BRPI0716909A2

BRPI0716909A2 - Composto agonista de receptores de s1p1/edg1, composição farmacêutica que o compreende e usos do composto

Info

Publication number: BRPI0716909A2
Application number: BRPI0716909-4A
Authority: BR
Inventors: Martin Bolli; Claus Mueller; Boris Mathys; David Lehmann Voss; Oliver Nayler; Joerg Velker; Beat Steiner
Original assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2006-09-21
Filing date: 2007-09-10
Publication date: 2013-11-05
Also published as: EP2069318A1; WO2008035239A1; JP5250556B2; IL197693A0; US8044076B2; MX2009002915A; US20100087495A1; KR20090051774A; EP2069318B1; CN101522645B; MA30784B1; RU2009114749A; NO20091553L; JP2010504320A; CN101522645A; CA2662673A1; RU2442780C2; AU2007298593A1; ES2393412T3

Description

COMPOSTO AGONISTA DE RECEPTORES DE S1P1/EDG1, COMPOSI- ÇÃO FARMACÊUTICA QUE O COMPREENDE E USOS DO COMPOSTO

Campo da Invenção

Refere-se a presente invenção a agonistas de receptores de S1P1/EDG1 da fórmula (I) e seu uso como ingredientes ativos na preparação de composições farma- cêuticas. A invenção também se refere aos aspectos re- lacionados, incluindo processos para a preparação dos compostos, composições farmacêuticas que contêm um com- posto da fórmula (I), e ao seu uso como compostos que aperfeiçoam a função vascular e como agentes de imuno- modulação, seja isoladamente ou em combinação com ou- tros compostos ativos ou terapias. Antecedentes da Invenção

O sistema imune humano é concebido para defen- der o corpo contra microorganismos e substâncias estra- nhas que provocam infecção ou doença. Os mecanismos reguladores complexos asseguram que a resposta imune seja visada contra a substância ou organismo intruso e não contra o hospedeiro. Em alguns casos, estes meca- nismos de controle são não regulados e podem desenvol- ver-se respostas auto-imunes. Uma conseqüência da res- posta inflamatória descontrolada é a séria danificação de órgãos, células, tecidos ou juntas. Com o tratamen- to atual, o sistema imune de um modo geral é usualmente suprimido e a capacidade do corpo reagir a infecções é também seriamente comprometida. Os medicamentos típicos nesta classe incluem azatioprina, clorambucil, ciclo- fosfamida, ciclosporin, ou metotrexato. Os corticoste- róides que reduzem a inflamação e suprimem a resposta imune, podem provocar efeitos colaterais quando usados em tratamento a longo prazo. As drogas antiinflamató- rias não esteróides (NSAIDs) podem reduzir a dor e a inflamação; entretanto, elas exibem efeitos colaterais consideráveis. Tratamentos alternativos incluem agen- tes que ativam ou bloqueiam a sinalização de citoqui- nas.

Os compostos oralmente ativos com propriedades

imuno-moduladoras, sem comprometerem as respostas imu- nes e com efeitos colaterais reduzidos aperfeiçoariam de forma significativa os atuais tratamentos de enfer- midade inflamatória descontrolada. No campo do transplante de órgãos a resposta

imune do hospedeiro deve ser suprimida para impedir a rejeição do órgão. Os receptores de transplantes de órgãos podem experimentar certa rejeição mesmo quando eles estão tomando drogas imunossupressoras. A rejei- ção ocorre mais freqüentemente nas poucas primeiras se- manas depois do transplante, mas episódios de rejeição também podem acontecer meses ou mesmo anos depois do transplante. Combinações de até três ou quatro medica- ções são comumente usadas para proporcionar a máxima proteção contra rejeição, ao mesmo tempo em que se re- duzem ao mínimo os efeitos colaterais. As atuais dro- gas padrão usadas para tratar a rejeição de órgãos transplantados interferem com vias intracelulares dis- tintas na ativação de células sangüíneas brancas do ti- po-T ou do tipo-B. Exemplos de tais drogas são ciclos- porin, daclizumab, basiliximab, everolimus, ou FK506, que interferem com a liberação ou sinalização de cito- quinas; azatioprina ou leflunomida, que inibem a sínte- se de nucleotídeos; ou 15-deoxispergualin, um inibidor de diferenciação de leucócitos.

Os efeitos benéficos das terapias imunossupres- soras amplas referem-se aos seus efeitos; entretanto, a imunossupressão generalizada que estas drogas produzem diminui a defesa do sistema imune contra infecção e ma- lignidade. Além disso, as drogas imunossupressoras pa- drão são freqüentemente usadas em altas dosagens e po- dem causar ou acelerar danificação dos órgãos. Descrição da Invenção

A presente invenção proporciona novos compostos da fórmula (I) que são agonistas para o receptor S1P1/EDG1 acoplado a vitamina G e têm um efeito de imu- no-modulação poderoso e de longa duração que é conse- guido pela redução do número de linfócitos-T e -B cir- culantes e infiltrantes, sem afetar a sua maturação, memória, ou expansão. A redução de linfócitos-T / -B circulantes como um resultado do agonismo S1P1/EDG1, possivelmente em combinação com o aperfeiçoamento ob- servado da função de camada de células endoteliais com ativação de S1P1/EDG1, torna tais compostos de utilida- de para tratar enfermidade inflamatória descontrolada e aperfeiçoar a funcionalidade vascular. Os compostos da presente invenção podem ser u- tilizados sozinhos ou em combinação com drogas padrão inibidoras de ativação de célula-T, para proporcionar uma nova terapia de imuno-modulação com uma propensão reduzida para infecções quando comparada com a terapia imunossupressora padrão. Além disso, os compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com dosagens reduzidas de terapias imunossupressoras tradi- cionais, para proporcionar, por um lado, atividade de imuno-modulação efetiva, ao mesmo tempo em que, por ou- tro lado, reduz o dano do órgão final associado com do- ses mais altas de drogas imunossupressoras padrão. A observação de função de camada de células endoteliais aperfeiçoada, associada com ativação de S1P1/EDG1, pro- porciona benefícios adicionais dos compostos para aper- feiçoar a função vascular.

A seqüência de nucleotídeos e a seqüência de aminoácidos para o receptor de S1P1/EDG1 humano são co- nhecidas na técnica e encontram-se publicadas, por e- xemplo, em: Hla, T., e Maciag, T. J. Biol Chem. 265 (1990), 9308-9313; WO 91/15583 publicada em 17 de outu- bro de 1991; WO 99/46277 publicada em 16 de setembro de 1999. A potência e eficácia dos compostos da Fórmula (I) são avaliadas utilizando-se um ensaio GTPDS para determinar valores de EC5O e pela medição dos linfóci- tos circulantes no rato, depois de administração oral, respectivamente (vide nos Exemplos).

Os termos gerais usados anteriormente e poste- riormente neste contexto têm preferentemente, dentro desta descrição, os seguintes significados, a não ser que de outro modo indicado:

Onde se utiliza a forma plural para compostos, sais, composições farmacêuticas, enfermidades e asseme- lhados, isto também significa um único composto, sal, ou assemelhado.

Qualquer referência anterior ou posterior neste contexto a um composto da fórmula (I) deve ser compre- endida como referindo-se, também, a sais, especialmente sais farmaceuticamente aceitáveis, de um composto da fórmula (I), como apropriada e oportuna.

0 t ermo Ci-5-alquila, isoladamente ou em combi- nação com outros grupos, significa grupos de cadeia ra- mificada ou normal, saturados, com de um a cinco átomos de carbono. Exemplos preferidos de grupos Ci_5-alquila são metila, etila, n-propila, n-butila, iso-butila, n- pentila, e iso-pentila.

De forma assemelhada, o termo Ci-4-alquila, iso- ladamente ou em combinação com outros grupos, significa grupos de cadeia ramificada ou normal, saturados, com de um a quatro átomos de carbono. Exemplos preferidos de grupos de Ci-4-alquila são metila, etila, n—propila, iso-propila, n-butila, e iso-butila.

De forma assemelhada, o termo Ci-3-alquila, iso- ladamente ou em combinação com outros grupos, significa grupos de cadeia ramificada ou preferentemente normal, saturados, com de um a três átomos de carbono e repre- senta um grupo metila, etila, n-propila, ou iso- propila.

De forma assemelhada, o termo C2-5-alquila, iso- ladamente ou em combinação com outros grupos, significa grupos de cadeia ramificada ou normal, saturados, com de dois a cinco átomos de carbono. Exemplos preferidos de grupos de C2-5-alquila são etila, n-propila, iso- propila, n-butila, iso-butila, n-pentila, e iso- pentila.

De forma assemelhada, o termo C2-4-alquila, iso- ladamente ou em combinação com outros grupos, significa grupos de cadeia ramificada ou normal, saturados, com de dois a quatro átomos de carbono. Exemplos preferidos de grupos alquila C2-4-alquila são etila, n-propila, iso-propila, n-butila, e iso-butila.

O termo Ci_4-alcoxila, isoladamente ou em combi- nação com outros grupos, significa um grupo R-O, em que R é um Ci-4-alquila. Exemplos preferidos de grupos C1-4- alcoxila são etoxila, propoxila, iso-propoxila, e iso- butoxila.

0 termo Ci-3-alcoxila, isoladamente ou em combi- nação com outros grupos, significa um grupo R-0, em que R é um Ci-3-alquila.

De forma assemelhada, o termo C2-5-alcoxila, i- soladamente ou em combinação com outros grupos, signi- fica um grupo R-0, em que R é um C2-5-alquila. Exemplos de grupos C2_5-alcoxila são etoxila, propoxila, iso- propoxila, iso-butoxila, e iso-pentoxila. O t ermo halogênio significa fluoro, cloro, bro- mo ou iodo, preferentemente fluoro ou cloro.

Os sais são preferentemente os sais farmaceuti- camente aceitáveis dos compostos da Fórmula (I) .

O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" re- fere-se a sais de adição de ácido e/ou base inorgânicos ou orgânicos, não tóxicos, Lit.: por exemplo, "Salt se- lection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217 .

mais centros estereogênicos ou assimétricos, tais como um ou mais átomos de carbono assimétricos. Deste modo, os compostos da Fórmula (I) podem estar presentes como misturas de estereoisômeros ou preferentemente como es- tereoisômeros puros. As misturas de estereoisômeros podem ser separadas de uma maneira conhecida daqueles versados na técnica.

i) A invenção refere-se a novos compostos de fenila da Fórmula (I),

em que o símbolo # indica os dois átomos de carbono do anel de fenila portadores de R1, R2 e R3 a qualquer um dos quais o grupo A pode ser vinculado; e em que A representa

Os compostos da Fórmula (I) podem conter um ou

Fórmula (I) em que os asteriscos indicam que a ligação que é enca- deado ao anel de fenila da Fórmula (I) portador de R1, R2, e R3;

R1 representa hidrogênio, Ci_3-alquila, fluoro, cloro, metoxila, ou ciano;

R2 representa C2-5-alquila ou Ci-4-alcoxila; R3 representa hidrogênio, e no caso em que o grupo Δ é vinculado à para-posição com relação a R2 do anel de fenila da Fórmula (I) portador de R1, R2 e R3, R3 pode adicionalmente representar um grupo metila; R4 representa hidrogênio, Ci-3-alquila, Ci_3-alcoxila, ou halogênio;

R5 representa hidrogênio, Ci_3-alquila, Ci_3-alcoxila, ou halogênio;

R6 representa hidroxil-Cx-s-alquila, 2,3-diidroxipro- pila, di-(hidroxi-Ci-4-alquila) -Ci_4-alquila, -CH2- (CH2) Ic-NR61R62, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NR61R62, -CH2-(CH2)n- NHSO2R63, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R63, -CH2-(CH2)n-NHCOR64, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR64, hidroxila, hidroxil-C2-5- alcoxila, di-(hidroxil-Ci-4-alquila) -Ci_4-alcoxila, 2,3- diidroxipropoxila, 2-hidroxil-3-metoxila-propoxila, OCH2-(CH2)m-NR61R62, -OCH2-CH (OH)-CH2-NR61R62, -OCH2-(CH2)m- NHSO2R63, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHSO2R63, -OCH2-(CH2)m-NHCOR64, ou -OCH2-CH (OH)-CH2-NHCOR64;

R61 representa hidrogênio, Ci_3-alquila, 2-hidroxietil, 2-hidroxil -1-hidroximetil -etila, 2,3-diidroxipropil, carboximetila, 1-(Ci_5-alquilcarboxi) metila, 2- carboxietila, ou 2-(Ci-5-alquilcarboxi) etila; R62 representa hidrogênio, metila, ou etila;

R63 representa Ci-3-alquila, metilamino, etilamino, ou dimeilamino ;

R64 representa hidroximetila, 2-hidroxietila, 2-hidroxi -1-hidroximetil -etila, ou 2,3-diidroxipropila; k representa o inteiro 1, 2, ou 3; m representa o inteiro 1 ou 2; η representa 0, 1, ou 2; e

R7 representa hidrogênio, Ci_3-alquila, ou halogênio; e os seus sais.

ii) Uma concretização particular da invenção

refere-se aos derivados de fenila de acordo com a con- cretização i), em que A representa

N—N em que os asteriscos indicam a ligação que é vinculada ao anel de fenila da Fórmula (I) portador de R1, R2, e R3, e os seus sais.

iii) Outra concretização particular da invenção refere-se aos derivados de fenila de acordo com a con- cretização i), em que A representa

: JV , * ,n_ o

\ // ' W / - w >

o—N N—0 N—N

em que os asteriscos indicam a ligação que é vinculada ao anel de fenila da Fórmula (I) portador de R1, R2, e R3, e os seus sais.

iv) Outra concretização particular da invenção refere-se aos derivados de fenila de acordo com a con- cretização i), em que A representa

/N^ * N

ou

0—N N_o

em que os asteriscos indicam a ligação que é vinculada ao grupo de tiofeno da Fórmula (I) portador de R1, R2, e R3, e os seus sais.

v) Outra concretização particular da invenção refere-se aos derivados de fenila de acordo com a con- cretização i), em que A representa

-YV-

N-N

e os seus sais. vi) Uma concretização preferida da invenção re- fere-se aos derivados de fenila de acordo com qualquer uma das concretizações i) a ν), em que R1 representa um grupo metila, e os seus sais.

vii) Outra concretização preferida da invenção refere-se aos derivados de fenila de acordo com qual- quer uma das concretizações i) a vi), em que R2 repre- senta n-propila, n-butila, isobutila, isoamila, propo- xila ou isopropoxila, e os seus sais.

viii) Outra concretização preferida da invenção refere-se aos derivados de fenila de acordo com qual- quer uma das concretizações i) ao vi) , em que R2 repre- senta isobutila ou isopropoxila, e os seus sais.

ix) Uma concretização preferida da invenção re- fere-se aos derivados de fenila de acordo com qualquer uma das concretizações i) a viii), em que R3 representa hidrogênio, e os seus sais.

x) Outra concretização preferida da invenção refere-se aos derivados de fenila de acordo com qual- quer uma das concretizações i) a ix) , em que R4 repre- senta hidrogênio, R5 representa metila, etila, ou meto- xila, e R7 representa metila, etila, ou halogênio, e os seus sais.

xi) Outra concretização preferida da invenção refere-se aos derivados de fenila de acordo com qual- quer uma das concretizações i) a ix) , em que R4 repre- senta hidrogênio, e R5 e R7 representa um grupo metila, e os seus sais. xii) Uma concretização particularmente prefer- rida da invenção refere-se aos derivados de fenila de acordo com qualquer uma das concretizações i) a ix), em que R4 representa hidrogênio, R5 representa um grupo metila, e R7 representa um grupo etila, e os seus sais.

xiii) Outra concretização preferida da invenção refere-se aos derivados de fenila de acordo com qual- quer uma das concretizações i) a ix) , em que R4 repre- senta hidrogênio, R5 representa um grupo metoxila, e R7 representa um átomo de cloro, e os seus sais.

xiv) Outra concretização preferida da invenção refere-se aos derivados de fenila de acordo com qual- quer uma das concretizações i) a xiii) , em que R6 re- presenta hidroxi-Ci-5-alquila, 2, 3-diidroxipropil, -CH2- (CH2)k-NR61R62, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NR61R62, -CH2-(CH2)n- NHCOR64, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR64, hidroxila, hidroxi-C2_ 5-alcoxila, di-(hidroxi-Ci_4-alquila) -Ci_4-alcoxila, 2,3-diidroxipropoxila, 2-hidroxi-3-metoxila-propoxila, -OCH2-(CH2)m-NR61R62, -OCH2-CH (OH)-CH2-NR61R62, -OCH2- (CH2)m-NHSO2R63, -OCH2-CH (OH)-CH2-NHSO2R63, -OCH2-(CH2)m- NHCOR64, ou -OCH2-CH (OH)-CH2-NHCOR64, e os seus sais.

xv) Outra concretização preferida da invenção refere-se aos derivados de fenila de acordo com qual- quer uma das concretizações i) a xiii), em que R6 re- presenta hidroxila, hidroxi-C2-5-alcoxila, di-(hidroxi- Ci-4-alquila) -Ci-4-alcoxila, 2, 3-diidroxipropoxila, 2- hidroxi-3-metoxila-propoxila, -OCH2-(CH2)m-NHCOR64, ou - OCH2-CH(OH) -CH2-NHCOR64, e os seus sais. xvi) Outra concretização preferida da invenção refere-se aos derivados de fenila de acordo com qual- quer uma das concretizações i) a xiii), em que R6 re- presenta 3-hidroxi -2-hidroximetil -propoxila, 2,3-

diidroxipropoxila, ou -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR64f e os seus sais.

xvii) Outra concretização preferida da invenção refere-se aos derivados de fenila de acordo com qual- quer uma das concretizações i) a xiii) , em que R6 re-

presenta -OCH2-CH (0H)-CH2-NHCOR64, e R64 representa hi- droximetil, e os seus sais.

xviii) Outra concretização preferida da inven- ção refere-se aos derivados de fenila de acordo com qualquer uma das concretizações i) a xvii), em que o

grupo A é vinculado à posição para com relação a R ao anel de fenila da Fórmula (I) portadora de R1, R2 e R3, e os seus sais.

xix) Uma concretização especialmente preferida da invenção refere-se aos derivados de fenila de acordo

com a concretização i), em que A representa

\ // · w / -w Ir

0—N N—0 N—W

em que os asteriscos indicam a ligação que é encadeada ao grupo fenila da Fórmula (I) portadora de R1, R2 e R3; R1 representa metila; R2 representa isobutila ou iso-

propoxila; R3 representa hidrogênio; R4 representa hi- drogênio, ou metoxila; R5 representa 3-hidroxi-2- hidroximetila-propoxila, 2,3-diidroxipropoxila, ou OCH2-CH (OH)-CH2-NHCOR64; e R7 representa hidrogênio, me- tila, etila ou cloro; e os seus sais.

xx) Outra concretização bastante preferida da invenção refere-se aos derivados de fenila de acordo com a concretização i), em que A representa

-Vy- ·- -

V i ou ( í '

ÍJ N N-N

em que o asterisco indica a ligação que está encadeada ao anel de fenila da Fórmula (I) que é portador de R1, R2, e R3;

R1 representa hidrogênio ou Ci_3-alquila; R2 representa C2_5-alquila ou Ci_4-alcoxila; R3 representa hidrogênio, e no caso do grupo A ser vin- culado à para-posição com relação a R2 do anel de feni- Ia da Fórmula (I) que é portador de R1, R2 e R3, R3 pode adicionalmente representar um grupo metila; R4 representa hidrogênio; R5 representa Ci_3-alquila;

R6 representa hidroxila, 2,3-diidroxipropoxila, -OCH2-

CH(OH)-CH2-NR61R62, ou -OCH2-CH (OH)-CH2-NHCOR64; 61 62

R e R os dois representam hidrogênio; R64 representa hidroximetil; e R7 representa Ci_3-alquila; e os seus sais. xxi) Compostos de fenila especialmente preferidos de acordo com a Fórmula (I) são: 2-hidroxi-N-((2R) -2-hidroxi-3-{4-[5-(4-isopropoxi -3-metil -fenil) - [ 1,2,4]oxadiazol-3-il] -2,6-dimetil - fenoxi} -propil) -acetamida,

2-hidroxi-N-((2S) -2-hidroxi-3-{4-[5-(4-isopropoxi -3-metil -fenil) - [ 1,2,4]oxadiazol-3-il] -2,6-dimetil - fenoxi} -propil) -acetamida,

N-( (2R)-3-{2-etil -4-[5-(4-isopropoxi-3-metil fenil) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -6-metil -fenoxi} -2- hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida,

N-( (2 S)-3-{2-etil -4-[ 5-(4-isopropoxi-3-metil fenil) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -6-metil -fenoxi} -2- hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida,

2-hidroxi-N-((2R) -2-hidroxi-3-{4-[5-(3-isopropoxi -4-metil -fenil) - [ 1,2,4]oxadiazol-3-il] -2,6-dimetil - fenoxi} -propil) -acetamida,

2-hidroxi-N-((2 S) -2-hidroxi-3-{4-[5-(3-isopropoxi -4-metil -fenil) - [ 1,2,4]oxadiazol-3-il] -2,6-dimetil - fenoxi} -propil) -acetamida,

2-hidroxi-N-((2R) -2-hidroxi-3-{4-[5-(4-isobutil- fenil) - [1,2,4]oxadiazol-3-il] -2,6-dimetil -fenoxi} - propil) -acetamida,

2-hidroxi-N-((2S) -2-hidroxi-3-{4-[5-(4-isobutil- fenil) - [1,2,4]oxadiazol-3-il] -2,6-dimetil -fenoxi} - propil) -acetamida,

2-hidroxi-N-((2R) -2-hidroxi-3-{4 -[5-(4-isobutil- 3-metil -fenil) - [ 1,2,4]oxadiazol-3-il ] -2,6-dimetil - fenoxi} -propil) -acetamida, 2-hidroxi-N-((2S) -2-hidroxi-3-{4-[5- (4-isobutil-3 -metil -fenil) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -2,6-dimetil - fenoxi} -propil) -acetamida,

N-( (2R)-3-{2-etil -4-[5-(4-isopropoxi-3-metil fenil) - [ 1,3,4]oxadiazol-2-il] -6-metil -fenoxi} -2- hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida, e

N-( (2S)-3-{2-etil -4-[5-(4-isopropoxi-3-metil fenil) - [1,3,4]oxadiazol-2-il] -6-metil -fenoxi} -2- hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida, e os sais destes compostos.

Os compostos da Fórmula (I) e seus sais farma- ceuticamente aceitáveis podem ser usados como medica- mentos, por exemplo, na forma de composições farmacêu- ticas para administração entérica ou parentética.

Δ produção das composições farmacêuticas pode ser realizada de uma maneira que será familiar para qualquer pessoa versada na técnica (vide, por exemplo, Mark Gibson, Editor, Pharmaceutical Preformulation e Fórmulation, IHS Health Group, Englewood, CO, USA, 2001; Remington, The Science e Practice de Pharmacy, 20th Edition, Philadelphia College de Pharmacy e Scien- ce) ao levar os compostos descritos da Fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, opcionalmente em combinação com outras substâncias terapeuticamente valiosas, em uma forma de administração galênica em conjunto com materiais carreadores sólidos ou líquidos farmaceuticamente aceitáveis, inertes, não-tóxicos, a- dequados e, se desejado, adjuvantes farmacêuticos usu- ais.

As composições farmacêuticas que compreendem um a composto da Fórmula (I) são de utilidade para a pre- venção e/ou tratamento de enfermidades ou distúrbios associados com o sistema imune ativado.

Essas enfermidades ou distúrbios são seleciona- dos a partir do grupo que consiste de rejeição de ór- gãos transplantados, tecido ou células; enfermidades de enxerto-versus-hospedeiro proporcionadas por transplan- tes; sindromes autoimunes incluindo artrite reumatóide; lúpus sistêmico eritematoso; sindrome de antifosfolipi- deos; tireoidite de Hashimoto; tireoidite linfocítica; esclerose múltipla; miastenia grave; diabetes tipo I; uveite; episclerite; esclerite; doença de Kawasaki, u- veo-retinite; uveite posterior; uveite associada com doença de Behcet; sindrome de uveomeningite; encefalo- mielite alérgica; vasculopatia de aloenxerto crônica; enfermidades de autoimunização pós-infecciosas, inclu- indo febre reumática e glomerulonefrite pós-infecciosa; enfermidades da pele inflamatórias e hiperproliferan- tes; psoríase; artrite psoríatica; dermatite atópica; miopatia; miosite; osteomielite; dermatite de contacto; dermatite eczematosa; dermatite seborréica; liquem pla- nus; pênfigo; bulous penfigóide; epidermolise bulosa; urticária; angioedema; vasculite; eritema; eosinofilia cutânea; acne; escleroderma; alopecia areata; cerato- conjuntivite; conjuntivite vernal; ceratite; ceratite herpética; distrofia epitelial de córnea; leucoma cor- neal; pênfigos ocular; úlcera de Mooren; ceratite a; esclerite; oftalmopatia de Graves; síndrome de Vogt- Koyanagi-Harada; sarcoidose; alergias de pólen; enfer- midade de via aérea obstrutiva reversível; asma brôn- quica; asma alérgica; asma intrínseca; asma extrínseca; asma de poeira; asma crônica ou inveterada; asma recen- te e hiper-sensibilidade de via aérea; bronquiolite; bronquite; endometriose; orquite; úlceras gástricas; enfermidades esquêmicas do intestino; enfermidades in- flamatórias do intestino; enterocolite necrótica; le- sões intestinais associadas com queimaduras térmicas; enfermidade celíaca; proctite; gastroenterite eosinofí- lica; mastocitose;doença de Crohn; colite ulcerosa; da- no vascular causado por enfermidades isquêmicas e trom- bose; aterosclerose; coração atacado de degeneração a- dip osa; miocardite; infarto cardíaco; síndrome de aor— tite; caquexia devida a enfermidade viral; trombose vascular; enxaqueca; renite; eczema; nefrite intersti- cial; nefropatia induzida por IgA; síndrome de Goodpas- ture; síndrome hemolítica-urêmica; nefropatia diabéti- ca; glomerulosclerose; glomerulonefrite; nefrite tubu- lointersticial; cistite intersticial; miosite múltipla; síndrome de Guillain-Barré; doença de Meniere; polineu- rite; neurite múltipla; mielite; mononeurite; radiculo- patia; hipertiroidismo; doença de Basedow; tirotoxico- se; aplasia de células vermelhas pura; anemia aplásti- ca; anemia hipoplástia; púrpura trombocitopênica idio- pática; anemia hemolítica autoimune; trombocitopenia autoimune; agranulocitose; anemia perniciosa; anemia megaloblástica; aneritroplasia; osteoporose; pulmão fi- bróide; pneumonia intersticial idiopática; dermatomio- site; leucoderma vulgaris; ictiose vulgaris; sensibili- dade fotoalérgica; linfoma de célula T cutâneo; poliar- trite nodosa; córea de Huntington; córea de Sydenham; miocardose; miocardite; escleroderma; granuloma de We- gener; sindrome de Sjogren; adipose; fascite eosinófi- la; lesões de gingiva, periodontio, osso alveolar, substância óssea dentis; alopecia padrão ou alopecia senil masculina; distrofia muscular; pioderma; sindrome de Sezary; hipofisite; insuficiência ad-renal crônica; doença de Addison; danos de isquemia-reperfusão de ór- gãos que ocorre na preservação; choque de endotoxinas; colite pseudomembranosa; colite provocada por drogas ou radiação; insuficiência renal aguda isquêmica; insufi- ciência renal crônica; câncer de pulmão; malignidade de origem linfóide; leucemias linfociticas aguda ou crôni- ca; linfoma; enfisema pulmonar; catarata; siderose; re- tinite pigmentosa; degeneração macular senil; cicatri- zação vitrea; queima por álcali corneana; eritema de dermatite; dermatite ballous; dermatite de cimento; gingivite; periodontite; septicemia; pancreatite; en- fermidade de artérias periféricas; carcinogênese; tumo- res de câncer sólido; metástase de carcinoraa; hipobaro- patia; hepatite autoimune; cirrose biliar primária; co- langite esclerosante; reseção parcial do fígado; necro- se aguda do fígado; cirrose; cirrose alcoólica; falên- cia hepática; falência hepática fulminante; falência hepática de inicio recente; e falência do fígado "agu- da-em-crônica".

Enfermidades ou distúrbios preferidos a serem tratados e/ou prevenidos com os compostos da Fórmula (I) são selecionados a partir do grupo que consiste de rejeição de órgãos transplantados tais como rins, fíga- do, coração, pulmão, pâncreas, córnea e pele; enfermi- dades de enxerto versus hospedeiro provocadas por transplante de células de tronco; síndromes auto-imune incluindo artrite reumatóide, esclerose múltipla, doen- ças inflamatórias do intestino tais como doença de Crohn e colite ulcerosa, psoríase, artrite psoriatica, tireoidite, tal como tireoidite de Hashimoto, uveo- retinite; enfermidades atópicas, tais como renite, con- juntivite, dermatite; asma; diabetes do tipo I; enfer- midades autoimunes pós-infecciosas, incluindo febre reumática e glomerulonefrite pós-infecciosa; cânceres sólidos e metástase de tumores. Enfermidades ou distúrbios particularmente pre-

feridos a serem tratados e/ou prevenidos com os compos- tos da Fórmula (I) são selecionados a partir do grupo que consiste de rejeição de órgãos transplantados sele- cionados a partir de rins, fígado, coração e pulmão; enfermidades de enxerto-versus-hospedeiro proporciona- dos por transplantes de células tronco; síndromes de auto-imune selecionadas a partir de artrite reumatóide, esclerose múltipla, psoríase, artrite psoriatica, doen- ça de Crohn, e tirodite de Hashimoto; e dermatite ató- pica.

A presente invenção também se refere a um méto- do para a prevenção ou tratamento de uma enfermidade ou distúrbio mencionado neste contexto que compreende ad- ministrar a um paciente uma quantidade farmaceuticamen- te ativa de um composto da Fórmula (I).

Além disso, compostos da Fórmula (I) são igual- mente úteis, em combinação com um ou vários agentes de imuno-modulação, para a prevenção e/ou tratamento das enfermidades e distúrbios mencionados neste contexto. De acordo com uma concretização preferida da invenção, os ditos agentes são selecionados a partir do grupo que consiste de imunossupressores, corticosteróides, NSAID's, drogas citotóxicas, inibidores de moléculas de aderência, citoquinas, inibidores de citoquinas, anta- gonistas a receptores de citoquinas receptores de cito- quinas recombinantes.

A presente invenção também se refere ao uso de um composto da Fórmula (I) para a preparação de uma composição farmacêutica, opcionalmente para o uso em combinação com um ou vários agentes de imuno-modulação, para a prevenção ou tratamento de enfermidades e dis- túrbios mencionados neste contexto. Os compostos da Fórmula (I) podem ser manufatu-

rados por meio dos métodos apresentados adiante, pelos métodos dados nos Exemplos ou por meio de métodos aná- logos. Condições de reação ótimas podem variar com os reagentes ou solventes particulares utilizados, mas es- sas condições podem ser determinadas por uma pessoa versada na técnica mediante procedimentos de otimização de rotina.

Os compostos da fórmula (I) da presente inven- ção podem ser preparados de acordo com a seqüência ge- ral de reações salientadas mais adiante. Encontram-se descritas tão somente umas poucas das possibilidades sintéticas que conduzem aos compostos da fórmula (I).

R5

Estrutura 1

Estrutura 2

Os compostos da Fórmula (I) que representam um derivado de [ 1,2,4]oxadiazol da Estrutura 1 são prepa- rados pela reação de um composto da Estrutura 2 em um solvente tal como xileno, tolueno, benzeno, piridina, DMF, diclorometano, ácido acético, ácido trifluoroacé- 10

15

tico, e outros sob temperatura ambiente ou temperaturas elevadas na presença ou ausência de auxiliares tais co- mo ácidos (por exemplo, TFA, ácido acético, HCl, e ou- tros), bases (por exemplo, NaH, NaOAc, Na2CO3, K2CO3, trietilamina, e outros) , sais de tetra-alquilamônio, ou agentes de remoção de água (por exemplo, cloreto de o- xalil, um anidrido de ácido carboxilico, POCl3, PCI5, P4O10, crivos moleculares, hidróxido de metoxicarbonil- sulfamoila trietilamônio (reagente de Burgess), e ou- tros) (Lit.: por exemplo, C. T. Brain, J. M. Paul, Y. Loong, P. J. Oakley, Tetrahedron Lett. 40 (1999) 3275- 3278; A. R. Gangloff, J. Litvak, E. J. Shelton, D. Spe- randio, V. R. Wang, K. D. Rice, Tetrahedron Lett. 42 (2001), 1441-1443; T. Suzuki, K. Iwaoka, N. Imanishi, Y. Nagakura, K. Miyta, H. Nakahara, M. Ohta, T. Mase, Chem. Pharm. Buli. 47 (1999), 120-122; R. F. Poulain, A. L. Tartar, Β. P. Déprez, Tetrahedron Lett. 42 (2001), 1495-1498; R. M. Srivastava, F. J. S. Oliveira, D. S. Machado, R. M. Souto-Maior, Synthetic Commun. 29 (1999), 1437-1450; E. 0. John, J. M. Shreeve, Inorganic Chemistry 27 (1988), 3100-3104; B. Kaboudin, K. Navaee, Heterocycles 60 (2003), 2287-2292).

Estrutura 3

Estrutura 4

Os compostos da Estrutura 2 podem ser prepara- dos por reação de um composto da Estrutura 3 com um composto da Estrutura 4 em um solvente tal como DMF, THF, DCM, e outros na presença ou ausência de um ou mais agentes de acoplamento, tais como TBTU, DCC, EDC, HBTU, PyBOP, CDI, e outros, e na presença ou ausência de uma base tal como trietilamina, base de Hünig, NaH, K2CO3, e assemelhadas.

De uma maneira análoga, a ciclização do inter- mediário éster de hidroxiamidina que é formado na rea- ção de uma hidroxiamidina da Estrutura 5 com um ácido benzóico da Estrutura 6 dá acesso aos derivados de [1,2,4]oxadiazol da Estrutura 7.

R5

Estrutura 7

Os compostos das Estruturas 4 e 5 podem ser preparados pela reação de um composto da Estrutura 9 e 8, respectivamente, com hidroxilamina ou um de seus sais em um solvente tal como metanol, etanol, piridina, e outros, na presença ou ausência de uma base tal como Na2CO3, K2CO3, terc.-butilato de potássio, trietilamina, e outros (Lit.: por exemplo, T. Suzuki, K. Iwaoka, N. Imanishi, Y. Nagakura, K. Miyta, H. Nakahara, M. Ohta, T. Mase, Chem. Pharm. Buli. 47 (1999), 120-122; J. Cui, D. Crich, D. Wink, M. Lam, A. L. Rheingold, D. A. Case, W. T. Fu, Y. Zhou, M. Rao, A. J. Olson, Μ. E. Johnson, Bioorg. Med. Chem. 11 (2003), 3379-3392; R. Miller, F. Lang, Z. J. Song, D. Zewge, WO 2004/035538 (Merck & Co., Inc., USA); B. Kaboudin, K. Navaee, Heterocycles 60 (2003), 2287-2292).

R3 R4 R5

EstruturaS EstruturaS

Na dependência da natureza das funcionalidades presentes nos resíduos R4 a R7 nas estruturas 1, 2, 4, 6, 7, e 9, estas funcionalidades podem requerer prote- ção temporária. Grupos de proteção apropriados são co- nhecidos da pessoa versada na técnica e incluem, for exemplo, um grupo benzila ou de trialquilsilil para proteger um álcool, um cetal para proteger um diol, e outros. Estes grupos de proteção podem ser empregados de acordo com metodologia padrão (por exemplo, T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley New York, 1991; P. J. Ko- cienski, Protecting Groups, Thieme Stuttgart, 1994) . Alternativamente, os resíduos R4 a R7 desejados, em particular R6, também podem ser introduzidos em etapas posteriores que se seguem ao acoplamento dos compostos de fenila das Estruturas 4 e 6 com os derivados de fe- nila das Estruturas 3 e 5, respectivamente, pelo uso de um precursor adequado de um composto das Estruturas 4 e 6. Os compostos de fenila das Estruturas 4, 6 e 9 ou seus precursores são ou disponíveis comercialmente ou são preparados de acordo com procedimentos conhecidos da pessoa versada na técnica.

derivado de [ 1,3,4]oxadiazol ou de [1,3,4]tiadiazol são preparados de forma assemelhada pela reação de um com- posto da Estrutura 3 com hidrazina (mediante utilização de um reagente de acoplamento, tal como TBTU, DCC, EDC, HBTU, PyBOP, HOBt, CDI, e outros) para formarem um com- posto da Estrutura 10 que é então acoplado com um com- posto da Estrutura 6 para proporcionar um composto da Estrutura 11. Um composto da Estrutura 11 também pode ser preparado seguindo-se a ordem de reação inversa, isto é, acoplando-se primeiro um composto da Estrutura 6 com hidrazina seguida por reação do correspondente intermediário de hidrazida com um composto da Estrutura 3. Ά desidratação para o derivado de [1, 3, 4]oxadiazol

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Os compostos da Fórmula (!) que representam um desejado é realizada pelo tratamento do composto da Es- trutura 11 com um reagente, tal como POCl3, CCl4 ou CBr4 em combinação com trifenilfosfina, P2O5, reagente de Burgess, e outros em um solvente tal como tolueno, ace- tonitrila, dioxana, THF, CHCl3, e outros sob temperatu- ras entre 20° e 120°C na presença ou ausência de irra- diação de microondas. (Lit.: e.g. M. A. Garcia, S. Mar- tin-Santamaria, M. Cacho, F. Moreno de Ia Llave, M. Ju- lian, A. Martinez, B. De Pascual-Teresa, A. Ramos, J.

Med. Chem. 48 (2005) 4068-4075; C. T. Brain, J. M. Paul, Y. Loong, P. J. Oakley, Tetrahedron Lett. 40 (1999) 3275-3278). De forma assemelhada, obtêm-se deri- vados de [1,3,4]tiadiazol por ciclização de um composto da Estrutura 11 com reagente de Lawesson opcionalmente

em combinação com P2S5 na presença ou ausência de um solvente tal como piridina, tolueno, THF, acetonitrila, e outros sob temperaturas elevadas, com ou sem irradia- ção de microondas (Lit.: e.g. A. A. Kiryanov, P. Samp- son, A. J. Seed, J. Org. Chem. 66 (2001) 7925-7929) .

derivado de oxazol ou de tiazol são preparados por tra- tamento de um composto da Estrutura 12 ou 13 seja com POCl3, PCl5, I2 em combinação com trifenilfosfina e tri-

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Os compostos da Fórmula (!) que representam um etilamina, reagente de Burgess, anidrido trifluoracéti- co, e outros em um solvente tal como tolueno, benzeno, dioxana, THF, e outros sob temperaturas entre 20 e 120°C, ou com reagente de Lawesson, opcionalmente em combinação com P2S5, na presença ou ausência de um sol- vente tal como piridina, tolueno, THF, acetonitrila, e outros sob temperaturas elevadas com ou sem irradiação de microondas tal como mencionado anteriormente (Lit.: e.g. N. Sato, T. Shibata, M. Jitsuoka, T. Ohno, T. Ta- kahashi, T. Hirohashi, T. Kanno, H. Iwaasa, A. Kanata- ni, T. Fukami, Takehiro, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 14 (2004) 1761-1764). Os compostos das Estruturas 12 e 13 são preparados pela reação de um composto das Estrutu- ras 14 e 15 com um composto das Estruturas 6 e 3, res- pectivamente .

ser preparadas seguindo-se os procedimentos da litera- tura (por exemplo, R. A. Glennon, M. L. Bondarev, N. Khorana, R. Young, J. A. May, M. R. Hellberg, M. A. M- cLaughlin, N. A. Sharif, J. Med. Chem. 47 (2004) 6034- 6041).

Alternativamente, a ligação entre cada um dos dois anéis de fenila e o anel heteroaromático de 5 ele-

R-

Estrutura 14

Estrutura 15

As aminocetonas das Estruturas 14 e 15 podem mentos central também pode ser formada pela aplicação de reações de acoplamento transverso catalisadas por paládio.

Os compostos das Estruturas 3, 5 e 8 podem ser preparados seguindo-se procedimentos da literatura (por exemplo, empregando-se reações de acoplamento de Suzu- ki, Heck, ou Stille catalisadas por paládio, alquilla- ção de Friedel Crafts, alquilação do tipo Grignard, re- ação de alquilação de fenol, adição de eletrófilos a derivados de fenil litio, e outros) em uma ou mais eta- pas a partir de precursores disponíveis comercialmente. Os métodos que afetam a transformação de um composto da Estrutura 3 em um composto da Estrutura 8, ou o oposto, são conhecidos da pessoa versada na técnica. Exemplos

Os exemplos seguintes ilustram a invenção, mas não limitam em hipótese alguma o seu escopo.

Todas as temperaturas são estabelecidas em °C. Os compostos são caracterizados por 1H-NMR (300 MHz) ou 13C-NMR (75 MHz) (Varian Oxford; desvios químicos são dados em ppm em relação ao solvente usado; multiplici- dades: s = simples, d = dupla, t = tripla; ρ = pêntu- pla, hex = hexet, hept = heptet, m = raia espectroscó- pica múltipla, br = ampla, as constantes de acoplamento são dadas em Hz); por LC-MS (Finnigan Navigator com HP 1100 Binary Pump e DAD, coluna: 4.6x50 mm, Zorbax SB- AQ, 5 μιη, 120 Á, gradiente: 5-95% acetonitrila em água, 1 min, com fluxo de ácido trifluoroacético a 0,04%: 4,5 ml/min), tR é dado em min; por TLC (TLC-placas a partir da Merck, Silica gel 60 F25^j) ; ou por ponto de fusão. Os compostos são purificados por HPLC de preparação (coluna: X-terra RP18, 50x19 mm, 5 μιη, gradiente: 10- 95% acetonitrila em água que contém 0,5 % de ácido fórmico) ou por MPLC (bomba Labomatic MD-80-100, detec- tor Linear UVIS-201, coluna: 350x18 mm, Labogel-RP-18- 5s-100, gradiente: 10% metanol em água para metanol 100%) .

Abreviaturas (conforme usadas neste contexto):

aq. aquoso

BSA albumina de soro bovino

Bu butila

CC cromatografia de coluna

CDI carbonil diimidazol

DCC dicicloexil carbodiimida

DCM diclorometano

DIPEA diisopropil-etilamina, base de Hünig, etil - diisoproplamina

DMF dimetilformamida

DMSO dimetilsulfóxido

EA acetato de etila

EDC N-(3-dimetilaminopropil) -N'-etil -carbodiimida

EtOH etanol

h hora(s)

HBTU hexafluorofosfato de 0-(benzotriazol-l-il) - Ν,Ν,N',N'-tetrametilurônio

HOBt 1-hidroxibenzotriazol HPLC cromatografia de líquido de alto desempenho

HV condições de alto vácuo

LC-MS cromatografia de líquido - espectrometria de massa

Lit. literatura

min minuto(s)

MPLC cromatografia de líquido de pressão média

NaOAc acetato de sódio

NMO N-metil -morfolina-N-óxido

org. orgânico

prep. preparativo

PyBOP benzotriazol-l-il-oxi-tris-pirrolidino- fosfôniofosfônio-hexafluoro-fosfato

rt temperatura ambiente

sat. saturado

SlP 1-fosfato de esfingosdina

TBTU tetrafluoroborato de 2-(ΙΗ-benzotriazol-l-il)

1,2,3,3-tetrametilurônio

TFA ácido trifluoroacético

THF tetraidrofurano

TLC cromatografia de camada fina

tR tempo de retenção

Ácido 4-isopropoxi-benzóico

O ácido 4-isopropoxi-benzóico encontra-se disponível comercialmente.

Ácido 4-isopropoxi-3-metil -benzóico -COOH

A uma solução de ácido 4-hidroxi-3-metil

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15

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benzóico (2,00 g, 13,15 mmol) em DMF (50 ml), adiciona- se K2CO3 (8,17 g, 59,15 mmol) seguido por 2-iodopropano (6,70 g, 39,44 mmol). A suspensão é submetida a refluxo durante 20 h. A mistura é filtrada e o solvente do fil- trado é evaporado. 0 resíduo é dissolvido em EA e lava- do com água. 0 extrato orgânico é concentrado e então separado por CC em eluição com sílica gel com hepta- no: EA 5:1 para proporcionar isopropil 4-isopropoxi-3- metil -benzoato que é dissolvido em metanol (50 ml) e solução 2 N aq. LiOH (10 ml) . A mistura é submetida a agitação a 80°C durante 5 h antes de ser acidulada com 1 N aq. HCl, diluída com água e extraída com EA. 0 ex- trato orgânico é lavado com água e concentrado. 0 pro- duto cristalino é submetido a secagem sob HV para pro- porcionar ácido 4-isopropoxi-3-metil -benzóico (1.77 g) na forma de cristais brancos; LC-MS: tR = 0,90 min, [Mtl]+ = 195,14 .

Ácido 4-isopropoxi-3,5-dimetil -benzóico

Submete-se a agitação sob temperatura ambiente uma mistura de 4-bromo-2,6-dimetilfenol (4,69 g, 23,3 mmol), 2-iodo-propano (15,81 g, 93,0 mmol) em isopropa- nol (200 ml) e 1 N aq. NaOH (50 ml) durante 24 h. A mistura é diluída com dietil éter, lavada com 1 N aq. HCl e 1 N aq. NaOH, submetida a secagem sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para proporcionar 5-bromo-2- isopropoxi-1,3-dimetil -benzeno bruto (4,62 g) na forma de um óleo de cor laranja; LC-MS: tR = 1,07 min. O a- rilbrometo é dissolvido em THF (100 ml) e refrigerado para -78°C. Adiciona-se lentamente BuLi (15 ml de uma 1,6 N solução em hexano) (30 min) e a mistura é subme- tida a agitação a -78°C durante 30 min. A mistura é transferida por meio de agulha para uma solução de di- metilcarbonato refrigerada (O0C) (10,7 g, 118,8 mmol) em THF (50 ml). A mistura é submetida a agitação duran- te 15 h, resfriada rapidamente com 3 N aq. LiOH (100 ml) e submetida a agitação a 60°C durante 24 h. A mis- tura é diluída com éter (200 ml) e IM aq. NaOH (100 ml), as fases separadas e a fase orgânica re-extraída com NaOH (50 ml). As fases aquosas são lavadas com die- til éter (2 χ 50 ml), cuidadosamente aciduladas para pH 3 com 25% HCl. As fases orgânicas são descartadas. A fase aquosa é extraída com DCM (5 χ 75 ml). Os extratos orgânicos são submetidos a secagem sobre Na2SO4, fil- trados e evaporados para proporcionarem ácido 4- isopropoxi-3,5-dimetil -benzóico (2,23 g) na forma de um sólido bege; LC-MS: tR = 0,91 min, [M+l]+ = 209,07, 1H NMR (CDCl3): δ 1,34 (d, J = 6,3 Hz, 6 Η) , 2,34 (s, 6 Η), 4,32 (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 7,81 (s, 2 H). Ácido 3-isopropoxi-4-metil -benzóico

Prepara-se ácido 3-isopropoxi-4-metil -benzóico (1,70 g) em analogia ao ácido 4-isopropoxi-3-metil - benzóico partindo-se de ácido 3-hidroxi-4-metil - benzóico (2,00 g); LC-MS: tR = 0,91 min. Ácido 4-isobutil-benzóico

O ácido 4-isobutil-benzóico encontra-se disponível co- mercialmente .

Ácido 4-isobutil-3-metil -benzóico

Desgaseifica-se uma mistura de metil 4-bromo-3- metilbenzoato (9,47 g, 39,3 mmol), ácido 2-metilpropil borônico (2,0 g, 9,62 mmol), K2CO3 (8,13 g, 58,9 mmol) e Ag2O (10,9 g, 47,1 mmol) em dioxana (150 ml) e ajus- ta-se sob uma atmosfera de N2 antes de se adicionar complexo de diclorometano de 1,1-bis(difenilfosfino) ferroceno-paládio(II)dicloreto (808 mg, 0,99 mmol). A mistura é submetida a agitação a 75°C durante 24 h. A- diciona-se outra parte de complexo de diclorometano 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II)dicloreto 10

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(808 mg, 0,99 mmol) e continua-se com agitação a 75°C durante 20 h. A mistura é filtrada sobre Celite e o solvente do filtrado é evaporado. O produto bruto é pu- rificado por HPLC de preparação para proporcionar ben- zoato de metil 4-isobutil-3-metil (1,65 g) na forma de um óleo incolor. Este óleo é dissolvido em metanol (50 ml) e 2 N LiOH (10 ml) e submetida a agitação sob tem- peratura ambiente durante 20 h. A mistura é acidulada com aq. HCl e extraída duas vezes com EA. Os extratos orgânicos combinados são submetidos a secagem sobre Mg- SO4, filtrados e evaporados para proporcionarem ácido 4-isobutil-3-metil -benzóico (1,65 g) na forma de cris- tais brancos; LC-MS: tR = 0,93 min, [M+1+CH3CN]+ = 234, 16, 1H NMR (CDCl3): δ 0,87 (d, J = 6,4 Hz, 6 Η) , 1,75-1,91 (m, 1 Η) , 2,29 (s, 3 Η) , 2,47 (d, J = 7,3 Hz, 2 Η) , 7,12 (d, J = 7,6 Hz, 1 Η) , 7,79 (d, J= 7,9 Hz, 1 Η) , 7, 82 (s, 1 H) . Ácido 3-isobutil-benzóico

a secagem em forno colocam-se aparas de Mg (1,13 g, 46,6 mmol) em suspensão em THF (1 ml). Adiciona-se cui- dadosamente l-bromo-3-metilbutano (6,37 g, 46,5 mmol) enquanto a mistura é aquecida inicialmente para reflu-

Em um balão de vidro de fundo redondo submetido χο. A mistura é submetida a agitação durante aproxima- damente 30 min até o Mg ser dissolvido. A mistura é en- tão adicionada a uma solução fria (5°C) de ZnBr2 (10,47 g, 46,5 mmol) em THF (80 ml). A suspensão espessa é submetida a agitação a 0°C durante 20 min antes de ser refrigerada para -75°C. Adicionam-se então complexo de diclorometano de dicloreto 1,1'-bis(difenil- fosfino)ferroceno-paládio(II) (184 mg, 0, 225 mmol) se- guido por metil -3-bromobenzoato (5,0 g, 23,3 mmol). A mistura é aquecida para a temperatura ambiente e subme- tida a agitação durante 24 h. A mistura de reação é di- luída com água e extraída com EA. O extrato orgânico é submetido a secagem sobre MgSO4, filtrado e evaporado. O produto bruto é purificado por CC em eluição de gel de sílica com heptano:EA 20:1 para proporcionar metil 3-isobutil-benzoato (4,34 g) na forma de um oleo inco- lor. Este material é dissolvido em metanol (50 ml) e 2 N aq. LiOH (10 ml) e submetido a agitação sob tempera- tura ambiente durante 16 h. A mistura é acidulada pela adição de 1 N aq. HCl e extraída com EA. Os extratos orgânicos são submetidos a secagem sobre MgSO4, filtra- dos e evaporados para proporcionarem ácido 3-isobutil- benzóico (3,84 g) na forma de um óleo incolor; LC-MS: tR = 0,91 min; 1H NMR (CDCl3): δ 0,87 (d, J= 6,1 Hz, 6 H), 1, 77-1, 94 (m, 1 Η) , 2,48 (d, J = 7,0 Hz, 2 Η) , 7, 29-7,35 (m, 2 Η) , 7,86 (s, 1 Η) , 7, 88-7, 94 (m, 1 H) . 4 ,N-Diidroxi-3,5-dimetil -benzamidina HN

HO

N H

0 composto do titulo é preparado a partir de 4-

hidroxi-3,5-dimetil -benzonitrila que se encontra dis- ponível comercialmente de acordo com procedimentos da literatura (por exemplo, E. Meyer, Δ. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899-905); 1HNMR (CD3OD): δ 7,20 (s, 2H), 2,20 (s, 6H).

4-Aliloxi-N-hidroxi-3,5-dimetil -benzamidina

de 4-hidroxi-3,5-dimetil -benzonitrila disponível co- mercialmente com alilbrometo na presence de NaOH em i- sopropanol sob temperatura ambiente. 0 nitrila é então transformado para o hidroxiamidina de acordo com proce- dimentos da literatura (por exemplo, E. Meyer, A. C.

Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899-905); 1H NMR (CD3OD): δ 7,27 (s, 2 Η) , 6,10 (m, 1 Η) , 5,42 (m, 1 Η) , 5,26 (m, 1 H), 4,31 (dt, J= 5,6, 1,5 Hz, 2 Η), 2,29 (s, 6 H) .

3-Etil -4,N-diidroxi-5-metil -benzamidina

HN

10

0 composto do título é preparado por alilação

HN O composto do título é preparado a partir de 2-

etil -6-metil -fenol disponível comercialmente seguin- do-se procedimentos da literatura (G. Trapani, A. La- trofa, M. Franco, C. Altomare, E. Sanna, M. Usala, G. Biggio, G. Liso, J. Med. Chem. 41 (1998) 1846-1854; A. K. Chakrabortí, G. Kaur, Tetrahedron 55 (1999) 13265- 13268; E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899-905); LC-MS: tR = 0,55 min; 1H NMR (D6-DMSO): δ 9,25 (s br, 1H), 7,21 (s, 2H) , 5,56 (s, 2H) , 2,55 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H) , 1,10 (t, J = 7,6 Hz, 3H) .

4-Aliloxi-3-etil -N-hidroxi-5-metil -benzamidina HN

de 3-etil -4-hidroxi-5-metil -benzaldeído o qual é pre- parado a partir de 2-etil -6-metil -fenol seguindo-se procedimentos da literatura (vide 3-etil -4,N-diidroxi- 5-metil -benzamidina). 0 aldeído é então transformado no correspondente hidroxiamidina de acordo com procedi- mentos da literatura (vide 3-etil -4, N-diidroxi-5-metil -benzamidina); LC-MS: tR = 0,72 min, [M+l]+ = 235,09, 1H NMR(CD3OD): δ 7,31 (s, 1 Η) , 7,29 (s, 1 Η) , 6,10 (m, 1 Η) , 5,43 (dd, J = 17,0, 1,5 Hz, 1 Η) , 5,27 (dd, J = 10,3, 1,2 Hz, 1 H), 4,81 (s br, 3H) , 4,31 (d, J = 5,6 Hz, 2 H), 2,67 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,30 (s, 3 Η) , 1,23 (t, J = 7,6 Hz, 4 H).

0 composto do título é preparado por alilação 3,5-Dietil -4,N-diidroxi-benzamidina

HN

HO

N H

0 composto do titulo é preparado a partir de

2,6-dietilanilina disponível comercialmente seguindo-se procedimentos da literatura (G. G. Ecke, J. P. Napoli- tano, Δ. Η. Filbey, A. J. Kolka, J. Org. Chem. 22 (1957) 639-642; e citado na literatura para 3-etil - 4 , N-diidroxi-5-metil -benzamidina) . 4-Aliloxi-N-hidroxi-2-metoxi-benzamidina

O composto do título é preparado a partir de 4- hidroxi-2-metoxi-benzaldeído disponível comercialmente seguindo-se procedimentos da literatura (referências

benzamidina); LC-MS: tR = 0,64 min, [M+l]+ = 223,24, 1H NMR (D6-DMSO): δ 9,33 (s br, 1H) , 7,30 (d, J =8,2 Hz, 1H) , 6,60 (d, J = 2,3 Hz, 1H) , 6,50 (dd, J = 2,3, 8,2 Hz, 1H) , 6,10-5,94 (m, 1H) , 5,50 (s, 2H), 5,40 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 5,24 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 4, 7 Hz, 2H) , 3,76 (s, 3H) .

Ό

10

citadas para 3-etil -4,N-diidroxi-5-metil Hidrazida de ácido 4-aliloxi-3,5-dimetil -benzóico

O

H2N

N H

a) Uma mistura de 4-bromo-2,6-dimetil -fenol

(20,1 g, 100 mmol) e alilcloreto (32,7 g, 428 mmol) em 3 N aq. NaOH (100 ml) e isopropanol (250 ml) é submeti- da a agitação a 60°C durante 15 h antes de ser diluída com 1 N aq. NaOH (100 ml). A mistura é extraída com di- etil éter (300 ml, 150 ml) e os extratos orgânicos com- binados são lavados com 1 N aq. NaOH (2x100 ml) , 1 M aq. NaH2PO4 (50 ml) , submetidos a secagem sobre Na2SO4, filtrados e concentrados para proporcionarem 2-aliloxi- 5-bromo-l,3-dimetil -benzeno (23,6 g) na forma de um oleo amarelo, LC-MS: tR = 1,08 min, [M+l]+ = 241,20.

dimetil -benzeno (23,6 g, 98,0 mmol) em THF (150 ml) adiciona-se a -75°C uma solução de n-BuLi (90 ml, 1,5 M em dietil éter). A temperature permanence a -75°C. A mistura é submetida a agitação durante 30 min e então transferida por meio de uma cânula de ponta dupla para uma solução refrigerada (O0C) de dimetilcarbonato (21,4 g, 238 mmol) em THF (90 ml) . A mistura é submetida a agitação durante 2 h a 0°C, então aquecida para a tem- peratura ambiente durante 15 h. 0 solvente da mistura é evaporado e re-evaporado com EtOH (200 ml) para remover

b) A uma solução de 2-aliloxi-5-bromo-l,3- a maior parte do produto colateral butilacetato. A mis- tura é recolhida em 2 N aq. LiOH (150 ml) e EtOH (200 ml) e submetida a agitação dob temperatura ambiente du- rante 2 h, então a 600C durante 1 h. 0 EtOH é evaporado e a mistura remanescente é diluída com 0,5 N aq. NaOH e extraída com dietil éter (200 ml). 0 extrato orgânico é lavado com IM aq. NaOH (5 χ 50 ml) e os lavados aquosos combinados são re-extraídos com éter (100 ml). A fase aq. é acidulada com HCl aq. a 25% e extraída com DCM (5 χ 50 ml). Os extratos orgânicos combinados são submeti- dos a secagem sobre Na2SO4, filtrados, evaporados e submetidos a secagem in vácuo a 60°C durante 15 h para proporcionarem ácido 4-aliloxi-3,5-dimetil -benzóico (8,0) na forma de um sólido castanho amarelado. LC-MS: tR = 0, 90 min.

c) A uma solução de ácido 4-aliloxi-3,5-dimetil -benzóico (5,26 g, 25,5 mmol) em CHCl3 (75 ml), adicio- na-se cloreto de tionila (7,5 ml, 103 mmol) sob tempe- ratura ambiente. A mistura é submetida a refluxo duran- te 2 h antes de o solvente ser evaporado para propor- cionar cloreto de ácido 4-aliloxi-3,5-dimetil -benzóico bruto na forma de um óleo acastanhado. A uma solução de cloreto ácido em DCM (50 ml) adiciona-se hidrazina (75 ml de uma solução 1 M em THF) em DCM (250 ml) a 0°C. A mistura é submetida a agitação a temperatura ambiente durante 15 h antes de ser diluída com dietil éter e extraída com 1 N aq. HCl (75 ml, então 5x50 ml). Os ex- tratos aquosos combinados são basificados pela adição de solução de KOH aq. a 33% e extraídos com DCM (5x50 ml). Os extratos de DCM combinados são submetidos a se- cagem sobre Na2SO4, filtrados e evaporados para propor- cionarem hidrazida de ácido 4-aliloxi-3,5-dimetil - benzóico (5,39 g) na forma de um sólido branco; LC-MS: tR = 0,71 min, [M+l]+ = 221,20, 1H NMR (D6-DMSO): δ 2,22 (s, 6 H), 4, 28-4, 37 (m, 2 Η) , 4,39 (s, 2 Η) , 5,19-5,28 (m, 1 H), 5,36-5,47 (m, 1 Η), 6,00-6,15 (m, 1 Η), 7,49 (s, 2 Η) , 9, 55 (s, 1 H) .

Hidrazida de ácido 4-benzilóxi -3-etil -5-metil - benzóico

a) 3-Etil -4-hidroxi-5-metil -benzaldeído é

preparado a partir de 2-etil -6-metil -fenol disponível comercialmente seguindo-se procedimentos da literatura (G. Trapani, A. Latrofa, M. Franco, C. Altomare, E. Sanna, M. Usala, G. Biggio, G. Liso, J. Med. Chem. 41 (1998) 1846-1854; A. K. Chakraborti, G. Kaur, Tetrahe- dron 55 (1999) 13265-13268; E. Meyer, A. C. Joussef, H. Gallardo, Synthesis 2003, 899-905); 1H NMR (CDCl3): δ 9,83 (s, 1H), 7, 58-7, 53 (m, 2H) , 5,30 (s br, 1H) , 2,69 (q, J = 7,6 Hz, 2H) , 2,32 (s, 3H) , 1,28 (t, J = 7,6 Hz, 3H) .

b) A uma solução de 3-etil -4-hidroxi-5-metil -

O benzaldeído (8,00 g, 48,7 mmol) em acetona (130 ml), adiciona-se K2CO3 (20,2 g, 146,2 mmol) seguido por ben- zilbrometo (12,5 g, 73,1 mmol). A suspensão é submetida a agitação sob refluxo durante 16 h antes de ser fil- trada e o solvente do filtrado é removido in vácuo. 0 resíduo é separado por CC em gel de sílica para propor- cionar 4-benzilóxi -3-etil -5-metil -benzaldeído (9,07 g) na forma de um oleo amarelo pálido; LC-MS: tR = 1,09 min, [M+l]+ = 255,08.

c) A uma solução de 4-benzilóxi -3-etil -5- metil -benzaldeído (5,6 g, 22,0 mmol) em acetona (150 ml), adiciona-se KMnO4 (4,52 g, 28,6 mmol). A mistura torna-se levemente quenta (45°C) e é submetida a agita- ção durante 90 min sob temperatura ambiente. A mistura é filtrada e evapora-se o filtrado. 0 resíduo é tratado com água e solução de ácido cítrico aq. a 10% e extra- ído duas vezes com EA. Os extratos orgânicos combinados são submetidos a secagem sobre MgSO4, filtrados, con- centrados e submetidos a secagem sob HV para proporcio- narem ácido 4-benzilóxi -3-etil -5-metilbenzóico (4,38 g) na forma de um sólido branco; LC-MS: tR = 1,00 min, [M+I+CH3CN]+ = 312,09.

d) A uma solução de ácido cítrico adiciona-se ácido 4-benzilóxi -3-etil -5-metilbenzóico (4,38 g, 17,2 mmol) em clorofórmio (60 ml), tionilcloreto (5 ml, 68,9 mmol). A mistura é submetida a refluxo durante 2,5 h antes de o solvent ser evaporado in vácuo. O oleo vermelho remanescente é dissolvido em THF (150 ml) e então adicionado gota a gota a uma solução de hidrato de hidrazina (3,46 g, 69,3 mmol) em THF (80 ml). A mis- tura é submetida a agitação 2 h sob temperatura ambien- te, diluída com dietil éter, lavada com 1 N aq. HCl, submetida a secagem sobre MgSO4, filtrada, concentrada e submetida a secagem para proporcionar hidrazida de ácido 4-benzilóxi -3-etil -5-metil -benzóico (1,16 g) na forma de um sólido branco; LC-MS: tR = 0,82 min, [M+l ] + = 285, 47, 1H NMR (CDCl3): δ 0,98 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 1,98 (s, 3 Η) , 2,39 (q, J = 7,3 Hz, 2 Η) , 4,49 (s, 2 H), 7,20-7,32 (m, 5 H) 7,57 (s, 1 Η), 7,65 (s, 1 Η), 11,23 (s, 1H).

2,2-Dimetil -[1,3]dioxan-5-ilmetil ester de ácido meta- nos sulfônico

procedimentos apresentados em B. Xu, A. Stephens, G. Kirschenheuter, A. F. Greslin, X. Cheng, J. Sennelo, M. Cattaneo, M. L. Zighetti, A. Chen, S.-A. Kim, H. S. Kim, N. Bischofberger, G. Cook, K. A. Jacobson, J. Med. Chem. 45 (2002) 5694-5709. Exemplo 1

O

Il

15

0 composto do título é preparado seguindo-se os

a) A uma solução de 4,N-diidroxi-3,5-dimetil benzamidina (2,29 g, 8,88 mmol) e ácido 4-isopropoxi benzóico (2,00 g, 11,1 mmol) em DMF (50 ml), adiciona- se TBTU (4,64 g, 14,4 mmol) e DIPEA (5,02 g, 38,8 mmol). A mistura é submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 16 h antes de o solvente ser removido in vácuo. O resíduo é diluído com EA, lavado com água, submetido a secagem sobre MgSO4, filtrado e concentre- do. O produto bruto é purificado por CC em eluição de gel de sílica com heptano:EA 4:1 para 1:1 para propor- cionar (4,N-diidroxi -3,5-dimetil -benzamidina) éster de ácido 4-isopropoxi-benzóico (1,36 g) na forma de um sólido cor de laranja; LC-MS: tR = 0,93 min, [M+l]+ = 343,19.

b) Uma solução de (4,N-diidroxi-3,5-dimetil - benzamidina) ester de ácido 4-isopropoxi-benzóico (1,36 g, 3,97 mmol) em acetonitrila (25 ml) e tolueno (25 ml) é submetida a agitação a 90°C durante 72 h. O solvente é evaporado e o produto bruto é purificado por CC em eluição de gel de sílica com heptano:EA 17:3 para pro- porcionar 4-[ 5-( 4-isopropoxi-fenil) - [ 1,2,4]oxadiazol- 3-il] -2,6-dimetil -fenol (380 mg) na forma de um sóli- do cristalino acastanhado; LC-MS: tR = 1,08 min, [M+l]+ = 325, 13, 1H NMR (CDCl3): δ 8,14 (d, J = 5,9 Hz, 2H) , 7,81 (s, 2H) , 7,00 (d, J = 5,6 Hz, 2H) , 4,91 (s br, 1H), 4, 72-4, 62 (m, 1H) , 2,32 (s, 6H), 1,39 (s, 6H) . Exemplo 2

a) Uma mistura de 4-[5-(4-isopropoxi-fenil)

[1,2,4]oxadiazol-3-il] -2,6-dimetil -fenol (370 mg, 1,14 mmol) e epicloroidrina (317 mg, 3,42 mmol) em iso- propanol (5 ml) e 3 N aq. NaOH (1,5 ml) é submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 16 h. A mis- tura é diluída com EA, lavada com água, submetida a se- cagem sobre MgSO4, filtrada e concentrada. 0 produto bruto é purificado por cromatografia em placas de TLC de prep. com heptanorEA 3:1 para proporcionar 3—(3,5— dimetil -4-oxiranilmetoxi-fenil) -5-(4-isopropoxi- fenil) - [ 1,2,4]oxadiazol (256 mg) na forma de um sólido branco; LC-MS: tR = 1,14 min, [M+l]+ = 381,18.

b) Uma solução de 3-(3,5-dimetil -4- oxiranilmetoxi-fenil) -5-(4-isopropoxi-fenil)

[1,2,4]oxadiazol (250 mg, 0,657 mmol) em 7 N NH3 em me- tanol (10 ml) é submetida a agitação a 60°C durante 16 h. 0 solvente é evaporado e o resíduo remanescente é submetido a secagem sob HV para proporcionar l-amino-3- {4-[5-(4-isopropoxi-fenil) - [ 1,2,4]oxadiazol-3-il] 2,6-dimetil -fenoxi} -propan-2-ol (278 mg) na forma de um oleo bege; LC-MS: tR = 0,86 min, [M+l]+ = 398,44. Exemplo 3

Uma solução de l-amino-3-{4-[5-(4-isopropoxi- fenil) - [ 1,2,4]oxadiazol-3-il] -2,6-dimetil -fenoxi} - propan-2-ol (277 mg, 0,698 mmol), ácido glicólico (80 mg, 1,05 mmol), DIPEA (362 mg, 2,80 mmol) e TBTU (382 mg, 1,19 mmol) em DMF (10 ml) é submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 16 h antes de ser di- luída com EA, lavada com água, e concentrada. O produto bruto é purificado por cromatografia em placas de TLC de preparação com DCM gue contém 10% de metanol para proporcionar 2-hidroxi-N-(2-hidroxi-3-{4—[5—(4—

isopropoxi-fenil) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -2,6-dimetil -fenoxi} -propil) -acetamida (64 mg) na forma de um só- lido amarelo pálido, LC-MS: tR = 0,94 min, [M+l]+ = 456,18, 1H NMR (D6-DMSO): δ 1,30 (d, J = 5,9 Hz, β Η) , 2,31 (s, 6 Η), 3,16-3,25 (m, 2 Η), 3,63-3,79 (m, 2 Η), 3,81 (d, J = 5,6 Hz, 2 Η) , 3,86-3, 97 (m, 1 Η) , 4,72- 4,83 (m, 1 Η), 5,28 (d, J = 5,3 Hz, 1 Η), 5,54 (t, J = 5, 9 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 9,1 Hz, 2 Η) , 7,68 (t, J = 5,6 Hz, 1H) , 7,73 (s, 2 Η) , 8,08 (d, J = 9,1 Hz, 2 H) . Exemplos 4 a 9 Os exemplos seguintes são preparados em analo- gia aos exemplos anteriores partindo-se de ácido 4- isopropoxi-3-metil -benzóico e seja 4,N-diidroxi-3,5- dimetil -benzamidina (Exemplos 4 a 6) ou 4,N-diidroxi- 3-etil -5-metil -benzamidina (Exemplos 7 a 9):

Exemplo preparado em analo- gia ao E- xemplo Ra Rb LC-MS tR (min) [M+H ]+ 4 1 CH3 OH 1, 15 339,12 2 CH3 0,89 412,21 6 3 CH3 o^^JLOH ÒH H 1, 02 470,21 7 1 CH2CH3 OH 1, 14 353,50 8 2 CH2CH3 OH 0,88 426, 62 9 3 CH2CH3 OH H 1, 04 484,24

Exemplo 6

1H NMR (D6-DMSO): δ 1,31 (d, J = 6,2 Hz, 6 Η) , 2,21 (s,

3 Η) , 2,31 (s, 6 Η), 3,13-3,26 (m, 1 Η) , 3,36-3, 47 (m,

1 H), 3, 65-3,78 (m, 2 Η) , 3,81 (d, J = 5,3 Hz, 2 Η) ,

3, 86-3,99 (m, 1 Η) , 4, 69-4, 82 (m, 1 Η) , 5,28 (d, J =

5,0 Hz, 1 Η) , 5,54 (t, J = 5,9 Hz, 1 Η) , 7,18 (d, J =

9,4 Hz, 1 H), 7,68 (t, J = 5,9 Hz, 1H) , 7,73 (s, 2 Η) , 7, 94-7,99 (m, 2 H) . Exemplo 9

1H NMR (D6-DMSO): δ 1,20 (t, J = 7,3 Hz, 3 Η), 1,32 (d, J = 6,2 Hz, 6 Η), 2,21 (s, 3 Η), 2,32 (s, 3 Η), 2,70 (q, J = 7,6 Hz, 2 Η), 3,14-3,25 (m, 1 Η), 3,37-3,46 (m, 1 Η), 3, 68-3, 77 (m, 2 Η), 3,81 (d, J = 5,6 Hz, 2 Η), 3, 89-3,98 (m, 1 Η), 4,69-4,81 (m, 1 Η), 5,27 (d, J =

5.3 Hz, 1 Η), 5,52 (t, J = 5,6 Hz, 1 Η), 7,18 (d, J =

9.4 Hz, 1 Η), 7,66 (t br, J = 5,9 Hz, 1 Η), 7,74 (s, 2 Η) , 7, 93-8, 00 (m, 2 Η) .

Exemplo 10

a) A uma mistura de 4-isopropoxi-3,5-dimetil - benzóico acid (175 mg, 794 μιηοΐ), 4-aliloxi-N-hidroxi- 3, 5-dimetil -benzamidina (165 mg, 792 μπιοί) e DIPEA (128 mg, 993 μιτιοί) em DCM (10 ml), adiciona-se TBTU (321 mg, 1,00 mmol) a 0°C. A mistura é submetida a agi- tação a 0°C durante 1 h, então sob temperatura ambiente durante 5 h, antes de ser diluída com EA (100 ml) e lavada com solução de NaHCO3 aq. sat. (2 χ 30 ml). O extrato orgânico é submetido a secagem sobre Na2SO4, filtrado e evaporado. 0 resíduo é dissolvido em dioxana (10 ml) e submetida a agitação a 90°C durante 2 dias. 0 solvente é evaporado e o resíduo é submetido a secagem para proporcionar 3-(4-aliloxi -3,5-dimetil -fenil) -5- (4-isopropoxi -3,5-dimetil -fenil) -[1, 2 , 4]oxadiazol bruto (346 mg); LC-MS: tR = 1,25 min, [M+l]+ = 393,47. b) A uma solução do 3-(4-aliloxi -3,5-dimetil - fenil) -5-(4-isopropoxi -3,5-dimetil -fenil) -[1,2,4] oxadi-azol bruto (346 mg, 0,794 mmol) em uma mistura de acetona (10 ml) e água (1 ml), adicionam-se NMO (535 mg, 3,96 mmol) e OsO4 (36 mg, 4 μιηοΐ, solução a 2,5% em butanol). A mistura é submetida a agitação sob tempera- tura ambiente durante 2 dias antes de ser diluída com água (50 ml) e extraída com EA (100 ml, 2x50 ml) . Os extratos orgânicos combinados são submetidos a secagem sob re Na2S04, filtrados e concentrados. O produto bruto é purificado por CC em eluição de gel de sílica com EA para proporcionar 3-{4-[5-(4-isopropoxi -3,5-dimetil - fenil) - [1,2,4]oxadiazol-3-il] -2,6-dimetil -fenoxi} - propano-1,2-diol (175 mg) na forma de um óleo incolor o qual solidifica-se lentamente; LC-MS: tR = 1,07 min, [M+l ] + = 427, 19, 1H NMR (D6-DMSO): δ 1,27 (d, J = 6,3 Hz, 6 H), 2,31 (s, 6 Η) , 2,33 (s, 6 Η) , 3,51 (t, J = 5,5 Hz, 2 H), 3,71-3,78 (m, 1 Η) , 3,80-3, 89 (m, 2 Η) , 4,31 (hept, J = 6,0 Hz), 4,64 (t, J = 5,5 Hz, 1 Η) , 4, 96 (d, J = 5,3 Hz, 1 Η) , 7,74 (s, 2 Η) , 7,84 (s, 2 H) .

Exemplo 11

Prepara-se 3-{2-etil -4-[ 5-(4-isopropoxi -3,5- dimetil -fenil) - [ 1,2,4]oxadiazol-3-il ] -6-metil

fenoxi} -propano-1,2-diol em analogia to Exemplo 10 partindo-se de ácido 4-isopropoxi-3,5-dimetil -benzóico e 4-aliloxi-3-etil -N-hidroxi-5-metil -benzamidina; LC- MS: tR = 1,09 min, [M+l]+ = 441,25.

Os exemplos seguintes são preparados em analo- gia aos exemplos anteriores partindo-se de 4,N- diidroxi-3,5-dimetil -benzamidina e seja ácido 3- isopropoxi-4-metil -benzóico (Exemplos 12 a 14), ácido 4-isobutilbenzóico (Exemplos 15 a 17), ácido 4-

isobutil-3-metil -benzóico (Exemplos 18 a 20), ou ácido 3-isobutilbenzóico (Exemplos 21 a 23) :

Exem- Prepara- Ra Rb Rc LC-MS plo do em tR (min) analogia [M+H] + ao Exem- plo 12 1 metila iso- propoxi OH 1, 15 339,07 13 2 metila iso- propoxi 0,89 412,24 14 3 metila iso- propoxi O A___OH OH H 1, 02 470,17 1 isobu- H 1 1,17 323,21 tila 16 2 isobu- til H 0, 91 396,33 17 3 isobu- tila H Ah h 1,03 454,45 18 1 isobu- tila metila OH 1, 18 337,23 19 2 isobu- tila metila 0, 93 410,06 3 isobu- tila metila o JL^oh oh h 1, 06 468,21 21 1 H isobu- t ila OH 1, 13 323,14 22 2 H isobu- til 0,88 396,23 23 3 H isobu- t ila O^^X/OH oh h 1,00 454,18

Exemplo 12

1H NMR (CDCl3: δ 1,40 (d, J = 6,2 Hz, 6 Η), 2,28 (s, 3 Η), 2,33 (s, β Η), 4,71 (hept, J = 5,9 Hz, 1Η) , 4,98

(s, 1 Η), 7,28 (d, J= 7,6 Hz, 1 Η), 7,63 (d, J = 1,5

Hz, 1 Η), 7,69 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1 Η), 7,82 (s, 2 Η) .

Exemplo 15

1H NMR (D6-DSMO): δ 0,87 (d, J = 6,4 Hz, 6 Η), 1,82- 1,96 (m, 1 Η), 2,24 (s, 6Η), 2,55 (d, J = 7,3 Hz, 2 Η), 7,42 (d, J = 8,2 Hz, 2 Η), 7,65 (s, 2 Η), 8,06 (d, J =

8.2 Hz, 2 Η), 8,95 (s, 1 Η). Exemplo 20

1H NMR (CDCl3: δ 0,95 (d, J = 6,4 Hz, 6 Η), 1,82-1,99 (m, 1 Η), 2,35 (s, 6 Η), 2,39 (s, 3 Η), 2,55 (d, J =

7.3 Hz, 2 Η), 3,41-3,57 (m, 2 Η), 3,71-3,91 (m, 3 Η), 4,18 (s, 2 Η), 7,04 (t, J = 5,6 Hz, 1Η) , 7,25 (d, J = 7,9 Hz, IH) , 7,83 (s, 2 Η), 7,93 (d, J = 7,9 Hz), 7,97 (s, 1 Η) .

Exemplo 24

a) Δ uma solução de ácido 4-isopropoxi-3-metil -benzóico (1,35 g, 6,95 mmol) em clorofórmio (20 ml), adiciona-se cloreto de tionil (2,48 g, 20,9 mmol). A mistura é submetida a refluxo durante 2 h antes de os solventes serem removidos in vácuo para proporcionar cloreto de ácido 4-isopropoxi-3-metil -benzóico bruto; LC-MS: tR = 1,00 min.

b) A uma suspensão de hidrazida de ácido A- benzilóxi -3-etil -5-metil -benzóico (1,12 g, 3,95 mmol) em DCM (20 ml), adiciona-se trietilamina (500 mg, 4,94 mmol). A solução límpida é refrigerada para 5°C antes de adicionar-se gota a gota uma solução de clo- reto de ácido 4-isopropoxi-3-metil -benzóico (700 mg, 3,29 mmol) em DCM (10 ml) . A suspensão é submetida a agitação sob temperatura ambiente durante 1 h antes de ser diluída com EA, lavada com 1 N aq. HCl, seguido por água, submetida a secagem sobre MgSO4, filtrada, con- centrada e submetida a secagem para proporcionar ácido 4-benzilóxi -3-etil -5-metil -benzóico N1-(4- isopropoxi-3-metil -benzoil) -hidrazida (1,57 g) na forma de um sólido branco; LC-MS: tR = 1,05 min, [M+l]+ = 461,66.

c) Uma solução de N'-(4-isopropoxi-3-metil - benzoil) -hidrazida de ácido 4-benzilóxi -3-etil -5- metil -benzóico (1,57 g, 3,40 mmol) e reagente de Bur- gess (1,06 g, 4,43 mmol) em THF (30 ml) é aquecida para IlO0C sob irradiação de microondas durante 3 min. A mistura é refrigerada, diluída com dietil éter, lavada com água, submetida a secagem sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O produto bruto é purificado por CC em e- luição de gel de sílica com heptano:EA 5:1 para propor- cionar 2-(4-benzilóxi -3-etil -5-metil -fenil) -5-(4 — isopropoxi-3-metil -fenil) -[1,3,4]oxadiazol (1,25 g) na forma de um óleo incolor; LC-MS: tR = 1,24 min, [M+l]+ = 443,58.

d) A uma solução de 2-(4-benzilóxi -3-etil -5- metil -fenil) -5-(4-isopropoxi-3-metil -fenil)

[1, 3, 4] oxadiazol (1,25 g, 2,82 mmol) em THF (10 ml), adicviona-se Pd/C (100 mg, 10% Pd) em EtOH (10 ml). A mistura é submetida a agitação sob temperatura ambiente sob 1 atmosfera de H2 durante 16 h antes de o catalisa- dor ser removido por filtragem. 0 filtrado é concentra- do e separado por CC em eluição de gel de silica com heptano:EA 4:1 para 1:1 para proporcionar 2-etil — 4 —[5- (4-isopropoxi-3-metil -fenil) -[1,3,4]oxadiazol-2-il] - 6-metil -fenol (0,79 g) na forma de um sólido esverdea- do; LC-MS: tR = 1,12 min, [M+l]+ = 353,17, 1H NMR (D6- DMSO) : δ 9,02 (s br, 1H), 7, 90-7, 86 (m, 2H) , 7,70-7,66 (m, 2H) , 7,13 (d, J = 9,4 Hz, 1H) , 4,72 (hept, J = 5,0Λ9 Hz, 1H), 2,65 (q, J = 7,6 Hz, 2H) , 2,26 (s, 3H) , 2,20 (s, 3H) , 1,31 (d, J = 5,9 Hz, 6 Η) , 1,17 (t, J = 7,6 Hz, 3H). Exemplo 25

Prepara-se l-amino-3-{2-etil —4—[5—(4—

isopropoxi -3-metil -fenil) - [ 1,3,4]oxadiazol-2-il] -6- metil -fenoxi} -propan-2-ol em analogia ao Exemplo 2 partindo-se de 2-etil -4 -[5-(4-isopropoxi-3-metil fenil) - [1,3,4]oxadiazol -2-il] -6-metil -fenol; LC-MS: tR = 0,84 min, [M+l]+ = 426,45. Exemplo 26

Prepara-se N-(3-{2-etil -4-[5-(4-isopropoxi-3- metil -fenil) -[1,3,4]oxadiazol-2-il] -6-metil -fenoxi} -2-hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida em analogia ao Exemplo 3 partindo-se de l-amino-3-{2-etil -4-[5-(4- isopropoxi-3-metil -fenil) - [ 1,3,4]oxadiazol-2-il] -6- metil -fenoxi} -propan-2-ol; LC-MS: tR = 0,98 min, [M+l]+ = 484,24.

Exemplo 27: Ensaio de GTPyS para se determinarem valo- res de EC50

Realizam-se ensaios de ligação de GTPyS em pla- cas de microtitulação de 96 cavidades (Nunc, 442587) em um volume final de 200 μΐ, utilizando-se preparações de membranas de células CHO expressoras de receptor SlPl humano recombinante. As condições de ensaio 20 mM Hepes (Fluka, 54461), 100 mM NaCl (Fluka, 71378), 5 mM MgCl2 (Fluka, 63064), 0,1% BSA (Calbiochem, 126609), 1 μΜ GDP (Sigma, G-7127), 2,5% DMSO (Fluka, 41644), 50 pM 35S- GTPyS (Amersham Biosciences, SJ1320). 0 pH é 7,4. Os compostos de teste são dissolvidos e diluídos em DMSO 100% e pré-incubados sob temperatura ambiente durante min em 150 μΐ do tampão de ensaio mencionados retro, na ausência de 35S-GTPyS. Depois da adição de 50 μΐ de 35S-GTPyS, o ensaio é incubado durante 1 h sob tempera- tura ambiente. 0 ensaio é concluído por transferência da mistura de reação para uma placa Multiscreen (Milli- pore, MAHFCIH60) utilizando-se um segador de células proveniente da Packard Biosciences, e as placas são la- vadas com 10 mM Na2HPO4ZNaH2PO4 em água gelada (70%/30%), submetidas a secagem, vedadas no fundo e, depois de adição de 25 μΐ MicroScint20 (Packard Biosci- ences, order# 6013621), vedadas no topo. Mede-se 35S- GTPyS ligada por membrana com um TopCount proveniente da Packard Biosciences.

ECso é a concentração de agonista que induz 50% da ligação de 35S-GTPyS especifica máxima. A ligação especifica é determinada por subtração da ligação não especifica a partir da ligação máxima. A ligação máxi- ma é a quantidade de ligação de com à placa Multiscreen na presença de 10 μΜ de SlP. A ligação não especifica é a quantidade de ligação na ausência de um agonista no ensaio.

A Tabela 1 mostra o valor EC50 de alguns com-

postos da presente invenção. Os valores de EC50 foram determinados de acordo com o método descrito anterior- mente :

Tabela 1:

Composto do Exemplo EC50 [nM] 6 0,1 0,8

Exemplo 28: Avaliação de Eficácia In vivo

A eficácia dos compostos da fórmula (I) é ava- liada pela medição dos linfócitos circulantes depois da administração oral de 3 a 30 mg/kg de um composto da fórmula (I) a ratos Wistar machos normotensivos. Os animais são alojados em condições de clima controlado com um ciclo de 12 h-luz/escuro, e têm livre acesso a comida de rato normal e água potável. Sangue é coleta- do antes e 3, 6 e 24 h depois da administração da dro- ga. 0 sangue integral é submetido a hematologia utili- zando-se o sistema Advia Hematology (Bayer Diagnostics, Zürich, Switzerland).

Todos os dados são apresentados como SEM ± mé- dia. Análises estatísticas são realizadas por análise da variação (ANOVA) utilizando-se Statistica (StatSoft) e o procedimento Student-Newman-Keuls para diversas comparações. A hipótese nula é rejeitada quando ρ < O, 05.

Como um exemplo, a Tabela 2 mostra o efeito nas contagens de linfócitos 6 h depois da administração o- ral de 10 mg/kg de alguns compostos da presente inven- ção a ratos Wistar machos normotensivos quando compara- dos a um grupo de animais tratados somente com veículo. Tabela 2:

Composto do Exemplo Contagens de linfócitos 9 -70. ± 2%

Claims

1. Composto, caracterizado por compreender a Fórmula (!) <formula>formula see original document page 60</formula> Fórmula (I) em que o símbolo # indica os dois átomos de carbono do anel de fenila portadores de R1, R2 e R3 a qualquer um dos quais o grupo A pode ser vinculado; e em que A representa <formula>formula see original document page 60</formula> em que os asteriscos indicam que a ligação que é enca- deado ao anel de fenila da Fórmula (!) portador de R1, R2, e R3; R1 representa hidrogênio, Ci_3-alquila, fluoro, cloro, metoxila, ou ciano; R representa C2-5-alquila ou Ci_4-alcoxila; R3 representa hidrogênio, e no caso em que o grupo A é vinculado à para-posição com relação a R2 do anel de fenila da Fórmula (I) portador de R1, R2 e R3, R3 pode adicionalmente representar um grupo metila; R4 representa hidrogênio, Ci_3-alquila, CX-3-alcoxila, ou halogênio; R5 representa hidrogênio, Ci_3-alquila, Ci-3-alcoxila, ou halogênio; R6 representa hidroxil-Ci-5-alquila, 2,3-diidroxipro- pila, di-(hidroxi-Ci-4-alquila) -Ci_4-alquila, -CH2- (CH2)k-NR61R62, -(CH2)nCH(OH) -CH2-NR61R62, -CH2-(CH2)n- NHSO2R63, -(CH2)nCH(OH) -CH2-NHSO2R63, -CH2-(CH2)n-NHCOR64, -(CH2)nCH(OH) -CH2-NHCOR64, hidroxila, hidroxil-C2_5- alcoxila, di-(hidroxil-Ci_4-alquila) -Ci_4-alcoxila, 2,3- diidroxipropoxila, 2-hidroxil-3-metoxila-propoxila, OCH2-(CH2)m-NR61R62, -OCH2-CH(OH) -CH2-NR61R62, -OCH2- (CH2)m-NHSO2R63, -OCH2-CH(OH) -CH2-NHSO2R63, -OCH2-(CH2)m- NHCOR64, ou -OCH2-CH(OH) -CH2-NHCOR64; R61 representa hidrogênio, Ci_3-alquila, 2-hidroxiet il, 2-hidroxil-l-hidroximetil -etila, 2, 3-diidroxipropil, carboximetila, 1-(Ci-5-alquilcarboxi) metila, 2- carboxietila, ou 2-(Ci_5-alquilcarboxi) etila; R62 representa hidrogênio, metila, ou etila; R63 representa Ci_3-alquila, metilamino, etilamino, ou dimeilamino; R64 representa hidroximetila, 2-hidroxietila, 2- hidroxi-l-hidroximetil -etila, ou 2,3-diidroxipropila; k representa o inteiro 1, 2, ou 3; m representa o inteiro 1 ou 2; η representa 0, 1, ou 2; e R7 representa hidrogênio, Ci_3-alquila, ou halogênio; e os seus sais.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por A representar <formula>formula see original document page 62</formula> em que os asteriscos indicam a ligação que é vinculada ao anel de fenila da Fórmula (I) portador de R1, R2, e R3, e os seus sais.

3.Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por A representar <formula>formula see original document page 62</formula> em que os asteriscos indicam a ligação que é vinculada ao anel de fenila da Fórmula (I) portador de R1, R2, e R3, e os seus sais.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por A representar <formula>formula see original document page 62</formula>em que os asteriscos indicam a ligação que é vinculada ao grupo de tiofeno da Fórmula (!) portador de R1, R2,

5.Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por A representar <formula>formula see original document page 63</formula> e os seus sais.

6.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por R1 representar um grupo metila, e os seus sais.

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por R2 representar n-propila, n-butila, isobutila, isoamila, propoxila ou isopropoxila, e os seus sais.

8.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por R2 representar isobutila ou isopropoxila, e os seus sais.

9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por R3 representar hidrogênio, e os seus sais.

10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por R4 representar hidrogênio, R5 representar metila, etila, ou metoxila, e R7 representar metila, etila, ou halogênio, e os seus sais.

11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por R4 representar hidrogênio, e R5 e R7 representarem um grupo metila, e os seus sais.

12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por R4 representar hidrogênio, R5 representar um grupo metila, e R7 repre- sentar um grupo etila, e os seus sais.

13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por R4 representar hidrogênio, R5 representar um grupo metoxila, e R7 re- presentar um átomo de cloro, e os seus sais.

14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado por R6 representar hidroxi-Ci-5-alquila, 2 , 3-diidroxipropil, -CH2-(CH2)R- NR61R62, -(CH2)nCH(OH) -CH2-NR61R62, -CH2-(CH2)n-NHCOR64, - (CH2)nCH(OH) -CH2-NHCOR64, hidroxila, hidroxi-C2-5- alcoxila, di-(hidroxi-Ci_4-alquila) -Ci_4-alcoxila, 2,3- diidroxipropoxila, 2-hidroxi-3-metoxila-propoxila, OCH2-(CH2)m-NR61R62, -OCH2-CH(OH) -CH2-NR61R62, -OCH2- (CH2)m-NHSO2R63, -OCH2-CH(OH) -CH2-NHSO2R63, -OCH2-(CH2)m- NHCOR64, ou -OCH2-CH(OH) -CH2-NHCOR64, e os seus sais.

15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado por R6 representar hidroxila, hidroxi-C2-5-alcoxila, di-(hidroxi-Ci-4- alquila) -Ci_4-alcoxila, 2, 3-diidroxipropoxila, 2- hidroxi-3-metoxila-propoxila, -OCH2-(CH2)m-NHCOR64, ou - OCH2-CH(OH) -CH2-NHCOR64, e os seus sais.

16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado por R6 representar .3-hidroxi-2-hidroximetil -propoxila, 2, 3-diidroxipropo- xila, ou -OCH2-CH(OH) -CH2-NHCOR64, e os seus sais.

17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado por R6 representar -OCH2-CH(OH) -CH2-NHCOR64, e R64 representar hidroxime- til, e os seus sais.

18.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado por o grupo A ser vinculado à posição para com relação a R2 ao anel de fenila da Fórmula (I) portadora de R1, R2 e R3, e os seus sais.

19. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por A representar <formula>formula see original document page 65</formula>15 em que os asteriscos indicam a ligação que é encadeada ao grupo fenila da Fórmula (I) portadora de R1, R2 e R3; R1 representar metila; R2 representar isobutila ou iso- propoxila; R3 representar hidrogênio; R4 representar hidrogênio, ou metoxila; R5 representar 3-hidroxi-2- hidroximetila-propoxila, 2,3-diidroxipropoxila, ou OCH2-CH (OH)-CH2-NHCOR64; e R7 representar hidrogênio, metila, etila ou cloro; e os seus sais.

20. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado a partir do grupo que consiste de: .2-hidroxi-N-((2R) -2-hidroxi-3-{4-[5-(4-isopropoxi -3-metil -fenil) - [ 1,2,4]oxadiazol-3-il] -2,6-dimetil - fenoxi} -propil) -acetamida, 2-hidroxi-N-((2S) -2-hidroxi-3-{4-[5-(4- isopropoxi5 -3-metil -fenil) - [1,2,4]oxadiazol-3-il] -2,6-dimetil - fenoxi} -propil) -acetamida, N-( (2R)-3-{2-etil -4-[5-(4-isopropoxi-3-metil fenil) - [1,2,4]oxadiazol-3-il] -6-metil -fenoxi} -2- hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida, N-( (2S)-3-{2-etil -4-[5-(4-isopropoxi-3-metil fenil) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -6-metil -fenoxi} -2- hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida,2-hidroxi-N-((2R) -2-hidroxi-3-{4-[5-(3-isopropoxi-4-metil -fenil) - [ 1,2,4]oxadiazol-3-il] -2, 6-dimetil - fenoxi} -propil) -acetamida,2-hidroxi-N-((2S) -2-hidroxi-3-{4-[5-(3- isopropoxi-4-metil -fenil) - [ 1,2,4]oxadiazol-3-il] -2,6-dimetil - fenoxi} -propil) -acetamida,2-hidroxi-N-((2R) -2-hidroxi-3-{4-[5-(4-isobutil - fenil) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -2,6-dimetil -fenoxi} - propil) -acetamida,2-hidroxi-N-((2S) -2-hidroxi-3-{4-[5-(4-isobutil - fenil) -[1,2,4]oxadiazol-3-il] -2,6-dimetil -fenoxi} - propil) -acetamida,2-hidroxi-N-((2R) -2-hidroxi-3-{4-[5-(4- isobutil -3-metil -fenil) - [ 1,2,4]oxadiazol-3-il] -2,6-dimetil - fenoxi} -propil) -acetamida, .2-hidroxi-N-( (2S) -2-hidroxi-3-{4-[5-(4-isobutil -3-metil -fenil) - [ 1,2,4]oxadiazol-3-il] -2,6-dimetil - fenoxi} -propil) -acetamida, N-((2R)-3-{2-etil -4-[ 5-(4-isopropoxi-3-metil fenil) -[1,3,4]oxadiazol-2-il] -6-metil -fenoxi} -2- hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida, e N-((2S)-3-{2-etil -4-[5-(4-isopropoxi-3-metil fenil) -[1,3,4]oxadiazol-2-il] -6-metil -fenoxi} -2- hidroxi-propil) -2-hidroxi-acetamida, e os sais destes compostos.

21. Composição farmacêutica, caracterizada por compreender um composto conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 20 ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, e um carreador farmaceutica- mente aceitável.

22.Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, ou um sal farmaceuticamente a- ceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 23, caracterizado por ser para o uso como um medicamento.

23. Uso de um composto conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 20, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por ser para a preparação de uma composição farmacêutica para a prevenção ou tratamento de enfermidades ou dis- túrbios associados com um sistema imune ativado.

24. Uso, de acordo com a reivindicação 23, ca- racterizado por ser para a prevenção ou tratamento de enfermidades ou distúrbios selecionados a partir do grupo que consiste de rejeição de órgãos transplanta- dos, tais como o rim, fígado, coração, pulmão, pân- creas, córnea e pele; enfermidades de enxerto versus hospedeiro provocadas por transplante de células de tronco; síndromes auto-imune incluindo artrite reuma- tóide, esclerose múltipla, doenças inflamatórias do in- testino tais como doença de Crohn e colite ulcerosa, psoriase, artrite psoríatica, tiroidite, tal como ti- roidite de Hashimoto, uveo-retinite; enfermidades ató- picas, tais como renite, conjuntivite, dermatite; asma; diabetes do tipo I; enfermidades auto-imunes pós- infecciosas, incluindo febre reumática e glomerulone- frite pós-infecciosa; cânceres sólidos e metástase de tumores.

25. Uso de um composto conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 20, ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por ser para a preparação de uma composição farmacêutica para o uso em combinação com um ou diversos agentes se- lecionados a partir do grupo que consiste de imunossu- pressores, corticosteróides, NSAID's, drogas citotóxi- cas, inibidores de moléculas de aderência, citoquinas, inibidores de citoquinas, antagonistas a receptores de citoquinas e receptores de citoquinas recorabinantes, para a prevenção ou tratamento de enfermidades ou dis- túrbios associados com um sistema imune ativado.