BRPI0708671A2 - ligantes alfa-2-delta para sono não restaurador - Google Patents
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Abstract
LIGANTES ALFA-2-DELTA PARA SONO NãO RESTAURADOR. O uso de um ligante alfa-2-delta ou seu sal farmaceuticamente aceitável para o tratamento do sono não restaurador é relatado.
Description
"LIGANTES ALFA-2-DELTA PARA SONO NÃO RESTAURADOR"
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Problemas com o sono são prevalentes no mundo todo. Veja Roth, T. et al., SleepMed 6:487-95 (2005). Quando descrevem problemas do sono, os sujeitos geralmente re-clamam da dificuldade de iniciar o sono (DIS), da dificuldade de manter o sono (DMS)1 deacordar muito cedo de manha ou de uma combinação destes sintomas. Entretanto, umaquarta reclamação relacionada ao sono ruim foi descrita nos últimos anos como sono nãorestaurador (NRS) - uma sensação de que o episódio de sono não foi reanimador ou restau-rador, ou como o DSM-IV descreve como sono leve, sem descanso e de baixa qualidade.Veja, American Psychiatric Association, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disor-ders (4th ed., Text Revision, 2000).
Reclamações de pacientes sofrendo de NRS incluem dificuldade de acordar demanhã, fadiga durante o dia, sonolência durante o dia, inabilidade geral para funcionar du-rante o dia, problemas de concentração, humor prejudicado e fraca performance acadêmicoe no trabalho. Para aqueles que sofrem de NRS, entretanto, estas reclamações podem nãoser o resultado da dificuldade de iniciar ou de manter o sono. Isto foi demonstrado em umestudo epidemiológico multinacional compreendendo mais de 25.000 indivíduos, que mos-trou que cerca de 11% da população estudada sofriam de NRS que cerca de 3% da popula-ção estudada sofria de NRS sem os sintomas clássicos de DIS ou DMS. Veja M. Ohayon,Arch Intern Med 165:35- 41 (2005).
Ligantes alfa-2-delta (a26) são conhecidos por se ligarem às sub-unidades α2δ doscanais de cálcio. O pedido de patente US publicado No. 2005/0059654 descreve métodospara tratar depressão em humanos, assim como depressão e uma doença concomitante,incluindo ansiedade, distúrbios do sono e estresse pós-traumático, compreendendo a admi-nistração de varias combinações de um Iigante α2δ com um inibidor da recaptação de sero-tonina (SSRI) ou com um inibidor seletivo da recaptação de noradrenalina (SNRI), ou am-bos.
O pedido de patente US publicado No. 2004/0092522 descreve combinações de umligante a26 com um inibidor da guanosina 3',5'-monofosfato fosfodiesterase cíclica tipo 5(PDEV) para uso no tratamento de dor.
O pedido de patente US publicado No. 2004/0180959 descreve o uso de Iigantesα2δ cíclicos para tratar fibromialgia ou fibromialgia e uma doença concomitante, e seu usoem combinação com um hormônio do crescimento humano ou secretado do hormônio docrescimento humano para aumentar ondas lentas do sono. O pedido de patente US publica-do No. 2004/0186177 descreve o uso de Iigantes α2δ acíclicos para tratar várias doenças,incluindo fibromialgia e ondas de calor.
O pedido de patente US publicado Nos. 2003/0195251 e 2005/0124668 descreveaminoácidos que se ligam à sub-unidade a26 dos canais de cálcio e são úteis para tratardistúrbios do sistema nervoso central.
O pedido de patente US publicado No 2003/0212133 descreve o uso de Iigantesα2δ cíclicos para tratar insônia.
RESUMO DA INVENÇÃO
Esta invenção se relaciona ao métodos para tratar sono não restaurador (NRS). Pa-ra fins desta invenção, NRS é definido como um acordar não reanimador ou não restaura-dor. Estes sintomas não se devem à dificuldade de iniciar o sono, dificuldade de manter osono ou acordar muito cedo. NRS não ocorre exclusivamente durante o curso de outro dis-túrbio do sono ou doença mental e não se deve a efeito fisiológico direto de uma substânciaou condição médica geral. Para ser diagnosticado com NRS, um sujeito ou paciente: (a)apresenta aflição ou prejuízo clinicamente significativo social, ocupacional ou em outras á-reas do funcionamento diário; (b) não relata (subjetivamente ou objetivamente por polisono-grafia) dificuldade de iniciar o sono (DIS) ou dificuldade de manter o sono (DMS); e (c) apre-senta os sintomas em (a) pelo menos 3 vezes/semana por um período de pelo menos 1 mês.
Esta invenção fornece um método para tratar sono não restaurador em um sujeitoem necessidade de tal tratamento. O método compreende a administração de uma quanti-dade terapeuticamente efetiva de um composto ou um sal seu farmaceuticamente aceitável,no qual o composto (ou seu sal) é um Iigante α2δ.
Um aspecto da invenção fornece o composto que é um γ-aminoácido ou seu salfarmaceuticamente aceitável.
Outro aspecto da invenção fornece o composto que é um gabapentina ou seu salfarmaceuticamente aceitável.
Outro aspecto da invenção fornece o composto que é um pregabalina ou seu salfarmaceuticamente aceitável.
Outro aspecto da invenção fornece o Iigante α2δ que é um composto da fórmula 1ou 1A,
<formula>formula see original document page 3</formula>ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis onde:
R é hidrogênio ou um alquil reto ou ramificado possuindo de 1 a 4 átomos de car-bono; e R1 a R14 são selecionados independentemente de hidrogênio, alquil ramificado oureto de 1 a 6 átomos de carbono, fenil, benzil, flúor, cloro, bromo, hidroxi, hidroximetil, ami-no, aminometil, trifluormetil, -CO2H1 -CO2R15, -CH2CO2H1 -CH2CO2R15, ou -OR15, onde R15é um alquil ramificado ou reto de 1 a 6 átomos de carbono, fenil ou benzil, e R1 a R8 nãosão simultaneamente hidrogênio.
Outro aspecto da invenção fornece o composto que é ácido (3S,4S)-(1-aminometil-3,4- dimetil-ciclopentil)-acético ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
Outro aspecto da invenção fornece o composto aminoácido ou seu sal farmaceuti-camente aceitável.
Esta invenção também fornece um método para tratar sono não restaurador em umsujeito em necessidade do tratamento, o método compreende:
diagnosticar o sujeito com sono não restaurador, e
administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto,ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, no qual o composto (ou seu sal) é umligante α2δ.
Em um aspecto da invenção, o composto é selecionado de ácido (3S,4S)-(1-aminometil-3,4- dimetil-ciclopentil)-acético, gabapertina e pregabalina ou um sal farmaceuti-camente aceitável dos compostos anteriores.
Compostos úteis são Iigantes α2δ, e incluem compostos descritos nos pedidos depatentes publicados nos Estados Unidos Nos. 2005/0059654, 2004/0092522,2004/0180959, 2004/0186177, 2003/0195251 , 2005/0124668, e 2003/0212133, assim comopublicado no International Patent Application No. WO 04,054,566.
Compostos úteis incluem Iigantes α2δ ácido (3S,4S)-(1-aminometil-3,4- dimetil-ciclopentil)-acético, ácido (l-aminometil-cicloexil)-acético (gabapentina) e o enantiomero S-(+) do ácido 4-amino-3-(2-metilpropil) butanóico (pregabalina).
Métodos para determinar se um composto particular é um Iigante α2δ (isto é, se umcomposto particular se liga à sub-unidade α2δ de um canal de cálcio) inclui aqueles descri-tos em . S. Gee etal., J. Biol. Chem. 271 :5768-5776 (1996); E. Marais et a/., Mol. Pharma-col. 59:1243-1248 (2001); H. C. Gong et ai, J. Membr. Biol. 184:35-43 (2001); e N. Qin et al„Mol. Pharmacol. 62:485-496 (2002). Compostos úteis geralmente exibem um IC50 (concen-tração em 50% de inibição) de cerca de 1 μΜ ou menos ou cerca de 0,5 μΜ ou menos.
Compostos úteis incluem todos os complexos farmaceuticamente aceitáveis, sais,solvatos e seus hidratos, assim como todos os estereoisomeros, tautômeros e suas formaspolimórficas, incluindo todas as formas cristalinas e amorfas, sendo elas puras, substanci-almente puras ou mituras. Compostos úteis também podem ser combinados com outrosagentes, incluindo agentes que melhorem os efeitos indutores do sono. Tais agentes inclu-em melatonina, triptofano, valeriano, passiflora, anti-histamínicos como hidrocloreto de dife-nildramina ou succinato de doxilamina, benzodiazepinas e hipnóticos não benzodiazepínicos.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A menos que indicado de outro modo, este relato usa as definições fornecidas a-baixo. Algumas das definições e formulas podem incluir um traço ("-") para indicar uma liga-ção entre átomos em um ponto de ligação a um átomo nomeado ou não ou grupo de átomos.
Grupos "substituídos" são aqueles nos quais um ou mais átomos de hidrogênio fo-ram substituídos com um ou mais átomos ou grupos não hidrogênio, de modo que as ne-cessidades de valência sejam satisfeitas e que um composto quimicamente estável resulteda substituição.
"Cerca" ou "aproximadamente" quando usado em conexão com uma variável numé-rica mesurável, se refere ao valor indicado da variável e a todos os valores da variável queestá dentro do erro experimental do valor indicado (por exemplo, dentro do intervalo de con-fiança de 95% para a média) ou dentro de ± 10 porcento do valor indicado, o que for maior.
"alquil" se refere a grupos hidrocarbonetos ramificados ou não possuindo de 1 a 6átomos de carbono e inclui metil, etil, propil, isopropil, butil, 2-butil, tert-butil e pentil.
"Alcoxi" se refere a alquil-O-, onde alquil está definido acima, e inclui metoxi, etoxi,propoxi, isopropoxi, butoxi, 2-butoxi, tert-butoxi e pentiloxi.
"Carbaalcoxi" se refere ao carboxi-C(O)-, onde alcoxi está definido acima, e incluimetoxicarbonil, etoxicarbonil, isopropoxicarbonil, butoxicarbonil, 2-butoxicarbonil, tert-butoxicarbonil e pentiloxicarbonil.
"γ-aminoácido" se refere a um composto com um radical monovalente ou divalenteselecionado de (ácido 4-amino-butanóico)-3-il e (ácido 4-amino-butanóico)-3,3-dlil, respecti-vamente.
"B-aminoácido" se refere a um composto com um radical monovalente selecionadode (ácido 3-amino-propanóico)-3-il.
Benzil e outros grupos fenil podem ser não substituídos ou substituídos com de 1 a3 substituintes selecionados de hidroxi.carboxi, carboalcoxi, halogênio, -CF3, nitro, alquil ealcoxi. Substituintes preferidos incluem um ou mais halogênios.
"Sujeito" se refere a um mamífero, incluindo um humano.
Substancias "farmaceuticamente aceitáveis" se referem àquelas substancias quesão dentro ao escopo do julgamento médico adequadas para uso em contato com uma ra-zão risco-benefício razoável, e que sejam efetivos para o uso pretendido.
"tratar" se refere a reverter, aliviar, inibir o progresso ou evitar uma doença ou con-dição a qual tais termos se apliquem, ou para reverter, aliviar, inibir o progresso ou evitar umou mais sintomas de tal doença ou condição.
"Tratamento" se refere ao ato de tratar, conforme definido imediatamente acima.
"Droga", "substância droga", "ingrediente farmaceuticamente ativo", e equivalente,se refere a um composto (por exemplo, compostos da formula 1 e formula 1A, e os compos-tos especificamente nomeados acima) que podem ser usados para tratar um sujeito comnecessidade de tratamento.
"Quantidade terapeuticamente efetiva" de uma droga se refere a quantidade dadroga que pode ser usada para tratar um sujeito e pode depender do peso e da idade dosujeito e da rota de administração, entre outras coisas.
Substancias "inertes" se referem àquelas substancias que podem influenciar a bio-disponibilidade da droga, mas que são de outro modo farmacologicamente inativo.
"Excipiente" ou "adjuvante" se refere a qualquer substancia inerte.
"Composição farmacêutica" se refere a combinação de uma ou mais drogas e umou mais excipientes.
"Produto da droga", "forma de dosagem farmacêutica", "forma de dosagem", "formade dosagem final" e equivalente, se refere a uma composição farmacêutica que é adminis-trada a um sujeito em necessidade e geralmente pode estar na forma de tabletes, cápsula,sache contendo pó ou grânulos, soluções líquidas ou suspensões, adesivos, filmes e equiva-lentes.
Muitos dos componentes que são úteis para tratar NRS, incluem compostos repre-sentados pela Fórmula 1, fórmula 1A, e compostos especificamente nomeados acima, po-dem formar complexos, sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis. Estes saisincluem sais de adição ácida (incluindo di-ácidos) e sais base. Sais com adição ácida farma-ceuticamente aceitáveis incluem sais não tóxicos derivados de ácidos inorgânicos comoácido hidroclorídrico e ácido fosfórico, assim como sais não tóxicos derivados de ácidos or-gânicos, como ácidos alifáticos mono- e dicarboxílico, ácido alconóico fenil-substituído, áci-do hidroxi alcanóico, ácido alcanedióico, ácido aromático, ácido alifático e armomático sulfô-nico, etc. Tais sais incluem sais de acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbo-nato, carbonato, bisulfato, sulfato, borato, camsilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, for-mato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorophosphato, hibenzato, hidro-cloride/cloride, hidrobromide/bromide, hidroiodide/iodide, isetionato, lactato, malato, maleato,malonato, mesilato, metilsulfato, naphtilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato,palmitato, pamoato, fosfato, hidrogênio fosfato, dihidrogen fosfato, piroglutamato, sacarato,stearato, succinato, tannato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato e xinofoato.
Sais de base farmaceuticamente aceitáveis incluem sais não tóxicos derivados debases, incluindo cátions metálicos, como um cátion alcalino ou alcalino terroso, assim comoaminas. Exemplos de cátions metálicos adequados incluem sódio (Na+), potássio (K+), mag-nésio (Mg2+), cálcio (Ca2+), zinco (Zn2+), e alumínio (AI3+). Exemplos de aminas adequadasincluem arginina, Ν,Ν'-dibenziletilenediamina, cloroprocaina, colina, dietilamina, dietanolami-na, diciclohexilamina, etilenediamina, glicina, lisina, N-metilglucamina, olamina, 2-amino-2-hidroximetil-propane-1 ,3-diol, e procaina. Para uma discussão de sais com adição de ácidoe base úteis, veja S. M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts," 66 J. Pharm. ScL 1-19 (1977);Veja também Stahl e Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection,and Use (2002).
Sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados usando vários métodos.Por exemplo, pode-se reagir um composto da fórmula 1 com um ácido ou base apropriadopara dar o sal desejado. Pode-se também reagir um precursor do composto da fórmula 1com um ácido ou base para remover um grupo protetor ácido- ou base-lábil ou para abriruma lactona ou grupo lactamíco do precursor. Adicionalmente, pode-se converter um sal docomposto da fórmula 1 em outro sal através do tratamento com um ácido ou base apropria-do ou pelo contato com uma resina de troca de íons. Após a reação, pode-se isolar o sal porfiltração se ele precipitar da solução, ou por evaporação para recuperar o sal. O grau deionização do sal pode variar de completamente ionizado para quase não ionizado.
Os compostos usados para tratar NRS também podem existir nas formas solvata-das e não solvatadas. O termo "solvato" descreve um complexo molecular compreendendoo composte e um ou mais moléculas solventes farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo,EtOH). O termo "hidrato" é um solvato no qual o solvente pode ser isotopicamente substituí-do (por exemplo, D20, de-acetone, d6-DMSO).
Os compostos usados para tratar NRS também podem existir como complexos mul-ti-componentes (diferente de sais e solvatos) no qual o composto (droga) e pelo menos ou-tro componente estão presentes em quantidades estequiométricas ou não estequiométricas.Complexos deste tipo incluem clatratos (complexos de inclusão droga-hospedeiro e co-cristais. Os últimos são tipicamente definidos como complexos cristalinos de constituintesmoleculares neutros que são ligados pelas interações não covalentes, mas também poderiaser um complexo de uma molécula neutra com um sal. Co-cristais podem ser preparadosderretendo a cristalização, recristalização a partir de solventes ou por unir fisicamente oscomponentes. Veja, por exemplo, O. Almarsson and M. J. Zaworotko, Chem. Commun.17:1889-1896 (2004). Para uma revisão geral de complexos multi-componentes, veja J. K.Haleblian, J. Pharm. Sei. 64(8): 1269-88 (1975).
Todas as referências aos compostos, incluindo compostos da fórmula 1, fórmula 1Ae compostos descritos e nomeados na especificação, geralmente incluem todos os polimor-fos e cristais, pró-drogas, metabólitos, estereoisomeros e seus tautomêros, assim como to-dos os seus compostos isotopicamente marcados."Pró-drogas" se refere aos compostos possuindo pouca ou nenhuma atividade far-macológica que pode, quando metabolizado in vivo, se converter a compostos com atividadefarmacológica desejada. Pró-drogas podem ser prearadas pela substituição das funcionali-dades apropriadas presentes nos compostos farmacologicamente ativos com "Pró-fraçoes",conforme descrito, por exemplo, em H. Bundgaar, Design of Prodrugs (1985). Exemplos depró-drogas incluem derivados ester ou amida de compostos da fórmula 1, fórmula 1A ecompostos descritos e nomeados na especificação, possuindo grupos funcionais ácido car-boxílico ou amino, respectivamente. Para mais discussão sobre pró-drogas, veja, por exem-plo, T. Higuchi and V. Stella "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," ACS Symposium Series14 (1975) e Ε. B. Roche ed., Bioreversible Carriers in Drug Design (1987).
"Metabólitos" se referem a compostos formados in vivo pela administração de com-postos farmacologicamente ativos. Exemplos incluem hidroximetil, hidroxi, amina secundá-ria, amina primária, fenol e ácido carboxílico derivados de compostos da fórmula 1, fórmula1A e compostos descritos e nomeados na especificação, possuindo grupos metil, alcoxi,amina terciária, amina secundária, fenil e amida, respectivamente.
Certos compostos descritos aqui podem ter estereoisômeros. Alguns destes com-postos podem existir como enantiômeros únicos (compostos enantiopuros) ou misturas deenantiômeros (amostras enriquecidas e rancêmicas), que dependendo do excesso relativode um enantiomero em relação ao outro em uma amostra, pode apresentar atividade ótica.Tais estereoisômeros, que não são imagens de espelho superpostas, possuem um eico es-tereogênico ou um ou mais centros estereogênicos (isto é quiralidade). Outros compostospodem ser estereoisomeros que não são imagens de espelho. Tais estereoisômeors quesão conhecidos comodiasetereoisômeros, podem ser quiral ou aquiral (não contém centroestereogênico). Eles incluem moléculas contendo um grupo alquenil ou cíclico, de modo queestereoisomeros cistrans (ou ZIE) são possíveis, ou moléculas contendo dois ou mais cen-tros estereogÊnicos, nos quais a inversão de um único centro estereogenico gera um diaste-reoisomero correspondente. A menos que afirmado ou que esteja claro de outro modo (porexemplo, pelo uso de estereoligaçoes, descrição de estereocentro, etc.), o escopo da inven-ção e relatório geralmente incluem o composto de referência e seu estereoisômero, sejameles puros (por exemplo, enantipuros) ou misturas (por exemplo, enantiomericamente enri-quecido ou racêmico).
"Tautômeros" se refere a isômeros estruturais que são intercenversíveis via umabarreira de baixa energia. Isomerismo tautomérico (tautomerismo) pode ter a forma do tau-tomerismo do próton no qual o composto contém, por exemplo, um grupo imino, ceto, oximo,ou tautomerismo de valência no qual o composto contém uma fração aromática.
Compostos descritos aqui também incluem todas as variações isotópicas farmaceu-ticamente aceitáveis, nas quais pelo menos um átomo é substituído por um átomo possuin-do o mesmo número atômico, mas uma massa atômica diferente da massa atômica usual-mente encontrada na natureza. Isótopos adequados para a inclusão em compostos incluem,por exemplo, isótopos de hidrogênio, como 2H e 3H; isótopos de carbono, como11C, 13C e14C; isótopos de nitrogênio, Como13N e 15N; isótopos de oxigênio, como 15O, 17O e 18O; isóto-pos de enxofre, como 35S; isótopos de flúor, como 18F; isótopos de cloro, como 36CI, e isóto-pos de iodo, como 123I e 125I. O uso de variações isotópicas (por exemplo, deutério, 2H) podegerar certas vantagens terapêuticas resultando em uma maior estabilidade metabólica, porexemplo, aumento na meia-vida in vivo ou redução das necessidades de dose. Além disso,certas variações isotópicas dos compostos relatados podem incorporar um isótopo radioati-vo (por exemplo, tritium, 3H ou 14C), que pode ser útil em estudos de distribuição tecidual dedrogas e/ou substrato. Substituição com isótopos emissores de positron, como 11C1 18F1 15Oe 13N, podem ser úteis em estudos de Positron Emission Topography (PET) para examinar aocupação de receptor de substrato. Compostos marcados isotipicamente podem ser prepa-rados por processos análogos aos descritos em outros lugares no relatório usando um rea-gente isotopicamente marcado apropriado no lugar de um reagente não marcado.
Compostos da fórmula 1, fórmula 1A e compostos descritos e nomeados acima, eseus complexos, sais, hidratos e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, devem ser avalia-dos por suas propriedades biofarmaceuticas, como solubilidade e estabilidade em soluçãoverus pH, permeabilidade e equivalente, para selecionar uma dose e rota de administraçãoapropriadas. Compostos que são para uso farmacêutico podem ser administrados comoprodutos cristalinos ou amorfos, e pode ser obtida, por exemplo, como sólidos, pós ou filmespor métodos como precipitação, cristalização, secagem por congelamento, secagem porspray, secagem por evaporação, secagem por microondas ou secagem por freqüência derádio.
Os compostos usados para tratar NRS podem ser preparados e administrados emuma grande variedade de formas de dose oral e parenteral. Portanto, os compostos podemser administrados por injeção, isto é, intravenosamente, intramuscularmente, intracutanea-mente, sub-cutaneamente, intra-duodenalmente ou intraperitonealmente. Além disso, oscompostos da presente invenção podem ser administrados por inalação, por exemplo, intra-nasalmente. Além disso, os compostos podem ser administrados transdermalmente. Quan-do descreve forma de dose, o ingrediente farmaceuticamente ativo se refere os compostosda fórmula 1. fórmula 1A e compostos descritos e nomeados na especificação assim comoseus complexos farmaceuticamente aceitáveis, sais, solvatos e hidratos.
Além do ingrediente farmacêutico ativo (API), as composições farmacêuticas inclu-em veículos aceitáveis farmaceuticamente que podem ser sólido ou liquido. Formas de dosesólidas incluem pó, tabletes, pílulas, cápsulas, adesivos, supositórios e grânulos dispersí-veis. Um veículo sólido é geralmente inerte e pode compreender uma ou mais substancias(excipientes)quem também pode atuar, por exemplo, como diluentes, agentes de sabor, Ii-gantes, conservantes, agentes desintegrador de tablete ou um material de encapsular. Parapós, o API é tipicamente misturado com o veículo com as propriedades de ligação necessá-rias em proporções adequadas e compactado na forma e tamanho desejado.
Pós e tabletes geralmente conte, cerca de 5% a cerca de 70% de API baseado nopeso. Excipientes adequados incluem carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco,açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, metilcelulose, carboximetilcelulose desódio, cera de baixo ponto de fusão, manteiga de cação e equivalente. O termo "prepara-ção" pode incluir a formulação de API com material de encapsulação como um veículo quefornece uma cápsula na qual o componente ativo, com ou sem outros veículos, é envolto porum veículo, que está em associação com ele. Tabletes, pós, cápsulas, adesivos podem serusados como formas de dose sólida adequadas para a administração oral.
Para preparar supositórios, uma cera de baixo ponto de fusão, como uma misturade glicerídeos de ácido graxo ou manteiga de cacau, se derretido primeiro, e o API é disper-so homogeneamente aqui, misturando. A mistura homogênea é então colocado em moldesde tamanho conveniente, deixado esfriar e portanto solidificar.
Composições farmacêuticas liquida incluem soluções, suspensões e emulsões, quecompreende, por exemplo, água ou soluções aquosas de propilenoglicol. Preparações líqui-das adequadas para a injeção parenteral podem ser formuladas na solução de polietilenogli-col aquoso.
Soluções aquosas adequadas para uso oral podem ser preparadas dissolvendo oAPI em aagua e adicionando corantes aromatizantes, estabilizantes e espessantes ade-quados conforme desejado. Suspensões aquosas podem ser feitas dispersando API fina-mente dividido em água com material viscoso, como gomas naturais e sintéticas, resinas,metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e outros agentes de suspensão.
Composições farmacêuticas úteis também incluem preparações sólidas que são pa-ra ser convertido, pouco antes do uso, para composições farmacêuticas líquidas adequadaspara a administração oral. Tais doses líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões.Estas preparações podem conter, além do API, corantes, aromatizantes, estabilizantes,tampões, adoçantes naturais e artificiais, dispersantes, espessantes, agentes solubilizantese equivalente.
A composição farmacêutica é preferivelmente na forma de unidade. Em tais casos,a composição farmacêutica é sub-dividida em doses unitárias contendo quantidades apro-priadas do API. A unidade da dose pode ser uma preparação empacotada, o pacote conten-do quantidades discretas da preparação, como tabletes, casulas e pós empacotados emfrascos ou ampolas. Além disso, a unidade da dose pode ser uma cápsula, tablete, adesivosozinho ou pode ser o número apropriado de qualquer um destes na forma empacotada.A quantidade do componente ativo em uma unidade de dose pode ser variada ouajustada de 0,1 mg 1 g de acordo com a aplicação particular e a potência do componenteativo. Para tratar NRS1 a droga é tipicamente administrada uma vez por dia antes de dormir,como por exemplo, cápsulas ou tabletes contendo 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg,100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg ou 500 mg de API. A composição pode, se desejado, con-ter outros agentes terapêuticos compatíveis.
Para uso terapêutico, os compostos utilizados no método relatado pode ser admi-nistrado em uma dose inicial de cerca de 0,01 mg/kg diariamente a cerca de 100 mg/kg dia-riamente. Uma faixa diária da dose de cerca de 0,02 mg/kg a cerca de 10 mg/kg é típico. Asdoses, entretanto, podem variar dependendo das necessidades do paciente, a severidadeda condição a ser tratada e o composto sendo empregado. A determinação da dose ade-quada para uma situação em particular está dentro das competências de um profissional dahora. Em alguns casos, o tratamento é iniciado com doses menores que são menos do quea dose ótima do composto. Daí em diante, a dose é aumentada em pequenas quantidadesaté que o efeito ótimo sob as circunstancias seja alcançado.
EXEMPLO
O seguinte exemplo tem a intenção de ser ilustrativo e não Iimitante e representauma modalidade específica da presente invenção. O termo "COMPOSTO A" se refere aoligante ácido α2δ (3S,4S)-(1- aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético.
METODOLOGIA
PROJETO DO ESTUDO. Um estudo aleatório, duplo-cego,placebo- e ativo-cotrolado, multicentro, cruzado de 4 grupos foi realizado para avaliar os efeitos doCOMPOSTO A em uma população NRS. Sujeitos com NRS que satisfaziam os requizitos deseleção foram inicialmente randomizados no estudo e receberam 1 dos 4 tratamento(COMPOSTO A 25 mg, COMPOSTO A 50 mg, zolpidem 10 mg ou placebo) diariamente por2 semanas seguido de um período de 1 semana de eliminação. Os sujeitos foram subse-qüentemente cruzados 3 vezes para receber os tratamentos remanescentes, cada por 2semanas seguido de um período de 1 semana de eliminação. Cada sujeito recebeu doseoral (cápsula cega), 1 hora antes de dormir com COMPOSTO A ou placebo, ou 30 minutosantes de dormir com zolpidem ou placebo. Cada tratamento foi administrado pelo menos 2horas depois de uma refeição.
DIAGNÓSTICO E PRINCIPAIS CRITÉRIOS DE INCLUSÃO. Os sujeitos seleciona-dos para o estudo eram homens e/ou mulheres não grávidas e não Iactantes com idade en-tre 18 e 64 anos, inclusive, que regularmente (^ vezes/semana) acordavam não restaura-do ou não reanimado pelo menos pelos últimos 3 meses, causando distúrbios ou prejuízossociais, ocupacionais ou em outras áreas importantes do funcionamento diário.
AVALIAÇÕES DA EFICÁCIA E SEGURANÇA. O ponto de checagem primário nes-te estudo foi a pontuação total Questionário do Sono Restaurador-Semanalmente (RSQ-W)no fim de cada período de 2 semanas de tratamento. O RSQ-W1 abaixo, é uma medida dorelato do paciente da reanimação da manha na semana anterior no qual grandes valores dapontuação total correspondem à reanimação maior. Todos os pontos de checagem de efici-ência restantes foram considerados secundários. Dados de segurança, incluindo informaçãosobre efeitos adversos, valores clínicos laboratoriais, exames físicos, sinais vitais e eletro-cardiogramas (ECGs) foram coletados durante o estudo.
MÉTODOS ESTATÍSTICOS. O grupo de Análise Total foi usado nas análises detodos os pontos de checagem de eficiência. O Grupo de Annálise Total consistiu de todos ossujeitos randomizados que tomaram qualquer medicação do estudo e que tem uma linha debase com pelo menos 1 medida pós-linha de base em pelo menos 1 variável de eficiência. OGrupo de Análise Por-Protocolo foi usado para análise de sensibilidade de certos pontos dechecagem de eficiência conforme apropriado. O grupo de Análise Por-protocolo incluiu todosos sujeitos do grupo de Análise Total que não tinham grandes problemas de desvio de pro-tocolo. Desvio de protocolo incluíam os principais critérios de inclusão/exclusão avaliadosantes da randomizacao e principais desvios de protocolo ou violações avaliadas após a ran-domizacao. Dados parciais para os sujeitos que tomaram o tratamento incorreto (conformeum desvio de protocolo avaliado após a randomizacao) pode ser incluído na análise dosdados de segurança e consistia de todos os sujeitos randomizados que tomaram qualquermedicação do estudo.
Para o ponto de checagem de eficiência primária, cada tratamento ativo foi compa-rado ao placebo. Para cada tratamento ativo, a hipótese nula testada foi a que não haviadiferença nas médias verdadeiras para este ponto de checagem entre o tratamento ativo e oplacebo. Cada comparação foi feita no alfa nominal = 0,05 nível (unilateral), reconhecendoque a probabilidade de cometer pelo menos um erro do tipo I também poderia ser superior a0,05 mas não mais que 0,15.
RESUMO BASEADO NO MODELO. O ponto de checagem primário neste estudofoi a pontuação total RSQ-W no fim de cada período de 2 semanas de tratamento. Este pon-to de checagem foi analisado usando um modelo linear incluindo seqüência, período e tra-tamento conforme fatores fixados e sujeitos dentro de seqüência e erros de sujeitos comofatores aleatórios. Os efeitos residuais foram explorados e testados no nível nominal de 10%de significãncia. As comparações em pares foram feitos com base no modelo linear final.Este ponto estima e 90% do intervalo de confiança (Cis) para os efeitos do tratamento ajus-tado ao placebo foram construídos usando a ultima média quadrada (LS) e desvios padrõesapropriados.
RESUMO DESCRITIVO. Para cada item e pontuação total do RSQ-W, as estatísti-cas descritivas foram fornecidos por tratamento e visita.Para fins secundários/exploratórios, certos pontos de checagem de eficiência se-cundários foram analisados com procedimentos estatísticos baseados em modelo. Para ca-da um destes pontos de checagem, a hipótese nula foi aquela que não tinha diferença namédia verdadeira entre o tratamento ativo e o placebo. A hipótese alternativa corresponden-te foi aquela que não havia diferença nas médias verdadeiras a favor do tratamento ativocomparado ao placebo, com a compreensão de que a direção da hipótese alternativa unila-teral depende da direção do ponto de checagem sendo testado (isto é, a direção da hipótesealternativa unilateral é específica para o ponto de checagem). Todas as comparações sãoconsideradas secundárias/exploratória, e cada foi feita no alfa nominal = 0,05 nível (unilate-ral). Nenhum ajuste de comparação múltiplo foi feito.
Todos os pontos de checagem de eficiência secundários foram resumidos descriti-vamente. Para fins secundários/exploratórios, procedimentos estatísticos baseados em mo-delos apropriados similares àqueles para os pontos de checagem primários foram usadospara analisar as seguintes escalas e sub-escalas:
- Questionário do Sono Restaurados - Diário (RSQ-D, abaixo): médias semanais daPontuação Total;
- Conseqüências diurnas do Questionário do sono (DCSQ): Pontuação Total;
- Avaliação Multidimensional da Fadiga (MAF): índice de Fadiga Global, Sub-escalade Impacto;
- Questionário do Sono Subjetivo (SSQ): Qualidade do sono;
- Escala de Debilidade de Sheehan (SDS): Pontuação Total;
- SF-36v2: Resumo do Componente Mental, Resumo do Componente Físico, Sub-escala de vitalidade;
- Impressão Global Clínica de Mudança (CGIC): Pontuação de status; e
- Impressão Global do paciente de Mudança (CGIC): Pontuação de status.
Questionário do Sono Restaurador (Semanalmente)
□ 3 Não Respondido
As questões abaixo são sobre como você se sentiu quando você acordou e iniciouseu dia durantes os DIAS PASSADOS. Quando responder às questões pense como você sesentiu cerca de trinta minutos após sair da cama para iniciar seu dia.
Para cada questão, por favor S a opção que melhor indica como você se sente (Sapenas uma opção por questão).
Durante os últimos 7 dias, Nem Um Algum Muito Completamentequando você acordou e ini- um pouco (3) (4) (5)ciou seu dia, o quanto você pouco (2)se sentiu... (1)1. Cansado?
2. Sonolento?
3. De bom humor?
4. Descansado?
5. Reanimado ou restaura-do?
6. Pronto para iniciar seudia?
7. Enérgico?
8. Mentalmente alerta?
9. Irritado?
Questionário do Sono Restaurador (RSQ)
□ 3 Não RespondidoΞ Inglês (US)
Método de administração:
□ 1 O próprio
□ 2 Assistido
Por favor complete este questionário sobre meia-hora após você levantar de manhãe começar o dia. Tente completar a pesquisa com o mínimo de distração possível. Nós que-remos saber como você se sentia todos os dias mesmo que você tenha se sentido do mes-mo jeito todos os dias.
1. Que horas você acorda e inicia seu dia?
Hora Minutos
2. Que horas são neste momento?Hora Minutos
Para cada pergunta, por favor S a opção que melhor indica como você se sente {/apenas uma opção por questão).O quanto você se sentiu... Nem Um Algum Muito Completamente
um pouco (3) (4) (5)pouco (2)(1)
3. Cansado?
4. Sonolento?
5. De bom humor?6. Descansado?
7. Reanimado ou restaurado?
8. Pronto para iniciar seu dia?
9. Enérgico?
10. Mentalmente alerta?
11. Irritado?
RESULTADOS
DISPOSIÇÃO DO SUJEITO E DEMOGRAFIA. Um total de 149 sujeitos foram sele-cionados e 58 sujeitos foram avaliados para o tratamento. Destes, os tratamentos comCOMPOSTO A 50 mg e zolpidem foram completados por 51 sujeitos e tratamentos comCOMPOSTO A 25 mg e placebo foram completados por 50 sujeitos. Um total de sujeitosdescontinuaram o tratamento deste estudo.
RESULTADOS DA EFICÁCIA.Com relação ao parâmetro de eficácia primário, o va-lor da média estimada (Média LS) para a Pontuação Total RSQ-W para o grupoCOMPOSTO A com dose de 25 mg (63,6) foi estatisticamente significativamente diferentedo placebo (58,8) e zolpidem (57,7) e a média LS para o grupo COMPOSTO A com dose de25 mg (62,5) foi estatisticamente significativamente diferente do zolpidem. Zolpidem não foiestatisticamente significativamente diferente do placebo e o COMPOSTO A 50 mg não foiestatisticamente significativamente diferente da dose de 25 mg.
Para os parâmetros de eficiência secundários, a Pontuação Total RSQ-D na sema-na 2 não mostrou diferenças significativas estatisticamente do placebo para as doses doCOMPOSTO A. A dose de 25 mg do COMPOSTO A (61,5) foi estatisticamente significati-vamente diferente do zolpidem (57,7). As pontuações DCSQ (variando de 85,7 a 87,6, emuma escala de 0 a 100) onde um indicativo de bom funcionamento diurno para todos os gru-pos de tratamento; nenhum dos tratamentos foi estatisticamente significativamente diferentedo placebo. Para os índices MAF na Semana 2, a pontuação , as pontuações da Sub-escalade impacto eram baixas (indicando um baixo impacto da fatiga) e o equivalente em todos osgrupos de tratamento; as doses do COMPOSTO A não foram estatisticamente significativa-mente diferentes do placebo. O índice de Fadiga Global foi baixo em todos os grupos detratamento, com as menos médias LS observadas no COMPOSTO A 25 mg e 50 mg (11,3e 12,4, respectivamente), mas não estatisticamente significativamente diferentes do placebo(13,4). As pontuações SSQ foram estatisticamente significativamente maiores para a dosedo COMPOSTO A 25 mg (média LS de 76,8) comparada com placebo (média LS de 73,3) ePontuação Total SDS na Semana 2 foi estatisticamente significativamente menor (indicandomenor debilidade) para o grupo do COMPOSTO A 25 mg (3,4) comparado com o placebo(4,5). Nenhuma diferença estatisticamente significativa do placebo foi observada para osResumos dos Componentes Físicos e Mentais do SF-36v2, mas uma diferença significativado placebo (60,2) na medida da Vitalidade foi observada para o grupo do COMPOSTO A 25mg (66,0). Nenhuma diferença estatisticamente significativa entre as doses do COMPOSTOA 25 mg e 50 mg (3,0 e 3,1, respectivamente) e placebo (3,3) foi observada no CGIC naSemana 2. Com base na pontuação PGIC, todos os grupos de tratamento relataram melho-ra mínima sem diferenças significativas de tratamento. Com relação à Escala de Funciona-mento noturna, sujeitos nos grupos de dose do COMPOSTO A geralmente relataram melhorfuncionamento do que enquanto tomavam placebo e um nívei similar de funcionamentoquando tomavam zolpidem.
CONCLUSÕES
O ligante α2δ, ácido (3S,4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético, demons-trou um efeito positivo no tratamento em relação ao placebo em sujeitos com sono não res-taurador no ponto de checagem primário, o RSQ-W. Zolpidem não foi diferente do placebo.As descobertas no ponto de checagem primário foram apoiadas pelos resultados similaresobtidos nos parâmetros de eficiência secundários. Todos os tratamentos foram bem tolera-dos; nenhum efeito adverso sério foi relatado e nenhuma mudança clinicamente significati-va da avaliação foi observada nos valores laboratoriais, medidas de sinais vitais o resultadosde ECG.
Conforme usado nesta especificação e nas reivindicações em anexo, artigos nosingular como "um", "uma", "o" e "a", podem ser referir a um objeto no singular ou a váriosobjetos a menos que o contexto claramente indique o contrário. Portanto, por exemplo, refe-rência a uma composição contendo "um composto" pode incluir um único composto ou doisou mais compostos. Todas as faixas numéricas descritas aqui tem um ou mais pontos inclu-indo os pontos e todos os valores numéricos entre eles. A descrição acima tem a intençãode ser ilustrativa e não restritiva. Muitas modalidades ficaram claras para os profissionais daárea que lerem a descrição acima. Portanto, o escopo da invenção deve ser determinadocom referência às reivindicações em anexo e incluem o escopo total dos equivalentes aosquais estas reivindicações estão intituladas. As citações de todos os artigos e referências,incluindo patentes, pedidos de patentes e publicações, estão aqui incorporados por referên-cia em sua totalidade e para todos os fins.
Claims (10)
1. Método para tratar um sujeito sofrendo de sono não restaurador, o método estáCARACTERIZADO por compreender a administração de uma quantidade terapeuticamenteefetiva de um composto ou um de seus sais farmaceuticamente aceitável, o composto sen-do um ligante alfa-2-delta.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato do com-posto ser um γ-aminoácido ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato do com-posto ser gabapentina ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
4. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato do com-posto ser um pregabalina ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
5. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato do com-posto ser representado pela fórmula 1 ou fórmula 1A,<formula>formula see original document page 17</formula>ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis onde:R é hidrogênio ou um alquil reto ou ramificado possuindo de 1 a 4 átomos de carbono;R1 a R14 são selecionados independentemente de hidrogênio, alquil ramificado oureto de 1 a 6 átomos de carbono, fenil, benzil, flúor, cloro, bromo, hidroxi, hidroximetil, ami-no, aminometil, trifluormetil, -CO2H, -CO2R151 -CH2CO2H, -CH2CO2R15, ou -OR15, onde R15é um alquil ramificado ou reto de 1 a 6 átomos de carbono, fenil ou benzil, e R1 a R8 nãosão simultaneamente hidrogênio.
6. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato do com-posto ser ácido (3S,4S)-(1-aminometil-3,4- dimetil-ciclopentil)-acético ou seu sal farmaceuti-camente aceitável.
7. Método, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato do com-posto ser um B-aminoácido ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8,CARACTERIZADO pelo fato do método também compreender o diagnóstico do sujeito comsono não restaurador.
9. Uso de um composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo comqualquer uma das reivindicações de 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de ser para o trata-mento de sono não restaurador.
10. Uso de um composto ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de acordo comqualquer uma das reivindicações de 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de ser para a pre-paração de um medicamento para o tratamento de sono não restaurador.
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