potássio a pH 7,4, na presença do cofator, NADPH (1,0 mmol/L). A concentração inicial de composto é 1,0 pmol/L. As amostras são retiradas para análise em 5 pontos 20 de tempo, 0, 7, 15, 20 e d 30 minutos após o início da incubação. A atividade enzimática na amostra coletada é imediatamente suspense adicionando acetonitrila (1:3,5), então, a amostra é diluída 1:1 com água. A concentração de composto restante em cada amostra coletada é determinada por meio de LCMSMS. A constante de taxa de eliminação (k) do fármaco leve é calcula25 da como a inclinação do gráfico de ln[farmaco leir] ("soft drug") contra tempo de incubação (minutos). A constante de taxa de eliminação é então usada para calcular a meia-vida (T 1/2) do fármaco leve, que é subsequentemente usada para calcular a depuração intrínseca (CLint) do fármaco leve nos microssomas hepáticos como:
CLint. = (In2 x volume de incubação)/(T 1/2 x concentração de
proteína) = μΙ/min/mg Potência in vitro
Os compostos da fórmula I, XI, Cl, Ml possuem um EC50 de menos de 30 μηηοΙ/1 para PPARa e/ou y em ensaios de gene repórter (Tabela I). Por exemplo, os compostos do Exemplo 1 e Exemplo 14 possuem 5 EC50’s para PPARa de 0,24 μιτιοΙ/Ι e 1,4 pmol/l, respectivamente e EC50’s para PPARy de 1,8 μιτιοΙ/Ι e 0,11 μιηοΙ/Ι, respectivamente em ensaios de gene repórter.
Tabela I. (NT=não testado)
Exemplo EC50 PPARa (μιηοΙ/Ι) EC50 PPARy (μηιοΙ/Ι) 1 0,24 1,8 2 0,24 1,7 3 0,056 1,7 4 í>4 NT 5 0,2 6 6 0,33 18 7 18 1,7 8 0,27 2,5 9 1,5 0,93 10 1,5 2,1 11 0,15 0,81 12 NT 0,058 13 0,012 0,03 14 1,4 0,11 15 0,13 0,84 16 1,1 NT 17 4,4 18 Exemplo EC50 PPARa (pmol/l) EC50 PPARy (μηιοΙ/Ι) 18 3,4 NT 19 0,072 0,47 20 0,84 0,072 21 NT NT 22 18 18 23 NT 0,053 24 NT 0,0052 25 NT 0,043 26 NT 0,073 __________27 NT 1,4 28 1,3 2,5 29 0,029 0,76 30 0,16 1,7 31 18 3,5 32 5,5 3 33 0,62 18 34 18 15 35 22 6 36 21 7 37 2,2 3,9 38 3,8 9 39 13 18 40 0,76 8,2 41 15 3,8 Exemplo EC50 PPARa (pmol/l) EC50 PPARy (μιτιοΙ/Ι) 42 18 4,2 43 16 4,2 44 18 11 45 NT NT Os versados na técnica irão reconhecer que deve-se tomar cuidado quando a atividade dos compostos da fórmula (I), (XI), (Cl), (MI) for medida em um ensaio baseado em célula contendo esterases endógenas. Uma falta de atividade observada pode ocorrer devido à maneira que os 5 compostos são afetados por fatores específicos de ensaio em vez da inatividade dos compostos individualmente, por exemplo, hidrólise de éster durante a manipulação do composto ou suscetibilidade à inativação durante tempos de incubação proíongados.
Se necessário, o versado na técnica poderia ser capaz de adaptar as condições de teste descritas para fazer uma avaliação adequada da atividade do composto, por exemplo, ajustando o tempo de incubação.
Ademais, percebe-se que os compostos da fórmula (I), (XI), (Cl), (MI) poderiam possuir atividade em um ensaio livre de células, por exemplo, ensaio de ligação.
Exemplo de ensaio de ligação
O ensaio de ligação pode ser um ensaio de proximidade de cintilação (SPA). Em um SPA, uma proteína é coberta em microesferas incorporadas cintilantes. Um Iigante radiomarcado que pode se ligar à proteína estimula as microesferas a emitirem um sinal. As afinidades de ligação de Ii20 gantes não-marcados podem ser determinadas por deslocamento competitivo do radioligante. Esses ensaios não exigem separação de radioligante livre de ligado.
A proteína PPARLBD recombinante marcada com 6-histidina pode ser expressa e purificada a partir de E.coli.
A imobilização da proteína PPAR sobre as microesferas pode
ser realizada através de interações eletrostáticas utilizando microesferas SPA de silicato de ítrio pré-cobertas com polilisina. Os ensaios podem ser realizados em formato multipoço. As misturas de reação podem conter, microesferas SPA cobertas com polilisina, uma concentração fixa de um Iigante PPAR tritiado, PPAR 6-His recombinante e tampão de ensaio. As quantida5 des e concentrações dos componentes da mistura de reação e tempos de incubação são determinados de maneira experimental.
A formação de um complexo radioligante/PPAR pode ser medida em um contador de cintilação. As afinidades de compostos de teste podem ser determinadas incorporando concentrações crescentes de composto de 10 teste não-marcado no ensaio, resultando no deslocamento do Iigante radiomarcado do complexo que é detectado como perda de sinal radioativo. Curvas de competição podem ser geradas por plotagem % ligação versus concentração e as constantes de dissociação e equilíbrio são determinadas.

Claims (29)

1. Composto da fórmula geral (I) <formula>formula see original document page 116</formula> X representa S, S(O) ou SO2; R2 representa CrC6alquila linear ou C3-C4alquila ramificada, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais F, ou R2 é CrC3alquilarila ou Ci-C3alquileteroarila, onde arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais entre os seguintes: halogênio, OH, OSO2Rb1 CrC2alcóxi, C1-C4 alquila, tais substituintes de C-i-C2alcóxi ou C-i-C4alquila são opcionalmente substituídos por um ou mais F; R3 está situado na posição orto, meta ou para e representa F1 Ci-C4alquila ou Ci-C2alcóxi, tais substituintes Ci-C4alquila ou CrC2alcóxi são opcionalmente substituídos por um ou mais F; ou R3 é CH2Ph1 ou NHC(O)OC(CH3)3; p é um número inteiro de O a 4; L está situado na posição meta ou para e representa (CH2)nC (O)O(CH2)il (CH2)nC(O)S(CH2)i, (CH2)nOC(O)(CH2)i, ou (CH2)nSC(O)(CH2)il cada um opcionalmente substituído em qualquer átomo de carbono disponíel com um ou mais dos seguintes substituintes independentemente selecionados a partir de: F, C2-C3alquenila, Ci-C3alquila, CrC2alcóxi, tal CrC3 alquila ou CrC2alcóxi é opcionalmente substituído por um ou mais F; n é um número inteiro de 0 a 3; i é um número inteiro de O a 3; A representa arila ou heteroarila, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados a partir de: halogênio, OH1 CN1 NRaRa1 ORb1 SRb1 SiRbRbRb1 S(O)Rb1 SO2Rb, C(O) Rb, C(O) NRaRa1 NRaC(O)Rb1 C(O)ORa1 OC(O)Rb1 SO2 NRaRa1 NRaSO2 Rb, NRaC (O)ORb1 OC(O) NRaRa1 NRaC(O)NRaRa1 OSO2Rb1 NO2l Cr C4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); heterociclila monocíclica, cicloalquila monocíclica, onde cada dita heterociclila monocíclica ou cicloalquila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados a partir de: F1 OH1 oxo, CN1 NRaRa1 ORb1 SRb1 SiRbRbRb1 S(O)Rb1 SO2Rb1 C(O)Rb1 C1-C4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); arila monocíclica, heteroarila monocíclica, onde cada dita arila monocíclica ou heteroarila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes selecionados a partir de: halogênio, OH1 CN1 NRaRa1 ORb1 SRb1 SiRbRbRb1 S(O)Rb1 SO2Rb1 OSO2Rb1 NO2l C(O)Rb1 CrC4alquila que é opcionalmente substituída por um ou mais F1 ou A é cicloalquila ou heterociclila, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados a partir de: F, OH1 oxo, CN1 NRaRa1 ORb1 SRb1 SiRbRbRb1 S(O)Rb1 SO2Rb1 C(O)Rb1 C(O) NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa1 OC(O)Rb1 SO2 NRaRa1 NR3 SO2Rb1 NRaC(O)ORb1 OC(O) NRaRa1 NRaC(O)NRaRa1 C1-C^lquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); heterociclila monocíclica, cicloalquila monocíclica, onde cada dita heterociclila monocíclica ou cicloalquila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados a partir de: F1 OH, oxo, CN1 NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb1 S(O)Rb, SO2Rb1 C(O)Rb1 Ci-C4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); arila monocíclica, heteroarila monocíclica, onde cada dita arila monocíclica ou heteroarila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados a partir de: halogênios, OH, CN1 NRaRa1 ORb1 SRb1 SiRbRbRb1 OS(O)Rb1 S(O)Rb1 SO2Rb1 NO2l C(O) Rb1 CrC4 alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); e nas definições acima CrC3alquilarila se liga a X através da cadeia alquila; Ci-C3alquileteroarila se liga a X através da cadeia alquila; Ra representa independentemente H ou uma cadeia C-i-C4alquila linear ou ramificada, saturada ou insaturada opcionalmente substituída por um ou mais F; e Rb representa independentemente uma cadeia CrC4alquila Iinear ou ramificada, saturada ou insaturada opcionalmente substituída por um ou mais F; ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, onde R2 representa CrC3alquilarila ou CrC3alquileteroarila, onde cada arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes: halogênio, OH, OSO2Rb, CrC2alcóxi, CrC4alquila, tais substituintes CrC2alcóxi ou Ci-C4 alquila são opcionalmente substituídos por um ou mais F; ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, onde R2 representa CrC3alquilarila ou CrC3alquileteroarila, onde cada arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes: halogênio, OH, OSO2Rb, C-i-C2alcóxi, CrC4alquila, tais substituintes CrC2alcóxi ou CrC4alquila são opcionalmente substituídos por um ou mais F; A representa arila ou heteroarila, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados a partir de: halogênios, OH, CN1 NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb1 S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O) NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa1 OC(O)Rb1 SO2 NRaRa1 NRaSO2 Rb, NRaC(O)ORb, OC(O) NRaRa, NRaC(O) NRaRa, OSO2Rb, NO2, C1-C4 alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); heterociclila monocíclica, cicloalquila monocíclica, onde cada dita heterociclila monocíclica ou cicloalquila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados a partir de: F1 OH1 oxo, CN1 NRaRa1 ORb1 SRb1 SiRbRbRb1 S(O)Rb1 SO2Rb1 C(O)Rb1 CrC4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); arila monocíclica, heteroarila monocíclica, onde cada dita arila monocíclica ou heteroarila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados a partir de: halogênios, OH, CN1 NRaRa, ORb1 SRb, SiRbRbRb1 S(O)Rb1 SO2Rb, OSO2Rb1 NO2l C(O)Rb1 CrC4alquila que é opcionalmente substituída por um ou mais F1 ou A é heterociclila opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados a partir de: F1 OH1 oxo, CN1 NRaRa1 ORb1 SRb1 SiRbRbRb1 S(O)Rb1 SO2Rb1 C(O)Rb1 C(O) NRaRa1 NRaC(O)Rb1 C(O)ORa1 OC(O)Rb1 SO2 NRaRa1 NRa SO2Rb1 NRaC (O)ORb1 OC(O) NRaRa1 NRaC(O) NRaRa1 C-i-C4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); heterociclila monocíclica, cicloalquila monocíclica, onde cada dita heterociclila monocíclica ou cicloalquila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados a partir de: F, OH, oxo, CN1 NRaRa1 ORb1 SRb1 SiRbRb Rb1 S (O)Rb1 SO2Rb1 C(O)Rb1 CrC4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); arila monocíclica, heteroarila monocíclica, onde cada dita arila monocíclica ou heteroarila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados a partir de: halogênios, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, OS(O)Rb, S(O)Rb, SO2Rb, NO2, C(O)Rb, CrC4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que R1 representa H; X representa S ou SO2; R2 representa C2alquilarila, onde arila é opcionalmente substituída por um ou mais F; L está situado na posição meta ou para e representa (CH2)nC (O)O(CH2)i, (CH2)nOC(O)(CH2)il ou (CH2)nSC(O) (CH2)i, cada um opcionalmente substituído em qualquer átomo de carbono disponível por uma C-ialquila; n é um número inteiro de O a 2; i é um número inteiro de O a 3; p é 0; A representa arila ou heteroarila, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes: ORb1 OSO2Rb1 Ci-C4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); arila monocíclica; ou A é heterociclila opcionalmente substituída por Cialquila, tal Cialquila é opcionalmente substituída por um ou mais F; ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, onde R1 representa H; X representa S; R representa C2alquilarila, onde arila é substituída por um F; L está situado na posição meta ou para e representa (CH2)nC (O) O(CH2)I ou (CH2)nOC(O)(CH2)i; n é um número inteiro de O a 1; i é um número inteiro de O a 1; p é 0; A representa arila ou heteroarila, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes; ORb, OSO2Rb, Cialquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); arila monocíclica; ou A é heterociclila opcionalmente substituída por Cialquila, tal Cialquila é opcionalmente substituída por um ou mais F; ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, selecionado a partir de um ou mais dos seguintes:4-{2-carbóxi-2-[2-(4-flúor-fenil)-etilsulfanil]-etil}-benzil éster de ácido 4-metanossulfonilóxi-benzóico; Ácido 2-[2-(4-flúor-fenil)-etilsulfanil]-3-{4-[2-(4-metanossulfonilóxi-fenil)-acetóximetil]-fenil}-propiônico; Ácido 2-[2-(4-flúor-fenil)-etilsulfanil]-3-[4-(4-trifluorometil-benziloxicarbonilmetil)-fenil]-propiônico; Ácido 2-[2-(4-flúor-fenil)-etilsulfanil]-3-[4-(4-metanossulfonilóxi-benziloxicarbonilmetil)-fenil]-propiônico; Ácido 2-[2-(4-flúor-fenil)-etilsulfanil]-3-(4-{2-[2-(4-metanossulfonilóxi-fenil)acetóxi]-etil}-fenil)-propiônico; Ácido 2-[2-(4-flúor-fenil)-etilsulfanil]-3-(4-{3-[2-(4-metanossulfonilóxi-fenil)acetóxi]-propil}-fenil)-propiônico; Ácido 2-[2-(4-flúor-fenil)-etilsulfanil]-3-[4-(2-fenil-propioniloximetil)-fenil]-propiônico; Ácido 2-[2-(4-flúor-fenil)-etilsulfanil]-3-{4-[2-(4-metoxilfenilacetoximetil] fenil}propiônico; Ácido 2-[2-(4-flúor-fenil)-etilsulfanil]-3-{4-[2-(4-isobutil-fenil)-propioniloximetil]fenil}-propiônico; Ácido 2-[2-(4-flúor-fenil)-etilsulfanil]-3-[4-(2-piridin-2-il-acetóximetil)-fenil]propiônico; Ácido 2-[2-(4-flúor-fenil)-etilsulfanil]-3-{4-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-acetóximetil]-fenil}-propiônico 2-fenil-5 trifluorometil-oxazo 1-4-ilmetil éster de ácido 4-{2-carbóxi2-[2-(4- flúor-fenil)-etilsulfanil]-etil}-benzóico4-{2-c3rbóxi-2’[2 (4-f!úor-fenil)-etilsulfanil]-etil}-benzil éster de ácido2-fenil-5- trifluorometil-oxazol-4-carboxílico;2-(5-metil-2 fenil-oxazol-4-il)-etil éster de ácido 4-{2-carbóxi-2-[2-(4-flúorfenil)-etilsulfanil]-etil}-benzóico; Ácido 2-[2-(4-flúor-fenil)-etilsulfanil]-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) acetóximetil]-fenil}-propiônico; 4-metanossulfonilóxi-benzil éster de ácido4-{2-carbóxi-2-[2-(4-flúor-fenil)-etilsulfanil]-etil}-benzóico; Ácido 2-[2-(4-flúor-fenil)-etanossulfonil]-3-[4-(4-trifluorometil-benziloxicarbonilmetil)-fenil]-propiônico; Ácido 2-[2-(4-flúor-fenil)-etilsulfanil]-3-{4-[2-(4-metanossulfonilóxi-fenil)-etilsulfanilcarbonil]-fenil}-propiônico; Ácido (-)-2-[2-(4-flúor-fenil)-etilsulfanil]-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol4-il)acetóximetil]-fenil}-propiônico2-(5-metil-2- fenil-oxazol-4-il)-etil éster de ácido 4-{(-)-2-carbóxi-2-[2-(4-flúorfenil)-etilsulfanil]-etil}-benzóico ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
7. Composto da fórmula geral (XI) <formula>formula see original document page 122</formula> onde R1 representa H, F, CH3 ou CF3; X representa O; R2 representa CrCeaIquiIa linear ou C3-C4alquila ramificada, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais F, ou R2 é CrC3alquilarila ou CrC3alquileteroarila, onde cada arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes: naiogênio, OH, OSO2Rb1 CrC2alcóx[, CrC4alquila, tais substituintes CrC2 alcóxi ou CrC4alquila são opcionalmente substituídos por um ou mais F; R3 está situado na posição orto, meta ou para e representa F1 CrC4alquila ou CrC2alcóxi, tais substituintes CrC4alquila ou Cr C2 alcóxi são opcionalmente substituídos por um ou mais F; ou R3 é CH2Ph1 ou NHC(O)OC(CH3)3; p é um número inteiro de O a 4; L está situado na posição meta ou para e representa (CH2)nC(0) O(CH2)il (CH2)nC(O)S(CH2)il (CH2)nOC(O) (CH2)il ou (CH2)nSC(O) (CH2)il cada um opcionalmente substituído no átomo de carbono disponível por um ou mais dos seguintes substituintes independentemente selecionados a partir de: F1 C2-C3alquenila, CrC3alquila, CrC2alcóxi, cada tal CrC3alquila ou CrC2 alcóxi é opcionalmente substituído por um ou mais F; n é um número inteiro de O a 3; i é um número inteiro de O a 3; A representa arila ou heteroarila, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados a partir de: halogênio, OH1 CN1 NRaRa1 ORb1 SRb1 SiRbRbRb1 S(O)Rb1 SO2Rb1 C (O)Rb1 C(O) NRaRa1 NRaC(O)Rb1 C(O)ORal OC(O)Rb1 SO2 NRaRa1 NRa SO2Rb1 NRaC(O)ORb1 OC(O) NRaRa1 NRaC(O) NRaRa1 OSO2Rb1 NO2, C1- C4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); heterociclila monocíclica, cicloalquila monocíclica, onde cada dita heterociclila monocíclica ou cicloalquila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados a partir de: F, OH, oxo, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, CrC4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); arila monocíclica, heteroarila monocíclica, onde cada dita arila monocíclica ou heteroarila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados a partir de: halogênios, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, OSO2Rb, NO2, C(O)Rb, CrC4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F), ou A é cicloalquila ou heterociclila, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados a partir de: F, OH, oxo, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O) NRaRa1 NRaC(O)Rb1 C(O)ORa1 OC(O)Rb, SO2 NRaRa, NRa SO2 Rb, NRaC(O)ORb, OC(O) NRaRa1 NRaC(O)NRaRa1 CrC4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); heterociclila monocíclica, cicloalquila monocíclica, onde cada dita heterociclila monocíclica ou cicloalquila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados a partir de: F, OH, oxo, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb1 C(O)Rb1 CrC4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); arila monocíclica, heteroarila monocíclica, onde cada dita arila monocíclica ou heteroarila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados a partir de: halogênios, OH, CN1 NRaRa1 ORb1 SRb1 SiRbRbRb1 S(O)Rb, SO2Rb, OSO2Rb, NO2, C(O)Rb, CrC4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); e nas definições acima CrCaalquilarila se liga a X através da cadeia alquila; C-i-Csalquilheteroarila se liga a X através da cadeia alquila; Ra representa independentemente H ou uma cadeia Ci-C4alquila linear ou ramificada, saturada ou insaturada opcionalmente substituída por um ou mais F; e Rb representa independentemente uma cadeia CrC4alquila linear ou ramificada, saturada ou insaturada opcionalmente substituída por um ou mais F; ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, onde R2 representa CrCeaIquiIa linear ou C3-C4alquila ramificada, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais F; ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 7 ou 8, onde R2 representa CrC6alquila linear ou C3-C4alquila ramificada, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais F, A representa arila ou heteroarila, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados a partir de: halogênio, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O) NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2 NRaRa, NRaSO2 Rb, NRaC(O)ORb, OC(O) NRaRa, NRaC(O)NRaRa, OSO2Rb, NO2, C1- C4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); heterociclila monocíclica, cicloalquila monocíclica, onde cada dita heterociclila monocíclica ou cicloalquila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados a partir de: F, OH, oxo, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, CrC4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); arila monocíclica, heteroarila monocíclica, onde cada dita arila monocíclica ou heteroarila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados a partir de: halogênios, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, OSO2Rb, NO2, C(O)Rb, CrC4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações7 a 9, onde R1 representa H; R2 representa C2alquila; L está situado na posição meta ou para e representa (CH2)nC (O)O(CH2)I ou (CH2)nOC(0)( CH2)í; n é um número inteiro de O a 1; i é um número inteiro de O a 1; p é 0; A representa arila ou heteroarila, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados a partir de: arila monocíclica, CrC4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F), NRaC(O)ORb, OSO2Rb; ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 10, onde R1 representa H; R2Tepresenta o2aiquiia; L está situado na posição meta ou para e representa (CH2)nOC (0)( CH2)i; n é um número inteiro 1; i é um número inteiro 0; p é 0; A representa arila ou heteroarila, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados a partir de: arila monocíclica, NRaC(O)ORb; ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 7, selecionado a partir de um ou mais dos seguintes: Ácido (S)-2-etóxi-3-{4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-acetóxi]-fenil}-propiônico; Ácido (S)-3-{4-[2-(4-terc-Butoxicarbonilamino-fenil)-acetóxi]-fenil}2-etóxi-propiônico; Ácido 3-{3-Benzil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-acetóxi]-fenil}-2-etóxi-propiônico; Ácido 3-{3-Benzil-4-[2-(4-terc-butoxicarbonilamino-fenil)-acetóxi]-fenil}2-etóxi -propiônico; Ácido 2-etóxi-3-{3-metil-4-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-acetóxi]-fenil}-propiônico; Ácido 3-{4-[2-(4-terc-Butoxicarbonilamino-fenil)-acetóxi]-3-metil-fenil}2-etóxipropiônico;4-metanossulfonilóxi-benzil éster de ácido 4-(2-carbóxi-2-etóxi-etil)-benzóico; ou um sal farmaceuticamente aceitável desses.
13. Processo para a preparação de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 7 a 12, em que R1 é hidrogênio, X é oxigênio, R21 R3, p, L, n, i e A são conforme definido na reivindicação 7, compreendendo a desproteção de um composto da fórmula V, (R3)p <formula>formula see original document page 126</formula> onde X é oxigênio, Y é oxigênio quando W for H,H (ou Y é H,H quando W for oxigênio) e PG2 é um grupo de proteção, tal como, benzila, utilizando um reagente de hidrogenação, tal como, hidrogênio (H2) na presença de paládio em carbono (Pd-C).
14. Processo, de acordo com a reivindicação 7, em que PG2 é benzila e o reagente de hidrogenação é hidrogênio (H2) na presença de paládio em carbono (Pd-C).
15. Composto da fórmula geral (CI) <formula>formula see original document page 126</formula> onde R1 representa F; w é um número inteiro de 0 a 4; M está situado na posição orto ou meta e representa COOH; Q representa Ci-C2alquilaX ou XCrC2alquila; X representa S ou O; R2 está situado na posição orto, meta ou para e representa F; p é um número inteiro de 0 a 4; L está situado na posição meta ou para e representa (CH2)nC(0) O(CH2)il (CH2)nC(O)S(CH2)il (CH2)n0C(0)( CH2), ou (CH2)nSC(0)( CH2), cada um opcionalmente substituído em qualquer átomo de carbono disponível por um ou mais dos seguintes substituintes independentemente selecionados a partir de: F, C2-Caalquenila1 C(O)O CrCaaIquiIa, heteroarila, Cr C3alquila, CrC2 alcóxi, tais substituintes CrC3alquila ou CrC2alcóxi são opcionalmente substituídos por um ou mais F; n é um número inteiro de O a 3; i é um número inteiro de O a 3; A representa arila ou heteroarila, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados a partir de: halogênio, OH, CN, NRaRa1 ORb1 SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb1 SO2Rb1 C(O)Rb1 C(O) NRaRa1 NRaC(O)Rb1 C(O)ORa1 OC(O)Rb1 SO2 NRaRa1 NRaSO2 Rb, NRaC(O)ORb1 OC(O) NRaRa1 NRaC(O)NRaRa1 OSO2Rb1 NO2l CrC4 alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); heterociclila monocíclica, cicloalquila monocíclica, onde cada dita heterociclila monocíclica ou cicloalquila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados a partir de: F, OH1 oxo, CN, NRaRa1 ORb1 SRb1 SiRbRbRb1 S(O)Rb1 SO2Rb C(O)Rb1 CrC4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); arila monocíclica, heteroarila monocíclica, onde cada dita arila monocíclica ou heteroarila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados a partir de: halogênio, OH1 CN1 NRaRa1 ORb1 SRb1 SiRbRbRb, S(O)Rb1 SO2Rb, OSO2Rb, NO2, C(O)Rb, CrC4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F), ou A é cicloalquila ou heterociclila, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados a partir de: F1 OH1 oxo, CN1 NRaRa1 ORb1 SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb1 C(O)Rb1 C(O) NRaRa1 NRaC(O)Rb1 C(O)ORa1 OC(O)Rb1 SO2 NRaRa1 NRa SO2Rb1 NRaC(O)ORb1 OC(O) NRaRa1 NRaC(O)NRaRa1 CrC4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); heterociclila monocíclica, cicloalquila monocíclica, onde cada dita heterociclila monocíclica ou cicloalquiIa monocíclica é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados a partir de: F, OH, oxo, CN, NRaRa, ORb1 SRb1 SiRbRbRb1 S(O)Rb, SO2Rb1 C(O)Rb1 Ci-C4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); arila monocíclica, heteroarila monocíclica, onde cada arila monocíclica ou heteroarila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados a partir de: halogênio, OH1 CN1 NRaRa, ORb1 SRb1 SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, OSO2Rb, NO2, C(O)Rb, CrC4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); e nas definições acima Ra representa independentemente H ou uma cadeia C-i-C4alquila linear ou ramificada, saturada ou insaturada opcionalmente substituída por um ou mais F; e Rb representa independentemente uma cadeia CrC4alquila linear ou ramificada, saturada ou insaturada opcionalmente substituída por um ou mais F; ou um sal farmaceuticamente aceitável desses.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 15, onde Q representa XCrC2alquila; X representa S ou O; L está situado na posição meta ou para e representa (CH2)nC (O)O(CH2)I ou (CH2)n0C(0)( CH2), cada um opcionalmente substituído em qualquer átomo de carbono disponível por um ou mais dos seguintes substituintes independentemente selecionados a partir de: F, C2-C3alquenila, C(O) O Ci-C3alquila, heteroarila, CrC3alquila, Ci-C2alcóxi, tais substituintes CrC3 alquila ou CrC2alcóxi são opcionalmente substituídos por um ou mais F; ou um sal farmaceuticamente aceitável desses.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 15 ou 16, onde Q representa XCi-C2alquila; X representa S ou O; L está situado na posição meta ou para e representa (CH2)nC(0) O(CH2)I ou (CH2)n0C(0)( CH2),, cada um opcionalmente substituído em qualquer átomo de carbono disponível por um ou mais dos seguintes substituintes independentemente selecionados a partir de: F1 C2-Csalquenila, C(O) O CrC3alquila, heteroarila, CrC3alquila, C-i-C2alcóxi, cada tal CrC3alquila ou CrC2alcóxi é opcionalmente substituído por um ou mais F; A representa arila opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados a partir de: halogênio, OH, CN1 NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb1 C(O) NRaRa, NRa C(O)Rb, C(O)ORa, O C(O)Rb, SO2 NRaRa1 NRa SO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O) NRaRa, NRaC(O)NRaRa1 OSO2Rb, NO2, CrC4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); heterociciiia monocíclica, cicloalquila raonocícilca, onde cada dita heterociclila monocíclica ou cicloalquila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados a partir de: F, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, C(O) Rb, CrC4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); arila monocíclica, heteroarila monocíclica, onde cada dita arila monocíclica ou heteroarila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados a partir de: halogênio, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, OSO2Rb1 NO2, C(O)Rb, CrC4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); ou um sal farmaceuticamente aceitável desses.
18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações15 a 17, onde w é um número inteiro 0; M está situado na posição orto e representa COOH; Q representa X Cialquila; X representa S; p é um número inteiro 0; L está situado na posição meta ou para e representa (CH2)nC (O)O(CH2)I ou (CH2)nOC(0)( CH2), cada um opcionalmente substituído em qualquer átomo de carbono disponível por um ou mais dos seguintes substituintes independentemente selecionados a partir de: C2-C3alquenila, C1-C3 alquila, C(O)O CrC3alquila, heteroarila; n é um número inteiro de 1 a 2; i é um número inteiro de 1; A representa arila opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados a partir de: ORb1 C-i-C4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); heteroarila monocíclica, ou um sal farmaceuticamente aceitável dessa.
19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações15 a 18, em que w é um número inteiro 0; M está situado na posição orto e representa COOH; Q representa X C-ialquila; X representa S; p é um número inteiro 0; L está situado na posição meta ou para e representa (CH2)nOC (0)( CH2)i; n é um número inteiro de 1 - 2; i é um número inteiro 1; A representa fenila opcionalmente substituída por um ou mais Cialquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); ou sal farmaceuticamente aceitável dessa.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 15, selecionado a partir de um ou mais dos seguintes: Ácido 2-[3-(4-trifluorometil-benziloxicarbonilmetil)-fenilsulfanilmetil]-benzóico; Ácido 2-{4-[2-(4-trifluorometil-fenil)-acetóximetil]-fenilsulfanilmetil}-benzóico; Ácido 2-[4-(4-trifluorometil-benziloxicarbonilmetil)-fenilsulfanilmetil]-benzóico; Ácido 2-{3-[1-(4-trifluorometil-fenil)-etoxicarbonilmetil]fenilsulfanilmetil-benzóico; Ácido 2-{3-[2-(4-trifluorometil-fenil)-etoxicarbonilmetil]-fenilsulfanilmetil}-benzóico; Ácido 2-[4-(2,6-Dimetil-benziloxicarbonilmetil)-fenilsulfanilmetil]-benzóico; Ácido 2-[4-(1-fenil-but-3-eniloxicarbonilmetil)-fenilsulfanilmetil]-benzóico; Ácido 2-[3-(1-Metoxicarbonil-2-fenil-etoxicarbonilmetil)-fenilsulfanilmetil]-benzóico; Ácido 2-{4-[2-(3,4-Dimetóxi-fenil)-etoxicarbonilmetil]-fenilsulfanilmetil}-benzóico; Ácido 2-[4-(1-Metoxicarbonil2-feniletoxicarbonilmetil)fenilsulfanilmetil]-benzóico; Ácido 2-{3-[2-(2-Trifluorometilfenil)etoxicarbonilmetil]fenilsulfanilmetil}-benzóico; Ácido 2-[4-(Oxazol-2-il-fenil-metoxicarbonilmetil)-fenilsulfanilmetil]-benzóico; Ácido 2-{4-[2-(2-Trifluorometilfenil)etóxicarbonilmetil]fenilsulfanilmetil}benzóico; Ácido 2-[3-(2,6-Dimetil-benziloxicarbonilmetil)-fenilsulfanilmetil]-benzóico; Ácido 2-[3-(4-Pirazol-1 -il-benziloxicarbonilmetil-fenilsulfanilmetil]-benzóico; Ácido 2-[4-(4-Pirazol-1-il-benziloxicarbonilmetil)-fenilsulfanilmetil]-benzóico; ou Ácido 2-{3-[2-(3,4-Dimetóxi-fenil)-etoxicarbonilmetil]-fenilsulfanilmetil}-benzóico; ou um sal farmaceuticamente aceitável desses.
21. Composto da fórmula geral (MI) <formula>formula see original document page 131</formula> R1 representa CrC2alquila opcionalmente substituída por um ou mais F; R representa CrC2alquila opcionalmente substituída por um ou mais F; X representa O ou S; R3 está situado na posição orto, meta ou para e representa F, CrC4alquila ou CrC2alcóxi, tais substituintes CrC4alquila ou CrC2alcóxi são opcionalmente substituídos por um ou mais F; ou R3 é CH2Ph1 ou NHC(O)OC(CH3)3; p é um número inteiro de O a 4; L está situado na posição meta ou para e representa (CH2)nC(0) O(CH2)ij (CH2)nC(O)S(CH2)il (CH2)nOC(O) (CH2)il ou (CH2)nSC(O) (CH2)il cada um opcionalmente substituído em qualquer átomo de carbono disponível por um ou mais dos seguintes substituintes independentemente selecionados a partir de: F, C2-C3alquenila, CrC3alquíla, CrC2alcóxi, cada tal CrC3 alquila ou CrC2alcóxi é opcionalmente substituído por um ou mais F; n é um número inteiro de O a 3; i é um número inteiro de O a 3; A representa arila ou heteroarila, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados a partir de: halogênio, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb1 SiRbRbRb1 S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb1 C(O) NRaRa1 NRaC(O)Rb1 C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2 NRaRa, NRaSO2 Rb, NRaC(O)ORb, OC(O) NRaRa, NRaC(O)NRaRa1 OSO2Rb, NO2l C1-C4 alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); heterociclila monocíclica, cicloalquila monocíclica, onde cada dita heterociclila monocíclica ou cicloalquila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados a partir de: F, OH, oxo, CN1 NRaRa1 ORb1 SRb1 SiRbRbRb1 S(O)Rb1 SO2Rb1 C(O)Rb1 CrC4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); arila monocíclica, heteroarila monocíclica, onde cada dita arila monocíclica ou heteroarila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados a partir: halogênios, OH1 CN1 NRaRa1 ORb1 SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb1 SO2Rb, OSO2Rb, NO2, C(O)Rb, CrC4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F), ou A é cicloalquila ou heterociclila, cada uma opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados a partir de: F, OH, oxo, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb1 C(O)Rb1 C(O) NRaRa1 NRaC(O)Rb1 C(O)ORa, OC(O)Rb1 SO2 NRaRa1 NRa SO2Rb, NRaC(O)ORb, OC(O) NRaRa1 NRaC(O)NRaRa1 C1- C4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); heterociclila monocíclica, cicloalquila monocíclica, onde cada dita heterociclila monocíclica ou cicloalquila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados a partir de: F, OH, oxo, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, CrC4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); arila monocíclica, heteroarila monocíclica, onde cada dita arila monocíclica ou heteroarila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados a partir de: halogênios, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRb Rb, S(O)Rb, SO2Rb, OSO2Rb1 NO2, C(O)Rb1 CrC4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); e nas definições acima Ra representa independentemente H ou uma cadeia C-i-C4alquila linear ou ramificada, saturada ou insaturada opcionalmente substituída por um ou mais F; e Rb representa independentemente uma cadeia C-i-C4alquila linear ou ramificada, saturada ou insaturada opcionalmente substituída por um ou mais F; ou um sal farmaceuticamente aceitável desses.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 21, onde R1 representa C1SlquiIa opcionalmente substituída por um ou mais F; R2 representa Cialquila opcionalmente substituída por um ou mais F; X representa O; ou um sal farmaceuticamente aceitável desses.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 21 ou 22, onde R1 representa C-ialquila opcionalmente substituída por' um ou mais F; R2 representa Cialquila opcionalmente substituída por um ou mais F; X representa Ο; L está situado na posição meta ou para e representa (CH2)nOC (0)( CH2)i; n é um número inteiro 1; i é um número inteiro 0; ou um sal farmaceuticamente aceitável desses.
24. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações21 a 23, onde R1 representa Cialquila opcionalmente substituída por um ou mais F; R2 representa C^lquila opcionalmente substituída por um ou mais F; X representa O; p é um número inteiro 0; L está situado na posição meta ou para e representa (CH2)nOC (0)( CH2)i; n é um número inteiro 1; i é um número inteiro 0; A representa heteroarila opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados a partir de: halogênio, OH, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb, C(O)Rb, C(O) NRaRa, NRaC(O)Rb, C(O)ORa, OC(O)Rb, SO2 NRaRa, NRa SO2Rb, NRaC(O)ORb, OC (O) NRaRa, NRaC(O)NRaRa1 OSO2Rb, NO2, CrC4alquila (que é opcionalmente substituído por um ou mais F); heterociclila monocíclica, cicloalquila monocíclica, onde cada dita heterociclila monocíclica ou cicloalquila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados a partir de: F1 OH1 oxo, CN, NRaRa, ORb, SRb, SiRbRbRb, S(O)Rb, SO2Rb1 C(O)Rb1 C-i-C4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); arila monocíclica, heteroarila monocíclica, onde cada dita arila monocíclica ou heteroarila monocíclica é opcionalmente substituída por um ou mais dos seguintes independentemente selecionados a partir de: halogênios, OH1 CN1 NRaRa1 ORb1 SRb1 SiRbRbRb1 S(O)Rb1 SO2Rb1 OSO2Rb1 NO2, C(O)Rb1 Ci-C4alquila (que é opcionalmente substituída por um ou mais F); ou um sal farmaceuticamente aceitável desses.
25. Composto, de acordo com a reivindicação 21, que é Éster do ácido 4-(1-carbóxi-1-metil-etóxi)-benzóico 4-metil-2-(4-trifluorometilfenil)-tiazol-5-ilmetil ou um sal farmaceuticamente aceitável desse.
26. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse, para uso como um medicamento.
27. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 25, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse, na fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de doença de Crohn, colite ulcerativa, proctite, inflamação gástrica, doença celíaca, apendicite, colite microscópica, proctite distai ou colite indeterminante.
28. Método para tratamento de doença de Crohn, colite ulcerativa, proctite, inflamação gástrica, doença celíaca, apendicite, colite microscópica, proctite distai ou colite indeterminante compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 25, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse, a um mamífero necessitado desse.
29. Formulação farmacêutica compreendendo um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 25, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse, em mistura com um adjuvante, diluente e/ou veículo farmaceuticamente aceitável.
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