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BRPI0619268A2 - compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas, método para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de h3, uso dos compostos e método para o tratamento ou prevenção de obesidade e de diabetes do tipo ii em um ser humano ou animal - Google Patents

compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas, método para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de h3, uso dos compostos e método para o tratamento ou prevenção de obesidade e de diabetes do tipo ii em um ser humano ou animal Download PDF

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BRPI0619268A2
BRPI0619268A2 BRPI0619268-8A BRPI0619268A BRPI0619268A2 BR PI0619268 A2 BRPI0619268 A2 BR PI0619268A2 BR PI0619268 A BRPI0619268 A BR PI0619268A BR PI0619268 A2 BRPI0619268 A2 BR PI0619268A2
Authority
BR
Brazil
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piperidin
yloxy
indol
isopropyl
methanone
Prior art date
Application number
BRPI0619268-8A
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English (en)
Inventor
Matthias Nettekoven
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37814240&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BRPI0619268(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of BRPI0619268A2 publication Critical patent/BRPI0619268A2/pt

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Abstract

COMPOSTOS, PROCESSO PARA A SUA MANUFATURA, COMPOSIçõES FARMACêUTICAS, MéTODO PARA O TRATAMENTO E/OU PREVENçãO DE ENFERMIDADES QUE ESTAO ASSOCIADAS COM A MODULAçãO DE RECEPTORES DE H3, USO DOS COMPOSTOS E MéTODO PARA O TRATAMENTO OU PREVENçãO DE OBESIDADE E DE DIABETES DO TIPO II EM UM SER HUMANO OU ANIMAL. A presente invenção refere-se a compostos de fórmula I, onde R^1^ a R^4^e G são como definidos na descrição e reivindicações e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Os compostos são úteis para o tratamento e/ou prevenção de doenças que estão associadas com a modulação de receptores H3.

Description

COMPOSTOS, PROCESSO PARA A SUA MANUFATURA, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS, MÉTODO PARA O TRATAMENTO E/OU PREVENÇÃO DE ENFERMIDADES QUE ESTÃO ASSOCIADAS COM A MODULAÇÃO DE RECEPTORES DE H3, USO DOS COMPOSTOS E MÉTODO PARA O TRATAMENTO OU PREVENÇÃO DE OBESIDADE E DE DIABETES DO TIPO II EM UM SER HUMANO OU ANIMAL
A presente invenção refere-se a novos derivados indol-2-il amida 1,5-substituidos, sua manufatura, composições farmacêuticas que os contém e seu uso como medicamentos. Os compostos ativos da presente invenção são úteis no tratamento de obesidade e suas desordens.
Em particular, a presente invenção refere-se a compostos da fórmula geral
<formula>formula see original document page 2</formula>
onde
R1 é selecionado do grupo consistindo de alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, cicloalquila, cicl.oalquilalquila inferior, hidroxialquila inferior, alcóxi alquila inferior, alquilsulfanilalquila inferior, dialquilaminoalquila inferior, dialquilcarbamoilalquila inferior, fenila não substituída ou substituída com um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila inferior, halogenoalcóxi inferior e hidroxialquila inferior, fenilalquila inferior, em que o anel fenila pode ser não-substituído ou substituído por um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila inferior, halogênio, alcóxi inferior e hidroxialquila inferior, heteroarilalquila inferior, onde o anel heteroarila pode ser não-substituido ou substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila inferior, halogênio, alcóxi inferior e hidroxialquila inferior e heterociclilalquila inferior, em que o anel heterociclila pode ser não-substituido ou substituído com um ou dois grupos de alquila inferior.
R2 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, cicloalquila, cicloalquilalquila inferior, hidroxialquila inferior, alcóxi alquila inferior, alquilsulfanilalquila inferior, dialquilaminoalquila inferior, dialquilcarbamoilalquila inferior, fenila não- substituída ou substituída com um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila inferior, halogenoalcóxi inferior e hidroxialquila inferior,
fenilalquila inferior, em que o anel fenila pode ser não- substituído ou substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila inferior, halogênio, alcóxi inferior e hidroxialquila inferior, heteroarilalquila inferior, onde o anel heteroarila pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila inferior, halogênio., alcóxi inferior e hidroxialquila inferior e heterociclilalquila, em que o anel heterociclila pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos alquilas inferiores; ou R1 e R2 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterociclico saturado ou parcialmente insaturado 4-, 5-, 6- ou 7 membros opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, dito anel saturado ou parcialmente saturado sendo não-substituido ou substituído por um, dois ou três grupos independentemente selecionados de alquila inferior, halogênio, halogenoalquila, hidroxi, hidroxialquila inferior, alcóxi inferior, oxo, fenila, benzila, piridila e carbamoila, ou sendo condensado com um anel fenila, dito anel fenila sendo não-substituído ou substituído por um, dois ou três grupos independentemente selecionados de alquila inferior, alcóxi inferior ou halogênio.
R3 é selecionado do grupo consistindo de hidroxialquila inferior, cianoalquila inferior, alcóxi carbonila inferior, fenilsulfonila onde o anel fenila pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila inferior, halogeno, ciano, halogenoalquila inferior, alcóxi inferior, halogenoalcóxi inferior e hidroxialquila inferior; fenila não-substituída ou substituída com um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila inferior, halogeno, halogenoalquila inferior, ciano, alcóxi inferior, halogenoalcóxi inferior e hidroxialquila inferior; fenilalquila inferior, onde o anel fenila pode ser não-substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila inferior, halogeno, halogenoalquila inferior, ciano, alcóxi inferior, halogenoalcóxi inferior e hidroxialquila inferior; e heteroarila não-substituída ou substituída com um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila inferior, alcóxi inferior, halogeno, halogenoalquila inferior, halogenoalcóxi inferior, morfolino e ciano.
R4 é hidrogênio ou halogênio.
G é um grupo selecionado de
<formula>formula see original document page 5</formula>
onde
m é 0, 1 ou 2;
R5 é selecionado de alquila inferior, halogenoalquila inferior, cicloalquila, halogenocicloalquila, cicloalquilalquila inferior e fenilalquila inferior;
n é 0, 1 ou 2;
R6 é alquila inferior;
p é 0, 1 ou 2;
q é 0, 1 ou 2;
A é selecionado de CR12R12', O e S; R7, R7', R8, R8', R9, R9', R12 e R12' independentemente entre si são selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, alquila inferior, hidroxi, halogênio e dialquilamino, ou R8 e R12 conjuntamente formam uma dupla ligação;
R10 é alquila inferior;
R11 é C3-C6-alquila; e seus sais f armaceuticamente aceitáveis.
Os compostos da fórmula I são antagonistas e/ou agonistas inversos do receptor histamina 3 (receptor H3).
(2-(4-imidazolil) etilamina) histamina é um dos neurotransmissores aminérgicos que estão amplamente distribuídos pelo corpo, e.g. no trato gastrointestinal (Burks 1994 in Johnson L.R. ed., Physiology of the Gastrointestinal Tract, Raven Press, NY, pp. 211 - 242). Histamina regula uma variedade de eventos patofisiológicos digestivos como secreção de ácido gástrico, motilidade intestinal (Leurs et al., Br J. Pharmacol. 1991, 102, pp 179-185),respostas vasomotoras, respostas inflamatórias intestinais e reações alérgicas (Raithel et al., Int. Arch. Allergy Immunol. 1995, 108, 127-133). No cérebro dos mamíferos, histamina é sintetizada nos corpos celulares histaminérgicos que são encontradas centralmente no núcleo tuberomamilar do hipotálamo basal posterior. De lá os corpos celulares histaminérgicos projetam para várias regiões do cérebro (Panula et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1984, 81, 2572-2576; Inagaki et al., J. Comp. Neurol 1988, 273, 283 - 300).
De acordo com o conhecimento atual, a histamina intermedia todas suas ações nos SNC e periférico através de quatro receptores de histamina distintos, os receptores de histamina H1, H2, H3 e H4.
Os receptores H3 estão predominantemente localizados no sistema nervoso central (SNC). Como um autoreceptor, os receptores H3 constitutivelmente inibem a síntese e secreção de histamina dos neurônios histaminérgicos (Arrang et al., Nature 1983, 302, 832-837; Arrang et al., Neuroscience 1987, 23, 149-157). Como heteroreceptores, os receptores H3 também modulam a liberação de outros neurotransmissores tais como acetilcolina, dopamina, serotonina e norepinefrina entre outros, em ambos o sistema nervoso central e nos órgãos periféricos tais como pulmões, sistema cardiovascular e trato gastrointestinal (Clapham & Kilpatrik, Br. J. Pharmacol. 1982, 107, 919- 923; Bleina et al. in The Histamine H3 Receptor (Leurs RL e Timmermann H eds, 1998, pp 27-40, Elsevier, Amsterdam, The Netherles)). Receptores H3 são constitutivelmente ativos, significando que mesmo sem histamina exógena o receptor é tonicamente ativado. No caso de um receptor inibitório tal como o receptor H3, esta inerente atividade causa inibição tônica da liberação do neurotransmissor. Portanto pode ser importante que um antagonista H3R tivesse também atividade agonista inversa para bloquear os efeitos histamínicos exógenos e mudar o receptor de sua forma constitutivelmente ativa (inibitória) para um estado neutro.
A ampla distribuição dos receptores H3 no SNC dos mamíferos indica o papel fisiológico deste receptor. Portanto, tem sido proposto o potencial terapêutico como desenvolvimento de nova droga no alvo de varias indicações.
A administração de ligantes H3R - como antagonistas, agonistas inversos, agonistas ou agonistas parciais - pode influenciar os níveis de histamina ou a secreção de neurotransmissores no cérebro e a periferia e portanto pode ser útil no tratamento de inúmeras desordens. Tais desordens incluem obesidade (Masaki et al; Endocrinol. 2003, 144, 2741-2748; Hancock et al., European J. of Pharmacol. 2004, 487, 183-197), desordens cardiovasculares tais como infarto agudo do miocárdio, demência e desordens cognitivas tais como transtorno do déficit de atenção e hiperatividade (TDA/H) e doença de Alzheimer, desordens tais como esquizofrenia, depressão, epilepsia, doença de Parkinson e ataque ou convulsões, desordens do sono, narcolepsia, dor, desordens gastrointestinais, disfunção vestibular como Morbus Meniere, abuso de medicamento e doença de movimento (Timmermann, J. Med. Chem. 1990, 33, 4- 11) ·
É portanto um objeto da presente invenção prover respectivos agonistas inversos dos antagonistas seletivos de receptores H3 diretamente atuantes. Tais antagonistas / agonistas inversos são úteis como substâncias terapeuticamente ativas, particularmente no tratamento e/ou prevenção de doenças que são associadas com a modulação dos receptores H3.
Na presente invenção o termo alquila, isoladamente ou em combinação com outros grupos, refere-se a radical hidrocarboneto alifático ramificado ou saturado monovalente de cadeia reta de um ou vinte átomos de carbono, preferivelmente 1 a 16 átomos de carbono, mais preferivelmente 1 a 10 átomos de carbono.
O termo "alquila inferior" ou "C1-C8-alquila", isoladamente ou em combinação, significa uma cadeia reta ou grupo alquila de cadeia ramificada com 1 a 8 átomos de carbono, preferivelmente um grupo alquila de cadeia reta ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono e particularmente preferencialmente um grupo alquila de cadeia reta ou ramificada com 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquila C1-C8 de cadeia reta ou ramificada são metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, tert-butila, as pentilas isoméricas, as hexilas isoméricas, as heptilas isoméricas e as octilas isoméricas, preferencialmente metila e etila e mais preferivelmente metila.
O termo "alquenila inferior" ou "C2-8-alquenila", isoladamente ou em combinação, significa um radical hidrocarboneto cadeia reta ou ramificada compreendendo uma ligação olefinica e superior a 8, preferivelmente superior a 6, particularmente preferivelmente superior a 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos são etenila, 1-propenila, 2- propenila, isopropenila, 1-butenila, 2-butenila, 3- butenila, e isobutenila. Um exemplo preferencial é 2- propenila.
O termo "alquinila inferior" ou "C2-8-alquinila", isoladamente ou em combinação, significa um resíduo de hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada compreendendo uma ligação tripla e acima de 8, preferencialmente acima de 6, particularmente preferivelmente acima de 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquinila são etinila, 1- propinila, ou 2-propinila. Um exemplo preferencial é 2- propinila.
O termo "cicloalquila" ou "C3-7-cicloalquila" denota um grupo carbociclico saturado contendo de 3 a 7 átomos de carbono, tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila ou cicloheptila. Especialmente preferenciais são ciclopropila, ciclopentila, e ciclohexila.
O termo "cicloalquilalquila" ou "C3-7-cicloalquil- C1-e-alquila" refere-se a grupos alquila inferiores como definido acima onde pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila é substituído por cicloalquila. Um exemplo preferencial é ciclopropilmetila.
O termo "alcóxi" refere-se ao grupo R'-0-, onde R' é alquila inferior e o termo "alquila inferior" tem o significado descrito anteriormente. Exemplos de grupos alcóxi inferiores são, e.g., metóxi, etóxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi e tert-butoxi, preferivelmente metóxi e etóxi e mais preferivelmente metóxi.
O termo "alcóxi alquila inferior" ou "C1-8-alcóxi- C1-6-alquila" refere-se a grupos alquila inferiores como definido acima, onde pelo menos um dos átomos de hidrogênio dos grupos alquila inferiores são substituídos por um grupo alcóxi , preferivelmente metóxi ou etóxi. Entre os grupos alcóxi alquila inferiores preferenciais estão 2-metóxietila ou 3-metóxipropila. O termo "alquilsulfanila" ou "C1-8- alquilsulfanila" refere-se ao grupo R'-S-, onde R'é alquila inferior e o termo "alquila inferior" tem o significado descrito anteriormente. Exemplos de grupos alquilsulfanilas são e.g. metilsulfanila ou etilsulfanila.
O termo "alquilsulfanilalquila inferior" ou "C1-8- alquilsulfanil-C1-8-alquila" refere-se a grupos alquila inferiores como definido acima onde pelo menos um dos átomos de hidrogênio dos grupos alquila inferiores é substituído por um grupo alquilsulfanila, preferivelmente metilsulfanila. Um exemplo para o grupo preferencial alquilsulfanilalquila inferior é 2-metilsulfaniletila.
O termo "alquilsulfonila" ou "alquilsulfonila inferior" refere-se ao grupo R'-S(O)2-, onde R' é alquila inferior e o termo "alquila inferior" tem o significado descrito anteriormente. Exemplos de grupos alquilsulfonilas são e.g. metilsulfonila ou etilsulfonila.
O termo "halogênio" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo, com flúor, cloro e bromo sendo preferenciais.
O termo "halogenoalquila inferior" ou halogeno- C1-e-alquila refere-se a grupos alquila inferiores como definido acima onde pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila inferior é substituído por um átomo de halogênio, preferivelmente flúor ou cloro, mais preferivelmente flúor. Entre os grupos alquila inferiores halogenados estão trifluorometila, difluorometila, fluorometila e clorometila, com trifluorometila sendo especialmente preferencial. O termo "halogenoalcóxi inferior" ou "halogeno- C1-9-alcóxi" refere-se a grupos alcóxi inferiores como definidos acima, onde pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alcóxi é substituido por um átomo de halogênio, preferivelmente flúor ou cloro, mais preferivelmente flúor. Entre os grupos alquila inferiores halogenados preferenciais estão trifluoromêtóxi, difluorometóxi, fluorometóxi e clorometóxi, com trifluoromêtóxi sendo especialmente preferencial.
O termo "hidroxialquila inferior" ou "hidroxi-C1- 8-alquila" refere-se a grupos alquila inferiores como acima definidos onde pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila inferior é substituido por um grupo hidroxila. Exemplos de grupos hidroxialquila inferiores são hidroximetila ou hidroxietila.
O termo "dialquilamino" refere-se ao grupo -NR'R, onde R' e R são alquila inferior e o termo "alquila inferior" tem o significado descrito anteriormente. Um grupo dialquilamino preferencial é dimetilamino.
O termo "dialquilaminoalquila inferior" ou "C1-8- dialquilamino-C1-8-alquila" refere-se a grupos alquila inferiores como acima definidos onde pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila inferior é substituido por um grupo dialquilamino, preferivelmente dimetilamino. Um grupo dialquilaminoalquila inferior preferencial é 3-dimetilaminopropila.
O termo "alcanoila inferior" refere-se ao grupo - CO-R' onde R' é alquila inferior e o termo "alquila inferior" tem o significado descrito anteriormente. Preferencialmente é um grupo CO-R', onde R' é metila, significando um grupo acetila.
O termo "alcóxi carbonila inferior" ou "C1-8- alcóxi carbonila" refere-se ao grupo -COOR', onde R' é alquila inferior e o termo "alquila inferior" tem o significado descrito anteriormente. Preferencialmente é um grupo -COOR' , onde R' é metila.
O termo "carbamoila" refere-se ao grupo -CO-NH2.
O termo "dialquilcarbamoila" ou "C1-8 diaquilcarbamoila" refere-se ao grupo -CO-NR'R onde R' e R" são alquila inferiores e o termo " alquila inferior" tem o significado descrito anteriormente. Um grupo dialquilcarbamoila preferencial é dimetilcarbamoila.
O termo "dialquilcarbamoilalquila inferior" ou "C1-8-dialquilcarbamoil-C1-8-alquila" refere-se a grupos alquila inferiores como definido acima onde pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila inferior é substituído por um grupo dialquilcarbamoila como aqui definido. Um grupo dialquilcarbamoilalquila preferencial é dimetilcarbamoilmetila.
O termo "fenilalquila inferior" ou "fenil-C1-8- alquila" para grupos alquila inferiores como acima definido onde pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila inferior é substituído por um grupo fenila. Grupos fenilalquila inferiores preferenciais são benzila ou fenetila.
O termo "heteroarila" refere-se a um anel aromático de 5- ou 6- membros que pode abranger um, dois ou três átomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre.
Exemplos de grupos heteroarilas são por e.g. furila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, tienila, isoxazolila, tioazolila, isotiazolila, oxazolila, imidazolila, ou pirrolila. Especialmente preferenciais são furila, tienila, pirimidila e piridila. Mais preferenciais são furila e piridila.
O termo "heteroarilalquila" ou "heteroaril-Ci-8- alquila" refere-se a grupos alquila inferiores como acima definido onde pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila inferior é substituído por um grupo heteroarila como acima definido.
O termo "heterociclila" é substituído por grupo heteroarila como definido acima.
O termo "heterociclila" refere-se a anel saturado ou parcialmente insaturado de 5- ou 6- membros que pode compreender um, dois ou três átomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e/ou enxofre. Exemplos de anéis heterocíclicos incluem um, dois ou três átomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e/ ou enxofre. Exemplos de anéis heterocíclicos incluem piperidinila, piperazinila, azepinila, pirrolidinila, pirazolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, oxazolidinila, isoxazolidinila, morfolinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, tiadiazolilidinila, dihidrofurila, tetrahidrofurila, dihidropiranila, tetrahidropiranila e tiomorfolinila. Um grupo preferencial é piperidinila.
O termo "heterociclilalquila inferior" ou "heterociclila-Ci-s-alquila" refere-se a grupos alquila como acima definidos onde pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo de alquila inferior é substituído por um grupo heterocíclico como acima definido.
0 termo "forma um anel heterocíclico saturado de 4-, 5-, 6- ou 7- membros opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado de nitrogênio, oxigênio ou enxofre" refere-se a anel heterocíclico saturado, que pode opcionalmente conter um átomo adicional de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, tais como azetidinila, pirrolidinila, imidazolidinila, pirazolidinila, oxazolidinila, isoxazolidinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, ou azepanila. Um "anel heterocíclico parcialmente insaturado de 4-, 5-, 6- ou 7- membros" significa um anel heterocíclico como definido acima que contem uma dupla ligação, e.g. 2,5-dihidropirrolila ou 3,6-dihidro-2H- piridinila. O anel heterocíclico pode ser não-substituído ou substituído por um, dois ou três grupos independentemente selecionados de alquila inferior, alcóxi inferior e oxo.
O anel heterocíclico pode também ser condensado com um anel fenila, dito anel fenila sendo não-substituído ou substituído por um, dois ou três grupos independentemente selecionados de alquila inferior, alcóxi inferior e halogênio.
Um exemplo de tal anel heterocíclico condensado é 3,4-dihidro-lH-isoquinolina.
O termo "oxo" significa que o átomo de carbono do anel heterocíclico pode ser substituído por =0, desta maneira significando que o anel heterociclico pode conter um ou mais grupos (-CO-) carbonila.
O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a aqueles sais que retém a efetividade biológica e propriedades de bases livres ou ácidos livres, os quais não são biologicamente ou de outra maneira indesejáveis.
Os sais são formados com ácidos inorgânicos tais como ácido hidroclórico, ácido hidrobromico, ácido sulfúrico, ácido nitrico, ácido fosfórico e análogos, preferencialmente ácido hidroclórico e ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido salicilico, ácido succinico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinamico, ácido meelico, ácido metanosulfonico, ácido etanosulfonico, ácido p-toluenosulfonico, ácido salicilico, N-acetilcisteina, e análogos. Em adição estes sais podem ser preparados pela adição de uma base inorgânica ou uma base orgânica ao ácido livre. Sais derivados de uma base inorgânica incluem, mas não limitadamente, o sódio, potássio, litio, amônia, cálcio, sais de magnésio e análogos.
Sais derivados de bases orgânicas incluem, mas não se limitam a sais de aminas primária, secundária e terciária, aminas substituídas incluindo aminas substituídas que ocorrem naturalmente, aminas cíclicas e resinas trocadoras de íons básicas, tais como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N- etilpiperidina, piperidina, resinas poliminas e análogas.
0 composto da fórmula I pode também estar presente na forma de zwitterions (íons dipolares). Sais de compostos da fórmula I farmaceuticamente aceitáveis particularmente preferenciais são os sais hidrocloretos.
Os compostos da fórmula I podem também ser solvatados, e.g. hidratados. A solvatação pode ser efetuada no curso do processo de fabricação ou pode ocorrer por exemplo como uma conseqüência das propriedades higroscópicas de um composto inicialmente anidro da fórmula I (hidratação). 0 termo sais farmaceuticamente aceitáveis também inclui solvatos fisiologicamente aceitáveis.
Isômeros são compostos que tem fórmula molecular idêntica, mas que diferem na natureza ou na seqüência da ligação de seus átomos ou no arranjo dos seus átomos no espaço.
Isômeros que diferem no arranjo de seus átomos no espaço são denominados "estereoisomeros". Estereoisomeros que não são imagens espelhadas uma da outra são denominadas xMiastereoisomeros" e estereoisomeros que são imagens espelhadas não superimpostas são denominadas "enantiomeros", ou algumas vezes isômeros óticos.
O átomo de carbono ligado a quatro substituintes não idênticos é denominado "centro quiral".
Em detalhe, a presente invenção refere-se a compostos da fórmula geral onde
R1 é selecionado do grupo consistindo de alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, cicloalquila, cicloalquilalquila inferior
hidroxialquila inferior,
alcóxi alquila inferior,
alquilsulfanilalquila inferior,
dialquilaminoalquila inferior,
dialquilcarbamoiIaIquiIa inferior,
fenila não-substituida ou substituída com um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila inferior, halogenoalcóxi inferior, e hidroxialquila inferior, fenilalquila inferior onde o anel fenila pode ser não- substituído ou substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila inferior, halogênio, alcóxi inferior e hidroxialquila inferior, heteroarilalquila inferior onde o anel heteroarila pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila inferior, halogênio, alcóxi inferior ou hidroxialquila inferior e heterociclilalquila inferior onde o anel heterocíclico pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos alquila inferiores;
é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, cicloalquila, cicloalquilalquila inferior, hidroxialquila inferior, alcóxi alquila inferior, alquilsulfanilalquila inferior, dialquilaminoalquila inferior, dialquilcarbamoilalquil inferior, fenilas não substituídas ou substituídas com um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila inferior, halogenoalcóxi e hidroxialquila inferior, fenilalquila inferior onde o anel fenila pode ser não- substituído ou substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila inferior, alcóxi inferior e hidroxialquila inferior, heteroarilalquila inferior onde o anel heteroarila pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila inferior, halogênio, alcóxi inferior e hidroxialquila inferior, e heterociclilalquila inferior onde o anel heterociclila pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos alquila inferior; ou
R1 e R2 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado com 4-, 5-, 6- ou 7- membros opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, dito anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado sendo não-substituído ou substituído por um, dois ou três grupos independentemente selecionados de alquila inferior, halogênio, halogenoalquila, hidróxi, hidroxialquila inferior, alcóxi inferior, oxo, fenila, benzila, piridila e carbamoila, ou sendo condensado com um anel fenila sendo não-substituido ou substituído por um, dois ou três grupos independentemente selecionados de alquila inferior, alcóxi inferior e halogênio;
R3 é selecionado do grupo consistindo de hidroxialquila inferior, cianoalquila inferior, alcóxi carbonila inferior, fenilsulfonila onde o anel fenila pode ser não-substituido ou substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila inferior, halogênio, ciano, halogenoalquila inferior, alcóxi inferior, halogenoalcóxi inferior e hidroxialquila inferior;
fenila não-substituída ou substituída com um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila inferior, halogênio, halogenoalquila inferior, ciano, alcóxi inferior, halogenoalcóxi inferior e hidroxialquila inferior;
R3 fenilalquila inferior, onde o anel fenila pode ser não- substituído ou substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila inferior, halogênio, halogenoalcóxi inferior, ciano, alcóxi inferior, halogenoalcóxi inferior e hidroxialquila inferior; e
heteroarila não-substituída ou substituída com um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila inferior, alcóxi inferior, halogênio, halogenoalquila inferior, halogenoalcóxi inferior, morfolina e ciano;
R4 é hidrogênio ou halogênio;
G é um grupo selecionado de <formula>formula see original document page 21</formula>
onde
m é 0, 1 ou 2;
R5 é selecionado de alquila inferior, halogenoalquila inferior, cicloalquila, halogenocicloalquila, cicloalquilalquila inferior e fenilalquila inferior;
η é 0, 1 ou 2;
R6 é alquila inferior;
p é 0, 1 ou 2;
q é 0, 1 ou 2;
A é selecionado de CR12R12', O e S;
R7, R7', R8, R8', R9, R9' R12 e R12' independentemente entre si são selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, alquila inferior, hidroxi, halogênio e dialquilamino, ou
R8 e R12 conjuntamente formam uma dupla ligação;
R10 é a alquila inferior;
R11 é C3-C6-alquila;
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Preferencialmente são compostos da fórmula de acordo com a presente invenção, onde R1 e R2 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4-, 5-, 6- ou 7- membros opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, dito saturado ou parcialmente insaturado anel heterocíclico sendo não-substituído ou substituído por um, dois ou três grupos independentemente selecionados de alquila inferior, halogênio, halogenoalquila, hidróxi, hidroxialquila inferior, alcóxi inferior, oxo, fenila, benzila, piridila e carbamoila, ou sendo condensado com um anel fenila, dito anel fenila sendo não-substituído ou substituído por um, dois ou três grupos independentemente selecionados de alquila inferior, alcóxi inferior e halogênio.
Mais preferivelmente são compostos de fórmula I de acordo com a invenção, onde R1 e R2 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico selecionado do grupo consistindo de morfolina, piperidina, 2,5-dihidropirrole, pirrolidina, azepano, piperazina, azetidina, tiomorfolina e 3,6-dihidro- 2H-piridina, dito anel heterocíclico sendo não-substituído ou substituído por um, dois ou três grupos independentemente selecionados de alquila inferior, halogênio, halogenoalquila, hidroxi, alcóxi inferior, oxo, fenila, benzila, piridila e carbamoila, ou sendo condensado com um anel fenila, dito anel fenila sendo não-substituído ou substituído por um, dois ou três grupos independentemente selecionados de alquila inferior, alcóxi inferior e halogênio. Ainda mais preferivelmente, R1 e R2 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterociclico selecionado do grupo consistindo de morfolina, piperidina, 4-hidroxi-4-metilpiperidina, 4,4- difluoropiperidina e pirrolidina.
Mais preferivelmente, R1 e R2 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam uma morfolina ou anel 4,4-difluoropiperidina.
Compostos preferenciais da fórmula I da presente invenção são também compostos da fórmula I, onde R1 é selecionado do grupo consistindo de alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, cicloalquila, cicloalquilalquila inferior, hidroxialquila inferior, alcóxi alquila inferior, alquilsulfanilalquila inferior, dialquilaminoalquila inferior, dialquilcarbamoilalquila inferior,
fenila não-substituida ou substituída com um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila inferior, halogenoalcóxi inferior, ou hidroxialquila inferior, fenilalquila inferior onde o anel fenila pode ser não- substituído ou substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila inferior, halogênio, alcóxi inferior e hidroxialquila inferior, heteroarilalquila inferior, onde o anel heteroarila pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila inferior, halogênio, alcóxi inferior ou hidroxialquila inferior e heterociclilalquila inferior onde o anel heterociclico pode ser não-substituido ou substituído com um ou dois grupos alquila inferior e R2 é hidrogênio ou alquila inferior.
Mais preferivelmente são compostos da fórmula I, onde
R1 é selecionado do grupo consistindo de alquila inferior,
cicloalquila, cicloalquilalquila inferior, alcóxi alquila inferior e
fenilalquila inferior onde o anel fenila pode ser não- substituido ou substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila inferior, halogênio, alcóxi inferior ou hidroxialquila inferior e R2 é hidrogênio ou alquila inferior.
Especialmente preferenciais são aqueles compostos de fórmula I, onde R1 é fenilalquila inferior onde o anel fenila pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila inferior, halogênio, alcóxi inferior ou hidroxialquila inferior e R2 é hidrogênio ou alquila inferior.
Também preferenciais são os compostos de fórmula I, onde R1 e R2 são alquilas inferiores.
Compostos da presente invenção são adicionalmente compostos de fórmula I, onde R3 é selecionado do grupo consistindo de hidroxialquila inferior, cianoalquila inferior, alcóxi carbonila inferior, fenilsulfonila onde o anel fenila pode ser não-substituido ou substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila inferior, halogênio, ciano, halogenoalquila inferior, alcóxi inferior, halogenoalcóxi inferior e hidroxialquila inferior;
fenila não-substituída ou substituída com um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila inferior, halogênio, halogenoalquila inferior, ciano, alcóxi inferior, halogenoalcóxi inferior e hidroxialquila inferior;
fenilalquila inferior, onde o anel fenila pode ser não- substituído ou substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila inferior, halogênio, halogenoalquila inferior, ciano, alcóxi inferior, halogenoalcóxi inferior e hidroxialquila inferior; e
heteroarila não-substituída ou substituída com um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila inferior, alcóxi inferior, halogênio, halogoenoalquila inferior, halogenoalcóxi inferior e ciano.
Ainda mais, compostos de fórmula I de acordo com a presente invenção são preferidos, em que R3 é selecionado do grupo consistindo de cianoalquila inferior, alcóxi carbonila inferior, fenilsulfonila, onde o anel fenila pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila inferior, halogênio, ciano, halogenoalquila inferior, alcóxi inferior, halogenoalcóxi inferior e hidroxialquila inferior; fenila não-substituida ou substituída com um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila inferior, halogênio, halogenoalquila inferior, ciano, alcóxi inferior, halogenoalcóxi inferior e hidroxialquila inferior;
fenilalquila inferior, onde o anel fenila pode ser não- substituído ou substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila inferior, halogênio, halogenoalquila inferior, ciano, alcóxi inferior, halogenoalcóxi inferior e hidroxialquila inferior; e
heteroarila não-substituida ou substituída com um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila inferior, alcóxi inferior, halogênio, halogenoalquila inferior, halogenoalcóxi inferior e ciano.
Especialmente preferenciais são compostos de fórmula I de acordo com a invenção, onde R3 é cianoalquila inferior ou alcóxi carbonila inferior.
Também preferenciais são compostos de fórmula I, onde R3 é fenilsulfonila, onde o anel fenila pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila inferior, halogênio, ciano, haloenoalquila inferior, alcóxi inferior, halogenoalcóxi inferior e hidroxialquila inferior.
Mais preferencialmente compostos da presente invenção são aqueles, onde R3 é fenilalquila inferior, onde o anel fenila pode ser não-substituído ou substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila inferior, halogênio, halogenoalquila inferior, ciano, alcóxi inferior, halogenoalcóxi inferior e hidroxialquila inferior.
Compostos de fórmula I, onde R3 é fenila não- substituída ou substituída com um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila inferior, halogênio, halogenoalquila inferior, ciano, alcóxi inferior, halogenoalcóxi inferior e hidroxialquila
inferior, são também preferenciais, com aqueles compostos, onde fenila é substituído por halogênio, alcóxi inferior ou ciano, sendo especialmente preferencial.
Adicionalmente, compostos de fórmula I de acordo com a invenção são preferidos, onde R3 é heteroarila não- substituído ou substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila inferior, alcóxi inferior, helogenio, halogenoalquila inferior, halogenoalcóxi e ciano, com estes compostos da fórmula I, onde heteroarila é selecionado do grupo consistindo de piridila, pirimidinila, furanila e tienila, sendo especialmente preferencial.
R4 é hidrogênio ou halogênio.
Compostos de fórmula I, onde R4 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, cloro e bromo, são preferenciais.
Compostos especialmente preferenciais de fórmula I de acordo com a invenção são aqueles, onde R4 é hidrogênio.
Em adição, compostos de fórmula I de acordo com a invenção são preferenciais, em que G significa <formula>formula see original document page 28</formula>
onde m é 0, 1 ou 2 e R5 é selecionado de alquila inferior, halogenoalquila inferior, cicloalquila, halogenocicloalquila, cicloalquilalquila inferior e fenilalquila inferior.
Dentro deste grupo, aqueles compostos de fórmula I são preferidos, onde R5 é alquila inferior.
Compostos preferenciais adicionais de fórmula I de acordo com a presente invenção são aqueles compostos, onde G significa
<formula>formula see original document page 28</formula>
onde ρ é 0, 1, ou 2, q é 0, 1 ou 2, A é selecionado de CR12R12', O e S e R7, R7', R8, R8', R9, R9', R12 e R12' independentes entre si são selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, alquila inferior, hidroxi, halogênio e dialquilamino, ou R8 e R12 conjuntamente formam uma dupla ligação.
Dentro deste grupo, aqueles compostos de fórmula I são especialmente preferenciais, onde A é CR12R12', ρ é 0, q é 1 e R7 , R7', R8, R8',R9,R9',R12 e R12' independes entre si são selecionados de hidrogênio e alquila inferior.
Também preferenciais são compostos de fórmula I, onde G significa
<formula>formula see original document page 29</formula>
onde η é 0, 1 ou 2 e R5 é alquila inferior.
Compostos de fórmula I de acordo com a presente invenção, onde G significa
<formula>formula see original document page 29</formula>
onde q é 0, 1 ou 2, R10 é alquila inferior e R11 é alquila inferior, sendo também preferenciais,
Compostos particularmente preferenciais de fórmula I da presente invenção são os seguintes: (4,4-difluoro-piperidin-l-il)-[1-(4-fluoro- benzenosulfonil)-5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -1H- indol-2-il]-metanona, [l-benzil-5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -l/í-indol-2-il ] - morfolin-4-il-metanona, (4, 4-difluoro-piperidin-l-il)-[1-(4-fluoro-benzil)-5-(1- isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona, ester metilico do ácido 2-(4,4-difluoro-piperidin-1- carbonil)-5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-indol-1- carboxílico ,
[2-(4,4-difluoro-piperidin-l-carbonil)-5-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-indol-l-il]-acetonitrila, [1-(3,5-difluoro-fenil)-5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)- lH-indol-2-il]-(4,4-difluoro-piperidin-l-il)-metanona, (4 , 4-difluoro-piperidin-l-il)-[5-(l-isopropil-piperidin-4- iloxi)-1-(3-trifluorometóxi-fenil)-lH-indol-2-il]-metanona, (4 , 4-difluoro-piperidin-l-il)-[5-(l-isopropil-piperidin-4- iloxi)-1-(4-trifluorometóxi-fenil)-lH-indol-2-il]-metanona, [1-(2-cloro-piridin-4-il)-5-(l-isopropil-piperidin-4- iloxi)-lH-indol-2-il]- (4,4-difluoro-piperidin-l-il)- metanona,
[1-(6-cloro-piridin-3-il)-5-(l-isopropil-piperidin-4- iloxi)-lH-indol-2-il]-(4,4-difluoro-piperidin-l-il)- metanona,
(4, 4-difluoro-piperidin-l-il)-[5-(l-isopropil-piperidin-4- iloxi)-1-(2-metóxi-fenil)-lH-indol-2-il]-metanona, (4, 4-difluoro-piperidin-l-il)-[1-(4-fluoro-fenil)-5-(1- isopropil-piperidin-4-iloxi)-lü-indol-2-il]-metanona, (4, 4-difluoro-piperidin-l-il)-[1-(3-fluoro-fenil)-5-(1- isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona,
[1-(3-cloro-fenil)-5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -1H- indol-2-il]-(4,4-difluoro-piperidin-l-il)-metanona, (4, 4-difluoro-piperidin-l-il)-[5-(l-isopropil-piperidin-4- iloxi)-1-(3-metóxi-fenil)-lH-indol-2-il]-metanona, (4, 4-difluoro-piperidin-l-il)-[5-(l-isopropil-piperidin-4- iloxi) -1- (4-trifluorometil-fenil) -l/í-indol-2-il ] -metanona, (4, 4-difluoro-piperidin-l-il)-[5-(l-isopropil-piperidin-4- iloxi) -1-fenil-lfí-indol-2-il] -metanona, (4 , 4-difluoro-piperidin-l-il)-[5-(l-isopropil-piperidin-4- iloxi)-l-p-tolil-lH-indol-2-il]-metanona, [1-(4-cloro-fenil)-5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-IH- indol-2-il]-(4,4-difluoro-piperidin-l-il)-metanona [1-(3,4-dicloro-fenil)-5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)- lH-indol-2-il]-(4,4-difluoro-piperidin-1-1)-metanona,
5-[2-(4,4-difluoro-piperidin-l-carbonil)-5-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-indol-l-il]-piridin-2-carbonitrila, (4 , 4-difluoro-piperidin-l-il)-[5-(l-isopropil-piperidin-4- iloxi)-1-(4-metóxi-fenil)-lH-indol-2-il]-metanona, 3-[2-(4,4-difluoro-piperidin-l-carbonil)-5-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-indol-l-il]-benzonitrila, 4-[2-(4,4-difluoro-piperidin-l-carbonil)-5-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-indol-l-il]-benzonitrila, [5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-l-fenil-lH-indol-2-il]- morfolin-4-il-metanona,
[1-(4-cloro-fenil)-5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H- indol-2-il]-morfolin-4-il-metanona,
[1-(3,4-dicloro-fenil)-5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)- lH-indol-2-il]-morfolin-4-iI-metanona, [5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-l-p-tolil-lH-indol-2- il]-morfolin-4-il-metanona,
[5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1-(4-metóxi-fenil)-1H- indol-2-il]-morfolin-4-il-metanona, 4-[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-2-(morfolin-4- carbonil)-indol-1-il]-benzonitrila,
5-[2-(4,4-difluoro-piperidin-1-carbonil)-5-(1-isopropil- piperidi-4-iloxi)-indol-1-il]-2-fluoro-benzonitrila, (4, 4-difluoro-piperidin-1-il)-[5-(1-isopropil-piperidin-4- iloxi)-1-(2-metóxi-pirimidin-5-il)-1H-indol-2-il]-metanona, 4, 4-difluoro-piperidin-l-il)-[5-(l-isopropil-piperidin-4- iloxi)-1-tiofen-3-il-1H-indol-2-il]-metanona, (4, 4- difluoro-piperidin-1-il)-[5-(l-isopropil-piperidin-4- iloxi)-1-pirimidin-5-il-1H-indol-2-il]-metanona,(4,4- difluoro-piperidin-1-il)-[5-(1-isopropil-piperidin-4- iloxi)-1-piridin-2-il-1H-indol-2-il]-metanona, (4, 4- difluoro-piperidin-1-il)-[5-(1-isopropil-piperidin-4- iloxi)-1-tiofen-2-il-1H-indol-2-il]-metanona,(4,4-difluoro- piperidin-1-il)- [5- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1-(6- morfolin-4-il-piridin-3-il)-1H-indol-2-il]-metanona, (4,4- difluoro-piperidin-1-il)-[5-(l-isopropil-piperidin-4- iloxi)-1-piridin-3-il-lH-indol-2-il]-metanona,[6-cloro-5- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1-pirimidin-5-il-1H-indol- 2-il]-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-metanona, [6-cloro-5-(1- isopropil-piperidin-4-iloxi)-1-pirimidin-5-il-1H-indol-2- il]-(4-hidroxi-4-metil-piperidin-1-il)-metanona, [6-bromo- 1-(2-cloro-piridin-4-il)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)- 1H-indol-2-il]-morfolin-4-il-metanona,[6-bromo-l-(2-cloro- piridin-4-il)-5- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2- il]-(4,4-difluoro-piperidin-l-il)-metanona, [5- (1- ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-l-pirimidin-5-il-lH-indol-2- il]-(4, 4-difluoro-piperidin-l-il)-metanona, (4-hidroxi~4- metil-piperidin-l-il)-[5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1- pirimidin-5-il-lH-indol-2-il]-metanona, [5- (1-ciclobutil- piperidin-4-iloxi)-l-pirimidin-5-il-lH-indol-2-il]-(4- hidroxi-4-metil-piperidin-l-il)-metanona, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Adicionalmente, os sais farmaceuticamente
aceitáveis dos compostos da fórmula I e os ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula I individualmente constituem incorporações preferenciais da presente invenção.
Compostos da fórmula I podem formar sais de adição ácida com ácidos, tais como ácidos farmaceuticamente aceitáveis convencionais, e.g. hidrocloreto, hidrobrometo, fosfato, acetato, fumarato, maleato, salicilato, sulfato, piruvirato, citrato, lactato, melato, tartarato e metanosulfonato. Preferenciais são os sais hidrocloretos.
Também solvatos e hidratos de compostos da fórmula I e seus sais formam ptécnica da presente invenção.
Compostos de fórmula I podem ter um ou mais átomos de carbono assimétricos e podem existir na forma de enantiomeros oticamente puros, misturas de enantiomeros tais como, e.g. racematos, diastereoisomeros oticamente puros, misturas de diastereoisomeros, racematos diastereoisoméricos ou misturas de racematos diastereoisoméricos.
As formas oticamente ativas podem ser obtidas e.g. por resolução de racematos, por síntese assimétrica ou cromatografia assimétrica (cromatografia com adsorventes quirais ou eluente). A invenção abrange todas estas formas. Será apreciado, que os compostos de fórmula geral I nesta invenção possam ser derivatisados a grupos funcionais para fornecer derivados que são capazes de conversão de retorno ao composto principal in vivo.
Derivados fisiologicamente aceitáveis e metabolicamente lábeis, que são capazes de produzir os compostos principais da fórmula geral I in vivo estão também no escopo desta invenção.
Um aspecto adicional da presente invenção é o processo para a produção dos compostos da fórmula I como definido acima, processo que compreende
a) tratar o composto de fórmula II
<formula>formula see original document page 34</formula>
onde R1, R2 e R4 são conforme aqui definidos anteriormente, com uma base adequada em um solvente adequado em condições anidras e reagindo o anion intermediário com um agente de alquilação ou acilação de fórmula III
R3-X III,
onde X significa um grupo de saida e R3 é selecionado do grupo consistindo de hidroxialquila inferior, cianoalquila inferior, fenilalquila inferior opcionalmente substituída, alcóxi carbonila inferior e fenilsulfonila opcionalmente substituída <formula>formula see original document page 35</formula>
onde
R3 é selecionado do grupo consistindo de hidroxialquila inferior, cianoalquila inferior, fenilalquila inferior opcionalmente substituída, alcóxi carbonila inferior e fenilsulfonila opcionalmente substituída, e se desejado, convertendo o composto obtido em sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis, ou alternativamente,
b) reagindo o composto de fórmula II
<formula>formula see original document page 35</formula>
onde
R1, R2 e R4 são como aqui definidos anteriormente, com um ácido borônico fenila ou heteroarila opcionalmente substituído, de fórmula IV
<formula>formula see original document page 35</formula>
onde
R3 significa arila ou heteroarila opcionalmente substituídos, na presença de um catalisador e condições básicas para obter um composto de fórmula <formula>formula see original document page 36</formula>
onde
R3 significa arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída, e se desejado, convertendo o composto obtido em sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável.
Tratar o composto de fórmula II em uma base adequada em solvente adequado em condições anidras significa por exemplo tratar o composto com hidreto de sódio em um solvente tal como dimetilformamida (DMF) para obter o anion intermediário o qual é então reagido com um agente alquilante ou acilante R3-X, onde X significa um grupo de saída tal como e.g. iodeto, brometo, metanosulfonato ou cloreto, para obter um composto de fórmula Ia onde R3 é selecionado do grupo consistindo de hidroxialquila inferior, cianoalquila inferior, fenilalquila inferior opcionalmente substituída, alcóxi carbonila inferior e fenilsulfonila opcionalmente substituída. Compostos de fórmula Ib, onde R3 significa arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída, são obtidos pela reação de um composto de fórmula II com um ácido fenilborônico opcionalmente substituído usando um catalisador apropriado (e.g. acetato de cobre (II) e base (e.g. piridina) em um solvente adequado como, e.g. diclorometano).
Em mais detalhe, os compostos de fórmula I podem ser fabricados pelos métodos acima mencionados, pelos métodos mencionados nos exemplos ou por métodos similares. Condições apropriadas de reação para as etapas individuais de reação são conhecidas para uma pessoa versada na técnica.
Materiais de partida são os comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos similares aos métodos apresentados abaixo, por métodos descritos nas referências citadas na descrição ou nos exemplos, ou pelos métodos conhecidos da técnica.
A preparação de compostos de fórmula I da presente invenção pode ser desenvolvida por rotas sintéticas seqüenciais ou convergentes.
Sínteses da invenção são mostradas nos esquemas que se seguem. A habilidade requerida para o procedimento da reação e purificação dos produtos resultantes é conhecida aos técnicos no assunto.
Os substituintes e índices usados na seguinte descrição dos processos têm o significado aqui mencionado anteriormente a menos que indicado ao contrario. Esquema 1
<formula>formula see original document page 38</formula>
Compostos de fórmula geral I podem ser preparados de acordo com o esquema 1 como se segue:
a) Os métodos para sintetizar éteres de fórmula VII são amplamente descritos na literatura e os procedimentos são conhecidos para aqueles versados na técnica (para condições de reação descritas na literatura tais reações, veja e.g.: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999).
A transformação pode ser efetuada empregando-se condições de reação que são comumente utilizadas na denominada "reação Mitsunobu" que é conhecida àqueles da técnica e amplamente descrita (Hughes, David L. The Mitsunobu Reaction. Organic Reactions, New York, 1992 42 335-656.)
Achamos conveniente acoplar hidroxiindole V com álcoois VI (seja comercialmente disponível ou acessível por métodos descritos nas referências ou por métodos conhecidos da técnica, como apropriado) sob condições empregando uma fosfina como tributilfosfina, trifeniofosfina e similares e um composto diazo como dietil-azodicarboxilato, diisopropil-azodicarboxilato (opcionalmente ligação
polimérica), di-tert-butilazodicarboxilato, tetrametil azodicarboxamida e similares em um solvente comumente usado em tais transformações como tetrahidrofrano, tolueno, diclorometano e similares. Não há restrição particular na natureza do solvente a ser empregado, desde que não haja efeito adverso na reação ou nos reagentes envolvidos e que possa dissolver os reagentes, pelo menos em certa extensão. A reação pode ocorrer em uma larga faixa de temperaturas e a temperatura de reação precisa não é crítica para a invenção. Achamos conveniente desenvolver a reação com aquecimento da temperatura ambiente ao refluxo. 0 tempo requerido para a reação pode também variar amplamente, dependendo de inúmeros fatores, notadamente a temperatura de reação e a natureza dos reagentes. Contudo, um período de 0,5 hora a vários dias será usualmente suficiente para produzir os compostos da fórmula VII.
b) Os compostos da fórmula VII são transformados nos ácidos livres VIII sob condições básicas, e.g. usando o hidróxido de litio monohidratado como base.
c) 0 acoplamento dos ácidos carboxilicos com aminas é amplamente descrito na literatura e os procedimentos são conhecidos para os especialistas da técnica (para condições de reação descritas na literatura afetando tais reações veja e.g.:Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999).
Ácido carboxilico VIII pode convenientemente ser transformado na respectiva amida II através do acoplamento com uma amina IX (seja comercialmente disponível ou acessível por métodos descritos nas referências ou por métodos conhecidos na técnica, apropriadamente) empregando- se o uso de reagentes de acoplamento. Por exemplo reagentes de acoplamento tipo N, N'-carbonildiimidazol, N,N'- carbonildiimidazol, NfN'-diciclohexilcarbo-diimida, hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida, 1-[bis(dimetilamino)metiIeno]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b]piridinium-3-oxido hexafluorofosfato, 1- hidroxi-1,2,3-benzotriazol, tetrafluoroborato de o- benzotriazol-l-il-N,Ν,N',N'-tetrametiluronio e análogos podem ser igualmente bem empregados para efetuar tal transformação. Consideramos conveniente conduzir a reação em um solvente e na presença de uma base. Não há restrição particular na natureza do solvente a ser empregado, desde que não haja efeito adverso na reação ou nos reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em certa extensão. Exemplos para solventes adequados incluem: N,N-dimetilformamida, diclorometano, dioxano, tetrahidrofurano e similares. Não há restrição particular na natureza da base usada neste estágio e qualquer base comumente usada neste tipo de reação pode ser aqui igualmente empregada. Exemplos de tais bases incluem trietilamina e diisopropietilamina e similares. A reação pode ocorrer em uma larga faixa de temperaturas e a precisa temperatura de reação não é critica nesta invenção.
Achamos conveniente conduzir a reação com aquecimento da temperatura ambiente ao refluxo. O tempo requerido para a reação também varia amplamente, dependendo de muitos fatores, notadamente a temperatura de reação e a natureza dos reagentes. Contudo, um período de 0,5 hora a vários dias será usualmente suficiente para produzir derivados de amida II.
d) Compostos II podem ser sujeitos à reação onde o índole NH será substituído por substituintes alquilas inferiores, substituintes benzila, alquila e substituintes arilsulfonilas através da reação com um agente de alquilação ou acilação III (seja comercialmente disponível ou acessível por métodos conhecidos da técnica, apropriadamente). Condições comumente usadas em tais tipos de transformação são amplamente descritas na literatura e conhecidos para aqueles da técnica. O grupo de saída pode ser qualquer grupo halogênio (cloro, bromo, iodo) ou grupo pseudo-halogênio (e.g. trifluorometilmetano-sulfonil, para- toluenosulfonil, metanosulfonil e similares). A reação pode ser conduzida na presença ou ausência de um solvente e preferencialmente na presença de uma base. Solventes como Ν,Ν-dimetil acetamida, N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, dietil eter, dioxano, acetonitrila, butanona e similares são convenientemente usados. Não há restrição particular na natureza do solvente a ser empregado, contanto que não haja efeito adverso na reação ou nos reagentes envolvidos e que possa dissolver os reagentes, pelo menos em certa extensão. Usualmente a reação é conduzida na presença de uma base. Bases adequadas incluem hidreto de sódio, diisopropiletilamina, carbonato de sódio, carbonato de césio e similares. A reação pode ocorrer em uma larga faixa de temperatura e a precisa temperatura de reação não é critica na invenção. Achamos conveniente conduzir a reação com aquecimento desde a temperatura ambiente ao refluxo. 0 tempo requerido para a reação pode também variar amplamente, dependendo de muitos fatores, notadamente a temperatura de reação e a natureza dos reagentes. Contudo,um período de 0,5 hora a inúmeros dias será usualmente suficiente para produzir os desejados compostos da fórmula I.
Alternativamente um composto de fórmula II pode ser arilado por um ácido borônico ou um éster borônico da fórmula IV (seja comercialmente disponível ou acessível por métodos descritos em referências ou por métodos conhecidos na técnica, apropriadamente). Condições comumente usadas em tais tipos de transformação são descritas na literatura e conhecidos aos especialistas da técnica (e.g. Mederski, W. W. K. R.; Lefort, M.; Germann, M. Kux, D. Tetrahedron 1999 55 12757). R3 pode ser qualquer composto arila ou heteroarila.
Alternativamente, o composto VII pode ser arilado pelo composto III (seja comercialmente disponível ou acessível por métodos descritos nas referências ou por métodos conhecidos na técnica, apropriadamente). A transformação pode ser afetada pelo emprego de condições de reação que são conhecidas por aqueles da técnica e amplamente descritas (e.g. Watanabe, M; Nishiyama, M.; Yamamoto, T.; Koie, Y, Tetrahedron Letters 2000, 41, 481; Old, D. W.; Harris, M. C.; Buchwald, S. L 2000 2 10 1403; Klapars, A.; Antilla, J. C.; Huang, X.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soe. 2001 123 7727). 0 grupo de saída X pode ser qualquer grupo halogênio (cloro, bromo, iodo) ou pseudo grupo halogênio(e.g. trifluorometilmetanosulfonila, paratoluenosulfonila, metanosulfonila e similares) e R3 pode ser qualquer arila ou compostos heteroarila.
Compostos de fórmula I, onde G significa G4, podem ser também preparadom de acordo com o método descrito no esquema 2.
e) composto X pode ser submetido à reação na qual o índole NH será substituído por substituintes alquilas inferiores, substituintes benzila, alquila ou arilsulfonila, por uma reação com um agente acetilante ou alquilante III (seja disponível comercialmente ou acessível por métodos descritos nas referências ou por métodos conhecidos da técnica, apropriadamente). Condições comumente usadas em tais tipos de transformações são amplamente descritas na literatura e conhecidas por aqueles da técnica. O grupo de saída X pode ser qualquer grupo halogênio (cloro, bromo, iodo) ou grupo pseudo halogênio (e.g. trifluorometilmetano-sulfonila, paratoluenosulfonila, metanosulfonila e similares. A reação pode ocorrer na presença ou ausência de um solvente e preferivelmente na presença de uma base. Solventes como N,N-dimetil acetamida, N, N-dimetilformamida, tetrahidrofurano, dietil eter, dioxano, acetonitrila, butanona e similares são convenientemente usados. Não há restrição particular na natureza do solvente a ser empregado, contanto que não haja efeito adverso na reação ou os reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em certa extensão. Usualmente a reação ocorre na presença de uma base. Bases adequadas incluem hidreto de sódio, diisopropiletilamina, carbonato de sódio, carbonato de césio e similares. A reação pode ocorrer em uma ampla faixa de temperatura e a temperatura precisa de reação não é critica na invenção. É conveniente conduzir a reação com aquecimento da temperatura ambiente ao refluxo. O tempo requerido para a reação também pode variar amplamente, dependendo de muitos fatores, notadamente a temperatura de reação e a natureza dos reagentes. Contudo, um período de 0,5 hora a inúmeros dias serão usualmente suficientes para produzir os compostos da fórmula XI.
Alternativamente, composto X pode ser alquilado ou arilado por um ácido borônico ou éster borônico de fórmula IV (seja comercialmente disponível ou acessíveL por métodos descritos nas referências ou por métodos conhecidos na técnica, apropriadamente. Condições comumente usadas neste tipo de transformação são descritas na literatura e conhecidas para aqueles da técnica (e.g. Mederski, W. W. K. R.; Lefort, M.; Germann, M. Kux, D. Tetrahedron 1999 55 12757). R3 pode ser qualquer arila, cicloalquila ou compostos heteroarila.
Alternativamente, composto X pode ser arilado pelo composto III onde R3 pode ser qualquer grupo arila opcionalmente substituído ou heteroarila (seja comercialmente disponível ou acessível pelos métodos descritos nas referências ou por métodos conhecidos na técnica, apropriadamente). A transformação pode ser afetada pelo emprego de condições de reação que são conhecidas daqueles da técnica e amplamente descrita (e.g. Watanabe, M; Nishiyama, M.; Yamamoto, T.; Koie, Y, Tetrahedron Letters 2000, 41, 481; Old, D. W.; Harris, M. C.; Buchwald, S. L 2000 2 10 1403; Klapars, A.; Antilla, J. C.; Huang, X.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soe. 2001 123 7727). 0 grupo de saida X pode ser qualquer grupo halogênio (cloro, bromo, iodo) ou grupo pseudo halogênio (e.g. trifluorometilmetanosulfonila, paratoluenosulfonila,
metanosulfonila e similares).
f) Os compostos de fórmula XI são transformados em ácidos livres XII sob condições básicas, por exemplo usando hidróxido de lítio monohidratado como uma base.
g) O acoplamento de ácidos carboxílicos com aminas é amplamente descrito na literatura e os procedimentos são conhecidos para aqueles da técnica. Para condições de reação descritas na literatura relacionada a tais reações, veja por exemplo: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999). Ácido carboxílico XII pode convenientemente ser transformado na respectiva amida XIII através do acoplamento com uma amina IX (seja comercialmente disponível ou acessível pelos métodos descritos nas referências ou por métodos conhecidos na técnica, conforme apropriado) empregando agentes de acoplamento. Por exemplo reagentes de acoplamento como N,N'-carbonildiimidazol, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, hidrocloreto de 1 — (3 — dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 1-
[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazol[4,5- b]piridinium-3-oxido hexafluorofosfato, 1-hidroxi-l,2,3- benzotriazol, tetrafluoroborato de o-benzotriazol-l-il- N, Ν, N', N'-tetrametiluronio e similares podem igualmente ser empregados para afetar tal transformação. Achamos conveniente conduzir a reação em um solvente como N,N- dimetilformamida e na presença de uma base. Não há restrição particular na natureza do solvente a ser empregado, contanto que não haja efeito adverso na reação ou nos reagentes envolvidos e que possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos para solventes adequados incluem: dimetilformamida, diclorometano, dioxano, tetrahidrofurano e similares. Não há particular restrição na naureza da base usada neste estagio e qualquer base comumente usada neste tipo de reação pode igualmente ser aqui empregada. Exemplos de tais bases incluem trietilamina e diisopropiletilamina e similares. A reação pode ocorrer em uma larga faixa de temperaturas e a temperatura precisa de reação não é critica para a invenção. <formula>formula see original document page 47</formula> Encontramos que é conveniente conduzir a reação com aquecimento da temperatura ambiente ao refluxo. 0 tempo requerido para a reação ocorrer pode também variar amplamente, dependendo de muitos fatores, notadamente a temperatura de reação e a natureza dos reagentes. Contudo, um período de 0,5 hora a inúmeros dias bastará para produzir derivados de amida XIII.
h) Remoção dos grupos protetores benzila é obtida utilizando condições comumente usadas em tais tipos de transformação e é amplamente descrito na literatura e conhecido aos especialistas na técnica (para condições de reação descritas na literatura sobre tais reações, ver por exemplo: Protective groups in organic synthesis, 3rd Edition, Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, Wiley Interscience 1999). Achamos conveniente usar paládio adsorvido em carvão ativado como catalisador em solvente adequado e.g. acetato de etila, tetrahidrofurano, metanol e similares, isoladamente ou em mistura. Gás hidrogênio está presente sob uma pressão parcial de 1,01325 X IO5 Pa (1 atm) a 1,01325 X IO7 Pa (100 atm), fornecendo o composto da fórmula XIV.
i) 0 eter da fórmula XVI é preparado de 5- hidroxi-indole XIV e um adequado bis halogeno (cloro, bromo, iodo) ou pseudohalogenoalcano (e.g. trifluorometilmetanosulfonila, paratoluenosulfonila, metanosulfonila e similares) XV sob as condições como descritas no ponto e).
j) Os compostos desejados Ib são preparados sob as condições descritas no ponto e), utilizando aminas secundárias cíclicas ou acíclicas XVII (sejam disponíveis comercialmente ou acessíveis por métodos descritos nas referências ou por métodos conhecidos na técnica, apropriadamente).
Como descrito acima, os compostos de fórmula I da presente invenção podem ser usados como medicamentos para o tratamento e/ou prevenção de doenças que estão associadas com a modulação dos receptores H3.
Neste contexto, a expressão 'doenças associadas com a modulação de receptores H3' significa doenças que podem ser tratadas e/ou prevenidas pela modulação dos receptores H3.
Tais doenças englobam, mas não limitadamente a, obesidade, sindrome metabólica (síndrome X) , doenças neurológicas incluindo doença de Alzheimer, demência, disfunção de memória relacionada com a idade, doença cognitiva leve (ligeira), déficit cognitivo, desordem de déficit de atenção e hiperatividade, epilepsia, dor neuropatica, dor inflamatória, enxaqueca, doença de Parkinson, esclerose múltipla, derrame, tontura, esquisofrenia, depressão, vicio, enjôo, desordens do sono incluindo narcolepsia e outras doenças incluindo asma, alergia, respostas de alergia induzida nas vias aéreas, congestão, doença obstrutiva crônica pulmonar e desordens gastro-intestinais.
Em um aspecto preferido, a expressão 'doença associada com modulação dos receptores H3' relacionada com obesidade, síndrome metabólica (síndrome X) e outras desordens de alimentação, com obesidade sendo especialmente preferido.
A invenção portanto também se relaciona com composições farmacêuticas compreendendo um composto como acima definido e um carreador e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.
Adicionalmente, a invenção refere-se a compostos como acima definidos para uso como substâncias terapeuticamente ativas, particularmente como substâncias ativas terapêuticas para o tratamento e/ou prevenção de doenças que são associadas com a modulação dos receptores H3.
Em outra incorporação, a invenção relaciona-se a método para o tratamento e/ou prevenção de doenças que estão associadas com a modulação de receptores H3, cujos métodos compreendem administração de uma quantidade terapeuticamente ativa de um composto de fórmula I a um ser humano ou animal. Um método para o tratamento e/ou prevenção de obesidade é preferido.
A invenção adicionalmente relaciona-se ao uso de compostos de fórmula I como acima definido para o tratamento e/ou prevenção de doenças associadas com a modulação de receptores H3.
Em adição, a invenção refere-se ao uso de compostos de fórmula I como acima definido para a preparação de medicamentos para o tratamento e/ou prevenção de doenças associadas com a modulação de receptores H3. O uso dos compostos da fórmula I como acima definidos para a preparação de medicamentos para o tratamento e/ou prevenção de obesidade é preferido.
Adicionalmente, a presente invenção relaciona-se ao uso de um composto de fórmula I para a fabricação de um medicamento para o tratamento e prevenção de obesidade em um paciente que está também recebendo tratamento com um inibidor de lipase e particularmente, onde o inibidor da lipase é orlistate.
É um adicional preferido objeto da presente invenção prover um método para o tratamento ou prevenção de obesidade e desordens relacionadas com obesidade compreendendo administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de acordo com a fórmula I em combinação ou associação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de outros medicamentos para o tratamento de obesidade ou desordens de alimentação que conjuntamente produzem efeitos de alivio. Outros medicamentos adequados incluem, mas não limitadamente a, agentes anoréticos, inibidores da lipase, inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS) e agentes que estimulam o metabolismo de gordura. Combinações ou associações dos agentes acima podem ser englobados separadamente, seqüencialmente ou administração simultânea.
O termo inibidor lipase refere-se a compostos que são capazes de inibir a ação das lipases, por exemplo lipase gástrica e pancreática.
Por exemplo orlistate e lipstatina como descritos na Patente U.S. N0 4.598.089 são potentes inibidores de lipases. Lipstatina é um produto natural de origem microbiana e orlistate é o resultado da hidrogenação de lipstatina.
Outros inibidores de lipase incluem uma classe de composto comumente referido como panclicinas.
Panclicinas são análogas do orlistate (Mutoh et al, 1994). 0 termo "inibidor de lipase" refere-se também a ligação polimérica inibidora de lipase, por exemplo, descrita no Pedido de Patente Internacional WO 99/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.). Estes polímeros são caracterizados pelo fato de terem sido substituídos por um ou mais grupos que inibem lipases. 0 termo "inibidor de lipase" também compreende sais farmaceuticamente aceitáveis destes compostos. 0 termo "inibidor de lipase" preferencialmente refere-se a tetrahidrolipstatina. A administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de acordo com a fórmula I em combinação ou associação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de tetrahidrolipstatina é especialmente preferida.
A tetrahidrolipstatina (orlistate) é um composto conhecido, útil para o controle ou prevenção de obesidade e hiperlipidemia. Veja a Patente U.S. No. 4.598.089, depositada em 1 de julho de 1986, que também descreve processos para produzir orlistate, e, a Patente U.S. N0 6.004.996, que divulga composições farmacêuticas apropriadas. Adicionalmente, composições farmacêuticas adequadas são descritas, por exemplo, nos Pedidos de Patentes Internacionais WO 00/09122 e WO 00/09123. Processos adicionais para a preparação de orlistate são divulgados nos Pedidos de Patente Europeus Nos. 0 185 359, 0 189 577, 0 443 449 e 0 524 495.
Agentes anoréticos adequados para uso em combinação com um composto da presente invenção inclui, mas não limitado a, APD356, aminorex, anfecloral, anfetamina, axoquina, benzofetamina, bupropiona, clorfentermina, clobenzorex, cloforex, clominorex, clortermina, CP945598, ciclexedrina, CYT009-GhrQb, dexfenfluramina, dextroanfetamina, dietilpropiona, difemetóxidina, Ν- etilanfetamina, fenbutrazato, fenfluramina, fenisorex, fenproporex, fludorex, fluminorex, furfurilmetilanfetamina, levanfetamina, levofacetoperano, mazindol, mefenorex, metanfepramona, metanfetamina, metreleptina, norpseudoefedrina, pentorex, fendimetrazina, fenmetrazina, fentermina, fenilpropanolamina, picilorex, rimonabante, sibutramina, SLV319, SNAP 7941, SR147778 (Surinabante) , extrato de planta esteroidal(e.g. P57)e TM30338 e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Os agentes anoréticos preferenciais são: sibutramina, rimonabante e fentermina.
Inibidores de recaptação de serotonina seletivos adequados de uso em combinação com um composto da presente invenção inclui: fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina e sertralina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Agentes adequados que estimulam o metabolismo de gordura corporal inclui, mas não sendo limitado a, agonista de hormônio de crescimento (e.g. AOD-9604). O uso de um composto de fórmula I na fabricação de um medicamento para o tratamento e prevenção de obesidade em um paciente que está também recebendo tratamento com um composto selecionado do grupo consistindo de um inibidor de lipase, um agente anorético, um inibidor de recaptação de serotonina seletivo e um agente que estimula metabolismo de gordura corporal, é também um objeto da presente invenção.
O uso de um composto de fórmula I na fabricação de um medicamento para o tratamento e prevenção de obesidade em um paciente que está também recebendo tratamento com um inibidor de lipase, preferencialmente com tetrahidrolipstatina, é também um objeto da presente invenção.
É um objeto preferido adicional fornecer um método de tratamento ou prevenção da diabetes Tipo II (diabetes mellitus não-insulino dependente (DMNID) em um humano), que compreende administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de acordo com a fórmula I em combinação ou associação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de um inibidor de lipase, particularmente, onde o inibidor de lipase é tetrahidrolipstatina. Também um objeto da invenção é o método como acima descrito para a administração simultânea, separada ou seqüencial de um composto de acordo com a fórmula Ieo inibidor de lipase, particularmente tetrahidrolipstatina.
É um objetivo adicional, preferencial, suprir um método de tratamento ou prevenção do de diabetes Tipo II (diabetes mellitus não-insulino dependente (DMNID)) em um humano, compreendendo administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva ou um composto, de acordo com a fórmula I, em combinação ou associação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agente antidiabético.
O termo "agente anti-diabético" refere-se a compostos selecionados do grupo consistindo de 1) agonistas PPARy tais como pioglitazona (actos) o rosiglitazona (aveia) e similares; 2) biguanidas, tais como metformina (glucofago) e similares; 3) sulfonilureias, tais como glibenclamida, glimepirida (amarila), glipizida (glucotrol), gliburida (DiaBeta) e similares; 4) nonsulfoniluréias, tais como nateglinida (starlix), repaglimida (prein)e similares; 5) agonistas PPARa/γ, tais como GW-2331 e similares 6) inibidores DPP-IV-, tais como LAF-237 (vildagliptin), MK-0431, BMS-477118 (saxagliptina) ou GSK23A e similares; 7) Ativadores Glucoquinase, tais como divulgados em e.g. WO 00/58293 Al e similares; 8) inibidores α-Glucosidase tais como acarbose (precose) or miglitol (gliset) e similares.
Também um objeto da invenção é o método como acima descrito para administração simultânea, separada ou seqüencial do composto de acordo com a fórmula I e uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agente antidiabético.
O uso de um composto de fórmula I na manufatura de um medicamento para o tratamento e prevenção de diabetes Tipo II em um paciente que está também recebendo tratamento com um agente antidiabético é também um objeto da presente invenção.
É adicionalmente objetivo preferencial fornecer um método de tratamento ou prevenção de dislipidemia em um humano, que compreende administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de acordo com a fórmula I, em combinação ou associação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agente de redução de lipidio.
O termo "agente de redução de lipidio" refere-se a compostos selecionados do grupo consistindo de 1) sequestrantes de ácido biliar, tais como colestiramina (questran), colestipol (colestid) e similares; 2) redutores de HMG-CoA redutase, tais como atorvastatina (Iipitor), cerivastatina (baicol), fluvastatina (Iescol), pravastatina (pravacol), simvastatina (zocor) e similares; 3) inibidores de absorção de colesterol, tais como ezetimiba e similares; 4) inibidores CETP, tais como torcetrapib, JTT 705 e similares; 5) PPARa-agonistas, tais como beclofibrato, gemfibrozil (Iopid), fenofibrato (Iipidil), bezafibrato (bezalip) e similares; 6) inibidores de síntese de lipoproteína, tais como niacina e similares; e 7) agonistas de receptor niacina, tais como ácido nicotínico e similares.
Também um objetivo da invenção é o método como acima descrito para a administração simultânea, separada ou seqüencial de um composto de acordo com a fórmula I e uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agente de redução de lipidio. O uso de um composto de fórmula I na manufatura de um medicamento para o tratamento e prevenção de dislipidemias em um paciente, que está também recebendo tratamento com um agente redutor de lipidio, é também objeto da presente invenção.
É adicionalmente objeto preferido fornecer um método de tratamento ou prevenção de hipertensão em um humano que compreende administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de acordo com a fórmula I, em combinação ou associação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agente anti-hipertensivo.
O termo "termo anti-hipertensivo" ou "agente de redução de pressão sangüínea" refere-se a compostos selecionados do grupo consistindo de:
1) Inibidores de enzima conversora de angiotensina (ACE), incluindo benazepril (Iotensina), captopril (capoten), enalapril (vasotec), fosinopril (monopril), lisinopril (privinil, zestril), moexipril (univasc), perindopril (coversum), quinapril (accupril), ramipril (altace), treolapril (mavik) e similares;
2) Antagonistas do receptor angiotensina II, incluindo candesartan (atacand), eprosartan (teveten), irbesartan (avapro), losartan (cozaar), telmisartan (micadisc), valsartan (diovan) e similares;
3) Bloqueadores adrenérgicos (periférico ou central), tais como os bloqueadores beta-adrenérgicos, incluindo acebutolol (sectrol) , atenolol (tenormin), betaxolol (kerlone), bisoprolol (zebeta), carteolol (cartrol), metoprolol (!opressor; toprol-XL), nadolol (corgard), penbutolol (Ievatol), pindolol (visken) , propranolol (inderal), timolol (blockadren) e similares; bloqueadores alfa/beta adrenérgicos, incluindo carvedilol (coreg), labetalol (normodina) e similares; bloqueadores alfa-1 adrenérgicos, incluindo prazosin (Minipress), doxazosina (cardura), terazosina (hitrin), fenoxibenzamina (dibenzilina) e similares; bloqueadores adrenérgico- neuronais periféricos, incluindo guanadrel (hilorel), guanetidina (ismelin), reserpina (serpasil) e similares; bloqueadores alfa-2 adrenérgicos, incluindo a-metildopa (aldomet), clonidina (catapres), guanabenz (wytensin) , guanfacina (tenex)e similares;
4) Dilatadores de vaso sangüíneo (vasodilatadores), incluindo hidralasina (apresoline) , minoxidil (Ionitren) , clonidina (catapres) e similares;
5) Bloqueadores de canal de cálcio, incluindo amlodipina (norvasc), felodipina (plendil), isradipina (dynacirc), nicardipina (cardine sr) , nifedipina (procardia, adalat), nisoldipina (sular), diltiazem (cardizem), verapamil (isoptil) e similares;
6) Diuréticos, como tiasidas e agentes tipo- tiasidas, incluindo hidroclorotiasida (hidrodiuril, microsida), clorotiasida (diuril) , clortalidona (Hygroton), indapamida (Iozol), metolazona (Mykrox) e similares; diuréticos Ioop tais como bumetanida (bumex) e furosemida (lasíx), ácido etacrinico (edecrin) , torsemida (demadex) e similares; diurético poupador de potássio incluindo amilorida (midamor), triamterena (Dyrenium), spironolactona (aldactone) e o tiamenidina (symcor) e similares; 7) Inibidores de tirosina hidroxilase, incluindo metirosina (demser) e similares;
8) Inibidores endopeptidase neutros, incluindo BMS-186716 (omapatrilat), UK-79300 (ceoxatril) , ecadotril (sinorphan), BP-1137 (fasidotril) , UK-79300 (sampatrilat) e similares; e
9) Antagonistas endotelinos, incluindo tezosentano (R00610612), A308165 e similares.
Também é objeto da invenção um método, como acima descrito, para a administração separada ou seqüencial de um composto de acordo com a fórmula I e uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agente anti-hipertensivo.
O uso de um composto de fórmula Iea manufatura de um medicamento para o tratamento e prevenção de hipertensão em um paciente que está também recebendo tratamento com um agente anti-hipertensivo, é, também, objeto da presente invenção.
Como acima descrito, os compostos de fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis possuem propriedades farmacológicas valiosas. Especificamente, tem sido encontrado que os compostos da presente invenção são bons antagonistas de receptores 3 histaminicos (R3H) e/ou agonistas inversos.
O seguinte teste foi desenvolvido com objetivo de determinar a atividade dos compostos de fórmula (I). Ensaio de Ligação com 3H-(R) g-metilhistamina
Experimentos de ligação de saturação foram conduzidos utilizando membranas HR3-CH0, como descrito em Takahashi, Κ, Tokita, S., Kotani, Η. (2003) J. Pharmacol. Εxp. Therapeutics 307, 213-218.
Uma quantidade apropriada de membrana (60 a 80 proteina/vaso) foi incubada com aumentos de concentração de 3H(R)α-metilhistamina di-hidrocloreto (0,10 to 10 nM). Ligação não especifica foi determinada usando um excesso de 200 vezes de dihidrobrometo de (R) α-metilhistamina refrigerado (concentração final de 500 nM). A incubação foi conduzida a temperatura ambiente (em placas incubadoras agitadas por três horas) . 0 volume final em cada placa foi 250 μl. A incubação foi seguida de filtração rápida em filtros GF/B (pré-umidecido com 100 μl de 0,5% PEI em Tris 50 mM agitado a 200 rpm por duas horas. A filtração foi conduzida em um coletor de células e pratos de filtração, onde foram então lavados cinco vezes com tampão refrigerado com gelo contendo NaCl 0,5 M. Após cultivo, os pratos foram secos a 55 °C por 60 min, sendo então adicionado flúido de cintilação (Microscint 40, 40 microlitros em cada placa) e a quantidade de radioatividade no filtro foi determinada com um contador (Packard top-counter) após agitar os pratos por duas horas a 200 rpm a temperatura ambiente.
Tampão de Ligação: 50 mM Tris-HCl pH 7.4 e 5 mM MgCl2x 6H20 pH 7.4. Tampão de Lavagem: 50 mM Tris-HCl pH 7.4 e 5 mM MgCl2x6H20 e 0.5 M NaCl pH 7.4.
Medida indireta da afinidade dos agonistas inversos de H3R: doze aumentos de concentrações (variações de 10 μΜ a 0,3 nM) dos compostos selecionados foram sempre testados em experimentos de competição de ligação usando membrana de linha de célula humana HR3-CHO. Uma quantidade apropriada de proteína, e.g. aproximadamente ligação de 500 cpm de RAMH em Kd, foram incubadas por 1 hora, a temperatura ambiente, em volume final de 250 μΐ, em 96 pratos de incubação, na presença de 3H(R) oc-metilhistamina (1 nM de concentração final = Kd) . Ligação não-especifica foi determinada utilizando um excesso de 200 vezes de dihidrobrometo de (R) α-Metilhistamina refrigerado.
Todos os compostos foram testados em uma única concentração em duplicatas. Compostos que mostraram uma inibição de [3HJ-RAMH de mais de 50% foram testados novamente para determinar IC50 em um experimento de diluição serial. Os "Ki" foram calculados de ICsobaseados na equação Cheng-Prusoff (Cheng, Y, Prusoff, WH (1973) Biochem Pharmacol 22, 3099-3108).
Os compostos da presente invenção exibem valores Ki na faixa de cerca de 0,1 nM a cerca de 1.000 nM, preferencialmente de cerca de 0,1 nM a cerca de 100 nM e mais preferencialmente de cerca de 0,1 nM a cerca de 30 nM. A tabela seguinte mostra valores de medição para alguns compostos selecionados da presente invenção.
Ki (nM)
Exemplo 5 3
Exemplo 9 2
Demonstração de atividades biológicas adicionais dos compostos da presente invenção podem ser obtidas através ensaios in vitro, ex vivo e in vivo que são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, para demonstrar a eficácia do agente farmacêutico para o tratamento de desordens relacionadas com obesidade, tais como diabetes, Sindrome X, ou doença aterosclerótica e desordens correlatas, tais como hipertrigliceridemia e hipercolesteronemia, os seguintes ensaios podem ser usados.
Método de Medição dos Níveis de Glucose Sangüínea
Ratos db/db (obtidos de Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME) são sangrados (pelos olhos ou veias da cauda) e grupados para níveis médios de glucose sangüínea equivalentes. Eles foram dosados oralmente (por gavagem em veículo farmaceuticamente aceitável) com o composto de teste, uma vez por dia, por 7, a 14 dias. Neste ponto, os animais foram sangrados novamente pelos olhos ou veia da cauda e os níveis de glucose sangüínea foram determinados.
Método para medição dos níveis de triglicerídeos
Ratos hApoAl (obtidos de Jackson Laboratories, Bar Harbor, ME) são sangrados (pelos olhos ou veia da cauda) e grupados de acordo com as médias equivalentes de níveis de triglicerídeos no soro.
Eles são dosados oralmente (por gavagem em veículo farmaceuticamente aceitável) com o composto de teste, uma vez por dia, por 7, a 14 dias. Os animais foram então sangrados novamente pelos olhos ou veia da cauda e os níveis de triglicerídeos foram medidos.
Método para medição dos níveis de Colesterol-HDL
Para determinar os níveis de Colesterol-HDL no plasma, ratos hApoAl são sangrados e grupados com médias equivalentes de níveis de colesterol-HDL no plasma. Os ratos são dosados oralmente uma vez por dia com veículo ou composto de teste, por 7 a 14 dias e então sangrados no dia seguinte. Plasma é analisado para colesterol-HDL.
Os compostos de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis e ésteres podem ser usados como medicamentos, e.g. na forma de preparações farmacêuticas, para administração enteral, parenteral ou tópicas.
Eles podem ser administrados, por exemplo, via oral, e.g. na forma de comprimido, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina dura ou mole, soluções, emulsões ou suspensões, realmente, e.g. na forma de supositórios, parentalmente, e.g. na forma de soluções injetáveis ou soluções em infusão, ou topicamente, e.g. na forma de pomadas, cremes e óleos.
A produção de preparações farmacêuticas pode ser efetivada de uma maneira em que será familiar para qualquer pessoa versada na técnica por ligação dos compostos descritos da fórmula (I) e seus farmaceuticamente aceitáveis, em uma forma de administração galenica junto com materiais carreadores líquidos ou sólidos não tóxicos adequados terapeuticamente compatíveis e se desejado, adjuvantes farmacêuticos.
Materiais carreadores adequados não são somente materiais carreadores inorgânicos, mas também materiais carreadores orgânicos. Desta forma, por exemplo, lactose, amido de milho e derivados do mesmo, talco, ácido esteárico ou seus sais podem ser usados como materiais carreadores para comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura.
Materiais carreadores adequados para cápsulas de gelatina macia são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras e polióis semi-sólidos e líquidos (dependendo da natureza do ingrediente ativo nos carreadores são, contudo, requeridos no caso de cápsulas de gelatina macia ). Materiais carreadores adequados para a produção de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, sucrose, açúcar invertido a similares.
Materiais carreadores adequados para soluções de injeção são, por exemplo, água, álcoois, polióis, glicerol e óleos vegetais.
Materiais carreadores adequados para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou "endurecido", ceras, gorduras e polióis líquidos ou semilíquidos. Materiais carreadores adequados para preparações tópicas são glicérides, glicérides sintéticos e semi-sintéticos, óleos hidrogenados, cêras léquidas, parafinas líquidas, álcoois graxos líquidos, esteróis, polietileno glicóis e derivados de celulose.
Estabilizadores usuais, preservativos, agentes humidificantes e emulsificantes, agentes de melhora de consistência, agentes de melhora de aroma, sais para variar a pressão osmótica, substâncias tampão, solubilizantes, corantes e agentes de mascaramento e antioxidantes são considerados como adjuvantes farmacêuticos.
A dosagem dos compostos da fórmula (I) podem variar em faixas de limites dependendo da doença a ser controlada, a idade e a condição individual do paciente e o modo de administração e será, certamente, adequada para as necessidades individuais em cada caso particular. Para pacientes adultos uma dose diária de cerca de 1 mg a cerca de 1.000 mg, especialmente cerca de 1 mg a cerca de 100 mg, são levados em consideração. Dependendo da dosagem é conveniente administrar a dosagem diária.
Dependendo da dosagem é conveniente administrar a dosem diária em varias doses unitárias.
As preparações farmacêuticas convenientes contem cerca de 0, 1 - 500 mg, preferencialmente 0,5-100 mg, de um composto de fórmula (I).
Os seguintes exemplos servem para ilustrar a presente invenção em mais detalhes. Eles não têm, contudo, a intenção de limitar sua abrangência em nenhuma maneira.
Exemplos
Intermediários
Intermediário 1
(4, 4-Difluoro-piperidin-l-il)-[5-(l-isopropil-piperidin-4- iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona
a) Etapa 1: l-Isopropil-piperidin-4-ol A uma solução gelada de 1-isopropilpiperidona (adquirido na Chemie Brunschwig AG, 100 g, 1.0 eq. ) em etanol (500 mL) foi adicionado borohidreto de sódio (19.3 g, 0.7 eq. ) em pequenas porções. A mistura reacional foi deixada amornar a temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. Após concentrar a mistura em vácuo, água gelada (1 kg), solução aquosa de hidróxido de sódio (28% em massa, 0.5 L) e diclorometano (1 L) foi adicionado. A mistura foi agitada vigorosamente por 4 h e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio, filtradas e purificadas por destilação fracionada a vácuo a 2 KPa (20 mbar). Uma fração (ponto de evolução 95°C a 2 KPa (20mbar)) foi isolada para produzir 61,3 g (60%) do produto desejado como um óleo incolor MS (m/e): 144.5 (MH+, 100%).
b) Etapa 2: Etil éster do ácido 5-(I-Isopropil- piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-carboxíIico
A uma solução gelada (O0C) de etil éster de ácido 5-hidroxiindol-2-carboxílico (adquirido em Biosynth, ref H-6350, 20 g, 1.0 eq.), l-isopropilpiperidin-4-ol (intermediário 1, etapa 1, 16.75 g, 1.2 eq.) e trifenilfosfina (30.68 g, 1.2 eq.) em tetrahidrofurano (500 mL) foi lentamente adicionada uma solução de di-tert- butilazodicarboxilato (26.93 g, 1.2 eq.) em
tetrahidrofurano (100 mL). A mistura reacional foi agitada a temperatura ambiente por 48 h, então evaporada à secura a vácuo e purificada com sílica, eluindo com um gradiente de solvente de diclorometano, acetato de etila 19:1 para diclorometano / metanol / hidróxido de amônio 95:5:0,25. Uma fração foi isolada e seca a vácuo, para produzir 21,53 g (66%) do produto desejado como um sólido branco. MS (m/e): 331,1 (MH+, 100%).
c) Etapa 3: Sal hidrocloreto do ácido 5-(l- Isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-carboxílico com 1 equivalente de cloreto de litio.
Uma mistura de etil éster de ácido 5-(l- isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-carboxiIico (intermediário 1, etapa 2, 21 g, 1.0 eq.), hidróxido de litio monohidratado 3,23 g, 1,21 eq. ) , água (80 mL) , metanol (50 mL) e tetrahidrofurano (150 mL) foi aquecida sob refluxo por 4 h, então concentrada a volume de 50 mL. O pH foi ajustado a 1-2, usando uma solução de ácido hidroclórico (2N). Os voláteis foram removidos a vácuo e o sólido cru foi dissolvido em etanol / metanol 1:1. 0 sólido foi filtrado e a água-mãe foi concentrada a vácuo. Éter tert-butil metilico (100 ml) foi adicionado e o sólido resultante foi seco a vácuo para produzir 16,69 g (69%)do produto desejado como um sólido branco. MS (m/e): 303,0 (MH+, 100%) .
d) Etapa 4: (4,4-Difluoro-piperidin-1-il)-[5-(1- isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-metanona
Uma mistura de sal hidrocloreto do ácido 5— (1 — isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-carboxilico com 1 equivalente de cloreto de litio (Intermediário 1, etapa 3, 5,0 g, 1,0 eq.), 2-(lH-benzotriazol-l-il)-1,1,3,3- tetrametilurônio tetrafluoroborato (5,26 g, 1,2 eq.), hidrocloreto de 4,4'-difluoropiperidina (2,48 g, 1,2 eq.) e N-etildiisopropilamina (11,46 mL, 5 eq.) em N,N- dimetilformamida (75 mL) foi agitada a temperatura ambiente por 17 h. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila e lavada com solução de bicarbonato de sódio saturado, água e salmoura, então seca sob sulfato de sódio, filtrado e concentrado a vácuo. Éter tert-butil metilico (40 ml) foram adicionados. 0 precipitado foi filtrado, lavado com éter ter-butil metilico e seco a vácuo para produzir 4,96 g (93%) do produto desejado como um sólido branco. MS (m/e): 406, 3 (MH+, 100%).
Intermediário 2
[5-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il] -morfolin- 4-il-metanona
Por analogia ao procedimento descrito para a síntese do intermediário 1, o composto do título foi sintetizado a partir de sal hidrocloreto do ácido 5— (1 — isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-carboxílico com um equivalente de cloreto de litio (intermediário 1, etapa 3) e morfol ina. 0 composto do título foi obtido com rendimento de 60% como um sólido esbranquiçado. MS (m/e): 372, 5 (MH+, 100%).
Exemplo 1
(4, 4-Difluoro-piperidin-l-il)-[1-(4-fluoro- benzenesulfonila)-5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H- indol-2-il]-metanona
Hidreto de Sódio (60% disperso em óleo, 24 mg, 1,1 eq.) foi adicionado a mistura de (4,4-difluoro- piperidin-l-il)-[5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-IH- indol-2-il]-metanona (intermediário 1, 200 mg, 1,0 eq. ) em N,N-dimetilformamida (2 mL) e agitado a 70 °C, por 30 min. Cloreto de 4-Fluorobenzenesulfonila (115 mg, 1.2 eq.) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada a 70°C durante a noite. A mistura reacional foi particionada entre acetato de etila e água.
A camada aquosa foi extraída com acetato de etila e as frações orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas sob sulfato de sódio, filtradas, evaporadas a secura e purificadas em silica gel, eluindo com diclorometano / metanol 49:1 para produzir 167 mg (60%) do produto desejado como uma espuma amarela. MS (m/e): 564,4 (MH+, 100%) .
Exemplo 2
[I-Benzil-5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il] - morfolin-4-il-metanona
Em analogia com o procedimento descrito para a síntese do exemplo 1, o composto título foi sintetizado a partir de [5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2- il]-morfolin-4-il-metanona (intermediário 2) e brometo de benzila. O composto título foi obtido com rendimento de 4% como um sólido branco. MS (m/e): 462,2 (MH+, 100%).
Exemplo 3
(4 , 4-Difluoro-piperidin-l-il)-[1-(4-fluoro-benzil)-5-(1- isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona
Em analogia com o procedimento para a síntese do exemplo 1, o composto título foi sintetizado a partir de (4 , 4-difluoro-piperidin-l-il)-[5-(l-isopropil-piperidin-4- iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona (intermediário 1) e brometo de 4-fluorobenzila. 0 composto título foi obtido com rendimento de 5% como um óleo amarelo. MS (m/e): 514,3 (MH+, 100%).
Exemplo 4
Ester metilico do ácido 2-(4,4-Difluoro-piperidin-1- carbonil)-5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-indol-1- carboxíIico
Uma solução de 4,4-difluoro-piperidin-l-il)-[5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona (intermediário 1, 100 mg, 1.0 eq.), bis-(trimetilsilil) amida de litio (solução IM em tetrahidrofurano, 271 ul, 1,1 eq.) e metilcloroformato (26 mg, 1,1 eq.) em tetrahidrofurano (2mL) foi agitada a temperatura ambiente por 48 horas, então vertida em salmoura, extraída com diclorometano, seca sob sulfato de sódio, filtrado, evaporada à secura e purificada em sílica gel, eluinda com um gradiente de 98:2 a 97:3 de diclorometano / metanol, para produzir 18 mg (15%) do produto desejado como um óleo amarelo. MS (m/e): 464, 2 (MH+, 100%).
Exemplo 5
[2-(4,4-Difluoro-piperidin-l-carbonil)-5-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-indol-l-il]-acetonitrila
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese do Exemplo 1, o composto título foi sintetizado de (4, 4-difluoro-piperidin-l-il)-[5-(l-isopropil-piperidin-4- iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona (intermediário 1) e bromoacetonitrila. O composto título foi obtido com rendimento de 38% como uma espuma verde claro. MS (m/e): 445, 2 (MH+, 100%) .
Exemplo 6
[1-(3,5-Difluoro-fenil)-5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)- lH-indol-2-il]-(4,4-difluoro-piperidin-l-il)-metanona
Uma mistura de (4,4-difluoro-piperidin-l-il)-[5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona (intermediário 1, 100 mg, 1,0 eq.), acetato de cobre (II) anidro (90 mg, 2.0 eq.), ácido 3,5- difluorofenilborônico(123 mg, 3 eq.) e piridina (80 uL, 4 eq. ) em diclorometano (2.5 mL) foi agitado a temperatura ambiente por dois dias, evaporado a secura e purificado com silica gel, eluinndo com um gradiente de diclorometano / metanol 98:2 a 95:5, para produzir 79 mg (61%) do produto desejado como uma espuma amarelo claro. MS (m/e): 518,4 (MH+, 100%) .
Exemplo 7
(4, 4-Difluoro-piperidin-l-il)-[5-(l-isopropil-piperidin-4- iloxi)-1-(3-trifluorometóxi-fenil)-lH-indol-2-il]-metanona Em analogia com o procedimento descrito para a síntese do exemplo 6, o composto título foi sintetizado a partir de (4, 4-difluoro-piperidin-l-il)-[5-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona (intermediário 1) e 3-ácido trifluorometóxibenzeno borônico. O composto título foi obtido com 73% de rendimento como uma espuma verde claro. MS (m/e): 566, 4 (MH+, 100%).
Exemplo 8
(4, 4-Difluoro-piperidin-l-il)-[5-(l-isopropil-piperidin-4- iloxi)-1-(4-trifluorometóxi-fenil)-lH-indol-2-il]-metanona Em analogia com o procedimento descrito para a síntese do exemplo 6, o composto título foi sintetizado de (4, 4-difluoro-piperidin-l-i)-[5-(l-isopropi-piperidin-4- ioxi-lH-indol-2-il-metanona(intermediário 1) e ácido 4- trifluorometóxibenzeno borônico. 0 composto foi obtido com 84% de rendimento como uma espuma branca. MS (m/e): 566,4 (MH+, 100%). Exemplo 9
[1-(2-Cloro-piridin-4-il)-5-(1-isopropil-piperidin-4- iloxi)-1H-indol-2-il]-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)- metanona
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese do exemplo 6, o composto título foi sintetizado a partir de (4,4-difluoro-piperidin-1-il)-[5-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-1Hzindol-2-il]-metanona (intermediário 1) e ácido 2-cloropiridin-4-borônico. O composto título foi obtido com 10% de rendimento como uma espuma amarelo claro. MS (m/e): 517,2 (MH+, 100%).
Exemplo 10
[1-(6-cloro-piridin-3-il)-5-(1-isopropil-piperidin-4- iloxi)-1H-indol-2-il]-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)- metanona
Em analogia com o procedimento descrito para a síntese do exemplo 6, o composto título foi sintetizado a partir de (4,4-difluoro-piperidin-1-il)-[5-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-metanona (intermediário 1) e ácido 2-cloropiridin-5-borônico. O composto título foi obtido com 36% de rendimento como uma espuma laranja. MS (m/e): 517,3 (MH+, 100%).
Exemplo 11
(4,4-Difluoro-piperidin-1-il)-[5-(1-isopropil-piperidin-4- iloxi)-1-(2-metóxi-fenil)-1H-indol-2-il]-metanona
Em analogia com o procedimento descrito para a síntese do exemplo 6, o composto título foi sintetizado de (4, 4-difluoro-piperidin-1-il)-[5-(1-isopropil-piperidin-4- iloxi)-1H-indol-2-il]-metanona (intermediário 1) e ácido 2- metóxifenilborônico. 0 composto titulo foi obtido com 7% de rendimento como um óleo amarelo. MS (m/e): 512.3 (MH+, 100%).
Exemplo 12
(4, 4-Difluoro-piperidin-l-il)-[1-(4-fluoro-fenil)-5-(1- isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona
Em analogia com o procedimento descrito para a síntese do exemplo 6, o composto título foi sintetizado de (4, 4-difluoro-piperidin-l-il)- [5-(l-isopropil-piperidin-4- iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona (intermediário 1) e ácido 4- fluorobenzenoborônico. O composto título foi obtido com 93% de rendimento como uma espuma amarela. MS (m/e): 500,2 (MH+, 100%) .
Exemplo 13
(4, 4-Difluoro-piperidin-l-il)-[1-(3-fluoro-fenil)-5-(1- isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona
Em analogia com o procedimento descrito para a síntese do exemplo 6, o composto título foi sintetizado de (4, 4-difluoro-piperidin-l-il)-[5-(l-isopropil-piperidin-4- iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona (intermediário 1) e ácido 3- fluorobenzeno borônico. 0 composto título foi obtido com 97% de rendimento como uma espuma amarela. MS (m/e): 500,1 (MH+, 100%) .
Exemplo 14
[1-(3-Cloro-fenil)-5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-IH- indol-2-il]-(4,4-difluoro-piperidin-l-il)-metanona
Em analogia com o procedimento descrito para a síntese do exemplo 6, o. composto título foi sintetizado de (4, 4-difluoro-piperidin-l-il)-[5-(l-isopropil-piperidin-4- iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona (intermediário l)e ácido 3- clorofenil borônico. 0 composto titulo foi obtido com 71% de rendimento como uma espuma amarela. MS (m/e): 516,2 (MH+, 100%).
Exemplo 15
(4 , 4-Difluoro-piperidin-l-il)-[5-(l-isopropil-piperidin-4- iloxi)-1-(3-metóxi-fenil)-lH-indol-2-il]-metanona
Em analogia com o procedimento descrito para a síntese do exemplo 6, o composto título foi sintetizado de (4, 4-difluoro-piperidin-l-il)-[5-(l-isopropil-piperidin-4- iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona (intermediário l)e ácido 3- metóxifenil borônico. O composto título foi obtido com 90% de rendimento como uma espuma amarela. MS (m/e): 516,2 (MH+, 100%).
Exemplo 16
(4, 4-Difluoro-piperidin-l-il)-[5-(l-isopropil-piperidin-4- iloxi)-1-(4-trifluorometil-fenil)-lH-indol-2-il]-metanona
Em analogia com o procedimento descrito para a síntese do exemplo 6, o composto título foi sintetizado de (4, 4-difluoro-piperidin-l-il)-[5-(l-isopropil-piperidin-4- iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona (intermediário l)e ácido 4- (trifluorometil)fenil borônico. O composto título foi obtido com 52% de rendimento como uma espuma amarela. MS (m/e): 550,2 (MH+, 100%).
Exemplo 17
(4, 4-Difluoro-piperidin-l-il)-[5-(l-isopropil-piperidin-4- iloxi)-l-fenil-lH-indol-2-il]-metanona
Em analogia com o procedimento descrito para a síntese do exemplo 6, o composto título foi sintetizado de (4, 4-difluoro-piperidin-l-il)-[5-(l-isopropil-piperidin-4- iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona (intermediário l)e ácido fenilborônico. 0 composto titulo foi obtido com 48% de rendimento como uma espuma branca. MS (m/e): 482,3 (MH+, 100%) .
Exemplo 18
(4, 4-Difluoro-piperidin-l-il)-[5-(l-isopropil-piperidin-4- iloxi)-l-p-tolil-lH-indol-2-il]-metanona
Em analogia com o procedimento descrito para a síntese do exemplo 6, o composto título foi sintetizado de (4 , 4-difluoro-piperidin-l-il)-[5-(l-isopropil-piperidin-4- iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona (intermediário 1) e ácido 4- metilfenilborônico. O composto título foi obtido com 59% de rendimento como uma espuma amarelo claro. MS (m/e): 496,1 (MH+, 100%) .
Exemplo 19
[1-(4-Cloro-fenil)-5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-IH- indol-2-il]-(4,4-difluoro-piperidin-l-il)-metanona
Em analogia com o procedimento descrito para a síntese do exemplo 6, o composto título foi sintetizado de (4, 4-difluoro-piperidin-l-il)-[5-(l-isopropil-piperidin-4- iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona (intermediário 1) e ácido 4- clorofenilborônico. O composto título foi obtido com 93% de rendimento como uma espuma amarelo claro. MS (m/e): 516,2 (MH+, 100%). Exemplo 20
[1- (3, 4-dicloro-fenil) -5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) - lH-indol-2-il]-(4,4-difluoro-piperidin-l-il)-metanona
Em analogia com o procedimento descrito para a síntese do exemplo 6, o composto título foi sintetizado de (4, 4-difluoro-piperidin-l-il)-[5-(l-isopropil-piperidin-4- iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona (intermediário 1) e ácido 3,4-diclorofenilborônico. O composto título foi obtido com 81% de rendimento como uma espuma amarela. MS (m/e): 550,2 (MH+, 100%) .
Exemplo 21
5-[2-(4,4-difluoro-piperidin-l-carbonil)-5-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-indol-l-il]-piridin-2-carbonitrila
Em analogia com o procedimento descrito para a síntese do exemplo β, o composto título foi sintetizado de (4, 4-difluoro-piperidin-l-il)-[5-(l-isopropil-piperidin-4- iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona (intermediário 1) e pinacol ester do ácido 2-cianopiridin-5-borônico. 0 composto título foi obtido com 51% de rendimento como uma espuma amarela. MS (m/e): 508, 4 (MH+, 100%).
Exemplo 22
(4 , 4-Difluoro-piperidin-l-il)-[5-(l-isopropil-piperidin-4- iloxi)-1-(4-metóxi-fenil)-lH-indol-2-il]-metanona
Em analogia com o procedimento descrito para a síntese do exemplo 6, o composto título foi sintetizado de (4, 4-difluoro-piperidin-l-il)-[5-(l-isopropil-piperidin-4- iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona (intermediário l)e ácido 4- metóxifenilborônico. O composto título foi obtido com 38% de rendimento como uma espuma amarela. MS (m/e): 512.2 (MH+, 100%) .
Exemplo 23
3-[2-(4,4-Difluoro-piperidin-l-carbonil)-5-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-indol-l-il]-benzonitrila
Em analogia com o procedimento descrito para a síntese do exemplo 6, o composto título foi sintetizado de (4 , 4-dif luoro-piperidin-l-il) - [5-.(l-isopropil-piperidin-4- iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona (intermediário l)e ácido 3- cianofenilborônico. O composto título foi obtido com 46% de rendimento como uma espuma amarela. MS (m/e): 507,3 (MH+, 100%) .
Exemplo 24
4-[2-(4,4-difluoro-piperidine-l-carbonil)-5-(1-isopropil- piperidin.-4-iloxi) -indol-l-il] -benzonitrila
Em analogia com o procedimento descrito para a síntese do exemplo 6, o composto título foi sintetizado de (4 , 4-difluoro-piperidin-l-il)-[5-(l-isopropil-piperidin-4- iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona (intermediário 1) e ácido 4- cianofenilborônico. O composto título foi obtido com 45% de rendimento como uma espuma amarela. MS (m/e): 507,4 (MH+, 100%).
Exemplo 25
[5-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-l-fenil-lH-indol-2-il]- morfolin-4-il-metanona
Em analogia com o procedimento descrito para a síntese do exemplo β, o composto título foi sintetisado a partir de [5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2- il]-morfolin-4-il-metanona (intermediário 2) e ácido fenil borônico. 0 composto título foi obtido com 77% de rendimento como uma espuma amarela. MS (m/e): 448,2 (MH+, 100%).
Exemplo 26
[1- (4-Cloro-fenil)-5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-IH- indol-2-il]-morfolin-4-il-metanona
Em analogia com o procedimento descrito para a síntese do exemplo 6, o composto título foi sintetizado a partir de [5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2- il]-morfolin-4-il-metanona (intermediário 2) e ácido 4- clorofenilborônico. O composto título foi obtido com 90% de rendimento como uma espuma amarela. MS (m/e): 482,3 (MH+, 100%).
Exemplo 27
[1-(3,4-Dicloro-fenil)-5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)- lH-indol-2-il]-morfolin-4-il-metanona
Em analogia com o procedimento descrito para a síntese do exemplo 6, o composto título foi sintetizado a partir de [5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2- il]-morfolin-4-il-metanona (intermediário 2) e ácido 3,4- diclorobenzeno borônico. 0 composto título foi obtido com 90% de rendimento como uma espuma amarela. MS (m/e): 516,2 (MH+, 100%).
Exemplo 28
[5-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-l-p-tolil-lH-indol-2- il]-morfolin-4-il-metanona
Em analogia com o procedimento descrito para a síntese do exemplo 6, o composto título foi sintetizado a partir de [5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2- il]-morfolin-4-il-metanona (intermediário 2) e ácido 4- metilbenzenoborônico. 0 composto titulo foi obtido com 57% de rendimento como uma espuma amarela. MS (m/e): 4 62,2 (MH+, 100%) .
Exemplo 2 9
[5-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-1-(4-metóxi-fenil)-IH- indol-2-il]-morfolin-4-il-metanona
Em analogia com o procedimento descrito para a síntese do exemplo 6, o composto título foi sintetizado a partir de [5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2- il]-morfolin-4-il-metanona (intermediário 2) e ácido 4- metóxifenilborônico. 0 composto título foi obtido com 56% de rendimento como uma espuma amarela. MS (m/e): 4 7 8,2 (MH+, 100%) .
Exemplo 30
4-[5-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-2-(morfolin-4- carbonil)-indol-l-il]-benzonitrila
Em analogia com o procedimento descrito para a síntese do exemplo 6, o composto título foi sintetizado a partir de [5- (l-isopropiJ-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2- il]-morfolin-4-il-metanona (intermediário 2) e ácido 4- cianofenilborônico. O composto título foi obtido com 31% de rendimento como uma espuma amarela. MS (m/e): 473,2 (MH+, 100%) .
Exemplo 31
5-[2-(4,4-Difluoro-piperidine-l-carbonil)-5-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-indol-l-il]-2-fluoro-benzonitrila
Em analogia com o procedimento descrito para a síntese do exemplo 6, o composto título foi sintetizado de (4, 4-difluoro-piperidin-1-il)-[5-(1-dsopropil-piperidin-4- iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona (intermediário l)e ácido 3- ciano-4-fluorofenilborônico. O composto titulo foi obtido com 22% de rendimento como um óleo laranja. MS (m/e): 525,2 (MH+, 100%).
Exemplo 32
(4,4-Difluoro-piperidin-1-il)-[5-(1-isopropil-piperidin-4- iloxi)-1-(2-metóxi-pirimidin-5-il)-1H-indol-2-il]-metanona
Em analogia com o procedimento descrito para a síntese do exemplo 6, o composto título foi sintetizado de (4,4-difluoro-piperidin-1-il)-[5-(l-isopropil-piperidin-4- iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona (intermediário l)e ácido 2- metóxi-5-pirimidinoborônico. O composto título foi obtido com 9% de rendimento como um óleo amarelo. MS (m/e): 514,3 (MH+, 100.%.).
Exemplo 33
(4, 4-Difluoro-piperidin-1-il)-[5-(1-isopropil-piperidin-4- iloxi)-1-tiofen-3-il-1H-indol-2-il]-metanona
Em analogia com o procedimento descrito para a síntese do exemplo β, o composto título foi sintetizado de (4, 4-difluoro-piperidin-l-il)-[5-(1-isopropil-piperidin-4- iloxi)-1H-indol-2-il]-metanona (intermediário l)e ácido 3- tiofeneborônico. O composto título foi obtido com 5% de rendimento como um óleo amarelo. MS (m/e): 488,5 (MH+, 100%) . Exemplo 34
(4, 4-Difluoro-piperidin-1-il)-[5-(1-isopropil-piperidin-4- iloxi)-l-pirimidin-5-il-lH-indol-2-il]-metanona
Uma mistura de (4,4-difluoro-piperidin-l-il)-[5- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona (intermediário 1, 100 mg, 1,0 eq.), 5-bromopirimidina (44 mg, 1,1 eq.), trans-1,2-diaminociclohexano (18 mg, 0,65 eq.), iodeto de cobre (I) (6 mg, 0,12 eq.) e fosfato tribásico de potássio (110 mg, 2,1 eq.) em dioxano (2,0 mL) foi agitado sob refluxo por 3 d. Carbonato de potássio (72 mg, 2,1 eq.) foi adicionado e a mistura foi refluxada por 1 d., evaporada até a secura e purificada em silica gel, eluindo com um gradiente de diclorometano / metanol / hidroxido de amônio 49:1:0 a 95:5:0.25, para fornecer 121 mg (100%) do produto desejado como um óleo laranja. MS (m/e): 484, 4 (MH+, 100%).
Exemplo 35
(4, 4-Difluoro-piperidin-l-il)-[5-(l-isopropil-piperidin-4- iloxi)-l-piridin-2-il-lH-indol-2-il]-metanona
Em analogia com o procedimento descrito para a síntese do exemplo 6, o composto título foi sintetizado de (4, 4-difluoro-piperidin-l-il)-[5-(l-isopropil-piperidin-4- iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona (intermediário 1) e 2- iodopiridina. O composto título foi obtido com 88% de rendimento como um óleo laranja. MS (m/e): 483, 3 (MH+, 100%) . Exemplo 36
(4 , 4-Difluoro-piperidin-1-il)- [5-(1-isopropil-piperidin-4- iloxi)-1-tiofen-2-il-1H-indol-2-il]-metanona
Em analogia com o procedimento descrito para a síntese do exemplo 6, o composto título foi sintetizado de (4,4-difluoro-piperidin-1-il)-[5-(1-isopropil-piperidin-4- iloxi)-1H-indol-2-il]-metanona (intermediário 1) e 2- iodotiofeno. 0 composto título foi obtido com 51% de rendimento como uma espuma marrom claro. MS (m/e): 488,4 (MH+, 100%) .
Exemplo 37
(4, 4-Difluoro-piperidin-1-il)-[5-(1-isopropil-piperidin-4- iloxi)-1-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-1H-indol-2-il] - metanona
Em analogia com o procedimento descrito para a síntese do exemplo 6, o composto título foi sintetizado de (4, 4-difluoro-piperidin-1-il)-[5-(1-isopropil-piperidin-4- iloxi)-1H-indol-2-il]-metanona (intermediário 1)e ácido 2- morfolino-5-piridina borônico. O composto título foi obtido com 7% de rendimento como um sólido amarelo. MS (m/e) : 568, 4 (MH+, 100%) .
Exemplo 38
(4 , 4-Difluoro-piperidin-1-il)-[5-(1-isopropil-piperidin-4- iloxi)-1-piridin-S-il-1H-indol-2-il]-metanona
Em analogia com o procedimento descrito para a síntese do exemplo 6, o composto título foi sintetizado de (4, 4-difluoro-piperidin-1-il)- [5-(1-isopropil-piperidin-4- iloxi)-1H-indol-2-il]-metanona (intermediário 1) e 3- iodopiridina. O composto título foi obtido com 82% de rendimento como uma espuma marrom clara. MS (m/e): 483,3 (MH+, 100%).
Exemplo 39
[6-Cloro-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1-pirimidin-5- il-1H-indol-2-il]-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-metanona
a)Etapa 1: Etil éster do ácido 6-cloro-5-metóxi- 1H-índole-2-carboxiIico
Solução A: Nitrito de Sódio (4, 756 g, 1,12 eq) foi adicionado a mistura gelada (0°C) de 3-cloro-p- anisidina (10 g, 1,0 eq) em ácido hidroclórico concentrado (15,4 mL, 3,0 eq) , água (20 mL) e gelo (10 g). Acetato de sódio (5,554 g, 1,1 eq) foi adicionado para ajustar o pH a 3.
Solução B: Hidróxido de potássio 4,417 g, 1,1 eq) foi dissolvido em água(5 mL) e adicionado a uma solução de 2-metilacetoacetato de etila (9,6 mL, 1,1 eq) em etanol (45 mL).
Solução A foi adicionada à solução B a 0°C e a mistura foi agitada em banho de gelo por 2 h, extraída com acetato de etila, lavada com solução de bicarbonato de sódio a 10% e salmoura, secado sob sulfato de sódio e concentrada a vácuo para produzir 15,073 g de um óleo vermelho.
Este óleo vermelho foi dissolvido em ácido hidroclórico 3N em etanol (223 mL, 14,0 eq) e agitado sob refluxo por 3 h. A mistura reacional foi particionada entre acetato de etila e água. A camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila e as frações orgânicas combinadas foram lavadas com solução de bicarbonato de sódio 10% e salmoura, secas sob sulfato de sódio, filtradas e concentradas a vácuo para fornecer 12,1 g de um liquido marrom escuro.
O liquido marrom foi dissolvido em clorofórmio (100 ml) sob atmosfera de nitrogênio e etileterato de trifluoreto de boro (5,61 mL, 1,0 eq) foi adicionado. A mistura foi refluxada por 20 h, então particionada entre diclorometano e solução de bicarbonato de sódio a 10%. A camada aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano e as frações orgânicas combinadas foram lavadas com solução de bicarbonato de sódio a 10% e salmoura, secas sob sulfato de sódio, filtradas, evaporadas à secura e purificadas em sílica gel, eluindo com gradiente de ciclohexano / diclorometano 2:1 a 1:2, para fornecer 990 mg (6%) do produto desejado como um sólido laranja. MS (m/e): 253,1 (M+, 70%) .
b) Etapa 2: Etil éster do ácido 6-Cloro-5- hidroxi-IH-indole-2-carboxiIico
A uma solução gelada (-78°C) de etil éster de ácido 6-cloro-5-metóxi-lH-indol-2-carboxíIico (exemplo 39, etapa 1, 930 mg, 1,0 eq. ) e diclorometano (20 mL) , foi lentamente adicionada uma solução de tribrometo de boro IM em diclorometano (7,33 mL, 2,0 eq.). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 1 h, particionada entre acetato de etila e água com gelo. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila e as frações orgânicas combinadas foram lavadas com solução de bicarbonato de sódio 10% e salmoura, secas sob sulfato de sódio, filtradas, evaporadas a secura e purificadas em sílica gel, eluindo com um gradiente 4:1 a 3:1 de ciclohexano / acetato de etila, para produzir 655 mg (74%) do produto desejado como um sólido marrom claro. MS (m/e) : 239,2 M+, 35%) .
c) Etapa 3: etil éster de ácido 6-cloro-5-(1- isopropil-piperidin-4-iloxi)-IH -indol-2-carboxíIico .
Em analogia com o procedimento descrito para a síntese do intermediário 1, etapa 2, o composto título foi sintetizado do etil éster de ácido 6-cloro-5-hidroxi-lH - indole-2-carboxílico (exemplo 39, etapa 2). O composto título foi obtido com rendimento de 66% como uma espuma amarelo claro. MS (m/e): 365,0 (MH+, 100%).
d) Etapa 4: Sal hidrocloreto do ácido 6-Cloro-5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-IH- indole-2-carboxíIico com 1 eq. de cloreto de lítio.
Em analogia com o procedimento descrito para a síntese do intermediário 1, etapa 3, o composto título foi sintetizado de etil éster de ácido 6-cloro-5-(1-isopropil -piperidin-4-iloxi) -lH-indole -2- carboxílico (exemplo 39, etapa 3) . O composto título foi obtido em quantidade para produzir sólido amarelo. MS (m/e): 337,0 (MH+, 100%).
e) Etapa 5: [6-cloro-5-(l-isopropil-piperidin-4- iloxi) -lH-indol-2-il] -(4, 4-difluoro-piperidin-l-il)- metanona.
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese do intermediário 1, etapa 4, o composto título foi sintetizado do sal hidrocloreto do ácido 6-cloro-5-(1- isopropil-piperidin-4-iloxi)-líf-indole-2-carboxí Iico com 1 eq. de cloreto de lítio (exemplo 39, etapa 4). 0 composto titulo foi obtido em rendimento de 70% como um sólido amarelo claro. MS (m/e): 440.3 (MH+, 100%).
f) Etapa 6: [6-Cloro-5-(l-isopropil-piperidin-4- iloxi) -l-pirimidin-5-il-lH-indol-2-il]- (4,4-difluoro- piperidin-l-il)-metanona.
Em analogia com o procedimento descrito para a síntese do exemplo 34, o composto título foi sintetizado de [6-cloro-5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]- (4,4-difluoro-piperidin-l-il)-metanona (exemplo 39, etapa 5) . 0 composto título foi obtido com 53% de rendimento como uma espuma amarela. MS (m/e): 518,2 (MH+, 100%).
Exemplo 40
[6-Cloro-5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-l-pirimidin-5- il-lH-indol-2-il]-(4-hidroxi-4-metil-piperidin-l-il) - metanona
a) Etapa 1: [6-Cloro-5-(l-isopropil-piperidin-4- iloxi)-lH-indol-2-il]-(4-hidroxi-4-metil-piperidin-l-il)- metanona.
Em analogia com o procedimento descrito para a síntese do intermediário 1, etapa 4, o composto título foi sintetizado de sal hidrocloreto do ácido 6-cloro-5-(1- isopropil-piperidin-4-iloxi)-l/í-indole-2-carboxílico com 1 eq. de cloreto de lítio (exemplo 39, etapa 4) e 4- metil- piperidina-4-ol (CAS Nr. 3970-68-1). 0 composto título foi obtido com 72% de rendimento como uma espuma amarela. MS (m/e): 434.3 (MH+, 100%).
b) Etapa 2: [6-Cloro-5-(l-isopropil-piperidin-4- iloxi)-l-pirimidin-5-il-lH-indol-2-il]-(4-hidroxi-4-metil- piperidin-l-il)-metanona. Em analogia com o procedimento descrito para a síntese do exemplo 34, o composto titulo foi sintetizado de [6-cloro-5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]- (4-hidroxi-4-metil-piperidin-l-il)-metanona (exemplo 40, etapa 1). O composto titulo foi obtido com 47% de rendimento como uma espuma laranja. MS (m/e): 512,3 (MH+, 100%).
Exemplo 41
[6-Bromo-l-(2-cloro-piridin-4-il)-5-(1-isopropil-piperidin- 4-iloxi)-lH-indol-2-il]-morfolin-4-il-metanona
a) Etapa 1: 3-Bromo-4-metóxi-fenilamina
Cloreto estanoso (96.839 g, .5.0 eq. ) foi adicionado à solução de 2-bromo-4-nitroanisol (23.7 g, 1.0 eq.) em etanol (250 mL) e a mistura foi agitada a 70°C por 2 h, particionada entre acetato de etila e solução de bicarbonato de sódio a 10%.
O pH foi ajustado a 9 com solução de hidróxido de sódio IN e a camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. As frações combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas sob sulfato de magnésio, filtradas, evaporadas à secura e purificadas em sílica gel, eluindo com hexano / acetato de etila 1:1, para produzir 13,82 g (67%) do produto desejado como um sólido marrom claro. MS (m/e): 204, 1 (MH+, 100%).
b) Etapa 2: Ester etílico do ácido 6-Bromo-5- metóxi-lH-indol-2-carboxílico.
Em analogia com o procedimento descrito para a síntese do exemplo 39, etapa 1, o composto título foi sintetizado de 3-bromo-4-metóxi-fenilamina (exemplo 41, etapa 1). O composto titulo foi obtido em 12% de rendimento como um sólido amarelo claro. MS (m/e): 299,0 (MH+, 95%).
c) Etapa 3: etil éster de ácido 6-Bromo-5- hidroxi-lH-indole-2-carboxíIico .
Em analogia com o procedimento descrito para a síntese do exemplo 39, etapa 2, o composto título foi sintetizado do etil éster de ácido 6-bromo-5-metóxi-líí- indol-2-carboxíIico (exemplo 41, etapa 2). 0 composto título foi obtido em 7 9% de rendimento como um sólido amarelo claro. MS (m/e): 282,2 (M-H, 100%).
d) Etapa 4: etil éster de ácido 6-Bromo-5-(1- isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-carboxíIico .
Em analogia com o procedimento descrito para a síntese do intermediário 1, etapa 2, o composto tilulo foi sintetizado do etil éster de ácido 6-bromo-5-hidroxi-lH- indol-2-carboxílico (exemplo 41, etapa 3) . 0 composto título foi obtido com 56% de rendimento como um sólido amarelo claro. MS (m/e): 409,0 (MH+, 100%).
e) Etapa 5: sal hidrocloreto do ácido 6-Bromo-5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-carboxíIico com 1 eq. de cloreto de lítio.
Em analogia com o procedimento descrito para a síntese do intermediário 1, etapa 3, o composto título foi sintetizado do etil ester do ácido 6-bromo-5-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-carboxíIico (exemplo 41, etapa 4). O composto título foi obtido em rendimento quant. como um sólido amarelo claro. MS (m/e): 381,0 (MH+, 100%). f) Etapa 6: [6-Bromo-5-(1-isopropil-piperidin-4- iloxi)-1H-indol-2-il]-morfolin-4-il-metanona.
Em analogia com o procedimento descrito para a sintese do intermediário 1, etapa 4, o composto titulo foi sintetizado do sal hidrocloreto do ácido 6-bromo-5-(1- isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico com 1 eq. de cloreto de litio (exemplo 41, etapa 5) e morfolina. O composto titulo foi obtido com rendimento de 75% como um sólido amarelo claro. MS (m/e): 450,1 (MH+, 100%).
g) Etapa 7: [6-Bromo-1-(2-cloro-piridin-4-il)-5- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-morfolin-4- il-metanona.
Em analogia com o procedimento descrito para a sintese do exemplo 6, o composto titulo foi sintetizado de [6-bromo-5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il] - morfolin-4-il-metanona (exemplo 41, etapa 6) e ácido 2- cloropiridina-4-borônico. O composto titulo foi obtido com rendimento de 12% como um óleo amarelo claro. MS (m/e) : 561,4 (MH+, 100%).
Exemplo 42
[6-bromo-1-(2-cloro-piridin-4-il)-5-(1-isopropil-piperidin- 4-iloxi)-lH-indol-2-il]-(4,4-difluoro-piperidin-1-il) - metanona.
a) Etapa 1: [6-bromo-5-(l-isopropil-piperidin-4- iloxi)-1H-indol-2-il]-(4,4-difluoro-piperidin-1-il) - metanona
Em analogia com o procedimento descrito para a sintese do intermediário 1, etapa 4, o composto titulo foi sintetizado do sal hidrocloreto do ácido 6-bromo-5-(1- isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxíIico com 1 eq. de cloreto de lítio (exemplo 41, etapa 5) . O composto titulo foi obtido com um rendimento de 77% como um sólido amarelo claro. MS (m/e): 486,2 (MH+, 100%).
b) Etapa 2: [6-Bromo-l-(2-cloro-piridin-4-il)-5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-(4,4- difluoro-piperidin-l-il)-metanona.
Em analogia com o procedimento descrito para a síntese do exemplo 6, o composto título foi sintetizado de [6-bromo-5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lJT-indol-2-il ] - (4 , 4-difluoro-piperidin-l-il)-metanona (exemplo 42, etapa 1) e ácido 2-cloropiridina-4-borônico. 0 composto título foi obtido com rendimento de 20% como um óleo amarelo claro. MS (m/e): 595,1 (MH+, 100%).
Exemplo 43
[5-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-l-pirimidin-5-il-lH- indol-2-il]-(4,4-difluoro-piperidin-l-il)-metanona
a)Etapa 1: éster tert-butílico do ácido 4-(3- metil-4-nitro-fenoxi)-piperidin-l-carboxílico .
Azodicarboxilato de diisopropila (10,56 mL, 1.6 eq.) foi adicionado a uma mistura gelada (0° C) de 3- metil-4-nitrofenol (5 g, 1.0 eq.), 1-tert-butiloxicarbonil- 4-hidroxi-piperidina (9,96 g, 1,6 eq.) e trifenilfosfina (13,85 g, 1,6 eq.) em tetrahidrofurano (205 mL) . Após 1 h de agitação, a mistura foi evaporada a secura e dissolvida em éter tert-butilmetílico. A fase orgânica foi lavada com solução de hidróxido de sódio 0,5M e solução de cloreto de sódio 5%, secas sob sulfato de sódio, filtrada e evaporada até a secura. 0 produto foi recristalisado de metanol para produzir 9,498 g (88%) de cristais brancos. MS (m/e): 336,2 (M, 10%) .
b) Etapa 2: éster tert-butilico do ácido 4— [3— (2 — etóxicarbonil-2-oxo-etil)-4-nitro-fenoxi]-piperidin-1- carboxilico .
Um solução de éster tert-butilico do ácido 4 —(3 — metil-4-nitro-fenoxi)-piperidin-l-carboxilico (exemplo 43, etapa 1, 41,9 g, 1,0 eq.) e dietiloxalato (18,77 mL, 1,1 eq. ) em tetrahidrofurano (241,7 mL) foi gotejado em solução gelada (0-5° C) de tert-butilato de potássio (28,54 g, 2,0 eq.) e etanol(43,64 mL, 6,0 eq.) em tetrahidrofurano (1,022 L) . A mistura foi agitada por 3h a 0-5°C e por 18,5 h a temperatura ambiente, vertido em solução de ácido hidroclóri co IM. A fase aquosa foi extraída 3 vezes com tert-butilmetiléter e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sob sulfato de sódio, filtradas, evaporadas à secura em vácuo e cristalizada de etanol para produzir 44,09 g (81%) como cristais brancos. MS (m/e): 436,2 (M, 5%).
c) Etapa 3: etil éster de ácido 5-(l-tert- butoxicarbonil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-carboxiIico .
Uma mistura de éster tert-butilico do ácido 4 —[3 — (2-etóxicarbonil-2-oxo-etil)-4-nitro-fenoxi]-piperidin-l- carboxilico (exemplo 43, etapa 2, 42, 25 g, 1,0 eq. ) , paládio em carvão ativado (10%, 2,111 g, 0,02 eq.) em etanol (950 mL) foi hidrogenado a 30°C por 9 h. A mistura foi filtrada, lavada com etanol e evaporada à secura. O produto foi recristalizado de acetato de etila e heptano para produzir 25,998 g (69%) como cristais brancos. MS (m/e): 388,2 (M, 45%).
d) Etapa 4: Sal hidrocloreto do ácido 5-(l-tert- butoxicarbonil-piperidin-4-iloxi)-IH-indole-2-carboxiIico com 1 eq. de cloreto de litio.
Em analogia com o procedimento descrito para a síntese do intermediário 1, etapa 3, o composto título foi sintetizado do etil éster de ácido 5-(l-tert- butoxicarbonil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-carboxíIico 10 (exemplo 43, etapa 3) . 0 composto título foi obtido com rendimento de 100% como um sólido marrom claro. MS (m/e): 359, 2 (M-H, 100%) .
e) Etapa 5: éster tert-butíIico do ácido 4-[2- ( 4 , 4-Difluoro-piperidina-l-carbonil)-lH-indol-5-iloxi]- piperidina-l-carboxílico .
Em analogia com o procedimento descrito para a síntese do intermediário 1, etapa 4, o composto título foi sintetizado do sal hidrocloridrico do ácido 5-(l-tert- butoxicarbonil-piperidin -4- iloxi) -lH-indol-2-carboxíIico 20 com 1 eq. de cloreto de litio (exemplo 43, etapa 4). 0 composto título foi obtido com rendimento de 59% como um sólido branco. MS (m/e): 464,3 (MH+, 75%).
f) Etapa 6: (4,4-Difluoro-piperidin-l-il)-[5- (piperidin-4-iloxi) -lfí-indol-2-il] -metanona
Ácido Trifluoroacetico (4,13 mL, 10,0 eq.)foi adicionado a solução gelada (O0C) de éster tert-butílico do ácido 4-[2-(4,4-difluoro-piperidine-l-carbonil)-lH-indol-5- iloxi]-piperidine-l-carboxílico (exemplo 43, etapa 5, 2,5 g, 1,0 eq.) em diclorometano (20 mL). A mistura foi agitada por 1h a temperatura ambiente, evaporada à seco e purificada com silica gel, eluindo com diclorometano / metanol] hidróxido de amônio 95:5:0.25, para produzir 1,7 g (86%)do produto desejado como um sólido branco. MS (m/e): 364, 4 (MH+, 100%) .
g) Etapa 7: [5-(1-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)- 1H-indol-2-il] - (4, 4-difluoro-piperidin-l-il) -metanona.
Uma mistura de (4,4-difluoro-piperidin-l-il)-[5- (piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona (exemplo 43, etapa 6, 350 mg, 1,0 eq.), ácido acético (0,17 mL, 3.0 eq.) e ciclobutanona (138 mg, 2,0 eq. ) em tetrahidrofurano (6 mL) foi adicionado a 55 °C por 1 h. A temperatura ambiente, acetóxiborohidrato de sódio (421 mg, 2,0 eq. ) foi adicionado e a mistura agitada por 16h a 65°C. A mistura reacional foi particionada entre acetato de etila e água. A fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila e as frações orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com solução saturada de bicarbonato de sódio, secas sob sulfato de sódio, filtradas, evaporadas à secura e purificadas com silica gel, eluindo com um gradiente de 49:1:0 a 95:5:0.25 de diclorometano / metanol / hidróxido de amônio, para produzir 265 mg (65%) do produto desejado como um sólido esbranquiçado. MS (m/e): 418,1 (MH+, 100%).
h) Etapa 8: [5-(1-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)- 1-pirimidina-5-il-1H-indol-2-il]-(4,4-difluoro-piperidin-l- il ) -metanona.
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese do exemplo 34, o composto título foi sintetizado de [5- (1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi) -1H-indol-2-il ] - (4, 4- difluoro-piperidin-l-il)-metanona (exemplo 43,etapa 7). O composto titulo foi obtido com rendimento de 73% como uma espuma branca. MS (m/e: 496,4 (MH+, 100%).
Exemplo 44
(4-Hidroxi-4-metil-piperidin-l-il)-[5-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-l-pirimidin-5-il-lH-indol-2-il]-metanona
a) Etapa 1: etil éster do ácido 5-(l-tert- Butoxicarbonil-piperidin-4-iloxi)-l-pirimidin-5-il-lH- indol-2-carboxíIico.
Em analogia com o procedimento descrito para a síntese do exemplo 34, o composto título foi sintetizado do etil éster de ácido 5-(l-tert-butoxicarbonil-piperidin-4- iloxi)-lH-indol-2-carboxílico (exemplo 43, etapa 3). 0 composto título foi obtido com o rendimento de 63% como um sólido esbranquiçado. MS (m/e): 467, 3 (MH+, 45%).
b) Etapa 2: etil éster de ácido 5-(piperidin-4- iloxi) -l-pirimidin-5-il-lH-indol-2-carboxílico
Em analogia com o procedimento descrito para a síntese do exemplo 43, etapa 6, o composto título foi sintetizado do etil éster de ácido 5-(l-tert- butoxicarbonil-piperidin-4-iloxi)-l-pirimidin-5-il-lH- indol-2-carboxílico (exemplo 44, etapa 1). 0 composto título foi obtido em quant. de rendimento para obter um sólido esbranquiçado. MS (m/e): 367,0 (MH+, 100%).
c) Etapa 3: etil éster de ácido 5-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-l-pirimidin-5-il-l#-indole-2-carboxílico em analogia com o procedimento descrito para a síntese do exemplo 43, etapa 7, o composto título foi sintetizado do etil éster de ácido 5-(piperidin-4-iloxi)-l-pirimidin-5-il- 1H-indole-2-carboxílico (exemplo 44, etapa 2) e acetona. 0 composto titulo foi obtido com rendimento de 4 6% como uma espuma marrom clara. MS (m/e): 409,4 (MH+, 100%).
d) Etapa 4: Sal hidrocloreto do ácido 5-(l- isopropil-piperidin-4-iloxi)-l-pirimidin-5-il-1H-indol-2- carboxilico com 1 eq. de cloreto de litio.
Em analogia com o procedimento descrito para a síntese do intermediário 1, etapa e), o composto título foi sintetizado do etil éster de ácido 5-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-l-pirimidin-5-il-lH-indol-2-carboxíIico (exemplo 44, etapa 3). O composto título foi obtido em 100% como um sólido branco. MS (m/e): 381,1 (MH+, 100%).
e) Etapa 5: (4-hidroxi-4-metil-piperidin-l-il)- [5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-l-pirimidin-5-il-lH- indol-2-il]-metanona
Em analogia com o procedimento descrito para a síntese do intermediário 1, etapa 4, o composto título foi sintetizado do sal hidrocloreto do ácido 5-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-l-pirimidin-5-il-lH-indol-2-carboxílico com 1 eq. de cloreto de lítio (exemplo 44, etapa 4) e 4- metil-piperidin-4-ol (CAS Nr. 3970-68-1). 0 composto título foi obtido com rendimento 66% como uma espuma marrom clara. MS (m/e): 478,2 (MH+, 100%).
Exemplo 4 5
[5-(1-ciclobutil-piperidina-4-iloxi)-l-pirimidina-5-il- 1H-indol-2-il]-(4-hidroxi-4-metil-piperidina-l-il)-metanona a) Etapa 1: etil éster de ácido 5-(1-ciclobutil- piperidina-4-iloxi) -l-pirimidina-5-il-l/í-indol-2- carboxíIico. Em analogia com o procedimento descrito para a síntese do exemplo 43, etapa 7, o composto título foi sintetizado do etil éster de ácido 5-(piperidina-4-iloxi)- l-pirimidina-5-il-1H-indol-2-carboxílico (exemplo 44, etapa 2) e ciclobutanona. 0 composto título foi obtido com 58% de rendimento como um sólido amarelo claro. MS (m/e): 421,1 (MH+, 100%) .
b) Etapa 2: Sal hidrocloreto do ácido 5-(l- ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-l-pirimidina-5-il-ltf-indole- 2-carboxílico com 1 eq.de cloreto de lítio
Em analogia com o procedimento descrito para a síntese do intermediário 1, etapa 3, o composto título foi sintetizado do etil éster de ácido 5-(1-ciclobutil- piperidin-4-iloxi)-l-pirimidina-5-il-1H-indol-2-carboxíIico (exemplo 45,etapa 1). 0 composto título foi obtido em quant. com rendimento como um sólido branco. MS (m/e): 391,2 (M-H, 100%) .
c) Etapa 3: [5-(l-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)- l-pirimidina-5-il-lH-indol-2-il]-(4-hidroxi-4-metil- piperidina-l-il)-metanona
Em analogia com o procedimento descrito para a síntese do intermediário 1, etapa 4, o composto título foi sintetizado do sal hidrocloreto do ácido 5-(1-ciclobutil- piperidina-4-iloxi) -1- pirimidina -5-il- 1H -indol-2- carboxílico com 1 eq. de cloreto de lítio (exemplo 45, etapa 2) e 4-metil-piperidina-4-ol (CAS Nr. 3970-68-1) . 0 composto título foi obtido com rendimento de 53% como uma espuma esbranquiçada. MS (m/e): 490,3 (MH+, 100%). <table>table see original document page 97</column></row><table>
O ingrediente ativo é peneirado e misturado com celulose microcristalina e a mistura é granulada com uma solução de polivinilpirrolidona em água. o granulado é misturado com amido glicolato de sódio e estearato de magnésio e comprimido para produzir núcleos de 120 ou 350 mg respectivamente. Os núcleos são lacrados com uma solução aquosa / suspensão do acima mencionado filme de cobertura. Exemplo B
Cápsulas contendo os seguintes ingredientes podem ser manufaturadas em uma maneira convencional:
<table>table see original document page 98</column></row><table>
Os componentes são peneirados e misturados e inseridos em cápsulas do tamanho 2.
Exemplo C
Soluções de injeção podem ter a seguinte composição:
<table>table see original document page 98</column></row><table>
Exemplo D
Cápsulas de gelatina macia contendo os seguintes ingredientes podem ser manufaturadas em uma maneira convencional: Conteúdo das cápsulas
Composto de fórmula (I) 5,0 mg
Cera amarela 8,0 mg
Óleo hidrogenado de soja 8,0 mg
Óleos de plantas parcialmente 34,0 mg hidrogenados
Óleo de soja 110,0 mg
Peso do conteúdo da cápsula 165,0 mg Cápsula de gelatina
Gelatina 75,0 mg
Glicerol 85 % 32,0 mg
Karion 83 8,0 mg
(matéria seca)
Dióxido de titânio 0,4 mg
Óxido de ferro (amarelo) 1,1 mg
O ingrediente ativo é dissolvido em um fundido morno dos outros ingredientes e a mistura é vazada em cápsulas de gelatina macia de dimensão apropriada. As cápsulas de gelatina macia enchidas são tratadas de acordo com os procedimentos usuais.
Exemplo E
Sachês contendo os seguintes ingredientes podem ser manufaturados de uma maneira convencional:
Composto de fórmula (I) 50,0 mg
Lactose, pó fino 1.015,0 mg
Celulose microcristalina (AVICEL PH 102) 1.400,0 mg
Carboximetil celulose de Sódio 14,0 mg Polivinilpirrolidona K 30 Estearato de magnésio Aditivos aromatizantes
10,0 mg 10,0 mg 1, 0 mg
O ingrediente ativo é misturado com lactose, celulose microcristalina e carboximetil celulose de sódio e então granulado com uma mistura de polivinilpirrolidona em água. O granulado é misturado com estearato de magnésio e os aditivos aromatizantes e vazado em sachês.

Claims (32)

1. Compostos, caracterizados por compreenderem a fórmula geral da fórmula geral em queR1 é selecionado do grupo consistindo de alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, cicloalquila, cicloalquilalquila inferior, hidroxialquila inferior, alcoxialquila inferior, alquilsulfanilalquila inferior, dialquilaminoalquila inferior, dialquilcarbamoilalquila inferior, fenila não substituída ou substituída com um ou dois grupos independentemente selecionado de alquila inferior, halogenoalcoxi inferior, e hidroxialquila inferior, fenilalquila inferior onde o anel fenila pode ser não substituído ou substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila inferior, halogênio, alcoxi inferior e hidroxialquila inferior, heteroarilalquila inferior onde o anel heteroarila pode ser não substituído ou substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila inferior, halogênio, alcoxi inferior e hidroxialquila inferior e heterociclilalquila inferior onde o anel heterociclila pode ser não substituído ou substituído com um ou dois grupos alquila inferiores; R2 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, alquila inferior, alquenila inferior, alquinila inferior, cicloalquila, cicloalquilalquila inferior, hidroxialquila inferior, alcoxialquila inferior, alquilsulfanilalquila inferior, dialquilaminoalquila inferior, dialquilcarbamoilalquila inferior, fenil não substituído ou substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila inferior, halogenoalcoxi inferior e hidroxialquila inferior, fenilalquila inferior onde o anel fenila pode ser não substituído ou substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila inferior, halogênio, alcoxi inferior e hidroxialquila inferior, heteroarilalquila inferior onde o anel heteroarila pode ser não substituíido ou substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila inferior, halogênio, alcoxi inferior e hidroxialquila inferior e heterociclilalquila onde o anel heterociclila pode ser não substituíido ou substituído com um ou dois grupos alquila inferiores; ou R1 e R2 junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíiclico saturado ou parcialmente insaturado de 4-, 5-, 6- ou 7- membros opcionalmente contendo um heteroatomo adicional selecionado de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, dito anel heterocíiclico saturado ou parcialmente insaturado sendo não substituído ou substituído por um, dois ou três grupos independentemente selecionados de alquila inferior, halogênio, halogenoalquila, hidroxi, hidroxialquila inferior, alcoxi inferior, oxo, fenila, benzila, piridila e carbamoila, ou sendo condensado com um anel fenila, dito anel fenila sendo não substituído ou substituído por um, dois ou três grupos independentemente selecionados de alquila inferior, alcoxi inferior e halogênio; R3 é selecionado do grupo consistindo de hidroxialquila inferior, cianoalquila inferior, alcoxicarbonila inferior, fenilsulfonila onde o anel fenila pode ser não substituído ou substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila inferior, halogênio, ciano, halogenoalquila inferior, alcoxi inferior, halogenoalcoxi inferior e hidroxialquila inferior; fenila não substituída ou substituída com um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila inferior, halogênio, halogenoalquila inferior, ciano, alcoxi inferior, halogenoalcoxi inferior e hidroxialquila inferior; fenilalquila inferior, onde o anel fenila pode ser não substituído ou substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila inferior, halogênio, halogenoalquila inferior, ciano, alcoxi inferior, halogenoalcoxi inferior e hidroxialquila inferior; e heteroarila não substituída ou substituída com um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila inferior, alcoxi inferior, halogênio, halogenoalquila inferior, halogenoalcoxi inferior, morfolino e ciano; R4 é hidrogênio ou halogênio; G é um grupo selecionado de <formula>formula see original document page 104</formula> onde m é 0, 1 ou 2; R5 é selecionado de alquila inferior, halogenoalquila inferior, cicloalquila, halogenocicloalquila, cicloalquilalquila inferior e fenilalquila inferior; n é 0, 1 ou 2; R6 é alquila inferior; p é 0, 1 ou 2; q é 0, 1 ou 2; A é selecionado de CR12R12', 0 e S; R7 R7', R8, R8', R9, R9', R12 e R12' independentemente entre si são selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, alquila inferior, hidroxi, halogênio e dialquilamino, ou R8 e R12 juntos formam uma dupla ligação; R10 é alquila inferior; R11 é C3-C6-alquila; e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
2. Compostos, da formula I de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que R1 e R2 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterociiclico saturado ou parcialmente insaturado de 4-, 5-, 6- ou 7 membros opcionalmente contendo um heteroatomo adicional selecionado de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, dito anel heterociiclico saturado ou parcialmente insaturado sendo não substituído ou substituído por um, dois ou três grupos independentemente selecionados de alquila inferior, halogênio, halogenoalquila, hidroxi, hidroxialquila inferior, alcoxi inferior, oxo, fenila, benzila, piridila e carbamoila, ou sendo condensado com um anel fenila, dito anel fenila sendo não substituído ou substituído por um, dois ou três grupos independentemente selecionados de alquila inferior, alcoxi inferior e halogênio.
3. Compostos, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizados pelo fato de que R1 e R2 junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel heterociiclico selecionado do grupo consistindo de morfolina, piperidina, 2,5-dihidropirrole, pirrolidina, azepano, piperazina, azetidina, tiomorfolina e 3,6-dihidro- -2H-piridina, dito anel heterociclico sendo não substituído ou substituído por um, dois ou três grupos independentemente selecionados de alquila inferior, halogênio, halogenoalquila, hidroxi, alcoxi inferior, oxo, fenila, benzila, piridila e carbamoila, ou sendo condensado com um anel fenila, dito anel fenila sendo não substituído ou substituído por um, dois ou três grupos independentemente selecionados de alquila inferior, alcoxi inferior e halogênio.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, -caracterizados pelo fato de que R1 e R2 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel heterociclico selecionado do grupo consistindo de morfolina, piperidina, 4,4- difluoropiperidina e pirrolidina.
5. Compostos, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que R1 é selecionado do grupo consistindo de alquilainferior, alquenila inferior, alquinila inferior, cicloalquila, cicloalquilalquila inferior, hidroxialquila inferior, alcoxialquila inferior, alquilsulfanilalquila inferior, dialquilaminoalquila inferior, dialquilcarbamoilalquila inferior, fenila não substituída ou substituída com um ou dois . grupos independentemente selecionados de alquila inferior, halogenoalcoxi inferior ou hidroxialquila inferior, fenilalquila inferior onde o anel fenila pode ser não substituído ou substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila inferior, halogênio, alcoxi inferior ou hidroxialquila inferior, heteroarilalquila inferior onde o anel heteroarila pode ser não substituído ou substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados de alquil inferior, halogênio, alcoxi inferior ou hidroxialquila inferior e heterociclilalquila inferior onde o anel heterociclila pode ser não substituído ou substituído com um ou dois grupos alquila inferiores e R2 é hidrogênio ou alquila inferior.
6. Compostos da formula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizados pelo fato de que R3 é selecionado do grupo consistindo de cianoalquila inferior, alkoxicarbonila inferior, fenilsulfonila, onde o anel fenila pode ser não substituído ou substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila inferior, halogênio, ciano, halogenoalquila inferior, alcoxi inferior, halogenoalcoxi inferior e hidroxialquila inferior; fenila não substituída ou substituída com um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila inferior, halogênio, halogenoalquila inferior, ciano, alcoxi inferior, halogenoalcoxi inferior e hidroxialquila inferior; fenilalquila inferior, onde o anel fenila pode ser não substituído ou substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila inferior, halogênio, halogenoalquila inferior, ciano, alcoxi inferior, halogenoalcoxi inferior e hidroxialquila inferior; e heteroarila não substituída ou substituída com um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila inferior, alcoxi inferior, halogênio, halogenoalquila inferior, halogenoalcoxi inferior, morfolina e ciano.
7. Compostos da formula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizados pelo fato de que R3 é cianoalquila inferior ou alcoxicarbonila inferior.
8. Compostos da formula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 caracterizados pelo fato de que R3 é fenilsulf onila, onde o anel fenila pode ser não substituído ou substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila inferior, halogênio, ciano, halogenoalquila inferior, alcoxi inferior, halogenoalcoxi inferior e hidroxialquila inferior.
9. Composto de formula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 caracterizados pelo fato de que R3 é fenilalquila inferior, onde o anel fenila pode ser não substituído ou substituído com um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila inferior, halogênio, halogenoalquila inferior, ciano, alcoxi inferior, halogenoalcoxi inferior e hidroxialquila inferior.
10. Compostos de formula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizados pelo fato de que R3 é fenila não substituída ou substituída com um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila inferior, halogênio, halogenoalqquila inferior, ciano, alcoxi inferior, halogenoalcoxi inferior e hidroxialquila inferior.
11. Compostos de formula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizados pelo fato de que R3 é heteroarila não substituída oU substituída com um ou dois grupos independentemente selecionados de alquila inferior, alcoxi inferior, halogênio, halogenoalquila inferior, halogenoalcoxi inferior e ciano.
12. Compostos de formula I de acordo com a reivindicação 11, caracterizados pelo fato de que R3 é um grupo heteroarila selecionado de piridila, pirimidinila, furanila e tienila.
13. Compostos de formula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizados pelo fato de que R4 é hidrogênio.
14. Compostos de formula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizados pelo fato de que G significa onde m é 0, 1 ou 2 e R5 é selecionado de alquila inferior, cicloalquila, cicloalquilalquila inferior e fenilalquila inferior.
15. Compostos de formula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizados pelo fato de que R5 é alquila inferior.
16. Compostos de formula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizados pelo fato de que G significa onde ρ é 0, 1 ou 2, qéO, 1 ou 2, A é selecionado de CR12 R12' , O e S e R7, R7', R8, R8, R8', R9, R9', R12 e R12' independentemente entre si são selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, alquila inferior, hidroxi, halogênio e dialquilamino, ou R8 e R12 juntos formam uma dupla ligação.
17. Compostos de formula I de acordo com a reivindicação 16, caracterizados pelo fato de que A é CR12 R12', ρ é 0, q é 1 e R7, R7', R8, R8', R9, R9', R12 e R12' independentemente entre si são selecionados de hidrogênio ou alquila inferior.
18. Compostos de formula I de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por serem selecionados do grupo consistindo de (4, 4-difluoro-piperidin-l-il)-[1-(4-fluoro benzenosulfonila)-5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H- indol-2-il]-metanona, [l-benzil-5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lJí-indol-2-il ] - morfolina-4-il-metanona, (4, 4-difluoro-piperidin-l-il)-[1-(4-fluoro-benzil)-5-(1- isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona, ester metilico do ácido 2-(4,4-difluoro-piperidin,1- carbonil)-5-(l-isopropil-piperidina-4-iloxi)-indole-1- carboxilico,[2-(4,4-difluoro-piperidina-l-carbonil)-5-(1- isopropil-piperidin-4-iloxi)-indol-l-il]-acetonitrila, [1-(3,5-difluoro-fenil)-5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi) - lH-indol-2-il]-(4,4-difluoro-piperidin-l-il)-metanona, (4 , 4-difluoro-piperidin-1-il)-[5-(l-isopropil-piperidin-4- iloxi)-1-(3-trifluorometoxi-fenil)-lH-indol-2-il]-metanona, (4, 4-difluoro-piperidin-1-il)-[5-(1-isopropil-piperidin-4- iloxi)-1-(4-trifluorometoxi-fenil)-1H-indol-2-il]-metanona, [1-(2-cloro-piridin-4-il)-5-(l-isopropil-piperidin-4- iloxi)-1H-indol-2-il]-(4,4-difluoro-piperidin-1-il) - metanona,[1-(6-cloro-piridin-3-il)-5-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi) -líf-indol-2-il] - (4, 4-difluoro-piperidin- 2-il)-metanona,(4-4-difluoro-piperidin-l-il)-[5-(1- isopropil-piperidin-4-ilõxi)-1-(2-metoxi-fenil)-líf-indol-2- il]-metanona,(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-[1-(4-fluoro- fenil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il] - metanona,(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-[1-(3-fluoro-fenil)- 5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-metanona, [1-(3-cloro-fenil)-5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H- indol-2-il]-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-metanona, (4, 4-difluoro-piperidin-1-il) [5- (1-isopropil-piperidin-4- iloxi)-1-(3-metoxi-fenil)-lff-indol-2-il]-metanona, (4 , 4-difluoro-piperidin-l-il)-[5-(1-isopropil-piperidin-4- iloxi) -1- (4-trifluorometil-fenil) -líf-indol-2-il] -metanona, (4, 4-difluoro-piperidin-l-il)-[5-(l-isopropil-piperidin-4- iloxi) -l-fenil-1H-indol-2-il] -metanona, (4, 4-difluoro- piperidin-1-il)- [5- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1 -p- tolil-1H-indol-2-il]-metanona, [1- (4-cloro-fenil)-5-(1- isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-(4, 4-difluoro- piperidin-1-il)-metanona, [1- (3,4-dicloro-fenil)-5-(1- isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-(4, 4-difluoro- piperidin-1-il)-metanona,5-[2-(4,4-difluoro-piperidina-1- carbonil)-5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-indol-1-il]- piridina-2-carbonitrila, (4, 4-difluoro-piperidin-l-il)-[5-(l-isopropil-piperidin-4- iloxi)-1-(4-metoxi-fenil)-lff-indol-2-il]-metanona, -3-[2-(4,4-difluoro-piperidina-l-carbonil)-5-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-indol-l-il]-benzonitrila, -4-[2-(4,4-difluoro-piperidina-l-carbonil)-5-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-indol-l-il]-benzonitrila, [5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1-fenil-lff-indol-2-il]- morfolin-4-il-metanona, [1-(4-cloro-fenil)-5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H- indol-2-il]-morfoIin-4-il-metanona, [1-(3,4-dicloro-fenil)-5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)- -indol-2-il] - morfolin-4-il-metanona, [5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-l-p-tolil-lff-indol-2- il]-morfolin-4-il-metanona, [5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1-(4-metoxi-fenil)-Iff- indol-2-il]-morfolin-4-il-metanona, 4-[5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-2-(morfolina-4- carbonil)-indol-l-il]-benzonitrila, 5-[2-(4,4-difluoro-piperidina-l-carbonil)-5-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-indol-l-il]-2-fluoro-benzonitrila, (4,4-difluoro-piperidin-l-il)-[5-(l-isopropil-piperidin-4- iloxi)-1-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-lff-indol-2-il]-metanona, (4, 4-difluoro-piperidin-l-il)-[5-(l-isopropil-piperidin-4- iloxi)-l-tiofen-3-il-lH-indol-2-il]-metanona, (4, 4-difluoro-piperidin-l-il)-[5-(l-isopropil-piperidin-4- iloxi)-l-pirimidin-5-il-lH-indol-2-il]-metanona, (4, 4-difluoro-piperidin-l-il)-[5-(l-isopropil-piperidin-4- iloxi)-l-piridin-2-il-lH-indol-2-il]-metanona, (4 , 4-difluoro-piperidin-l-il)-[5-(l-isopropil-piperidin-4- iloxi)-1-tiofen-2-il-lH-indol-2-il]-metanona, (4 , 4-difluoro-piperidin-l-il)-[5-(l-isopropil-piperidin-4- iloxi)-1-(6-morfolin)-4-il-piridin-3-il)-lH-indol-2-il]- metanona, (4, 4-difluoro-piperidin-l-il)-[5-(l-isopropil-piperidin-4- iloxi)-l-piridin-3-il-lH-indol-2-il]-metanona, [6-cloro-5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-l-pirimidin-5- il-lH-indol-2-il]-(4,4-difluoro-piperidin-l-il)-metanona, [6-cloro-5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-l-pirimidin-5- il-lH-indol-2-il]- ( 4-hidroxi-4-metil-piperidin-l-il) - metanona, [6-bromo-l-(2-cloro-piridin-4-il)-5-(1-isopropil-piperidin- -4-iloxi)-lH-indol-2-il]-morfolin-4-il-metanona, [6-bromo-l-(2-cloro-piridin-4-il)-5-(1-isopropil-piperidin- -4-iloxi)-lH-indol-2-il]-(4,4-difluoro-piperidin-l-il)- metanona, [5-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-l-pirimidin-5-il-lH- indol-2-il]-(4,4-difluoro-piperidin-l-il)-metanona, (4-hidroxi-4-metil-piperidin-l-il)-[5-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-l-pirimidin-5-il-lH-indol-2-il]- metanona; [5-(l-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-l-pirimidin-5-il-lH- indol-2-il]-(4-hidroxi-4-metil-piperidin-l-il)-metanona, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
19. Processo para a produção de compostos conforme descritos em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que compreende a) tratar um composto da formula II <formula>formula see original document page 114</formula> onde R1, R2 e R4 são como definidos na reivindicação 1, com uma base adequada em um adequado solvente sobre condições anidras e reagindo o anion intermediário com um agente de alquilação ou acilação de formula III <formula>formula see original document page 114</formula> onde X significa um grupo de saida e R3 é selecionado do grupo consistindo de hidroxialquila inferior, cianoalquila inferior, fenilalquila inferior opcionalmente substituído, alcoxicarbonila inferior e fenilsulfonila opcionalmente substituída, onde R3 é selecionado do grupo consistindo de hidroxialquila inferior, cianoalquila inferior, fenilalquila inferior opcionalmente substituída, alcoxicarbonila inferior e fenilsulfonila opcionalmente substituída, e se desejado, convertendo o composto obtido em um sal ácido de adição farmaceuticamente aceitável ou alternativamente b) reagindo o composto de formula II <formula>formula see original document page 115</formula> onde R1, R2 e R4 são como definido na reivindicação 1, com um ácido boronico fenila ou heteroarila opcionalmente substituído de formula IV <formula>formula see original document page 115</formula> onde R3 significa arila ou heteroarila opcionalmente substituída, na presença de um catalisador e condições básicas para obter um composto de fórmula heteroarila opcionalmente substituída, e se desejado, convertendo o composto obtido em um sal ácido de adição farmaceuticamente aceitável.
20. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18 caracterizados por serem fabricados por um processo de acordo com a reivindicação 19.
21. Composições farmacêuticas caracterizadas pelo fato de que compreendem um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18 bem como um carreador e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.
22. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 21 caracterizadas para o tratamento e/ou prevenção de doenças que estão associadas com a modulação dos receptores H3.
23. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18 caracterizados para uso como substâncias terapeuticamente ativas.
24. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18 caracterizados para uso como substâncias terapeuticamente ativas para o tratamento e/ou prevenção de doenças que estão associadas com a modulação de receptores H3.
25. Método para o tratamento e/ou prevenção de doenças que estão associadas com a modulação de receptores H3, caracterizado pelo fato de que compreendem a etapa de administração de uma quantidade terapeuticamente ativa de um composto conforme descritos em qualquer uma das reivindicações 1 a 18 a um ser humano ou animal necessitado deste.
26. Uso de compostos conforme descritos em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado por ser para a preparação de medicamentos para o tratamento e/ou prevenção de doenças que estão associadas com a modulação dos receptores H3.
27. Uso, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado por ser para o tratamento e/ou prevenção de obesidade.
28. Método para o tratamento ou prevenção de obesidade em um ser humano ou animal, caracterizado por compreender a administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de formula I conforme descritos em qualquer uma das reivindicações 1 a 18 em combinação ou associação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de ma composto selecionado do grupo consistindo de um inibidor da lipase, um agente anorético, um inibidor seletivo de recaptação de serotonina e um agente que estimula o metabolismo da gordura corporal.
29. Método de tratamento ou prevenção de diabetes tipo II em um ser humano ou animal, caracterizado por compreender a administração de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de formula I conforme descritos em qualquer uma das reivindicações 1 a 18 em combinação ou associação com uma quantidade terapeuticamente efetiva de um agente antidiabético.
30. Uso de um composto de formula I conforme descritos em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado por ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de obesidade em um paciente que está também recebendo tratamento com um inibidor da lipase.
31. Uso de um composto conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado por ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de diabetes tipo II em um paciente que está também recebendo tratamento com um agente antidiabético.
32. Uso de um composto de formula I conforme descritos em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado por ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de dislipidemias em um paciente, que está também recebendo tratamento com um aqente redutor de lipidios.
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