BRPI0720500A2 - Composições farmacêuticas e métodos para tratar inflamação em gado e outros animais - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI- ÇÕES FARMACÊUTICAS E MÉTODOS PARA TRATAR INFLAMAÇÃO EM GADO E OUTROS ANIMAIS".

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a composições e métodos para o tratamento de inflamação em animais. Mais particularmente, a invenção refe- re-se à administração transdérmica de um fármaco anti-inflamatório não es- teroidal (NSAID) em animais.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Todas as patentes, pedidos, publicações, métodos de teste e outros materiais citados aqui estão incorporados por referência.

A inflamação é um processo que ocorre em resposta à lesão ou a outra estimulação anormal por agentes físicos, químicos ou biológicos, com o propósito de auxiliar a superar o estímulo anormal. A inflamação en- volve reações locais do tecido e alterações morfológicas, destruição ou re- moção do material prejudicial e a iniciação de reparo e/ou cura. Os sinais principais de inflamação ativa incluem vermelhidão, calor, edema, dor e re- dução ou perda de função; esses sinais podem se apresentar localmente e/ou sistemicamente.

Apesar do propósito de uma resposta inflamatória ser o de auxi- liar o hospedeiro a superar um estímulo anormal, episódios inflamatórios podem ter efeitos deletérios. A curto prazo, animais febris ou com dor podem ter a ingestão de alimento e água reduzida, o que pode criar o risco de de- senvolvimento de problemas relacionados a um balanço energético negativo ou desidratação. Além disso, alguns episódios inflamatórios podem levar, a longo prazo, a lesão, cicatrizes e funcionalidade reduzida.

Por exemplo, a doença respiratória bovina (BRD) ocorre em am- bos o gado leiteiro e o gado de corte e é uma das causas principais de perda econômica para a indústria pecuária através do mundo. As perdas econômi- cas são atribuíveis à mortalidade excessiva, aos custos de tratamento e de prevenção e à produtividade diminuída - o gado leiteiro com BRD clínica ou subclínica não ganha peso ou produz leite assim como os animais saudáveis e o gado de corte com BRD ganha menos peso, tem eficiência alimentar re- duzida e geralmente produz um rendimento de carcaça menor no abatedou- ro. Uma correlação direta entre lesões pulmonares observadas no abatedou- ro e ganhos de peso reduzidos foi estabelecida no gado com infecções sub- 5 clínicas de BRD. Os agentes etiológicos de BRD são organismos bacteria- nos tais como Mannheimia haemoiytica, Pasteureila multocida e Histophilus somni. Entretanto, em infecções por BRD, a lesão pulmonar que resulta em morte ou morbidade é, geralmente, devida a uma resposta inflamatória ex- cessiva do hospedeiro aos patógenos invasores. A curto prazo, animais fe- 10 bris e com dor comem e bebem menos. Além disso, ocorre lesão a longo prazo do tecido do hospedeiro, resultando em declínio da produtividade a longo prazo mesmo depois da infecção por BRD ser resolvida.

A mastite bovina é considerada ser a mais cara doença de pro- dução enfrentada pela indústria leiteira, custando centenas de milhões de 15 dólares por ano. A mastite bovina é tipicamente causada por agentes infec- ciosos, tais como Staphylococcus aureus, espécies de Streptococcus e Es- eheriehia eoli. Em resposta à infecção, a glândula mamária sofre um proces- so inflamatório, caracterizado por calor, dor, vermelhidão, edema e função prejudicada. O animal afetado geralmente desenvolve febre e come e bebe 20 menos. Há uma diminuição transitória da produção de leite durante o estágio inflamatório agudo e o rendimento de leite para o restante da lactação é re- duzido como resultado de lesão inflamatória residual.

Além do gado, outras espécies são similarmente suscetíveis a efeitos a curto prazo e a longo prazo de episódios inflamatórios induzidos 25 por uma variedade de causas. Sem levar em consideração a espécie ou o agente causai, a lesão induzida pela inflamação desenvolve-se como neutró- filos e outras células inflamatórias que destroem o tecido afetado. Como as membranas celulares são lesadas, o ácido aracdônico é liberado. O ácido aracdônico é o substrato para a formação de várias prostaglandinas e outros 30 eicosanoides. A liberação dessas substâncias biologicamente ativas é crítica para conduzir a resposta inflamatória que resulta em dano inflamatório adi- cional e lesões. Os fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDs) modulam efetivamente a inflamação, pela interrupção da cascata do ácido aracdônico.

O uso de NSAIDs é a pedra fundamental do manuseio de pro- cessos inflamatórios na medicina humana e veterinária. Sem levar em con- 5 sideração a espécie ou o sistema de órgãos afetados ou a causa, a modula- ção farmacológica da inflamação oferece benefícios importantes para a qua- lidade de vida de animais com dor ou febris, permitindo que o animal afetado coma e beba e assim aumente o potencial de recuperação. Além disso, o uso de NSAIDs auxilia a reduzir o dano excessivo que resulta em redução 10 da funcionalidade a longo prazo, trazendo assim benefícios econômicos aos criadores de animais.

Flunixina meglumina é o ingrediente ativo de FINADYNE® e BANAMINE® (ambos disponibilizados por Schering-Plough Animal Health Corporation). Ele surgiu como um dos NSAIDs principais na medicina veteri- 15 nária de animais de grande porte e é o NSAID de primeira escolha para a terapia conjunta de BRD e mastite no gado. Flunixina meglumina tem sido intensamente estudada com relação ao seu uso em conjunto com antibióti- cos para o tratamento de BRD e mastite.

Ambos, flunixina meglumina e base de flunixina, têm solubilidade 20 em lipídeo muito pequena. Tradicionalmente, um composto precisa ter um grau moderado de solubilidade em lipídeos a fim de ser liberado através das camadas lipídicas da pele. Devido às características indesejáveis de solubi- lidade de flunixina meglumina, ela representa um desafio com relação à sua formulação como uma preparação líquida transdérmica eficaz.

Atualmente, flunixina meglumina é formulada como injeções in-

travenosas para o gado usando uma seringa e uma agulha, o que introduz alguns desafios. Agulhas representam problemas com relação ao acúmulo e ao descarte de material biológico penetrante, a picada de agulha é perigosa para operadores humanos e um desconforto adicional para os animais a se- 30 rem tratados. O requisito para injeção intravenosa também requer alguma experiência técnica para a administração apropriada. Como resultado des- ses requisitos para a administração apropriada de flunixina meglumina ao gado, alguns animais necessitados podem permanecer não tratados no inte- resse de reduzir o descarte de agulha, proteger operadores humanos ou de- vido a limitações técnicas.

Assim, há uma necessidade de uma formulação aperfeiçoada e de um método de administração, tal como uma formulação para liberação transdérmica de fármaco, que se dirijam a esses problemas. Uma dificuldade enfrentada, entretanto, quando se tenta chegar a uma formulação transdér- mica é o fato de que a pele tem sido descrita como uma "caixa preta" com relação à liberação de fármaco. Isso é devido à falta de conhecimento dos mecanismos de penetração de fármaco através da epiderme e do fraciona- mento nas camadas subjacentes. Até o presente momento, as fronteiras pa- ra tais propriedades não foram definidas; torna-se muito difícil predizer quais compostos podem ser liberados transdermicamente. Sistemas transdérmicos eficazes para liberação de um composto são quase sempre ineficazes com outros compostos e sistemas e dispositivos que funcionam em uma espécie são quase universalmente ineficazes em outras espécies. Além disso, devi- do à presença da barreira do estrato córneo, a transferência de massa atra- vés da pele é, geralmente, muito lenta para a absorção sistêmica maciça, rápida. Isso explica porque muito poucos, senão todos, produtos transdérmi- cos comercialmente disponíveis para uso humano são programados para liberação imediata do fármaco.

Consequentemente, há uma necessidade de uma preparação líquida transdérmica, estável, que ofereça um modo para os operadores de administrar seguramente e convenientemente a flunixina a animais que dela 25 necessitem para melhorar a inflamação, enquanto minimiza a dor e o estres- se do animal associados com o tratamento e o potencial dano ao tecido no sítio da injeção.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção satisfaz essa necessidade pelo fornecimen- to de preparações aperfeiçoadas e métodos para a liberação de flunixina e outros NSAIDs ao gado e outros animais.

Consequentemente, são descritas preparações farmacêutica- mente aceitáveis para administração transdérmica em animais e métodos para seu uso. Tais preparações compreendem flunixina ou seu sal farma- ceuticamente aceitável, um sistema de veículo farmaceuticamente aceitável que compreende um sistema de solvente e uma combinação de dois agen- 5 tes que intensificam a penetração. Em aspectos opcionais da invenção, as preparações líquidas transdérmicas podem incluir um agente estabilizador ou um redutor de viscosidade, tal como água, etanol, isopropanol, propileno glicol, dimetilisossorbeto ou triacetina.

Um aspecto preferido da invenção inclui uma preparação líquida transdérmica que contém:

a) flunixina ou um sal farmaceuticamente aceitável dessa;

b) um primeiro e um segundo intensificador de penetração dér-

mico; e

c) um ou mais solventes primários apróticos.

Em um segundo aspecto preferido da invenção, um ou mais sol-

ventes ou veículos adicionais (aqui referidos como "segundo" ou solventes ou veículos "secundários") podem também ser incluídos na preparação lí- quida transdérmica.

Dentro dos primeiro e segundo aspectos da invenção, o primeiro 20 intensificador de penetração dérmica pode estar presente em uma quantida- de entre cerca de 2% a cerca de 20% da preparação líquida transdérmica, enquanto que o segundo intensificador de penetração dérmica pode estar presente em uma quantidade entre cerca de 2% a cerca de 50% da prepara- ção líquida transdérmica. Em particular, o primeiro intensificador de penetra- 25 ção transdérmica é mentol, enquanto que xileno, D-limoneno, miristato de isopropila, dicaprilato/dicaprato de propileno glicol, ácido decanóico, álcool decílico, ácido oléico ou misturas desses são exemplos particulares de se- gundo intensificador de penetração dérmica.

A quantidade do fármaco introduzida nas preparações líquidas transdérmicas aqui descritas pode estar presente em uma quantidade entre cerca de 1 a cerca de 20% por peso (calculado com base no ácido livre de flunixina), enquanto que a quantidade do solvente primário aprótico pode estar, de um modo geral, entre cerca de 5 a cerca de 90% por peso. Em par- ticular, os solventes primários apróticos úteis na presente invenção são 2- pirrolidona, N-metil-2-pirrolidona, Iactato de etila e éteres de glicol tais como éter monoetílico de etileno glicol, éter monoetílico de dietileno glicol ou éter 5 monoetílico de dipropileno glicol, enquanto que exemplos particulares de solventes secundários incluem etanol, álcool isopropílico e álcool benzílico.

Em outro aspecto da invenção, são fornecidos métodos para o tratamento de condições inflamatórias. Alguns desses métodos incluem ad- ministrar uma quantidade eficaz de uma preparação transdérmica como descrita acima a um animal, tal como um mamífero tal como um bovino (por exemplo, vaca) que dela necessite.

A presente composição também pode incluir, opcionalmente, outros NSAIDs além de flunixina, assim como outros ingredientes farmacêu- ticos ativos tais como anti-microbianos, hormônios para a reprodução, inten- 15 sificador de crescimento ou outra intervenção fisiológica, compostos ansiolí- ticos, anti-histamínicos, imunoestimulantes, vacinas e semelhantes, por e- xemplo.

Em outro aspecto da invenção, são fornecidos métodos para administração de preparação líquida de flunixina transdérmica, que compre- endem incorporar a preparação líquida transdérmica em um dispositivo de aplicação com recipiente pressurizado e administrar uma quantidade eficaz da preparação líquida transdérmica a um animal que dela necessite.

Com o precedente e outros objetivos, vantagens e aspectos da invenção que ficarão claros a seguir, a natureza da invenção pode ser mais claramente compreendida pela referência à descrição detalhada da invenção a seguir e as reivindicações anexas.

DESCRIÇÃO DETALHADA DAS FIGURAS

A Figura 1 é um gráfico que mostra os resultados dos testes rea- lizados no Exemplo 2, no qual a concentração plasmática média (- 1SD) de flunixina (ácido livre) vs. o tempo depois de uma única dose de 2,2 mg/kg IV de Banamine® (flunixina meglumina) (losangos ligados pela linha pontilha- da) é comparada a uma dose transdérmica única de 5 mg/kg da composição da presente invenção (+ 1 SD1 quadrados ligados pela linha cheia).

A Figura 2 é um gráfico que mostra os resultados dos testes rea- lizados no Exemplo 4, no qual a concentração plasmática média de flunixina (ácido livre) vs. o tempo após uma dose única de 2,2 mg/kg intramuscular 5 (IM, linha cheia) ou subcutânea (SC, linha pontilhada) de Banamine® (fluni- xina meglumina) é comparada a uma dose transdérmica única de 5 mg/kg da composição da presente invenção (± 1 SD, quadrados ligados pela linha cheia).

A Figura 3 é um gráfico que mostra os resultados dos testes rea- 10 Iizados no experimento descrito no Exemplo 6, no qual os dados da concen- tração plasmática média de flunixina (ácido livre) são mostrados após a do- sagem com 5 mg/kg de 3 formulações transdérmicas de flunixina meglumina diferentes para mostrar algumas diferenças com intensificadores de penetra- ção dérmica diferentes.

A Figura 4 é um gráfico que mostra os resultados dos testes rea-

lizados no experimento descrito no Exemplo 7, no qual é mostrada a eficácia antipirética de flunixina meglumina transdérmica (ácido livre) na doença res- piratória bovina que ocorre naturalmente. É mostrada a alteração na tempe- ratura média (± 1 SD) após o tratamento com um antimicrobiano mais fluni- xina transdérmica com 0 mg/kg (placebo), 2,5 mg/kg ou 5 mg/kg.

A Figura 5 é um gráfico que mostra os resultados dos testes rea- lizados no Exemplo 8, no qual a concentração plasmática média (± 1SD) de flunixina (ácido livre) vs. o tempo depois de uma dose transdérmica única de 2,5 mg/kg da composição da presente invenção.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Foi descoberto que concentrações eficazes de flunixina ou de seus sais farmacologicamente aceitáveis na circulação sistêmica com o pro- pósito de fornecer atividade anti-inflamatória sistêmica podem ser obtidas pela via transdérmica de administração. Isso pode abranger vários tipos de liberação incluindo pour-on, spot-on, aspersão, imersão, fricção, etc.

A presente invenção refere-se a um produto NSAID para forne- cimento de atividade anti-inflamatória (incluindo diminuição de febre e anal- gesia) para animais, especialmente mamíferos tais como vacas. A presente invenção demonstra que, através de composições e métodos de liberação aperfeiçoados, a flunixina pode se difundir eficazmente através da pele e se fracionar nas camadas subjacentes para a rápida absorção. Descobriu-se 5 que os parâmetros farmacocinéticos da presente invenção são comparáveis àqueles obtidos pelas formulações injetáveis intramusculares equivalentes. Os valores altos de Cmax e baixos de Tmax obtidos sugerem que uma carga de fármaco suficiente foi transportada através da barreira da pelo com fluxo alto. A grande área sob a curva de tempo-concentração plasmática (AUC) 10 indica absorção completa do ativo pela circulação sistêmica. Os dados far- macocinéticos mostram a alta eficiência de penetração da barreira da pele, assim como o fracionamento tecidual das formulações atuais.

Também foi descoberto que, quando agentes intensificadores de penetração selecionados são usados simultaneamente, eles funcionam si- 15 nergicamente para fornecer atividade sistêmica aumentada. De fato, a com- binação de dois agentes que intensificam a penetração é demonstrada ser significativamente superior ao uso de um único agente intensificador de pe- netração sozinho. As composições da presente invenção podem ser usadas para prevenir ou reduzir a inflamação associada com uma doença infeccio- 20 sa, cirurgia, lesão ou outra causa.

Como usados aqui, as seguintes expressões, a menos que indi- cado de outra maneira, devem ser compreendidas como tendo os seguintes significados:

"aplicação transdérmica" e/ou "preparação líquida transdérmica" 25 é pretendida abranger todos tais métodos conhecidos por permitir que um ingrediente farmaceuticamente ativo seja liberado pelo menos parcialmente através da pele, geralmente pela aplicação da composição que contém o ingrediente ativo e excipientes de formulação externamente sobre a superfí- cie, isto é, pele, couro, etc. de um animal e que permite tempo suficiente pa- 30 ra a absorção através das camadas dérmicas do animal a ser tratado. Méto- dos de administração incluem pour-on, spot-on, aspersão, imersão, fricção ou outros métodos evidentes para aqueles versados na técnica; "pour-on" pretende abranger vias de administração nas quais uma quantidade eficaz de um ingrediente farmaceuticamente ativo adequado é aplicada externamente a uma região localizada, permitindo a difusão de uma quantidade eficaz do ingrediente farmaceuticamente ativo para a(s) á- 5 rea(s) afetada(s) ou para distribuição sistêmica ou para uma região que faci- litará a liberação do ingrediente farmaceuticamente ativo para a(s) área(s) afetada(s) ou para distribuição sistêmica;

"composição", "formulação" e/ou "preparação" pretende abran- ger um produto que compreende os ingredientes especificados aqui descri- 10 tos nas quantidades especificadas aqui descritas, assim como qualquer pro- duto que resulte, diretamente ou indiretamente, da combinação dos ingredi- entes especificados aqui descritos nas quantidades especificadas aqui des- critas; e

uma "quantidade eficaz" é uma dose necessária para aliviar um sintoma em particular de uma infecção ou doença.

De acordo com um primeiro aspecto da invenção, a preparação líquida transdérmica contém uma quantidade terapeuticamente eficaz de flunixina ou sue sal farmaceuticamente aceitável, um primeiro e um segundo intensificador de penetração dérmica e um solvente primário aprótico.

Nas formulações da invenção, a concentração de flunixina pode

estar entre cerca de 1 a cerca de 20% por peso da preparação líquida trans- dérmica (baseado no conteúdo de ácido livre de flunixina), ou particularmen- te entre cerca de 5% a cerca de 15% por peso ou particularmente com quan- tidades que estão entre cerca de 7,5% a cerca de 12,5%, ou particularmente 25 com quantidades que estão entre cerca de 9 a cerca de 11% por peso. A flunixina pode ser introduzida na formulação como um sal farmaceuticamen- te aceitável, em cujo caso a concentração do sal poderá ser ajustada a fim de manter a concentração preferida de flunixina.

O sal de flunixina farmaceuticamente aceitável é preferivelmente flunixina meglumina. Flunixina meglumina está atualmente aprovada global- mente para uso no tratamento de BRD e de mastite. Ele se tornou a base da prática veterinária para o tratamento de condições inflamatórias. Flunixina meglumina é comercialmente disponibilizada, por exemplo, por ISP (Wayne, NJ) ou pode ser feito de acordo com métodos conhecidos na técnica, por exemplo, os métodos descritos nas Patentes U.S. N0 3.337.570, 3.478.040 e 3.839.344.

5 A preparação líquida transdérmica da invenção também inclui

um primeiro intensificador de penetração dérmica. Em modalidades particu- lares da invenção, o primeiro intensificador de penetração dérmica está pre- sente em quantidades entre cerca de 2 a cerca de 20% peso/v da prepara- ção líquida transdérmica, particularmente entre cerca de 5 a cerca de 15% peso/v ou particularmente entre cerca de 7,5 a cerca de 12,5% peso/v.

Exemplos não Iimitantes de um primeiro intensificador de pene- tração dérmica adequado incluem, mas não são limitados a terpenoides tais como mentol, cânfora, d-limoneno, nerolidol, 1-8 Cineole e misturas desses. Particularmente, o primeiro intensificador de penetração dérmica é o mentol e é empregado em uma quantidade de 10% peso/v.

Um segundo intensificador de penetração dérmica também está presente na preparação líquida transdérmica da invenção. O segundo inten- sificador de penetração dérmica está particularmente presente em uma quantidade entre cerca de 2 a cerca de 50% peso/v da preparação líquida 20 transdérmica, particularmente entre cerca de 5 a cerca de 30% peso/v ou particularmente entre cerca de 7,5 a cerca de 12,5% peso/v.

Exemplos não Iimitantes de um segundo intensificador de pene- tração dérmica adequado incluem, mas não são limitados a um segundo ter- penoide, ésteres saturados ou insaturados de ácido graxo ou diésteres de propileno glicol ou glicerol, ácidos graxos saturados ou insaturados, alcoóis graxos saturados ou insaturados e misturas desses.

Particularmente, o segundo intensificador de penetração dérmica é empregado em uma quantidade de 10% peso/v e é xileno, D-limoneno, miristato de isopropila, dicaprilato/dicaprato de propileno glicol, ácido deca- 30 nóico, álcool decílico, ácido oléico ou misturas desses. Particularmente, o segundo intensificador de penetração dérmica é o dicaprilato/dicaprato de propileno glicol e/ou xileno e/ou D-limoneno e/ou miristato de isopropila. Em uma formulação particular da invenção, o primeiro intensifi- cador de penetração dérmica é o mentol e o segundo intensificador de pene- tração dérmica é dicaprilato/dicaprato de propileno glicol e/ou xileno e/ou D- Iimoneno e/ou miristato de isopropila.

Particularmente, a proporção do primeiro intensificador de pene-

tração dérmica para o segundo intensificador de penetração dérmica é de cerca de 4:1 a cerca de 1:4.

Foi descoberto que a combinação dos primeiro e segundo inten- sificadores de penetração dérmica fornece um aumento sinérgico da dispo- 10 nibilidade sistêmica de flunixina ou de seu sal farmaceuticamente aceitável comparado ao uso de um único intensificador de penetração sozinho. Como descrito e, por exemplo, no Exemplo 6 e ilustrado na Figura 3, a absorção plasmática de flunixina é significativamente aumentada quando um primeiro intensificador de penetração dérmica (mentol no Exemplo 6) é empregado 15 em combinação com um segundo intensificador de penetração dérmica (xi- leno no Exemplo 6).

A preparação líquida transdérmica da invenção também inclui um solvente primário aprótico. Em formulações particulares da invenção, o solvente primário aprótico está presente em uma quantidade entre cerca de 20 5 a cerca de 90% por peso da preparação líquida transdérmica, particular- mente entre cerca de 10 a cerca de 60% por peso ou particularmente entre cerca de 20 a cerca de 50% por peso.

Exemplos não Iimitantes de um solvente primário aprótico ade- quado incluem, mas não são limitados a solventes apróticos tais como um 25 solvente de pirrolidona, tal como 2-pirrolidona, N-metil-pirrolidona e/ou mistu- ras desses, N,N-dimetilacetamida, Ν,Ν-dimetilformamida, DMSO, acetona, formal de glicerol, Iactato de etila e éteres de glicol, tais como éter monoetíli- co de etileno glicol, éter monoetílico de dietileno glicol ou éter monoetílico de dipropileno glicol ou misturas desses. Particularmente, o solvente primário 30 aprótico é 2-pirrolidona, N-metil pirrolidona, misturas desses e semelhantes.

Outros veículos ou solventes secundários farmaceuticamente aceitáveis podem estar presentes nas formulações da presente invenção. Exemplos não Iimitantes de veículos ou solventes secundários adequados incluem, mas não estão limitados à água, etanol, isopropanol, 1,2- propanodiol, glicerina, álcool benzílico, dimetilisosorbida, triacetina, propileno glicol, Iactato de etila, éteres de glicol tais como éter monoetílico de etileno 5 glicol, éter monoetílico de dietileno glicol ou éter monoetílico de dipropileno glicol e polietileno glicóis (PEG) que têm um peso molecular médio entre cerca de 200 e 400. Em particular, veículos ou solventes secundários inclu- em álcool isopropílico, álcool benzílico, PEG que têm um peso molecular médio entre cerca de 200 e 400, triacetina, dimetilisosorbeto, etanol e água e 10 combinações desses. Esses veículos ou solventes secundários podem com- preender até cerca de 80% por peso da formulação. Os veículos ou solven- tes secundários podem compreender entre cerca de 10% a cerca de 75% por peso. Particularmente, os veículos ou solventes secundários compreen- dem entre cerca de 20% a cerca de 40% por peso da formulação.

A adição de um ou mais de tais veículos ou solventes secundá-

rios pode ser desejável para alterar a viscosidade da formulação para forne- cer um produto com as características apropriadas para aplicação transdér- mica.

A preparação líquida transdérmica da invenção também pode, opcionalmente, incluir um segundo composto farmaceuticamente ativo ou outras classes terapêuticas de fármacos tais como antimicrobianos, agentes anti-inflamatórios, ocitocina, hormônios para reprodução, compostos intensi- ficadores do crescimento, compostos para intervenção fisiológica, compos- tos ansiolíticos, anti-histamínicos, imunoestimulantes, vacinas e semelhan- tes, por exemplo. Como será apreciado por aqueles versados na técnica, uma ampla variedade de compostos/agentes farmaceuticamente ativos pode ser incluída nas formulações transdérmicas baseadas em flunixina aqui des- critas. A única limitação quanto ao tipo de agente farmacêutico que pode ser incluído é que o segundo agente não deve interagir significativamente ou diminuir significativamente a atividade de flunixina ou do sal farmaceutica- mente aceitável a ser administrado transdermicamente.

Uma lista não Iimitante de compostos farmaceuticamente ativos adequados inclui aqueles que caem nas categorias de agentes anti- inflamatórios, tais como NSAIDs e corticosteroides, antibióticos, antipiréticos, analgésicos, etc. e semelhantes. Em um aspecto em particular, as formula- ções transdérmicas incluirão um antibiótico tal como um análogo contendo 5 flúor dos antibióticos cloranfenicol e tianfenicol, que têm mostrado ter ativi- dade antibiótica contra organismos sensíveis e resistentes ao cloranfenicol e tianfenicol. Veja Schafer, T.W. et al., "Novel Fluorine-Containing Analogs of Choramphenicol e Tiamphenicol: Antibacterial and Biological Properties" em CURRENT CHEMOTHERAPY AND INFECTIOUS DISEASE PROCEE- 10 DINGS OF THE 11.sup. TH ICC AND THE 19.sup. TH ICAAC AMERICAN SOCIETY OF MICROBIOLOGY 1980, 444-446. Exemplos de tais compostos e métodos para sua fabricação estão descritos e reivindicados na Patente U.S. N0 4.235.892.

NSAIDs adequados incluem, sem limitação, acemetacina, ácido acetilsalicílico (aspirina), alminoprofeno, benoxaprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, celecoxib, clidanac, deracoxib, diclofenaco, diflunisal, dipirona, etodolac, fenoprofeno, fentiazac, firocoxib, flobufeno, ácido flufenâmico, flu- fenisal, flunixina, fluprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, indopro- feno, isoxicam, cetoprofeno, cetorolaco, ácido meclofenâmico, ácido mefe- nâmico, meloxicam, miroprofeno, nabumetona, naproxeno, ácido niflumico, oxaprozina, oxepinac, fenilbutazona, piroxicam, pirprofeno, pramoprofeno, sudoxicam, sulindac, suprofeno, tepoxalin, ácido tiaprofenico, tiopinac, ácido tolfenâmico, tolmetina, trioxaprofeno, zidometacina ou zomepirac, seus sais farmaceuticamente aceitáveis e misturas desses. Entretanto, flunixina é par- ticularmente preferido porque foi estabelecida uma história de uso seguro e eficaz em BRD e mastite. Antimicrobianos adequados incluem, mas não são limitados a compostos das classes tais como aminoglicosídeos, beta- lactamas, cefalosporinas, floroquinolonas, lincosamidas, macrolídeos, sulfo- namidas e sulfonamidas potencializadas, tetraciclinas e análogos de cloran- fenicol que contém flúor. Agentes que intensificam o crescimento incluem, sem limitação, somatotropina e zeranol. Compostos ansiolíticos adequados incluem, sem limitação, agonistas do receptor de NOP-1, antagonistas do receptor de NK-1, benzodiazepínicos e fenotizinas. Anti-histamínicos ade- quados incluem, sem limitação, difenidramina e tripelenamina.

Outros ingredientes podem ser adicionados a presente composi- ção, como desejado. Tais ingredientes incluem conservadores, agentes que- lantes, antioxidantes e agentes que modificam a viscosidade. Conservadores exemplares incluem, sem limitação, p-hidroxibenzoato de metila (metilpara- beno) e p-hidroxibenzoato de propila (propilparabeno), adicionados em uma quantidade apropriada conhecida por aquele versado na técnica. Agentes quelantes exemplares incluem, sem limitação, edetato disódico e EDTA. An- tioxidantes exemplares incluem, sem limitação, hidroxianisol butilado, ácido ascórbico e monotioglicerol de sódio, adicionados em uma quantidade apro- priada conhecida por aquele versado na técnica. Agentes adequados que modificam a viscosidade incluem, sem limitação, água, etanol, isopropanol, propileno glicol, dimetilisosorbeto, triacetina ou glicerol, adicionados em uma quantidade apropriada conhecida por aquele versado na técnica.

A fim de prevenir a degradação de qualquer um dos ingredientes ativos nas formulações da presente invenção, a adição de pelo menos um estabilizador foi encontrada ser vantajosa. O ácido cítrico e o ácido maleico são exemplos de estabilizadores úteis na presente invenção.

A fim de prevenir a degradação de qualquer um dos ingredientes

ativos nas formulações da presente invenção, um agente que ajuste o pH foi encontrado ser vantajoso.

A quantidade do(s) agente(s) ativo(s) ou quaisquer outros exci- pientes pode ser variada para alterar a volume da dose liberada ou as pro- 25 priedades físicas da formulação. A quantidade do segundo agente farmaceu- ticamente ou terapeuticamente ativo dependerá da biodisponibilidade trans- dérmica e sinergia farmacológica com outros ativos na formulação e serão titulados para fazer efeito.

Em algumas modalidades particulares, as formulações trans- dérmicas de acordo com a invenção têm um perfil plasmático similar àquele observado com Banamine® injetável (flunixina meglumina) (um rápido início de atividade e depuração plasmática em 24 horas). Como as formulações da invenção têm um início de ação rápido, aos animais se beneficiarão com o rápido alívio dos sinais clínicos. Também, como as formulações da invenção são depuradas do plasma em 24 horas, períodos de isolamento mais curtos serão necessários antes de comercializar o leite ou a carne dos animais tra- 5 tados.

Será também apreciado que a presente invenção abrange, em um aspecto, métodos de tratamento de inflamação pela administração, por exemplo, de uma composição farmaceuticamente aceitável que compreen- de, por exemplo, flunixina ou seu sal farmaceuticamente aceitável, a um a- 10 nimal por administração transdérmica. A composição pode ser aplicada em uma variedade de maneiras, tais como um derramamento abundante, pulve- rização ou aplicação sobre qualquer área da pele do animal, incluindo o dor- so, orelhas ou úberes, preferivelmente no dorso. A quantidade administrada de flunixina ou de seu sal farmaceuticamente aceitável está entre cerca de 1 15 a cerca de 5 mg/kg de flunixina ativa.

As tentativas de formulação do produto da invenção foram dirigi- das para a criação de um perfil farmacocinético para flunixina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis após aplicações transdérmicas que fosse tão similar quanto possível aquele observado em Banamine® injetável. Uma 20 formulação contendo 100 mg/ml de flunixina foi desenvolvida e administrada transdermicamente em uma dose de 5 mg/kg de flunixina. Os dados apre- sentados na Figura 1 demonstraram que o perfil plasmático de flunixina é similar àquele de um perfil eficaz conhecido. Por exemplo, as concentrações plasmáticas de flunixina, após uma única administração transdérmica de 25 cerca de 5 mg/kg de flunixina, atingiram uma Cmax maior do que 3000 ng/ml em um Tmax de cerca de 60 minutos. Os dados apresentados na Figura 5 mostram o perfil plasmático após a administração transdérmica de uma dose de 2,5 mg/kg de flunixina. Após uma única dose transdérmica de 2,5 mg/kg, uma Cmax de cerca de 1500 ng/ml foi atingida em um Tmax de cerca de 90 30 minutos. Nesse exemplo (Figura 5), a biodisponibilidade da solução trans- dérmica de flunixina foi maior do que 50%.

A presente invenção também inclui uma composição transdérmi- ca para o tratamento de condições inflamatórias em um animal. Particular- mente, a composição transdérmica compreende entre cerca de 5% a cerca de 15% por peso de um primeiro intensificador de penetração dérmica, entre cerca de 2% a cerca de 50% por peso de um segundo intensificador de pe- 5 netração dérmica, entre cerca de 5% a cerca de 15% de flunixina ou seu sal farmaceuticamente aceitável baseado no conteúdo de ácido livre de flunixi- na, entre cerca de 5% a cerca de 90% de um solvente primário aprótico; e até cerca de 80% de um segundo veículo ou solvente, em que a composição transdérmica exibe com relação à flunixina uma Cmax entre cerca de 1600 a 10 cerca de 4800 ng/ml e um Tmax entre cerca de 30 minutos a cerca de 2 ho- ras quando administrada a bovinos em uma dose de flunixina de cerca de 5 mg/kg. A composição transdérmica exibe com relação à flunixina uma Cmax entre cerca de 1000 a cerca de 2500 ng/ml e um Tmax entre cerca de 60 minutos a cerca de 2 horas e uma biodisponibilidade maior do que 50% 15 quando administrada transdermicamente a bovinos em uma dose de flunixi- na de cerca de 2,5 mg/kg.

Em adição a maior conveniência e facilidade de uso, acredita-se que uma única administração diária de um produto transdérmico de acordo com a presente invenção promoverá um cuidado mais humano para o ani- 20 mal pela redução do número de injeções necessárias para tratar o animal e pelo fornecimento de alívio rápido dos sintomas da doença. Os custos com recursos humanos também podem ser significativamente reduzidos com a redução do número de injeções.

Em um método particular de preparação da composição da pre- 25 sente invenção, o(s) veículo(s) ou uma porção do(s) veículo(s) será(serão) adícionado(s) ao recipiente da composição, seguido pelos excipientes e ati- vos restantes. A mistura é misturada até que todos os sólidos sejam dissol- vidos. Se necessário, um solvente adicional para fornecer a composição o volume final pode ser adicionado. Aditivos, tais como aqueles listados acima, 30 também podem ser incluídos no recipiente e misturados na formulação. A ordem de adição dos veículos acima, excipientes, solventes e aditivos não é crítica. As composições de acordo com a presente invenção geralmente serão administradas ao gado entre cerca de 1 mg a cerca de 5 mg de fluni- xina por quilograma de peso corporal por dia. Particularmente, as composi- ções da presente invenção serão administradas ao gado em cerca de 2,5 mg de flunixina por quilograma de peso corporal.

As composições podem ser administradas uma vez por dia ou divididas em doses múltipls. Em algumas circunstâncias, serão necessárias doses diárias para tratar o animal. A dose precisa dependerá do estágio e da severidade da condição a ser tratada e das características individuais da 10 espécie animal a ser tratada, como será avaliado por aquele versado na téc- nica.

As composições da presente invenção podem ser administradas com um dispositivo de aplicação inserido em um frasco (PIBA) a um animal necessitado. Tal dispositivo permite que o profissional de saúde distribua 15 facilmente líquidos de frascos-estoque para seringas (orais). Ao administrar a composição, o profissional abre o frasco e pressiona o adaptador de plás- tico na abertura do frasco e então acopla a seringa oral na abertura externa do adaptador. Depois, o profissional pode retirar a dose da medicação do frasco e administrar a dose. Então, a tampa pode ser recolocada no frasco 20 para ser usado mais tarde. Atualmente, produtos pour on para animais ge- ralmente requerem a administração de grandes volumes de uma composi- ção e, assim, o método de administração acima descrito não é apropriado. Portanto, os produtos pour on atuais são administrados tanto com uma pisto- la dosadora quanto com um copo dosador. Tais métodos de administração 25 demonstram a dificuldade de liberar precisamente pequenos volumes de medicação. Assim, o método de administração da presente invenção que usa o sistema de aplicação PIBA fornece uma administração mais precisa e conveniente da preparação líquida pour on presentemente reivindicada.

As composições de acordo com a presente invenção são parti- cularmente úteis para gado, bovinos, suínos, outros mamíferos e pássaros. Além do tratamento de BRD, as composições dessa invenção também são adequadas para o tratamento de outras condições associadas com inflama- ção, tais como pododermatite, mastite aguda, conjuntivite (ceratoconjuntivite infecciosa), pneumonia aguda, metrite e enterite no gado. Outras condições inflamatórias em outras espécies também podem ser tratadas com as com- posições. O regime de dosagem para o tratamento de tais doenças deve ser 5 apropriado para a espécie e para a condição a ser tratada.

A mastite é uma doença complexa que ocorre em fêmeas que estão amamentando e é de importância econômica particular em vacas e cabras leiteiras. Vários agentes patogênicos podem estar envolvidos, inclu- indo Staphylococcus aureus, Escheriehia eoli e espécies de Streptoeoeeus. 10 A forma aguda da mastite tem início súbito, o úbere está aumentado, quente ao toque e macio; e, geralmente, o animal afetado terá febre. Se não tratada rapidamente, o úbere pode ser permanentemente lesado e a produção de leite pode ser diminuída ou perdida.

Atualmente, a mastite aguda é tratada com antibióticos, anti- 15 inflamatórios e ocitocina.O uso das formulações da presente invenção pode- rá trazer um aperfeiçoamento por oferecer um modo aos tratadores de ani- mais de administrar seguramente e convenientemente a flunixina a animais necessitados para melhorar a inflamação, enquanto minimiza a dor e o es- tresse do animal associados com o tratamento e o potencial de lesão tecidu- 20 al no sítio da injeção. Além disso, a presente invenção fornece um método aperfeiçoado de administração da formulação por que supera os riscos de acidentes por picadas de agulha e de remoção de material biológico conta- minado afiado. Além disso, baseado nos dados farmacocinéticos, flunixina transdérmica possibilita um rápido início de ação.

A conjuntivite é uma doença infecciosa aguda do gado, carneiro

e outros animais que é caracterizada pela inflamação dos tecidos do olho, acompanhada por descarga nasal, Iacrimejamento e descarga ocular copio- sa. Os animais afetados podem apresentar desconforto extremo, o que re- sulta em ingestão alimentar diminuída e subsequente redução no ganho de 30 peso corporal e/ou uma queda na produção de leite. Em casos extremos, ocorre cegueira permanente. Essa doença, que é causada pela Moraxella bovis no gado, é amplamente difundida, especialmente entre o gado de campo e confinado, cuja cura é de grande importância econômica para a indústria pecuária.

A pododermatite (fleimão interdigital) é uma infecção aguda do espaço interdigital que ocorre através do mundo em ambos, o gado de corte 5 e o leiteiro. Fusobacterium necrophorum é a cusa principal de pododermati- te, embora outros organismos, incluindo Bacteroides melaninogenicus, pos- sam estar envolvidos. Os sintomas principais incluem dor, claudicação seve- ra, febre, anorexia e produção de leite reduzida. Atualmente, a pododermati- te é tratada com terapia com antibiótico. A terapia recomendada pode envol- 10 ver o tratamento por até cinco dias. O uso das formulações da presente in- venção poderá ser uma terapia adjunta útil por que o NSAID reduz a infla- mação causada pela pododermatite e faz o animal se sentir melhor. EXEMPLOS

Os materiais e métodos da presente invenção são ilustrados a- inda pelos exemplos que se seguem. Esses exemplos são oferecidos para ilustrar, mas não limitar, a invenção reivindicada.

Algumas formulações transdérmicas em particular de acordo com a presente invenção estão descritas abaixo.

Formulação A

Ingrediente Percentual peso/v Flunixina meglumina 8,3 Mentol 10,0 2-pirrolidona 35,0 Monotioglicerol 1,0 Xileno qs AD Formulação B

Ingrediente Percentual peso/v Flunixina meglumina 8,3 Mentol 10,0 2-pirrolidona 35,0 Monotioglicerol 1,0 D-Iimoneno qs AD Formulação C 20

Ingrediente Percentual peso/v Flunixina meglumina 8,3 Mentol 10,0 Miristato de isopropila 25,0 Monotioglicerol 1,0 2-pirrolidona qs AD Formulação D

Ingrediente Percentual peso/v Flunixina meglumina 8,3 Mentol 10,0 2-pirrolidona 20,0 Miristato de isopropila 20,0 Monotioglicerol 1,0 Álcool isopropílico qs AD EXEMPLO 1

Ingrediente Percentual (peso/v) Flunixina meglumina 16,6% 2-pirrolidona 35,0% Mentol 10,0% Miristato de isopropila 10,0% Álcool isopropílico qs AD Monotioglicerol 1,0% A fim de preparar a composição da presente invenção, o(s) veí-

culo(s) ou uma porção do(s) veículo(s) são adicionados ao recipiente de composição, seguido pelos excipientes e ativos restantes. A combinação é misturada até que todos os sólidos estejam dissolvidos. Embora não incluí- dos aqui, aditivos, tais como aqueles mencionados na descrição detalhada, também são incluídos no recipiente e misturados na formulação. A ordem de 10 adição não é crítica.

EXEMPLO 2

Farmacocinética de Flunixina no Produto Descrito no Exemplo 1

A Formulação do Exemplo 1 foi avaliada em um estudo farma- cocinético envolvendo 6 animais de criação que receberam uma única apli- cação transdérmica de 1 ml/20 kg (5 mg/kg de flunixina). Amostras de san- gue para determinação da concentração de flunixina foram coletadas com 0,

0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 24 e 48 horas após a dosagem. Os resultados são mostrados na Figura 1, em comparação com a dosagem IV de 2,2 mg/kg de Banamine®. Esse estudo forneceu a evidência de que o perfil farmacocinéti- co da formulação do Exemplo 1, quando dosada em 5 mg/kg de flunixina, é similar àquele da dosagem IV de 2,2 mg/kg de Banamine®.

EXEMPLO 3

Excipiente Cone. (% peso/v) Flunixina meglumina 16,60% 2-pirrolidona 35,00% Álcool isopropílico 8,00% Álcool benzílico 20,0% Mentol 10,0% Dicaprilato/dicaprato de propileno 10,0% glicol O procedimento para preparar essa composição foi o mesmo

que foi feito no Exemplo 1.

EXEMPLO 4

Farmacocinética de Flunixina no Produto Descrito no Exemplo 3

A Formulação do Exemplo 3 foi avaliada em um estudo farma- cocinético envolvendo 4 animais de criação que receberam uma única apli- cação transdérmica de 1 ml/20 kg (5 mg/kg de flunixina). Amostras de san- gue para determinação da concentração de flunixina foram coletadas com 0,

0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8 e 24 horas após a dosagem. Os resultados são mostra- dos na Figura 2, em comparação com a dosagem intramuscular (IM) ou sub- 20 cutânea (SC) de 2,2 mg/kg de Banamine®. Esse estudo demonstrou que o perfil farmacocinético da formulação do Exemplo 3, quando dosada em 5 mg/kg de flunixina, é similar àquele da dosagem IM ou SC de 2,2 mg/kg de Banamine®. EXEMPLO 5

Excipiente Propósito Cone. (% Cone. (% Cone. (% peso/v) peso/v) peso/v) Flunixina me¬ Ativo 8,3% 8,3% 8,3% glumina 2-pirrolidona Solvente 35,0% 35,0% 35,0% Mentol Penetração 10,0% 10,0% --- Crodomal AP Penetração --- --- 10,0% Xileno Penetração Qs --- --- D-Iimoneno Penetração --- --- Qs Álcool isopropí¬ Veículo --- --- 10,0% lico DEGMEE Solvente 15,0% qs 15,0% Metil parabeno Conservador 3,0% 3,0% 3,0% Monotioglicerol Antioxidante 1,0% 1,0% 1,0% Os procedimentos para preparar essas composições foram i-

guais àqueles feitos no Exemplo 1.

EXEMPLO 6

Farmacocinética de Flunixina nos Produtos Descritos no Exemplo 5

As Formulações do Exemplo 5 foram avaliadas em um estudo farmacocinético envolvendo 6 animais de criação, cada um dos quais rece- beu uma única aplicação transdérmica de 1 ml/20 kg (5 mg/kg) de flunixina. Amostras de sangue para determinação da concentração de flunixina foram 10 coletadas em 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8 e 24 horas após a dosagem. Os resul- tados são mostrados na Figura 3. A Figura 3 demonstra que a absorção plasmática de flunixina foi intensificada quando é usado o mentol em combi- nação com outro intensificador de penetração.

Assim, o Exemplo 6 demonstra a descoberta de que a combina- ção do primeiro e segundo íntensificadores de penetração dérmica da inven- ção fornece um aumento sinérgico na disponibilidade sistêmica de flunixina meglumina comparado ao uso de um único intensificador de penetração so- zinho. EXEMPLO 7

Eficácia de Flunixina Transdérmica em Doença Respiratória Bovina que O- corre Naturalmente

A Formulação do Exemplo 3 foi avaliada em um estudo para de- 5 terminar a eficácia antipirética de diferentes doses na doença respiratória bovina que ocorre naturalmente (BRD). Cento e vinte (120) bezerros de cor- te exibindo sinais de BRD aguda e com temperatura retal > 42,7°C (104,5°F) foram selecionados. Todos os 120 bezerros foram tratados com um antimi- crobiano aprovado para BRD (injeções subcutâneas de 2 ml/15 kg de peso 10 corporal de Nuflor®) e aleatoriamente designados para o tratamento trans- dérmico com uma das duas doses da Formulação descrita no Exemplo 3 ou com uma Formulação de placebo que não contém flunixina, mas tinha todos os outros excipientes usados na formulação do Exemplo 3.

Grupo N0 de bezer¬ Concentração de Taxa de dose Volume da ta¬ ros flunixina ativa de Flunixina xa de dose A 40 100 mg/ml 5 mg/kg 1 ml/20 kg B 40 100 mg/ml 2,5 mg/kg 1 ml/40 kg C 40 0 mg/ml (placebo) N/A 1 ml/20 kg Com seis horas de tratamento, a temperatura retal dos bezerros

foi novamente avaliada. As alterações da temperatura retal de cada grupo de bezerros estão resumidas na Figura 4. Assim o Exemplo 7 demonstra a des- coberta de que uma dose transdérmica de flunixina usando a Formulação descrita no Exemplo 3 em uma dose transdérmica de 2,5 mg/kg ou 5 mg/kg leva a uma diminuição maior da temperatura retal 6 horas após a dosagem 20 do que a observada com tratamento com placebo.

EXEMPLO 8

Excipiente Cone. (% peso/v) Flunixina meglumina 16,6% 2-pirrolidona 35,0% Álcool isopropílico 12,8% Álcool benzílico 20,4% L-Mentol 10% Dicaprilato/dicaprato de propileno glicol 10% O procedimento para preparar essa composição foi igual ao feito no Exemplo 1.

EXEMPLO 9

Farmacocinética de Flunixina no Produto Descrito no Exemplo 8 5 A Formulação do Exemplo 8 foi avaliada em um estudo farma-

cocinético envolvendo 6 animais de criação que receberam uma aplicação transdérmica única de 1 ml/40 kg) (2,5 mg/kg de flunixina). Após a dosagem, os animais foram mantidos em currais para prevenir qualquer lambida do próprio animal ou de seus companheiros nos sítios de aplicação. Amostras 10 de sangue para determinação da concentração de flunixina foram coletadas em 0, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8 e 24 horas após a dosagem. Os resul- tados são mostrados na Figura 5. Esses dados plasmáticos foram usados para estimar a biodisponibilidade baseada nos dados gerados pala dosagem IV (2,2 mg/kg) de Banamine® (SPRI SN 06482). Esse estudo demonstra que 15 a flunixina detectada no plasma dos indivíduos do estudo é atribuível a ab- sorção transdérmica. Ela também gerou uma biodisponibilidade estimada em mais do que 50% para a formulação apresentada no Exemplo 8.

Claims (26)

1. Preparação líquida transdérmica que compreende: a) um primeiro e um segundo intensificador de penetração dér- mica; b) um solvente primário aprótico; e c) uma quantidade terapeuticamente eficaz de flunixina ou seu sal farmaceuticamente aceitável.

2. Preparação líquida transdérmica de acordo com a reivindica- ção 1, na qual o sal farmaceuticamente aceitável é flunixina meglumina.

3. Preparação líquida transdérmica de acordo com a reivindica- ção 1, na qual o primeiro intensificador de penetração dérmica compreende cerca de 2 a cerca de 20% por peso/v da preparação líquida transdérmica.

4. Preparação líquida transdérmica de acordo com a reivindica- ção 3, na qual o primeiro intensificador de penetração dérmica compreende cerca de 5 a cerca de 15% por peso/v da preparação líquida transdérmica.

5. Preparação líquida transdérmica de acordo com a reivindica- ção 1, na qual o segundo intensificador de penetração dérmica compreende cerca de 2 a cerca de 50% por peso/v da preparação líquida transdérmica.

6. Preparação líquida transdérmica de acordo com a reivindica- ção 1, na qual a proporção do primeiro intensificador de penetração dérmica para o segundo intensificador de penetração dérmica está entre cerca de 4:1 a cerca de 1:4.

7. Preparação líquida transdérmica de acordo com a reivindica- ção 1, na qual o primeiro intensificador de penetração dérmica é selecionado do grupo de terpenoides que consiste em mentol, canfora, d-limoneno, nero- Iidol ou 1-8 Cineole e misturas desses.

8. Preparação líquida transdérmica de acordo com a reivindica- ção 1, na qual o segundo intensificador de penetração dérmica é seleciona- do do grupo que consiste em terpenoides, ésteres saturados ou insaturados de ácido graxo ou diésteres de propileno glicol e glicerol, ácidos graxos satu- rados ou insaturados, alcoóis graxos saturados ou insaturados e misturas desses.

9. Preparação líquida transdérmica de acordo com a reivindica- ção 8, na qual o segundo intensificador de penetração dérmica é o xileno, D- limoneno, miristato de isopropila, dicaprilato/dicaprato de propileno glicol, ácido decanóico, álcool decílico, ácido oléico ou misturas desses.

10. Preparação líquida transdérmica de acordo com a reivindica- ção 1, na qual a preparação líquida transdérmica compreende entre cerca de 1 a cerca de 20% por peso de flunixina ativa.

11. Preparação líquida transdérmica de acordo com a reivindica- ção 1, na qual o solvente primário aprótico é selecionado do grupo que con- siste em um solvente de pirrolidona, Ν,Ν-dimetilacetamida, DMSO, acetona, formal de glicerol, Iactato de etila, éteres de glicol e/ou misturas desses.

12. Preparação líquida transdérmica de acordo com a reivindica- ção 11, na qual o éter de glicol é selecionado do grupo que consiste em éter monoetil de etileno glicol, éter monoetil de dietileno glicol e/ou éter monoetil de dipropileno glicol.

13. Preparação líquida transdérmica de acordo com a reivindica- ção 11, na qual o solvente primário aprótico é 2-pirrolidona, N-metil-2- pirrolidona e/ou misturas desses.

14. Preparação líquida transdérmica de acordo com a reivindica- ção 1, na qual o solvente primário aprótico compreende entre cerca de 5 a cerca de 90% do peso da preparação líquida transdérmica.

15. Preparação líquida transdérmica de acordo com a reivindica- ção 1, que compreende ainda um segundo veículo ou solvente que compre- ende até cerca de 80% por peso da preparação líquida transdérmica.

16. Preparação líquida transdérmica de acordo com a reivindica- ção 15, na qual o segundo veículo ou solvente é água, etanol, isopropanol, 1,2-propanodiol, glicerina, álcool benzílico, dimetilisosorbida, triacetina, pro- pileno glicol, éteres de glicol, Iactato de etila e/ou misturas desses.

17. Preparação líquida transdérmica de acordo com a reivindica- ção 16, na qual o éter de glicol é selecionado do grupo que consiste em éter monoetil de etileno glicol, éter monoetil de dietileno glicol e/ou éter monoetil de dipropileno glicol.

18. Preparação líquida transdérmica de acordo com a reivindica- ção 1, compreendendo ainda um segundo composto farmaceuticamente ati- vo.

19. Preparação líquida transdérmica de acordo com a reivindica- ção 18, na qual o segundo composto farmaceuticamente ativo é selecionado do grupo que consiste em antimicrobianos, agentes anti-inflamatórios, ocito- cina, hormônios para reprodução, compostos íntensificadores do crescimen- to, compostos para intervenção fisiológica, compostos ansiolíticos, anti- histamínicos, imunoestimulantes e vacinas.

20. Preparação líquida transdérmica de acordo com a reivindica- ção 1, compreendendo: a) entre cerca de 5% a cerca de 15% por peso do dito primeiro intensificador de penetração dérmica; b) entre cerca de 2% a cerca de 50% por peso do dito segundo intensificador de penetração dérmica; c) entre cerca de 5% a cerca de 15% da dita flunixina baseado no conteúdo de ácido livre; d) entre cerca de 5% a cerca de 90% do dito solvente primário aprótico; e e) até cerca de 80% de um segundo veículo ou solvente.

21. Método de tratamento de condições inflamatórias, que com- preende administrar uma quantidade eficaz de uma preparação líquida transdérmica como definida na reivindicação 1, a um animal que dele neces- site.

22. Método de acordo com a reivindicação 21, no qual a quanti- dade de flunixina administrada está entre cerca de 1 a cerca de 5 mg/kg de conteúdo ativo.

23. Método de acordo com a reivindicação 21, compreendendo ainda administrar um segundo agente farmacêutico ao dito animal necessi- tado.

24. Método de acordo com a reivindicação 23, no qual o segun- do agente farmacêutico é selecionado do grupo que consiste em antimicro- bianos, agentes anti-inflamatórios, ocitocina, hormônios para reprodução, compostos intensificadores do crescimento, compostos para intervenção fisiológica, compostos ansioliticos, anti-histamínicos, imunoestimulantes e vacinas.

25. Preparação líquida transdérmica para o tratamento de condi- ções inflamatórias em um animal compreendendo: a) entre cerca de 5% a cerca de 15% por peso do dito primeiro intensificador de penetração dérmica; b) entre cerca de 2% a cerca de 50% por peso do dito segundo intensificador de penetração dérmica; c) entre cerca de 5% a cerca de 15% da dita flunixina ou um sal farmaceuticamente aceitável desse baseado no conteúdo de ácido livre de flunixina; d) entre cerca de 5% a cerca de 90% do dito solvente primário aprótico; e e) até cerca de 80% de um segundo veículo ou solvente, em que a dita preparação líquida transdérmica exibe com relação à flunixina uma Cmax entre cerca de 1000 a cerca de 2500 ng/ml, um Tmax entre cerca de 60 minutos a cerca de 2 horas e uma biodisponibilidade maior do que 50% quando administrada transdermicamente a bovinos em uma dose de cerca de 2,5 mg/kg de flunixina.

26. Método para administrar a preparação líquida transdérmica como definida na reivindicação 1, que compreende a) incorporar a dita preparação líquida transdérmica em um fras- co com um dispositivo de aplicação, e b) administrar uma quantidade eficaz da dita preparação líquida transdérmica a um animal necessitado.