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BRPI0719470A2 - "composto representado pela fórmula 1, método para tratamento ou prevenção de diabetes, uso do composto e composição farmacêutica contendo ativador de glucocinase" c07d 277/46 c07d 277/82 c07d 285/08 c07d 417/04 c07d 471/04 c07d 487/04 c07d 498/04 c07d 513/04 - Google Patents

"composto representado pela fórmula 1, método para tratamento ou prevenção de diabetes, uso do composto e composição farmacêutica contendo ativador de glucocinase" c07d 277/46 c07d 277/82 c07d 285/08 c07d 417/04 c07d 471/04 c07d 487/04 c07d 498/04 c07d 513/04 Download PDF

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Publication number
BRPI0719470A2
BRPI0719470A2 BRPI0719470-6A BRPI0719470A BRPI0719470A2 BR PI0719470 A2 BRPI0719470 A2 BR PI0719470A2 BR PI0719470 A BRPI0719470 A BR PI0719470A BR PI0719470 A2 BRPI0719470 A2 BR PI0719470A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
group
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
formula
Prior art date
Application number
BRPI0719470-6A
Other languages
English (en)
Inventor
Yasumichi Fukuda
Yoshikazu Asahina
Ayako Nakamura
Kenji Fujita
Tomohiro Ide
Fumiyoshi Kobayashi
Shinji Kobayashi
Kanji Komatsu
Masanori Yamamoto
Original Assignee
Kyorin Seiyaku Kk
Teijin Pharma Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyorin Seiyaku Kk, Teijin Pharma Ltd filed Critical Kyorin Seiyaku Kk
Publication of BRPI0719470A2 publication Critical patent/BRPI0719470A2/pt

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  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
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Description

"COMPOSTO REPRESENTADO PELA FÓRMULA 1, MÉTODO PARA TRATAMENTO OU PREVENÇÃO DE DIABETES, USO DO COMPOSTO E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO ATIVADOR DE GLUCOCINASE"
A presente invenção refere-se a ativadores de glucocinase que poderão doravante ser simplesmente referidos como GK). A presente invenção também relata uma composição farmacêutica contendo um ativador GK como um ingrediente ativo adequado para o tratamento ou prevenção de diabetes, obesidade e outras doenças. Um levantamento de 2002 conduzido pelo Ministério da Saúde, Trabalho e Previdência Social do Japão revelou que o total número de pacientes com diabetes era de 2.280.000 no Japão. A pesquisa sobre diabetes conduzida no mesmo ano estimou que o número de pacientes altamente suspeitos de terem diabetes e o número de pacientes aos quais a possibilidade de tornarem-se diabéticos atingiu até 16.2000.000.
É sabido pelo mercado doméstico, que os Japoneses tem um fator genético que diminui a secreção da insulina e, assim, predomina a secreção de insulina defeituosa. Entretanto, um número grande de pacientes sofrem da resistência à insulina devido à recente mudanças para dietas ocidentais. Assim, há a necessidade para drogas que seja efetivas à secreção de insulina e resistência à insulina. A glucocinase é uma enzima que catalisa a fosforização da glicose. A enzima age como um sensor de glicose no corpo pela promoção da secreção da insulina e utilização da glicose do fígado em resposta à altos níveis de glicose. Uma vez que a homeostase da glicose em todo o corpo não é mantida em pacientes diabéticos, a ativação do GK nesses pacientes poderá reduzir os níveis de glicose no sangue pela facilitação da secreção da insulina dependente da glicose no pâncreas e assim facilitando a utilização da glicose no fígado ou predominando a liberação de glicose do fígado (ação dual). (Documentos Não- Patentes de 1 à 3). Efetivo contra tanto a secreção da insulina defeituosa (ação pancreática) e resistência à insulina (ação hepática), os ativadores GK são considerados um ideal tratamento para diabetes.
Entre os ativadores GK conhecidos estão uma variedade de compostos de amido (Documentos Patentes 11 à 19), incluindo arilcicloalcilpropionamidas (Documento Patente 1), anel N-heteroaromático trans oleofínico não substituível- 3,2 ou ureido-propianamidas (Documento Patente 2), amidos heteroaromáticos alcinilfenila (Documento Patente 3), hidantoínas (Documento Patente 4), fenilacetamidas substituídas (Documento Patente 5), para-alcil-alil, cicloheteroalcil-, ou heteroaril- (carbonil ou sulfonil) fenilamidas substituídas- aminas (Documento Patente 6), benzeneacetamidas substituível alfa-acil e alfa-heteroátomo (Documento Patente 7), fenilacetamidas tetrazolil (Documento Patente 8), compostos heteroaromáticos fundidos
(Documento Patente 9), e fenilacetamidas tendo um cicloalcano com um único átomo de carbono substituível ou um anel heterocíclico (Documento Patente 10).
Entretanto, nenhum relatório foi descrito de os ativadores GK nos quais dois átomos de flúor são anexados a diferentes átomos de carbono do grupo ciclopentila. Documento Patente 1 W02000/058293 panfleto Documento Patente 2 W02001/044216 panfleto Documento Patente 3 W02001 /083465 panfleto Documento Patente 4 W02001/083478 panfleto Documento Patente 5 W02001/085706 panfleto Documento Patente 6 W02001/085707 panfleto Documento Patente 7 W02002/008209 panfleto Documento Patente 8 W02002/014312 panfleto Documento Patente 9 W02002/046173 panfleto Documento Patente 10 W02003/095438 panfleto Documento Patente 11 W02004/052869 panfleto Documento Patente 12 W02004/072301 panfleto Documento Patente 13 W02004/072066 panfleto Documento Patente 14 W02005/103021 panfleto Documento Patente 15 W02006/016174 panfleto Documento Patente 16 W02006/016178 panfleto Documento Patente 17 W02006/016194 panfleto Documento Patente 18 W02006/059163 panfleto Documento Patente 19 US 6911545 Documento Não-Patente 1 - Diabetes 45, 223 - 241 (1996) Documento Não-Patente 2 - Diabetes 41, 792 - 806 (1992) Documento Não-Patente 3 - FASEB J. 10, 1213 - 1218 (1996) De acordo com isso, é um objetivo da presente invenção prover compostos que hajam como efetivos ativadores GK ou agente hipoglicêmicos sendo apropriados no tratamento ou prevenção de diabetes, obesidade e outras doenças. No curso do estudo dos inventores para encontrar meios para alcançar o objetivo acima mencionado, os presentes inventores tem encontrado que, entre compostos de propionamida tendo o grupo difluorciclopentila-4,3na posição 3, esses com a específica estereostrutura age como efetivos agentes ativadores GK ou hipoglicêmicos. Esta é a descoberta que ultimamente levou ao desenvolvimento da presente invenção. Especificamente, a presente invenção se refere ao seguinte: 1) um composto representado pela seguinte fórmula geral (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma:
(onde o átomo de carbono denotado por * está na configuração-R; R1 e R2 sendo cada um independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo alógeno, um
grupo amina, um grupo hidroxila, um grupo hidroxiamino, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo sulfamoil, um grupo alcil Ci-C6, um grupo alcoxila Ci-C6, um grupo alcilsulfanila Ci-C6, um grupo alcilsulfinila Ci-C6 ou um grupo alcilsulfonila Ci-C6; e A sendo um grupo heteroarila substituível ou insubstituível).
2) O composto de acordo com 1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde R1 é um átomo de hidrogênio é R2 é um grupo alcilsulfonila Ci-C6. 3) O composto de acordo com 1), ou um sal parmaceuticamente aceitável do mesmo, onde R1 é um átomo de hidrogênio e R2 é um grupo metilsulfonila.
(Fórmula química 1)
£
R1 4) O composto de acordo com 1), ou 2) ou 3) representado pela seguinte fórmula geral (1a), ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma: (Fórmula química 2)
F -s.
W
(onde *, R1, R2 e A são definidos acima)
5) O composto de acordo com 1) ou 2) ou 3) representado pela seguinte fórmula geral (1b), ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma: (Fórmula química 3)
(onde *, R11 R2 e A são como definidos acima).
6) O composto de acordo com 1) ou 2) ou 3) ou 4) ou 5), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde A é um grupo heteroarila que é mono-substituível ou insubstituível com átomo alógeno, um grupo alcila Ci-C6, um grupo alcoxila CrC6, um grupo nitro, um grupo ciano ou - (CH2)mC(O)OR3
(onde R3 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alcila Ci-C6, e m é um número inteiro de O à 2).
7) O composto de acordo com 1) ou 2) ou 3) ou 4) ou 5) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde A é um grupo heteroarila mono- substituível ou insubstituível com um átomo alógeno ou um grupo alcila Ci-C6.
8) O composto de acordo com 6) ou 7), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde A é um grupo heteroarila mono-substituível ou insubstituível que é anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros contendo de 1 à 3 heteroátomos selecionados à parti de um átomo sulfúrico, um átomo de oxigênio e um átomo de nitrogênio, um dos quais sendo um átomo de nitrogênio adjacente ao átomo de ligação do anel.
F, 9) O composto de acordo com 6) ou 7), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde A pe um grupo heteroarila mono-substituível ou insubstituível ao qual é fundido um anel heterocíclico contendo um anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros contendo de 1 à 3 heteroátomos selecionados à partir de uma átomo sulfúrico, um átomo de oxigênio e um átomo de nitrogênio, um dos quais sendo um átomo de nitrogênio adjacente ao átomo de ligação do anel.
10) O composto de acordo com 6) ou 7), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde A é um grupo heteroarila substituível ou insubstituível que é selecionado do seguinte:
(Fórmula química 4)
11) (R ) 0 3- (1r, 3R, 4S)- difluorociclopentil-4,3)-2-(4-(metilsulfonila)fenila) -N- (tiazole-2-ila) propionamida, (R)-3- ((1r, 3R, 4S)-difluorociclopentila-4,3)-2-(4- (metilsulfonila) fenila) -N-(5-fluorotiazole)-2-ila) propionamida, (R)-3- ((1r, 3R, 4S)-difluorociclopentil-4,3)-2-(4-metilsulfonil) fenila -N- (1 -metilpirazole-3-ila) propianamida, (R)-3-(( 1 r, 3R, 4S) -difluorociciopentila-4,3) -2-(4-(metilsulfonila) fenila )-N- (pirido [3,2-d] tiazole-2-ila) propianomida ou (R)- 3 - ((1 r, 3R, 4S) - difluorociclopentil-4,3) -2-(4-(metilsulfonila) fenila) - N - (3 metiadiazole-5-ila) propionamida, ou um sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo. 12) (-) - 3 - [(1a, 3a, 4a)-difluorociclopentil-4,3] - 2 - (4- (metilsulfonila) fenila) - N- (tiazole-2-ila) propionamida representado pela seguinte fórmula (2):
, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13) (.) _ 3 _ [(Iqi 3a, 4a) - difluorociclopentil]-2-(4-(metilsulfonila) fenila) -N- (5-fluorotiazole-2-ila) propionamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do
mesmo.
14) (.) _ 3 _ [(1a, 3a, 4a) - difluorociclopentil-4,3]-2- (4-metilsulfonila) fenila) - N - (1 -metilpirazole-3-ila) propionamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
15) (-) - 3 - [(1α, 3a, 4a) - difluorociclopentil-4,3] - 2- (4-(metilsulfonila) fenila) - N -( pirido [3,2-d] tiazole-2-ila) propionamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
16) (-) - 3 - [1a, 3a, 4a) - difluorociclopentil-4,3] -2- (4- (metilsulfonil) fenila) - N - (3- metiltiadiazole-5-ila) propionamida, ou um sal farmaceuticamente
aceitável do mesmo.
17) Um método de tratamento para prevenir diabetes, compreendendo a administração do composto de acordo com 1) ou 2) ou 3) ou 4) ou 5) ou 6) ou 7) ou 8) ou 9) ou 10) ou 11) ou 12) ou 13 ) ou 14 ) ou 15) ou 16) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
18) Uso do composto de acordo com 1) ou 2) ou 3) ou 4) ou 5) ou 6) ou 7) ou 8) ou 9) ou 10) ou 11) ou 12) ou 13) ou 14) ou 15) ou 16) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para tratamento ou prevenção de diabetes.
(Fórmula química 5) 19) Uma composição farmacêutica compreendendo o composto de acordo com 1) ou 2) ou 3) ou 4) ou 5) ou 6) ou 7) ou 8) o u 9) ou 10) ou 11) ou 12) ou 13) ou 14) ou 15) ou 16) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um portador farmaceuticamente aceitável do mesmo. 20) Um composto representado pela seguinte fórmula geral (3):
(onde o átomo de carbono denotado por * está na configuração-R; R1 e R2 sendo cada um independentemente um átomo de hidrogênio, uma átomo alógeno, um grupo amina, um grupo hidroxila, um grupo hidroxiamino, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo sulfamoil, um grupo alcila Ci-C6, um grupo alcoxi Ci-C6, um grupo alcilsulfanila Ci-C6, um grupo alcilsulfinila Ci ou C6 ou um grupo alcilsulfonila Ci - C6).
21) O composto de acordo com 20) , onde R1 é um átomo de hidrogênio e R2 sendo um grupo metilsulfonila.
De acordo com a presente invenção, é provido um composto que atua como um efetivo ativador GK ou agente hipoglicêmico causando febre (pouca) como efeito colateral (como prolongação do intervalo QT e hipoglicemia), bem como uma composição farmacêutica adequada no tratamento ou prevenção de diabetes, obesidade e outras doenças.
Como usado aqui, o termo "átomo alógeno" se refere à um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, ou um átomo de iodo. Como usado aqui, o termo grupo "alcila C1-C6) se refere à um grupo alcila plano ou ramificado tendo de 1 à 6 carbonos de átomo, ou um grupo cicloalcila tendo de 3 à 6 átomos de carbono, como um grupo metila, uma grupo etila, um grupo propila, um grupo isopropila, um grupo butila, um grupo isobutila, um grupo sec- butila, um grupo tert-butila, um grupo ciclopropila e um grupo ciclobutila. Como usado aqui, o termo "grupo alcoxi C1-C6" se refere à um grupo alcoxi plano ou ramificado tendo de 1à 6 átomos de carbono, ou um grupo cicloalcoxi tendo
(Fórmula química 6)
ε de 3 à 6 átomos de carbono, como um grupo metoxi, um grupo etoxi, um grupo propoxi, um grupo isopropoxim um grupo butoxi, um grupo isobutoxi, um grupo sec-butoxi, um grupo tert-butoxi, um grupo ciclopropoxi e um grupo ciclobutoxi. Como usado aqui, o termo "alcilsulfanila C1-C6" se refere à um grupo alcilsulfanila plano ou ramificado tendo de 1 à 6 átomos de carbono, como um grupo metilsulfanila, um grupo etilsulfanila, um grupo propilsulfanila, um grupo isopropilsulfanila, um grupo butilsulfanila, um grupo isobutilsafanila, um grupo sec-butilsulfanila, e um grupo tert-butilsafanila.
Como usado aqui, o termo "alcilsulfinil Ci-C6" se refere à um grupo alcilsulfinil plano ou ramificado tendo de 1 à 6 átomos de carbono, como um grupo metilsulfinila, um grupo etilsulfinila, um grupo propilsulfinila, um grupo isopropilsulfinila, um grupo butilsulfinila, um grupo isobutilsulfinila, um grupo sec- butilsulfinila, e um grupo tert-butilsulfinila.
Como usado aqui, o termo "alcilsulfonila CrC6" se refere à um grupo alcilsulfonila plano ou ramificado tendo de 1 à 6 átomos de carbono, como um grupo metilsulfonila, um grupo etilsulfonila, um grupo propilsulfonila, um grupo isopropilsulfonila, um grupo butilsulfonila, um grupo isobutilsulfonila, um grupo sec-butilsulfonila, e um grupo tert-butilsulfonila.
Como usado aqui, o termo "grupo heteroarila" se refere à um anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros contendo de 1 à 3 heteroátomos selecionados à partir de um átomo sulfúrico, e um átomo de nitrogênio e podendo formar um anel fundido com um anel de benzeno ou um anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros. Um preferido grupo heteroarila é um que contém de 1 à 3 heteroátoms selecionados à partir de um átomo sulfúrico, um átomo de oxigênio, e um átomo de nitrogênio, um dos quais sendo um átomo de nitrogênio adjacente ao átomo de ligação do anel. O termo "átomo de ligação do anel" como usado aqui, refere-se à um dos membros do anel heterocíclico que se liga ao átomo de nitrogênio do grupo amida. O átomo de ligação do anel é preferivelmente um átomo de carbono. Exemplos de preferidos grupos heteroarila incluem um grupo tiazilil, um grupo tiadiazolil, um grupo pirazolil, um grupo piridinil, um grupo pirazinil, um grupo pirimidinil, um grupo piradazinil, um grupo oxazolil, um grupo imidazolil, um grupo triazinil, um grupo benzotiazoli, um grupo benzoxazolil, um grupo benzimidazoli, um grupo pirudotiazolil, e um grupo quinolinil. Desses, um grupo tiazolil, um grupo piridinil, um grupo pirazolil, um grupo tiadiazolil, e um grupo piridotiazolil são particularmente preferidos.
O grupo heteroarila substituível ou insubstituível denotado por A é preferivelmente um grupo heteroarila mono-substituível ou insubstituível. O substituinte poderá ser um átomo alógeno, um grupo Ci-C6, um grupo alcila Ci- C6, um grupo alcoxi Ci-C6, um grupo nitro, um grupo ciano e um grupo representado por - (CH2)mC(O)OR3 (onde R3 é um átomo de hidrogênio ou um grupo alcila Ci=C6 e m é um número interiro de O à 2).
Tendo a acima mencionada estereostrutura, os compostos da presente invenção agem como efetivos ativadores G K. Quando A for um grupo heteroarila não substituível ou mono-substituível com um átomo de alógeno ou um grupo Ci-C6, os compostos mostrarão favoráveis farmocinéticos e sendo efetivamente transferidos no sangue, agindo como um efetivo agente hipoglicêmico. Como será descrito a seguir, os compostos que diferem do s compostos da presente invenção em sua estereostrutura com relação ao grupo ciclopentil e átomos de flúor ligados à ele e/ou a configuração do átomo de carbono denotado por * (por exemplo, (+) - 3 - [(1a, 3a, 4a)-difluorociclopentil-4 ,3]-2-(4-(metilsulfonila)fenila) -N- (tiazole-2-ila) propionamida (configuração-S), (-) - 3 - [(1β, 3α, 4α)- difluorociclopentil]-2-(4-(metilsulfonil)fenil) -N- (tiazole-2-ila)propianamida, e (+) - 3 - [(1 β, 3α, 4α) -difluorociclopentil-4,3]-2-(4-(metilsu lfonila) -N- (tiazole-2-ila) propionamida não exibem alta atividade hipoglicêmica.
A não ser que especificado, o significado da expressão “rotação ótica (-)” é que a rotação ótica do composto como determinado pela linha de sódio D usando cloroforme como um solvente é negativa (-).
Deverá ser notado que (-) - 3 - [(1a , 3a, 4a) - difluorociclopentil-4,3]-2-(4- metilasulfonila)fenila) -N- (tiazole-2-ila) propianomida poderão ser nomeados como (R) -3- [1(1 a, 3a, 4a) - difluorociclopentil]-2-(4-(metilsulfonila ) fenil-N- (tiazole-2-ila) propionamida our ® - 3- ((1 r, 3R, 4S) - difluorociclopentil-4,3) -2- ( 4-(metilsulfonila) fenila -N- (tiazo lê-2-ila) propianamida. (-) -3-[(1a, 3a, 4a) - difluorociclopentil-4,3] -2- (4-(metilsulfonila) -N- (5-fluorotiazole-2-ila) propionamida poderão também serem nomeados como (R) -3- [(1a, 3a, 4a) - difluorociclopentil-4,3] -2- (4-(meti Isulfonila) -N - (5-fluorotiazole-2-ila) 10
15
20
propionamida ou (R) - 3- ((1 r, 3R, 4S), difluorociclopentil-4,3) -2-(4- meilsulfonila) fenila -N-(5-fluorotiazole-2-ula) propionamida, (-) -3- [1a, 3a, 4a) - difluorociclopentil-4,3] -2-(4-metilsulfonila)fenila) - N- (1-metilpirazole-3-ila) propionamida poderão ser nomeados como (R)-3-[(1a, 3a, 4a) - difluorociclopentil-4,3]-2-(4-metilsulfoninnnnnnna) fenila -N- (1 -metilpirazole-3-ila) propionamida ou (R) -3- ((1 r, 3R, 4S) -dufluorociclopentil-4,3) -2-(4- metilsulfonila)fenila) -N- (1 -metilpirazole-3-ila) propionamida. (-)-3-[(1a, 3a, 4a) - difluorociclopentil-4,3] -2-(4- metilsulfonila) fenila) -N- (pirido [3,2-d] tiazole-2-ila) propionamida poderão ser também nomeados como (R)-3-[(1a, 3a, 4a) - difluorociclopentil-4,3]- 2- (4-metilsulfonila) fenila) -N- (pirido [3,2-d] tiazole-2-ila) propionamida ou (R) -3- ((1 r, 3R, 4S)-difluorociclopentil-4,3) -2-(4-(metilsulfonila) -N- (pirido [3,2-d] tiazole-2-ila) propionamida. ( -) -3- [(1a, 3a, 4a)- difluorocicclopentil-4,3] -2- (4-(metilsulfonila) fenila) -N- (metiltiadiazole-3-5-ila) propionamida poderão também serem nomeados como (R) -3- [(1a, 3a, 4a)- difluorociclopentil-4,3]-2-(4-metilsulfonila) fenila) -N- (metiltiadiazole-3-5-ila) propionamida ou (R) -3- (1 r, 3R, 4S)- difluorociclopentil-4,3)-2-(40 (metilsulfonil) fenila) - N- (metiltiadiazole-3-5-ila) propionamida.
O sal farmaceuticamente aceitável poderá ser qualquer sal formado com umági ácido orgânico ou inorgânico, como ácido hidroclórico, pacio hidrobrômico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico e ácido tartárico.
Os compostos representados pela fórmula geral (1) poderão ser produzidos, por exemplo, pela seguinte etapa de produção usando o composto da fórmula geral (3 ) como um intermediário.
(Fórmula química 7)
(onde *, R11 R2 e A são como descritos acima).
Nesta etapa, o composto da fórmula geral (3) é reagido com um heteroatilamina na presença de apropriados agentes para formar o composto da fórmula geral
(1)· A reação poderá ser conduzida usando um comum agente de condensação usando quaisquer das seguintes técnicas: técnica do éster ativo, técnica do ácido anidrido misturado, técnica do ácido hálido e técnica do carbodimido. Os reagentes para uso nessas reações incluem cloreto de tionil, cloreto de oxalil, 5 diclohexilcarbodimide-N’-N, dispopilcarbodimide-N’-N, 1-metila-2-i iodeto de bromopiridinio, carbonildimidazole-N’-N, ácido cloreto difenilfosfórico, azida difenilfosforil, carbonato de disicinimidil-Ν,Ν , oxalato de disucinidimil-N’-N. 1- etila-3 (3-dimetilaminopropil) hidrocloretp de carbodimide, cloroformato de etila, cloroformato de isobutila, benzotriazo-1-ila-oxi-tris (dimetilamino) fosfônio 10 hexafluorofosfato e bromosucinimida-N/trifenilfosfina. Nesta etapa, uma base ou um auxiliar de condensação (aditivo de condensação) poderá ser usado ao longo com esses reagentes. A base poderá ser qualquer base que não esteja envolvida na reação. Por exemplo, a reação poderá ser realizada na presença de alcoxido metálico álcali, como metóxido de sódio e etóxido de sódio, um hidrido 15 metálico álcali, como hidrato de sódio e hidrato de potássio uma base orgânica metálica álcali, como butilítio-n, lítio bis (trimetilsilila) amido sódio bis (trimetilsilila) amido e potássio bis amido (trimetilsilila), u ma base orgânica terciária, como trietílamina, diisopropiletilamina, piridina, metilmorfolina- nN, imidazole, metilpirolidine-N, metilpiperidina-N, diaza biciclo-5,1 [4.3.0] nona- 20 5ene e diazabiciclo-8,1 [5.4.0] unde-7-cene, ou uma base inorgânica, como carbonato de potássio e carbonato de sódio. O auxiliar da condensação poderá ser hidrato de hidroxibenzotriazole-N, hidroxisucinimida-N, 5-hidroxi-N- norbornene-2. dicarboximida-3, 3-hidrixo-3, 4-dihidro-4-oxo-1,2,3-benzotriazole ou pentafluorofenol. O solvente da reação poderá ser qualquer solvente que não 25 esteja envolvido na reação. Preferidos exemplos incluem solventes de hidrocarbono, como pentano, hexano, ciclohexano, benzeno, tolueno e xileno, solventes de hidrocarbono halogenados, como diclorometano, dicloroetano-2,1, cloroforme e tetracloreto de carbono, solventes de éter, como éter dietila, tetrahidrofuran e dioxano-4,1 e solventes polares próticos como acetonitrila, 30 propionitrila, nitrometano, nitroetano, dimetilformamida-Ν,Ν, metilpiperidone-N, sulfolano e dometilsulfoxido. A reação geralmente procede suavemente em 78° C à 200° C. Em um aspecto, a presente invençáo refere-se à produtos farmacêuticos contendo um ingrediente ativo dos compostos representado pela fórmula geral (1) um ou sal farmaceuticamente aceitável. Os produtos farmacêuticos da presente invenção são efetivos ativadores GK ou agentes hipoglicêmicos e 5 dessa forma sendo apropriados no tratamento ou prevenção dos tipos diabetes I e diabetes II, hiperlipemia (hiper-LDL colesterolmeia, hipertrigliceridemia e hipo- HDL colesterolemia), obesidade, resistência à insulina, tolerância glicose anormal, síndrome metabólica e outras doenças.
A composição farmacêutica da presente invenção poderá ser oralmente administrada, ou poderá ser parentalmente administrada por via intrarectal, subcutânea, intravenosa, intramuscular ou rota percutânea.
Os compostos da presente invenção ou sal farmaceuticamente aceitável poderão ser providos na forma de composição sólida, composição líquida ou qualquer outra forma adequada para uso como produto farmacêutico. Os produtos farmacêuticos da presente invenção poderão ser formulados com portadores farmaceuticamente aceitáveis.
Especificamente, excipientes comumente usados, preenchedores , ligadores, agentes de desintegração, agentes de revestimento, agentes de revestimento de açúcar, ajustaadores do pH, solubilizadores ou solventes aquosos ou não 20 aquosos são adicionados e comprimidos, cápsulas, grânulos, pós, drogas pulverizadas, soluções, emulsões, suspensões ou injeções são formulados pelas técnicas comumente usadas para a preparação da droga usada.
Enquanto a dose do composto da invenção ou o sal farmaceuticamente aceitável poderá variar dependendo do tipo de doença, sintoma, peso 25 corporal, idade e sexo do indivíduo, bem como a rota de administração, a dose para oral administração para um adulto sendo preferivelmente no âmbito de 0.01 à aproximadamente 1000 mg/kg/dia e, mais preferivelmente, na faixa de aproximadamente 0.5 à aproximadamente 200 mg/kg/dia. Esta quantidade é administrada diariamente em uma única ou 30 múltiplas doses.
Quando necessário, os compostos da presente invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos poderão ser usados em combinação com um ou mais compostos outros que os ativadores GK. Por exemplo, eles poderão ser usados em combinação com um ou mais agentes anti-diabéticos, agentes anti-hiperglicêmicos, ou agentes anti-obesidade, agentes contendo sulfoniruléias biguanidas, antagonistas glucagon, inibidores a-glicosidade, otimizadores de secreção de insulina, sensibilizadores de insulina.
Exemplos de sulfoniluréias incluem gliburido, glimepirido, glipirido, glipizido, cloropropamida, glicazida, glisoxepido, acetohexamida, glibornurido, tolbutamida, tolazamida, carbutamida, gliqu idona, glihexamida,fenbutamida, e tolciclamida. Exemplos de biguanida incluem metformina, fenformina, e buformina. Exemplos do antagonista glucagon incluem antagonistas glucagon peptídeo ou não peptídeos. Exemplos do inibidor α-glicosidade incluem acarbose, voglibose e miglitol. Exemplos dos sensibilizadores de insulina incluem troglitazone, rosiglitazone, pioglitazone e ciglitazone. Exemplos do agentes anti -obesidade incluem sibutramina, e orlistate. Os compostos da presente invenção ou sais farmaceuticamente aceitáives dos mesmos e outros agentes anti -diabéticos, e agentes anti-hiperglicêmicos ou agentes anti-obesidade poderão ser administrados tanto simultaneamente, seqüencialmente ou separadamente.
( +) - 3 - ί(1α. 3a. 4a) -difluorociclopentil-4.31 - 2 - (metilsulfonila) fenila) ácido propiônico
(Fórmula química 8)
Para uma solução de tetrahiudrufuran (20 mL) de diisopropilamida (10.2 mmol) contendo dimetilpropileneurea-N,N (3.92 mL), uma solução de ácido acético metilsulfonifenila-4 (1.04g) em tetra hidrufuran (7mL) foi adicionado gradualmente à -78° C. A mistura foi agitada por 2 horas à -45° C à - 30° C. Subseqüentemente, (1a, 3a, 4a) iodo - difluorociclopentilmetila-4,3 (1.20 g) foi adicionado gradualemte à -78° Cea mistura foi então gradualmente aquecida à temperatura ambiente sobn agitação. Água (15 mL) foi então adicionada e o tetradhidrofuran foi evaporado sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante, 6
Exemplo 1 mol/ de ácido hidroclórico foi adicionado à um pH de 2. A mistura foi então extraída com acetato de etila e a camada orgânica foi secada com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. A purificação do resíduo resultante foi capacitada com uma coluna cromatográfica de gel de sílica (+3) - 3 - [(1a, 3a, 4a) -difluorociclopentil-4,3] -2-(4-(metilsulfonila) fenila) ácido propiônico (956 mg).
MS (CI+) m/z: 333 (MH+).
HRMS (CI+) para C15H19F2O4S (MH+): calcd, 333.0972; encontrado 333.0997. Exemplo 2
(4R - 4- benzila - 3 - f 3-[1α. 3a. 4a)-difluorociclopentil-4.31 -2- (4- (metilsulfonila) fenila) propanoil)oxazolidina-2-one (Fórmula química 9)
Trielilamina (975 mLO foi adicionado à uma solução de (±) - 3 - [(1o, 3a, 4a_- difluorocicopentil-4,3] -2- (4(metilsulfonila) fenila) ácido propiônico (931 g) em tetrahidrofuram (12 mL). Enquanto a mistura foi resfriada em uma banheira com sal e gelo, cloreto de pivaliola (363mL) foi adicionado gradualmente e a mistura sendo agitada por 1 horas. Subseqüentemente, (R)-4-benziloxazolidinono (494 mg) e cloreto de lítio (130mg) foram adicionados e a mistura foi ainda agitada à temperatura ambiente por 4 horas. Enquanto a mistura era resfriada em uma banheira com gelo e sal, cloreto de pivaloila (362 mL) foi adicionado gradualmente e a mistura sendo agitada por 1 hora. Subseqüentemente, (R) -4- benziloxazilidinone (494 mg) e cloreto de lítio (130 mg) foram adicionados e a mistura foi então agitada à temperatura ambiente por 4 horas. O material insolúvel foi removido por filtragem e a filtragem foi concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etila. A solução foi lavada seqüencialmente com uma solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado e uma solução de cloreto de sódio saturado, secado com sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado. A purificação do resíduo resultante por cromatografia com coluna de gel de sílica (S160ND, Kanto Chemical; Eluante: Tolueno: acetato de etila = 3:1) provido um maior isômero polar A (521 mg) e provido um menor isômero polar B (433 mg) de (4R) - 4- benzila - 3 - [3-[(1a, 3a, 4a) - diflourociclopentil-4,3] - 2 - [4-(metilsulfonila)fenila) propanoil]oxazolidonna-2- 5 one, os isômeros AeB eluindo nas últimas frações e nas primeiras frações, respectivamente.
Isômero A:
MS (EI) m/z: 491 (M*).
HRMS (EI) para C25H27F2NO5S (M*): calcad, 491.1578; encontrado, 491.1557.
Isômero B
MS (EI) m/z: 491 (M*)
HRMS (EI) para C25H27F2N05S(M*): calcad, 491.1578; encontrado, 491.1578. Exemplo 3
(-) - 3 - Í1a. 3a. 4a) - difluorociclopentil-4.3 - 2 - (4-metilsulfonila)fenila) ácido propiônico
(Fórmula química 10)
Para uma solução de tetrahidrofuran (5mL) de isômero A de (4R)- 4- benzila-3- [3[[( 1a, 3a, 4a) - difluorociclopentil-4,3 - 2 - (4-(metilsulfonila) fenila) 20 propanoil]oxazolidina-2-one (250 mg), uma solução aquosa (1.3 mL) de hidróxido de lítio (24.0 mg) contendo 30% de uma solução de peróxido de hidrogênio (260 pL) foi adicionado sob resfriamento com gelo. A mistura foi agitada por 1 hora. Subseqüentemente, um 1mol/L de uma solução de sulfato de sódio aquoso e uma solução de bicarbonato de sódio aquoso foram adicionados e a mistura foi 25 lavada com acetato de etila. 1mol/L de ácido hidroclórico foi adicionado à camada aquosa para pH2 e a camada aquosa sendo extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução de cloreto de sódio saturado, secado com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi lavado com éter dietila para dar (-) - 3 - [(1a,3a, 4a) - difluorocicopentil-4,3- 2 - (4-metilsulfonila) fenila) ácido propiônico (159 mg).
1 H NMR (CDCI3) δ 1.62-2-33 (m, 7H), 3.06 (s, 1H), 3.71 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.71-4.93 (m, 2H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H).
MS (Cl*) m/z: 333 (MH*).
HRMS (Cl*) para Ci5H19F2O4S (MH*): calcad, 333.0972; encontradoi, 333.0974. Exemplo 4
M - 3 - U 1α. 3α. 4a)- difluorociclopentil-4,31-2- (4-(metilsulfonila) fenila) -N- (tiazole-2 ila) propianamida (Composto No. 1)
(Fórmula química 11)
e.
TJ
N-bromosucinimida (81.9 mf) foi adicionado à trifenilfosfina (120 mg) em diclorometano (1.4 mL) sob resfriamento com gelo e a mistura sendo agitada por 30 minutos. Subseqüentemente, (-) - 3 - [(1a, 3a, 4a) - difluorociclopentil-4,3] - 15 2- (4-(metilsulfonil) fenila ) ácido propiônico (90.6 mg) foi adicionado e a mistura agitada por 40 minutos à temperatura ambiente. Isto foi seguido pela adição de 2-aminotizale (67.8 mg) e agitado por adicional 1. 5 horas em temperatura ambiente. A mistura da reação foi então diluída com acetato de etila e lavada seqüencialmente com água, 1 mol/L de ácido hidroclórico, 5% de uma solução 20 de bicarbonato de sódio aquoso e uma solução de cloreto de sódio saturado. A camada orgânica foi então secada com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. A purificação do resíduo resultante foi tida com uma coluna cromatográfica de gel de sílica (-) - 3- [(1a, 3a, 4a) - difluorociclopentil-4,3] - 2 - (4-(metilsulfonila) fenila) -N- (tiazole)-2-ila) propionamida (106 mg).
,H MMR (CDCI3) δ 1.65-2.49 (m, 7H), 3.04 (s, 3H) , 3.74 (t, J = 7.3 Hz, 1H) 4.73- 4.90 (m, 2H), 7.08 (d, J = 3.7 Hz), 7.48-7.51 (m, 3H), 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 10.65 (brs, 1H).
MS (EI) m/z: 414 (M*). HRMS (EI) para C25H27F2 N05S(M*): calcad, 414. 0883; encontrado, 414.0890. Exemplo 5
Os compostos No. 2 até No. 89 foram preparados no Exemplo 4. A rotação ótica de cada compostos mostrou na seguinte tabela que foi determinado o uso de cloroforme como solvente exceto para DMSO usado para o Composto No. 7,15 e para DMF usado para o Composto No.
17,32,4445,48.49.50,54,55,56,57,58,72,73 ,74,75,78.
(Fórmula química 12)
(O átomo de carbono denotado por * está na configuração-R). Tabela 1
*»ÍA) mmm t J^r »00βί> * |j*7>lin&JNLXM-£fBfe| SHX lSJ-í,<M Cie, 13& %£»<*, $4 *«Sfe ■ι*7.τμ*.»λ 4.w-<ja few em jm <<t j * «4 η*, «Λ íjm «. j * ω «*, sá ms &t .1 s M Sfe Üft 4« $r, JWL /=\ (Mmso) f 14»-* À» tiTW'Z9*-£Í* CÊ»íy«l£iS*f**3...... -------V-í Ibk ®fc 3.17 i* WAt $» (a. a»ft &M-&K Cm. tK), ím. jkí, «J» (4 J = IJ Hjv VHi 7^5«, í J Hb. «W. ΤΛΙW J= w WtattT^fiA 4 *íu* Kt. ΪΗΪ tare* JIfiL * JÇ® toòtàST Κ*Μ* U^õiiM-xj» Gk KSI*}4»t <-> 3m. ttó-i<9fe JMl U»(»,3MJl WSft J e 7 J Ht Ml 4,1Β-4»Ι M ?J» <4 J» MFtteSQ TjM-W fa.3H>.«L5í-t«(ra. SHX S ifcWsüT# ι,μ-ιμ&β. am Cêsh «o,» otm "......1M 2H5. 2.4»<24) fe *Hfc a^i (*. 3H&, sm & Slft 179 fit, J = M Ht. Oft *74-4.9! fa ÍH>. T^Kd J »&ΑΜί. íW, TJS (4 J ■ ftí Hfc m.*st 0*, Wft ® HSSÜ í ΐϊβ ft. J * *0 H*. 5*0, 1.71- ^SJ*) 5012 Ò»W (-> UB (ot m tw-a.17 <m, 3HX «9-SU4S É*. Itft $m <* Sft 3Λ4~Μ* On, SHfc 44* <% J * U Hh JMfc 4IW« (m. &ft #A0 Efc«& íü tój - Mttrn t* tó.4* S.9 He.2M). ? fÍeJ*®Õ5',,J“Jí*-Í.JÍ (m. m, UtSM-M as^m» <«*♦) (-> 1 ira. líft ZM-Zii 6* SHK M* fc Sft *» k **& U» «t 4 * M Hfc tm. 4JS1-4.W 6λ *<< («. IHX ΤΛ3 CS, J s M Hi ÍHX TJ» (A J s M Hi «IX 114 <br, JHi ttSGw, Mft B PV* «PB» á *.38 ft J* Titfc *.«- mtmistbòmé 'Y-J- JS ΙΛ0 fci »ft i*l“ií7 (w. »ft Xm. IWk*0» í* aft SLiS &. 4 ■ 7-8 Hk tl« CM k, 4 « M Nb »4 47*-4â» «M. *fc lMtfe J · UHfcSft >41 U. m, IJSOU J*e,?H*.»ftMT<»WiTítt Tabela 2 Tabela 3
Mo. IftiS W 1HMMR(400MHí) MS{m/2> m&m ts -Os, CDCfô) ar J.45-1.72 Cm4 3Ηλ 150-1J8 <m. IHtt ®8440<MH*Í <-) tCffi-2M (m. 3»#, 3.19 (·, »·& 40T <*. J « 7.9 H*, IH) (OMSO) Í.77HM» (wi, m. 7M Í4 4 ® 8 6 Hat. 2H>, 7ΛΙ (d, J * 18 H*. 21«. 8.12 <s. 0.3H), 8.37 (s. 0.7ΗΪ, mCa, tHX !8 Jf COC«> δ Í .Se-187 te», 4H3, 1JSHL&> Ctn, 3H>, 2.32 {*. isw mi <-) 1H>. 23&-2.4S tm. tH), 3.07 im. 3H), 3A3 (t, J = 7.6 He, IH), 4.71-4.82 (m 2H). 9M Ca. ÍH). 7.45 {d. J = 6 6 Hi1 ÍH). 7Λ0 W. J =ej Hz. 2M). 9.18 (br. tH). 17 ps\ ÍdeOMSO) δ 1.30 <t J = 7 3 He. 3H8, 14$-* «5 {m. 2H) SSl*) 4262 (**> «^ν'ΝΈΙ IJ8~tJS0 Ofa 2». HJShVM (m> m 3L17 (*, $t& 3M BMM*) (DMF) Λ J : W 5.1 tte IH). jjeltj- 7.1 H*, 2M> 17S-5.00 <m> Jfttt &M C4 J - M Hr1 IHX TM (d, J - 2.4 Hju 1«, 7.62 (d. J =«.« Hfc 2H>. 737 Í4 J * SJHt 2H). Idlk IH). 19 ^SOMSO) Õ 145*1,78fes, 2H), Uf ídLJ*71 7Λ Ht HSW 49U í+) I HI I J3 (ddd. J = 61, 6,3, 14.1H*. IH>. 2^2-2.28 te [IW*) l ΣΜ3, 2.23 (*. J = 7.3. 7 J Hs, 1K0, 3.31. (a, 3M), 407 (t. * s 7.3 Η*. 1H). 4.77-5.02 {m. 2H). 7M (% 4 = 7 J H*. 1H) 7.41 (t. J = 7M H*, 2HX 7Λ2 Ce. I Η). ΊΜ (4 J * 7.$ tte ml ΊM <A J « s.e Η*. 2H). 7,«» WJ = M He, 2H>. 12.SC*. 1H). 19 ÍCOC13) « t.56-1.84 Ο». 3H). (». 3H) ESH 484J {-> 2.37-2.44 (m. »H>, Z«8 (*, 3HX 2.68-2.83 <«*>. 4M). 3.07 (e ;mh*) IS» {*, 2«5, Í.63 <t, J = 7.4 Hs. IHL 4.70-452 Im IHk 747 14, J “ M He, IHSt 7JO (iJsíltfe ?H), Μβ ÍSL. ÍH). Tabela 4
te IH MMR («» WN*) MS Cm/l5 2» ‘COCi» Ô JJM-ΙΛβ Cm 3H). 2&θ-2£> Cm, 3Ηλ ;eSí*> 423.2 C-) 240-Λ47 Cm, 4H). 303 (*, 3H), 3uM Ct J * 7J6 Hr, fH) BMM*) «3-4.72 Cmv 2H), 8-39 CA J = 2.4 Η*. 1HX 7.12 {d, J = f I Hít. t H), 7.48 CA J = 8.6 Ht »& 787 (d, J = 6.6 Hí, ÍH), tOuTO (·, 1H), 21 :CHC© 6 1-63-1.82 Cm. am t ,88-2-1T Cm. 3H). ISt*) 495J C-> LMH&4I Cm. IMfc SJM í* 3HÍ, 3.8» Cl J *74 Hs. SWl OMmt 3g8® Cs. m 4.71-4.91 Cm. 2H>. IM Cchi J * 2.4. 8.2 Hz, m. 7M CA J ■ ÔAHa, IH), 7,32 <4 J * SU Hs, IH). 768 ;<â. J = SU H* IH}, 7.81 CA J s 8.8 Hx 2M). 8.84 Ca. «Hfc 22 Ji CéSOMSO) <S Í.4S-1.S2 (m. 3HX 1.67-'? .04 Cmr 1H> [gSK) 492Í {+) W> 1-Í28 Cnv 3H), 3.18 (* 3HX 4M Ct J a 7Λ Ks. IN* [MH+) ♦.75-5-0! Cm. SSflL 7.67 (A J = 8Λ Η*. 2KX 7.80 CdA J = IA 4Λ IfcMIiKiJ = Mte 2H>, JjW t», *M>, í.60 (<ÍA J = 1A 4,8 Ht, 2H}, Í2.7C*. ((A 23 JÇO~ :CMQ3) Õ ΙΛΙ-ΙΜ Cm. IMX ίΛΙ-ί.Ιβ Cm. m, [ES*) 483_2 C-S 2.38-245 Cm. ÍM). 3J57 Cs. 3H>. 3.68-3.73 Cm. THi, a«4*> 175-4.® Cm. 2ΚΪ. 7.18-7.22 Cm, WX 7,4t (d. J - 8.6 Hft ΖΗλ 7.S1-734 (m. 1H3l ?J8 C* J - 45 Hx 1H}> 7,ST~7.&1 'm, MK 9,47 (*, »«λ 24 K-O [00013) 6 IjM-MA Cm. m, 2M~m Cm, 3ΜΪ 568^·) 4132 (-> 2J3-2-40 Im 1H) 2M {*. 3«. 3J33 Cs, 3H). 3 79 (í, J = ÈMH*> IA Η*. 1»Λ 4.71-A92 (m. 2H). 8.77 Ce, IH). 7.61 CA J * 16 Mzj 2Ηλ 7M Cd J = 6.6 He. 2H>. 3j»6 (s. 1«. dBOMSO) S 147-1.78 Cm, 3H). IJ8MJ8 ím. m ESt*) 48SJ C“> UKHLSi8 Oifc 3*9, 3.18 (a. 3M>. 4ü08 Ct J «2Λ IW, WH*) » 79-5.00 (m. 2W. 728Ct J * 7£ Hfc 1H}„ 7 *2 Ct J- 7A Hx1H3> 7JHAJ »8ueHi2H).7.mAJ“7SHx IHl JM CA J 3 &8 Hx 2H), 7.88 (A J * U Hx IHX 12.7 {* tH)v 28 JD COCO) δ Ι.75-ΙΛ9 Cm, 3HX 15S-2j03 Cm, IH) I (-> . fcOÜMUI Cm. m. 2.33-242 Cmr WX 3.08 C*, SM, 3088 Ct II í = ?j8 He, 1H>. 4.74-4.90 (m. 2H>. 7-25-7.28 Cmk IKJi 757 CA J * Λ6 H*. tH>, 7J88 CA J = W H*, 2Μλ í.15-8^0 <m. IH), 8J0-«l37 (m. 2H). 8lS2 (A J = ΙΛ Ife, 1». Tabela 5 Tabela 6
r..........■■■ mmw 1HNMR(400MHtí MS Cm/*) Ifejta No. 33 ídSBWSO) ΰ 1.44-1.78 Cm, 3H), 1.79-1.93 Cm, IHÜ KSl*) 410.3 <-) 19S-Í.25 Un. 3M), 120 Cs. 3H>, 4.12 Ct J = 7.3 H*. 1« Herl*) Í.7S-&02 Cm. 2H). 787 (4J= 8.6 Hi. 2H>. 7SÍ (<t J iM H*. 2M>. 8J5 Cd, J = *4 H*. 1«, 838 Cdd, J = 1X2.4 «í. IHX 8i3 Cd, J - IJt H*, tH>„ HJlCt. IHl 34 JT :«OMSO) d 1.45-179 (m, 3H). IJO-151 ím, IHl SSI*) *34.2 C-) 2.00-224 Cm. m 3,18 C*. Wl 4>t3 <X J » 74 Hí. 1*0 [**»*) t.78-5,01 Cm, 2H>. 7.6« (d. J - *.8 Hi. »0. 7Λ3 Cd, J * S6 Hi. 2M). 8.18 Cd. J = &β Ηϊ. IH), 8,23 Wd. J = 1,8, 9.Í Üt, IHl 8.77 Ct J * 12 H*. ItO, 1 J.4 &, W. m JQfa [dBOMSO) 8 145-1.7? Cm. 3», 1.77-1.89 ím, 110 SBSM 443J C-) 1 fan, 3W. iie {*. 3HI «0» Ct J * 7,» Hzt IHJ !MH*) 178-501 Gn. 2H5, 7.65 Cd. J = 8,8 Mt. JMl 7.87 Cd* J * Í.4.9.2HZ. IWt JJt(«t J ««Λ H*, »0. MSWtJ = Si Nfe IH). 8JM Cd, J* 2,4 H*. !Hl ΙΙΛί* IH), 38 & :<»0«SO) Õ 1.42-1.77 Craf 3H). 1.77-188 &*, IHl ESI*) 427.2 C-) £00-424 Cm, »0, 3,18 (*, 3*0. 4.08 Ct JeMH*, SH), mh*) I.78-S04 Cm. 2MX 788 <«*, J = 8,6 Ht 2HI 7.7S Cdt J - II. Sj Hi. IH), ?.S8 CA J “ ae HI. 2HX 8X» (dd. J = 3.1, 9.J Hi. 1HÍ, 8.31 Cd J = 3.1 «e. tM). Ι1Λ <6. IHl 37 XD •cSeDMSO) 8 1.43-í.92 Cm. 4H>, 2ΛΖ-2Λ8 Cm. 3HI 3.Π ESI») 4WJ C--) 3M). 408 Ct J = Hl, IHX 4.74~SjQt Cm, m, 7.55 PttH+) Idt J = 1.2. 7.3 H*. ÍH). 7.68 Cdt J = t a. 7.3 Με. {« 770 Cdl J = 86 Hie. 2HX 7.88 Cd. J = 7.8 Ηϊ. 1 Η), 7Λ9 64 J = S.6 Ηι. 1H). 8.03 Cd J * 7 9 Hfe. IH). fi.45 Cfc I Η) í t3Ct. 1HÍ, IlJO C*, IH). 38 Ue CdSDMSOJ í {.44-1.88 (et. 4HD. 2.00-232 (m. 3Ηλ 21) OBSf*) 423J (-) JÒ Cfc 3». 317 (s. » 4,09 Ct J = 7 3 Η*. IH). 4,tt-S,0J [MH*) 'm, 2HÍ. 893 CA J * 4» Hg. 1Ηλ 7M Cd. J * RjB Ηε. m 7.88 Cd. J * 8.8 Κϊ. 2HI 7.89 Cd, J = 4.9 Η*. IH). 8.14 Cdl J a 5.5 Mt IH), 10.8 Ca, IHl Tabela 7
Ma ..... ........................I' ' MS (m/e) mm üifi CA) j tHNMR(400MHi) η p«DMSG) ÔlAS-tM ím. 3H). 1.85-1.80 (m. JHJ1 EG») 4S02 M j SUHMU» Ou». 3M). 3.19 (a> 3HL 4.17 Ot J = 7,3 M*, W). M4») « Jt TPj ρ®-3.02 tm. ZHX IJi IA J = 7fl Hz, 2H). 7.72 {<14 J s ke. SM «e. 1«, 7Λ0C«MA J * ?A IA 1.2 Hfe IM), 7J5 KdA J = 7.3. %2 Hfc JHL 7J»1 (A J = 7.9 H*. 2HL 8,03 IrfA J a 7X IJ Hz. IHL 981 (s. tH), 11,5 (*, IHL 40 X3D [dSOMSO) S 1.48-1.92 Cm. 4HÍ. 2Λ2-2.27 Cm. 3H). 3.18 IESI*) 459-Z (+) k SHX 417 Cl. J = 73 Hk IHCL 4Τ5-5Λ4 Oa 2HDj IM ;mh*> [m. JHL 770 Cm. I». 7.71 (A 4 * 8,0 M*, *HL 7.79 (d* J - IA aj Hí. tH). 780 (4 vl = 8.6 Hz, IH). 7£9 (m. IHi ÍJ8ÔÍ4 J a ΒΛ Hfe »0. 858(4 J =».2 Hz. IH), 8,33Cd J = 9JÍH*,IH6,U5£fct«, 41 [(JSDMSO) a 1.43-1.77 Cfa 3H). I.79-Í.91 (si, IHj ISI*) 477J <-) 1.85-2.25 (m. Si), a 18 (s. 3H1 4,15 ít J = 7.3 He. !Hi :mh*> 05-5.03 Cm. 2H). 7,58 CA J = 7,3 Hfe IHL 768 <A J 2 3.5 Μι. 2M), TjBS (A J s 8l8 He. 2H), 7.» <4 J*IAM H*. IHL &0S ft, J s IS Ηε, tHÍ. &34 (A J * 8Λ He, IH* IW u »kl « y? ;<«OMSO) â 1.50-1.88 (m, 2H). 1.72H.88 Qn 2H> £«♦) 445.5 C-) 43 «S7-W1 Cm. 3ML 320 C«. 3HD, 3 AS ft. 4 = 7.3 to. Il^ &H*Í tM~$M (m, 2HL 7.64 (A J = 8.8 Hr. 2KL IM CA J s Μ Wi 2ti\ 7J98 <A*A J * 9.8, 8,8. 2.4 Ht ÍH). 8J» CA <J s 2.4 Hi. 1», Iftfl Ca. IHl l=\ _ ;CDCI3) S 1.15-1.43 Cm, 4HL 1.55-17» Cm, «ft SSH 4802 C-I j^kO I.83-1S1 im, 3H), !SS-2.20 (w, 5Ηλ 2 3β~2,45 Cm. 1«. MH*) ΪΛ5 C*. 3HL 3lS4 (t J = 7.7 Hfe IHL 3.89 <tt, J = IJk 3u8 Hb. IHL 4 714J91 Cm, JSKL ft.62 CA 4 * 2-4 Mt IHL 7J9 [IRAJ = MH*, IHL?JeCdAJ=8««t2HL»J»C·, ΪΗ). 7.91 H*. 2ML 44 -ChO COCI35 õ ! 66-102 Cm. IOHL ZS&-Z22 ím, 41« *SH 488.2 I * Z.3?-2.45 Cm. IH), 3U05 <·, 3HL 353 (t J * 7j6 Hr rMt*) IK>, .4.43-4» Cm, IHL 470ΜΛ2 (m. ZHk 4*2 (A J * MHirIHLJJOCAaaZAm. tHL IM CdA J · 84 Hl 2HX 7.78 (β. 1HL 792 CA J - B.6 Ht 2H). Tabela 8
1 1 IH NMR (400 MH*) MS (m/í) *** no. í mm. w i *5 !dSOMSO) S 1.44*1 J2 Cmk 4HG. ZX&-Z£t ím, 3H), 3.11 :esi*> 444j C-H !*. 3H>. 328-3,32 (m. IHX ZM-ZM (m. IHX 428 (dt J = !MH+) (DMT) 27.7. 47 Hs. 2H)f 408 (dt J * 473. 4.7 «st, m 47S-S00 Cm. 2H>, 6,45 (4 J * 2.4 H*. Itft 7 JO (4 4 = ZA Hk. IH). 7 ,83 (4 J = 8 « Ht. 2H). 787 CA J * 9Λ Hti 2H3. 10.8 (a. I H) 46 .,N M» [d«OMSO) δ 1,43-1.91 (tá 4H>. ZOfr-ZZA Cri, 3HX 2.42 [ESI*) 423.2 (“> Á? Íí, 3H), 318 (s. IH). 408 (t J * 73 H* ÍHK 4.77-5.01 !MM*) m »0,1.67« J = MHfe IH), 7,83 (4 J = 8,δ H*. IMl m C4 J * IJ M*. 5HJ. 9.16 (4 J ■ U Ite. IHlL IW U IHJ 47 jçyK. (CDOtS) a 1.12 Ct J « 7.0 Ha, 3«. Ul (U = 7.0 Ht SESI*) Stli (+> SHX MOMJO (m, SHX 1.34-2.01 Cm. Ilft 2Λ7-2.20 (m IMH*) (DMF) m. t&bU4 («, IH). 3Λ5 te. 3HX 330-34» Cmj 4H3 354 (t, J = 7.6 H1 ÍHJ. 4.71-4.77 te. ZHl S.72 (4 4 = M Ht IHX 737(4«! * 2.4 HS, IHX 7.54(4 J =&8 Η* £M>. 7.7S&K ÍHX 7.9J Í4 J = 8,6 Hr, »0. 40 rsg\ COCI3) í U3 (4 J s β.7 Mz. BH). 1.66-1 J9 (m, 3H) :esj*) 440.2 (+> -νγ tM-ZQi (m. IHX 2.Q8-220 (m, 2Μλ 238-2.45 Cm. IH) ÍMH+5 (DMF> : }.05 <*. »0. 394 Ct J * 7.8 >fc IH). 427-434 («. Wj 171-4.92 (m, m, SiSiWJ1 2.4 H2, tK), 730 C4 J « 2,4 H*, m). 7J5e (4 J ~ Ηϊ, 2HX 7.7® Ce. ΙΗλ 732 (d J * 8j6 Ht. 2H). 49 [C0CI3) IIJÜkM Ιββ*ϊ JÕ (m. 3H). lJS-2.Ce Cm !ES»*) 4543 ( + ) IH). 2ΛΦ-2.2! (m IH). 3JS (s, 3MX JÍ4{t J* 7.6 Hz Sfcft»*) ccaiF) I IH). 4.71-4J2 fen. 2M3, β.β2 íá J * 2Λ Hte, tHX 739 Cd, J * 2.4 Ht. tH). 7.57 (4 J 3 S.6 Hi. 2HX 7.79 (* IH), 7 JS [4 J - 86 Hf, 2HX SO ps\ ÍCDC33) â 0.81 Ci J = 7J Hí, 3M5. 128 (a J = 7.3 Ht ESJ*) 454.Í í+í IH). 16S- J-97 (*, 2NX 1.88-2.20 Cm. 3H), ZSHtM ím [MH*) OTftSPJ mX3£SCa,3HX3J4(t J-74Ht IH). 3,S« (t, a = 7jC M*. 2H), 47 i HkSi Cm. 2H), M2 Í4 J = 2.4 Ηζ, ΙΗλ 7.2S !4 J » 24 Η*. ΙΗλ 7.5* C4 J s &β Η*. ZHX 7J9 (* IHft 7MC4 J = S.Ô Hl 2H), Tabela 9
Ha. IH KMR (400 MHt) MSim/tí tefe* Sf XT MOMSO) $ %ASh\.n Cm. 3HSL t.78-ljM (m, IH* ESH 477-1 C-) I.S9-&28 Cm. 3H). 3.18 (e. atft 4.14 (t J * 7.3 Hb 11« 3*H*í 178-5.02 Cm. 2H3t 7.(68 CA J * M Ht Stík 7M {4. J * Í.6 Hi, 2HX &18 (dd, J = 2 4. &4 H*, tíft 8JM CA J * M Mi, IHX 8.70 (A <i - 24 Ht. IHft IUiek 1«. 52 Xk idSOMSO) S 1.42-1.88 ím. 4H), ZOO-ZM te 3K). ZAi <£SI*) 4241 C“> U. 3HX 3.16 (s. 3H). AU (t, J = > 3 Hs, IM>. *76-5.02 MH*) !m. 2HX 7.88 CA J = SJS Kí, 2HX 7-89 (A vi = 88 Hiv 2ΗΪ, 125(*. (H).Mt Ce, IH). Il t Cat IH), 53 :C0Ct3> S 174-1.KJ (fln. 3HX ZQi-ZM Cm, IH) ͧS*> 477 (-) 2.IO-Í23 Cun. ZM «t, J ® 18Λ, 7.9 Hit *HX 3.05 C# MH*> WX a,$4 (t, J = 7.8 Η*. 1H). 472-4J4 (m 2HX 7M fe IHX 7.5» Cdt -J = 8.fi. 1,8 Ηϊ. 2HX 7.9© Mt, J = 8.8, IJ ZHX 8107 Cs. Ifrft 8Λ0 <A J - 49 Mt, IHX β .48 C s WX 54 j ;CDCÍ3> S IjSS-I.89 ím. 3H>, ! .97-2,08 (ra, 1M> ÜBSI*·) 490.1 C + ) 209-220{ro, 2HX ZM-SM (m, ?HX 3,08 fe. 3HX 3.5« <t. ;mh»> CDMF) J s 7.0 Hi, IHX 4S3 (α Λ - M Hi, 2HX 4,71-491 Cm ÍHX β,βί CA J = ZA Kfc IHX 7M (4 J = t* He, IHi 7,5β (dJ^M Wt, 2HX 7 JSD C*, !MX 7J3 (AJ = SS ZHX 55 Jfmm ICOOS) S 1.66-Í.89 Cm, 3H), 1.98-Z20 Cie. 3Hi ÍESH) 448.1 c+> Oyf 2.37-2.44 {m. (Η). 3JW Cs. 3M). 3,5» {*, J ~ 7 6 H*, IHX [MN*) CDMW F 4,7:2-4.92 t». OTX 8J4 CA J * 11 Hfc IHX 6.97 Ct Js 81,1 H*, IH), 756 (A J = 8j6 Hi. (HX 7,69 CA J - 3U H* IHX 7,79 {*, IWGL 7jí* CA J = M m. 2HX 58 S- [CDCI3) & 171-1,91 Cm, 3HX 203-225 Cm, rESK) 410.1 Ϊ-) ..............................í Z.34-&41 Cm. (H). 3.01 (*, 3HX 467-491 (m. SM}. 7 Ji JMH*) (DMP) IcfdL J = 8.2.4.9 He, IHX 7.71 CA J - 8.8 Hi. 2HX 7JB Cd J = BA Hi. IHX 889 IdA J =8-2. 1.8 Hz. IH). 90KdA J ϊ 4#r 14 Kr. ÍM). 114 <*, IHX Tabela 10
No mmm wwmímmtíi MSCm/*) «ntn ST jOO :<j»OMSO) δ 140-1.79 (m, 3W. S84-I.SÍ (m. M SSW 4S0.2 (^) ÜB5~2J!7 Cm. 3W. 3J8 Ce. 3HX 4,22-<SS(m. fíft MH») (P^UP) t.79-SOI (ακ 2HX 77<h7.74 (m, 3H). TSl ML J = 8Λ Hi, m, 8-V8 (d, J = 8J0 Hi, W), 8Λ3 Cd, J = 9.2 H*, IH) MS CdL J * 9J Wfc 1*ft Λββ {* J = fcO H*. IHJl 11J (*, ítO. SS xOQ Íd8QMSO> â 146-1.80 (ca, 3MX 184-V5l (m. IH) SSH) 4β02 f+> tos-a.27 (m, 3h). ate e», m. «κιλ ÍMH*) Í0MF) I.7S-5.01 Cm. 2H). 7.51 Cdd, J = 8.6. 4.3 Hi. IH). 7.71 (d J = 7.8 Hs. ZH). 7,81 (d, J = 84 Hs, ZH). 8,97 Cd4 J = 7Λ I.6HS.2H). 8,43(4 4 = »^ Kc. t«& 8J8 (o, J = » 8 Hfc ΙΗλ tIJtU >H>. 59 :COC») d !2» tc, m ΙΛ5~ΪΛΙ Cm, 3H), ΙΛ?-24Κ tm IESI+) 47I.J t~) 3H). 2.38-248 (m, tK). 3Λ6 <*, 3M>. 3l«4 <t J = 7.3 Hi :mh+) Itft 4.W-4J3 (w. 2H). <*, IHX 7.55 (& J - β.β Hi. 2HX 734 W. J “85 Ht »& &SO&r. IM). 60 ;CDa3) fi !.85-!.88 Cm. m. 2üi~3t17 Cmr 3H> :es») 540.1 (-) ?. 38-2,47 Cm. IHl 3 08 <*. 3H>, 3.48 (s, 3M>, 368 (t. J = :mí4*> 7.6 Nk. «10, 3 77-380 Cm. 2H), 4jt-4uSS Cm, 2H5 Ul-4£3<m. ΖΗλ «87 (<i J = 92 Η*. IH), 7.4β <4 J * SJ Ht 2H). U3 {d. J = M Ne, Itft 7,#1 (4 J = &6 Hte1 ZHk 9.20 (r. IM). 61 ST :CDCt3i S t.72~t£7 «m. 3ΗΪ, I.B0-ZO7 (m, IM tSSW 4551 (-> Z07-2.2t Cm. 2HX 2.36-2,45 (m, tW. 2.47 Cs, 3H), 3.0$ <* :mh»> 3H) 3.59 (14 = 7.3 Hr. IH), 4.7t-4S3 (m, ZM, 7JS7 <<*t J = 8ô, tü «r. 2H). 7j63 Cdd, 4 => 8j8, 2A Hfc THi 7.89 te IH). 7J4 (DL 4 * BA IJ Hfc » Rlt CA J - 8.« Ife Irt,e.1#í4a»t4tfe, ita &2 A? C0CI3) â 1.88-1-88 Cm. Wk USbtM Cm, 2« [ESW 467.1 {» í.tí-2L2S&ft 2HI 2.44-2,82 Cmv Itft 3J* C* 3tft AM <* [MH+) 3H). 4JJ2 (*. IH), 4.71-4A3 (m. 2H>. 7jW Cdd, J = IX 4.£ H*. IH). 7.86 (dt. J = 89, IJ Hí, 2H). 791 C*. J = 88 W Η*. 2H), 830 Cdd, J = 75. 1-8 Hfc Ilft 861 <dd. J « «A I 8Hz. M. ItJ <·. IM>, Tabela 11
I <*a<A) IH PftW (400 MHi) MS Wz) KanK Ne, «3 Μβ 'CDCÍ3> õ 1*0-185 (μ. 3HX 1.88-2,08 Cm, I » ®SW 413.1 í"> O 2J98-2J8 Cm. 3H). 2.2* Ce. 3HX 2.33-2Λ2 Cm, tHX 3Λ8 (a :mh*) 3HX 3Λ9 Ci. 4 = 7* »te, IttX 4.71-454 im. 2HX 6.23 (*, IH). 7.54 (A JsMHi. 2H>. 7.92 (A J * 86 He, »0 3A7U. IHX 84 ICOCKft S tie <*t J S 7.3. 1.8 Ht, eto. 1.65-1,88 (m, IESW 44U (-) m> i JA-2J0 fe 3HX 2M (4 Js <44 TA Hz, títí, !HIH*) 2S5-3A5 Cm, l«L W»Ok 3HX 3A8 {t, 4 * 13 Kt iHX U2-4.M ím. 2MX 6-27 (a, tW, 7.S4 (A J = 8«. IJ Hr. BÚ 7,92í«fc. d =JA IAHi1 SHX 8A1 (·, 1HX, 65 -Φ-«Β imxm δ tJ7 (t, j * ta h*. m. ms-im im. $h>, BBt} 471.1 (-> 1.36-2.OS (m IH). ZJW-2.21 Cm. ZHX 2,34-2.43 Cm, IH}, SiW+) 3.08 <*, 3HX 437 (d. J = 7J3 2HX 4.71-4.93 (m 2H) JST<Ú J-TSHtr &&. IM (». IH). 7 Aí, (A J * 8A U Ha. 2MX185 (s, IHX 68 JX0" :CO<335 δ 167-1 Λ» Cm. 3HX 2Λ2-&21 Cm, M tESK) 487.1 (-1 67 23β-2Λ5 (tn. IMX 307 <«. 3ΗΧ3,θβ (», 3HX 3.MCt.J* = ÜMW*} 7.3 Hfe IHX 4.72-4-93 <m. 2HX 7 J8 (OtrJ- TA 1.» Mt SO. ΪΑβ CA 4 · 7A. UHz. 2HX AtS-AZZ (m, 2«, RSI & J = BJ Hfc IHX 8.77 («í, J » ZA Hxr ÍHX M» ;COCI3) δ 1*4-1.78 (m. 2HX IAEHtAS (m, 1H>, :esw «9.1 <-> 1,54-2,02 (w. »H3. 207-2AÍ Cm. 2H). 2 M (a. 3H) WKO 2^β-2.45 ira. IHX 30S (*. 3HX 3,75 (*i J - 7J. 6 7 Hs IHX 4.71-4A3 Cm. 2HX &&> (s. IHX TA2 (A ^ * 8A Ii m, ZMX 7JS (A J *8A IJ K*. 2H>, 8A2 te. IHX es JÇK COOK» 9 1.64-188 (m, 3HX 2Ό0-221 Cm. SHX !ESI») 449.0 ^7-246 («. IHX 3Λ7 (s. 3HX 3.» Ct, J * TA H*. IHi ÍMH*) ♦.71-4,83 <«* 2H0. 7JS {*. »HX ΊΛ&-ΊΜ Cm, 2H* I 7.91-7.90 (m, 2H). 9.28 {·. JHX Tabela 12
No HIfttAj IHftMRtttQMHx) MS W*) 69 IC0CI3) 8 ΙΛβ-1.89 <in. 3K), 2,02-2,28 Cm. 3H) &Β5*0 4921 <+) £49-2.59 Cm, IH), 3JB2 Ct 3H).4.03 Ctv d “ 7 3 Mt IH) IMH*) ÍS9-485 Cmk 2H). 732 (*, »H>. 7,47-7,53 Cm. I HO. 7j60 (4 J = ae Ht 2H>. 7.88 (* d= &S Ht 2ΗΪ. a io-s.17 {m, IH), 8.64-a«9 Cm. IHD, 9.78 (a. IN), 12£Cb«r. ÍM) 70 .CF1 ICOm) e IJJ ít J » 7.3 Ht 3Ηλ 1«3-»J87 Gn. 3H3t 3ESH-3 JSSS.1 C“í N-S 1ΑΛ-ΖΆ ím. 3M). 238-2.4T ím, IH), 11 I (s, 3KX 3,77 Ct :*»*♦> •-^s^coja J = 7.3 Ht IH). 4JS8 C*J ~ T4 Ht 2M), 4.70-4.94 <m ZHl 7J» (à, J » 8 J> Ht 2H), 7.93 (í J = 16 Hl ZfrO »£9 Cfar1 IHk Tl Mo IC0CB) * 1Λ3-ΙΑ» K 3Hl ISH-Ztt (m, 3H> $SW 487.» <~> Jft 2.37-24Ô Cm. IH). 2.59 t·. 3HX 34» í*. 3H). 3£8 ít J = EKW*) •^Vg^COjIíte Tj Ht IH*, 3.85 (*, 3H). 4,70-4.93 Cm, 2H). 7Λ2-7.54 Cm ZH), 7j91-?j97 Cm. 2H). 6Λ8 <*. !«d 72 Me ICDCI3) Ô » 87-1.88 Cm. 3H), 1.S&-221 (m. 3H)„ 131 (d SSW 44-U C-J J = UHt IH). Í37-&446η, IH). 3.0S C«. 3H). 3,S8<t»J WH*) a»m = TA Mt. 1 H>. 4 72-4,92 Cm. m\ 7 57 (A J = 9j8 Η*. 2H) m C*, 1H>, 7,84 Cd. J » 8Λ Ht 2KJ, 7571*. IH}. 8.03(4 J = 5.5 Hz, ÍWÍ- 73 ^S^OíNMea 'CDCO) ô 1.87-!50 {o., ». 2.01-2.23 Cm. 3H) ccsi+i Siei C-) X? «7-245 (m. 1W). 2.72 Ct βΗλ 3.07 Cs, m 3.Ô? (t J * MH*) t»MP) 7 3 Ht tH), 4.73*484 Gn. 2HI 7 J» (4 J * g.e Ht 2H) 7J5 Cd J - β β Ht 2HX 8.05 (<&». J * 9-2, 2.4 Ht »H) 119 Cs, IH). β.3β (<J, J = 3.8 H1. IH), ».82 (d. J = 2.4 Hi IH). 74 Xf ICOCM Õ IJBS-I-88 Cm. m 2-03-2.22 Cm. 3H) 5ESW 488üQ (“) ______j 2.37-2.44 Cm. Itft 306 (*, m. 3.ββ Ct J · = 1» Mt IH), tMtt») (OMF) 4173-453 (<«, 2M), 7.S8 Cd. J = a6 Hbt. 2HX 7JBI Cs, IH) 7.88 Cdl J = 8.8 Hi. m. 8 31 <4 J = Ht IHX 9-30 W J= UHt m Tabela 13
No. «S (Ai IHNMRWKJMHz) MS Wz) 75 xr ICOCtô) â 168-1.83 Cm, 3HX 2.04-2.23 {«λ 3HX H8*> 4Ô8.2 SOMF» UI-4N8 Cm. «H®, 3,07 í*> 3M). 3.89 (t. J = 7Ji Hz. 1HQ, IMH*) 4.74-4.83 Cm, 2HX 7.42-758 (m. 2M), 7*1 Cd J s 8.8 Mt, m. 7AS Cí, JMl 7.95-7.88 Cm. 4H>. Mi Cd, 4 - ΙΛ He. W).9.54{8, m>. η .CO1Bt leKDMSO) d 1.33 Ct J * ?.3 «*, 3H>, IJ50-183 (m, 3HX SS*) 471.1 C-I Λ-y I.6β-ίΛ5 Cm, IKX ZVhtM Cnw 3», 3L28 (s. 3HX WH*) ■kr. JHX 4.31 Ca J * e.? Mft att 4ASSA7 Ofi 2M>„ 7M I4J = 71 Hi. 2HX T OT Cd J * 7Λ Hfc 2HX 850 {«. IH) II.9 C^ ÍM). η N-O ÍSOMSO) δ 15ÍM.83 Cm. 3HX 2Λ7-13Ϊ Cm. 3HJ :esw 450.) <-) í í.37-2.48 (Mt »H>. 3.28 (*, SM), 4.77 <t J = 7.9 Hz. IHX ww*) , 183-5.06 Cm. 2MX «44 (t J = 8.1 Hí, IHX 7.71 CdA J - S 11. 2.4 Ht 1H1. í 79 Cdt J » 8.8, U Mit 2«, 8.01 tót ú S = 8.6, Ii Hi, 2HX &27 Cdd J - 7.3» 2.4 He, IHX 12^ Ca, IHX 7» H-U4nsX IdSDMSO) δ 1,47-1.69 Cm. 2HX 1.89-».78 Cm. IH) IiSl*) 4SEW (-> tm-\m Cm, IHX 2-05-2Í4 Cm 3H), 318 U 3HX 4.CÍ ;mh*> CDMB [br, IHX 4.80-501 (m. 2HX 7J7 (ád, J = β.7. 4.3 Hs, IHi 7*6(4 J = J = Bfi H*, 2HX 8,75 ídd J = 4A IJI Mft IHÍ* 9-2β í«td J - 8,7. %A Hs, tHX 11,4 <* »KX 79 V IdeDMSO) δ 1.43-1.76 Cm, 3H). I Tt-133 Cm. íW) QES!*) 459.1 C-) I m t ,89-2.27 ím. 3HX ZTO Ct J = TJ te. 2HX 3.32 Cs. 3H) £MH»} 393 (Al J * 1IA. 7.3 Hi. 2H). 3-99 Ct J = 7.9 K*. IH) *M Ct J = 48 He, IM). 4.»-Sg82 (m. SKt 6.78 Ct, IHX 7.«3 CA J = 7-S Hfc 2HX 7Λ& (4 J * 8Λ H*, 2MX 12Λ &«. 1«, SO CCDCfâ) 4 1ΛΟ-1ΛΟ ím. 2HX 2.02-SL2 I Cm. 4HX 2.3? C» SSW 553.2 <-> JHX 2,39-2.49 (m. IHX 2.77 Ct 4 * IS 2HX 3,07 (s, tMH*) JHX 3.73 Ct J * 7 J H*. IHX 4.49 Ct J = SSH*. 2H) 171-4.93 ím. 2HX β.76 (<1. J - &J8 Ht. IHX 7.52 Cd J = }-βΗζ.2ΗΧ 7.78 Cd J = &« Hí. IH). 7Λ3 Cd J * BA H* ZHX Tabela 14
Mfc f MS (mm mta. \ HUl(A) I 1H NMR(SCOMHi) .......}.................................. ............................................... 81 |(CDCI3) δ IM (t 4 - Ta H*. m. 1.6&-150 Cm. »0 «SM 4834 („j j tee-^Z* (m, 3H), 237-2.4C (m. tH>. 3.07 (*, 3HX *» & SMW*> i L = 7^ «st, IH). 443 (<*. J s 7.3 Ηϊ, 2M). 4,72*4*4 (m. 7.59 (d J = 83 Hfc 2H). 7.97 Cd J = βυβ Hx, 2H) kit C*. IH), SA4 (d J * 12 Hjs, IHX 8Λ1 Cd J * U Hs, }lH), S2 jor* (00(33) ê Ι.βδ-Ι,βΙ Oa 3Μλ 2.04-2.23 Cnv 3H> ;esi*> 438.2 (_) 2JÍ8-2.4* Cm, tHS, 3107 (#. 3H). 3.71 Çt, J - 7 J Hz. IKi ;mh*> «02 («, 3H>. 4.73-454 (m. 3SHK 7M (dt 4 ο SA í* Ht »0.787 íát j = ω. UHtttaemafel iiaass (a j = 1JHi1 INt.9.80<40*1.2 Hz. IH). 83 ícocm ô 060-0,70 (m. m. aM~im ím. zh), :E8W 448J2 C-) «Λ4-190 fe», 4H). «£»-£23 <». 3H). 2.34-2 « (m. IHi ;mh*> JuQS {*, 3HX ft, «í - D Ht IH) 46&-4S3 tet, 2H> 733 Cád J - 8.6, I4S Kü. l Ml 7.S4 (d. J = 7.9 Hit m 7 .91 (4 J = 8Λ Ht. »0, IM Qsr. ΙΗλ β.02“3.07 Onv 2H). 84 ;CDCí3) tf 1.02 Cd J - 7Λ Ht. 4*4 !.«3-1.00 CiWV 3H) IESI*) 4S0J (-> I.SÔ-ZÍS (m. 4HI £35-247 (m, ÍM). 3X* (a, 3H&, 3-83 ft CMH^ J = 7.8 «e. Irt, 4.70-4,94 Cm. 2M). 7.57 Cd J * e« ffe, JHX 7.70 <«, IH), 7.94 Cd. J = BJ M*. 2H>. 809 (d J = I.6 Hfc IH). δ.29 (s. 1H), es $ !COfiíâ) â 1.84-1,39 (ιλ 3H). Ζβ2~22<* Cm. 3MX 2,4$ Gft Deaaw 4*u (-> IH). 2.SO (s, 3HX 2.80 í*. »0. 3,08 <», 3M), 3.73 (t J - ÍMH»·) 7JS H*. I Wi Ί 70-4,95 (w, »ft 7.49-7.65 Cm. 3»ft . 7:92-7,97 Cm. 2H). 9.12 (*. IH). eg ÍODCM) Ô IJS «t J * 7Λ He. Ilft 1.41 Cd J * SJ Ht asett^í 5su (-> ΪΚ). ! »4-1âí (m, »0. 1.07-Ζ2Ο Cm. 3HX 2J8-148 ím :mh*> IH). 3.08 (s. m 3,70 Ct, J = 7.3 H*, IM). «jfr-OS (m, 2HX S.30 Cs·* dl * 6.1 Hí. IH). 7.37 (d J = 8.8 Hz. 2K) 7 75 Cd J B ae hfe. IHik 7J8 Cd J * 8J5 H*. 2H>. 8.14 Cdd J= 8A 14! K». IH), 855 (d J «IJJ Hi. 1M>, 9.75 Cs, )H). Tabela 15
3US
No. «Jft (A) tH NMR (40Q MHst) MS Cm/z) j 87 JQTsb ;COCI3) Λ 12# Ct J - 73 Mi. 3»). 1.64-181 Cl* 3» PESI*) 489.2 C“> I l.aS-2.25 Cm1 3HX 2,34-246 ím. «M>. 18? <<*. J = 7.3 H*, MM) í W, XOS C», 3HI 3.60 Ct J * 7.3 «*, IH) 4T&-4.84 ím 2 Hl1 7.S6 Wd, J = 7.S. f JB Hr1 2H>. 7.71 CdA J “ &j6, 24 Hep ÍM). 7.93 {<«1 J = 7.9, JJ Hl, 2H>, 7.98 (br. IHX &12 [4 J * 9.2 Hi1 SHK 8.22 CA J = 1.8 H*, ΙΜλ 88 JXw :<»OMSO) 0 »46-47* Cm, 3H>. 177-Ι β7 (m. IMI [ESI») 4392 C-J ÍJM-2.Z3 Cm. 3M), 3.17 C», 3», 4jG8 ii. ã = JA Mju 1HX ».44 (iJs 55 Hz. 2H), 4.78-6JOO Cm, 2HX 5.2 ( Ct J * $ü Η*. IH), 764-7.70 (m, 3H), 7.89 (A J = 86 Mi. 2H) Μ© (A J = 6.6 Hi, IN), 8.23 CdL J s. tjB H*. IH), ea Xfr ECOOT)' d 1,32 Cd J - «.t Mie, AM), 163-1.81 Cm, 3» [ESM 467J C~) 196-2,06 Cm, IH). 207-2.23 (m. 2H), 5L35-245 ím. Wi MH*) J.OS (*, 3H5. 3,58 Ct. J = 7.6 Hz. 1M). 469-4.94 Cm, 2H) 7.23 CAA J a a.7, 2.4 Wt. Í M). 757 CA J = 8.6 Hz. 2H) 7.78C*. 739 CA Js|í IMJ1 Mí CA J*ft« H* 2M), B.06 (4. J *817 Mt. ΙΗλ IKt XT' [CDCI3) 6 141 ít. 4 - 7.3 Η*. 3H>, 1.64-1.91 Cm, 3« (ESI*} 453.2 C-> 1,85-2,22 3H), 2,35HM$ Cmt ÍM). 3J3S (s. 3H). 357 Cti :mh*> J * 7J9 H*. IHJ, 4.04 Cq. J = 7.3 Hs. 2H). 4 70-4,93 Cm ÍH). 7.24 Í<M. 4 ~ 8,6. 3.1 M*. 1MÍ. 736 CA J » 7.S Has 2H), 7Λ5-795 Cm. 4H). 8.09 CA J = 9-2 Hi. IH). Sf Orf-^ ------ í--) <4'RS> i tS ^ ± 11 8a N /0^T SSM 5152 C-) (4SR> [MH*) Tabela 16
«m
mm w IH NMR (400 MH*) mmm *» (IHS) £81*) 475,5 (~) :mh*) §4 ífSR) ISM 475.J <~) ; m "Ú [CIWKl· 6 ÍAI-IAII* »0. 1Jfr*23 ím, 3H> SSW 418.1 C-) (m IH), 3,09 {*. 3M). SM J * 7JS Hfc IH) JWTI*/ 17MJ4 (m, 2H) 7.52 Cd J * SM Rs„ 2H), 7.92 (4 J * Β.β Mt, m, 8.32 (s, IMX «.* Cbrs, Mft 96 JX^°~ [COC33) ô 1.84-1.9 Kw1 3Η), 198-2,23 (m, 3HS :esj*) 484.2 {-) 23SZ46 Cm, 1», 3,06 Cfc 3H}„ 3.43 (s. 3», 553 (t J - ;mh*) 1.3 Hfc ΙΗλ 371 Ί7β Cm «Ηλ 4.44-4» Cm, 2H) 1.70-494 7,58 Cd. ^ * 1$ Hfc 2H), 7,70 1H) IM (». IH), 7.54 (d. J = 8Λ Ht 2H). 8J99 (d J * IJZ Hi1 ÍH). 91 JO [<muSO) ê 1Â3~Í,82 (m. SMX tM-ZOi <ra, JHJ SSl*) S78.Í C-) ,Ar^ (m. 3H). 313 ím. 3«, 3.40-3.65 Cm. BHX 4.11 ;mh*> ;t, J = 7J Ht JM). 4.77-δΛΟ «nt. 2H). 7M (M J = BjB Hfc IH). 7M (d, J ~ M Η*. 2M). 7.75 Cd4 J » 75 H*, IHK 7J&1 <4 J * 8,β «i. 2M9, ΙΛ4 M J = 1.2 Hfc IH), *2.7 í* JM). 88 ;COC83) S IJJt ít J= 7,3 Μι, 3M). I.83-IS1 (m. SH) £SM 4β7,ί (~) 15β”2.0β ím. IH). 2.07-223 (m. 2M). 24S-2.48 {m, IH) :¥h+) 3,09 ífc 3H9. &S7 & J » 7.» H*, II& JUMl Ct J * 6.4 Hfe 2H), 4.70-4.93 («t, 2H), 724 («*4 4 = M1 3J Hfc ΙΗλ Ϊ.51 'd. J = 8.8 Hz. 2H). 7 JS í*. Í H), 7.88-7.08 Cm. 3H), 8.05 J = s.2 H2, IH), 89 Xf :C003) δ ».«4-151 (m, m. t.98-2,24 <w, 3Η) EêSI») 46β.2 <-) 238-246 (m, IH), 2.57 Cs. 3H), 3.0« Cfc 3HX &84 (t J « :mm»> 73 Hfc |H). 4.71-4,94 (m. 2HX 7.88 <d. J * 8.6 He. 2H), J ftB (*. IH), 7.85 (d «í - β-β Hi. 2M>. 8Λ9 (d J = U H* !H). 9,32 (*, ) H). Exemplo Referência 1
(+) - 3 - Γ(1α. 3α. 4α) - difluorocicloDentil-4.31 -2- (metilsulfonila) fenila) ácido propiônico
Como no Exemplo 3, o isômero B de (4R) - 4 - benzila-3-[3-[(1a, 3α,4a)- difluorociclopentil-4,3] -2-4 (4-(metilsulfonila) fenila) propanoil]oxazolidina-2-ne (202 mg) foi usado para obter (+) - 3-[(1α, 3a, 4a) - difluorocicopentil-4,3] -2-(4- metilsulfonila) fenila) propanoil]-2-one (202 mg) foi usado para obter (+) - 3 - [( 1a, 3a, 4a)-difluorociclopentil-4,3]-2-(4-(metilsulfonaila) fenila) ácido propiônico (118 mg).
MS (Cl*) m/z: 333 (MH*)
HRMS (Cl*) para C15H19F2O4S (MH+) = calcd, 333.0972; encontrado, 333.0983. Exemplo Referência 2
(+) - 3 - í( 1a. 3a. 4a) - dufluorociclopentil-4.3T - 2 - (4-(metilsulfonila) fenila) - N- (tiazole-2-ila) propionamida
Como no Exemplo 4, (+) - 3 - [( 1a, 3a, 4a)-difluorociclopentil-4,3] - 2 - (4- (metilsulfonila) fenila) ácido propiônico (90.8 mg) e aminotiazole (67.8 mg) foram usados para obter (+) - 3 - (1a, 3a, 4a) - difluorociclopentil-4,4] - 2 - (4- (metilsulfonila) fenila) - N - tiazole-2-ila) propianamida (104 mg).
MS (EI) m/z: 414 (M*).
HRMS (EI) para C25H27F2o5sS(M*): calcd, 41.0883; encontrado, 414.0085.
Exemplo Referência 3
(+) - 3 - Γ(1β. 3α. 4α) - difluorociclopentil-4.31-2-(4-(metilsulfonila) fenila) ácido propiônico
Como no Exemplo, 1, ácido metilsulfonilfenilacético-4 (1.04 g) e (1 β, 3α, 4α ) iodeto de difluorociclopentilmetila-4,3 (.20 g) foram usados para se obter (+) - 3 - [(1 β, 3α, 4a)-difluorociclopentil-4,3] -2-(4-(metilsulfonila) fenila) ácido propiônico (1.24 g).
MS (Cl*) m/z: 333 (MH*).
HRMS (Cl*) para C15 H19F2O4SiMH*): calcd, 333.0972; encontrado, 333.0986. Exemplo Referência 4
(4R) - 4 -benzila-3-r3-r(1B. 3a. 4a)-difluorociclopentil-4.31-2-(4-metilsulfonila) fenila) propanoinoxazolidina-2-one
Como no Exemplo 2, (+) -3-[( 1 β, 3α, 4α)- difluorociclopentil-4,3]-2-(4- metilsulfonil) fenila) ácido propanoil (1.15 g( e (R) -4-benziloxazolidina (613 mg) foram usados parà obter um isômero polar menor A’ (139 mg) e um isômero polar maior B’ (207 mg) de (4R)-4-benzila-3- [(1 β, 3α, 4a)-difluorociclopentil-4,3] -2-(4(metilsulfonila) fenila) propanoiol] oxazolidina-2-one.
Isômero A’:
MS (EI) m/z: 491 (M*). HRMS (EI) para C25 H2ZF2NO5S(M+): calcad, 491.1578; encontrado, 491. 1562. Isômero B’:
MS (EI) m/z: 491 (M*).
HRMS (EI) para C25H27F2N05S(M*): calcad, 491.1578; encontrado, 491.1560. Exemplo Referência 5
M - 3 - Γ(1Β. 3α.4 α) - difluorociclopentil-4.31 -2- (4-metilsulfonila ) fenila) ácido propiônico
Como no Exemplo 3, o isômero A’ de (4R)-4-benzila-3-[3-(^, 3a, 4a) - difluorociclopentil-4,3]-2-(metilsulfonila) fenila) propanoil] oxazolidina-2-one (150 mg) foi usado para obter (-) - 3- [(1 β, 3α, 4a)-difluorociclopentil-2-(4- (metilsulfonil) fenila) ácido propiônico (85.9 mg).
MS (Cl*) m/z: 333 (MH+).
HRMS (Cl*) para Ci5H19F204S(MH*) : calcd, 333.0 972; encontrado, 333.0934 . Exemplo Referência 6
(+) - 3 - [(1β.3α. 4α) - difluoropentil1-2-(4-(metilsulfonila) fenila) ácido propiônico Como no Exemplo 3, o isômero B’ de (4R)-benzila-3-[(-) - 3 - [(1 β,3α, 4α) - difluoropentil]-2-(4-(metilsulfonila) fenila) proanoil] oxazolidina-2-one (110 mg) foi usado para obter (-) - 3 - [(1β,3α, 4α) - difluoropentil]-2-(4-(metilsulfonila) fenila) ácido propiônico (67.3 mg).
MS (Cl*) m/z: 333 (MH*).
HRMS (Cl*) para Ci5H19F204S(MH*): calcd, 333.09 72; encontrado, 333.0952. Exemplo Referência 7
(+) - 3 - [(16.30. 4a) - difluoropentin-2-(4-(metilsulfonila) fenila) -N- (tiazole-2- ila) propionnamida
Como no Exemplo 4, (-) - 3 - [(1 β,3α, 4α) - difluoropentil]-2-(4-(metilsulfonila) fenila) ácido propiônico (66.6 mg) e aminotiazole-2 (49.0 mg) foram usados para obter (-) - 3 - [(1β,3α, 4α) - difluoropentil]-2-(4-(metilsulfonila) fenila) -N- (tiazole-2- ila) propianamida ( 60.3 mg).
MS (EI) para C25H27F2NO5S(M*): calcs, 414.0883; encontrado, 414.0891. Exemplo Referência 8
(+) - 3 - [(1Β.3α. 4α) - difluoropentill-2-(4-(metilsulfonila) fenila) - N- (tiazole-2- ila) propionnamida Como no Exemplo 4 (+) - 3 - [(1β,3α, 4α) - difluoropentil]-2-(4-(metilsulfonila) fenila) ácido propiônico (45.3) e aminotiazole-2 (33.9 mg) foram usados para obter (+) - 3 - [(1β,3α, 4α) - difluoropentil]-2-(4-(metilsulfonila) fenila) -N- (tiazole-2-ila) propionamida (40.6 mg).
MS (EI) m/z: (M*) .
HRMS (EI) para C25H27F2N05S(M*): calcd, 414 .0882; encontrado, 414.0844. Exemplo Referência 9
(Ία. 3α. 4α) - iodeto de difluorociclopentil-4.3 Etapa I
[( 1α. 36. 4B)-dihidroxiciclopentil-4,3) benzoato de metila (Fórmula química 13)
Metilmorfolina-N, óxido-N (50% de solução aquática, 22.0 mL) e tetraóxido ósmio (2.5% solução de butanol-t , 1.90 mL) foram dissolvidos em acetona (190 mL). Enquanto esta solução era agitada, (3-ciclopentene-1-ila) benzoato de metila (Tradução de Pedido de PCT Publicação Japonesa No. 7-506 816)(20.2 g) em acetona (125 mL) foi adicionado gradualmente no período de 105 minutos e a mistura agitada por adicionais 15 horas em temperatura ambiente. Subseqüentemente, cloroforme (310 mL) e água ( 190 mL) foram adicionados e a camada orgânica foi separada. A camada orgânica separadas foi lavada seqüencialmente c om 1 mol/L de ácido hidroclórico 2 x 90 mL), água ( 90mL) e uma solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado (60 mL), seguido por secagem com sulfato de sódio anidro e concentração sob reduzida pressão. Ao resíduo resultante, tolueno (120 mL) foi adicionado e os cristais resultantes foram coletados por filtragem para dar [( 1α, 3β,4β) -dihidroxiciclopentil-4,3] benzoanto de metila (16. 9 g).
1H NMR (CDCI3) δ 1.71-1.78 (m, 2H), 1.95-2 -02 (m, 2H), 2.27 (br, 2H), 2.75- 2.87 (m, 1H), 4.19-4.23 (m, 4H), 7.43-7.47 (m, 2H), 7.55-7.59 (m, 1H), 8.01- A filtragem foi concentrada sob reduzida pressão para dar uma mistura de [(1a, 3β, 4β) -dihifdroxiciclopentil-4,3 ] benzoato de metila e [(1 β, 3β,4β)- dih idroxiciclopentil] benzoato de metila e [(1 β, 3β, 4β)- dihidroxiciclopentil] benzoato de metila (4.23 g. uma mistura 1:2 como determinado pelo raio de integração em 1H NMR (CDCI3) δ 1.58-1.65 (m, 1.3H), 1.71-1.78 (m, 0.7H), 1.96-2.17 (m, 2H), 2.75-2.85 (m, 1H), 4.09-4.32 (m, 4H), 7.42-7.46 (m, 2H). 7.54-7.59 (m, 1H), 8.01- 8.06 (m, 2H).
Etapa Il
6aa)-(tetrahidro-4H-cicloDenta-1.3.2-dioxatiol-5-ila) benzoato de metila dióxido - S.S
(Fórmula química 14)
[(1α, 3β, 4β)^ΐ^Γθχϊα'οΙορβηίΐΙ-4,3 ] benzoato de metila (5.00 g) foi suspenso em tetracloreto de carbono (75 mL). À esta solução, cloreto de tionil (1.90 mL) foi adicionado e a mistura foi colocada sob refluxo por 1.5 horas sob agitação. Subseqüentemente, adicional cloreto de tionil (0.50 mL) foi adicionado e a mistura posta sob refluxo por 1 adicional hora sob agitação. A mistura da reação foi então concentrada sob reduzida pressão. Ao resíduo resultante, tolueno (25 mL) foi adicionado e a mistura foi concentrada sob reduzida pressão. A secagem do concentrado sob reduzida pressão deu (3aa, 5aa, 6aa) - (tetrahidro-4H- ciclopenta-1,3,2-dioxatiol-5-ila) benzoato de metila óxido-S (6.09 g). O resultante (3aa, 5a, 6aa) - (tetrahidro-4H-ciclopenta-1,3,2-dioxiatiol-5 —ila) benxzoato de metila óxido-S (4.27 g), acetonitrila (30 mL) e tetracloreto de carbono (30 mL) foram misturados juntos. À esta mistura, periodato de sódio (6.46 g), hidrato de cloreto de rutênio (31.3 mg) e água (30 mL) foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. Subseqüentemente, diclorometano (50 mL) foi adicionado e o material insolúvel foi removido por filtragem. A camada orgânica da filtragem foi separada e a camada aquosa extraída com diclorometano (50 mL). A camada orgânica e o extrato de diclorometano foram combinados e lavados seqüencialmente com 1mol/L de uma solução de tiosulfato sódio aquoso (2 x 40 mL) e água (2 x 40 mL). A camada orgânica lavada foi secada com sulfato de sódio anidro e concentrada sob reduzida pressão. O resíduo foi secado sob reduzida pressão para dar (3aa, 5a, 6aa)-(tetrahidro-4H-ciclopenta-1,3,2-dioxatiol-5-ila) benzoato de metila, dióxido-S,S (4.35 g).
MS (Cl*) m/z: 299 (MH+).
HRMS (Cl*) para Ci3H15O6S (MH*): calcd, 2 99.0589; encontrado, 299.0593. Etapa Ill
ί(1α, 3α. 4β) -3-fluoro-4-hidroxiciclopentin benzoato de metila (Fórmula química 15)
Hidrato de fluoreto de tetrabutilamônia (571 mg) foi dissolvido em acetonitrila desidratada (5 mL) e a solução sendo concentrada sob reduzida pressão. Isto foi repetido duas ou mais vezes e o resíduo secado à 40° C por 45 minutos sob reduzida pressão. O resíduo resultante foi dissolvido em acetonitrila desidratada (5 mL) e (3aa, 5a, 6aa)-(tetrahidro-4H-ciclopenta-1,3,2-dioxatiol-5-ila) benzoato metila dióxido-S,S (500 mg) foi adicionado. Esta mistura da reação foi exposta sob refluxo por 45 minutos sob agitação e então concentrada sob reduzida pressão. O resíduo foi dissolvido em etanol ( 5 mL) e ácido sulfúrico ( 0.15 mL) foi adicionado. A mistura foi novamente colocada sob refluxo por 10 minutos sob agitação e concentrada sob reduzida pressão. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (40 mL) e a solução foi lavada seqüencialmente com uma solução de bicarbonato de sódio saturado ( 5 mL) e com uma solução de cloreto de sódio saturado, e concentrada sob reduzida pressão. O resíduo resultante foi purificado por uma coluna cromatográfica de gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etila = 1:1) para dar [(1α, 3a, 4β) - 3 -fluoro-4- hidroxiciclopentil/ benzoato de metila (342 mg).
MS (El_m/z: 238 (M*).
HRMS (EI) para C13H15F03(M*): calcd, 238.1005; encontrado, 238.1046. Γ(1α. 3α. 4α) - difluorociclopentil-4.31 benzoato de metila (Fórmula química 16)
£
0
[( 1α, 3a, 4β) - 3 - fluoro -4-hidroxiciclopentil] benzoato de metila (326 mg) foi dissolvido em tetrahidrofuran desidratado (5 mL). Para esta solução, bis (metoxietila-2) trifluoreto de aminosulfúrico (455 mg) em tetrahidrofuran desidratado ( 2 mL) foi adicionado e a mistura foi colocada em refluxo por 1.5 horas sob agitação. Subseqüentemente, a mistura da reação foi pulverizada em uma solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado (10 mL) e a mistura foi extraída com acetato de etila ( 2 x 30 mL). O extrato do acetato de etila foi combinado, lavado com uma solução de cloreto de sódio saturado (2x10 mL), secada com sulfato de sódio anidro e concentrado sob reduzida pressão. O resultante resíduo foi purificado por um coluna de gel de sílica (eluante: hexano/acetato de etila = 4.1) para dar [(1a, 3a, 4a) - difluorociclopentil-4,3) benzoato de metila (233 mg).
MS (Cl*) m/z: 241 (MH*)
HRMS (Cl*) Ci3Hi5F20202(MH*): calcd, 241 .1040; encontrado, 241.1043.
Etapa V
Γ(1α. 3α. 4α) - difluorociclopentil-4 .31 metanol (Fórmula química 17)
[(1a, 3a, 4a)- dicfluorociclopentil-4,3] benzoato de metila (221 mg) foi dissolvido em etanol (3 mL). À esta solução, uma solução aquosa ( 1 mL de) carbonato de potássio (191 mg) foi adicionado e a mistura ficando sob refluxo por 4 horas sob agitação. Subseqüentemente, a mistura da reação foi concentrada sob reduzida pressão e o resíduo resultante sendo purificado por uma coluna de gel de sílica (eluante: hexano/acetato de etila - 1:2) para dar [( 1a, 3a, 4a) - difluorociclopentil-4,3] metanol (123 mg). MS (Cl*) m/z: 137 (ΜΗ*).
HRMS (Cl*) ParaC6HnF2O (MH*): calcd, 137.0778; encontrado, 137.0801. Etapa Vl
(1α. 3α. 4α)- difluorociclopentil-4,3] iodeto de metila (Fórmula química 18)
lodo ( 120 mg) foi adicionado à uma solução de imidazole (64.5 mg) e trifenilfosfina (124 mg) em diclorometano (2.0 mL) sob resfriamento com gelo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Subseqüentemente, [(1a, 3a, 4a) - difluorociclopentil-4,3] metanol (43.0 mg) em diclorometano (0.5 mL) foi adicionado e a mistura então agitada à temperatura ambiente por adicionais 4 horas. O material insolúvel foi removido por filtragem e a filtragem concentrada. A purificação do resíduo resultante por coluna cromatográfica de gel de sílica deu (1a, 3a,4a)-iodeto de difluorociclopentilmetila (28.0 mg).
MS (EI) m/z: 246 (M*).
HRMS (EI) para C6H9F2I (M*): calcd, 245.9717; encontrado, 245.9471.
Exemplo Referência 10
(1β. 3α. 4α) - difluorociclooentil iodeto de metila Etapa I
(3aa. 5B. 6aa)- (tetrahidro-4H-ciclopenta-1.3.2 -dioxatiol-5-ila) benzoato de metila dióxido-S.S
Uma mistura (4.23 g) de [(1α, 3β, 4β) - dihidroxiciclopentil-4,3] benzoato de metila e4 [( 1 β, 3β, 4β)- dihidroxiciclopentil-4,3] benzoato de metila obtido na Etapa I do Exemplo Referência 9 foi misturado com tetracloreto de carbono (75 ml). À esta mistura, cloreto de tionil (2.00 mL) foi adicionado e a mistura sob refluxo por 30 minutos sob agitamento. Subseqüentemente, a mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida. Tolueno (75 mL) foi adicionado ao resíduo e a mistura foi novamente concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi secado sob pressão reduzida. O resíduo seco foi misturado com acetonitrila (35 mL) e tetracloreto de carbono (35 mL). Isto foi seguido pela adição de periodato de sódio (7.66 g), hidrato de cloreto de rutênio (3 7.1 g) e água (35 mL) e misturado à temperatura ambiente por 30 minutos. Subseqüentemente, diclorometano (60 mL) foi adicionado e o material insolúvel foi re movido por filtragem.
A camada orgânica da filtragem foi separada e a camada aquosa extraída com 5 diclorometano (60 mL). A camada orgânica e do extrato de diclorometano foram combinadas. A camada orgânica combinada foi lavada seqüencialmente com 1mol/L de solução aquosa de tiosulfato de sódio (2 x 50 mL) e água (2 x 50 mL), secada com sulfato de sódio anidro (2 x 50 mL) e concentrada sob reduzida pressão. O resíduo resultante foi purificado por uma coluna de gel de sílica 10 (eluante: hexano/acetato de etila = 1:1) para dar (3aa, 5β, 6aa)- (tetrahidro-4H- ciclopenta-1,3-2-dioxatiol-5-ila) benzoato de metila, dióxido-S,S (2.43 g) e (3aa,5a, 6aa)-(tetra-hidro-4H-ciclopenta-1,3,2-dioxatiol-5-ila) benzoato de metila, dióxido-S, S (1.33 g).
MS (EI) m/z: 298 (M+)
HRMS (EI) para Ci3H14O6S (M+): calcd, 298.0511; encontrado, 298.0493.
Etapa Il
ΓΠΒ. 3a. 4B)-3-fluoro-4-hidroxiciclopentiH benzeato de metila Usando (3aa, 5β, 6aa)-(tetrahidro-4H-ciclopenta-1,3,2-dioxatiol-5-ila) benzoato de metila, dióxido-S,S (1.00 g), a reação foi realizada como na Etapa Ill do Exemplo Referência 9 para obter [(1 β, 3α, 4β)-3-ίΙυοΓθ-4-Ι^ΓθχίοϊοΙορβηΙΐΙ] benzoato de metila (660 mg).
MS (CI+) m/z: 239 (MH+).
HRMS (CI+) para C13H16FO3 (MH+): calcd, 239.1083; encontrado, 239.1040.
Etapa Ill
ΓΠΒ. 3a. 4a)-3.4-difluorociclopentin benzoato de metila
Usando [(1 β, 3α, 4β)-3-ίΙυοΓθ-4-Ι·^ΓθχΐαοΙορβηΐΐΙ] benzoato de metila (664 mg), a reação foi realizada como na Etapa IV do Exemplo Referência 9 para obter [(1 β,
3a,4a)-difluorociclopentil-4,3] benzoato de metila (365 mg).
MS (CI+) m/z: (MH+)
HRMS (CI+) ParaC13H15F2O2 (MH+): calcd, 241.1040; encontrado, 241.1012. Etapa IV
IY1 B.3a.4a)-difluorociclopentil-4.31 metanol Usando [(1 β, 3α, 4α) -difluorociclopentil-4,3] benzoato de metila (349 mg), a reação foi realizada como na Etapa V do Exemplo Referência 9 para obter [(1β, 3α, 4a)-difluorociclopentil-4,3]metanol (84 mg).
MS (CI+) m/z: 137 (MH+)
HRMS (CI+) para CeH11F2O (MH+): calcd, 137.0778; encontrado, 137.0754.
Etapa V
(1B.3a.4a)-difluorociclopentil-4.31 iodeto de metila
Usando (1 β, 3α, 4a)-difluorociclopentil-4,3] metanol (3.46g). a reação foi realizada como na Etapa Vl do Exemplo Referência 9 para dar (1 β, 3α, 4α)- difluorociclopentil-4,3] iodeto de metila (4.72g).
MS (EI) m/z: 246 (M+).
HRMS (EI) para C6H9F2I (M+): calcd, 245.9717; encontrado, 245.9749.
Exemplo Teste 1 Teste de Atividade GK
A atividade G K foi determinada pela medição da quantidade do NADH produzido em um reação da conjugação catalisada por glicose-6-dehidrogenase, mais preferivelmente do que pela medição da quantidade da glicose-6-fosfato produzida na reação catalisada pela giclocinase.
(Preparação do Recombinante GK)
Clonagem hepática humada ou alicocinases pancreáticas e suas proteínas recombinantes
Baseado na seqüência hepática humana GK (Acesso do Banco de Gen Número: NM_ 033507) e a seqüência humana pancreática GK (Acesso do Banco de Gen Número: NM_000162), os PCRs foram realizados usando DNA polimerase Pyrobest (TaKaRa) e usando cDNA hepático humano (CIontech) e cDNA 25 pancreática humana (CIotech) como padrão. Os genes clonados foram expressados em E. coli em frações solúveis como proteínas de fusão His- identificadas que são 6xHis-identificadas no terminal-C. As células foram rompidas por sonicação e o rompimento foi centrifugado e o super-flutuante coletado. O super-flutuante foi sujeito à purificação por cromatografia por 30 afinidade por metal queliforme.
A enzima purificada foi armazenada à - 80° C em um isolador HEPES (pH 7.3) contendo 12.5 mM HEPES, 75 mM KC1, 0.5 mM MgCI2, 0.5 mm DTT, 2.5 nM glicose e 50% de Glicerol. (Análise da Atividade GK)
A atividade GK foi analisada usando uma meia-área de uma chapa inferior bem plana-96 (Costar) à 25° C. A incubação da mistura foi preparada para conter 25 mM isolador HEPES (pH 7.1) (Invitrogen)1 25 mM KC1 (Wako Pure Chemical Industries), 2 mM MgCI2 (Wako Pure Chemical Industries), 5-nMD-glicose (Wako Pure Chemical Industries), 1 mM ATP (Roche), 1 mM NAD (Sigma), 1mM ditiotreitol (Wako Pure Chemical Industries), 5 Unidades /ml G6 PDH (Sigma), 0.1% BSA (Sigma), e um composto de teste ou 5% de DMSO, e GK.
Cada composto de teste foi dissolvido em DMSO. 2 pL desta solução foi adicionado à 20 pL de uma solução contendo o isolador HEPES (pH 7.1, KC1, MgCI2. D-glicose, ATP, NAD e ditiotreitol. 18pL de uma solução contendo G 6PDH, BSA e o recombinante GK foram então adicionados para se iniciar a reação. O GK foi adicionado de modo que o aumento na absorção foi de 0.002 à 0.003 em um minuto na presença de 5% de DMSO. Usando uma espectrofotômetro de micro-chapa SPECTRAmax 190 (Dispositivo Molecular), o aumento na absorção em 340 nm foi medida por 15 minutos após a reação ter sido iniciada. O aumento foi medido nos primeiros 10 minutos e usado para avaliar a atividade.
Notou-se que a atividade hepática GK aumentou em 150% ou mais na presença de 10 μΜ do Composto No. 11 ou No. 14 e para 200% ou mais na presença de μΜ de quaisquer dos Compostos No 1 ao No. 10, No. 12, No. 13, No. 15 ao No. 17, No. 20, No. 21, No. 23, No. 25, No. 27, No. 30, No. 31, No. 33 ao No. 36. No. 43 ao No. 46, No. 48, No. 50, No. 54, No. 55, No. 60 , No. 61, No. 68, No. 69, No. 71, No, 73 ao No. 75, e No. 79 ao No. 82, relativa à atividade hepática GK observada para a não inclusão de nenhum desses compostos.
Exemplo Teste 2 Teste da Atividade Hipoglicêmica
Usando um camundongo macho ICR de 7 à 9 semanas (Charles River Laboratories, Japan), o efeito de cada composto do teste nos níveis de glicose no sangue foi observado. Especificamente, cada composto foi dissolvido em uma mistura 60:40 de Gelucire44/14 (Gatefosse) e PEG400 e foi oralmente administrada à animais após um rápido perído de 2 horas (30 mg/kg, 10 mL/kg). Usando um tubo revestido com tetraacetato etilenediamina dipotássio, amostras de sangue foram coletadas da veia do rabo imediatamente antes da administração (Pré-valor), e 0.5 , 2 e 4 horas após a administração. As amostras de sangue foram centrifugadas (4o C, 3.00 g, 3 minutos) para obter amostras de plasma.
Cada amostra foi diluída em salina fisiológica com 5 dobras e o nível e glicose no sangue foi medido usando um testador de glicose-CII (Wako Pure Chemical Industries). 10 μΙ_ de uma das amostras de salina fisiológica e 100 mg/dL de uma solução de glicose padrão (200 mg/dL de solução de glicose padrão diluída em salina fisiológica com duas dobras) foram colocadas em uma chapa bem plana-96. 150 μί de uma solução formando cor foi adicionado à cada chapa e na chapa que estava à esquerda à 37° C por 5 minutos de modo a permitir que a solução desenvolvesse cor. Usando um leitor Iuminescente Lucy2 (AIoka), as medições foram tidas em OD = 492 nm. A aumento na glicose sigma (significa o aumento nos níveis de glicose em cada ponto de coleta de sangue relativo ao Pré-valor) foi determinado à partir do aumento no nível de glicose em cada ponto de coleta de sangue relativo ao Pré-valor.
Foi demonstrado quer o aumento no nível de glicose sigma foi 30% ou mais para cada um dos Compostos No. 1, No. 2, No. 3, No. 17, No. 27, No. 30, No. 35. No.
36, No. 46, No. 54, No. 55 e No. 74, onde nenhum dos Compostos Referências No. 2 e No. 7 e No. 8 resultaram em um aumento da glicose sigma superior à 15%.
Exemplo Teste 3 Teste farmaconético In vivo
Usando u m camundongo macho ICR de 6 semanas (Charles River Laboratories Japan), a bioviabilidade oral de cada composto de teste foi avaliada. Especificamente, cada composto de teste foi dissolvido em dimetilsulfoxida (Sigma, DMSO) e a solução foi adicionada à 1/5 M de uma solução aquosa de fosfato dihidrogênio sódio (Wako Pure Chemical Industries) para uma concentração de 200 μΜ. DMSO foi adicionado à final concentração de 30%. A solução resultante foi administrada à animais. Como um grupo de injeção intravenosa, um grupo de camundongos ICR, rapidamente por toda a noite foram injetados nas veias dos seus rabos com a solução do composto de teste (ΙμΓηοΙ/kg, 5 mL/kg). 5, 15 e 30 minutos após e 1, 2, 4, 8 e 24 horas após a administração intravenosa, amostras de sangue foram coletadas do fundo de olho de cada animal usando um tubo capilarmente revestido de heparina. As amostras de sangue foram centrifugadas para se obter amostras de plasma. Como no grupo de administração oral, um grupo de camundongos foram administrados oralmente de maneira forçada com a mesma solução (2 pmil/kg, mL/kg). Amostras de sangue foram coletadas do fundo do olho 15 e 30 minutos após e 1, 2, 4, 8 e 24 horas após a administração oral e foram centrifugadas para se obter amostras de plasma. 10 pL do plasma separado foi diluído com 100 pL de salina fisiológica e 10 pL de dimetilsulfoxida (sigma) e analisada por um espectrômetro de massa quádrupla-tripla equipado com cromatografia líquida (API-300, Applied Biosystems) para a concentração de plasma do produto não alterado. A área sob a curva de tempo de concentração do plasma (AUC) foi determinada pelo método trapezoidal. A bioviabilidade de um composto do teste foi determinada pela divisão da média AUC do grupo administrado oralmente corrigida para a dose pela média AUC do grupo de administração intravenosa. O Composto No. 1 mostrou 50% ou mais de bioviabilidade.
Exemplo Teste 4 Teste de estabilidade metabólica de
microssomos do fígado In vitro (Método 1)
Em um tubo de teste de vidro , cada composto do teste foi incubado com uma solução contendo microssomos de fígado humano (Xenotech) ou murina (originalmente preparado para camundongos ICR com sete semanas de vida)(Charles River Laboratories Japan) originalmente à 37° C por 5 minutos para avaliar a estabilidade metabólica do composto. A mistura da incubação continha 100 nM de isolante de fosfato de potássio (pH 7.4, Wako Pure Chemical Industries), 3 m M MgCI2 (Wako Pure Chemical Industries), 5mM de glicose-6- fosfato (Roche), 1 mM de EDTA (Tokyo Chemical Industry), 1 I.U de glicose-6- fosfato dehidrogenase (Roche) e 1 mg/mL de microssomo de fígado. Um composto do teste foi dissolvido em DMSO e a solução foi adicionada à mistura da reação para uma concentração final de 1 μΜ. A processo metabólico foi iniciado pela adição de uma solução de NADPH (Roche) para uma concentração final de 1 mM e foi terminada após 5 minutos pela adição de um igual volume de acetonitrila (Fischer). Após o término do processo, o super- flutuante foi separado por centrifugação e analisado por um espectrômetro de massa equipado com cromatografia líquida (SHIMADZU 201OA) para a concentração do produto não alterado. A clareza metabólica tanto em humanos como em camundongos foi de 0.06 mLVmg de proteína ou inferior para cada um dos Compostos No 1, No. 2 e No. 3.
(Método 2)
Em um tubo de teste de vidro, cada composto do teste foi incubado com uma solução contendo microssomos de fígado de humanos (Xenotech) ou murina (originalmente preparado de camundongos ICR de 7 semanas de vida) (Charles River Laboratories Japan) originalmente à 37° C por 25 minutos para avaliar a estabilidade metabólica do composto. A mistura da incubação continha 100 mM de isolante de fosfato de potássio (pH 7.4, Wako Pureê Chemical Industries), 3mM MgCI2 (Wako Pure Chemical Industries), 5 mM de glicose-6-fosfato (Roche), 1 mM de EDTA (Tokyo Chemical Industry), 1 I. U. de glicose- 6- fosfato dehidrogenase (Roche) e 0.2 mg/mL de microssomo de fígado. Um composto do teste foi dissolvido em DMSO e a solução foi adicionada à mistura da reação para uma concentração final de 1 μΜ. O processo metabólico foi iniciado pela adição de uma solução de NADPH (Roche) para uma concentração final de 1 mM e foi terminada após 25 minutos pela adição de um igual volume de acetonitrila (Fischer). Após o término do processo, o super-flutuante foi separado por centrifugação e analisado por um espectrômetro de massa equipado com cromatografia líquida (SHIMADZI 2010A) para a concentração do produto não alterado. A clareza metabólica tanto em humanos como em camundongos foi de
0.05 mL/min/mg proteína ou inferior para cada um dos Componentes No. 1, No.
17, No. 27, No. 30, No. 35, No. 36 e No. 46.
Aplicabilidade Industrial
Os compostos da presente invenção agem como efetivos ativadores GK ou agentes hipoglicêmicos causando febre como efeito colateral (como uma prolongação do intervalo QT e hipoglicemia) e são apropriados no tratamento e prevenção de diabetes, obesidade e outras doenças.

Claims (21)

1. “COMPOSTO”, representado pela seguinte fórmula geral (1) , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (Fórmula química 1) <formula>formula see original document page 48</formula> (caracterizado por o átomo de carbono denotado por * estar na configuração-R; R1 e R2 serem cada, independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo alógeno, um grupo amina, um grupo hidroxila, um grupo hidroxilamina, um grupo nitro, um grupo ciano, um grupo sulfamoila, um grupo alcila Ci-C6 , um grupo alcoxila Ci-C6 um grupo alcilasulfanila C1-C6, um grupo alcilasulfinila C1-C6 ou um grupo alcilasulfonila C1-C6; e A sendo um grupo heteroarila substituível ou insubstituível.
2. “COMPOSTO”, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R1 ser um átomo de hidrogênio e R2 ser um grupo alcilasulfonila C1-C6,
3. “COMPOSTO”, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R1 ser um átomo de hidrogênio e R2 ser um grupo metilasulfonila.
4. “COMPOSTO”, de acordo com as reivindicações 1; 2 ou 3, representado pela seguinte fórmula geral (1a), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (Fórmula química 2) <formula>formula see original document page 48</formula> (caracterizado por *, R1 , R2 e A serem como acima definidos).
5. “COMPOSTO”, de acordo com as reivindicações 1; 2 ou 3, representado pela seguinte fórmula geral (1b), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: (Fórmula química 3) <formula>formula see original document page49</formula> (caracterizado por *, R1, R2 e A serem como acima definidos).
6. “COMPOSTO” de acordo com as reivindicações 1 ; 2 ; 3 ; 4 ou 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por A ser um grupo heteroarila que seja mono-substituível ou não substituível com um átomo alógeno, um grupo alcila Ci-C6 , um grupo alcoxi Ci-C6, um grupo nitro, um grupo ciano ou - (CH2)mC(O)OR3 (caracterizado por R3 ser um átomo de hidrogênio ou um grupo alcila Ci-C6 , e m ser um número inteiro de 0 à 2).
7. “COMPOSTO”, de acordo com as reivindicações 1 ; 2 ; 3 ; 4 ou 5, ou um sal farmaceutiucamente aceitável do mesmo, caracterizado por A ser um grupo heteroarila mono-substituível ou não substituível com um átomo alógeno ou um grupo alcila Ci-C6.
8. “COMPOSTO”, de acordo com as reivindicações 6 ou 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por A ser u m grupo heteroarila mono-substituível ou insubstituível que seja um anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros contendo 1 à 3 heteroátomos selecionados de um átomo sulfúrico, um átomo de oxigênio, e um átomo de hidrogênio, um dos quais sendo um átomo de nitrogênio adjacente à um átomo ligando o anel.
9. “COMPOSTO”, de acordo com as reivindicações 6 ou 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por A ser um grupo heteroarila mono-substituível ou insubstituível que seja um anel heterocíclico fundido contendo um anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros contendo 1 à 3 heteroátomos selecionados de um átomo sulfúrico, um átomo de oxigênio, e um átomo de nitrogênio, um dos quais sendo um átomo de nitrogênio adjacente ao átomo ligando o anel.
10. “COMPOSTO”, de acordo com as reivindicações 6 ou 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por A ser um grupo heteroarila mono-substituível ou insubstituível que seja selecionado do seguinte: (Fórmula química 4) <formula>formula see original document page 50</formula>
11. “COMPOSTO”, caracterizado por ser (R) -3- ((1 r, 3R, 4S)- difluorociclopentil-4,3) -2-(4-(metilsulfonila)fenila) -N- (tiazole-2-ila) propionamida, (R) -3-((1r, 3R, 4S) - difluorociclopentil-4,3) - 2- (4-(metilsulfonila) fenila) - N- (5-fluorotiazole-2-ila) propionamida, (R) -3- ((1 r, 3R, 4S)- difluorociclopentil-4,3) -2- (4-(metiIsuIfoniIa) fenila) -N- (1 metilpirazole-3-ila) propionamida, (R) -3-((1r, 3R, 4S) -difluorociclopentil-4,3)-2-(4-(metilsulfonila) fenila) -N- (pirido[3,3-d] tiazole-2-ila) propianamida ou (R) -3- ((1 3r, 3R, 4S) - diflurociclopentiM,3) -2-(4-metilsulfonila) fenila) -N-(3-metiltiadiazo!e-5-ila) propionamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. “COMPOSTO”, caracterizado por ser (-) -3- [(1α,3α,4a) - difluorociclopentil-4,3] -2 - (4-(meti Isu Ifoni Ia) fenila -N- (tiazole-2-ila) propionamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. “COMPOSTO”, caracterizado por ser (-) - 3- [(1α,3α,4a) - difluorociclopentil-4,3] -2- (4-(metilsulfonila) fenila -N-(5- fluorotiazole-2-ila) propionamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
14. “COMPOSTO”, caracterizado por ser (-) -3-[(1α,3α,4α) - diflurociclopentil- 4,3] -2-(4- (metilsulfonil) fenila) -N- (1 -metilpirazole-3-ila) propionamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
15. “COMPOSTO”, caracterizado por ser (-) -3-[( 1α,3α,4a) - difluorociclopentil-4,3] -2- (4- (metilsulfonila) fenila - N- (pirido [3,2-d] tiazole-2- ila] propionamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
16. “COMPOSTO”, caracterizado por ser (-) - 3 - [(1α,3α,4a) - difluorociclopentil] -2- (4-(metilsulfonil) fenila) - N - )3- metiltiadiazole-5-ila) propionamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
17. “MÉTODO PARA TRATAMENTO OU PREVENÇÃO DE DIABETES”, caracterizado por compreender a administração do composto de acordo com as reivindicações 1 ;2;3;4;5;6;7;8;9;10; 11 ; 12 ; 13 ; 14 ; 15 ou 16, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
18. “USO DO COMPOSTO”, de acordo com as reivindicações 1 ; 2 ; 3 ; 4 ; 5 ; 6; 7 ; 8 ; 9 ; 10 ; 11 ; 12 ; 13 ; 14 ; 15 ou 16, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, caracterizado por possibilitar a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de diabetes.
19. “COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA”, caracterizada por compreender o composto de acordo com as reivindicações 1 ;2;3;4;5;6;7;8;9;10;11 ; 12 ; 13 ; 14 ; 15 ou 16, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
20. “COMPOSTO”, representado pela seguinte fórmula geral (3): (Fórmula química 5) <formula>formula see original document page 51</formula> (caracterizado por o átomo de carbono denotado por * estar na configuração-R; R1 e R2 serem cada um independentes de um átomo de hidrogênio, um átomo alógeno, um grupo amina, um grupo hidroxila, um grupo hidroxiamina, um grupo nitro, um grupo ciano , um grupo sulfamoila, um grupo alcila C1-C6, um grupo alcoxi C1-C6, um grupo alcisulfanila C1-C6, um grupo alcilasulfinila C1-C6 ou um grupo alcilsulfonila C1-C6).
21. “COMPOSTO”, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado por R1 ser um átomo de hidrogênio, e R2 ser um grupo metilsulfonila.
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