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BRPI0709596A2 - compostos bicicloeteroarila como moduladores de p2x7 e seus usos - Google Patents

compostos bicicloeteroarila como moduladores de p2x7 e seus usos Download PDF

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BRPI0709596A2
BRPI0709596A2 BRPI0709596-1A BRPI0709596A BRPI0709596A2 BR PI0709596 A2 BRPI0709596 A2 BR PI0709596A2 BR PI0709596 A BRPI0709596 A BR PI0709596A BR PI0709596 A2 BRPI0709596 A2 BR PI0709596A2
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BR
Brazil
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unsubstituted
compound according
formula
disorders
Prior art date
Application number
BRPI0709596-1A
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English (en)
Inventor
Michael G Kelly
John Kincaid
Yunfeng Fang
Yeyu Cao
Carl Kaub
Sumithra Gowlugari
Original Assignee
Renovis Inc
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Filing date
Publication date
Application filed by Renovis Inc filed Critical Renovis Inc
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Abstract

<B>COMPOSTOS BICICLOHETEROARILA COMO MODULADORES DE P2X7 E SEUS USOS.<D> A presente invenção refere-se a compostos bicicloheteroarila que têm fórmula (I). Os compostos podem ser preparados como composições farmacêuticas e podem ser usados para a prevenção e tratamento de uma variedade de condições em mamíferos incluindo humanos, incluindo, a título de exemplo não-limitante, dor, inflamação, lesão traumática e outros.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS-TOS BICICLOHETEROARILA COMO MODULADORES DE P2X7 E SEUSUSOS".
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a novos compostos da classe bi-cicloheteroarilas que são capazes de modular atividade do receptor P2X7, ea composições farmacêuticas contendo tais compostos. A presente invençãorefere-se também a métodos para prevenção e/ou tratamento de condiçõesque são casualmente relacionadas com atividade aberrante de P2X7) tal co-mo condições relacionadas com inflamação em mamíferos, compreendendo(mas não limitado a) artrite reumatóide, osteoartrite, mal de Parkinson, uveí-te, asma, condições cardiovasculares incluindo infarto do miocárdio, o trata-mento e profilaxia de síndromes de dor (aguda e crônica ou neuropática),lesão cerebral traumática, lesão ao cordão espinhal aguda, distúrbios neuro- degenerativos, doença inflamatória do intestino e distúrbios auto-imunes,usando os compostos e composições farmacêuticas da invenção.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Receptores de superfície celular para ATP podem ser divididosem classes metabotrópica (P2Y/P2U) e ionotrópica (P2X). A classe metabo- trópica pertence à superfamília de receptores acoplados à proteína G, comsete segmentos de transmembrana. Os membros da classe ionotrópica(P2Xi - P2X6) são canais de íon fechados por ligante, atualmente pensadosser proteínas multisubunidade com dois domínios transmembrana por subu-nidade (Buell e outros, Europ. J. Neurosci 8:2221 (1996)). Receptores P2Zforam distinguidos de outros receptores P2 em três modos primários (Buis-man e outros, Proc. Nati Acad. Sei. USA 85:7988 (1988); Cockcroft e outros,Nature 279:541 (1979); Steinberg e outros, J. Bioi Chem. 262:3118 (1987)).Primeiro, ativação de receptores P2Z leva não apenas a uma corrente iônicapara dentro, mas também à permeabilização celular. Segundo, 3'-0-(4- benzoil)-benzoíla ATP (BZATP) é o agonista mais eficaz, e a própria ATP éde baixa potência. Terceiro, respostas são fortemente inibidas por íons demagnésio extracelulares, que foi interpretado indicar que ATP4 é o agonistaativo (DiVirgilio, lmmunol. Today 16:524 (1995)).
Um sétimo membro da família de receptor P2X foi isolado deuma biblioteca de cDNA de rato e, quando expresso em células embrioná-rias de rim humano (HEK293), exibe as três propriedades acima (Surprenante outro, Science 272:735 (1996)). Este receptor (rP2X7) então correspondeao receptor P2Z. rP2X7 é estruturalmente relacionado com outros membrosda família P2X mas ele tem um domínio C-terminal citopíásmico mais longo(há identidade de 35-40% de aminoácido na região correspondente de ho-mologia, mas o terminal C é de 239 aminoácidos de comprimento no recep-tor rP2X7 comparado com os 27-20 aminoácidos nos outros). O receptorrP2X7 funciona ambos como um canal permeável a cátions pequenos e co-mo um poro citolítico. Aplicações rápidas de ATP (1-2s) abrem transiente-mente o canal, como é o caso de outros receptores P2X. Aplicações repeti-das ou prolongadas de agonista causam permeabilização celular reduzindoa concentração de magnésio extracelular potencializa este efeito. O únicodomínio C-terminal de rP2X7 é requerido para permeabilização celular e asações líticas de ATP (Suprenant e outros, Science 272:735 (1996).
O receptor P2Z/rP2X7 tem estado implicado em Iise de célulasapresentando antígeno por linfócitos T citotóxicos, na estimulação mitogêni-ca de linfócitos T humanos, bem como na formação de células gigantes mul-tinucleadas (Blanchard e outros, Blood 55:3173 (1995); Falzoni e outros, J.Clin. Invest. 95:1207 (1995); Baricolrdi e outros, Blood 87:682 (1996)). Cer-tas diferenças funcionais existem entre roedores e mamíferos (Hickman eoutros, Blood 84:2452 (1994)). O receptor P2X7 de macrófago humano(P2X7) foi clonado e suas propriedades funcionais determinadas (Rassen-dren e outros, J. Biol. Chem. 272:5482 (1997). Quando comparado com oreceptor P2X7 de rato, correntes seletivas de cátion elicitadas no receptorP2X7 humano requereram concentrações maiores de agonistas, foram maispotencializadas pela remoção de íons de magnésio extracelular e mudarammais rapidamente na remoção de agonista. Expressão de moléculas quimé-ricas indicou que algumas das diferenças entre receptores P2X7 de rato ehumanos poderiam ser mudadas trocando os respectivos domínios C-terminais das proteínas receptoras.
Foi relatado que certos compostos agem como antagonistas deP2X7. Por exemplo, o W099/29660 e o W099/29661 descrevem que certosderivados de adamantana exibem atividade antagonística de P2X7 tendoeficácia terapêutica no tratamento de artrite reumatóide e psoríase. Similar-mente, o W099/29686 descreve que certos derivados heterocíclicos sãoantagonistas de receptor P2X7 e são úteis como agentes imunossupressivose tratamento de artrite reumatóide, asma, choque séptico e aterosclerose.Finalmente, o WOOO/71529 descreve certos compostos fenila substituídosexibindo atividade de imunossupressão. Todas as referências descritas aquisão incorporadas aqui a título de referência em sua totalidade.
Existe então uma necessidade de agentes terapêuticos, e com-posições farmacêuticas correspondentes e métodos de tratamento relacio-nados, que se direcionem às condições causalmente relacionadas com ativi-dade de P2X7 aberrante, e é para a satisfação desta necessidade que a pre-sente invenção está direcionada.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Derivados de bicicloarila das fórmulas I-XlIId, e suas composi-ções farmacêuticas, são descritos como agentes terapêuticos úteis para otratamento de condições em mamíferos associadas com atividade anormalou aberrante de receptor P2X7, incluindo condições mediadas por inflama-ção tal como (mas não limitado a) artrite, infarto do miocárdio, o tratamento eprofilaxia de síndromes de dor (aguda e crônica [neuropática]), lesão cere-bral traumática, lesão ao cordão espinhal aguda, distúrbios neurodegenerati-vos, doença inflamatória do intestino e disfunções imunes tal como distúrbiosauto-imunes.
Foi agora constatado que os presentes compostos biciclohetero-arila são capazes de mediar a atividade do receptor P2X7. Esta constataçãoleva a novos compostos tendo valor terapêutico. Ela também leva a compo-sições farmacêuticas tendo os compostos da presente invenção como ingre-dientes ativos e ao seu uso para tratar, prevenir ou melhorar uma faixa decondições em mamíferos tal como, mas não limitado a, inflamação de gêne-se ou etiologia variada, por exemplo, artrite reumatóide, doença cardiovascu-lar, doença inflamatória do intestino, dores aguda, crônica, inflamatória eneuropática, dor de dente e cefaléia (tal como migrânea, cefaléia em cacho ecefaléia de tensão) e outras condições causalmente relacionadas com infla-mação ou disfunção imune.
Os compostos da presente invenção são também úteis para otratamento de dor inflamatória e hiperalgesia e alodinia associadas. Eles sãotambém úteis para o tratamento de dor neuropática e hiperalgesia e alodiniaassociadas (por exemplo, neuralgia trigeminal ou herpética, neuropatia dia-bética, causalgia, dor simpaticamente mantida e síndromes de diferenciaçãotal como avulsão do plexo braquial). Os compostos da presente invençãosão também úteis como agentes antiinflamatórios para o tratamento de artri-te, e como agentes para tratar Mal de Parkinson, uveíte, asma, infarto domiocárdio, lesão cerebral traumática, lesão do cordão espinhal, distúrbiosneurodegenerativos, doença inflamatória do intestino e distúrbios auto-imunes, distúrbios renais, obesidade, distúrbios alimentares, câncer, esqui-zofrenia, epilepsia, distúrbios do sono, cognição, depressão, ansiedade,pressão sangüínea, distúrbios de lipídeo e aterosclerose.
Em um aspecto, a presente invenção provê compostos biciclohe-teroarila que são capazes de modulação da atividade do receptor P2X7, invivo. Em um aspecto adicional, os compostos da invenção são capazes deantagonizar (suprimir ou inibir) a atividade do receptor P2X7, e então tratan-do essas condições, representativas das quais são causalmente relaciona-das com atividade de P2X7 aberrante.
Os compostos da presente invenção podem mostrar baixa toxi-dez, boa absorção, meia-vida boa, solubilidade boa, afinidade de ligação deproteína baixa, interação fármaco-fármaco baixa, atividade inibidora baixa nocanal HERG1 prolongamento de QT baixo e estabilidade metabólica boa.
Deste modo, em um primeiro aspecto da invenção, compostosbicicloheteroariía são descritos que são capazes de modular a atividade doreceptor P2X7 in vivo, tendo a fórmula (I):<formula>formula see original document page 6</formula>
onde
A é CR2 a CR2b ou CO; B e Y são independentemente selecionados de CR2a eCR2 a R2b;
W, W' e Z são independentemente selecionados de CR4 e N, contanto quetodos os três de W' e Z não sejam N ao mesmo tempo;
L1 é uma ligação, SO, SO2 ou C1-C5 alquileno substituído ou não-substituído;
η é O, 1, 2, 3 ou 4;
R1 é selecionado de um anel cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroari-la de 3-13 membros substituído ou não-substituído,
cada um de R2a, R2b, R2 e R2" é independentemente selecionado de hidro-gênio, halo e C1-C6 alquila substituída ou não-substituída; ou qualquer um deR2 e R2" se une para formar um anel cicloalquila ou cicloeteroalquila de 3-7átomos;
R3 é selecionado de hidrogênio, um grupo doador de ligação de hidrogênio,cicloalquila substituída ou não-substituída, alquila substituída ou não-substituída, heterocicloalquila substituída ou não-substituída, arila substituí-da ou não-substituída, heteroarila substituída ou não-substituída, bicicloarilasubstituída ou não-substituída e bicicloheteroarila substituída ou não-substituída;
R4 é independentemente selecionado de H, alquila, alquila substituída, acila,acila substituída, acilamino substituído ou não-substituído, alquilamino subs-tituído ou não-substituído, alquiltio substituído ou não-substituído, alcóxisubstituído ou não-substituído, alcoxicarbonila, alcoxicarbonila substituída,alquilarilamino substituído ou não-substituído, arilalquilóxi, arilalquilóxi substi-tuído, amino, arila, arila substituída, arilalquila, sulfóxido substituído ou não-substituído, sulfona substituída ou não-substituída, sulfanila substituída ounão-substituída, aminossulfonila substituída ou não-substituída, arilsulfonilasubstituída ou não-substituída, ácido sulfúrico, éster de ácido sulfúrico, dii-droxifosforila substituída ou não-substituída, aminodiidroxifosforila substituí-da ou não-substituída, azido, carbóxi, carbamoíla substituída ou não-substituída, ciano, cicloalquila substituída ou não-substituída, cicloeteroarilasubstituída ou não-substituída, dialquilamino substituído ou não-substituído,halo, heteroarilóxi, heteroarila substituída ou não-substituída, heteroalquilasubstituída ou não-substituída, hidróxi, nitro e tio;
e a ligação pontilhada é uma ligação simples ou dupla;ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-farmaco;e seus estereoisômeros, variantes isotópicas e tautômeros.
Em uma modalidade adicional, com relação a compostos de fórmula I,η é 0-4.
Em uma modalidade adicional, com relação a compostos de fórmula I,L1 é uma ligação, ou um grupo C1-Csalquileno não-substituído ou substituídopor um ou mais substituintes selecionados de alquila, hidróxi, hidroxialquila,aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, halogênio, carbamoíla,oxo, arila e C1-6alcóxi.
Em uma modalidade adicional, com relação a compostos de fórmula I,L1 é grupo C1-C5 alquileno não-substituído ou substituído por um ou maissubstituintes selecionados de alquila, oxo, arila, hidroxila e hidroxialquila.
Em uma modalidade adicional, com relação a compostos de fórmula I,L1 é um grupo C1-C5 alquileno substituído com dois grupos alquila e ondequaisquer dois grupos alquila no mesmo átomo de carbono podem se unirpara formar um anel cicloalquila ou cictoeteroalquila de 3-7 átomos.
Em uma modalidade adicional, com relação a compostos de fórmula I,L1 é uma ligação, um grupo CrC5 alquileno; e R3 é um grupo doador de liga-ção hidrogênio. Em uma modalidade, R3 é -OH. Em outra modalidade, R3 éNH2. Em ainda outra modalidade, R3 é -NH-.
Em uma modalidade adicional, com relação a compostos de fórmula I,L1 é uma ligação, um grupo C1-C5 alquileno substituído com oxo; e R3 é umgrupo doador de ligação hidrogênio. Em uma modalidade, R3 é -OH. Emoutra modalidade, R3é NH2. Em ainda outra modalidade R3 é -NH-.
Em uma modalidade adicional, com relação a compostos de fórmula I,L1 é uma ligação, um grupo CrC5 alquileno; e R3 é um grupo heterocicloal-quila contendo -NH-.
Em uma modalidade adicional, com relação a compostos de fórmula I,A é CR2aR2b.
Em uma modalidade adicional, com relação a compostos de fórmula I,A é CH2.
Em uma modalidade particular, com relação a compostos de fórmulaI, A é CO.
Em uma modalidade adicional, com relação a compostos de formula I, BeY são independentemente selecionados de CR2a e CR2aR2b.
Em uma modalidade adicional, com relação a compostos de fórmula IBeY são independentemente selecionados de CR2aR2b e a linha pontilhadaé uma ligação simples.
Em uma modalidade adicional, com relação a compostos de fórmula I, BeY podem todos representar CH2 e a linha pontilhada é uma ligação sim-ples.
Em uma modalidade adicional, com relação a compostos de fórmula I,BeY são independentemente selecionados de CR2a e a ligação pontilhadaé uma ligação dupla.
Em uma modalidade adicional, com relação a compostos de formula I,BeY podem todos representar CH e a ligação pontilhada é uma ligação du-pla.
Em uma modalidade adicional, com relação a compostos de fórmula I,η é 0, 1 ou 2. Em uma modalidade particular, η é 1.
Em outra modalidade, com relação a compostos de fórmula I, cadaum
de R2' e R2" do grupo
<formula>formula see original document page 8</formula>
é H ou Me.
Em uma modalidade particular, cada um de R2 e R2" é H.
Em uma modalidade adicional, com relação a compostos de fórmula I,um de R2 e R2" do grupo<formula>formula see original document page 9</formula>
pode ser
selecionado de Me, Et, halo e Cl, e o outro é H.
Em uma modalidade adicional, com relação a compostos defórmula I, R1 é arila substituída ou não-substituída. Em uma modalidade par-ticular, R1 é fenila substituída.
Em uma modalidade adicional, com relação a compostos defórmula I, R1 é naftila substituída ou não-substituída.
Em uma modalidade adicional, com relação a compostos defórmula I, R1 é naftila substituída ou não-substituída.
Em uma modalidade adicional, com relação a compostos defórmula I, R1 é heteroarila substituída ou não-substituída.
Em uma modalidade adicional, com relação a compostos defórmula I, R1 é piridila substituída ou não-substituída, quinolina substituída ounão-substituída, benzodioxol substituído ou não-substituído, benzodioxanosubstituído ou não-substituído, benzofurano substituído ou não-substituído,benzotiofeno substituído ou não-substituído e benzodioxepina substituída ounão-substituída.
Em uma modalidade adicional, com relação a compostos defórmula I, R1 é adamantila substituída ou não-substituída.
Em uma modalidade adicional, com relação a compostos defórmula I, R1 é ciclopropila, ciclopentila, cicloexila ou cicloeptila substituídaou não-substituída.
Em uma modalidade adicional, com relação a compostos defórmula I, cada um de W e W' é N.
Em uma modalidade adicional, com relação a compostos defórmula I, cada um de W, Z e W' é CR4. Em outra modalidade particular, ca-da um de W, Z e W' é CH.
Em uma modalidade adicional, com relação a compostos defórmula I, cada um de W e Z é CR4. W' é CR5 e R5 é selecionado de H, alqui-Ia ou halo. Em uma modalidade, R5 é halo ou alquila. Em uma modalidadeparticular, R5 é H ou halo. Em ainda uma modalidade particular adicional, R5éH, Cl, F ou Me.
Em um aspecto adicional, a presente invenção provê composi-ções farmacêuticas compreendendo um composto bicicloheteroarila da in-venção, e um veículo, excipiente ou diluente farmacêutico. Neste aspecto dainvenção, a composição farmacêutica pode compreender um ou mais doscompostos descritos aqui. Além disso, os compostos da presente invençãoúteis nas composições farmacêuticas e métodos de tratamento descritosaqui são todos farmaceuticamente aceitáveis conforme preparados e usa-dos.
Em um aspecto adicional da invenção, a presente invenção pro-vê um método de tratamento de um mamífero suscetível a ou afligido comuma condição dentre aquelas listadas aqui, e, particularmente, tal condiçãopode estar associada com, por exemplo, inflamação, tal como artrite reuma-tóide, osteoartrite, uveíte, asma, infarto do miocárdio, lesão cerebral traumá-tica; choque séptico, aterosclerose, doença pulmonar obstrutiva crônica(COPD), lesão do cordão espinhal aguda, doença inflamatória do intestino edisfunção imune, incluindo distúrbios auto-imunes, método que compreendeadministração de uma quantidade eficaz de um ou mais das composiçõesfarmacêuticas acima descritas.
Em ainda outro método de aspecto de tratamento, a presenteinvenção provê um método de tratamento de um mamífero suscetível a ouafligido com uma condição que está causalmente relacionada com atividadede receptor P2X7 aberrante, e que, por exemplo, dá origem a respostas dedor ou que relaciona-se com desequilíbrios na manutenção de atividade ba-sal de nervos sensoriais. Os compostos amina da presente invenção têmuso como analgésicos para o tratamento de dor de gênese ou etiologia vari-ada, por exemplo, dor inflamatória, aguda, (tal como dor associada com os-teoartrite e artrite reumatóide); várias síndromes de dor neuropática (tal co-mo neuralgia pós-herpética, neuralgia trigeminal, distrofia simpática de refle-xo, neuropatia diabética, síndrome de Guillian Barre, fibromialgia, dor domembro fantasma, dor pós-mastectomia, neuropatia periférica, neuropatiade HIV e neuropatias induzidas por HIV e outras iatrogênicas); dor visceral(tal como aquelas associadas com doença de reflexo gastroesofageal, sín-drome do intestino irritável, doença inflamatória do intestino, pancreatite evários distúrbios ginecológicos e urológicos), dor de dente e cefaléia (tal co-mo migrânea, cefaléia em cacho e cefaléia de tensão).
Em método adicional de aspectos de tratamento, a presente in-venção provê métodos de tratamento de um mamífero suscetível a ou afligi-do com condições que estão causalmente relacionadas com atividade anor-mal do receptor P2X7, tal como doenças e distúrbios neurodegenerativosincluindo, por exemplo, mal de Parkinson, esclerose múltipla; doenças e dis-túrbios que são mediados por ou resultam em neuroinflamação, tal como,por exemplo, lesão do cérebro traumática e encefalite; doenças e distúrbiosneuropsiquiátricos centralmente mediados tal como, por exemplo, depres-são, doença bipolar, ansiedade, esquizofrenia, distúrbios alimentares, distúr-bios do sono e distúrbios de cognição; epilepsia e distúrbios de ataque; dis-função da próstata, bexiga e intestino tal como, por exemplo, incontinênciaurinária, hesitação urinária, hipersensibilidade retal, incontinência fecal, hi-pertrofia prostática benigna e doença inflamatória do intestino; doença e dis-túrbios respiratórios e da via aérea tal como, por exemplo, rinite alérgica,asma e doença da via aérea reativa e doença pulmonar obstrutiva crônica;doenças e distúrbios que são mediados por ou resultam em inflamação talcomo, por exemplo, artrite reumatóide e osteoartrite, infarto do miocárdio,várias doenças e distúrbios auto-imunes, uveíte e aterosclerose; cocei-ra/prurido tal como, por exemplo, psoríase; obesidade; distúrbios de lipídeo;câncer; pressão sangüínea; lesão do cordão espinhal; e distúrbios cardio-vasculares e renais método que compreende a administração de uma quan-tidade de tratamento de condição ou prevenção de condição eficaz de umaou mais das composições farmacêuticas acima descritas.
Em aspectos adicionais, a presente invenção provê métodospara sintetização dos compostos da invenção, com protocolos e cursos sin-téticos representativos descritos mais tarde aqui.
Deste modo, é um objetivo principal da presente invenção proveruma nova série de compostos, que podem modificar a atividade do receptorP2X7 e então prevenir ou tratar quaisquer males que possam estar causal-mente relacionados a ela.
É ainda um objetivo da presente invenção prover uma série decompostos que podem tratar ou aliviar males ou sintomas dos mesmos, talcomo dor e inflamação, que possam estar causalmente relacionados com aativação do receptor P2X7.
Ainda um objeto adicional da presente invenção é prover com-posições farmacêuticas que sejam eficazes no tratamento ou prevenção deuma variedade de estados de doença, incluindo as doenças associadas como sistema nervoso central, condições cardiovasculares, doença pulmonarobstrutiva crônica (COPD), doença inflamatória do intestino, artrite reumatói-de, osteoartrite e outras doenças onde um componente inflamatório estápresente.
Outros objetos e vantagens ser tornarão aparentes àqueles ver-sados na técnica a partir de uma consideração da descrição detalhada quesegue.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Definições
Quando descrevendo os compostos, composições farmacêuticascontendo tais compostos e métodos de uso de tais compostos e composi-ções, os termos que seguem têm os significados que seguem a menos quede outro modo indicado. Deve ser também compreendido que quaisquer dasporções definidas abaixo podem ser substituídas com uma variedade desubstituintes, e que as respectivas definições pretendem incluir tais porçõessubstituídas em seu escopo. A título de exemplo não-limitante, tais substitu-intes podem incluir, por exemplo, halo (tal como flúor, cloro, bromo), -CN, -CF3, -OH, -OCF3, C2-C6 alquenila, C3-C6 alquinila, Ci-C6 alcóxi, arila e di-Ci-C6 alquilamino. Deve ser ainda compreendido que os termos "grupos" e "ra-dicais" podem ser considerados intercomutáveis quando usados aqui.
"Acila" refere-se a um radical -C(O)R20, onde R20 é hidrogênio,alquila, cicloalquila, cicloeteroalquila, arila, arilalquila, heteroalquila, heteroa-rila, heteroarilalquila conforme aqui definido. Exemplos representativos in-cluem, mas não estão limitados a, formila, acetila, cicloexilcarbonila, cicloe-xilmetilcarbonila, benzoíla, benzilcarbonila e similares.
"Acilamino" refere-se a um radical - NR21C(O)R221 onde R21 éhidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloeteroalquila, arila, arilalquila, heteroal-quila, heteroarila, heteroarilalquila e R22 é hidrogênio, alquila, alcóxi, cicloal-quila, cicloeteroalquila, arila, arilalquila, heteroalquila, heteroarila ou heteroa-rilalquila, conforme aqui definido. Exemplos representativos incluem, masnão estão limitados a, formilamino, acetilamino, cicloexilcarbonilamino, ciclo-exilmetil-carbonilamino, benzoilamino, benzilcarbonilamino e similares.
"Acilóxi" refere-se ao grupo -0C(0)R23 onde R23 é hidrogênio,alquila, arila ou cicloalquila.
"Alquenila substituída" inclui aqueles grupos mencionados nadefinição de "substituído" aqui, e particularmente refere-se a um grupo al-quenila tendo 1 ou mais substituintes, por exemplo, de 1 a 5 substituintes, e particularmente de a partir de 1 a 3 substituintes, selecionados do grupoconsistindo em acila, acilamino, acilóxi, alcóxi, alcóxi substituído, alcoxicar-bonila, alcoxicarbonilamino, amino, amino substituído, aminocarbonila, ami-nocarbonilamino, aminocarbonilóxi, arila, arilóxi, azido, carboxila, ciano, ci-cloalquila, cicloalquila substituída, halogênio, hidroxila, ceto, nitro, tioalcóxi, tioalcóxi substituído, tioarilóxi, tioceto, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O)-, alquil-S(O)2-e aril-S(0)2-.
"Alcóxi" refere-se ao grupo -OR24 onde R24 é alquila. Gruposalcóxi particulares incluem, a título de exemplo, metóxi, etóxi, n-propóxi, iso-propóxi, n-butóxi, terc-butóxi, sec-butóxi, n-pentóxi, n-hexóxi, 1,2-dimetilbutóxi e similares.
"Alcóxi substituído" inclui aqueles grupos mencionados na defi-nição de "substituído" aqui, e refere-se particularmente a um grupo alcóxitendo 1 a 3 substituintes, selecionados do grupo consistindo em acila, acila-mino, acilóxi, alcóxi, alcóxi substituído, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilamino,amino, amino substituído, aminocarbonila, aminocarbonilamino, aminocar-bonilóxi, arila, arilóxi, azido, carboxila, ciano, cicloalquila, cicloalquila substi-tuída, halogênio, heteroarila, hidroxila, ceto, nitro, tioalcóxi, tioalcóxi substitu-ido, tioarilóxi, tioceto, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O)-, alquil-S(0)2- e aril-S(0)2-.
"Alcoxicarbonilamino" refere-se ao grupo -NR25C(O)OR26, ondeR25 é hidrogênio, alquila, arila ou cicloalquila e R26 é alquila ou cicloalquila.
"Alquila" refere-se a grupos radicais alcano saturados monova-lentes particularmente tendo até cerca de 11 átomos de carbono, mais parti-cularmente como uma alquila inferior, de a partir de 1 a 8 átomos de carbonoe ainda mais particularmente, de a partir de 1 a 6 átomos de carbono. A ca-deia hidrocarbono pode ser ou cadeia reta ou ramificada. Este termo é e-xemplificado por grupos tal como metila, etila, /7-propila, isopropila, n-butila,/sobutila, íerc-butila, />hexila, n-octila, terc-octila e similares. O termo "alqui-la inferior" refere-se a grupos alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono. O ter-mo "alquila" também inclui "cicloalquilas" conforme definido abaixo.
"Alquila substituída" inclui aqueles grupos mencionados na defi-nição de "substituído" aqui, e refere-se particularmente a um grupo alquilatendo 1 ou mais substituintes, por exemplo, de a partir de 1 a 5 substituintes,e particularmente de a partir de 1 a 3 substituintes, selecionados do grupoconsistindo em acila, acilamino, acilóxi, alcóxi, alcóxi substituído, alcoxicar-bonila, alcoxicarbonilamino, amino, amino substituído, aminocarbonila, ami-nocarbonilamino, aminocarbonilóxi, arila, arilóxi, azido, carboxila, ciano, ci-cloalquila, cicloalquila substituída, halogênio, hidroxila, heteroarila, ceto, ni-tro, tioalcóxi, tioalcóxi substituído, tioarilóxi, tioceto, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O)-, alquil-S(0)2-e aril-S(0)2-.
"Alquileno" refere-se a grupos radicais alceno saturados divalen-tes tendo 1 a 11 átomos de carbono e mais particularmente 1 a 6 átomos decarbono que podem ser de cadeia reta ou ramificada. Este termo é exempli-ficado por grupos tal como metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), os isômerospropileno (por exemplo, -CH2CH2CH2- e -CH(CH3)CH2-) e similares.
"Alquileno substituído" inclui aqueles grupos mencionados nadefinição de "substituído" aqui, e refere-se particularmente a um grupo alqui-Ieno tendo 1 ou mais substituintes, por exemplo de 1 a 5 substituintes, e par-ticularmente de a partir de 1 a 3 substituintes, selecionados do grupo consis-tindo em acila, acilamino, acilóxi, alcóxi, alcóxi substituído, alcoxicarbonila,alcoxicarbonilamino, amino, amino substituído, aminocarbonila, aminocarbo-nilamino, aminocarbonilóxi, arila, arilóxi, azido, carboxila, ciano, halogênio,hidroxila, ceto, nitro, tioalcóxi, tioalcóxi substituído, tioarilóxi, tioceto, tiol, al-quil-S(O)-, aril-S(O)-, alquil-S(0)2- e aril-S(0)2-.
"Alquenila" refere-se a grupos hidrocarbila olefinicamente insatu-rados monovalentes de preferência tendo 2 a 11 átomos de carbono, particu-larmente, de a partir de 2 a 8 átomos de carbono e, mais particularmente, dea partir de 2 a 6 átomos de carbono, que podem ser de cadeia reta ou rami-ficada e tendo pelo menos 1 e particularmente de a partir de 1 a 2 sítios deinsaturação olefínica. Grupos alquenila particulares incluem etenila (-CH=CH2), n-propenil (-CH2CH2=CH2), isopropenila (-C(CH3)=CH2), vinila evinila substituída, e similares.
"Alquenileno" refere-se a grupos hidrocarbila olefinicamente in-saturados divalentes particularmente tendo até cerca de 11 átomos de car-bono e mais particularmente 2 a 6 átomos de carbono que podem ser decadeia reta ou ramificada e tendo pelo menos 1 e particularmente de a partirde 1 a 2 sítios de insaturação olefínica. Este termo é exemplificado por gru-pos tal como etenileno (-CH2=CH-), os isômeros propileno (por exemplo, -CH=CHCH2- e -C(CH3)=CH- e CH=C(CH3)- e similares.
"Alquinila" refere-se a grupos hidrocarbila acetilenicamente oualquinicamente insaturados particularmente tendo 2 a 11 átomos de carbonoe mais particularmente 2 a 6 átomos de carbono que podem ser de cadeiareta ou ramificada e tendo pelo menos 1 e particularmente de a partir de 1 a2 sítios de insaturação alquinila. Exemplos não-limitantes particulares degrupos alquinila incluem acetilênico, etinila (-C^CH), propargila (-CH2CsCH)e similares.
"Alquinila substituída" inclui aqueles grupos mencionados na de-finição de "substituído" aqui, e particularmente refere-se a um grupo alquinilatendo 1 ou mais substituintes, por exemplo, de a partir de 1 a 5 substituintes,e particularmente de a partir de 1 a 3 substituintes, selecionados do grupoconsistindo em acila, acilamino, acilóxi, alcóxi, alcóxi substituído, alcoxicar-bonila, alcoxicarbonilamino, amino, amino substituído, aminocarbonila, ami-nocarbonilamino, aminocarbonilóxi, arila, arilóxi, azido, carboxila, ciano, ci-cloalquila, cicloalquila substituída, halogênio, hidroxila, ceto, nitro, tioalcóxi,tioalcóxi substituída, tioarilóxi, tioceto, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O)-, alquil-S(O)2- e aril-S(0)2-.
"Alcanoíla" ou "acila" conforme aqui usado refere-se ao grupoR27-C(O)-, onde R27 é hidrogênio ou alquila conforme acima definido.
"Arila" refere-se a um grupo hidrocarbono aromático monovalen-te derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de car-bono único de um sistema de anel aromático de origem. Grupos arila típicosincluem, mas não estão limitados a, grupos derivados de aceantrileno, ace-naftileno, acefenantrileno, antraceno, azuleno, benzeno, criseno, coroneno,fluoranteno, fluoreno, hexaceno, hexafeno, hexaleno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeon, naftaleno, octaceno, octafeno, octaleno, ovaleno,penta-2,4-dieno, pentaceno, pentaléno, pentafeno, perileno, fenaleno, fenan-trenó, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, rubiceno, trifenileno, trinaftalenoe similares. Particularmente, um grupo arila compreende de a partir de 6 a14 átomos de carbono.
"Arila substituída" inclui aqueles grupos mencionados na defini-ção de "substituído" aqui, e particularmente refere-se a um grupo arila quepode ser opcionalmente substituído com 1 ou mais substituintes, por exem-plo, de a partir de 1 a 5 substituintes, particularmente 1 a 3 substituintes, se-lecionados do grupo consistindo em acila, acilamino, acilóxi, alquenila, al-quenila substituída, alcóxi, alcóxi substituído, alcoxicarbonila, alquila, alquilasubstituída, alquinila, alquinila substituída, amino, amino substituído, amino-carbonila, aminocarbonilamino, aminocarbonilóxi, arila, arilóxi, azido, carbo-xila, ciano, cicloalquila, cicloalquila substituída, halogênio, hidroxila, nitro,tioalcóxi, tioalcóxi substituído, tioarilóxi, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O)-, alquil-S(O)2- e aril-S(0)2-.
"Arila fundida" refere-se a uma arila tendo dois de seu carbonono anel em comum com um segundo anel arila ou com um anel alifático.
"Alcarila" refere-se a um grupo arila, conforme acima definido,substituído com um ou mais grupos alquila, conforme acima definido."Aralquila" ou "arilalquila" refere-se a um grupo alquila, conformeacima definido, substituído com um ou mais grupos arila, conforme acimadefinido.
"Arilóxi" refere-se a grupos -O-arila onde "arila" é conforme aci-ma definido.
"Alquilamino" refere-se ao grupo alquil-NR28R29, onde cada umde R28 e R29 é independentemente selecionado de hidrogênio e alquila.
"Arilamino" refere-se ao grupo aril-NR30R31, onde cada um deR30 e R31 é independentemente selecionado de hidrogênio, arila e heteroariIa.
"Alcoxiamino" refere-se a um radical -N(H)OR32 onde R32 repre-senta um grupo alquila ou cicloalquila conforme aqui definido.
"Alcoxicarbonila" refere-se a um radical -C(0)-alcóxi onde alcóxié conforme aqui definido.
"Alquilarilamino" refere-se a um radical -NR33R34 onde R33 re-presenta um grupo alquila ou cicloalquila e R34 é uma arila conforme aquidefinido.
"Alquilsulfonila" refere-se a um radical -S(0)2R35 onde R35 é umgrupo alquila ou cicloalquila conforme aqui definido. Exemplos representati-vos incluem, mas não estão limitados a, metilsulfonila, etilsulfonila, propilsul-fonila, butilsulfonila e similares.
"Alquilsulfinila" refere-se a um radical -S(O)R35 onde R35 é umgrupo alquila ou cicloalquila conforme aqui definido. Exemplos representati-vos incluem, mas não estão limitados a, metilsulfinila, etilsulfinila, propilsulfi-nila, butilsulfinila e similares.
"Alquiltio" refere-se a um radical -SR35 onde R35 é um grupo al-quila ou cicloalquila conforme aqui definido que pode ser opcionalmentesubstituído conforme aqui definido. Exemplos representativos incluem, masnão estão limitados a, metiltio, etiltio, propiltio, butiltio e similares.
"Amino" refere-se ao radical -NH2.
"Amino substituído" inclui aqueles grupos mencionados na defi-nição de "substituído" aqui, e refere-se particularmente ao grupo -N(R36)2onde cada R36 é independentemente selecionado do grupo consistindo emhidrogênio, alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alqui-nila, alquinila substituída, arila, cicloalquila, cicloalquila substituída e ondeambos grupos R são unidos para formar um grupo alquileno. Quando ambosgrupos R são hidrogênio, -N(R36)2 é um grupo amino.
"Aminocarbonila" refere-se ao grupo -C(O)NR37R37 onde cadaR37 é independentemente hidrogênio, alquila, arila e cicloalquila, ou onde osgrupos R37 são unidos para formar um grupo alquileno.
"Aminocarbonilamino" refere-se ao grupo -NR38C(O)NR38R38onde cada R38 é independentemente hidrogênio, alquila, arila ou cicloalquila,ou onde dois grupos R são unidos para formar um grupo alquileno.
"Aminocarbonilóxi" refere-se ao grupo -OC(O)NR39R39 onde ca-da R39 é independentemente hidrogênio, alquila, arila ou cicloalquila, ou on-de os grupo R são unidos para formar um grupo alquileno.
"Arilalquilóxi" refere-se a um radical -O-arilalquila onde arilalqui-la é conforme aqui definido.
"Arilamino" significa o radical -NHR40 onde R40 representa umgrupo arila conforme aqui definido.
"Ariloxicarbonila" refere-se a um radical -C(0)-0-arila onde arilaé conforme aqui definido.
"Arilsulfonila" refere-se a um radical -S(O)2R41 onde R41 é umgrupo arila ou heteroarila conforme aqui definido.
"Azido" refere-se ao radical -N3.
"Bicicloarila" refere-se a um grupo hidrocarbono aromático mo- novalente derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um átomode carbono único de um sistema de anel bicicloaromático de origem. Gruposbicicloarila típicos incluem, mas não estão limitados a, grupos derivados deindano, indeno, naftaleno, tetraidronaftaleno e similares. Particularmente umgrupo arila compreende de a partir de 8 a 11 átomos de carbono.
"Bicicloheteroarila" refere-se a um grupo bicicloeteroaromáticomonovalente derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um áto-mo único de um sistema de anel bicicloeteroaromático de origem. Gruposbicicloheteroarila típicos incluem, mas não estão limitados a, grupos deriva-dos de benzofurano, benzimidazol, benzindazol, benzdioxana, cromeno,cromano, cinolina, ftalazina, indol, indolina, indolizina, isobenzofurano, iso-cromeno, isoindol, isoindolina, isoquinolina, benzotiazol, benzoxazol, naftiri-dina, benzodioxazol, pteridina, purina, benzopirano, benzpirazina, piridopiri-midina, quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, benzomorfano, te-traidroisoquinolina, tetraidroquinolina e similares. De preferência, o grupobicicloheteroarila é entre 9-11 membros bicicloheteroarila, com heteroarila de5-10 membros sendo particularmente preferida. Particularmente grupos bici-cloheteroarila são aqueles derivados de benzotiofeno, benzofurano, benzoti-azol, indol, quinolina, isoquinolina, benzimidazol, benzoxazol e benzdioxana.
"Carbamoíla" refere-se ao radical -C(O)N(R42)2 onde cada grupoR42 é independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila ou arila, conformeaqui definido, que pode ser opcionalmente substituído conforme aqui definido.
"Carbóxi" refere-se ao radical -C(O)OH.
"Carboxiamino" refere-se ao radical -N(H)C(O)OH.
"Cicloalquila" refere-se aos grupos hidrocarbila cíclicos tendo dea partir de 3 a cerca de 10 átomos de carbono e tendo um anel cíclico únicoou anéis condensados múltiplos, incluindo sistemas de anel fundidos e emponte, que opcionalmente podem ser substituídos com de a partir de 1 a 3grupos alquila. Tais grupos cicloalquila incluem, a título de exemplo, estrutu-ra de anel simples tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclooctila, 1 -metilciclopropila, 2-metilciclopentila, 2-metilciclooctila e similares e estruturasde anel múltiplo tal como adamantanila e similares.
"Cicloalquila substituída" inclui aqueles grupos mencionados nadefinição de "substituído" aqui, e particularmente refere-se a um grupo ciclo-alquila tendo 1 ou mais substituintes, por exemplo, de a partir de 1 a 5 subs-tituintes, e particularmente de a partir de 1 a 3 substituintes, selecionados dogrupo consistindo em acila, acilamino, acilóxi, alcóxi, alcóxi substituído, alco-xicarbonila, alcoxicarbonilamino, amino, amino substituído, aminocarbonila,aminocarbonilamino, aminocarbonilóxi, arila, arilóxi, azido, carboxila, ciano,cicloalquila, cicloalquila substituída, halogênio, hidroxila, ceto, nitro, tioalcóxi,tioalcóxi substituído, tioarilóxi, tioceto, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O)-, alquil-S(0)2- e aril-S(0)2-.
"Cicloalcóxi" refere-se ao grupo -OR43 onde R43 é cicloalquila.
Tais grupos cicloalcóxi incluem, a título de exemplo, ciclopentóxi, cicloexóxie similares.
"Cicloalquenila" refere-se a grupos hidrocarbila cíclicos tendo dea partir de 3 a 10 átomos de carbono e tendo um anel cíclico simples ou a -néis condensados múltiplos, incluindo sistemas de anel fundidos e em pontee tendo pelo menos um e particularmente de a partir de 1 a 2 sítios de insa-turação olefínica. Tais grupos cicloalquenila incluem, a título de exemplo,estruturas em anel simples tal como cicloexenila, ciclopentenila, cicloprope-nila e similares.
"Cicloalquenila substituída" inclui aqueles grupos mencionadosna definição de "substituído" aqui, e refere-se particularmente a um grupocicloalquenila tendo 1 ou mais substituintes, por exemplo, de a partir de 1 a 5substituintes, e particularmente de a partir de 1 a 3 substituintes, seleciona-dos do grupo consistindo em acila, acilámino, acilóxi, alcóxi, alcóxi substituido, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilamino, amino, amino substituído, amino-carbonila, aminocarbonilamino, aminocarbonilóxi, arila, arilóxi, azido, carbo-xila, ciano, cicloalquila, cicloalquila substituída, halogênio, hidroxila, ceto,nitro, tioalcóxi, tioalcóxi substituído, tioarilóxi, tioceto, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O)-, alquil-S(0)2- e aril-S(0)2-.
"Cicloalquenila fundida" refere-se a uma cicloalquenila tendodois de seus átomos de carbono em comum com um segundo anel alifáticoou aromático e tendo sua insaturação olefínica localizada para oferecer aro-maticidade ao anel cicloalquenila.
"Cianato" refere-se ao radical -OCN.
"Ciano" refere-se ao radical -CN.
"Dialquilamino" significa um radical -NR44R45 onde R44 e R45 re-presentam independentemente um grupo alquila, alquila substituída, arila,arila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, cicloeteroalquila, cicloe-teroalquila substituída, heteroarila ou heteroarila substituída conforme aquidefinido.
"Etenila" refere-se a -(C=C)- substituído ou não-substituído.
"Etileno" refere-se a -(C-C)- substituído ou não-substituído.
"Etinila" refere-se a -(CeC)-.
"Halo" ou "halogênio" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo. Gru-pos halo preferidos são ou flúor ou cloro.
"Hidróxi" refere-se ao radical -OH.
"Nitro" refere-se ao radical -NO2.
"Substituído" refere-se a um grupo onde um ou mais átomos dehidrogênio são cada um independentemente substituídos com o(s) mes-mo(s) substituinte(s) ou substituinte(s) diferente(s). Substituintes típicos in-cluem, mas não estão limitados a, -X-, -R46, -O", =0, -OR46, -SR46, -S", =S, -NR46R47, =NR461 CX3, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)2O"-S(O)2OH, -S(O)2R46, -OS(O2)O", -OS(O)2R46, -P(0)(0")2, -P(O)(OR46)(O ), -OP(O)(OR46)(OR47)1 -C(O)R46, -C(S)R46, -C(O)OR46, -C(O)NR46R47, -C(O)O",-C(S)OR46, -NR48C(O)NR46R47, -NR48C(S)NR46R47, -NR49C(NR48)NR46R47 e-C(NR48)NR46R471 onde cada X é independentemente um halogênio; cadaR46, R471 R48 e R49 é independentemente hidrogênio, alquila, alquila substitu-ida, arila, alquila substituída, arilalquila, alquila substituída, cicloalquila, alqui-la substituída, cicloeteroalquila, cicloeteroalquila substituída, heteroalquila,heteroalquila substituída, heteroarila, heteroarila substituída, heteroarilalqui-la, heteroarilalquila substituída, -NR50R51, -C(O)R50 ou -S(O)2R50 ou opcio-nalmente R50 e R51 junto com o átomo ao qual eles são ambos ligados for-mam um anel cicloeteroalquila ou cicloeteroalquila substituído; e R50 e R51são independentemente hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, alquilasubstituída, arilalquila, arilalquila substituída, cicloalquila, alquila substituída,cicloeteroalquila, cicloeteroalquila substituída, heteroalquila, heteroalquilasubstituída, heteroarila, heteroarila substituída, heteroarilalquila ou heteroari-Ialquila substituída.
Exemplos de arilas substituídas representativas incluem o quesegue:<formula>formula see original document page 22</formula>
Nessas fórmulas um de R52 e R53 pode ser hidrogênio e pelo me-nos um de R52 e R53 é cada um independentemente selecionado de alquila,alquenila, alquinila, cicloeteroalquila, alcanoíla, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi,alquilamino, arilamino, heteroarilamino, NR54COR55, NR54SOR55,NR54SO2R57, COOalquila, COOarila, CONR54R55, CONR54R55, NR54R55,SO2NR54R55, S-alquila, -S-alquila, SOalquila, S02alquila, Sarila1 SOarila,S02arila; ou R2 e R53 podem ser unidos para formar um anel cíclico (saturadoou insaturado) de 5 a 8 átomos de carbono, opcionalmente contendo um oumais heteroátomos selecionados do grupo Ν, O ou S. R54, R55 e R56 são in-dependentemente hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, perfluoralquila,cicloalquila, cicloeteroalquila, arila, arila substituída, heteroarila, heteroalquilasubstituída ou similares.
"Hétero" quando usado para descrever um composto ou um gru-po presente em um composto significa que um ou mais átomos de carbonono composto ou grupo foram substituídos por um heteroátomo de nitrogênio,oxigênio ou enxofre. Hétero pode ser aplicado a qualquer um dos gruposhidrocarbila descritos acima tal como alquila, por exemplo, heteroalquila,cicloalquila, por exemplo, cicloeteroalquila, arila, por exemplo, heteroarila,cicloalquenila, cicloeteroalquenila e similares tendo de a partir de 1 a 5, eespecialmente de a partir de 1 a 3 heteroátomos.
"Heteroarila" refere-se a um grupo heteroaromático monovalentederivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo único deum sistema de anel heteroaromático de origem. Grupos heteroarila típicosincluem, mas não estão limitados a, grupos derivados de acridina, arsindol,carbazol, β-carbolina, cromano, cromeno, cinolina, furano, imidazol, indazol,indol, indolina, indolizina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol, isoindolina,isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, perimidina, fe-nantridina, fenantrolina, fenazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina,pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, pirrolizina, quinazolina, quinoli-na, quinolizina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazol, xantenoe similares. De preferência, o grupo heteroarila está entre 5-15 membrosheteroarila, com 5-10 membros heteroarila sendo particularmente preferido.Grupos heteroarila particulares são aqueles derivados de tiofeno, pirrol, ben-zotiofeno, benzofurano, indol, piridina, quinolina, imidazol, oxazol e pirazina.
Exemplos de heteroarilas representativas incluem o que segue:
<formula>formula see original document page 23</formula>
onde cada Y é selecionado de carbonila, N, NR58, O e S; e R58 é indepen-dentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila, cicloeteroalquila, arila, heteroari-la, heteroalquila ou similares.
Conforme aqui usado, o termo "cicloeteroalquila" refere-se a umanel não-aromático heterocíclico estável e anéis fundidos contendo um oumais heteroátomos selecionados independentemente de N, O e S. Um sis-tema de anel heterocíclico fundido pode incluir anéis carbocíclicos e precisaapenas incluir um anel heterocíclico. Exemplos de anéis heterocíclicos inclu-em, mas não estão limitados a, piperazinila, homopiperazinila, piperidinila emorfolinila, e são mostrados nos exemplos ilustrativos que seguem:
<formula>formula see original document page 23</formula>
onde cada X é selecionado de XR582, NR581 O e S; e cada Y é selecionadode NR581 O e S; e R58 é independentemente hidrogênio, alquila, cicloalquila,cicloeteroalquila, arila, heteroarila, heteroalquila ou similares. Esses anéiscicloeteroalquila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais gru-pos selecionados do grupo consistindo em acila, acilamino, acilóxi, alcóxi,alcóxi substituído, alcoxicarbonila, alcoxicarbonilamino, amino, amino substi-tuído, aminocarbonila, aminocarbonilamino, aminocarbonilóxi, arila, arilóxi,azido, carboxila, ciano, cicloalquila, cicloalquila substituída, halogênio, hidro-xila, ceto, nitro, tioalcóxi, tioalcóxi substituído, tioarilóxi, tioceto, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O)-, alquil-S(0)2- e aril-S(0)2-. Grupos substituintes incluemcarbonila ou tiocarbonila que provêem, por exemplo, derivados Iactama e uréia.
Exemplos de cicloeteroalquenilas representativas incluem o quesegue:
<formula>formula see original document page 24</formula>
onde cada X é selecionado de CR582, NR58, O e S; e cada Y é selecionadode carbonila, N, NR58, O e S; e R58 é independentemente hidrogênio, alquila,cicloalquila, cicloeteroalquila, arila, heteroarila, heteroalquila ou similares.
Exemplos de arila representativa tendo heteroátomos contendosubstituição incluem o que segue:
<formula>formula see original document page 24</formula>
onde cada X é selecionado de C-R582, NR58, O e S; e cada Y é selecionadode carbonila, NR581 O e S; e R58 é independentemente hidrogênio, alquila,cicloalquila, cicloeteroalquila, arila, heteroarila, heteroalquila ou similares.
"Substituinte hétero" refere-se a um halo, átomo de O, S ou Ncontendo funcionalidade que pode estar presente como um R4 em um grupoR4C presente como substituintes diretamente em A, B, W, Y ou Z dos com-postos da presente invenção ou pode estar presente como substituinte nosgrupos arila e alifáticos "substituídos" presentes nos compostos.
Exemplos de substituintes hétero incluem:
- halo,
- NO2, -NH2, -NHR59, -N(R59)2,
- NRCOR,-NR59SOR59,-NR59SO2R59, OH, CN,
- CO2H,
- R59-OH,-O-R59,-COOR59,
- CON(Rs9)2,-CONROR59,
- SO3H,-R59-S, -SO2N(R59)2,
-S(O)R59, -S(O)R59
onde cada R59 é independentemente uma arila ou alifático, opcionalmentecom substituição. Dentre substituintes hétero contendo grupos R59, preferên-cia é dada àqueles materiais tendo grupos arila e alquila R59 conforme aquidefinido. Substituintes hétero preferidos são aqueles listados acima.
Grupo "doador de ligação de hidrogênio" refere-se a um grupocontendo funcionalidade O-H, N-H. Exemplos de grupos "doadores de liga-ção de hidrogênio" incluem -OH, -NH2 e -NH-R59a e onde R59a é alquila, ci-cloalquila, acila, arila ou heteroarila.
"Diidroxifosforila" refere-se ao radical -PO(OH)2.
"Diidroxifosforila substituída" inclui aqueles grupos mencionadosna definição de "substituído" aqui, e refere-se particularmente a um radicaldiidroxifosforila onde um ou ambos dos grupos hidroxila são substituídos.Substituintes adequados são descritos em detalhes abaixo.
"Aminoidroxifosforila" refere-se ao radical -PO(OH)NH2.
"Aminoidroxifosforila substituída" inclui aqueles grupos mencio-nados na definição de "substituído" aqui, e refere-se em particular a umaaminoidroxifosforila onde o grupo amino é substituído com um ou dois subs-tituintes. Substituintes adequados são descritos em detalhes abaixo. Em cer-tas modalidades, o grupo hidroxila pode ser também substituído.
"Tioalcóxi" refere-se ao grupo -SR60 onde R60 é alquila."Tioalcóxi substituído" inclui aqueles grupos mencionados nadefinição de "substituído" aqui, e refere-se em particular a um grupo tioalcóxitendo 1 ou mais substituintes, por exemplo, de a partir de 1 a 5 substituintes,e particularmente de a partir de 1 a 3 substituintes, selecionados do grupoconsistindo em acila, acilamino, acilóxi, alcóxi, alcóxi substituído, alcoxicar-bonila, alcoxicarbonilamino, amino, amino substituído, aminocarbonila, ami-nocarbonilamino, aminocarbonilóxi, arila, arilóxi, azido, carboxila, ciano, ci-cloalquila, cicloalquila substituída, halogênio, hidroxila, ceto, nitro, tioalcóxi,tioalcóxi substituído, tioarilóxi, tioceto, tiol, alquil-S(O)-, aril-S(O)-, alquil-S(O)2-e aril-S(0)2-.
"Sulfanila" refere-se ao radical HS-. "Sulfanila substituída" refere-se a um radical tal como RS- onde R é qualquer substituinte descrito aqui.
"Sulfonila" refere-se ao radical divalente -S(O)2-. "Sulfonila subs-tituída" refere-se a um radical tal como R61-(O2)S- onde R61 é qualquer subs-tituinte descrito aqui. "Aminossulfonila" ou "Sulfonamida" refere-se ao radicalH2N(O2)S- e "aminossulfonila substituída" ou "sulfonamida substituída" refe-re-se a um radical tal como R622N(O2)S- onde cada R62 é independentemen-te qualquer substituinte descrito aqui.
"Sulfona" refere-se ao grupo -SO2R63. Em modalidades particu-lares, R63 é selecionado de H, alquila inferior, alquila, arila e heteroarila.
"Tioarilóxi" refere-se ao grupo -SR64 onde R64 é arila.
- "Tioceto" refere-se ao grupo =S.
-"Tiol" refere-se ao grupo -SH.
Uma pessoa versada comum na técnica de síntese orgânica vaireconhecer que o número máximo de heteroátomos em um anel heterocícli-co quimicamente possível, estável, seja aromático ou não-aromático, é de-terminado pelo tamanho do anel, o grau de insaturação e a valência dos he-teroátomos. Em geral, um anel heterocíclico pode ter um a quatro heteroá-tomos contanto que o anel heteroaromático seja quimicamente possível eestável.
"Farmaceuticamente aceitável" significa aprovado por uma a-gência reguladora do governo federal ou estadual ou listado na U.S. Phar-macopoeia ou outra farmacopéia geralmente conhecida para uso em ani-mais, e mais particularmente em seres humanos.
"Sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a um sal de umcomposto da invenção que é farmaceuticamente aceitável e que possui aatividade farmacológica desejada do composto de origem. Tais sais incluem:(1) sais de adição ácidos, formados com ácidos inorgânicos tal como ácidoclorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico esimilares; ou formados com ácidos orgânicos tal como ácido acético, ácidopropiônico, ácido hexanóico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido pirúvico,ácido láctico, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido maléico,ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossul-fônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etano-dissulfônico, ácido 2-hidroxie-tiletanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 4-clorobenzenossulfônico,ácido 2-naftalenossulfÔnico, ácido 4-toluenossulfônico, ácido canforsulfônico,ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1 -carboxílico, ácido glucoeptônico, ácido3-fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido Iaurilsulfúrico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicí-lico, ácido esteárico, ácido mucônico e similares; ou (2) sais formados quan-do um próton ácido presente no composto de origem ou é substituído por umíon de metal, por exemplo, um íon de metal alcalino, um íon alcalina-terrosoou um íon de alumínio; ou coordena com uma base orgânica tal como etano-lamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina e similares. Saisincluem ainda, a título de exemplo apenas, sódio, potássio, cálcio, magnésio,amônio, tetraalquilamônio e similares; e quando o composto contém umafuncionalidade básica, sais de ácidos orgânicos ou inorgânicos não-tóxicos,tal como cloridrato, bromidrato, tartrato, mesilato, acetato, maleato, oxalato esimilares. O termo "cátion farmaceuticamente aceitável" refere-se a um con-tra-íon catiônico aceitável, não-tóxico, de um grupo funcional ácido. Tais cá-tions são exemplificados por cátions de sódio, potássio, cálcio, magnésio,amônio, tetraalquilamônio e similares.
"Veículo farmaceuticamente aceitável" refere-se um diluente,adjuvante, excipiente ou veículo que com um composto da invenção é admi-nistrado.
"Prevenindo" ou "prevenção" refere-se a uma redução no riscode adquirir uma doença ou distúrbio (isto é, fazendo com que pelo menos um dos sintomas clínicos da doença não se desenvolva no indivíduo quepode ser exposto a ou predisposto à doença, mas não sente ou mostra ain-da sintomas da doença).
"Pró-fármacos" refere-se a compostos, incluindo derivados doscompostos da invenção, que têm grupos cliváveis e se tornam através desolvólise ou sob condições fisiológicas os compostos da invenção que sãofarmaceuticamente ativos in vivo. Tais exemplos incluem, mas não estãolimitados a, derivados de éster de colina e similares, éster de N-alquilmorfolina e similares.
"Solvato" refere-se a formas do composto que são associadascom um solvente, geralmente através de uma reação de solvólise. Solventesconvencionais incluem água, etanol, ácido acético e similares. Os compostosda invenção podem ser preparados, por exemplo, em forma cristalina e po-dem ser solvatados ou hidratados. Solvatos adequados incluem solvatosfarmaceuticamente aceitáveis, tal como hidratos, e inclui ainda ambos solva-tos estequiométricos e solvatos não-estequiométricos.
"Indivíduo" inclui seres humanos. Os termos "ser humano", "pa-ciente" e "indivíduo" são usados intercomutavelmente aqui.
"Quantidade terapeuticamente eficaz" significa a quantidade deum composto que, quando administrada a um indivíduo para tratamento deuma doença, é suficiente para realizar tal tratamento para a doença. A"quantidade terapeuticamente eficaz" pode variar dependendo do composto,da doença e sua severidade, e da idade, peso, etc, do indivíduo a ser tratado.
"Tratando" ou "tratamento" de qualquer doença ou distúrbio refe-re-se, em uma modalidade, à melhora da doença ou distúrbio (isto é, paradaou redução do desenvolvimento da doença ou pelo menos um dos sintomasclínicos dela). Em outra modalidade "tratando" ou "tratamento" refere-se àmelhora de pelo menos um parâmetro físico, que pode não ser discernívelpelo indivíduo. Em ainda outra modalidade, "tratando" ou "tratamento" refe-re-se à modulação da doença ou distúrbio, ou fisicamente (por exemplo, es-tabilização de um sintoma discernível), fisiologicamente (por exemplo, esta-bilização de um parâmetro físico) ou ambos. Em ainda outra modalidade,"tratando" ou "tratamento" refere-se ao retardo do início da doença ou dis-túrbio.
Outros derivados dos compostos da presente invenção têm ati-vidade em ambas suas formas ácida e derivada de ácido, mas na formasensível a ácido freqüentemente oferecem vantagens de solubilidade, com-patibilidade de tecido ou liberação retardada no organismo do mamífero (vi-de, Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam,1985). Pró-fármacos incluem derivados de ácido bem-conhecidos dos prati-cantes na técnica, tal como, por exemplo, ésteres preparados através dereação do ácido de origem com um álcool adequado, ou amidas preparadasatravés da reação do composto ácido de origem com uma amina substituídaou não-substituída, ou anidridos ácidos, ou anidridos mistos. Ésteres, ami-das e anidridos alifáticos ou aromáticos simples derivados de grupos ácidospendentes nos compostos da presente invenção são pró-fármacos preferi-dos. Em alguns casos é desejável preparar pró-fármacos do tipo éster duplotal como (aciloxi)alquil ésteres ou ((alcoxicarbonil)oxi)alquilésteres. Preferi-dos são a Ci a C8alquila, C2-C8 alquenila, arila, C7-Ci2 arila substituída e C7-C12 arilalquil ésteres dos compostos da invenção.
Conforme aqui usado, o termo "variante isotópica" refere-se aum composto que contém proporções não-naturais de isótopos em um oumais dos átomos que constituem tal composto. Por exemplo, uma "varianteisotópica" de um composto pode conter um ou mais isótopos não-radioativos, tal como, por exemplo, deutério (2H ou D), carbono-13 (13C), ni-trogênio-15 (15N) ou similares. Será compreendido que, em um compostoonde tal substituição isotópica é feita, os átomos que seguem, onde presen-tes, podem variar, de modo que, por exemplo, qualquer hidrogênio pode ser2H/D, qualquer carbono pode ser 13C ou qualquer nitrogênio pode ser 15N, eque a presença e localização de tais átomos podem ser determinadas dentroda habilidade na técnica. Da mesma maneira, a invenção pode incluir a pre-paração de variantes isotópicas com radioisótopos, no caso, por exemplo,onde os compostos resultantes podem ser usados para estudos de distribui-ção em tecido de fármaco e/ou substrato. Os isótopos radioativos trítio, istoé, 3H e carbono-14, isto é, 14C, são particularmente úteis para este propósitoem vista de sua facilidade de incorporação e meios de detecção imediatos.Ainda, compostos podem ser preparados que são substituídos com isótoposde emissão de pósitron, tal como 11C, 18F, 15O e 13N, e seriam úteis em estu-dos de Topografia de Emissão de Pósitron (PET) para exame de ocupaçãode receptor de substrato.
Todas as variantes isotópicas dos compostos providos aqui, ra-dioativos ou não, pretendem ser compreendidas dentro do escopo da invenção.
Deve ser também compreendido que compostos que têm amesma fórmula molecular mas diferem em natureza ou seqüência de ligaçãode seus átomos ou a disposição de seus átomos em espaço são chamados"isômeros". Isômeros que diferem na disposição de seus átomos no espaçosão chamados "estereoisômeros".
Estereoisômeros que não são imagens de espelho um do outronão chamados "diastereômeros" e aqueles que são imagens de espelhonão-superpostas um do outro são chamados "enantiômeros". Quando umcomposto tem um centro assimétrico, por exemplo, ele é ligado a quatrode ser caracterizado pela configuração absoluta de seu centro assimétrico eé descrito pelas regras de seqüenciamento R e S de Cahn e Prelog, ou pelamaneira na qual a molécula gira o plano de luz polarizada e designado comodextrogiratório ou levogiratório (isto é, como isômeros (+) ou (-) respectiva-mente). Um composto quiral pode existir ou como enantiômero individual oucomo uma mistura dele. Uma mistura contendo proporções iguais do enanti-ômero é chamada uma "mistura racêmica".
"Tautômeros" refere-se a compostos que são formas intercomu-táveis de uma estrutura de composto particular, e que variam no desloca-mento de átomos de hidrogênio e elétrons. Então, duas estruturas podemestar em equilíbrio através do movimento de elétrons π e um átomo (geral-mente H). Por exemplo, enóis e cetonas são tautômeros porque eles sãorapidamente interconvertidos através de tratamento ou com ácido ou base.Outro exemplo de tautomerismo são as formas ácida e nitro de fenilnitrome-tano, que são da mesma maneira formadas por tratamento com ácido ou base.
Formas tautoméricas podem ser relevantes para obtenção dareatividade química e atividade biológica ótimas de um composto de interes-se.
Os compostos da presente invenção podem possuir um ou maiscentros assimétricos; tais compostos podem então ser produzidos como es-tereoisômeros (R) ou (S) individuais ou como suas misturas. A menos quede outro modo indicado, a descrição ou nomeação de um composto particu-lar no relatório e reivindicações pretende incluir ambos enantiômeros indivi-duais e misturas, racêmicas ou outras, deles. Os métodos para a determina-ção de estereoquímica e a separação de estereoisômeros são bem-conhecidos na técnica.
OS COMPOSTOS
A presente invenção provê compostos bicicloheteroarila úteispara prevenção e/ou tratamento de uma ampla faixa de condições, associa-das com anormalidades na atividade do receptor P2X7, dentre elas, artritereumatóide, mal de Parkinson1 uveíte, asma, condições cardiovasculares talcomo infarto do miocárdio, o tratamento e profilaxia de síndromes de dor(aguda ou crônica ou neuropática), lesão cerebral traumática, lesão do cor-dão espinhal aguda, distúrbios neurodegenerativos, doença inflamatória dointestino e disfunções imunes tal como distúrbios ou condições auto-imunes,em mamíferos.
Em um primeiro aspecto da invenção, compostos bicicloheteroa-rila são descritos, que são capazes de modular a atividade do receptor P2X7in vivo, tendo uma fórmula (I):<formula>formula see original document page 32</formula>
onde
A é CR2aCR2b ou CO; BeY são independentemente selecionados de CR2a eCR2aR2b;
W, W' e Z são independentemente selecionados de CR4 e N, contanto quetodos os três de W' e Z não sejam N ao mesmo tempo;
L1 é uma ligação, SO, SO2 ou CrC5 alquileno substituído ou não-substituído;η é O, 1, 2, 3 ou 4;
R1 é selecionado de um anel cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroari-la de 3-13 membros substituído ou não-substituído,cada um de R2a, R2b, R2 e R2" é independentemente selecionado de hidro-gênio, halo e C1-C6 alquila substituída ou não-substituída; ou qualquer um deR2 e R2" se une para formar um anel cicloalquila ou cicloeteroalquila de 3-7átomos;
R3 é selecionado de hidrogênio, um grupo doador de ligação de hidrogênio,cicloalquila substituída ou não-substituída, alquila substituída ou não-substituída, heterocicloalquila substituída ou não-substituída, arila substituí-da ou não-substituída, heteroarila substituída ou não-substituída, bicicloarilasubstituída ou não-substituída e bicicloheteroarila substituída ou não-substituída;
R4 é independentemente selecionado de H, alquila, alquila substituída, acila,acila substituída, acilamino substituído ou não-substituído, alquilamino subs-tituído ou não-substituído, alquiltio substituído ou não-substituído, alcóxisubstituído ou não-substituído, alcoxicarbonila, alcoxicarbonila substituída,alquilarilamino substituído ou não-substituído, arilalquilóxi, arilalquilóxi substi-tuído, amino, arila, arila substituída, arilalquila, sulfóxido substituído ou não-substituído, sulfona substituída ou não-substituída, sulfanila substituída ounão-substituída, aminossulfonila substituída ou não-substituída, arilsulfonilasubstituída ou não-substituída, ácido sulfúrico, éster de ácido sulfúrico, dii-droxifosforila substituída ou não-substituída, aminodiidroxifosforila substituí-da ou não-substituída, azido, carbóxi, carbamoíla substituída ou não-substituída, ciano, cicloalquila substituída ou não-substituída, cicloeteroarilasubstituída ou não-substituída, dialquilamino substituído ou não-substituído,halo, heteroarilóxi, heteroarila substituída ou não-substituída, heteroalquilasubstituída ou não-substituída, hidróxi, nitro e tio;
e a ligação pontilhada é uma ligação simples ou dupla;
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-farmaco;e seus estereoisômeros, variantes isotópicas e tautômeros.
Em uma modalidade adicional, com relação a compostos deformula I, η é 0-4.
Em uma modalidade adicional, com relação a compostos defórmula I, L1 é uma ligação, ou um grupo CrC5 alquileno não-substituído ousubstituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila, hidróxi,hidroxialquila, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, halogê-nio, carbamoíla, oxo, arila e C1-6alcóxi.
Em uma modalidade adicional, com relação a compostos defórmula I, L1 é grupo C1-C5 alquileno não-substituído ou substituído por umou mais substituintes selecionados de alquila, oxo, arila, hidroxila e hidroxi-alquila.
Em uma modalidade adicional, com relação a compostos de fórmula I,L1 é um grupo C1-C5 alquileno substituído com dois grupos alquila e ondequaisquer dois grupos alquila no mesmo átomo de carbono podem se unirpara formar um anel cicloalquila ou cicloeteroalquila de 3-7 átomos.
Em uma modalidade adicional, com relação a compostos de fórmula I,L1 é uma ligação, um grupo CrC5 alquileno; e R3 é um grupo doador de liga-ção de hidrogênio. Em uma modalidade, R3 é -OH. Em outra modalidade, R3é NH2. Em ainda outra modalidade, R3 é -NH-.
Em uma modalidade adicional, com relação a compostos de fórmula I,L1 é uma ligação, um grupo CrC5 alquileno substituído com oxo; e R3 é umgrupo doador de ligação de hidrogênio. Em uma modalidade, R3 é -OH. Emoutra modalidade, R3 é NH2. Em ainda outra modalidade R3 é -NH-.
Em uma modalidade adicional, com relação a compostos de fórmula I,L1 é uma ligação, um grupo CrC5 alquileno; e R3 é um grupo heterocicloal-quila contendo -NH-.
Em uma modalidade adicional, com relação a compostos de fórmula I,A é CR2aR2b.
Em uma modalidade adicional, com relação a compostos de fórmula I,A é CH2.
Em uma modalidade particular, com relação a compostos de fórmula I, A é CO.
Em uma modalidade adicional, com relação a compostos de formula I,BeY são independentemente selecionados de CR2a e CR2aR2b.
Em uma modalidade adicional, com relação a compostos de fórmula IBeY são independentemente selecionados de CR2aR2b e a linha pontilhada é uma ligação simples.
Em uma modalidade adicional, com relação a compostos de fórmula I,BeY podem todos representar CH2 e a linha pontilhada é uma ligação sim-ples.
Em uma modalidade adicional, com relação a compostos de fórmula I,BeY são independentemente selecionados de CR2a e a ligação pontilhada éuma ligação dupla.
Em uma modalidade adicional, com relação a compostos de formula I,BeY podem todos representar CH e a ligação pontilhada é uma ligação du-pla.
Em uma modalidade adicional, com relação a compostos de fórmula I,η é 0, 1 ou 2. Em uma modalidade particular, η é 1.
Em outra modalidade, com relação a compostos de fórmula I, cadaum
de R2' e R2" do grupo
<formula>formula see original document page 34</formula>
é H ou Me.
Em uma modalidade particular, cada um de R2 e R2" é H.Em uma modalidade adicional, com relação a compostos de fórmula I,um de R2 e R2 do grupo
<formula>formula see original document page 35</formula>
pode ser
selecionado de Me, Et, halo e Cl e o outro é H.
Em uma modalidade adicional, com relação a compostos defórmula I, R1 é arila substituída ou não-substituída. Em uma modalidade par-ticular, R1 é fenila substituída.
Em uma modalidade adicional, com relação a compostos defórmula I, R1 é naftila substituída ou não-substituída.
Em uma modalidade adicional, com relação a compostos defórmula I, R1 é naftila substituída ou não-substituída.
Em uma modalidade adicional, com relação a compostos defórmula I, R1 é heteroarila substituída ou não-substituída.
Em uma modalidade adicional, com relação a compostos defórmula I, R1 é piridila substituída ou não-substituída, quinolina substituída ounão-substituída, benzodioxol substituído ou não-substituído, benzodioxanosubstituído ou não-substituído, benzofurano substituído ou não-substituído,benzotiofeno substituído ou não-substituído e benzodioxepina substituída ounão-substituída.
Em uma modalidade adicional, com relação a compostos defórmula I, R1 é adamantila substituída ou não-substituída.
Em uma modalidade adicional, com relação a compostos defórmula I, R1 é ciclopropila, ciclopentila, cicloexila ou cicloeptila substituída ounão-substituída.
Em uma modalidade adicional, com relação a compostos defórmula I, cada um de W e W' é N.
Em uma modalidade adicional, com relação a compostos defórmula I, cada um de W, Z e W' é CR4. Em outra modalidade particular, ca-da um de W, Z e W' é CH.
Em uma modalidade adicional, com relação a compostos defórmula I, cada um de W e Z é CR4. W' é CR5 e R5 é selecionado de H, alqui-Ia ou halo. Em uma modalidade, R5 é halo ou alquila. Em uma modalidadeparticular, R5 é H ou halo. Em ainda uma modalidade particular adicional, R5é H, Cl, Fou Me.
Em outra modalidade, com relação a compostos de fórmula I, ocomposto é de acordo com a fórmula II, Ill ou IV:
<formula>formula see original document page 36</formula>onde
W é CR4; Z é CR4;
L11 R1, R2 , R2", R3 e R4 são conforme descrito para fórmula I;e R5 é selecionado de H, alquila, alquila substituída, acila, acila substituída, acilamino substituído ou não-substituído, alquilamino substituídoou não-substituído, alquiltio substituído ou não-substituído, alcóxi substituídoou não-substituído, alcoxicarbonila, alcoxicarbonila substituída, alquilarilami-no substituído ou não-substituído, arilalquilóxi, arilalquilóxi substituído, ami-no, arila, arila substituída, arilalquila, sulfóxido substituído ou não- substituído, sulfona substituída ou não-substituída, sulfanila substituída ounão-substituída, aminossulfonila substituída ou não-substituída, arilsulfonilasubstituída ou não-substituída, ácido sulfúrico, éster de ácido sulfúrico, dii-droxifosforila substituída ou não-substituída, aminodiidroxifosforila substituí-da ou não-substituída, azido, carbóxi, carbamoíla substituída ou não- substituída, ciano, cicloalquila substituída a ou não-substituída, cicloeteroal-quila substituída ou não-substituída, dialquilamino substituído ou não-substituído, halo, heteroarilóxi, heteroarila substituída ou não-substituída,heteroalquila substituída ou não-substituída, hidróxi, nitro e tio;
ou seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-fármaco;
e seus estereoisômeros, variantes isotópicas e tautômeros.
Em outra modalidade, com relação a compostos de fórmulas Il-IV, cada um de R2' e R2' é H.
Em outra modalidade, com relação a compostos de fórmulas II-IV, R2' é halo; e R2" é H.
Em outra modalidade, com relação a compostos de fórmulas II-IV, R2' é Cl ou F; e R2" é H.
Em outra modalidade, com relação a compostos de fórmulas II-IV, R2' é Me ou Et; e R2" é H.
Em outra modalidade, com relação a compostos de fórmulas II-IV, cada um de R2 e R2" é Me.
Em uma modalidade mais particular, com relação a compostosde fórmulas ll-IV, R2' é Me; e R2" é H.
Em outra modalidade, com relação a compostos de fórmulas II-IV, cada R1 é arila substituída ou não-substituída.
Em outra modalidade, com relação a compostos de fórmulas II-IV, cada um de R1 é fenila ou naftaleno substituído ou não-substituído.
Em outra modalidade, com relação a compostos de fórmulas II-IV, cada um de R1 é naftaleno substituído ou não-substituído.
Em outra modalidade, com relação a compostos de fórmulas II-IV, ca-da um de R1 é naftaleno não-substituído.
Em outra modalidade, com relação a compostos de fórmulas II-IV, ca-da um de R1 é fenila substituída ou não-substituída.
Em outra modalidade, com relação a compostos de fórmulas II-IV, ca-da um de R1 é heteroarila substituída ou não-substituída.
Em outra modalidade, com relação a compostos de fórmulas II-IV, ca-da um de R1 é piridila substituída ou não-substituída, quinolina substituída ounão-substituída, benzodioxol substituído ou não-substituído, benzodioxanosubstituído ou não-substituído, benzofurano substituído ou não-substituído,benzotiofeno substituído ou não-substituído e benzodioxepina substituída ounão-substituída.
Em outra modalidade, com relação a compostos de fórmulas II-IV, R1é adamantila substituída ou não-substituída.
Em outra modalidade, com relação a compostos de fórmulas II-IV, R1é ciclopropila substituída ou não-substituída, ciclopentila, cicloexila ou ciclo-eptila.
Em outra modalidade, com relação a compostos de fórmula I, o com-posto está de acordo com a fórmula V, Vl ou VII:
<formula>formula see original document page 38</formula>
onde
W é CR4; Z é CR4; L11 R11 R2', R2", R3 e R4 são conforme descrito para fórmu-la I; R5 é conforme descrito para fórmulas ll-IV:
cada R4a é selecionado de H, alquila, alquila substituída, acila, acila substitu-ída, acilamino substituído ou não-substituído, alquilamino substituído ou não-substituído, alquiltio substituído ou não-substituído, alcóxi substituído ounão-substituído, alcoxicarbonila, alcoxicarbonila substituída, alquilarilaminosubstituído ou não-substituído, arilalquilóxi, arilalquilóxi substituído, amino,arila, arila substituída, arilalquila, sulfóxido substituído ou não-substituído,sulfona substituída ou não-substituída, sulfanila substituída ou não-substituída, aminossulfonila substituída ou não-substituída, arilsulfonila subs-tituída ou não-substituída, ácido sulfúrico, éster de ácido sulfúrico, diidroxi-fosforila substituída ou não-substituída, aminodiidroxifosforila substituída ounão-substituída, azido, carbóxi, carbamoíla substituída ou não-substituída,ciano, cicloalquila substituída ou não-substituída, cicloeteroarila substituídaou não-substituída, dialquilamino substituído ou não-substituído, halo, hete-roarilóxi, heteroarila substituída ou não-substituída, heteroalquila substituídaou não-substituída, hidróxi, nitro e tio; e m é selecionado de 0-5;ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-fármaco dele;e estereoisômeros, variantes isotópicas e tautômeros dele.
Com relação a compostos da invenção onde m é 0-5 conformeacima descrito, e em qualquer um dos locais aqui, deve ser compreendidoque quando m=0, o anel é não-substituído.Em uma modalidade, com relação a compostos de fórmulas V-VII, cada um de R2' e R2" é H.
Em outra modalidade, com relação a compostos de fórmulas V-VII, R2 é halo; e R2" é H.
Em outra modalidade, com relação a compostos de fórmulas V-VII, R2'éClouF;eR2"éH.
Em outra modalidade, com relação a compostos de fórmulas V-VII, R2' é Me ou Et; e R2" é H.
Em outra modalidade, com relação a compostos de fórmulas V-VII, cada um de R2'e R2" é Me.
Em uma modalidade mais particular, com relação a compostosde fórmulas V-Vll1 R2'é Me; e R2" é H.
Em outra modalidade, com relação a compostos de fórmula I oula, o composto está de acordo com a fórmula VIII, IX ou X:
<formula>formula see original document page 39</formula>
ou
onde
W é CR4; Z é CR4;
L1, R3 e R4 são conforme descrito para a fórmula I; m, R4a e R5 são conformedescrito para fórmulas V-VII; R2 é H ou Me; Cy é adamantila, cicloexila oucicloeptila; e R4b é independentemente selecionado de hidrogênio, C1-C4 al-quila e hidróxi; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou pró-fármaco dele; e estereoisômeros, variantes isotópicas e tautômeros dele.
Em uma modalidade, R2" é H ou Me. Em outra modalidade, R2 éMe. Em uma modalidade particular, R2 é H.
Em outra modalidade, com relação a compostos de fórmulas V-X, m éO, 1, 2 ou 3.
Em outra modalidade, com relação a compostos de fórmulas V-X, m é 1 ou 2. Em uma modalidade particular m é 1.Em outra modalidade, com relação a compostos de fórmulas V-X, cada um de R4a é independentemente selecionado de Me, Et1 Ph, Cl, F,Br, CN, OH, OMe, OEt, OPh, COPh, CF3, CHF2, OCF3, i-Pr, i-Bu, t-Bu, SMe,CH=CH-CO2H, SOMe, SO2Me, SO3H, SO3Me e piridila.
Em uma modalidade, com relação a compostos de fórmula VIII,Cy é adamantila e R4b é H. Em outra modalidade, R4b é Me. Em outra moda-lidade, R4b é OH e m é 1.
Em uma modalidade, com relação a compostos de fórmula VIII,Cy é cicloexila e R4b é H. Em outra modalidade, R4b é Me e m é 2. Em moda-Iidade adicional, R4b é Me e m é 4. Em ainda outra modalidade, R4b é OH em é 1. Em outra modalidade, m é 3 e dois de R4b são cada um metila e umde R4b é hidroxila.
Em uma modalidade, com relação a compostos de fórmula VIII,Cy é cicloeptila e R4b é H. Em outra modalidade, R4b é Me e m é 2. Em umamodalidade adicional R4b é Me e m é 1. Em ainda outra modalidade, R4b éOHe mé1.
Em uma modalidade, com relação a compostos de fórmulas l-X,L1 é uma ligação.
Em outra modalidade, com relação a compostos de fórmulas l-X,L1 é grupo CrC5 alquileno não-substituído ou substituído por um ou maissubstituintes selecionados de alquila, oxo, arila, hidroxila e hidroxialquila.
Em outra modalidade, com relação a compostos de fórmulas l-X,Li é um grupo CrC5 alquileno substituído com dois grupos alquila e ondequalquer dois grupos alquila no mesmo átomo de carbono podem se unirpara formar um anel cicloalquila ou cicloeteroalquila de 3-7 átomos.
Em outra modalidade, com relação a compostos de fórmula l-X,R3 é selecionado de hidroxila, amino, alquilamino ou carbamoíla.
Em outra modalidade, com relação a compostos de fórmulas l-X,L1 é CH2 e R1 é arila ou heteroarila substituída ou não-substituída.
Em outra modalidade, com relação a compostos de fórmulas l-X,L1 é CH2 e R1 é fenila ou piridila substituída com um ou mais substituintesindependentemente selecionados de halo, hidroxila, amino, ciano, sulfo, sul-fanila, sulfinila, amido, carbóxi, éster, alquila, alquila substituída, alquenila,alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída e sulfonamida.
Em outra modalidade, com relação a compostos de fórmulas l-X,L1 é CH2 e R1 é fenila ou piridila substituída com um ou mais substituintesindependentemente selecionados de Me, Et, Ph, Cl, F, Br, CN, OH, OMe,OEt, OPh, COPh, CF3, CHF2, OCF3, i-Pr, i-Bu, t-Bu, SMe, CH-CH-CO2H,SOMe, SO2Me, SO3H1 SO3Me e piridila.
Em outra modalidade, com relação a compostos de fórmulas l-X,R3 é um grupo doador de ligação de hidrogênio.
Em outra modalidade, com relação a compostos de fórmulas l-X,R3 é selecionado de hidroxila, amino, alquilamino ou carbamoíla.
Em outra modalidade, com relação a compostos de fórmulas l-X,o grupo -L1-R3 é selecionado de
<formula>formula see original document page 41</formula>
Em uma modalidade particular, com relação a compostos defórmulas l-X, o grupo -L1-R3 é
<formula>formula see original document page 41</formula>
Em uma modalidade particular, com relação a compostos defórmulas l-X, o grupo -LrR3 é selecionado de<formula>formula see original document page 42</formula>
Em uma modalidade particular, com relação a compostos defórmulas l-X, o grupo -LrR3 é selecionado de
<formula>formula see original document page 42</formula>
Em outra modalidade, com relação a compostos de fórmula I, ocomposto é de acordo com a fórmula Xla, Xlb, Xlc1 Xld1 Xle, Xlf1 Xlg1 Xlh ouXlj:<formula>formula see original document page 43</formula>
onde m e R4a são descritos para as fórmulas V-VIII; e R5 é H, alquila, cicloal-quila ou halo.
Em outra modalidade, com relação a compostos de fórmula I, ocomposto é de acordo com a fórmula Xlla, Xllb ou Xlc:
<formula>formula see original document page 43</formula>
or
onde m e R4a são conforme descritos para as fórmulas V-VII; R5 é H1 alquila,cicloalquila ou halo; e R2d é selecionado de hidrogênio, alquila, hidroxialquilae fenila substituída ou não-substituída. Em uma modalidade particular, R2d éhidrogênio, metila, i-Pr e hidroximetila. Em outra modalidade particular, R2d éfenila. Em outra modalidade particular, R2d é hidrogênio. Em ainda outra mo-dalidade particular, R2d é metila.
Em outra modalidade, com relação a compostos de fórmula I, ocomposto está de acordo com a fórmula Xllla, Xlllb, Xlllc ou Xllld:<formula>formula see original document page 44</formula>
onde m e R4a são conforme descrito para as fórmulas V-VII; e R5 é H, alquila,cicloalquila ou halo.
Em uma modalidade, com relação a compostos de fórmulas Xla-Xllld, m é 1, 2 ou 3.
Em outra modalidade, com relação a compostos de fórmulasXla-Xllld, m é 1 ou 2. Em uma modalidade particular m é 2.
Em outra modalidade, com relação a compostos de fórmulasXla-Xllld, cada um de R4a é independentemente selecionado de Me, Et, Ph,Cl, F, Br, CN, OH, Ome, Oet, Oph, COPh, CF3, CHF2, OCF3, i-Pr, i-Bu, t-Bu,Sme, CH=CH=CO2H, SOMe, SO2Me, SO3H, SO3Me e pirila.
Em outra modalidade, com relação a compostos de fórmula V-Xllld, m é 1 e R4aé CF3.
Em outra modalidade, com relação a compostos de fórmula V-Xllld, mé2e R4aé FeCF3.
Em outra modalidade, com relação a compostos de fórmulas V-Xllld, mé2e R4aé Fou Cl.
Em uma modalidade, com relação a compostos de fórmulas l-X,cada um de W e Z é independentemente CR4.
Em uma modalidade, com relação a compostos de fórmulas l-X,cada um de W e Z é independentemente CH.
Em uma modalidade, com relação a compostos de fórmulas l-X,
Wé N.
Em uma modalidade, com relação a compostos de fórmulas l-X,Wé Ne Zé H.Em uma modalidade, com felação a compostos de fórmulas Il-Xllld1 R5 éH.
Em uma modalidade, com relação a compostos de fórmulas Il-Xllld, R5 é selecionado de alquila, alquila substituída, cicloalquila, cicloalquilasubstituída e halo. Em uma modalidade particular, R5 é selecionado de Me,ciclopropila, Cl, F e CF3.
Em uma modalidade, com relação a compostos de fórmulas Il-Xllld, R5 é Me.
Em uma modalidade, com relação a compostos de fórmulas Il-XHld, R5 é CF3.
Em uma modalidade, com relação a compostos de fórmulas Il-Xllld, R5 é F.
Em uma modalidade adicional com relação a compostos de fór-mulas ll-Xllld, R5 é Cl.
Em uma modalidade adicional com relação a compostos de fór-mulas ll-Xllld, R5 é ciclopropila.
Em certos aspectos, a presente invenção provê pró-fármacos ederivados dos compostos de acordo com as fórmulas acima. Pró-fármacos ederivados dos compostos da invenção, que têm grupos metabolicamentecliváveis e se tornam através de solvólise ou sob condições fisiológicas oscompostos da invenção, que são farmaceuticamente ativos, in vivo. Tais e-xemplos incluem, mas não estão limitados a, derivados de éster de colina esimilares, ésteres de N-alquilmorfolina e similares.
Outros derivados dos compostos da presente invenção têm ati-vidade em ambas suas formas ácida e derivada de ácido, mas a forma sen-sível a ácido freqüentemente oferece vantagens de solubilidade, compatibili-dade com tecido ou liberação retardada no organismo do mamífero (videBundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam,1985). Pró-fármacos incluem derivados de ácido bem-conhecidos dos prati-cantes na técnica, tal como, por exemplo, ésteres preparados através dareação do ácido de origem com um álcool adequado, ou amidas preparadasatravés da reação do composto ácido de origem com uma amina substituídaou não-substituída, ou anidridos ácidos, ou anidridos mistos. Esteres, ami-das e anidridos alifáticos ou aromáticos simples derivados de grupos ácidospendentes nos compostos da presente invenção são pró-fármacos preferi-dos. Em alguns casos, é desejável preparar pró-fármacos do tipo éster duplotal como (aciloxi)alquil ésteres ou ((alcoxicarbonil)oxi)alquilésteres. Preferi-dos são Ci a C8 alquila, C2-C8 alquenila, arila, arila C7-Ci2 substituída e C7-C12 arilalquil ésteres dos compostos da invenção.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
Quando empregados como agentes farmacêuticos, os compos-tos da presente invenção são tipicamente administrados na forma de umacomposição farmacêutica. Tais composições podem ser preparadas de umamaneira bem-conhecida na técnica farmacêutica e compreendem pelo me-nos um composto ativo.
Em geral, os compostos da presente invenção são administra-dos em uma quantidade farmaceuticamente eficaz. A quantidade do com-posto realmente administrada será tipicamente determinada por um médico,à luz das circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a viade administração escolhida, o composto real administrado, a idade, peso eresposta do paciente individual, a severidade dos sintomas do paciente esimilares.
As composições farmacêuticas da presente invenção podem seradministradas através de uma variedade de vias incluindo oral, retal, trans-dermal, subcutânea, intravítrea, intramuscular ou intranasal. Dependendo davia de aplicação pretendida, os compostos da presente invenção são de pre-ferência formulados ou como composições injetáveis ou orais ou como pas-tas, como loções ou como emplastros todos para administração transdermal.
As composições para administração oral podem tomar a formade soluções ou suspensões líquidas em volume ou pós em volume. Maiscomumente, no entanto, as composições são apresentadas em formas dedosagem unitária para facilitar dosagem precisa. O termo "formas de dosa-gem unitária" refere-se a unidades fisicamente separadas adequadas comodosagens unitárias para indivíduos humanos e outros mamíferos, cada uni-dade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo calculadapara produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipi-ente farmacêutico adequado. Formas de dosagem unitária típicas incluemampolas ou seringas pré-cheias, pré-medidas, das composições líquidas ou pílulas, comprimidos, cápsulas ou similares no caso de composições sólidas.Em tais composições, o composto ácido furansulfônico é geralmente umcomponente em quantidade menor (de a partir de cerca de 0,1 a cerca de50% em peso ou de preferência de a partir de cerca de 1 a cerca de 40% empeso) com o restante sendo vários veículos ou veículos e auxiliares de pro-cessamento úteis para formação da forma de dosagem desejada.
Formas líquidas adequadas para administração oral podem in-cluir um veículo aquoso ou não-aquoso adequado com tampões, agentes desuspensão e aplicação, corantes, aromatizantes e similares. Formas sólidaspodem incluir, por exemplo, qualquer um dos ingredientes que seguem, ou compostos de uma natureza similar: um Iigante tal como celulose microcris-talina, goma tragacanto ou gelatina; um excipiente tal como amido ou Iacto-se, um agente de desintegração tal como ácido algínico, Primogel ou amidode milho; um lubrificante tal como estearato de magnésio; um glidante talcomo dióxido de silício coloidal; um agente adoçante tal como sacarose ousacarina; ou um agente aromatizante tal como hortelã-pimenta, salicilato demetila ou aroma de laranja.
Composições injetáveis são tipicamente baseadas em soluçãosalina estéril injetável ou solução salina tamponada com fosfato ou outrosveículos injetáveis conhecidos na técnica. Como antes, o composto ativo em tais composições é tipicamente um componente em quantidade menor, fre-qüentemente sendo de a partir de cerca de 0,05 a 10% em peso com o res-tante sendo o veículo injetável e similares.
Composições transdermais são tipicamente formuladas comoum ungüento ou creme tópico contendo o(s) ingrediente(s) ativo(s), geral- mente em uma quantidade variando de a partir de cerca de 0,01 a cerca de20% em peso, de preferência de a partir de cerca de 0,1 a cerca de 20% empeso, de preferência de a partir de cerca de 0,1 a cerca de 10% em peso, ecom mais preferência de a partir de cerca de 0,5 a cerca de 15% em peso.Quando formulados como um ungüento, os ingredientes ativos serão tipica-mente combinados ou com uma base de ungüento parafínica ou uma miscí-vel com água. Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser formula-dos em um creme com, por exemplo, uma base de creme óleo-em-água.Tais formulações transdermais são bem-conhecidas na técnica e geralmenteincluem ingredientes adicionais para aumentar a penetração dermal de esta-bilidade dos ingredientes ativos ou da formulação. Todas tais formulaçõestransdermais e ingredientes conhecidos estão incluídos no escopo da pre-sente invenção.
Os compostos da presente invenção podem ser também admi-nistrados através de um dispositivo transdermal. Deste modo, administraçãotransdermal pode ser realizada usando um emplastro ou do tipo reservatórioou membrana porosa, ou de uma variedade de matriz sólida.
Os componentes acima descritos para composições oralmenteadministráveis, injetáveis ou topicamente administráveis são meramente re-presentativos. Outros materiais bem como técnicas de processamento e si-milares são mostrados na Parte 8 do Remington1S Pharmaceutical Sciences.M- edição, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pensilvânia, que éincorporado aqui a título de referência.
Os compostos da presente invenção podem ser também admi-nistrados em formas de liberação sustentada ou a partir de sistemas de apli-cação de fármaco de liberação sustentada. Uma descrição de materiais deliberação sustentada representativos pode ser encontrada em Reminqton'sPharmaceutical Sciences.
Os exemplos de formulação que seguem ilustram composiçõesfarmacêuticas representativas da presente invenção. A presente invenção,no entanto, não é limitada às composições farmacêuticas que seguem.
Formulação 1 - Comprimidos
Um composto da invenção é misturado como um pó seco comum Iigante de gelatina seco em uma razão em peso aproximada de 1:2. Umaquantidade menor de estearato de magnésio é adicionada como um Iubrifi-cante. A mistura é formada em comprimidos de 240-270 mg (80-90 mg decomposto amida ativo por comprimido) em uma prensa de comprimido.Formulação 2- Cápsulas
Um composto da invenção é misturado como um pó seco comum diluente de amido em uma razão em peso 1:1 aproximada. A mistura écheia em cápsulas de 250 mg (125 mg do composto amida ativo por cápsu-la).
Formulação 3 - Líquido
Um composto da invenção (125 mg), sacarose (1,75 g) e gomaxantana (4 mg) são misturados, passados por uma peneira U.S. de malhaNo. 10 e então misturados com uma solução previamente feita de celulosemicrocristalina e carboximetilcelulose de sódio (11:89, 50 mg) em água.Benzoato de sódio (10 mg), aromatizante e corante são diluídos com água eadicionados com agitação. Água suficiente é então adicionada para produzirum volume total de 5 mL.Formulação 4 - Comprimidos
Um composto da invenção é misturado como um pó seco comum Iigante de gelatina seco em uma razão em peso 1:2 apropriada. Umaquantidade pequena de estearato de magnésio é adicionada como um lubri-ficante. A mistura é formada em comprimidos de 450-900 mg (150-300 mgde composto amida ativo) em uma prensa de comprimido.
Formulação 5 - Injeção
Um composto da invenção é dissolvido ou suspenso em ummeio aquoso injetável de solução salina estéril tamponada para uma concen-tração de aproximadamente 5 mg/ml.
Formulação 6 - Tópica
Álcool estearílico (250 g) e um petrolato branco (250 g) são der-retidos em cerca de 759 c e então uma mistura de um composto da invenção(50 g), metilparabeno (0,25 g), propilparabeno (0,15 g), Iauril sulfato de sódio(10 g) e propileno glicol (120g) dissolvida em água (cerca de 370 g) é adicio-nada e a mistura resultante é agitada até que ela cristalize.MÉTODOS DE TRATAMENTO
Os presentes compostos são usados como agentes terapêuticospara o tratamento de condições em mamíferos que estão causalmente rela-cionadas ou atribuíveis à atividade aberrante do receptor P2X7. Deste modo,os compostos e composições farmacêuticas da presente invenção encon-tram uso como agentes terapêuticos para prevenção e/ou tratamento decondições auto-imunes, inflamatórias e cardiovasculares em mamíferos in-cluindo seres humanos.
Em um método de aspecto de tratamento, a presente invençãoprovê um método de tratamento de um mamífero suscetível a ou afligidocom uma condição associada com artrite, uveíte, asma, infarto do miocárdio,lesão cerebral traumática, lesão ao cordão espinhal aguda, doença inflama-tória do intestino e distúrbios auto-imunes, método que compreende adminis-trar uma quantidade eficaz de uma ou mais das composições farmacêuticasacima descritas.
Em ainda outro método de aspecto de tratamento, a presenteinvenção provê um método de tratamento de um mamífero suscetível a ouafligido com uma condição que dá origem a respostas de dor ou que se rela-ciona a desequilíbrios na manutenção da atividade basal de nervos sensori-ais. As presentes aminas têm uso como analgésicos para o tratamento dedor de várias gêneses ou etiologia, por exemplo, dor aguda, inflamatória (talcomo dor associada com osteoartrite e artrite reumatóide); várias síndromesde dor neuropática (tal como neuralgia pós-herpética, neuralgia trigeminal,distrofia simpática de reflexo, neuropatia diabética, síndrome de Guillian Bar-re, fibromialgia, dor do membro fantasma, dor pós-mastectomia, neuropatiaperiférica, neuropatia de HIV e neuropatias induzidas por quimioterapia eoutras iatrogênicas); dor visceral (tal como aquela associada com doença doreflexo gastroesofageal, síndrome do intestino irritável, doenças inflamató-rias do intestino, pancreatite e vários distúrbios ginecológicos e urológicos),dor de dente e cefaléia (tal como migrânea, cefaléia em cacho e cefaléia detensão).Em método adicional de aspectos de tratamento, a presente in-venção provê métodos de tratamento de um mamífero suscetível a ou afligi-do com doenças e distúrbios neurodegenerativos tal como, por exemplo, malde Parkinson, esclerose múltipla; doenças e distúrbios que são mediadospor ou resultam em neuroinflamação tal como, por exemplo, lesão cerebraltraumática e encefalite; doenças e distúrbios neuropsiquiátricos centralmentemediados tal como, por exemplo, depressão mania, doença bipolar, ansie-dade, esquizofrenia, distúrbios alimentares, distúrbios do sono e distúrbiosde cognição; epilepsia e distúrbios de ataque; disfunção da próstata, bexigae intestino tal como, por exemplo, incontinência urinária, hesitação urinária,hipersensibilidade retal, incontinência fecal, hipertrofia prostática benigna edoença inflamatória do intestino; doença e distúrbios respiratórios e da viaaérea tal como, por exemplo, rinite alérgica, asma e doença da via aéreareativa e doença pulmonar obstrutiva crônica; doenças e distúrbios que sãomediados por ou resultam em inflamação tal como, por exemplo, artrite reu-matóide e osteoartrite, infarto do miocárdio, várias doenças e distúrbios auto-imunes, uveíte e aterosclerose; coceira/prurido tal como, por exemplo, psorí-ase; obesidade; distúrbios de lipídeo; câncer; pressão sangüínea; lesão docordão espinhal; e distúrbios renais método que compreende a administra-ção de uma quantidade de tratamento de condição ou prevenção de condi-ção eficaz de uma ou mais das composições farmacêuticas acima descritas.
Como um aspecto adicional da invenção os presentes compos-tos são providos para uso como um agente farmacêutico especialmente notratamento ou prevenção das condições e doenças acima mencionadas. Étambém aqui provido o uso dos presentes compostos na fabricação de ummedicamento para o tratamento ou prevenção de uma das condições e do-enças acima mencionadas.
Níveis de dose de injeção variam de a partir de cerca de 0,1mg/kg/hora a pelo menos 10 mg/kg/hora, todos para de a partir de cerca de1 a cerca de 120 horas e especialmente 24 a 96 horas. Um bolo de pré-carregamento de a partir de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg ou maispode ser também administrado para atingir níveis de estado uniforme ade-quados. A dose total máxima não é esperada exceder cerca de 2 g/dia paraum paciente humano de 40 a 80 kg.
Para a prevenção e/ou tratamento de condições a longo prazo,tal como condições neurodegenerativas e auto-imunes, o regime para trata- mento geralmente se prolonga por vários meses ou anos de modo que do-sagem oral é preferida para conveniência e tolerância do paciente. Com do-sagem oral, uma a cinco e especialmente duas a quatro e tipicamente trêsdoses orais por dia são regimes representativos. Usando esses padrões dedosagem, cada dose provê de a partir de cerca de 0,01 a cerca de 20 mg/kgdo composto da invenção, com doses preferidas cada uma provendo de apartir de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/kg e especialmente cerca de 1 acerca de 5 mg/kg.
Doses transdermais são geralmente selecionadas para proverníveis sangüíneos similares ou menores do que atingido usando doses de injeção.
Quando usados para prevenir o início de uma condição neuro-degenerativa, auto-imune ou inflamatória, os compostos da invenção serãoadministrados a um paciente sob risco de desenvolver a condição, tipica-mente sob aconselhamento e sob a supervisão de um médico, nos níveis de dosagem acima descritos. Pacientes sob risco de desenvolver uma condiçãoparticular geralmente incluem aqueles que têm um histórico familiar da con-dição ou aqueles que foram identificados por teste genético ou avaliaçãoestar particularmente suscetíveis a desenvolvimento da condição.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados como o agente ativo único ou eles podem ser administrados em combinaçãocom outros agentes, incluindo outros compostos que demonstram a mesmaatividade terapêutica ou uma similar, e que são determinados ser seguros eeficazes para tal administração combinada.
PROCEDIMENTOS SINTÉTICOS GERAIS
Os compostos bicicloheteroarila da presente invenção podemser preparados a partir de materiais de partida prontamente disponíveis u-sando os métodos e procedimentos gerais que seguem. Será compreendidoque onde condições de processo típicas ou preferidas (isto é, temperaturasde reação, tempos, razões em mol de reagentes, solventes, pressões, etc)forem dadas, outras condições de processo podem ser também usadas amenos que de outro modo declarado. Condições de reação otimizadas po-dem variar com os reagentes ou solventes particulares usados, mas taiscondições podem ser determinadas por um versado na técnica através deprocedimentos de otimização de rotina.
Adicionalmente, como será aparente aqueles versados na técni-ca, grupos de proteção convencionais podem ser necessários para prevenircertos grupos funcionais de sofrer reações indesejadas. A escolha de umgrupo de proteção adequado para um grupo funcional particular bem comocondições adequadas para proteção e desproteção são bem-conhecidas natécnica. Por exemplo, vários grupos de proteção, e sua introdução e remo-ção, são descritos em T.W. Greene e P.G.W. Wuts1 Protecting Groups inOrganic Synthesis, Segunda Edição, Wiley, Nova York, 1991, e referênciascitadas neles.
Os métodos representativos que seguem são apresentados comdetalhes para a preparação de bicicloheteroarilas representativas que foramlistadas acima. Os compostos da invenção podem ser preparados a partir demateriais de partida e reagentes conhecidos ou comercialmente disponíveispor um versado na técnica de síntese orgânica.
MÉTODOS REPRESENTATIVOS
Método A
(Composto 2002)
Cicloexilmetil-amida do ácido 5,6,7,8-tetraidro-pirido[3,4-d]pirimidina-4-carboxílico
1. 7-Benzil-N-(cicloexilmetil)-5.6.7.8-tetraidro-f3.4-d1pirimidina-4-carboxamida
Em um frasco de fundo redondo de 50 ml foram combinados me-til éster do ácido 7-benzil-5,6,7,8-tetraidro-pirido[3,4-d]pirimidina-4-carboxílico (0,125 g, 0,411 mmol), C-cicloexilmetilamina (0,010 g, 0,88mmol) e metanol (10 ml). A mistura foi aquecida em refluxo por 24 horas. Amistura foi deixada esfriar, reduzida in vácuo e purificada através de croma-tografia instantânea usando um gradiente de cloreto de metileno:metanol (0-10%). As frações combinadas foram reduzidas in vácuo para dar o compostotítulo (0,0177 g, 10,9%).
b. Cicloexilmetil-amida do ácido 5,6,7,8-tetraidro-pirido[3.4-d1pirimidina-4-carboxílico
Em um recipiente de hidrogenação de 500 ml foram combinadosácido 7-benzil-5,6,7,8-tetraidropirido[3,4-d]pirimidina-4-carboxílico, cicloexil-metil-amida (80 mg, 0,22 mmol), paládio sobre carbono (30 mg) e metano. Orecipiente foi purgado e evacuado com hidrogênio três vezes e deixado agi-tar da noite para o dia a 103,42 (15 psi). Os conteúdos foram filtrados emcelite e concentrados para dar o composto título (4,7 mg, 7,7%).
Método B
(Composto 2028)
1 -Oxo-1,2-diidro-isoquinolina-5-carboxílico (adamantan-1 -ilmetil)-amida
a. 1 -Oxo-1,2-diidro-isoquinolina-5-carboxnico (adamantan-1 -ilmetil)-amida
Uma mistura de ácido 1,2-diidro-1-oxoisoquinolina-5-carboxílico(0,107 g, 0,000566 mol), 1-adamantanometilamina (0,120 mL, 0,000679mol), cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (0,141 g,0,000735 mol), 1-hidroxibenzotriazol (0,099 g, 0,00074 mol) e trietilamina(0,12 mL, 0,00085 mol) em N,N-dimetilformamida (2 mL, 0,02 mol) foi agita-da em temperatura ambiente por 18 horas. A mistura foi vertida em água(100 ml) e extraída com acetato de etila (3 χ 100 ml). Os extratos combina-dos foram secos em sulfato de sódio e reduzidos in vácuo para dar o com-posto título.Método D
(Composto 2031)
(l-hidroxicicloeptilmetil)-amida do ácido 2-(4-flúor-benzil)-1-oxo-1,2-diidro-isoquinolina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 55</formula>
a. 2-(4-Fluorobenzil)-5-nitroisoauinolin-1 (2H)-ona
5-Nitro-isocromen-1-ona (1 g, 0,005 mol) e 4-flúor-benzeno me-tanamina, (2 g, 0,02 mol) foram refluxadas em metanol (20 mL, 0,5 mol) porp 2 horas. Os voláteis foram removidos via rotovapor e o resíduo foi purificadoatravés de cromatografia de coluna instantânea (40 g de sílica gel, 0-50% de EtOAc/Hexano) que deu um sólido amarelo brilhante. MS m/z (M+H) 299,1.
b. 5-Amino-2-(4-fluorobenzil)-isoquinolin-1(2H)-ona
2-(4-Fluorobenzil)-5-nitroisoquinolin-1(2H)-ona (0,66 g, 0,0022mol) e diidrato de bicloreto de estanho (2 g, 0,009 mol) foram agitados emtetraidrofurano (20 mL, 0,2 mol) em temperatura ambiente da noite para odia. Os voláteis foram removidos através de rotovapor e o resíduo foi dissol-vido em MeOH, filtrado em uma almofada de alumina básica e concentradoaté secar para dar o composto título como um óleo marrom. MS m/z (M+H)268,8.
c. 2-(4-Flúor-benzil)-5-iodo-2H-isoquinolin-1 -ona5-Amino-2-(4-fluorobenzil)isoquinolin-1(2H)-ona (0,6 g, 0,002mol) foi adicionada a uma solução de nitrito de sódio (0,5 g, 0,008 mol) emsulfóxido de dimetila (10 mL, 0,1 mol) a 359 C. Iodeto de hidrogênio aquoso(2 mL, 0,02 mol) em sulfóxido de dimetila (10 mL, 0,1 mol) foi adicionado. Amistura de reação foi agitada a 35e C por 1 hora. A mistura de reação esfria-da foi neutralizada com Na2CO3 aq. saturado e extraída com cloreto de meti-leno (3 χ 20 mL). Os extratos de cloreto de metileno combinados foram lava-dos com salmoura e secos em sulfato de magnésio. O solvente foi removidoin vácuo e o resíduo foi cromatografado em 12 g de coluna de gel-sílica (0-50% de EtOAc/Hexano) que deu o produto desejado como um sólido mar-rom. MS m/z (M+H) 379,7.
d. (1-Hidroxi-cicloeptilmetiO-amida do ácido (4-flúor-benzil)-1-oxo-1,2-diidro-isoquinolina-5-carboxílico
Um frasco de processo de 5 mL foi carregado com 2-(4-flúor-benzil)-5-iodo-2H-isoquinolin-1-ona (100 mg, 0,0004 mol), 1-(aminometil)cicloeptanol (200 mg, 0,001 mol), hexacarbonil molibdênio (90mg, 0,0004 mol), acetato de paládio (8 mg, 0,00004 mol), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (200 mg, 0,001 mol) e 1,4-dioxana (2 mL,0,02 mol). O recipiente foi vedado sob ar e exposto a aquecimento por mi-croondas por 15 minutos a 1109 C. O tubo de reação foi então esfriado paratemperatura ambiente e a mistura foi concentrada e dissolvida em um volu-me pequeno de diclorometano. O produto bruto foi purificado através decromatografia de coluna instantânea (12 g de sílica gel, 50-100% EtO-Ac/Hexano) que deu o produto desejado como um sólido branco.1H NMR (CDCI3) δ: 8,55 (d, J = 8,5Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,6Hz, 1H), 7,48 (t, J= 7,8Hz, 1H), 7,33-7,29 (m, 2H), 7,14 (d, J = 7,7Hz, 1H), 7,04-6,99 (m, 3H),6,38 (amplo, 1H), 5,17 (s, 2H), 3,49 (d, J = 5,9Hz, 1H), 1,78-1,45 (m, 12H).
MS m/z (M+H) 423,5.
Método E
Composto (2033)
(l-Hidroxi-cicloeptilmetil)-amida do ácido 2-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-1 -oxo-1,2-diidro-isoquinolina-5-carboxílico<formula>formula see original document page 57</formula>
a. 2-(2,3-Diidro-benzon .41dioxin-6-ilmetil)-5-nitro-2H-isoquinolin-1 -ona
5-Nitro-isocromen-1-ona (1,0 g, 0,052 mol) e C-(2,3-Diidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-metilamina (1,0 g, 0,0060 mol) foram refluxadas emmetanol (40 ml_, 1 mol) por 2 horas. O solvente foi removido e o resíduo foipurificado através de cromatografia instantânea (40 g de sílica gel, 0-30%EtOAc/Hexanos) que deu um sólido amarelo. MS m/z (M+H) 339,1.
b. 5-Amino-2-(2,3-diidro-benzoí1.41dioxin-6-ilmetil)-2H-isoquinolin-1 -ona
2-(2,3-Diidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-5-nitro-2H-isoquinolin-1-ona (0,9 g, 0,002 mol), diidrato de bicloreto de estanho (2 g, 0,009 mol) fo-ram agitados em tetraidrofurano (10 mL, 0,1 mol) em temperatura ambientepor 20 horas. Os voláteis foram removidos e o resíduo foi purificado atravésde cromatografia de coluna instantânea (40 g de sílica gel, 50% de EtO-Ac/Hexanos) para dar um óleo marrom. MS m/z (M+H) 309,2.c. 2-((2.3-Diidrobenzof1,41dioxin-6-il)metil)-5-iodoisoquinolin-1 (2H)-ona
5-Amino-2-(2,3-diidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmetil)-2H-isoquinolin-1 -ona (260 mg, 0,00084 mol) foi adicionada a uma solução de nitrito de só-dio (200 mg, 0,003 mol) em sulfóxido de dimetila (4 mL, 0,06 mol) a 35e C.Iodeto de hidrogênio aquoso (0,5 mL, 0,004 mol) em sulfóxido de dimetila (4mL, 0,06 mol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por 1 hora. Amistura de reação esfriada por neutralizada com NaHCO3 aq. saturada eextraída com cloreto de metileno (3 χ 50 mL). Os extratos de cloreto de meti-Ieno combinados foram lavados com salmoura, secos em sulfato de magné-sio. O solvente foi removido in vácuo e o resíduo foi purificado através decromatografia de coluna instantânea (12 g de sílica gel, 0-50% de EtO-Ac/Hexano) que deu um sólido amarelo claro. MS m/z (M+H) 420,0.
d.2-((2.3-Diidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)metil)-N-((1 -hidroxicicloeptil)metil)-1 -oxo-1,2-diidroisoquinolina-5-carboxamida
Um frasco de processo de 5 mL foi carregado com 2-((2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)metil)-5-iodoisoquinolin-1 (2H)-ona (100 mg,0,0002 mol), 1-(aminometil)cicloeptanol (100 mg, 0,0007 mol), hexacarbonilmolibdênio (60 mg, 0,0002 mol), acetato de paládio (5 mg, 0,00002 mol),1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (100 mg, 0,0007 mol) e 1,4-dioxana (1mL, 0,01 mol). O recipiente foi vedado sob ar e exposto a aquecimento pormicroondas a 1109 C por 15 minutos. Após esfriar para TA, a mistura foiconcentrada e o resíduo foi dissolvido em uma pequena quantidade deCH2Cfe e purificado através de cromatografia de coluna instantânea (12 g desílica gel, 0-100% de EtOAc/Hexano) para dar o produto desejado como umsólido branco.
1H NMR (CDCI3) δ: 8,43 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,60 (dd, J=1,2, 7,3Hz, 1H),7,35 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,7Hz, 1H), 6,9 (d, J = 7,7Hz, 1H), 6,85-6,79 (m, 3H), 6,5 (amplo, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,22 (s, 4H), 3,50 (d, J = 5,92Hz,2H), 2,63 (s, 1H), 1,77-1,50 (m, 12H).
Método F
(Composto 2035)
(1-Hidroxi-cicloeptilmetil)-amida do ácido 2-(1-hidroximetil-2-metil-propil)-1 -oxo-1,2-diidro-isoquinolina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 58</formula>
a. 2-(1 -Hidroxi-3-metilbutan-2-il)-N-((1 -hidroxicicloeptil)metil)-1 -oxo-1.2-diidroisoquinolina-5-carboxamida
Um frasco de processo de 5 mL foi carregado com 2-(1-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-5-iodoisoquinolin-1(2H)-ona (100 mg, 0,0004 mol), 1-(aminometil)cicloeptanol (200 mg, 0,001 mol), hexacarbonil molibdênio (90mg, 0,0004 mol), acetato de paládio (8 mg, 0,00004 mol), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (200 mg, 0,001 mol) e 1,4-dioxano (2 mL,0,02 mol). O recipiente foi vedado sob ar e exposto a aquecimento por mi-croondas por 15 minutos a 1109 C. O tubo de reação foi em seguida esfriadopara temperatura ambiente e a mistura foi concentrada e dissolvida em umvolume pequeno de diclorometano. O produto bruto foi purificado através decromatografia de coluna instantânea (12 g de sílica gel, 50-100% de EtO-Ac/Hexano) para dar o produto desejado como um sólido branco.1H NMR (CDCI3) δ: 8,53 (d, J = 8,4Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 1,2, 7,3Hz, 1H),7,49 (t, J=11,4Hz, 1H), 7,20 (d, J=7,8Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,8Hz, 1H), 6,41(amplo, 1H), 4,43 (amplo, 1H), 4,09-3,99 (m, 1H), 3,51 (d, J = 5,8Hz, 1H),2,43 (amplo, 1H), 1,79-1,49 (m, 14H), 1,15 (d, J = 6,6Hz, 3H), 0,81 (d, J =6,6Hz, 3H).
MS m/z (M+H) 401,0.
Método G
(Composto 2039)
Cicloeptilmetil-amida do ácido 2-(2,3-diidroxi-propil)-1-oxo-1,2-diidro-isoquinolina-5-carboxílico
a. 2-((2,3-Dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-5-nitroisoquinolin-1 (2H)-ona5-Nitro-isocromen-1-ona (8 g, 0,04 mol) e (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanamina (5 g, 0,04 mol) foram refluxadas em metanol (40mL, 1 mol) por 2 horas. Os voláteis foram removidos através de rotovapor eo resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna instantânea (330g de sílica gel, 0-50% de EtOAc/Hexano) para dar um sólido amarelo brilhan-te. MS m/z (M+H) 305,1.b. 5-Amino-2-((2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)isoauinolin-1 -(2H)-ona
2-((2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-metil)-5-nitroisoquinolin-1 (2H)-ona (7,3 g, 0,024 mol) foi agitada com paládio a 10% em peso sobre carbo-nato de cálcio (1 g, 0,005 mol) em metanol (100 mL, 2 mois) sob hidrogênio(balão) durante 1 hora em temperatura ambiente. O catalisador foi filtrado, ofiltrado foi concentrado até secar, purificado através de cromatografia instan-tânea (120 g de sílica gel, 0-10% de MeOH/CH2CI2) para dar um sólidobranco. MS m/z (M+H) 276,2.
c. 2-((2.2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-5-iodoisoguinolin-1 (2HVona
5-Amino-2-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)isoquinolin-1 (2H)-ona (4,2 g, 0,015 mol) foi adicionada a uma solução de nitrito de sódio (4 g,0,06 mol) em sulfóxido de dimetila (80 mL, 1 mol) a 359 C. Iodeto de hidro-gênio aquoso (8 mL, 0,06 mol) em sulfóxido de dimetila (80 mL, 1 mol) foiadicionado e a mistura de reação foi agitada por 1 hora. A mistura de reaçãoesfriada foi neutralizada com NaHCOa aq. saturado e extraída com cloretode metileno (3 χ 50 mL). Os extratos de cloreto de metileno combinados fo-ram lavados com salmoura, secos em sulfato de magnésio. O solvente foiremovido in vácuo e o resíduo foi purificado através de cromatografia de co-luna instantânea (40 g de sílica gel, 0-50% de EtOAc/Hexano) para dar umsólido amarelo claro. MS m/z (M+H) 385,6.
d. N-(Cicloeptilmetil)-2-((2.2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)-metil)-1 -oxo-1.2-diidroisoquinolina-5-carboxamida
Um frasco de processo de 5 mL foi carregado com 2-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-5-iodoisoquinolin-1(2H)-ona (200 mg, 0,0005mol) cicloeptilmetanamina (200 mg, 0,002 mol), hexacarbonil molibdênio(100 mg, 0,0005 mol), acetato de paládio (10 mg, 0,00005), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (200 mg, 0,002 mol) e 1,4-dioxana (3 mL,0,04 mol)· O recipiente foi vedado sob ar e exposto a aquecimento por mi-croondas a 11 Os C por 15 minutos. Após esfriar para TA a mistura foi con-centrada, dissolvida em uma quantidade pequena de CH2CI2 e purificadaatravés de cromatografia de coluna instantânea (12 g de sílica gel, 0-50% eEtOAc/Hexano) para dar o produto desejado como um sólido branco. MSm/z (Μ+Η) 413,1,
e._N-(cicloeptilmetil)-2-(2,3-diidroxipropil)-1-oxo-1,2-diidroisoquinolina-5-carboxamida
N-(Cicloeptilmetil)-2-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil-1-oxo- 1,2-diidroisoquinolina-5-carboxamida (110 mg, 0,00028 mol), cloreto de hi-drogênio (5 mL, 0,006 mol) como solução a 2M em éter e cloreto de metileno(5 mL, 0,08 mol) foram agitados em temperatura ambiente por 2 horas. Osvoláteis foram removidos sob vácuo, o resíduo foi purificado através de cro-matografia instantânea (12 g de sílica gel, 0-10% de MeOH/CH2CI2) para dar um sólido branco.
1H NMR (CDCI3) δ: 8,54 (d, J=8,1Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 1,3, 7,3Hz, 1H), 7,51(t, J = 7,9Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,6Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,6Hz, 1H), 5,98 (am-plo, 1H), 4,21 (dd, J = 5,5, 17,8 Hz, 2H), 4,05-4,03 (m, 1H), 3,55 (dd, J = 1,6,4,8Hz, 2H), 3,36 (t, J = 6,3Hz, 2H), 1,83-1,27 (m, 13H). MS m/z (M+H) 373,1.Ί5 Método H
(Composto 2041)
Cicloeptilmetil-amida do ácido 2-(2-hidroxi-etil)-1 -oxo-1,2-diidro-isoquinolina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 61</formula>
a. 2-(2-Hidroxietil)-5-nitroisoauinolin-1 (2H)-ona5-Nitro-isocromen-1-ona (3,60 g, 0,0170 mol) foi suspensa em
MeOH {40 mL), etanolamina, (3,11 g, 0,0508 mol) foi adicionada e a misturade reação foi agitada a 709 C por 2 horas sob uma atmosfera de nitrogênio.Esfriada para temperatura ambiente e Et3N (5 mL) foi adicionado e a misturade reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 dias. Sólido então for- mado foi filtrado (sólido amarelo foi obtido como o produto desejado, 0,9 g).Filtrado foi concentrado e o resíduo foi dissolvido em EtOAc1 lavado comágua e salmoura, seco em Na2SO4, solvente foi removido, para dar o produ-to como um sólido amarelo (1,3 g).
b. 5-Amino-2-(2-hidroxietiDisoQuinolin-1 (2H)-ona
Em um frasco de fundo redondo de 500 ml foram combinados 2-(2-hidroxietil)-5-nitroisoquinolin-1(2H)-ona (2,0 g, 0,0085 mol), paládio sobreC (0,09 g, 0,0008 mol) e metanol (100 mL, 2 mols). O recipiente foi carrega-do com hidrogênio e evacuado três vezes e agitado sob hidrogênio a 1 atmda noite para o dia. A mistura foi filtrada em Celite e o filtrado foi removido sob pressão reduzida para dar o composto título como um sólido marromclaro. Ele foi tomado na etapa seguinte sem purificação adicional.
c. 2-(2-Hidroxietil)-5-iodoisoquinolin-1 (2H)-ona
5-Amino-2-(2-hidroxietil)isoquinolin-1(2H)-ona (1,62 g, 0,00793mol) foi adicionada a uma solução de nitrito de sódio (2 g, 0,03 mol) em sul- fóxido de dimetila (40 mL, 0,5 mol) a 35e C. Iodeto de hidrogênio aquoso (4mL, 0,03 mol) em sulfóxido de dimetila (40 mL, 0,5 mol) foi adicionado, e amistura de reação foi agitada por 1 hora. A mistura de reação esfriada foineutralizada com NaHC03 aq. saturado e extraída com cloreto de metileno(3 χ 50 mL). Os extratos de cloreto de metileno combinados foram lavados com salmoura, secos em sulfato de sódio e reduzidos in vácuo. A mistura foipurificada através de cromatografia de coluna usando um gradiente de ace-tato de etila:hexanos (0-100). As frações puras combinadas foram reduzidasin vácuo para dar o composto título como um sólido esbranquiçado.
d. N-(CicIoeptiImetiI)-1.2-diidro-2-(2-hidroxietil)-1 -oxoisoquinolino-5-carboxa-mida
Em um recipiente de reação de microondas de 5 ml foram com-binados 2-(2-hidroxietil)-5-iodoisoquinolin-1(2H)-ona (0,100 g, 0,000317mol), cicloeptilmetanamina (100 mg, 0,0008 mol), hexacarbonil molibdênio(80 mg, 0,0003 mol), acetato de paládio (7 mg, 0,00003 mol), 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,1 mL, 0,001 mol) e 1,4-dioxana (1 mL, 0,02mol). O recipiente foi exposto a aquecimento por microondas por 15 minutosa 110s C. O tubo de reação foi esfriado para temperatura ambiente e os vo-láteis removidos sob pressão reduzida. A mistura foi purificada diretamenteatravés de cromatografia de coluna usando um gradiente de metanol:cloretode metileno (0-10%). As frações puras combinadas foram reduzidas in vácuopara dar um sólido branco que foi purificado novamente através de HPLCpara dar o composto título como um sólido branco. 1H NMR (DMSOd6)δ:8,55 (t, 1H), 8,31 (d, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,517 (t, 1H), 7,446 (d, 1H), 6,76(d, 1H), 4,88 (1, 1H), 4,014 (t, 2H), 3,66 (q, 2H), 3,123 (t, 2H), 1,79-1,34 (m,11H), 1,2615-1,149 (m, 2H).
Método J
(Composto 2048)
(l-Hidroxi-cicloeptilmetil)-amida do ácido 2-(2-hidroxi-etil)-1-oxo-1,2-diidro-isoquinolina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 63</formula>
a. 1,2-Diidro-N-((1 -hidroxicicloeptil)metil)-2-(2-hidroxietil)-1 -oxoisoquinolina-5-carboxamida
Em um recipiente de reação de microondas foram combinados2-(2-hidroxietil)-5-iodoisoquinolin-1{2H)-ona (200 mg, 0,000635 mol), 1-(aminometil)cicloeptanol (273 mg, 0,00190 mol), hexacarbonil molibdênio(168 mg, 0,000635 mol), acetato de paládio (10 mg, 0,00006 mol), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,285 mL, 0,00190 mol) e 1,4-dioxano (3 mL,0,03 mol). A mistura foi submetida a aquecimento por microondas a 80e Cpor 10 minutos. Metanol (1,5 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi fil-trada através de um filtro de seringa e o filtrado concentrado. A mistura foipurificada através de HPLC preparativa usando uma coluna revestida Phe-nomenex C18 Axia em pH 12. As frações puras combinadas foram reduzidasin vácuo para dar o composto título como um sólido branco. LC/MSM+H=359,3. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8,36-8,26 (m, 2H), 7,81-7,78 (dd, 1H),7,52 (t, 1H), 7,48 (d, 1H),. 6,813 (d, 1H), 4,892 (t, 1H), 4,325 (t, 1H), 4,016 (t,1H), 3,66 (t, 1H), 3,285 {d, 1H), 1,69-1,44 (m, 10H), 1,414-1,317 (m, 2H).Método K
(Composto 2053)
4-Cloro-3-trifluorometil-benzilamida do ácido 2-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etil)-1-oxo-1,2-diidro-isoquinolina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 64</formula>
a. Diacetato de 2-(5-nitro-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il)propano-1,3-diíla
5-Nitro-isocromen-1-ona (4,2 g, 0,022 mol) e serinol (2,0 g, 0,022mol) foram refluxados em metanol (40 mL, 1 mol) por 1 hora. TLC mostroutodo o material de partida consumido, trietilamina (20 mL, 0,1 mol) foi adicio-nada à mistura e a mistura de reação foi refluxada da noite para o dia. Osvoláteis foram removidos através de rotovapor e o resíduo foi diluído comcloreto de metileno (100 mL, 2 mols). Anidrido acético (9 g, 0,09 mol) e 4-dimetilaminopirina (30 mg, 0,0002 mol) foram então adicionados e a misturafoi agitada em temperatura ambiente da noite para o dia. Os voláteis foramremovidos e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna ins-tantânea (120 g de sílica gel, 0-50% de EtOAC/Hexano) para dar um óleoamarelo. MS m/z (M+H) 349,1.
b. Diacetato de 2-(5-amino-1-oxoauinolin-2(1H)-il)propano-1,3-diíla
Diacetato de 2-(5-nitro-1 -oxoisoquinolin-2(1 H)-il)propano-1,3-diíla (6,3 g, 0,018 mol) foi agitado com paládio a 10% em peso sobre carbo-nato de cálcio (0,6 g, 0,003 mol) em etanol (100 mL, 2 mols) sob hidrogênio(balão) durante 1 hora em temperatura ambiente. O catalisador foi filtrado, ofiltrado foi concentrado até secar para dar um óleo amarelo. MS m/z (M+H) 319,2c. Diacetato de 2-(5-iodo-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il)propano-1.3-diíla
Diacetato de 2-(5-amino-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il)propanol-1,3-diíla (4,2 g, 0,013 mol) foi adicionado a uma solução de nitrato de sódio (4 g,0,05 mol) em sulfóxido de dimetila (70 ml_, 1 mol) a 35e C. Iodeto de hidro-gênio aquoso (7 ml_, 0,05 mol) em sulfóxido de dimetila (70 mL, 1 mol) foiadicionado, a mistura foi agitada a 35õ C por 45 minutos. A mistura esfriadafoi neutralizada como NaHCO3 aq. sat., extraída com CH2Cfe (50 mL χ 3),lavada com salmoura e seca em MgSO4. Filtrada, evaporada e purificadaatravés de cromatografia de coluna instantânea (12 g de sílica gel, 50-100%de EtOAc/Hexano) para dar o produto desejado como um óleo amarelo. MSm/z (M+H) 430,1.
d. Diacetato de 2-(5-(4-Cloro-3-(trifluorometil)benzilcarbamoil)-1-oxoisoauinolin-2(1 H)-inpropano-1.3-diíla
Um frasco de processo de 5 mL foi carregado com diacetato de2-(5-iodo-1 -oxoisoquinolin-2(1 H)-il)propano-1,3-diíla (200 mg, 0,0004 mol),(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)metanamina (200 mg, 0,001 mol), hexacarbonilmolibdênio (90 mg, 0,0004 mol), acetato de paládio (8 mg, 0,00004 mol),1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (200 mg, 0,001 mol) e 1,4-dioxana (2 mL,0,02 mol). O recipiente foi vedado sob ar e exposto a aquecimento por mi-croondas por 15 minutos a 110s C. O tubo de reação foi em seguida esfriadopara temperatura ambiente e a mistura foi concentrada e dissolvida em umpequeno volume de diclorometano. O produto bruto foi purificado através decromatografia de coluna instantânea (12 g de sílica gel, 50-100% de EtO-Ac/Hexano) para dar o produto desejado como um óleo amarelo. MS m/z(M+H) 538,9.
e. N-(4-Cloro-3-(trifluorometil)benzil)-2-(1.3-diidroxipropan-2-il)-1 -oxo-1.2-diidroisoguinolina-5-carboxamida
Diacetato de 2-(5-cloro-3-(trifluorometil)benzilcarbamoil)-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il)propano-1,3-diíla (100 mg, 0,0002 mol), carbonato depotássio (80 mg, 0,0006 mol) e metanol (2 mL, 0,05 mol) foram agitados emtemperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi filtrada e purificada atravésde cromatografia instantânea (12 g de sílica gel, 0-10% de MeOH/CH2CI2)para dar um sólido branco. 1H NMR (DMSOd6) δ: 9,18 (amplo, 1H), 8,35 (d,J = 7,6Hz, 1H), 7,86-7,82 (m, 2H), 7,75-7,70 (m, 2H), 7,55-7,27 (m, 2H), 6,79(d, J = 7,9Hz, 1H), 4,95-4,89 (m, 3H), 4,56 (d, J = 5,9Hz, 2H), 3,75-3,71 (m,4H). MS m/z (M+H) 455,2.
Método L
(Composto 2058)
4-Cloro-3-trifluorometil-benzilamida do ácido 2-((R)-1-carbamoil-etil)-1-oxo-1,2-diidro-isoquinolina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 66</formula>
a. (R)-2-(1 -Amino-1 -oxopropan-2-il)-N-(4-cloro-3-(trifluorometil)benzil)-1 -oxo-1.2-diidroisoquinolina-5-carboxamida
Um frasco de processo de 5 ml_ foi carregado com (R)-2-(5-iodo-1-oxoisoquinolin-2(1H)propanamida (100 mg, 0,0003 mol) (4-cloro-3-(trilfuormetil)fenil)metanamina (100 mg, 0,0006 mol), hexacarbonil molibdê-nio (80 mg, 0,0003 mol), acetato de paládio (6 mg, 0,00003 mol), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (100 mg, 0,0009 mol) e 1,4-dioxano (0,7 mL,0,009 mol). O recipiente foi vedado sob ar a exposto a aquecimento por mi-croondas a 11 Oe C por 15 minutos. Após esfriar para TA a mistura foi con-centrada, dissolvida em uma pequena quantidade de CH2CI2 e purificadaatravés de cromatografia de coluna instantânea (12 g de sílica gel 0-100%EtOAc/Hexano) para dar o produto desejado como um sólido branco.
1H NMR (DMSO-de) δ: 7,54 (d, J = 8,0Hz, 1H), 6,97-6,93 (m, 2H), 6,87-6,64(m, 4H), 6,57 (d, J=7,9Hz, 1H), 6,09 (d, J = 7,8Hz, 1H), 4,66 (q, J = 7,3Hz,1H), 3,75 (s, 2H), 2,68-2,60 (m, 2H), 0,78 (d, J = 7,3Hz, 3H). MS m/z (M+H)452,0.
Método M
(Composto 2059)4-Cloro-3-trifluorometil-benzilamida do ácido 2-((S)-1-carbamoil-etil)-1-oxo-1,2-diidro-isoquinolina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 67</formula>
1.2-diidroisoquinolina-5-carboxamida
Um frasco de processo de 5 mL foi carregado com (S)-2-(5-iodo-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il)propanamida (100 mg, 0,0004 mol), (4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)metanamina (200 mg, 0,001 mol), hexacarbonil molibdê-nio (90 mg, 0,0004 mol), acetato de paládio (8 mg, 0,00004 mol), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (200 mg, 0,001 mol) e 1,4-dioxana (2 mL,0,02 mol). O recipiente foi vedado sob ar e exposto a aquecimento por mi-croondas por 15 minutos a 1105 C. O tubo de reação foi em seguida esfriadopara temperatura ambiente e a mistura foi concentrada e dissolvida em umvolume pequeno de diclorometano. O produto bruto foi purificado através decromatografia de coluna instantânea (12 g de sílica gel, 50-100% de EtO-Ac/Hexano) para dar o produto desejado como um sólido branco.1H NMR (DMSO-de) δ: 7,54 (d, J = 8,0Hz, 1H), 6,97-6,93 (m, 2H), 6,87-6,64(m, 4H), 6,57 (d, J = 7,9Hz, 1H), 6,09 (d, J = 7,8Hz, 1H), 4,66 (q, J = 7,3Hz,1H), 3,75 (s, 2H), 2,68-2,60 (m, 2H), 0,78 (d, J = 7,3Hz, 3H). MS m/z (M+H)452,3.
Método N
(Composto 2064)
(Adamantan-l-ilmetil)-amida do ácido 2-((R)-1-carbamoil-etil)-1-oxo-1,2-diidro-isoquinolina-5-carboxílico<formula>formula see original document page 68</formula>
a. (R)-2-(5-lodo-1 -oxoisoquinolin-2(1 H)-il)propanamida(R)-2-(5-Amino-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il)propanamida (770 mg,0,0033 mol) foi adicionada a uma solução de nitrito de sódio (900 mg, 0,01mol) em sulfóxido de dimetila (50 mL, 0,7 mol) a 35e C. Iodeto de hidrogênio„ 5 aquoso (4 mL, 0,03 mol) em sulfóxido de dimetila (50 mL, 0,7 mol) foi adicio-nado. A mistura de reação foi agitada a 35e C por 1 hora. A mistura de rea-ção esfriada foi neutralizada com Na2C03 aq. saturado e extraída com clore-to de metileno (3 χ 200 mL). Os extratos de cloreto de metileno combinadosforam lavados com salmoura e secos em sulfato de magnésio. O solvente foiremovido in vácuo e o resíduo foi cromatografado em de coluna de sílica gelde 12 g (0-50% de EtOAc/Hexano) para dar o produto desejado como umóleo marrom. MS m/z (M+H) 343,1.
b. (Adamantan-1-ilmetiD-amida do ácido 2-((R)-1-carbamoil-etil)-1-oxo-1.2-diidro-isoquinolina-5-carboxílico
Um frasco de processo de 5 mL foi carregado com (R)-2-(5-iodo-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il)propanamida (250 mg, 0,00073 mol), 1-adamantanometilamina (400 mg, 0,002 mol), hexacarbonil molibdênio (200mg, 0,0007 mol), acetato de paládio (20 mg, 0,00007 mol), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (300 mg, 0,002 mol) e 1,4-dioxana (3 mL,0,04 mol). O recipiente foi vedado sob ar e exposto a aquecimento por mi-croondas por 15 minutos a 110e C. O tubo de reação foi em seguida esfriadopara temperatura ambiente e a mistura foi concentrada e dissolvida em umvolume pequeno de diclorometano. O produto bruto foi purificado através decromatografia de coluna instantânea (12 g de sílica gel, 50-100% de EtO-Ac/Hexano) para dar o produto desejado como um sólido branco.1H NMR (CDCI3) δ: 8,51 (d, J = 7,8Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 1,3, 7,3Hz, 1H),7,51 (t, 8,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,8Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,8Hz, 1H), 6,3 (am-plo, 1H), 5,93 (amplo, 1H), 5,73 (q, J = 7,2Hz, 1H), 5,33 (amplo, 1H), 3,26-3,16 (m, 2H), 2,09-2,02 (m, 3H), 1,76-1,57 (m, 15H). MS m/z (M+H) 408,0.
Método O
(Composto 2065)
(Adamantan-l-ilmetil)-amida do ácido 2-((S)-1-carbamoil-etil)-1-oxo-1,2-diidro-isoquinolina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 69</formula>
a. (S)-2-(5-lodo-1 -oxoisoauinolin-2(1 H)-il)propanamida
(S)-2-(5-amino-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il)propanamida (320 mg0,0014 mol) foi adicionada a uma solução de nitrito de sódio (400 mg, 0,006mol) em sulfóxido de dimetila (20 ml_, 0,3 mol) a 359 C. Iodeto de hidrogênioaquoso (2 ml_, 0,01 mol) em sulfóxido de dimetila (20 mL, 0,3 mol) foi adicio-nado. A mistura de reação foi agitada a 359 C por 1 hora. A mistura de rea-ção esfriada foi neutralizada com NaaCO3 aq. saturado e extraída com clore-to de metileno (3 χ 20 mL). Os extratos de cloreto de metileno combinadosforam lavados com salmoura e secos em sulfato de magnésio. O solvente foiremovido in vácuo e o resíduo foi cromatografado em coluna de sílica gel deg (0-50% de EtOAc/Hexano) para dar o produto desejado como um sólidoamarelo. MS m/z (M+H) 343,1.
b. (Adamantan-1-ilmetiD-amida do ácido 2-((S)-1-carbamoil-etiD-1-oxo-1.2-Chiraldiidro-isoquinolina-5-carboxílico
Um frasco de processo de 5 mL foi carregado com (S)-2-(5-iodo-1-oxoisoquinolin-2(1H)-il)propanamida (90 mg, 0,0003 mol), 1-adamantanometilamina (90 mg, 0,0005 mol), hexacarbonil molibdênio (90mg, 0,0004 mol), acetato de paládio (8 mg, 0,00004 mol), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (80 mg, 0,0005 mol) e 1,4-dioxana (2 mL,0,02 mol). O recipiente foi vedado sob ar e exposto a aquecimento por mi-croondas por 15 minutos a 110e C. O tubo de reação foi em seguida esfriadopara temperatura ambiente e a mistura foi concentrada e dissolvida em umvolume pequeno de diclorometano. O produto bruto foi purificado através decromatografia de coluna instantânea (12 g de sílica gel, 50-100% de EtO-AC/Hexano) então HPLC prep. Para dar o produto desejado como um sólidobranco.
1H NMR (CDCI3) δ: 8,51 (d, J = 7,8Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 1,3, 7,3Hz, 1H),7,51 (t, 8,0Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,8Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,8Hz, 1H), 6,3 (am-plo, 1H), 5,93 (amplo, 1H), 5,73 (q, J = 7,2Hz, 1H), 5,33 (amplo, 1H), 3,26-3,16 (m, 2H), 2,09-2,02 (m, 3H), 1,76-1,57 (m, 15H). MS m/z (M+H) 408,1.
Método P
(Composto 2069)
Cicloeptil amida do ácido 2-((R)-2-hidroxi-1-metil-etil)-1-oxo-1,2-diidro-isoquinolina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 70</formula>
a. (R)-2-(5-lodo-1 -oxo-1H-isoquinolin-2-il)-propil éster do ácido acético
(R)-2-(5-amino-1-oxo-1H-isoquinolin-2-il)-propil éster do ácidoacético (790 mg, 0,0030 mol) foi adicionado a uma solução de nitrito de só-dio (800 mg, 0,01 mol) em sulfóxido de dimetila (10 mL, 0,1 mol) em tempe-ratura ambiente. Iodeto de hidrogênio aquoso (4 mL, 0,03 mol) em sulfóxidode dimetila (10 mL, 0,1 mol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitadaem temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação esfriada foi neu-tralizada com Na2CC>3 aq. saturado e extraída com cloreto de metileno (3 χ100 mL). Os extratos de cloreto de metileno combinados foram lavados comsalmoura e secos em sulfato de magnésio. O solvente foi removido in vácuoe o resíduo foi cromatografado em coluna de sílica gel de 40 g (0-50% de EtOAc/Hexano) para dar o produto desejado como um óleo marrom. MS m/z(M+H) 371,9.
b. Acetato de (R)-2-(5-cicloeptilmetilcarbamoil)-1-oxoisoquinolin-2(1H)-iQpropila
Um frasco de processo de 5 mL foi carregado com (R)-2-(5-iodo-1-oxo-1 H-isoquinolin-2-il)-propil éster do ácido acético (200 mg, 0,0005 mol),cicloeptilmetanamina (100 mg, 0,001 mol), hexacarbonil molibdênio (100 mg,0,0005 mol), acetato de paládio (10 mg, 0,00005 mol), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (200 mg, 0,002 mol) e 1,4-dioxana (2 mL,0,02 mol). O recipiente foi vedado sob ar e exposto a aquecimento por mi-croondas a 1109 C por 15 minutos. Após esfriar para TA a mistura foi con-centrada, dissolvida em uma quantidade pequena de CH2CI2, purificada a -través de cromatografia de coluna instantânea (12 g de sílica gel, 0-50% deEtOAc/Hexano) para dar o produto desejado como um sólido branco. MSm/z (M+H) 399,1.
c. (R)-N-(Cicloeptilmetil)-2-(1 -hidroxipropan-2-il)-1 -oxo-1,2-diidroisoauinolin-5-carboxamida
Acetato de (R)-2-(5-cicloeptilmetilcarbamoil)-1 -oxoisoquinolin-2-(1 H)-il)propila (170 mg, 0,00043 mol) e Carbonato de potássio (100 mg,0,0008 mol) foram agitados em metanol (5 mL, 0,1 mol) em temperatura am-biente da noite para o dia. Os voláteis foram removidos sob vácuo e o resí-duo foi purificado através de cromatografia instantânea (12 g de sílica gel, 0-10% de MeOH/CH2CI2) para dar um sólido branco).1H NMR (CDCI3) δ: 8,46 (d, J = 8,1Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 1,2, 7,3Hz, 1H),7,43 (t, J = 8,0Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,84, 1H), 7,02 (d, J = 7,8Hz, 1H), 6,09(amplo, 1H), 5,23-5,12 (m, 1H), 3,95-3,82 (m, 2H), 3,35 (t, J = 6,3Hz, 2H),1,83-1,27 (m, 16H). MS m/z (M+H) 355,1.
Método Q
(Composto 2070)
Cicloeptilmetil-amida do ácido 2-ciclopropil-1-oxo-1,2-diidro-isoquinolina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 72</formula>
a. 2-Ciclopropil-5-nitro-2H-isoquinoilin-1 -ona5-Nitro-isocromen-1-ona (5 g, 0,03 mol), ciclopropilamina (2 g,0,04 mol) foram refluxadas em metanol (50 ml_, 1 mol) por 2 horas e entãotemperatura ambiente agitando da noite para o dia. O sólido amarelo resul-tante foi coletado através de filtragem. Os voláteis foram removidos sob vá-cuo, o resíduo foi purificado através de cromatografia instantânea (120 g desílica gel, 0-20% de EtOAc/Hexanos) para dar um sólido amarelo. MS m/z(M+H) 231,3.
b. 5-Amino-2-ciclopropilisoquinolin-1 (2H)-ona
A uma suspensão de 2-ciclopropil-5-nitro-2H-isoquinolin-1-ona(3,7 g, 0,015 mol) em Etanol (80 mL, 1 mol) foi adicionado cloreto de amônio(8 g, 0,2 mol) em água (80 mL, 4 rnols) em a reação aquecida a 85s C e en-tão ferro (4 g, 0,06 mol) foi adicionado. A reação começou ficando escura eficou completamente marrom. A reação foi aquecida por 1 hora. LC/MS nãomostrou nenhum material de partida restante e apenas um pico para dar oPM desejado. A reação foi removida do banho de óleo e 150 ml de cloretode metileno foram adicionados ao frasco. As camadas da mistura foram se-NH.paradas e camada aquosa extraída com CH2CI2 (100 mL, χ 3). As camadasorgânicas combinadas foram lavadas uma vez com salmoura. A camadaorgânica foi coletada, seca em Na2SO4 e reduzida in vácuo para produzir umsólido amarelo-laranja.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ: 7,41 (d, J = 7,95Hz, 1H), 7,19-7,13 (m, 2H),6,84 (d, 7,83Hz, 1H), 6,69 (d, J = 7,78Hz, 1H), 5,64 (s, 2H), 3,34-3,28 (m,1H), 1,00-0,95 (m, 2H), 0,84-0,80 (m, 2H). MS m/z (M+H) 201,3.c. 2-Ciclopropil-5-iodoisoquinolin-1 (2H)-ona
5-Amino-2-ciclopropilisoquinolin-1(2H)-ona (2,0 g, 0,0095 mol) foi adicionada a uma solução de nitrito de sódio (3 g, 0,04 mol) em sulfóxidode dimetila (100 mL, 2 mois) em temperatura ambiente. Iodeto de hidrogênioaquoso (10 mL, 0,08 mol) em sulfóxido de dimetila (100 mL, 2 mois) foi adi-cionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1 ho-ra. A mistura de reação foi neutralizada com Na2CO3 aq. saturado e extraída com cloreto de metileno (3 χ 200 mL). Os extratos de cloreto de metilenocombinados foram lavados com salmoura e secos em sulfato de magnésio.O solvente foi removido in vácuo e o resíduo foi cromatografado em colunade sílica gel de 120 g (0-25% de EtOAc/Hexano) para dar o produto deseja-do como um sólido amarelo. MS m/z (M+H) 312,2.
d. N-(Cicloeptilmetil)-2-ciclopropil-1 -oxo-1.2-diidroisoquinolina-5-carboxamidaUm frasco de processo de 5 mL foi carregado com 2-ciclopropil-5-iodoisoquinolin-1(2H)-ona (100 mg, 0,0004 mol), cicloeptilmetanamina(100 mg, 0,001 mol), hexacarbonil molibdênio (90 mg, 0,0004 mol), acetatode paládio (8 mg, 0,00004 mol), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (200 mg,0,001 mol) e 1,4-dioxana (2 mL, 0,02 mol). O recipiente foi vedado sob ar eexposto a aquecimento por microondas por 15 minutos a 110s C. O tubo dereação foi em seguida esfriado para temperatura ambiente e a mistura foiconcentrada e dissolvida em um volume pequeno de diclorometano. O pro-duto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna instantânea (12g de sílica gel, 30% de EtOAc/Hexano) para dar o produto desejado comoum sólido branco.
1H NMR (CDCI3) δ: 8,48 (d, J = 8,0hz, 1H), 7,69 (dd, J = 1,1, 7,3Hz, 1H),7,43 (t, J = 7,9Hz, 1H), 7,16 (d, J = 7,8Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,8Hz, 1H), 6,02(amplo, 1H), 3,37-3,32 (m, 3H), 1,83-0,94 (m, 17H). MS m/z (M+H) 339,3.
Método R
(Composto 2072)
3,4-Dicloro-benzilamida do ácido 2-ciclopropil-1-oxo-1,2-diidro-isoquinolina-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 74</formula>
2-Ciclopropil-N-(3,4-diclorobenzil)-1-oxo-1,2-diidroisoquinolin-5-carboxamida
Um frasco de processo de 5 mL foi carregado com 2-ciclopropil-5-iodoisoquinolin-1(2H)-ona (100 mg, 0,0004 mol), 3,4-dicloro-benzilamina(200 mg, 0,001 mol), hexacarbonil molibdênio (90 mg, 0,0004 mol), acetatode paládio (8 mg, 0,00004 mol), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (200 mg,0,001 mol) e 1,4-dioxana (2 mL, 0,02 mol). O recipiente foi vedado sob ar eexposto a aquecimento por microondas por 15 minutos a 11 Os C. O tubo dereação foi em seguida esfriado para temperatura ambiente e a mistura foiconcentrada e dissolvida em um volume pequeno de diclorometano. O pro-duto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna instantânea (12g de sílica gel, 50% de EtOAC/Hexano) e então HPLC prep. para dar o pro-duto desejado como um sólido branco.
1H NMR (CDCI3) δ: 8,47 (d, J = 7,9Hz, 1H), 7,72 (d, J = 7,2Hz, 1H), 7,49 (d, J= 1,9Hz, 1H), 7,45-7,39 (m, 2H), 7,26-7,23 (m, 1H), 7,16 (d, J = 7,8Hz, 1H),6,93 (d, J = 7,7Hz, 1H), 6,52 (amplo, 1H), 4,64 (d, J = 6,0Hz, 2H), 3,33 (am-plo, 1H), 1,17-1,12 (m, 2H), 0,91-0,86 (m, 2H). MS m/z (M+H) 387,2.
Exemplo 1
O receptor P2X7 é fortemente expresso em linhagens de céluladerivadas de macrófago, incluindo, mas não limitado a, J774 (linhagem demacrófago de camundongo, American Type Cultura Collection (ATCC),Rockville, MD, ATCC TIB-67), P388 (linhagem de célula de camundongoATCC CCL-46), P-815 (linhagem derivada de mastocitoma de mastócito decamundongo, ATCC TIB-64), THP-1 linhagem de célula derivada de monóci-to de ser Humano) e U937 (linhagem de célula humana derivada de Iinfomahistiocítico, induzível para diferenciação de monócito. ATCC CRL-1593.2) eem culturas de macrófago isolados. Macrófagos animais humanos e não-humanos são isolados usando o procedimento mencionado abaixo.
O receptor P2Z/P2X7 pode ser caracterizado por medição deabertura de canal de cálcio, por exemplo, fluxo de íon, e/ou avaliando forma-ção de poro, incluindo através de monitoramento de absorção de corante ouIise celular em células naturalmente expressando este receptor. Compostostal como ATP, 2' e 3'-(0)-(4-benzoil benzoil) ATP (BzATP) realizam a forma-ção de poros na membrana plasmática dessas células, particularmente emconcentrações de íon divalente extracelular baixas (Buisman e outros, Proc.Natl. Acad. Sei. USA 85:7988 (1988); Zambon e outros, Cell. Immuno.156:458 (1994); Hickman e outros, Blood 84:2452 (1994)). Corantes de ta-manho molecular grande, incluindo corante de propídio YO-PRO-1, podemser vistos entrando em linhagens de célula derivadas de macrófago duranteregistros de célula (Hickman e outros, Blood 84:2452 (1994); Wiley e outros,Br. J. Pharmacol. 112:946 (1994); Steinberg e outros, J. Biol. Chem.262:8884 (1987)). Brometo de etídio (uma sonda de DNA fluorescente) podeser também monitorado, onde um aumento na fluorescência de brometo deetídio ligado a DNA intracelular é observado. Expressão de rP2X7 de rato ouser humano recombinante em células, incluindo células HEK293, e em oóci-tos Xenopos demonstra influxo e formação de poro através de registro decélula integral e fluorescência YO-PRO-1 (Suprenant e outros, Science,272:735 (1996); Rassendren e outros, J. Biol. Chem. 272:5482 (1997)).
Os compostos da invenção podem ser testados quanto à ativi-dade antagonística no receptor P2X7. Testes a serem realizados incluem esão selecionados de: (i) experimentos eletrofisiológicos; (ii) fluorescênciaY0-PR01; (iii) fluorescência de brometo de etídio; e (iv) liberação de IL-I βde macrófagos estimulados, incluindo conforme descrito abaixo. Compostospodem ser testados in vivo em modelos de animal incluindo modelos de in-flamação (por exemplo, modelo de edema de pata, artrite induzida por colá-geno, modelo EAE de MS).
Isolamento de Macrófagos Humanos
Culturas de macrófago de animais humanos ou não-humanosderivado de monócito são preparadas conforme descrito por Blanchard eoutros (Blanchard e outros, J. Cell Biochem 57:452 (1995); Blanchard e ou-tros, J. Immunol. 147:2579 (1991)). Resumindo, monócitos são isolados deconcentrados de leucócito obtidos de um voluntário saudável. Leucócitossão suspensos em meio RPMI 1460 (Life Technologies, Inc.) com 20% desoro (ser humano para células humanas), glutamina a 2 mM, HEPES a 5mM e 100 pg/ml de estreptomicina. As células são deixadas aderir a frascosde cultura por 1-2 horas, após o que células não-aderentes são retiradascom lavagem. Células aderentes são culturadas por 7-14 dias neste meiomais interferon-γ (humano para células humanas) (1000 unidades/ml). Ma-crófagos são recuperados do frasco de cultura pipetando com solução salinatamponada com fosfato e plaqueados em lamínulas de vidro para experi-mentos eletrofisiológicos ou outros realizados 12-24 horas mais tarde.
Exemplo 2
Experimentos Eletrofisiológicos
Registros de célula integral são feitos usando o amplificador depatch-clamp EPC9 e Programas de aquisição de pulso (HEKA, Lambrecht,Alemanha). Registros de célula integral são obtidos das células, por exem-plo, células J774A.1 (American Type Culture Collection, Rockville, MD,ATCC TIB-67)); agonistas são aplicados por períodos de 1 a 3 s por um sis-tema de aplicação em tubo U de fluxo rápido [E.M. Fenwick, A. Marty, E.Neher, J. Physiol. (Londres) 331, 577 (1982)]. A solução de pipeta interna éaspartato de césio ou aspartato de potássio a 140 mM, NaCI a 20 mM, EG-TA a 10 mM e Hepes a 5 mM; solução externa normal é NaCI a 145 mM, KCIa 2 mM, CaCI2 a 2 mM, MgCI2 a 1 mM, Hepes a 10 mM e glicose a 12 mM.Solução externa divalente baixa é nominalmente livre de magnésio com Ca-Cl2 a 0,3 mM. Curvas de concentração-resposta são construídas em soluçãodivalente baixa registrando as correntes em resposta a aplicações de 1 s deagonista em intervalos de 8 minutos com solução externa normal presentepor 6 minutos antes de cada aplicação. Este protocolo é necessário paraprevenir o desenvolvimento de correntes para dentro sustentadas.
Potenciais de reversão (Erev) são obtidos através da aplicaçãode ATP (300 μΜ) ou BzATP (30 μΜ) (controles), ou o composto sendo tes-tado, enquanto a membrana é mantida em vários potenciais ou através daaplicação de aumentos de tensão de a partir de -120 a 30 ou 50 mV. Razõesde permeabilidade são calculadas a partir de Erev primeiro computando α(=Ρν3/Ρκ·, onde P é permeabilidade) para concentrações interna (i) e externa(o) [Na]i= 20 mM, [Na]0 = 145 mM, [K]0 = OmMe [K], = 140 mM de α =([145/exp(ErevF/fí7)] - 20)/140 (onde F é Faraday, R é a constante de gás eT é a temperatura absoluta). Outros valores Px/PNa, quando [X]0 = 145 nM,[Na]l = 20 mM, [K], = 140 mM e [Na]0 = [K]0 = [X], = 0 mM, são computadosde Px/PNa = [(exp)ErevF/T/\)/ (20 + 140a))/145. Em ordem de tamanho, X écésio, metilamina, tris(hidroximetil)-aminometano, tetraetilamônio e N-metil-D-glucamina. A solução interna também contém EGTA a 10 mM e Hepes a 5mM. Soluções externas também contêm glicose a 10 mM e concentraçõesnormais ou baixas de cátions divalentes; pH é mantido a 7,3 com HCI, histi-dina ou Hepes conforme necessário e a osmolaridade de todas as soluçõesé 295 a 315.
Exemplo 3
Fluorescência Y0-PR01
O sistema Photonics Imaging (IDEA) para medições de fluores-cência microscópica (Photonics, Planegg, Alemanha) é usado. Lamínulassão postas no Zeiss Axiovert 100 ou microscópio invertido equivalente e vis-tas sob imersão em óleo com um objetiva Flúor 40X. YO-PRO-1 (10 μΜ; Mo-lecular Probes, Eugene, OR) é adicionado ao fluido de superfusão duranteregistros eletrofisiológicos 3 a 6 minutos antes de mudar para solução diva-lente baixa e retirado quando da mudança de volta para solução divalentenormal, após o que a lâmpada fluorescente é ligada e as células examinadascom um filtro de isotiocianato de fluoresceína. Fluorescência YO-PRO-1 émedida usando comprimentos de onda de excitação/emissão 491/509. Ima-gens são obtidas em intervalos de 5-20 s durante superfusão contínua (2ml/min) com Y0-PR01 e concentrações variáveis de ATP, BzATP ou com-posto a ser testado. Para cada experimento, o curso de tempo de fluores-cência Y0-PR01 obtido para 10-20 células individuais e então tirada médiapara obter o sinal de fluorescência médio. Os resultados são expressos co-mo sinal médio em 3 minutos para rP2X7 e o sinal em 10 minutos é usadopara P2X7 e células de macrófago humano. Todos os experimentos são rea-lizados em temperatura ambiente.
Exemplo 4
Brometo de Etídio
Os compostos da invenção são testados quanto à atividade an-tagonística no receptor P2X7 através de monitoramento de Brometo de Etí-dio que entra nas células expressando receptor P2X7 na formação de poro.O teste é realizado em placas de microtitulação de fundo plano de 96 cavi-dades, as cavidades sendo cheias com 250 μΙ de solução de teste compre-endendo 200 μΙ de suspensão de células expressando P2X7 (por exemplo,células THP-1, células J774, etc)(2,5 χ 106 células/ml) contendo brometo deetídio 10'4M, 25 μΙ de uma solução tampão com muito potássio contendoBzATP 10-5M e 25 μΙ de uma solução tampão com muito potássio contendocomposto de teste. A placa é coberta com uma folha plástica e incubada a37s C por uma hora. A placa é então lida em uma leitora de placa Perkin-Elmer fluorescente, excitação 520 nm, emissão 595 nm, larguras das fendas:Ex 15 nm, EM 20 nM. Para os propósitos de comparação, BzATP (um ago-nista de receptor P2X7) e piridoxal 5-fosfato (um agonista de receptor P2X7)são usados separadamente no teste como controles. A partir das leiturasobtidas, uma figura plC50 é calculada para cada composto de teste. Este fi-gura é o Iogaritmo negativo da concentração de composto de teste necessá-ria para reduzir a atividade agonista de BzAPT em 50%.
Exemplo 5
Liberação de IL-1 β
Este Exemplo demonstra o teste dos compostos da presenteinvenção quanto à eficácia como inibidores de liberação mediada por P2X7de IL-1 β de macrófagos humanos ativados pelo peptídeo beta amilóide deAlzheimer 1-42.
Isolamento de célula
Monócitos são isolados de células mononucleares de sangueperiférico (PBMCs) como segue. Sangue integral é posto diretamente emcolunas Histopak 1077-1 (Sigma Biochemicals) e centrifugado a 800xg por15 minutos. A faixa de células PBMC é removida para um tubo de cultura de50 ml fresco e diluída 1:1 com tampão de lavagem (Solução salina tampona-da com fosfato, pH 7,4 contendo EDTA a 2 mM e 5 mg/ml de BSA) seguidopor centrifugação a 800xg por 5 minutos. As células são então lavadas atra-vés de ressuspensão seqüencial do pélete de célula em tampão de lavageme centrifugação a 600xg por 5 minutos. O processo de lavagem é repetidoaté que o sobrenadante esteja sem plaquetas contaminantes (geralmente 5a 6 lavagens). Monócitos são então purificados das PBMCs através de sele-ção negativa usando um estojo de isolamento de monócito (Miltenyi Biotec,Inc.) que contém anticorpos para células não-monócito, passando as célulaspor uma coluna magnética para remover células ligadas a anticorpo, e cole-tando o fluxo através de volume de monócitos. Monócitos são lavados umavez com tampão de lavagem e semeados a 100.000 células por cavidadeem 100 μΙ de RPMI 1640 sem soro em placas de 96 cavidades e incubadospor 1 hora a 37e C em uma incubadora de cultura de tecido de CO2 a5%/umidifiçada a 95%. Após 1 hora, o meio é substituído com 100 μΙ demeio de cultura completo (RPMI 1640, AB tipo soro humano 100% (inativadocom calor), HEPES a 25 mM, glutamina a 2 mM, 50 U/ml de cada uma depenicilina e estreptomicina) e incubado da noite para o dia (16 horas).Regime de dosagem
No dia seguinte, o meio de cultura é substituído com 100 μΙ demeio de cultura completo fresco na ausência ou presença de peptídeo betaamilóide humano 1-42 (5 μΜ) e incubado a 37s C em uma incubadora decultura de tecido de CO2 a 5%/umidificada a 95% por 5 horas. Meio é entãoremovido e descartado. Cada cavidade é lavada uma vez com solução sali-na tamponada de Hanks (HBSS) contendo CaCI2 a 1 mM seguido pela adi-ção de 80 pl de HBSS/composto de inibição de CaCI2 da presente invenção(estoque 10x em HBSS/CaCI2 para uma concentração final de 23 nM e 206nM) e incubada 15 minutos na incubadora de cultura de tecido seguido pelaadição ou de 10 μΙ de HBSS/CaCI2 ou 10 μΙ de benzoil ATP (BzATP; estoque3 μΜ em HBSS/CaCI2 para uma concentração final de 300 μΜ) e incubadapor mais 30 minutos na incubadora de cultura de tecido. Meio é então remo-vido para novas placas de 96 cavidades para armazenamento a -70e C atéque o teor de IL-1 β fosse quantificado através de ELISA (da R&D Systems).
As células são lavadas uma vez com HBSS/CaCI2 seguido por Iise das célu-las com 100 μΙ de tampão de Iise frio (Tris a 100 mM, pH 7,6, Triton X-100 a1% e 1 comprimido por 30 ml de inibidor de protease TM completo da RocheBiochemicals1 Inc.). Os Iisatos de célula são armazenados a -709 C até queIL-I β seja quantificada através de ELISA.
Exemplo 6
Modelos Animais In vivo
A. Este exemplo ilustra a eficácia dos compostos da presente invençãono tratamento de esclerose múltipla.
Conforme aqui descrito, modelo de encefalomielite auto-imune(EAE) é usado para mostrar tal eficácia. Os procedimentos que seguem sãoempregados neste modelo.
Animais
Camundongos fêmeas SJL/J, 8 semanas de vida, são obtidos doJackson Laboratories.
Antíqenos
Proteína Proteolipídeo de Mielina (PLP 139-151) (HSLGKWL-GHPDKF) (No. cat. H-2478) é obtida da BACHEM, Bioscience, Inc., 3700Horizon Dr., King of Prússia, Pa. 19406, 1-610-239-0300 (telefone), 1-610-239-0800 (fax).
Adjuvante de Freund Completo H37 Ra [1 mg/ml de Mycobacte-rium Tuberculosis H37 Ra] é obtido da Difco 1-800-521-0851 (No. Cat. 3114-60-5, 6x10 ml).Mycobacterium tuberculosis é também obtida da Difco, 1-800-521-0851 (No. Cat. 3114-33-8, 6.vezes.100 mg).
Toxina Pertussis
Bordetella Pertussis (pó Iiofilizado contendo PBS e lactose) éobtida da List Biological Laboratories, 1-408-866-6363 (No. produto 180, 50 ug).
Indução de EAE em Camundongos
Peptídeo de PLP 139-151 é dissolvido em solução de H20:PBS(1:1) para uma concentração de 7,5 mg/10 ml (para 75 pg de PLP por grupo)e emulsificado com um volume igual de CFA suplementado com 40 mg/mlde mycobacterium tuberculosis H37Ra morta com aquecimento. Os camun-dongos são injetados s.c. com 0,2 ml de emulsão de peptídeo no flanco ab-dominal (0,1 ml em cada lado). No mesmo dia e 72 horas mais tarde, os ca-mundongos são injetados i.v. com 100% de 35 ng e 50 ng de toxina Borde-tella Pertussis em solução salina respectivamente.
Avaliação Clínica
ESTÁGIO 0: Normal
ESTÁGIO 0,5: Cauda mole parcial
ESTÁGIO 1: Cauda mole completa
ESTÁGIO 2: Reflexo de correção prejudicado
ESTÁGIO 2,5: Reflexo de correção é retardado (Não fraco o suficiente paraser estágio 3).
ESTÁGIO 3: Paralisia do membro traseiro parcial
ESTÁGIO 3,5: Uma perna está completamente paralisada, e uma perda estáparcialmente paralisada
ESTÁGIO 4: Paralisia do membro traseiro completo
ESTÁGIO 4,5: Pernas estão completamente paralisadas e Moribundos
ESTÁGIO 5: Morte devido a EAE
Curso Clínico de EAE
Fase aguda: Primeiro episódio clínico (Dias 10-18)
Remissão: Fase de melhora clínica seguindo um episódio clínico; caracteri-zado por uma redução (>=um grau) no score clínico por pelo menos doisdias após o score de pico de fase aguda ou um relapso de doença.
Relapso: Aumento de pelo menos um grau em score clínico porpelo menos dois dias após remissão ter sido atingida.
Os animais tratados com os compostos da presente invenção geralmente seriam esperados mostrar melhora em scores clínicos.
B. Este Exemplo ilustra um protocolo para determinação da eficáciados compostos da presente invenção para o tratamento de derrameusando um modelo animal
Ratos machos Sprague-Dawley (Charles River) pesando 280- 320 g têm acesso livre a alimento e água e aclimatização por um mínimo de4 dias antes do uso em experimentos. Todos os ratos para uso em estudosdevem ficar em jejum começando às 3:00 da tarde do dia anterior à cirurgiamas dado acesso livre à água. Antes da cirurgia cada rato é pesado. O ratoé inicialmente induzido com isoflurano a 5% (Aerrane, Forte Dodge), combi- nado com O2 a 30%, N2O a 70% por 2-5 minutos. O rato é então posto emuma almofada de aquecimento de água em circulação e em um cone de na-riz para respiração espontânea de gases anestésicos. O isoflurato é reduzi-do para 2%. Uma sonda retal é inserida e temperatura do corpo mantida a36,5-37,5® C. O pêlo é preso em todos os sítios cirúrgicos e essas regiões serão então raspadas com Betadine.Procedimento cirúrgico
Uma sonda de músculo temporal é posta no músculo temporaldireito e "temperatura cerebral" é monitorada. Uma incisão no pescoço nalinha média é feita no tórax superior do rato. Dissecação cuidadosa, isola-mento e retração dos músculos esternomastóide, digástrico e esternotireói-deo é feita para expor as artérias carótida comum, interna e externa. A arté-ria carótida comum direita é isolada com uma sutura de seda 5-0. Durantecirurgia a sutura é solta permitindo reperfusão a cada 2-4 minutos. As arté-rias carótida externa direita e tiróide superior são também isoladas e a tiróide superior é cauterizada, enquanto a carótida externa é ligada distalmente comuma sutura de seda 5-0. Outra sutura de seda 5-0 é presa frouxamente emtorno da carótida externa. A artéria occipital é isolada, ligada e sofre incisão.A carótida interna é isolada.
Com as artérias carótida comum e externa imobilizadas, umgrampo de aneurisma é posto sobre a artéria carótida interna. Uma pequenaincisão é feita na extremidade distai da carótida externa. Uma sutura de nái-Ion 3-0 revestida com poli-L-lisina é então inserida na carótida externa e paracima para a artéria carótida comum. A sutura de seda 5-0 frouxamente presaem torno da carótida externa é agora suavemente presa em torno do fila-mento. A artéria carótida externa então sofre incisão e o pedaço restante daartéria carótida externa com o filamento é girado de modo que o filamentopode ser inserido na artéria carótida interna o comprimento da inserção de-pendendo do peso e linhagem do rato. Nos ratos Sprague Dawley o monofi-Iamento é inserido 18-19 mm (18 mm para ratos pesando <0 g, 19 mm pararatos pesando 0,300 g) bloqueando eficazmente o fluxo de sangue para aartéria cerebral média.
A veia jugular externa será canulada com tubulação PE 50 paraadministração I.V. de compostos. A cânula será exteriorizada no cangotepreviamente depilado e suturada no lugar. A ferida será fechada por meio desutura. A artéria femoral direita é cateterizada para determinação de gás eglicose no sangue durante cirurgia.
Duas horas após a inserção da sutura de monofilamento os ra-tos são anestesiados novamente com a mesma combinação anestésica u-sada inicialmente e postos de volta no cone de nariz com a redução da con-centração de isofIurano para 2%. A incisão no pescoço é reaberta para ex-por a artéria carótida externa. A restauração do fluxo de sangue é realizadaretirando completamente a sutura intraluminal das artérias carótidas. A inci-são é então fechada com seda 3-0 em um ponto interrompido.Administração de Composto
Cinco grupos de 15 animais são submetidos à metodologia aci-ma. Compostos são infundidos (I.V.) em várias doses (resposta de dose)durante períodos de tempo diferentes pós-MCAo. Controles tratados comveículo recebem uma infusão de normalmente 0,9 mg/h. Um composto con-trole positivo é administrado ao mesmo tempo.Testes Neurológicos
Antes da cirurgia, 2 horas seguindo o início da isquemia e 24horas após a isquemia uma bateria de testes neurológicos foi realizada. Oteste de reflexo postural, que é feito para examinar postura do corpo superi-or, quando o rato está suspenso pela cauda acima de uma superfície plana.Um rato normal vai estender todo o corpo e ambos membros dianteiros emdireção à superfície. Ratos com um infarto vão consistentemente flexionar omembro contralateral e mostrar sinais de rotação do corpo. Os ratos respon-dem a um empurrão lateral suave com um dedo por trás dos ombros. Umrato normal resistiria a tal empurrão, enquanto um rato com um infarto não. Acolocação do membro anterior elicitada em resposta a estímulos visuais etáteis. O animal é pego pelo corpo de modo que a superfície da pata diantei-ra lateral ou dorsal é posta contra uma bancada. Este teste é repetido, masnesta ocasião obstrução da visão do rato.
Quanto do término de cada experimento, todos os animais foramprofundamente anestesiados com isoflurano (5%), eutanizados através dedecaptação e os cérebros removidos, a extensão e localização do dano is-quêmico são verificados histologicamente por meio de cloreto de tetrazólio.
C. Este Exemplo ilustra a atividade antiinflamatória dos compostos dapresente invenção usando um modelo de colite distai induzida por áci-do 2,4-dinitrobenzenossulfônico (DNBS) (um modelo de doença infla-matória do intestino).
Substância de Teste e Padrão de Dosagem
Um composto da invenção é dissolvido em veículo de Tween 80a 2% em água destilada para administração oral em uma dose de 50 mg/kgou dissolvido em veículo de Tween 80 a 2% e NaCI a 0,9% para injeção in-traperitoneal a 30 mg/kg. A dosagem é dada uma vez por dia por 7 dias con-secutivos. O volume de dosagem é 10 ml/kg. DNBS foi provocado 2 horasapós dosagem no segundo dia.
Animais
Nesses estudos, ratos Long Evans, Wistar machos, providospelo Animal Breeding Center of MDS Panlab Taiwan, Ltd. e camundongosmachos derivados Balb/cByJ (pesando 20±2 g), providos pelo National Labo-ratory Animais Breeding Research Center (NALBRC, Taiwan), podem serusados. Distribuição espacial de 6 animais pode ser 45x23x15 cm. Os ani-mais são alojados em gaiolas APEC® (Allentown Caging, Allentown1 N.J.
08501, USA) em um isolador de pressão positiva (NuAire®, Modelo: Nu-605,velocidade de fluxo de ar 50±5 pés/min, Filtro HEPA) e mantidos em um am-biente de temperatura (229 C-24e C) e umidade (60%-80%) controladas comciclos de escuro de 12 horas por pelo menos uma semana em laboratórioMDS Panlabs Taiwan antes de serem usados. Acesso livre à comida de Ia-boratório padrão para ratos (Fwusow Industry Co., Limited, Taiwan) e águada torneira é permitido. Todos os aspectos deste trabalho incluindo aloja-mento, experimentação e disposição de animais devem ser realizados deacordo geral com o International Guiding Principies for Biomedical ResearchInvolving Animais (Publicação CIOMS No. ISBN 92 90360194, 1985).
Agentes químicos
DNBS é obtido da TCI, Tóquio, Japão, etanol é da Merck, Ale-manha e Sulfasalazina é comprado da Sigma, USA.Equipamento
Escala Electriconic (Tanita, modelo 1140, Japão), Escala Electri- conic (Sartorius, RP160P, Alemanha), Seringa de vidro (2 ml, Mitsuba, Ja-pão), Agulha oral de rato, Agulha hipodérmica (25G.vezes.1"TOP Corporati-on, Japão), Tesoura de Aço Inoxidável (Klappenclear, Alemanha), Fórcepsde Aço Inoxidável (Klappenclear, Alemanha).
Método
Grupos de 3 ratos machos derivados Wistar pesando 180±20gramas são usados. Colite distai é induzida por instilação intracolônica deDNBS (ácido 2,4-dinitrobenzeno sulfônico, 30 mg em etanol 0,5 ml a 30%)após o que 2 ml de ar são suavemente injetados através da cânula para as-segurar que a solução permaneça no colo. A substância de teste é adminis- trada oralmente (PO) em uma dose de 50 mg/kg ou intraperitonealmente (IP)a 30 mg/kg uma vez por dia por 7 dias consecutivos. DNBS é instilado nocolo distai de cada animal 2 horas após dosagem no segundo dia. O grupocontrole é similarmente tratado com veículo sozinho e sulfasalazina (300mg/kg, PO) é usada como agente de referência. Os animais são deixadosem jejum 24 horas antes de provocação com DNBS e 24 horas após o tra-tamento final quando eles são sacrificados e cada colo é removido e pesado.Durante os experimentos, presença de diarréia é registrada diariamente.Quando a cavidade abdominal é aberta antes da remoção do colo, adesõesentre o colo e outros órgãos são notadas. Após pesagem do colo, a exten-são de ulceração colônica é observada e registrada também. Razão em pe-so do colo-para-corpo é então calculada para cada animal de acordo com afórmula: Colo (g)/BWx100%. O aumento "Líquido" em razão de grupo Veícu-lo-controle + DNBS com relação ao grupo Veículo-controle é usado comoum valor de base para comparação com grupos tratados com substância deteste e expresso como diminuição % em inflamação. Uma diminuição de 30por cento ou mais (30%) em razão de peso do colo-para-corpo "Líquida" pa-ra cada grupo tratado com substância de teste com relação a grupo tratadocom veículo+DNBS "Líquida" é considerada significante.D. Este Exemplo ilustra a atividade antiinflamatória dos presentescompostos usando um modelo de edema de pata induzido por carrage-nana (um modelo de inflamação, carragenana).
Substância de Teste e Padrão de Dosagem
Um composto da presente invenção é dissolvido em veículo deTween 80 a 2%/NaCI a 9% e administrado intraperitonealmente em uma do-se de 30 mg/kg 30 minutos antes da provocação com carragenana (1%, 0,1ml/pata). Volume de dosagem é 10 mg/kg.
Animais
Os animais são condicionados de acordo com os procedimentosmostrados no Exemplo anterior.Agentes químicos
Carragenana é obtida da TCI, Japão; Solução salina livre de pi-rogênio é da Astar, Taiwan; e Aspirina é comprada da ICN BioMedicaIs, U-SA.
EquipamentoSeringa de vidro (Mitsuba 1 ml e 2 ml, Japão), Agulha hipodér-mica 24Gx1" (Top Corporation, Japão), Pletismômetro No. 7150 (UGO Basi-le, Itália) e Célula de água de 25 mm de Diâmetro, No. 7157 (UGO Basile,Itália).
Método
Substância de teste (Exemplo) é administrada IP (30 mg/kg) agrupos de 3 ratos em jejum da noite para o dia machos derivados Long E-vans pesando 150±20 g 30 minutos antes da injeção de carragenana na pa-ta traseira direita (0,1 ml de suspensão intraplantar a 1%). Edema de patatraseira, como uma medida de inflamação, é registrado 3 horas após admi-nistração da carragenana usando um pletismômetro (Ugo Basile No. Cat.7150) com célula de água (25 mm de diâmetro, No. Cat. 7157). Redução deedema da pata traseira em 30 por cento ou mais (30%) indicou atividadeantiinflamatória aguda significante.
E. Este Exemplo ilustra a atividade antiinflamatória dos presentes com-postos usando um modelo de camundongos Balb/C submetidos à atriteinduzida por colágeno tipo Il com anticorpo monoclonal (mAb)
Substância de teste e Padrão de Dosagem
Um composto da presente invenção é dissolvido em veículo deTween 80 a 2%/NaCI a 0,9%, em doses de 50 ou 30 e administrado oral-mente (50 mg/kg) ou intraperitonealmente a 30 mg/kg uma vez por dia por 3dias consecutivos após anticorpo monoclonal de colágeno ser injetado. Vo-lume de dosagem é 20 mg/kg.
Animais
Os animais são condicionados de acordo com o procedimentomostrado no Exemplo anterior.
Agentes químicos
Lipopolissacarídeo é obtido da Sigma, USA; Indometacina é daSigma, USA; Arthrogen-CIA.TM. Anticorpos Monoclonais D8, F10, DI-2G eA2 são obtidos da IBL, Japão; Solução Salina Tamponada com Fosfato écomparada da Sigma, USA; e Tween 80 é da Wako, Japão.Equipamento
Pletismômetro (Ugo Basile1 Itália) e Célula de água (Ugo Basile,Itália).
Método
Grupos de 5 camundongos de linhagem Balb/cByJ, 6-8 semanasde vida, são usados para a indução de artrite por anticorpos monoclonais(mAbs) respondendo a colágeno tipo II, mais lipopolissacarídeo (LPS). Osanimais são administrados intravenosamente com uma combinação de 4mAbs diferentes em um total de 4 mg/camundongo no dia O e seguido por 25pg intravenosos de LPS 72 horas mais tarde (dia 3). A partir do dia 3, umahora após administração de LPS, ML-659 a 50 mg/kg (PO) ou 30 mg/kg (IP)e veículo (Tween 80 a 2%/NaCI a 0,9%, PO) bem como a indometacina con-trole positivo, 3 mg/kg (PO) são administrados uma vez por dia por 3 diasconsecutivos. Um pletismômetro (Ugo Basile No. Cat. 7150) com célula deágua (12 mm de diâmetro) é usado para a medição de aumento em volumedas duas patas traseiras nos dias 0, 5, 7, 10, 14 e 17. A inibição percentualde aumento em volume é calculada pela fórmula que segue:Inibição (%): [1 -(Tn-To)/(Cn-Co)] χ 100
onde:
Co (Cn): volume do dia 0 (dia n) em controle veículo
To (Tn): volume de dia 0 (dia n) em grupo tratado com composto
A redução de edema de ambas patas traseiras em mais de 30%é considerada significante.
Exemplo 7
Modelo de Dor Neuropática
Este exemplo ilustra a atividade analgésica dos compostos dapresente invenção usando um modelo de ligação de Nervo Ciático de dormononeuropática.
Sistema de teste
Ratos Sprague Dawley (SD) machos adultos pesando 250-300mg (Charles River Laboratories, São Diego, CA) são usados. A sala de ani-mal é iluminada artificialmente em um ciclo de luz-escuro de 12 horas (das7:00 da manha às 7:00 da noite) com fornecimento de água e alimento adlibitum. Os animais são dispostos aleatoriamente em grupos.
Indução de Modelo
Ligação do nervo ciático (SNL, modelo de Seltzer):
Sob anestesia com petobarbital (50 mg/kg, i.p.) e técnicas as-sépticas, a lesão de nervo seletivo é criada ligando firmemente a porção se-letiva do nervo ciático comum de acordo com o método de Seltzer (1990).Rapidamente, o nível da coxa superior do nervo ciático esquerdo é expostoapós incisão da pele e separação embotada de músculos em um sítio próxi-mo ao trocânter bem distai ao ponto onde o nervo semitendioso do bícepsposterior ramifica do nervo ciático comum. O nervo é então fixado nesta po-sição com fórceps fino beliscando o epineuro em seu aspecto dorsal, toman-do cuidado para não pressionar o nervo contra estruturas de base. Uma su-tura de seda tratada com silício 8-0 é inserida no nervo com uma miniagulhade corte revertido, curvada 3/8, e firmemente ligada de modo que 1/3 - Vzdorsal do nervo seja aprisionado na ligadura. Os músculos são suturados emcamadas, e a pele fechada com grampos para ferida. Os animais são entãoretornados para suas gaiolas. Os ratos exibindo déficits neurológicos pós-operatórios ou aparência infeliz são excluídos dos experimentos.
Equipamento
O equipamento que segue é usado nos estudos de corrente: a-juste de filamento Von Frey (Touch-teste Sensory Evaluator, North CoastMedicai Inc., Morgan Hill1 CA).
Métodos Estatísticos:
Dentro de cada média de experimento, erro padrão da média(SEM) e significância estatística são calculados usando o erro padrão, mé-dio, da média e funções de teste T bilateral, não-emparelhado, respectiva-mente, usando Microsoft Excel®. Significância estatística de efeitos obser-vados entre experimentos individuais é determinada usando Prism (Graph-Pad Software Inc., São Diego, CA) para a análise única ou dupla de funçãode variância (ANOVA). Análises estatísticas são realizadas com um limite deconfiança de 0,95 e um nível de significância de 0,05.Exemplo 8Formação de Poro
Células THP-1 (No. Cat ATCC 285-IF-100) são plaqueadas emplacas de 96 cavidades em uma concentração de 200.000 células por cavi-dade e deixadas diferenciar em meio RPMI-1640 (No. Cat. ATCC 30-2001)contendo FBS a 10%, 10 lU/mL de penicilina, 100 ug/mL de estreptomicina,100 ng/mL de LPS e 100 ng/mL de IFN-γ por 16 horas. Seguindo diferencia-ção, as células são pré-tratadas com o composto de interesse na concentra-ção apropriada por 30 minutos em meio RPMI-1640 contendo 100 UI/mL depenicilina, 100 ug/mL de estreptomicina. O meio de pré-tratamento é entãosubstituído com tampão de ensaio (HEPES a 20 mM, d-glicose a 10 mM,NMDG a 118 nM, KCI a 5 mM, CaCI2 a 0,4 mM) contendo 5 uM de Yo-Pro 1(Molecular Probes No. Cat. Y3603) e o composto de interesse na concentra-ção apropriadas e as células são incubadas por mais 10 minutos. 2',3'-0-(4-benzoilbenzoil)-adenosino-5'-trifosfato (No. Cat. Sigma Aldrich B6396) é en-tão adicionado para uma concentração final de 40 uM e leituras de fluores-cência medidas em 491/509 de excitação/emissão a cada minuto por 50 mi-nutos usando uma leitora de placa Tecan Safire. Durante este tempo a tem-peratura é mantida a Zl- C. Níveis de fluorescência ajustados de fundo entrecélulas tratadas com fármaco e não-tratadas são usados para calcular a ini-bição percentual.Exemplo 9
Ensaio de Liberação de IL-I β
Células THP-1 (No. Cat. ATCC 285-IF-100) são plaqueadas em placas de 96 cavidades em uma concentração de 200.000 células por cavi-dade e deixadas diferenciar em meio RPMI-1640 (No. Cat. ATCC 30-2001)contendo FBS a 10%, 10 UI/mL de penicilina, 100 ug/mL de estreptomicina,100 ng/mL de LPS e 100 ng/mL de IFN-γ por 16 horas. Seguindo diferencia-ção, as células são tratadas por mais 2 horas em meio RPMI-1640 contendo100 UI/mL de penicilina, 100 ug/mL de estreptomicina e LPS fresco a 100ng/mL. As células são então pré-tratadas por 30 minutos com o composto deinteresse na concentração apropriada em meio RPMI contendo 100 UI/mLde penicilina, 100 ug/mL de estreptomicina. Seguindo o pré-tratamento, 2',3'-0-(4-benzoilbenzoil)-adenosina 5'-trifosfato (Sigma Aldrich No. Cat. B6396) éadicionado para uma concentração final de 250 uM e as células são incuba-das por mais 45 minutos. 30 uL de sobrenadante de célula são então coleta-dos e os níveis de 1L-1 β determinados através de ELISA (R&D Systems No.Cat. HSLB50) de acordo com as recomendações do fabricante usando aleitora de placa Tecan Safire. Níveis de ll_-1 β ajustados de fundo de célulastratadas com fármaco e não-tratadas são usados para calcular a inibiçãopercentual.
Os exemplos sintéticos e biológicos descritos neste pedido sãooferecidos para ilustrar a invenção e não devem ser considerados de modoalgum como Iimitantes do escopo da presente invenção. Nos exemplos, to-das as temperaturas estão em graus Celsius (a menos que de outro modoindicado). Os compostos que foram preparados de acordo com a invençãojunto com seus dados de atividade biológica são apresentados na Tabelaque segue. As sínteses desses compostos representativos são realizadas deacordo com os métodos mostrados abaixo.
Compostos Exemplares da Invenção
Os compostos que seguem foram ou podem ser preparados deacordo com os métodos sintéticos descritos acima. Para o propósito de Ta-bela 1 abaixo, atividade de cada composto, que pode ser determinada usan-do o método de ensaio IL-1 β descrito no Exemplo 9, é expressa como segue:
"+" composto exibiu 0-25% de inibição em concentração de 0,3 μΜ
"++" compostos exibiu 26-50% de inibição em concentração de 0,3 μΜ
"+++" compostos exibiu 51-75% de inibição em concentração de 0,3 μΜ
"++++" composto exibiu 76% ou mais de inibição em concentração de 0,3 μΜ
Compostos com uma inibição percentual representada por "++++" são de interesse particular.TABELA 1: INIBIÇÃO PERCENTUAL DE IL-1 β DE COMPOSTOS EXEMPLARES
<table>table see original document page 92</column></row><table><table>table see original document page 93</column></row><table><table>table see original document page 94</column></row><table><table>table see original document page 95</column></row><table><table>table see original document page 96</column></row><table><table>table see original document page 97</column></row><table><table>table see original document page 98</column></row><table><table>table see original document page 99</column></row><table><table>table see original document page 100</column></row><table><table>table see original document page 101</column></row><table>
Determinações de IC5Q
Os compostos mostrados na Tabela 1 foram testados quanto àatividade em um modelo celular conforme aqui descrito. Especificamente,células foram pré-tratadas com quantidades diferentes do composto sob tes-te e liberaram IL-1 β determinado como no Exemplo 9, acima. Medições fo-ram feitas e valores IC5o, apresentados na Tabela 2, abaixo, foram determi-nados ajustando os dados a uma equação logística de quatro parâmetrosusando software GraphPad Prism (GraphPad Software, lnc). A equação po-de ser expressa pela fórmula que segue:
Y=Parte inferior + (Parte superior-Parte inferi-or)/(1 +10/H(LogEC50-X)*HillSlope))
onde X é o Iogaritmo de concentração, Y é a resposta e Y começa na parteinferior e vai para a parte superior com um formato sigmóide.
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Meia-vida em microssomas de fígado humano (HLM)
Compostos de teste (1 μΜ) são incubados com MgCI2 a 3,3 mMe 0,78 mg/mL de HLM (HL101) em tampão de fosfato de potássio a 100 mM(pH 7,4) a 37s C na placa de 96 cavidades fundas. A mistura de reação éseparada em dois grupos, um grupo não-P-450 e um grupo P-450. NADPH éapenas adicionado à mistura de reação do grupo P450. Uma alíquota deamostras do grupo P450 é coletada em ponto de tempo 0, 10, 30 e 60 minu-tos, onde ponto de tempo 0 minuto indicava o momento quando NADPH éadicionado à mistura de reação do grupo P450. Uma alíquota de amostrasde grupo não-P450 é coletada em ponto de tempo -10 e 65 minutos. Alíquo-tas coletadas são extraídas com solução de acetonitrila contendo um padrãointerno. A proteína precipitada é girada em centrífuga (200 rpm, 15 minutos).A concentração de composto no sobrenadante é medida através de sistemaLC/MS/MS.
O valor de meia-vida é obtido pondo em gráfico o Iogaritmo natu-ral da razão de área de pico de compostos/padrão interno versus tempo. Ainclinação da linha de melhor ajuste através dos pontos dá a taxa de meta-bolismo (k). Isto é convertido em um valor de meia-vida usando as equaçõesque seguem:
Meia-vida = In 2 / kOs resultados dos testes e valores Tv2 correspondentes sãomostrados na Tabela 3, abaixo.
TABELA 3: Meia-vida em Horas para Compostos Exemplares_
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Avaliação Farmacocinética de compostos seguindo Administração in-travenosa e oral em ratos
Ratos Sprague-Dawley machos são aclimatizados por pelo me-nos 24 horas antes do início do experimento. Durante o período de aclimata-ção, todos os animais recebem alimento e água ad libitum. No entanto, ali-mento, mas não água, é removido das gaiolas dos animais pelo menos 12horas antes do início do experimento. Durante as 3 primeiras horas de expe-rimentação, os animais recebem apenas água ad libitum. Pelo menos trêsanimais são testados quanto à dosagem intravenosa e oral. Para formulaçãointravenosa, compostos foram dissolvidos (0,25 a 1 mg/mL) em uma misturade sulfóxido de dimetila a 3%, PEG 400 a 40% e a porcentagem restante deCaptisol a 40% em água (p/v). Os animais são pesados antes da dosagem.O peso do corpo determinado é usado para calcular o volume de dose paracada animal.Volume de dose (mUkg) = 1 mg/kg/concentração de formulação(mg/mL)
Em casos onde as concentrações da formulação são menos doque 0,5 mg/mL, o volume de dosagem é cerca de 2 mL/kg.
Para formulação oral, compostos da presente invenção são sus-pensos (0,5 a 0,75 mg/mL) em uma mistura de 5% de Tween 80 a 10% (v/v)e 95% de metil celulose a 0,5% em água (p/v). Ratos PO são tipicamentedosados através de gavagem oral seguindo a mesma fórmula de volume dedose que IV para atingir um nível de dose de 1 a 5 mg/kg. Para dosagem IV,amostras de sangue são coletadas (usando uma seringa pré-heparinizada)através de cateter na veia jugular em 2, 5, 15, 30, 60, 120, 180, 300, 480 e1440 minutos pós-dosagem. Para dosagem PO, amostras de sangue sãocoletadas (usando uma seringa pré-heparinizada) através do cateter da veiajugular antes da dosagem em 5, 15, 30, 60, 120, 180, 300, 480 e 1440 minu-tos pós-dosagem. Cerca de 250 uL de sangue são obtidos em cada ponto detempo do animal. Volumes iguais de solução salina normal a 0,9% são subs-tituídos para prevenir desidratação. Amostras de sangue integral são manti-das em gelo até centrifugação. Amostras de sangue são então centrifugadasa 14.000 rpm por 10 minutos a 49 C e a camada de plasma superior transfe-rida para um frasco limpo e armazenada a -809 C. As amostras de plasmaresultantes são então analisadas através de cromatografia líquida-espectrometria de massa em tandem. Seguindo a medição de amostras deplasma e soluções de dosagem, curva de concentração no plasma-tempo éposta em gráfico. Exposição de plasma é calculada como a área sob a curvade concentração-tempo extrapolada para tempo infinito (AUCinf). A AUCinftem a média tirada e a biodisponibilidade oral (%F) para animal individual écalculada como:
AUCinf (PO)/AUCinf (IV), normalizada para seus respectivos níveisde dose. A %F pode ser descrita como a %F média de todos os animais do-sados oralmente com o composto da invenção no nível especificado.
A partir da descrição acima, várias modificações e mudanças nacomposição e métodos da presente invenção vão ocorrer aqueles versadosna técnica. Todas tais modificações que estão dentro do escopo das reivin-dicações apensas pretendem ser incluídas nela.
Todas as publicações, incluindo, mas não limitado a, patentes epedidos de patente, mencionadas neste relatório são aqui incorporados atítulo de referência como se cada publicação individual fosse especificamen-te e individualmente indicada estar incorporada a título de referência aquicomo se integralmente mostrada.
Os nomes químicos dos compostos da invenção dados nestepedido são gerados usando a ferramenta de nomeação Open Eye Softwa-re's Lexichem, ferramenta Symyx Renaissance Software's Reaction Plannerou MDL's ISIS Draw Autonom Software e não verificados.

Claims (90)

1. Composto bicicloheteroarila tendo uma fórmula:<formula>formula see original document page 106</formula>ondeA é CR2aCR2b ou CO; BeY são independentemente selecionados de CR2a eCR2aR2b;W1 W' e Z são independentemente selecionados de CR4 e N, contanto quetodos os três de W, W' e Z não sejam N ao mesmo tempo;L1 é uma ligação, SO, SO2 ou C1-C5 alquileno substituído ou não-substituído;η é O, 1,2, 3 ou 4;R1 é selecionado de um anel cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroari-Ia de 3-13 membros substituído ou não-substituído,cada um de R2a, R2b, R2 e R2° é independentemente selecionado de hidro-gênio, halo e CrC6 alquila substituída ou não-substituída; ou qualquer um deR2 e R2" se une para formar um anel cicloalquila ou cicloeteroalquila de 3-7átomos;R3 é selecionado de hidrogênio, um grupo doador de ligação de hidrogênio,cicloalquila substituída ou não-substituída, alquila substituída ou não-substituída, heterocicloalquila substituída ou não-substituída, arila substituí-da ou não-substituída, heteroarila substituída ou não-substituída, bicicloarilasubstituída ou não-substituída e bicicloheteroarila substituída ou não-substituída;R4 é independentemente selecionado de H, alquila, alquila substituída, acila,acila substituída, acilamino substituído ou não-substituído, alquilamino subs-tituído ou não-substituído, alquiltio substituído ou não-substituído, alcóxisubstituído ou não-substituído, alcoxicarbonila, alcoxicarbonila substituída,alquilarilamino substituído ou não-substituído, arilalquilóxi, arilalquilóxi substi-tuído, amino, arila, arila substituída, arilalquila, sulfóxido substituído ou não-substituído, sulfona substituída ou não-substituída, sulfanila substituída ounão-substituída, aminossulfonila substituída ou não-substituída, arilsulfonilasubstituída ou não-substituída, ácido sulfúrico, éster de ácido sulfúrico, dii-droxifosforila substituída ou não-substituída, aminodiidroxifosforila substituí-da ou não-substituída, azido, carbóxi, carbamoíla substituída ou não-substituída, ciano, cicloaquila substituída ou não-substituída, cicloeteroarilasubstituída ou não-substituída, dialquilamino substituído ou não-substituído,halo, heteroarilóxi, heteroarila substituída ou não-substituída, heteroalquilasubstituída ou não-substituída, hidróxi, nitro e tio;e a ligação pontilhada é uma ligação simples ou dupla;ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-farmaco;e seus estereoisômeros, variantes isotópicas e tautômeros.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que A éCR2aR2b.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que A é CH2.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que A é CO.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que cada umde B e Y é CR2aR2b; e a ligação pontilhada é uma ligação simples.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que cada umde B e Y é CH2; e a ligação pontilhada é uma ligação simples.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que cada umdè B e Y é CR2a; e a ligação pontilhada é uma ligação dupla.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que cada umde B e Y é CH; e a ligação pontilhada é uma ligação dupla.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que cada umde R2 e R2" é H.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que um deR2 e R2" é independentemente Me e o outro é H.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que cadaum de R2 e R2" é Me.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que η é 0, 1ou 2.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é a -rila substituída ou não-substituída.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 éfenila substituída ou não-substituída ou naftila substituída ou não-substituída.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 éheteroarila substituída ou não-substituída.
16. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é pi-ridila substituída ou não-substituída, quinolina substituída ou não-substituída, benzodioxol substituído ou não-substituído, benzodioxana substituída ounão-substituída, benzofurano substituído ou não-substituído, benzotiofenosubstituído ou não-substituído e benzodioxepina substituída ou não-substituída.
17. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é adamantila substituída ou não-substituída.
18. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é ci-clopropila, ciclopentila, cicloexila ou cicloeptila substituída ou não-substituída.
19. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o com- posto está de acordo com a fórmula II, Ill ou IV:<formula>formula see original document page 108</formula>em queW é CR4; Z é CR4;L1, R11 R2, R2", R3 e R4 são como na reivindicação 1;e R5 é selecionado de H, alquila, alquila substituída, acila, acila substituída,acilamino substituído ou não-substituído, alquilamino substituído ou não-substituído, alquiltio substituído ou não-substituído, alcóxi substituído ounão-substituído, alcoxicarbonila, alcoxicarbonila substituída, alquilarilaminosubstituído ou não-substituído, arilalquilóxi, arilalquilóxi substituído, amino,arila, arila substituída, arilalquila, sulfóxido substituído ou não-substituído,sulfona substituída ou não-substituída, sulfanila substituída ou não-substituída, aminossulfonila substituída ou não-substituída, arilsulfonila subs-tituída ou não-substituída, ácido sulfúrico, éster do ácido sulfúrico, diidroxi-fosforila substituída ou não-substituída, aminodiidroxifosforila substituída ounão-substituída, azido, carbóxí, carbamoíla substituída ou não-substituída,ciano, cicloalquila substituída ou não-substituída, cicloeteroarila substituídaou não-substituída, dialquilamino substituído ou não-substituído, halo, hete-roarilóxi, heteroarila substituída ou não-substituída, heteroalquila substituídaou não-substituída, hidróxi, nitro e tio;ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-fármaco;e seus estereoisômeros, variantes isotópicas e tautômeros.
20. Composto de acordo com a reivindicação 19, em que cadaum de R2 e R2 é H.
21. Composto de acordo com a reivindicação 19, em que R2 é Cl ou F; e R2" é H.
22. Composto de acordo com a reivindicação 19, em que R2 éMe; e R2" é H.
23. Composto de acordo com a reivindicação 19, em que R1 éadamantila substituída ou não-substituída.
24. Composto de acordo com a reivindicação 19, em que R1 écicloexila ou cicloeptila substituída ou não-substituída.
25. Composto de acordo com a reivindicação 19, em que R1 éselecionado de fenila substituída ou não-substituída.
26. Composto de acordo com a reivindicação 19, em que R1 éselecionado de naftaleno substituído ou não-substituído.
27. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto está de acordo com a fórmula V, Vl ou VII:<formula>formula see original document page 110</formula>em queW é CR4; Z é CR4;L1, R1, R2', R2, R3 e R4 são como na reivindicação 1;R5 é selecionado de H, alquila, alquila substituída, acila, acila substituída, acilamino substituído ou não-substituído, alquilamino substituído ou não-substituído, alquiltio substituído ou não-substituído, alcóxi substituído ounão-substituído, alcoxicarbonila, alcoxicarbonila substituída, alquilarilaminosubstituído ou não-substituído, arilalquilóxi, arilalquilóxi substituído, amino,arila, arila substituída, arilalquila, sulfóxido substituído ou não-substituído,sulfona substituída ou não-substituída, sulfanila substituída ou não-substituída, aminossulfonila substituída ou não-substituída, arilsulfonila subs-tituída ou não-substituída, ácido sulfúrico, éster do ácido sulfúrico, diidroxi-fosforila substituída ou não-substituída, aminodiidroxifosforila substituída ounão-substituída, azido, carbóxi, carbamoíla substituída ou não-substituída, ciano, cicloalquila substituída ou não-substituída, cicloeteroarila substituídaou não-substituída, dialquilamino substituído ou não-substituído, halo, hete-roarilóxi, heteroarila substituída ou não-substituída, heteroalquila substituídaou não-substituída, hidróxi, nitro e tio;cada R4a é selecionado de hidrogênio, alquila, alquila substituída, acila, acila substituída, acilamino substituído ou não-substituído, alquilamino substituídoou não-substituído, alquiltio substituído ou não-substituído, alcóxi substituídoou não-substituído, arilóxi, alcoxicarbonila, alcoxicarbonila substituída, alqui-larilamino substituído ou não-substituído, arilalquilóxi, arilalquilóxi substituí-do, amino, arila, arila substituída, arilalquila, sulfóxido substituído ou não-substituído, sulfona substituída ou não-substituída, sulfanila substituída ounão-substituída, aminossulfonila substituída ou não-substituída, arilsulfonilasubstituída ou não-substituída, ácido sulfúrico, éster do ácido sulfúrico, dii-droxifosforila substituída ou não-substituída, aminodiidroxifosforila substituí-da ou não-substituída, azido, carbóxi, carbamoíla substituída ou não-substituída, ciano, cicloalquila substituída ou não-substituída, cicloeteroarilasubstituída ou não-substituída, dialquilamino substituído ou não-substituído,halo, heteroarilóxi, heteroarila substituída ou não-substituída, heteroalquilasubstituída ou não-substituída, hidróxi, nitro e tio; e m é selecionado de 0-5;ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-fármaco;e seus estereoisômeros, variantes isotópicas e tautômeros.
28. Composto de acordo com a reivindicação 27, em que cadaum de R2' e R2" é H.
29. Composto de acordo com a reivindicação 27, em que R2 éCl; e R2" é H.
30. Composto de acordo com a reivindicação 27, em que R2 éMe; e R2" é H.
31. Composto de acordo com a reivindicação 27, em que R2 éF;eR2"éH.
32. Composto de acordo com a reivindicação 27, em que R2 éEt; e R2' é H.
33. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto está de acordo com a fórmula VIII, IX ou X:<formula>formula see original document page 111</formula>ouem queW é CR4; Z é CR4;L1, R3 e R4 são como na reivindicação 1; m, R4a e R5 são como na reivindi-cação 27; R2 é H ou Me;Cy é adamantila, cicloexila ou cicloeptila; e R4b é independentemente sele-cionado de Ci-C4 alquila e hidróxi;ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-fármaco;e seus estereoisômeros, variantes isotópicas e tautômeros.
34. Composto de acordo com qualquer reivindicação 27 ou 33,em que m é 1, 2 ou 3.
35. Composto de acordo com qualquer reivindicação 27 ou 33,em que m é 1.
36. Composto de acordo com qualquer reivindicação 27 ou 33,em que cada R4a é independentemente selecionado de Me, Et, Ph, Cl, F, Br,CN, OH, OMe, OEt, OPh, COPh, CF3, CHF2, OCF3, i-Pr, i-Bu, t-Bu, SMe,CH=CH-CO2H, SOMe, SO2Me, SO3H, SO3Me e piridila.
37. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-36, em que L1 é um grupo C1-C5 alquileno.
38. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-36, em que L1 é um grupo C1-5 alquileno não-substituído ou substituídopor um ou mais substituintes selecionados de alquila, oxo, arila, hidroxila ehidroxialquila.
39. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-36, em que L1 é um grupo C1-C5 alquileno substituído com dois gruposalquila e em que quaisquer dois grupos alquila no mesmo átomo de carbonopodem se unir para formar um anel cicloalquila ou cicloeteroalquila de 3-7átomos.
40. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-39, em que R3 é selecionado de hidroxila, amino, alquilamino ou carbamoíla.
41. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-36, em que L1 é CH2 e R1 é arila ou heteroarila substituída ou não-substituída.
42. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-36, em que L1 é CH2 e R1 é fenila ou piridila substituída com um ou maissubstituintes independentemente selecionados de halo, hidroxila, amino, ci-ano, sulfo, sulfanila, sulfinila, amido, carbóxi, éster, alquila, alquila substituí-da, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída e sulfonamida.
43. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-36, em que L1 é CH2 e R1 é fenila ou piridila substituída com um ou maissubstituintes independentemente selecionados de Me, Et, Ph, Cl, F, Br, CN,OH, OMe1 OEt, OPh, COPh, CF3, CHF2, OCF3, i-Pr, i-Bu, t-Bu, SMe,CH=CH-CO2H, SOMe, SO2Me, SO3H, SO3Me e piridila.
44. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1-36, em que R3 é um grupo doador de ligação de hidrogênio.
45. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1-36, em que R3 é selecionado de hidroxila, amino, alquilamino ou carbamo-íla.
46. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1-36, em que o grupo -L1-R3 é selecionado de<formula>formula see original document page 113</formula>
47. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 -36, em que o grupo -LrR3 é selecionado de<formula>formula see original document page 113</formula>
48. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1-36, em que o grupo -LrR3 é selecionado de<formula>formula see original document page 114</formula>
49. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-48, em que R2'éMe.
50. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-48, em que R2' é H.
51. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o composto está de acordo com a fórmula Xla, Xlb, Xlc, Xld, Xle, Xlf, Xlg, Xlh ouXlj:<formula>formula see original document page 114</formula>em que m e R4a são como na reivindicação 27: e R5 é H, alqui-Ia, cicloalquila ou halo.
52. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto está de acordo com a fórmula Xlla, Xllb ou Xlc:<table>table see original document page 115</column></row><table>em que m e R4a são como na reivindicação 27; R5 é H, alquila,cicloalquila ou halo; e R2d é selecionado de hidrogênio, alquila, hidroxialquilae fenila substituída ou não-substituída.
53. Composto de acordo com a reivindicação 52, em que R2d émetila, i-Pr ou hidroximetila.
54. Composto de acordo com a reivindicação 52, em que R2d éfenila.
55. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto está de acordo com a fórmula Xllla, Xlllb, Xlllc ou Xllld:<formula>formula see original document page 115</formula>em que m e R4a são como na reivindicação 27; R5 é H, alquila,cicloalquila ou halo.
56. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-51-55, em que m é 1, 2 ou 3.
57. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-51-55, em que m é 1 ou 2.
58. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações51-55, em que m é 2.
59. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-56-58, em que cada R4a é independentemente selecionado de Me, Et, Ph,Cl, F, Br, CN1 OH, OMe, OEt, OPh, COPh, CF3, CHF2, OCF3, i-Pr, i-Bu, t-Bu,SMe, CH=CH-CO2H, SOMe, SO2Me, SO3H, SO3Me e piridila.
60. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-51 -55, em que m é 1 e R4a é CF3.
61. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-51-55, em que m é 2 e R4a é F e CF3.
62. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-51-55, em que m é 2 e R4a é F e Cl.
63. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1-18, em que W é CR4.
64. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 -50, em que cada um de W e Z é independentemente CH.
65. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1-18, em que W é N.
66. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1-18, em que WéNeZéCH.
67. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-19-68, em que R5 é H.
68. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-19-55, em que R5 é Me, ciclopropila, Cl, F ou CF3.
69. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto é selecionado de compostos listados na Tabela 1.
70. Composição farmacêutica compreendendo um veículo far-maceuticamente aceitável e uma quantidade farmaceuticamente eficaz deum composto de qualquer uma das reivindicações precedentes.
71. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 70,em que o veículo é um veículo parenteral.
72. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 70,em que o veículo é um veículo oral.
73. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 70,em que o veículo é um veículo tópico.
74. Método para prevenção, tratamento ou melhora em um ma-mífero de uma doença ou condição que é casualmente relacionada com aatividade aberrante do receptor P2X7 in vivo, que compreende administrarao mamífero uma quantidade eficaz de tratamento de doença ou de trata-mento de condição de um composto com o definido em qualquer uma dasreivindicações 1-69 ou uma composição farmacêutica como definido na rei-vindicação 70.
75. Método de acordo com a reivindicação 74, em que A doençaou condição é uma condição de dor.
76. Método de acordo com a reivindicação 74, em que A doençaou condição é uma doença auto-imune.
77. Método de acordo com a reivindicação 74, em que A doença ou condição é uma doença ou condição inflamatória.
78. Método de acordo com a reivindicação 74, em que A doençaou condição é uma doença ou condição neurológica ou neurodegenerativa.
79. Método para prevenção, tratamento ou melhora em um ma-mífero de uma doença ou condição selecionada de: dor incluindo dor aguda, inflamatória e neuropática, dor crônica, dor de dente e cefaléia incluindo mi-grânea, cefaléia em cacho e cefaléia de tensão, mal de Parkinson, esclerosemúltipla; doenças e distúrbios que são mediados por ou resultam em neuro-inflamação, lesão cerebral traumática e encefalite; doenças e distúrbios neu-ropsiquiátricos centralmente mediados, depressão, mania, doença bipolar,ansiedade, esquizofrenia, distúrbios alimentares, distúrbios do sono e distúr-bios cognitivos; epilepsia e distúrbios de ataque; disfunção da próstata, bexi-ga e intestino, incontinência urinária, hesitação urinária, hipersensibilidaderetal, incontinência fecal, hipertrofia prostática benigna e doença inflamatóriado intestino; doença e distúrbios respiratórios e das vias aéreas, rinite alérgi- ca, asma e doença da via aérea reativa e doença pulmonar obstrutiva crôni-ca; doenças e distúrbios que são mediados ou resultam em inflamação, artri-te, artrite reumatóide e osteoartrite, infarto do miocárdio, várias doenças edistúrbios auto-imunes, uveíte e ate rose Ie rose; coce ira/prurido, psoríase;obesidade; distúrbios de lipídeo; câncer; pressão sangüínea; lesão ao cor-dão espinhal; e distúrbios renais que compreendem administrar ao mamíferouma quantidade de tratamento de doença ou tratamento de condição eficazde um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 -69 ouuma composição farmacêutica como definido na reivindicação 70.
80. Método de acordo com a reivindicação 79, em que A doençaou condição é mal de Parkinson.
81. Método de acordo com a reivindicação 79, em que A doença ou condição é artrite reumatóide.
82. Método de acordo com a reivindicação 79, em que A doençaou condição é lesão cerebral traumática.
83. Método de acordo com a reivindicação 79, em que A doençaou condição é osteoartrite.
84. Método de acordo com a reivindicação 79, em que A doençaou condição é dor.
85. Método de acordo com a reivindicação 79, em que A doençaou condição é dor neuropática.
86. Método de tratamento de um mamífero sofrendo de pelomenos um sintoma selecionado do grupo consistindo em sintomas de expo-sição à capsaicina, sintomas de queimaduras ou irritação devido á exposiçãoao calor, sintomas de queimaduras ou irritação devido á exposição à luz,sintomas de queimaduras, broncoconstrição ou irritação devido à exposiçãoa gás Iacrimejante e sintomas de queimaduras ou irritação devido à exposi-ção a ácido, que compreende administrar ao mamífero uma quantidade detratamento de doença ou tratamento de condição eficaz de um compostocomo definido em qualquer uma das reivindicações 1-69 ou uma composi-ção farmacêutica como definido na reivindicação 70.
87. Método de acordo com a reivindicação 85, em que A dor éassociada com uma condição selecionada do grupo consistindo em síndro-me da dor pós-mastectomia, dor do coto, dor do membro-fantasma, dor neu-ropática oral, dor de Charcot, dor de dente, picada de cobra venenosa, pica-da de aranha, picada de inseto, neuralgia pós-herpética, neuropatia diabéti-ca, distrofia simpática de reflexo, neuralgia trigeminal, osteoartrite, artritereumatóide, fibromialgia, síndrome de Guillain-Barre, meralgia parestética,síndrome da boca que queima, neuropatia periférica bilateral, causalgia,neurite ciática, neurite periférica, polineurite, neurite segmentai, neurite deGombault, neuronite, neuralgia cervicobraquial, neuralgia craniana, neuralgiaegniculata, neuralgia glossofaringeal, neuralgia migranosa, neuralgia idiopá-tica, neuralgia intercostal, neuralgia mamária, neuralgia da junta mandibular,neuralgia de Morton, neuralgia nasociliar, neuralgia occipital, neuralgia ver-melha, neuralgia de Sluder, neuralgia esfenopalatina, neuralgia supra-orbital,neuralgia vidiana, cefaléia do seio, cefaléia de tensão, parto, nascimento decriança, gases intestinais, menstruação, câncer e trauma.
88. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1-69 para uso como um agente farmacêutico.
89. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1-69 para uso como um agente farmacêutico no tratamento ou prevenção deuma doença ou condição selecionada de: dor incluindo dor aguda, inflamató-ria e neuropática, dor crônica, dor de dente e cefaléia incluindo migrânea,cefaléia em cacho e cefaléia de tensão, mal de Parkinson, esclerose múlti-pia; doenças e distúrbios que são mediados por ou resultam em neuroinfla-mação, lesão cerebral traumática e encefalite; doenças e distúrbios neurop-siquiátricos centralmente mediados, depressão, mania, doença bipolar, ansi-edade, esquizofrenia, distúrbios alimentares, distúrbios do sono e distúrbioscognitivos; epilepsia e distúrbios de ataque; disfunção da próstata, bexiga eintestino, incontinência urinária, hesitação urinária, hipersensibilidade retal,incontinência fecal, hipertrofia prostática benigna e doença inflamatória dointestino; doença e distúrbios respiratórios e das vias aéreas, rinite alérgica,asma e doença da via aérea reativa e doença pulmonar obstrutiva crônica;doenças e distúrbios que são mediados ou resultam em inflamação, artrite,artrite reumatóide e osteoartrite, infarto do miocárdio, várias doenças e dis-túrbios auto-imunes, uveíte e aterosclerose; coceira/prurido, psoríase; obesi-dade; distúrbios de lipídeo; câncer; pressão sangüínea; lesão ao cordão es-pinhal; e distúrbios renais.
90. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1-69 na fabricação de um medicamento para o tratamento ouprevenção de uma doença ou condição selecionada de: dor incluindo doraguda, inflamatória e neuropática, dor crônica, dor de dente e cefaléia inclu-indo migrânea, cefaléia em cacho e cefaléia de tensão, mal de Parkinson eesclerose múltipla; doenças e distúrbios que são mediados por ou resultamem neuroinflamação, lesão cerebral traumática e encefalite; doenças e dis-túrbios neuropsiquiátricos centralmente mediados, depressão, mania, doen-ça bipolar, ansiedade, esquizofrenia, distúrbios alimentares, distúrbios dosono e distúrbios cognitivos; disfunção da próstata, bexiga e intestino, incon-tinência urinária, hesitação urinária, hipersensibilidade retal, incontinênciafecal, hipertrofia prostática benigna e doença inflamatória do intestino; doen-ça e distúrbios respiratórios e das vias aéreas, rinite alérgica, asma e doençada via aérea reativa e doença pulmonar obstrutiva crônica; doenças e distúr-L1 bios que são mediados ou resultam em inflamação, artrite, artrite reumatóidee osteoartrite, infarto do miocárdio, várias doenças e distúrbios auto-imunes,uveíte e aterosclerose; coceira/prurido, psoríase; obesidade; distúrbios delipídeo; câncer; pressão sangüínea; condições de lesão ao cordão espinhalresultantes de ou relacionadas com disfunção imune; e distúrbios renais.
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