[go: up one dir, main page]

BRPI0618900A2 - compostos calcilìticos - Google Patents

compostos calcilìticos Download PDF

Info

Publication number
BRPI0618900A2
BRPI0618900A2 BRPI0618900-8A BRPI0618900A BRPI0618900A2 BR PI0618900 A2 BRPI0618900 A2 BR PI0618900A2 BR PI0618900 A BRPI0618900 A BR PI0618900A BR PI0618900 A2 BRPI0618900 A2 BR PI0618900A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
methyl
hydroxyphenyl
pyrimidinone
phenylethyl
fluoro
Prior art date
Application number
BRPI0618900-8A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Wen Fu Ku
Hong Lin
Juan I Luengo
Robert W Marquis
Joshi M Ramanjulu
Robert Trout
Dennis S Yamashita
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Corp
Publication of BRPI0618900A2 publication Critical patent/BRPI0618900A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/38—One sulfur atom
    • C07D239/40—One sulfur atom as doubly bound sulfur atom or as unsubstituted mercapto radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

COMPOSTOS CALCILìTICOS. São fornecidos novos compostos calcilíticos, composições farmacêuticas, métodos de síntese e métodos de seus usos.

Description

"COMPOSTOS CALCILITICOS"
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção se refere a novos compostos calcilíticos, às composições farmacêuticas contendo esses compostos, aos processos para as suas preparações e seus usos como antagonistas do receptor de cálcio.
Em mamíferos, Ca2+ extracelular está sob o rígido controle homeostático e regula vários processos tais como a coagulação sangüínea, excitabilidade de nervo e músculo e a própria formação óssea. Ca2+ extracelular inibe a secreção do hormônio paratireóide ("PTH") das células da parati- reóide, inibe a reabsorção óssea pelos osteoclastos e estimula a secreção da calcitonina das células C. As proteínas receptoras de cálcio capacitam certas células especializadas a responder às alterações na concentração de Ca2+ extracelular.
PTH é o principal fator endócrino regulador da homeostase de Ca2+ no sangue e em fluidos extracelulares. PTH, pela ação nas células do rim e do osso, aumenta o nível de Ca2+ no sangue. Esse aumento no Ca2+ extracelular, dessa forma, age como um sinal de retroalimentação negativo, diminuindo a secreção de PTH. A relação recíproca entre o Ca2+ extracelular e a secreção de PTH forma um importante mecanismo mantendo a homeostase do Ca2+ corpórea.
Ca2+ extracelular age diretamente nas células da paratireóide para regular a secreção de PTH. A existência de uma proteína de superfície de célula paratireóide, a qual detecta alterações no Ca2+ extracelular, foi confirmada. Ver Brown et al., Nature 366:574, 1993. Nas células parati- reóides, essa proteína, o receptor de cálcio, age como um receptor para o Ca2+ extracelular, detecta alterações na concentração iônica do Ca2+ extracelular e inicia uma resposta celular funcional, a secreção de PTH.
O Ca2+ extracelular influencia várias funções celulares, revistas em Nemeth et al., Cell Calcium 11:319, 1990. Por exemplo, o Ca2+ extracelular desempenha um papel nas células parafoliculares (células C) e da paratireóide. Ver Nemeth, Cell Calçium 11:323, 1990. 0 papel do Ca2+ extracelular no osteoclastos ósseos também foi estudado. Ver Zaidi, Bioscience Reports 10:493, 1990.
Vários compostos são conhecidos por mimetizar os efeitos do Ca2+ extracelular numa molécula receptora de cálcio. Calciliticos são compostos capazes de inibir a atividade receptora do cálcio, causando dessa forma um decréscimo em uma ou mais atividades do receptor de cálcio evocadas pelo Ca2+ extracelular. Calciliticos são úteis como moléculas chave na descoberta, desenvolvimento, projeto, modificação e/ou construção de moduladores de cálcio úteis, os quais são ativos nos receptores de Ca2+. Tais calcili- ticos são úteis no tratamento de vários estados de doença caracterizados por níveis anormais de um ou mais compo- nentes, por exemplo, polipeptídeos tais como hormônios, enzimas ou fatores de crescimento, a expressão e/ou secreção dos quais é regulada ou afetada pela atividade em um ou mais receptores de Ca2+. Doenças ou distúrbios alvo para compostos calcilíticos incluem doenças envolvendo a homeostase óssea e mineral anormal.
A homeostase de cálcio anormal é caracterizada por uma ou mais das seguintes atividades: um aumento ou decréscimo anormal no cálcio do soro; um aumento ou decréscimo anormal na excreção urinária do cálcio; um aumento ou decréscimo anormal nos níveis de cálcio ósseos (por exemplo, conforme avaliado por medições de densidade mineral óssea); uma absorção anormal de cálcio da dieta; um aumento ou decréscimo anormal na produção e/ou liberação de mensageiros os guais afetam os níveis de cálcio do soro tais como PTH ou calcitonina; e uma alteração anormal na resposta eliciada por mensageiros os quais afetam os níveis de cálcio do soro.
Dessa forma, antagonistas do receptor de cálcio oferecem uma abordagem única para a farmacoterapia das doenças associadas com a homeostase mineral ou óssea anormal, tais como hipoparatiroidismo, osteossarcoma, doença periodontal, cura de -fratura, osteoartrite, artrite reumatóide, doença de Paget, hipercalcemia humoral associada com malignidade e cicatrização de fratura e osteoporose.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção compreende novos antagonistas do receptor de cálcio representados pela Fórmula (I) e pela Fórmula (II) aqui abaixo, formulações compreendendo os presentes compostos e seus usos como antagonistas do receptor de cálcio no tratamento de uma variedade de doenças associadas com a homeostase mineral ou óssea anormal incluindo, porém sem se limitar, ao hipoparatiroidismo, osteossarcoma, doença periodontal, cicatrização de fratura, osteoartrite, artrite reumatóide, doença de Paget, hipercal- cemia humoral associada com malignidade e cicatrização de fratura e osteoporose.
A presente invenção ainda proporciona um método para antagonizar os receptores de cálcio num animal, incluindo humanos, o qual compreende a administração a um animal necessitado disso de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou (II), indicado aqui abaixo.
A presente invenção ainda proporciona um método para aumentar os níveis de paratireóide no soro num animal, incluindo humanos, o qual compreende a administração a um animal necessitado disso de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I) ou (II), indicada aqui abaixo.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção envolve novos compostos de acordo com a fórmula (I) aqui abaixo:
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que:
X é 0 ou S;
R1 e R2 são, independentemente, selecionados do grupo consistindo de H, halogênio, CN, alquil C1-10, alquenil C2-6, cicloalquil, cicloalquilalquil C1-6, aril, arilalquil C1-6, heterociclil, heteroaril, (CR10R11)xNR5Re, C(O)OR5, C(O)NR5Re, NR5C(O)R6, (CRi0Rii) X0R5 e NC(O)R5, opcionalmente substituídos, exceto por H, halogênio e CN, de uma a três vezes, independentemente, por halogênio, CN, alquil C1-4, aril, heteroaril, C(O)OR19, O-(CR19R20)q-O, C(O)R19, CF3, OCF3, NO2, C(O)NR19R20, (CR10R11) Z-0R19, (CR10R11) zNR19R20 e (CR10R11)xS (O)mR19;
ou R1 e R2 juntos formam um anel de 5 a 8 membros opcionalmente substituído, opcionalmente contendo de um a três heteroátomos selecionados de N, Oe S, em que os substituintes opcionais são selecionados, independentemente em cada ocorrência, de uma a três vezes do grupo consistindo de halogênio, alquil C1-4, (CR10R11)z-S(O)mR5, (CR10R11) Z0R5, (CR10R11)zNR5R6, C(O)R5 e C(O)OR5;
ou R1 e R2 juntos formam um anel heteroaril opcionalmente substituído, em que os substituintes opcionais são selecionados, independentemente em cada ocorrência de uma a três vezes do grupo consistindo de halogênio, alquil C1-4, (CR10R11)z-S(O)mR5, (CR10Rii)zOR5, (CR10Rn)zNR5R6, C(O)R5 e C(O)OR5;
ou quando R1 é NR5R6, R5 e R6 podem se unir para
formar um anel de 5 a 7 membros, opcionalmente substituído por alquil C1-4 ou halogênio; ·
R5 e R6 representam independentemente, em cada ocorrência, H, alquil Ci-4, cicloalquil, cicloalquilalquil C1-6, alquenil C2-6, heterociclil, heterociclilalquil C1-6, aril, arilalquil C1-6, heteroaril ou heteroarilalquil C1-6, em que cada porção, exceto H, é opcionalmente substituída, independentemente, de uma a três vezes, por halogênio ou alquil C1-4;
Rio e Rn representam, em cada ocorrência, indepen- dentemente, H ou alquil C1-4;
R19 e R20 representam independentemente, em cada ocorrência, uma porção H, alquil C1-4, cicloalquil, ciclo- alquilalquil C1-6, alquenil C2-6, heterociclil, hetero- ciclilalquil C1-4, aril, arilalquil C1-6, heteroaril ou heteroarilalquil C1-6, em que cada porção, exceto H, pode ser 10 substituída, independentemente, de uma a três vezes, por halogênio ou alquil C1-4;
R3 representa aril ou heteroaril, opcionalmente substituído, independentemente, de uma a três vezes, por alquil C1-4, halogênio, CN ou CF3;
R4 é selecionado do grupo consistindo de cicloal- quilalquil - C1-4, heteroaril, heterociclil, aril, heteroaril- alquil C1-2, heterociclilalquil C1-2, cicloalquilalquenil C2, arilalquenil C2, heteroarilalquenil C2 e heterociclilal- quenil C2, em que cada porção é opcionalmente substituída, independentemente, de uma' a três vezes, por alquil C1-4, F, CF3 ou Cl;
m é 0, 1 ou 2;
χ é 0, 1, 2 ou 3 ;
q é 1, 2 ou 3; e
z é 0, 1, 2, 3 ou 4;
ou um sal farmaceuticamente aceitável seu. Conforme aqui utilizado, "alquil" se refere a um grupo de hidrocarboneto saturado linear ou ramificado contendo de 1 a 10 átomos de carbono. Exemplos de tais grupos incluem metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, sec-butil, terc-butil, n-pentil, isopentil, neopentil ou hexil e semelhantes.
Conforme aqui utilizado, "cicloalquil" se refere a um anel hidrocarboneto monociclico saturado de 3 a 7 átomos de carbono. Exemplos de tais grupos incluem ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, cicloexil, cicloeptil e semelhan- tes.
Conforme aqui utilizado, "heterociclil" se refere a um anel monociclico de 4 a 8 membros de um anel biciclico de 8 a 12 membros fundido, o qual pode estar saturado ou parcialmente insaturado contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio ou enxofre. Exemplos de tais anéis monociclicos incluem pirrolidinil, pirazolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiazolidinil e semelhantes. Exemplos de anéis biciclicos heterociclil incluem indolinil, isoindolinil, benzopiranil, tetraidro- benzazepinil, tetraidrobenzotienil, tetraidroisoquinolinil e semelhantes.
Conforme aqui utilizado, "heterociclilalquil" se refere a um grupo "heterociclilalquil C1-2, em que heterociclil e alquil C1-2 são conforme aqui definido.
Conforme aqui utilizado, "alquil" se refere a um anel de hidrocarboneto monociclico Cô ou biciclico C5-i2 em que pelo menos um anel é aromático. Exemplos de tais grupos incluem fenil, naftil, indenil ou tetraidronaftil e semelhantes. Conforme aqui utilizado, "arilalquil" se refere a um grupo arilalquil C1-6 em que aril e alquil C1-6 são conforme aqui definido.
Conforme aqui utilizado, "heteroaril" se refere a um anel aromático monociclico de 5 a 6 membros ou a um anel aromático biciclico de 8 a 10 membros fundido contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio e enxofre. Exemplos de tais anéis aromáticos monociclicos incluem tienil, furil, furazanil, pirrolil, tiazolil, isoxazolil, tiadiazolil, piranil, pirazolil, pirimidil, piridazinil, pirazinil, piridil, e semelhantes. Exemplos de tais anéis aromáticos fundidos incluem isoquinolinil, quinazolinil, quinoxalinil, indolil, isoindolil, indazolil, benzofuranil, isobenzofuranil, benzotienil, benzoxazolil, benzotiazolil, benzoisotiazolil, e semelhantes.
Conforme aqui utilizado, "heteroarilalquil" se refere a um grupo alquil C1-2 em que heteroaril e alquil C1-2 são conforme aqui definidos.
Conforme aqui utilizado, "alquenil" se refere a um grupo de hidrocarboneto linear ou ramificado contendo uma ou mais duplas ligações carbono-carbono com de 2 a 6 átomos de carbono. Exemplos de tais grupos incluem etenil, propenil, butenil, pentenil, ou hexenil e semelhantes.
Conforme aqui utilizado, "alcóxi" se refere a um grupo alquil -O-C1-4, em que alquil C1-4 é conforme aqui definido. Exemplos de tais grupos incluem metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, pentóxi ou hexóxi e semelhantes. Conforme aqui utilizado, "halogênio" ou "halo" se refere ao F, C, Br ou I.
Conforme aqui utilizado, "opcionalmente substi- tuído", a não ser que especificamente definido, significa substituído, independentemente em cada ocorrência, de uma a três vezes por tais grupos como halogênio, CN, alquil C1-4, alquenil C2-4, cicloalquil C1-6, heterociclil, aril, heteroaril, CO(O)R5, O-(CH2)n-O, C(O)R5, CF3, OCF3, NO2, C(O)NH5R6, (CR10R11)z-OR5, (CRi0Rn) 2NR5R6 e (CR10Rn) ZS (O) mR5, de forma que os substituintes opcionais podem ser adicionalmente substituídos, exceto por halogênio e CN, de uma a três vezes, independentemente, por halogênio ou alquil C1-4.·
Conforme aqui utilizado, R5 e R6 representam, independentemente em cada ocorrência, uma porção H, alquil C1-3, cicloalquil, cicloalquilalquil C1-3, alquenil C2, heterociclil, heterociclilalquil C1-4, aril, arilalquil C1-3, heteroaril ou heteroarilalquil C1-3, em que cada porção, exceto por H, é opcionalmente substituída, independente- mente, de uma a três vezes, por halogênio ou alquil C1-3.
Conforme aqui utilizado, Rio e Rn representam, em cada ocorrência independentemente, H ou alquil C1-4.
Conforme aqui utilizado, m' é 0, 1 ou 2.
Conforme aqui utilizado, n' é 1, 2 ou 3.
Conforme aqui utilizado, z' é 0, 1, 2 ou 3.
Adequadamente, X é 0 ou S.
Preferivelmente, X é 0. Adequadamente, R1 e R2 são, independentemente, selecionados do grupo consistindo de H, halogênio, CN, alquil C1-10, alquenil C2-6, cicloalquil, cicloalquilalquil C1- 6, aril, arilalquil C1-6, heterociclil, heteroaril, (CR10R11)xNR5R6, C(O)OR5, C(O)NR5R6, NR5C(O)R6, (CR10R11) X0R5 e NC(O)R5, opcionalmente substituídos, exceto por H, halogênio e CN, de uma a três vezes, independentemente, por halogênio, CN, alquil C1-4, aril, heteroaril, C(O)OR19, 0- (CR19R20) q~0, C(O)R19, CF3, OCF3, NO2, C(O)NR19R20, (CR10R11)zOR19, (CR10R11)zNR19R20 e (CR10R11)xS(O)mR19.
Numa modalidade, R1 e R2 são, independentemente, selecionados do grupo consistindo de H, halogênio, CN, alquil C1-10, alquenil C2-6, cicloalquil C1-4, ciclo- alquilalquil C1-3, aril, arilalquil C1-3, heterociclil, heteroaril, (CR10Rii) XNR5R6, NH2, C(O)OR5, NR5C (0) alquil Ç1-4, alcóxi C1-4 e (CRi0Ri1)xOR5, opcionalmente substituído, de uma a três vezes, exceto por H, halogênio e CN, independen- temente, por halogênio, CN, alquil C1-2, aril, heteroaril, C(O)OR19, -O-(CH2)q-O, C(O)R19, CF3, OCF3, NO2, C(O)NR19R20, (CH2)xOR19, (CH2)xNR19R20 e (CR10R11)xS(O)mR19, de forma que os substituintes opcionais, exceto para halogênio e CN, podem ser ainda substituídos, uma ou duas vezes, independente- mente, por halogênio ou alquil C1-2.
Em outra modalidade, R1 e R2 são, independente- mente, selecionados do grupo consistindo de H, halogênio, CN, alquenil C2-3, C(O)OH, fenetil, pirrolidinil, N-propil, NHC(O) alquil C1-3 e C(O)CH3. Em outra modalidade, R1 e R2 são, independente- mente, selecionados do grupo consistindo de um alquil C1-6, cicloalquil C3-5 e cicloalquil C3-4-alquil C1-2, em que cada porção é opcionalmente substituída, independentemente, de uma a três vezes, por alquil C1-2 ou halogênio.
Em outra modalidade, R1 e R2 representam,- independentemente, fenil, opcionalmente substituído, inde- pendentemente, de uma a três vezes, por um substituinte opcional selecionado do grupo consistindo de F, OH, metil, CN, OCF3, CF3, HH2, CH2OH, N-dimetil, etóxi, fenil, NO2, metilsulfonil, isopropóxi e CH2N-alquil C1-2.
Em outra modalidade, ReR representam, xndepen- dentemente, piperidinil, opcionalmente substituído por alquil C1-3.
Em outra modalidade, R1 e R2 representam, indepen- dentemente, uma porção amino, opcionalmente substituída por alquil C1-4.
Em outra modalidade, R1 e R2 representam, indepen- dentemente, uma porção éter, substituída por alquil C1-3 ou benzil.
Em outra modalidade, R1 e R2 representam, inde- pendentemente, uma porção heteroaril selecionada do grupo consistindo de furil, pirizinil, piridil, indanil, tienil, pirrolil e tiazolil, em que a porção heteroaril é opcionalmente substituída, independentemente uma ou duas vezes, por um substituinte selecionado do grupo consistindo de metil, cloro, CH2NH2, CN, CH2OH, fenil, CH2NHCH3 e 1,3,4- oxadiazolil. Em outra modalidade, R1 e R2 representam, inde- pendentemente, uma porção bicíclica heterociclil selecionada do grupo consistindo de quinolinil, tetraidroquinolinil, metiltetraidroquinolinil, diidrobenzodioxinil, 3-benzotio- fenil, benzodioxolil, benzotienil, benzotiofenil, benzo- furanil, indolil, e tiazolil, em que a porção biciclica pode ser opcionalmente substituída, independentemente, de uma a três vezes, por um substituinte selecionado do grupo consistindo de metil, fenil, cloro e tiazolil.
Em outra modalidade, R1 e R2 são selecionados, independentemente do grupo consistindo de hidrogênio, I, Cl, Br, F, CN, metil, etil, isobutil, propil, butil, isopropil, hexil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, 2-hidroxietil, 2-metil-2- propenil, 2-metil-l-propenil, 1-propenil, ciclopentil, ciclopropil, ciclobutiletil, ciclobutilmetil, ciclopro- pilmetil, fenil, 2,4-difluorfenil, 3, 4-difluorfenil, 4- fluorfenil, 2-fluorfenil, 3- fluorfenil, 3-metilfenil, 4- hidroxifenil, 2-cianofenil, 4-cianofenil, 4-trifluor- metilfenil, 3-hidroximetilfenil, 3-hidroxifenil, 4-N,N- dimetilfenil, 4-etoxifenil, 4-bifenil, 4-isopropoxifenil, 5- metilsulfonilfenil, 3-etoxifenil, 2-etoxifenil, 3-
cianofenil, 4-trifluormetoxifenil, 3-trifluormetoxifenil, 3- dimetilaminometilfenil, 3-N,N-dimetilbenzamidil, 4-t-
butilfenil, 4-isopropilfenil, 3-N,N-dimetilmetilfenil, 3- nitrofenil, ácido carboxílico, pirrolidinil, morfolinil, azetidinil, fenpropil, fenetil, 3,4-diclorofenetil, etilamino, metiletilisobutilamino, dietilamino, dimetilamino, 2,2- dimetilpropanamida, NH2, N-N-dimetilamino, anilina, N- propil, éter metilmetílico, éter benziletílico, éter metiletilico, éter etílico, éter isopropílico, N,2- dimetilpropanamida, 2-metilpropanamida, pirazinil, 3- piridil, 2-furil, 3-furil, 2-indanil, 3-metil-2-tienil, 4- metil-2-tienil, 5-metil-2-tienil, 3-tienil, 2-tienil, 5- cloro-2-tienil, 2-pirrolil, 1-metil-2-pirrolil, 5-metil-3- tienil, 5-metilamino-2-tienil, 5-hidroximetil-2-tienil, 4,5- dimetil-2-tienil, 5-ciano-2-tienil, 5-fenil-2-tienil, 2- metil-1,3-tiazol-5-il, 1,3-tiazol-2-il, 5-acetil-2-tienil, 4;5-dimetil-l,3-tiazol-2-il, 4-metil-1, 3-tiazol-2-il, 5- metil-1,3,4-oxadiazol-2-il, quinolinil, 1, 2,3,4-tetrai- droquinolinil, 1,2,3,4-metiltetraidroquinolinil, 2,3-diidro- 1,4-benzodioxinil, 3-benzotiofenil, 1, 3-benzodioxol-5-il, 4- benzotienil, 2-benzofuranil, 4,5,6,7-tetraidrobenzotienil, 1-metilindol-5-il, 5-(2-fenil-l,3-tiazol-5-il), 5-cloro-3- metil-l-benzotien-2-il, 2-benzotiofenil, 1-metilindol-2-il e 5-(2-metil-l,3-tiazol-4-il) -2-tienil.
Em outra modalidade, R1 é selecionado do grupo consistindo de isobutil, etil, fenil, furanil, quinolinil, halogênio, tetraidroquinolinil, pirrolidinil, tiofenil, morfolinil, ciclopentil, isopropil, amino, pirazinil, indolil, tiazolil, piperidinil, N-acil, benzotiofenil e benzotiazolil, todas as referidas porções podendo ser opcionalmente substituídas, independentemente, de uma a três vezes, por alquil C1-4 ou halogênio.
Preferivelmente, R1 é selecionado do grupo consis- tindo de isobutil, fenil, tiazolil e tienil, opcionalmente substituídos por metil. em outra modalidade, R2 é selecionado do grupo consistindo de metil, metoximetil, piperidinil, etil, metoxietil, benziloxietil, fenil, pirrolidinil, amino, alquilamino, propil, fenetil, fenpropil, butil, isobutil, ciclobutiletil, 3-metilbutil, dimetilaminometil, piperidi- nilmetil e alquilaminometil, todas as referidas porções podendo ser opcionalmente substituídas, independentemente, de uma a três vezes, por alquil C1-4 ou halogênio.
Preferivelmente, R2 é metil, etil ou propil.
Mais preferivelmente, R2 é metil.
Adequadamente, R1 e R2 juntos formam um anel de 5 a 8 membros opcionalmente substituído, opcionalmente contendo de um a três heteroátomos selecionados de Ν, O e S, em que os substituintes opcionais são selecionados, independen- temente em cada ocorrência, de uma a três vezes, do grupo consistindo de halogênio, alquil C1-4, (CR10R11) ZS (O) mR5, (CRioRii) z0R5, (CR10R11)-ZNR5Re, C(O)R5 e C(O)OR5.
Adequadamente, R1 e R2 juntos formam um anel hete- roaril opcionalmente substituído, em que os substituintes opcionais são selecionados, independentemente em cada ocorrência, de uma a três vezes, do grupo consistindo de halogênio, alquil C1-4, (CRioRu) 2S (O) mR5, (CRioRii) Z0R5, (CR10R11) ZNR5R6, C(O)R5 e C(O)OR5.
Adequadamente, quando R1 é NR5R6, R5 e R6 se unem para formar um anel de 5 a 7 membros, opcionalmente substituído por alquil C1-4 ou halogênio.
Numa modalidade, R1 e R2 se combinam para formar, juntamente com o anel adjacente, uma porção selecionada do grupo consistindo de pirimidinonil, quinazolinil, pirri- dolpirimidinocarboxilil, pirimidoazepinil, cicloctapirimi- dinonil, tetraidropirrolopirimidinocarboxilil e pirrazolopi- rimidinonil, opcionalmente substituído, independentemente, uma ou duas vezes, por um substituinte selecionado do grupo consistindo de metil, etil, benzil, acetil, metilsulfonil, COCH2C(CH3)2 e C(O)OCHzC(CH3)2-.
Em outra modalidade, R1 e R2 se combinam para formar, juntamente com o anel adjacente, uma porção selecionada do grupo consistindo de azepinil, cicloexil, cicloeptil, tetraidroxepinil, tetraidropiridinil, tetraidro- pirrolidinil, pirazolil e cicloctil, todas as referidas porções podendo ser opcionalmente substituídas, de uma a três vezes, por alquil C1-4 ou halogênio.
Em outra modalidade, R1 e R2 se combinam para formar, juntamente com o anel adjacente, uma porção selecionada do grupo consistindo de 6-fenilmetil-5,6,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4(3H)-onil, 5,6,7,8-tetrai- dro-4 (3H)-quinazolinonil, 6,6-dimetil-4a,5,6,7,8,8a-hexaidro -4 (3H)-quinazolinonil, 3,5,6,7,8,9-hexaidrocicloeptapirimi- din-4-onil, etil-3,5,7,8-tetraidropiridolpirimidino-6-carbo- xilil, 3,5,6,7,8,9-hexaidropirimido-4, 5-azepin-4-onil, 7- benzil-3,5,6,7,8,9-hexaidropirimido-4, 5-azepin-4-onil, 7- acetil-3,5,6,7,8,9-hexaidropirimido-4, 5-azepino-4-onil, 7- metilsulfonil-3,5,6,7,8,9-hexaidropirimido-4,5-azepin-4-onil, 6 (3-metilbutanoil)-5,6,7,8-tetraidropirimido-4-onil, 3-metil- butiril-3,5,7,8-tetraidropiridopirimidino-6-carboxilil, 5,6, 7,8-tetraidropiridopirimidin-4(3H)-onil, 5-metil-5,6,7,8- tetraidropiridopirimidin-4(3H)-onil, 5-etil-5, 6, 7, 8-tetrai- dropiridopirimidin-4(3H) -onil, 1,l-dimetiletil-3,4,5,7-
tetraidropirrolopirimidino-6-carboxilato, 1-metil-l, 5-diidro -4-pirrazolopirimidin-4(3H)-onil e 5, 6, 7 , 8 , 9,10-hexaidro- ciclooctapirimidin-4(3H)-onil.
Preferivelmente, quando R1 e R2 formam um anel, o anel é cicloexil ou dimetilcicloexil.
Adequadamente, R3 representa aril ou heteroaril, opcionalmente substituído, independentemente, de uma a três vezes, por alquil C1-4, halogênio, CN ou CF3.
Numa modalidade, R3 representa uma porção aril ou heteroaril, opcionalmente substituída, independentemente, de - uma a três vezes, por um- substituinte selecionado de F, OH e Cl.
Em outra modalidade, R3 é selecionado do grupo consistindo de fenil, pirrolil, tienil, pirridolil, furanil, imidazolil e furil, opcionalmente substituído, independen- temente uma ou duas vezes, com um substituinte selecionado do grupo consistindo de 0H, F, metóxi e 0CH2fenil.
Em outra modalidade, R3 é selecionado do grupo consistindo de 2-hidróxi-4-fluorfenil, 2-hidróxi-3-fIuor- fenil, 3-hidróxi-2-fluorfenil, 2-hidroxifenil, 3-hidroxi- fenil, 2,3-diidroxifenil, 2-fluorfenil, 2-hidróxi-3- fluorfenil, 2-metoxifenil, 3-flúor-2(fenilmetil)oxifenil, 2- pirrolil, 2-tienil, 2-pirridolil, 2-furanil, 2-imidazolil, 2-furil e tienil.
Adequadamente, R4 é selecionado do grupo consis- tindo de cicloalquilalquil C1-4, heteroaril, heterociclil, aril, heteroarilalquil C1-2, heterociclilalquil C1-2, cicloalquilalquenil C2, arilalquenil C2, heteroarilalquenil C2 e heterociclilalquenil C2, em que cada porção é opcionalmente substituída, independentemente, de uma a três vezes, por alquil C1-4, F, CF3 ou Cl;
Numa modalidade, R4 é selecionado do grupo consis- tindo de fenilalquil C1-2, cicloexilalquil C1-2, ciclo- pentilalquil C1-2, tienilalquil C1-2, piranilalquil C1-2, indenilalquil C1-2 e piperidinilalquil C1-2, opcionalmente substituído, independentemente uma ou duas vezes, por F, CF3 e Cl.
Em outra modalidade, R4 é selecionado do grupo consistindo de fenilalquenil C2, cicloexilalquenil C2, ciclopentilalquenil C2-, tienilalquenil C2, piranilalquenil C2, indenilalquenil C2 e indenilalquenil C2.
Em outra modalidade, R4 é selecionado do grupo consistindo de 3-f luorfenilalquil C1-2, fenilalquil C1-2, 2- f luorfenilalquil C1-2, 3-trif luormetilf enilalquil C1-2, 2- clorofenilalquil C1-2, ciclopentilalquil C1-2, cicloexilalquil C1-2, 2-tienilalquil C1-2, 3-tienilalquil C1-2, piranilalquil C1-2, indenilalquil C1-2 e piperidinilalquil C1-2.
Preferivelmente, R4 é selecionado do grupo consistindo de fenetil, 3-fluorfenetil, 4-fluorfenetil, 2- fluorfenetil, 2-tieniletil, feniletil, diidroindenil, cicloexiletil, 3-clorofenetil, 3-trifluormetilfenetil, ciclopentiletil e tetraidropiraniletil.
Mais preferivelmente, R4 é fenetil, opcionalmente substituído uma ou duas vezes, independentemente, por F. Adequadamente, R10 e Rn representam, indepen- dentemente, hidrogênio ou alquil C1-4.
Numa modalidade, O-(CR5R6)q-O representa 1,3- benzodioxinil ou 1,4-benzodioxinil.
Em outra modalidade, q é 2 ou 3. Uma modalidade alternativa da presente invenção envolve um composto de acordo com a fórmula (II) aqui abaixo: <formula>formula see original document page 19</formula> em que:
R1 e R2 são, independentemente, selecionados do
grupo consistindo de H, halogênio, alquil C1-8, aril, heterociclil e heteroaril, opcionalmente substituídos, exceto por H e halogênio, de uma a três vezes, independentemente, por halogênio, CN, alquil C1-4, aril, heteroaril, -O-(CH2)n- 0, CF3 e OCF3;
ou R1 e R2 juntos formam um anel de 5 a 8 membros, opcionalmente contendo de um a três heteroátomos selecio- nados de N, Oe S, opcionalmente substituídos, indepen- dentemente, uma vez ou duas vezes, por metil;
R14 representa F ou H; R4 representa arilalquil C1-2, opcionalmente substituído, independentemente, de uma a três vezes, por F, CF3 ou Cl; e
η é 1, 2 ou 3;
ou um sal farmaceuticamente aceitável seu.
A não ser que seja especificado de outra forma, todas as definições pertencendo à fórmula (I) são aplicáveis à fórmula (II).
Adequadamente R1 e R2 são, independentemente, selecionados do grupo consistindo de H, halogênio, alquil C1-8, aril, heterociclil e heteroaril, opcionalmente substituídos, exceto por H e halogênio, de uma a três vezes, independentemente, por halogênio, CN, alquil C1-4, aril, heteroaril, -O-(CH2)n-O, CF3 e OCF3.
Numa modalidade, R1 é selecionado do grupo consistindo de alquil C1-4, halogênio, diidrobenzodióxi, N- pirrolil, benzotienil e benzotiazolil.
Em outra modalidade, R1 representa fenil, opcio- nalmente substituído, independentemente, uma ou duas vezes, por F, Cl e CN.
Em outra modalidade, R1 representa tienil, opcio- nalmente substituído, independentemente, uma ou duas vezes, por F, metil ou CN.
Em outra modalidade, R1 representa tiazolil, opcionalmente substituído por metil.
Preferivelmente, R1 é selecionado do grupo consis- tindo de cloro, propil, isobutil, 2-tienil, 5-metil-2- tienil, 3-ciano-2-tienil, 4-metil-2-tienil, 3-ciano-2- tienil, 2-cianofenil, 3-cianofenil, 3,5-difluorfenil, diidrobenzodioxil, benzotienil, benzotiazolil, 2-metil- tiazolil, N-pirrolil e 2-metiltiazolil.
Mais preferivelmente, R1 é selecionado do grupo consistindo de isobutil, tienil, 4-metil-2-tienil, fenil e tiazolil.
Adequadamente, R1 e R2 juntos formam um anel de 5 a 8 membros, opcionalmente contendo de um a três heteroátomos selecionados de N, O e S, opcionalmente substituídos, independentemente, uma ou duas vezes, por metil.
Preferivelmente, quando R1 e R2 formam um anel, o anel é selecionado do grupo consistindo de cicloexil e dimetilcicloexil.
Preferivelmente R2 é metil, etil ou propil.
Mais preferivelmente, R2 é metil.
Adequadamente, R14 representa F ou H.
Preferivelmente, R14 é F.
Adequadamente, R4 representa arilalquil C1-2, opcionalmente substituído, independentemente, de uma a três vezes, por F, CF3 ou Cl.
Preferivelmente, R4 é fenetil, opcionalmente subs- tituído por F.
Mais preferivelmente, R4 é 3-fluorfenetil.
Adequadamente, η é 1, 2 ou 3.
Preferivelmente, η é 1 ou 2.
Compostos preferidos da presente invenção incluem, porém não estão limitados, a: 2- (2-flúor-3-hidroxifenil)-6-metil-5-(2-metilpro- pil)-3-(2-feniletil) -4(3H)-pirimidinona;
2- (3-hidroxifenil)-6-metil-5-(2-metilpropil)-3-(2- feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
2- (2,3-diidroxifenil)-6-metil-5-(2-metilpropil)-3- (2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
6-metil-5-(2-metilpropil)-3-(2-feniletil)-2- (IH- pirrol-2-il)-4(3H)-pirimidinona;
6-metil-5-(2-metilpropil)-3-(2-feniletil)-2-(2-ti- enil)-4(3H)-pirimidinona;
6-metil-5-(2-metilpropil)-3-(2-feniletil)-2-(2-pi- ridinil)-4(3H)-pirimidinona;
2- (2-furanil)-6-metil-5-(2-metilpropil)-3-(2-fenil- etil)-4(3H)-pirimidinona;
2- (lH-imidazol-2-il)-6-metil-5-(2-metilpropil)-3- (2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
5-etil-2-(2-flúor-3-hidroxifenil)-3-[2-(3-fluorfe- nil)etil]-6-metil-4(3H)-pirimidinona;
5-etil-3-[2-(3-fluorfenil)etil]-6-metil-2-(lH-pir- rol-2-il)-A-(3H)-pirimidinona;
5-bromo-2-{3-flúor-2-[(fenilmetil)óxi]fenil}-6-me- til-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
5-bromo-2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2- feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil) -5-(6-quinolinil)-4(3H)-pirimidinona;
2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil) -5- (1,2,3,4-tetraidro-6-quinolinil)-4(3H)-pirimidinona; 2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5-(1-metil-1,2, 3,4-tetraidro-6-quinolinil) -3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidi- nona;
2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-5-(2-furanil)-6-metil-3 5 - (2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5-fenil-3- [2- (2 -tienil)etil]-4(3H)-pirimidinona;
2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil) -5-(1-pirrolidinil)-4(3H)-pirimidinona;
5- (5-cloro-2-tienil) -2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6- metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
5-bromo-6-metil-3-(2-feniletil)-2-{2-[(fenilmetil) óxi]fenil}-4(3H)-pirimidinona;
2- (2-hidroxifenil) -3-(2-feniletil)-6-(1-piperidi- nilmetil)-4(3H)-pirimidinona;
2-(2-hidroxifenil)-6-{[metil(2-metilpropil)amino] metil}-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
2-(2-hidroxifenil) -6-metil-5-[(1-metiletil)óxi]-3- (2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
5-(2-furanil)-2-(2-hidroxifenil)-6-metil-3- (2-fe- niletil)-4(3H)-pirimidinona;
2-(2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil)-5- (2- tienil)-4(3H)-pirimidinona;
2-(2-hidroxifenil) -6-metil-5-(4-morfolinil)-3- (2- feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
5-etil-2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-3-[2-(3-fluor- fenil)etil]-6-(1-piperidinil) -4(3H)-pirimidinona; Ácido 5-etil-l-[2-(3-fluorfenil)etil]-2-[2-(meti- lóxi)fenil]-6-oxo-l, 6-diidro-4-pirimidinocarboxilico;
5-etil-2- (2-hidroxifenil) -6-metil-3- [ (E) -2-fenile- tenil]-4(3H)-pirimidinona;
2- (3,6-diflúor-2-hidroxifenil)-5-etil-3-[2-(3-fluor- fenil)etil]-6-metil-4(3H)-pirimidinona;
2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5-propil-3-[2- (2-tienil)etil]-4(3H)-pirimidinona;
2-(2-hidroxifenil)-5,5-dimetil-3-[2-(2-tienil)etil] -5, 6, 7, 8-tetraidro-4(3H)-quinazolinona;
3-[2-(2-fluorfenil)etil]-2-(2-hidroxifenil)-5,5- dimetil-5,6,7,8-tetraidro-4(3H)-quinazolinona;
2-(2-hidroxifenil)-3-(2-feniletil)-3,5,6,7,8,9-he- xaidro-4H-cicloepta[d]pirimidin-4-ona;
2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-3-(2-feniletil)-5,6,7,8 -tetraidro-4(3H)-quinazolinona;
5-ciclopentil-2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-3 -(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
5- (2,3-diidro-l, 4-benzodioxin-6-il)-6-metil-3-(2- feniletil)-2-(2-tienil)-4(3H)-pirimidinona;
2- (2-hidroxifenil)-6-[(metilóxi)metil]-3-(2-fenil- etil)-4(3H)-pirimidinona;
2- (2-hidroxifenil)-6-[(metilóxi)metil]-5-(2-metil- propil)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
2-{3-flúor-2-[(fenilmetil)óxi]fenil}-5-(2-hidroxi- etil)-6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
2-(3-Flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil) -5-propil-4(3H)-pirimidinotiona; 2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5-fenil-3-(2- feniletil)-4(3H)-pirimidinotiona;
2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5-(2-metilpro- pil)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinotiona;
3-(2,3-diidro-lH-inden-2-il) -2-(2-hidroxifenil)-6- metil-5-(1-metiletil)-4(3H)-pirimidinona;
5,6-dietil-2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-3-[2-(2-fluor- fenil)etil]-4(3H)-pirimidinona;
6-(2-cicloexiletil)-5-etil-2-(3-flúor-2-hidroxife- nil)-3-[2-(2-fluorfenil)etil]-4(3H)-pirimidinona;
6-[2-(3,4-diclorofenil)etil]-5-etil-2-(3-flúor-2- hidroxifenil) -3- [2- (2-fluorfenil) etil] -4 (3H) -pirimidinona;
2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-3-[2-(2-fluorfenil)etil] -6-metil-5-(2-metilpropil)-4(3H)-pirimidinona;
2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5-(2-metilpro- pil) -3- [2- (2-tienil)etil]-4(3H)-pirimidinona;
2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-3-[2-(4-fluorfenil)etil] -6-metil-5-(2-metilpropil)-4(3H)-pirimidinona;
2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-3-[2-(3-fluorfenil)etil]
-6-metil-5-(2-metilpropil)-4(3H)-pirimidinona;
2- (2-hidroxifenil)-7-metil-3-(2-feniletil)-3,5,6, 7,8,9-hexaidro-4H-pirimido[4, 5-d]azepin-4-ona;
7-acetil-2-(2-hidroxifenil)-3-(2-feniletil)-3,5,6, 7,8,9-hexaidro-4H-pirimido[4, 5-d]azepin-4-ona;
2-(2-hidroxifenil)-7-(metilsulfonil)-3-(2-fenile-
til) -3, 5,6,7,8,9-hexaidro-4H-pirimido[4, 5-d]azepin-4-ona; 5-bromo-2-(2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil) -4(3Ή)-pirimidinona; 2- (2-hidroxifenil)-5-iodo-6-metil-3-(2-feniletil) - 4(3H)-pirimidinona;
5-cloro-3-(2-cicloexiletil)-2-(2-hidroxifenil)-6- metil-4(3H)-pirimidinona;
5-cloro-2-(2-hidroxifenil)-6-metil-3-[2-(2-tienil) etil]-4(3H)-pirimidinona;
5-cloro-2-(2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil) -4(3H)-pirimidinotiona;
5-bromo-2-(3-hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil) -4(3H)-pirimidinona;
2-(3-hidroxifenil)-6-metil-5-fenil-3-(2-feniletil) -4(3H)-pirimidinona;
2- (2-hidroxifenil)-6-metil-5-(fenilamino)-3-(2-fe- niletil)-4(3H)-pirimidinona;
5-(1-azetidinil)-2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil -3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil) -5-(propilamino)-4(3H)-pirimidinona;
2-(2-flúor-3-hidroxifenil)-6-metil-5-fenil-3-(2- feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
2-(2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil)-5-(3- tienil)-4(3H)-pirimidinona;
5-(3-furanil)-2-(2-hidroxifenil)-6-metil-3- (2-fe- niletil)-4(3H)-pirimidinona;
5-(4-bifenilil)-2-(2-hidroxifenil)-6-metil-3- (2- feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
5-(1,3-benzodioxol-5-il) -2-(2-hidroxifenil)-6-me- til-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; 5- (2-fluorfenil)-2-(2-hidroxifenil)-6-metil-3- (2- feniletil)-4 (3H)-pirimidinona;
2- (2-hidroxifenil) -6-metil-3-(2-feniletil)-5-[4- (trifluormetil)fenil]-4(3H)-pirimidinona;
5- (3-fluorfenil)-2-(2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2- feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
5 - (2,4-difluorfenil) -2-(2-hidroxifenil)-6-metil-3 (2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
5-[4-(dimetilamino) fenil]-2-(3-flúor-2-hidroxife- nil)-6-metil-3-(2-feniletil) -4(3H)-pirimidinona;
5-[4-(etilóxi)fenil]-2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6 metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
5- (1-benzotien-3-il) -2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6 metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
5-(1-benzotien-4-il) -2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6 metil-3- (2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
2- [2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-4-metil-6-oxo-1- (2- feniletil)-1,6-diidro-5-pirimidinil]benzonitrila;
4- [2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-4-metil-6-oxo-l- (2- feniletil)-1,6-diidro-5-pirimidinil]benzonitrila;
5-[2-(etilóxi)fenil]-2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6 meti)-3- (2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
5- [3-(etilóxi)fenil]-2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6 metil-3- (2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
5-(1-benzofuran-2-il)-2-(3-flúor-2-hidroxifenil)- 6-metil-3-(2-feniletil)-4-(3H)-pirimidinona;
2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil -5-(1H-pirrol-2-il)-4(3H)-pirimidinona; 2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-5-[3-(hidroximetil)fe- nil]-6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5-[3-(metilsul- fonil)fenil]-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil) -5-[3-(trifluormetil)fenil] -4(3H)-pirimidinona;
5- (3,4-difIuorfenil)-2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6- metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
5- [4-(1,1-dimetiletil)fenil]-2-(3-flúor-2-hidroxi- fenil)-6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
5- (5-acetil-2-tienil)-2-(3-flúor-2-hidroxifenil)- 6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil) -5-{3- [ (trifluormetil)óxi]fenil}-4(3H)-pirimidinona;
5-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-2-(3-flúor-2-hi- droxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
3-[2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-4-metil-6-oxo-1- (2- feniletil) -1, 6-diidro-5-pirimidinil] -N, N-dimetilbenzamida;
5- (4,5-dimetil-2-tienil)-2-(3-flúor-2-hidroxifenil) -6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
5- [2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-4-metil-6-oxo-1- (2- feniletil)-1,6-diidro-5-pirimidinil]-2-tiofenocarbonitrila;
2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5-(1-metil-1H- pirrol-2-il)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5-(1-metil-1H- indol-2-il)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil) -5- (1,3-tiazol-2-il)-4(3H)-pirimidinona; 2- (2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil)-5- (3- piridinil)-4(3H)-pirimidinona;
2-(2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil)-5- (2- pirazinil)-4(3H)-pirimidinona;
6-metil-2-[2-(metilóxi)fenil] -3-(2-feniletil)-5- (2-tienil)-4(3H)-pirimidinona;
2- (2-hidroxifenil)-6-metil-5-fenil-3-(2-feniletil) -4(3H)-pirimidinona;
5- (4-fluorfenil)-2-(2-hidroxifenil)-6-metil-3- (2- feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
2-(2-hidroxifenil)-6-metil-5-(3-metilfenil)-3-(2- feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5-(1-metil-lH- indol-5-il)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil) — 5—{4—[(trifluormetil)óxi]fenil}-4(3H) -pirimidinona;
2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5-{4-[(l-me- tiletil)óxi]fenil}-3-(2-feniletil)-4(3H) -pirimidinona;
2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil) -5-(6-quinolinil)-4(3H)-pirimidinona;
5-(2,3-diidro-l, 4-benzodioxin-6-il)-2-(2-hidroxi- fenil)-6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H) -pirimidinona;
5-(5-cloro-3-metil-l-benzotien-2-il)-2-(3-flúor-2- hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil) -4(3H)-pirimidinona;
2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5-[5-(1,3-oxazol -5-il)-2-tienil]-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
5-flúor-2-(2-hidroxifenii)-6-metil-3-(2-feniletil) -4(3H)-pirimidinona; 2-(2-hidroxifenil)-6-metil-5-(2-metilpropil)-3-(2- feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
2-(2-hidroxifenil)-6-metil-5-(2-metil-2-propen-l- il)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; 5- (ciclobutilmetil)-6-metil-2-[2-(metilóxi)fenil]- 3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
5-(ciclobutilmetil)-2-(2-hidroxifenil)-6-metil-3- (2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
2-(2-hidroxifenil) -6, 6-dimetil-3-(2-feniletil)-4a, 5,6,7,8, 8a-hexaidro-4(3H)-quinazolinona;
5-(ciclopropilmetil)-2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6- metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
5-ciclopropil-2-(3-flüor-2-hidroxifenil)-6-metil-3 -(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5-(3-metilbutil)
-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
5- (2-cicloexiletil)-2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-S- metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
5- (cicloexilmetil)-2-(2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2 -feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil) -5-(fenilmetil)-4(3H)-pirimidinona;
5-amino-2-(2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil) -4 (3H)-pirimidinona; 2- (2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil)-5-(1-pi-
peridinil)-4(3H)-pirimidinona;
5- (dimetilamino)-2-(2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2- feniletil)-4(3H)-pirimidinona; N- [2-(2-hidroxifenil)-4-metil-6-oxo-l-(2-feniletil) -1,6-diidro-5-pirimidinil]-2, 2-dimetilpropanamida;
N- [2-(2-hidroxifenil)-4-metil-6-oxo-l-(2-feniletil) -1,6-diidro-5-pirimidinil]-2-metilpropanamida;
N-[2-(2-hidroxifenil) -4-metil-6-oxo-l-(2-feniletil) 1,6-diidro-5-pirimidinil]-N, 2-dimetilpropanamida;
5-(dipropilamino) -2-(2-hidroxifenil)-6-metil-3- (2- feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
5-(dietilamino)-2-(2-hidroxifenil)-6-metil-3- (2- feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
5-(etilamino)-2-(2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2-fe- niletil)-4(3H)-pirimidinona;
2- (2-hidroxifenil)-5-(2-metilpropil)-3-(2-fenile- til) -6-propil-4(3H)-pirimidinona;
6-etil-2-(2-hidroxifenil)-5-(2-metilpropil)-3- (2- feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
6-butil-2-(2-hidroxifenil)-5-(2-metilpropil)-3- (2- feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
2-{2-hidroxifenil)-5-(2-metilpropil)-3-(2-fenile- til)-6-{2-[(fenilmetil)óxi]etil}-4(3H)-pirimidinona;
6-(2-hidroxietil)-2-(2-hidroxifenil)-5-(2-metilpro- pil)-3- (2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
6-[2-(metilóxi)etil]-5-(2-metil-l-propen-l-il)-3- (2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
2-(2-hidroxifenil)-6-[2-(metilóxi)etil]-5-(2-me- tilpropil)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
5-(dimetilamino)-2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-me- til-3- (2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; 5 - (dimetilamino)-2-(2-flúor-3-hidroxifenil)-6-me- til-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
6 - metil-2,5-difenil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimi- dinona;
2-(2-fluorfenil)-6-metil-5-fenil-3-(2-feniletil)- 4(3H)-pirimidinona;
3-[2-(2-clorofenil)etil]-2-(2-hidroxifenil)-5,6,7, 8-tetraidro-4(3H)-quinazolinona;
3- [2-(3-fluorfenil])etil]-2-(2-hidroxifenil)-5,5- dimetil-5,6,7,8-tetraidro-4(3H)-quinazolinona;
3- (2-cicloexiletil)-2-(2-hidroxifenil)-5,5-dimetil -5,6,7,8-tetraidro-4(3H)-quinazolinona;
3-[2- (3-fluorfenil)etil]-2-(2-furanil)-5,6,7,8-te- traidro-4(3H)-quinazolinona;
3-[2-(3-fluorfenil)etil]-2-(2-tienil)-5,6,7,8-te- traidro-4(3H)-quinazolinona;
Etil-2-(2-hidroxifenil)-4-metil-6-oxo-l-(2-fenile- til) -1,6-diidro-5-pirimidinocarbonitrila;
2- (2-hidroxifenil)-4-metil-6-oxo-l-(2-feniletil)- 1,6-diidro-5-pirimidinocarboxilato de etila;
2-(2-hidroxifenil)-6-metil-5-(1-metilpropil)-3- [2- (2-tienil)etil]-4(3H)-pirimidinona;
2- (2-hidroxifenil)-6-metil-5-(1-metilpropil)-3-(2- feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5-(1-metilpro- pil) -3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
5-butil-2-(2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil) -4(3H)-pirimidinona; 2-(2-hidroxifenil)-6-metil-5-pentil-3-(2-feniletil) -4(3H)-pirimidinona;
5-hexil-2-(2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil) -4(3H)-pirimidinona;
5-butil-2-(2-hidroxifenil) -6-metil-3-[2-(2-tienil) etil]-4 (3H)-pirimidinona;
2-(2-hidroxifenil)-6-metil-5-pentil-3-[2-(2-tienil) etil]-4(3H)-pirimidinona;
5-hexil-2-(2-hidroxifenil) -6-metil-3-[2-(2-tienil) etil]-4(3H)-pirimidinona;
2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-3-[2-(3-fluorfenil)etil] -5,6,7,8-tetraidro-4(3H)-quinazolinona;
2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-3-[2-(3-fluorfenil)etil] -3,5,6,7,8,9-hexaidro-4H-cicloepta[d]pirimidin-4-ona;
2-(2-hidroxifenil)-4-ΟΧΟ-3-(2-feniletil)-3,5,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidino-6(4H)-carboxilato de etila;
(2-hidroxifeni])-6-(3-metilbutanoil)-3-(2-fenile- til) -5,6,7,8-tetraidropirido[4 , 3-d]pirimidin-4(3H)-ona;
5-etil-2-(2-hidroxifenil)-6-metil-3-[2-(2-tienil) etil]-4(3H)-pirimidinona;
5-isopropil-2-(2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2-tiofen -2-iletil)-3H-pirimidin-4-ona;
5-isopropil-2-(2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2-ciclo- exiletil)-3H-pirimidin-4-ona;
5-etil-2-(2-hidróxi-3-fluorfenil)-6-metil-3-(2- fluorfeniletil)-3H-pirimidin-4-ona;
5-propenil-2-hidróxi-S-fluorfenil)-6-metil-3-(3- fluorfeniletil)-3H-pirimidin-4-ona; 3- (2-cicloexiletil)-2-(2-hidroxifenil)-5,6, 7,8-te- traidro-4(3H)-quinazolinona;
3- (2-tiofen-2-iletil)-2-(2-hidroxifenil)-5,6,7,8- tetraidro-3H-quinazolin-4-ona;
3- (2-tiofen-2-iletil)-2-(2-hidróxi-3-fluorfenil)- 5,6,7,8-tetraidro-3H-quinazolin-4-ona;
3- (2-tiofen-3-iletil)-2-(2-hidroxifenil)-5,6,7,8- tetraidro-3H-quinazolin-4-ona;
3- (3-clorofenetil)-2-(2-hidroxifenil)-5,6,7,8-te- traidro-3H-quinazolin-4-ona;
3- (2-ciclopentiletil)-2-(2-hidroxifenil)-5,6,7,8- tetraidro-3H-quinazolin-4-ona;
3- (3-trifluormetilfenetil)-2-(2-hidroxifenil)-5,6, 7,8-tetraidro-3H-quinazolin-4-ona;
2-(2-hidroxifenil) -3-(2-feniletil)-5,6,8,9-tetrai- droxepino[4,5-d]pirimidin-4(3H)-ona;
3- (2-cicloexiletil)-2-(2-hidroxifenil)-3,5,6,7,8, 9 -hexaidrocicloeptapirimidin-4-ona;
2-(2-hidroxifenil) -3-(2-feniletil)-6-(fenilmetil)- 5, 6, 7, 8-tetraidropirido[4 , 3-d]pirimidin-4(3H)-ona;
2- (2-hidroxifenil)-4-oxo-3-(2-feniletil)-3,5,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidino-6(4H)-carboxilato de 2- metilpropila;
2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5-[5-(2-metil- 1,3-tiazol-4-il)-2-tienil] -3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidino- na;
2-[2-(hidróxi)fenil]-3-(2-feniletil)-5,6,7,8-te- traidropirido [3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona; 2- (2-hidroxifenil)-5-metil-3-(2-feniletil)-5,6,7,8 -tetraidropirido[3, 2-d]pirimidin-4(3H)-ona;
5-etil-2-[2-hidroxifenil]-3-(2-feniletil)-5,6,7,8- tetraidropirido [3>2-d] pirimidin-4 (3H) -ona;
2- (2-hidroxifenil)-4-OXO-3-(2-feniletil)-3,4,5,7- tetraidro-6H-pirrolo[3, 4-d] pirimidino-6-carboxilato de 1,1- dimetiletila;
5- (2-metilpropil-2-il)-2-(2-hidroxifenil)-6-metil- 3- (2-fenetil)-3H-pirimidin-4-ona;
5-{2-(3-fluorfenil)etil]-6-(2-hidroxifenil)-l-me- til-1,5-diidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-ona;
5-etil-2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-3-[2-(3-fluorfe- nil)etil]-6-fenil-4(3H)-pirimidinona;
6- [3,4-bis(metilóxi)fenil]-5-etil-2-(3-flúor-2- hidroxifenil)-3-[2-(3-fluorfenil)etil]-4(3H)-pirimidinona;
5-etil-2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-3-[2-(3-fluorfe- nil)etil]-6-(3-nitrofenil)-4(3H)-pirimidinona;
5-etil-3-[2-(3-fluorfenil)etil] -2-(2-hidroxifenil) -6-(1-pirrolidinil)-4(3H)-pirimidinona;
6-(dimetilamino)-5-etil-3-[2-(3-fluorfenil)etil]-2 -(2-hidroxifenil)-4(3H)-pirimidinona;
5-etil-3-[2-(3-fluorfenil)etil]-2-(2-hidroxifenil) -6- (metilamino)-4(3H)-pirimidinona;
5-ciclopentil-3-[2-(3-fluorfenil)etil]-2-(2-hidro- xifenil)-6-metil-4(3H)-pirimidinona;
2- (2-hidroxifenil)-6-metil-5-(2-metilpropil)-3- (2- feniletil)-4(3H)-pirimidinona; 2-(2-hidroxifenil)-6-metil-5-(2-metilpropil)-3-[2- (2-tienil)etil]-4(3H)-pirimidinona;
5-etil-2-(2-hidroxifenil)-6-etil-3-feniletil-3H-pi- rimidin-4-ona;
5-etil-2-(2-hidroxifenil)-6-propil-3-feniletil-3H- pirimidin-4-ona;
5-etil-2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-(2-feniletil)- 3- (2-fluorfeniletil)-3H-pirimidin-4-ona;
5-etil-2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-propil-3-(2- fluorfeniletil)-3H-pirimidin-4-ona;
5-etil-2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-(3-fenilpropil) -3-(2-fluorfeniletil)-3H-pirimidin-4-ona;
5-etil-2-(3-fluor-2-hidroxifenil)-6-butil-3- (2- fluorfeniletil)-3H-pirimidin-4-ona;
5-etil-2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-(2-metilpropil) -3-(2-fluorfeniletil)-3H-pirimidin-4-ona;
5-etil-2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-(3-metilbutil) -3- (2-fluorfeniletil)-3H-pirimidin-4-ona;
5-etil-2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-(2-ciclobutil- etil)-3-(2-fluorfeniletil)-3H-pirimidin-4-ona;
5-etil-2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-(3,4-dicloro- fenetil)-3-(2-fluorfeniletil)-3H-pirimidin-4-ona;
5-etil-2-(4-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2-fe- niletil)-4(3H)-pirimidinona;
6-metil-5-(2-metil-l,3-tiazol-5-il)-3-(2-feniletil) — 2—{2— [ (fenilmetil)óxi]fenil}-4(3H)-pirimidinona;
2- (2-hidroxifenil)-6-metil-5-(5-metil-2-tienil)-3- (2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; 2-(2-hidroxifenil) -6-metil-5-(5-metil-3-tienil)-3- (2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5-(5-metil-3- tienil)-3-(2-feniletil)-4(3H) -pirimidinona;
5-(4,5-dimetil-2-tienil)-2-(2-hidroxifenil)-6-me- til-3-(2-feniletil)-A (3H)-pirimidinona;
2-(2-hidroxifenil) -6-metil-5-[5-(1,3-oxazol-5-il)- 2-tienil]-3-(2-feniletil)-4(3H) -pirimidinona;
2-(2-hidroxifenil) -6-metil-5-(4-metil-2-tienil)-3- (2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
5-[2-(2-hidroxifenil)-4-metil-6-oxo-l-(2-feniletil) -1,6-diidro-5-pirimidinil]-2-tiofenocarbonitrila;
2- (2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil)-5-[5- (lH-tetrazol-5-il)-2-tienil] -4(3H)-pirimidinona;
5- [5-(aminometil)-2-tienil]-2-(2-hidroxifenil)-6- metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
2- (2-hidroxifenil)-6-metil-5-{5- [ (metilamino)metil]-2-tienil}-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimi- dinona;
5- [5- (hidroximetil)-2-tienil]-2-(2-hidroxifenil)- 6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H) -pirimidinona;
2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil) -5- (4,5,6,7-tetraidro-l-benzotien-2-il)-4(3H)-pirimidinona;
2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2- feniletil)-5-(2-fenil-l,3-tiazol-5-il)-4(3H)-pirimidinona;
2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-5-(4-hidroxifenil)-S- metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; 2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-5-(2-hidroxifenil)-6- metil-3- (2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-5-(3-hidroxifenil)-6- metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
2- (2-hidroxifenil)-6-metil-5-(2-metilpropil)-3- [2- (1-piperidinil)etil]-4(3H)-pirimidinona;
5-etil-3-[2-(2-fluorfenil)etil]-2-(3-hidroxifenil) -6-metil-4(3H)-pirimidinona;
2- (2-hidroxifenil) -6-metil-5-[5-(5-metil-l,3,4-oxa- diazol-2-il)-2-tienil]-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
5- (2,3-diidro-l, 4-benzodioxin-6-il)-2-(2-hidroxi- fenil) -6- [ (metilóxi)metil]-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidino- na;
2- (2-hidroxifenil)-6-[(metilóxi)metil]-5-(4-metil- 2-tienil)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
2- (2-hidroxifenil)-6-[(metilóxi)metil]-5-(5-metil- 2-tienil)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
5-bromo-6-[(dimetilamino)metil]-2-(2-hidroxifenil) -3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
6-[(dimetilamino) metil]-2-(2-hidroxifenil)-3- (2- feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5-(5-metil-3- tienil)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
5- (4,5-dimetil-l, 3-tiazol-2-il)-2-(3-flúor-2-hi- droxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5-(4-metil-l,3- tiazol-2-il)3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; 5-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(3-flúor-2-hidroxifenil) -6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
3-(2,3-diidro-lH-inden-2-il)-2-(2-hidroxifenil)-6- metil-5-(5-metil-2-tienil)-4(3H)-pirimidinona;
3- [1-(2,3-diidro-lH-inden-2-il)-2-(2-hidroxifenil) -4-metil-6-oxo-l,6-diidro-5-pirimidinil]benzonitrila;
3- (2,3-diidro-lH-inden-2-il)-5-(4,5-dimetil-l,3- tiazol-2-il)-2-(2-hidroxifenil)-6-metil-4(3H)-pirimidinona;
3- (2-cicloexiletil)-2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-S- metil-5-(5-metil-2-tienil)-4(3H)-pirimidinona;
3-(2-cicloexiletil)-5-(4,5-dimetil-l,3-tiazol-2- il)-2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-4(3H)-pirimidinona;
3-(2-cicloexiletil)-2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-S- metil-5-(2-metil-l, 3-tiazol-5-il)-4(3H)-pirimidinona;
2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5-(5-metil-2- tienil)-3-[2-(2-tienil)etil]-4(3H)-pirimidinona;
5- (4,5-dimetil-l,3-tiazol-2-il)-2-(3-flúor-2-hi- droxifenil)-6-metil-3-[2-(2-tienil)etil]-4(3H)-pirimidinona;
2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5-(5-metil-2-ti- enil)-3-[2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil]-4(3H)-pirimidinona;
2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-3-[2-(2-fluorfenil)etil] -6-metil-5-(5-metil-2-tienil)-4(3H)-pirimidinona;
2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-3-[2-(3-fluorfenil)etil] -6-metil-5- (5-metil-2-tien'il) -4 (3H) -pirimidinona;
2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-3-[2-(4-fluorfenil)etil] -6-metil-5-(5-metil-2-tienil)-4(3H)-pirimidinona; 2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5-(3-metil-2- tienil)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
2-(2-hidroxifenil)-3-(2-feniletil)-5,6,7,8,9,10- hexaidrociclocta[d]pirimidin-4(3H)-ona;
5-(1-benzotien-2-il)-3-(2, 3-diidro-lH-inden-2-il)- 2- (2-hidroxifenil)-6-metil-4(3H)-pirimidinona;
2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5-(2-metilpro- pil)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
2-(2-hidroxifenil)-5, 5-dimetil-3-(2-feniletil)-5, 6,7,8-tetraidro-4(3H)-quinazolinona;
5-cloro-2-(2-hidroxifenil) -6-metil-3-(2-feniletil) -4(3H)-pirimidinona;
3- [2- (3-fluorfenil)etil]-2-(2-hidroxifenil)-5,6,7, 8-tetraidro-4(3H)-quinazolinona;
2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5-(5-metil-2- tienil)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
3-[2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-4-metil-6-oxo-1-(2- feniletil)-1,6-diidro-5-pirimidinil]benzonitrila;
5-(2,3-diidro-l,4-benzodioxin-6-il)-2-(3-flúor-2- hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil) -4(3H)-pirimidinona;
5-(3,5-difluorfenil)-2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6- metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
2- (3-flúor-2-hidroxifenil) -6-metil-5-(4-metil-2- tienil)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
5-(1-benzotien-2-il)-2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6- metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil) -5-(3-tienil)-4(3H)-pirimidinona; 2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil) -5- (5-fenil-2-tienil)-4(3H)-pirimidinona;
2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil) -5-(2-tienil)-4(3H)-pirimidinona;
5-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-(3-flúor-2-hidroxifenil) -6-metil-3-(2-feniletil])-4(3H)-pirimidinona;
5-(l-benzotien-2-il)-2-(2-hidroxifenil)-6-metil-3- (2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
2-(2-hidroxifenil) -6-metil-5-(2-metil-1, 3-tiazol- 5-il)-3- (2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
5-[2-(2-hidroxifenil)-4-metil-6-oxo-1-(2-feniletil) -1,6-diidro-5-pirimidinil]-2-tiofenocarbonitrila;
3-[2-(2-hidroxifenil)-4-metil-6-oxo-1-(2-feniletil) -1, 6-diidro-5-pirimidinil]benzonitrila;
2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5-fenil-3- (2- feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil) -5-propil-4(3H)-pirimidinona;
2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5-(2-metil-1,3- tiazol-5-il)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; e
2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil) -5-(lH-pirrol-1-il)-4(3H)-pirimidinona;
ou um sal farmaceuticamente aceitável seu.
Compostos mais preferidos úteis na presente inven- ção incluem, porém não estão limitados, a:
2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5-(2-metilpro- pil)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; 2- (2-hidroxifenil)-5,5-dimetil-3-(2-feniletil)-5, 6,7,8-tetraidro-4(3H)-quinazolinona;
5-cloro-2-(2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil) -4(3H)-pirimidinona;
3- [2-(3-fluorfenil)etil]-2-(2-hidroxifenil)-5,6,7, 8-tetraidro-4(3H)-quinazolinona;
2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5-(5-metil-2- tienil)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
3-[2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-4-metil-6-oxo-1- (2- feniletil)-1,6-diidro-5-pirimidinil]benzonitrila;
5- (2,3-diidro-l,4-benzodioxin-6-il)-2-(3-flúor-2- hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
5-(3,5-difluorfenil)-2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6- metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5-(4-metil-2- tienil)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
5- (1-benzotien-2-il)-2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6- metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil) -5-(2-tienil)-4(3H)-pirimidinona;
5-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-(3-flúor-2-hidroxifenil) -6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
5- (l-benzotien-2-il)-2-(2-hidroxifenil)-6-metil-3- (2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
2- (2-hidroxifenil)-6-metil-5-(2-metil-1,3-tiazol- 5-il)-3-(2-feniletil) -4(3H)-pirimidinona;
5- [2- (2-hidroxifenil)-4-metil-6-oxo-1-(2-feniletil) -1,6-diidro-5-pirimidinil]-2-tiofenocarbonitrila; 3-[2-(2-hidroxifenil)-4-metil-6-oxo-l-(2-feniletil) -1,6-diidro-5-pirimidinil]benzonitrila;
2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5-fenil-3- (2- feniletil)-4(3H)-pirimidinona;
2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil) -5-propil-4(3H)-pirimidinona; e
2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil) -5-(lH-pirrol-l-il)-4(3H)-pirimidinona;
ou um sal farmaceuticamente aceitável seu.
Conforme aqui utilizado, o termo "farmaceutica- mente aceitável" significa um composto o qual é adequado para o uso farmacêutico. Sais e solvatos dos compostos da invenção, os quais são adequados para uso em medicamentos, são aqueles em que o contra-ion ou solvente associado é farmaceuticamente aceitável. Entretanto, sais e solvatos com contra-ions ou solventes associados farmaceuticamente aceitáveis estão dentro do escopo da invenção, por exemplo, para uso como intermediários no preparo de outros compostos da invenção e de seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
As pessoas versadas na técnica da química orgânica perceberão que muitos compostos orgânicos podem formar complexos com solventes, nos quais eles reagem ou a partir dos quais eles são precipitados ou cristalizados. Esses complexos são conhecidos como "solvatos". Por exemplo, um complexo com água é conhecido como um "hidrato". Solventes do composto da invenção estão dentro do escopo da invenção. Em relação aos estereoisômeros, os presentes compostos podem ter um ou mais átomos de carbono assimétricos e podem ocorrer como racematos, misturas racêmicas e como enantiômeros ou diastereoisômeros individuais. Todas as tais formas isoméricas estão incluídas na presente invenção, incluindo suas misturas.
Além disso, algumas das formas cristalinas dos presentes compostos podem existir como polimorfos, os quais estão incluídos na presente invenção.
Devido ao seu uso potencial em medicamentos, os sais dos compostos de fórmula (I) e (II) são preferivelmente farmaceuticamente aceitáveis. Sais farmaceuticamente aceitá- veis adequados podem incluir sais de adição de ácido ou base.
Um sal de adição de ácido farmaceuticamente acei- tável pode ser formado pela reação de um composto de fórmula (I) ou (II) com um ácido inorgânico ou orgânico adequado (tal como ácido bromídrico, clorídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, succínico, maléico, fórmico, acético, propiônico, fumárico, cítrico, tartárico, lático, benzóico, salicílico, glutamáico, aspártico, p-toluenossulfônico, benzenossulfô- nico, metanossulfônico, etanossulfônico, naftalenossulf cí- nico, tal como 2-naftalenossulfônico ou hexanóico), opcionalmente num solvente adequado tal como um solvente orgânico, para produzir o sal o qual é geralmente isolado, por exemplo, por cristalização e filtração. Um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula (I) ou (II) pode compreender ou ser, por exemplo, um sal de bromidrato, cloridrato, sulfato, nitrato, fosfato, succinato, maleato, formato, acetato, propionato, fumarato, citrato, tartarato, lactato, benzoato, salicilato, gluta- mato, aspartato, p-toluenossulfonato, benzenossulfonato, metanossulfonato, etanossulfonato, naftalenossulfonato (por exemplo, 2-naftalenossulfonato) ou hexanoato.
Um sal de adição de base pode ser formado pela reação de um composto de fórmula (I) ou (II) com uma base inorgânica ou orgânica adequada (por exemplo, trietilamina, etanolamina, trietanolamina, colina, arginina, lisina ou histidina), opcionalmente num solvente adequado tal como um solvente orgânico, para produzir o sal de adição de base, o qual é geralmente isolado, por exemplo, por cristalização e filtraçâo.
Outros sais farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem sais de metais farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, sais de metais alcalinos ou de metais alcalino- terrosos farmaceuticamente aceitáveis, tais como sais de sódio, potássio, cálcio ou magnésio; particularmente, sais de metais farmaceuticamente aceitáveis de uma ou mais porções de ácidos carboxilicos que podem estar presentes no composto de fórmula (I) ou (II).
Outros sais não-farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, oxalatos, podem ser usados, por exemplo, no isolamento dos compostos da invenção, e estão incluídos no escopo dessa invenção. A invenção inclui em seu escopo todas as formas estequiométricas e não-estequiométricas possíveis dos sais dos compostos de fórmula (I) ou (II).
Esquemas sintéticos:
Métodos sintéticos gerais são detalhados abaixo nos Esquemas de 1 a 4. Os presentes esquemas são tencionados para serem ilustrativos da presente invenção e não limita- tivos, sob qualquer aspecto. Enquanto substituintes particu- lares são revelados, outras variáveis podem ser feitas com os presentes esquemas.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 46</formula>
O tratamento de uma β-cetoamida, tal como 1, com uma amida na presença de um ácido de Lewis, tal como Ti (O-i- Pr) 4, proporciona a pirimidinona 2 conforme delineado no
Esquema 1.
<formula>formula see original document page 46</formula> Alternativamente, conforme delineado no Esquema 2, o tratamento de um β-cetoéster, tal como 3, com uma amidina na presença de uma base, tal como metóxido de sódio ou etóxido de sódio, proporciona a pirimidinona 4. A alquilação de 4 com um agente alquilante na presença de uma base comum à técnica, tal como hidreto de litio, proporciona a pirimidinona protegida a qual, na desproteção do grupo protetor fenol, comum à técnica, pode ser alcançada por uma variedade de métodos também comuns à técnica para fornecer os análogos desejados 5.
Esquema 3
<formula>formula see original document page 47</formula>
em que:
R18 representa um grupo protetor alquil C1-2, benzil ou acetil no Esquema 3. Y é um grupo substituinte selecionado de F, Cl, Br e I.
R4 é selecionado do grupo consistindo de fenetil, 3-fluorfenetil, 4-fluorfenetil, 2-fluorfenetil, 2-tie- niletil, feniletil, diidroindenil, cicloexiletil, 3- clorofenetil, 3-trifluormetilfenetil, ciclopentiletil e tetraidropiraniletil.
Conforme descrito no Esquema 3, o tratamento de um ácido 3-flúor-2-alcoxibenzóico apropriadamente protegido 6 com cloreto de tionila proporciona o cloreto de acila correspondente, o qual reage com 3-aminocrotonato de metila na presença de uma base comum à técnica, uma vez que a piridina proporciona misturas de isômeros geométricos tais como (2E,Z)-3-{[2-benzilóxi)-3-fluorbenzoil]amino}but-2-
enoato de metila 7. A ciclização de 7 na presença de Me3Al e de amina proporciona a pirimidinona protegida 8. A bromação seletiva de 8 na posição C-5 sob as condições comuns à técnica, tal como NBS, proporciona 9. O brometo 9 pode, a seguir, ser acoplado com ácido 5-metil-2-tiofenoborônico sob as condições da reação de Suzuki padrões para gerar 10, o qual na desproteção do grupo protetor fenol usando HBr em ácido acético, comum à técnica, proporciona o composto desejado 11.
O Esquema 3 revela um novo método de conversão de uma enamida de acordo com 7 numa pirimidinona de acordo com 8. Novos intermediários incluem os compostos 7, 8, 9 e 10 no Esquema 3. Esquema 4
<formula>formula see original document page 49</formula>
Conforme mostrado no Esquema 4, β-cetoamidas a- substituidas, tais como 14, podem ser preparadas por uma adição térmica auxiliada por microondas de uma amina num β- cetoéster, tal como 13. 0 enoltriflato 15 é formado sob as condições comuns à técnica, tais como anidrido do ácido trifluormetanossulfônico na presença de uma base, tal como trietilamina. O tratamento subseqüente do enoltriflato 15 com uma benzamida, na presença de um catalisador de paládio e de uma base inorgânica, tal como carbonato de césio, proporciona a enamida 16. As condições padrões comuns à técnica são utilizadas para afetar a ciclização para a pirimidinona completamente funcionalizada 17. Para usar um composto de Fórmula (I) ou (II) ou um sal f armaceuticamente aceitável seu para o tratamento de humanos e outros animais, ele é normalmente formulado de acordo com a prática farmacêutica padrão como uma composição farmacêutica.
Os compostos calciliticos podem ser administrados por diferentes vias, incluindo a administração intravenosa, intraperitoneal, subcutânea, intramuscular, oral, tópica (transdérmica) ou transmucosal. Para a administração sistê- mica, a administração orai é preferida. Para administração oral, por exemplo, os compostos podem ser formulados em formas de dosagem orais convencionais tais como cápsulas, comprimidos e preparações líquidas tais como xaropes, elixires e gotas concentradas.
Alternativamente, a injeção (administração paren- teral) pode ser usada, por exemplo, para administração intramuscular, intravenosa, intraperitoneal e subcutânea. Para injeção, os compostos da invenção são formulados em soluções líquidas, preferivelmente, em tampões ou soluções fisiologicamente compatíveis, tais como em solução salina, solução de Hank ou solução de Ringer. Além disso, os compostos podem ser formulados na forma sólida e redissol- vidos ou suspensos imediatamente antes do uso. As formas liofilizadas também podem ser produzidas.
A administração sistêmica pode também ser trans- mucosal ou transdérmica. Para administração transmucosal ou transdérmica, penetrantes apropriados à barreira a ser permeada são usados na formulação. Tais penetrantes são geralmente conhecidos na técnica e incluem, por exemplo, para administração transmucosal, sais biliares e derivados do ácido fusídico. Além disso, detergentes podem ser usados para facilitar a permeação. A administração transmucosal, por exemplo, pode ser através de borrifos nasais, suposi- tórios retais ou supositórios vaginais.
Para administração tópica, os compostos da inven- ção podem ser formulados em ungüentos, pomadas, géis ou cremes, conforme é geralmente sabido na técnica.
As quantidades de vários compostos calciliticos a serem administrados podem ser determinadas por procedimentos padrões levando em consideração fatores, tais como o IC50, EC50 do composto, a meia-vida biológica do composto, a idade, tamanho e peso do paciente e a doença ou distúrbio associado com o paciente. A importância desses e de outros fatores a serem considerados são conhecidos pelas pessoas normalmente versadas na técnica.
As quantidades administradas também dependem das vias de administração e do grau de biodisponibilidade oral. Por exemplo, para compostos com baixa biodisponibilidade oral, doses relativamente mais altas terão que ser adminis- tradas.
Preferivelmente, a composição está na forma de dosagem unitária. Para aplicação oral, por exemplo, um comprimido ou cápsula pode ser administrada, por exemplo, para aplicação nasal, uma dose de aerossol medida pode ser administrada, para aplicação transdérmica, uma formulação tópica ou emplastro pode ser administrado e, para distri- buição transmucosal, um emplastro bucal pode ser adminis- trado. Em cada caso, a dosagem é tal que o paciente pode administrar uma única dose. Cada dose unitária para administração oral contém adequadamente de 0,01 até 500 mg/Kg, e preferivelmente de 0,1 até 50 mg/Kg de um composto de Fórmula (I) ou (II) ou de um sal farmaceuticamente aceitável seu, calculado como a base livre. A dosagem diária para as vias parenteral, nasal, de inalação oral, transmucosal ou transdérmica contêm adequadamente de 0,01 mg até 100 mg/Kg de um composto de Fórmula (I) ou (II). Uma formulação tópica contém adequadamente de 0,01 até 5,0% de um composto de Fórmula (I) ou (II). O ingrediente ativo pode ser administrado, por exemplo, de 1 a 6 vezes por dia, preferivelmente uma vez, suficiente para exibir a atividade desejada, conforme é prontamente aparente para uma pessoa versada na técnica.
Conforme aqui utilizado, "tratamento" de uma doença inclui, porém não está limitado, à prevenção, retardo e profilaxia da doença.
Doenças e distúrbios, os quais devem ser tratados ou prevenidos, baseando-se nas células afetadas, incluem doenças ou distúrbios relacionados com mineral e osso; hipoparatiroidismo; aqueles do sistema nervoso central tais como crises, apoplexia, trauma da cabeça, ferimento da medula espinal, dano celular nervoso induzido por hipóxia, tal como ocorre na parada cardíaca ou em estresse neonatal, epilepsia, doenças neurodegenerativas tais como doença de Alzheimer, doença de Huntington e doença de Parkinson, demência, tensão muscular, ansiedade, distúrbio do pânico, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbio de estresse pós- traumático, esquizofrenia, síndrome maligna neuroléptica e síndrome de Tourette; doenças envolvendo excesso de reabsorção de água pelo rim, tal como síndrome da secreção de ADH inapropriada (SIADH), cirrose, falência cardíaca congestiva e nefrose; hipertensão; prevenção e/ou redução da toxicidade renal de antibióticos catiônicos (por exemplo, antibióticos aminoglicosídicos); distúrbios de motilidade do intestino, tais como diarréia e cólon espástico; distúrbios de úlcera do GI; doenças do GI com absorção de cálcio excessiva, tal como sarcoidose; doenças auto-imunes e rejeição de transplante de órgão; carcinoma de células escamosa; e pancreatite.
Numa modalidade preferida da presente invenção, os presentes compostos são usados para aumentar os níveis de hormônio da paratireóide do soro ("PTH") . 0 aumento nos níveis de PTH do soro podem ajudar no tratamento de doenças tais como hipoparatiroidismo, osteossarcoma, doença periodontal, fratura, osteoartrite, artrite reumatóide, doença de Paget, malignidade de hipercalcemia humoral e osteoporose.
Outro aspecto da presente invenção descreve um método de tratamento de um paciente compreendendo a adminis- tração ao paciente de uma quantidade de um presente composto suficiente para aumentar o nível de PTH do soro. Prefe- rivelmente, o método é executado pela administração de uma quantidade do composto eficaz para causar um aumento na duração e/ou quantidade do nível de PTH do soro suficiente para ter um efeito terapêutico. Em várias modalidades, o composto administrado a um paciente causa um aumento no PTH do soro, tendo uma duração de até uma hora, de cerca de uma até cerca de vinte e quatro horas, de cerca de uma até cerca de doze horas, de cerca de uma até cerca de seis horas, de cerca de uma até cerca de cinco horas, de cerca de uma até cerca de quatro horas, de cerca de duas até cerca de cinco horas, de cerca de duas até cerca de quatro horas ou de cerca de três até cerca de seis horas.
Numa modalidade alternativa da presente invenção, o composto administrado a um paciente causa um aumento no PTH do soro com uma duração de mais de cerca de vinte e quatro horas, com a condição de que ele é co-administrado com um agente anti-responsivo.
Em modalidades diferentes adicionais, o composto administrado a um paciente causa um aumento no PTH do soro de até duas vezes, de duas a cinco vezes, de cinco a dez vezes e de pelo menos 10 vezes maior do que o pico de PTH do soro no paciente. O nivel de soro de pico é medido em relação a um paciente que não sofre o tratamento.
Numa modalidade preferida da presente invenção, o presente composto é co-administrado com um agente anti- responsivo. Agentes anti-responsivos adequados para co- administração incluem, porém não estão limitados, ao estrogênio, Ια, 25-(OH) 2D3, Ia-(OH)D3, calcitonina, modula- dores do receptor de estrogênio seletivos, antagonistas do receptor de vitronectina, inibidores da V-H+-ATPase, antagonistas da src SH2, bisfosfonatos e inibidores da catepsina K.
A composição de fórmula (I) ou (II) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, os quais são ativos quando dados oralmente, pode ser formulada como xaropes, compri- midos, cápsulas e pastilhas. Uma formulação de xarope irá geralmente consistir de uma suspensão ou solução do composto ou sal num veiculo liquido, por exemplo, etanol, óleo de amendoim, óleo de oliva, glicerina ou água com um agente flavorizante ou corante. Onde a composição está na forma de ura comprimido, qualquer veiculo farmacêutico rotineiramente usado para preparar formulações sólidas pode ser usado. Exemplos de tais veículos incluem estearato de magnésio, terra alba, talco, gelatina, acácia, ácido esteárico, amido, lactose e sacarose. Onde a composição está na forma de uma cápsula, qualquer encapsulamento de rotina é adequado, por exemplo, usando os veículos anteriormente mencionados numa camada de cápsula de gelatina dura. Onde a composição está na forma de uma cápsula de camada de gelatina mole, qualquer veículo farmacêutico rotineiramente usado para preparar dispersões ou suspensões pode ser considerado, por exemplo, gomas aquosas, celuloses, silicatos ou óleos, e são incorporados numa camada de cápsula de gelatina mole.
Composições parenterais típicas consistem de uma solução ou suspensão de um composto ou sal num veículo aquoso ou não-aquoso estéril opcionalmente contendo um óleo parentalmente aceitável, por exemplo, polietilenoglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, óleo de araquis ou óleo de sésamo.
Composições típicas para inalação estão na forma de uma solução, suspensão ou emulsão que pode ser adminis- trada como um pó seco ou na forma de um aerossol usando um propelente convencional tal como diclorodifluormetano ou triclorofluormetano.
Uma formulação de supositório típica compreende um composto de Fórmula (I) ou (II) ou um sal farmaceuticamente aceitável seu, o qual seja ativo quando administrado dessa forma, com um agente de ligação e/ou de lubrificação, por exemplo, glicóis poliméricos, gelatinas, manteiga de cacau ou outras ceras ou gorduras vegetais de baixo ponto de fusão ou seus análogos sintéticos.
Formulações dérmicas e transdérmicas típicas compreendem um veículo aquoso ou não-aquoso convencional, por exemplo, um creme, ungüento, loção ou pasta ou que estejam na forma de um emplastro (plaster) de medicamento, emplastro (patch) ou membrana.
Preferivelmente a composição está na forma de dosagem unitária, por exemplo um comprimido, cápsula ou dose de aerossol medida, de forma que o paciente possa adminis- trar- uma dose unitária.
Nenhum efeito toxicológico inaceitável é esperado quando os compostos da presente invenção são administrados de acordo com a presente invenção.
A atividade biológica dos compostos de Fórmula (I) e (II) estão demonstradas pelos seguintes testes: (I) Ensaio do inibidor do receptor de cálcio
A atividade calcilitica foi medida pela deter- minação da IC50 do composto de teste para aumentos de bloqueio do Ca2+ intracelular eliciado pelo Ca2+ extracelular em células HEK 293 4.0-7 expressando estavelmente o receptor de cálcio humano. As células HEK 293 4.0-7 foram construídas conforme descrito por Rogers et al., J. Bone Miner. Res. 10 Suppl. 1:S483, 1995 (por meio disso incorporado aqui por referência) . 0 Ca2+ intracelular aumenta quando eliciado pelo aumento do Ca2+ extracelular de 1 para 1,75 mM. 0 Ca2+ intracelular foi medido usando fluo-3, um indicador de cálcio fluorescente.
0 procedimento foi como se segue:
1. As células foram mantidas em frascos T-150 em meio seletivo (DMEM suplementado com 10% de soro bovino fetal e 200 ug/mL de hidromicina Β) , sob 5% de CO2:95% de ar a 37°C e cresceram até 90% de confluência.
2. 0 meio foi decantado e a monocamada de células foi lavada duas vezes com salina tamponada com fosfato (PBS) mantida a 37°C. Depois da segunda lavagem, 6 mL de EDTA 0,02% em PBS foram adicionados e incubados por 4 minutos a 37°C. Depois da incubação, as células foram dispersas por agitação suave.
3. As células de 2 ou 3 frascos foram reunidas e peletizadas (100 χ g) . 0 pélete celular foi ressuspenso em 10 a 15 mL de SPF-PBC+ e novamente peletizado por centrifugação. Essa lavagem foi feita duas vezes. Tampão celular de paratireóide sem fosfato e sulfato (SPF-PCB) contém Na-Hepes 20 mM, pH 7,4, NaCl 126 mM, KCl 5 mM e MgCl2 1 mM. SPF-PCB foi completado e estocado a 4°C. No dia de uso, SPF-PCB foi suplementado com 1 mg/mL de D-glicose e CaCl2 1 mM e, a seguir, dividido em duas frações. Numa fração, albumina de soro bovino (BSA; fração V, ICN) foi adicionada a 5 mg/mL (SPF-PCB+). Esse tampão foi usado para lavagem, carregamento e manutenção das células. A fração livre de BSA foi usada para diluir as células numa cubeta para medições de fluorescência.
4. 0 pélete foi ressuspenso em 10 mL de SPF-PCB+ contendo 2,2 uM de fluo-3 (Molecular Probes) e incubado em temperatura ambiente por 35 minutos.
5. Depois do período de incubação, as células foram peletizadas por centrifugação. 0 pélete resultante foi
lavado com SPF-PCB+. Depois dessa lavagem, as células foram ressuspensas em SPF-PCB+ numa densidade de I a 2 χ IO6 células/mL.
6. Para registrar os sinais fluorescentes, 300 uL de suspensão celular foram diluídos em 1,2 mL de tampão
SPF contendo CaCl2 1 mM e 1 mg/mL de D-glicose. Medições de fluorescência foram efetuadas a 37°C com agitação constante usando um espectrofluorímetro. Os comprimentos de onda de excitação e de emissão foram medidos a 485 e 535 nm, respectivamente. Para calibrar os sinais de fluorescência, dígitonína (5 mg/mL em etanol) foi adicionada para obter a Fmax, e a F min aparente foi determinada pela adição de Tris-EGTA (Tris-Base 2,5 Μ, EGTA 0,3 Μ). A concentração de cálcio intracelular foi calculada usando a seguinte equação: Cálcio intracelular = (F - FminZFmax) x Kd; onde Kd = 400 nM.
7. Para determinar a atividade calcilitica potencial dos compostos de teste, as células foram incubadas com o composto teste (ou veiculo como controle) por 90 segundos antes de aumentar a concentração de Ca2+ extracelular de 1 para 2 mM. Os compostos calciliticos foram detectados pela sua capacidade de bloquear, de um modo dependente de concentração, aumentos na concentração de Ca2+ intracelular eliciados pelo Ca2+ extracelular.
Em geral, aqueles compostos com valores de IC50 inferiores no Ensaio do Inibidor do Receptor de Cálcio são compostos mais preferidos. Compostos com uma IC5o maior do que 30 μΜ foram considerados como sendo inativos. Compostos preferidos são aqueles com uma IC50 de 10 uM ou menor. Os presentes exemplos foram testados, exceto para os Exemplos 11, 20, 28, 44 e 107. Todos os compostos testados foram considerados como sendo ativos, exceto para os Exemplos 27, 46, 100, 123, 127, 214, 215 e 216 nas concentrações usadas.
(II) Ensaio de ligação do receptor de cálcio
Células HEK 293 4.0 7 estavelmente transfectadas com o Receptor de Cálcio Paratireóide Humana ("HuPCar") foram aumentadas proporcionalmente em frascos de cultura de tecido T180. A membrana plasmática é obtida pela homogeneização "polytron" ou "glass douncing" em tampão (Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, EDTA 1 mM, MgCl2 3 mM) na presença de um coquetel inibidor da protease contendo leupeptina 1 uM, pepstatina 0,04 uM e PMSF 1 mM. A" membrana aliquotada foi congelada rapidamente e estocada a -80°C. Composto marcado com 3H foi radiomarcado para uma atividade radio- especifica de 44 Ci/mmol e foi aliquotado e estocado em nitrogênio liquido para estabilidade radioquimica.
Uma mistura reacional típica contém 2 nM de composto 3H ( (R,R)-N-4'-metóxi-t-3-3' -metil-1'-etilfenil-1- (1-naftil)etilamina) , ou de composto 3H (R)-N-[2-hidróxi-3- (3-cloro-2-cianofenóxi) propil] -1,1-dimetil-2- (4-metoxif enil) etilamina de 4 a 10 ug de membrana em tampão de homogeneização contendo 0,1% de gelatina e 10% de EtOH num volume reacional de 0,5 mL. A incubação é efetuada em 12 χ 75 tubos de polietileno num banho de água gelada, em cada tubo, 25 μL de amostra de teste em EtOH 100% são adicionados, seguido por 400 ul de tampão de incubação gelado e 25 μί de composto 3H 40 nM em EtOH 100% para uma concentração final de 2 nM. A reação de ligação é iniciada pela adição de 50 uL de 800 a 200 ug/mL de membrana HEK 293 4.0,7 diluída em tampão de incubação, e deixada incubar a 4°C por 30 min. Tampão de lavagem é Tris-HCl 50 mM contendo PEI -,1%. A ligação não-específica é determinada pela adição de um excesso de 100 vezes de ligante homólogo não-marcada, e é geralmente 20% da ligação total. A reação de ligação é finalizada pela rápida filtração em filtros GF/C pré- tratados com PEI 1% usando um coletor Brandel. Os filtros são colocados em fluido de cintilação e a radioatividade é avaliada por contagem de cintilação. Compostos preferidos são aqueles com uma IC50 de 10 uM ou menos. Os presentes exemplos foram testados, exceto para os Exemplos 11, 20, 28, 44 e 107. Todos os compostos testados foram considerados como sendo ativos.
(III) Administração oral em cachorro e rato
Cachorro
Os animais (cachorros beagle machos) foram alimen- tados numa dieta de "Certified Canine Diet", #5007, em aproximadamente 300 a 500 gramas por dia. Água foi fornecida ad libitum. Durante os dias de dosagem, os animais ficaram em jejum (sem alimentação pela manhã) e os animais foram alimentados depois do ponto de tempo de coleta sangüínea de 240 minutos.
Pelas primeiras 2 horas desses estudos, os cachorros foram colocados em tiracolos de retenção para propósitos de dosagem e coleta sangüínea. Eles retornaram para as suas gaiolas depois do ponto de duas horas e foram individualmente retidos por todos os subseqüentes pontos de tempo de coleta sangüínea.
Procedimentos experimentais
Um projeto de matriz quadrada (latin square design) (4 tratamentos, 4 dias experimentais, 1 animal/ tratamento/dia) foi seguido onde os tratamentos foram aleatoriamente atribuídos antes do primeiro experimento. Todo o experimento foi completado em 4 dias separados após o resumo abaixo.
Em cada um desses dias de estudo, um animal recebeu ou veículo ou composto, de forma que pela conclusão do estudo, todos os animais foram expostos a todos os tratamentos.
4x4: Projeto de matriz quadrada
<table>table see original document page 62</column></row><table>
Atribuições de grupo
<table>table see original document page 62</column></row><table>
Em cada dia de estudo, 3 cachorros receberam ou composto 1, 2 ou 3 em X mg [6 mL]/Kg, e 1 cachorro recebeu veiculo num volume de dose de 6 mL/Kg. Os compostos foram preparados em Cavitron 20% e DMSO 1%. A formulação foi uma suspensão em todas as três doses. 0 pH foi medido e ajustado, caso necessário, e documentado após a formulação do fármaco.
Todos os animais foram dosados através de ali- mentação forçada oral usando um tubo de alimentação francês 24 ligado numa válvula de parada de três vias. Depois da introdução do tubo de alimentação no estômago, aproxima- damente 10 mL de um jato de água de 20 mL foi alimentado de forma forçada para assegurar a colocação própria do tubo de dosagem. A dose foi, a seguir, administrada em X mg [6 mL]/Kg. Após a administração da dose, o restante do jato de água (aproximadamente 10 mL) foi alimentado de forma forçada para finalizar o tubo de dosagem. As amostras de sangue (aproximadamente 3 mL) foram obtidas ou de uma veia cefálica ou de uma veia safena usando um cateter de medida 20 e uma tampa de injeção ou uma agulha de medida 23 e seringa, o cateter foi fechado com um fecho de heparina glicose (preparado pelo departamento LAS) entre as amostras. As amostras de sangue foram obtidas somente antes da dosagem e em 5, 10, 15, 30, 60, 90, 120, 240 e 360 minutos depois da dose. O sangue total foi colocado num tubo vacutainer sódio heparinizado e suavemente submetido ao vórtex para inibir a coagulação e misturando propriamente a amostra. Para cada amostra coletada, uma alíquota de 100 μΐι foi usada para determinar o cálcio ionizado do sangue usando o analisador de cálcio Medica Easylyte. Adicionalmente, uma amostra de sangue de 25 μΙ. foi imediatamente transferida para um tubo apropriadamente marcado. Água nanopura (25 μΐι) foi adicionada a esse tubo e, a seguir, submetida ao vórtex (isso foi feito em duplicata). Essa amostra foi deixada assentar por aproximadamente 0,5 min em temperatura ambiente para permitir a Iise das células sangüíneas e, a seguir, colocada em gelo seco. As concentrações dos compostos foram quantificadas por HPLC/EM/EM pelo departamento DMPK MMPD CEDD. Uma alíquota de sangue total (~ 200 μΐι) e aproxi- madamente 5 mg de composto foram quantificados. O restante do sangue total foi centrifugado e o plasma foi separado para a determinação de PTH1-84.
Rato
1. Procedimentos experimentais
Os compostos foram preparados semanalmente pela umidificação da quantidade apropriada de composto em DMSO 1%. Subseqüentemente, Cavitron 40% (20% de volume total) foi adicionado, seguido por água estéril para levar a solução até o volume apropriado. O pH final para cada composto e o veiculo foram medidos e ajustados, caso necessário; Os animais foram pesados e dosados.
Os volumes foram ajustados de forma que cada rato recebesse 8 mL/Kg como uma dose oral. As retiradas de sangue (300 μL) ocorreram antes da dosagem e em 2, 5, 15, 30, 45, 60, 120, 180 e 240 minutos após a dosagem. Uma alíquota de 25 μL de amostra de sangue total coletada foi submetida ao vortex com 25 uL de agua nanopura e colocada em gelo seco para a avaliação dos níveis de fármaco. Essa amostra foi deixada em repouso por aproximadamente 0,5 min em tempe- ratura ambiente para permitir a Iise da célula sangüínea, e a seguir foi colocada em gelo seco. A(s) concentração(ões) dos composto(s) foi/foram quantificada(s) por HPLC/EM/EM. Uma alíquota de sangue total (~ 200 μ!·) e aproximadamente 5 mg do composto foram quantificados. 0 sangue restante foi centrifugado e o plasma foi coletado para análise de PTH 1-84.
O sangue foi substituído no final de cada experi- mento (coletado de um doador animal no mesmo dia e levemente heparinizado, aproximadamente 5 UI/mL). A quantidade de sangue substituído se igualou à quantidade total tomada do animal durante o estudo.
4x4x2: Projeto de matriz quadrada
<table>table see original document page 65</column></row><table>
Atribuições de grupo
<table>table see original document page 65</column></row><table>
* Somente dados reportados da dose de 3 mg/Kg
Todos os compostos revelados nos Exemplos de 24 9 até 253 e 255 até 269, de acordo com a Fórmula (II) da presente invenção, foram testados e descobertos como sendo ativos para os ensaios acima. Um composto é considerado ativo se houver liberação de PTH significativa eliciada em relação ao veículo. No teste de rato, um composto é considerado ativo em > de 50 pg/mL. No teste de cachorro, um composto é considerado ativo em > de 15 pg/mL. Exemplos
Os espectros de ressonância magnética nuclear foram registrados ou em 300 ou em 400 MHz usando, respec- tivamente, um espectrômetro Bruker ARX300 ou Bruker AVANCE 400. CDC13 é deuterioclorofórmio, DMSO-d6 é hexadeuteriodi- metilsulfóxido e CD30D é tetradeuteriometanol. Alterações químicas estão reportadas em partes por milhão (Δ) para baixo do padrão interno tetrametilsilano. As abreviações dos dados de RMN são como se segue: s = singlete, d = dublete, t = triplete, q = quarteto, m = multiplete, dd = dublete de dubletes, dt = dublete de tripletes, app = aparente, br = largo. J indica a constante de acoplamento RMN medida em Hertz. O espectro de infravermelho da transformada de Fourier (FTIR) foi registrado num espectrômetro de infravermelho Nicolet 510. Os espectros FTIR foram registrados no modo de transmissão, e as posições das bandas estão reportadas em números de onda inversos (cm-1). Os espectros de massa foram tomados em instrumentos ou SCIEX5 ou Micromass usando técnicas de ionização de eletro- pulverização (ES). As análises elementares foram obtidas usando um analisador elementar Perkin-Elmer 240C. Os pontos de fusão forma tomados num aparelho de ponto de fusão Thomas-Hoover e não estão corrigidos. Todas as temperaturas estão reportadas em graus Celsius.
Placas de camada fina Analtech Silica Gel GF e E. Merck Silica Gel 60 F-254 foram usadas para cromatografia em camada fina. Tanto a cromatografia flash quanto por gravidade foram executadas em sílica gel Kieselgel 60 (malha 230 a 400) Merck. HPLC analítico e preparativo foram executados em cromatógrafos Rainin ou BEckman. ODS se refere a um suporte cromatográfico de sílica gel derivatizado de octadecilsilil. Apex-ODS 5 μ indica um suporte cromato- gráfico de sílica gel derivatizado de octadecilsilil com um tamanho de partícula nominal de 5 μ, feito pela Jones Chromatography, Littleton, Colorado. YMC 0DS-AQ® é um suporta cromatográf ico ODS e é uma marca registrada da YMC Co. Ltd., Quioto, Japão. PRP-1® é um suporte cromatográfico polimérico (estireno-divinilbenzeno) e é uma marca regis- trada da Hamilton Co., Reno, Nevada) Celite® é um adjuvante de filtração composto de sílica diatomácea lavada com ácido e é uma marca, registrada da Manville Corp., Denver, Colorado.
Os seguintes exemplos são tencionados para serem somente ilustrativos e não limitantes em qualquer instância:
Exemplo 1
Preparação de 2-(2-flúor-3-hidroxifenil)-6-metil- 5- (2-metilpropil)-3-(2-feniletil)-4(3H) -pirimidinona
<formula>formula see original document page 67</formula>
a. 2-acetil-4-metil-4-pentenoato de etila
Numa solução de 3-oxobutanoato de etila (5,80 g, 0,05 mol) em acetonitrila seca foi adicionado 3-bromo-2- metil-l-propeno (6,75 g, 0,05 mmol) e K2CO3. A mistura reacional foi agitada em TA por 62 h. 0 sólido foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado, o resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash usando EtOAc 10% em hexanos para produzir 4,29 g do produto desejado com 52% de rendimento.
b. 2-acetil-4-metil-N-(2-feniletil)-4-pentenamida
Numa solução de 2-acetil-4-metil-4-pentenoato de etila (0,25 g, 1,35 mmol) em DME (2,7 mL) foi adicionada fenetilamina (0,057 mL, 0,45 mmol) num recipiente reacional de microondas. Essa mistura foi irradiada até 180°C por 800 s. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e lavada com HCl 1 Ν. A camada orgânica foi separada e seca em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em sílica gel (Biotage, 0 a 40% de acetato de etila/hexano) para produzir amida pura (0,21 g) com 60% de rendimento.
c. 2-acetil-4-metil-N-(2-feniletil)pentanamida
Numa solução de 2-acetil-4-metil-N-(2-feniletil)- 4-pentenamida (2,0 g, 7,69 mmol) numa mistura de solventes de volumes iguais de EtOH e EtOAc (100 mL) foi adicionado Pd/C 10% (0,1 g). Essa mistura foi colocada sob atmosfera de hidrogênio e agitada por 12 h. A mistura reacional foi filtrada por um leito de celite, e o filtrado concentrado foi usado no próximo passo sem purificação.
d. 2-[2-flúor-3-(metilóxi)fenil]-6-metil-5-(2-me- tilpropil)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
2-acetil-4-metil-N-(2-feniletil)pentanamida (1,00 g, 3,82 mmol) foi ressuspenso em xileno seco (38 mL). A isso foi adicionado 2-flúor-3-metoxibenzamida (0,65 g, 3,82 mmol) e isopropóxido de titânio (4,47 mL, 0,015 mol) seqüen- cialmente. A reação foi aquecida até o refluxo até todo o material de partida ser consumido. A mistura reacional foi concentrada e diluída com diclorometano e lavada com HCl 3 Ν. A camada orgânica foi separada e seca em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em sílica gel (Biotage, 0 a 40% de acetato de etila/hexano) para produzir o produto puro (0,57 g) com 38% de rendimento.
e. 2-(2-flúor-3-hidroxifenil)-6-metil-5-(2-metil- propil)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
2- [2-flúor-3-(metilóxi)fenil]-6-metil-5-(2-metil- propil)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona (0,10 g, 0,25 mmol) em 1,0 mL de diclorometano foi esfriado até 0°C. BBr3 foi, a seguir, adicionado e a mistura reacional foi aquecida até a TA e agitada por 12 h. A mistura reacional foi diluída com diclorometano e NaHCO3 aquoso foi, a seguir, adicionado. A camada orgânica foi separada e lavada com H2O, salmoura e seca em Na2SO4, filtrada e concentrada e purificada por cromatograf ia em sílica gel (Biotage, 0 a 60% de acetato de etila/hexano) para produzir o composto puro (0,043 g) com 45% de rendimento. EM (m/z): 371,2 [M+H]+.
Exemplo 2
Preparação de 2-(3-hidroxifenil)-6-metil-5-(2- metilpropil)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 69</formula> O composto titulo foi preparado pela substituição de metoxibenzamida por 2-metóxi-3-fluorbenzamida no Exemplo ld: EM (m/z) : 363, 4 [M+H]+.
Exemplo 3
Preparação de 2-(2, 3-diidroxifenil)-6-metil-5-(2- metilpropil)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 70</formula>
O composto titulo foi preparado pela substituição de 2,3-dimetoxibenzamida por 2-metóxi-3-fluorbenzamida no Exemplo ld: EM (m/z): 379,2 [M+H]+.
Exemplo 4
Preparação de_6-metil-5-(2-metilpropil)-3-(2- feniletil)-2-(lH-pirrol-2-il)-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 70</formula>
2-acetil-4-metil-N-(2-feniletil)pentanamida do Exemplo Ic foi ressuspensa em isopropóxido de titânio (3,96 mmo 1, 11,74 mL). A isso foi adicionado lH-pirrol-2-carbo- xamida (0,5 g, 4,58 mmol) e a reação foi aquecida até o refluxo por 48 h. No término, a reação foi diluída com diclorometano e lavada com HCl 3 Ν. A camada orgânica foi separada e seca em Na2SCO4, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em sílica gel (Biotage, 0 a 50% de acetato de etila/hexano) para produzir o composto titulo (0,42 g) com rendimento de 42%. EM (m/z): 336,2 [M+H]+.
Exemplo 5
Preparação de_6-metil-5-(2-metilpropil)-3- (2- feniletil)-2-(2-tienil)-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 71</formula>
a. 6-metil-5-(2-metil-2-propen-1-il)-3-(2-feni- letil)-2-(2-tienil)-4(3H)-pirimidinona
2-acetil-4-metil-N-(2-feniletil)pentenamida do Exemplo 1b (0,52 g, 1,98 mmol) foi ressuspenso em isopropóxido de titânio (2,57 mmol, 7,56 mL). A isso foi adicionado tiofeno-2-carboxamida (0,38 g, 2,97 mmol) e a reação foi aquecida até o refluxo por 48 h. No completamento, a reação foi diluída com diclorometano e lavada com HCl 3 Ν. A camada orgânica foi separada e seca em Na2SO4. O composto bruto foi levado para o próximo passo sem purificação adicional.
b. 6-metil-5-(2-metilpropil)-3-(2-feniletil)-2- (2-tienil)-4(3H)-pirimidinona
6-metil-5-(2-metil-2-propen-l-il)-3-(2-feniletil)- 2-(2-tienil)-4(3H)-pirimidinona foi ressuspensa em etanol (4,0 mL). A isso foi adicionado 0,1 g de Pd/C 10% e colocado sob atmosfera de hidrogênio por 16 h. A mistura reacional foi filtrada através de um leito de Celite e o filtrado concentrado foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir (0,17 g) do composto final com 25% de rendimento. EM (m/z): 453,2 [M+H]
Exemplo 6
Preparação de_6-metil-5-(2-metilpropil)-3-(2- feniletil)-2-(2-piridinil)-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 72</formula>
O composto titulo foi preparado pela substituição de 2-piridinocarboxamida por tiofeno-2-carboxamida do Exemplo 5a: EM (m/z): 248,2 [M+H]+.
Exemplo 7
Preparação_de_2- (2-furanil) -6-metil-5- (2- metilpropil)-3-(2-feniletil)-4(3H) -pirimidinona
0 composto titulo foi preparado pela substituição de furan-2-carboxamida por tiofeno-2-carboxamida do Exemplo 5a: EM (m/z): 337,2 [M+H]+.
Exemplo 8
Preparação de 2-(lH-imidazol-2-il)-6-metil-5-(2- metilpropil)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona 2-acetil-4-metil-N-(2-feniletil)-4-pentanamida do Exemplo Ic (0,26 g, 0,99 mmol) foi ressuspensa em isopropóxido de titânio (12,89 mmol, 3,8 mL). A isso foi adicionado lH-imidazol-2-carboxamida (0,17 g, 1,49 mmol) e a mistura foi aquecida até o refluxo por 48 h. A mistura reacional foi concentrada e diluída com diclorometano e lavada com HCl 3 Ν. A camada orgânica foi separada e seca em Na2S04, filtrada, concentrada e purificada por HPLC de fase reversa para produzir o composto título puro com 15% de rendimento (0,051 g) .EM (m/z): 337,2 [M+H]+.
Exemplo 9
Preparação de 5-etil-2-(2-flúor-3-hidroxifenil)-3- [2-(3-fluorfenil)etil]-6-metil-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 73</formula>
a. 2-(2-metil-l, 3-dioxolan-2-il)butanoato de etila
Uma mistura de éster etílico do ácido 2-etil-3- oxobutírico (54 g, 0,34 mol), etilenoglicol (23,3 g, 0,375 mol) e ácido p-toluenossulfônico (0,2 g) em tolueno (500 mL) foi aquecida até 120°C por 4 h sob um aparelho de Dean- Stark. A mistura reacional foi esfriada até a TA, o solvente foi removido e o resíduo foi dividido entre acetato de etila e NaHCO3 saturado. As camadas foram separadas e a porção aquosa foi extraída 3 vezes com acetato de etila. As porções orgânicas foram reunidas, secas (MgSO4) e concentradas para produzir o produto cetal cíclico como um óleo incolor com 91% de rendimento (63 g).
b. Ácido 2-(2-metil-l, 3-dioxolan-2-il)butanóico
Numa solução de 2-(2-metil-l,3-dioxolan-2-il) butanoato de etila (60 g, 0,297 mol) fornecida acima em EtOH (750 mL) foi adicionada solução de KOH 85% em água (30 mL) e a mistura foi agitada em refluxo de um dia para o outro. A mistura reacional foi esfriada até a TA, o solvente foi evaporado e o resíduo foi dividido entre CH2CI2 e HCl 2N. Depois de separar as camadas, a porção aquosa foi extraída 3 vezes com CH2Cl2. As porções orgânicas foram reunidas, secas (Na2SO4) e concentradas para produzir o produto ácido como um óleo amarelo claro (27 g, 52% de rendimento).
c. N-[2-(3-fluorfenil)etil]-2-(2-metil-l,3-dio- xolan-2-il)butanamida
Numa solução gelada (O°C) de ácido 2-(2-metil-l,3- dioxolan-2-il) butanóico (32, 89 g, 0,19 mol) em CH2Cl2 (30 mL) foi adicionado cloreto de oxalila (60,0 mL) gota a gota. Depois de 15 min a 0°C, a mistura foi deixada agitar em TA por 2 h. 0 solvente e o excesso de cloreto de oxalila foram removidos para produzir um óleo, o qual foi feito em CH2Cl2 fresco e esfriado até 0°C. Uma solução de piridina (20 mL) de [2-(3-fluorfenil) etil] amina (44 mL, 0,34 mol) foi adicionada gota a gota, e a solução resultante foi deixada aquecer até a TA enquanto agitada de um dia para o outro. A mistura reacional foi dividida entre CH2Cl2 e HCl IN. Depois de separar as camadas, a porção orgânica foi lavada com água e NaHCO3 aq. A porção orgânica fòi reunida, seca (Na2SO4) e concentrada in vácuo para produzir o produto amida bruto (35,0 g) , o qual foi usado na próxima reação sem purificação adicional.
d. 2-etil-N-[2-(3-fluorfenil) etil]-3-oxobutanamida Numa solução de N-[2-(3-fluorfenil)etil]-2-(2-
metil-1,3-dioxolan-2-il)butanamida (35,0 g, 0,12 mol) em acetona e água (250 mL/5 mL) foi adicionado ácido p- toluenossulfônico (36,1 g, 0,19 mol). Essa mistura foi agitada e aquecida até 95°C por 4 h. Depois de esfriar até a TA, o solvente foi removido e o resíduo foi dividido entre CH2CI2 e Na2CC>3 aq. Depois de separar as camadas, a camada aquosa foi extraída 2 vezes com CH2CI2 fresco e as porções orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) , filtradas e concentradas para fornecer um sólido branco. O sólido foi triturado com 1:1 de hexanos/éter dietílico para produzir 24,5 g (85%) .
e. 5-etil-2-(2-flúor-3-hidroxifenil)-3-[2-(3-fluor- fenil)etil]-6-meti)-4(3H)-pirimidinona
O composto título foi preparado pelo procedimento geral esboçado no Exemplo 1 e substituindo 2-etil-N-[2-(3- fluorfenil)etil]-3-oxobutanamida por 2-acetil-4-metil-N-(2- feniletil)pentanamida no passo íd: EM (m/z): 371,2 [M+H]+.
Exemplo 10
Preparação de 5-etil-3-[2-(3-fluorfenil)etil-6- metil-2-(lH-pirrol-2-il)-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 75</formula> Etil-N-[2-(3-fluorfenil)etil]-3-oxobutanamida (0,5 g, 2,14 mmo 1) do Exemplo 9d foi ressuspenso em isopropóxido de titânio (2,78 mmol, 8,5 mL) . A isso foi adicionado IH- pirrol-2-carboxamida (0,35 g, 3,21 mmol) e a reação foi aquecida até o refluxo por 48 h. No completamento, a reação foi diluída co, diclorometano e lavada com HCl 3 Ν. A camada orgânica foi separada e seca em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em sílica gel (Biotage, 0 a 50% de acetato de etila/hexano) para produzir o composto título (0,42 g) com 32% de rendimento. EM (m/z) : 326,2 [M+H]+.
Exemplo 11
Preparação de 5-bromo-2-{3-flúor-2- [(fenilmetil)óxi]fenil}-6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)- pirimidinona
<formula>formula see original document page 76</formula> a. 3-flúor-2-hidroxibenzoato de metila
O hidroxiácido (10 g, 0,064 mols) foi ressuspenso em metanol anidro (215 mL) . A isso foi adicionada uma quantidade catalitica de ácido sulfúrico e a reação foi submetida a refluxo por 16 h. A reação foi concentrada e o produto bruto foi levado para o próximo passo sem purificação.
b. 3-flúor-2-hidroxibenzamida
0 éster metílico foi colocado num recipiente reacional pressurizado. A isso foi adicionada amônia 2 N em metanol (125 mL) e a reação foi aquecida até 1O0°C por 16 h. A reação foi concentrada e ressuspensa em diclorometano. 0 material não-dissolvido foi removido por filtração. A reação foi concentrada e dissolvida em grande quantidade de metanol e foi descolorida. A solução de metanol foi parcialmente concentrada, na qual sólido cristalino (marrom pálido) foi removido por quebra. 0 sólido foi filtrado e usado no próximo passo.
c. 3-oxo-N-(2-feniletil)butanamida
Diceteno (10,0 g, 0,12 mols) foi ressuspenso em éter anidro (240 mL) . A isso foi adicionado fenetilamina (14,93 mL, 0,012 mols) gota a gota por um funil de gotejamento. Na adição de amina foi completada a reação foi aquecida até o refluxo por 3 h. A mistura bruta foi ressuspensa num funil de separação e lavada com HCl 5% e a camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio e concentrada para produzir 22,78 gramas com 93% de rendimento. d. 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feni- letil)-4(3H)-pirimidinona
O 3-oxo-N-(2-feniletil)butanamida (10 g, 0,049 mols) foi colocada num frasco de fundo redondo de 500 mL. A isso foi adicionado isopropóxido de titânio (214 mL, 0,73 mols). Enquanto a reação se encontrada sob agitação, 3- flúor-2-hidroxibenzamida (11,42 g, 0,098 mols) foi adicio- nado, um condensador foi colocado e a reação foi aquecida até o refluxo (temperatura do banho de óleo = 150°C). A 2- hidróxi-3-fluorbenzamida se dissolveu lentamente e produziu uma solução homogênea marrom no mesmo tempo em temperaturas elevadas. A reação ocorreu por 36 h e esfriou até a temperatura ambiente e foi diluída com diclorometano. HCl 3 N foi lentamente adicionado até todo o sólido que foi inicialmente formado ter se dissolvido. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi adicionalmente extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio e filtradas e concentradas. A mistura reacional bruta foi tomada em EtOAc e os hexanos foram adicionados para remover o produto por quebra. O sólido (6,79 g, 43%) foi filtrado e tomado no próximo passo sem purificação.
e. 2-{3-flúor-2-[(fenilmetil)óxi]fenil}-6-metil- 3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil) -4(3H)-pirimidinona (6,0 g, 0,019 mols) foi dissolvida em DMF seco (92 mL). A isso foi adicionado carbonato de potássio (3,83 g, 0,028 mmols) e brometo de benzila (2,64 mL, 0,028 mols) seqüencialmente. A reação foi aquecida até 60°C e agitada por 16 h. A mistura reacional foi esfriada até a temperatura ambiente, filtrada e diluída com EtOAc. Essa foi lavada sucessivamente com HCl 5% e solução de cloreto de sódio saturada. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrada para produzir o produto (7,12 g) com 93% de rendimento.
f. 5-bromo-2-{3-flúor-2-[(fenilmetil)óxi]fenil}- 6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
2-{3-flúor-2-[(fenilmetil)óxi]fenil}-6-metil-3- (2- feniletil)-4(3H)-pirimidinona (6,0 g, 0,0145 mols) foi ressuspenso em ácido acético glacial (100 mL). A isso foi adicionado bromo (0,74 mL, 0,0145 mols) gota a gota através de uma seringa. A reação foi agitada por 16 h. Acetato de etila foi adicionado e ácido acético foi lavado com bicarbo- nato de sódio saturado. A camada orgânica foi posteriormente lavada com solução saturada de hidrogenossulfito de sódio/ metabissulfito de sódio e seca em sulfato de sódio. Sulfato de sódio foi removido por filtração e a camada orgânica foi concentrada. O produto bruto foi purificado por cromato- grafia em sílica gel (Biotage) usando misturas de acetato de etila e hexano (10 a 50%) para obter o produto desejado (7,06 g) com 98% de rendimento. EM (m/z): 485,2 [M+H]+.
Exemplo 12
Preparação de 5-bromo-2-(3-flúor-2-hidroxifenil)- 6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona <formula>formula see original document page 80</formula>
a. 3-flúor-2-(metilóxi)benzamida
Numa solução de ácido 2-hidróxi-3-fluorbenzóico (30,0 g, 0,19 mol) em DMF seco (320 mL) foi adicionado K2CO3 (66,4 g, 0,48 mol) e iodometano (30,0 mL, 0,48 mol) seqüencialmente. A reação foi aquecida até 60°C e agitada por 16 h. No esfriamento, a mistura reacional foi diluída com EtOAc e lavada com HCl 1 N, NaHCO3 5% e salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada, o éster metílico resultante foi colocado num recipiente pressurizado. A isso foi adicionado NH3 2N em metanol e a reação foi aquecida até 110°C por 16 h. No esfriamento, a mistura reacional foi filtrada e concentrada para produzir a amida desejada (26,3 g) com rendimento global de 81%.
b. 3-oxo-2-fenil-N-[2-(2-tienil)etil]butanamida
Numa solução de 3-oxo-2-fenilbutanoato de etila (5,0 g, 0, 024 mols) em DME (21 mL) foi adicionado [2-(2- tienil)etil]amina (0,057 mL, 0,45 mmols) num frasco reacional de microondas. Algumas gotas de etanol foram adicionadas à mistura reacional e irradiadas até 180°C por 800 s. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e lavada com HCl 1 Ν. A camada orgânica foi separada e seca em Na2SO4- Filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em silica gel (Biotage, 0 a 40% de acetato de etila/hexano) para produzir a amida pura (3,42 g) com 49% de rendimento.
c. 5-bromo-2-[3-flúor-2-(metilóxi)fenil]-6-metil -3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
O composto titulo foi preparado pelo procedimento geral esboçado no Exemplo 1 pela substituição de 3-flúor-2- metoxibenzamida por 3-flúor-2-hidroxibenzamida no passo ld.
d. 5-bromo-2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-3- (2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
Bromo-2-.[3-flúor-2-(metilóxi)fenil]-6-metil-3-(2- feniletil)-4(3H)-pirimidinona (0,065 g, 0,16 mmol) em 2 mL de diclorometano foi esfriada até 0°C. Solução de DCM 1 m de BBr3 (0,8 mL, 0,78 mmol) foi, a seguir, adicionada e a mistura reacional foi aquecida até a TA e agitada por 16 h. A mistura reacional foi diluída com diclorometano e NaHCO3 aquoso foi, a seguir, adicionado. A camada orgânica foi separada e lavada com H2O, salmoura e seca em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em silica gel (Biotage, 0 a 60% de acetato de etila/hèxano) para produzir o composto puro (0, 022 g) com 35% de rendimento. EM (m/z): 405,0 [M+2H]+.
Exemplo 13
Preparação de 2-(3-flúor-2-hidroxifenil-6-metil-3- (2-feniletil)-5-(6-quinolinil)-4(3H)-pirimidinona <formula>formula see original document page 82</formula>
Numa solução de 5-bromo-2-{3-flúor-2-[(fenil- metil) óxi]fenil}-6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona (0,20 g, 0,4 mmols) em dioxano (3 mL) foi adicionado ácido 6-quinolinilborônico (0,14 g, 0,8 mmols) dissolvido numa mistura de solventes de 0,5 mL de etanol e 0,5 mL de dioxano, e 0,5 mL de carbonato de sódio aquoso (0,09 g, 0,8 mmols) num frasco reacional de microondas e irradiado até 150°C por 2400 segundos. A mistura reacional foi filtrada através de um filtro de seringa (Acrodisc CR25mm com 0,2 Dm de membrana PTFE). O filtrado foi diluído com EtOAc e lavado com salmoura, separado, seco em sulfato de sódio, filtrado, concentrado in vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (Biotage, 0 a 60% de acetato de etila/hexano) para produzir o produto desejado (0,12 g) com 66% de rendimento. EM (m/z): 452,4 [M+H]+.
Exemplo 14
Preparação de 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil- 3- (2-feniletil)-5-(1,2,3,4-tetraidro-6-quinolinil)-4(3H)- pirimidinona
<formula>formula see original document page 82</formula> Numa solução de 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil -3-(2-feniletil)-5-(6-quinolinil)-4(3H)-pirimidinona do Exem- plo 13 foi (0,33 g, 0,073 mmols) em etanol foi adicionado Pd/C 10% (0.01 g) . Essa mistura foi colocada sob atmosfera de hidrogênio e agitada por 12 h. A mistura reacional foi filtrada através de um leito de Celite e concentrada e purificada por cromatografia em silica gel (Biotage, 0 a 60% de acetato de etila/hexano) para produzir o produto desejado (0,020 g) com 60% de rendimento. EM (m/z): 456,2 [MtH]+.
Exemplo 15
Preparação de 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil- 5-(1-metil-l,2,3,4-tetraidro-6-quinolinil)-3-(2-feniletil)- 4 (3H)-pirimidinona <formula>formula see original document page 83</formula> Numa solução do Exemplo 14 (0,02 g, 0, 044 mol) em metanol foi adicionado formaldeido (0,018 mL, 0,66 mmol) e NaCNBH3 (8,15 mg, 0,13 mmol) seqüencialmente. A reação foi agitada por 48 h em temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada e diluída co diclorometano e lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi separada por HPLC de fase reversa para produzir o produto desejado (7 mg) com rendimento de 34%. EM (m/z): 470,2 [M+H]+. Exemplo 16
Preparação de 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-5-(2- furanil-6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 84</formula>
a . 2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feni- letil)-5- (2-tienil)-4(3H)-pirimidinona
Numa solução contendo 5-bromo-2-{3-flúor-2-[(fe- nilmetil) óxi] fenil}-6-metil-3- (2-feniletil) -4 (3H) -pirimidi- nona (1,0 g, 2,02 mol) do Exemplo 11 em dioxano desoxigenado foi adicionado Pd(tBu3P)2 (0,10 g, 0,20 mol), fluoreto de césio (0,67 g, 4,5 mol) e tributil (2- furanil)estanano (0,6 mL, 2,22 mol) foram adicionados seqüencialmente. A reação foi aquecida até 90°C com fluoreto de potássio aquoso saturado, água e salmoura. A camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia em silica gel (Biotage, 0 a 50% de acetato de etila/hexano) para produzir o produto desejado (0,81 g) com 81% de rendimento.
b. 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feni- letil)-5- (2-tienil)-4(3H) -pirimidinona 2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil) -5-(2-tienil)-4(3H)-pirimidinona (0,81 g, 1,63 mol) foi colocado num frasco de fundo redondo equipado com uma barra de agitação e um condensador. A isso foi adicionado HBr em ácido acético (10 mL) , água (1,0 mL) e agitado por 5 h. A reação foi interrompida com NaHCO3 saturado e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas. 0 resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (Biotage, 0 a 50% de acetato de etila/hexano) para produzir o produto desejado (0,61 g) em 91% de rendimento. EM (m/z): 391,2 [M+H]+.
Exemplo 17
Preparação de 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil- 5-fenil-3-[2-(2-tienil)etil]-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 85</formula>
a. 3-oxo-2-fenil-N-[2-(2-tienil)etil]butanamida Numa solução de 3-oxo-2-fenilbutanoato de etila (5 g, 0,24 mols) em DME (21 mL) foi adicionado 2-(2- tienil)etilamina (2,92 g, 0,023 mol) num recipiente reacional de microondas. Algumas gotas de etanol foram adicionadas à mistura reacional e irradiadas até 180°C por 1200 s. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e lavada com HCl 1 Ν. A camada orgânica foi separada e seca em Na2SO4. Filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em sílica gel para produzir a amida pura (3,42 g) com 49% de rendimento.
b. Trifluormetanossulfonato de (IZ)-l-metil-3- oxo-2-fenil-3-{ [2-(2-tienil) etil]amino}-1-propen-l-ila
Numa solução de 3-oxo-2-fenil-N-[2-(2-tienil) etil]butanamida (3,42 g, 0,012 mol) em diclorometano seco (50 mL) foi coletada até -78°C. A isso foi adicionado anidrido trifluormetanossulfônico (2,2 mL, 0,013 mol) e trietilamina (2,49 mL, 0,018 mol) seqüencialmente e agitado enquanto a reação foi aquecida até 0°C. A reação foi concentrada e purificada por cromatografia em sílica gel (Biotage, o a 40% de acetato de etila/hexano) para produzir triflato (3,55 g) com 71% de rendimento.
c. 3-flúor-N-((IZ)-l-metil-3-oxo-2-fenil-3-{ [2- (2-tienil)etil]amino}-1-propen-l-il)-2-(metilóxi)benzamida
Numa solução de trifluormetanossulfonato de (IZ)- l-metil-3-oxo-2-fenil-3-{[2-(2-tienil)etil]amino}-1-propen- l-ila em dioxano desoxigenado seco foi adicionado 3-flúor-2- metoxibenzamida (0,48 g, 2,82 mmol), carbonato de césio (1,19 g, 3,67 mmol), Pd2(dba)3 (0,06 g, 0, 065 mmol) e xantofos (0,113 g, 0,2 mmol). A reação foi aquecida até o refluxo por 16 h. A mistura reacional esfriada foi filtrada através de um leito de celite e concentrada. A purificação foi efetuada por cromatografia em sílica gel (Biotage) para fornecer a enamida com 62% de rendimento. d. 2- [3-flúor-2-(metilóxi)fenil]-6-metil-5-fenil -3- [2-(2-tienil)etil]-4(3H)-pirimidinona
3-flúor-N-((IZ)-l-metil-3-oxo-2-fenil-3-{[2- (2-tie- nil)etil]amino}-l-propen-l-il) -2-(metilóxi)benzamida (0, 74 g, 1,69 mol) foi dissolvida em etanol (10 mL) . A. isso foi adicionado 10 mL de hidróxido de potássio aquoso 25% (p/v) e submetido a refluxo por 16h. A mistura reacional bruta foi acidificada por HCl 6 N até pH ~1 e extraída com diclo- rometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e concentradas. 0 resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (Biotage) para produzir o produto desejado (0,33 g) com 46% de rendimento.
e . 2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5-fenil-3- [2-(2-tienil)etil]-4(3H)-pirimidinona
2- [3-flúor-2-(metilóxi)fenil]-6-metil-5-fenil-3-[2 - (2-tienil)etil]-4(3H)-pirimidinona (0,33 g, 0,81 mmol) em 3 mL de diclorometano foi esfriada até 0°C. BBr3 em diclo- rometano (1,62 mL) foi, a seguir, adicionado e a mistura foi deixada aquecer até a TA. No completamento da mistura reacional, foi diluída com diclorometano e NaHCO3 aq. foi, a seguir, adicionado. A camada orgânica foi separada e lavada com H2O, salmoura e seca em Na2SO4. Depois da filtração, a mistura reacional foi concentrada e purificada por cromatograf ia em sílica gel (Biotage, 0 a 60% de acetato de etila/hexano) para produzir o composto puro (0,186 g) com 46% de rendimento. EM (m/z): 407,2 [MtH]+. Exemplo 18
Preparação de 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil- 3- (2-feniletil)-5-(1-pirrolidinil)-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 88</formula>
a. 2-[3-flúor-2-(metilóxi)fenil]-5-iodo-6-metil- 3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
2- [3-flúor-2-(metilóxi)fenil]-6-metil-3-(2-fenile- til)-4 (3H)-pirimidinona (4,78 g, 0,014 mol) do Exemplo 12c foi ressuspenso em ácido acético glacial (283 mL). A isso foi adicionada solução de diclorometano 1 M de monocloreto de iodo (71 mL, 0,071 mmols) e a reação foi agitada por 16 h. Acetato de etila foi adicionado e ácido acético foi lavado com carbonato de sódio saturado. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio. Sulfato de sódio foi removido por filtração e a camada orgânica foi concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em silica gel (Biotage) usando misturas de acetato de etila e hexano (20 a 50%) para obter o produto desejado (2,1 g) com 32% de rendimento. b. 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feni- letil)-5-(1-pirrolidinil)-4(3H)-pirimidinona
Numa solução de 2-[3-flúor-2-(metilóxi)fenil]-5- iodo-6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona (0,3 g, 0,65 mols) em tolueno desoxigenado (3,2 mL) foi adicionado xantofos (0,06 g, 0,096 mmol), Pd2(dba)3 (0,59 g, 0,032 mmol) e NaOtBu (0,09 g, 0,91 mmols) num recipiente de microondas. A reação foi agitada por 5 min e pirrolidina (0,064 mL, 0,08 mmol) foi adicionada, o frasco reacional foi tampado e irradiado num sintetizador Smith a 150°C por 1000 s. A mistura reacional foi concentrada e purificada por cromatografia em silica gel (Biotage) usando misturas de EtOAc e hexano (5 a 30%) para obter o produto desejado (0,32 g) , as quais continham pequena quantidade de impurezas. A subseqüente desproteção foi efetuada usando BBr3 conforme descrito no Exemplo Ie produziu o composto titulo: EM (m/z): 394, 4 [M+H]+.
Exemplo 19
Preparação de 5- (5-Cloro-2-tienil)-2-(3-flúor-2- hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 89</formula>
a. 5-(5-cloro-2-tienil)-2-{3-flúor-2-[(fenilme- til)óxi]fenil}-6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona Numa solução de 5-bromo-2-{3-flúor-2-[(fenilme- til)óxi]fenil}-6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona (0,5 g, 1,01 mmols) 11 em dioxano desoxigenado foi adicionado 2-cloro-5-bromotiofeno (0,2 g, 1,01 mmols), tetra- guistrifenilfosfina (0,18 g, 0,1 mmols) e hexametilditina (0,21 mL, 1,01 mmols). A reação foi submetida a refluxo por 48 h e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (Biotage) usando misturas de acetato de etila e hexano (0 a 60%) para obter o produto desejado (0,031 g) em 6% de rendimento.
b. 5-(5-cloro-2-tienil)-2-(3-flúor-2-hidroxife- nil)-6-metil-3-(2-feniletil) -4(3H)-pirimidinona
Num frasco de fundo redondo equipado com uma barra de agitação e um condensador foi colocado 5-(5-cloro-2- tienil)-2-{3-flúor-2-[(fenilmetil)óxi]fenil}-6-metil-3- (2- feniletil)-4(3H)-pirimidinona (0,031 g, 0,06 mmols). A isso foram adicionados 2 mL de HBr 45% em ácido acético e a reação foi agitada em TA por 3 h. O resíduo bruto foi diluído com diclorometano e extraído com carbonato de sódio saturado e salmoura. A camada orgânica fio concentrada e purificada por HPLC de fase reversa para produzir o produto puro (11 mg) em 42% de rendimento. EM (m/z): 441,2 [M+H]+.
Exemplo 20
Preparação de 5-bromo-6-metil-3-(2-feniletil-2-{2- [(fenilmetil)óxi]fenil}-4(3H)-pirimidinona <formula>formula see original document page 91</formula>
O composto titulo foi preparado seguindo o método descrito para o Exemplo 11, exceto substituindo 2-hidroxi- benzamida por 3-flúor-2-hidroxibenzamida no passo ld: EM (m/z): 477,2 [M+H]+.
Exemplo 21
Preparação de 2-(2-hidroxifenil)-3-(2-feniletil)- 6-(1-piperidinilmetil)-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 91</formula>
a. 6-metil-3-(2-feniletil)-2-{2-[(fenilmetil)oxi] fenil}-4(3H)-pirimidinona
6-metil-3-(2-feniletil)-2-{2-[(fenilmetil)oxil]fe nil}-4 (3H)-pirimidinona foi preparada de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo lld, exceto que 3-flúor- 2-hidroxibenzamida foi substituída com 2-hidroxibenzamida.
b. 5-iodo-6-metil-3-(2-feniletil)-2-{2-[(fenil- 15 metil)óxi]fenil}-4(3H)-pirimidinona Metil-3-(2-feniletil)—2—{2—[(fenilmetil)óxi]fenil} -4(3H)-pirimidinona (4,23 g, 10,7 mmols) foi ressuspensa em ácido acético glacial (107 mL). A isso foi adicionada solução de diclorometano 1 M de monocloreto de iodo (31 mL, 32, 1 mmols) e a reação foi agitada por 16 h. Acetato de etila foi adicionado e ácido acético foi lavado com carbonato de sódio saturado. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi removido por filtração e a camada orgânica foi concentrada. O produto bruto foi purifi- cado por cromatografia em silica gel (Biotage) usando misturas de acetato de etila e hexano (20 a 50%) para obter o produto desejado (2,5 g) com 45% de rendimento.
c. 3-(2-feniletil)-2-{2-[(fenilmetil)óxi]fenil}- 6-(1-piperidinilmetil)-4(3H)-pirimidinona
Numa solução de 5-iodo-6-metil-3-(2-feniletil)-2- {2-[(fenilmetil)óxi] fenil}-4(3H)-pirimidinona (0,1 g, 0,19 mmols) em 3 mL de piperidina foi adicionado hexafluorfosfato de l-etil-3-metilimidazólio. A reação foi irradiada num sintetizador de Smith a 200°C por 1200 s. A mistura reacio- nal foi concentrada e purificada por cromatografia em silica gel (Biotage) usando misturas de acetato de etila e hexano (0 a 50%) seguido por MeOH e diclorometano (0 a 10%) para obter o produto desejado (0,07 g) com 77% de rendimento.
d. 2-(2-hidroxifenil)-3-(2-feniletil)-6-(1-pipe- ridinilmetil)-4(3H) -pirimidinona
Numa solução de 3-(2-feniletil)-2-{2-[(fenilmetil) óxi]fenil}-6-(1-piperidinilmetil)-4(3H)-pirimidinona (0,12 g, 0,25 mmols) em etanol (2 mL) foi adicionado Pd/C 10% (0,03 g). A mistura foi colocada sob atmosfera de hidrogênio e agitada por 12 h. A mistura racional foi filtrada através de um leito de celite e concentrada e purificada por cromatografia em sílica gel (Biotage) usando (0 a 50%) misturas de acetato de etila e hexano (0 a 50%) seguido por MeOH e diclorometano (0 a 10%) para obter o produto desejado (0,7 g) com 69% de rendimento. EM (m/z): 390,4 [M+H]+.
Exemplo 22
Preparação de 2-(2-hidroxifenil)-6-{[metil(2- metilpropi1)amino]metil}-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 93</formula>
0 composto titulo foi preparado pela substituição de metil(2-metilpropil)amina por piperidina do Exemplo 21. EM (m/z): 392,4 [M+H]+.
Exemplo 23
Preparação de 2-(2-hidroxifenil)-6-metil-5-[(1- metiletil)óxi]-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 93</formula>
Numa solução de 5-iodo-6-metil-3-(2-feniletil)-2- {2-[ (fenilmetil)óxi]fenil}-4(3H)-pirimidinona (0,13 g, 0,25 mmols) do Exemplo 21 em 3 mL de tolueno foi adicionado iodeto de cobre (23 mg, 0,13 mmols), fenantrolina (0,044 g, 0,25 mmols) e carbonato de césio (0,16 g, 0,50 mmols). A mistura reacional foi agitada por 5 min e álcool isopropilico foi adicionado e aquecido até ser refluxado por 16 h. A reação foi concentrada e purificada por cromato- grafia em silica gel (Biotage) usando misturas de acetato de etila e hexano (0 a 30%) para obter o produto desejado (0,094 g) com 84% de rendimento. A hidrogenólise catalitica conforme descrita anteriormente produziu o composto titulo: EM (m/z): 365 [M+H]+.
Exemplo 24
Preparação de 5-(2-furanil)-2-(2-hidroxifenil)-6- metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 94</formula>
a. 5-(2-furanil)-6-metil-2-[2-(metilóxi)fenil]- 3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
Numa solução contendo 5-cloro-6-metil-2-[2- (metilóxi)fenil]-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona (0,06 g, 0,000176 mol) em dioxano desoxigenado foi adicionado Pd(tBu3P)2 (5,3 mg, 0,01 mmol), fluoreto de césio (0,06 g, 0,00039 mol) e tributil(2-furanil)estanano (0,06 mL, 0,000176 mol) foi adicionado seqüencialmente. A reação foi aquecida até 90°C por 16 h e concentrada. O resíduo bruto é diluído com diclorometano e lavado com fluoreto de potássio aquoso saturado, água e salmoura. A camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. 0 material bruto foi purificado por cromatografia em silica gel (0 a 50% de acetato de etila/hexano) para produzir o produto desejado (6,6 mg) com 10% de rendimento. EM (m/z): 373,4 [M+H]+.
Exemplo 25
Preparação de 2-(2-Hidroxifenil)-6-metil-3- (2- feniletil)-5-2-tienil)-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 95</formula>
a. 6-metil-2-[2-(metilóxi)fenil]-3-(2-feniletil) -5-(2-tienil)-4(3H)-pirimidinona
Numa solução contendo 5-cloro-6-metil-2-[2-(meti- lóxi) fenil] -3- (2-feniletil) -4 (3H) -pirimidinona (0,32 g, 0,000903 mol) do Exemplo 26 em dioxano desoxigenado foi adicionado Pd(tBu3P)2 (0,028 mg, 0,054 mmol), fluoreto de césio (0,30 g, 0,00198 mol) e tributil-(2-tienil)estanano (0,32 mL, 0,00099 mol) foi adicionado seqüencialmente. A reação foi aquecida até 90°G por 16 h e concentrada. O resíduo bruto foi diluído com diclorometano e lavado com fluoreto de potássio aquoso saturado, água e salmoura. A camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. 0 material bruto foi purificado por cromato- grafia em silica gel (0 a 50% de acetato de etila/hexano) para produzir o produto desejado (0,2 g) com 54% de rendimento. EM (m/z): 403 [M+H]+.
b. 2-(2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil)-5- (2-tienil)-4(3H)-pirimidinona
Num frasco de microondas de 5 mL foi carregado com 6-metil-2-[2-(metilóxi)fenil]-3-(2-feniletil)-5-(2-tienil)- 4 (3H) -pirimidinona (0,1 g, 0,25 mmols), 1,0 mL de AcOH e 2 mL de HBr. A mistura reacional foi fechada e irradiada no sintetizador Smith por 600 s a 150°C. A mistura reacional foi diluída com diclorometano e lavada com NaHC03, salmoura e seca em Na2SC04. Sulfato de sódio foi filtrado e concentrado. 0 produto bruto é purificado por cromatografia em coluna flash (0 a 50% de acetato de etila/hexano) para produzir o produto (0,027 g) com 28% de rendimento EM (m/z): 389,2 [M+H]
Exemplo 2 6
Preparação de 2-(2-hidroxifenil)-6-metil-5-(4- morfolinil)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 96</formula>
a. 2-(metilóxi)benzenocarboximidamida Em éter anidro a 0°C foi introduzido num frasco sob argônio LiHMDS (94 mL, 93,9 mmol) foi introduzido e agitado por 5 min. 2-metoxibenzonitrila (5 g, 37,6 mmol) foi a seguir adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 dias. Quando todo o material de partida foi consumido, a mistura reacional foi concentrada e 200 mL de HCl 1 N gelado foi adicionado e agitado por 0,5 h. A camada aquosa foi extraída com éter dietílico, a seguir, ajustou o pH da camada aquosa até 13 pela adição de NaOH 6 Ν. A base livre de 2-(metilóxi)benzenocarboximidamida foi extraída com diclorometano (x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e concentradas para produzir o produto puro com 91% de rendimento.·
b. 5-cloro-6-metil-2-[2-(metilóxi)fenil]-4(IH) - pirimidinona
Numa solução de 2-(metilóxi)benzenocarboximidamida (4,76 g, 0, 032 mol) em 150 mL de mistura de solvente de MeOH/dioxano (1/5) foi adicionado NaOMe (2,56 g) e agitada por 15 min. 2-cloro-3-oxobutanoato de etila (7,82 g, 0,048 mol) foi introduzido e a mistura reacional foi aquecida até o refluxo por 16 h. No completamento a mistura reacional foi concentrada, diluída com diclorometano e adicionado HCl diluído. A camada de diclorometano foi separada e lavada com salmoura, seca em Na2SO4. Na filtração e na concentração, o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (acetato de etila 30%/hexano) para produzir o produto (3,09 g) com 39% de rendimento.
c. 5-cloro-6-metil-2-[2-(metilóxi)fenil]-3-(2- feniletil)-4(3H)-pirimidinona
Numa solução de 5-cloro-6-metil-2-[2-(metilóxi) fenil]-4(3H)-pirimidinona (3,2 g, 0,013 mol) em DMF seco foi adicionado LiH (0,122 g, 0,015 mol) e agitada por 10 min em temperatura ambiente. A seguir (2-bromoetil)benzeno foi adicionado e agitado de um dia para o outro. A mistura reacional foi interrompida pela adição de gelo e HCl β N.
Essa mistura foi extraída com EtOAc e a camada orgânica foi lavada com NaHCC>3 aquoso, salmoura e seca em Na2SC>4. 0 sulfato de sódio foi filtrado e concentrado. 0 produto bruto é purificado por cromatografia em coluna flash (acetato de etila 30%/hexano) para produzir o produto (2,13 g) com 47% de rendimento.
d. 2-(2-hidroxifenil)-6-metil-5-(4-morfolinil)-3 -(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
Numa solução de 5-cloro-6-metil-2-[2-(metilóxi) fenil]-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona (0,07 g, 0,2 mmols) em 3 mL de dioxano foi adicionado Pd2(dba)3 (0,009 mg, 0,001 mmols), dicicloexilfosfino-2' (n,N-dimetilaminobi- fenil) (0,008 g, 0,02 mmols), NaOtBu (0,26 g, 0,27 mmols) e morfolina (0, 024 mL) . A mistura reacional foi irradiada a 180°C por 2400 s. A reação foi concentrada e diluída com diclorometano e lavada com HCl 5% e salmoura. A mistura reacional foi seca em sulfato de sódio, filtrada, concen- trada e purificada por cromatografia em coluna flash usando MeOH/diclorometano (0 a 5%) para obter o produto desejado (0, 020 g) com 37% de rendimento. O produto resultante foi desprotegido conforme descrito no Exemplo Ie para fornecer o composto título: EM (m/z): 392,4 [M+H]+. Exemplo 27
Preparação de 5-etil-2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-3- [2- (3-fluorfenil)etil] -6-(1-piperidinil)-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 99</formula>
a. Éter 2-cloro-6-fluorfenilfenilmetilico
2-cloro-6-f luorfenol (2,0 g, 13,6 mmol) foi dis- solvido em 68 mL DMF. A essa solução foi adicionado CS2CO3 (6,67 g, 20,5 mmol) e brometo de benzila (1,78 mL, 15 mmol) seqüencialmente e agitado por 12 h. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e lavada com salmoura (3 χ 100 mL). A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para produzir 2,97 g do produto com 92% de rendimento.
b. 3-flúor-2-[(fenilmetil)óxi]benzonitrila
Numa solução de l-benzilóxi-2-cloro-6-fluorbenzeno (200 mg, 0,42 mmol) em 8 mL de DMF seco foi adicionado Zn(CN)2 (110 mg, 0,93 mmol) e Pd(t-Bu3P)2 (86 mg, 0,08 mmol) e a mistura foi diluída com EtOAc e lavada com salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2S04, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (o a 20% de EtOAc/hexano) para produzir o produto desejado (0,8 g) com 83% de rendimento.
c. 3-flúor-N-[2-(3-fluorfenil)etil]-2-[(fenilme- til)óxi]benzenocarboximidamida
Um frasco de fundo redondo foi carregado com [2- (3-fluorfenil) etil] amina (0,08 g, 0,59 mmol) e 5 mL de tolueno e esfriado até 0°C. Me3Al (2,0 M em hexano, 0,88 mL, 0,18 mmol) foi adicionado gota a gota durante 30 mine a mistura resultante foi agitada a 0°C por 0,5 h e aquecido até TA por 4 h. 3-flúor-2-[(fenilmetil)óxi]benzonitrila (200 mg, 0,88 mmol) foi, a seguir, adicionada em TA em porções e aquecida até 80°C sob Argônio de um dia para o outro. Depois de esfriar até a TA, a mistura foi vertida lentamente numa pasta de silica gel em CHCl3 e agitada por 30 min. A mistura foi filtrada e rinsada com MeOH 20% em clorofórmio (x 3) . O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna flash (50% de EtOAc/hexano para 10% de MeOH/diclorometano e 0,1% de NH3) para produzir o produto desejado (0,054 g) com 25% de rendimento.
d. 5-etil-3-[2-(3-fluorfenil)etil]-2-{3-flúor-2- [(fenilmetil)óxi]fenil}-6-hidróxi-4(3H)-pirimidinona
Numa solução gelada (~78°C) de 3-flúor-N-[2-(3- fluorfenil) etil]-2-[(fenilmetil)óxi] benzenocarboximidamida
em THF (0,28 g, 0,00077 mol) foi adicionado NaHMDSA (0,768 mL, 0, 00077 mol) e agitado por 10 minutos. Cloreto de etilmalonila foi adicionado (0,143 mL, 0,00084 mol) gota a gota através de uma cânula. Depois de agitar de um dia para o outro, enquanto aquecido até a TA, a mistura reacional foi diluída com EtOAc e lavada com salmoura. A camada orgânica foi separada, seca e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (30% de EtOAc/hexano) para produzir o produto desejado (0,12 g) com 42% de rendimento.
e. Trifluormetanossulfonato de 5-etil-1-[2-(3- fluorfenil)etil]-6-oxo-2-{2-[(fenilmetil)óxi]fenil}-1,6-dii- dro-4-pirimidinila
5-etil-3-[2-(3-flúorfenil)etil]-2-{3-flúor-2-[(fe- nilmetil )óxi]fenil}-6-hidróxi-4(3H)-pirimidinona (0,14 g, 2,94 mmol) foi ressuspenso em DCM (5 mL) e esfriado até -78°C. A isso foi adicionada colidina (0, 057 mL, 4,31 mmol) e a reação foi agitada por 5 minutos. Nesse momento anidrido trifluormetanossulfônico (0,066 mL, 3,96 mmol) foi adicio- nado e a reação foi aquecida até O0C e agitada de um dia para o outro. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e lavada com H2O, salmoura e seca (Na2SÜ4) e concentrada. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (30% de EtOAc/hexano) para produzir o produto desejado (0,081 g) com 47% de rendimento.
f. 5-etil-2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-3-[2-(3- fluorfenil)etil]-6-(1-piperidinil)-4(3H)-pirimidinona
À solução de trifluormetanossulfonato de 5-etil-1- [2-(3-fluorfenil)etil]-6-oxo-2-{2-[(fenilmetil)óxi]fenil}-l, 6-diidro-4-pirimidinila (30 mg, 0,07 mmol) em dioxano seco foi adicionado piperidina (7,7 uL, 0,08 mmol) e CS2CO3 (31 mg, 0,1 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 105°C de um dia para o outro. A mistura reacional foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna flash (0 a 50% de EtOAc/hexano) para produzir o produto desejado (25,5 mg) com 74% de rendimento. O composto titulo foi preparado efetuando a desproteção usando o protocolo de hidrólise catalitica. EM (m/z): 440,4 [M+H]+.
Exemplo 28
Preparação de ácido 5-etil-1-[2-(3- fluorfenil) etil]-2-[2-metilóxi)fenil]-6-oxo-1, 6-diidro-4- pirimidinocarboxilico
<formula>formula see original document page 102</formula>
a. Triflurometanossulfonato de 5-etil-1-[2-(3- fluorfenil)etil]-6-oxo-2-{2-[(fenilmetil)óxi]fenil}-1,6-dii- dro-4-pirimidinila trifluormetanossulfonato
O composto titulo foi preparado seguindo o procedimento geral esboçado no Exemplo 27, exceto a substi- tuição de 2-metoxibenzonitrila por 3-flúor-2-[(fenilme- til)óxi]benzonitrila nos passos 27c.
b. 5-etil-l-[2-(3-fluorfenil)etil]-2-[2-(metiló- xi)fenil]-6-oxo-l, 6-diidro-4-pirimidinocarbonitrila
Numa solução de trifluormetanossulfonato de 5- etil-1-[2-(3-fluorfenil)etil] -6-oxo-2-{2-[(fenilmetil) óxi] fe- nil}-1, 6-diidro-4-pirimidinila (0,1 g, 0,20 mmol) em 2 mL de DMF seco foi adicionado Zn(CN)2 (0, 026 g, 0,22 miriol) e Pd(Ph3P) 4 (0, 023 g, 0,02 mmol) e a mistura foi colocada num reator de microondas (150°C, 2500 s). A mistura reacional foi diluída com EtOAc e lavada com salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (o a 20% de EtOAc/hexano) para produzir o produto desejado (0,06 g) com 83% de rendimento.
c. ácido 5-etil-l-[2-(3-fluorfenil)etil]-2- [2- (metilóxi)fenil]-6-oxo-l, 6-diidro-4-pirimidinocarboxilico
Numa solução de 5-etil-l-[2-(3-fluorfenil)etil]-2- [2-(metilóxi)fenil]-6-oxo-l, 6-diidro-4-pirimidinocarbonitri- la (0,29 g, 0,77 mmols) em etilenoglicol (7 mL) foi adicionado KOH (0,22 g, 3,84 mmols) e a reação foi aquecida até 190°C por 16 h. Parte do solvente foi removido sob pressão reduzida em temperaturas elevadas. A mistura reacional remanescente foi diluída com diclorometano e acidifiçada até pH ~5 com HCl IN. A camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash usando (0 a 20%) MeOH em diclorometano (saturado com amônia) pára produzir o produto desejado (0,15 g) com 52% de rendimento. EM (m/z): 397,2 [M+H]+. Exemplo 29
Preparação de 5-etil-2-(2-hidroxifenil)-6-metil-3- [(E)-2-feniletenil-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 104</formula>
a. 5-etil-6-metil-2-[2-(metilóxi)fenil]-4 (IH) - pirimidinona Solução de NaOMe 25% em metanol (58,6 mL) foi adicionada numa solução a 0°C de 2-(metóxi)benzenocar- boxamidina (2,0 g, 0,013 mol) e 2-etil-3-oxobutanoato de etila (3,16 g, 0,02 mol) em metanol (125 mL) e 1,4-dioxano (25 mL) . A mistura resultante foi submetida a refluxo de um dia para o outro. Os solventes foram removidos e o resíduo foi diluído e a camada aquosa foi extraída com diclorometano 3 vezes. As porções orgânicas combinadas foram secas em Na2S04 e purificadas por cromatografia em coluna flash (0 a 100% de EtOAc/hexanos) para produzir o produto puro.
b. 5-etil-6-metil-2-[2-(metilóxi)fenil]-3-[(E) - 2-feniletenil]-4(3H)-pirimidinona
Numa solução do intermediário 5-etil-6-metil-2-[2- (metilóxi)fenil]-4(IH)-pirimidinona (0,1 g, 0,41 mmols) em DMF seco (1 mL) foi adicionado KOH (0,016 g, 0,41 mmols) e agitado por 5 min. [ (E)-2-bromoetenil]benzeno (0, 053 mL, 0,41 mmols) e CuI (0,078 g, 0,41 mmols) foram adicionados à reação seqüencialmente e aquecido até 130°C por 16 h. A reação foi esfriada, diluída com EtOAc e lavada com salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2S04, filtrada e concentrada. 0 produto bruto foi purificado por cromato- grafia em coluna flash (0 a 20% de EtOAc/hexano) para produzir o produto desejado (0,05 g) com 36% de rendimento.
c. 5-etil-2-(2-hidroxifenil)-6-metil-3-[(E)-2-fe- niletenil]-4(3H)-pirimidinona
A desproteção de 5-etil-6-metil-2-[2-(metilóxi) fenil]-3-[(E)-2-feniletenil]-4(3H)-pirimidinona foi efetuada usando BBr3 conforme detalhado no Exemplo 13 para fornecer o composto título: EM (m/z): 333,4 [M+H]+.
Exemplo 30
Preparação de 2-(3,6-diflúor-2-hidroxifenil)-5- etil-3-[2-(3-fluorfenil)etil-6-metil-4(3H)-pirimidinona Esquema
<formula>formula see original document page 106</formula>
a. (2Z)-3-amino-2-etil-N-[2-(3-fluorfenil)etil]- 2-butenamida
Uma solução de 2-etil-N-[2-(3-fluorfenil)etil]-3- oxobutanamida (3,1 g, 0,012 mols) do Exemplo 9 em éter dietilico seco (350 mL) a 0°C foi saturada com amônia gasosa por 3 h. AlCl3 (2,0 g) foi adicionado e a mistura foi deixada aquecer até TA, enquanto agitando de um dia para o outro. A suspensão resultante foi filtrada e o filtrado foi concentrado para fornecer produto como um óleo incolor (2,1 g) com 68% de rendimento.
b. Ácido 3,6-diflúor-2-{[(metilóxi)metil]óxi} benzóico
Esse composto foi preparado de acordo com o procedimento reportado na literatura (Eur. J. Org. Chem. 2001, 15, 2911 - 2915). c. 3,6-diflúor-N-[(IZ)-2-({[2-(3-fluorfenil)etil] amino}carbonil)-1-metil-l-buten-l-il]-2-{ [ (metilóxi)metil] óxi}benzamida
Numa solução de ácido 3,6-diflúor-2-{[(metilóxi) metil]óxi}benzóico (0,2 g, 0,91 mmols) e (2Z)-3-amino-2- etil-N-[2-(3-fluorfenil)etil]-2-butenamida (0,22 g, 0,87 mmols) em THF seco foi adicionado EDC (0,21 g, 1,09 mmols), HOBt (0,15 g, 1,09 mmols) e TEA (0,51 mL, 3,65 mmols) seqüencialmente. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 48 h. A ração foi diluída com EtOAc e lavada com HCl diluído, NaHC03 5% e salmoura. A camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (30% de EtOAc/hexano) para produzir o produto desejado 28c (0,081 15g) .
d. 2 - (3,6-diflúor-2-{ [(metilóxi)metil]óxi}fenil) -5-etil-6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
3,6-diflúor-N-[(IZ)-2-({[2-(3-fluorfenil)etil]ami- no}carbonil)-1-metil-l-buten-l-il]-2-{[(metilóxi)metil]óxi} benzamida (0,39 g, 0,87 mmols) foi ressuspenso em etanol(7 mL) e 5 mL de KOH 25% foi adicionado e a reação foi submetida a refluxo de um dia para o outro. Depois de a reação ser esfriada até a TA, o pH é ajustado para ~1 com HCl 3 N e extraída com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas.
O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (30% de EtOAc/hexano) para produzir o produto desejado (0,32 g) juntamente com alguma impureza. e. 2- (3,6-diflúor-2-hidroxifenil)-5-etil-3-[2- (3-fluorfenil)etil]-6-metil-4(3H)-pirimidinona
A mistura de produtos obtida do passo anterior foi dissolvida em diclorometano seco e a isso foi adicionado TFA (2 mL) e a reação foi agitada por 3 h. No completamento da reação, a ração foi concentrada diluída com diclorometano e lavada com NaHCO3 5%, salmoura e seca em Na2SO4. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (30% de EtOAc/hexano) para produzir o produto desejado (0,048 g) com rendimento global de 15%. EM (m/z): 389,2 [M+H]+. Exemplo 31
Preparação de 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil- 5-propil-3-[2-(2-tienil)etil]-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 108</formula>
O composto título foi preparado de acordo com os procedimentos gerais esboçados no Exemplo 1, exceto pela substituição de alilbrometo por 3-bromo-2-metil-l-propeno no passo la, 2-tienililentilamina por fenetilamina no passo Ib e 3-flúor-2-hidroxibenzamida por 2-flúor-3-metoxibenzamida no passo ld. EM (m/z): 373,2 [M+H]+.
Exemplo 32
Preparação de 2-(2-hidroxifenil)-5,5-dimetil-3-[2- (2-tienil)etil]-5,6,7,8-tetraidro-4(3H)-quinazolinona <formula>formula see original document page 109</formula>
O composto título foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 26, exceto pela substi- tuição de 2,2-dimetil-6-oxocicloexanocarboxilato de metila por 2-cloro-3-oxobutanoato de etila e 2-(2-bromoetil)tiofeno por (2-brometil) benzeno: RMN 1H (400 MHz, CHCl3-d) δ ppm 1, 42-1, 46 (m, 6H), 1, 66-1, 72 (m, 2H), 1, 82-1, 90 (m, 2H), 2,75 (t, J = 6,06 Hz, 2H), 3,15 (t, J = 7,07 Hz, 2H), 4,18- 4,25 (m, 2H), 6,54 (d, J = 3,28 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 6,82-6, 92 (m, 3H) , 7,12 (d, J = 5,05 Hz, 1H), 7,32- 7,39 (m, 1H).
Exemplo 33
Preparação de 3-[2-(2-fluorfenil)etil]-2-(2- hidroxifenil)-5,5-dimetil-5, 6, 7,8-tetraidro- 4(3H)quinazolinona
<formula>formula see original document page 109</formula>
O composto título foi preparado de acordo com os procedimentos do Exemplo 2 6, exceto pela substituição de 2,2-dimetil-6-oxocicloexanocarboxilato de metila por 2- cloro-3-oxobutanoato de etila e brometo de 2-flurofenetila por (2-bromoetil) benzeno: RMN 1H (400 MHz, CHCl3-d) δ ppm 1,25-1, 37 (m, 2H) , 1, 38-1, 47 (m, 6H) , 1,59-1,71 (m, 2H) , 1, 77-1, 85 (m, 2H) , 2,61 (t, J = 6,32 Hz, 2H) , 3,06 (t, J = 7,33 Hz, 2H), 4,32-4,41 (m, 2H) , 6, 92-7, 04 (m, 4H) , 7,14- 7,24 (m, 1H), 7,27-7,36 (m, 3H).
Exemplo 34
Preparação de 2-(2-hidroxifenil)-3-(2-feniletil)- 3,5,6,7,8,9-hexaidro-4H-cicloepta[d]pirimidin-4-ona
O composto titulo foi preparado de acordo com os procedimentos do Exemplo 26, exceto pela substituição de 2- oxocicloeptanocarboxilato de metila por 2-cloro-3-oxobuta- noato de etila: EM (m/z): 361,2 [M+H]+.
Exemplo 35
Preparação de 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-3-(2- feniletil)-5,6,7,8-tetraidro-4(3H)-quinazolinona <formula>formula see original document page 111</formula>
a. 3-flúor-2-(metilóxi)benzonitrila
Esse composto foi preparado seguindo os procedimentos geais esboçados no Exemplo 27 e substituindo iodeto de metila no lugar de brometo de benzila no passo la.
b. 3-flúor-2-(metilóxi)benzenocarboximidamida 3-flúor-2-metoxibenzonitrila (4,9 g, 0,032 mol)
foi adicionada a uma solução a O0C de LiHMDS (81 mL, 1 M em hexanos, 0, 0081 mol) em Et2O anidro (65 mL, 0,5 M) sob N2. Depois de aguecer até a temperatura ambiente, a mistura foi agitada por três dias. A mistura reacional resultante foi interrompida pela adição de HCl 1 N. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída 2 vezes com Et2O. A camada aquosa foi esfriada num banho de gelo, ajustada até pH 12 e extraída 3 vezes com diclorometano. As porções orgânicas foram reunidas, secas em Na2S04 e concentradas até um óleo marrom, o qual se solidificou até um sólido marrom sob vácuo (5,0 g, 93% de rendimento): Verificar com YL c. 2-[3-flúor-2-(metilóxi)fenil]-5,6,7,8-tetrai- dro-4(IH)-quinazolinona
Solução 25% (p/v) de NaOMe (3,68 mL, 0,0257 mol) foi adicionada a uma solução a O°C de 3-flúor-2-(metilóxi) benzenocarboximidamida (1,32 g, 0,0117 mol) e 2- oxociclo- exanocarboxilato de metila (2,0 g, 0,0117 mol) em metanol (70 mL) e 1,4-dioxano (20 mL) . A mistura resultante foi submetida a refluxo de um dia para o outro. Os solventes foram removidos e o resíduo foi feito em acetato de etila e HCl IN. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano 3 vezes. As porções orgânicas combinadas foram secas em Na2SÜ4 e purificadas por cromato- grafia em coluna flash para produzir 2,05 g do produto (75% de rendimento).
d. 2- [3-flúor-2-(metilóxi)fenil]-3-(2-feniletil) -5,6,7,8-tetraidro-4(3H)-quinazolinona
LiH (0, 032 g, 4,0 mmol) e LiBr (0,52, 6,0 mmol) foi adicionado a uma solução a 0°C de 2-[ 3-flúor-2- (metilóxi)fenil]-5,6,7, 8-tetraidro-4(IH)-quinazolinona
(0,55 g, 2,0 mmol) em DMF (10 mL) e agitada a 0°C por 30 minutos. Bromoetilbenzeno (1,36 mL, 10 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 40 horas. A reação foi interrompida pela adição de acetato de etila (15 mL) e água (15 mL). As camadas foram separadas e a porção orgânica foi lavada 3 vezes co água, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. Cromatografia em coluna flash (30% de acetato de etila/hexanos) forneceram um produto puro. e. 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-3-(2-feniletil)-5, 6,7,8-tetraidro-4(3H)-quinazolinona
Numa solução de diclorometano a 0°C de 2-[3-flúor- 2- (metilóxi)fenil]-3-(2-feniletil)-5, 6,7, 8-tetraidro-4 (3H)- quinazolinona (0,12 g, 0,32 mmol) foi adicionado BBr3 (1,6 mL, IM em diclorometano) em gotas. A solução resultante foi deixada aquecer até a temperatura ambiente durante agitação de um dia para o outro. A reação foi interrompida pela adição de Na2CO3 saturado e diclorometano. As camadas foram separadas e a porção orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromato- grafia em coluna flash para produzir o composto título. EM (m/z): 365,2 [M+H]+.
Exemplo 36
Preparação de 5-ciclopentil-2- (3-flúor-2- hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 113</formula>
O composto título foi preparado seguindo o proce- dimento geral esboçado no Exemplo 35, exceto pela subs- tituição de D-acetilciclopentanoacetato de etila por 2- oxocicloexanocarboxilato de metila. EM (m/z): 393,2 [M+H]+.
Exemplo 37
Preparação de 5-(2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-il)- 6-metil-3-(2-feniletil)-2-(2-tienil)-4(3H)-pirimidinona <formula>formula see original document page 114</formula>
a. 5-bromo-6-metil-3-(2-feniletil)-2-(2-tienil)- 4(3H)-pirimidinona
O composto título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 11, exceto pela substituição de 2- tiofenocarboxamida por 3-flúor-2-hidroxibenzamida no passo 11d.
b. 5- (2,3-diidro-l,4-benzodioxin-6-il)-6-metil-3 - (2-feniletil)-2-(2-tienil)-4(3H)-pirimidinona
Numa solução de 5-bromo-6-metil-3-(2-feniletil)-2- (2-tienil)-4(3H)-pirimidinona (0,20 g, 0,53 mmols) em dioxano foi adicionado ácido 1,4-benzodioxano-6-borônico (0,19 g, 1,06 mmols) dissolvido em mistura de solvente de 0,5 mL de etanol e 0,5 mL de dioxano, e 0,5 mL de carbonato de sódio aquoso (0,09 g, 0,8 mmols) num recipiente reacional de microondas. A isso foi adicionado Pd(PPh3)4 (0,12 g, 0,11 mmol) e irradiado a 150°C por 3000 segundos. A mistura reacional foi filtrada através de um filtro de seringa (Acrodisc CR25mm com 0,2 Dm de membrana PTFE) . 0 filtrado foi diluído com EtOAc e lavado com salmoura, separado, seco em sulfato de sódio, filtrado, concentrado in vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir o produto desejado. EM (m/z): 431,2 [M+H]+.
Exemplo 38
Preparação_de_2- (2-hidroxifenil)-6- [(metilóxi)metil]-3-(2-feniletil) -4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 115</formula>
a . 6- [(metilóxi)metil]-2-{2-[(fenilmetil)óxi]fe- nil}-4(1H)-pirimidinona
0 composto título foi preparado seguindo o procedimento geral esboçado no Exemplo 35, exceto pela substituição de 2-[(fenilmetil) óxi]benzenocarboximidamida por 3-flúor-2-(metilóxi) benzenocarboximidamida e 4- (metilóxi)-3-oxobutanoato de metila por 2-oxocicloexanocar- boxilato no passo 35c.
b. 2-(2-hidroxifenil)-6-[(metilóxi)metil]-3- (2- feniletil)-4(3H)-pirimidinona
6-[(metilóxi)metil]-2-{2-[(fenilmetil)óxi]fenil}-4 (1H)-pirimidinona (0,05 g, 0,11 mmols) dissolvido em etanol foi adicionado Pd/C 10% (0,01 g) . Essa mistura foi colocada sob atmosfera de hidrogênio e agitada por 12 h. A mistura reacional foi filtrada através de um leito de celite e concentrada para produzir o produto desejado (0,021 g) com 56% de rendimento. EM (m/z): 337,0 [M+H]+.
Exemplo 39
Preparação de 2-(2-hidroxifenil)-6- [(metilóxi)metil]-5-(2-metilpropi1)-3-(2-feniletil)-4(3H)- pirimidinona
<formula>formula see original document page 116</formula>
a. 5-bromo-6-[(metilóxi)metil]-3-(2-feniletil)- 2-{2-[(fenilmetil)óxi]fenil}-4(3H)-pirimidinona
6-[(metilóxi)metil]-3-(2-feniletil)-2-{2-[(fenil- metil)óxi]fenil}-4(3H)-pirimidinona (0,8 g, 1,9 mmol) do Exemplo 38 foi ressuspenso em ácido acético glacial. A isso foi adicionado bromo (0,144 mL, 2,8 mmol) gota a gota através de uma seringa. A reação foi agitada por 16 h. Acetato de etila foi adicionado e ácido acético foi lavado com bicarbonato de sódio saturado. A camada orgânica foi adicionalmente lavada com solução saturada de hidro- genossulfito de sódio/metabissulfito de sódio e seca em sulfato de sódio. 0 sulfato de sódio foi removido por filtração e a camada orgânica foi concentrada. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia em silica gel (Biotage) para obter o produto desejado.
b. 6-[(metilóxi)metil]-5-(2-metil-l-propen-l-il) -3- (2-feniletil) -2-{2- [ (fenilmetil) óxi] fenil}-4 (3H) -pirimi- dinona
Numa solução de 5-bromo-6-[(metilóxi)metil]-3-(2- feniletil) —2— {2— [ (fenilmetil) óxi] fenil}-4 (3H) -pirimidinona (0,50 g, 0,99 mmol) em dioxano foi adicionado ácido 2,2- dimetilenilborônico (0,20 g, 1,98 mmol) dissolvido em mistura de solvente de 0,5 mL de etanol e 0,5 mL de dioxano, e 0,5 mL de carbonato de sódio aquoso (0,09 g, 0,8 mmols) num recipiente reacional de microondas. A isso foi adicionado Pd(PPh3)4 (0,172 g, 0,15 mmol) e irradiado a 150°C por 1000 segundos. A mistura reacional foi filtrada através de um filtro de seringa (Acrodisc CR25mm com 0,2 ôm de membrana PTFE). 0 filtrado foi diluído com EtOAc e lavado com salmoura, separado, seco em sulfato de sódio, filtrado, concentrado in vácuo e o resíduo foi purificado por cromato- grafia em sílica gel (Biotage) para produzir o produto desejado.
c. 2- (2-hidroxifenil)-6-[(metilóxi)metil]-5-(2- metilpropil)-3-(2-feniletil)-4 (3H)-pirimidinona Numa solução de 6-[(metilóxi)metil]-5-(2-metil-l- propen-l-il )-3-(2-feniletil)-2-{2-[(fenilmetil)óxi]fenil}-4- (3H)-pirimidinona (0,409 g, 0,81 mmol) em ácido acético (30 mL) foi adicionado Pd/C 10% (0,10 g) . Essa mistura foi colocada sob atmosfera de hidrogênio (50 psi) por 72 h. A mistura reacional foi filtrada através de um leito de celite e concentrada para produzir o produto desejado. EM (m/z): 393, 2 [M+H].
Exemplo 40
Preparação de 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil- 5-[2-(metilóxi)etil]-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
a. 5-etenil-2-{3-flúor-2-[(fenilmetil)óxi]fenil} -6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
Numa solução de 5-bromo-2-{3-flúor-2-[(fenil- metil) óxi]fenil}-6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona (1,5 g, 0, 003 mols) em dioxano (10 mL) foi adicionado complexo de 2,4,6-trivinilcicloboroxanopiridina (0,88 g, 0,0036 mmols) dissolvidos em mistura de solvente de 0,5 mL de etanol e 0,5 mL de dioxano, e 0,5 mL de carbonato de sódio aquoso (0,64 g, 0,0061 mmols) num recipiente reacional de microondas. Essa mistura foi irradiada a 150°C por 700 segundos. A mistura reacional foi filtrada através de um filtro de seringa (Acrodisc CR25mm com 0,2 ôm de membrana PTFE). O filtrado foi diluído com EtOAc e lavado com salmoura, separado, seco em sulfato de sódio, filtrado, concentrado in vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (Biotage, 0 a 60% de acetato de etila/hexano) para produzir o produto desejado (0,86 g) com 64% de rendimento.
b. 2- (3-flúor-2-hidroxifenil·)-6-metil-5-[2-(me- tilóxi)etil]-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
Numa solução de 5-etenil-2-{3-flúor-2-[(fenil- metil)óxi]fenil)}-6-metil-3-(2-feniletil)-A (3H)-pirimidinona (0,19 g, 0,45 mmols) em THF seco foi adicionada solução 0,5 M de 9-BBN (1,07 mL, 0,54 mmols) e a reação foi submetida a refluxo por 1 h. Mais 1 mL de 9-BBN foi adicionado e a reação continuou até o refluxo por mais 2 h. A mistura reacional foi esfriada e adicionados 14 mL de NaOH 3 N e 2 mL de H2O2 30% e agitada por 6 h. A mistura reacional bruta foi extraída com EtOAc e seca em Na2SO4. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (40% de EtOAc/hexano) para produzir o produto desejado (0,10 g) com 57% de rendimento.
c. 2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5-[2-(me- tilóxi)etil]-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
Numa solução de 2-(3-flúor-2-hidroxifeni1)-6-me- til-5-[2-(metilóxi)etil]-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona (0,22 g, 0,48 mmols) em THF seco foi adicionado NaH (0,029 g, 0,71 mols) e agitada por 2 min. Iodometano (0, 059 mL, 0,95 mmols) foi adicionado e a reação foi aquecida até 50°C e agitada por 6 h. A reação foi interrompida com HCl INe extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (40% de EtOAc/hexano) para produzir o produto desejado (0,17 g) com 77% de rendimento. A remoção do grupo protetor benzil através de hidrogenólise catalitica conforme anteriormente descrito forneceu o composto titulo: EM (m/z): 383,2 [M+H]+.
Exemplo 41
Preparação de 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil- 3-(2-feniletil)-5-propil-4(3H)-pirimidinetiona
<formula>formula see original document page 120</formula>
a. 2-acetil-N-(2-feniletil)pentanamida Numa solução de 2-acetilpentanoato de etila (1,0 g, 5,81 mmol) do exemplo 31 em DME (21 mL) foi adicionado fenetilamina (0,7 g, 5,23 mmol) num recipiente reacional de microondas. Algumas gotas de etanol foram adicionadas à mistura reacional, foi irradiada a 180°C por 1200 s. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e lavada com HCl 1 Ν. A camada orgânica foi separada e seca em Na2SO4. Filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em sílica gel (Biotage, 0 a 40% de acetato de etila/hexano) para produzir a amida pura (0,6 g) com 42% de rendimento. EM (m/z): 248,2 [M+H]+.
b. 2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feni- letil)-5-propil-4(3H)-pirimidinona
A 3-oxo-N-(2-feniletil)butanamida (6,2 g, 0,025 mols) foi colocada num frasco de fundo redondo de 500 mL e adicionados 251 mL de m-xileno, seguido por isopropóxido de titânio (74 mL, 0,25 mols). Enquanto a reação estava sob agitação, 3 flúor-2-hidroxibenzamida (3,29 g, 0,025 mols) foi adicionada, um condensador foi colocado e a reação foi aquecida até o refluxo (temperatura do banho de óleo = 150°C). A 2-hidróxi-3-fluorbenzamida se dissolveu lentamente e produziu uma solução homogênea marrom em algum tempo em temperaturas elevadas. A reação ocorreu por 36 h e esfriou até a temperatura ambiente e foi diluída com diclorometano. HCl 3 N foi lentamente adicionado até todo o sólido que foi inicialmente formado ter se dissolvido. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi adicionalmente extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio e filtradas e concentradas. A mistura reacional bruta foi purificada por EtOAc/hexanos e seguido por MeOH em diclorometano para produzir o produto puro com 46% de rendimento. RMN 1H (400 MHz, CHCl3-d) δ ppm 1,04 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,55-1,61 (m, 2H), 2,27 (s, 3H) , 2, 52-2, 56 (m, 2H) , 2,88 (t, J = 7,4 Hz, 2H) , 4,17 (t, J = 7,4 Hz, 2H) , 6, 85-6, 89 (m, 5H) , 7,04-7,19 (m, 3H) , 9,98 (brs, 1H). MS (m/z): 367,2 [M+H]+.
c. 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feni- letil)-5-propil-4(3H)-pirimidinotiona A um tubo fechado contendo 2-(3-flúor-2-hidro- xifenil)-6-metil-3-(2-feniletil)-5-propil-4(3H)-pirimidinona (0,1 g, 0,27 mmols) em tolueno seco (2,0 mL) foi adicionado reagente de Lawesson1s (0,32 g, 0,82 mmols) e piridina (0,065 mL, 0,82 moles). O tubo vedado foi fechado e aquecido até 120°C por 16 h, ao que ele foi deixado esfriar até a temperatura ambiente. 0 sólido resultante foi filtrado e o produto bruto foi purificado por cromatografia em silica gel (Biotage) usando (0 a 50%) de EtOAc/hexano para fornecer o composto titulo (0,037 g) em 36%. EM (m/z): 383,2 [M+H]+.
Exemplo 42
Preparação de 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil- 5-fenil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinotiona
<formula>formula see original document page 122</formula>
a. 3-Oxo-2-fenil-N-(2-feniletil)butanamida
Numa solução de 3-oxo-2-fenilbutanoato de etila (5 g, 0,24 mols) em DME (21 mL) foi adicionada 2-tiofe- netilamina (2,92 g, 0,023 mol) num frasco reacional de microondas. Algumas gotas de etanol foram adicionadas à mistura reacional e irradiadas até 180°C por 1200 s. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e lavada com HCl 1 Ν. A camada orgânica foi separada e seca em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em silica gel para produzir amida pura (3,42 g) com 49% de rendimento.
b. Trifluormetanossulfonato (1Z)-l-metil-3-οχο- 2-fenil-3-[(2-feniletil)amino]-1-propen-1-ila
Numa solução de 3-oxo-2-fenil-N-(2-feniletil) butanamida (17,26 g, 0,061 mol.) em diclorometano seco foi esfriada até -78°C. A isso foi adicionado anidrido trifluormetanossulfônico (12,46 mL, 0,073 mol) e trietila- mina (12,80 mL, 0,092 mol) seqüencialmente e agitado enquanto a reação se aqueceu até 0°C. A reação foi concen- trada e purificada por cromatografia em silica gel (Biotage, 0 a 40% de acetato de etila/hexano) para produzir o triflato (14,3 g) com 56% de rendimento.
c. 3-flúor-N-{ (IZ)-l-metil-3-oxo-2-fenil-3- [(2- feniletil)amino]-1-propen-l-il}-2-(metilóxi)benzamida
Numa solução de trifluormetanossulfonato (IZ)-I- metil-3-oxo-2-fenil-3-[(2-feniletil)amino]-1-propen-l-ila (13,2 g, 32 mmol) em dioxano desoxigenado seco foi adicionado 3-flúor-2-hidroxibenzamida (5,49 g, 35 mmol), carbonato de césio (14,7 g, 45 mol), Pd2(dba)3 (0,74 g, 0,081 mmol) e xantofos (1,40 g, 2,4 mmol). A reação -foi aquecida até o refluxo por 16 h. A mistura reacional esfriada foi filtrada através de um leito de celite e concentrada. A purificação foi efetuada por cromatografia em silica gel (Biotage) para fornecer a enamida (7,56 g) com 56% de rendimento.
d. 2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5-fenil-3- (2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
0 3-flúor-N-((IZ) -l-metil-3-oxo-2-fenil-3-{ [2- (2- tienil)etil]amino}-1-propen-l-il)-2-(metilóxi)benzamida (7,56 g, 0,018 mol) foi dissolvido em etanol (100 mL). A isso foi adicionado 20 mL de hidróxido de potássio aquoso 25% (p/v) e submetido a refluxo por 16 h. A mistura reacional bruta foi acidificada por HCl 6 N até pH 1 e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (Biotage) seguido pela recristalização a partir de EtOAc produzindo o produto desejado (6,3 g) com 88% de rendimento. EM (m/z): 401,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CHCl3-d) δ ppm 2,29 (s, 3H) , 3,01 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 4,28 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 6,94-7,09 (m, 4H), 7,11-7,39 (m, 4H) , 7,41-7,51 (m, 5H) .
e. 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5-fenil-3- (2-feniletil)-4(3H)-pirimidinotiona
0 composto título é preparado de acordo com o procedimento esboçado no Exemplo 47, exceto pela substi- tuição de 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5-fenil-3-(2- feniletil)-4(3H)-pirimidinona por 2-(3-flúor-2-hidroxife- nil)-6-metil-3-(2-feniletil)-5-propil-4(3H)-pirimidinona. EM (m/z): 417,2 [M+H]+.
Exemplo 43
Preparação de 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil- 5- (2-metilpropil)-3-(2-feniletil)-4(3H) -pirimidinotiona
<formula>formula see original document page 124</formula>
a. 2-acetil-4-metilpentanoato
Numa suspensão de NaOMe (12,7 8 g, 0,24 mol) em metanol seco (430 mL) foi adicionado acetoacetato de metila (25 g, 0,22 mol) e agitada por 15 minutos e aquecida até o refluxo brando, l-bromo-2-metilpropano (29,5 g, 0,22 mol) foi adicionado em porções com duas horas e o aquecimento continuou de um dia para o outro. A reação foi concentrada e diluída com NH4Cl e extraída com éter dietílico. A camada etérea foi seca e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (10% de EtOAc/hexanos) para fornecer 2 g (5%) do composto título.
b. 2-{3-flúor-2-[(fenilmetil)óxi]fenil}-6-metil- 5-(2-metilpropil)-4(IH)-pirimidinona
Numa solução de metóxido de sódio (3,08 g) foi adicionado 3-flúor-2-[(fenilmetil)óxi]benzenocarboximidamida (3,95 g, 1,6 mmol). Essa mistura foi mantida em temperatura ambiente por 15 minutos, depois do que ela foi esfriada até a temperatura ambiente e interrompida com NH4Cl. O resíduo foi diluído com EtOAc e lavado com salmoura. A camada aquosa foi reextraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradas e concentradas. O resíduo foi puri- ficado por cromatografia em coluna flash (30% de EtOAc/ hexanos) para fornecer 0,9 g (19%) do composto título.
c. 2-{3-flúor-2-[(fenilmetil)óxi]fenil}-6-metil- 5-(2-metilpropil)-3-(2-feniletil)-A (3H)-pirimidinona
Numa solução de 2-{3-flúor-2-[(fenilmetil)óxi] fenil}-6-metil-5-(2-metilpropil)-4(IH)-pirimidinona (0,9 g, 2,46 mmol) em DMF (25 mL) foi adicionado hidreto de lítio (0,039 g, 4,91 mmol) e brometo de lítio (0,64 g, 7,37 mmol). Essa mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos, depois do que brometo de fenetila (2,27 g, 12,3 mmol) foi adicionado. Essa mistura foi mantida em temperatura ambiente por 12 horas, depois do que ela foi diluída com EtOAc, lavada com salmoura (3x's) e concentrada. Cromatografia em coluna do resíduo (25% de EtOAc/hexanos) forneceu 0,323 g (28%) do composto título.
d. 2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5-(2-metil- propil)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
Numa solução O0C de 2-{ 3-flúor-2-[(fenilmetil) óxi]fenil}-6-metil-5-(2-metilpropil)-3-(2-feniletil)-4 (3H)- pirimidinona (0, 323 g, 0,68 irtmol) foi adicionado BBr3 (2,0 mL de solução de DCM 1 M, 2,06 mmol) . Essa mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente de um dia para o outro, depois do que metanol foi adicionado e a mistura foi concentrada. A cromatografia em coluna do resíduo (0 a 30% de EtOAc/hexanos) forneceu 0,22 g (85%) do composto título. EM (EI) 381,2 (M+H)+.
e . 2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5-(2-metil- propil) -3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinotiona
O composto título foi preparado conforme descrito de acordo com o procedimento esboçado no Exemplo 45, exceto pela substituição de 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5- (2-metilpropil)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona por 2— (3 — flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil)-5-propil- 4(3H)-pirimidinona: EM (m/z): 397,2 [M+H]+.
Exemplo 4 4
Preparação de 3-(2,3-diidro-lH-inden-2-il)-2-(2- hidroxifenil)-6-metil-5-(1-metiletil)-4(3H)-pirimidinona <formula>formula see original document page 127</formula>
a . 2-acetil-N-(2,3-diidro-lH-inden-2-il)-3-me- tilbutanamida
O composto título foi preparado usando os proce- dimentos esboçados no Exemplo 1, exceto pela substituição de 2-acetil-3-metilbutanoato de etila por 2-acetil-4-metil-4- pentenoato de etila e fenetilamina por 2,3-diidroinden-lH-2- ilamina no passo 11b.
b. 3-(2,3-diidro-lH-inden-2-il)-2-(2-hidroxife- nil)-6-metil-5-(1-metiletil)-4(3H)-pirimidinona
O 2-acetil-N-(2, 3-diidro-lH-inden-2-il)-3-metilbu- tanamida (1,2 g, 0,0046 mols) foi colocado num frasco de fundo redondo de 100 mL. A isso foi adicionado isopropóxido de titânio (13,62 mL). Enquanto a reação estava sob agitação salicilamida (0,956 g, 0,069 mols) foi adicionada, um condensador foi colocado e a reação foi aquecida até o refluxo (temperatura do banho de óleo = 150°C) . A reação ocorreu por 36 h e foi esfriada até a temperatura ambiente e foi diluída com diclorometano. HCl 3 N foi lentamente adicionado até todo o sólido que foi inicialmente formado ter se dissolvido. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi adicionalmente extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio e filtradas e concentradas. O sólido bruto foi purificado por HPLC de fase reversa para produzir o produto puro. EM (m/z) 361,2 [M+H]+.
Exemplo 4 5
Preparação_de_5, 6-dietil-2-(3-flúor-2- hidroxifenil)-3-[2-(2-fluorfenil)etil-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 128</formula>
a. 2Z)-3-amino-2-etil-N-[2-(2-fluorfenil)etil]- 2-butenamida
O composto titulo foi preparado seguindo o procedimento esboçado no Exemplo 30, exceto pela subs- tituição de 2-fluorfenetilamina por 3-fluorfenetilamina no passo 30a. b. 3-flúor-N-[(IZ)-2-({[2- (2-fluorfenil)etil]ami- no}carbonil)-1-metil-l-buten-l-il]-2-hidroxibenzamida
Numa solução de (2Z)-3-amino-2-etil-N-[2-(2- fluorfenil)etil]-2-butenamida (4,48 g, 0,0179 mol) e ácido 3-flúor-2-hidroxibenzóico (5,60 g, 0,038 mol) em THF seco foi adicionado EDC (4,13 g, 0,022 mol), HOBt (2,91 g, 0,022 mol) e TEA (0,8 mL) seqüencialmente. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 48 h. A reação foi diluída com EtOAc e lavada com HCl diluído, NaHC03 5% e salmoura. A camada orgânica foi separada, seca em Na2SÜ4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromato- grafia em coluna flash (30% de EtOAc/hexano) para produzir o produto desejado (4,0 g) com 57% de rendimento.
c. 5-etil-2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-3-[2-(2- fluorfenil)etil]-6-metil-4(3H)-pirimidinona
3-flúor-N-[(IZ)-2-({[2-(2-fluorfenil)etil]amino} carbonil)-1-metil-l-buten-l-il]-2-hidroxibenzamida (4,00 g, 0,01 mols) foi ressuspenso em etanol (60 mL) e 50 mL de KOH 25% foi adicionado e a reação foi submetida a refluxo de um dia para o outro. Depois a reação foi esfriada até a TA, o pH foi ajustado para ~1 com HCl 3 N e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (30% de EtOAc/hexano) para produzir o produto desejado (1,37 g) com 36% de rendimento.
d. 5-etil-2-(3-flúor-2-{[(metilóxi)metil]óxi}fe- nil)-3-[2-(2-fluorfenil)etil]-6-metil-4(3H)-pirimidinona Numa solução de 5-etil-2-(3-flúor-2-hidroxifenil)- 3-[2-(2-fluorfenil)etil]-6-metil-4(3H)-pirimidinona (1,37 g, 3,7 mmols) em diclorometano seco foi adicionado MOMCI (0,28 mL, 4,1 mmols) e TEA (0,57 mL, 4,1 mmols) e submetido a refluxo de um dia para o outro. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e lavada com HCl diluído e salmoura. A camada orgânica foi seca em NaaSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash usando EtOAc 30% em hexanos para fornecer o produto (1,28 g) com 84% de rendimento.
e. 5,6-dietil-2-(3-flúor-2-{ [(metilóxi)metil] óxi}fenil)-3-[2-(2-fluorfenil)etil]-4(3H)-pirimidinona
Numa solução a -78°C de 5-etil-2-(3-flúor-2- {[(metilóxi) meti1]óxi}fenil)—3—[2—(2 — fluorfenil)etil]— 6—me — til-4(3H)-pirimidinona (0,2 g, 0,48 mmols) em THF foi adicionado LDA 2 M (0,25 mL) em mistura de solvente de THF, hexano e etilbenzeno e a reação foi agitada por 1h. lodometano (0,03 mL) foi adicionado e a reação foi agitada até o material de partida ser todo consumido. A reação foi interrompida por NH4Cl e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (20% de EtOAc/hexano) para fornecer o produto (0,08 g) com 43% de rendimento.
f. 5,6-dietil-2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-3-[2-(2 -fluorfenil)etil]-4(3H)-pirimidinona
Numa solução de 5, 6-dietil-2-(3-flúor-2-{[(meti- lóxi) metil ] óxi } fenil) -3- [2-(2-fluorfenil)etil]-4(3H)-pirimi- dinona (0,08 g, 0,18 mmols) em diclorometano a 0°C foi adicionado TFA (0,3 mL, 9,3 mmols) e a reação foi agitada por 1h. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e lavada com NaHCO3 e salmoura. A camada de EtOAc foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (30% de EtOAc/hexano) para produzir o produto (0,05 g) com 73% de rendimento. EM (m/z): 385, 0 [M+H]+.
Exemplo 46
Preparação de 6-(2-cicloexiletil)-5-etil-2-(3- flúor-2-hidroxifenil)-3-[2-(2-fluorfenil)etil]-4(3H)- pirimidinona
<formula>formula see original document page 131</formula>
O composto título foi preparado de acordo com os procedimentos do Exemplo 45, exceto pela substituição de brometo de cicloexilmetila por iodometano no passo 45e: EM (m/z): 467,4 [M+H]+.
Exemplo 47
Preparação de 6-[2-(3, 4-diclorofenil)etil]-5-etil- 2-(3-flúor -2-hidroxifenil)-3-[2-)2-fluorfenil)etil]-4(3H)- pirimidinona <formula>formula see original document page 132</formula>
O composto título foi preparado de acordo com os procedimentos do Exemplo 45, exceto pela substituição de brometo de 3,4-diclorobenzila por iodometano, passo 45e: EM (m/z): 529,4 [M+H]+.
Exemplo 4 8
Preparação de 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-3-[2-(2- fluorfenil)-etil] -6-metil-5- (2-metilpropil)-4 (3H) - pirimidinona
<formula>formula see original document page 132</formula>
a. 2-acetil-4-metilpentanoato de metila
3-Bromo-2-metil-l-propeno (6,75 g, 0,05 mols) e carbonato de potássio (4,84 g, 0,035 mol) foram adicionados a uma solução agitada de acetoacetato de metila em ACN (500 mL). A mistura heterogênea resultante foi agitada por 4 dias e o sólido foi removido por filtração. Et2O foi adicionado e lavado com H2O e salmoura. A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia flash (10% de EtOAc/hexanos) para produzir o produto (4,29 g) . A subseqüente hidroge- nólise catalítica produziu o produto.
b. 2-[3-flúor-2-(metilóxi)fenil]-6-meti)-5-(2- metilpropil)-4(1H)-pirimidinona
NaOMe (3,58 g, 0, 066 mol) foi adicionado a uma solução a O0C de 3-flúor-2-(metilóxi)benzenocarboximidamida (5,07 g, 0,03 mol) e 2-acetil-4-metilpentanoato de metila (6,23 g, 0, 036 mol) em metanol (75 mL) e 1,4-dioxano (15 mL) . A mistura resultante foi submetida a refluxo de um dia para o outro. Os solventes foram removidos e o resíduo foi interrompido com NH4Cl e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano 3 vezes. As porções orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e purificadas por cromatografia em coluna flash (30% de EtOAc/hexanos para produzir 3,46 g de produto com 40% de rendimento.
c. 2- [3-flúor-2-(metilóxi)fenil]-3-[2-(2-fluor- fenil)etil]-6-metil-5-(2-metilpropil)-4(3H)-pirimidinona
Numa solução de 2-[3-flúor-2-(metilóxi)fenil]-6- metil-5-(2-metilpropil)-4(IH)-pirimidinona (0,80 g, 0,0027 mol) em DMF seco foi adicionado LiH (0,044 g, 0,0055 mol), LiBr (0,72 g, 0, 0083 mol) e agitada por 10 minutos em temperatura ambiente. A seguir brometo de 2-fluorfenetila (1,68 g, 0,0083 mol) foi adicionado e agitado de um dia para o outro. A mistura reacional foi interrompida pela adição de gelo e de HCl 6 N. Essa mistura foi extraída com EtOAc e a camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso, salmoura e seca em Na2SO4. 0 sulfato de sódio foi filtrado e concentrado. 0 produto bruto é purificado por cromatografia em coluna flash (25% de acetato de etila/hexano) para produzir o produto (0,207 g) com 18% de rendimento.
d. 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-3-[2-(2-fluorfenil) etil] -6-metil-5- (2-metilpropil) -4 (3H) -pirimidinona 2- [3-flúor-2-(metilóxi)fenil]-3-[2-(2-fluorfenil) etil]-6-metil-5- (2-metilpropil)-4 (3H) -pirimidinona (0,274 g, 0,67 mmol) em 2,0 mL de diclorometano foi esfriado até 0°C. Solução DCM 1 M de BBr3 (3,0 mL, 0,33 mmol) foi, a seguir, adicionado e a mistura reacional foi aquecida até TA e agitada por 12 h. A mistura reacional foi diluída com diclorometano e NaHCO3 aquosa foi, a seguir, adicionada. A camada orgânica foi separada e lavada com H2O, salmoura e seca em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em sílica gel (Biotage, 25% de acetato de etila/hexano) para produzir o composto puro (0,221 g) com 82% de rendimento. EM (m/z): 399,2 [M+H]+.
Exemplo 4 9
Preparação de 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil- 5- (2-metilpropil)-3-[2-(2-tienil)etil]-4(3H)-pirimidinona O composto título foi preparado de acordo com os Procedimentos do Exemplo 48, exceto pela substituição de 2- (2-bromoetil)tiofeno por 1-(2-bromoetil)-2-fluorbenzeno no passo 48c: EM (m/z): 387,4 [M+H]+.
Exemplo 50
Preparação de 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-3-[2-(4- fluorfenil)_etil] -6-metil-5- (2-metilpropil) -4 (3H) - pirimidinona
O composto título foi preparado de acordo com os procedimentos do Exemplo 48, exceto pela substituição de 1- (2-bromoetil)-4-fluorbenzeno por 1-(2-bromoetil)-2-fluor- benzeno no passo 48c: EM (m/z): 399,2 [M+H]+.
Exemplo 51
Preparação de 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-3-[2-(3- fluorfenil)_etil] -6-metil-5- (2-metilpropil) -4- (3H) - pirimidinona
O composto título foi preparado de acordo com os procedimentos do Exemplo 48, exceto pela substituição de 1- (2-bromoetil)-3-fluorbenzeno por 1-(2-bromoetil)-2-fIuor- benzeno no passo 48c: EM (m/z): 399,2 [M+H]+.
Exemplo 52
Preparação de 2-(2-Hidroxifenil)-7-metil-3-(2- feniletil)-3,5,6,7,8,9-hexaidro-4H-pirimido[4,5-d]azepin-4- ona
<formula>formula see original document page 136</formula>
a. 5-oxoexaidro-lH-azepino-l,4-dicarboxilato de 1-(1,1-dimetiletil)4-etila
A síntese foi efetuada conforme reportado na literatura (Synth. Commun., 1992, 22 (9), 1249 - 1258).
b. 2- [2-(metilóxi)fenil]-4-oxo-l,4,5,6,8, 9-hexa- idro-7H-pirimido[4,5-d]azepino-7-carboxilato de 1,1-dime- tiletila
NaOMe (0,98 g, 0,018 mol) foi adicionado a uma solução de 2-(metóxi)benzenocarboxamidina (1,36 g, 0, 0091 mol) e 5-oxoexaidro-lH-azepino-l,4-dicarboxilato de 1-(1,1- dimetiletil)-4-etila (2,58 g, 0,0091 mol) em metanol (45 mL) e 1,4-dioxano (45 mL). A mistura resultante foi submetida a refluxo de um dia para o outro. Os solventes foram removidos e o resíduo foi interrompido com NH4Cl e EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano 3 vezes. As porções orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e purificadas por cromatografia em coluna flash para produzir 2,75 g do produto com 81% de rendimento.
c. 2-[2-(metilóxi)fenil]-4-oxo-3-(2-feniletil)- 3,4,5,6,8,9-hexaidro-7H-pirimido[4,5-d]azepino-7-carboxilato de 1,1-dimetiletila
Numa solução de 2-[2-(metilóxi)fenil]-4-oxo- 1,4,5,6,8,9-hexaidro-7H-pirimido[4, 5-d]azepino-7-carboxilato de 1,1-dimetiletila (2,75 g, 0, 0074 mol) em DMF seco foi adicionado LiH (0,118 g, 0,015 mol), LiBr (1,93 g, 0,022 mol) e agitada por 10 min em temperatura ambiente. A seguir (2-bromoetil) benzeno (6,85 g, 0, 037 mol) foi adicionado e agitado de um dia para o outro. A mistura reacional foi interrompida pela adição de gelo e de HCl' 6 N. Essa mistura foi extraída com EtOAc e a camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso, salmoura e seca em Mg2SO4. O sulfato de sódio foi filtrado e concentrado. 0 produto bruto é purificado por cromatografia em coluna flash (30% de acetato de etila/ hexano) para fornecer o produto (2,15 g) com 61% de rendimento.
d. 2- [2-(metilóxi)fenil]-3-(2-feniletil)-3,5,6, 7,8,9-hexaidro-4H-pirimido[4,5-azepin-4-ona
2- [2-(metilóxi)fenil]-4-oxo-3-(2-feniletil)-3,4,5, 6,8,9-hexaidro-7H-pirimido[4,5-d]azepino-7-carboxilato de 1,1-dimetiletila (2,33g, 4,9 mmols) foi tomado em diclo- rometano e a isso foi adicionado ácido trifluoracético (5,58 g, 49 mmols). A reação foi neutralizada por NaOH aquoso e extraída com diclorometano. A camada de diclorometano foi lavada com salmoura e seca em sulfato de sódio. A mistura reacional foi filtrada e concentrada in vácuo para produzir a amina livre (1,79 g, 97%) .
e. 2-(2-hidroxifenil)-7-metil-3-(2-feniletil)- 3,5,6,7,8,9-hexaidro-4H-pirimido[4,5-d]-azepin-4-ona
Numa solução de 2-[2-(metilóxi)fenil]-3-(2- feniletil)-3,5,6,7,8, 9-hexaidro-4H-pirimido[4,5-d]azepin-4- ona (1,0 g, 2 mmols) em metanol a O0C foi adicionado formaldeído (2,3 mL, 30 mmols) e cianoboroidreto de sódio (0,39 g, 6 mmols). A mistura reacional foi agitada de um dia para o outro. A reação foi interrompida com água, extraída com diclorometano e o diclorometano foi seco em sulfato de sódio. Filtrado, concentrado in vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (0 a 30% de acetato de etila/hexano) para produzir o produto (0,4 g, 50%). A desmetilação subseqüente usando BBr3 descrita anteriormente produziu o composto título: EM (m/z): 376,4 [M+H]+
Exemplo 53
Preparação de 7-acetil-2-(2-hidroxifenil-3-(2- feniletil)-3,5,6,7,8, 9-hexaidro-4H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ona Numa solução de 2-[2-(metilóxi)fenil]-3-(2-fe- niletil) -3, 5,6,7,8, 9-hexaidro-4H-pirimido [4, 5-d] azepin-4-ona (0,94 g, 1,9 itimols) do Exemplo 52 em diclorometano foram adicionados cloreto de acetila (0,45 g, 5,8 mmols) e trietilamina (0,58 g, 5,8 mmols). A mistura reacional foi agitada até todo o material de partida ser consumido. A reação foi interrompida com carbonato de sódio, a camada de diclorometano foi lavada com salmoura e seca em sulfato de sódio; Filtrada, concentrada in vácuo e o resíduo foi purificado por cromatograf ia flash (0 a 30% de acetato de etila/hexano) para produzir o produto (0,27, 34%). A subseqüente desmetilação usando BBr3 descrito anteriormente produziu o composto título (0,18 g, 69%). EM (m/z): 404,2 [M+H] +.
Exemplo 54
Preparação de 2-(2-hidroxifenil)-7- (metilsulfonil)-3-(2-fe-niletil)-3, 5, 6,7,8,9-hexaidro-4H- pirimido[4, 5-d]azepin-4-ona
<formula>formula see original document page 139</formula>
O composto título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 53, exceto pela substituição de cloreto de metilsulfonila por cloreto de acetila. EM (m/z): 440,2 [M+H] +. Exemplo 55
Preparação de 5-bromo-2-(2-hidroxifenil-6-metil-3- (2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 140</formula>
Numa solução de 6-metil-2-[2-(metilóxi)fenil]-3- (2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona (0,16 g, 0,5 mmols) em 50 mL de ácido acético foi adicionado bromo (0,08 g, 0,5 mmols) gota a gota. A reação foi interrompida com carbonato de sódio saturado e o pH foi ajustado até ~8 a 0°C. A mistura reacional foi extraída com diclorometano e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas em sulfato de sódio. A camada orgânica foi filtrada, concentrada in vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (0 a 20% de acetato de etila/hexano) para produzir o produto (0,2 g) com 98% de rendimento. A subseqüente desmetilação usando BBr3 conforme descrito anteriormente produziu o composto título (0,15 g) com 79% de rendimento. EM (m/z): 384,8 [M+H]+.
Exemplo 56
Preparação de 2-(2-hidroxifenil)-5-iodo-6-metil-3- (2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona <formula>formula see original document page 141</formula>
6-metil-2-[2-(metilóxi)fenil]-3-(2-feniletil)-4 (3H) -pirimidinona (0,21 g, 0,66 mmols) foi ressuspenso em ácido acético glacial (13 mL). A isso foi adicionada solução de diclorometano 1 M de monocloreto de iodo (0,72 mL, 0,72 mmols) e a reação foi agitada por 16 h. Acetato de etila foi adicionado e ácido acético foi lavado com carbonato de sódio saturado. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi removido por filtração e a camada orgânica foi concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em silica gel (Biotage) usando misturas de acetato de etila e hexano (20 a 50%) para obter o produto desejado (0,058 g) com 20% de rendimento. A desproteção usando BBr3 conforme detalhado anteriormente produziu o composto titulo: EM (m/z): 433,0 [M+H]+.
Exemplo 57
Preparação de 5-cloro-3-(2-cicloexiletil)-2-(2- hidroxifenil)-6-metil-4(3H)-pirimidinona <formula>formula see original document page 142</formula>
a. 6-metil-2-[2-(metilóxi)fenil]-4(IH)-pirimidi- nona
NaOMe (3,95 g, 0, 073 mol) foi adicionado numa solução a O0C de 2-(metóxi)benzenocarboxamidina (5,49 g, 0,0366 mol) e metilacetoacetato (4,24 g, 0,0366 mol) em metanol (45 mL) e 1,4-dioxano (15 mL) . A mistura resultante foi submetida a refluxo de um dia para o outro. Os solventes foram removidos e o resíduo foi diluído com H2O e o pH foi ajustado para 8 com ácido acético. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano 3 vezes. As porções orgânicas combinadas foram secas em Na2SÜ4 e purificadas por cromatografia em coluna flash para produzir 2,98 g do produto.
b. 5-cloro-6-metil-2-[2-(metilóxi)fenil]-4 (IH) - pirimidinona
Numa solução de 6-metil-2-[2-(metilóxi)fenil]- 4 (1H)-pirimidinona (0, 043 g, 0,2 mmols) em 1:1 de acetonarágua foi adicionada cloramina T (0,045 g, 0,2 mmols) e ácido sulfúrico (0,020 g, 0,2 mmols). A mistura reacional foi submetida ao refluxo de um dia para o outro. No esfriamento, a mistura reacional foi diluída com acetato de etila, lavada com carbonato de sódio saturado, salmoura, seca em sulfato de sódio. Filtrada, concentrada in vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (0 a 50% de acetato de etila/hexano) para produzir 5-cloro-6-metil-2-[2- (metilóxi)fenil]-4(1H)-pirimidinona (0,017 g) com 34% de rendimento.
c. 5-cloro-3-(2-cicloexiletil)-2-(2-hidroxifenil) -6-metil-4(3H)-pirimidinona
Numa solução de cloro-6-metil-2-[2-(metilóxi) fenil]-4(1H)-pirimidinona (0,42 g, 1,7 mmols) em DMF foram adicionados hidreto de lítio (0,027 g, 3,4 mmols), brometo de lítio (0,436 g, 5,0 mmols) e brometo de 2-cicloexiletila (1,6 g, 8,4 mmols). Na agitação de um dia para o outro em temperatura ambiente, a reação foi interrompida com cloreto de amônio saturado, extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de sódio, filtradas, concentradas in vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (0 a 30% de acetato de etila/hexano) para produzir o produto desejado (0,23 g, 38%). A subseqüente desproteção usando BBr foi efetuada para produzir o composto título (0,2 g, 90%). EM (m/z): 347,2 [M+H]+.
Exemplo 58
Preparação de 5-cloro-2-(2-hidroxifenil)-6-metil- 3-[2-(2-tienil)etil]-4(3H)-pirimidinona <formula>formula see original document page 144</formula>
O composto título foi preparado de acordo com o procedimento esboçado no Exemplo 57, exceto pela substi- tuição de brometo de 2-tiofenetila por brometo de 2- cicloexiletila. EM (m/z): 347,2 [M+H]+.
Exemplo 59
Preparação de 5-cloro-2-(2-hidroxifenil)-6-metil- 3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinotiona
<formula>formula see original document page 144</formula>
Uma mistura de 5-cloro-6-metil-2-[2-(metilóxi) fenil]-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona do Exemplo 26c (0,36 g, 1,0 mmol) e pentassulf ito de fósforo (0,73 g, 5 mmols) em dioxano foi aquecida num tubo fechado a 120°C de um dia para o outro. A mistura foi concentrada in vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (acetato de etila/hexano = 10 a 25%) para produzir 0,16 g. A desme- tilação usando BBr3 (3 eq.) em diclorometano conforme anteriormente detalhado produziu o composto título (0,083 g, 54%): EM (m/z): 357,2 [M+H]+.
Exemplo 60 Preparação de 5-bromo-2-(3-hidroxifenil)-6-metil- 3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 145</formula>
0 composto título foi preparado pelo procedimento geral esboçado no Exemplo 11, e pela substituição de 3- metoxibenzamida por 2-hidróxi-3-fluorbenzamida no passo lld. A subseqüente desproteção com BBr3 conforme anteriormente descrito forneceu o produto. EM (m/z): 386,0 [M+H]+.
Exemplo 61
Preparação de 2-(3-hidroxifenil)-6-metil-5-fenil- 3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 145</formula>
0 composto título foi preparado de acordo com o procedimento esboçado no Exemplo 13, exceto pela substi- tuição do ácido fenilborônico pelo ácido 6-quinolinil- borônico e 5-bromo-6-metil-2-[3-(metilóxi)fenil]-3-(2- feniletil)-4(3H)-pirimidinona por 5-bromo-2-{3-flúor-2- [(fenilmetil)óxi]fenil}-6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-piri- midinona. A subseqüente desproteção com BBr3 conforme anteriormente descrito forneceu o produto. EM (m/z): 383,2 [M+H] +.
Exemplo 62
Preparação de 2- (2-hidroxifenil) -6-metil-5- (fenilamino)-3-(2-feniletil) -4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 146</formula>
Numa solução de 5-bromo-6-metil-3-(2-feniletil)-2- {2-[ (fenilmetil)óxi]fenil}-4(3H)-pirimidinona (0,10 g, 0,21 mmols) do Exemplo 20 em dioxano (5 mL) foi adicionada anilina (0,027 g, 0,30 mmols), xantofos (0,037 g, 0,06 mmols) e carbonato de césio (0,096 g, 0,30 mmols) num frasco reacio- nal de microondas. Depois de borbulhar nitrogênio por 10 min tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0,019 g, 0,02 mmols) foi adicionado. A mistura no frasco fechado foi irradiada até 150°C por 1000 segundos. A mistura reacional foi filtrada através de um filtro de seringa (Acrodisc CR25mm com 0,2 □m de membrana PTFE). O frasco e o filtro foram lavados com acetato de etila. E as camadas orgânicas foram combinadas com o filtrado e lavadas com salmoura, secas em sulfato de sódio, filtradas, concentradas in vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (0 a 50% de acetato de etila/hexano) para produzir o produto desejado (0,087 g, 85%). A desbenzilação usando paládio em carbono ativo conforme anteriormente descrito forneceu o composto título (0,056 g, 79%). EM (m/z): 398,2 [M+H]+.
Exemplo 63
Preparação de 5- (1-azetidinil) -2- (3-flúor-2- hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 147</formula>
O composto título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 62, exceto pela substituição de azetidina (10 eq. ) por anilina. Durante o curso da reação ocorreu a desbenzilação parcial, eliminando o passo de hidrogenólise subseqüente e produziu o composto título diretamente (0,1 g, 53%). EM (m/z): 380,2 (M+H).
Exemplo 64
Preparação de 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil- 3-(2-feniletil)-5-(propilamino)-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 147</formula> Numa solução de 5-(1-azetidinil)-2-{3-flúor-2- [(fenilmetil) óxi] fenil}-6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-piri- midinona (0,15 g, 0,32 mmols) em etanol foi adicionado Pd/C 10% (0,02 g). Essa mistura foi colocada sob atmosfera de hidrogênio e agitada por 16 h. A mistura reacional foi filtrada através de um leito de celite e concentrada e purificada por cromatografia em silica gel (Biotage) para produzir o produto desejado. EM (m/z): 382,0 [M+H].
Exemplo 65
Preparação de 2-(2-flúor-3-hidroxifenil)-6-metil- 5-fenil-3-(2-feniletil)-4(3H) -pirimidinona
<formula>formula see original document page 148</formula>
a. 2-[2-flúor-3-(metilóxi)fenil]-6-metil-3-(2- feniletil)-4(3H)-pirimidinona
3-oxo-N-(2-feniletil)butanamida (2,09 g, 0,01 raraol) foi ressuspenso em xileno seco (38 mL). A isso foi adicionado 2-flúor-3-(metilóxi)benzamida (2,58 g, 0,015 mmol) e isopropóxido de titânio (0,15 mol) seqüencialmente. A reação foi aquecida até o refluxo até todo o material de partida ser consumido. A mistura reacional foi concentrada e diluída com diclorometano e lavada com HCl 3 Ν. A camada orgânica foi separada e seca em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em sílica gel (Biotage, 0 a 40% de acetato de etila/hexano) para produzir 1,5 g de produto puro.
b. 5-bromo-2-[2-flúor-3-(metilóxi)fenil]-6-metil -3- (2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
2-[2-flúor-3-(metilóxi)fenil]-6-metil-3-(2-fenile- til)-4(3H)-pirimidinona (1,5 g, 0,0044 moles) foi ressus- penso em ácido acético glacial. A isso foi adicionado bromo (0,34 mL, 0,0066 mols) gota a gota por uma seringa. A reação foi agitada por 16 h. Acetato de etila foi adicionado e ácido acético foi lavado com bicarbonato de sódio saturado. A camada orgânica foi depois lavada com solução saturada de hidrogenossulfito de sódio;metabissulfito de sódio e seca em sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi removido por filtração e a camada orgânica foi concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (Biotage) para obter o produto desejado.
c. 2-[2-flúor-3-(metilóxi)fenil]-6-metil-5-fenil -3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
Numa solução de 5-bromo-2-[2-flúor-3-(metilóxi) fenil]-6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona (0,75 g, 1,8 mmols) em dioxano foi adicionado ácido fenilborônico (0,44 g, 3,6 mmols), 2 mL de etanol e 2 mL de carbonato de sódio aquoso (0,38 g, 3,6 mmols) num frasco reacional de microondas. Depois de borbulhar nitrogênio por 10 min. tetraquis(trifenilfosfino)paládio (0,21 g, 0,18 mmols) foi adicionado e a mistura foi tampada e irradiada até 150°C por 700 s. A mistura reacional foi filtrada através de um filtro de seringa (Acrodisc CR25mm com 0,2 Dm de membrana PTFE) . O frasco e o filtro foram lavados com acetato de etila. EtOAc combinado com o filtrado foram lavados com salmoura, separados e secos em sulfato de sódio. Filtrados, concentrados in vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (0 a 40% de acetato de etila/hexano) para produzir o produto desejado (0,61 g, 82%).
d. 2- (2-flúor-3-hidroxifenil)-6-metil-5-fenil-3- (2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
2- [2-flúor-3-(metilóxi)fenil]-6-metil-5-fenil-3- (2 -feniletil)-4(3H)-pirimidinona (0,81 g, 1,94 mmol) em diclorometano foi esfriada até 0°C. BBr3 (9,71 mmol) foi a seguir adicionado e a mistura reacional foi aquecida até TA e agitada por 12 h. A mistura reacional foi diluída com diclorometano e NaHCC>3 aquoso foi, a seguir, adicionado. A camada orgânica foi separada e lavada com H2O, salmoura e seca em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada por HPLC de fase reversa (ACN/H20; TFA 0,1%) para produzir o produto puro (0,64 g) com 89% de rendimento. EM (m/z): 400,8 [M+H]+.
Exemplo 66
Preparação de 2-(2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2- feniletil)-5-(3-tienil)-A (3H)-pirimidinona <formula>formula see original document page 151</formula>
Numa solução de 5-iodo-6-metil-3-(2-feniletil)-2- {2-[(fenilraetil)óxi]fenil}-4(3H)-pirimidinona (0,20 g, 0,38 mmols) do Exemplo 21 em dioxano (5 mL) foi adicionado ácido tiofeno-3-borônico (0,098 g, 0,76 mmols), 0,5 mL de etanol e 0,5 mL de carbonato de sódio aquoso (0,081 g, 0,76 mmols) num frasco reacional de microondas. Depois de 10 min de desoxigenação, tetraquis(trifenilfosfino)paládio (0,044 g, 0,04 mmols) foi adicionado. A mistura no frasco fechado foi irradiada até 150°C por 700 s. A mistura reacional foi filtrada através de filtro de seringa (Acrodisc CR25mm com 0,2 Dm de membrana PTFE). O frasco e o filtro foram lavados com acetato de etila. As camadas de acetato de etila foram combinadas com o filtrado e lavadas com salmoura, separadas, secas em sulfato de sódio, filtradas, concentradas in vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (0 a 40% de acetato de etila/hexano) para produzir 6-metil-3-(2- feniletil)—2—{2—[(fenilmetil)óxi]fenil}-5-(3-tienil)-4(3H) - pirimidinona (0,17 g, 93%). 6-metil-3-(2-feniletil)-2-{2- [(fenilmetil)óxi]fenil}-5-(3-tienil)-4(3H)-pirimidinona foi desbenzilada usando paládio em carbono ativado sob atmosfera de nitrogênio de um dia para o outro para fornecer o composto titulo. EM (m/z): 389,4 [M+H]+.
O composto titulo foi preparado de acordo com os procedimentos esboçados no Exemplo 66, exceto pela substituição de ácido 3-furanoborônico por ácido tiofeno-3- borônico. EM (m/z): 373,0 [M+H]+.
Exemplo 68
Preparação de 5-(4-bifenilil-2-(2-hidroxifenil)-6- metil-3-(2-feniletil-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 152</formula>
O composto titulo foi preparado de acordo com os procedimentos esboçados no Exemplo 66, exceto pela subs- tituição do ácido 4-bifenilborônico pelo ácido tiofeno-3- borônico. EM (m/z): 459,2 [M+H]+.
Exemplo 67
Preparação de 5- (3-furanil)-2-(2-hidroxifenil)-6- metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona Exemplo 69
Preparação de 5-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(2- hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 153</formula>
0 composto título foi preparado de acordo com os procedimentos esboçados no Exemplo 66, exceto pela subs- tituição do ácido 3,4-metilenodioxifenilborônico pelo ácido tiofeno-3-borônico: EM (m/z): 427,2 [M+H]+.
Exemplo 70
Preparação de 5-(2-fluorfenil)-2-(2-hidroxifenil)- 6-metil-3-(2-feniletil-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 153</formula>
O composto titulo foi preparado de acordo com os procedimentos esboçados no Exemplo 66, exceto pela subs- tituição do ácido 2-fluorfenilborônico pelo ácido tiofeno-3- borônico. EM (m/z): 401,2 [M+H]+.
Exemplo 71
Preparação de 2-(2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2- feniletil)-5-[4-(trifluormetil)fenil]-4(3H)-pirimidinona <formula>formula see original document page 154</formula>
O composto título foi preparado de acordo com os procedimentos do Exemplo 66, exceto pela substituição de 5- bromo-6-metil-3-(2-feniletil)—2—{2—[(fenilmetil)óxi]fenil}- 4 (3H)-pirimidinona (exemplo 20) por 5-iodo-6-metil-3-(2- feniletil)—2—{2—[(fenilmetil)óxi]fenil}-4(3H)-pirimidinona e ácido 4-trifluormetilbenzenoborônico por ácido tiofeno-3- borônico e forneceu o composto título: EM (m/z): 451,2 [M+H]+.
Exemplo 72
Preparação de 5-(3-fluorfenil)-2-(2-hidroxifenil)- 6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 154</formula>
O composto título foi preparado de acordo com os Procedimentos do Exemplo 66, exceto pela substituição de 5- bromo-6-metil-3-(2-feniletil) -2-{2-[(fenilmetil)óxi]fenil}-4 (3Η)-pirimidinona (exemplo 20) por 5-iodo-6-metil-3-(2- feniletil) —2— {2— [ (fenilmetil) óxi] fenil}-4 (3H) -pirimidinona e ácido 3-fluorfenilborônico por ácido tiofeno-3-borônico: EM (m/z): 401,2 [M+H]+.
Exemplo 7 3
Preparação de 5-(2, 4-difluorfenil)-2-(2- hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 155</formula>
O composto titulo foi preparado de acordo com os procedimentos do Exemplo 66, exceto pela substituição de 5- bromo-6-metil-3-(2-feniletil)-2-{2-[(fenilmetil)óxi]fenil}- 4(3H)-pirimidinona (exemplo 20) por 5-iodo-6-metil-3-(2- feniletil)-2-{2-[(fenilmetil)óxi]fenil}-4(3H)-pirimidinona e ácido 2,4-difluorfenilborônico pelo ácido tiofeno-3- borônico: EM (m/z): 419,2 [M+H]+.
Exemplo 74
Preparação de 5-[4-(dimetilamino)fenil]-2-(3- flúor-2-hidroxifenil) -6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)- pirimidinona
<formula>formula see original document page 155</formula> Numa solução de 5-bromo-2-{3-flúor-2-[(fenilmetil) óxi] fenil} -6-metil-3 - (2-feniletil)-4 (3H) -pirimidinona (0,20 g, 0,41 ramols) do Exemplo 11 em dioxano (5 mL) foi adicionado ácido 4-(N,N-dimetilamino)fenilborônico (0,134 g, 0,81 mmols), 0,5 mL de etanol e 0,5 mL de carbonato de sódio aquoso (0,089 g, 0,81 mmols) num frasco reacional de microondas. Depois de 10 min de desoxigenação, tetraquis (trifenilfosfino)paládio (0,070 g, 0,06 mmols) foi adicionado. A mistura num frasco fechado foi irradiada até 150°C por 2400 segundos. A mistura reacional foi filtrada através de um filtro de seringa (Acrodisc CR25mm com 0,2 Dm de membrana PTFE.). 0 frasco e o filtro foram lavados com acetato de etila. EtOAc combinado com o filtrado foram lavados com salmoura, separados, secos em sulfato de sódio. Filtrados, concentrados in vácuo e o residuo foi purificado por cromatografia flash (0 a 40% de acetato de etila/hexano) para produzir o composto titulo (0,13 g, 72%). EM (m/z): 444,2 [M+H].
Exemplo 7 5
Preparação de 5-[4-(etilóxi)fenil]-2-(3-flúor-2- hidroxifenil -6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 156</formula>
O composto titulo foi preparado de acordo com os procedimentos esboçados no Exemplo 74, exceto pela subs- tituição do ácido 4-etoxifenilborônico pelo ácido 4-(N,N- dimetilamino)fenilborônico: EM (m/z): 445,4 [M+H]+.
Exemplo 76
Preparação de 5-(l-benzotien-3-il)-2-(3-flúor-2- hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
O composto titulo foi preparado de acordo com os procedimentos esboçados no Exemplo 74, exceto pela subs- tituição do ácido tianafteno-3-borônico pelo ácido 4-(N,N- dimetilamino)fenilborônico. EM (m/z): 457,2 [M+H]+.
Exemplo 77
Preparação de 5-(l-benzotien-4-il)-2-(3-flúor-2- hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 157</formula>
O composto titulo foi preparado de acordo com os procedimentos esboçados no Exemplo 74, exceto pela substi- tuição de ácido tianafteno-4-borônico por 4-(N,N-dimeti- amino)fenilborônico: EM (m/z): 457,2 [M+H]+. Exemplo 78
Preparação de 2-[2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-A- metil-6-oxo-l-(2-feniletil)-1, 6-diidro-5- pirimidinil]benzonitrila
<formula>formula see original document page 158</formula>
0 composto título foi preparado de acordo com os procedimentos esboçados no Exemplo 74, exceto pela substi- tuição do ácido 2-cianofenilborônico pelo ácido 4-(N,N- dimetilamino)fenilborônico. EM (m/z): 426,2 [M+H]+.
Exemplo 79
Preparação de 4-[2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-4- metil-6-oxo-l-(2-feniletil)-1,6-diidro-5- pirimidinil]benzonitrila
<formula>formula see original document page 158</formula>
0 composto título foi preparado de acordo com os procedimentos esboçados no Exemplo 74, exceto pela substi- tuição do ácido 3-cianofenilborônico pelo ácido 4-(N,N- dimetilamino)fenilborônico. EM (m/z): 426,2 [M+H]+.
Exemplo 80 Preparação de 5-[2-(etilóxi)fenil-2-(3-flúor-2- hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil) -4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 159</formula>
O composto titulo foi preparado de acordo com os procedimentos esboçados no Exemplo 74, exceto pela substi- tuição do ácido 2-etoxifenilborônico pelo ácido 4-(N,N- dimetilamino) fenilborônico. EM (m/z): 445, 4,[M+H]+.
Exemplo 81
Preparação de 5-[ 3-(etilóxi)fenil]-2-(3-flúor-2- hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil) -4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 159</formula>
O composto titulo foi preparado de acordo com os procedimentos esboçados no Exemplo 74, exceto pela substi- tuição 'do ácido 3-etoxifenilborônico pelo ácido 4-(N,N- dimetilamino)fenilborônico. EM (m/z):445,4 [M+H]+.
Exemplo 82
Preparação de 5-(l-benzofuran-2-il)-2-(3-flúor-2- hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona <formula>formula see original document page 160</formula>
O composto título foi preparado de acordo com os procedimentos esboçados no Exemplo 74, exceto pela substi- tuição do ácido 2-benzofuranoborônico pelo ácido 4-(NfN- dimetilamino)fenilborônico. EM (m/z): 441,2 [M+H]+.
Exemplo 83
Preparação de 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil- 3- (2-feniletil)-5-(lH-pirrol-2-il) -4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 160</formula>
O composto título foi preparado de acordo com os procedimentos esboçados no Exemplo 74, exceto pela substi- tuição do ácido N-boc-pirrol-2-borônico pelo ácido 4-(NfN- dimetilamino)fenilborônico. EM (m/z): 390,2 [M+H]+.
Exemplo 84
Preparação de 2-(3-flúor-2-hidroxifenil-5-[3- (hidroximetil) fenil]-6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)- pirimidinona O composto título foi preparado de acordo com os
procedimentos esboçados no Exemplo 74, exceto pela substi- tuição do ácido [3-(hidroximetil)fenil]borônico pelo ácido 4-(N,N-dimetilamino)fenilborônico. EM (m/z): 431,2 [M+H]+.
Exemplo 85
Preparação de 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil- 5-[3-(metilsulfonil)fenil] -3-(2-feniletil)-4(3H)- pirimidinona
<formula>formula see original document page 161</formula>
O composto título foi preparado de acordo com os procedimentos esboçados no Exemplo 74, exceto pela substi- tuição do ácido 3-metanossulfonilfenilborônico pelo ácido 4- (N,N-dimetilamino)fenilborônico. EM (m/z): 479,2 [M+H]+.
Exemplo 86
Preparação de 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil- 3-(2-feniletil)-5-[3-(trifluormetil)fenil]-4 (3H)- pirimidinona <formula>formula see original document page 162</formula>
O composto titulo foi preparado de acordo com os procedimentos esboçados no Exemplo 74, exceto pela substi- tuição do ácido 3-trifluormetilfenilborônico pelo ácido A- (N,N-dimetilamino)fenilborônico. EM (m/z): 469,2 [M+H]+.
Exemplo 87 Preparação de 5-(3,4-difluorfenil)-2-(3-flúor-2- hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil)-A(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 162</formula>
O composto titulo foi preparado de acordo com os procedimentos esboçados no Exemplo 74, exceto pela substi- tuição do ácido 3,4-difluorfenilborônico pelo ácido 4-(N,N- dimetilamino)fenilborônico. EM (m/z): 437,2 [M+H]+.
Exemplo 88
Preparação de 5-[A-(1,1-dimetiletil)fenil]-2-(3- flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil)-A (3H)- <formula>formula see original document page 163</formula>
O composto título foi preparado de acordo com os procedimentos esboçados no Exemplo 74, exceto pela substi- tuição do ácido 4-t-butilfenilborônico pelo ácido 4-(NfN- dimetilamino)fenilborônico. EM (m/z): 457,2 [M+H]+.
Exemplo 89
Preparação do 5-(5-acetil-2-tienil)-2-(3-flúor-2- hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona pirimidinona
<formula>formula see original document page 163</formula>
O composto título foi preparado de acordo com os procedimentos esboçados no Exemplo 74, exceto pela substi- tuição do ácido 5-acetiltiofeno-2-borônico pelo ácido 4- (Ν,Ν-dimetilamino)fenilborônico. EM (m/z): 449,2 [M+H]+.
Exemplo 90
Preparação de 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil- 3-(2-feniletil)5-{3-[(trifluormetil)óxi]fenil}-4(3H)- pirimidinona <formula>formula see original document page 164</formula>
O composto título foi preparado de acordo com os procedimentos esboçados no Exemplo 74, exceto pela substi- tuição do ácido 4-(trifluormetóxi)benzenoborônico pelo ácido 4-(N,N-dimetilamino)fenilborônico. EM (m/z): 485,2 [M+H]+.
Exemplo 91
Preparação de 5-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-2- (3-flúor-2-hidroxifenil)6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)- pirimidinona
<formula>formula see original document page 164</formula>
O composto título foi preparado de acordo com os procedimentos esboçados no Exemplo 74, exceto pela substi- tuição do ácido N,N-dimetilaminometilfenil-3-borônico pinacol pelo ácido 4-(N,N-dimetilamino)fenilborônico. EM (m/z): 458,2 [M+H]+.
Exemplo 92
Preparação de 3-[2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-A- metil-6-oxo-1-(2-feniletil)-1, 6-diidro-5-pirimidinil]-N,N- dimetilbenzamida <formula>formula see original document page 165</formula>
O composto título foi preparado de acordo com os procedimentos esboçados no Exemplo 74, exceto pela substi- tuição do ácido 3-(dimetilcarbamoil)fenilborônico pelo ácido 4-(N,N-dimetilamino)fenilborônico. EM (m/z): 472,2 [M+H]+.
Exemplo 93
Preparação de 5-(4,5-dimetil-2-tienil)-2-(3-flúor- 2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 165</formula>
0 composto título foi preparado de acordo com os procedimentos esboçados no Exemplo 74, exceto pela substi- tuição de (4,5-dimetil-2-tienil)borinato de etila pelo ácido 4-(N,N-dimetilamino)fenilborônico. EM (m/z): 435,2 [M+H]+.
Exemplo 94
Preparação de 5-[2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-4- metil-6-oxo-l-(2-feniletil)-1,6-diidro-5-pirimidinil]-2- tiofenocarbonitrila <formula>formula see original document page 166</formula>
O composto título foi preparado de acordo com os procedimentos esboçados no Exemplo 74, exceto pela substi- tuição do ácido 5-cianotiofeno-2-borônico pelo ácido 4-(N,N- dimetilamino) fenilborônico e de bis-(tri-t-butilfosfino) paládio por tetraquis(trifenilfosfino)paládio. A irradiação por microondas a 150°C por 2400 segundos produziu o composto desejado. A desbenzilação usando ácido bromídrico em ácido acético, conforme anteriormente detalhado, produziu o composto título: EM (m/z): 432,2 [M+H]+.
Exemplo 95
Preparação de 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil- 5-(l-metil-lH-pirrol-2-il)-3-(2-feniletil)-4 (3H)- pirimidinona
<formula>formula see original document page 166</formula> a. 2-{3-flúor-2-[(fenilmetil)óxi]fenil}-6-metil- 3- (2-feniletil)-5-(1H-pirrol-2-il)-4 (3H -pirimidinona
Numa solução de 5-bromo-2-{3-flúor-2-[(fenil- metil) óxi] fenil}-6-metil-3- (2-feniletil) -4 (3H) -pirimidinona (0,60 g, 1,2 mmols) do Exemplo 11 em dioxano foi adicionado ácido N-Boc-pirrol-2-borônico (0,51 g, 2,4 mmols), 0,5 mL de etanol e 0,5 mL de carbonato de sódio aquoso (0,26 g, 2,4 mmols) num frasco reacional de microondas. Depois de 10 min de desoxigenação, tetraquis(trifenilfosfino)paládio (0,14 g, 0,12 mmols) foi adicionado. A mistura num recipiente fechado foi irradiada até 150°C por 700 segundos. A mistura reacional foi filtrada através de um filtro de seringa (Acrodisc CR25mm com 0,2 Dm de membrana PTFE). O recipiente e o filtro foram lavados com acetato de etila. EtOAc combi- nado com o filtrado foram lavados com salmoura, separados, secos em sulfato de sódio. Filtrados, concentrados in vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash para produzir o composto título (0,285 g).
b. 2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5-(1-metil -1H-pirrol-2-il)-3-(2-feniletil) -4(3H)-pirimidinona
Em 2-{3-flúor-2-[(fenilmetil)óxi]fenil}-6-metil-3- (2-feniletil)-5-(1H-pirrol-2-il)-4(3H)-pirimidinona (0,29 g, 0,59 mmols) em DMF foram adicionados carbonato de césio (0,39 g, 1,2 mmols) e iodeto de metila (0,17 g, 1,2 mmols). A reação foi interrompida com água e diluída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi separada, lavada com salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada, concentrada in vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (0 a 40% de acetato de etila/hexano) para fornecer 0,19 g (47%) de rendimento de 2-{3-flúor-2- [(fenilmetil)óxi]fenil}-6- metil-5- (l-metil-lH-pirrol-2-il) -3- (2-feniletil) -4 (3H) -piri- midinona. A hidrogenólise catalitica produziu o composto titulo. EM (m/z): 404,2 [M+H]+.
Exemplo 96
Preparação de 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil- 5- (l-metil-lH-indol-2-il) -3- (2-f eniletil) -4 (3H) -pirimidinona
<formula>formula see original document page 168</formula>
O composto titulo foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 95, exceto pela substituição do ácido N-Boc-indol-2-borônico pelo ácido 4-(N,N-dimetila- mino)fenilborônico: EM (m/z): 454,0 [M+H]+.
Exemplo 97
Preparação de 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil- 3-(2-feniletil)-5-(l,3-tiazol-2-il)-4(3H)-pirimidinona <formula>formula see original document page 169</formula>
Numa solução de 5-bromo-2-{3-flúor-2-[(fenil- raetil) óxi] fenil}-6-metil-3- (2-feniletil) -4 (3H) -pirimidinona (0,20 g, 0,41 mmols) do Exemplo 11 em dioxano (5 mL) foi adicionado fluoreto de césio (0,154 g, 1 mmol). Depois de 10 min de desoxigenação, bis(tri-t- fosfino)paládio (0,021 g, 0,04 mmols) e 2-(tributilestananil)tiazol foram adicionados.
A mistura no recipiente fechado foi aquecida até 120°C de um dia para o outro. A mistura reacional foi filtrada em celite e diluída com acetato de etila. O filtrado foi lavado com fluoreto de potássio 10% p/v, separado, seco em sulfato de sódio, filtrado, concentrado in vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (0 a 40% de acetato de etila/hexano) pra produzir 0,16 g com 79% de rendimento.
A hidrogenólise catalítica seguida por HPLC de fase reversa produziu o composto título (0,095 g, 72%): EM (m/z): 408,2 [M+H]+.
Exemplo 98
Preparação de 2-(2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2- feniletil)-5-(3-piridinil)-4(3H)-pirimidinona <formula>formula see original document page 170</formula> Numa solução de 5-cloro-6-metil-2-[2-(metilóxi)
fenil]-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona do Exemplo 26 (0,15 g, 0,42 mmols) em 10 mL de dioxano foi adicionado Pd(t-Bu3P)2 (0,022 g, 0,04 mmols), ácido 3-piridinilborônico 5 (0,05 g, 0,47 mmols) e Cs2CO3 (0,17 g, 0,51 mmols). A reação foi degaseifiçada por 10 min e, a seguir, aquecida a 90°C por 12 h. A mistura reacional foi esfriada até a temperatura ambiente, concentrada e o produto bruto foi cromatografado em coluna de silica gel flash usando 30% de EtOAc/hexanos 10 para produzir 6-metil-2-[2-(metilóxi)fenil]-3-(2-feniletil)- 5-(3-piridinil)-4(3H)-pirimidinona: EM (ES) m/e 398 [M+H]+. A desproteção subseqüente com BBr3, conforme anteriormente descrito, produziu o composto titulo: EM (ES) m/e 384 [M+H]
15 Exemplo 99
Preparação de 2-(2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2- feniletil)-5-(2-pirazinil)-4(3H)-pirimidinona
a . 5-cloro-2-(2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2-fe- niletil) -4(3H)-pirimidinona
o
dioxano, SO0C 2-tributilestanilpirazina
(ABUaF)aPd, CsF 5-cloro-6-metil-2-[2-(metilóxi)fenil]-3-(2-fenile- til)-4(3H)-pirimidinona (0,23 g, 0,65 mmol) do Exemplo 26 em diclorometano foi esfriado até 0°C. BBr3 1 M em diclorometano (0,8 mL) foi, a seguir, adicionado e a mistura reacional foi deixada agitar nessa temperatura até todo o material de partida ser consumido. No completamento, a mistura reacional foi diluída com diclorometano e NaHCC>3 aq. foi, a seguir, adicionado. A camada orgânica foi separada e lavada com H2O, salmoura e seca em Na2SO4. Depois da filtração, a mistura reacional foi concentrada e purificada por cromatograf ia em sílica gel (40% de acetato de etila/hexano) para produzir o composto puro (0,10 g) com 45% de rendimento.
b. 2- (2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil)-5- (2-pirazinil)-4(3H)-pirimidinona
Numa solução de 5-cloro-2-(2-hidroxifenil)-6- metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona (0,17 g, 0,50 mmol) em dioxano sob atmosfera de argônio foi adicionado Pd(tBu3P)2 (0,015 g, 0, 029 mmol) e CsF (0,167 g, 0,0011 mol), a seguir degaseifiçada por 10 minutos. 2-tribu- tilestanilpirazina (0,406 g, 0,0011 mol) foi, a seguir, adicionada e a reação foi aquecida por 16 h. A reação foi filtrada através de um bloco de sílica gel e concentrada. O produto bruto foi purificado por CCF prep. Para produzir o produto desejado. EM (ES) m/e 385 [M+H]+.
Exemplo 100
Preparação de 6-metil-2-[2-(metilóxi)fenil]-3-(2- feniletil)-5-(2-tienil)-4(3H)- pirimidinona <formula>formula see original document page 172</formula>
Numa solução de 5-cloro-6-metil-2-[2-(metilóxi) fenil]-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona (0,32 g, 0,0,903 mmol) do Exemplo 26 em dioxano sob atmosfera de argônio foi adicionado Pd(tBu3P)2 (0, 028 g, 0, 054 mmol) e CsF (0,3 g, 1,98 mmol), a seguir degaseifiçado por 10 minutos. 2- tributilestaniltiofeno (0,32 mL, 0,99 mmol) foi a seguir adicionado e a reação foi aquecida por 16 h. A reação foi filtrada através de um bloco de silica gel e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash usando 20% de EtOAc/hexanos para produzir o produto (0,2 g) com 54% de rendimento. EM (ES) m/e 403 [M+H]+.
Exemplo 101
Preparação de 2-(2-hidroxifenil)-6-metil-5-fenil- 3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 172</formula>
O composto titulo foi preparado seguindo o procedimento geral esboçado no Exemplo 99, exceto pela subs- tituição de tributilfenilestanho por 2-tributilestaniltio- feno. EM (ES) m/e 383 [M+H]+. Exemplo 102
Preparação de 5-(4-fluorfenil)-2-(2-hidroxifenil)- 6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 173</formula>
0 composto título foi preparado seguindo o proce- dimento geral esboçado no Exemplo 99, exceto pela substi- tuição de 5-cloro-2-(2-metoxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil)- 4-(3H)-pirimidinona por 5-cloro-2-(2-hidroxifenil)-6-metil- 3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona e 4-flúor-(tributilesta- nil)-benzeno por 2-tributilestanilpirazina. A subseqüente desproteção usando BBr3 conforme anteriormente detalhado produziu o composto final. EM (ES) m/e 401 [M+H]+.
Exemplo 103
Preparação de 2-(2-hidroxifenil)-6-metil-5-(3- metilfenil)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 173</formula>
O composto título foi preparado seguindo o proce- dimento geral esboçado no Exemplo 99, exceto pela substi- tuição de 5-cloro-2-(2-metoxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil)- 4-(3H)-pirimidinona por 5-cloro-2-(2-hidroxifenil)-6-metil- 3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona e 3-metil-(tributilesta- nil)-benzeno por 2-tributilestanilpirazina. A subseqüente desproteção usando BBr3 conforme anteriormente detalhado produziu o composto final. EM (ES) m/e 396 [M+H]+.
Exemplo 104
Preparação de 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil- 5- (1-metil-1H-indol-5-il)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
O composto titulo foi preparado seguindo o proce- dimento geral esboçado no Exemplo 13, exceto pela substi- tuição do ácido N-metilindol-5-borônico pelo ácido quinolino-6-borônico. EM (ES) m/e 454 [M+H]+.
Exemplo 105
Preparação de 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil- 3- (2-feniletil)-5-{4-[(trifluormetil)óxi]fenil}-4(3H)- pirimidinona
O composto titulo foi preparado seguindo o proce- dimento geral esboçado no Exemplo 13, exceto pela substi- tuição do ácido 4-(trifluormetóxi)benzenoborônico pelo ácido quinolino-6-borônico. EM (ES) m/e 485 [M+H]+. Exemplo 106
Preparação de 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil- 5-{4-[ (1-metiletil)óxi]fenil}-3-(2-feniletil)-4(3H)- pirimidinona
<formula>formula see original document page 175</formula>
O composto título foi preparado seguindo o proce- dimento geral esboçado no Exemplo 13, exceto pela substi- tuição do ácido 4-isopropoxifenilborônico pelo ácido quinolino-6-borônico. EM (ES) m/e 459 [M+H]+.
Exemplo 107
Preparação de 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil- 3- (2-feniletil)-5-(6-quinolinil)-4(3H)-pirimidona
<formula>formula see original document page 175</formula>
O composto título foi preparado seguindo o proce- dimento geral esboçado no Exemplo 13, exceto pela substi- tuição da 5-bromo-6-metil-3-(2-feniletil)—2—{2—[(fenilmetil) óxi]fenil}-4(3H)-pirimidinona do Exemplo 20 por 5-bromo-2- {3-flúor-2-[(fenilmetil)óxi]fenil}-6-metil-3-(2-feniletil)- 4(3H)-pirimidinona. A subseqüente desproteção usando BBr3 como anteriormente detalhado produziu o composto final. EM (ES) m/e 434 [M+H]+. Exemplo 108
Preparação de 5-(2,3-diidro-l, 4-benzodioxin-6-il)- 2-(2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)- pirimidinona
<formula>formula see original document page 176</formula>
O composto titulo foi preparado seguindo o proce- dimento geral esboçado no Exemplo 13, exceto pela substi- tuição da 5-bromo-6-metil-3-(2-feniletil)-2-{2-[(fenilmetil) óxi]fenil}-4(3H)-pirimidinona do Exemplo 20 por 5-bromo-2- {3-flúor-2-[(fenilmetil)óxi]fenil}-6-metil-3-(2-feniletil)- 4(3H)-pirimidinona e ácido 1,4-benzodioxano-6-borônico por ácido quinolino-6-borônico. A subseqüente desproteção usando a hidrogenólise catalitica conforme anteriormente detalhado produziu o composto final. EM (ES) m/e 441 [M+H]+.
Exemplo 109
Preparação de 5-(5-cloro-3-metil-l-benzotien-2-il)- 2-(3-flúor -2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)- pirimidinona
<formula>formula see original document page 176</formula> a . 5-(5-cloro-3-metil-l-benzotien-2-il)—2 — {3 — flúor-2-[(fenilmetil)óxi]fenil}-6-metil-3-(2-feniletil)-4 (3H)-pirimidinona
Uma solução de 5-bromo-2-{3-flúor-2-[(fenilmetil) óxi]fenil}-6-metil-3-(2-feniletil) -4(3H)-pirimidinona (0,3 g, 0,61 mmol) do Exemplo 11, 2-bromo-5-cloro-3-metil-l- benzotiofeno (0,16 g, 0,61 mmol), hexametildiestanano (0,13 mL, 0,61 mmol), Pd(PPh3)4 (0, 070 g, 0,061 mmol) em 10 mL de dioxano foi degaseifiçada por 10 minutos e, a seguir, aquecida a 90°C por 16 h. A mistura reacional foi concentrada, diluída com diclorometano, filtrada em Celite e concentrada. O produto bruto foi purificado em coluna de sílica gel flash e eluído com hexano/EtOAc (7:3) para produzir o produto (0,2 g) com rendimento de 55%. EM (ES) m/e 594 [M+H]+.
b. 5- ( 5-cloro-3-metil-1-benzotien-2-il)-2-(3- flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimi- dinona
5- (5-cloro-3-metil-1-benzotien-2-il)-2-{3-flúor-2- [(fenilmetil)óxi]fenil}-6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-piri- midinona (0,1 g, 0,168 mmol) foi ressuspenso em ácido acético glacial. A isso foi adicionado Pd/C 10% (0,02 g) . Essa mistura foi colocada sob atmosfera de hidrogênio em 48 psi e foi agitada por 16 h. A mistura reacional foi filtrada através de um leito de celite e concentrada. O resíduo bruto foi ressuspenso em diclorometano e lavado com NaHCO3 e salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2S04, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromato- grafia em silica gel (15% de acetato de etila/hexano) para produzir o produto desejado (0, 030 g) . EM (ES) m/e 505 [M+H] +.
Exemplo 110
Preparação de 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil- 5- [5- (1,3-oxazol-5-il)-2-tienil]-3-(2-feniletil)-4(3H)- pirimidinona
<formula>formula see original document page 178</formula>
a. 4-[5-(trimetilestananil)-2-tienil]-1,3-oxazol
5-(5-bromo-2-tienil)-1,3-oxazol (0,53 g, 2,30 mmol), hexametildiestanano (3,0 g, 9,2 mmol), Pd(PPh3)4 (0,40 g, 0,35 mmol) em 20 mL de tolueno foi degaseifiçada por 10 min e, a seguir, aquecida a 90°C por 16 h. A mistura reacional foi concentrada, diluída com diclorometano, o material sólido foi removido por filtração e reconcentrada.
O produto bruto foi purificado em coluna de silica gel flash e eluído com hexano/EtOAc (7:3) para produzir 0,2 g (28%) do composto título: EM (ES) m/e 314 [M+H]+.
b. 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5- [5- (1,3- oxazol-5-il)-2-tienil]-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
Uma solução de 5-bromo-2-{3-flúor-2-[(fenilmetil) óxi]fenil}-6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona do exemplo 11f (0,315 g, 0,64 mmols), 5-[5-(trimetilestananil)- 2-tienil]-1,3-oxazol (0,2 g, 0,64 mmols), Pd(tBu3P)2 (0,020 g, 0, 038 mmols) , CsF 0,21 g (1,41 mmols) em 20 mL de dioxano foi degaseifiçada por 10 min e aquecida a 90°C por 48 h. A mistura reacional foi concentrada em vácuo, diluída com diclorometano, filtrada, lavada com solução de KF 10%, seca(MgS04) e purificada em coluna de sílica gel flash para produzir 0,12 g, rendimento de 33% de 2-{3-flúor-2- [(fenilmetil)óxi]fenil}-6-metil-5-[5-(1, 3-oxazol-5-il)-2-tie- nil]-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona: EM (ES) m/e 564 [M+H]+. A hidrogenólise catalítica subseqüente forneceu o composto título. EM (ES) m/e 474 [M+H]+.
Exemplo 111
Preparação de 5-flúor-2-(2-hidroxifenil)-6-metil- 3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 179</formula>
O composto título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 26, exceto pela substituição de 2- flúor-3-oxobutanoato de etila por 2-cloro-3-oxobutanoato de etila e pela subseqüente desproteção usando o método BBr3: EM (ES) m/e 325 [M+H]+.
Exemplo 112
Preparação de 2-(2-hidroxifenil)-6-metil-5-(2- metilpropil)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona <formula>formula see original document page 180</formula>
O composto título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 26, exceto pela substituição de 2- acetil-4-metilpentanoato de etila por 2-cloro-3-oxobutanoato de etila e pela subseqüente desproteção usando o método BBr3: EM (ES) m/e 363 [M+H]+.
Exemplo 113
Preparação de 2-(2-hidroxifenil)-6-metil-5-(2- metil-2-propen-l-il)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 180</formula>
a. 2-acetil-4-metil-4-pentenoato de metila 3-bromo-2-metil-l-propeno (6,75 g, 0,05 mol) e carbonato de potássio (4,84 g, 0,035 mol) foram adicionados a uma solução agitada de acetoacetato de metila em ACN (500 mL) . A mistura heterogênea resultante foi agitada por 4 dias e o sólido foi removido por filtração. Et2O foi adicionado e lavado com H2O e salmoura. A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. 0 resíduo bruto foi puri- ficado por cromatografia flash (10% de EtOAc/hexanos) para produzir o produto (4,29 g) . 180
b. 2- (2-hidroxifenil)-6-metil-5-(2-metil-2-pro- pen-l-il)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
O composto titulo foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 26, exceto pela substituição de 2- 5 acetil-4-metil-4-pentenoato de metila por 2-cloro-3-oxobu- tanoato de etila e pela subseqüente desproteção usando o método BBr3: EM (ES) m/e 361 [M+H]+. Exemplo 114
Preparação de 5-(ciclobutilmetil)-6-metil-2-[2- 10 (metilóxi)fenil]-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 181</formula>
O composto titulo foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 26, exceto pela substituição do éster etilico do ácido 2-ciclobutilmetil-3-oxobutírico por 2-cloro-3-oxobutanoato de etila: EM (ES) m/e 389 [M+H]+.
Exemplo 115 Preparação de 5-(ciclobutilmetil)-2-(2- hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 181</formula> O composto título foi preparado na desproteção do Exemplo 114, usando BBr3 conforme anteriormente descrito: EM (ES) m/e 375 [M+H].
Exemplo 116
Preparação de 2-(2-hidroxifenil-6,6-dimetil-3-(2- feniletil)-4a,5,6,1,8, 8a-hexaidro-4(3H)-quinazolinona
<formula>formula see original document page 182</formula>
O composto título foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 26, exceto pela substituição de 5,5- dimetil-oxocicloexanocarboxilato de metila (sintetizado de acordo com o procedimento reportado em Can. J. Chem., 66 (9), 2345 a 2347, 1988) para o 2-cloro-3-oxobutanoato de etila e a subseqüente desproteção usando o método BBr3: EM (ES) m/e 375 [M+H]+.
Exemplo 117
Preparação de 5-(ciclopropilmetil)-2-(3-flúor-2- hidroxifenil-6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona <formula>formula see original document page 183</formula>
a. 2-(ciclopropilmetil)-3-oxobutanoato de etila
3-oxobutanoato de etila (4,0 g, 31 ramol) foi adicionado numa suspensão de NaOEt (4,9 g, 36,2 mmol) em 40 mL de EtOH absoluto. A temperatura reacional foi elevada até 50°C e agitada por 15 min, depois do que bromometil- ciclopropano (4,9 g, 36,2 mmol) foi adicionado a 90°C em 2 porções em 0,5 h e aquecido sob refluxo brando por 12 h. A reação foi concentrada em vácuo e o resíduo foi tratado com solução de NH4Cl saturada e extraído com éter. As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4), filtradas e concentradas para produzir 2-(ciclopropilmetil)-3-oxobuta- noato de etila (4,8 g) com 84% de rendimento.
b. 2-(ciclopropilmetil)-3-oxo-N-(2-feniletil)bu- tanamida
Uma solução de DMR (5 mL) de 2-ciclopropil-3- oxobutanoato de fenilmetila (4,8 g, 0,026 mol), fenetilamina (3,1 mL, 0, 024 mol) e etanol (0,5 mL) foi submetida à irradiação por microondas a 180°C por 1200 segundos. A mistura reacional foi purificada por cromatografia em coluna flash (30% de acetato de etila/hexanos) para produzir o produto desejado como um sólido branco com 30% de rendimento (2,0 g) .
c . 5- (ciclopropilmetil)-2-(3-flúor-2-hidroxife- nil)-6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
O composto titulo foi preparado seguindo o procedimento esboçado no Exemplo 11, passo d, exceto pela substituição de 2-(ciclopropilmetil)-3-oxo-N-(2-feniletil) butanamida por 3-oxo-N-(2-feniletil)butanamida. EM (ES) m/e 379 [M+H]
Exemplo 118
Preparação de 5-ciclopropil-2- (3-flúor-2- hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 184</formula>
a. Ciclopropilacetato de fenilmetila
Numa solução de ácido ciclopropilacético (5,0 g, 0,05 mols) em DMF (100 mL) foi adicionado K2CO3 (6,9 g, 0,05 mol) e brometo de benzila (5,95 mL, 0,05 mol). A reação foi agitada em TA de um dia para o outro. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e lavada com HCl diluído e salmoura. Seca em Na2SO^, filtrada e concentrada. 0 resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (Biotage) usando EtOAc/hexano (0 a 60%) para fornecer o produto (8,4 g) com 8 9% de rendimento.
b. 2-ciclopropil-3-oxobutanoato de fenilmetila
Numa solução de ciclopropilacetato de fenilmetila (0,6 g, 3,15 mmo1) em THF a -IQ0C foi adicionada solução 1 M de LiHMDSA (3,75 mL, 3,78 mmol). A reação foi agitada por 10 minutos, a seguir cloreto de acetila (0,27 mL, 3,78 mmol) foi adicionado e a agitação continuou por mais 1 h. A reação foi interrompida com NH4Cl saturado e éter dietilico foi adicionado. Essa mistura foi vertida em H2O, seguido pela separação da camada orgânica. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. 0 resíduo bruto foi purificado por um sistema de purificação de cromatografia em coluna flash usando EtOAc/hexano (0 a 60%) para fornecer o produto (0,4 g) com 55% de rendimento.
c. 2-ciclopropil-3-oxo-N-(2-feniletil)butanamida
Uma solução de DME (10 mL) de 2-ciclopropil-3- oxobutanoato de fenilmetila (1,6 g, 6,88 mmol), fenetilamina (0,8 g, 6,54 mmol) e etanol (0,5 mL) foi submetida à irradiação por microondas a 180°C por 1200 segundos. A mistura reacional foi purificada por cromatografia em coluna flash (30% de acetato de etila/hexanos) para produzir o produto desejado como um sólido branco com 38% de rendimento (0,64 g). EM (m/z): 246 (M+H).
d. 5-ciclopropil-2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-S- metil-3-(2-feniletil)-4(3H) -pirimidinona
O composto título foi preparado seguindo o procedimento esboçado no Exemplo 11, passo d, exceto pela substituição de 2-ciclopropil-3-oxo-N-(2-feniletil)butana- mida por 3-oxo-N-(2-feniletil) butanamida. EM (ES) m/e 365 [M+H]+.
Exemplo 119
Preparação de 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil- 5- (3-metilbutil)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 186</formula>
a. 2-acetil-5-metilexanoato de etila
Numa suspensão de NaOEt (2,5 g, 0, 037 mol) em 40 mL de EtOH seco foi adicionado 3-oxobutanoato de etila (4,0 g, 0,031 mol) de uma seringa e agitado por 15 minutos. A seguir a reação foi aquecida até o refluxo brando e o 1- bromo-3-metilbutano (4,4 mL, 0,037 mol) foi adicionado em porções por duas horas. 0 refluxo continuou por 16 h. No esfriamento, ela foi concentrada e diluída com uma mistura de Et2O e cloreto de amônio. A camada aquosa foi reextraída com EtOAc, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. 0 resíduo bruto foi purificado por EtOAc 10% em hexanos para produzir o produto limpo (4,18 g) com 67% de rendimento.
b. Ácido 2-acetil-5-metilexanóico Um frasco de fundo Redondo foi carregado com 2- acetil-5-metilexanoato de etila (4,18 g, 0,021 moles). A isso foi adicionada uma solução gelada de 41,5 mL de NaOH 0,5 Ν. A mistura reacional foi agitada nessa temperatura até o material de partida ser todo consumido. A mistura reacional foi extraída com éter dietílico e a camada aquosa foi acidificada por HCl 5% e extraída com diclorometano (x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) , filtradas e concentradas e tomadas diretamente no próximo passo.
c. 2-acetil-N-[2-(3-fluorfenil)etil]-5-metilexa- namida
Numa solução de ácido 2-acetil-5-metilexanóico (2,4 g, 0,014 mols) em DMF foi adicionada 3-fluorfe- netilamina (1,64 mL, 0,0126 mols), HBTU (5,49 g, 0,0145 mols) e TEA (2 mL, 1,15 moles) foram adicionados seqüencialmente e a reação foi agitada em TA. A mistura reacional foi concentrada, diluída com H2O e extraída com diclorometano. Os extratos foram lavados com HCl 1 N, seguido por solução de NaHCO3 5% e salmoura. As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) , filtradas e concentradas e purificadas por cromatografia em coluna flash (5% de MeOH/diclorometano) para produzir 0,73 g do produto.
d. (2Z)-3-amino-N-[2-(3-fluorfenil)etil]-2-(3- metilbutil)-2-butenamida
Uma solução de 2-acetil-N-[2-(3-fluorfenil)etil]- 5-metilexanamida (0,73 g, 0,00249 mols) em éter dietílico seco (100 mL) e THF (10 mL) a 0°C foi saturada com gás amônia por 3 h. AlCl3 (0,5 g) foi adicionado e a mistura foi deixada aquecer até a TA enquanto agitou de um dia para o outro. A suspensão resultante foi filtrada, e o filtrado foi concentrado para fornecer o produto (0,35 g).
e. 3-flúor-N-[(IZ)-2-({[2-(3-fluorfenil)etil]
amino}carbonil)-1,5-dimetil-l-exen-l-il]-2-hidroxibenzamida
Numa solução de ácido 3-flúor-2-hidroxibenzóico (0,21 g, 1,32 mmols) e (2Z)-3-amino-N-[2-(3-fluorfenil) etil]-2-(3-metilbutil)-2-butenamida (0,35 g, 1,2 mmols) em THF seco foi adicionado EDC (0,25 g, 1,32 mmols), HOBt (0,178 g, 1,32 mmols) e TEA (0,20 mL, 1,32 mmols) seqüencialmente. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. A reação foi diluída com EtOAc e lavada com HCl diluído, NaHCO3 5% e salmoura. A camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (5% de MeOH/DCM) para produzir o produto desejado (0,08 g) . EM (ES) m/e 431 [M+H]+.
f. 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5-(3-metil- butil)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
3-flúor-N-[(IZ)-2-({ [2-(3-fluorfenil)etil]amino} carbonil)-1,5-dimetil-l-hexen-l-il]-2-hidroxibenzamida (0, 08 g) foi ressuspenso em etanol (5 mL) e 5 mL de NaOH 25% foi adicionado e a mistura foi submetida a refluxo "de um dia para o outro. Depois de a reação ter esfriado até a TA, o pH é ajustado para ~1 com HCl 3 N e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO1J, filtradas e concentradas. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (5% de MeOH/DCM) seguido por CCF prep. (50% de EtOAc/hexanos) para produzir o produto desejado. EM (ES) m/e 413 [M+H]+.
Exemplo 120
Preparação de 5-(2-cicloexiletil)-2-(3-flúor-2- hidroxifenil) -6-metil-3- (2-feniletil) -4 (3H) -pirimidinona
A preparação do composto titulo seguiu os métodos descritos no Exemplo 119, exceto pela substituição de 1- bromo-3-metilbutano por bromoetilcicloexano e 3-fluor- fenetilamina por 2-fluorfenetilamina. EM (ES) m/e 453 [M+H]
Exemplo 121
Preparação de 5- (cicloexilmetil) -2- (2- hidroxifenil-6-metil-3-(2-feniletil) -4(3H)-pirimidinona
O composto titulo foi preparado seguindo os procedimentos gerais do Exemplo 119, exceto pela substi- tuição do ácido 2-(2-cicloexiletil)-3-oxobutanóico pelo ácido 2-acetil-5-metilexanóico e da fenetilamina pela 3- fluorfenetilamina no passo 119c e de ácido salicílico pelo ácido 3-flúor-2-hidroxibenzóico no passo 119d.: EM (ES) m/e 403[M+H]+. Exemplo 122
Preparação de 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil- 3-(2-feniletil)-5-(fenilmetil)-4(3H)pirimidinona <formula>formula see original document page 190</formula> O composto titulo foi preparado seguindo os proce- dimentos gerais do Exemplo 119, exceto pela substituição do brometo de benzila pelo l-bromo-3-metilbutano: EM (ES) m/e 433 [M+H]+.
Exemplo 123
Preparação de 5-amino-2-(2-hidroxifenil)-6-metil- 3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 190</formula> <formula>formula see original document page 191</formula>
a. 5-[(difenilmetilideno)amino]-6-metil-3-(2- feniletil)—2—{2—[(fenilmetil) óxi] fenil}-4 (3H) -pirimidinona
Numa solução de 5-bromo-6-metil-3-(2-feniletil)-2- {2-[(fenilmetil)óxi]fenil}-4(3H)-pirimidinona (2,74 g, 5,76 mmols) e 1,1 difenilmetanimina (1,25 g, 6,92 mmols) em 45 mL de tolueno foram degaseifiçados por 5 min/ a seguir Pd2(dba)3 (0,264 g, 0,283 mmols) e BINAP (0, 538 g, 0,864 mmols) foram adicionados e novamente degaseifiçados por 10 min, seguido por NaOtBu (0,775 g, 0,864 mmols) e aquecido por 12 h a 80°C. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e cromatografada em coluna de silica gel flash e eluida com hexano EtOAc fornecendo 3,2 g do composto titulo 79%): EM (ES) m/e 576 [M+H]+.
b. 5-amino-6-metil-3-(2-feniletil)—2—{2—[(fenil- metil) óxi]fenil}-4(3H)-pirimidinona
5-[(difenilmetilideno)amino]-6-metil-3-(2-fenile- til)-2-{2-[(fenilmetil)óxi]fenil}-4(3H)-pirimidinona] foi tratada com 3 mL de HCl 3 N em 20 mL de THF em TA por 12 h. A reação foi concentrada e triturada com éter. 0 sólido branco resultante foi removido por filtração, dissolvido em água e o pH foi ajustado para 13. A solução aquosa foi extraída com diclorometano, lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada para produzir 2 g do composto título (87%): EM (ES) m/e 412 [M+H]+.
c. 5-amino-2-(2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2- feniletil)-4(3H)-pirimidinona
O composto título foi preparado pela hidrogenólise catalítica da 5-amino-6-metil-3-(2-feniletil)—2—{2—[(fenil- metil)óxi]fenil}-4(3H)-pirimidinona conforme anteriormente descrito: EM (ES) m/e 322 [M+H]+.
Exemplo 124
Preparação de 2-(2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2- feniletil)-5-(1-piperidinil)-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 192</formula>
Numa solução de 5-amino-6-metil-3-(2-feniletil)-2- {2-[(fenilmetil)óxi]fenil}-4(3H)-pirimidinona (0,1 g, 0,24 mmols) do Exemplo 123b em 2,5 mL de acetonitrila oram adicionados 1,5-dibromopentano (0,033 mL, 0,24 mmols) e K2CO3 (0, 084 g, 6,1 mmols). A reação foi aquecida até o refluxo de um dia para o outro. CLEM apresentou uma pequena quantidade de produto. A quantidade adicional de 1,5- dibromopentano (0,066, 0,48 mmols) foi adicionada e a reação continuou por 48 h. No esfriamento, a mistura reacional foi diluída com EtOAc e lavada com HCl IN. A camada orgânica foi separada e purificada por Biotage (O a 50% de acetato de etila/hexano) para produzir a amida pura (0,05 g) com 43% de rendimento. A subseqüente desbenzilação forneceu o composto titulo. EM (m/z): 390,2 [M+H]+.
Exemplo 125
Preparação de 5-(dimetilamino)-2-(2-hidroxifenil)- 6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 193</formula>
Numa solução de 5-amino-6-metil-3-(2-feniletil)-2- {2-[ (fenilmetil)óxi]fenil}-4(3H)-pirimidinona do Exemplo 123 (0,1 g, 0,243 mmols), iodometano (1 mL) e K2CO3 (1,0 g) em acetona agitada em TA por 12 h. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e redissolvida em DME, lavada com água, seca (MgSO4), filtrada e concentrada para produzir 0,1 g do produto com 90% de rendimento: EM (ES) m/e 440 [M+H] + . A subseqüente desproteção através de BBr3 conforme anterior- mente descrito forneceu o produto desejado: EM (ES) m/e 350 [M+H]+.
Exemplo 12 6
Preparação de N-[2-(2-hidroxifenil)-4-metil-6-oxo- 1-(2-feniletil)-1,6-diidro-5-pirimidinil]-2,2- dimetilpropanamida <formula>formula see original document page 194</formula>
Numa solução de 5-amino-6-metil-3-(2-feniletil)-2- {2-[(fenilmetil)óxi]fenil}-4(3H)-pirimidinona Exemplo 123b (0,2 g, 0,486 mmols) e cloreto de 2,2-dimetílpropanoila (0,072 g, 0,584 mmols), TEA (0,14 mL, 0,973 mmols) em diclorometano em TA e agitado por 12 h. A mistura reacional foi concentrada em vácuo, redissolvida em diclorometano e lavada com HCl 1 N, salmoura, seca (MgSO4) , filtrada e concentrada para fornecer 2,2-dimetil-N-(4-metil-6-oxo-l-(2- feniletil)—2—{2—[(fenilmetil)óxi]fenil}-l,6-diidro-5-pirimi- dinil) propanamida como .um óleo âmbar (0,2 g) com 83% de rendimento. EM (ES) m/e 496 [M+H]+. A subseqüente despro- teção por BBr3 conforme anteriormente descrito produziu o composto titulo: EM (ES) m/e 406 [M+H]+.
Exemplo 127
Preparação de N- (2-hidroxifenil)-4-metil-6-oxo-l- (2-feniletil)-1,6-diidro-5-pirimidinil]-2-metilpropanamida
<formula>formula see original document page 194</formula>
O composto titulo foi sintetizado de acordo com o procedimento do Exemplo 126, exceto pela substituição de cloreto de cloreto de 2-metilpropanoíIa por cloreto de 2,2- dimetilpropanoila: EM (ES) m/e 392 [M+H]+. Exemplo 128
Preparação de N-[2-(2-hidroxifenil)-4-metil-6-oxo- 1- (2-feniletil)-1,6-diidro-5-pirimidinil]-N,2- dimetilpropanamida
<formula>formula see original document page 195</formula>
Numa solução de 2,2-dimetil-N-(4-metil-6-oxo-l-(2- feniletil)—2 — {2—[(fenilmetil) óxi]fenil}-l,6-diidro-5-pirimi- dinil)propanamida do Exemplo 127 (0,2 g, 0,415 mmols), iodometano (0,12 mL, 1,2 mmols) e NaH 60% (0,031 g, 0,72 mmols) em 10 mL de DMF, agitada em TA por 12 h, concentrada em vácuo e diluída com água e extraída com DME. Os extratos foram lavados com salmoura, secos e concentrados. O produto bruto foi cromatografado em coluna de sílica gel flash e eluído com hexano/EtOAc (7:3) para fornecer 0,11 g, com 53% de rendimento: EM (ES) m/e 496 [M+H]+. O produto tencionado final foi preparado pela desproteção do BBr3 conforme anteriormente descrito: EM (ES) m/e 406 [M+H+] .
Exemplo 129
Preparação de 5-(dipropilamino)-2-(2- hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H-pirimidinona <formula>formula see original document page 196</formula>
Uma solução de 5-amino-6-metil-3-(2-feniletil)-2- {2-[(fenilmetil)óxi]fenil}-4(3H)-pirimidinona (0,15 g, 0,365 mmol) , brometo de vinila (0,132 g, 1,09 mmols) e K2CO3 (0,151 g, 1,09 mmols) em acetonitrila foi aquecida sob refluxo por 18 h. A mistura reacional foi concentrada em vácuo, diluída com água e extraída com diclorometano; os extratos foram lavados com salmoura, secos (MgSO4) , filtrados e concentrados para produzir a mistura de produtos mono e dialquilados. Produto bisalquilado: EM (ES) m/e 492 [M+H]+; produto monoalquilado: EM (ES) m/e 452 [M+H]+. 0,13 g da mistura acima foi hidrogenado sob pressão atmosférica em 10 mL de EtOH e 10 mg de Pd/C 10% por 18h. O produto bruto foi cromatografado em coluna de sílica gel flash e eluído com hexano/EtOAc (6:4) para fornecer 0,023 g do composto título: EM (ES) m/e 406 [M+H]+.
Exemplo 130
Preparação de 5-(dietilamino)-2-(2-hidroxifenil)- 6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 196</formula> Uma solução de 5-amino-6-metil-3-(2-feniletil)-2- {2-[ (fenilmetil)óxi]fenil}-4(3H)-pirimidinona (0,16 g, 0,389 mmmol), brometo de etila (0,212 g, 1,95 mmols) e Cs2CO3 (1,9 g, 5,85 mmols) em DMF foi agitada a 40°C por 18 h. A mistura reacional foi concentrada em vácuo, diluída com água e extraída com diclorometano; os extratos foram lavados com salmoura, secos (MgSO4) , filtrados e concentrados para fornecer uma mistura de produtos mono e dialquilados. Produto bis-alquilado: EM (ES) m/e 468 [M+H]+; produto monoalquilado: EM (ES) m/e 440 [M+H]+. A mistura acima foi hidrogenada sob pressão atmosférica conforme anteriormente detalhado para fornecer o produto desejado. EM (ES) m/e 378 [M+H]+. A mistura acima foi hidrogenada sob pressão atmosférica conforme anteriormente detalhado para fornecer o produto desejado. EM (ES) m/e 378 [M+H]+.
Exemplo 131
Preparação de 5-(etilamino)-2-(2-hidroxifenil)-6- metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 197</formula>
O composto título foi produzido como um subproduto do Exemplo 130 EM (ES) m/e 350 [M+H]+. Exemplo 132
Preparação de 2-(2-hidroxifenil)-5-(2- metilpropil)-3-(2-feniletil)-6-propil-4(3H)-pirimidinona <formula>formula see original document page 198</formula>
O composto titulo foi preparado de acordo com os procedimentos delineador no Exemplo 45, exceto pela substituição de 6-metil-2-(2-{[ (metilóxi)metil]óxi}fenil)-5- (2-metilpropil)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona do Exemplo 112 por 5-etil-2-(3-flúor-2-{ [(metilóxi)metil]óxijfenil)-3- [2-(2-fluorfenil)etil-6-metil-4(3H)-pirimidinona e iodo- etano por iodometano no passo 45e: EM (ES) m/e 391 [M+H]+.
Exemplo 133
Preparação de 6-etil-2-(2-hidroxifenil)-5-(2- metilpropil)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 198</formula>
O composto titulo foi preparado de acordo com os procedimentos esboçados no Exemplo 45, exceto pela substi- tuição de 6-metil-2-(2-{ [(metilóxi)metil]óxi}fenil)-5- (2- metilpropil)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona do Exemplo 112 por 5-etil-2-(3-flúor-2-{[(metilóxi)metil]óxi}fenil)-3- [2-(2-fluorfenil)etil]-6-metil-4(3H)-pirimidinona no passo 45e: EM (ES) m/e 377 [M+H]+.
Exemplo 134 Preparação de 6-butil-2-(2-hidroxifenil)-5-(2- metilpropil)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 199</formula>
0 composto título foi preparado de acordo com os procedimentos esboçados no Exemplo 45, exceto pela substi- tuição de 6-metil-2-(2-{[(metilóxi)metil]óxi}fenil)-5-(2- metilpropil)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona do Exemplo 112 por 5-etil-2-(3-flúor-2-{[(metilóxi)metil]óxi}fenil)-3- [2-(2-fluorfenil)etil]-6-metil-4(3H)-pirimidinona e iodo- propano por iodometano no passo 45e: EM (ES) m/e 405 [M+H]+.
Exemplo 135
Preparação de 2-(2-hidroxifenil)-5-(2- metilpropil)-3-(2-feniletil)-6-{2-[(fenilmetil)óxi]etil}- 4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 199</formula>
O composto título foi preparado de acordo com os procedimentos esboçados no Exemplo 45, exceto pela substi- tuição de 6-metil-2-(2-{[(metilóxi)metil]óxi}fenil)-5-(2- metilpropil)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona do Exemplo 112 por 5-etil-2-(3-flúor-2-{[(metilóxi)metil]óxi}fenil)-3- [2-(2-fluorfenil) etil]-6-metil-4 (3Η)-pirimidinona e éter clorometilf enilmetí Iico por iodometano nos passos 45e: EM (ES) m/e 483 [M+H]+.
Exemplo 136
Preparação_de_6- (2-hidroxietil) -2- (2- hidroxifenil) -5- (2-metilpropil) -3- (2-feniletil) -4 (3H) - pirimidinona
<formula>formula see original document page 200</formula>
a. [2-(2-hidroxifenil)-5-(2-metilpropil)-6-oxo- 1- (2-feniletil)-1,6-diidro-4-pirimidinil]acetato de metila
0 composto titulo foi preparado de acordo com os procedimentos esboçados no Exemplo 45, exceto pela substituição de 6-metil-2-(2-{[(metilóxi)metil]óxi}fenil)-5- (2-metilpropil)-3-(2-feniletil)-4(3H) -pirimidinona do Exemplo 112 por 5-etil-2-(3-flúor-2-{[(metilóxi)metil]óxi}fenil)-3- [2-(2-fluorfenil)etil]-6-metil-4(3H)-pirimidinona e cloro- formato de etila por iodometano, nos passos 45e: EM (ES) m/e 479 [M+H] +.
b. 6- (2-hidroxietil)-2-(2-{ [(metilóxi)metil]óxi} fenil)-5-(2-metilpropil)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona 0,2 g do produto bruto (0,419 mmols) em THF 10 mL e em TA foi tratado com 0,1 g (4,8 mmols) de LiBH4 e agitado por 18 h. A mistura reacional foi concentrada em vácuo, o resíduo sólido foi tratado com excesso de solução de HCl 1 N e extraído com diclorometano, seco (MgSO4) , filtrado e concentrado para produzir 0,2 g do produto bruto. EM (ES) m/e 437 [M+H]+.
c. 6-(2-hidroxietil)-2-(2-hidroxifenil)-5-(2-me- tilpropil)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
O produto bruto acima foi tratado com 5 mL de TFA em 10 mL de diclorometano e agitado em TA por 16 h. Concentrado em vácuo e tratado com solução de Na2CC>3 5% e extraído com diclorometano, seco (MgSO4) , filtrado e concen- trado para produzir o produto bruto, o qual foi purificado em coluna de sílica gel flash e eluído com hexano/EtOAc para produzir o produto puro (0,030 g). EM (ES) m/e 393 [M+H]+.
Exemplo 137
Preparação de 6-[2-(metilóxi)etil-5-(2-metil-l- propen-l-il)-3-(2-feniletil-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 201</formula> a. 5-bromo-6-[2-(metilóxi)etil]-3-(2-feniletil)- 2 —{2 —[ (fenilmetil)óxi]fenil}-4(3H)-pirimidinona
Numa solução a -78°C de 5-bromo-6-metil-3-(2- feniletil)-2-{2-[(fenilmetil) óxi]fenil}-4(3H)-pirimidinona (0,475 g, 0,001 mols) em THF foi adicionado LDA (0,0015 mols; preparado a partir de n-BuLi e diisopropilamina) em THF e a reação foi agitada por 1 h. MOMCl (0,12 mL, 0,0015 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada até o material de partida ser totalmente consumido. A reação foi interrom- pida por NH4Cl, extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (30% de EtOAc/hexano) para fornecer o produto (0,2 g) com 39% de rendimento.
b. 6-[2-(metilóxi)etil]-5-(2-metil-l-propen-l-il) -3-(2-feniletil)-2-{2-[(fenilmetil)óxi]fenil}-4(3H)-pirimi- dinona
Numa solução de 5-bromo-6-[2-(metilóxi)etil]-3-(2- feniletil)-2-{2-[(fenilmetil) óxi]fenil}-4(3H)-pirimidinona (0,2 g, 0,39 mmols) em dioxano (5 mL) foi adicionado ácido 2-metil-l-propen-l-ilborônico (0,077 g) dissolvido numa mistura de solventes de 0,5 mL de etanol e 0,5 mL de carbonato de sódio aquoso (0,19 g, 0,39 mmols) num recipien- te reacional de microondas. Essa mistura foi irradiada até 150°C por 1000 segundos. A mistura reacional foi filtrada através de um filtro de seringa (Acrodisc CR25mm com 0,2 Dm de membrana PTFE). 0 filtrado foi diluído com EtOAc e lavado com salmoura e a fase orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (30% de acetato de etila/ hexano) para produzir o produto desejado (0,20 g) com 40% de rendimento. A hidrogenólise catalítica forneceu o composto título. EM (ES) m/e 405 [M+H]+.
Exemplo 138
Preparação de 2-(2-hidroxifenil)-6-[2- (metilóxi)etil]-5-(2-metilpropil)-3-(2-feniletil)-4(3H)- pirimidinona
<formula>formula see original document page 203</formula>
O composto título foi um subproduto do passo de desproteção 137c no Exemplo 137: EM (ES) m/e 407 [M+H]+.
Exemplo 139
Preparação de 5- (dimetilamino) -2- (3-flúor-2- hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 203</formula> a. 5-amino-2-{3-flúor-2-[(fenilmetil)óxi]fenil}- 6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
O composto título foi preparado seguindo os métodos descritos no Exemplo 123, exceto pelo uso de 5- bromo-2- {3-f lúor-2 - [ (f enilmetil) óxi] fenil} -6-metil-3- (2-f e- niletil)-4(3H)-pirimidinona do Exemplo 11 no lugar de 5- bromo-2-{2-[(fenilmetil)óxi]fenil}-6-metil-3-(2-feniletil)- 4(3H)-pirimidinona.
b. 5-(dimetilamino)-2-(3-flúor-2-hidroxifenil)- 6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
O composto título foi preparado seguindo os métodos descritos para o Exemplo 125, exceto pelo uso de 5- amino-2-{3-flúor-2-[(fenilmetil)óxi]fenil}-6-metil-3- (2-fe- niletil) -4(3H)-pirimidinona no lugar de 5-amino-6-metil-3- (2-feniletil)-2-{2-[(fenilmetil) óxi] fenil}-4(3H)-pirimidino- na. EM (ES) m/e 368 [M+H]+.
Exemplo 140
Preparação_de_5- (dimetilamino) -2- (2-flúor-3- hidroxifenil)-6-metil-3-(2-fenilétil) -4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 204</formula> a. 2- [2-flúor-3-(metilóxi)fenil]-6-metil-3-(2- feniletil)-4(3H)-pirimidinona
A 3-oxo-N-(2-feniletil)butanamida (2,09 g, 0,01 mol) foi colocada num frasco de fundo redondo de 4 4 mL. A isso foi adicionado isopropóxido de titânio (). Enquanto a reação estava sob agitação, 2-flúor-3-(metilóxi)benzamida (2,58, 0,015 mol) foi adicionada, um condensador foi colocado e a reação foi aquecida até o refluxo (temperatura do banho de óleo = 150°C) . A reação ocorreu por 36 h e foi esfriada até a temperatura ambiente e diluída com diclorometano. HCl 3 N foi lentamente adicionado até todo o sólido que foi inicialmente formado ter se dissolvido. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi poste- riormente extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio e filtradas e concentradas. 0 sólido bruto foi triturado com Et2Ü. 0 sólido (1,5 g) foi filtrado e levado para o próximo passo sem purificação.
b. 5-bromo-2-[2-flúor-3-(metilóxi)fenil]-6-metil -3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
2-[2-flúor-3-(metilóxi)fenil]-6-metil-3-(2-fenile- til) -4 (3H) -pirimidinona (1,5 g, 4,44 mmol) foi ressuspenso em ácido acético glacial. A isso foi adicionado bromo (0,34 mL, 6,66 mmol) gota a gota por uma seringa. A reação foi agitada por 16 h. Acetato de etila foi adicionado e ácido acético foi lavado com bicarbonato de sódio saturado. A camada orgânica foi ainda lavada com solução saturada de hidrogenossulfito de sódio/metabissulfito de sódio e seco em sulfato de sódio. 0 sulfato de sódio foi removido por filtração e a camada orgânica foi concentrada. O produto bruto foi triturado com Et2O para obter o produto desejado.
c. 5-bromo-2-(2-flúor-3-hidroxifenil)-6-metil-3- (2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
5-bromo-2-[2-flúor-3-(metilóxi)fenil]-6-metil-3-(2 -feniletil)-4(3H)-pirimidinona (1,0 g, 0,0024 mol) e dissol- vido em DCM (15 mL) e esfriada até 0°C. A isso foi adicionado 12 mL de BBr3 1 M em DCM e agitado de um dia para o outro enquanto aquecido até a TA. A reação foi diluída com DCM e lavada com Na2CO3 e as camadas orgânicas foram secas (Na2SO4) , filtradas e concentradas para produzir o produto (0,9 g) com rendimento de 93% EM (ES) m/e 405 [M+H]+.
d. 5-bromo-2-{2-flúor-3-[(fenilmetil)óxi]fenil}- 6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona 5-bromo-2-(2-flúor-3-hidroxifenil)-6-metil-3-(2-fe- niletil)-4(3H)-pirimidínona (0,9 g, 0,00223 mols) foi dis- solvida em DMF seco (10 mL). A isso foi adicionado carbonato de potássio (0,463 g, 0,00335 mols) e brometo de benzila (0,4 mL, 0,0035 mols) seqüencialmente. A reação foi aquecida até 60°C e agitada por 16 h. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, filtrada e diluída com EtOAc. Isso foi lavado sucessivamente com HCl 5% e solução de cloreto de sódio saturado. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrada para produzir 1,0 grama do composto desejado. EM (ES) m/e 493 [M+H]+·
e . 5-[(difenilmetilideno)amino]-2-{2-flúor-3-[(fe- nilmetil)óxi]fenil}-6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidí- nona
Numa solução de 5-bromo-2-{2-flúor-3-[(fenil- metil)óxi]fenil}-6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidínona (1,0 g, 0,00203 mols) e 1,1-difenilmetanimina (0,41 mL, 0,00243 mols) em 10 mL de tolueno foram degaseifiçados por 5 min; a seguir Pd2(dba) 3 (0, 093 g, 0, 0001 mols) e BINAP (0,189 g, 0,000304 mols) foi adicionado e novamente degaseifiçada por 10 min, seguido por NaOtBu (0,273 g, 0,00283 mols) e aquecido por 12 h a 80°C. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e cromatografada em coluna de sílica gel flash e eluída com hexano/EtOAc fornecendo 0,3 g do composto título (25%): EM (ES) m/e 594 [M+H] +.
f. 5-amino-2-{2-flúor-3-[(fenilmetil)óxi]fenil}- 6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona 5-[(difenilmetilideno)amino]-2-flúor-3-[(fenilme- til)óxi]fenil}-6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona (0,3 g, 0, 000506 mol) foi tratada com 3 mL de HCl 3 N em 20 mL de THF em TA por 12 h. A reação foi concentrada e triturada com éter. O sólido branco resultante foi removido por filtração, dissolvido em água e o pH foi ajustado até 13. A solução aquosa foi extraída com diclorometano, lavada com salmoura, seca (MgSO4) , filtrada e concentrada para produzir 0,2 g do composto título (92%) .
g. 5-(dimetilamino)-2-{ 2-flúor-3-[(fenilmetil) óxi]fenil}-6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
A amina (0,2 g, 0,465 mmol) foi ressuspensa em acetona seca (5 mL) . A isso foi adicionado carbonato de potássio (0,128 g, 0,93 mmol) e iodeto de metila (0,2 mL, 0,00233 mol) seqüencialmente. A reação foi agitada de um dia para o outro e concentrada. A mistura bruta foi diluída com H2O e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram combinadas, secas (Na2SO4) e concentradas. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash usando 30% de EtOAc/hexanos para produzir o produto (0,1 g) com 47% de rendimento. A hidrogenólise catalítica, conforme anterior- mente descrito, forneceu o produto: EM (ES) m/e 368 [M+H]+.
Exemplo 141
Preparação de 6-metil-2,5-difenil-3-(2-feniletil)- 4 (3H)-pirimidinona <formula>formula see original document page 209</formula>
a. 6-metil-2-fenil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimi- dinona
O 3-oxo-N-(2-feniletil)butanamida (2 g, 0,0097 mol) do Exemplo 11 foi colocado num frasco de fundo redondo de 500 mL. A isso foi adicionado isopropóxido de titânio (37 mL, 0,13 mol). Durante a agitação da reação, benzamida (1,8 g, 0,0146 mol) foi adicionada, um condensador foi colocado e a reação foi aquecida até o refluxo (temperatura do banho de óleo = 150°C) . A reação ocorreu por 36 h e foi esfriada em temperatura ambiente e diluída com diclorometano. HCl 3 N foi lentamente adicionado até todo o sólido que foi inicialmente formado ter se dissolvido. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi ainda extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio e filtradas e concentradas. O sólido bruto foi triturado com Et2O. 0 sólido (2,1 g, 50%) foi filtrado e tomado no próximo passo sem purificação.
b. 5-bromo-6-metil-2-fenil-3-(2-feniletil)-4(3H) -pirimidinona
6-meti1-2-fenil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona (2,1 g, 0,0074 mol) foi ressuspensa em ácido acético glacial (29 mL) . A isso foi adicionado bromo (1,2 mL, 0, 0074 mol) gota a gota por uma seringa. A reação foi agitada por 16 h. Acetato de etila foi adicionado e ácido acético foi lavado com bicarbonato de sódio saturado. A camada orgânica foi ainda lavada com solução saturada de hidrogenossulfito de sódio/metabissulfito de sódio e seca em sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi removido por filtração e a camada orgânica foi concentrada. O produto bruto foi triturado com Et2O para obter o produto desejado (2 g) com 75% de rendimento.
c. 6-metil-2,5-difenil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pi- rimidinona
Numa solução de 5-bromo-6-metil-2-fenil-3-(2- feniletil)-4(3H)-pirimidinona (0,25 g, 0,68 mmol) em dioxano (6 mL) foi adicionado ácido fenilborônico (0,165 g, 0,0014 mol) dissolvido numa mistura de solvente de 0,5 mL de etanol e 0,5 mL de carbonato de sódio aquoso (0,09 g, 0,8 mmol) num recipiente reacional de microondas. Essa mistura foi irradiada até 150°C por 2400 segundos. A mistura reacional foi filtrada através de um filtro de seringa (Acrodisc CR25mm com 0,2 Dm de membrana PTFE) . O filtrado foi diluído com EtOAc e lavado com salmoura, separado, seco em sulfato de sódio, filtrado, concentrado in vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (30% de acetato de etila/hexano) para fornecer o produto desejado (0,07 g) . EM (ES) m/e 366 [M+H]+.
Exemplo 142
Preparação de 2-(2-fluorfenil)-6-metil-5-fenil-3-
(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona O composto título foi preparado de acordo com os procedimentos do Exemplo 141, exceto pela substituição de 2- fluorbenzamida por benzamida. EM (ES) m/e 385 [M+H]+.
Exemplo 143
Preparação de 3-[2-(2-clorofenil)etil]-2-(2- hidroxifenil) -5, 6, 7, 8-tetraidro-4 (3H) -quinazolinona
<formula>formula see original document page 211</formula>
a. 2-Metoxibenzamidina
A 0°C éter anidro foi introduzido num frasco sob Ar. LiHMDS (94 mL, 93,9 mmol) foi então introduzido e agitado por 5 min. 2-metoxibenzonitrila (5 g, 37,6 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 a 3 dias. No completamento da reação, o solvente foi removido e 200 mL de HCl 1 N frio foi adicionado e agitado.
A camada aquosa foi extraída com Et2O, a seguir no ajuste do pH este foi ajustado por NaOH 6 N até 13. Extração com CH2Cl2, seco em Na2SO4 e filtrado. Na concentração, o composto benzamidina acima foi obtido com 91% de rendimento.
b. 2- [2- (metilóxi)fenil]-5,6,7,8-tetraidro-4(1H) -quinazolinona 2-metoxibenzamidina dissolvido (150 mg, 1,0 mmol) em MeOH/dioxano (15 mL/5 mL) e esfriado até 0°C. NaOCH3 25% em MeOH (0,44 mL) foi, a seguir, adicionado e agitado por 15 min. Éster etilico do ácido 2-oxocicloexanocarboxílico (260 mg, 1,5 mmol) foi introduzido e a mistura reacional foi aquecida até o refluxo por 1 h. A reação foi concentrada e o resíduo foi ressuspenso em 10 mL de H2O e ácido acético foi usado para ajustar o pH entre 7 e 8. Extraído com CH2Cl2 (3 χ 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4. Purificado por cromatograf ia em coluna flash, (70% de acetato de etila/hexano) para produzir 220 mg de produto com 8 6% de rendimento.
c. 3- [2-(2-clorofenil)etil]-2-(2-metoxifenil)-5, 6,7,8-tetraidro-4(3H)-quinazolinona
2-(2-metoxifenil) -5, 6, 7, 8-tetraidro-3H-quinazolin- 4-ona (150 mg, 0,6 mmol) foi dissolvido em DMF seco (3 mL). NaH (29 mg, 1,2 mmol) foi adicionado e agitado por 10 min em temperatura ambiente. A seguir brometo de 2-clorofenetila (655 mg, 3,00 mmol) foi adicionado e agitado em TA de um dia para o outro. A mistura foi vertida a mistura reacional numa mistura de gelo e HCl 6 N. Extraída com EtOAc e a camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso, salmoura e seca em Na2SO4. Filtrada e concentrada e purificada por cromato- grafia em coluna flash para obter o produto desejado (85 mg) com 38% de rendimento.
d. 3-[2-(2-clorofenil)etil]-2-(2-hidroxifenil)- 5,6,7,8-tetraidro-4(3H)-quinazolinona 3-[2-(2-clorofenil)etil]-2-(2-metoxifenil)-5,6,7,8 -tetraidro-4 (3H)-quinazolinona (161 mg, 0,41 mmol) em 5 mL de CH2Cl2 foi esfriada até -60°C. 2,46 mL de BBr3 (1 M em CH2Cl2) foi, a seguir, adicionada e a mistura reacional foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. No completamento a mistura reacional foi diluída com CH2Cl2 e NaHCO3 aq. foi, então, adicionado. A camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi neutralizada por HCl 1 N até o pH ser 4 e extraída com CH2Cl2. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com H2O e salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2SÜ4, filtrada e concentrada. 0 resíduo bruto foi purifi- cado por cromatografia em coluna flash (3% a 5% de metanol/ cloreto de metileno) ao produto (0,11 g) com 69% de rendimento. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,59 (s, 1H) , 7,28-7,07 (m, 6H) , 6,83 (t, 1H) , 6,81 (d, 1H) , 4,33 (t, 2H) , 3,05 (t, 2H), 2,58 (m, 4H), 1,80 (m, 4H): MS (m/z) 381/383 (M+H).
Exemplo 14 4
Preparação_de_3- [2 - (3-f luorf enil) etil]-2-(2- hidroxifenil)-5,5-dimetil-5, 6, 7, 8-tetraidro-4(3H)- quinazolinona
<formula>formula see original document page 213</formula>
0 composto título foi preparado pela substituição de brometo de 3-fluorfenetila por brometo de 2-clorofenetila e éster metílico do ácido 3,3-dimetil-2-oxocicloexano- carboxilico (sintetizado de acordo com o J. Org. Chem.; 59 (23), 1994; 6922 - 6927) para éster etilico do ácido 2-oxo cicloexanocarboxilico no Exemplo 143. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,58 (br, 1H) , 7,30 (m, 2H) , 7,28 (m, 1H) , 7,01 (m, 3H) , 6,78 (d, 1H) , 6,68 (m, 1H) , 4,35 (t, 2H) , 2,97 (t, 2H) , 2,59 (t, 2H) , 1,80 (m, 2H) , 1,64 (m, 2H) , 1,45 (s, 6H) . MS (m/z): 393,4 (M+H).
Exemplo 14 5
Preparação_de_3- (2-cicloexiletil-2- (2- hidroxifenil)-5, 5-dimetil-5, 6, 7, 8-tetraidro-4(3H)- quinazolinona
<formula>formula see original document page 214</formula>
O composto titulo foi preparado pela substituição de brometo de 2-cicloexiletila por brometo de 2-cloro- fenetila e éster metilico do ácido 3,3-dimetil-2-oxoci- cloexanocarboxilico (sintetizado de acordo com o J. Org. Chem.; 59 (23), 1994; 6922-6927) para éster etilico do ácido 2-oxo cicloexanocarboxilico no Exemplo 143. RMN 1H (400 MHζ, CDCl3) δ 9,95 (br, 1H) , 7,01 (m, 2H) , 6,70 (t, 1H) , 6,65 (d, 1H) , 3,90 (m, 2H), 2,58 (t, 2H) , 1,80 (m, 2H) , 1,54 (m, 2H) , 1, 50 (3H) , 1,47 (s, 6H) , 1,38 (m, 4H) , 0,99 (m, 4H) , 0,64 (m, 2H). MS (m/z): 381,5 (M+H).
Exemplo 146 Preparação_de_3 - [2 - (3-fluorfenil) etil]-2-(2- furanil)-5,6,7,8-tetraidro-4(3H) -quinazolinona
<formula>formula see original document page 215</formula>
a. 2-[(2-furanilcarbonil)amino]-1-cicloexeno-l- carboxilato de etila
Numa solução sob agitação de (2Z)-3-amino-2- propil-2-pentenoato de etila (500 mg, 2,95 mmol) em diclorometano foi adicionado cloreto de 2-furancarbonila (300 μΕ, 2,95 mmol) em O0C e deixada aquecer até a ta. A reação foi, a seguir, aquecida até 50°C e agitada por 1 h. A mistura reacional foi lavada com NaHCO3 aq, a camada orgânica foi seca em .Na2SC>4 e purificada numa coluna de silica gel para produzir o produto (630 mg, 81%): EM (m/z) (M+H) 264,2.
b. 2-(2-furanil)-5, 6,7,8-tetraidro-4H-3,1-benzo- xazin-4-ona
Numa solução sob agitação de 2-[(2-furanil- carbonil) amino]-1-cicloexeno-l-carboxilato de etila (700 mg, 2,95 mmol) em THFiH2O (10 mL) foi adicionado LiOH-H2O (280 mg, 7,35 mmol) e submetida a refluxo a 50°C por 4 h. 0 solvente foi removido in vácuo e diluído com diclorometano, seguido pela adição de HCl IN. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada, concentrada e usada diretamente no próximo passo. (500 mg, 80%). Numa solução sob agitação de ácido 2-[(2-furanilcarbonil) amino]-1-cicloexeno-l-carboxi- lico (500 mg, 2,12 iranol) em diclorometano (10 mL) foi adicionado EDC.HC1 (410 mg, 2,13 mmol) e HOBT (60 mg, 0,84 mmol) e agitado por 16 h. A mistura reacional foi lavada com água, seguida por salmoura e a camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada e purificada numa coluna de silica gel para produzir (280 mg, 60%) do produto. EM (e/z) 218,2 (M+H).
c. 3- [2-(3-fluorfenil)etil]-2-(2-furanil)-5,6,7, 8-tetraidro-4(3H)-quinazolinona
Numa solução de 2-(2-furanil)-5,6,7,8-tetraidro- 4H-3,l-benzoxazin-4-ona (40 mg, 0,184 mmol) dissolvida em AcOH (1 mL) foi adicionada 2-(3-fluorfenil)etanamina (51 mg, 0, 368 mmol) e submetida a refluxo por 16 h. AcOH foi interrompido com NaOH 6 N e o produto extraído em dicloro- metano. A camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia flash para produzir o produto título (25 mg, 40%). EM (m/z) 339,4 (M+H).
Exemplo 147
Preparação de 3-[2-(3-fluorfenil)etil]-2-(2- tienil)-5,6,7,8-tetraidro-4(3H)-quinazolinona
<formula>formula see original document page 216</formula> a. 2-[(2-tienilcarbonil)amino]-1-cicloexeno-l- carboxilato de etila
Numa solução sob agitação de (2Z)-3-amino-2- propil-2-pentenoato de etila (1,0 g, 5,91 mmol) em diclorometano foi adicionado cloreto de 2-tiofenocarbonila (0,87 g, 5,93 mmol) a 0°C e deixada aquecer até a temperatura ambiente. A reação foi, a seguir, aquecida até 50°C e agitada por 1 h. A mistura reacional foi lavada com NaHCC>3 aq, a camada orgânica foi seca em Na2SO4 e purificada numa coluna de silica gel para produzir o produto (1,25 g, 76%) .
b. 2- (2-tienil)-5,6,7,8-tetraidro-4H-3,1-benzo- xazin-4-ona
Numa solução sob agitação de 2-[(2-tienil- carbonil)amino]-1-cicloexeno-l-carboxilato de etila (1,25 g, 4,48 mmol) em THF:H20 (20 mL) foi adicionado LiOH-H2O (600 mg, 14,28 mmol) e submetida a refluxo a 50°C por 4 h. 0 solvente foi removido in vácuo e diluído com diclorometano, seguido pela adição de HCl 1 Ν. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada, concentrada e usada diretamente no próximo passo (89 mg, 81%). Numa solução sob agitação de ácido 2- [ (2-tienilcarbonil)amino]-1-cicloexeno-l-carboxiIico (200 mg, 0,796 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionado EDC. HCl (170 mg, 0, 582 mmol) e HOBT (22 mg, 0,162 mmol) e agitada por 16 h. A mistura reacional foi lavada com água, seguido por salmoura, e a camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada, concentrada e purificada numa coluna de silica gel para produzir (110 mg, 59%) do composto titulo. EM (ESI) 234,2 (M+H).
c. 3-[2-(3-fluorfenil)etil]-2-(2-tienil)-5,6,7,8 -tetraidro-4(3H)-quinazolinona
Em 2- (2-tienil)-5,6,7,8-tetraidro-4H-3,1-benzo- xazin-4-ona (50 mg, 0,214 mmol) dissolvido em AcOH (1 ml) foi adicionado. 2-(3-fluorfenil)etilamina (59 mg, 0, 428 mmol) e submetido em refluxo por 16 h. AcOH foi interrompido com NaOH β N e o produto foi extraído em diclorometano. A camada orgânica foi separada, seca em Na2S0,j, filtrada, concentrada e purificada por cromatografia flash para produzir o produto título (30 mg, 40%). EM (ESI) 355,2 (M+H).
Exemplo 148
Preparação de 2-(2-hldroxifenil)-4-metil-6-oxo-l- (2-feniletil)-1,6-diidro-5-pirimidinocarbonitrila
<formula>formula see original document page 218</formula>
a. (1Z)-N-({2-[(fenilmetil)óxi]fenil}carbonil) etanimidoato de etila
Cloridrato de acetimidato de etila (1,08 g, 8,74 mmol) foi dissolvido em tolueno (24 mL) e colocado sob argônio. Trietilamina (2,75 mL, 19,7 mmol) foi adicionada e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 10 min. Cloreto de 2-[(fenilmetil)óxi]benzoíla (2,16 g, 8,76 mmol) em tolueno (8 mL) foi adicionado gota a gota através de um funil de adição durante 15 min. A mistura reacional resul- tante foi agitada por 5 dias. 0 sólido branco precipitado foi removido por filtração e rinsado com um excesso de tolueno. 0 filtrado foi concentrado in vácuo e o produto bruto (2,45 g) foi carreado para o próximo passo sem purifi- cação.
b. 4-metil-6-oxo-2-{2-[(fenilmetil)óxi]fenil}-!, 6-diidro-5-pirimidinocarbonitrila.
Um frasco foi carregado com etanol (27 mL) e argônio. Etóxido de sódio (95%, 0,731 g, 10,2 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada por 3 a 5 min. Ciano- acetamida (0,695 g, 8,27 mmol) foi adicionada numa porção e a reação foi agitada por 5 min. (IZ)-N-({2-[(fenilmetil) óxi]fenil}carbonil)etanimidoato de etila (2,45 g, 8,24 mmol) em etanol (6 mL) foi adicionado gota a gota durante 8 min. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 60 h. A reação foi neutralizada cm H2SO4 conc. (0,31 mL) e um sólido amarelo foi formado. A reação foi filtrada, porém na lavagem o sólido filtrado com água, o material dissolvido. 0 filtrado resultante foi extraído três vezes com CH2Cl2. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtra- das e concentradas. Cromatografia em coluna (0 a 1% de CH30H/CH2C12) produziu 4-metil-6-oxo-2-{2-[(fenilmetil)óxi] fenil}-1,6-diidro-5-pirimidinocarbonitrila (1,85 g, 71% de rendimento): RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 8,55 (d, 1Η), 7,63 (m, 1Η), 7,46 (m, 6Η), 7,20 (m, 2Η), 5,38 (s, 2Η), 2,64 (s, 3Η); EM(ESI) 318,2 (Μ+Η)+.
c. 4-metil-6-oxo-1-(2-feniletil)-2-{2-[(fenilme- til)óxi]fenil}-1,6-diidro-5-pirimidinocarbonitrila
Numa solução de 4-metil-6-oxo-2-{2-[(fenilmetil) óxi]fenil}-1,6-diidro-5-pirimidinocarbonitrila (0,265 g, 0, 836 mmol) em etanol:H20 (95:5, 5, 6 mL) foi adicionado hidróxido de sódio (0,193 g, 4,83 mmol). Depois da completa dissolução de 4-metil-6-oxo-2-{2-[(fenilmetil)óxi]fenil}- 1,6-diidro-5-pirimidinocarbonitrila, 2-iodoetilbenzeno (2,5 mL, 17,3 mmol) foi adicionado. O frasco reacional foi fechado e aquecido em refluxo por 27 h. A mistura reacional foi esfriada até a temperatura ambiente e vertida em H2O gelada. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com Na2S2O3 sat. e salmoura, secas em Na2SO4, filtradas e concentradas. Cromatografia em coluna (0 a 2% de CH30H/CH2C12) produziu 0,117 g (33%) do composto titulo: RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMI0-d) δ ppm 7,45 (m, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,18 (m, 5H), 7,05 (m, 2H), 6,95 (m, 1H), 6,75 (m, 2H), 5, 1 (dd, 2H), 4,40 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,58 (s, 3H); EM(ESI) 422,2 (M+H)+.
d. 2- (2-hidroxifenil)-4-metil-6-oxo-1-(2-fenile- til)-1,6-diidro-5-pirimidinocarbonitrila
Pd/C (10%, 0,017 g) foi adicionado numa solução purgada com argônio de 4-metil-6-oxo-1-(2-feniletil)-2-{2- [(fenilmetil)óxi]fenil}-1,6-diidro-5-pirimidinocarbonitrila (0,156 g, 0, 370 mmol) em etanol (4,0 mL) . A reação foi, a seguir, colocada numa pressão de balão de H2 e agitada por 21 h. A mistura reacional foi filtrada através de uma frita de filtro tampado com Celite, rinsada com CH3OH e CH2Cl2 e concentrada. Cromatografia em coluna (4% de CH30H/CH2C12) produziu o composto titulo (0,109 g, 89%). RMN 1H (400 MHz, DMSOd6) δ ppm 10,4 (s, 1H) , 7,40 (m, 1H) , 7,15 (m, 3H) , 7,05 (m, 1H) , 695 (m, 1H) , 688 (m, 1H) , 6,75 (m, 2H) , 3,95 (m, 2H), 3,31 (s, 3H) , 2,73 (m, 2H); EM(ESI) 332,2 (M+H)+.
Exemplo 14 9
Preparação de 2-(2-hidroxifenil)-4-metil-6-oxo-l- (2-feniletil)-1, 6-diidro-5-pirimidinocarboxilato de etila
<formula>formula see original document page 221</formula>
a. 4-metil-6-oxo-2-{2-[(fenilmetil)óxi]fenil}-!, 6-diidro-5-pirimidinocarboxilato de etila
Um frasco foi carregado com etanol (25 mL) e argônio. Etóxido de sódio (95%, 0,827 g, 11,5 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada por 3 a 5 min. Etilmalonatomonoamida (1,25 g, 9,53 mmol) foi adicionada numa porção e a reação foi agitada por 45 min. (IZ)-N-({2- [(fenilmetil)óxi]fenil}carbonil)etanimidoato de etila (2,83 g, 9,52 mmol) em etanol (14 mL) foi adicionada gota a gota durante 7 min. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 67 h. A reação foi neutralizada com H2SO4 conc. (0,35 mL) . A reação foi diluida com H2O e extraída três vezes com CH2Cl2. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas.
Cromatografia em coluna (0 a 1% de CH30H/CH2C12) produziu 4- metil-6-oxo-2-{2-[(fenilmetil)óxi]fenil}-l, 6-diidro-5-piri- midinocarboxilato de etila (1,68 g bruto) que foi levado para o próximo passo: EM (ESI) 365,4 (M+H)+.
b. 4-metil-6-oxo-l-(2-feniletil)-2-{2-[(fenilme- til)óxi]fenil}-!,6-diidro-5-pirimidinocarboxilato de etila
Numa solução de 4-metil-6-oxo-2-{2-[(fenilme- til )óxi]fenil}-1,6-diidro-5-pirimidinocarboxilato de etila (1,68 g, 4,61 mmol) em DMF (13 mL) sob argônio foi adicionado hidreto de litio (95%, 0,063 g, 7,53 mmol) e a reação foi agitada por 5 min. 2-(bromoetil)benzeno (2,0 mL, 14,6 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada por 28 h. A mistura reacional foi interrompida com H2O e extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. Purificação por cromatografia em coluna (25 a 33% de acetato de etila:hexano) produziu 0,190 g (4% de rendimento em dois passos) de 4-metil-6-oxo-l-(2-feniletil)- 2 —{2 —[ (fenilmetil)óxi]fenil}-l, 6-diidro-5-pirimidinocarboxi- lato de etila: RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,46 (m, 1H), 7,29 (m, 5H), 7,18 (m, 3H), 7,07 (m, 3H) , 6,83 (m, 2H), 5,12 (d, J = 2,73 Hz, 2H) , 4,47 (m, 2H) , 4,35 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 2,95 (m, 1H) , 2,74 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 1,46 (t, J = 7,14 Hz, 2H); EM(ESI) 469,3 (M+H)+. c. 2-(2-hidroxifenil)-4-metil-6-oxo-1-(2-fenile- til)-1,6-diidro-5-pirimidinocarboxilato de etila
Pd/C (10%, 0,010 g) foi adicionado numa solução purgada com Ar de 4-metil-6-oxo-1-(2-feniletil)-2-{2-[(fe- nilmetil)óxi]fenil}-1, 6-diidro-5-pirimidinocarboxilato de etila (0, 092 g, 0,196 mmol) em etanol (2,4 mL). A reação foi, a seguir colocada sob pressão de H2 em balão e agitada por 24 h. A mistura reacional foi filtrada através de um frite de filtro tampado com Celite, rinsada com CH3OH e CH2Cl2 e concentrada. Cromatografia em coluna (1 a 4% de CH3OH/CH2Cl2) produziu 2-(2-hidroxifenil)-4-metil-6-oxo-1-(2- feniletil)-1,6-diidro-5-pirimidinocarboxilato de etila (0, 053 g, 72%): RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,38 (m, 1H), 7,21 (m, 4H), 6,96 (m, 4H), 4,46 (q, J = 7,13 Hz, 2H), 4,30 (t, J = 7,69 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 7,71 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,44 (t, J = 7,14 Hz, 3H) ; EM(ESI) 379,4 (M+H)+.
Exemplo 150
Preparação de 2-(2-hidroxifenil)-6-metil-5-(1- metilpropil)-3-[2-(2-tienil)etil]-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 223</formula>
a. 2-acetil-3-metilpentanoato de etila Uma solução em THF (170 mL, 0,2 M) de LDA (21 mL, 2 M em heptano/THF/etilbenzeno) foi esfriada até -78°C num frasco seco em forno sob N2. Uma solução de THF (10 mL) de 3-metilpentanoato de etila (5,0 g, 34, 67 iratiol) foi adicionada gota a gota e a solução resultante foi agitada a -78°C por 1 h. Cloreto de acetila (7,4 mL, 104,01 mmol) foi adicionado puro à solução gelada e a mistura resultante foi 5 deixada aquecer até a temperatura ambiente durante várias horas. A mistura reacional foi interrompida pela adição de HCl IN. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com NaHCO3 5% e salmoura. A porção orgânica combinada foi seca em Na2SO4 e concentrada até um óleo laranja para purificação. Purificação por cromatografia em coluna flash (5 a 30% de acetato de etila/hexanos) forneceu um produto puro como um óleo volátil levemente amarelo, o qual foi visualizado pelo manchamento com I2 (3,64 g, 56%). RMN 1H (400 MHζ, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 4,13-4,24 (m, J = 7,12, 7,12, 7,12 1,64, 1,52 Hz, 2H), 3,31 (dd, J = 12,76, 9,22 Hz, 1H), 2,19-2,28 (m, 4H) , 1, 37-1, 48 (m, 1H) , 1,29 (ddd, J = 13,83, 6, 76, 4, 42 Hz, 3H) , 1,18 (ddd, J = 14, 08, 6, 76, 2, 15 Hz, 1H) , 0, 87-0, 97 (m, 6H) .
b. 2-aceti1-3-metiI-N-[2-(2-tienil)etil]pentana- mida
Uma solução DME (3 mL) do éster (1,0 g, 5,37 mmol) do exemplo 150a, tieniletilamina (0,57 mL, 4,89 mmol) e etanol (0,5 mL) foi submetida à irradiação de microondas a 180°C por 15 minutos. A mistura reacional foi purificada por cromatografia em coluna flash (10 a 70% de acetato de etila/hexanos) para produzir o produto desejado' como um sólido branco com 41% de rendimento (0,54 g) . RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,17 (dd, J = 5,18, 1,14 Hz, 1H) , 6,95 (dd, J = 5, 05, 3, 54 Hz, 1Η) , 6,82 (t, J = 2,40 Hz, 1Η), 6,36 (d, J = 20, 72 Hz, 1Η) , 3, 47-3, 58 (m, J = 19, 39, 6, 63, 6,38, 3,92 Hz, 2Η), 3,19 (t, J = 10,36 Hz, 1Η), 3,02 (t, J = 6,69 Hz, 2Η) , 2, 23-2,26 (m, 3Η) , 2,01-2,11 (m, 1Η) , 1,35- 1,47 (m, 1Η), 1,05-1,16 (m, 1Η) , 0,89 (ddd, J = 9, 09, 7, 07, 2,78 Hz, 5Η), 0,86 (s, 1Η) ; EM(m/z): 268 (Μ+Η) .
c. 2- (2-hidroxifenil)-6-metil-5-(1-metilpropil)- 3- [2-(2-tienil)etil]-4(3H)-pirimidinona
Numa suspensão de cetoamida (0,23 g, 0,84 mmol) do exemplo 150b em m-xileno (2,1 mL, 0,4 Μ), salicilamida (0,17 g, 1,26 mmol) e algumas gotas de isopropanol foi adicionado isopropóxido de titânio (IV) (1,2 mL, 4,21 mmol) . A mistura resultante foi agitada em refluxo por 3 dias. A mistura reacional foi suprimida pela adição de HCl 6 N e acetato de etila e foi deixada agitar de um dia para o outro. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com 2 porções de diclorometano. As porções orgânicas combinadas foram secas em Na2S04 e concentradas até um óleo marrom. Purificação por cromatografia em coluna flash (5% de metanol diclorometano forneceu o composto título como um sólido branco (0,03 g, 10%). RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 9,84 (br.s, 1H) , 7,35 (ddd, J = 8, 53, 7, 14, 1, 77 Hz, 1H) , 7,10 (dd, J = 5,18, 1,14 Hz, 1H) , 7,02 (dd, J = 8,34, 1,01 Hz, 1H) , 6, 93-6, 98 (m, 1H) , 6,86 (dd, J = 5,18, 3,41 Hz, 1H) , 6, 62-6, 66 (m, 1H) , 4, 34-4, 42 (m, 2H) , 3,23-3, 29 (m, 2H) , 2,81-2,91 (m, 1H) , 2,35 (s, 3H) , 1, 92-2, 04 (m, 1H) , 1, 69-1, 80 (m, 1H) , 1,31-1,37 (m, 3H) , 0,89 (t, J = 7,45 Hz, 3H); EM(m/z): 369 (M+H). Exemplo 151
Preparação de_2-(2-hidroxifenil-6-metil-5-(1- metilpropil)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 226</formula>
0 composto título foi preparado seguindo o proce- dimento geral esboçado no Exemplo 150, exceto pela substi- tuição de fenetilamina por [2-(2-tienil)etil]amina (0,07 g, 20% de rendimento) . RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,36 (td, J = 7,20, 1,52 Hz, 2H), 7,17-7,25 (m, 3H), 6,94- 7,04 (m, 4H) , 4,33-4,41 (m, 2H) , 2,94-3,01 (m, 2H) , 2,79- 2,90 (m, 1H), 2,33 (s, 3H) , 1,98 (ddd, J= 13, 52, 8, 08, 7, 96 Hz, 1H) , 1,75 (dt, J = 13, 83, 6, 85 Hz, 1H) , 1,35 (d, J = 7,07 Hz, 3H) , 0, 84-0, 92 (t, J = 8,0 Hz, 3H) ; EM (m/z): 363 (M+H).
Exemplo 152
Preparação de 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil- 5-(1-metilpropil)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 226</formula>
a. 2-[3-flúor-2-(metilóxi)fenil]-6-metil-5-(1- metilpropil)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
O composto título foi preparado seguindo o proce- dimento geral esboçado no Exemplo 150, exceto pela substi- tuição de 3-flúor-2-metoxibenzamida por salicilamida (0,03 g, 8% de rendimento) no passo c; EM (m/z): 395 (M+H).
b. 2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5-(1-metil- propil)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
Numa solução de diclorometano a 0°C (4 mL, 0,2 M) de éter metílico do Exemplo 3a (0,03 , g, 0, 076 mmol) foi adicionado BBr3 (0,23 mL, 1 M em diclorometano) gota a gota sob N2. A mistura reacional foi deixada aquecer até a temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi suprimida pela adição de metanol e foi purificada em dois estágios por cromatografia em coluna flash (5% de metanol/diclorometano, a seguir 20 a 50% de acetato de etila/hexanos) para fornecer o produto puro como um sólido branco (0,02 g, 74% de rendimento). RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,18-7,25 (m, 3H) , 7,10 (ddd, J = 10,11, 8,21, 1,64 Hz, 1H) , 6, 85-6, 96 (m, 4H) , 4,19 (dt, J = 10,55, 7,61 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 7,58 Hz, 2H), 2,85 (d, J = 7,83 Hz, 1H) , 2,31 (s, 3H) , 1, 90-2, 02 (m, 1H), 1,78 (ddd, J = 13, 77, 7, 07, 6, 95 Hz, 1H) , 1,37 (d, J = 7,07 Hz, 3H) , 0,85-0,94 (m, 3H); EM(m/z): 381 (M+H).
Exemplo 153
Preparação de 5-butil-2-(2-hidroxifenil)-6-metil- 3- (2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 227</formula> <formula>formula see original document page 228</formula>
a. 2-(metóxi)benzenocarboxamidina
2-metoxibenzonitrila (5 g, 37,5 ramol) foi adicionado numa solução a O0C de LiHMDS (94 mL, 1 M em hexanos) em Et2O anidro (75 mL, 0,5 M) sob N2. Depois de aquecer até a temperatura ambiente, a mistura foi agitada por três dias. A mistura reacional resultante foi suprimida pela adição de HCl IN. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída 2 vezes com Et2O. A camada aquosa foi esfriada num banho de gelo, ajustada até pH 12 e extraída 3 vezes com diclorometano. As porções orgânicas foram reunidas, secas em Na2SO4 e concentradas até um óleo marrom, o qual solidificou até um sólido marrom sob vácuo (4,5 g, 80% de rendimento) . RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,57 (dd, J = 7, 58, 1, 77 Hz, 1H), 7,35-7,41 (m, 1H) , 6,94- 7,03 (m, 2H), 5,24 (s, 3H), 3,89 (s, 3H).
b. 5-butil-6-metil-2-[2-(metilóxi)fenil]-4(IH) - pirimidinona
NaOMe (1,14 g, 20,0 mmol) foi adicionado numa solução a 0°C de 2-(metóxi)benzenocarboxamidina (1,0 g, 6,67 itimol) e 2-acetilexanoato de etila (1,49 g, 8,0 mmol) em metanol (70 mL) e 1,4-dioxano (20 mL) . A mistura resultante foi aquecida num banho de óleo a 120°C num tubo fechado por 6 h. Os solventes foram removidos e o resíduo foi feito em acetato de etila e HCl 1 N. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano 3 vezes. As porções orgânicas combinadas foram secas em Na2SC>4 e puri- ficadas por cromatografia em coluna flash (20% de diclorometano/acetato de etila) para produzir 0,64 g de produto (35% de rendimento) . RMN 1H (4 00 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 10,97 (s, 1H) , 8,41 (dd, J = 7, 83, 1, 77 Hz, 1H), 7,49 (ddd, J = 8,53, 7,14, 1,77 Hz, 1H), 7,08-7,15 (m, 1H), 7,04 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 2,53-2,60 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 1, 47-1, 55 (m, 2H) , 1, 39-1, 45 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,20 Hz, 3H); EM(m/z): 273 (M+H).
c. Butil-6-metil-2-[2-(metilóxi)fenil]-3- (2-fe- niletil)-4(3H)-pirimidinona
LiH (0,02 g, 2,57 mmol) foi adicionado numa solução a 0°C de 5-butil-6-metil-2-[2-(metilóxi)fenil]-4(1H)-piri- midinona (0,20 g, 0,74 mmol) em DMF (5 mL, 0,15 M) e agitado a 0°C por 30 minutos. Bromoetilbenzeno (0,3 mL, 2,21 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 4 0 horas. A reação foi interrompida pela adição de acetato de etila (15 mL) e água (25 mL) . As camadas foram separadas e a porção orgânica foi lavada 3 vezes com água, secas em Na2SOzj, filtradas e concentradas até um óleo amarelo. Cromatografia em coluna flash (10 a 100% de acetato de etila/hexanos) forneceu o produto puro como um sólido branco (0,14 g, 50%) mais o subproduto O- alquilado (0,12 g, 43%); produto de N-alquilação desejado: RMN 1H (400 MHζ, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7, 44-7, 49 (m, 1H) , 7,14-7,21 (m, 3H) , 7,07-7,12 (m, 1H) , 7,01-7,06 (m, 1H) , 6,97 (d, J = 8,34 Hz, 1H) , 6,85 (dd, J = 7,20, 2,15 Hz, 2H), 4,30 (ddd, J = 13, 14, 10, 48, 4, 93 Hz, 1H) , 3,79 (s, 3H) ,
3.62 (ddd, J = 13, 14, 10, 36, 6, 32 Hz, 1H) , 2,89 (ddd, J = 12, 82, 10,29, 4, 93 Hz, 1H) , 2,76 (ddd, J = 12, 69, 10, 42,
6, 44 Hz, 1H), 2, 55-2, 66 (m, 2H) , 2,36 (s, 3H), 1, 53-1, 60 (m, 2H) , 1, 44-1, 52 (m, 2H) , 1,00 (t, J = 7,20 Hz, 3H) . Subproduto de O-alquilação indesejado: RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,67 (dd, J = 7, 58, 1, 77 Hz, 1H) , 7,38 (td, J = 7, 83, 1, 77 Hz, 1H) , 7,31 (td, J = 6, 25, 1, 89 Hz,
4H) , 7,25 (dd, J = 6,19, 2,40 Hz, 1H) , 6, 99-7, 07 (m, 2H) , 4.63 (t, J = 6,69 Hz, 2H) , 3,86 (s, 3H) , 3,13 (t, J = 6,82 Hz, 2H) , 2,54-2,61 (m, 2H) , 2,51 (s, 3H) , 1, 36-1, 47 (m, 4H) , 0,96 (t, J = 7,07 Hz, 3H).
d. 5-butil-2-(2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feni- letil)-4(3H)-pirimidinona
Numa solução de diclorometano a 0°C (1,8 mL, 0,2 M) de butil-6-metil-2-[2-(metilóxi)fenil]-3-(2-feniletil)- 4(3H)-pirimidinona (0,14 g, 0,37 mmol) foi adicionado BBr3 (1,1 mL, 1 M em diclorometano) gota a gota. A solução resultante foi deixada aquecer até a temperatura ambiente durante a agitação de um dia para o outro. A reação foi interrompida pela adição de Na2CO3 saturado e diclorometano. As camadas foram separadas e a porção orgânica foi seca em MgSO4, filtrada e concentrada até um óleo amarelo o qual foi purificado pela cromatografia em coluna flash (15 a 100% de acetato de etila/hexanos) para fornecer o composto titulo como um sólido branco (0,13 g, 98% de rendimento); RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 7,14-7,25 (m, 5H) , 6,87-6,93 (m, 3Η), 6,82 (d, J = 8,08 Hz, 1Η) , 4,12-4,23 (m, 2H), 2,85- 2,94 (m, 2H), 2,51-2,60 (m, 2H) , 2,27 (s, 3H), 1, 47-1, 57 (m, 2H), 1,39-δ
Exemplo 154
Preparação de 2-(2-hidroxifenil)-6-metil-5-pentil- 3- (2-feniletil)-4(3H)pirimidinona
O composto titulo foi preparado seguindo o proce- dimento geral descrito no Exemplo 153, exceto pela substi- tuição de 2-acetileptanoato de etila por 2-acetilexanoato de etila (0,13 g, rendimento quantitativo) no passo 153b. RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 9,74 (br. s, 1H) , 7,24- 7,32 (m, 2H) , 7,18-7,22 (m, 3H) , 6, 89-6, 98 (m, 4H) , 4,24- 4,32 (m, 2H) , 2, 89-2, 98 (m, 2H), 2,52-2,61 (m, 2H), 2,29 (s, 3H) , 1,54 (d, J = 7,83 Hz, 2H) , 1,41 (ddd, J = 6, 82, 3, 79, 3,54 Hz, 4H), 0,89-0,98 (m, 3H); EM(m/z): 377 (M+H).
Exemp l.o 155
Preparação de 5-hexil-2-(2-hidroxifenil)-6-metil- 3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona O composto título foi preparado seguindo o proce- dimento geral descrito no Exemplo 153, exceto pela substi- tuição de 2-acetiloctanoato de etila por 2-acetilexanoato de etila (0, 083 g, 81% de rendimento) no passo 153b. RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm'9,61 (s, 1H) , 7,35 (d, J = 7,33 Hz, 2H) , 7,17-7,26 (m, 3H) , 6, 94-7, 03 (m, 4H) , 4,31- 4,39 (m, 2H), 2, 96-3, 03 (m, 2H) , 2, 53-2, 60 (m, 2H), 2,32 (s, 3H) , 1, 49-1, 60 (m, 2H), 1,33-1, 45 (m, 5H), 1,27 (t, J = 7,07 Hz, 1H) , 0, 87-0, 96 (m, 3H) ; EM(m/z): 391 (M+H).
Exemplo 156
Preparação de 5-butil-2-(2-hidroxifenil)-6-metil- 3-[2-(2-tienil)etil-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 232</formula>
O composto título foi preparado seguindo o proce- dimento geral descrito no Exemplo 153, exceto pela substi- tuição de 2-(2-bromoetil)tiofeno por bromoetilbenzeno (0,081 g, 66% de rendimento) no passo 153b. RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMI0-d) δ ppm 9,78 (br. s, 1H) , 7,32 (td, J = 7,83, 1,52 Hz, 1H) , 7,20-7,26 (m, 1H) , 7,10 (dd, J = 5,05, 1,26 Hz, 1H) , 6,95 (td, J = 8, 59, 2, 02 Hz, 2H) , 6,86 (dd, J = 5,05, 3,54 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 2,53 Hz, 1H), 4,30-4,38 (m, 2H) , 3,21-3,28 (m, 2H) , 2, 53-2, 60 (m, 2H) , 2,31 (s, 3H) , 1, 49-1, 55 (m, 2H), 1, 43-1, 47 (m, 2H) , 0,98 (t, J = 7,20 Hz, 3H); EM(m/z): 369 (M+H). Exemplo 157
Preparação de 2- (2-hidroxifenil)-6-metil-5-pentil- 3-[2-(2-tienil)etil]-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 233</formula>
O composto título foi preparado seguindo o proce- dimento geral descrito no Exemplo 153, exceto pela substi- tuição de 2-acetileptanoato de etila por 2-acetilexanoato de etila no passo 153b e de 2-(2-bromoetil) tiofeno por bromoetilbenzeno (0,094 g, 78% de rendimento) no passo 153c. RMN 1H (400 MHζ, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 9,77 (br. s, J = 1,77 Hz, 1H) , 7,29-7, 36 (m, 2H) , 7,10 (dd, J = 5,18, 1,14 Hz, 1H) , 6,93-7,01 (m, 2H) , 6,86 (dd, J = 5, 05, 3, 54 Hz, 1H) , 6,63 (d, J = 2,53 Hz, 1H) , 4,31-4,40 (m, 2H), 3,26 (t, J = 7,33 Hz, 2H), 2, 53-2, 60 (m, 2H) , 2,32 (s, 3H), 1,50-1,61 (m, 2H) , 1, 35-1, 44 (m, 4H) , 0, 88-0, 97 (m, 3H) ; EM (m/z): 383 (M+H).
Exemplo 158
Preparação de 5-hexil-2-(2-hidroxifenil)-6-metil- 3- [2- (2-tienil)etil-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 233</formula> O composto titulo foi preparado seguindo o proce- dimento gral descrito no Exemplo 153, exceto pela substi- tuição de 2-acetiloctanoato de etila por 2-acetilexanoato de etila no passo 153b e 2-(2-bromoetil)tiofeno for bromoetilbenzeno (0, 056 g, 64% de rendimento) no passo 153c. RMN 1H (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ ppm 9,75 (br. s, 1H), 7,31-7,38 (m, 1H), 7,11 (dd, J = 5,18, 1,14 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,34 Hz, 1H), 6, 93-6, 99 (m, 1H), 6,87 (dd, J = 5,05, 3,28 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 2,78 Hz, 1H), 4,34-4,41 (m, 2H), 3,27 (t, J = 7,33 Hz, 2H) , 2, 53-2, 60 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,50-1,61 (m, 2H), 1, 32-1, 44 (m, 6H), 0, 86-0, 96 (m, 3H); EM(m/z): 397 (M+H).
Exemplo 159
Preparação de 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-3-[2-(3- fluorfenil)etil-5,6,7,8-tetraidro-4(3H)-quinazolinona
<formula>formula see original document page 234</formula> a. 1,4-dioxaspiro[4.5]decano-6-carboxilato_de etila
Uma mistura de 2-oxocicloexanocarboxilato de etila (20 g, 117 itimol) , etilenoglicol (8,02 g, 129 mmol) e ácido p-toluenossulfônico (1,0 g) em tolueno (200 mL) foi aquecida até 120°C por 4 h sob um aparelho Dean-Stark. A mistura reacional foi esfriada até a TA, o solvente foi removido e o resíduo foi dividido entre acetato de etila e NaHCC>3 saturado. As camadas foram separadas e a porção aquosa foi extraída 3 vezes com acetato de etila. As porções orgânicas foram combinadas, secas (MgSO^j) e concentradas para produzir o produto como um óleo incolor, o qual foi carregado para o próximo passo sem purificação adicional.
b. Ácido 1,4-dioxaspiro[4,5]decano-6-carboxíIico
Numa solução de 1,4-dioxaspiro[4,5]decano-6- carboxilato de etila em EtOH (150 mL) foi adicionada solução de KOH a 85% em água (15 g/100 mL) e a mistura foi agitada em refluxo de um dia para o outro. A mistura reacional foi esfriada até a TA, o solvente foi evaporado e o resíduo foi dividido entre CH2Cl2 e HCl 2 N. Depois de separar as camadas, a porção aquosa foi concentrada in vácuo para fornecer o produto ácido como um óleo amarelo claro (14 g, rendimento em dois passos: 65%) .
c. N-[2-(3-fluorfenil)etil]-1,4-dioxaspiro [4,5] decano-6-carboxamida
Numa solução a O0C de ácido 1,4-dioxaspiro [4,5]decano-6-carboxíIico (7,0 g, 34,65 mmol) em CH2Cl2 (200 mL) foi adicionado cloreto de oxalila (4,9 mL) de um modo gota a gota. Depois de 15 min agitando a 0°C, a mistura foi deixada agitar em TA por 2 h. 0 solvente e o excesso de cloreto de oxalila foram removidos para produzir um óleo, o qual foi feito em CH2CI2 fresco e esfriado até 0°C. Uma solução de piridina (20 mL) de 2-(3-fluorfenil)etanamina (7,22, 51,98 mmol) foi adicionada gota a gota e a solução resultante foi deixada aquecer até a TA enquanto agitando de um dia para o outro. A mistura reacional foi dividida entre CH2Cl2 e HCl 1 N. Depois de separar as camadas, a porção orgânica foi lavada com água e NaHCC>3 aq. A porção orgânica foi combinada, seca (Na2SO4) e concentrada in vácuo para fornecer o produto como um sólido branco (11,0 g, rendimento = 95%), o qual foi usado na próxima reação sem purificação adicional.
d. N- [2- (3-fluorfenil)etil]-2-oxocicloexanocar- boxamida
Numa solução de N- [2-(3-fluorfenil)etil]-1,4- dioxaspiro[4,5]decano-6-carboxamida (11,0 g, 34,1 mol) em acetona e água (200 mL/100 mL) foi adicionado ácido p- toluenossulfônico (9,72 g, 51,15 mol). Essa mistura foi agitada e aquecida até 95°C por 8 h. Depois de esfriar até a TA, o solvente foi removido e o resíduo foi dividido entre CH2Cl2 e Na2CO3 aq. Depois de separar as camadas, a camada aquosa foi extraída 2 vezes com CH2Cl2 fresco e as porções orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) , filtradas e concentradas para fornecer o bruto como um sólido branco. A purificação pela cromatografia em coluna em sílica gel (50% de acetato de etila/hexanos) produziram o produto como um sólido branco com 82% de rendimento (7,3 g).
e. 2-amino-N-[2-(3-fluorfenil)etil]-1-cicloexeno -1-carboxamida
Uma solução a 0°C de N-[2-(3-fluorfenil)etil]-2- oxocicloexanocarboxamida (2,08 g, 7,91 mmol) em éter dietilico (250 mL) e THF (10 mL) foi saturada com amônia gasosa por 3 h. AlCl3 (2 g) foi adicionado e a mistura foi deixada aquecer até a TA durante a agitação de um dia para o outro. A suspensão resultante foi filtrada e o filtrado foi concentrado para fornecer produto como um óleo incolor com 97% de rendimento. EM (m/z): 263 (M+H).
f. 2-flúor-6-{N-[2-({[2-(3-fluorfenil)etil]amino} carbonil)-1-cicloexen-l-il]glicil}fenilacetato
Numa solução de 2-amino-N-[2-(3-fluorfenil)etil]- 1-cicloexeno-l-carboxamida (1,0 g, 3,82 mmol) em THF (100 mL) e piridina (7 mL) foi adicionado acetato de 2- (clorocarbonil)-6-fluorfenila (1,46 g, 6,10 mmol). A mistura foi aquecida até o refluxo de um dia para o outro. Depois de esfriar até a TA, éter dietilico (200 mL) foi adicionado e os sais precipitados foram removidos por filtração. 0 filtrado foi concentrado, diluído com éter dietilico (250 mL) e lavado três vezes com HCl 2 N (porções de 50 mL) . A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e salmoura e seca em Na2S04, filtrada e concentrada para purificação. Purificada por cromatografia em coluna de sílica gel (30 a 50% de acetato de etila/hexanos) para fornecer o produto puro como um sólido branco com 33% de rendimento (0,51 g): EM (m/z) 442 (M+H).
g. 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-3-[2-(3-fluorfenil) etil]-5,6,7,8-tetraidro-4(3H)-quinazolinona
Uma solução de acetato de 2-flúor-6-{N- [2-({[2-(3- fluorfenil) etil] amino} carbonil) -1-cicloexen-l-il] glicil}fe- nila (0,510 g, 1,15 mmol) em EtOH (20 mL) e 85% de KOH (20 mL) foi aquecida até o refluxo de um dia para o outro.
Depois de esfriar até a TA, o pH foi ajustado até cerca de 1 com HCl 2 N e extraída três vezes com CH2Cl2. As porções orgânicas foram combinadas, secas (Na2SOi) t filtradas e concentradas. A purificação por cromatografia em coluna de sílica gel (2 a 3% de CH30H/CH2C12) forneceu o produto puro como um sólido branco com 59% de rendimento (260 mg) . EM (e/z): 383,2 (M+H).
Exemplo 160
Preparação de 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-3-[2-(3- fluorfenil) etil-3, 5,6,7, 8, 9-hexaidro-4H- cicloepta[d]pirimidin-4-ona
O composto título foi preparado seguindo o proce- dimento geral do Exemplo 159, exceto pela substituição de 2- oxocicloexanocarboxilato de etila com 2-oxocicloeptanocar- boxilato de etila; EM (m/z): 397,4 (M+H). Exemplo 161
Preparação_de_2- (2-hidroxifenil) -4-oxo-3- (2- feniletil)-3,5,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidino-6(4H)- carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 239</formula>
a . 6-benzil-2-(2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetraidro- 3H-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ona
Numa solução de 2-(metilóxi)benzenocarboximidamida (300 mg, 2,0 mmol) em MeOH/1,4-dioxano (20 mL/7 mL) foi adicionado 25% de NaOCH3 em MeOH (1,39 mL) e a seguir agitado por 15 min. Sal cloridrato do éster etílico do ácido l-benzil-4-oxopiperidino-3-carboxílico (893 mg, 3,0 mmol) foi introduzido e a mistura reacional foi aquecida até o refluxo por 2 h. 0 solvente foi. removido, o resíduo foi diluído com 10 mL de H2O, o pH de 7 a 8 foi ajustado pela adição de ácido acético e a camada aquosa foi extraída por CH2CI2 (3 χ 100 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em NaaSO4 e concentradas. Purificadas por cromatografia em coluna de silica gel (10% a 95% de acetato de etila/hexano, com 1% de MeOH) para produzir 1,21 g do produto como um sólido branco com 87% de rendimento. EM (m/z): 348 (M+H).
b. 2- [2-(metilóxi)fenil]-4-oxo-3,5,7,8-tetrai- dropirido[4,3-d]pirimidino-6(4H)-carboxilato de etila
Numa solução de 6-benzil-2-(2-metoxifenil)-5,6, 7,8-tetraidro-3H-pirido[4 , 3-d]pirimidin-4-ona (300 mg, 0,865 mmol) em diclorometano (8 mL) foi adicionado cloroformato de etila. A mistura foi aquecida até o refluxo por 2,5 h. A mistura reacional foi concentrada e purificada por cromatograf ia em coluna de silica gel (30% a 90% de acetato de etila/hexano) para produzir o produto como um sólido branco com 89% de rendimento (230 mg). EM (m/z): 330 (M+H).
c. 2- [2-(metilóxi)fenil]-4-oxo-3-(2-feniletil)- 3,5,7,8-tetraidropirido[4, 3-d]pirimidino-6(4H)-carboxilato de etila
Numa solução a O0C de 2-[2-(metilóxi)fenil]-4-oxo- 3, 5, 7, 8-tetraidropirido[4, 3-d]pirimidino-6(4H)-carboxilato de etila (220 mg, 0, 699 mmol) em DMF seco foi adicionado hidreto de litio (10,57 mg, 1,34 mmol) e a mistura foi agitada por 5 min nessa temperatura e 1-(2-bromoetil)- benzeno (0,55 mL, 0,01 mmol) foi adicionado e agitado em TA de um dia para o outro. A mistura foi concentrada e diluída com Et20, seca em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (30% a 90% de acetato de etila/hexano) para produzir o produto desejado com 59% de rendimento (170 mg) . EM (m/z) : 434 (M+H).
d. 2-(2-hidroxifenil)-4-OXO-3-(2-feniletil)-3,5,
7,8-tetraidropirido[4, 3-d]pirimidino-6(4H)-carboxilato_de etila
Numa solução de 2-[2-(metilóxi)fenil]-4-oxo-3-(2- feniletil)-3,5,7, 8-tetraidropirido[4, 3-d]pirimidino-6 (4H) - carboxilato de etila (150 mg, 0,346 mmol) em diclorometano a -60°C foi adicionado tribrometo de boro (solução 1,0 M em diclorometano) (2,0 mL, 2,0 mmol) e agitada nessa temperatura por 1 η e, a seguir, agitada em TA de um dia para o outro. A reação foi suprimida por água (15 mL) . A camada aquosa foi separada, foi extraída com diclorometano duas vezes, depois o pH foi ajustado até 7 com NaOH 2 N. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. A purificação por cromatografia em coluna de sílica gel (30% a 90% de acetato de etila/hexano) produziu o produto como um sólido branco com 93% de rendimento (135 mg). EM ( m/z): 420 (M+H).
Exemplo 162
Preparação_de_(2-hidroxifenil) -6- (3-
metilbutanoil)-3-(2-feniletil)-5, 6,7,8-tetraidropirido[4,3- d]pirimidin-4(3H)-ona <formula>formula see original document page 242</formula>
a. 2-[2-(metilóxi)fenil]-3-(2-feniletil)-6-(fe- nilmetil)-5,6,7,8-tetraidropirido[4, 3-d]pirimidin-4(3H)-ona
O composto título foi preparado a partir da alquilação de 6-benzil-2-(2-metoxifenil)-5,6,7,8-tetraidro- 3H-pirido[4, 3-d]pirimidin-4-ona do Exemplo 161 usando brometo de fenetila como agente alquilante conforme anteriormente esboçado. EM (m/z): 452 (M+H).
b. 2-[2-(metilóxi)fenil]-3-(2-feniletil)-5,6,7,8 -tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4(3H)-ona
Numa solução de 2-[2-(metilóxi)fenil]-3-(2-fenile- til)-6-(fenilmetil)-5,6,7, 8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidin- 4(3H)-ona (300 mg, 0,665 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado cloridocarbonato de 1-cloroetila (0,29 mL, 2,66 mmol). A mistura foi aquecida até o refluxo por uma hora. O solvente foi removido e repreenchido com metanol (6 mL) e aquecido até o refluxo por 1 h. Depois de ser reduzida a concentração, o bruto foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (10% de metanol/diclorometano) para fornecer o produto como um sólido branco com 90% de rendimento (216 mg). EM (m/z): 362 (M+H).
c. 6- (3-metilbutanoil)-2-[2-(metilóxi)fenil]-3- (2-feniletil)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4(3H)- ona
Numa solução de 2-[2-(metilóxi)fenil]-3-(2-fenile- til)-5,6,7,8-tetraidropirido[4, 3-d)pirimidin-4(3H)-ona (100 mg, 0,277 mmol) em diclorometano foi adicionado anidrido 3- metilbutanóico (0,065 mL, 0,332 mmol). A mistura foi agitada em ta por 4 h. A reação foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna de silica gel (40 a 90% de acetato de etila/hexanos) o que forneceu o produto como um sólido branco com 92% de rendimento (113 mg) . EM (m/z) : 445 (M+H) . A subseqüente desproteção usando BBr3 conforme anteriormente esboçado resultou no composto titulo. EM (m/z): 432 (M+H).
Exemplo 163
Preparação de 5-etil-2-(2-hidroxifenil)-6-metil-3- [2- (2-tienil)etil-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 243</formula>
a. Ácido 2-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-butirico
Uma mistura do éster etilico do ácido 2-etil-3- oxobutirico (54 g, 0,34 mol), de etilenoglicol (23,3 g, 0,375 mol) e do ácido p-toluenossulfônico (0,2 g) em tolueno (500 mL) foi aquecida até 120°C por 4 h sob um aparelho de Dean-Stark. A mistura reacional foi esfriada até a TA, o solvente foi removido e o resíduo foi dividido entre acetato de etila e NaHC03 saturado. As porções orgânicas foram reunidas, secas (MgSO4) e concentradas para produzir o produto 2-(2-metil-l,3-dioxolan-2-il) butanoato de etila como um óleo incolor com 91% de rendimento (63 g) . A uma solução do éster (60 g, 0,297 mol) fornecido acima em EtOH (750 mL) foi adicionada solução de KOH a 85% em água (30 mL) e a mistura foi agitada em refluxo de um dia para o outro. A mistura reacional foi esfriada até a TA, o solvente foi evaporado e o resíduo foi dividido entre CH2Cl2 e HCl 2 N. Depois de separar as camadas, a porção aquosa foi' extraída 3 vezes com CH2Cl2. As porções orgânicas foram reunidas, secas (Na2SO4) e concentradas in vácuo para fornecer o produto ácido como um óleo amarelo claro (27 g, 52% de rendimento) .
b. 2-etil-3-oxo-N-(2-tiofen-2-iletil)butiramida Numa solução a 0 0C de ácido 2-(2-metil- [1,3]dioxolan-2-il)-butírico (4 g, 0,023 mol) em CH2Cl2 (30 mL) foi adicionado cloreto de oxalila (7,2 mL) de um modo em gotas. Depois de 15 min a 0°C, a mistura foi deixada agitar em TA por 2 h. O solvente e o excesso de cloreto de oxalila foram removidos para fornecer um óleo, o qual foi feito em CH2Cl2 fresco e esfriado até 0°C. Uma solução de piridina (4 mL) de 2-tiof en-2-iletilamina (5,3 g, 0,041 mol) foi adicionada gota a gota, e a solução resultante foi deixada aquecer até TA durante a agitação de um dia para o outro. A mistura reacional foi dividida entre CH2Cl2 e HCl 1 N. Depois de separar as camadas, a porção orgânica foi lavada com água e NaHCO3 aq. A porção orgânica foi reunida, seca (Na2S04) e concentrada in vácuo para produzir 2-(2-metil- 1, 3-dioxolan-2-il) N-[2-(2-tienil) etil] butanamida (4,4 g, 68%), a qual foi usada na próxima reação sem purificação adicional. Numa solução de cetal (4,4 g, 0,016 mol) em acetona e água (50 mL/1 mL) foi adicionado ácido p- toluenossulfônico (4,7 g, 0,025 mol). Essa mistura foi agitada e aquecida até 95°C por 4 h. Depois de esfriar em TA, o solvente foi removido e o resíduo foi dividido entre CH2Cl2 e Na2CO3 aq. Depois de separar as camadas, a camada aquosa foi extraída 2 vezes com CH2Cl2 frasco e as porções orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) , filtradas e concentradas para fornecer um sólido branco. O sólido foi triturado com 1:1 de hexanos/éter dietílico para fornecer 3,2 g (86%) do produto.
c. (2Z)-3-amino-2-etil-N-[2-(2-tienil)etil]-2-bu- tenamida
Uma solução a 0°C de 2-etil-3-oxo-N-[2-(2- 20 tienil)etil]butanamida (3,2 g, 11,3 mmol) em éter dietílico (250 mL) e THF (10 mL) foi saturada com amônia saturada por 3h. AlCl3 (2 g) foi adicionado e a mistura foi deixada esquentar até a TA durante agitação de um dia para o outro.
A suspensão resultante foi filtrada e o filtrado foi concentrado para fornecer o produto como um óleo incolor (0,8 g, 25%).
d. 5-etil-2-(2-hidroxifenil)-6-metil-3-[2-(2-tie- nil) etil] -4(3H)-pirimidinona Numa solução de [2-(tiofeno-2-il)-etil]-amida do ácido (Z)-3-amino-2-etilbut-2-enóico (1,9 g, 8,15 mmol) em THF (50 mL) e piridina (3 mL) foi adicionado éster 2- clorocarbonilfenílico do ácido acético (2,6 g, 13 mmol). A mistura foi aquecida até o refluxo de um dia para o outro.
Depois de esfriar até a TA, éter dietilico (200 mL) foi adicionado e os sais de precipitado foram removidos por filtração. O filtrado foi concentrado, diluído com éter dietilico (250 mL) e lavado três vezes com HCl 2N (porções de 50 mL). A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e salmoura e seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para purificação. Cromatografia em coluna flash (15% de acetato de etila/hexanos) forneceu 1,6 g do produto puro.
Uma solução de amida (0,4 g, 0,1 mmol) em EtOH (40 mL) e KOH 85% (40 mL) foi aquecido até o refluxo de um dia para o outro. Depois de esfriar até a TA, a mistura reacional foi ajustada até pH 1 com HCl 2 N e extraída três vezes com CH2Cl2. As porções orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas para purificação.
Cromatografia em coluna flash (2 a 3% de CH30H/CH2C12) , forneceu 0,15 g do produto de pirimidinona puro. Rendimento de 45%. RMN 1H (400 MHζ, CDCl3): δ 9, 66 (br, 1H) , 7,14 (m, 2H), 6,95 (m, 4H), 6,55 (m, 3H) , 6,55 (d, 1H), 4,28 (t, 2H), 3,30 (t, 2H) , 2,46 (q, 2H) , 2,33 (s, 3H) , 1,08 (t, 3H). EM(m/z): 341,2 (M+H).
Exemplo 164
Preparação de 5-isopropil-2-(2-hidroxifenil)-6- metil-3- (2-tiofen-2-iletil)-3H-pirimidin-4-ona <formula>formula see original document page 247</formula>
O composto titulo foi preparado pela substituição do éster etilico do ácido 2-isopropil-3-oxobutírico por 5- cloro-3-oxobutanoato no Exemplo 26b, seguido pela despro- teção levou ao produto: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 9,84 (br, 1H, OH), 7, 40-7,26 (m, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,96 (t, 1H), 6,87 (t, 1H), 6,68 (d, 1H), 4,39 (t, 2H), 3,30 (t, 2H), 3,15 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,40 (d, 6H). EM(m/z): 355,4 (M+H).
Exemplo 165
Preparação de 5-isopropil-2-(2-hidroxifenil)-6- metil-3-(2-cicloexiletil)-3H-pirimidin-4-ona
<formula>formula see original document page 247</formula>
O composto titulo foi preparado pela substituição de éster etilico do ácido 2-isopropil-3-oxobutírico por 5- cloro-3-oxobutanoato em 26b e pela substituição de brometo de 2-cicloexiletila por brometo de fenetila no Exemplo 26c, seguido pela desproteção levou ao produto: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 9,60 (br, 1H, OH), 7, 33-7, 27 (m, 2H), 6,97-6,91 (m, 2H), 4,02 (t, 2H), 3,13-3,09 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,61-1,52 (m, 7Η) , 1,36 (d, 6Η) , 1,16-1,09 (m, 4Η) , 0,81- 0,78 (m, 2Η). EM(m/z): 355,2 (M+H).
Exemplo 166
Preparação de 5-etil-2-(2-hidróxi-3-fluorfenil)-6- metil-3-(2-fluorfeniletil)-3H-pirimidin-4-ona
<formula>formula see original document page 248</formula> O composto título foi um intermediário sintético na preparação do Exemplo 45. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 9,41 (br, 1H, OH), 7,19-7,11 (m, 1H) , 7,16-7,05 (m, 1H) , 6,98- 6,90 (m, 2H), 6,88-6,81 (m, 3H) , 4,21 (t, 2H), 2,97 (t, 2H), 2, 57 (q, 2H) , 2,26 (s, 3H) , 1,14 (t, 3H) . EM(m/z): 371,2 (M+H).
Exemplo 167
Preparação de 5-propenil-2-(2-hidróxi-3- fluorfenil)-6-metil-3-(3-fluorfeniletil) -3H-pirimidin-4-ona
<formula>formula see original document page 248</formula>
O composto título foi preparado pela substituição de ácido 2-acetilpent-4-enóico por 2-oxocicloexanocarboxi- lato de 2-etila no Exemplo 159. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 9,55 (br, 1H, OH), 7,10-6,99 (m, 2H), 6, 90-6, 72 (m, 4H), 6,58 (d, 1H), 6,47 (d, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,16. (t, 2H), 2,80 (t, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,90 (d, 3H). EM(m/z): 383,2 (M+H).
Exemplo 168
Preparação de 3- (2-cicloexiletil) -2- (2- hidroxifenil)-5,6,7,8-tetraidro-4(3H)-quinazolinona
<formula>formula see original document page 249</formula>
a. 2-metoxibenzamidina
A 0°C éter anidro foi introduzido num frasco sob argônio, LiHMDS (94 mL, 93,9 mmol) foi a seguir introduzido e agitado por 5 min. 2-metoxibenzonitrila (5 g, 37,6 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 a 3 dias. Quando todo o material de partida foi consumido, o solvente foi removido e 200 mL de HCl 1 N foi adicionado e agitado para fazer o sal de HCl. Extraído com Et2O (3 χ 300 mL) e a seguir o pH foi ajustado para 13 por NaOH 6 N. Extração com CH2Cl2 e seco em Na2SO4. Filtrado e o filtrado foi concentrado para obter o composto benzamidina acima com 91% de rendimento.
b. 2-[2-(metilóxi)fenil]-5,6,7,8-tetraidro-4(1H) -quinazolinona
25% de NaOMe em metanol (0,44 mL) foi adicionado a uma solução de O°C de 2-(metóxi)benzenocarboxamidina (0,15 g, 1/0 mmol) e éster etilico do ácido 2-oxocicloexanocar- boxílico (0,26 g, 1,5 mmol) em metanol (15 mL) e 1,4-dioxano (5 mL). A mistura resultante foi aquecida num banho de óleo a 120°C num tubo fechado por 1 h. Os solventes foram removidos e o resíduo foi diluído com H2O e o pH foi ajustado para 8 com ácido acético. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída co diclorometano 3 vezes. As porções orgânicas combinadas foram secas em NaaSO4 e purificadas por cromatografia em coluna flash (70% de acetato de etila/hexanos) para fornecer 0,22 g do produto (86% de rendimento)=
c. 3-(2-cicloexiletil)-2-[2-(metilóxi)fenil]-5, 6,7,8-tetraidro-4(3H)-quinazolinona
NaH (0,029 g, 1,2 mmol) foi adicionado numa solução a 0°C de 2-[2-(metilóxi)fenil]-5,6,7,8-tetraidro- 4(1H)-quinazolinona (0,15 g, 0,60 mmol) em DMF (3 mL) e agitada a TA por 10 minutos. Bromoetilcicloexano (0,3 mL, 2,21 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi suprimida com HCl 6 N frio e extraída com acetato de etila. As camadas foram separadas e a porção orgânica foi lavada 3 vezes com água, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash para produzir o produto puro (0,081 mg) com 38% de rendimento.
d. 3- (2-cicloexiletil)-2-(2-hidroxifenil)-5,6,7, 8-tetraidro-4(3H)-quinazolinona Numa solução de diclorometano a -60°C (5 mL) da 3- (2-cicloexiletil)-2-[2-(metilóxi)fenil]-5, 6, 7, 8-tetraidro-4 (3H)-quinazolinona (0,15 g, 0,41 irimol) foi adicionado BBr3 em gotas. A solução resultante foi deixada aquecer em temperatura ambiente durante a agitação de um dia para o outro. A reação foi interrompida pela adição de NaHCO3 saturado e de diclorometano. As camadas foram separadas e a porção orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada até um óleo amarelo, o qual foi purificado por cromatografia em coluna flash (3 a 5% de MeOH/DCM) para fornecer o composto titulo (0,10 g, 69% de rendimento). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 9,97 (br, 1H) , 7,03 (m, 2H) , 6,72 (t, 1H) , 6,68 (d, 1H), 3,90 (m, 2H) , 2,32 (m, 4H) , 1,70 (m, 4H), 1,50 (m, 3H) , 1,32 (m, 4H) , 0,99 (m, 4H) , 0,59 (m, 2H) . EM(m/z): 353,4 (M+H).
Exemplo 169
Preparação de 3- (2-tiofen-2-il-etil) -2- (2- hidroxifenil)-5,6,7, 8-tetraidro-3H-quinazolin-4-ona
O composto titulo foi preparado pela substituição de brometo de 2-tiofeno-2-iletila por (2-bromoetil)-ciclo- exano no Exemplo 168. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 62 (br, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,18 (d, 1H) , 7,00 (m, 2H) , 6,89 (t, 1H), 6,63 (d, 1H), 4,27 (t, 2H), 3,29 (t, 2H), 2,68 (m, 4H) , 1,90 (m, 4H). EM(m/z): 353,4 (M+H).
Exemplo 170
Preparação de 3- (2-tiofen-2-iletil)-2-(2-hidróxi- 3-fluorfenil)-5, 6, 7,8-tetraidro-3H-quinazolin-4-ona
<formula>formula see original document page 252</formula>
O composto título foi preparado pela substituição de brometo de 2-tiofeno-2-iletila por (2-bromoetil)-ciclo- exano no Exemplo 159c. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 9,22 (br, 1H) , 7,13 (m, 2H), 6,92 (m, 3H) , 6,60 (d, 1H), 4,28 (t, 2H), 3,20 (t, 2H) , 2,70 (m, 4H) , 1,84 (m, 4H) . EM (m/z): 371,2 (M+H).
Exemplo 171
Preparação_de_3- (2-tiofen-3-iletil) -2- (2- hidroxifenil)-5, 6,7, 8-tetraidro-3H-quinazolin-4-ona
<formula>formula see original document page 252</formula>
O composto título foi preparado pela substituição de 3-(2-bromoetil)tiofeno por (2-bromoetil)-cicloexano no Exemplo 168. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 9,61 (br, 1H) , 7,34- 7,13 (m, 4Η), 7,11-6,82 (m, 3Η), 4,32 (t, 2Η) , 2,93 (t, 2Η), 2,56 (m, 4Η), 1,84 (ra, 4Η). EM(m/z): 353,4 (Μ+Η).
Exemplo 172
Preparação de 3-(3-clorofenetil) -2- (2- hidroxifenil)-5,6,7,8-tetraidro-3H-quinazolin-4-ona
<formula>formula see original document page 253</formula>
O composto título foi preparado pela substituição de brometo de 3-clorofenetila por (2-bromoetil)-cicloexano no Exemplo 168: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,59 (s, 1H) , 7,28-7, 07 (m, 6H), 6,83 (t, 1H) , 6,81 (d, 1H), 4,33 (t, 2H), 3,05 (t, 2H), 2,58 (m, 4H) , 1,80 (m, 4H) . EM (m/z): 381/383 (M+H).
Exemplo 173
Preparação de 3- (2-ciclofentiletil) -2- (2- hidroxifenil)-5,6,7,8-tetraidro-3H-quinazolin-4-ona
<formula>formula see original document page 253</formula>
O composto título foi preparado pela substituição de brometo de 2-ciclopentiletila por (2-bromoetil)-ciclo- exano no Exemplo 168: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 9,94 (br, 1Η), 7,33 (m, 2Η) , 6,96 (m, 2Η) , 4,08 (t, 2Η) , 2,55 (m, 4Η), 1,78 (m, 4Η) , 1,63 (m, 4Η) , 1,51 (m, 5Η) , 0,95 (m, 2Η) . EM(m/z): 339,4 (Μ+Η).
Exemplo 174
Preparação de 3-(3-trifluormetilfenetil)-2-(2- hidroxifenil)-5,6,7,8-tetraidro-3H-quinazolin-4-ona
<formula>formula see original document page 254</formula>
O composto título foi preparado pela substituição de brometo de 3-trifluormetilfenetila por (2-bromoetil)- cicloexano no Exemplo 168: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 9,66 (br, 1H), 7,44 (d, 1H) , 7,28 (m, 2H) , 7,13 (m, 3H), 6,85 (t, 1H) , 6,83 (d, 1H), 4,31 (t, 2H) , 2,96 (t, 2H), 2,57 (m, 4H) , 1,79 (m, 4H). EM(m/z): 415,2 (M+H).
Exemplo 175
Preparação de 2-(2-hidroxifenil)-3-(2-feniletil)- 5,6,8,9-tetraidroxepino[4, 5-d]pirimidin-4(3H)-ona
<formula>formula see original document page 254</formula>
a. 5-oxo-4-oxepanocarboxilato de etila: Uma solução de tetraidro-4H-piran-4-ona (4,89 g, 0, 049 mols) em éter dietílico seco foi esfriada até -30°C. BF3-Et2O (7,36 mL) foi adicionado gota a gota, mantendo a mesma temperatura. Solução de éter dietílico de diazoacetato de etila (6,08 mL, 0,058 mols) foi adicionada lentamente por 15 min e a reação foi agitada por mais 3 h enquanto a reação foi aquecida até -15°C. A mistura reacional foi vertida em gelo e NaHCO3 saturado e a camada orgânica foi separada e seca em Na2SO4. 0 produto bruto foi purificado em FCC (40% de EtOAc/hexano) para produzir o produto desejado (6,5 g) com 72% de rendimento.
b. 2- (2-hidroxifenil)-3-(2-feniletil)-5,6,8,9- tetraidroxepino[4,5-d]pirimidin-4(3H)-ona
Numa solução de 2-(metilóxi)benzenocarboximidamida (0,81 g, 5,38 mmol) em 54 mL de mistura de solvente de MeOH/dioxano (1/1) foi adicionado NaOMe (0,58 g, 10,8 mmol) e agitada por 15 min. 5-oxo-4-oxepanocarboxilato de etila (1,0 g, 5,38 mmol) foi introduzida e a mistura reacional foi aquecida até o refluxo por 16 h. No completamento a mistura reacional foi concentrada, diluída com diclorometano e adicionado HCl diluído. A camada de diclorometano foi separada e lavada com salmoura, seca em Na2SOiJ. Na filtração e na concentração o produto bruto foi purificado por FCC (0 a 10% de MeOH/diclorometano) para fornecer o produto (0,36g) com 25% de rendimento.
c. 2-[2-(metilóxi)fenil]-3-(2-feniletil)-5,6,8,9 -tetraidroxepino[4,5-d]pirimidin-4(3H)-ona Numa solução de 2-(2-hidroxifenil)-3-(2-feniletil) -5,6,8,9-tetraidroxepino[4,5-d]pirimidin-4(3H)-ona (1,18 g, 4,33 mmol) em DMF seco (43 mL) foi adicionado hidreto de litio (0,069 g, 8,66 mmol) e brometo de litio (1,13 g, 13,0 mmol) e agitada por 10 min em temperatura ambiente. A seguir (2-bromoetil)benzeno (4,01 g, 21,7 mmol) foi adicionado e agitado de um dia para o outro. A mistura reacional foi interrompida pela adição de gelo e HCl 6 N. Essa mistura foi extraída com EtOAc e a camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aguoso, salmoura e seca em Na2SO4. O sulfato de sódio foi filtrado e concentrado. O produto bruto é purificado por FCC (30% de acetato de etila/hexano) para fornecer o produto (0,86 g) com 53% de rendimento.
d. 2- (2-hidroxifenil)-3-(2-feniletil)-5,6,8,9- tetraidroxepino[4,5-d]pirimidin-4(3H)-ona
2- [2- (metilóxi)fenil]-3-(2-feniletil)-5,6,8,9-te- traidroxepino [4,5-d] pirimidin-4 (3H)-ona (0,18 g, 0,48 mmol) foi colocado num tubo fechado. A isso foi adicionado um grande excesso (8,3 g) de sal de cloridrato de piridina e o recipiente reacional foi colocado num banho de óleo. A reação foi aquecida até 150°C por 16 h. A mistura reacional bruta foi diluída com diclorometano e lavada com água e salmoura. Na secagem Em Na2SO4, ela foi concentrada e purificada num sistema de purificação Biotage usando uma mistura de EtOAc/hexano (0 a 60%) para fornecer o produto desejado (0, 034 g) com 20% de rendimento. EM (m/z): 363,2 [M+H]+. Exemplo 176
Preparação_de_3- (2-cicloexiletil-2- (2- hidroxifenil) -3,5,6,7,8, 9-hexaidrocicloeptapirimidin-4-ona
<formula>formula see original document page 257</formula>
0 composto título foi preparado pela substituição de éster etilico do ácido 2-oxocicloeptanocarboxiIico pelo éster etilico do ácido 2-oxocicloexanocarboxíIico no Passo 168. RMN 1H (400 MHζ, CDCl3): δ 10,05 (s, 1H, OH), 7,40-7,34 (m, 2H), 7,06 (d, 1H) , 6,96 (t, 1H) , 4,13 (t, 2H) , 2,88-2,79 (m, 4H) , 1, 90-1, 82 (m, 2H) , 1,75-1,51 (m, 11H), 1,25-1,10 (m, 4H) , 0, 90-0, 80 (m, 2H) . EM(m/z): 367,2 (M+H).
Exemplo 177
Preparação de 2-(2-hidroxifenil)-3-(2-feniletil)- 6- (fenil-metil)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidin- 4(3H)-ona
<formula>formula see original document page 257</formula>
a. 6-benzil-2-(2-metoxifenil)-5,6,7, 8-tetraidro- 3H-pirido[4,3-d]pirimidin-4-ona 2-(metilóxi)benzenocarboximidamida dissolvida (300 mg, 2,0 mmol) em MeOH/dioxano (20 mL/7 mL) e esfriado até 0°C. NaOCH3 25% em MeOH (1,39 mL) foi, a seguir, adicionado e agitado por 15 min. Sal de cloridrato do éster etilico do ácido l-benzil-4-oxopiperidino-3-carboxílico (893 mg, 3,0 mmol) foi introduzido e a mistura reacional foi aquecida até o refluxo por 2 h. Depois de remover o solvente, ao resíduo foi adicionado 10 mL de H2O e ácido acético foi usado para ajustar o pH entre 7 e 8. Extraído por CH2Cl2 (3 χ 100 mL). A camada orgânica foi seca em Na2SO4. Purificada por Biotage (10% a 95% de acetato de etila/hexano, com 1% de MeOH) para produzir o 1,21 g de produto como um sólido branco com 87% de rendimento.
b. 2-[2-(metilóxi)fenil]-3-(2-feniletil)-6-(fe- nilmetil) -5, 6, 7, 8-tetraidropirido [4, 3-d] pirimidin-4 (3H) -ona
6-benzi)-2-(2-metoxifenil)-5, 6, 7, 8-tetraidro-3H-pi- rido [4, 3-d] pirimidin-4-ona (200 mg, 0,58 mmol) foi dissol- vida em DMF seco a 0°C. LiH (5,5 mg, 0,69 mmol) foi adicionado e agitado por 5 min nessa temperatura. A seguir (2-bromoetil)benzeno (0,533 g, 2,88 mmol) foi adicionado e agitado em TA de um dia para o outro. Diluído com Et2O e seco em MgSO4. Filtrado, concentrado e purificado por cromatografia em coluna flash (30% a 90% de acetato de etila/hexano) para tomar 100 mg do produto desejado (rendimento de 30,8%).
c. 2-(2-hidroxifenil)-3-(2-feniletil)-6-(fenil- metil)-5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4 (3H)-ona 2-[2- (metilóxi)fenil]-3-(2-feniletil)-6-(fenilme- til)-5,6,7,8-tetraidropirido[4, 3-d]pirimidin-4(3H)-ona (90 mg, 0,20 mmol) foi dissolvido em diclorometano a -60°C, BBr3 (2,4 mL, 2,4 mmol) foi introduzido na mistura reacional e agitada nessa temperatura por 1 h e, a seguir, agitada em TA por 2 dias. A mistura bruta foi purificada em coluna (2% de MeOH/diclorometano) e a seguir biotage (60% a 90% de acetato de etila/hexano) para fornecer o produto como um sólido branco (55 mg, 63% de rendimento) . RMN 1H (400 MHz, CDCl3) : δ 7, 33-6, 69 (m, 14H) , 4,08 (t, 2H) , 3,71 (s, 2H) , 3,53 (s, 2H) , 2,77 (t, 2H), 2,61 (m, 4H) . EM(m/z): 438, 4 (M+H) .
Exemplo 17 8
Preparação_de_2- (2-hidroxifenil) -4-oxo-3- (2- feniletil)-3,5,7,8-tetraidropirido[4, 3-d]pirimidino-6(4H)- carboxilato de 2-metilpropila
<formula>formula see original document page 259</formula>
O composto titulo foi preparado pela substituição de cloroformato de isobutila por cloroformato de etila no Exemplo 161: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,60 (br, 1H), 7,29 (m, 1H) , 7,20 (m, 4H) , 6,88 (m, 4H) , 4,47 (s, 2H) , 4,18 (t, 2H), 4,88 (s, 2H), 3,70 (t, 2H) , 2,87 (t, 2H), 2,66 (t, 2H), 1,91 (m, 1H), 0,96 (d, 6H). EM(m/z): 448,4 (M+H).
Exemplo 179 Preparação de 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil- 5-[5-(2-metil-l,3-tiazol-4-il) -2-tienil]-3-(2-feniletil)- 4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 260</formula>
a. 2-{3-flúor-2-[(fenilmetil)óxi]fenil}-6-metil- 5- [5-(2-metil-l,3-tiazol-4-il) -2-tienil]-3-(2-feniletil)-4 (3H)-pirimidinona
Uma solução de 5-bromo-2-{3-flúor-2-[(fenilmetil) óxi]fenil}-6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona (0, 3 g, 0,61 mmol) do exemplo 11, 4-(5-bromo-2-tienil)-2-metil- 1,3-tiazol (0,158 g, 0,61 mmol), hexametildiestanano (0,13 mL, 0,61 mmol), Pd(PPh3) 4 (0, 070 g, 0,061 mmol) em 10 mL de dioxano foi degaseifiçada por 10 min e, a seguir, aquecida a 90°C por 16 h. A mistura reacional foi concentrada e o produto bruto foi purificado em coluna de silica gel flash (EtOAc/hexanos) para fornecer o produto (0,2 g) com 5% de rendimento. EM (ES) m/e 594 [M+H]+.
b. 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5-[5- (2- metil-1,3-tiazol-4-il)-2-tienil]-3-(2-feniletil)-4(3H)-pi- rimidinona
2-{3-flúor-2-[(fenilmetil)óxi]fenil}-6-metil-5-[5- (2-metil-l,3-tiazol-4-il)-2-tienil]-3-(2-feniletil)-4(3H)- pirimidinona (0,1 g, 0,168 mmol) foi ressuspenso em ácido acético glacial (20 mL) . A isso foi adicionado Pd/C 10%. Essa mistura foi colocada sob atmosfera de hidrogênio em 48 psi (33.094 Pa) e agitada por 48 h. A mistura reacional foi filtrada através de um leito de celite e concentrada. 0 resíduo bruto foi ressuspenso em diclorometano e lavado com NaHCO3 e salmoura. A camada orgânica foi seca, filtrada e concentrada. 0 resíduo bruto foi purificado por cromatogra- fia em sílica gel para fornecer o produto desejado (0,003 g) com 3,5% de rendimento. EM (ES) m/e 504 [M+H]+.
Exemplo 180
Preparação de 2- [2- (hidróxi) fenil] -3- (2- feniletil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,2-d]pirimidin-4 (3H)-ona
<formula>formula see original document page 261</formula>
a . 2-[2-(metilóxi)fenil]-4-oxo-4,6, 7, 8-tetraidro- pirido[3,2-d]pirimidino-5(IH)-carboxilato de 1,1-dimetiletila
Uma suspensão dê 3-oxo-l,2-piperidinodicarboxilato de 1-(1,1-dimetiletil)-2-metila (J. Med. Chem. 1989, 32, 2116-2128) (0,78 g, 3,04 mmol) e 2-(metóxi)benzenocarbo- xamidina (0,68 g, 1,5 eq.) em tolueno seco (10 mL) foi agitada a IOO0C por 3 h. A mistura reacional foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel (hexano/EtOAc 3:1) para fornecer 0,95 g do produto. b. 2-[2-(metilóxi)fenil]-4-oxo-3-(2-feniletil)- 4,6,7,8-tetraidropirido[3,2-d]pirimidino-5(3H)-carboxilato de 1,1-dimetiletila
Uma suspensão de 1,l-dimetiletil-2-[2-(metilóxi) fenil]-4-oxo-4,6,7, 8-tetraidropirido[3, 2-d]pirimidino-5 (IH)- carboxilato de pirimidinona (0,95 g, 2,66 mmol), NaH (222 mg, 1,2 eq. de suspensão a 60% em óleo mineral) e LiBr (1,14 g, 5 eq.) em DMF foi agitada em TA por 20 min. Brometo de fenetila (1,70 mL, 2 eq. ) foi adicionado em gotas e a mistura resultante foi agitada em TA de um dia para o outro. A mistura reacional foi diluída com EtOAc, a qual foi lavada com H2O e salmoura. A camada orgânica foi seca (Na2SO4), concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel (hexano/EtOAc 2:1) para fornecer 0, 40 g do produto O-alquilado (33%) e 663 mg do produto N- alquilado desejado (55%).
c. 2-[2-(hidróxi)fenil]-3-(2-feniletil)-5,6,7,8- tetraidropirido[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
BBr3 (4,8 mL, 6,0 eq., 1 M/CH2C12) foi adicionado numa solução de 2-[2-(metilóxi)fenil]-4-oxo-3-(2-feniletil)- 4,6,7,8-tetraidropirido[3,2-d]pirimidino-5(3H)-carboxilato de 1,1-dimetiletila (0,37 g, 0,80 mmol) em CH2Cl2 (4 mL) a -78°C. 0 precipitado amarelo foi formado. A reação foi aquecida até TA e agitada de um dia para o outro. A mistura reacional foi tratada com solução aquosa de Na2CO3 saturada e a camada orgânica foi lavada com H2O, salmoura e seca (Na2SO4) . A remoção do solvente e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna flash em sílica gel (hexano/EtOAc 1:1) produziu 150 mg de sólido branco (54%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 9,94 (br, 1H, OH), 7,22-7,14 (m, 5H) , 6, 92, 6, 88 (m, 3H) , 6,78 (d, 1H) , J = 8,2 Hz), 4,54 (br, 1H, NH), 4,25 (t, 2H, J = 7,9 Hz), 3,50-3,33 (m, 2H), 2,86 (t, 2H, J = 7,9 Hz), 2,58 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,01-1,95 (m, 2H). EM(m/z): 348,2 (M+H).
Exemplo 181
Preparação de 2-(2-hidroxifenil)-5-metil-3-(2- feniletil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3, 2-d]pirimidin-4(3H)-ona
<formula>formula see original document page 263</formula>
NaCNBHs foi adicionado numa mistura de 2 —[2 — (hidróxi) fenil] -3- (2-feniletil) -5,6,7, 8-tetra'idropirido [3,2- d] pirimidin-4 (3H) -ona (41 mg, 012 mmol), HCHO aq. (0,11 mL, 12 eq., 37%). A mistura resultante foi agitada em TA de um dia para o outro e ressuspensa em DCM, a qual foi lavada com solução aquosa de NaHCO3 saturada, salmoura e seca (Na2SO4) .
A remoção do solvente e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna flash em sílica gel (hexano/EtOAc 1:1) produziu 38,2 mg do sólido amarelo (88%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,24-7,13 (m, 5H) , 7, 02-6, 82 (m, 4H) , 4,22 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 3,11-3,07 (m, 2H) , 3,04 (s, 3H) , 2,88 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 2,58 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,93-1,86 (m, 2H). EM(m/ζ): 362,2 (M+H).
Exemplo 182 Preparação de 5-etil-2-[2-hidroxifenil]-3-(2- feniletil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
<formula>formula see original document page 264</formula>
a. 2-[2-(metilóxi)fenil]-3-(2-feniletil)-5,6,7,8 -tetraidropirido[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
Uma solução de 2-[2-(metilóxi)fenil]-4-oxo-3- (2- feniletil)-4,6,7,8-tetraidropirido[3,2-d]pirimidino-5(3H)- carboxilato de 1,1-dimetiletila (0,16 g, 0,35 mmol) do Exemplo 180b e TFA (1 mL) em CH2Cl2 (3 mL) foi agitada em TA por 4 h, vertida em solução aquosa de Na2CO3 saturada gelada. A mistura resultante foi extraída com CH2Cl2 e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas cóm salmoura, secas (Na2SC>4) e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel (hexano/EtOAc 1:1) para produzir 0,11 g do composto título (88%).
b. 5-etil-2-[2-hidroxifenil]-3-(2-feniletil)-5, 6,7,8-tetraidropirido[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
Uma solução de 2-[2-(metilóxi)fenil]-3-(2-fe- niletil)-5,6,7,8-tetraidropirido[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona (90 mg, 0,25 mmol) e CH3CHO (70 DL, 5 eq. ) em CH2Cl2 (2,5 mL) foi agitada em TA por 1 h. NaBH(OAc)3 (79 mg, 1,5 eq. ) foi adicionada e a mistura resultante foi agitada em TA de um dia para o outro. A reação foi suprimida com solução aquosa de NaHCO3 e a camada orgânica foi separada, seca (Na2SO4) e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel (hexano/EtOAc 1:1) para fornecer 77,5 miligramas do produto. A subseqüente desmetilação usando o procedimento detalhado anteriormente produziu o produto. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 9,80 (br, 1H, OH), 7,11- 7, 05 (m, 5H) , 6,81-6,77 (m, 3H) , 6,68 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 4,11-4,07 (m, 2H), 3,31 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,05-3,02 (m, 2H) , 2,77 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,48 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 1,78-1,28 (m, 2H), 1,13 (t, 3H, J = 7,02 Hz). EM(m/z): 376,2 (M+H).
Exemplo 183
Preparação_de_2- (2-hidroxifenil) -4-oxo-3- (2- feniletil)-3,4,5,7-tetraidro-6H-pirrolo[3, 4-d]pirimidino-6- carboxilato de 1,1-dimetiletila
<formula>formula see original document page 265</formula>
a. 4-OXO-2-[2-({ [(fenilmetil)óxi]carbonil}óxi) fenil]-1,4,5,7-tetraidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidino-6-car- boxilato de 1,1-dimetiletila
O composto titulo foi preparado seguindo os proce- dimentos esboçados no Exemplo 180, exceto pela substituição de éster 3-etílico do éster 1-terc-butílico do ácido 4- oxopirrolidino-1,3-dicarboxíIico (Tetrahedron Lett. 2002, 43 (17), 3243-3246) por 2-metil-3-oxo-l,2-piperidinodicarboxi- lato de 1-(1,1-dimetiletila). b. 2- (2-hidroxifenil) -4-oxo-3-(2-feniletil)-3,4,
5, 7—tetraidro-6H-pirrolo [3, 4-d] pirimidino-6-carboxilato de 1,1-dimetiletila
niletil) -2- [2-({[(fenilmetil)óxi]carbonil}óxi)fenil]-3, 4 , 5, 7 -tetraidro-6H-pirrolo [3, 4-d] pirimidino-6-carboxilato (78 mg, 0,15 mmol) e Pd/C (10 mg, 10%) em EtOH foi agitada sob um balão de H2 em TA por 3 h. A mistura reacional foi filtrada através de um bloco de celite, o qual foi rinsado com CH2CI2. Os filtrados combinados foram concentrados e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flasn em sílica gel (hexano/EtOAc 2:1) para fornecer 49 mg do produto (76%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,69 (br, 1H, OH), 7,34- 7,30 (m, 1H) , 7,19-7,17 (m, 3H) , 7, 05-7, 03 (m, 1H) , 6,97- 6, 89 (m, 4H) , 4, 63-4, 52 (m, 4H) , 4,20-4,15 (m, 2H) , 2,89- 2,85 (m, 2H) , 1, 52-1, 50 (s, 9H, rotâmeros): EM(m/z): 434,4 (M+H).
<formula>formula see original document page 266</formula>
Uma suspensão de 1, l-dimetiletil-4-oxo-3-(2-fe-
Exemplo 184
Preparação de 5-(2-metilpropil-2-il) -2- (2- hidroxifenil)-6-metil-3-(2-fenetil)-3H-pirimidin-4-ona
<formula>formula see original document page 266</formula>
a . 2-acetil-3,3-dimetilbutanoato de etila Numa mistura do éster etílico do ácido 3-oxo- butírico (19,5 g, 150 mmol) e 2-bromo-2-metilpropano (6,85 g, 50 mmol) em 5 mL de nitrometano sob Ar a 0°C, foi adicionado perclorato de prata (10,4 g, 50 mmol) em 20 mL de nitrometano. A mistura foi agitada a 0°C por 3 h. O sólido foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado. O resíduo bruto foi purificado em cromatografia de coluna flash (10% de EtOAc/hexanos) para fornecer 3,5 g (38%) do composto titulo.
b. 5-(2-metilpropil-2-il)-2-(2-hidroxifenil)-6- metil-3- (2-fenetil)-3H-pirimidin-4-ona
O composto título foi preparado seguindo os procedimentos gerais do Exemplo 26, exceto pela substituição de 2-acetil-3,3-dimetilbutanoato de etila por 2-cloro-3- oxobutanoato de etila: RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 10,25 (br, 1H), 2, 40-7, 35 (m, 2H), 7, 23-7, 20 (m, 3H), 7, 03-6,-92 (m, 4H), 4,48 (t, 2H), 3,03 (t, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,53 (s, 9H) . EM(m/z): 363,4 (M+H).
Exemplo 185
Preparação de 5-[2-(3-flúorfenil)etil-6-(2- hidroxifenil)-1-metil-l,5-diidro-4H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona
<formula>formula see original document page 267</formula>
a. N-[2-(3-fluorfenil)etil]-1-metil-5-nitro-1H- pirazol-4-carboxamida Ao ácido l-metil-5-nitro-lH-pirazol-4-carboxíIico (500 mg, 2,9 mmol) foi adicionado 50 mL de CH2Cl2 e (COCl)2 (0,92 mL, 10,5 mmol) e a mistura foi aquecida até o refluxo por 3 h. Excesso de (COCl)2 e o solvente foram removidos num rotaevaporador. 0 resíduo foi dissolvido em 50 mL de CH2CL2 e 3-fluorfenetilamina (730 mg, 5,22 mmol) em piridina (1 mL) foi adicionado e agitado em TA de um dia para o outro. A mistura reacional foi diluída com CH2Cl2 e lavada com H2O, HCl INe salmoura (100 mL cada) e a seguir purificada por cromatografia em coluna flash (50% de EA/hexano). Para fornecer 550 mg de um sólido branco. Rendimento de 65%.
b. 5-amino-N-[2-(3-fluorfenil)etil]-1-metil-lH- pirazol-4-carboxamida
N- [2-(3-fluorfenil)etil]-l-metil-5-nitro-lH-pira- zol-4-carboxamida (300 mg, 1,03 mmol) e zinco em pó (2,0 g, 30,8 mmol) foram misturados em 2 mL de HOAc e em 2 mL de THF. A mistura resultante foi agitada em TA por 1,5 h. A mistura foi filtrada através de celite e evaporada. 0 resíduo foi diluído em EtOAc e lavada com NaOH INe salmoura. Seca em Na2SOi, filtrada e concentrada para fornecer 0,25 g do composto título.
c. N- [2- (3-f luorf enil) etil] - I-Ittet il-5 - [ ({2- [ (fe- nilmetil) óxi] fenil} carbonil) amino] -lH-pirazol-4-carboxamida
5-amino-N-[2-(3-fluorfenil)etil]-1-metil-lH-pirazol -4-carboxamida (200 mg, 0,76 mmol) e cloreto de 2-benzi- loxibenzoíla (226 mg, 0,92 mmol) foram misturados em 50 mL de THF e em 2 mL de piridina. A mistura foi agitada de um dia para o outro e THF foi removido e o resíduo foi diluído com EtOAc e lavada com H2O, HCl 1 N, NaHCO3 sat. e salmoura. A camada orgânica foi concentrada e purificada em cromato- grafia em coluna flash (50% de EtOAc/hexano), forneceu 350 mg do composto titulo.
d. 5-[2-(3-fluorfenil)etil]-6-(2-hidroxifenil)- 1-metil-l,5-diidro-4H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-4-ona
Numa solução de N-[2-(3-fluorfenil)etil]-1-metil- 5- [ ({2 - [ (fenilmetil)óxi]fenil}carbonil) amino]-lH-pirazol-4- carboxamida (50 mg, 0,11 mmol) em tolueno foi purificada em cromatograf ia em coluna flash (30% de EtOAc/hexano) para fornecer 15 mg do composto titulo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) : δ 8,13 (s, 1H), 7, 49-7, 42 (m, 1H), 7,26-7, 05 (m, 4H), 6,92- 6,87 (m, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,53 (d, 1H), 4,33 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 2,90-2,86 (t, 2H). EM(m/z): 365,2 (M+H).
Exemplo 186
Preparação de 5-etil-2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-3- [2-(3-fluorfenil)etil-6-fenil-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 269</formula>
a. 5-etil-2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-3-[2-(3- fluorfenil)etil]-6-fenil-4(3H)-pirimidinona
Numa solução de trifluormetanossulfonato de 5- etil-1- [2-(3-fluorfenil)etil]-6-oxo-2-{2-[(fenilmetil)óxi] fenil}-1,6-diidro-4-pirimidinila do Exemplo 27 (81 mg, 0,14 mmol) em 3 mL de tolueno foi adicionado Pd(PPh3)4 (16 mg, 0,014 mmol) e ácido fenilborônico (35 mg, 0,29 mmol) em 0.5 mL de EtOH seguido por Na2C03 aquoso (215 mg em 0,5 mL de H2O em TA. A mistura foi, a seguir, agitada vigorosamente por 5 min e aguecida até 90°C por 3 h. Depois do gue outra porção de reagentes (0,1 eg. de Pd(PPh3)4, 2,1 eq. de ácido borônico e 1,0 eq. de Na2CO3) foram adicionados e a mistura reacional foi submetida a refluxo de um dia para o outro. A concentração e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna flash (0% a 50% de EtOAc/hexano) produziu 52 mg do composto título. A hidrogenólise catalítica subseqüente forneceu o composto título. RMN 1H (400 LvIHz, CDCi3): δ 8,85 (br, 1H, OH), 7, 47-7, 43 (m, 4H) , 7,20-7,10 (m, 4H) , 6,93- 6,65 (m, 4H), 4,40 (t, 2H) , 3,02 (t, 2H) , 2,64 (q, 2H), 1,24 (t, 3H) .
Exemplo 187
Preparação de 6-[3,4-bis(metilóxi)fenil]-5-etil-2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-3-[2-(3-fluorfenil)etil]-4(3H)- pirimidinona
<formula>formula see original document page 270</formula>
O composto título foi preparado seguindo os proce- dimentos gerais do Exemplo 186, exceto pela substituição do ácido 3,4-dimetoxifenilborônico pelo ácido fenilborônico. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 9,10 (br, 1H, OH), 7,20-6, 60 (m, 10Η), 4,34 (t, 2Η) , 3,93 (s, 1Η) , 3,92 (s, 1Η) , 2,98 (t, 2Η), 2,68 (q, 2Η), 1,25 (t, 3Η). EM(m/z): 493,4 (Μ+Η).
Exemplo 188
Preparação de 5-etil-2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-3- [2- (3-fluorfenil)etil-6-(3-nitrofenil)-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 271</formula>
O composto título foi preparado seguindo os proce- dimentos gerais do Exemplo 186, exceto pela substituição do ácido 3-nitrofenilborônico pelo ácido f enilborônico. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,74 (t, 1H) , 8, 39-8, 38 (m, 1H) , 7,85- 7,83 (m, 2H) , 7,63 (t, 1H) , 7,19-7,17 (m, 2H) , 6, 97-6, 89 (m, 3H) , 6,71 (d, 1H), 6,59 (d, 1H) , 4,25 (t, 2H), 2,95 (t, 2H), 2,59 (q, 2H), 1,26 (t, 3H) . EM(m/z): 434, 4 (M+H).
Exemplo 189
Preparação de 5-etil-3-[2-(3-fluorfenil)etil]-2- (2-hidroxifenil)-6-(1-pirrolidinil)-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 271</formula>
Numa solução de trifluormetanossulfonato de 5- etil-1-[2-(3-fluorfenil)etil]-6-oxo-2-{2-[(fenilmetil)óxi]fe- nil}-1,6-diidro-4-pirimidinila do exemplo 28 (30 mg, 0,07 mino 1) em dioxano seco foi adicionada pirrolidina (7,7 uL, 0,08 itunol) e Cs2CO3 (31 mg, 0,1 rrunol) . A mistura reacional foi concentrada e purificada em cromatografia de coluna flash (0 a 50% de EtOAc/hexano) para fornecer 25,5 mg de 5- etil-3-[2-(3-fluorfenil)etil]—2 —{2 —[(fenilmetil)óxi]fenil}- 6-.( 1-pirrolidinil)-4 (3H) -pirimidinona. Esse composto foi desprotegido usando o procedimento do BBr3 esboçado ante- riormente para fornecer o composto titulo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 9,81 (br, 1H) , 7,22 (m, 2H) , 7,08 (m, 1H) , 6,90 (d, 1H) , 6,78 (m, 2H) , 6,67 (d, 1H) , 6,55 (d, 1H) , 4,30 (t, 2H) , 2,92 (t, 2H), 2,68 (q, 2H) , 1,92 (m, 4H), 1,22 (m, 4H), 1,19 (t, 3H). EM(m/z): 408,4 (M+H).
Exemplo 190
Preparação de 6-(dimetilamino)-5-etil-3-[2-(3- fluorfenil)etil]-2- (2-hidroxifenil)-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 272</formula>
O composto titulo foi preparado seguindo o procedimento geral do Exemplo 189, exceto pela substituição de dimetilamina por pirrolidina. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) : δ 9,68 (br, 1H), 7,22 (t, 1H) , 7,20 (d, 2H) , 7,01 (m, 1H) , 6, 91-6, 46 (m, 4), 4,29 (t, 2H) , 2,95 (s, 6H) , 2,88 (t, 2H), 2,52 (q, 2H), 1,08 (t, 3H) . EM(m/z): 382, 4 (M+H).
Exemplo 191 Preparação de 5-etil-3-[2-(3-fluorfenil)etil-2-(2- hidroxifenil)-6-(metilamino)-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 273</formula>
O composto titulo foi preparado seguindo o proce- dimento geral do Exemplo 189, exceto pela substituição de metilamina por pirrolidina. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,31- 6,72 (m, 8H) , 4,31 (t, 2H) , 2,99 (s, 3H), 2,96 (t, 2H), 2,43 (q, 2H), 1,09 (t, 3H). EM(m/z): 368,2 (M+H).
Exemplo 192
Preparação_de_5-ciclopentil-3- [2- (3- fluorfenil)etil] -2-(2-hidroxifenil)-6-metil-4 (3H) - pirimidinona
<formula>formula see original document page 273</formula>
O composto titulo foi preparado pela substituição de 2-ciclopentil-3-oxobutanoato de etila por 2-cloro-3- oxobutanoato de etila e de 2-flúor-(2-bromoetil)benzeno por (2-bromoetil) benzeno no Exemplo 26. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,31 (m, 1H) , 7,18 (m, 2H) , 6,95 (m, 5H) , 4,34 (t, 2H) , 3,11 (m, 1H), 2,99 (t, 2H) , 2,39 (s, 3H) , 2, 05-1, 60 (m, 8H) . EM(m/z): 393,2 (M+H).
Exemplo 193 Preparação de 2-(2-hidroxifenil)-6-metil-5-(2- metilpropil)-3-(2-feniletil)-4 (3H)-pirimidinona
O composto titulo foi preparado pela substituição de éster etilico do ácido 2-(2-metilpropil)-3-oxobutírico por 2-cloro-3-oxobutanoato de etila e de 2-flúor-(2- bromoetil)benzeno por (2-bromoetil)benzeno no Exemplo 26. RMN 1H: 9,70 (br, 1H) , 7,06 (m, 2H) , 6, 90-6, 66 (m, 6H), 4,07 (t, 2H) , 2,88 (t, 2H) , 2,38 (d, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,88 (m, 2H), 0,85 (d, 6H) . EM(m/z): 381,2 (M+H).
Exemplo 194
Preparação de 2-(2-hidroxifenil)-6-metil-5- (2- metilpropil)-3-[2-(2-tienil) etil-4(3H)-pirimidinona
O composto titulo foi preparado pela substituição de éster etilico do ácido 2-(2-metilpropil)-3-oxobutírico por 2-cloro-3-oxobutanoato de etila e de brometo de 2- tiofeno-2-iletila por (2-bromoetil)benzeno no Exemplo 26. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,30 (t, 1H), 7,02 (d, 1H) , 6,96- 6,79 (m, 4H), 6,66 (t, 1H), 4,37 (t, 2H), 3,28 (t, 2H), 2,49 (d, 2H) , 2,38 (s, 3H) , 2,02 (m, 1H) , 0,95 (d, 6H) . EM(m/z): 369,0 (M+H).
Exemplo 195
Preparação de 5-etil-2-(2-hidroxifenil)-6-etil-3- feniletil-3H-pirimidin-4-ona
a. 5-etil-6-metil-2-[2-(metilóxi)fenil]-3-(2-fe- niletil)-4(3H)-pirimidinona
O composto titulo foi preparado pela substituição de 2-etil-3-oxobutanoato de etila por 2-cloro-3-oxobutanoato de etila no Exemplo 26.
b. 5-etil-2-(2-hidroxifenil)-6-etil-3-feniletil- 3H-pirimidin-4-ona
Numa solução de 5-etil-6-metil-2-[2-(metilóxi) fenil]-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona (0,2 g, 0,48 mmol) em THF foi esfriada até -75°C. A isso foi adicionado LDA 2 M (0,27 mL, 0,53 mmol) em gotas. Depois de agitar por pelo menos uma hora, iodeto de metila (0, 083 g, 0,53 mmol) foi adicionado através de uma seringa. A reação foi agitada de um dia para o outro e suprimida por NH4Cl, extraída com EtOAc. A camada de EtOAc foi lavada com salmoura. A camada aquosa foi extraída de novo com EtOAc. As camadas de EtOAc foram combinadas, secas em Na2S04, filtradas e concentradas in vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (hexano/etOAc = 4:1) para produzir 5,6-dietil-2-[2- (metilóxi)fenil]-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona (0,145 g). Esse material foi convertido no composto titulo usando BBr3 conforme anteriormente detalhado. RMN 1H: 7,22 (m, 2H), 7,02 (m, 3H), 6,90 (m, 4H) , 4,35 (t, 2H) , 3,08 (t, 2H), 1,28 (t, 3H), 1,20 (t, 3H). EM(m/z): 349,4 (M+H).
Exemplo 196
Preparação de 5-etil-2-(2-hidroxifenil)-6-propil- 3-feniletil-3H-pirimidin-4-ona
<formula>formula see original document page 276</formula>
O composto titulo foi preparado pela substituição de iodeto de etila por iodeto de metila no Exemplo 195: RMN 1H: 9,90 (br, 1H) , 7,31-7,18 (m, 5H) , 6,91 (m, 4H) , 4,28 (t, 2H) , 2,59 (q, 2H) , 2,51 (t, 2H) , 1,61 (q, 2H) , 1,12 (t, 3H), 0,99 (t, 3H). EM(m/z): 363,4 (M+H).
Exemplo 197
Preparação de 5-etil-2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6- (2-feniletil)-3-(2-fluorfeniletil)-3H-pirimidin-4-ona
<formula>formula see original document page 276</formula>
metil]óxi}fenil)-3-[2-(2-fluorfenil)etil]-6-metil-4(3H)-pi- rimidinona (0,3 g, 0, 725 mmol) do Exemplo 45 em THF foi esfriado até -75°C. A isso foi adicionado LDA 2 M (0,38 mL, 0,76 mmol) em gotas. Depois de agitar por pelo menos uma hora, brometo de benzila (0,086 mL, 0,725 mmol) foi adicionado por uma seringa. No completamento da reação, ela foi suprimida por NH4Cl, extraída com EtOAc. A camada de EtOAc foi lavada com salmoura. A camada aquosa foi extraída de volta com EtOAc. As camadas de EtOAc foram combinadas, secas em Na2SO4, filtradas e concentradas in vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (20% de hexano/EtOAc) para produzir 5,6-dietil-2-[2-(metilóxi)fenil] -3- (2-feniletil)-4 (3H) -pirimidinona (0,186 g) com 77% de rendimento. Esse material foi convertido no composto título usando TFA conforme anteriormente detalhado. RMN 1H: 7,2 9- 7,16 (m, 7H), 6,99-6,79 (m, 5H), 4,31 (t, 2H), 3,00 (t, 2H), 2,93 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 2,52 (q, 2H), 1,10 (t, 2H). EM(m/z) : 461, 4 (M+H) .
Exemplo 198
Preparação de 5-etil-2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6- propil-3-(2-fluorfeniletil) -3H-pirimidin-4-ona
0 composto título foi preparado pela substituição de brometo de etila por brometo de benzila no Exemplo 197. RMN 1H: 7,21-7,17 (m, 2H), 6,99-6, 88 (m, 5H), 4,38 (t, 2H), 3,05 (t, 2Η), 2,62 (m, 4Η) , 1,71 (q, 2Η) , 1,20 (t, 3Η), 1,01 (t, 3Η). EM(m/z): 399,4 (M+H).
Exemplo 199
Preparação de 5-etil-2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6- (3-fenilpropil)-3-(2-fluorfeniletil)-3H-pirimidin-4-ona
<formula>formula see original document page 278</formula>
O composto título foi preparado pela substituição de brometo de fenetila por brometo de benzila no Exemplo 197. RMN 1H: 7,31-7,20 (m, 7H) , 6, 99-6, 88 (m, 5H) , 4,34 (t, 2H) , 3,04 (t, 2H), 2,76-2, 54 (m, 6H) , 2,03 (m, 2H), 1,14 (t, 3H). EM(m/z): 475,5 (M+H).
Exemplo 200
Preparação de 5-etil-2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6- butil-3-(2-fluorfeniletil)-3H-pirimidin-4-ona
<formula>formula see original document page 278</formula>
O composto título foi preparado pela substituição de brometo de propila por brometo de benzila no Exemplo 197. RMN 1H: 7,13 (m, 2H) , 6,94-6,81 (m, 5H) , 4,31 (t, 2H) , 2,99 (t, 2H) , 2,55 (m, 4H) , 1,55 (m, 2H) , 1,34 (m, Η) , 1,13 (t, 3H), 0,88 (t, 3H). EM(m/z): 413,4 (M+H). Exemplo 201
Preparação de 5-etil-2-(3-flúor-2-hidroxifenil)6- (2-metilpropil)-3-(2-fluorfeniletil)-3H-pirimidin-4-ona
<formula>formula see original document page 279</formula>
0 composto titulo foi preparado pela substituição de brometo de isopropila por brometo de benzila no Exemplo 197. RMN 1H: 7,19-7,11 (m, 2H), 7, 02-6, 84 (m, 5H), 4,44 (t, 2H), 3,04 (t, 2H), 2,64 (q, 4H), 2,48 (d, 2H), 2,08 (m, 1H), 1,16 (t, 3H), 0,98 (d, 6H). EM(m/z): 413,2 (M+H).
Exemplo 202
Preparação de 5-etil-2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6- (3-metilbutil)-3-(2-fluorfeniletil)-3H-pirimidin-4-ona
<formula>formula see original document page 279</formula>
0 composto titulo foi preparado pela substituição de brometo de 3-metilbutila por brometo de benzila no
Exemplo 197. RMN 1H: 7,16-7,11 (m, 2H), 7, 98-6, 84 (m, 5H), 4,35 (t, 2H), 3,02 (t, 2H), 2,61 (m, 4H), 1,62 (m, 1H), 1,50 (m, 2H), 1,20 (t, 3H), 0,98 (d, 6H). EM(m/z): 427, 4 (M+H).
Exemplo 203 Preparação de 5-etil-2-(3-flúor-2-hidroxifenil-6- (2-ciclobutiletil-3-(2-fluorfeniletil)-3H-pirimidin-4-ona
<formula>formula see original document page 280</formula>
O composto titulo foi preparado pela substituição de brometo de ciclobutilmetila por brometo de benzila no Exemplo 197. RMN 1H: 7,21-7,11 (m, 2H) , 7,98-6,81 (m, 5H) , 4,37 (t, 2H), 3,06 (t, 2H) , 2,61-2,47 (m, 4H), 2,30 (m, 1H), 1,96-1,58 (m, 6H), 1,22 (t, 3H). EM(m/z): 439,4 (M+H). Exemplo 204
Preparação de 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil- 3- (2-feniletil)-5-(3-tienil)-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 280</formula>
O composto titulo foi preparado pela substituição de ácido tiofeno-3-borônico pelo ácido 6-quinolinilborônico no Exemplo 13. EM (m/z): 407,2 [M+H]+. Exemplo 205
Preparação de 5-etil-2-(4-flúor-2-hidroxifenil-6- metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona <formula>formula see original document page 281</formula>
a. 2-etil-3-oxo-N-(2-feniletil)butanamida
2-etilacetoacetato de etila (2,0 mL, 12,4 mmol) e fenetilamina (0,78 mL, 6,19 mmol) em etanol (0,2 mL) foram aquecidos a 180°C num microondas por 20 min. A mistura reacional foi purificada através de cromatografia em coluna (2 a 60% de acetato de etila:hexano) para produzir 0,860 g (60%) do composto titulo. CLEM (m/z): 234,2 (M+H).
b. 5-etil-2-(4-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-3- (2-feniletil)-4(3H)pirimidinona
4-flúor-2-hidroxibenzamida (0,200 g, 1,29 mmol) foi adicionado a 2-etil-3-oxo-N-(2-feniletil)butanamida (0,150 g, 0,644 mmol) em isopropóxido de titânio (3,0 mL, 10,2 mmol) e aquecido a 150°C por 4 dias. A reação foi diluída com CH2Cl2 e HCl INe agitada em temperatura ambiente por 3 h. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes com CH2Cl2. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SCU, filtradas e concentradas. HPLC prep (20 a 95% de CH3CNrH2O) produziu 0,063 g (28%) do composto título: CLEM (m/z): 353,2 (M+H).
Exemplo 206
Preparação de 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil- 3-(2-feniletil)-5-(5-fenil-2-tienil)-4(3H)-pirimidinona <formula>formula see original document page 282</formula>
O composto título foi preparado pela substituição de ácido 5-feniltienilborônico pelo ácido 6-quinolinilbo- rônico no Exemplo 13. EM (m/z): 483,2 [M+H]+.
Exemplo 207
Preparação de 2-(2-hidroxifenil)-6-metil-5-(5- metil-2-tienil)-3-(2-feniletil-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 282</formula>
a . 6-metil-5-(5-metil-2-tienil)-3-(2-feniletil)- 2—{2—[(fenilmetil)6xi]fenil}-4(3H)-pirimidinona
Numa solução de 5-bromo-6-metil-3-(2-feniletil)-2- {2-[(fenilmetil)óxi]fenil}-4(3H)-pirimidinona (0, 862 g, 1,81 mmol) em tolueno (9,0 mL) , etanol (0,1 mL) e H2O (0,1 mL) foi adicionado carbonato de sódio (0,385 g, 3,63 mmol), ácido 5-metiltiofenoborônico (0,516 g, 3,63 mmol) e bis(tri- t-butilfosfino)paládio (0,145 g, 0,284 mmol). A mistura reacional resultante foi aquecida a IlO0C por 3 h. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente, filtrada através de um frite de filtro tampado com celite, lavado com CH3OH e CH2Cl2 e concentrado. Cromatografia em coluna (1 a 35% de acetato de etila:hexano) produziu 0,750 g (84%) do composto título. CLEM (m/z): 493,2 (M+H).
b. 2-(2-hidroxifenil)-6-metil-5-(5-metil-2-tie- nil)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
0 composto titulo foi preparado seguindo o mesmo procedimento que o do Exemplo 206e, substituindo 6-metil-5- (2-metil-l,3-tiazol-5-il)-3-(2-feniletil)-2-{2-[(fenilmetil) óxi]fenil}-4(3H)-pirimidinona com 6-metil-5-(5-metil-2- tienil)-3-(2-feniletil)-2-{2-[(fenilmetil)óxi]fenil}-4(3H)- pirimidinona: CLEM (m/z): 403,2 (M+H).
Exemplo 208
Preparação de 2-(2-hidroxifenil)-6-metil-5-(5- metil-3-tienil)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona <formula>formula see original document page 283</formula> a. 6-metil-5-(5-metil-3-tienil)-3-(2-feniletil)- 2-{2-[(fenilmetil)óxi]fenil}-4(3H)-pirimidinona
O composto título foi preparado seguindo o mesmo procedimento que o do Exemplo 206d, substituindo 2-metil-5- (tributilestananil)-1, 3-tiazol com tributil(5-metil-3-tie- nil)estanano: CLEM (m/z): 493,2 (M+H)
b. 2-(2-hidroxifenil)-6-metil-5-(5-metil-3-tie- nil)-3- (2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona O composto título foi preparado seguindo o mesmo procedimento que o do Exemplo 206e, substituindo 6-metil-5- (2-metil-l,3-tiazol-5-il)-3-(2-feniletil)-2-{2-[(fenilmetil) tienil)-3-(2-feniletil)-2-{2-[(fenilmetil)óxi]fenil}-4 (3H) - pirimidinona: CLEM (m/z): 403,2 (M+H). Exemplo 209
Preparação de 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil- 5- (5-metil-3-tienil)3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 284</formula>
a. 2-{3-flúor-2-[(fenilmetil)óxi]fenil}-6-metil- 5-(5-metil-3-tienil)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
O composto título foi preparado seguindo o mesmo procedimento que o do Exemplo 206d, substituindo 5-bromo-6- metil-3-(2-feniletil)-2-{2-[(fenilmetil)óxi]fenil}-4(3H)-pi- rimidinona com 5-bromo-2-{3-flúor-2-[(fenilmetil)óxi]fenil}-
6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona e 2-metil-5-(tri- butilestananil)-1,3-tiazol com tributil(5-metil-3-tienil) estanano: CLEM (m/z): 511,2 (M+H).
b. 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5-(5-metil -3-tienil)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
O composto título foi preparado seguindo o mesmo procedimento que o do Exemplo 206e, substituindo 6-metil-5- (2-metil-l,3-tiazol-5-il)-3-(2-feniletil)-2-{2-[(fenilmetil) óxi]fenil}-4(3H)-pirimidinona com 2-{3-flúor-2-[(fenilme- til) óxi]fenil}-6-metil-5-(5-metil-3-tienil)-3-(2-feniletil)- 4(3H)-pirimidinona: CLEM (m/z): 421,2 (M+H).
Exemplo 210
Preparação_de_5- (4, 5-dimetil-2-tienil) -2- (2- hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)pirimidinona
<formula>formula see original document page 285</formula>
a . 5-(4,5-dimetil-2-tienil)-6-metil-3-(2-fenile- til)-2-{2-((fenilmetil)óxi] fenil}-4(3H)-pirimidinona
O composto titulo foi preparado seguindo o mesmo procedimento que o do Exemplo 206d, substituindo 2-metil-5- (tributilestananil)-1,3-tiazol com tributil(4,5-dimetil-2- tienil)estanano: CLEM (m/z): 507,2 (M+H).
b. 5- (4,5-dimetil-2-tienil)-2-(2-hidroxifenil)-6 -metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
O composto titulo foi preparado seguindo o mesmo procedimento que o do Exemplo 206e, substituindo 6-metil-5- (2-metil-l,3-tiazol-5-il) -3-(2-feniletil)-2-{2-[(fenilmetil) óxi]fenil}-4(3H)-pirimidinona com 5-(4,5-dimetil-2-tienil)- 6-metil-3- (2-feniletil)-2-{2-[(fenilmetil)óxi]fenil}-4(3H)- pirimidinona: CLEM (m/z): 417,0 (M+H).
Exemplo 211 Preparação de 2-(2-hidroxifenil)-6-metil-5-[5- (1,3-oxazol-5-il)-2-tienil]-3-(2-feniletil)-4(3H)- pirimidinona
<formula>formula see original document page 286</formula>
a. 6-metil-5-[5-(1,3-oxazol-5-il)-2-tienil]-3-(2 -feniletil)-2-{2-[(fenilmetil)óxi]fenil}-4(3H)-pirimidinona
Uma solução da hexametilditina (0,630 g, 1,92 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) foi purgada com N2 por 15 a 20 min. 5-(5-bromo-2-tienil)-1,3-oxazol (0, 450 g, 1,96 mmol) e bis (tri-t-butilfosfino)paládio (0,117 g, 0,229 mmol) foram adicionados e a reação foi aquecida a 100°C por 3 h. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente durante 30 min, 5-bromo-6-metil-3-(2-feniletil)—2— { 2—[(fenilmetil)óxi] fenil}-4 (3H)-pirimidinona (0, 908 g, 1,91 mmol) foi adicionada e a reação foi aquecida a 100°C por 48 h. A reação foi esfriada, filtrada através de um frite de filtro tampado com celite, lavada com CH3OH e CH2Cl2 e concentrada. Cromato- grafia em coluna (1 a 50% de acetato de etila:hexano) produziu 0,310 g (30%) do composto titulo: CLEM (m/z): 546,2 (M+H).
b. 2-(2-hidroxifenil)-6-metil-5-[5-(1,3-oxazol-5 -il)-2-tienil]-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
O composto titulo foi preparado seguindo o mesmo procedimento que o do Exemplo 206e, substituindo 6-metil-5- (2-metil-l,3-tiazol-5-il)-3-(2-feniletil) -2-{2-[(fenilmetil) óxi] fenil}-4(3H)-pirimidinona com 6-metil-5-[5-(1,3-oxazol- 5-il)-2-tienil]-3-(2-feniletil) -2-{ 2-[(fenilmetil)óxi]fenil} -4(3H)-pirimidinona: CLEM (m/z): 456,0 (M+H). Exemplo 212
Preparação de 2-(2-hidroxifenil)-6-metil-5-(4- metil-2-tienil)-3-(2-feniletil) -4(3H)-pirimidinona
a. 6-metil-5-(4-metil-2-tienil)-3-(2-feniletil)- 2-{2-[(fenilmetil)óxi]fenil}-4(3H)-pirimidinona
O composto titulo foi preparado seguindo o mesmo procedimento que o do Exemplo 207a, substituindo o ácido 5- metiltiofenoborônico pelo ácido 4-metiltiofenoborônico: CLEM (m/z): 493,2 (M+H).
b. 2- (2-hidroxifenil)-6-metil-5-(4-metil-2-tie- nil)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
O composto titulo foi preparado seguindo o mesmo procedimento que o do Exemplo 206e, substituindo 6-metil-5- (2-metil-l,3-tiazol-5-il)-3-(2-feniletil)-2-{2-[(fenilmetil) óxi]fenil}-4(3H)-pirimidinona com 6-metil-5-(4-metil-2- tienil)-3-(2-feniletil)-2-{2-[(fenilmetil)óxi]fenil}-4(3H) - pirimidinona: CLEM (m/z): 403,2 (M+H).
Exemplo 213
Preparação de 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil- 5-(2-metil-l,3-tiazol-5-il-3-(2-feniletil)-4(3H)- pirimidinona <formula>formula see original document page 288</formula>
a. 2-metil-5-(tributilestananil)-1,3-tiazol
Numa solução de 2-metil-l,3-tiazol (5 g, 0,05 mols) em éter dietilico seco (60 mL) a -78°C foi adicionado 1,6 M de n-butil-litio (31,51 mL) em hexanos. Durante a agitação por lha -78°C, cloreto de n-tributilestanho (16,32 mL, 0,061 mols) foi adicionado e o banho de gelo seco foi removido. A reação foi lentamente deixada aquecer até a TA de um dia para o outro. A mistura reacional foi filtrada e concentrada e o resíduo bruto foi purificado por 10 destilação. RMN 1H (400 MHζ, CDCl3): δ ppm 0,92 (t, J = 7,8 Hz, 9H) , 1,10-1,13 (m, 6H) , 1, 29-1, 38 (m, 6H) , 1,52-1, 60 (m, 6H), 2,77 (s, 3H), 7,58 (d, J = 6,57 Hz, 1H).
b. 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5-(2-metil -1,3-tiazol-5-il)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
Numa solução contendo 5-bromo-2-{3-flúor-2-[(fe- nilmetil)óxi]fenil}-6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidi- nona (0,2 g, 4,10 mmol, Exemplo 11) num tubo fechado em dioxano desoxigenado foi adicionado Pd(t-Bu3P)2 (0,021 g, 0,41 mmol), fluoreto de césio (0,14 g, 8,90 mmol) e 2-metil- 5-(tributilestananil)-3-tiazol (0,47 mL, 12,2 mmol) foi adicionado seqüencialmente. A reação foi fechada e aquecida até 100°C por 16 h e concentrada. 0 resíduo bruto foi filtrado e concentrado. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (Biotage, 0 a 50% de acetato de etila/hexano) para produzir o produto desejado (0,148 g) com 71% de rendimento.
c. 2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5-(2-metil -1, 3-tiazol-5-il).-3- (2-feniletil) -4 (3H) -pirimidinona 2-{3-flúor-2-[(fenilmetil)óxi]fenil}-6-metil-5- (2- metil-1,3-tiazol-5-il)-3-(2-feniletil) -4(3H)-pirimidinona (0,148 g, 0,29 mmol) foi colocada num frasco de fundo redondo equipado com uma barra de agitação. A isso foi adicionado HBr em ácido acético (5 mL) e agitado até que o material de partida fosse todo consumido= A reação foi interrompida com NaHCC>3 saturado e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SC>4, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por HPLC para produzir o composto título (0,067 g) com 55% de rendimento. EM (m/z): 422,2 [M+H]+.
Exemplo 214
Preparação de 2-(2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2- feniletil)-5-[5-(lH-tetrazol-5-il)-2-tienil-4(3H)- pirimidinona
a. 6-metil-3-(2-feniletil)-2-{2-[(fenilmetil)óxi] fenil}-5-[5-(lH-tetrazol-5-il)-2-tienil] - 4(3H)-pirimidinona
Cloreto de amônio (0,024 g, 0,449 mmol) e azida de sódio (0,029 g, 0,446 mmol) foram adicionados a 5-(4-metil- 6-oxo-l- (2-feniletil) -2-{2- [ (fenilmetil) óxi] fenil}-1, 6-diidro -5-pirimidinil)-2-tiofenocarbonitrila (0,215 g, 0,427 mmol) em DMF (1,0 mL) e aquecido a 80°C por 4 dias. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila e lavada com HCl 0,5 N e salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer 0,210 g (90%) do composto título. CLEM (m/z): 547,2 (M+H).
b. 2- (2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil)-5- [5-(lH-tetrazol-5-il)-2-tienil] -4(3H)-pirimidinona
O composto título foi preparado seguindo o mesmo procedimento do Exemplo 2uoe, substituindo 6-metil-5-(2- metil-1,3-tiazol-5-il)-3-(2-feniletil)—2—{2—[(fenilmetil)óxi] fenil}-4(3H)-pirimidinona com 6-metil-3-(2-feniletil)-2-{2- [(fenilmetil)óxi]fenil}-5-[5-(lH-tetrazol-5-il)-2-tienil]- 4(3H)-pirimidinona: CLEM (m/z): 457, 0 (M+H).
Exemplo 215
Preparação de 5-[5-(aminometil)-2-tienil]-2-(2- hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 290</formula>
5- (4-metil-6-oxo-l-(2-feniletil)-2-{2-[(fenilmetil) óxi]fenil}—1,6-diidro-5-pirimidinil)-2-tiofenocarbonitrila (0,630 g, 1,25 mmol) do Exemplo 213 em metanol (15 mL) foi purgada sob H2 (balão de pressão) por 3 dias. A reação foi filtrada através de um frite de filtro tampado com Celite, lavada com CH3OH e CH2Cl2 e concentrada. A cromatografia em coluna (0 a 9% de CH3OH: CH2Cl2) produziu 0,123 g (24%) do composto título. CLEM (m/z): 418,0 (M+H).
Exemplo 216
Preparação de 2-(2-hidroxifenil)-6-metil-5-{5- [(metilamino)_metil]-2-tienil}-3- (2-feniletil) -4(3H) - pirimidinona
<formula>formula see original document page 291</formula>
Uma solução de 5-[5-(aminometil)-2-tienil]-2-(2-hi- droxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona (0,055 g, 0,132 mmol) do Exemplo 215 em metanol (1,4 mL) sob N2 foi esfriado até 0°C. Formaldeido (37% aquoso, 0,18 mL, 2,22 mmol) e cianoboroidreto de sódio (0,032 g, 0,509 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada a O°C por 5 min e, a seguir, aquecida até a temperatura ambiente por 5 dias. A mistura reacional foi diluída com H2O e extraída duas vezes com CH2Cl2. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas. Cromatografia em coluna (0 a 8% de CH3OH: CH2Cl2) forneceu 0, 023 g (40%) do composto título: CLEM (m/z): 432,2 (M+H).
Exemplo 217
Preparação de 5-[5-(hidroximetil)-2-tienil)-2-(2- hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona a. ácido 5- (4-metil-6-oxo-1-(2-feniletil)-2-{2- [(fenilmetil) óxi] fenil}-1,6-diidro-5-pirimidinil)-2-tiofeno- carboxílico
<formula>formula see original document page 292</formula>
Hidróxido de sódio (10%, 21 mL) foi adicionado a 5- (4-metil-6-oxo-l- (2-feniletil) -2-{2- [ (fenilmetil) óxi] fenil} -1,6-diidro-5-pirimidinil)-2-tiofenocarbonitrila (0,813 g, 1,62 mmol) em etanol (25 mL) e a reação foi aquecida em refluxo por 3,5 h. A reação foi esfriada e acidificada até pH ~ 3 com HCl 6 Ν. A camada aquosa foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O composto titulo foi isolado com 99% de rendimento (0, 840 g) e levado para o próximo passo sem purificação adicional: CLEM (m/z): 523,0 (M+H).
b. 5- [5-(hidroximetil)-2-tienil]-6-metil-3- (2- feniletil)-2-{2-[(fenilmetil)óxi]fenil}-4(3H)-pirimidinona
Ácido sulfúrico (0,22 mL) foi adicionado ao ácido 5-(4-metil-6-oxo-l-(2-feniletil)-2-{2-[(fenilmetil)óxi]fenil} -1,6-diidro-5-pirimidinil)-2-tiofenocarboxílico (0,250 g, 0, 479 mmol) em etanol (23 mL) sob N2 e aquecido até o refluxo por 40h. A reação foi concentrada in vácuo no esfriamento. O resíduo foi diluído com NaHC03 sat. e extraído duas vezes com CH2Cl2. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto bruto foi, a seguir, dissolvido em CH2Cl2 sob N2 e esfriado até 0°C. DIBAL (1,0 M em tolueno, 1,9 mL, 1,91 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a 0°C por 1,5 h antes do aquecimento até a temperatura ambiente por 3 dias. Acetona (3 mL), H2O (6 mL) e solução de sal de Rochelle (12 mL) foram adicionados e a reação foi agitada por 1 h. A mistura reacional foi, a seguir, extraída quatro vezes com CH2Cl2. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4, filtradas e concentradas. Cromatografia em coluna (0 a 10% de CH3OHiCH2CI2) forneceu 0,111 g (46% em dois passos) do composto título. CLEM (m/z): 509,2 (M+H).
c. 5-[5-(hidroximetil)-2-tienil]-2-(2-hidroxife- nil)-6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
O composto título foi preparado seguindo o mesmo procedimento que o do Exemplo 206e, substituindo 6-metil-5- (2-metil-l,3-tiazol-5-il)-3-(2-feniletil)—2—{2—[(fenilmetil) óxi]fenil}-4(3H)-pirimidinona com 5-[5-(hidroximetil)-2- tienil]-6-metil-3-(2-feniletil)—2—{2—[(fenilmetil)óxi]fenil} -4(3H)-pirimidinona: CLEM (m/z): 419,2 (M+H).
Exemplo 218
Preparação de 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil- 3-(2-fenil-etil)-5-(4,5,6,7-tetraidro-1-benzotien-2-il)-4(3H)- pirimidinona
<formula>formula see original document page 293</formula> a. 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2-fe- niletil)-5-(4,5,6,7-tetraidro-l,3-benzotiazol-2-il)-4 (3H)- pirimidinona
Um solução de 5-bromo-2-{3-flúor-2-[(fenilmetil) óxi]fenil}-6-metil-3-(2-feniletil) -4(3H)-pirimidinona (0,5 g, 1,02 mmol) do Exemplo 11, 2-bromo-4,5,6,7-tetraidro-l,3- benzotiazol (0,22 g, 1,02 mmol), hexametildiestanano (0,21 mL, 1,02 mmol), Pd(tBu3P)2 (0,052 g, 0,102 mmol) em dioxano foi degaseifiçada por 10 min e, a seguir, aquecida por 48 h a 90°C num tubo fechado. A mistura reacional foi filtrada através de um leito de celite e concentrada e o produto bruto foi purificado em coluna de silica gel flash (0 a 40% de EtOAc/hexanos) para produzir o produto (0,1 g, EM (ES) m/e 551 [MtH]+ juntamente com um produto secundário, 2 — {3 — flúor-2-[(fenilmetil)óxi]fenil}-6-metil-3-(2-feniletil)-5-
(trimetilestananil)-4(3H)-pirimidinona (0,15 g) EM (ES) m/e 578 [M+H] +.
b. 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2-fe- niletil)-5-(4,5,6,7-tetraidro-l, 3-benzotiazol-2-il)-4(3H)- pirimidinona
Uma solução de 2-{3-flúor-2-[(fenilmetil)óxi] fenil}-6-metil-3-(2-feniletil)-5-(4 , 5,6,7-tetraidro-l,3-ben- zotiazol-2-il)-4(3H)-pirimidinona (0,1 g, 0,181 mmol) em HBr (48% em ácido acético; 0,7 mL, 3,62 mmol) foi agitada em temperatura ambiente por 3 h e HBr adicional (0,5 mL) foi adicionado. Depois de todo o material de partida ter sido consumido, a mistura reacional foi diluída com DCM e lavada com NaHCO3 sat. As camadas orgânicas foram secas em sulfato de sódio, filtradas, concentradas e purificadas pelo sistema de purificação Biotage para produzir o composto titulo como um sólido branco (61 mg) com 73% de rendimento: EM (ES) m/e 462, 2 [M+H]+.
Exemplo 219
Preparação de 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil- 3-(2-feniletil)-5-(2-fenil-l, 3-tiazol-5-il)-4(3H)- pirimidinona
<formula>formula see original document page 295</formula>
a. 2-{3-flúor-2-[(fenilmetil)óxi]fenil}-6-metil- 3-(2-feniletil)-5-(2-fenil-l, 3-tiazol-5-il)-4(3H)-pirimidi- nona:
Numa solução contendo 2-{3-flúor-2-[(fenilmetil) óxi]fenil}-6-metil-3-(2-feniletil)-5-(trimetilestananil)-4 (3H)-pirimidinona (0,15 g, 0,26 mmol) um subproduto do exemplo 218, passo a e 5-bromo-2-fenil-1,3-tiazol (0,063 g, 0,26 mmol) em dioxano desoxigenado foi adicionado Pd(tBu3P)2 (0,013 g, 0,026 mol) e fluoreto de césio (0,087 g, 0,572 mmol) e submetido a refluxo de um dia para o outro. O resíduo bruto é filtrado através de um leito de celite e diluído com diclorometano e lavado com fluoreto de potássio aquoso saturado, água e salmoura. A camada orgânica foi separada, seca em Na2S04, filtrada e concentrada. 0 material bruto foi purificado por HPLC em fase reversa (sem TFA) para produzir o produto desejado (0,03 g) . A subseqüente despro- teção usando HBr conforme detalhado no Exemplo 1 forneceu o produto (0,013 g) com 52% de rendimento. EM (m/z): 484,2 [M+H] +.
Exemplo 220
Preparação de 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-5-(4- hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 296</formula>
O composto titulo foi preparado pela desproteção do BBr3 do Exemplo 75 conforme anteriormente detalhado. EM (m/z): 417 [M+H]+.
Exemplo 221
Preparação de 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-5-(2- hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
O composto titulo foi preparado pela desproteção do BBr3 do Exemplo 94 conforme anteriormente detalhado. EM (m/z): 417 [M+H]+.
Exemplo 222 Preparação de 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-5-(3- hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 297</formula>
O composto titulo foi preparado pela desproteção do BBr3 do Exemplo 95 conforme anteriormente detalhado. EM (m/z): 417 [M+H]+.
Exemplo 223
Preparação de 2-(2-hidroxifenil)-6-metil-5-(2- metilpropil)-3-[2-(1-piperidinil)etil]-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 297</formula>
a. 2-acetil-4-metil-N-[2-(1-piperidinil)etil] pentanamida
Numa solução de 2-acetil-4-metil-4-pentanoato de metila (2,0 g, 0,012 mol) em dimetoxietano foi adicionado [2-(1-piperidinil)etil]amina (0,83 mL, 5,81 mmol) . Essa mistura foi aquecida num microondas a 180°C por 20 minutos, depois do que ela foi concentrada e purificado por cromatografia em coluna flash (0 a 100% de EtOAc/hexanos) para fornecer 1,1 g do produto.
b. 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5-(2-me- tilpropil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
Numa solução de 2-acetil-4-metil-N-[2-(1-piperidi- nil)etil]pentanamida (1,1 g, 4,10 mmol) e salicilamida (1,12 g, 8,2 mmol) e Ti(0-i-Pr)4 (18 mL, 49,2 mmol). Essa mistura foi aquecida até o refluxo por 48 horas, depois do que ela foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi diluído com CH2Cl2 w lavado com HCl 6 Ν. A camada orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatograf ia em coluna flash (0 a 100% de EtOAc/ hexanos) para fornecer o composto título (0,193 g) . EM (EI) 370 (M+H)+.
Exemplo 224
Preparação de 5-etil-3-[2-(2-fluorfenil)etil]-2- (3-hidroxifenil)-6-metil-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 298</formula>
O composto título foi preparado seguindo os procedimentos esboçados no exemplo 1, exceto pela substituição de 2-etil-N-[2-(2-fluorfenil)etil]-3-oxobutana- mida por 2-acetil-4-metil-N-(2-feniletil)pentanamida e 3- metoxibenzamida por 2-flúor-3-metoxibenzamida. EM (m/z): 353 [M+H]+. Exemplo 225
Preparação de 2-(2-hidroxifenil)-6-metil-5-[5-(5- metil-1,3,4 -oxadiazol-2-il)-2-tienil]-3-(2-feniletil)-4 (3H)- pirimidinona
<formula>formula see original document page 299</formula>
a . 2-{3-flúor-2-[(fenilmetil)óxi]fenil}-6-metil- 5- [5- (2-metil-l,3-tiazol-4-il)-2-tienil]-3-(2-feniletil)-4 (3H)-pirimidinona
Uma solução de 5-bromo-6-metil-3-(2-feniletil)-2- {2-[(fenilmetil)óxi]fenil}-4(3H)-pirimidinona (0,3 g, 0,63 mmol, Exemplo 20), 2-(5-bromo-2-tienil)-5-metil-l,3,4- oxadiazol (0,155 g, 0,63 mmol), hexametildiestanano (0,13 mL, 0,63 mmol), Pd(PPh3)4 (0,073 g, 0,063 mmol) em dioxano foi degaseifiçada por 10 min e, a seguir, aquecida a 90°C por 16 h.
A mistura reacional foi concentrada e o produto bruto foi purificado em coluna de silica gel flash (EtOAc/hexanos) para fornecer o produto desejado (0,03 g) de rendimento. EM (ES) m/e 561 [M+H]+.
b. 2-(2-hidroxifenil)-6-metil-5-[5-(5-metil-l,3, 4-oxadiazol-2-il)-2-tienil]-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidi- nona
2-{3-flúor-2-[(fenilmetil)óxi]fenil}-6-metil-5-[5- (2-metil-l,3-tiazol-4-il)-2-tienil]-3-(2-feniletil)-4(3H)-pi- rimidinona (0,03 g, 0,053 mmol) foi ressuspenso em ácido acético glacial (10 mL) . A isso foi adicionado Pd/C 10%. Essa mistura foi colocada sob atmosfera de hidrogênio a 43 psi (2.964 Pa) e agitada por 16 h. A mistura reacional foi filtrada através de um leito de Celite e concentrada. 0 resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel para produzir o produto desejado. EM (ES) m/e 471 [M+H]+.
Exemplo 22 6
Preparação de 5-(2,3-diidro-l,4-benzodioxin-6-il)- 2-(2-hidroxifenil)-6-[(metilóxi)metil]-3-(2-feniletil)- 4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 300</formula>
a. 5-bromo-6-[(metilóxi)metil]-3-(2-feniletil)- 2—{2 —[ (fenilmetil)óxi]fenil}-4(3H)-pirimidinona
5-bromo-6-[(metilóxi)metil]-3-(2-feniletil)—2 — {2 — [(fenilmetil)óxi]fenil}-4(3H)-pirimidinona (12,0 g, 0,028 mols) do Exemplo 38 foi ressuspensa em ácido acético glacial (200 mL). A isso foi adicionado bromo (1,4 mL, 0,028 mols) gota a gota por uma seringa. A reação foi agitada por 16 h. Acetato de etila foi adicionado e ácido acético foi lavado com carbonato de sódio saturado. A camada orgânica foi depois lavada com salmoura e seca (MgSO4) . O sólido foi removido por filtração e a camada orgânica foi concentrada. O produto bruto foi triturado com hexanos para obter o produto desejado (2,05 g). EM (e/z): 507 [M+H]+.
b. 5- (2,3-diidro-l, 4-benzodioxin-6-il)-6-(meti- lóxi)metil]-3-(2-feniletil) -2-{2-[(fenilmetil)óxi]fenil}-4 (3H)-pirimidinona
Numa solução de 5-bromo-6-[(metilóxi)metil]-3-(2- feniletil)—2 —{2 —[(fenilmetil)óxi]fenil}-4(3H)-pirimidinona (0,505 g, 0,001 mols) em dioxano (6 mL) foi adicionado ácido 1,4-benzodioxano-6-borônico (0,36 g, 0,002 mmols) dissolvido numa mistura de solventes de 1 mL de etanol em 0,5 mL de carbonato de sódio aquoso (0,21 g, 0,002 mols) num recipiente de microondas. Pd(PPh3)4 (0,17 g, 0,15 mmol) foi adicionado a isso e irradiado até 150°C por 3000 segundos. A mistura reacional foi filtrada através de um filtro de seringa (Acrodisc CR25mm com 0,2 Dm de membrana PTFE). O filtrado foi diluído com EtOAc e lavado com salmoura, separado, seco em sulfato de sódio, filtrado, concentrado in vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (30% de acetato de etila/hexano) para produzir o produto desejado (0,3 g). EM (m/z): 563 [M+H]+. A subseqüente desproteção com HBr em ácido acético conforme anteriormente detalhado produziu o composto título. EM (m/z): 473 [M+H]+.
Exemplo 227
Preparação de 2- (2-hidroxifenil) -6- [(metilóxi)metil-5-(4-metil-2-tienil)-3-(2-feniletil)-4 (3H)- pirimidinona O composto titulo foi preparado seguindo os procedimentos esboçados no exemplo 225, exceto pela substituição do ácido (4-metil-2-tienil)borônico por 1,4- benzodioxano-6-borônico. EM (m/z): 433 [M+H]+.
Exemplo 228
Preparação_de_ 2-(2-hidroxifenil)-6- [(metilóxi)metil]-5-(5-metil-2-tienil)-3-(2-feniletil)- 4(3H)-pirimidinona
O composto titulo foi preparado seguindo os proce- dimentos esboçados no exemplo 226, exceto pela substituição de ácido (5-metil-2-tienil)borônico por ácido 1,4-benzo- dioxano-6-borônico. ES (m/z): 433 [M+H]+.
Exemplo 229
Preparação de 5-bromo-6-[(dimetilamino)metil]-2- (2-hidroxifenil)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona a. 5-bromo-2-(2-hidroxifenil)-6-[(metilóxi)me- til]-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
O composto titulo foi preparado na desproteção do exemplo 226a, usando BBr3 conforme detalhado anteriormente.
b. 5-bromo-6-(bromometil)-2-(2-hidroxifenil)-3- (2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
Numa solução gelada de 5-bromo-2-(2-hidroxifenil)- 6- [ (metilóxi)metil]-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona (1,46 g, 0, 0036 mol) e BBr4 (1,52 g, 0, 0046 mol) em DCM (30 mL) foi adicionada trifenilfosfina (1,43 g, 0,0054 mol). A reação foi agitada de um dia para o outro enquanto foi lentamente aquecida até a TA. A mistura reacional foi concentrada e purificada por cromatografia em silica gel (30% de acetato de etila/hexano) para produzir o produto desejado (0,9 g) com 56% de rendimento.
c. 5-bromo-6-[(dimetilamino) metil]-2-(2-hidroxi- fenil) -3- (2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
Numa solução de 5-bromo-6-(bromometil)-2-(2-hidro- xifenil) -3- (2-feniletil) -4 (3H) -pirimidinona (0,232 g, 0,51 mmol) e cloridrato de N,N-dimetilamina (0,203 g, 0,0025 mol) em 10 mL de DMF foi adicionado carbonato de césio (0,98 g, 0, 003 mol) e agitado em TA por 16 h. A reação foi concentrada e diluída com água e extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (MgSO4) e concen- trada. O resíduo bruto foi triturado com misturas de hexanos/éter para produzir o composto título (0,09 g) com 42% de rendimento. EM (m/z): 428 [M+H]+. Exemplo 2 30 Preparação_de_6- [ (dimetilamino) metil] -2- (2- hidroxifenil)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 304</formula>
O composto título foi preparado na hidrogenólise catalítica do exemplo 229. EM (m/z): 350 [M+H]+.
Exemplo 231
Preparação de 2-(2-hidroxifenil)-3-(2-feniletil)- 5,6,7,8,9,10-hexaidrociclocta[d]pirimidin-4(3H)-ona
<formula>formula see original document page 304</formula>
a. 2- (metilóxi)benzenocarboximidamida
Numa solução fria de éter anidro foi introduzido sob argônio LiHMDS (150 mL, 150 mmol) e agitada por 5 min. 2-metoxibenzonitrila (8 g, 60 mmol) foi, a seguir, adicio- nada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 dias. Quando todo o material de partida é consumido, a mistura reacional foi concentrada e 200 mL de HCl 1 N frio foi adicionado e agitado por mais 0,5 h. A camada aquosa foi extraída com éter dietílico, a seguir o pH da camada aquosa foi ajustado para 13 pela adição de NaOH 6 Ν. A base livre da 2-(metilóxi)benzenocarboximidamida foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e concentradas para produzir o produto bruto (9,4 g) o qual foi carregado para o próximo passo sem purifi- cação .
b. 2-[2-(metilóxi)fenil]-5, 6,7,8,9,10-hexaidro- ciclocta[d]pirimidin-4(IH)-ona
Numa solução de 2-(metilóxi)benzenocarboximidamida (3,78 g, 0, 025 mol) em 250 mL de mistura de solvente de MeOH/dioxano (1/1) foi adicionado NaOMe (2,72 g) e agitada por 15 min. 2-oxo-l-cicloctanocarboxilato de etila (5,0 g, 0,025 mol) foi introduzido e a mistura reacional foi aquecido até o refluxo por 16 h. No completamento a mistura reacional foi concentrada, diluída com diclorometano e adicionado HCl diluído. A camada de diclorometano foi separada e lavada com salmoura, seca em Na2SO4. Na filtração e na concentração, o produto bruto foi purificado por FCC (30% de acetato de etila/hexano) para produzir o produto (3,81 g) com 53% de rendimento.
c. 2-[2-(metilóxi) fenil]-3-(2-feniletil)-5,6,7, 8,9,10-hexaidrociclocta[d]pirimidin-4(3H)-ona
Numa solução de 2-[2-(metilóxi)fenil]-5,6,7,8,9, 10-hexaidrociclocta[d]pirimidin-4(IH)-ona (1,95 g, 6,86 mmol) em DMF seco foi adicionado LiH (0,11 g, 13,7 mmol) e brometo de lítio (1,79 g, 20,6 mmol) e agitado por 10 min em temperatura ambiente. A seguir (2-bromoetil)benzeno (6,35 g, 34,3 mmol) foi adicionado e agitado de um dia para o outro. A mistura reacional foi interrompida pela adição de gelo e de HCl 6 N. Essa mistura foi extraída com EtOAc e a camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso, salmoura e seca em Na2SO4. 0 sulfato de sódio foi filtrado e concentrado. 0 produto bruto é purificado por FCC (30% de acetato de etila/hexano) para produzir o produto (1,60 g) com 60% de rendimento.
d. 2-(2-hidroxifenil)-3-(2-feniletil)-5,6,7,8,9, 10-hexaidrociclocta[d]pirimidin-4(3H)-ona
2- [2-(metilóxi)fenil]-3-(2-feniletil)-5,6,7,8,9,10 -hexaidrociclocta[d]pirimidin-4(3H)-ona (1,60 g, 4,12 mmol) em 10 mL de diclorometano foi esfriada até 0°C. Solução de diclorometano 1 M de BBr3 (21 mL, 20,6 mmol) foi a seguir adicionado e a mistura réacional foi deixada aquecer até a TA enquanto a agitação continuou por 12 h. A mistura réacional foi, a seguir, diluída com diclorometano e NaHCO3 aquoso foi, então, adicionado. A camada orgânica foi separada e lavada com H2O, salmoura e seca em Na2SO4. Filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em sílica gel (Biotage, 0 a 20% de acetato de etila/hexano) para produzir o composto puro (1,43 g) com 93% de rendimento. EM (m/z): 375, 4 [M+H]+.
Exemplo 232
Preparação de 5-(4,5-dimetil-1,3-tiazol-2-il)-2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)- pirimidinona O composto titulo foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 97, exceto pela substituição de 4,5- dimetil-2-(tributilestananil)-1,3-tiazol por 2-(tributiles- tananil)-1,3-tiazol. EM (m/z): 436,2 [M+H]+.
Exemplo 233
Preparação de 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil- 5-(4-metil-l,3-tiazol-2-il)-3-(2-feniletil)-4(3H)- pirimidinona
<formula>formula see original document page 307</formula>
O composto titulo foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 97, exceto pela substituição de 4- metil-2-(tributilestananil)-1, 3-tiazol por 2-(tributilesta- nanil)-1, 3-tiazol. EM (m/z): 422,0 [M+H]+.
Exemplo 234
Preparação de 5-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-(3-flúor- 2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil) -4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 307</formula>
O composto titulo foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 74, exceto pela substituição de ácido 3,4-metilenodioxifenilborônico pelo ácido 4-(N,N- dimetilamino)fenilborônico. EM (m/z): 445,0 [M+H]+.
Exemplo 235
Preparação de 3-(2,3-diidro-lH-inden-2-il)-2-(2- hidroxifenil)_-6-metil-5- (5-metil-2-tienil) -4 (3H) - pirimidinona
<formula>formula see original document page 308</formula>
a. (2Z)-3-[({2-[(fenilmetil)óxi]fenil}carbonil) amino]-2-butenoato de metila
Numa solução de ácido 2-[(fenilmetil)óxi]benzóico (11,88 g, 0,052 mol) em 1,2-DCE foi adicionado HATU (20,64 g, 0, 054 mol) e TEA (6,66 mL, 0, 043 mol). A mistura reacional foi agitada por 1 h. Nesse momento, (2Z)-3-amino- 2-butenoato de metila (5,0 g, 0,043 mol) foi adicionado seguido por outra porção de TEA (6,66 mL, 0,043 mol). A reação foi aquecida até o refluxo por 16 h. A mistura reacional foi esfriada e diluída com EtOAc e lavada sucessivamente com HCl 1 N, NaHCO3 5% e salmoura. Seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vácuo. 0 resíduo foi purificado por um sistema de purificação Biotage (0 a 50% de acetato de etila/hexano) para produzir o composto titulo como dois isômeros geométricos numa proporção de 1:6,87 (6,63 g, 47%).
b. 5-bromo-3-(2, 3-diidro-lH-inden-2-il)-6-metil- 2—{2— [ (fenilmetil)óxi]fenil}-4(3H)-pirimidinona
Em 2,3-diidro-lH-inden-2-amina (6,66 g, 0,05 mol) em tolueno foi adicionado clorotriisopropoxititânio (13,03 g, 0,05 mol) e agitada por 30 min. (2E)-3- [({2-[(fenil- metil )óxi]fenil}carbonil) amino]-2-butenoato de metila (3,25 g, 0,01 mol). foi adicionado e a reação foi aquecida até o refluxo. No completamento a reação foi concentrada in vácuo, a seguir diluída com EtOAc, lavada com HCl 1 N, (NH4)2CO3 sat. e salmoura. A camada de EtOAc foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. 0 resíduo foi purificado por croma- tografia flash (0 a 50% de EtOAc/hexano) para produzir o produto (1,27 g) com 31% de rendimento. A bromação subseqüente, 'conforme detalhado anteriormente, produziu o composto título.
c. 3- (2,3-diidro-lH-inden-2-il)-2-(2-hidroxife- nil)-6-metil-5-(5-metil-2-tienil)-4(3H)-pirimidinona
O composto título foi preparado de acordo com os procedimentos do Exemplo 74, exceto pela substituição de 5- bromo-3-(2,3-diidro-lH-inden-2-il)-6-metil-2-{2-[(fenilmetil) óxi]fenil}-4(3H)-pirimidinona por 5-bromo-2-{3-flúor-2-[(fe- nilmetil) óxi]fenil}-6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidi- nona e do ácido 5-metiltiofeno-2-borônico pelo ácido 4-(N,N- dimetilamino)fenilborônico. Desbenzilação usando HBr em ácido acético conforme detalhado anteriormente produziu o produto. EM (m/z): 415,2 [M+H]+. Exemplo 236
Preparação de 3-[1-(2,3-diidro-lH-inden-2-il)-2- (2-hidroxi-fenil)-4-metil-6-oxo-l,6-diidro-5- pirimidinil]benzonitrila
O composto titulo foi preparado de acordo com os procedimentos do Exemplo 235, exceto pela substituição do ácido 3-cianofenilborônico pelo ácido 5-metiltiofeno-2- borônico. A subseqüente hidrogenólise catalitica produziu o composto titulo. EM (m/z): 420,2 [M+H]+.
Exemplo 237
Preparação de 3-(2,3-diidro-lH-inden-2-il)-5-(4 , 5- dimetil-1,3-tiazol-2-il)-2-(2-hidroxifenil) -6-metil-4(3H)- pirimidinona
Numa solução de 5-bromo-2-{3-flúor-2-[(fenilmetil) óxi]fenil}-6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona (0,20 g, 0,41 mmol) do Exemplo 234b em dioxano foi adicionado fluoreto de césio (0,137 g, 0,89 mmol). Depois de 10 min de desoxigenação, bis(tri-t-fosfino)paládio (0,021 g, 0,041 mmol) e 4,5-dimetil-2-(tributilestananil)-1,3-tiazol (0,197 g, 0,49 mmol) foram adicionados. A mistura num frasco fechado foi aquecida até IOO0C de um dia para o outro. A mistura reacional foi filtrada através de celite e diluída com acetato de etila. O filtrado foi lavado com 10% p/v de fluoreto de potássio, separado, seco em sulfato de sódio, filtrado, concentrado in vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash para produzir o produto desejado (0,152 g, 71% de rendimento). A desproteção por HBr produziu o composto título (0, 039 g) . EM (m/z): 430, 2 [M+H]+.
Exemplo 238
Preparação de 3-(2-cicloexiletil)-2-(3-flúor-2- hidroxi-fenil)-6-metil-5-(5-metil-2-tienil)-4(3H)- pirimidinona
<formula>formula see original document page 311</formula> a. 3-flúor-2-[(fenilmetil)6xi]benzenocarboximi- damida
O composto título é preparado seguindo o procedimento esboçado no exemplo 35, exceto pela substituição de brometo de benzila por iodeto de metila.
b. 2-{3-flúor-2-[(fenilmetil)óxi]fenil}-6-metil- 4(IH)-pirimidinona
NaOMe (8,52 g, 0,158 mol) foi adicionado numa solução a O0C de 3-flúor-2-[(fenilmetil)óxi]benzenocarboxi- midamida (17,51 g, 0,072 môl) e acetoacetato de metila (9,99 g, 0,086 mol) em mistura de metanol e 1,4-dioxano. A mistura resultante foi submetida a refluxo de um dia para o outro.
Os solventes foram removidos e o resíduo foi diluído com H2O e suprimido com NH4Cl. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano 3 vezes. As porções orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e purificadas por cromatografia em coluna flash para produzir 19,37 g do produto com 87% de rendimento.
c. 3- (2-cicloexiletil) -2-{ 3-flúor-2- [ (fenilmetil). óxi]fenil}-6-metil-4(3H)-pirimidinona
Numa solução de 2-{3-flúor-2-[(fenilmetil)óxi] fenil}-6-metil-4(IH)-pirimidinona (5,0 g, 16,12 mmol) em DMF foram adicionados hidreto de lítio (0,384 g, 48,30 mmol), brometo de lítio (4,20 g, 48,3 mmol) e brometo de 2- cicloexiletila (15,4 g, 80,6 mmol). Durante a agitação de um dia para o outro em temperatura ambiente, a reação foi interrompida com cloreto de amônio saturado, extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em sulfato de sódio, filtradas, concentradas in vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (0 a 30% de acetato de etila/hexano) para produzir o produto desejado (2,46 g, 36%).
d. 5-bromo-3-(2-cicloexiletil)-2-{3-flúor-2-[(fe- nilmetil)óxi]fenil}-6-metil-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 313</formula>
3-(2-cicloexiletil)-2-{3-flúor-2-[(fenilmetil)óxi] fenil}-6-metil-4(3H)-pirimidinona (2,46 g, 5,85 mmol) foi ressuspenso em ácido acético glacial (60 mL) . A isso foi adicionado bromo (0,40 mL, 7,78 mmol) gota a gota por uma seringa. A reação foi agitada por 16 h. Acetato de etila foi adicionado e ácido acético foi lavado com bicarbonato de sódio saturado. A camada orgânica foi ainda lavada com solução saturada de hidrogenossulfito de sódio/metabis- sulfito de sódio e seca em sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi removido por filtração e a camada orgânica foi concentrada. 0 produto bruto foi purificado por cromato- grafia em sílica gel (Biotage) usando misturas de acetato de etila e hexano (10 a 50%) para obter o produto desejado (2,72 g) co 93% de rendimento.
e. 3-(2-cicloexiletil)-2-(3-flúor-2-hidroxifenil) -6-metil-5-(5-metil-2-tienil)-4(3H)-pirimidinona
Numa solução de 5-bromo-3-(2-cicloexiletil)-2-{3- flúor-2-[(fenilmetil)óxi]fenil}-6-metil-4(3H)-pirimidinona (0, 462 g, 0,92 mmol) em dioxano foi adicionado ácido 5- metiltiofenoborônico (0,263 g, 1,85 mmol) num recipiente reacional de microondas e irradiado a 150°C por 2400 segundos. A mistura reacional foi filtrada através de um filtro de seringa (Acrodisc CR25mm com 0,2 Dm de membrana PTFE) . 0 filtrado foi diluído com EtOAC e lavado cm salmoura, separado, seco em sulfato de sódio,filtrado, concentrado in vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (Biotage, 20% de acetato de etila/hexano) para fornecer o produto desejado. A subseqüente desbenzilação usando ácido bromídrico em ácido acético conforme detalhado anteriormente produziu o composto título. EM (m/z); 427,2 [M+H]+.
Exemplo 239
Preparação de 3-(2-cicloexiletil)-5-(4,5-dimetil- 1, 3—tiazol —2 —il)—2—(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-4(3H)- pirimidinona
<formula>formula see original document page 314</formula>
0 composto título foi preparado de acordo com os procedimentos do Exemplo 97, exceto pela substituição de 5- bromo-3-(2-cicloexiletil)-2-{3-flúor-2-[(fenilmetil)óxi]fe- nil}-6-metil-4(3H)-pirimidinona por 5-bromo-2-{3-flúor-2- [(fenilmetil)óxi]fenil}-6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-piri- midinona e 4,5-dimetil-2-(tributilestananil)-1,3-tiazol por 2-(tributilestananil)-1, 3-tiazol. A subseqüente desbenzi- lação usando ácido bromídrico em ácido acético conforme detalhado anteriormente produziu o composto título. EM (m/z): 442,4 [M+H]+.
Exemplo 240 Preparação de 3-(2-cicloexiletil)-2-(3-flúor-2- hidroxife-nil)-6-metil-5-(2-metil-l,3-tiazol-5-il)-4(3H)- pirimidinona
<formula>formula see original document page 315</formula>
O composto titulo foi preparado de acordo com os procedimentos do Exemplo 97, exceto pela substituição de 2- metil-5-(tributilestananil)-1, 3-tiazol por 2-(tributilesta- nanil)-1,3-tiazol. A subseqüente desbenzilação usando ácido bromidrico em ácido acético, conforme detalhado anterior- mente, produziu o composto titulo. EM (m/z): 428,0 [M+H]+.
Exemplo 241
Preparação de 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil- 5-(5-metil-2-tienil)-3-[2-(2-tienil)etil]-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 315</formula>
O composto titulo foi preparado de acordo com os procedimentos do Exemplo 238, exceto pela substituição de 2- (2-bromoetil)tiofeno por 2-(2-bromoetil)cicloexano. A desbenzilação ocorreu durante a reação de acoplamento de Suzuki, eliminando adicionalmente a necessidade pelo passo de desproteção. EM (m/z): 427,0 [M+H]+.
Exemplo 242
Preparação de 5-(4,5-dimetil-l,3-tiazol-2-il)-2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-3-[2-(2-tienil)etil]-4(3H)- pirimidinona
<formula>formula see original document page 316</formula>
O composto titulo foi preparado de acordo com o procedimento do Exemplo 97, exceto pela substituição de 4,5- dimetil-2-(tributilestananil)-1,3-tiazol por 2-(tributiles- tananil)-1,3-tiazol e 5-bromo-2-{3-flúor-2-[(fenilmetil) óxi]fenil}— 6—meti1 — 3—[2-(2-tienil)etil]-4(3H)-pirimidinona por 5-brorno-2-{3-flúor-2-[(fenilmetil)óxi]fenil}-6-metil-3- (2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona. A subseqüente desbenzi- lação usando hidrogenólise catalitica produziu o produto. EM (m/z): 442,2 [M+H]+.
Exemplo 24 3
Preparação de 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil- 5-(5-metil-2-tienil)-3-[2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil]- 4(3H)-pirimidinona <formula>formula see original document page 317</formula>
O composto título foi preparado de acordo com os procedimentos do Exemplo 238, exceto pela substituição de 4- (2-bromoetil)tetraidro-2H-piran por 2-(2-bromoetil)ciclo- exano. A desbenzilação ocorreu durante a reação de acopla- mento de Suzuki, eliminando adicionalmente a necessidade pelo passo de desproteção. EM (m/z): 429,0 [M+H]+.
Exemplo 244
Preparação de 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-3-[2-(2- fluorfenil)-etil]-6-metil-5- (5-metil-2-tienil) -4 (3H) - pirimidinona
<formula>formula see original document page 317</formula>
O composto título foi preparado de acordo com os procedimentos do Exemplo 238, exceto pela substituição de 1- (2-bromoetil)-2-fluorbenzeno por 2-(2-bromoetil)cicloexano. A desbenzilação ocorreu durante a reação de acoplamento de Suzuki, eliminando adicionalmente a necessidade pelo passo de desproteção. EM (m/z): 439,2 [M+H]+.
Exemplo 245
Preparação de 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-3-[2-(3- fluorfenil)til]-6-metil-5-(5-metil-2-tienil)-4(3H)- pirimidinona
<formula>formula see original document page 318</formula>
0 composto titulo foi preparado de acordo com os procedimentos do Exemplo 238, exceto pela substituição de 1- (2-bromoetil)-3-fluorbenzeno por 2-(2-bromoetil)cicloexano . A desbenzilação ocorreu durante a reação de acoplamento de Suzuki, eliminando adicionalmente a necessidade pelo passo de desproteção. EM (m/z): 439,2 [M+H]+.
Exemplo 24 6
2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-3-[2-(4- fluorfenil)etil]-6-metil-5-(5-metil-2-tienil)-4(3H)- pirimidinona
<formula>formula see original document page 318</formula> O composto título foi preparado de acordo com os procedimentos do Exemplo 238, exceto pela substituição de 1- (2-bromoetil)-4-fluorbenzeno por 2-(2-bromoetil)cicloexano. A desbenzilação ocorreu durante a reação de acoplamento de Suzuki, eliminando adicionalmente a necessidade pelo passo de desproteção. EM (m/z): 439,2 [M+H]+.
Exemplo 247
Preparação de 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil- 5- (3-metil-2-tienil)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
O composto título foi preparado de acordo com os procedimentos do Exemplo 13, exceto pela substituição do ácido 3-metiltiofeno-2-borônico pelo ácido 6-quinolinilbo- rônico. A subseqüente desbenzilação usando ácido bromídrico em ácido acético produziu o composto título. EM (m/z): 421,2 [M+H] +.
Exemplo 248
Preparação de 5-(l-benzotien-2-il)-3-(2,3-diidro- -lH-inden-2-il)-2-(2-hidroxifenil)-6-metil-4(3H)-pirimidinona O composto titulo foi preparado de acordo com os procedimentos do Exemplo 235, exceto pela substituição do ácido benzotiofeno-2-borônico pelo ácido 5-metiltiofeno-2- borônico. A subseqüente hidrogenólise catalitica produziu o composto titulo. EM (m/z): 451,2 [M+H]+.
Exemplo 249
Preparação de 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil- 5- (2-metilpropil)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 320</formula>
a . 2-acetil-4-metilpentanoato
Numa suspensão de NaOMe (12,78 g, 0,24 mol) em metanol seco (430 mL) foi adicionado acetoacetato de metila (25 g, 0,22 mol) e agitado por 15 minutos e aquecido até refluxo brando, l-bromo-2-metilpropano (29,5 g, 0,22 mol) adicionado em porções durante duas horas e o aquecimento continuou de um dia para o outro. A reação foi concentrada e diluída com NH4Cl e extraída com éter dietílico. A camada de éter foi seca e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (10% de EtOAc/hexanos) para fornecer 2 g (5%) do composto título.
b. 2-{3-flúor-2-[(fenilmetil)óxi]fenil}-6-metil- 5-(2-metilpropil)-4(IH)-pirimidinona
a. Éter 2-cloro-6-fluorfenilfenilmetíIico Numa solução de metóxido de sódio (3,08 g) foi adicionado 3-flúor-2-[(fenilmetil)óxi]benzenocarboximidamida (3,95 g, 1,6 mmol). Essa mistura foi mantida em temperatura ambiente por 15 minutos, depois do que 2-acetil-4- metilpentanoato de metila (2,23 g, 13 mmol) foi adicionado. Essa mistura foi submetida a refluxo de um dia para o outro, depois do que ela foi esfriada em temperatura ambiente e suprimida com NH4Cl. 2-cloro-6-fluorfenol (2,0 g, 13,6 mmol) foi dissolvido em 68 mL de DMF. A essa solução foi adicionado CS2CO3 (6,67 g, 20,5 mmol) e brometo de benzila (1,78 mL, 15 mmol) seqüencialmente e agitado por 12 h. O resíduo da mistura reacional foi diluído com EtOAc e lavado com salmoura. (3 χ 100 mL). A camada orgânica aquosa foi reextraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2S04, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (30% de EtOAc/hexanos) para fornecer 0,9 g (19%) do composto título para produzir 2,97 g do produto com 92% de rendimento.
b. 2-{b.3-fluorflúor-2-[(fenilmetil)óxi]fenil}- 6-metil-5-(2-metilpropil)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidino- nabenzonitrila
Numa solução de 2-{3-flúor-2-[(fenilmetil) óxi]fenil}-6-metil-5-(2-metilpropil)-4(1H)-pirimidinona (0,9 g, 2,46 mmol) em DMF (25 mL) foi adicionado hidreto de lítio (0,039 g, 4,91 mmol) e brometo de lítio (0,64 g, 7,37 mmol). Essa mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos, depois do que brometo de fenetila (2,27 g, 12,3 mmol) foi adicionado. Essa mistura foi mantida em temperatura ambiente por 12 horas, depois do que ela foi diluída com EtOAc, lavada com salmoura (3x s) e concentrada. Cromatografia em coluna do resíduo (25% de EtOAc/hexanos) produziu 0,323 g (28%) do composto título.
c. À solução de l-benzilóxi-2-(3-flúor-2- hidroxifenil)cloro-6-metil-5-(2-metilpropil)-3-(2-feniletil) -4 (3H)-pirimidinona
Ao fluorbenzeno (200 mg, solução a O0C de 2— {3 — flúor-2-[(fenilmetil)óxi]fenil}-6-metil-5-(2-metilpropil)-3- (2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona (0,323 g, 0,68 ,42 mmol) em 8 mL de DMF seco foi adicionado BBr3 (2,0 mL de solução DCM 1 M, 2,06 mmol). Esse Zn(CN)2 (110 mg, 0,93 mmol) e Pd(t- Bu3P) 2 (86 mg, 0,08 mmol) e a mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente de um dia para o outro, depois do que metanol foi adicionado e a mistura concentrada. A cromatografia em coluna do resíduo (0 a 30% de EtOAc/hexanos) forneceu 0,22 g (85%) do composto título. EM (EI) 381,2 (M+H)+ colocado num reator de microondas (150°C, 20 min) . A mistura reacional foi diluída com EtOAc e lavada com salmoura. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. 0 produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (0 a 20% de EtOAc/hexano) para produzir o produto desejado (0,8 g) com 83% de rendimento.
d. 3-flúor-2-[(fenilmetil)óxi]benzenocarboximi- damida
3-flúor-2-[(fenilmetil)óxi]benzonitrila (3,88 g, 0,017 mol) foi adicionado numa solução a 0°C de LiHMDS (43 mL, 1 M em hexanos) em Et2O anidro (34 m) sob N2. Depois de aquecer até a temperatura ambiente, a mistura foi agitada por de três a quatro dias. A mistura reacional resultante foi esfriada até O0C e interrompida pela adição de HCl 1 N. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída 2 vezes com Et2O. A camada aquosa foi esfriada em banho de gelo, ajustada até pH 12 com NaOH 6 N e extraída 3 vezes com diclorometano. As porções orgânicas foram reunidas, secas em Na2SO4 e concentradas até um óleo marrom, o qual se solidificou até um sólido marrom sob vácuo (3,95 g, 95% de rendimento).
e. 2-acetil-4-metilpentanoato
Numa suspensão de NaOMe (13,45 g, 0,237 mol) em metanol seco (430 mL) foi adicionado acetoacetato de metila (25 g, 0,215 mol) e agitada por 15 minutos e aquecida até um refluxo brando, l-bromo-2-metilpropano (29,5 g, 0,215 mol) foi adicionado em porções durante duas horas e o aquecimento continuou de um dia para o outro. A reação foi concentrada e diluída com NH4Cl e extraída com éter dietílico. A camada etérea foi seca e concentrada. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (10% de EtOAc/hexanos) para fornecer 2,01 g do composto título.
f. 2-{3-flúor-2-[(fenilmetil)óxi]fenil}-6-metil- 5-(2-metilpropil)-4(IH)-pirimidinona
Numa solução de 3-flúor-2-[(fenilmetil)óxi] benzenocarboximidamida (3,95 g) em mistura de solvente de metanol e dioxano (108 mL/22 mL) a 0°C foi adicionado metóxido de sódio (3,08 g) . Essa mistura foi agitada por 15 minutos, depois do que 2-acetil-4-metilpentanoato de metila (2,23 g) foi adicionado. Essa mistura foi submetida ao refluxo de um dia para o outro, depois do que ela foi esfriada até a temperatura ambiente e suprimida com NH4Cl. O resíduo foi diluído com EtOAc e lavado com salmoura. A camada aquosa foi reextraída co EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradas e concentradas. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (30% de EtOAc/hexanos) para fornecer 0,9 g (19%) do composto título.
g. 2-{3-flúor-2-[(fenilmetil)óxi]fenil}-6-metil- 5- (2-metilpropil)-3-(2-feniletil)-4(3H) -pirimidinona
Numa solução de 2-{3-flúor-2-[(fenilmetil)óxi] fenil}-6-metil-5-(2-metilpropil)-4(1H)-pirimidinona (0,9 g, 2,46 mmo 1) em DMF (25 mL) foi adicionado hidreto de lítio (0,039 g, 4,91 mmol) e brometo de lítio (0,64 g, 7,37 mmol). Essa mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos, depois do que brometo de fenetila (2,27 g, 12,3 mmol) foi adicionado. Essa mistura foi mantida em temperatura ambiente por 12 h, depois do que ela foi diluída com EtOAc, lavada com salmoura (x 3) e concentrada. Cromatografia em coluna do resíduo (25% de EtOAc/hexanos) forneceu 0,323 g (28%) do composto título.
h. 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5-(2-metil- propil) -3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
Numa solução a O0C de 2-{3-flúor-2-[(fenilmetil) óxi]fenil}-6-metil-5-(2-metilpropil)-3-(2-feniletil)-4 (3H)- pirimidinona (0,323 g, 0,68 mmol) foi adicionado BBr3 (2,0 mL de solução DCM 1 M, 2,04 mmol). Essa mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente de um dia para o outro, depois do que metanol foi adicionado e a mistura foi concentrada. A cromatografia em coluna do resíduo (0 a 30% de EtOAc/hexanos) forneceu 0,22 g (85%) do composto título. EM (EI) 381,2 (M+H)+.
Exemplo 250
Preparação de 2-(2-hidroxifenil)-5,5-dimetil-3-(2- feniletil)-5,6,7,8-tetraidro-4(3H)-quinazolinona
<formula>formula see original document page 325</formula>
a. 2- (2-hidroxifenil)-5,5-dimetil-5,6,7,8-tetra- idro-4(IH)-quinazolinona
Numa solução de metóxido de sódio (38,3 mL de uma solução 0.5 M em metanol) foi adicionado 2-(metilóxi) benzenocarboximidamida (1,29 g, 8,59 mmol). Essa mistura foi mantida em temperatura ambiente por 15 minutos, depois do que 2,2-dimetil-6-oxocicloexanocarboxilato de metila (1,6 g, 8,7 mmol) foi adicionado. Essa mistura foi submetida a refluxo de um dia para o outro, depois do que ela foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi diluído com CH2Cl2 e o pH foi ajustado até 3. A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 e as camadas orgânicas combinadas foram secas, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (0 a 75% de EtOAc/hexanos) para fornecer 2,2 g (89%) do composto título: EM (EI) 285,2 (M+H)+. b. 5,5-dimetil-2-[2-(metilóxi) fenil]-3-(2-fenile- til)-5,6,7, 8-tetraidro-4(3H) -quinazolinona
Numa solução de 2-(2-hidroxifenil)-5,5-dimetil- 5,6,7,8-tetraidro-4(IH)-quinazolinona (0,4 g, 1,41 mmol) em DMF (14 mL) foi adicionado hidreto de litio (13,5 mg, 1,7 mmol). Essa mistura foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos, depois do que brometo de fenetila (0,23 mL, 0,17 mmol) foi adicionado. Essa mistura foi mantida em tempe- ratura ambiente por 12 horas, depois do que ela foi diluída com EtOAc, lavada com salmoura (3x s) e concentrada. Cromatografia em coluna do resíduo (10 a 50% de EtOAc/hexanos) forneceu 0,21 g (39%) do composto título: EM (EI) 389, 2 (M+H)+.
c. 2- (2-hidroxifenil)-5,5-dimetil-3-(2-feniletil) -5, 6, 7, 8-tetraidro-4(3H)-quinazolinona
Numa solução a 0°C de 5,5-dimetil-2-[2-(metilóxi) fenil]-3-(2-feniletil)-5, 6, 7, 8-tetraidro-4(3H)-quinazolinona (0,20 g, 0,51 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) foi adicionado BBr3 (2,5 mL de uma solução 0,5 M em CH2Cl2) . Essa mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente de um dia para o outro, depois do que metanol foi adicionado e a mistura foi concentrada. Cromatografia em coluna do resíduo (0 a 30% de EtOAc/hexanos) forneceu 0,15 g (76%) do composto título: EM (EI) 375,2 (M+H)
Exemplo 251
Preparação de 5-cloro-2-(2-hidroxifenil)-6-metil- 3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona <formula>formula see original document page 327</formula>
O composto título foi preparado seguindo os procedimentos descritos no Exemplo 1 a-c, exceto pela subs- tituição de 2-cloro-3-oxobutanoato de etila por 2-acetil-4- metil-4-pentenoato de etila do passo Iale e 2-hidroxi- benzenocarboxamidometoxibenzenocarboxamida por 3-flúor-2- hidroxibenzenocarboxamida[(fenilmetil)óxi]benzenocarboximida mida: EM (EI) 341,4 (M+H)+.
Exemplo 252
Preparação de 3-[2-(3-fluorfenil)etil]-2-(2- hidroxifenil)-5,6,7, 8-tetraidro-4(3H)-quinazolinona
<formula>formula see original document page 327</formula>
O composto título foi preparado seguindo os proce- dimentos descritos no Exemplo 2 a-c, exceto pela subs- tituição de 2-oxocicloexanocarboxilato de etila por 2,2- dimetil-6-oxocicloexanocarboxilato de metila no passo 2a e 1-(2-bromoetil)-3-fluorbenzeno por brometo de fenetila no passo 2b: EM (EI) 365,2 (M+H)+.
Exemplo 253
Preparação de 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil- 5- ( 5-metil-2-tienil)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona a. 3-flúor-2-[(fenilmetil)óxi]benzoato de fenil- metila
Ácido 3-flúor-2-hidroxibenzóico (10 g, 0,064 mols) foi dissolvido em DMF seco (128 mL) . Δ isso foi adicionado carbonato de potássio (18,5 g, 0,14 mols) e brometo de benzila (16,74 mL, 0,14 mols) seqüencialmente. A reação foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A reação foi filtrada e diluída com EtOAc. Isso foi lavado sucessivamente com HCl 5 % e solução de cloreto de sódio saturada (x 3) . A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrada para produzir o produto (21,9 g) com rendimento quantitativo.
b. Ácido 3-flúor-2-[(fenilmetil)óxi ]benzóico
Uma solução de 3-flúor-2-[(fenilmetil)óxi]benzoato de fenilmetila (20 g, 0,059 mols) em metanol (150 mL) e água (50 mL) foi tratado com 50% (p/p) de NaOH (9,5 mL) e agitada de um dia para o outro. 0 etanol foi removido in vácuo e a camada aquosa foi diluída com água (10 mL) e, a seguir, extraída com éter (2 χ 100 mL). A camada aquosa foi coletada e a acidez foi ajustada até pH ~ 4 com HCl 3 Ν. A camada aquosa foi extraída com EtOac e a camada orgânica foi lavada com salmoura. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrada para produzir o produto (14,4 g) com 98,6% de rendimento. c . 3-flúor-2-[(feniimetil)óxi]benzamida Numa solução de ácido 3-flúor-2-[(feniimetil) óxi]benzóico (11,3 g, 0,046 mols) foi ressuspensa em THF seco (34 mL) , esfriada até 0°C. A isso foi adicionado TEA (6,66 mL, 0,046 mols) e cloroformato de etila (5,03 mL, 0,046 mols) e agitada por 20 minutos. Solução de amônia (30% de NH4OH aq. 28 mL) em THF (15 mL) foi, a seguir, adicionada à reação e agitada por 30 min e, a seguir, concentrada. O residuo sólido foi, a seguir, dividido com diclorometano e água. A aquosa foi, a seguir, novamente lavada com diclorometano e os orgânicos combinados foram lavados com solução de hidrogenocarbonato de sódio saturada, salmoura, secos e concentrados para produzir o produto (11,2 g) com 99% de rendimento.
d. 3-flúor-2-hidroxibenzamida
3-flúor-2-[(feniimetil)óxi]benzamida (1,0 g, 4,07 itimol) foi ressuspensa em etanol. A isso foi adicionado Pd/C 10% (0,10 g) . Essa mistura foi colocada sob atmosfera de hidrogênio (balão) e agitada de um dia para o outro. A mistura reacional foi filtrada através de um leito de celite e concentrada para produzir o produto desejado (0,61 g) com 97% de rendimento. EM (m/z): 156,2 [M+H]+.
e. 3-oxo-N-(2-feniletil)butanamida Diceteno (10,0 g, 0,12 mols) foi ressuspenso em éter anidro (237 mL) . A isso foi adicionado fenetilamina (14,93 mL, 0,12 mols). Depois da adição de amina a reação foi completa foi aquecida até o refluxo por 3 h. A mistura bruta foi concentrada e purificada pelo sistema de purificação biotage usando E.tOAc/hexanos (1:1) para produzir 22,78 gramas com 93% de rendimento.
f. 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2-fe- niletil)-4(3H)-pirimidinona
O 3-oxo-N-(2-feniletil)butanamida (10 g, 0,049 mols) foi colocado num frasco de fundo redondo de 500 mL. A isso foi adicionado isopropóxido de titânio (214 mL, 0,73 mols). Enquanto a reação está sob agitação, 3-flúor-2- hidroxibenzamida (11,42 g, 0,098 mols) foi adicionado em porções, um condensador foi colocado e a reação foi aquecida até o refluxo (temperatura de banho de óleo = 15u°C) . A 2- hidróxi-3-fluorbenzamida foi dissolvida lentamente e produziu uma solução homogênea marrom depois de algum tempo em temperaturas elevadas. A reação ocorreu por 36 h e foi esfriada até a temperatura ambiente e diluída com diclo- rometano. HCl 3 N foi lentamente adicionado até que todo o sólido que foi inicialmente formado ter se dissolvido. A camada orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio e filtrada e concentrada e purificada por colisão da mistura de EtOAc/hexanos (6,79 g, 43%).
g. 2-{3-flúor-2-[(fenilmetil)óxi]fenil}-6-metil- 3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
A 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2-fenile- til)-4(3H)-pirimidinona (6,0 g, 0,019 mols) foi dissolvida em DMF seco (92 mL) . A isso foi adicionado carbonato de potássio (3,83 g, 0,028 mols) e brometo de benzila (2,64 mL, 0,028 mols) seqüencialmente. A reação foi aquecida até 60°C e agitada de um dia para o outro. A mistura reacional foi esfriada até a temperatura ambiente e lavada com H2O e salmoura (3 χ). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrada e purificada por sistema de purificação Biotage usando EtOAc/hexanos (0 a 50%) para produzir o produto (7,12 g) com 93% de rendimento.
h. 5-bromo-2-{3-flúor-2-[(fenilmetil)óxi]fenil}- 6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
A 2-{3-flúor-2-[(fenilmetil)óxi]fenil}-6-metil-3- (2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona (6,0 g, 0,0145 mols) foi ressuspensa em ácido acético glacial (100 mL). A isso foi adicionado bromo (0,74 mL, 0,0145 mols) gota a gota através de uma seringa. Acetato de etila foi adicionado e ácido acético foi lavado com bicarbonato de sódio saturado. A camada orgânica foi adicionalmente lavada com solução saturada de hidrogenossulfito de sódio/metabissulfito de sódio e seca em sulfato de sódio. O sulfato de sódio foi removido por filtração e a camada orgânica foi concentrada.
O produto bruto foi purificado por cromatografia em silica gel (Biotage) usando misturas de acetato de etila e hexano (0 a 50%) para obter o produto desejado (7,06 g) com 98% de rendimento. EM (m/z): 495,2 [M+H]+.
i. 2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5-(5-metil -2-tienil)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
Numa solução de 5-bromo-2-{3-flúor-2-[(fenilmetil) óxi]fenil}-6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona (0,20 g, 0,41 mmol) em dioxano (5 mL) foi adicionado ácido 5- metil-2-tiofenoborônico (0,12 g, 0,81 mmol), 0,5 mL de etanol e 0,5 mL de carbonato de sódio aquoso (0,086 g, 0,81 mmol) num recipiente de reação de microondas. Depois de 10 min de desoxigenação, tetraquis(trifenilfosfino)paládio (0,047 g, 0,041 mmol) foi adicionado. A mistura num recipiente fechado foi irradiada até 150°C por 2400 segundos. A mistura reacional foi filtrada através de um filtro de seringa (Acrodisc CR25mm com 0,2 μια de membrana PTFE). O frasco e o filtro foram lavados com diclorometano.
O diclorometano foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia flash (0 a 40% de acetato de etila/hexano) para produzir o composto título (0,14 g, 79%). EM(m/z): 421,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,50 (s, 3H) , 2,57 (s, 3H), 3,01 (t, J = 7,4 Hz, 2H) , 4,30 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 6,80 (s, 1H) 6,92-7,19 (s, 6H) , 7, 20-7, 28 (m, 3H), 9,00 (brs, 1H) . Anal. Cale. para C24H2IFN2O2S: C, 67,91, H, 4,84, N, 6,62. Encontrado: 68,55, H, 5,03, N, 6,66.
Rota sintética alternativa: <formula>formula see original document page 333</formula>
a . 3-flúor-2-[(fenilmetil)óxi]benzoato de fenil-
metila:
Ácido 3-flúor-2-hidroxibenzóico (210 g, 1,345 mols) foi dissolvido em DMF seco (2 L) e adicionado num frasco de 3 gargalos de 5 L. Carbonato de potássio em pó (390 g, 2,82 mols, 2,1 equiv. ) foi adicionado em porções para controlar a evolução de gás, e a seguir brometo de benzila (506 g, 2,96 mols, 2,2 equiv.) foi adicionado nessa suspensão. A reação foi mecanicamente agitada em temperatura ambiente por 16 h; filtrada usando um funil de vidro sinterizado e, a seguir, o filtrado foi diluído com acetato de etila (3 L) . Essa solução foi lavada sucessivamente com HCl 5% e solução de cloreto de sódio saturada (3 χ 1 L) . A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrada para produzir o produto (429,9 g) com 95% de rendimento. b. Ácido 3-flúor-2-[(fenilmetil)óxi]benzóico: Uma solução de 3-flúor-2-[(fenilmetil)óxi]benzoato
de fenilmetila (429 g, 1,275 mols) em metanol (800 mL) e água (300 mL) foi tratada com solução de NaOH 50% (p/p) (150 mL) e agitada em temperatura ambiente por 3 h. 0 metanol foi removido ín vácuo e o resíduo ceroso foi diluído com água (1,5 L) e, a seguir, extraído com éter t-butilmetílico (2 χ 500 mL) . A camada aquosa foi coletada, esfriada em banho de água gelada e o pH foi ajustado até pH 3 com HCl conc. (~200 mL) durante a agitação. O precipitado foi coletado por filtração e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 χ 500 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram usadas para dissolver o precipitado filtrado, e a seguir essa solução foi lavada com salmoura. A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio e concentrada para produzir o ácido 3- flúor-2-[(fenilmetil)óxi]benzóico (301 g, 1,222 mol) com 95,9% de rendimento.
c. (2E,Z)-3-{[2-benzilóxi)-3-fluorbenzoil]amino} but-2-enoato de metila:
Uma suspensão de ácido 3-flúor-2-[(fenilmetil) óxi]benzóico (301 g, 1,222 mol) em cloreto de tionila (713 mL, 9,78 mol, 8 equiv.) foi aquecida até o refluxo por 1,5 h. A reação foi esfriada e, a seguir, o excesso de cloreto de tionila foi evaporado usando um rotaevaporador. 0 resíduo foi azeotropado com tolueno (4 χ 600 mL) e a seguir com diclorometano (1 χ 600 mL) . 0 cloreto de ácido resultante foi dissolvido em diclorometano (500 mL) e adicionado em gotas numa solução de 3-aminocrotonato de metila (141 g, 1, 222 mol) e piridina (178 mL, 2,2 mol, 1,8 equiv. ) em diclorometano (1,8 L) e, a seguir, agitada em temperatura ambiente por 4,5 h. A reação foi, a seguir, interrompida com solução de HCl aquosa 3 N esfriada em gelo e extraída com diclorometano (3 χ 250 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas seqüencialmente com água (1 L) , solução de bicarbonato de sódio saturada (IL) e com salmoura (1 L) . O solvente foi removido in vácuo e o resíduo foi cromato- grafado em 2,5 Kg de sílica gel eluído com um gradiente de clorofórmio/hexanos (50:50) até um de clorofórmio/hexanos/ acetato de etila (45:45:10). As frações que corresponderam ao produto foram combinadas, a seguir concentradas para fornecer GSK1507280A (320 g, 0,933 mol, 74% de rendimento) como uma mistura de. isômeros (E,Z).
d. 2-{3-flúor-2-[(fenilmetil)óxi]fenil}-6-metil- 3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
Uma solução de fenetilamina (142 mL, 1,2 mol, 3 equiv.) em 1,2-dicloroetano (1 L) foi esfriada até 0°C. Uma solução de trimetilalumínio em tolueno (565 mL, 1,13 mol, 3 equiv.) foi adicionada em gotas. O banho de gelo foi removido e a mistura foi mecanicamente agitada em temperatura ambiente por 45 min, e a seguir novamente esfriada até 0°C. Uma solução de GSK1507280A (129,2 g, 0, 377 mol) em 1,2- dicloroetano (350 mL) foi adicionada sob nitrogênio durante 45 min e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 30 min, a seguir aquecida a 65°C por 2 h. A mistura reacional foi esfriada até a temperatura ambiente e foi suprimida pela adição da mistura em porções com agitação em água gelada ajustada até pH 3 com solução de HCl aquoso 3 Ν. A fase aquosa foi extraída com diclorometano (3 χ 300 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de HCl aquosa 3 N esfriada em gelo (500 mL) , água (500 mL) , salmoura (500 mL) e secas em sulfato de sódio. A solução seca foi concentrada in vácuo para fornecer GSK1511986A (126,4 g, 0,305 mol) com 81% de rendimento.
e . 5-bromo-2-{3-flúor-2-[(fenilmetil)óxi]fenil}- 6-metil-3- (2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
Uma solução de GSK1511986A (201,7 g, 0,487 mol) em
N, N-dimetilformamida (400 mL) foi esfriada até 0°C e uma solução de N-bromossuccinimida (173,4 g, 0,974 mol, 2 equiv) em N,N-dimetilformamida (400 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura reacional foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada em temperatura ambiente por 4 h. A DMF foi removida in vácuo, a seguir o resíduo foi cristalizado a partir de 2-propanol (600 mL) para fornecer GSK970293A (177,8 g, 0,36 mol) com 74% de rendimento depois da cristalização e cromatografia em coluna em sílica gel. f. 2-{3-flúor-2-[(fenilmetil)óxi]fenil}-6-metil-
5-(5-metil-2-tienil)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
Um suspensão de 5-bromo-2-{3-flúor-2-[(fenilmetil) óxi]fenil}-6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona (70 g, 0,142 mol) ácido 5-metiltiofenoborônico (40 g, 0,282 mol, Frontier Scientific), carbonato de sódio triturado (30 g, 0, 282 mol), água (7 mL) , etanol (7 mL) em tolueno (800 mL) num frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 2 L foi degaseifiçada por 10 min com nitrogênio. (t-Bu3P)2P (10,8 g, 21 itimol) foi adicionado à suspensão. A mistura reacional resultante foi colocada num banho de óleo pré-aquecido a 100°C sob nitrogênio. Depois de agitar por 1 h, a suspensão preta foi filtrada através de um bloco de celite. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi azeotropado com 3 χ tolueno para produzir o GSK125064641A título (70 g) com 95% de rendimento bruto.
g. 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5-(5-metil -2-tienil)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
Em 2-{3-flúor-2-[(fenilmetil)óxi]fenil}-6-metil-5- (5-metil-2-tienil)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona bruta (78g) foi adicionado 45% de HBr/HOAc (550 mL) . A mistura reacional foi agitada em TA por 5 h. A mistura escura foi suprimida em água gelada (3 L) e o pH foi cuidadosamente ajustado para 4 pela adição de NaOH 50%. A fase aquosa foi bem extraída com DCM, seca em Na2SO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado para produzir o produto bruto desejado GSK728817A (78 g). Purificação em sílica gel biotage (cartucho 750) usando DCM, hexano 2% (60)/EtOAc (30)/MeOH (10) em DCM como a fase móvel produziu o GSK728817A puro (45 g) com rendimento global de 67% isolado em dois passos. Para remover traços de metal Pd, uma amostra (1 g) foi dissolvida em EtOH (10 mL) foi aquecida até o refluxo por 18 h na presença de malha Darco G060 100 (0, 5 g). A suspensão esfriada foi filtrada e concentrada até a secura para produzir GSK728817A (0,8 g). Uma amostra (78 g) foi dissolvida em MTBE (650 mL) e colocada num frasco de fundo redondo de 1 L. A solução de MTBE foi concentrada no "Buchie" até cerca de 350 mL e foi adicionado heptano (100 mL) . A suspensão cristalina resultante foi submetida ao ultra-som e filtrada para produzir 61 g do produto puro.
Novos intermediários da presente invenção envolvem os compostos de fórmula (VII), (VIII), (IX) e (X):
<formula>formula see original document page 338</formula> <formula>formula see original document page 339</formula>
Um novo passo sintético revelado pela presente invenção inclui a ciclização de uma enamida de acordo com a estrutura (VII)
<formula>formula see original document page 339</formula>
com fenetilamina e trimetilalumínio, em tolueno, para produzir uma pirimidinona de acordo com a estrutura (VIII).
<formula>formula see original document page 339</formula> Exemplo 254
Preparação de 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil- 3-(2-feniletil)-5-(2-tienil)-4(3H)-pirimidinona
a. 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2-fenil- etil)-5-(2-tienil)-4(3H)-pirimidinona:
Numa solução contendo 5-bromo-2-{3-flúor-2-[(fe- nilmetil)óxi]fenil}-6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidi- nona (1,0 g, 2,02 mol) do Exemplo 253h em dioxano desoxigenado foi adicionado Pd(tBu3P)2 (0,10 g, 0,20 mol), fluoreto de césio (0,67 g, 4,5 mol) e tributil(2-tienil) estanano (0,6 mL, 2,22 mol) foi adicionado seqüencialmente. A reação foi aquecida até 90°C por 16 h e concentrada. O resíduo bruto é diluído com diclorometano e lavado com fluoreto dé potássio aquoso saturado, água e salmoura. A camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. 0 material bruto foi purificado por cromato- grafia em sílica gel (Biotage, 0 a 50% de acetato de etila/ hexano) para produzir o produto desejado (0,81 g) com 81% de rendimento.
b. 2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2-fe- niletil) -5- (2-tienil),-4 (3H) -pirimidinona:
O 2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2-fenil- etil)-5-(2-tienil)-4 (3H)-pirimidinona (0,81 g, 1,63 mmol) foi colocado num frasco de fundo redondo equipado com uma barra de agitação e um condensador. A isso foi adicionado HBr (45%) em ácido acético (10 mL) , água (1,0 mL) e agitado por 5 h. A reação foi interrompida com NaHCO3 saturado e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2S04, filtradas e concentradas. 0 resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (Biotage, 0 a 50% de acetato de etila/hexano) para fornecer o produto desejado (0,61 g) com 91% de rendimento. EM (m/z):
407,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,51 (s, 3H) , 3,02 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 4,31 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 6,95- 6,98 (m, 4H), 7, 06-7,26 (m, 6H) , 7,52 (d, J = 1,06 Hz, 1H) , 8,50 (brs, 1H).
Exemplo 255
Preparação de 3-[2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-4- metil-6-oxo-l-(2-feniletil)-1, 6-diidro-5- pirimidinil]benzonitrila
O composto título foi preparado pela substituição de ácido 3-cianofenilborônico pelo ácido 5-metil-2- tiofenoborônico no Exemplo 253 (h) . EM (m/z): 426,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,26 (s, 10H) , 2,98 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 4,26 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 6,94-7,09 (m, 4H), 7,22- 7,28 (m, 3H) , 7, 60-7, 72 (m, 5H) , 7,9 (brs, 1H) . Anal.Cale. para C26H2oFN302: C, 72, 43, Η, 4,54, Ν, 9,66. Encontrado: C, 73,40, Η, 4,74, Ν, 9,88.
Exemplo 256
Preparação de 5-(2,3-diidro-l,4-benzodioxin-6-il)- 2-(3-flúor -2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil)-4 (3H)- pirimidinona
<formula>formula see original document page 342</formula>
O composto titulo foi preparado pela substituição de ácido 2,3-diidrobenzo[1,4]dioxino-6-borônico pelo ácido 5-metil-2-tiofenoborônico no Exemplo 253(h). EM (m/z): 459,4 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,26 (s, 3H) , 3,00 (t, J = 7,7 Hz, 2H) , 4,28 (t, J = 7,8 Hz, 2H) , 4,32 (s, 4H) , 6, 83-7,25 (m, 10H) , 8,7 (brs, 1H) . Anal.Cale. para C27H23FN2O2: C, 69, 74, H, 4,95, N, 5,94. Encontrado: C, 70, 73, H, 5,06, N, 6,11.
Exemplo 257
Preparação de 5-(3,5-difluorfenil)-2-(3-flúor-2- hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 342</formula> O composto título foi preparado pela substituição de ácido 3,5-difluorfenilborônico pelo ácido 5-metil-2- tiofenoborônico no Exemplo 253(h). EM (m/z): 437,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 2,15 (s, 3H) , 2,76 (t, J = 7,8 Hz, 2H) , 3,96 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 6, 81-7, 303 (m, 11H), 10,7 (brs, 1H).
Exemplo 258
Preparação de 2-(3-flúor-2-hidroxifenil-6-metil-5- (4-metil-2-tienil)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona de ácido 4-metil-2-tiofenoborônico pelo ácido 5-metil-2- tiofenoborônico no Exemplo 253(h). EM (m/z): 421,2 [M+H]+.
Exemplo 259
O composto titulo foi preparado pela substituição Preparação de 5-(l-benzotien-2-il)-2-(3-flúor-2- hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 343</formula>
O composto título foi preparado pela substituição de ácido benzotiofeno-2-borônico pelo ácido 5-metil-2- tiofenoborônico no Exemplo 253(h). EM (m/z): 457,2 [M+H]+.
Anal. Cale. para C27H2IFN2O2S: C, 70, 69, H, 4,33, N, 6,20.
Encontrado: C, 71,03, H, 4,64, N, 6,14.
Exemplo 260
Preparação de 2-{3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil- 3-(2-feniletil)-5-(2-tienil)-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 344</formula>
a. 2-{3-flúor-2-[(fenilmetil)óxi]fenil}-6-metil- 3- (2-feniletil)-5-(2-tienil)-4(3H)-pirimidinona:
Numa solução contendo 5-bromo-2-{3-flúor-2-[(fe- nilmetil)óxi]fenil}-6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidi- nona (1,0 g, 2,02 mol) do Exemplo 5h em dioxano foi adicionado Pd(tBu3P)2 (0,10 g, 0,20 mol), fluoreto de césio (0,67 g, 4,5 mol) e tributil(2-tienil)estanano (0,6 mL, 2,22 mol) foi adicionado seqüencialmente. A reação foi aquecida até 90°C por 16 h. A mistura reacional foi esfriada até a temperatura ambiente e o resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (Biotage, 0 a 50% de acetato de etila/hexano) para produzir o produto desejado (0,81 g) com 81% de rendimento.
b. 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-3- (2-fe- niletil)-5-(2-tienil) -4(3H)-pirimidinona:
O 2-{3-flúor-2-[(fenilmetil)óxi]fenil}-6-metil-3- (2-feniletil)-5-(2-tienil)-4(3H)-pirimidinona (0,81 g, 1,63 mmol) foi colocado num frasco de fundo redondo equipado com uma barra de agitação e um condensador. A isso foi adicionado HBr (45%) em ácido acético (10 mL), água e agitado por 5 h. A reação foi suprimida com NaHCO3 saturado e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel. (Biotage, 0 a 50% de acetato de etila/hexano) para produzir o produto desejado (0,61 g) com 91% de rendimento.
EM (m/z): 407,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,51 (s, 3H) , 3,02 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 4,31 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 6, 95-6, 98 (m, 4H) , 7, 06-7,26 (m, 6H) , 7,52 (d, J = 1,06 Hz, 1H), 8,50 (brs, 1H).
Exemplo 261
Preparação de 5-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-(3-flúor- 2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 345</formula>
O composto título foi preparado pelo procedimento geral esboçado no Exemplo 11, substituindo 2-tributilesta- nilbenzotiazol por tributil(2-tienil)estanano. EM (m/z): 458,2 [M+H] +.
Exemplo 262
Preparação de 5- (l-benzotien-2-il)-2-(2- hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona a. 5-bromo-6-metil-3-(2-feniletil)-2-{2-[(fenil- metil)6xi]fenil}-4(3H)-pirimidinona:
O composto título foi preparado pelo procedimento geral esboçado no Exemplo 253f a h, exceto pela substituição de 2-hidroxibenzamida por 3-flúor-2-hidroxibenzamida no Exemplo 253 (f) . EM (m/z): 477, 2 [M+H]+.
b. 5- (l-benzotien-2-il)-6-metil-3-(2-feniletil)- 2—{2—[(fenilmetil)óxi]fenil}-4(3H)-pirimidinona:
Numa solução de 5-bromo-6-metil-3-(2-feniletil)-2- {2-[(fenilmetil)óxi]fenil}-4(3H)-pirimidinona (0,60 g, 1,26 mmol) em dioxano (3 mL) foi adicionado ácido benzotiofeno-2- borônico (0,45 g, 2,53 mmol) dissolvido em 1,0 mL de etanol e 1,0 mL de dioxano, e 1,0 mL de carbonato de sódio aquoso (0,27 g, 2,53 mmol) num recipiente reacional de microondas. Essa mistura foi irradiada até 150°C por 2000 segundos. A mistura reacional foi filtrada através de um filtro de seringa (Acrodisc CR25mm com 0,2 |am de membrana PTFE) . O filtrado foi diluído com EtOAc e lavado com salmoura, separado, seco em sulfato de sódio. Filtrado, concentrado in vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (Biotage, 0 a 40% de acetato de etila/hexano) para produzir o produto desejado (0,53 g) com 79% de rendimento. c. 5-(l-benzotien-2-il)-2-(2-hidroxifenil)-6-me- til-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona:
5- (l-benzotien-2-il)-6-metil-3-(2-feniletil)-2-{2- [(fenilmetil)óxi]fenil}-4(3H)-pirimidinona (0,53 g, 1,0 mmol) foi ressuspenso em etanol. A isso foi adicionado Pd/C 10% (0,5 g) . Essa mistura foi colocada sob atmosfera de hidrogênio num frasco parr (50 psi) (34.473 Pa) e agitada por 12 h. A mistura reacional foi filtrada através de um leito de celite e concentrada e purificada por cromatografia em silica gel (Biotage,. 0 a 40% de acetato de etila/hexano) para produzir o produto desejado (0,31 g) com 71% de rendimento. EM (m/z): 439,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,51 (s, 3H) , 3,08 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 4,43 (t, J = 7,6 Hz, 2H) , 7,01-7,04 (m, 4H), 7, 07-7, 28 (m, 4H), 7, 37-7, 43 (m, 3H) , 7, 88-7, 94 (s,'2H), 9,41 (s, 1H) .
Exemplo 263
Preparação de 2-(2-hidroxifenil)-6-metil-5-(2- metil-1,3-tiazol-5-il)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 347</formula>
a . 6-metil-5-(2-metil-l,3-tiazol-5-il)-3-(2-fe- niletil)-2-{2-[(fenilmetil)óxi]-fenil}-4(3H)-pirimidinona:
Numa solução de 5-bromo-6-metil-3-(2-feniletil)-2- {2-[ (fenilmetil)óxi]fenil}-4(3H)-pirimidinona (2,79 g, 5,87 mmol) do Exemplo 15a em 1,4-dioxano (42 mL) foi adicionado fluoreto de césio (1,96 g, 12,9 mmol) e (tBu3P)2Pd (0,451 g, 0,88 mmol) e a reação foi purgada com N2 por 10 min. 2- metil-5-(tributilestananil)-1,3-tiazol (15,5 g, 40,1 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida até o refluxo por 20 h. A reação foi esfriada e filtrada através de um frite de filtro tampado com Celite, lavada com CH3OH e CH2Cl2 e concentrada. Cromatografia em coluna (1 a 80% de acetato de etila:hexano) produziu o produto desejado (1,99 g, 69%): EM
(m/z): 494,2 [M+H]
b. 2- (2-hidroxifenil)-6-metil-5-(2-metil-1,3-ti- azol-5-ii)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona:
Uma solução de 6-metil-5-(2-metil-l,3-tiazol-5- il)-3- (2-feniletil)-2-{2-[(fenilmetil)óxi]-fenil}-4(3H)-pi- rimidinona (1,99 g, 4,03 mmol) em etanol (36 mL) foi purgada com N2. Pd/C (10%, 2,5 g) foi adicionado e a reação foi agitada sob pressão em balão de H2 por 3 dias. A reação foi filtrada através de um frite de filtro tampado com Celite, lavada com CH3OH e CH2Cl2 e concentrada. Cromatografia em coluna (5 a 100% de acetato de etila:hexano) produziu o composto titulo (1,16 g, 71%): EM (m/z): 404,0 [M+H]+.
Exemplo 264
Preparação de 5-[2-(2-hidroxifenil)-4-metil-6-oxo- 1-(2-feniletil)-1,6-diidro-5-pirimidinil]-2-tiofenocarbonitrila a. 5-(4-metil-6-oxo-l-(2-feniletil)-2-{2-[(fe- nilmetil)óxi]fenil}-!,6-diidro-5-pirimidinil)-2-tiofenocar- bonitrila:
Uma solução de tolueno (13 mL) de 5-bromo-6-metil- 3- (2-feniletil)-2-{2-[(fenilmetil)óxi]fenil}-4(3H)-pirimidi- nona (2,0 g, 4,22 mmol) do Exemplo 262(a) num tubo fechado foi adicionado ácido (5-ciano-2-tienil)borônico (1,29 g, 8,44 mmol), fosfato de potássio (2,69 g, 12,66 mmol), tri(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) (386 mg, 0,422 mmol) e 2-dicicloexilfosfino-2',6' -dimetióxi-1,1' -bifenil (346 mg, 0,844 mmol) sob ambiente de nitrogênio. Δ mistura foi filtrada através de um bloco de celite e concentrada. A cromatograf ia em coluna do material bruto (0 a 50% de EtOAc/hexanos) produziu 1,78 g (84%) do composto desejado. EM (EI) 504 (M+H)+.
b. 5- [2-(2-hidroxifenil)-4-metil-6-oxo-l-(2-fe- niletil)-1,6-diidro-5-pirimidinil]-2-tiofenocarbonitrila :
Uma solução de 5-(4-metil-6-oxo-l-(2-feniletil)-2- {2-[(fenilmetil)óxi]fenil}-l, 6-diidro-5-pirimidinil)-2-tio- fenocarbonitrila (800 mg, 1,59 mmol) em HBr (48% em ácido acético; 4 mL, 23,8 mmol) foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reacional foi suprimida com água e o pH foi ajustado até ~7 com NaOH 6 N. A camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio, filtradas, concentradas e purificadas por um sistema de purificação Biotage usando de 0 a 90% de EtOAc/hexanos para produzir o composto titulo como um sólido branco (540 mg, 82%). EM (EI) 414 (M+H)
Exemplo 265
Preparação de 3-[2-(2-hidroxifenil)-4-metil-6-oxo- 1- (2-feniletil)-1,6-diidro-5-pirimidinil]benzonitrila
O composto titulo foi preparado pela substituição do ácido 3-cianofenilborônico pelo ácido benzotiofeno-2- borônico no Exemplo 262(b). 13b. EM (ES) m/e 408 [M+H]+.
Exemplo 2 67
Preparação de 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil- 5-fenil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
a. 3-oxo-2-fenil-N-(2-feniletil)butanamida Numa solução de 3-oxo-2-fenilbutanoato de etila (49 g, 0,238 mols) em DME foi adicionada fenetilamina (24 g, 0,198 mmol) num frasco reacional de microondas. Algumas gotas de etanol foram adicionadas à mistura reacional e irradiada até 180°C por 1200 s. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e lavada com HCl IN. A camada orgânica foi separada e seca em Na2SO4. Filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em silica gel para produzir a amida pura (17,26 g) .
b. Trifluormetanossulfonato de (1Z)-1-metil-3- oxo-2-fenil-3-[(2-feniletil)amino]-1-propen-1-ila
Numa solução de 3-oxo-2-fenil-N-(2-feniletil) butanamida (17,26 g, 0,061 mol) em diclorometano seco foi esfriada até -78°C. A isso foi adicionado anidrido trifluor- metanossulfônico (12,36 mL, 0,073 mol) e trietilamina (12,80 mL, 0,092 mol) seqüencialmente e agitada enquanto a reação foi aquecido até 0°C. A reação foi concentrada e purificada por cromatografia em silica gel (Biotage, 0 a 40% de acetato de etila/hexano) para produzir o triflato (14,3 g) com 56% de rendimento.
c. 3-flúor-N-{(1Z)-1-metil-3-oxo-2-fenil-3- [(2- feniletil)amino]-1-propen-1-il}-2-(metilóxi)benzamida
Numa solução de trifluormetanossulfonato de (1Z)- l-metil-3-oxo-2-fenil-3-[(2-feniletil)amino]-1-propen-l-ila (13,1 g, 32 mmol) em dioxano desoxigenado seco foi adicionado 3-flúor-2-hidroxibenzamida (5,49 g, 35 mmol), carbonato de césio (14,7 g, 45 mol), Pd2(dba)3 (0,74 g, 0,081 mmol) e xantofos (1,40 g, 2,4 mmol). A reação foi aquecida até o refluxo por 16 h. A mistura reacional esfriada foi filtrada através de um leito de celite e concentrada. A purificação foi efetuada por cromatografia em silica gel (Biotage) para fornecer a enamida (7,56 g) com 56% de rendimento. d. 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5-fenil-3- (2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona
0 3-flúor-N-((IZ)-l-metil-3-oxo-2-fenil-3-{ [2- (2- tienil)etil]amino}-l-propen-l-il)-2- (metilóxi)benzamida (7,56 g, 0,018 mol) foi dissolvido em etanol (100 mL) . A isso foi adicionado 20 mL de hidróxido de potássio aquoso 25% (p/v) e submetido a refluxo por 16 h. A mistura reacional bruta foi acidificada por HCl 6 N até pH ~1 e extraída com diclorome- tano.
As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em síiica gel (Biotage) seguido pela recris- talização a partir do EtOAc produzindo o produto desejado (6,32 g) com 88% de rendimento. EM (m/z): 401,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,29 (s, 3H) , 3,01 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 4,28 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 6,94-7,09 (m, 4H), 7,11-7,39 (m, 4H) , 7, 41-7, 51 (m, 5H). Exemplo 268
Preparação de 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil- 3-(2-feniletil)-5-propil-4(3H)-pirimidinona
<formula>formula see original document page 352</formula> a . 2-acetil-N-(2-feniletil)pentanamida Numa solução de 2-acetilpentenoato de etila (8,0 g, 0,051 mol) em DME foi adicionada fenetilamina (5,17 g, 0,043 mol) num frasco reacional de microondas. Algumas gotas de etanol foram adicionadas à mistura reacional, foi irradiada a 180°C por 1200 s. A mistura reacional foi concentrada e purificada por biotage para produzir a amida pura (5,1 g) juntamente com algum material impuro (1,75 g) . A hidrogenólise catalitica desses lotes individualmente separadamente, então combinando depois da purificação resul- tou num total de 6,3 gramas de produto puro em 50% para dois passos.
b. 2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2-fe- niletil)-5-propil-4(3H)-pirimidinona
O 3-oxo-N-(2-feniletil)butanamida (6,2 g, 0,025 mol) foi colocado num frasco de fundo redondo de 500 mL e adicionado 251 mL de m-xileno, seguido por isopropóxido de titânio (74 mL, 0,25 mol). Enquanto a reação estava sob agitação, 3-flúor-2-hidroxibenzamida (3,92 g, 0,025 mol) foi adicionado, um condensador foi colocado e a reação foi aquecida até o refluxo (temperatura do banho de óleo = 150°C). A 2-hidróxi-3-fluorbenzamida se dissolveu lentamente e produziu uma solução homogênea marrom no decorrer de algum tempo em temperaturas elevadas. A reação ocorreu por 36 h e foi esfriada até a temperatura ambiente e diluída com diclorometano. HCl 3 N foi lentamente adicionado até que todo o sólido que foi inicialmente formado se dissolvesse. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi adicio- nalmente extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas em sulfato de sódio e filtradas e concentradas. A mistura reacional bruta foi purificada por EtOAc/hexanos e seguido por MeOH em diclorometano para produzir o produto puro com 46% de rendimento (4,21 g) . RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,04 (t, J = 7,4 Hz, 2H) , 1,55-1,61 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,52-2,56 (m, 2H), 2,88 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 4,17 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 6,85-6,89 (m, 5H), 7,04- 7,19 (m, 3H), 9,98 (brs, 1H). EM(m/z): 367,2 [M+H]+.
Exemplo 269
Preparação de 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil- 3-(2-feniletil)-5-(1Η-pirrol-l-il)-4(3H) -pirimidinona
<formula>formula see original document page 354</formula>
a. 2-{3-flúor-2-[(fenilmetil)óxi]fenil}-6-metil- 3-(2-feniletil)-5-(1Η-pirrol-l-il)-4(3H)-pirimidinona
Numa solução de 5-bromo-2-{3-flúor-2-[(fenil- metil) óxi]fenil}-6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona (0,3 g, 0,61 mols) em tolueno desoxigenado (3,2 mL) foi adicionado xantofos (0,05 g, 0,091 mmol), Pd2(dba)3 (0,028 g, 0,03 mmol) e NaOtBu (0,083 g, 0,85 mmols) num recipiente de microondas. A reação foi agitada por 5 min e pirrol (0,051 mL, 0,073 mmol) foi adicionado. 0 frasco reacional foi tampado e irradiado num sintetizador Smith a 150°C por 1000 s. A mistura reacional foi concentrada e purificada por cromatografia em silica gel (Biotage) usando misturas de EtOAc e hexano (5 a 30%) para obter o produto desejado (0,11 g) com 38% de rendimento. b. 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2-fe- niletil)-5-(IH-pirrol-l-il)-4(3H)-pirimidinona
2-{3-flúor-2-[(fenilmetil)óxi]fenil}-6-metil-3-(2- feniletil)-5-(IH-pirrol-l-il)-4(3H)-pirimidinona (0,601 g, 0,35 mmol) foi ressuspenso em etanol. A isso foi adicionado Pd/C 10% (0,10 g) . Essa mistura foi colocada sob atmosfera de hidrogênio em pressão atmosférica e agitada por 12 h. A mistura reacional foi filtrada através de um leito de celite, concentrada e purificada por cromatografia em silica gel (Biotage) usando misturas de EtOAc e hexano (5 a 30%) para obter o produto desejado (0,41 g, 84%). EM (m/z): 390,2 (M+H)
Formulação parenteral
Uma composição farmacêutica para administração parenteral é preparada pela dissolução de uma quantidade apropriada de um composto de Fórmula (I) em polietileno- glicol com aquecimento. Essa solução é, á seguir, diluída com água para injeções (até 100 mL) . A solução é, a seguir, tornada estéril por filtração através de um filtro de membrana de 0,22 mícrons e fechada em recipientes estéreis.
Todas as publicações, incluindo, mas sem se limitar às patentes e pedidos de patentes citados nessa especificação são aqui incorporados por referência como se cada publicação individual fosse especificamente e individualmente indicada para ser incorporada por referência conforme se fosse completamente estabelecido.

Claims (14)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, de acordo com a fórmula (I): CARACTERIZADO pelo fato de que: X é 0; R1 e R2 são, independentemente, selecionados do grupo consistindo de H', halogênio, CN, alquil C1-10, alquenil C2-6 / cicloalquil, cicloalquilalquil C1-6, aril, arilalquil C1-6, heterociclil, heteroaril, (CRi0Rn) XNR5R6, C(O)OR5, C(O)NR5R6, NR5C(O)R6, (CR10R11) X0R5 e NC(O)R5, opcionalmente substituídos, exceto por H, halogênio e CN, de uma a três vezes, independentemente, por halogênio, CN, alquil C1-4, aril, heteroaril, C(O)OR19, 0-(CR19R20) q-0, C(O)R19, CF3, OCF3, NO2, C(O)NR19R20, (CR10R11) z-OR19, (CR10R11) ZNR19R20 e (CR10R11) XS (0) mR19; ou R1 e R2 juntos formam um anel de 5 a 8 membros opcionalmente substituído, opcionalmente contendo de um a três heteroátomos selecionados de N, Oe S, em que os substituintes opcionais são selecionados, independentemente, em cada ocorrência, de uma a três vezes, do grupo consistindo de halogênio, alquil C1-4, (CRioRii)Z-S(O)mR5, (CR10R11) zOR5, (CR10R11) zNR5R6, C(O)R5 e C(O)OR5; ou R1 e R2 juntos formam um anel heteroaril opcionalmente substituído, em que os substituintes opcionais são selecionados, independentemente, em cada ocorrência, de uma a três vezes, do grupo consistindo de halogênio, alquil C1-4, (CR10R11)z-S(O)mR5, (CR10R11) zOR5, (CR10R11)zNR5R6, C(O)R5 e C(O)OR5; ou quando R1 é NR5Rg, R5 e R6 podem se juntar para formar um anel de 5 a 7 membros, opcionalmente substituído por alquil C1-4 ou halogênio; R5 e R6 representam independentemente, em cada ocorrência, H, alquil C1-4, cicloalquil, cicloalquilalquil C1-6, alquenil C2-6, heterociclil, heterociclilalquil C1-6, aril, arilalquil C1-6, heteroaril ou heteroarilalquil C1-6, em que cada porção, exceto H, é opcionalmente substituída, independentemente, de uma a três vezes, por halogênio ou alquil C1-4; R10 e Rn representam, em cada ocorrência, independentemente, H ou alquil C1-4; R19 e R20 representam independentemente, em cada ocorrência, uma porção H, alquil C1-4, cicloalquil, cicloalquilalquil C1-6, alquenil C2-6, heterociclil, heterociclilalquil C1-4, aril, arilalquil C1-6, heteroaril ou heteroarilalquil C1-6, em que cada porção, exceto H, pode ser substituída, independentemente, de uma a três vezes, por halogênio ou alquil C1-4; R3 representa uma porção aril ou heteroaril, opcionalmente substituído, independentemente, de uma a três vezes, por F, OH e Cl; R4 é selecionado do grupo consistindo de fenilalquil C1-C2, cicloexilalquil C1-C2, ciclopentilalquil C1-C2, tienilalquil C1-C2, piranilalquil C1-C2, indenilalquil C1-C2 e piperidinilalquil C1-C2 opcionalmente substituída, independentemente, de uma a duas vezes, por F, CF3 ou Cl; m é 0, 1 ou 2; χ é O, 1, 2 ou 3; q é 1, 2 ou 3; e z é 0, 1, 2, 3 ou 4; ou um sal farmaceuticamente aceitável seu.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 e R2 são, independentemente, selecionados do grupo consistindo de H, I, Cl, Br, F, CN, metil, etil, isobutil, propil, butil, isopropil, hexil, 2-meti,lbutil, 3-metilbutil, 2-hidroxietil, - 2-metil-2-propenil, 2-metil-l-propenil, 1-propenil, ciclopentil, ciclopropil, ciclobutiletil, ciclobutilmetil, ciclopropilmetil, fenil, 2,4-difluorfenil, 3,4-difluorfenil, - 4-fluorfenil, 2-fluorfenil, 3-fluorfenil, 3-metilfenil, 4- hidroxifenil, 2-cianofenil, 4-cianofenil, 4- trifluormetilfenil, 3- hidroximetilfenil, 3-hidroxifenil, 4- N,N-dimetilfenil, 4-etoxifenil, 4-bifenil, 4- isopropoxifenil, 5-metilsulfonilfenil, 3-etoxifenil, 2- etoxifenil, 3-cianofenil, 4-trifluormetoxifenil, 3- trifluormetoxifenil, 3-dimetilaminometilfenil, 3-N,N- dimetilbenzamidil, 4-t-butilfenil, 4-isopropilfenil, 3-N,N- dimetilmetilfenil, 3-nitrofenil, ácido carboxílico, pirrolidinil, morfolinil, azetidinil, fenpropil, fenetil, - 3,4-diclorofenetil, etilamino, metiletilisobutilamino, dietilamino, dimetilamino, 2,2-dimetilpropanamida, NH2, N-N- dimetilamino, anilina, N-propil, éter metilmetílico, éter benziletílico, éter metiletílico, éter etilico, éter isopropílico, N,2-dimetilpropanamida, 2-metilpropanamida, pirazinil, 3-piridil, 2-furil, 3-furil, 2-indanil, 3-metil- -2-tienil, 4-metil-2-tienil, 5-metil-2-tienil, 3-tienil, 2- tienil, 5-cloro-2-tienil, 2-pirrolil, l-metil-2-pirrolil, 5- metil-3-tienil, 5-metilamino-2-tienil, 5-hidroximetil-2- tienil, 4,5-dimetil-2-tienil, 5-ciano-2-tienil, 5-fenil-2- tienil, 2-metil-l,3-tiazol-5-il, 1, 3-tiazol-2-il, 5-acetil- -2-tienil, 4,5-dimetil-l,3-tiazol-2-il, 4-metil-l,3-tiazol-2- il, 5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il, quinolinil, 1,2,3,4- tetraidroquinolinil, 1,2,3,4-metiltetraidroquinolinil, 2,3- diidro-1,4-benzodioxinil, 3-benzotiofenil, 1,3-benzodioxol- -5-il, 4-benzotienil, 2-benzofuranil, 4,5,6,7- tetraidrobenzotienil, l-metilindol-5-il, 5-(2-fenil-1,3- tiazol-5-il), 5-cloro-3-metil-l-benzotien-2-il, 2- benzotiofenil, l-metilindol-2-il e 5-(2-metil-l,3-tiazol-4- il)-2-tienil.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é selecionado do grupo consistindo de fenilalquil Ci_2, cicloexilalquil Ci_2, ciclopentilalquil Ci_2, tienilalquil Ci_2, piranilalquil Ci_2, indenilalquil Ci-2 e piperidinilalquil Ci_2, opcionalmente substituído, independentemente, uma vez ou duas vezes, por F, CF3 ou Cl.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que: R1 é selecionado do grupo consistindo de uma porção isobutil, etil, fenil, furanil, quinolinil, halogênio, tetraidroquinolinil, pirrolidinil, tiofenil, morfolinil, ciclopentil, isopropil, amino, pirazinil, indolil, tiazolil, piperidinil, N-acil, benzotiofenil e benzotiazolil, opcionalmente substituído, independentemente, de uma a três vezes, por alquil C1-4 ou halogênio; e R2 é selecionado do grupo consistindo de uma porção metil, metoximetil, piperidinil, etil, metoxietil, benziloxietil, fenil, pirrolidinil, amino, alquilamino, propil, fenetil, fenpropil, butil, isobutil, ciclobutiletil, -3-metilbutil, dimetilaminometil, piperidinilmetil e alquilaminometil, opcionalmente substituída, independentemente, de uma a três vezes, por alquil C1-4 ou halogênio.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de ser selecionado do grupo consistindo de: -2-(2-flúor-3-hidroxifenil)-6-metil-5-(2- metilpropil)-3-(2-feniletil) -4(3H)-pirimidinona; -2-(3-hidroxifenii) -6-metil-5-(2-metilpropil)-3-(2- feniletil)-4(3H)-pirimidinona; -2-(2,3-diidroxifenil)-6-metil-5-(2-metilpropil)-3- (2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; -6-metil-5-(2-metilpropil)-3-(2-feniletil)-2-(1H- pirrol-2-il)-4(3H)-pirimidinona; -6-metil-5-(2-metilpropil)-3-(2-feniletil)-2-(2- tienil)-4(3H)-pirimidinona; -6-metil-5-(2-metilpropil)-3-(2-feniletil)-2-(2- piridinil)-4(3H)-pirimidinona; -2- (2-furanil)-6-metil-5-(2-metilpropil)-3-(2- feniletil)-4(3H)-pirimidinona; -2- (lH-imidazol-2-il)-6-metil-5-(2-metilpropil)-3- (2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; -5-etil-2-(2-flúor-3-hidroxifenil)-3-[2-(3- fluorfenil)etil]-6-metil-4(3H)-pirimidinona; -5-etil-3-[2-(3-fluorfenil)etil]-6-metil-2-(IH- pirrol-2-il)-A-(3H)-pirimidinona; -5-bromo-2-{3-flúor-2-[(fenilmetil)óxi]fenil} -6- metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; -5-bromo-2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2- feniletil)-4(3H)-pirimidinona; 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-3- (2- feniletil)-5-(6-quinolinil)-4(3H)-pirimidinona; -2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2- feniletil)-5-(1,2,3, 4-tetraidro-6-quinolinil)-4(3H)- pirimidinona; 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5-(1-metil- -1,2,3,4-tetraidro-6-quinolinil)-3-(2-feniletil)-4(3H)- pirimidinona ; -2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-5-(2-furanil)-6-metil- -3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; -2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5-fenil-3- [2- (2-tienil)etil]-4(3H)-pirimidinona; -2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2- feniletil)-5-(1-pirrolidinil)-4(3H)-pirimidinona; -5- (5-cloro-2-tienil)-2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6- metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; -5-bromo-6-metil-3-(2-feniletil)-2-{2- [(fenilmetil)óxi]fenil}-4(3H)-pirimidinona; 2-(2-hidroxifenil)-3-(2-feniletil)-6-(1- piperidinilmetil)-4(3H)-pirimidinona; 2-(2-hidroxifenil)-6-{[metil(2- metilpropil)amino]metil}-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona 2-(2-hidroxifenil)-6-metil-5-[(1-metiletil)óxi]-3- (2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; 5-(2-furanil)-2-(2-hidroxifenil)-6-metil-3- (2- feniietil)-4(3H)-pirimidinona; 2-(2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil)-5- (2- tienil)-4(3H)-pirimidinona; 2-(2-hidroxifenil)-6-metil-5-(4-morfolinil)-3- (2- feniletil)-4(3H)-pirimidinona; 5-etil-2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-3-[2-(3- fluorfenil)etil]-6-(1-piperidinil)-4(3H)-pirimidinona; Ácido 5-etil-l-[2-(3-fluorfenil)etil]-2-[2 (metilóxi)fenil]-6-oxo-l, 6-diidro-4-pirimidinocarboxilico; 5-etil-2- (2-hidroxifenil)-6-metil-3-[(E)-2- feniletenil]-4(3H)-pirimidinona; 2-(3, 6-diflúor-2-hidroxifenil)-5-etil-3-[2- (3- fluorfenil)etil]-6-metil-4(3H)-pirimidinona; 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5-propil-3-[2- (2-tienil)etil]-4(3H)-pirimidinona; 2-(2-hidroxifenil)-5,5-dimetil-3-[2- (2- tienil)etil]-5, 6,7,8-tetraidro-4(3H)-quinazolinona; 3-[2-(2-fluorfenil)etil]-2-(2-hidroxifenil)-5,5- dimetil-5,6,7, 8-tetraidro-4(3H)-quinazolinona; 2-(2-hidroxifenil)-3-(2-feniletil)-3,5,6,7,8,9- hexaidro-4H-cicloepta[d]pirimidin-4-ona; -2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-3-(2-feniletil)- -5,6,7,8-tetraidro-4(3H)-quinazolinona; -5-ciclopentil-2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil- -3- (2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; -5-(2,3-diidro-l,4-benzodioxin-6-il)-6-metil-3- (2- feniletil)-2-(2-tienil)-4(3H)-pirimidinona; -2-(2-hidroxifenil)-6-[(metilóxi)metil]-3-(2- feniletil)-4(3H)-pirimidinona; -2-(2-hidroxifenil)-6-[(metilóxi)metil]-5- (2- metilpropil)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; -2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5-[2- (metilóxi)etil]-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; -2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2- feniletil)-5-propil-4(3H)-pirimidinotiona; -2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5-fenil-3- (2- feniletil)-4(3H-pirimidinotiona; -2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5-(2- metilpropil)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinotiona; -3-(2,3-diidro-lH-inden-2-il)-2-(2-hidroxifenil)-6- metil-5-(1-metiletil)-A (3H)-pirimidinona; -5,6-dietil-2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-3-[2-(2- fluorfenil)etil]-4(3H)-pirimidinona; -6-(2-cicloexiletil)-5-etil-2-(3-flúor-2- hidroxifenil)-3-[2-(2-fluorfenil)etil]-4(3H)-pirimidinona; -6- [2- (3,4-diclorofenil)etil]-5-etil-2-(3-flúor-2- hidroxifenil)-3-[2-(2-fluorfenil)etil]-4(3H)-pirimidinona; -2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-3-[2-(2- fluorfenil)etil]-6-metil-5-(2-metilpropil)-4(3H)- pirimidinona; -2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5-(2- metilpropil)-3-[2-(2-tienil) etil]-4(3H)-pirimidinona; 2- (3- flúor-2-hidroxifenil)-3-[2-(4-fluorfenil)etil]-6-metil-5-(2- metilpropil)-4(3H)-pirimidinona; -2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-3-[2-(3- fluorfenil)etil]-6-metil-5-(2-metilpropil)-4(3H)- pirimidinona; -2-(2-hidroxifenil)-7-metil-3-(2-feniletil)- -3,5,6,7,8,9-nexaidro-4H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ona; -7-acetil-2-(2-hidroxifenil)-3-(2-feniletil)- -3,5,6,7,8,9-hexaidro-4H-pirimido[4,5-d]azepin-4-ona; -2- (2-hidroxifenil)-7-(metilsulfonil)-3-(2- feniletil)-3,5,6,7,8,9-hexaidro-4H-pirimido[4,5-d]azepin-4- ona ; -5-bromo-2-(2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2- feniletil)-4(3H)-pirimidinona; -2-(2-hidroxifenil)-5-iodo-6-metil-3-(2-feniletil)- -4(3H)-pirimidinona; -5-cloro-3-(2-cicloexiletil)-2-(2-hidroxifenil)-6- metil-4(3H)-pirimidinona; -5-cloro-2-(2-hidroxifenil)-6-metil-3-[2-(2- tienil)etil]-4(3H)-pirimidinona; -5-cloro-2-(2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2- feniletil)-4(3H)-pirimidinotiona; -5-bromo-2-(3-hidroxifenil)-6-metil-3-(2- feniletil)-4(3H)-pirimidinona; -2- (3-hidroxifenil)-6-metil-5-fenil-3-(2- feniletil)-4(3H)-pirimidinona; -2-(2-hidroxifenil)-6-metil-5-(fenilamino)-3- (2- feniletil)-4(3H)-pirimidinona; -5-(1-azetidinil)-2-(3-flúor-2-hidroxifenil) -6- metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; -2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-3- (2- feniletil)-5-(propilamino)-4(3H)-pirimidinona; -2- (2-flúor-3-hidroxifenil)-6-metil-5-fenil-3- (2- feniletil)-4(3H-pirimidinona; -2- (2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil)-5- (3- tienil)-4(3H)-pirimidinona; -5-(3-furanil)-2-(2-hidroxifenil)-6-metil-3- (2- feniletil)-4(3H)-pirimidinona; -5-(4-bifenilil)-2-(2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2- feniletil)-4(3H)-pirimidinona; -5- (1,3-benzodioxol-5-il)-2-(2-hidroxifenil)-6- metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; -5- (2-fluorfenil)-2-(2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2- feniletil)-4(3H)-pirimidinona; -2-(2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil)-5- [4- (trifluormetil)fenil]-4(3H)-pirimidinona; -5-(3-fluorfenil)-2-(2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2- feniletil)-4(3H)-pirimidinona; -5- (2, 4-difluorfenil)-2-(2-hidroxifenil)-6-metil-3- (2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; -5-[4-(dimetilamino)fenil]-2-(3-flúor-2- hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil) -4(3H)-pirimidinona; -5- [4- (etilóxi)fenil-2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6- metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; -5-(l-benzotien-3-il)-2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6 metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; -5-(l-benzotien-4-il)-2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6 metil-3- (2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; -2- [2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-4-metil-6-oxo-l- (2- feniletil)-1,6-diidro-5-pirimidinil]benzonitrila; -4- [2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-4-metil-6-oxo-l- (2- feniletil)-l,6-diidro-5-pirimidinil]benzonitrila; -5-[2-(etilóxi)fenil]-2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6 metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; -5- [3-(etilóxi)fenil]-2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6 metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; -5- (1—Benzofuran-2-il)-2-(3-flúor-2-hidroxifenil)- -6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; -2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-3- (2- feniletil)-5-(lH-pirrol-2-il)-4(3H)-pirimidinona; -2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-5-[3- (hidroximetil)fenil]-6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)- pirimidinona; -2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5- [3- (metilsulfonil)fenil]-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; -2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2- feniletil)-5-[3-(trifluormetil)fenil]-4(3H)-pirimidinona; -5- (3,4-difluorfenil)-2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6 metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; -5- [4-(1,1-dimetiletil)fenil]-2-(3-flúor-2- hidroxifenil) -6-metil-3- (2-feniletil) -4 (3H) -pirimidinona; -5- (5-acetil-2-tienil)-2-(3-flúor-2-hidroxifenil) -6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; -2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2- feniletil)-5-{3-[(trifluormetil)óxi]fenil}-4 (3H) - pirimidinona; -5—{3—[(dimetilamino)metil]fenil}-2-(3-flúor-2- hidroxifenil) -6-metil-3- (2-feniletil) -4 (3H) -pirimidinona; -3-[2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-4-metil-6-oxo-l- (2 feniletil) -1, 6-diidro-5-pirimidinil] -N,N-dimetilbenzamida; -5- (4,5-dimetil-2-tienil)-2-(3-flúor-2- hidroxifenil) -6-metil-3- (2-feniletil) -4 (3H) -pirimidinona; -5- [2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-4-metil-6-oxo-1- (2 feniletil)-1,6-diidro-5-pirimidinil]-2-tiofenocarbonitrila -2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5-(1-metil-1H pirrol-2-il)-3-(2-feniletil) -4(3H)-pirimidinona; -2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5-(1-metil-lH indol-2-il)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; -2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-3- (2- feniletil)-5-(1,3-tiazol-2-il)-4(3H)-pirimidinona; -2- (2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil)-5-(3- piridinil)-4(3H)-pirimidinona; -2- (2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil)-5-(2- pirazinil)-4(3H)-pirimidinona; -6-metil-2-[2-(metilóxi)fenil]-3-(2-feniletil)-5- (2-tienil)-4(3H)-pirimidinona; -2-(2-hidroxifenil)-6-metil-5-fenil-3- (2- feniletil)-4(3H)-pirimidinona; -5-(4-fluorfenil)-2-(2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2- feniletil)-4(3H)-pirimidinona; -2-(2-hidroxifenil)-6-metil-5-(3-metilfenil)-3-(2- feniletil)-4(3H)-pirimidinona; -2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5-(1-metil-1H- indol-5-il)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; -2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-3- (2- feniletil)—5—{4—[(trifluormetil)óxi]fenil}-4(3H)- pirimidinona; -2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5-{4-[(1- metiletil)óxi]fenil}-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; -2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2- feniletil)-5-(6-quinolinil)-4(3H)-pirimidinona; -5-(2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-il)-2- (2- hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; -5- (5-cloro-3-metil-l-benzotien-2-il)-2-(3-flúor-2 hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil) -4(3H)-pirimidinona; -2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5-[5-(1,3- oxazol-5-il)-2-tienil]-3-(2-feniletil) -4(3H)-pirimidinona; -5-flúor-2-(2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2- feniletil)-4(3H)-pirimidinona; -2-(2-hidroxifenil)-6-metil-5-(2-metilpropil)-3- (2 feniletil)-4(3H)-pirimidinona; -2- (2-hidroxifenil)-6-metil-5-(2-metil-2-propen-1- il)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; -5- (ciclobutilmetil)-6-metil-2-[2-(metilóxi)fenil] -3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; -5-(ciclobutilmetil)-2-(2-hidroxifenil)-6-metil-3- (2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; 2-(2-hidroxifenil)-6, 6-dimetil-3-(2-feniletil)- 4a,5,6,7,8,8a-hexaidro-4(3H)-quinazolinona; 5-(ciclopropilmetil)-2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6 metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; 5-ciclopropil-2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil- 3- (2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5-(3- metilbutil)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; 5- (2-cicloexiletil)-2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6- metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; 5- (cicloexilmetil)-2-(2-hidroxifenil)-6-metil-3- (2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; 2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2- feniletil)-5-(fenilmetil)-4(3H)-pirimidinona; 5-amino-2-(2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2- feniletil)-4(3H)-pirimidinona; 2-(2-hidroxifenil) -6-metil-3-(2-feniletil)-5- (1- piperidinil)-4(3H)-pirimidinona; 5-(dimetilamino)-2-(2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2- feniletil)-4(3H)-pirimidinona; N-[2-(2-Hidroxifenil)-4-metil-6-oxo-l- (2- feniletil)-1,6-diidro-5-pirimidinil]-2,2-dimetilpropanamida N-[2-(2-hidroxifenil)-4-metil-6-oxo-l-(2- feniletil)-1,6-diidro-5-pirimidinil]-2-metilpropanamida; N- [2-(2-hidroxifenil)-4-metil-6-oxo-l- (2- feniletil)-1,6-diidro-5-pirimidinil]-N,2-dimetilpropanamida 5-(dipropilamino)-2-(2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2 feniletil)-4(3Η)-pirimidinona; 5- (dietilamino)-2-(2-hidroxifenil)-6-metil-3- (2- feniletil)-4(3H)-pirimidinona; 5-(etilamino)-2-(2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2- feniletil)-4(3H)-pirimidinona; 2-(2-hidroxifenil)-5-(2-metilpropil)-3- (2- feniletil)-6-propil-4(3H)-pirimidinona; 6-etil-2-(2-hidroxifenil)-5-(2-metilpropil)-3-(2- feniletil)-4(3H)-pirimrdinona; 6-butil-2-(2-hidroxifenil)-5-(2-metilpropil)-3- (2- feniletil)-4(3H)-pirimidinona; 2- (2-hidroxifenil)-5-(2-metilpropil)-3-(2- feniletil)—6—{2—[(fenilmetil)óxi]etil}-4(3H)-pirimidinona; 6- (2-hidroxietil)-2-(2-hidroxifenil)-5-(2- metilpropil)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; 6- [2-(metilóxi)etil]-5-(2-metil-l-propen-l-il)-3- (2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; 2- (2-hidroxifenil)-6-[2-(metilóxi)etil]-5-(2- metilpropil)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; 5- (dimetilamino)-2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6- metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; 5-(dimetilamino)-2-(2-flúor-3-hidroxifenil)-6- metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; 6-metil-2,5-difenil-3-(2-feniletil)-4(3H)- pirimidinona; 2-(2-fluorfenil)-6-metil-5-fenil-3-(2-feniletil)- 4(3H)-pirimidinona; 3-[2-(2-clorofenil)etil]-2-(2-hidroxifenil)- -5,6,7,8-tetraidro-4(3H)-quinazolinona; -3-[2-(3-fluorfenil)etil]-2-(2-hidroxifenil)-5,5- dimetil-5,6,7,8-tetraidro-4(3H)-quinazolinona; -3-(2-cicloexiletil)-2-(2-hidroxifenil)-5,5- dimetil-5,6,7,8-tetraidro-4(3H)-quinazolinona; -3-[2-(3-fluorfenil)etil]-2-(2-furanil)-5,6,7,8- tetraidro-4(3H)-quinazolinona; -3-[2-(3-fluorfenil)etil]-2-(2-tienil)-5,6,7,8- tetraidro-4(3H)-quinazolinona; -2-(2-hidroxifenil)-4-metil-6-oxo-l-(2-feniletil)- -1,6-diidro-5-pirimidinocarbonitrila de etila; -2-(2-hidroxifenil)-4-metil-6-oxo-l-(2-feniletil)- -1,6-diidro-5-pirimidinocarboxilato de etila; -2-(2-hidroxifenil)-6-metil-5-(1-metilpropil)-3- [2- (2-tienil)etil]-4(3H)-pirimidinona; -2-(2-hidroxifenil)-6-metil-5-(1-metilpropil)-3- (2- feniletil)-4(3H)-pirimidinona; -2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5- (1- metilpropil)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; -5-butil-2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil)- -4(3H)-pirimidinona; -2-(2-hidroxifenil)-6-metil-5-pentil-3-(2- feniletil)-4(3H)-pirimidinona; -5-hexil-2-(2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2- feniletil)-4(3H)-pirimidinona; -5-butil-2-(2-hidroxifenil)-6-metil-3-[2-(2-tienil) etil]-4(3H)-pirimidinona; -2-(2-hidroxifenil)-6-metil-5-pentil-3-[2-(2- tienil)etil] -4(3H)-pirimidinona; -5-hexil-2-(2-hidroxifenil)-6-metil-3-[2-(2-tienil) etil]-4(3H)-pirimidinona; -2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-3-[2-(3-fluorfenil) etil]-5,6,7,8-tetraidro-4(3H)-quinazolinona; -2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-3-[2-(3-fluorfenil) etil]-3,5,6,7,8,9-hexaidro-4H-cicloepta[d]pirimidin-4-ona; -2-(2-hidroxifenil)-4-oxo-3-(2-feniletil)-3,5,7,8- tetraidropirido[4,3-d]pirimidino-6(4H)-carboxilato de etila; (2-hidroxifenil)-6-(3-metilbutanoil)-3- (2- feniletil) -5>6, 7, 8-tetraidropirido [4 , 3-d] pirimidin-4 (3H) - ona; -5-etil-2-(2-hidroxifenil)-6-metil-3-[2-(2-tienil) etil]-4(3H)-pirimidinona; -5-isopropil-2-(2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2- tiofen-2-iletil)-3H-pirimidin-4-ona; -5-isopropil-2-(2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2- cicloexiletil)-3H-pirimidin-4-ona; -5-etil-2-(2-hidróxi-3-flourofenil)-6-metil-3-(2- flourfeniletil)-3H-pirimidin-4-ona; -5-propenil-2-(2-hidróxi-3-fluorfenil)-6-metil-3- (3-fluorfeniletil)-3H-pirimidin-4-ona; (2-cicloexiletil)-2-(2-hidroxifenil)-5,6,7,8- tetraidro-4(3H)-quinazolinona; -3-(2-tiofen-2-iletil)-2-(2-hidroxifenil)-5,6,7,8- tetraidro-3H-quinazolin-4-ona; -3-(2-tiofen-2-il-etil)-2-(2-hidróxi-3-fluorfenil)- -5,6,7,8-tetraidro-3H-quinazolin-4-ona; -3- (2-tiofen-3-iletil)-2-(2-hidroxifenil)-5,6,7,8 tetraidro-3H-quinazolin-4-ona; -3- (3-clorofenetil)-2-(2-hidroxifenil)-5,6,7,8- tetraidro-3H-quinazolin-4-ona; -3- (2-ciclopentiletil)-2-(2-hidroxifenil)-5,6,7,8 tetraidro-3H-quinazolin-4-ona; -3-(3-trifluormetilfenetil)-2-(2-hidroxifenil)- -5,6,7,8-tetraidro-3H-quinazolin-4-ona; -2- (2-hidroxifenil)-3-(2-feniletil)-5,6,8,9- tetraidroxepino[4,5-d]pirimidin-4(3H)-ona; -3-f2-cicloexil-etil)-2-(2-hidroxifenil)- -3,5,6,7,8,9-hexaidrocicloeptapirimidin-4-ona; -2- (2-hidroxifenil)-3-(2-feniletil)-6-(fenilmetil -5,6,7,8-tetraidropirido[4,3-d]pirimidin-4(3H)-ona; -2-(2-hidroxifenil)-4-oxo-3-(2-feniletil)-3,5,7,8 tetraidropirido[4,3-d]pirimidino-6(4H)-carboxilato de metilpropila; -2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5-[5-(2-metil -1,3-tiazol-4-il)-2-tienil]-3-(2-feniletil)-4(3H)- pirimidinona; -2- [2-(hidróxi)fenil]-3-(2-feniletil)-5,6,7,8- tetraidropirido[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona; -2-(2-hidroxifenil)-5-metil-3-(2-feniletil)- -5,6,7,8-tetraidropirido[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona; -5-etil-2-[2-hidroxifenil]-3-(2-feniletil)-5,6,7, tetraidropirido[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona; -2- (2-hidroxifenil)-4-oxo-3-(2-feniletil)-3,4,5,7 tetraidro-6H-pirrolo[3,4-d] pirimidino-6-carboxilato de 1, dimetiletila; 5- (2-metilpropil-2-il)-2-(2-hidroxifenil)-6-metil 3-(2-fenetil)-3H-pirimidin-4-ona; 5- [2- (3-fluorfenil)etil]-6-(2-hidroxifenil)-1- metil-1,5-diidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 5-etil-2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-3-[2-(3- fluorfenil)etil]-6-fenil-4(3H)-pirimidinona; 6- [3,4-bis(metilóxi)fenil]-5-etil-2-(3-flúor-2- hidroxifenil)-3-[2-(3-fluorfenil) etil]-4(3H)-pirimidinona; 5-etil-2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-3-[2-(3- fluorfenil)etil]-6-(3-nitrofenil)-4(3H)-pirimidinona; 5-etil-3-[2-(3-fluorfenil)etil]-2-(2- hidroxifenil)-6-(1-pirrolidinil)-4(3H)-pirimidinona; 6-(dimetilamino)-5-etil-3-[2-(3-fluorfenil)etil]- 2-(2-hidroxifenil)-4(3H)-pirimidinona; 5-etil-3-[2-(3-fluorfenil)etil]-2-(2- hidroxifenil)-6-(metilamino)-4(3H)-pirimidinona; 5-ciclopentil-3-[2-(3-fluorfenil)etil]-2-(2- hidroxifenil)-6-metil-4(3H)-pirimidinona; 2- (2-hidroxifenil)-6-metil-5-(2-metilpropil)-3- (2 feniletil)-4(3H)-pirimidinona; 2-(2-hidroxifenil)-6-metil-5-(2-metilpropil)-3- [2 (2-tienil)etil]-4(3H)-pirimidinona; 5-etil-2-(2-hidroxifenil)-6-etil-3-feniletil-3H- pirimidin-4-ona; 5-etil-2-(2-hidroxifenil)-6-propil-3-feniletil-3H pirimidin-4-ona; 5-etil-2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-(2-feniletil) -3-(2-fluorfeniletil)-3H-pirimidin-4-ona; -5-etil-2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-propil-3-(2- fluorfeniletil)-3H-pirimidin-4-ona; -5-eti1-2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-(3- fenilpropil)-3-(2-fluorfeniletil)-3H-pirimidin-4-ona; -5-etil-2-(3-flúor-2-hidróxi-fenil)-6-butil-3-(2- fluorfeniletil)-3H-pirimidin-4-ona; -5-etil-2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-(2- metilpropil)-3-(2-fluorfeniletil)-3H-pirimidin-4-ona; -5-etil-2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-(3- metilbutil)-3-(2-fluorfeniletil)-3H-pirimidin-4-ona; -5-etil-2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-(2- ciclobutiletil)-3-(2-fluorfeniletil)-3H-pirimidin-4-ona; -5-etil-2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-(3,4- diclorofenetil)-3-(2-fluorfeniletil)-3H-pirimidin-4-ona; -5-etil-2-(4-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2- feniletil)-4(3H)-pirimidinona; -6-metil-5-(2-metil-l,3-tiazol-5-il)-3- (2- feniletil)—2—{2—[(fenilmetil)óxi]fenil}-4(3H)-pirimidinona; -2-(2-hidroxifenil)-6-metil-5-(5-metil-2-tienil)-3 (2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; -2-(2-hidroxifenil)-6-meti]-5-(5-metil-3-tienil)-3 (2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; -2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5-(5-metil-3- tienil)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; -5-(4,5-dimetil-2-tienil)-2-(2-hidroxifenil)-6- metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; -2-(2-hidroxifenil)-6-metil-5-[5-(1, 3-oxazol-5-il) 2-tienil]-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; 2-(2-hidroxifenil)-6-metil-5-(4-metil-2-tienil)-3 (2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; 5- [2- (2-hidroxifenil)-4-metil-6-oxo-l- (2- feniletil)-1,6-diidro-5-pirimidinil]-2-tiofenocarbonitrila; 2-(2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil)-5- [5- (lH-tetrazol-5-il)-2-tienil] -4(3H)-pirimidinona; 5- [5-(aminometil)-2-tienil]-2-(2-hidroxifenil)-6- metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; 2- (2-hidroxifenil)-6-metil-5-{5-[(metilamino) metil]-2-tienil}-3-(2-feniletil) -4(3H)-pirimidinona; 5-[5-(hidroximetil)-2-tienil]-2-(2-hidroxifenil)- 6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; 2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2- feniletil)-5-(4,5,6,7-tetraidro-l-benzotien-2-il)-4 (3H)- pirimidinona; 2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2- feniletil)-5-(2-fenil-l, 3-tiazol-5-il)-4(3H)-pirimidinona; 2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-5-(4-hidroxifenil)-6- metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; 2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-5-(2-hidroxifenil)-6- metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-5-(3-hidroxifenil)-S- metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; 2-(2-hidroxifenil)-6-metil-5-(2-metilpropil)-3- [2 (1-piperidinil)etil]-4(3H)-pirimidinona; 5-etil-3-[2-(2-fluorfenil)etil]-2-(3- hidroxifenil)-6-metil-4(3H)-pirimidinona; 2- (2-hidroxifenil)-6-metil-5-[5-(5-metil-1,3,4- oxadiazol-2-il)-2-tienil]-3-(2-feniletil)-4(3H)- pirimidinona; 5-(2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-il)-2- (2- hidroxifenil)-6-[(metilóxi)metil]-3-(2-feniletil)-4 (3H) - pirimidinona; 2-(2-hidroxifenil) -6-[(metilóxi)metil]-5-(4-metil- 2-tienil)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; 2- (2-hidroxifenil)-6-[(metilóxi)metil]-5- (5-metil- 2-tienil)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; 5-bromo-6-[(dimetilamino)metil]-2-(2- hidroxifenil)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; 6- [ (dimetilamino)metil]-2-(2-hidroxifenil)-3-(2- feniletil)-4(3H)-pirimidinona; 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5-(5-metil-3- tienil)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; 5- (4,5-dimetil-l,3-tiazol-2-il)-2-(3-flúor-2- hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil) -4(3H)-pirimidinona; 2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5-(4-metil-l,3- tiazol-2-il)3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; 5- (1,3-benzodioxol-5-il)-2-(3-flúor-2- hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; 3- (2,3-diidro-1H-inden-2-il)-2-(2-hidroxifenil)-6- metil-5-(5-metil-2-tienil)-4(3H)-pirimidinona; 3-[1-(2,3-diidro-lH-inden-2-il) -2-(2- hidroxifenil)-4-metil-6-oxo-l,6-diidro-5- pirimidinil]benzonitrila; 3-(2,3-diidro-lH-inden-2-il)-5- (4,5-dimetil-l,3-tiazol-2-il)-2-(2-hidroxifenil)-6-metil- -4(3Η)-pirimidinona; -3-(2-cicloexiletil)-2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-S- metil-5-(5-metil-2-tienil)-4(3H)-pirimidinona; -3-(2-cicloexiletil)-5-(4 , 5-dimetil-l,3-tiazol-2- il) -2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-4(3H)-pirimidinona; -3- (2-cicloexiletil)-2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-S- metil-5-(2-metil-l, 3-tiazol-5-il) -4(3H)-pirimidinona; -2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5-(5-metil-2- tienil)-3-[2-(2-tienil)etil]-4(3H) -pirimidinona; 5-(4,5-dimeti]-1, 3-tiazol-2-il)-2-(3-flúor-2- hidroxifenil)-6-metil-3-[2-(2-tienil)etil]-4(3H)- pirimidinona ; -2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5-(5-metil-2- tienil)-3-[2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil]-4 (3H)- pirimidinona; -2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-3-[2-(2- fluorfenil)etil]-6-metil-5-(5-metil-2-tienil)-4(3H)- pirimidinona ; -2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-3-[2-(3-fluorfenil) etil]-6-metil-5-(5-metil-2-tienil)-4(3H)-pirimidinona; -2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-3-[2-(4- fluorfenil)etil]-6-metil-5-(5-metil-2-tienil)-4 (3H)- pirimidinona; -2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5-(3-metil-2- tienil)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; -2-(2-hidroxifenil)-3-(2-feniletil)-5,6,7,8,9,10- hexaidrocicloocta[d]pirimidin-4(3H)-ona; -5-(l-benzotien-2-il)-3-(2, 3-diidro-lH-inden-2- -2-(2-hidroxifenil)-6-metil-4(3H)-pirimidinona; -2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5- (2- metilpropil)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; -2-(2-hidroxifenil)-5,5-dimetil-3-(2-feniletil)- -5,6,7,8-tetraidro-4(3H)-quinazolinona; -5-cloro-2-(2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2- feniletil)-4(3H)-pirimidinona; -3-[2- (3-fluorfenil)etil]-2-(2-hidroxifenil)- -5,6,7,8-tetraidro-4(3H)-quinazolinona; -2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5-(5-metil-2- tienil)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; -3-[2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-4-metil-6-oxo-l- (2- feniletil)-1,6-diidro-5-pirimidinil]benzonitrila; -5-(2,3-diidro-l,4-benzodioxin-6-il)-2-(3-flúor-2- hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; -5-(3,5-difluorfenil)-2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6 metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; -2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5-(4-metil-2- tienil)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; -5-(l-benzotien-2-il)-2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6 metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; -2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2- feniletil)-5-(3-tienil)-4(3H)-pirimidinona; -2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2- feniletil)-5-(5-fenil-2-tienil)-4(3H)-pirimidinona; -2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2- feniletil)-5-(2-tienil)-4(3H)-pirimidinona; -5-(1,3-benzotiazol-2-il)-2-(3-flúor-2- hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; -(l-benzotien-2-il)-2-(2-hidroxifenil)-6-metil-3- (2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; -(2-hidroxifenil)-6-metil-5-(2-metil-l,3-tiazol- -il)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; - [2-(2-hidroxifenil)-4-metil-6-oxo-l-(2- feniletil)-1,6-diidro-5-pirimidinil]-2-tiofenocarbonitrila; -3-[2- (2-hidroxifenil)-4-metil-6-oxo-l- (2- feniletil)-1,6-diidro-5-pirimidinil]benzonitrila; -2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5-fenil-3-(2- feniletil)-4(3H)-pirimidinona; -2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2- feniletil)-5-propil-4(3H)-pirimidinona; -2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5-(2-metil-l,3- tiazol-5-il)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; e -2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2- feniletil)-5-(ΙΗ-pirrol-l-il)-4(3H)-pirimidinona; ou um sal farmaceuticamente aceitável seu.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, de fórmula (II): <formula>formula see original document page 380</formula> CARACTERIZADO pelo fato de que: R1 e R2 são, independentemente, selecionados do grupo consistindo de H, halogênio, alquil Ci-s, aril, heterociclil e heteroaril, opcionalmente substituídos, exceto por H e halogênio, de uma a três vezes, independentemente, por halogênio, CN, alquil C1-4, aril, heteroaril, -O-(CH2)n-O, CF3 e OCF3; ou R1 e R2 juntos formam um anel de 5 a 8 membros, opcionalmente contendo de um a três heteroátomos selecionados de N, Oe S, opcionalmente substituídos, independentemente, uma vez ou duas vezes, por metil; R14 representa F ou H; R4 representa arilalquil C1-2, opcionalmente substituído, independentemente, de uma a três vezes, por F, CF3 ou Cl; e η é 1, 2 ou 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável seu.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é selecionado do grupo consistindo de cloro, propil, isobutil, 2-tienil, 5-metil-2- tienil, 3-ciano-2-tienil, 4-metil-2-tienil, 3-ciano-2- tienil, 2-cianofenil, 3-cianofenil, 3,5-difluorfenil, diidrobenzodioxil, benzotienil, benzotiazolil, 2- metiltiazolil, N-pirrolil e 2-metiltiazolil.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é metil.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que R14 é F.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de ser selecionado do grupo consistindo de: -2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5-(2- metilpropil)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; -2-(2-hidroxifenil)-5, 5-dimetil-3-(2-feniletil)- -5,6,7,8-tetraidro-4(3H)-quinazolinona; -5-cloro-2-(2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2- feniletil)-4(3H)-pirimidinona; -3-[2-(3-fluorfenil)etil]-2-(2-hidroxifenil)- -5,6,7,8-tetraidro-4(3H)-quinazolinona; -2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5-(5-metil-2- tienil)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; -3- [2- (3-fiúor-2-hidroxifenii)-4-metil-b-oxo-l-(2- feniletil)-1,6-diidro-5-pirimidinil]benzonitrila; -5- (2,3-diidro-l,4-benzodioxin-6-il)-2-(3-flúor-2- hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; -5- (3,5-difluorfenil)-2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6 metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; -2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5-(4-metil-2- tienil)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; -5- (l-benzotien-2-il)-2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6 metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; -2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2- feniletil)-5-(2-tienil)-4(3H)-pirimidinona; -5- (1,3-benzotiazol-2-il)-2-(3-flúor-2- hidroxifenil)-6-metil-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; -5-(l-benzotien-2-il)-2-(2-hidroxifenil)-6-metil-3 (2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; -2- (2-hidroxifenil)-6-metil-5-(2-metil-l, 3-tiazol- -5-il)-3-(2-feniletil)-4(3H)-pirimidinona; -5-[2-(2-hidroxifenil)-4-metil-6-oxo-l-(2- feniletil)-1,6-diidro-5-pirimidinil]-2-tiofenocarbonitrila; -3- [2-(2-hidroxifenil)-4-metil-6-oxo-l-(2- feniletil)-1,6-diidro-5-pirimidinil]benzonitrila; -2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-5-fenil-3-(2- feniletil)-4(3H)-pirimidinona; -2- (3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2- feniletil)-5-propil-4(3H)-pirimidinona; e -2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6-metil-3-(2- feniletil)-5-(IH-pirrol-l-il)-4(3H)-pirimidinona; ou um sal farmaceuticamente aceitável seu.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de ser 2-(3-flúor-2-hidroxifenil)-6- metil-5-(5-metil-2-tienil)-3-(2-feniletil)-4(3H)- pirimidinona.
12. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de compreender um composto de acordo com a reivindicação 1 ou 11, e um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
13. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-11, para uso na prevenção ou tratamento de uma doença ou desordem de osso anormal ou homeostase mineral selecionada do grupo que consiste em osteosarcoma, doença periodontal, cicatrização de fratura, osteoartrite, artrite reumatóide, doença de Paget, hipercalcemia humoral, malignância e osteoporose.
14. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um agente antirresortivo selecionado do grupo que consiste em estrogênio, Ια, 25- (OH) 2D3, Ia-(OH)D3, calcitonina, moduladores do receptor de estrogênio seletivo, antagonistas do receptor de vibronectina, inibidores de V-H+-ATPase, antagonistas de src SH2, biofosfatos e iniidores de catepsina K.
BRPI0618900-8A 2005-11-22 2006-11-21 compostos calcilìticos BRPI0618900A2 (pt)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US73906705P 2005-11-22 2005-11-22
US73873105P 2005-11-22 2005-11-22
US60/738.731 2005-11-22
US60/739.067 2005-11-22
PCT/US2006/061150 WO2007062370A2 (en) 2005-11-22 2006-11-21 Calcilytic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0618900A2 true BRPI0618900A2 (pt) 2011-09-27

Family

ID=38068035

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0618900-8A BRPI0618900A2 (pt) 2005-11-22 2006-11-21 compostos calcilìticos

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20090137557A1 (pt)
EP (1) EP1951244A4 (pt)
JP (1) JP2009516756A (pt)
KR (1) KR20080080136A (pt)
AR (1) AR057625A1 (pt)
AU (1) AU2006318275A1 (pt)
BR (1) BRPI0618900A2 (pt)
CA (1) CA2630117A1 (pt)
EA (1) EA200801414A1 (pt)
IL (1) IL191477A0 (pt)
MA (1) MA30042B1 (pt)
TW (1) TW200738649A (pt)
UY (1) UY29962A1 (pt)
WO (1) WO2007062370A2 (pt)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20080145A1 (es) 2006-03-21 2008-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahidro-pirimidoazepinas como moduladores de trpv1
WO2008130581A1 (en) * 2007-04-20 2008-10-30 Schering Corporation Pyrimidinone derivatives and methods of use thereof
JP5562865B2 (ja) 2007-12-17 2014-07-30 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｔｒｐｖ１のイミダゾロ−、オキサゾロ−、及びチアゾロピリミジン・モジュレーター
WO2010039913A1 (en) * 2008-10-01 2010-04-08 Glaxosmithkline Llc Calcilytic compounds
WO2010039922A1 (en) * 2008-10-03 2010-04-08 Glaxosmithkline Llc Calcilytic compounds
FR2937321B1 (fr) * 2008-10-21 2010-10-22 Rhodia Operations Procede de fabrication de composes comprenant des fonctions nitriles
US9498471B2 (en) 2011-10-20 2016-11-22 The Regents Of The University Of California Use of CDK9 inhibitors to reduce cartilage degradation
KR102057877B1 (ko) 2012-07-18 2019-12-20 노스 앤드 사우스 브라더 파마시 인베스트먼트 컴파니 리미티드 질소함유 헤테로고리 유도체 및 그의 약물에서의 용도
GB201217330D0 (en) 2012-09-28 2012-11-14 Univ Cardiff Therapeutic for treating inflammatory lung disorders
US20150291596A1 (en) * 2012-11-16 2015-10-15 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Antiviral azasugar-containing nucleosides
US9902712B2 (en) 2013-12-19 2018-02-27 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Nitrogenous heterocyclic derivatives and their application in drugs
US10183949B2 (en) 2014-08-29 2019-01-22 The University Of Tokyo Pyrimidinone derivative having autotaxin-inhibitory activity
CN118184502B (zh) * 2024-05-16 2024-08-16 济南悟通生物科技有限公司 一种制备藜芦酮的方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050107404A1 (en) * 2001-12-06 2005-05-19 Fraley Mark E. Mitotic kinesin inhibitors
EP1558260A4 (en) * 2002-11-04 2006-10-25 Nps Pharma Inc CHINAZOLINONE COMPOUNDS AS CALCILYTIC
EP1615897B1 (en) * 2003-04-07 2010-11-24 NPS Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinone compounds as calcilytics
WO2005065183A2 (en) * 2003-12-19 2005-07-21 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
WO2005060654A2 (en) * 2003-12-19 2005-07-07 Merck & Co., Inc. Mitotic kinesin inhibitors
EP1742924A4 (en) * 2004-05-06 2010-10-06 Glaxosmithkline Llc CALCILYTIC COMPOUNDS
WO2006066070A2 (en) * 2004-12-17 2006-06-22 Nps Pharmaceuticals, Inc. Prodrug constructs of pyrimidinone compounds as calcilytics

Also Published As

Publication number Publication date
UY29962A1 (es) 2007-06-29
TW200738649A (en) 2007-10-16
EP1951244A4 (en) 2010-08-25
CA2630117A1 (en) 2007-05-31
EA200801414A1 (ru) 2008-10-30
US20090137557A1 (en) 2009-05-28
MA30042B1 (fr) 2008-12-01
KR20080080136A (ko) 2008-09-02
WO2007062370A2 (en) 2007-05-31
AR057625A1 (es) 2007-12-05
EP1951244A2 (en) 2008-08-06
IL191477A0 (en) 2009-02-11
WO2007062370A3 (en) 2007-11-22
JP2009516756A (ja) 2009-04-23
AU2006318275A1 (en) 2007-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0618900A2 (pt) compostos calcilìticos
CA2319275C (en) Bicyclic pyridine and pyrimidine derivatives as neuropeptide y receptor antagonists
CA2409743C (en) Substituted pyrrolopyridinone derivatives useful as phosphodiesterase inhibitors
JP5102397B2 (ja) アリールメチルベンゾキナゾリノンｍ１レセプターポジティブアロステリックモジュレーター
ES2497493T3 (es) Inhibidores de la tirosina quinasa
KR20100116206A (ko) Ｈｓｐ90 저해제로서의 옥심 유도체
WO2009119088A1 (ja) 複素環化合物
JP2008156336A (ja) チロシンキナーゼインヒビター
JP2012508252A (ja) チロシンキナーゼ阻害剤としての融合２環および３環ピリミジン化合物
WO1999042442A1 (fr) Derives d&#39;aminoguanidine hydrazone, procedes de production, et medicaments a base de ces derives
HUP0101381A2 (hu) Benzofurilpironszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
EP0169712B1 (en) New pyrimidine derivatives, processes for preparation thereof and composition containing the same
JP2011526917A (ja) オキシインドール化合物
BRPI0717374A2 (pt) Inibidores de mapk/erk quinase
ES2770676T3 (es) Moduladores de quinolina enlazados a metileno de ROR-gamma-T
KR20080018907A (ko) 수용체 티로신 키나아제 ｍｅｔ의 억제제로서의벤조사이클로헵타피리딘
BG108195A (bg) Цианозаместени дихидропиримидинови съединения и използването им за лечение на заболявания
JP2015143255A (ja) 疼痛症候群および他の障害の治療法
US20050209274A1 (en) Antagonists of melanin concentrating hormone effects on the melanin concentrating hormone receptor
TWI357897B (en) 3-substituted-5- and 6-aminoalkyl indole-2-carboxy
ES2370419T3 (es) Inhibidores de tirosina quinasa.
BG107439A (bg) Трициклични 2 - пиридонови съединения полезни като инхибитори на hiv реверсивна транскриптаза
RU2346946C2 (ru) Производные 1, 3, 4-триазафеналена и 1, 3, 4, 6-тетраазафеналена, обладающие свойствами ингибитора эпидермального фактора роста тирозинкиназы
MX2008006704A (en) Calcilytic compounds
TW200836742A (en) Benzoquinazoline derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: REFERENTE A 5A ANUIDADE.

B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]

Free format text: REFERENTE AO DESPACHO 8.6 PUBLICADO NA RPI 2161 DE 05/06/2012.