ES2770676T3 - Moduladores de quinolina enlazados a metileno de ROR-gamma-T - Google Patents

Abstract

Un compuesto de Fórmula I en donde: **(Ver fórmula)** R1 es azetidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, piridilo, N-óxido de piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridacilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, fenilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiofenilo, benzoxazolilo o quinolinilo; en donde dicho piperidinilo, piridilo, N-óxido de piridilo, imidazolilo, fenilo, tiofenilo, benzoxazolilo y pirazolilo están opcionalmente sustituidos con SO2CH3, C(O)CH3, C(O)NH2, CH3, CH2CH3, CF3, Cl, F, -CN, OCH3, N(CH3)2, - (CH2)3OCH3, SCH3, OH, CO2H, CO2C(CH3)3, o OCH2OCH3; y opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en Cl, OCH3 y CH3; y en donde dicho triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo y están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos CH3; y en donde dicho azetidinilo está opcionalmente sustituido con CO2C(CH3)3, C(O)NH2, CH3, SO2CH3 o C(O)CH3; R2 es 1-metilo-1,2,3-triazolilo, piridilo, piridilo-N-óxido, 1-metilo pirazol-4-ilo, pirimidina-5-ilo, piridacilo, pirazina-2-ilo, oxazolilo, isoxazolilo, N-acetilo-acetidina-3-ilo, N-metilsulfonilo-acetidina-3-ilo, N-Boc-acetidina-3-ilo, N-metilacetidina- 3-ilo, N-acetamidilo-acetidina-3-ilo, 1-H-acetidina-3-ilo, N-acetilo piperidinilo, 1-H-piperidinilo, N-Boc-piperidinilo, N-C(1-2) alquilo-piperidinilo, tiazol-5-ilo, 1-(3-metoxipropilo)-imidazol-5-ilo, o 1-C(1-2) alquilo imidazol-5-ilo; en donde dicho 1- C(1-2) alquilo imidazol-5-ilo está opcionalmente sustituido con hasta dos grupos CH3 adicionales, o un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en SCH3, y Cl; y dicho piridilo, y piridilo N-óxido están opcionalmente sustituidos con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C(O)NH2, -CN, OCH3, CF3, Cl, y CH3; y dicho tiazol-5-ilo, oxazolilo, isoxazolilo y están opcionalmente sustituidos con hasta dos grupos CH3; y dicho 1-metilo pirazol-4-ilo está opcionalmente sustituido con hasta dos grupos CH3 adicionales; R3 es H, OH, OCH3, NHCH3, N(CH3)2, o NH2; R4 es H, o F; R5 es H, Cl, -CN, CF3, SCH3, OC(1-3) alquilo, OH, C(1-4) alquilo, N(CH3)OCH3, NH (alquilo C(1-2)), N (alquilo C(1-2))2, NHciclopropilo, OCHF2,4-hidroxi-piperidinilo, acetidina-1-ilo, o fur-2-ilo; R6 es piridilo, pirimidinilo, fenilo, benzotiofenilo, o tiofenilo; en donde dichos piridilo o fenilo está opcionalmente sustituido con N(CH3)2, SCH3, OCF3, SO2CH3, CF3, CHF2, imidazol-1-ilo, pirazol-1-ilo, 1,2,4 triazol-1-ilo, CH3, OCH3, Cl, F, o -CN; y dicho tiofenilo está opcionalmente sustituido con CF3; R7 es H, Cl, -CN, C(1-4) alquilo, OCH2CF3, OCH2CH2OCH3, CF3, SCH3, SO2CH3, OCHF2, NA1A2, C(O)NHCH3, N(CH3)CH2CH2NA1A2, OCH2CH2NA1A2, OC(1-3) alquilo, OCH2-(1-metilo)-imidazol-2-ilo, imidazol-2-ilo, fur-2-ilo, pirazol-1-ilo, pirazol-4-ilo, pirid-3-ilo o pirimidina-5-ilo; tiofeno-3-ilo, 1-metilo-indazol-5-ilo, 1-metilo-indazol-6-ilo, fenilo, o

Description

DESCRIPCIÓN

Moduladores de quinolina enlazados a metileno de ROR-gamma-T

Campo de la invención

[0001] La invención está dirigida a compuestos de quinolina, que son moduladores del receptor nuclear RORyt, composiciones farmacéuticas, y métodos para uso de los mismos. Más particularmente, los moduladores RORyt son útiles para prevenir, tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad inflamatoria mediada por RORyt.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

[0002] Un receptor nuclear gamma t (RORyt) relacionado con el ácido retinoico es un receptor nuclear, expresado exclusivamente en las células del sistema inmune, y un factor de transcripción clave que impulsa la diferenciación de células Th17. Las células Thl7 son un subconjunto de las células T CD4+, que expresan c CR6 en su superficie para mediar su migración a sitios de inflamación, y dependen de la estimulación de IL-23, a través del receptor de iL-23, para su mantenimiento y expansión. Las células Th17 producen varias citocinas proinflamatorias, incluidas IL-17A, IL-17F, IL-21 e IL-22 (Korn, T., E. Bettelli, et al. (2009). “ IL-17 and Th17 Cells". Annu Rev Immunol 27: 485-517), que estimulan a las células de los tejidos a producir un panel de quimiocinas, citocinas y metaloproteasas inflamatorias, y promueven el reclutamiento de granulocitos (Kolls, JK y A. Linden (2004). “ Interleukin-17 family members and inflammation." Immunity 21 (4): 467-76; Stamp, LK, MJ James, et al. (2004). Interleukin-17: the missing link between T-cell accumulation and effector cell actions in rheumatoid arthritis" Immunol Cell Biol 82 (1): 1-9). Se ha demostrado que las células Th17 son la principal población patógena en varios modelos de inflamación autoinmune, incluida la artritis inducida por colágeno (CIA) y encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) (Dong, C. (2006). “Diversificaron of T-helper-cell lineages: finding the family root of IL-17-producing cells." Nat Rev Immunol 6 (4): 329-33; McKenzie, B. S., RA Kastelein, et al. (2006). "Understanding the IL-23-IL-17 immune pathway." Trends Immunol 27 (1): 17-23.). Los ratones con deficiencia de RORyt son sanos y se reproducen normalmente, pero han demostrado una diferenciación de células Th17 alterada in vitro, una población de células Th17 significativamente reducida in vivo y una susceptibilidad disminuida a EAE (Ivanov, II, BS McKenzie, et al. (2006). “The orphan nuclear receptor RORgammat directs the differentiation program of proinflammatory IL-17+ T helper cells." Cell 126 (6): 1121-33.). Ratones deficientes para IL-23, una citocina requerida para la supervivencia de las células Th17, no produce células Thl7 y es resistente a EAE, CIA y enfermedad inflamatoria intestinal (EII) (Cua, DJ, J. Sherlock, et al. (2003) "Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain." Nature 421 (6924): 744-8.; Langrish, CL, Y. Chen y col. (2005) “ IL-23 drives a pathogenic T cell population that induces autoimmune inflammation." J Exp Med 201 (2): 233-40; Yen, D., J. Cheung y col. (2006) “ IL-23 is essential for T cellmediated colitis and promotes inflammation via IL-17 and IL-6." J Clin Invest 116 (5): 1310-6). De acuerdo con estos hallazgos, un anticuerpo monoclonal anti-IL23 específico bloquea el desarrollo de inflamación similar a la psoriasis en un modelo de enfermedad murina (Tonel, G., C. Conrad, et al. "Cutting edge: A critical functional role for IL-23 in psoriasis." J Immunol 185 (10): 5688-91).

[0003] En los seres humanos, una serie de observaciones apoyan el papel de la vía de IL-23/Th17 en la patogénesis de enfermedades inflamatorias. IL-17, la citocina clave producida por las células Th17, se expresa a niveles elevados en una variedad de enfermedades alérgicas y autoinmunes (Barczyk, A., W. Pierzchala, et al. (2003). "Interleukin-17 in sputum correlates with airway hyperresponsiveness to methacholine." Respir Med 97 (6): 726-33; Fujino, S., A. Andoh, et al. (2003). “ Increased expression of interleukin 17 in inflammatory bowel disease." Gut 52 (1): 65-70.; Lock, C. , G. Hermans, et al. (2002). "Genemicroarray analysis of multiple sclerosis lesions yields new targets validated in autoimmune encephalomyelitis." Nat Med 8 (5): 500-8; Krueger, JG, S. Fretzin, et al. “ IL-17A is essential for cell activation and inflammatory gene circuits in subjects with psoriasis." J Allergy Clin Immunol 130 (1): 145-154 e9). Además, los estudios genéticos humanos han demostrado la asociación de polimorfismos en los genes de los receptores de la superficie celular Th17, IL-23R y CCR6, con susceptibilidad a la EII, esclerosis múltiple (EM), artritis reumatoide (AR) y psoriasis (Gazouli, M., I. Pachoula, et al. "NOD2/CARD15, ATG16L1 and IL23R gene polymorphisms and childhood-onset of Crohn's disease." World J Gastroenterol 16 (14): 1753-8., Núñez, C., B. Dema, et al. (2008). "IL23R: a susceptibility locus for celiac disease and multiple sclerosis?" Genes Immun 9(4): 289-93; Bowes, J. y A. Barton "The genetics of psoriatic arthritis: lessons from genome-wide association studies." Discov Med 10(52): 177-83; Kochi, Y., Y. Okada, et al. "A regulatory variant in CCR6 is associated with rheumatoid arthritis susceptibility." Nat Genet 42(6): 515-9).

[0004] El ustekinumab (Stelara®), un anticuerpo monoclonal anti-p40 que bloquea tanto IL-12 como IL-23, está aprobado para el tratamiento de pacientes adultos (18 años o mayores), con psoriasis en placas de moderada a grave, que son candidatos para fototerapia o terapia sistémica. Actualmente, los anticuerpos monoclonales dirigidos específicamente solo a IL-23, para inhibir más selectivamente el subconjunto Th17, también están en desarrollo clínico para la psoriasis (Garber K. (2011). "Psoriasis: from bed to bench and back" Nat Biotech 29, 563- 566), lo que implica aún más el importante papel de la vía Th17 impulsada por IL-23 y RORy t en esta enfermedad. Los resultados de estudios clínicos recientes de fase II respaldan firmemente esta hipótesis, ya que los anticuerpos terapéuticos anti-IL-17 y anti-IL-17 demostraron altos niveles de eficacia en pacientes con psoriasis crónica (Papp, K. A., "Brodalumab, an anti-interleukin-17-receptor antibody for psoriasis." N Engl J Med 2012 366 (13): 1181-9.; Leonardi, C., R. Matheson, y col. "Anti-interleukin-17 monoclonal antibody ixekizumab in chronic plaque psoriasis". N Engl J Med 366 (13): 1190­ 9). Los anticuerpos anti-IL-17 también han demostrado respuestas clínicamente relevantes en los primeros ensayos en AR y uveítis (Hueber, W., Patel, DD, Dryja, T., Wright, a M, Koroleva, I., Bruin, G., Antoni, C., Draelos, Z., Gold, Mh , Durez, P., Tak, PP, Gomez-Reino, JJ, Foster, CS, Kim, RY, Samson, CM, Falk, NS, Chu, DS, Callanan, D., Nguyen, QD, Rose, K., Haider, A., Di Padova, F. (2010) Effects of AIN457, a fully human antibody to interleukin-17A, on psoriasis, rheumatoid arthritis, and uveitis. Sci Transl Med 2, 5272).

[0005] Todas las pruebas anteriormente apoyan la inhibición de la vía Th17 mediante la modulación de la actividad de RORyt como una eficaz estrategia para el tratamiento de enfermedades inflamatorias inmunes mediadas.

[0006] El documento WO 2012/158784 describe moduladores de moléculas pequeñas de receptores huérfanos relacionados con el receptor de ácido retinoico tales como RORa, RORp o RORy. También se proporcionan trastornos S en los que está médicamente indicada la modulación de un ROR.

[0007] El documento WO 2013/079223 describe moduladores para el receptor nuclear huérfano RORy y métodos para tratar enfermedades mediadas por RORy mediante la administración de estos nuevos moduladores de RORy a un humano o un mamífero que lo necesite.

[0008] US 2012/322837 describe compuestos que pueden inhibir receptor huérfano gamma RORy relacionado con retinoides.

[0009] EP2368886 da a conocer moduladores para el receptor nuclear RORy huérfano y métodos para el tratamiento de enfermedades mediadas por RORy por la administración de estos moduladores RORy a un humano o un mamífero.

[0010] El documento WO 2011/112264 proporciona compuestos heterocíclicos descritos como moduladores de RORyt.

[0011] El documento US 8,389,739 describe métodos para modular (inhibir o estimular) la actividad del receptor huérfano y (RORy), que tienen numerosos efectos, incluida la inhibición de función de la célula TH-17 y/o actividad de la célula Th -17 e inhibición de la reestimulación de las células TH-17, que son beneficiosas para el tratamiento de la inflamación y los trastornos autoinmunes.

[0012] El documento WO 2014/062658 está dirigido a compuestos de quinolina sustituidos, que son moduladores del receptor nuclear RORyt, composiciones farmacéuticas y métodos para su uso.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

[0013] La presente invención es como se define en las reivindicaciones.

[0014] La presente divulgación comprende compuestos de Fórmula I.

en donde:

R1 es azetidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, piridilo, piridilo W-óxido, pirazinilo, pirimidinilo, piridazilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, fenilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiofenilo, benzoxazolilo o quinolinilo; en donde dicho piperidinilo, piridilo, W-óxido de piridilo, imidazolilo, fenilo, tiofenilo, benzoxazolilo y pirazolilo están opcionalmente sustituidos con SO²CH³ , C(O) CH³ , C(O) NH² , CH³ , CH²CH³ , CF³ , Cl, F, -CN, OCH³ , N(CH3)2, -(CH²) 3 OCH³ , SCH³ , OH, CO²H, CO² C(CH3)3, o OCH²OCR³ ; y opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en Cl, OCH3 y CH3; y en donde dicho triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo y están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos CH³ ; y en donde dicho azetidinilo está opcionalmente sustituido con CO² C(CH3)3, C(O)NH² , CH3, SO2CH3 o C(O)CH3;

R2 es 1 -metilo-1,2,3-triazolilo, piridilo, piridilo-W-óxido, 1-metilo pirazol-4-ilo, pirimidina-5-ilo, piridacilo, pirazina-2-ilo, oxazolilo, isoxazolilo, W-acetilo-azetidina-3-ilo, W-metilsulfonilo-azetidina-3-ilo, W-Boc-azetidina-3-ilo, W-metilo-azetidina-3-ilo, W-acetamidilo-azetidina-3-ilo, 1-H-azetidina-3-ilo, W-acetilo piperidinilo, 1-H-piperidinilo, W-Boc-piperidinilo, W-C(¹-²) alquilo-piperidinilo, tiazol-5-ilo, 1-(3-metoxipropilo)-imidazol-5-ilo, o 1C(i-²) alquilo imidazol-5-ilo; en donde dicho alquilo 1-C(i-2)im¡dazol-5-ilo está opcionalmente sustituido con hasta dos grupos CH³ adicionales, o un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en SCH³ y Cl; y dicho piridilo, y piridilo W-óxido están opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C(O)NH² , -CN, OCH³ , CF³ , Cl, y CH³ ; y dicho tiazol-5-ilo, oxazolilo, isoxazolilo y están opcionalmente sustituidos con hasta dos grupos CH³ ; y dicho 1-metilo pirazol-4-ilo está opcionalmente sustituido con hasta dos grupos CH³ adicionales;

R3 es H, OH, OCH³ , NHCH³ , N(CH3)2, o NH² ;

R4 es H, o F;

R5 es H, Cl, -CN, CF³ , SCH³ , OC(1-3) alquilo, OH, C(1-4) alquilo, N(CH3) OCH³ , NH(C(¹-²) alquilo), N (alquilo C(¹-²))², NH-ciclopropilo, OCHF² , 4-hidroxi-piperidinilo, azetidina-1-ilo o fur-2-ilo;

R6 es piridilo, pirimidinilo, fenilo, benzotiofenilo, o tiofenilo; en donde dicho piridilo o fenilo es opcionalmente sub constituido con N(CH3)2, SCH³ , OCF³ , SO²CH³ , CF³ , CHF² , imidazol-1-ilo, pirazol-1-ilo, 1,2,4-triazol-1-ilo, CH³ , OCH³ , Cl, F, o -CN; y dicho tiofenilo está opcionalmente sustituido con CF³ ;

R7 es H, Cl, -CN, C(1-4) alquilo, OCH²CF³ , OCH²CH²OCH³ , CF³ , SCH³ , SO²CH³ , OCHF² , NA1A2, C(O)NHCH3, N(CH3)CH2CH2 NA1A2, OCH²CH²NA1A2, OC(1-3) alquilo, OCH2-(1-metilo)-imidazol-2-ilo, imidazol-2-ilo, fur-2-ilo, pirazol-1-ilo, pirazol-4-ilo, pirid-3-ilo o pirimidina-5-ilo; tiofeno-3-ilo, 1-metilo-indazol-5-ilo, 1-metilo-indazol-6-ilo, fenilo, o

en donde dichos imidazolilo o pirazolilo pueden estar opcionalmente sustituidos con un grupo CH³ ;

A1 es H o C(1-4) alquilo;

A2 es H, C(1-4) alquilo, ciclopropilo, C(1-4) alquilOC (1-4) alquilo, C(1-4) alquilOH, C(O)C(¹-²) alquilo, o OCH³ ; o A1 y A2 pueden tomarse junto con su nitrógeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en:

Ra es H, F, OCH³ u OH;

Rb es CH³ , o fenilo;

R8 es H, CH³ , OCH³ , o F;

R9 es H, o F;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; siempre que (4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo) bis(1,2,5-triinetilo-1H-imidazol-4-ilo)metanol, N-(2-((3-(4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo)-6-((4-clorofenilo)(hidroxi)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metilo)-4-hidroxiquinolina-2-ilo)oxi)etilo)acetamida y (3-(4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo)-4-cloro-2-(4-metilpiperazin-1-ilo)quinolina-6-ilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metanol se excluyen de la realización.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

[0015] La presente invención es como se define en las reivindicaciones.

[0016] La presente divulgación comprende compuestos de Fórmula I.

R1 es azetidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, piridilo, piridilo W-óxido, pirazinilo, pirimidinilo, piridazilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, fenilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiofenilo, benzoxazolilo o quinolinilo; en donde dicho piperidinilo, piridilo, W-óxido de piridilo, imidazolilo, fenilo, tiofenilo, benzoxazolilo y pirazolilo están opcionalmente sustituidos con SO²CH³ , c (o )CH3, C(O)NH² , CH³ , CH²CH³ , CF³ , Cl, F, -CN, OCH³ , N(CH3)2, -(CH2)3OCH3, SCH³ , OH, CO²H, CO² C(CH3)3, o OCH²OCH³ ; y opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en Cl, OCH³ y CH³ ; y en donde dicho triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo y están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos CH³ ; y en donde dicho azetidinilo está opcionalmente sustituido con CO2C(CH3)3, C(O)NH² , CH³ , SO²CH³ o C(O)CH3;

R2 es 1 -metilo-1,2,3-triazolilo, piridilo, piridilo-W-óxido, 1-metilo pirazol-4-ilo, pirimidina-5-ilo, piridacilo, pirazina-2-ilo, oxazolilo, isoxazolilo, W-acetilo-azetidina-3-ilo, W-metilsulfonilo-azetidina-3-ilo, W-Boc-azetidina-3-ilo, W-metilo-azetidina-3-ilo, W-acetamidilo-azetidina-3-ilo, 1-H-azetidina-3-ilo, W-acetilpiperidinilo, 1-H-piperidinilo, W-Boc-piperidinilo, W-C(¹-²) alquilo-piperidinilo, tiazol-5-ilo, 1-(3-metoxipropilo)-imidazol-5-ilo, o 1-C(¹-²) alquilo imidazol-5-ilo; en donde dicho 1-C(1-2) alquilo imidazol-5-ilo está opcionalmente sustituido con hasta dos grupos CH³ adicionales, o un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en SCH³ , y Cl; y dicho piridilo, y piridilo W-óxido están opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C(O)NH² , -CN, OCH³ , CF³ , Cl, y CH³ ; y dicho tiazol-5-ilo, oxazolilo, isoxazolilo y están opcionalmente sustituidos con hasta dos grupos CH³ ; y dicho 1-metilo pirazol-4-ilo está opcionalmente sustituido con hasta dos grupos CH³ adicionales;

R3 es H, OH, OCH3, NHCH3, N(CH3)2, o NH² ;

R4 es H, o F;

R5 es H, Cl, -CN, CF³ , SCH³, OC(1-3) alquilo (incluido OCH³), OH, C(1-4) alquilo, N(CH3) OCH³ , NH(C(¹-²) alquilo), N(C(¹-²) alquilo)² , NH-ciclopropilo, OCHF² , 4-hidroxi-piperidinilo, azetidina-1-ilo o fur-2-ilo;

R6 es piridilo, pirimidinilo, fenilo, benzotiofenilo, o tiofenilo; en donde dichos piridilo o fenilo está opcionalmente sustituido con N(CH3)2, SCH³ , OCF³ , SO²CH³ , CF³ , CHF² , imidazol-1-ilo, pirazol-1-ilo, 1,2,4 triazol-1-ilo, CH³ , OCH³ , Cl, F, o -CN; y dicho tiofenilo está opcionalmente sustituido con CF³ ;

R7 es H, Cl, -CN, C(1-4) alquilo, OCH²CF³ , OCH²CH²OCH³ , CF³ , SCH³ , SO²CH³ , OCHF² , NA1A2, C(O)NHCH3, N(CH3)CH2CH2NA1A2, OCH²CH²NAW , OC(1-3) alquilo (incluido OCH³), OCH2-(1-metilo)-imidazol-2-ilo, imidazol-2-ilo, fur-2-ilo, pirazol-1-ilo, pirazol-4-ilo, pirid-3-ilo o pirimidina-5-ilo; tiofeno-3-ilo, 1-metilo-indazol-5-ilo, 1-metilindazol-6-ilo, fenilo, o

en donde dicho imidazolilo o pirazolilo pueden estar opcionalmente sustituidos con un grupo CH3;

A1 es H o C⁽¹ -4) alquilo (incluyendo alquilo C(¹-²));

A2 es H, C⁽¹ -4) alquilo (incluido C(¹-²) alquilo), ciclopropilo, C(1-4) alquilOC (1-4) alquilo (incluido CH²CH²OCH³), C(1-4) OH, alquilo C(O)C(¹-²) alquilo, o OCH³ ; o A1 y A2 pueden tomarse junto con su nitrógeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en:

Ra es H, F, OCH³ u OH;

Rb es CH³ , o fenilo;

R8 es H, CH³ , OCH³ , o F;

R9 es H, o F;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos;

siempre que (4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)bis(1,2,5-trimetilo-1H-imidazol-4-ilo)metanol, N-(2-((3-(4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo)-6-((4-clorofenilo)(hidroxi)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metilo)-4-hidroxiquinolina-2-ilo)oxi)etilo)acetamida y (3-(4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo)-4-cloro-2-(4-metilpiperazina-1-ilo)quinolina-6-ilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metanol se excluyen de la realización.

[0017] En otro aspecto de la descripción:

R1 es oxazolilo, azetidinilo, imidazolilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrahidropiranilo, tiazolilo, piridilo, fenilo, o isoxazolilo; en donde dichos piridilo, imidazolilo, y fenilo están opcionalmente sustituidos con CH³ , CF³ , Cl, F, -CN, o OCH³ ; y opcionalmente sustituido con hasta un grupo adicional seleccionado independientemente del grupo que consiste en Cl, OCH³ , y CH³ ; y en donde dicho oxazolilo, triazolilo, isoxazolilo y tiazolilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos CH³ ; y en donde dicho azetidinilo está opcionalmente sustituido con CO2C(CH3)3O C(O)CH3;

R2 es 1 -metilo-1,2,3-triazol-5-ilo, pirid-3-ilo, W-acetilo-piperidina-4-ilo, W-Boc-azetidina-3-ilo, W-acetiloacetidina-3-ilo, W-metilo-azetidina-3-ilo, W-acetamidilo-azetidina-3-ilo, 1-H-azetidina-3-ilo, 1,2-dimetilo imidazol-5-ilo o 1-metilo imidazol-5-ilo;

R3 es OH, NHCH³ , N(CH³ )² , o NH² ;

R4 es H;

R5 es H, Cl, OH, -CN, N(CH³ ) OCH³ , NH-ciclopropilo, OCHF² , o OCH³ ;

R6 es fenilo, pirimidina-5-ilo, 2-trifluorometilo-pirid-5-ilo, 2-trifluorometilo-tiofeno-5-ilo, o benzotiofenilo; en donde dicho fenilo está opcionalmente sustituido con pirazol-1-ilo, 1,2,4-triazol-1-ilo, imidazol-1-ilo, SO²CH³ , CH³ , F, CF³ , OCF³ , N(CH3)2, -CN o SCH³ ;

R7 es Cl, -CN, CF³ , C(1-4) alquilo, SO²CH³ , OCHF² , NA1A2, OCH²CH²OCH³ , 1-metilo imidazol-2-ilo, pirazol-1-ilo, 1-metilo pirazol-4-ilo, o OCH³ ;

A1 es H o alquilo C(¹-²);

A2 es alquilo C(¹-²), ciclopropilo, CH²CH²OCH³ u OCH³ ; o A1 y A2 pueden tomarse junto con su nitrógeno unido para formar un anillo que es:

Ra es H, OH, OCH³ o F;

R8 es H, o CH³ ;

R9 es H;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

[0018] La invención es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

[0019] La descripción comprende un compuesto de Fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

[0020] La presente descripción también proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para su uso en un método para prevenir, tratar o mejorar un síndrome inflamatorio mediado por RORyt, trastorno o enfermedad que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva del compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.

[0021] La presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo, para uso en un método para prevenir, tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consistente en: trastornos oftálmicos, uveítis, aterosclerosis, artritis reumatoide, psoriasis, artritis psoriásica, dermatitis atópica, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, espondilitis anquilosante, nefritis, rechazo de aloinjerto de órganos, pulmón fibroide, fibrosis sística, insuficiencia renal, diabetes y complicaciones diabéticas, nefropatía diabética, retinopatía diabética, retinitis diabética, microangiopatía diabética, tuberculosis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, sarcoidosis, estafilococias invasivas, inflamación después de cirugía de cataratas, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, urticaria crónica, lupus sistémico, asma, lupus asmático, asma resistente a los esteroides, asma neutrofílica, enfermedades periodontales, periodonitis, gingivitis, enfermedad de las encías, cardiomiopatías diastólicas, infarto cardiaco, miocarditis, insuficiencia cardíaca crónica, angioestenosis, la restenosis, la reperfusión, glomerulonefritis, sólidos tumores y cánceres, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielocítica crónica, mieloma múltiple, mieloma maligno, La enfermedad de Hodgkin y los carcinomas de vejiga, mama, cuello uterino, colon, pulmón, próstata o estómago que comprenden administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad efectiva del compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.

[0022] En algunos aspectos de la presente divulgación, dicho síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste en: artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, enfermedad de Crohn, y colitis ulcerosa.

[0023] La presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo, para uso en un método de tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste en: artritis reumatoide, psoriasis, trastorno pulmonar obstructivo crónico, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad efectiva del compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.

[0024] La presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo, para uso en un método de tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho síndrome,trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste en: enfermedades inflamatorias del intestino, artritis reumatoide, psoriasis, trastorno pulmonar obstructivo crónico, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, asma neutrofílica, asma resistente a los esteroides, esclerosis múltiple y lupus eritematoso sistémico que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad efectiva del compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.

[0025] La presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo, para uso en un método de tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste en: artritis reumatoide y psoriasis que comprenden administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz del compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.

[0026] La presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo, para uso en un método de tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en un sujeto en necesidad del mismo que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz del compuesto de Fórmula I o composición o medicamento del mismo en una terapia de combinación con uno o más agentes antiinflamatorios, o agentes inmunosupresores, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste en: artritis reumatoide y psoriasis.

[0027] La presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo, para uso en un método de tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad es la artritis reumatoide, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva del compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.

[0028] La presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo, para uso en un método de tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad es psoriasis, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz del compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.

[0029] La presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo, para uso en un método de tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad es enfermedad pulmonar obstructiva crónica que comprende la administración a un sujeto que lo necesite una cantidad efectiva del compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.

[0030] La presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo, para uso en un método de tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad es la artritis psoriásica que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva del compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.

[0031] La presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo, para uso en un método de tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad está espondilitis anquilosante comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva del compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.

[0032] La presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo, para uso en un método de tratar o mejorar una enfermedad inflamatoria del intestino, en donde dicha enfermedad inflamatoria intestinal es la enfermedad de Crohn que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva del compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.

[0033] La presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo, para uso en un método de tratar o mejorar una enfermedad inflamatoria del intestino, en donde dicha enfermedad inflamatoria intestinal es colitis ulcerosa, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva del compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.

[0034] La presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo, para uso en un método de tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad es el asma neutrofílica comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva del compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.

[0035] La presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo, para uso en un método de tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad es el asma resistente a esteroides, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva del compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.

[0036] La presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo, para uso en un método de tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad es la esclerosis múltiple que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva del compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.

[0037] La presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo, para uso en un método de tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad es lupus eritematoso sistémico, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva del compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo.

[0038] La divulgación también se refiere a métodos de modulación de la actividad RORyt en un mamífero por administración de una cantidad eficaz de al menos un compuesto de Fórmula I.

DEFINICIONES

[0039] El término "administrar" con respecto a los métodos de la descripción, significa un método para prevenir terapéuticamente o profilácticamente, tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad como se describe en el presente documento mediante el uso de un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo. Dichos métodos incluyen administrar una cantidad eficaz de dicho compuesto, forma de compuesto, composición o medicamento en diferentes momentos durante el curso de una terapia o simultáneamente en forma de combinación. Debe entenderse que los métodos de la divulgación abarcan todos los regímenes de tratamiento terapéutico conocidos.

[0040] El término "sujeto" se refiere a un paciente, que puede ser un animal, típicamente un mamífero, típicamente un ser humano, que ha sido el objeto de tratamiento, observación o experimento y está en riesgo de (o susceptible a) desarrollar una síndrome, trastorno o enfermedad que se asocia con la expresión de RORyt o sobreexpresión de RORyt, o un paciente con una afección inflamatoria que acompaña a síndromes, trastornos o enfermedades asociados con la expresión de RORyt o sobreexpresión RORyt.

[0041] El término "cantidad eficaz" significa la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un sistema tisular, animal o humano, que está siendo buscado por un investigador, veterinario, médico u otro médico, que incluye prevenir, tratar o mejorar los síntomas de un síndrome, trastorno o enfermedad que se está tratando.

[0042] Tal como se utiliza aquí, el término "composición" pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de combinaciones de los especificados ingredientes en las cantidades especificadas.

[0043] El término "alquilo" se refiere tanto a radicales lineales y de cadena ramificada de hasta 12 átomos de carbono, preferiblemente hasta 6 átomos de carbono, a menos que se indique lo contrario, e incluye, pero no se limita a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo. Cualquier grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno OCH³ , uno OH, o hasta dos átomos de flúor.

[0044] El término "C(a-b)" (donde a y b son números enteros que se refieren a un número designado de átomos de carbono) se refiere a un alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi o cicloalquilo radical o a la porción alquilo de un radical en donde alquilo aparece como la raíz del prefijo que contiene de átomos de carbono a a b inclusive. Por ejemplo, C(1-4) denota un radical que contiene 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono.

[0045] El término "cicloalquilo" se refiere a un anillo monocíclico saturado o insaturado de forma parcial o anillo de hidrocarburo bicíclico radical derivado de la eliminación de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono del anillo. Los radicales cicloalquilo típicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Ejemplos adicionales incluyen C(3-6) cicloalquilo, C(5-8) cicloalquilo, decahidronaftalenilo y 2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indenilo. Cualquier grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno OCH³ , un OH, o hasta dos átomos de flúor.

[0046] Como se usa en este documento, el término "tiofenilo" está destinado a describir el radical formado por eliminación de un átomo de hidrógeno de la molécula con la estructura:

SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES

[0047] Sales ácidas/aniónicas farmacéuticamente aceptables incluyen, y no están limitadas a acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, glicetato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrocloruro de bromuro de hidrógeno, hidrabamina, hidrabamina, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, pamoato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, sulfato de sodio, estearato, sulfato de sodio, tanato, tartrato, teoclato, tosilato y trietioduro. Los ácidos orgánicos o inorgánicos también incluyen, y no se limitan a, ácido yodhídrico, perclórico, sulfúrico, fosfórico, propiónico, glicólico, metanosulfónico, hidroxietanosulfónico, oxálico, 2-naftalenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclohexanosulfámico, sacarínico o trifluoroacético.

[0048] Las sales farmacéuticamente básicas/catiónicas aceptables incluyen, y no están limitadas a aluminio, 2-amino-2-hidroximetilo-propano-1,3-diol (también conocido como tris(hidroximetilo)aminometano, trometano o "TRIS"), amoníaco, benzatina, t-butilamina, calcio, gluconato de calcio, hidróxido de calcio, cloroprocaína, colina, bicarbonato de colina, cloruro de colina, ciclohexilamina, dietanolamina, etilendiamina, litio, LiOMe, L-lisina, magnesio, meglumina, NH³ , NH⁴OH, N-metilo-D-glucamina, piperidina, potasio, f-butóxido de potasio, hidróxido de potasio (acuoso), procaína, quinina, sodio, carbonato de sodio, 2-etilhexanoato de sodio, hidróxido de sodio, trietanolamina o zinc.

Compuestos para su uso

[0049] La presente descripción se dirige a un compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo para su uso en un método para prevenir, tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad inflamatoria mediada por RORyt que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva del compuesto de Fórmula I o una forma, composición o medicamento del mismo. Dado que RORyt es una isoforma N-terminal de RORy, se reconoce que los compuestos de la presente invención que son moduladores de RORyt probablemente también sean moduladores de RORy. Por lo tanto, la descripción mecanicista de "moduladores RORyt" pretende abarcar también los moduladores RORy.

[0050] Cuando se emplean como moduladores RORyt, los compuestos de la invención se pueden administrar de una manera eficaz cantidad dentro del intervalo de dosificación de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 10 g, preferiblemente entre aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 5 g, en dosis diarias únicas o divididas. La dosis administrada se verá afectada por factores como la vía de administración, la salud, el peso y la edad del receptor, la frecuencia del tratamiento y la presencia de tratamientos concurrentes y no relacionados.

[0051] También es evidente para un experto en la técnica que la dosis terapéuticamente efectiva para los compuestos de la presente invención o una composición farmacéutica de los mismos variará de acuerdo con el efecto deseado. Por lo tanto, las dosis óptimas a administrar pueden ser determinadas fácilmente por un experto en la materia y variarán con el compuesto particular utilizado, el modo de administración, la concentración de la preparación y el avance de la enfermedad. Además, los factores asociados con el sujeto particular que se está tratando, incluida la edad, el peso, la dieta y el tiempo de administración del sujeto, darán lugar a la necesidad de ajustar la dosis a un nivel terapéutico apropiado. Las dosificaciones anteriores son, por lo tanto, ejemplares del caso promedio. Por supuesto, puede haber casos individuales en los que se merecen intervalos de dosificación más altos o más bajos, y tales están dentro del alcance de esta invención.

[0052] Los compuestos de Fórmula I pueden formularse en composiciones farmacéuticas que comprenden cualquiera de los conocidos vehículos farmacéuticamente aceptables. Los vehículos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, disolventes, medios de dispersión, revestimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos y agentes isotónicos adecuados. Ejemplos de excipientes que también pueden ser componentes de la formulación incluyen cargas, aglutinantes, agentes desintegrantes y lubricantes.

[0053] Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula I incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario que se forman a partir de ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. Ejemplos de tales sales de adición de ácido incluyen acetato, adipato, benzoato, bencenosulfonato, citrato, alcanforado, dodecilsulfato, hidrocloruro, bromhidrato, lactato, maleato, metanosulfonato, nitrato, oxalato, pivalato, propionato, succinato, sulfato y tartrato. Las sales básicas incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos como sales de sodio y potasio, sales de metales alcalinotérreos como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas como sales de diciclohexilamino y sales con aminoácidos como arginina. Además, los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden cuaternizarse con, por ejemplo, haluros de alquilo.

[0054] Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse por cualquier medio que cumpla su finalidad prevista. Los ejemplos incluyen la administración por vía parenteral, subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, transdérmica, bucal u ocular. Alternativa o concurrentemente, la administración puede ser por vía oral. Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma soluble en agua, por ejemplo, sales solubles en agua, soluciones ácidas, soluciones alcalinas, soluciones de dextrosa-agua, soluciones de carbohidratos isotónicos y complejos de inclusión de ciclodextrina.

[0055] La presente invención también abarca un método de fabricación de una composición farmacéutica que comprende mezclar un vehículo farmacéuticamente aceptable con cualquiera de los compuestos de la presente invención. Además, la presente invención incluye composiciones farmacéuticas preparadas mezclando un vehículo farmacéuticamente aceptable con cualquiera de los compuestos de la presente invención.

SOLVATOS

[0056] Los compuestos pueden formar solvatos, por ejemplo con agua (es decir, hidratos) o disolventes orgánicos comunes. Como se usa en el presente documento, el término "solvato" significa una asociación física de los compuestos de la presente invención con una o más moléculas de disolvente. Esta asociación física implica diversos grados de enlace iónico y covalente, incluido el enlace de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato podrá aislarse, por ejemplo, cuando se incorporan una o más moléculas de disolvente en la red cristalina del sólido cristalino. El término "solvato" pretende abarcar tanto la fase de solución como los solvatos aislables. Ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y similares.

[0057] Además, se pretende que la presente invención incluya dentro de su alcance solvatos de los compuestos de la presente invención. Por lo tanto, el término "administrar" abarcará los medios para tratar, mejorar o prevenir un síndrome, trastorno o enfermedad descritos aquí con los compuestos de la presente invención o solvato de los mismos que obviamente se incluirían dentro del alcance de la invención, aunque no se describan específicamente.

[0058] En otra realización, la descripción se refiere a un compuesto tal como se describe en la Fórmula I para su uso como un medicamento.

[0059] En otra realización, la descripción se refiere al uso de un compuesto como se describe en la Fórmula I para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad asociada con una actividad elevada o aberrante. RORyt.

[0060] Además, se pretende que dentro del alcance de la presente invención, cualquier elemento, en particular cuando se menciona en relación con un compuesto de Fórmula I, comprenderá todos los isótopos y mezclas de isótopos de dicho elemento, ya sea de origen natural o producido sintéticamente, ya sea con abundancia natural o en una forma isotópica enriquecida. Por ejemplo, una referencia al hidrógeno incluye dentro de su alcance 1H, 2H (D) y 3H (T). De manera similar, las referencias al carbono y al oxígeno incluyen dentro de su alcance respectivamente 12C, 13C y 14C y 16O y 18O. Los isótopos pueden ser radiactivos o no radiactivos. Los compuestos radiomarcados de Fórmula I pueden comprender un isótopo radioactivo seleccionado del grupo de 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br y 82Br. Preferiblemente, el isótopo radiactivo se selecciona del grupo de 3H, 11C y 18F.

[0061] Algunos compuestos de la presente invención pueden existir como atropisómeros. Los atropisómeros son estereoisómeros que resultan de la rotación obstaculizada alrededor de enlaces simples donde la barrera de tensión estérica a la rotación es lo suficientemente alta como para permitir el aislamiento de los conformadores. Debe entenderse que todos estos conformadores y mezclas de los mismos están incluidos dentro del alcance de la presente invención.

[0062] Cuando los compuestos según esta invención tienen al menos un estereocentro, pueden existir en consecuencia como enantiómeros o diastereómeros. Debe entenderse que todos estos isómeros y mezclas de los mismos están incluidos en el documento dentro del alcance de la presente invención.

[0063] Cuando los procedimientos para la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención dando lugar a la mezcla de estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse por técnicas convencionales tales como cromatografía preparativa. Los compuestos pueden prepararse en forma racémica, o los enantiómeros individuales pueden prepararse por síntesis enantioespecífica o por resolución. Los compuestos pueden, por ejemplo, resolverse en sus enantiómeros componentes mediante técnicas estándar, tales como la formación de pares diastereoméricos por formación de sal con un ácido ópticamente activo, tal como (-)-dip-toluoílo-D-ácido tartárico y/o (+)-di-p-toluoílo-L-ácido tartárico seguido de cristalización fraccionada y regeneración de la base libre. Los compuestos también pueden resolverse mediante la formación de ésteres diastereoméricos o amidas, seguido de separación cromatográfica y eliminación del auxiliar quiral. Alternativamente, los compuestos pueden resolverse usando una columna de HPLC quiral.

[0064] Durante cualquiera de los procesos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas implicadas. Esto puede lograrse por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. JFW McOmie, Plenum Press, 1973; y TW Greene y PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores pueden eliminarse en una etapa posterior conveniente usando métodos conocidos en la técnica.

ABREVIATURAS

[0065] En la presente memoria y en toda la solicitud, pueden ser utilizadas las siguientes abreviaturas.

A angstrom

Ac acetilo

Ac²O anhídrido acético

Boc terc-butiloxi carbonilo

BHT hidroxitolueno butilado

br ancho

Bu butilo

n-BuLi n-butilo litio

CDI 1,1 '-carbonildiimidazol

d doblete

dba dibencilidenoacetona

DCM diclorometano

periodinano Dess-Martin 1,1,1-tris(acetiloxi)-1,1-dihidro-1,2-benziodoxol-3-(1H)-ona

DMA dimetilacetamida

DMF W,W-dimetilformamida

DMSO Dimetilsulfóxido

dppf (difenilfosfino)ferroceno

Reactivo de Eaton 7,7% en peso de solución de pentóxido de fósforo en ácido metanosulfónico EDCI W-(3-dimetilaminopropilo)-W'-clorhidrato de etilcarbodiimida

EDTA ácido etilendiaminotetraacético

EtMgBr bromuro de etilmagnesio

ESI ionización por electropulverización

Et etilo

Et2O dietilo éter

EtOAc acetato de etilo

EtOH alcohol etílico

Et3SiCl clorotrietilsilano

FCC cromatografía en columna flash

HATU 0-(7-azabenzotriazol-1-ilo)-W,W,W',W'-tetrametiluronio hexafluorofosfato HPLC cromatografía líquida de alta presión

base de Hunig diisopropiletilamina

Hz hertz

/-PrOH alcohol isopropílico

KHMDS potasio bis(trimetilsililo)amida

LCMS cromatografía líquida-espectrometría de masas

m multiplete

M molar (moles/litro)

Me metilo

ácido de Meldrum 2,2-dimetilo-1,3-dioxano-4,6-diona

MeOH metanol

MHz Megahercios

min minutos

mL mililitros

MTBE metilo terciario butilo éter

m/z relación masa a carga

nm nanómetros

NaOiPr isopropóxido de sodio

NMP W-metilo-2-pirrolidona

RMN resonancia magnética nuclear

Ph fenilo

ppm partes por millón

Pr propilo

q cuarteto

RP-HPLC cromatografía líquida de alta presión de fase inversa

s singlete

t triplete

TEA trietilamina

TEMPO (2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-ilo)oxidanilo

TFA ácido trifluoroacético

THF tetrahidrofurano

TLC cromatografía de capa fina

UV ultra-violeta

X-Phos 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-bifenilo

ESQUEMAS GENERALES:

[0066] Los compuestos de fórmula I en la presente invención se pueden sintetizar de acuerdo con los métodos sintéticos generales conocidos para los que son expertos en la técnica. Los siguientes esquemas de reacción solo pretenden representar ejemplos de la invención y de ninguna manera pretenden ser un límite de la invención.

[0067] El esquema 1 describe la preparación de 6-bromo o 6-yodoquinolinas de fórmula VI por diversos métodos (ruta 1 a 8). Como se ilustra en la ruta 1, los ácidos malónicos 2-sustituidos i.v. (Q = H) se pueden preparar mediante la adición de aldehídos aromáticos al ácido de Meldrum o malonatos de dialquilo como se describe por DB Ramachary et al. (Tetrahedron Letters 47 (2006) 651-656) seguido de hidrólisis de base acuosa en condiciones de microondas o por calentamiento a temperaturas entre 100 y 115°C, o tratamiento con un ácido como el ácido trifluoroacético en agua a temperaturas que varían desde la temperatura ambiente hasta 100°C. Las haloanilinas V (Z = Br o I) pueden condensarse con ácidos malónicos i.v. (Q = H) en oxicloruro de fósforo a temperaturas entre 80-120°C, proporcionando 6-haloquinolinas VI en las que R5 y R7 son Cl. El desplazamiento del 2-Cl de 2,4-dicloroquinolina VI con alcóxidos de sodio se puede lograr en un disolvente alcohólico como metanol, etanol o isopropanol o a temperaturas elevadas en un disolvente no polar como el tolueno (Alan Osborne et.al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1993) 181-184 y J. Chem. Research (S), 2002, 4) para proporcionar quinolinas VI sustituidas en las que R5 es Cl y R7 es Oalquilo. Alternativamente, como se muestra en la ruta 2, las haloanilinas V pueden tratarse en una olla directamente con el ácido de Meldrum y luego calentarse en presencia del reactivo de Eaton como lo describe WT Gao, et. AL. (Synthetic Communications 40 (2010) 732) para formar 4-hidroxi-2(1H)-quinolinona XLI. Una vez tratadas con oxicloruro de fósforo como se describió previamente, las 2,4-dicloroquinolinas XLII resultantes pueden desprotonarse con una base fuerte como diisopropilamida de litio y luego agregarse a bromuros de bencilo sustituidos para proporcionar las quinolinas intermedias VI (en donde R5 y R7 son cloro). En la ruta 3, los 2-amino-5-halobenzoatos de metilo VII pueden sufrir acilación con cloruros de ácido VIII en presencia de una base como la trietilamina para formar un intermedio de amida, que puede tratarse adicionalmente con una base, como el etóxido de sodio o el potasio bis(trimetilsililo)amida, proporcionando 6-halo-4-hidroxiquinolina-2(1H)-onas IX. La conversión de hidroxiquinolina-2(1H)-onas IX a 2,4-dicloroquinolinas VI se puede llevar a cabo en oxicloruro de fósforo a temperaturas elevadas. El desplazamiento del Cl de 2,4-dicloroquinolinas VI con aminas disustituidas, tales como NHMe² , NHEt² , o NHMeEt, se puede hacer en un disolvente polar caliente, tal como MeOH, EtOH, o DMF para proporcionar 2-N(alquilo)2quinolinas VI en donde R7 es N(alquilo)². En la ruta 4, las amidas XI pueden generarse a partir de anilinas V y ácidos X en presencia de un agente de acoplamiento apropiado como EDCI o HATU y una base como Et3N. Formilación in situ en condiciones de Vilsmeier-Haack (POCb/DMF) seguido de calentamiento para promover la ciclación del anillo como se describe en el documento WO2007014940 puede proporcionar 2-cloroquinolinas VI en donde R5 es H y R7 es Cl.

[0068] Se pueden preparar compuestos de Fórmula VI en donde R7 es trifluorometilo a partir de la 2-carboxianilina XII como se describe en la ruta 5. Una adición en bote de 1,1,1-trifluoro-4-arilbutano-2-ona XIII a los ácidos 2-aminobenzoicos XII y la ciclación con el reactivo de Eaton a temperaturas elevadas produce 4-hidroxi-2-trifluorometilquinolinas VI, en donde R5 es OH y R7 es CF³. El grupo hidroxilo podría entonces ser convertido en cloro por calentamiento en oxicloruro de fósforo para proporcionar 6-bromo o 6-iodoquinolinas VI en donde R5 es Cl y R7 es CF3.

Esquema 1 continuado

[0069] Como se muestra en la trayectoria 6, los compuestos de Fórmula VI pueden también prepararse a partir de 4-hidroxi-2(1H)-quinolinonas XLI por condensación con aldehídos sustituidos de fórmula R6CHO en presencia de un éster de Hantzsch, como dietilo 2,6-dimetilo-1l, 4-dihidropiridina-3,5-dicarboxilato, en disolventes como etanol y piridina para proporcionar 2,4-dihidroxiquinolinas IX. El tratamiento adicional con oxicloruro de fósforo como se describió previamente, puede proporcionar quinolinas de Fórmula VI (en donde R5 y R7 son cloro).

[0070] Los compuestos de Fórmula VI, en donde R7 es alquilo, se pueden preparar como se ilustra en la ruta 7. Los intermedios de Fórmula XLIV se pueden preparar por desprotonación de p-cetoésteres, tales como 3-oxobutanoato de etilo o 3-oxopentanoato de etilo, con una base como hidruro de sodio seguido de alquilación con haluros de alquilo sustituidos tales como R6CH²Br o R6CH² Í. Condensación con 4-haloanilinas (V) en presencia de un ácido, tal como ácido para-toluenosulfónico (PTSA), en tolueno como disolvente con eliminación concomitante de agua seguido de ciclación intramolecular a temperaturas elevadas proporciona 4-hidroxi quinolinas VI, en donde R5 es OH y R7 es alquilo. El grupo hidroxilo podría entonces ser convertido en un grupo cloro por calentamiento en acetonitrilo con oxicloruro de fósforo para proporcionar 6-bromo o 6-iodoquinolinas VI en donde R5 es Cl y R7 es alquilo.

[0071] La ruta 8 describe cómo un experto en la técnica podría generar compuestos de Fórmula VI en donde R5 es difluorometoxi y R7 es hidroxilo o cloro y compuestos de Fórmula VI en donde R5 y R7 son difluorometoxi mediante el tratamiento de hidroxiquinolina-2(1H)-onas XI con 2-cloro-2,2-difluoroacetato y una base tal como carbonato potásico en un polar aprótico tal como DMF. 6-haloquinolina-2-ona VI (R5 es OCHF² y R7 es OH) puede tratarse posteriormente con oxicloruro de fósforo como se describió previamente para proporcionar 6-haloquinolinas VI en donde R5 es difluorometoxi y R7 es Cl.

[0072] El esquema 2 describe rutas sintéticas (ruta 1 a 5) a cetonas de arilo de fórmula XVII. En la ruta 1, las amidas XV de Weinreb se pueden preparar a partir de los ácidos carboxílicos XIV y W,0-dimetilhidroxilamina clorhidrato en presencia de una base como la trietilamina o la base de Hunig y un reactivo de acoplamiento como EDCI. Las amidas XV pueden tratarse adicionalmente con reactivos de Grignard tales como R2MgX (X es Br o Cl) XVI que pueden obtenerse comercialmente o preformarse mediante tratamiento de R2Z XIX (Z = Br o I) con reactivos organometálicos como /PrMgCl o EtMgCl en THF o diclorometano para proporcionar las cetonas XVII, en donde R1 y R2 son como se definen anteriormente. Como se muestra en la ruta 2, los aldehídos XVIII también se pueden tratar con reactivos de Grignard, como se describe en la ruta 1, para proporcionar los alcoholes intermedios XX. La posterior oxidación con periodinano de DessMartin o MnO² en un disolvente adecuado tal como 1,4-dioxano o tetrahidrofurano a temperaturas elevadas puede proporcionar cetonas XVII. Ruta 3, que emplea el acoplamiento cruzado catalizado por paladio de ácidos arilborónicos XXI con cloruros de ácido XXII usando K³PO⁴ como base y (Ph3P)2PdCl2 como catalizador en un disolvente no polar de alto punto de ebullición como el tolueno, también se puede utilizar para generar cetonas XVII.

En la ruta 4, las cetonas de arilo XVII, en donde R2 es triazolilo, se pueden preparar por tratamiento de 1-metilo-1H-1,2,3-triazol, hecho de acuerdo con Sol. Int. PCT 2008098104, con n-butilo litio seguido de reacción con aldehídos XVIII para producir alcoholes XX, que pueden sufrir oxidación con periodinano de Dess-Martin o MnO². La ruta 5 ejemplifica la preparación de cetonas simétricas XVII, en donde R1 y R2 son iguales. Como se ilustra, un grupo arilo o heteroarilo que contiene un protón ácido XL (Y = R1 o R2) se puede desprotonar en presencia de una base fuerte como n-butilo litio una vez solubilizado en un disolvente preferido como tetrahidrofurano a temperaturas entre 0 y -78°C, entonces se añade en exceso a acetato de metoxi (metilo)carbamato de arilo para proporcionar cetonas XVII en donde R1 y R2 son el mismo. El bromuro de arilo o heteroarilo XXIX también se puede litiar a través de un intercambio de litio/halógeno con n-butilo litio antes de añadir en exceso al carboxito de metoxi (metilo)etilo como se describió previamente para proporcionar cetonas simétricas XVII.

[0073] El esquema 3 muestra ejemplos de métodos usados para introducir R1 o R2 para formar cetoquinolinas de fórmula XXVI (ruta 1 a 3). Como se muestra en la ruta 1, las amidas de Weinreb XXIV pueden formarse a partir de ácidos 4-nitrobenzoicos XXIII y clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina en presencia de un reactivo de acoplamiento, por ejemplo, EDCI y una base como la trietilamina o la base de Hunig en un disolvente clorado a temperatura ambiente. Las cetoanilinas XXV se pueden preparar en dos pasos por reacción de la Weinreb amida XXIV con un reactivo de Grignard como YMgX XXXII (X es bromuro o cloruro e Y es R1 o R2) o uno que se forma previamente combinando YZ XXIX (Z = Br o I e Y es R1 o R2) con un reactivo organometálico, como EtMgCl o /PrMgCl, a 0°C a temperatura ambiente para introducir la funcionalidad de cetona seguido de la reducción del grupo nitro usando un agente reductor apropiado como SnCl2,2H2O en un solvente polar como etanol o THF a temperaturas de reflujo. Las cetoanilinas XXV pueden entonces tratarse con ácidos malónicos i.v. en oxicloruro de fósforo a temperaturas elevadas para proporcionar cetoquinolinas XXVI en donde R5 y R7 son Cl e Y es R1 o R2. El grupo 2-Cl puede desplazarse con NaOalquilo en un solvente alcohólico apropiado como metanol, etanol o isopropanol o en un solvente no polar como tolueno a temperaturas elevadas para proporcionar quinolinas XXVI, en donde R5 es Cl y R7 es Oalquilo. Alternativamente, como se ilustra en la ruta 2, los 4-aminobenzoatos de etilo XXVII pueden condensarse con ácido malónico i.v. (Q = H) en oxicloruro de fósforo a temperaturas elevadas o tratarse con ésteres de ácido malónico activado como bis(2,4,6-triclorofenilo)2-bencilo malonatos (Q = 2,4,6-triclorofenilo) a altas temperaturas en el microondas seguido de calentamiento en tribromuro de fosforilo u oxicloruro de fósforo para proporcionar quinolinas cicladas XXVIII en donde R5 y R7 son Cl o Br. Las 2,4-dibromoquinolinas XXVIII pueden tratarse adicionalmente con trimetilboroxina en condiciones de reacción de Suzuki para proporcionar 2,4-dimetilquinolinas XXX. El éster etílico de las quinolinas XXVIII y XXX se puede convertir en la amida Weinreb usando clorhidrato de W,0-dimetilhidroxilamina y cloruro de isopropilmagnesio antes de la adición de bromuro o cloruro de arilo magnesio YMgX XXXII (Y = R1 o R2) como se describió anteriormente o tratado directamente con haluros de arilo XXIX (Z = Br o I e Y = R1 o R2) y n-butilo litio a -78 a 0°C para proporcionar cetoquinolinas XXVI, en donde R5 y R7 son Cl, Br o CH³ e Y = R1 o R2 y son como se definieron anteriormente.

[0074] En ruta 3, la reacción de un solo recipiente de aldehidos XXXI y reactivos de Grignard tales como YMgX XXXII (X es bromuro o cloruro e Y es R1 o R2) seguido de tratamiento con /'PrMgCl y la adición de 2,2,2-trifluoro-N-metoxi-W-metilacetamida produce compuestos hidroxilo XXXIII. El grupo hidroxilo puede oxidarse usando, por ejemplo, lejía y TEMPO. El desplazamiento de flúor se puede lograr con amoníaco en DMSO caliente para proporcionar anilinas XXXIV. En presencia de ácido bencenosulfónico, la condensación de anilinas XXXIV y N-metilo-2-(metilimino)-4-arilbutanamida XXXV en DMSO caliente proporciona cetoquinolinas XXVI en donde R5 es CF³ , R7 es CONHMe e Y es R1 o R2 y son como se definieron anteriormente.

[0075] La síntesis de las cetoquinolinas intermedias XXVI también se puede lograr a través de las rutas químicas que se muestran en el Esquema 4. En la ruta 1, el tratamiento de 6-bromo o 6-yodoquinolinas VI con n-BuLi seguido de la adición de aldehídos XVIII, a temperaturas entre 0 y -78°C, proporciona quinolinas secundarias de alcohol XXXVI. La oxidación final de la cetoquinolina XXVI se puede lograr con periodinano Dess-Martin o MnO² , como se describió anteriormente. Alternativamente, las 6-bromo o las 6-yodoquinolinas VI se pueden tratar con N-BuLi a -78°C y luego se apagan con DMF para proporcionar quinolina carboxaldehídos XXXVII. Las cetoquinolinas XXVI, en las que Y es R1 o R2, se pueden obtener en un proceso de dos pasos mediante la adición de los aldehídos XXXVII a una mezcla de reacción de haluro de arilo XXIX (Y = R1 o R2 y Z = Br o I) e /-PrMgCl.LiCl seguido de oxidación con MnO² (ruta 2).

[0076] El esquema 5 ejemplifica métodos sintéticos que podrían usarse para preparar compuestos de Fórmula I (rutas 1 - 3). Como se ilustra en la ruta 1, una mezcla de 6-bromo o 6-yodoquinolinas VI en un disolvente apropiado como THF puede mezclarse previamente con las cetonas XVII a -78°C seguido de la adición de W-BuLi o puede pretratarse con W-BuLi a -78°C antes de la adición de las cetonas XVII para dar los alcoholes terciarios de Fórmula I, en donde R3 es OH.

[0077] La ruta 2 ilustra la formación de alcoholes terciarios de fórmula I por tratamiento de las cetoquinolinas XXVI (Y es R1 o R2) con reactivos de Grignard XXXII que están disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante un intercambio de halógeno metálico de haluros de arilo XXIX con cloruro de etilo o isopropilo magnesio como se describió previamente. De manera similar, como se muestra en la ruta 3, se puede agregar un reactivo organometálico, como n-BuLi a un haluro de arilo XXIX a temperaturas entre -78°C y temperatura ambiente en un solvente preferido como el tetrahidrofurano seguido de la adición de la quinolina cetona XXVI para proporcionar los alcoholes terciarios de Fórmula I en donde R3 es OH y R1 y R2 son como se definieron anteriormente.

Esquem a 6

[0078] El Esquema 6 ilustra métodos utilizados para sintetizar compuestos de Fórmula I en los que el cloro en R7 o R5 o en ambas posiciones R5 y R7 se reemplazan con grupos nitrógeno, oxígeno, azufre o alquilo. En la ruta 1 y 4, el desplazamiento nucleofílico de 2,4-dicloroquinolinas I (R5 y R7 son Cl) con NaO (alquilo), NaS (alquilo), como NaOMe, NaSMe, NaOEt o NaO'Pr, en un solvente apropiado, como MeOH, EtOH, /-PrOH o DMF a temperaturas elevadas o con reactivos hidroxi sustituidos como 2-metoxietanol en presencia de una base como hidruro de sodio en un solvente no polar como el tolueno proporciona compuestos de Fórmula I en donde R5 es Cl y R7 es O (alquilo), O(CH2)2OCH3 o S (alquilo) y compuestos de Fórmula I en donde R5 y R7 son O (alquilo) o S (alquilo). del mismo modo, el desplazamiento nucleofílico de 2,4-dicloroquinolinas I (R5 y R7 son Cl) con alquilaminas primarias o secundarias, aminas heterocíclicas o W,0-dimetilhidroxilamina en solventes polares como MeOH, EtOH, Et²NCHO, o DMF proporciona quinolinas de Fórmula I (ruta 2) en donde R5 es NH(alquilo), N(alquilo)² , N(CH³ )OCH³ o Cl, y R7 es NH(alquilo), N(alquilo)2, N(CH3)OCH3, NA1A2, NHCp^alquilNAW o N(CH3)C(2-4)alquilNA1A2, en donde A1 y A2 son como se definen encima. La introducción de amidas cíclicas puede llevarse a cabo usando acoplamiento de Buchwald catalizado por condiciones de paladio para proporcionar compuestos de Fórmula I, en donde R7 son anillos tales como azetidina-2-onas o pirrolidina-2-onas. El reemplazo de cloro en las posiciones 2 y 4 de quinolinas I (R5 y R7 son Cl) con grupos alquilo se puede llevar a cabo utilizando ZN(alquilo)² en presencia de K²CO³ y un catalizador de paladio, como PdCl² (dppf), para proporcionar 2-alquilo y 2,4-dialquilquinolinas de Fórmula I (ruta 3).

[0079] El esquema 7 ilustra los métodos utilizados para preparar quinolinas de fórmula I en donde R7 es SO²CH³. Esto se puede lograr mediante el desplazamiento del cloro en la posición 2 de las 2,4-dicloroquinolinas I mediante el tratamiento con ácido metanosulfínico en un solvente como DMF a temperatura elevada entre 90 y 110°C.

[0080] rutas sintéticas para compuestos de fórmula I, en donde R5 es H o Cl o CN, y R7 es CN o arilo, se ilustran en el Esquema 8. En la trayectoria 1, cianación de los 2,4-dicloroquinolinas I con Zn (CN) ² en presencia de Zn, un catalizador de paladio, como Pd ² (dba)3, y un ligando, como dppf o X-phos, a altas temperaturas pueden proporcionar quinolinas 2-CN y 2,4-diCN de Fórmula I. Las 2,4-dicloroquinolinas I también pueden experimentar una reacción de acoplamiento cruzado catalizada por paladio Suzuki con ArB (OH) ² o ArB (OR) ² con un catalizador de paladio, como PdCl² (dppf), produciendo compuestos de Fórmula I en donde R7 es fenilo, fenilo sustituido y heteroarilos de cinco o seis miembros tales como furano, piridina, piridazina, pirazina, pirimidina, pirrol, pirazol o imidazol (ruta 2).

Esquema 9

[0081] Como se ilustra en el Esquema 9, los compuestos de Fórmula /'Preparados en los Esquemas 6 y 7, en donde solamente R5 es un átomo de cloro puede estar sustituido adicionalmente por tratamiento con ácidos o ésteres alquilborónicos en condiciones de reacción de Suzuki (ruta 1), con alcóxidos de sodio (ruta 2), o con cianuro de zinc (ruta 3) usando condiciones descritas previamente para proporcionar compuestos de Fórmula I en donde R5 es alquilo, O (alquilo) o CN y R7 son como se definieron anteriormente. Palladium hidrogenación catalizada, como se muestra en la trayectoria 4, también podría proporcionar los compuestos de Fórmula I en donde R5 es H.

[0082] Como se muestra en el Esquema 10, los alcoholes terciarios de Fórmula I pueden ser tratados con una base, tal como NaH, y se alquiló con Mel en DMF para proporcionar compuestos de Fórmula I en donde R3 es OMe.

[0083] Rutas sintéticas para compuestos de fórmula I, en donde R3 es NH² , alquilamina o dialquilamina se ilustran en el Esquema 11. Cetiminas XXXVIII se pueden preparar por la condensación mediada por Ti(OEt)4 de cetonas XVII con 2-metilpropano-2-sulfinamida en THF a reflujo. La adición de n-BuLi a la mezcla de reacción de cetiminas XXXVIII y 6-bromo o 6-yodoquinolinas VI a -78°C seguido de la escisión del grupo ferc-butanosulfinilo con HCl en MeOH libera aminas terciarias de Fórmula I.

[0084] Alternativamente, los compuestos de Fórmula I, en donde R3 es OH pueden tratarse con hidruro de sodio seguido de la adición de anhídrido acético o cloruro de acetilo y agitarse a temperatura ambiente durante un período de 24 a 72 horas para proporcionar el acetato intermedio en donde R3 es OAc. El acetato puede combinarse luego con una solución metanólica de amoníaco, alquilaminas o diaquilaminas y calentarse a temperaturas entre 60 y 85°C para proporcionar compuestos de Fórmula I, en donde R3 es NH² , NHCH³ o N(CH3)2.

[0085] Como se muestra en el Esquema 12, las quinolinas de Fórmula I en donde R7 es CN se puede hidrolizar como se describe en US20080188521 por tratamiento con carbonato de sodio y peróxido de hidrógeno para proporcionar compuestos de Fórmula I en donde R7 es CONH² (ruta 1) o puede tratarse con un ácido fuerte como HCl para convertir CN en un ácido carboxílico XLIII (ruta 2). Una vez formado, el ácido puede acoplarse adicionalmente a aminas sustituidas usando reactivos de acoplamiento apropiados tales como EDCi o HATU en presencia de una base como trietilamina o la base de Hunig para proporcionar compuestos de Fórmula I en donde R7 es CONAW.

Esquema 13

1 (R7 = CH2OC(2.3)alq u ¡lN A 1A 2)

[0086] La síntesis de compuestos de Fórmula I, en donde R7 es un aminoalquilaminometileno o un aminoalcoximetileno se puede preparar a partir de 2-metilquinolinas como se muestra en el Esquema 13. La bromación de 2-metilquinolinas de Fórmula I se puede lograr con W-bromosuccinimida en ácido acético en temperaturas elevadas como se describe en WO2010151740, para proporcionar el metilbromuro intermedio XXXIX. El desplazamiento nucleofílico del bromuro en condiciones básicas usando procedimientos conocidos en la técnica podría proporcionar compuestos de Fórmula I en donde R7 es -CH2NHC(2-3)alquilNA1A2 o -CH2N(CH3)C(2-3)alquilNA1A2 (ruta 1) o CH²OQ ²-3)alquilNA1A2 (ruta 2) y A1 y A2 se han definido anteriormente.

[0087] Como se muestra en el Esquema 14, los compuestos de la Fórmula I en donde R3 es H se pueden preparar por tratamiento de compuestos de Fórmula I en donde R3 es OH, con una fuente de hidruro tal como trietilsilano y un ácido tal como ácido trifluoroacético en un disolvente tal como diclorometano a temperatura ambiente o con calentamiento (WO2009091735).

[0088] Los compuestos de fórmula I, en donde R1 y R2 son los mismos, también se pueden preparar como se describe en el Esquema 15. Las 6-bromoquinolinas VI de partida pueden tratarse con n-butilo litio, extinguirse con dióxido de carbono y luego tratarse posteriormente con yoduro de metilo como se describe en el documento US4710507 A1, 1987 para proporcionar el metiléster XLV intermedio de quinolina. El tratamiento adicional del éster metílico con un exceso de R1 Li, R2Li, R1MgBr o R2MgBr, en presencia o ausencia de cloruro de lantano, puede proporcionar los compuestos simétricos (R1 y R2 son iguales) de Fórmula I.

Esquem a 16

FTZn!

XLV!

[0089] El Esquema 16 describe los métodos usados para preparar alcohol terciario simétricos de fórmula I en donde R1 y R2 son los mismos. Las cetonas simétricas XLVII pueden prepararse a partir de reactivos de organozinc XLVI (preparados a partir de yoduros fácilmente disponibles como se describe en US2009/197859) por carbonilación mediada por bromuro de cobalto (II) como lo describe Knochel (Tetrahedron Letters, 1995, 36, pp. 8411 - 8414) para proporcionar las cetonas simétricas XLVII en las que R1 y R2 son azetidinilo protegido con Boc. La adición de las cetonas simétricas XLVII a las haloquinolinas VI como se describió previamente, puede proporcionar los alcoholes terciarios de Fórmula I en donde R3 es OH. El grupo protector BOC se puede eliminar en condiciones ácidas usando procedimientos bien conocidos en la técnica. El nitrógeno de acetidina se puede funcionalizar adicionalmente alquilando con un alquilhaluro (bromuro o yoduro), acilando con un anhídrido o cloruro de ácido sustituido o tratado con trimetilsililisocianato en presencia de una base apropiada usando métodos bien conocidos en la técnica para proporcionar compuestos de Fórmula I en donde R1 y R2 son N-acetilo-azetidina-3-ilo, N-metilo-azetidina-3-ilo y N-acetamidilacetidina-3-ilo.

[0090] Los compuestos de Fórmula I en donde R1, R2 o R6 son piridilo pueden tratarse con ácido m-cloroperbenzoico en un disolvente clorado a temperatura ambiente hasta 40°C para formar los piridilo-W-óxidos de Fórmula I.

EJEMPLOS

[0091] Los compuestos de la presente invención se pueden preparar por métodos conocidos por aquellos que son expertos en la técnica. Los siguientes ejemplos solo pretenden representar ejemplos de la invención y de ninguna manera pretenden ser un límite de la invención.

Intermedio 1: paso a

W-Metoxi-W-metiltetrahidro-2H-pirano-4-carboxamida

[0092]

Procedimiento A

[0093] Se añadió trietilamina (10,6 ml, 76,4 mmol) lentamente a una mezcla de tetrahidro-2H-pirano-4-ácido carboxílico (4,97 g, 38,2 mmol), N,O-clorhidrato de dimetilhidroxilamina (4,18 g, 42,0 mmol), y EDCI (8,79 g, 45,8 mmol) en DCM (48 ml). La suspensión blanca se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con solución saturada de NaHCO3 acuosa y agua y se agitó durante 30 minutos. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con HCl acuoso 1 N seguido de agua. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro.

Procedimiento B

[0094] A tetrahidro-2H-pirano-4-ácido carboxílico (5,2 g, 39,9 mmol) en DCM (8,3 ml), se añadió CDI (7,12 g, 43,9 mmol) y la mezcla se agitó durante 45 minutos después de que, N,0-dimetilhidroxilamina (4,29 g, 43,9 se añadió mmol) y la mezcla se agitó durante 48 horas. La mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa de NaOH 0,3 M y se repartió entre agua y DCM. La capa acuosa se extrajo con DCM, se lavó con solución acuosa saturada de NaCl, se secó (MgSO4) y se concentró. El producto bruto se usó en el siguiente paso sin ninguna purificación adicional.

Intermedio 1: paso b

(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)metanona

[0095]

[0096] Una solución incolora clara de 5-bromo-1-metilo-1H-imidazol (1,12 g, 6,93 mmol) en THF (10 ml) se colocó en un baño de hielo y bromuro de etilmagnesio (3,0 M en Et²O, 2,31 ml, 6,93 mmol) se añadió mediante una jeringa. La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se añadió N-metoxi-N-metiltetrahidro-2H-pirano-4-carboxamida (1,0 g, 5,8 mmol, Intermedio 1: paso a, Procedimiento A) puro mediante una jeringa (usando 1 ml de enjuague con THF para cuantificar la transferencia), y la suspensión blanca resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla se diluyó con NH4Cl acuoso saturado seguido de agua, luego se extrajo con EtOAc (3 x). La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a sequedad. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna flash dos veces (1-4% de la primera columna de MeOH-DCM; 40-60% de la segunda columna de CH³CN-DCM) para proporcionar el compuesto del título como un sólido cristalino blanco.

Intermedio 2: paso a

6-(Trifluorometilo)cloruro de nicotinoílo

[0097]

[0098] A un 1 L de 3 bocas matraz equipado con un agitador superior, adaptador Claisen, burbujeador de nitrógeno, embudo de adición de 60 ml y termopar se añadió 6-(trifluorometilo)ácido nicotínico (45 g, 235,5 mmol), diclorometano (540 ml) y DMF (0,910 ml, 11,77 mmol) mediante una jeringa. A esta solución se le añadió cloruro de oxalilo (24,51 ml, 282,56 mmol) y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se filtró luego y el filtrado transparente se condensó al vacío para proporcionar el compuesto del título como un semisólido parduzco.

Intermedio 2: paso b

W-Metoxi-W-metilo-6-(trifluorometilo)nicotinamida

[0099]

[0100] A un matraz de 1 L y 3 bocas equipado con un agitador superior, adaptador Claisen, burbujeador de nitrógeno, embudo de adición de 125 ml, y se añadió termopar cloruro de 6-(trifluorometilo)nicotinoilo (49,3 g, 235,2 mmol, Intermedio 2: paso a), diclorometano (493 ml) y clorhidrato de W,0-dimetilhidroxilamina (25,63 g, 258,8 mmol). Después de enfriar la mezcla a 7°C, se añadió diisopropiletilamina (90,263 ml, 517,6 mmol) de modo que la temperatura de adición no excediera los 16°C. Después de la adición, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después, la reacción se transfirió a un embudo de separación y la capa orgánica se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 (²x 100 ml) seguido de agua (100 ml) y después se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. La eliminación del disolvente proporcionó el compuesto del título como un aceite parduzco.

Intermedio 2: paso c

(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metanona

[0101]

[0102] A un matraz de 3 L de 4 bocas equipado con un agitador de sobrecarga, un borboteador de nitrógeno y termopar se añadió 5-bromo-1-metilo-1H-imidazol (47,96 g, 297,9 mmol), seguido por THF (537 ml). A esta solución a temperatura ambiente se añadió complejo de cloruro de isopropilmagnesio/cloruro de litio [1,3 M en THF] (246,8 ml, 320,8 mmol) (temperatura de adición mantenida entre 16,6 y 25°C) para proporcionar una suspensión lechosa y la reacción se agitó durante 60 minutos y luego se enfrió a 5,3°C en un baño de hielo. A esta mezcla se le añadió una solución de W-metoxi-W-metilo-6-(trifluorometilo)nicotinamida (53,66 g, 229,14 mmol, Intermedio 2: paso b) en THF (268,3 mL) (temperatura de adición entre 5,3 y 5,6°C) para proporcionar una mezcla de naranja. Después de la adición, la reacción se calentó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, se añadió THF (200 ml) y la reacción se agitó durante 2 horas. La reacción se enfrió luego a 4°C con un baño de hielo y se inactivó cuidadosamente con HCl acuoso 2 N a pH = 7 (la temperatura de enfriamiento alcanzó 12°C). La mezcla se diluyó con acetato de etilo (500 ml), se dividió la fase y la capa orgánica se lavó con salmuera (2x 200 ml) y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se eliminó el disolvente. Se añadió éter caliente y la mezcla se filtró para dar el compuesto del título como un sólido.

Intermedio 3: paso a

5-(4-(1H-Pirazol-1-ilo)bencilo)-2,2-dimetilo-1,3-dioxano-4,6-diona

[0103]

[0104] Se añadió L-prolina (4,07 g, 35,0 mmol) a una mezcla semi-heterogénea de 4-(1H-pirazol-1-ilo)benzaldehído (30,0 g, 174 mmol) y 2,2-dimetilo-1,3-dioxano-4,6-diona (25,6 g, 174 mmol) en etanol (996 ml) a temperatura ambiente. Después de 40 minutos, se añadió dietilo 1,4-dihidro-2,6-dimetilo-3,5-piridinedicarboxilato (44,1 g, 174 mmol) en una porción seguido de etanol (125 ml). Después de agitar durante la noche, la mezcla se concentró a presión reducida para proporcionar un sólido amarillo. Se añadió isopropanol (300 ml) y la mezcla heterogénea se sonicó durante 30 minutos. La mezcla se filtró y la torta del filtro se lavó con isopropanol. Los sólidos se recogieron y se secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.

Intermedio 3: paso b

2-(4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo)ácido malónico

[0105]

[0106] Una mezcla de 5-(4-(1-pirazol-1-ilo)bencilo)-2,2-dimetilo-1,3-dioxano-4,6-diona (41,4 g, 137 mmol, Intermedio 3: paso a) y solución acuosa 3 M de NaOH (300 ml, 900 mmol) se calentó durante 48 horas a 110°C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (1 x 100 ml) y luego se acidificó a pH 1 con HCl acuoso concentrado a 0°C. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1,5 horas, se filtró y la torta del filtro se lavó con agua. Los sólidos se recogieron y se secaron al vacío a 40°C para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.

Intermedio 3: paso c

3-(4-( 1H -pirazol-1 -ilo)bencilo)-6-bromo-2,4-dicloroquinolina

[0107]

[0108] Una mezcla de 2-(4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo)ácido malónico (3,37 g, 19,6 mmol, Intermedio 3: la paso b) y 4-bromoanilina (5,10 g, 19,6 mmol) en POCl3 (18 ml) se calentó a 105°C durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó al vacío para eliminar el exceso de POCl3. El residuo se vertió en hielo H²O y se trató con solución acuosa de NH⁴OH a pH 8 - 9 (temperatura de la mezcla acuosa se mantiene fría durante la adición). Los precipitados se recogieron, se aclararon con H²O y se secaron bajo presión reducida. Después de secar el producto bruto resultante sólido amarillo pálido se lavó varias veces con Et²O entonces acetonitrilo y se secó para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido.

Intermedio 3: paso d

(3-(4-(1H-pirazol-1 -ilo)bencilo)-2,4-dicloroquinolina-6-ilo)(1-metilo-1H-imidazo1-5-ilo)(6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metanol

[0109]

[0110] Un matraz de fondo redondo se cargó con 3-(4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo)-6-bromo-2,4-dicloroquinolina (827 mg, 1,91 mmol, Intermedio 3: paso c) y (1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metanona (536 mg, 2,10 mmol, Intermedio 2: paso c). El matraz se evacuó y se volvió a llenar con argón, luego se añadió THF (27 ml). La suspensión amarilla resultante se calentó hasta que casi todo el sólido se disolvió, y la suspensión amarilla ligeramente turbia se dejó enfriar a temperatura ambiente, y luego se enfrió en un baño de acetona con hielo seco durante 7 minutos antes de la adición de n-BuLi (1,6 M en hexano, 1,55 ml, 2,48 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó durante 5 minutos en un baño de hielo seco/acetona, luego se movió a un baño de hielo/agua y se agitó durante 1 hora. La reacción se inactivó mediante la adición de saturado acuoso NH4Cl, y se diluyó con agua. Luego se extrajo el acuoso con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron una vez con agua. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna flash (gel de sílice, MeOH-DCM al 0-2%) proporcionando el compuesto del título impuro que se usó sin purificación adicional en el siguiente paso.

Intermedio 4: paso a

3-((4-Yodofenilo)amino)-3-ácido oxopropanoico

[0111]

[0112] Una mezcla que contiene 4-yodoanilina (400 g, 1,83 mol) y 2,2-dimetilo-1,3-dioxano-4,6-diona (263 g, 1,83 mol) se agitó a 80°C. Después de 2 horas, la mezcla se enfrió a 23°C y luego se añadió acetato de etilo (5 l). La mezcla se extrajo con solución acuosa de hidróxido de sodio (110 g de hidróxido de sodio disuelto en 5 l de agua). La capa acuosa básica se lavó con acetato de etilo (3 l). La capa lavada se llevó a pH 2 con solución acuosa de ácido clorhídrico 6 M. La solución acuosa ácida se extrajo con acetato de etilo (3 x 3 L). Las capas orgánicas se combinaron y la solución combinada se secó con sulfato de magnesio. La solución seca se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo.

Intermedio 4: paso b

6-Yodoquinolina-2,4-diol

[0113]

[0114] Una mezcla que contiene 3-((4-yodofenilo)amino)-3-ácido oxopropanoico (260 g, 852 mmol, Intermedio 4: paso a) y el ácido polifosfórico (3 kg) se calentaron a 90°C. Después de 2 horas, la mezcla se enfrió a 23°C y luego se vertió en agua con hielo (20 l) dando como resultado la formación de un sólido. La mezcla se agitó durante la noche y luego se filtró. La torta del filtro se recogió y luego se recristalizó en dimetilformamida-agua para proporcionar el compuesto del título como un sólido.

Intermedio 4: paso c

3-(4-(1H-Pirazol-1-ilo)bencilo)-6-yodoquinofina-2,4-diol

[0115]

[0116] Una suspensión de 6-yodoquinolina-2,4-diol (320 g, 1,110 mmol, Intermedio 4: la paso b), 4-(1H-pirazol-1-ilo)benzaldehído (211 g, 1,230 mmol) y dietilo 1,4-dihidro-2,6-dimetilo-3,5-piridincarboxilato (282 g, 1110 mol) en piridina (1,92 L) se agitó a 115°C durante 6 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOH (4,5 l) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Un sólido precipitó de la solución y se recogió por filtración. Los sólidos se lavaron con EtOH (2x 750 ml) y se secaron al vacío a 60°C durante 2 días para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.

Intermedio 4: paso d

3-(4-(1H-Pirazol-1-ilo)bencilo)-2,4-dicloro-6-yodoquinolina

[0117]

[0118] Una mezcla de 3-(4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo)-6-yodoquinolina-2,4-diol (300 g, 677 mmol, Intermedio 4: paso c) en POcl3 (629 ml, 6770 mmol) se agitó a 85°C durante 1 hora. La reacción se volvió homogénea una vez que la temperatura alcanzó 85°C, y después de 30 minutos se formó un precipitado. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió lentamente en agua con hielo (9 l), durante la cual se formó un precipitado. El pH de la mezcla se ajustó a ~ pH 8 mediante la adición de solución acuosa saturada de NH⁴OH. La suspensión se agitó durante 30 minutos, se filtró y el filtrado se lavó con agua (2x 500 ml). Los sólidos se secaron al vacío a 40°C para proporcionar el compuesto del título como un sólido rojo claro.

Intermedio 4: paso e

3-(4-(1H-Pirazol-1-ilo)bencilo)4-cloro-6-yodo-2-metoxiquinofina

[0119]

[0120] A una mezcla de 3-(4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo)-2,4-dicloro-6-yodoquinolina (556,9 g, 1160 mmol, Intermedio 4: paso d) en tolueno (5,6 l) se añadió metóxido de sodio (639,4 g, 11600 mmol) y la suspensión resultante se agitó a 100°C durante 6 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con ChhCh (2L) y se agitó durante 15 minutos. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite®, enjuagando con ChhCh (2x 800 ml). El filtrado se concentró hasta sequedad. El sólido bruto se suspendió en MeOH (250 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Luego la suspensión se filtró, enjuagando los sólidos con MeOH (2x 125 ml). Los sólidos se secaron al vacío a 40°C durante 18 horas para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color tostado.

Intermedio 5: paso a

Etilo 3-oxo-2-(4-(trifluorometilo)bencilo)pentanoato

[0121]

[0122] Hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 1,75 g, 43,7 mmol) se añadió en porciones durante 1 minuto a una solución agitada enfriada con hielo de 3-oxopentanoato de etilo (6,30 g, 43,7 mmol) en dimetoxietano seco (87 ml). Después de 5 minutos, el matraz se retiró del baño de enfriamiento y la agitación continuó a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, se añadió gota a gota una solución de bromuro de 4-(trifluorometilo)bencilo (10,4 g, 43,7 mmol) en dimetoxietano seco (10 ml) durante 2 minutos. Después de 2,5 horas, se añadieron acetato de etilo (300 ml) y agua (100 ml). Las capas fueron separadas. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y la solución secada se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna flash sobre gel de sílice eluyendo inicialmente con hexanos, graduándose al 50% de diclorometanohexanos para proporcionar el compuesto del título como un líquido incoloro.

Intermedio 5: paso b

6-Bromo-2-etilo-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-4-ol

[0123]

[0124] Un matraz de fondo redondo equipado con un aparato Dean-Stark se cargó con 3-oxo-2-(4-(trifluorometilo)bencilo)pentanoato de etilo (8,84 g, 29,2 mmol, Intermedio 5: paso a), 4-bromoanilina (5,00 g, 29,2 mmol), ácido para-toluenosulfónico (0,503 g, 2,9 mmol) y tolueno (146 ml). La mezcla se calentó a 125°C. Después de 18 horas, el matraz se enfrió a temperatura ambiente. El tolueno se eliminó por evaporación rotatoria para proporcionar un sólido de color ámbar. Una mezcla del sólido y difenilo éter (29,1 ml) se calentó a 220°C. Después de 70 minutos, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se añadieron éter (100 ml) y hexanos (50 ml). La mezcla se dejó agitar durante 30 minutos, tiempo durante el cual un sólido blanco se desprendió de la solución. La suspensión se filtró a través de papel de filtro, enjuagando con éter. Se recogieron los sólidos gomosos. Se añadió acetonitrilo (20 ml) y la mezcla se sonicó durante 5 minutos. La suspensión se filtró a través de papel de filtro y los sólidos se enjuagaron con acetonitrilo. Los sólidos blanquecinos se recogieron, se secaron y luego se usaron en el siguiente paso sin purificación adicional.

Intermedio 5: paso c

6-Bromo-4-cloro-2-etilo-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina

[0125]

[0126] Un matraz de fondo redondo que contiene una mezcla de 6-bromo-2-etilo-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-4-ol (4,00 g, 8,29 mmol, Intermedio 5: paso b), oxicloruro de fósforo (3,50 mL, 37,3 mmol) y acetonitrilo (27 mL) se colocaron en un bloque calefactor de metal a 90°C. Después de 65 minutos, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El acetonitrilo y el exceso de oxicloruro de fósforo se eliminaron por evaporación rotatoria. El residuo se disolvió en diclorometano (100 ml) y la solución se enfrió en un baño de agua con hielo. Se añadió hielo (50 ml). Se añadió gota a gota una solución acuosa concentrada de amoniaco hasta un pH = 8-9 mediante una prueba de papel tornasol. La mezcla bifásica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (50 ml). Los orgánicos combinados se secaron con sulfato de sodio y la solución secada se filtró. Se añadió gel de sílice (8 g) al filtrado y los disolventes se eliminaron por evaporación rotatoria para proporcionar un polvo que fluye libremente. El polvo se cargó en una columna de gel de sílice. La elución con hexanos inicialmente, con una graduación de 20% de acetato de etilohexanos proporcionó el compuesto del título como un sólido blanquecino.

Intermedio 6:

Metilo 4-cloro-2-etilo-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-carboxilato

[0127]

[0128] Una solución de 6-bromo-4-cloro-2-etilo-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina (0,5 g, 1,166 mmol, Intermedio 5: paso c) en THF seco (10 ml) a -78°C se trató gota a gota con n-BuLi (2,5 M en hexanos, 0,5 ml, 1,25 mmol) en atmósfera de nitrógeno. Después de 2 minutos de agitación a -78°C, la reacción se inactivó con CO² sólido (~ 6 g) y se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se enfrió luego a 0°C y se añadió secuencialmente yoduro de metilo (0,223 ml, 3,58 mmol), carbonato de sodio (0,185 g, 1,75 mmol) y Dm So (2ml). La reacción se calentó a 40°C durante 16 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NaCl acuoso saturado (2x). La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío. El residuo bruto se purificó (FCC, 40 g de SiO² , 0 - 10% EtOAc/hexanos durante 30 minutos) para proporcionar el compuesto del título.

Intermedio 7: paso a

4-hidroxi-6-yodo-3-(3-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-2(1H)-ona

[0129]

[0130] Una suspensión de 6-yodoquinolina-2,4-diol (1,998 g, 6,96 mmol, Intermedio 4: paso b), 3-(trifluorometilo)benzaldehído (1,0 mL, 7,472 mmol), y dietilo 2,6 -dimetilo-1,4-dihidropiridina-3,5-dicarboxilato (1,776 g, 7,012 mmol) en piridina (40 ml) se calentó a 105°C durante 16 horas. La reacción se enfrió luego, se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl acuoso 1 N (2x) y NaCl acuoso saturado (1 x). La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título, que se usó sin purificación adicional.

Intermedio 7: paso b

2,4-dicloro-6-yodo-3-(3-(trifluorometilo)bencilo)quinolina

[0131]

[0132] Una suspensión de 4-hidroxi-6-yodo-3-(3-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-2(1H)-ona (3,099 g, 6,961 mmol, Intermedio 7: paso a) en acetonitrilo seco (25 mL) se trató con oxicloruro de fósforo (3,0 mL, 32,283 mmol) y se calentó a 80°C durante 1 hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. Se suspendió el residuo entre EtOAc y desionizada H ² O antes de ajustar el pH a ~ 7-8 con 10% de NaOH acuosa. La capa orgánica después se lavó con NaCl acuoso saturado (2x), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío. El residuo en bruto se purificó (FCC, 120 g SiO2 , 0 - 5% de EtOAc/hexanos) para proporcionar el compuesto del título.

Intermedio 7: paso c

4-cloro-6-yodo-2-metoxi-3-(3-(trifluorometilo)bencilo)quinolina

[0133]

[0134] Una suspensión de 2,4-dicloro-6-yodo-3-(3-(trifluorometilo)bencilo)quinolina (1,551 g, 3,217 mmol, Intermedio 7: paso b) y metóxido de sodio (1,738 g, 32,174 mmol) en tolueno seco (16 mL) se calentó a 90°C durante 16 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó mediante la adición de solución acuosa saturada de NaHCO ³ . La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío. El residuo bruto se purificó (FCC, 80 g de SiO2 , 0-20% CH ² Cl ² /hexanos durante 20 minutos) para proporcionar el compuesto del título.

Intermedio 7: paso d

Metilo 4-cloro-2-metoxi-3-(3-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-carboxilato

[0135]

[0136] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para la preparación del Intermedio 6, sustituyendo 6-bromo-4-cloro-2-etilo-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina (Intermedio 5: paso c) con 4-cloro-6-yodo-2-metoxi-3-(3-(trifluorometilo)bencilo)quinolina (Intermedio 7: paso c).

Intermedio 8: paso a

4-hidroxi-6-yodo-3-(2-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-2(1H)-ona

[0137]

[0138] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para la preparación del Intermedio 7: paso a), sustituyendo 3-(trifluorometilo)benzaldehído con 2-(trifluorometilo)benzaldehído.

Intermedio 8: paso b

2,4-dicloro-6-yodo-3-(2-(trifluorometilo)bencilo)quinolina

[0139]

[0140] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para la preparación del Intermedio 7: paso b, sustituyendo 4-hidroxi-6-yodo-3-(3-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-2(1H)-ona (Intermedio 7: paso a) con 4-hidroxi -6-yodo-3-(2-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-2(1H)-ona (Intermedio 8: paso a).

Intermedio 8: paso c

4-cloro-6-yodo-2-metoxi-3-(2-(trifluorometilo)bencilo)quinolina

[0141]

[0142] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para la preparación del Intermedio 7: paso c, sustituyendo 2,4-dicloro-6-yodo-3-(3-(trifluorometilo)bencilo)quinolina (Intermedio 7: paso b) con 2,4-dicloro-6-yodo-3-(2-(trifluorometilo)bencilo)quinolina (Intermedio 8: paso b).

Intermedio 8: paso d

Metilo 4-cloro-2-metoxi-3-(2-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-carboxilato

[0143]

[0144] el compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para la preparación del Intermedio 6, sustituyendo 6-bromo-4-cloro-2-etilo-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina (Intermedio 5: paso c) con 4-cloro-6-yodo-2-metoxi-3-(2-(trifluorometilo)bencilo)quinolina (Intermedio 8: paso c).

Intermedio 9: paso a

4-hidroxi-6-yodo-3-((5-(trifluorometilo) tiofeno-2-ilo)metilo)quinolina-2(1H)-ona

[0145]

[0146] Se preparó el compuesto del título siguiendo el procedimiento descrito para la preparación del Intermedio 7: paso a, sustituyendo 3-(trifluorometilo)benzaldehído con 5-(trifluorometilo)tiofeno-2-carbaldehído.

Intermedio 9: paso b

2,4-dicloro-6-yodo-3-((5-(trifluorometilo)tiofeno-2-ilo)metilo)quinolina

[0147]

[0148] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para la preparación del Intermedio 7: paso b, sustituyendo 4-hidroxi-6-yodo-3-(3-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-2(1H)-ona (Intermedio 7: paso a) con 4-hidroxi- 6-yodo-3-((5-(trifluorometilo)tiofeno-2-ilo)metilo)quinolina-2(1H)-ona (Intermedio 9: paso a).

Intermedio 9: paso c

4-cloro-6-yodo-2-metoxi-3-((5-(trifluorometilo)tiofeno-2-ilo)metilo)quinolina

[0149]

[0150] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para la preparación del Intermedio 7: paso c, sustituyendo 2,4-dicloro-6-yodo-3-(3-(trifluorometilo)bencilo)quinolina (Intermedio 7: paso b) con 2,4-dicloro-6-yodo- 3-((5-(trifluorometilo)tiofeno-2-ilo)metilo)quinolina (Intermedio 9: paso b).

Intermedio 9: paso d

Metilo 4-cloro-2-metoxi-3-((5-(trifluorometilo)tiofeno-2-ilo)metilo)quinolina-6-carboxilato

[0151]

[0152] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para la preparación del Intermedio 6, sustituyendo 6-bromo-4-cloro-2-etilo-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina (Intermedio 5: paso c) con 4-cloro-6-yodo-2- metoxi-3-((5-(trifluorometilo)tiofeno-2-ilo)metilo)quinolina (Intermedio 9: paso c).

Intermedio 10:

3-(4-(1W-Pirazol-1 -ilo)bencilo)-6-bromo-4-cloro-2-metoxiquinolina

[0153]

[0154] Una mezcla heterogénea de 3-(4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo)-6-bromo-2,4-dicloroquinolina (13,0 g, 30,0 mmol, Intermedio 3: paso c), metóxido de sodio (9,73 g, 180 mmol) y tolueno (120 mL) calentado a 110°C. Después de 5,5 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y luego se filtró a través de enjuague Celite® con diclorometano. El filtrado se concentró para proporcionar un sólido amarillo crudo. El sólido bruto se purificó mediante cromatografía en columna flash (gel de sílice, 50% de diclorometano-hexanos inicialmente, graduándose a 100% de diclorometano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.

Intermedio 11:

bis(1,2-Dimetilo-1 H-imidazol-5-ilo)metanona

[0155]

[0156] Una solución de n-BuLi (2,66 M en hexano, 19,5 ml, 51,9 mmol) en THF (100 ml) se agitó bajo argón a - -70°C mientras que una solución de 5-bromo-1,2-dimetilo-1H-imidazol (9,13 g, 52,2 mmol) en THF [60 ml; que contiene tamices moleculares 3Á (18 g)] se añadió gota a gota durante 8 minutos a través de una cánula. Después de agitar durante otros 4 minutos a - -70°C, etilo puro se añadió metoxi (metilo)carbamato de bencilo (2,96 ml, 22,7 mmol) gota a gota durante 3 minutos. Esta mezcla se agitó a - - 70°C durante 5 minutos, y luego se retiró el baño frío y se dejó que la suspensión se caliente a la habitación de temperatura con agitación durante 1,5 horas. La reacción se enfrió luego con NH⁴Cl acuoso 5 M (15 ml), se secó (Na2SÜ4), se filtró y se concentró a alto vacío a 80°C. El residuo gomoso naranja resultante se trituró con heptano caliente (~ 40 ml) y el sobrenadante decantado se dejó cristalizar para proporcionar el compuesto del título impuro. Esto se recristalizó en tolueno (- 30 ml) para proporcionar, después de lavar la torta de filtro cristalina blanquecina con tolueno (2 x -3 ml), el compuesto del título como un sólido cristalino blanquecino.

Intermedio 12: paso a

2,2-Dimetilo-5-(4-(trifluorometilo)bencilo)-1,3-dioxano-4,6-diona

[0157]

[0158] Procedimientos similares a los mencionados en Tett. Lett. (2006), 651, D. Ramachary; Eur. J. Org. Chem (2008), 975, D. Ramachary fueron empleados. A un matraz de 5 L y 3 bocas equipado con un agitador mecánico elevado se cargó con 4-(trifluorometilo)benzaldehído (43,5 g, 250 mmol) seguido de la adición de EtOH anhidro (3,000 ml), ácido de Meldrum (37,5 g, 260 mmol)), dietilo 2,6-dimetilo-1,4-dihidropiridina-3,5-dicarboxilato (67,5 g, 266 mmol) y L-prolina (6,0 g, 51 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción de color amarillento se agitó a temperatura ambiente bajo N². Se retiró una alícuota después de 4 horas y se enjuagó con EtOH y luego Et²O, y se secó al aire. La 1H RMN de esta parte alícuota mostró que la reacción se había completado. La reacción completa se detuvo y el precipitado de color blanco a partir de la reacción se recogió por filtración y se enjuagó con EtOH y luego Et²O y se secó bajo vacío para dar el compuesto del título en el primer cultivo como un sólido fino blanco. Las aguas madres amarillentas se concentraron y se dejaron cristalizar durante la noche a partir de EtOH y el material sólido se recogió como antes para proporcionar el compuesto del título.

Intermedio 12: paso b

2-(4-(Trifluorometilo)bencilo)ácido malónico

[0159]

[0160] A un matraz de 2 L que contiene 2,2-dimetilo-5-(4-(trifluorometilo)bencilo)-1,3-dioxano-4,6-diona (65 g, 215 mmol, Intermedio 12: paso a) se añadió una solución de TFA/agua (v/v, 560 mL/280 mL) a temperatura ambiente y la suspensión blanca se calentó entre 70°C y 78°C en un baño de aceite grande. La suspensión no se disolvió hasta que se alcanzó una temperatura de 72°C. Después de aproximadamente 40 minutos, la suspensión se convirtió en una solución homogénea clara. Después de 3 horas, la HPLC indicó que la reacción se había completado. La mezcla se concentró en el evaporador rotatorio y se formó un azeótropo con tolueno (4 x 100 ml) para dar un sólido blanco que se usó sin purificación adicional.

Intermedio 12: paso c

6-Bromo-2,4-dicloro-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina

[0161]

[0162] Un matraz de 3 cuellos de 500 ml equipado con un condensador de reflujo y un tubo de secado Drierite®, se cargó con POCE (190 ml) y luego se añadió 2-(4-(trifluorometilo)bencilo)ácido malónico (28,5 g, 109 mmol, Intermedio 12: paso b) seguido de 4-bromoanilina (19 g, 110 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla heterogénea se calentó en un manto de aluminio a 100°C, lo que dio como resultado una solución homogénea de color ámbar claro después de aproximadamente 10 minutos. La reacción se agitó a 110°C durante 6,5 horas, después de lo cual la eliminación de una alícuota y TLC (20% de hexano-DCM) mostró que la reacción se había completado. Los contenidos se transfirieron a un matraz de fondo redondo de un solo cuello de 1 L y el POCl3 se eliminó por evaporación. El material resultante de color marrón oscuro se vertió luego sobre trozos de hielo (~ 500 g) en un matraz Erlenmeyer de 2 l previamente enfriado a 0°C. Se añadió DCM (~ 500 ml) y la solución se agitó a 0°C mientras se añadía cuidadosamente una solución de KOH acuoso 6 M (~ 500 ml). También se añadió NH⁴OH acuoso 5 N (~ 100 ml) para llevar el pH a ~ 8-9. El proceso de neutralización se mantuvo a 0°C durante todo el proceso. Se añadió más DCM y la fase orgánica se separó. La porción acuosa se lavó con DCM (3 x 250 ml) y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron para proporcionar un sólido marrón. El sólido bruto se trituró con CH³CN que proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco esponjoso después de la filtración.

Intermedio 12: paso d

6-Bromo-4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina

[0163]

[0164] A un matraz de 1 L que contenía 6-bromo-2,4-dicloro-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina (32,5 g, 74,7 mmol, Intermedio 12: paso c) se añadió tolueno (550 ml) seguido de metóxido de sodio sólido (40 g, 740 mmol, 97% de pureza) a temperatura ambiente. La suspensión se agitó a reflujo (~118°C) en un manto de aluminio. La TLC (50% de hexano-DCM) y la HPLC después de 5,5 horas mostraron que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® mientras todavía estaba tibia (~ 80°C) y se enjuagó con tolueno tibio (~ 70°C, 500 ml). El filtrado incoloro se concentró y el residuo resultante se solidificó para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino.

Intermedio 12: paso e

(4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(2,6-dimetilpiridina-3-ilo)metanol

[0165]

[0166] A un matraz de 100 ml que contiene 6-bromo-4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina (2,5 g, 5,8 mmol, Intermedio 12: paso d) se añadió THF (55 ml) a temperatura ambiente que dio como resultado una mezcla homogénea incolora. La solución se enfrió a -70°C (la solución permaneció homogénea) y luego se añadió gota a gota n-butilo litio (2,5 M en hexanos, 2,6 ml, 6,5 mmol). El color de la solución se volvió marrón rojizo. Después de 1 minuto, se introdujo (2,6-dimetilpiridina-3-carboxaldehído (1,01 g, 7,5 mmol en 2 ml de THF) y el color de la mezcla se convirtió en un color amarillo verdoso claro. Después de 15 minutos, HPLC y TLC (50 % acetona-hexano) indicó que la reacción se había completado. La mezcla se dejó calentar a -20°C durante 40 minutos, momento en donde la reacción se interrumpió con solución acuosa de NH⁴CL La reacción se diluyó más con agua y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na²SO⁴ , se filtró y se concentraron para proporcionar una espuma naranja. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (10% de acetona-hexano aumentando a 30% acetona) para proporcionar el compuesto del título como una espuma de color amarillo claro

Intermedio 12: paso f

(4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(2,6-dimetilpiridina-3-ilo)metanona

[0167]

[0168] A un matraz de 100 ml que contiene (4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(2,6-dimetilpiridina-3-ilo)metanol (1,51 g, 3,1 mmol, Intermedio 12: paso e) se añadió 1,4-dioxano (50 ml) seguido de MnO² activado (1,3 g, 15 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo en una manta de calentamiento de aluminio bajo N². Después de 1 hora, la TLC (25% de acetona: hexano) indicó que la reacción se había completado. Los contenidos se filtraron mientras todavía estaban calientes a través de Celite® y se enjuagaron con THF. La solución amarilla clara resultante se concentró y se cromatografió pasando a través de una columna de gel de sílice (acetona-hexano al 10% aumentando a acetona al 25%) para dar el compuesto del título como un sólido amorfo amarillento claro.

Intermedio 13:

Bis(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metanona

[0169]

[0170] Una solución de 1-metilo-1H-1,2,3-triazol (0,954 g, 11,4 mmol, preparado de acuerdo con Sol. Int. PCT, 2008098104) en THF (22 ml) se agitó a ~ -70°C en atmósfera de argón mientras n-BuLi (2,56 se añadió M en hexanos, 4,29 ml, 11,0 mmol) gota a gota durante 5 minutos. Después de agitar durante otros 5 minutos, se añadió gota a gota una solución de carboxito de metoxi(metilo)etilo (0,665 g, 4,99 mmol) en THF (3 ml) durante 5 minutos. Después de agitar a ~ -70°C durante otros 5 minutos, el baño frío se retiró y la suspensión ligera se dejó calentar a temperatura ambiente con agitación durante 1 hora y 20 minutos. La reacción se enfrió luego a temperatura ambiente con NH4Cl acuoso 5 M (3 ml) y la capa acuosa se extrajo con THF (1 x 6 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron. Una porción del residuo se cristalizó en -30 ml de tolueno para proporcionar, después de lavar la torta del filtro con éter (1 x 3 ml) y heptano (1 x 3 ml), para producir el compuesto del título como agujas romas.

Intermedio 14: paso a

W-Metoxi-W,3-dimetilo-4-nitrobenzamida

[0171]

[0172] Se añadió lentamente trietilamina (37,9 ml, 273 mmol) a una mezcla de 3-metilo-4-ácido nitrobenzoico (25,0 g, 136 mmol), clorhidrato de W,0-dimetilhidroxilamina (14,95 g, 150,3 mmol) y EDCI (31,40 g, 163,9 mmol) en DCM (171 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se inactivó con NaHCO3 acuoso saturado y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió agua (50 ml) seguido de DCM adicional. La mezcla se agitó durante 10 minutos y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo nuevamente con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, luego se filtraron. El disolvente se eliminó y el aceite residual se cromatografió (0 a 20% EtOAc/DCM) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo.

Intermedio 14: paso b

(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(3-metilo-4-nitrofenilo)metanona

[0173]

[0174] Se añadió gota a gota una solución de EtMgBr (3,0 M en éter dietílico, 15,1 ml, 45,2 mmol) a una solución de 5-bromo-1-metilo-1H-imidazol (7,28 g, 45,2 mmol) en DCM seco (40 mL) a 0°C y agitado durante 10 minutos. La mezcla se agitó luego a temperatura ambiente durante 30 minutos, se enfrió en un baño de hielo y salmuera y se disolvió en 22 ml de W-metoxi-W,3-dimetilo-4-nitrobenzamida (8,45 g, 37,7 mmol, Intermedio 14: paso a). de DCM se añadió gota a gota. Se formó una masa sólida de color marrón oscuro. El baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió agua a la suspensión seguido de HCl acuoso ⁶ M lentamente para neutralizar la mezcla (pH = 6-7). Se añadió más DCM y se separaron las capas. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. Et²O se añadió, la suspensión se sometió a ultrasonidos, y los precipitados se filtraron y se secaron para proporcionar el compuesto del título.

Intermedio 14: paso c

(4-Amino-3-metilfenilo) (1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metanona

[0175]

[0176] Se añadió Zn (2,66 g, 40,7 mmol) en 2 porciones durante un período de 2 minutos a una mezcla de (1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(3-metilo-4-nitrofenilo)metanona (2,0 g, 8,1 mmol, Intermedio 14: paso b) y NH⁴Cl (2,18 g, 40,7 mmol) en acetona (18,5 ml) y agua (8,2 ml) a 0°C. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite®, enjuagando con EtOAc. La acetona y EtOAc se eliminaron en un evaporador rotatorio y la capa acuosa se filtró y los sólidos se secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título.

Intermedio 14: paso d

(3-(4-(1H-pirazol-1 -ilo)bencilo)-2,4-dicloro-8-metilquinolina-6-ilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metanona [0177]

[0178] Una mezcla heterogénea de (4-amino-3-metilfenilo) (1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metanona (1,0 g, 4,6 mmol, Intermedio 14: paso c), 2-(4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo)ácido malónico (1,3 g, 4,6 mmol, Intermedio 3: paso b) y POCb (4,3 mL) se calentó a 105°C durante 18 horas y luego enfriado a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua con hielo y se trató con una solución acuosa de NH⁴OH (añadiendo hielo durante la adición) a un pH básico de ⁸ - 9. La capa acuosa se extrajo con DCM, se lavó con una solución acuosa saturada de NaCl, se secó (MgSO⁴) y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna flash (gel de sílice, 0-100% EtOAc/DCM) para proporcionar el compuesto del título.

Intermedio 14: paso e

3-(4-(1H-Pirazol-1-ilo)bencilo)-8-metilo-6-(1-metilo-1H-imidazol-5-carbonilo)quinolina-2,4-dicarbonitrilo. TFA

[0179]

[0180] Un vial de microondas se cargó con 3-(4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo)-2,4-dicloro-8-metilquinolina-6-ilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metanona (100 mg, 0,21 mmol, Intermedio 14: el paso d), Zn(CN)² (40,1 mg, 0,341 mmol), cloro (2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilo-1,1'-bifenilo)[2-(2-aminoetilo)fenilo]paladio (II) (15,5 mg, 0,021 mmol) y polvo de zinc (3,43 mg, 0,053 mmol). Luego se añadió dimetilacetamida (3,5 ml) y la mezcla se purgó con nitrógeno durante 10 minutos y se colocó en un bloque de aluminio precalentado a 120°C durante 4 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite®, enjuagando con EtOAc y DCM. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna flash (gel de sílice, 50 a 100% de EtOAc-DCM). El producto fue adicionalmente purificado por HPLC de fase inversa (5-85% CH³CN-H²O, 0,05% TFA) para proporcionar el compuesto del título.

Intermedio 15: paso a

W-metoxi-W-metilo-4-nitrobenzamida

[0181]

[0182] Se añadió lentamente trietilamina (4,89 ml, 35,184 mmol) a una mezcla de ácido 4-nitrobenzoico disponible en el mercado (3,0 g, 17,592 mmol), W,0-clorhidrato de dimetilhidroxilamina (1,92 g, 19,351 mmol), y EDCI (4,05 g, 21,11 mmol) en CH²Cl² (30 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se inactivó con solución acuosa saturada de NaHCO3. Se añadió agua (50 ml) seguido de CH²Cl² adicional. La mezcla se agitó durante 10 minutos y las capas se separaron. La capa CH²Cl² se secó sobre Na2SO4, luego se filtró. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el aceite residual se sometió a cromatografía (CH²Ch/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.

Intermedio 15: paso b

(1 -metilo-1 H-imidazol-5-ilo)(4-nitrofeni lo)metanona

[0183]

[0184] A una solución de 5-bromo-1-metilo-1H-imidazol (3,22 g, 19,982 mmol) en DCM (15 ml) se añadió bromuro de etilmagnesio (6,66 ml, 19,982 mmol; 3,0 M en éter dietílico) gota a gota durante un período de 10 minutos. La resultante solución de color rojo anaranjado se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, se enfrió en un baño de hielo a 0°C y W-metoxi-W-metilo-4-nitrobenzamida (3,5 g, 16,652 mmol, Intermedio 15: paso a) disuelto en DCM (10 ml) se añadió gota a gota. El baño frío se retiró y la suspensión sólida se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Se añadió agua seguido de HCl acuoso 6 M a un pH neutro (pH = 6 - 7). La mezcla acuosa se extrajo con DCM, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. Et²O se añadió y la mezcla se sometió a ultrasonidos. El precipitado se recogió por filtración y se secó para proporcionar el compuesto del título como un sólido tostado.

Intermedio 15: paso c

(4-aminofenilo) (1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metanona

[0185]

[0186] Una mezcla de (1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(4-nitrofenilo)metanona (1,30 g, 5,62 mmol, Intermedio 15: paso b y estaño(II)cloruro de dihidrato (6,54 g, 28,1 mmol) en EtOH (35 ml) se agitó a reflujo durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó a vacío para eliminar la mayor parte del EtOH. El residuo se vertió en una solución acuosa 3 M de NaOH/hielo enjuagando con EtOAc. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, luego se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo nuevamente con EtOAc. Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se evaporaron a vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo.

Intermedio 16: paso a

(4-Clorofenilo) (4-nitrofenilo)metanona

[0187]

[0188] Una mezcla de (4-clorofenilo)ácido borónico (1,50 g, 9,59 mmol), cloruro de 4-nitrobenzoilo (1,78 g 9,59 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (ll) (0,137 g, 0,192 mmol) y K³PO⁴ (3,34 g, 19,2 mmol) en tolueno (30 ml) se trató como se describe en el documento WO 2010/015355 para proporcionar el compuesto del título.

Intermedio 16: paso b

(4-Aminofenilo) (4-clorofenilo)metanona

[0189]

[0190] El compuesto del título se preparó mediante el uso de (4-clorofenilo) (4-nitrofenilo)metanona (Intermedio 16: paso a) en lugar de (1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(4-nitrofenilo)metanona (Intermedio 15: paso b) a continuación, siguiendo el procedimiento descrito para la preparación de (4-aminofenilo) (1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metanona (Intermedio 15: paso c).

Intermedio 16: paso c

4-(4-aminobenzoílo)benzonitrilo

[0191]

[0192] Una mezcla que contiene (4-aminofenilo) (4-clorofenilo)metanona (2,5 g, 11 mmol, Intermedio 16: paso b), cianuro de zinc (1,65 g, 14,0 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (692 mg, 0,755 mmol), polvo de zinc (141 mg, 2,16 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (XPhos, 371 mg, 0,755 mmol) y dimetilacetamida (54 ml, rociados con nitrógeno durante 45 minutos) se calentaron a 120°C. Después de 2 horas, el matraz se dejó enfriar a 23°C. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (150 ml) y luego se filtró a través de Celite®. El filtrado se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (2 x 100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y luego se filtró. Se añadió gel de sílice (8 g) al filtrado y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria para proporcionar un polvo que fluye libremente. El polvo se cargó en una columna de gel de sílice para la purificación. La elución con diclorometano inicialmente, graduando a metanol-diclorometano al 5% proporcionó el compuesto del título como un sólido.

Intermedio 16: paso d

4-(3-(4-(1H-1,2,4-triazol-1 -ilo)bencilo)-2,4-dicloroquinolina-6-carbonilo)benzonitrilo

[0193]

Una mezcla que contiene 4-(4-aminobenzoílo)benzonitrilo (1,30 g, 5,85 mmol, Intermedio 16: paso c), 2-(4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)bencilo)ácido malónico (1,53 g, 5,85 mmol, Intermedio 82: paso c), y el oxicloruro de fósforo (6,5 ml) se calentó a 120°C. Después de 105 minutos, el matraz se dejó enfriar a 23°C. Se añadieron diclorometano (50 ml) y hielo (50 ml) y la mezcla resultante se enfrió en un baño de agua con hielo. Se añadió gota a gota solución acuosa de hidróxido de potasio 6 M con agitación hasta que el pH estuvo entre 8 y 9 mediante prueba de papel tornasol. La mezcla bifásica se dejó calentar a 23°C y luego las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (50 ml). Las capas orgánicas se combinaron y la solución combinada se secó sobre sulfato de sodio. La solución seca se filtró. Se añadió gel de sílice (7 g) al filtrado y luego los disolventes se eliminaron por evaporación rotatoria para proporcionar un polvo que fluye libremente. El polvo se cargó en una columna de gel de sílice para la purificación. La elución con hexanos inicialmente, graduando a 75% de acetato de etilo-hexanos proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo impuro. El sólido amarillo se suspendió en acetonitrilo (30 ml). La suspensión se sonicó a 23°C. Después de 10 minutos, los sólidos se recogieron por filtración y se enjuagaron con acetonitrilo. Los sólidos recogidos se secaron para proporcionar el compuesto del título puro como un sólido amarillo pálido.

Intermedio 16: paso e

4-(3-(4-(1H-1,2,4-Triazol-1-ilo)bencilo)-4-cloro-2-metoxiquinolina-6-carbonilo)benzonitrilo

[0194]

[0195] Una mezcla heterogénea que contiene 4-(3-(4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)bencilo)-2,4-dicloroquinolina-6-carbonilo)benzonitrilo (583 mg, 1,20 mmol, Intermedio 16: paso d), metóxido de sodio (780 mg, 14,4 mmol) y tolueno (17 ml) se calentó a 110°C. Después de 45 minutos, el matraz se dejó enfriar a 23°C. Se añadió diclorometano (100 ml) al matraz y luego la mezcla se filtró a través de Celite®, enjuagando con diclorometano. Se añadió gel de sílice (5 g) al filtrado y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria para proporcionar un polvo que fluye libremente. El polvo se cargó en una columna de gel de sílice para la purificación por cromatografía flash. La elución con hexanos inicialmente, graduando a 80% de acetato de etilo-hexanos proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco.

Intermedio 17: paso a

3-(4-(1H-Imidazol-1-ilo)bencilo)-6-yodoquinofina-2,4-diol

[0196]

[0197] Una mezcla que contiene 6-yodoquinolina-2,4-diol (7,77 g, 27,1 mmol, Intermedio 4: paso b), 4-(1H-imidazol-1-ilo)benzaldehído (4,66 g, 27,1 mmol) y dietilo 1,4-dihidro-2,6-dimetilo-3,5-piridinedicarboxilato (6,86 g, 27,1 mmol) en piridina (54 ml) se calentó a 110°C. Después de 16 horas, se dejó enfriar el matraz a 23°C y luego se eliminó el disolvente por evaporación rotatoria a 40°C. Se añadió etanol (150 ml) con agitación al residuo dando como resultado la formación de una suspensión fina. Después de 1 hora, la mezcla se filtró a través de papel de filtro y los sólidos se enjuagaron con etanol. Los sólidos enjuagados se recogieron y se secaron para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino.

Intermedio 17: paso b

3-(4-(1H-Imidazol-1-ilo)bencilo)-2,4-dicloro-6-yodoquinolina

[0198]

[0199] Una mezcla que contiene 3-(4-(1H-imidazol-1-ilo)bencilo)-6-yodoquinolina-2,4-diol (3,0 g, 6,8 mmol, Intermedio 17: paso a) y oxicloruro de fósforo (1,9 ml, 20 mmol) en acetonitrilo (34 ml) se calentó a 100°C. Después de 16 horas, el matraz se dejó enfriar a 23°C. Se añadieron en secuencia diclorometano (200 ml) y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla bifásica resultante se agitó durante 30 minutos. La mezcla bifásica se filtró a través de Celite® y las capas del filtrado bifásico se separaron. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio y la solución secada se filtró. Se añadió gel de sílice (7 g) al filtrado y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria para proporcionar un polvo que fluye libremente. El polvo se cargó en una columna de gel de sílice para la purificación. La elución con diclorometano inicialmente, graduando a metanol-diclorometano al 5% proporcionó el compuesto del título como un sólido.

Intermedio 17: paso c

3-(4-(1H-Imidazol-1-ilo)bencilo)-4-cloro-6-yodo-2-metoxiquinolina

[0200]

[0201] Una mezcla heterogénea que contiene 3-(4-(1H-imidazol-1-ilo)bencilo)-2,4-dicloro-6-yodoquinolina (1,2 g, 2,5 mmol, Intermedio 17: paso b) y metóxido de sodio (1,6 g, 30 mmol) en tolueno (25 ml) se calentó a 110°C. Después de 2 horas, el matraz se dejó enfriar a 23°C. Se añadió diclorometano (100 ml) y la mezcla se filtró a través de Celite®, enjuagando la torta del filtro con diclorometano. El filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino. Este material se usó sin más purificación.

Intermedio 18:

1-(4-benzoilpiperidina-1-ilo)etanona

[0202]

[0203] Una mezcla de clorhidrato de fenilo (piperidina-4-ilo)metanona (743 mg, 3,29 mmol) en diclorometano (13,2 mL) y trietilamina (1,10 ml, 7,90 mmol) se trataron con Ac²Ü (0,373 ml, 3,95 mmol) gota a gota durante 1 minuto en un baño de hielo bajo argón, y la mezcla translúcida resultante se retiró inmediatamente del baño de hielo y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego se extrajo la reacción con HCl acuoso 1 M (1 x 8 ml) y NaOH acuoso 1 M (1 x 8 ml), y la capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título como un aceite beige translúcido que cristalizó al ponerse de pie.

Intermedio 19: paso a

(2,6-dimetilpiridina-3-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metanol

[0204]

[0205] Se añadió gota a gota una solución de n-butilo litio en hexanos (2,5 M, 22,5 ml, 56,3 mmoles) a una solución agitada de 1-metilo-1H-1,2,3-triazol (5,00 g, 60,2 mmol, preparado de acuerdo con la solicitud internacional PCT, 2008098104) en tetrahidrofurano seco (400 ml) a -55°C. La suspensión blanquecina resultante se agitó a -45°C durante 20 minutos, después de lo cual se añadió gota a gota una solución de 2,6-dimetilo-piridina-3-carbaldehído (8,33 g, 61,7 mmol) en tetrahidrofurano seco (10 ml) jeringuilla. Después de 5 minutos, el baño de enfriamiento se retiró y la mezcla de reacción se dejó calentar lentamente. Después de 45 minutos, se añadieron solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml) y acetato de etilo (100 ml). La mezcla se concentró por evaporación rotatoria. El residuo se disolvió en acetato de etilo (300 ml). La solución orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml, que contenía un exceso de cloruro de sodio sólido). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x 100 ml). Las capas orgánicas se combinaron y la solución combinada se concentró. Se añadió éter (100 ml) al residuo y la mezcla se sonicó durante 20 minutos, tiempo durante el cual se desprendió un sólido blanco. Los sólidos se recogieron por filtración. Se añadió éter (100 ml) a los sólidos recogidos y la mezcla se sonicó por segunda vez. Después de 20 minutos, la mezcla se filtró y los sólidos se recogieron para proporcionar el compuesto del título como un polvo fino.

Intermedio 19: paso b

(2,6-dimetilpiridina-3-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metanona

[0206]

[0207] Una mezcla que contiene (2,6-dimetilpiridina-3-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metanol (9,8 g, 44,9 mmol, Intermedio 19: paso a) y dióxido de manganeso (18,8 g, 184 mmol) en dioxano seco (225 ml) se calentó a 100°C con agitación. Después de 1 hora, la mezcla se enfrió a 40°C. La mezcla enfriada se filtró a través de una almohadilla de 2 cm de Celite® y se enjuagó con tetrahidrofurano (100 ml). El filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino.

Intermedio 20: paso a

3-(4-(1H-1,2,4-Triazol-1-ilo)bencilo)-6-yodoquinolina-2,4-diol

[0208]

[0209] Una mezcla que contiene 6-yodoquinolina-2,4-diol (1,0 g, 3,5 mmol, Intermedio 4: paso b), 4-(1H-1,2,4-triazol-1-¡lo)benzaldehído (0,60 g, 3,5 mmol, Intermedio 82: paso c) y dietilo 1,4-dihidro-2,6-dimetilo-3,5-piridinedicarboxilato (0,93 g, 3,5 mmol) en piridina (17 ml) se calentó a 80°C. Después de 2 horas, el matraz se dejó enfriar a 23°C dando como resultado la formación de un sólido. Se añadió éter dietílico (20 ml). Los sólidos se recogieron, se lavaron con éter dietílico y luego se secaron para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino.

Intermedio 20: paso b

3-(4-(1H-1,2,4-Triazol-1-ilo)bencilo)-2,4-dicloro-6-yodoquinolina

[0210]

[0211] Una mezcla que contiene 3-(4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)bencilo)-6-yodoquinolina-2,4-diol (1,0 g, 2,3 mmol, Intermedio 20: paso a) y el oxicloruro de fósforo (0,84 ml, 9,0 mmol) en acetonitrilo (11 ml) se calentó a 100°C. Después de 2 horas, se añadió oxicloruro de fósforo adicional (0,84 ml). Después de 4 horas, el matraz se dejó enfriar a 23°C. Después de 12 horas, se añadió agua (15 ml) lentamente con agitación dando como resultado la formación de un sólido. Después de 30 minutos, la mezcla se filtró a través de papel de filtro y la torta del filtro se enjuagó con una mezcla 2:1 de acetonitrilo-agua (100 ml). Los sólidos se recogieron, se secaron al aire durante 30 minutos y luego se secaron a alto vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.

Intermedio 20: paso c

3-(4-(1H-1,2,4-Triazol-1-ilo)bencilo)-4-cloro-6-yodo-2-metoxiquinolina

[0212]

[0213] Metóxido de sodio (741 mg, 13,7 mmol) se añadió a una solución de 3-(4-(1H-1,2,4-tiazol-1-ilo)bencilo)-2,4-dicloro-6-yodoquinolina (1,1 g, 2,3 mmol, Intermedio 20: paso b) en tolueno (11 ml) con agitación. La mezcla se calentó a 105°C. Después de 2 horas, se añadió metóxido de sodio adicional (250 mg, 4,6 mmol). Después de 3 horas, el matraz se dejó enfriar a 23°C. Se añadió diclorometano (50 ml) y luego la mezcla se filtró a través de Celite®. La torta del filtro se lavó con diclorometano. El filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.

Intermedio 21: paso a

(3-(4-(1H-Pirazol-1-ilo)bencilo)-4-cloro-2-metoxiquinolina-6-ilo)(1,2-dimetilo-1H-imidazol-5-ilo)metanol [0214]

[0215] Se añadió gota a gota una solución de n-butilo litio en hexanos (1,6 M, 1,5 ml, 2,3 mmol) a una solución en agitación de 3-(4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo)-6-bromo-4-cloro-2-metoxiquinolina (1 g, 2,3 mmol, Intermedio 10) en tetrahidrofurano (18 ml) a -78°C. Después de 3 minutos, una solución de 1,2-dimetilo-1H-imidazol-5-carbaldehído (347 mg, 2,8 mmol) en se añadió gota a gota tetrahidrofurano (5 ml). Después de 5 minutos, el matraz se colocó en un baño de agua con hielo. Después de 30 minutos, se añadió agua (10 ml) y la mezcla bifásica se dejó calentar a 23°C. La mezcla se repartió entre solución de cloruro de sodio semisaturada (50 ml) y acetato de etilo (100 ml). Las capas fueron separadas. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y la solución secada se filtró. Se añadió gel de sílice (3 g) al filtrado y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria para proporcionar un polvo que fluye libremente. El polvo se cargó en una columna de gel de sílice para la purificación. La elución con acetato de etilo inicialmente, con una graduación de metanol al 7% en acetato de etilo proporcionó el compuesto del título como un sólido blanquecino.

Intermedio 21: paso b

(3-(4-(1H-pirazol-1 -ilo)bencilo)4-cloro-2-metoxiquinolina-6-ilo)(1,2-dimetilo-1H-imidazol-5-ilo)metanona

[0216]

[0217] Una mezcla heterogénea de (3-(4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo)-4-cloro-2-metoxiquinolina-6-ilo)(1,2-dimetilo-1H-imidazol-5-ilo)metanol (625 mg, 1,32 mmol, Intermedio 21: paso a) y dióxido de manganeso (809 mg, 7,91 mmol) en dioxano (13 ml) se calentó a 100°C. Después de 135 minutos, el matraz se dejó enfriar a 23°C. Se añadió diclorometano (40 ml) y la mezcla se filtró a través de Celite®, enjuagando con diclorometano. Se añadió gel de sílice (3 g) al filtrado y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria para proporcionar un polvo que fluye libremente. El polvo se cargó en una columna de gel de sílice para la purificación. La elución con 30% de acetato de etilo-hexanos inicialmente, graduando a 100% de acetato de etilo proporcionó el compuesto del título como un sólido blanquecino.

Intermedio 22: paso a

6-Yodo-3-(4-metilbencil)quinolina-2,4-diol

[0218]

[0219] Una mezcla que contiene 6-yodoquinolina-2,4-diol (6,5 g, 22 mmol, Intermedio 4: paso b), se calentó 4-metilbenzaldehído (2,5 g, 21 mmol) y dietilo 1,4-dihidro-2,6-dimetilo-3,5-piridinedicarboxilato (6,0 g, 24 mmol) en piridina (112 ml) a 80°C. Después de 4 horas, el matraz se dejó enfriar a 23°C, dando como resultado la formación de un sólido. La mezcla se filtró a través de papel de filtro y la torta del filtro se lavó con éter dietílico. Los sólidos se recogieron y luego se secaron para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.

Intermedio 22: paso b

2,4-dicloro-6-yodo-3-(4-metilbencil)quinolina

[0220]

[0221] Una mezcla que contiene 6-yodo-3-(4-metilbencil)quinolina-2,4-diol (5,0 g, 11 mmol, Intermedio 22: paso a) y oxicloruro de fósforo (4,0 mL, 43 mmol) en acetonitrilo (53 mL) se calentó a 90°C. Durante el calentamiento se formó un sólido blanco. Después de 6 horas, el matraz se dejó enfriar a 23°C. Después de 12 horas, se añadió agua (30 ml) lentamente con agitación. Después de 30 minutos, la mezcla se filtró a través de papel de filtro y la torta del filtro se enjuagó secuencialmente con agua (50 ml) y éter dietílico (50 ml). Los sólidos se recogieron, se secaron al aire durante 60 minutos y luego se secaron a alto vacío a 40°C para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino impuro que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.

Intermedio 22: paso c

4-Cloro-6-yodo-2-metoxi-3-(4-metilbencilo)quinolina

[0222]

[0223] Se añadió metóxido de sodio (3,2 g, 60 mmol) a una solución de 2,4-dicloro-6-yodo-3-(4-metilbencilo)quinolina (4,3 g, 10 mmol, Intermedio 22: paso b) en tolueno (50 ml) con agitación. La mezcla se calentó a 105°C. Después de 18 horas, el matraz se dejó enfriar a 23°C. Se añadió diclorometano (100 ml) y luego la mezcla se filtró a través de Celite®. La torta del filtro se lavó con diclorometano. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna flash sobre gel de sílice eluyendo inicialmente con hexanos, graduando hasta 20% de acetato de etilohexanos para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.

Intermedio 23: paso a

(2,4-dimetiltiazol-5-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metanol

[0224]

[0225] 1-Metilo-1H-1,2,3-triazol se preparó de acuerdo con la referencia bibliográfica WO2008/98104. A un matraz de 2 l que contenía 1-metilo-1H-1,2,3-triazol (9 g, 108,3 mmol) se le añadió THF (1500 ml) y la solución se enfrió a -40°C. A esta solución homogénea incolora se añadió n-butilo litio (2,5 M en hexanos, 45 ml, 112,5 mmol) gota a gota, lo que inmediatamente proporcionó una mezcla viscosa de color marrón oscuro. La mezcla se mantuvo entre -10 y -20°C durante 60 minutos, luego se introdujo una cánula con una solución THF de 2,4-dimetiltiazol-5-carbaldehído (17,2 g, 121,8 mmol en 200 ml de THF). Una vez que se añadió el aldehído, la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 3 horas, la reacción se interrumpió vertiéndola en una solución saturada de NH⁴Cl acuoso. La porción acuosa se extrajo con EtOAc en porciones, 7 x 400 ml. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para dar un aceite marrón. La cromatografía sobre gel de sílice (acetona-DCM al 10% aumentando a acetona al 50% y aumentando a MeOH-DCM al 10%) proporcionó el compuesto del título como un sólido ámbar.

Intermedio 23: paso b

(2,4-dimetiltiazol-5-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metanona

[0226]

[0227] A un matraz de 500 ml que contiene (2,4-dimetiltiazol-5-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metanol (10,5 g, 46,8 mmol, Intermedio 23: paso a) se añadió 1,4-dioxano (400 ml) y el contenido se calentó para formar una solución homogénea. MnO² activado se añadió (18 g, 207 mmol) y la mezcla de color marrón oscuro se calentó a reflujo en un aluminio manto de calentamiento en una atmósfera de N². Después de 1,5 horas, el contenido se filtró mientras aún estaba caliente a través de Celite® y se enjuagó con THF tibio. La solución naranja clara resultante se concentró y se pasó a través de una columna de gel de sílice (25% de acetona-DCM) para proporcionar el compuesto del título como un sólido naranja claro.

Intermedio 24: paso a

3-(4-(Dimetilamino)bencilo)-6-yodoquinolina-2,4-diol

[0228]

[0229] Una mezcla que contiene 6-yodoquinolina-2,4-diol (9,62 g, 33,5 mmol, Intermedio 4: paso b), 4-dimetilaminobenzaldehído (5,00 g, 33,5 mmol) y dietilo 1,4-dihidro-2,6-dimetilo-3,5-piridinedicarboxilato (8,91 g, 35,2 mmol) en piridina (112 mL) se calentó a 80°C. Después de 18 horas, el matraz se dejó enfriar a 23°C. La mezcla se concentró hasta la mitad del volumen dando como resultado la formación de un sólido. Se añadió éter dietílico (100 ml) y la suspensión resultante se sonicó durante 5 minutos. Los sólidos se recogieron por filtración a través de papel de filtro, enjuagando con éter dietílico. Los sólidos lavados se secaron a alto vacío a 50°C para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color tostado.

Intermedio 24: paso b

4-((2,4-dicloro-6-yodoquinolina-3-ilo)metilo)-N,N-dimetilanilina

[0230]

[0231] Una mezcla que contiene 3-(4-(dimetilamino)bencilo)-6-yodoquinolina-2,4-diol (6,0 g, 12 mmol, Intermedio 24: paso a) y oxicloruro de fósforo (8,9 ml, 96 mmol) en acetonitrilo (60 ml) se calentó a 100°C. Después de 5 horas, el matraz se dejó enfriar a 23°C. Se añadió agua (100 ml) lentamente con agitación dando como resultado la formación de un sólido. Después de 30 minutos, la mezcla se concentró. Se añadieron diclorometano (500 ml) y agua (100 ml) con agitación. Se añadió gota a gota solución acuosa saturada de bicarbonato sódico hasta que el pH fue de 10 por prueba de papel tornasol. La mezcla bifásica se separó. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (100 ml). Las capas orgánicas se combinaron y la solución combinada se secó con sulfato de sodio. La solución seca se filtró. Se añadió gel de sílice (5 g) al filtrado y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria para proporcionar un polvo que fluye libremente. El polvo se cargó en una columna de gel de sílice para la purificación. La elución con diclorometano proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo.

Intermedio 24: paso c

4-((4-cloro-6-yodo-2-metoxiquinolina-3-ilo)metilo)-N,N-dimetilanilina

[0232]

[0233] Se añadió metóxido de sodio (2,9 g, 54 mmol) a una solución de 4-((2,4-dicloro-6-yodoquinolina-3-ilo)metilo)-W,W-dimetilanilina (3,5 g, 7,7 mmol, Intermedio 24: paso b) en tolueno (38 mL) con agitación. La mezcla se calentó a 110°C. Después de 3 horas, se añadió metóxido de sodio adicional (2g, 37,2 mmol). Después de 18 horas, el matraz se dejó enfriar a 50°C. La mezcla caliente se filtró a través de Celite®, enjuagando con tetrahidrofurano. Se añadió gel de sílice (5 g) al filtrado y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria para proporcionar un polvo que fluye libremente. El polvo se cargó en una columna de gel de sílice para la purificación. La elución con diclorometano inicialmente, graduando a 1% de metanoldiclorometano proporcionó el compuesto del título como un sólido.

Intermedio 25: paso a

(4-cloro-2-etilo-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(1,2-dimetilo-1H-imidazol-5-ilo)metanol

[0234]

[0235] Se añadió gota a gota una solución de n-butilo litio en hexanos (2,5 M, 0,37 ml, 0,92 mmol) a una solución agitada de 6-bromo-4-cloro-2-etilo-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina (393 mg, 0,917 mmol, Intermedio 5: paso c) en tetrahidrofurano (7 ml) a -78°C. Después de 2 minutos, una solución de 1,2-dimetilo-1H-imidazol-5-carbaldehído (125 mg, 1,01 se añadió gota a gota mmol) en tetrahidrofurano (2ml). Después de 5 minutos, el matraz se colocó en un baño de agua con hielo. Después de 30 minutos, se añadió agua (5 ml) y la mezcla bifásica se dejó calentar a 23°C. La mezcla se repartió entre solución de cloruro de sodio semisaturada (25 ml) y acetato de etilo (50 ml). Las capas fueron separadas. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y la solución secada se filtró. Se añadió gel de sílice (5 g) al filtrado y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria para proporcionar un polvo que fluye libremente. El polvo se cargó en una columna de gel de sílice para la purificación. La elución con diclorometano inicialmente, graduando a metanol-diclorometano al 7% proporcionó el compuesto del título como un sólido blanquecino.

Intermedio 25: paso b

(4-cloro-2-etilo-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(1, 2-dimetilo-1H-imidazol-5-ilo)metanona

[0236]

[0237] Una mezcla que contiene (4-cloro-2-etilo-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(1,2-dimetilo-1H-imidazol-5-ilo)metanol (325 mg, 0,601 mmol, Intermedio 25: paso a) y dióxido de manganeso (308 mg, 3,01 mmol) en dioxano (3 ml) se calentó a 100°C. Después de 2 horas, la mezcla se enfrió a 23°C. Se añadió diclorometano (20 ml) y la mezcla se filtró a través de Celite®, enjuagando con diclorometano. Se añadió gel de sílice (5 g) al filtrado y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria para proporcionar un polvo que fluye libremente. El polvo se cargó en una columna de gel de sílice para la purificación. La elución con hexanos-acetato de etilo proporcionó el compuesto del título como un sólido blanquecino.

Intermedio 26: paso a

3-oxo-2-(4-(trifluorometilo)bencilo)butanoato de etilo

[0238]

[0239] Se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 1,5 g, 38,4 mmol) en porciones durante 2 minutos a una solución agitada enfriada con hielo de 3-oxobutanoato de etilo (5 g, 38,4 mmol) en dimetoxietano seco (65 ml). Después de 30 minutos, se añadió gota a gota una solución de bromuro de 4-(trifluorometilo)bencilo (9,2 g, 38,4 mmol) en dimetoxietano seco (10 ml) durante 2 minutos. El matraz se retiró del baño de enfriamiento. Después de 2 horas, se añadió agua (10 ml). La mezcla se repartió entre una solución acuosa semisaturada de cloruro de sodio (50 ml) y acetato de etilo (150 ml). Las capas fueron separadas. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio y la solución secada se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna flash sobre gel de sílice eluyendo con hexanos-acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título como un líquido incoloro.

Intermedio 26: paso b

6-Bromo-2-metilo-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-4-ol

[0240]

[0241] Un matraz de fondo redondo equipado con un aparato Dean-Stark se cargó con etilo 3-oxo-2-(4-(trifluorometilo)bencilo)butanoato (7,00 g, 24,3 mmol, Intermedio 26: paso a), 4-bromoanilina (4,20 g, 24,2 mmol), ácido para-toluenosulfónico (0,418 g, 2,4 mmol) y tolueno (121 ml). La mezcla se calentó a 125°C. Después de 16 horas, el matraz se enfrió a temperatura ambiente. El tolueno se eliminó por evaporación rotatoria para proporcionar un sólido de color naranja. Una mezcla del sólido y difenilo éter (48,4 ml) se calentó a 220°C. Después de 60 minutos, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, en cuyo punto un sólido amarillo se desprendió de la solución. Se agregaron hexanos (150 ml). La mezcla se filtró a través de papel de filtro, enjuagando con hexanos. Los sólidos amarillos se recogieron, se secaron y luego se usaron en el siguiente paso sin purificación adicional.

Intermedio 26: paso c

6-Bromo-4-cloro-2-metilo-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina

[0242]

[0243] Un matraz de fondo redondo que contiene una mezcla de 6-bromo-2-metilo-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-4-ol (5,00 g, 12,6 mmol, Intermedio 26: paso b), el oxicloruro de fósforo (5,90 mL, 63,1 mmol) y el acetonitrilo (42 mL) se calentaron a 90°C. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El acetonitrilo y el exceso de oxicloruro de fósforo se eliminaron por evaporación rotatoria. El residuo se disolvió en diclorometano (100 ml) y la solución se enfrió en un baño de agua con hielo. Se añadió hielo (100 ml). Se añadió gota a gota una solución acuosa concentrada de amoniaco hasta el pH = ~ 9 mediante una prueba de papel tornasol. La mezcla bifásica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (50 ml). Los orgánicos combinados se secaron con sulfato de magnesio y la solución secada se filtró. Se añadió Celite® (5 g) al filtrado y los disolventes se eliminaron por evaporación rotatoria para proporcionar un polvo que fluye libremente. El polvo se cargó en una columna de gel de sílice. La elución con hexanos inicialmente, con una graduación de 20% de acetato de etilohexanos proporcionó el compuesto del título como un sólido blanquecino.

Intermedio 27: paso a

(1-Metilo-1H-imidazol-5-ilo)(2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)metanol

[0244]

[0245] Una solución de isopropilmagnesio/cloruro de litio cloruro de complejo (1,3 M en THF, 10,6 ml, 13,8 mmol) se añadió gota a gota con una jeringa a una solución de 4-bromo-2-(trifluorometilo)piridina (3,12 g, 13,8 mmol) en THF seco (50 ml) a 0°C. Después de 30 minutos, se añadió una solución de 1-metilo-1H-imidazol-5-carbaldehído (1,38 g, 12,5 mmol) en THF (28,5 ml) a la solución de Grignard con una jeringa a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante 2 horas después de lo cual se inactivó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa separada se extrajo adicionalmente con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa saturada de NaCl. La fase orgánica se secó (MgSÜ4), se filtró, y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna flash (gel de sílice, 0-10% MeOH-DCM) para proporcionar el compuesto del título.

Intermedio 27: paso b

(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)metanona

[0246]

[0247] Una mezcla heterogénea de (1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)metanol (0,300 g, 1,16 mmol, Intermedio 27: paso a) y se agitó dióxido de manganeso (0,506 g, 5,83 mmol) en 1,4-dioxano (12 ml) a 100°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió luego a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite®, se lavó con EtOAc y se concentró. La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró, y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna flash (gel de sílice, 0-100% EtOAc-DCM) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.

Intermedio 28: paso a

íerc-Butilo 3-(hidroxi(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metilo)acetidina-1-carboxilato

[0248]

[0249] Se añadió gota a gota una solución 2,5 M de n-butilo litio en hexanos (9,60 ml, 24,0 mmol) a una solución agitada de 1-metilo-1H-1,2,3-triazol (2,00 g, 24,0 mmol, preparada de acuerdo con la solicitud PCT Int., 2008098104) en THF seco (100 ml) a -50°C. La reacción se volvió heterogénea y amarilla durante la adición. Después de 15 minutos, se añadió gota a gota una solución de terc-butilo 3-formilacetidina-1-carboxilato (4,45 g, 24,0 mmol) en THF seco (10 ml) mediante una jeringa. La mezcla de reacción se volvió homogénea y se dejó calentar lentamente a 0°C. Se añadieron agua (10 ml) y acetato de etilo (100) ml. La mezcla bifásica se calentó a 23°C. La mezcla se repartió entre una solución acuosa semisaturada de cloruro de sodio (100 ml) y acetato de etilo (300 ml). Las capas fueron separadas. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y la solución secada se filtró. Se añadió Celite® (14 g) al filtrado y los disolventes se eliminaron por evaporación rotatoria para proporcionar un polvo que fluye libremente. El polvo se cargó en una columna de gel de sílice. La elución con acetato de etilo inicialmente, graduando a metanol al 5% en acetato de etilo proporcionó el compuesto del título como una espuma blanca.

Intermedio 28: paso b

íerc-Butiio 3-(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-carbonilo)acetidina-1-carboxilato

[0250]

[0251] Periodinano de Dess-Martin (10,9 g, 25,7 mmol) se añadió en una porción a una solución agitada de tere-butilo 3-(hidroxi(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metilo)acetidina-1-carboxilato (4,60 g, 17,1 mmol, Intermedio 28: paso a) en diclorometano seco (86 mL). La mezcla resultante se agitó a 23°C. Después de 18 horas, se añadió una mezcla que contenía partes iguales de agua, solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (200 ml). Se añadió diclorometano (100 ml). La mezcla bifásica resultante se agitó durante 15 minutos. Las capas fueron separadas. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y la solución secada se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna flash sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano inicialmente, clasificándose a metanoldiclorometano al 5% para proporcionar el compuesto del título como un aceite transparente e incoloro.

Intermedio 29: paso a

W-Metoxi-W,2,6-trimetilisonicotinamida

[0252]

[0253] A ácido 2,6-dimetilisonicotínico (1,00 g, 6,61 mmol) en DCM (8,3 ml), se añadió CDI (1,18 g, 7,27 mmol) y la mezcla se agitó durante 45 minutos, después de lo cual se añadió clorhidrato de W,0-dimetilhidroxilamina (0,71 g, 7,3 mmol) y la mezcla se agitó durante 20 horas. La mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa de NaOH 0,3 M y se repartió entre agua y DCM. La capa acuosa se extrajo con DCM, se lavó con solución acuosa de solución saturada de NaCl, se secó (MgSO4) y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna flash (gel de sílice, 0-100% EtOAc-DCM) para proporcionar el compuesto del título.

Intermedio 29: paso b

(2,6-D¡met¡lp¡r¡d¡n4-ilo)(1-met¡lo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metanona

[0254]

[0255] Una solución de n-BuLi (3,8 ml, se añadió 9,5 mmol, solución 2,5 M en hexano) lentamente a una solución de 1-metilo-1H-1,2,3-triazol (0,83 g, 10 mmol) en THF (48 ml) a -50°C. Después de la adición, se continuó la agitación durante 30 minutos adicionales y se añadió lentamente W-metoxi-N,2,6-trimetilisonicotinamida (0,97 g, 5,0 mmol, Intermedio 29: paso a) disuelto en THF (12 ml). Se usaron 2 ml adicionales de THF para completar la adición cuantitativa. La mezcla se agitó a -50°C durante 5 minutos, luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La solución se inactivó con solución acuosa saturada de NH⁴CL H²O se añadió y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a vacío. El producto bruto se purificó usando cromatografía de columna flash (EtOAc/DCM del 0 al 100%) para proporcionar el compuesto del título.

Intermedio 30:

(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)(tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)metanona

[0256]

[0257] El compuesto del título se preparó de manera análoga al método del Intermedio 29: paso b usando N-metoxi N-metiltetrahidro-2H-pirano-4-carboxamida (Intermedio 1: paso a, Procedimiento B) en lugar de N-metoxi-N,2,6-trimetilisonicotinamida (Intermedio 29: paso a).

Intermedio 31:

(1,2-dimetilo-1H-imidazol-5-ilo)(tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)metanona

[0258]

[0259] Una solución de n-BuLi (4,0 ml, 10 mmol, solución 2,5 M en hexano) se añadió lentamente a una solución de 5-bromo-1,2-dimetilo-1H-imidazol (1,77 g, 10,2 mmol) en THF (70 ml) a -78°C. Después de la adición, la agitación se continuó durante 30 minutos adicionales y N-metoxi-N-metiltetrahidro-2H-pirano-4-carboxamida (1,76 g, 10,1 mmol, Intermedio 1: paso a, Procedimiento A) disuelto en THF (25 ml) se agregó lentamente. Se usaron 6 ml adicionales de THF para completar la adición cuantitativa. La mezcla se agitó a -78°C durante 5 minutos, luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La solución se enfrió rápidamente con agua y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a vacío. El producto bruto se purificó usando cromatografía en columna flash (MeOH/DCM del 0 al 6%) para proporcionar el compuesto del título.

Intermedio 32: paso a

Metilo 2-(4-(1H-pirazol-1-ilo)benciloideno)-3-oxopentanoato

[0260]

[0261] Una mezcla que contiene 3-oxopentanoato de metilo (2,2 g, 17 mmol), 4-(1H-pirazol-1-ilo)benzaldehído (2,5 g, 14 mmol), piperidina (0,3 mL, 3,0 mmol) y ácido acético (0,16 mL, 2,8 mmol) en benceno (70 mL) se calentó a 90°C con eliminación de agua (trampa Dean-Stark). Después de 4 horas, la mezcla se enfrió a 23°C y luego se concentró para proporcionar el compuesto del título. El residuo (mezcla de isómeros de alqueno) se llevó al siguiente paso sin purificación adicional.

Intermedio 32: paso b

Metilo 2-(4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo)-3-oxopentanoato

[0262]

[0263] Una mezcla que contiene 2-(4-(1H-pirazol-1-ilo)benciloideno)-3-oxopentanoato de metilo (mezcla de isómeros alquenos, 3,5 g, 12 mmol, Intermedio 32: paso a) y humedece 10% de paladio sobre carbono (2,6 g) en etanol (123 ml) se agitó a 23°C en una atmósfera de gas hidrógeno (presión de globo). Después de 2 horas, la mezcla de reacción se desgasificó burbujeando gas nitrógeno a través de la solución. La mezcla desgasificada se filtró a través de Celite®, enjuagando con etanol. El filtrado se concentró para proporcionar un aceite incoloro. Se añadió acetato de etilo (100 ml). Se añadió Celite® (8 g) a la solución y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria para proporcionar un polvo que fluye libremente. El polvo se cargó en una columna de gel de sílice para la purificación. Inicialmente, la elución con hexanos, graduando hasta 40% de acetato de etilo-hexanos proporcionó el compuesto del título como un aceite transparente e incoloro.

Intermedio 32: paso c

3-(4-(1H-Pirazol-1-ilo)bencilo)-6-bromo-2-etilquinolina-4-ol

[0264]

[0265] Una mezcla que contiene metilo 2-(4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo)-3-oxopentanoato (2,7 g, 9,4 mmol, Intermedio 32: paso b), 4-bromoanilina (1,6 g, 9,4 mmol), y ácido para-toluenosulfónico monohidrato (162 mg, Se calentaron 0,943 mmoles) en difenilo éter (31 ml) a 220°C. Después de 2 horas, el matraz se enfrió a 23°C. Se añadió éter dietílico (50 ml) dando como resultado la formación de un sólido. La mezcla heterogénea se agitó a 23°C. Después de 30 minutos, la mezcla se filtró a través de papel de filtro y la torta del filtro se enjuagó con éter dietílico. Los sólidos se recogieron y se secaron para proporcionar el compuesto del título que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.

Intermedio 32: paso d

3-(4-(1H-Pirazol-1-ilo)bencilo)-6-bromo-4-cloro-2-etilquinolina

[0266]

[0267] Una mezcla que contiene 3-(4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo)-6-bromo-2-etilquinolina-4-ol (1,78 g, 4,36 mmol, Intermedio 32: paso c) y oxicloruro de fósforo (1,8 mL, 20 mmol) en acetonitrilo (15 mL) se calentó a 90°C. Después de 3 horas, el matraz se dejó enfriar a 23°C. La mezcla se concentró. Se añadieron diclorometano (100 ml) y hielo (50 ml) al residuo. La solución acuosa concentrada de amoniaco se añadió gota a gota con agitación hasta que el pH fue de 9 por prueba de papel tornasol. La mezcla bifásica se agitó a 23°C durante 30 minutos. Las capas fueron separadas. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (25 ml). Las capas orgánicas se combinaron y la solución combinada se secó con sulfato de sodio. La solución seca se filtró. Se añadió Celite® (8 g) al filtrado y el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria para proporcionar un polvo que fluye libremente. El polvo se cargó en una columna de gel de sílice para la purificación. La elución con hexanos inicialmente, con una graduación de 25% de acetato de etilo-hexanos proporcionó el compuesto del título como un sólido blanquecino.

Intermedio 33: paso a

(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(piridina-2-ilo)metanol

[0268]

[0269] Una solución de complejo de cloruro de isopropilmagnesio/cloruro de litio (1,3 M en THF, 19,5 ml, 25,35 mmol) se añadió gota a gota con una jeringa a una solución de 5-bromo-1-metilo-1H-imidazol (4,12 g, 25,58 mmol) en THF seco (130 ml) a 0°C. Después de 15 minutos, la solución de Grignard se añadió mediante canulación a una solución de picolinaldehído (2,0 ml, 20,93 mmol) en THF seco (55 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos a 0°C, luego se calentó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió luego en un baño de hielo y se inactivó con cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla se repartió entre salmuera y acetato de etilo. La fase acuosa separada se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna flash (gel de sílice, 0-5% MeOH-DCM) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.

Intermedio 33: paso b

(1-Metilo-1H-imidazol-5-ilo)(piridina-2-ilo)metanona

[0270]

[0271] Una mezcla heterogénea de (1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(piridina-2-ilo)metanol (1,41 g, 7,45 mmol, Intermedio 33: paso a) y dióxido de manganeso (3,24 g, 37,27 mmol) en 1,4-dioxano (52 ml) se agitó a 100°C durante 2 horas.

La mezcla de reacción se enfrió luego a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite®, se lavó con DCM y se concentró para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino.

Intermedio 34: paso a

(3-Fluorofenilo) (piridina-3-ilo)metanol

[0272]

[0273] (3-Fluorofenilo)bromuro de magnesio (1 M en THF, 9,3 ml, 9,3 mmol) se añadió gota a gota con jeringa a una solución de nicotinaldehído (0,88 ml, 9,3 mmol) en THF seco (20 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó mientras se calentó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se inactivó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo una vez y la capa orgánica se lavó con agua tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron a sequedad. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna flash (gel de sílice, EtOAchexanos al 0-60%) para proporcionar el compuesto del título.

Intermedio 34: paso b

(3-Fluorofenilo) (piridina-3-ilo)metanona

[0274]

[0275] El compuesto del título se preparó de manera análoga al método del Intermedio 33: paso b usando (3-fluorofenilo) (piridina-3-ilo)metanol (Intermedio 34: paso a) en lugar de (1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(piridina-2-ilo)metanol.

Intermedio 35: paso a

(4-Metoxifenilo) (piridina-3-ilo)metanol

[0276]

[0277] El compuesto del título se preparó análogamente al método en el Intermedio 34: paso a utilizando (4-metoxifenilo)bromuro de magnesio en lugar de (3-fluorofenilo)bromuro de magnesio.

Intermedio 35: paso b

(4-metoxifenilo) (piridina-3-ilo)metanona

[0278]

[0279] El compuesto del título se preparó de manera análoga al método del Intermedio 33: paso b usando (4-metoxifenilo) (piridina-3-ilo)metanol (Intermedio 35: paso a) en lugar de (1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(piridina-2-ilo)metanol.

Intermedio 36: (3-(4-(1H-Pirazol-1-Mo)bencilo)-2,4-dicloroquinolina-6-ilo)(3-fluorofenilo) (piridina-3-ilo)metanol

[0280]

[0281] El compuesto del título se preparó análogamente al método en el Intermedio 37 usando (3-fluorofenilo) (piridina-3-ilo)metanona (Intermedio 34: paso b) en lugar de (4-clorofenilo) (piridina-3-ilo)metanona, excepto que se usaron 1,2 equivalentes de Intermedio 34: paso b y 1,1 equivalentes de n-BuLi en relación con 3-(4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo)-6-bromo-2,4-dicloroquinolina (Intermedio 3: paso c).

Intermedio 37: (3-(4-(1H-Pirazol-1-ilo)bencilo)-2,4-dicloroquinolina-6-ilo)(4-clorofenilo) (piridina-3-ilo)metanol

[0282]

[0283] Una suspensión de 3-(4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo)-6-bromo-2,4-dicloroquinolina (214,5 mg, 0,495 mmol, Intermedio 3: paso c) en THF seco (5 mL) se calentó con una pistola de calor para formar una solución. La solución se enfrió en un baño de hielo seco-acetona durante 2 minutos, luego se añadió gota a gota una solución de n-BuLi (2,5 M en hexanos, 0,18 ml, 0,45 mmol) con una jeringa. Después de 1 minuto, se añadió gota a gota una solución de (4-clorofenilo) (piridina-3-ilo)metanona (0,117 mg, 0,541 mmol) en THF seco (0,2 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos en un baño de hielo seco-acetona, luego el matraz de reacción se colocó en un baño de hielo-agua que se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con cloruro de amonio saturado. La mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa separada se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna flash (gel de sílice, 50-100% de EtOAc-hexanos) seguido de cromatografía de fase inversa (acetonitrilo con 0,05% de TFA en agua). Las fracciones del producto se mezclaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado y DCM, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron para proporcionar el compuesto del título como un aceite claro.

Intermedio 38:

(3-(4-(1H-Pirazol-1-ilo)bencilo)-2,4-dicloroquinolina-6-ilo)(4-metoxifenilo) (piridina-3-ilo)metanol

[0284]

[0285] El compuesto del título se preparó de manera análoga al método en el Intermedio 37 usando (4-metoxifenilo) (piridina-3-ilo)metanona (Intermedio 35: paso b) en lugar de (4-clorofenilo) (piridina-3-ilo)metanona.

Intermedio 39: paso a

5-(Benzo[b]tiofeno-2-ilmetilo)-2,2-dimetilo-1,3-dioxano-4,6-diona

[0286]

[0287] Prolina (0,695 g, 5,98 mmol) se añadió a una solución de benzo[b]tiofeno-2-carbaldehído (5,00 g, 29,9 mmol) y ácido de Meldrum (4,31 g, 29,9 mmol) en EtOH (50 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se añadió 1,4-dihidro-2,6-dimetilo-3,5-piridinedicarboxilato de dietilo (7,57 g, 29,9 mmol). La agitación continuó durante 5 horas a temperatura ambiente y el producto precipitado se aisló por filtración enjuagando adicionalmente con iPrOH y se secó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.

Intermedio 39: paso b

2-(benzo[b]tiofeno-2-ilmetilo)ácido malónico

[0288]

[0289] Una solución de 5-(benzo[b]tiofeno-2-ilmetilo)-2,2-dimetilo-1,3-dioxano-4,6-diona (2,0 g, 6,88 mmol, Intermedio 39: paso a) y NaOH acuoso 3 M (14 ml) se calentó en un baño de aceite a 102°C durante 28 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre hielo y se acidificó a pH 1 con HCl acuoso concentrado. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se filtró enjuagando con agua y se secó para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color tostado.

Intermedio 40: paso a

(3-(Benzo[b]tiofeno-2-ilmetilo)-2,4-dicloroquinolina-6-ilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metanona

[0290]

[0291] Una solución de 2-(benzo[b]tiofeno-2-ilmetilo)ácido malónico (0,311 g, 1,24 mmol, Intermedio 39: paso b), (4-aminofenilo) (1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metanona (0,25 g, 1,24 mmol, Intermedio 15: paso c) y POCb (2ml) se calentó a reflujo a 100°C durante la noche. La solución se enfrió a temperatura ambiente, luego se vertió lentamente en porciones en un baño de agua con hielo, agregando hielo adicional según sea necesario para regular la exotermia. Se añadió hidróxido de amonio acuoso (5 M) para basificar la mezcla a pH 9-10. Los sólidos que precipitaron se filtraron, se recogieron, luego se disolvieron en cloroformo y se filtraron. El filtrado se concentró y el producto se precipitó en metanol y se filtró para proporcionar el compuesto del título.

Intermedio 40: paso b

(3-(Benzo[b]tiofeno-2-ilmetilo)-4-cloro-2-metoxiquinolina-6-ilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metanona [0292]

[0293] (3-(benzo[b]tiofeno-2-ilmetilo)-2,4-dicloroquinolina-6-ilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metanona (190 mg, 0,42 mmol, Intermedio 40: paso a) y metóxido de sodio (113,8 mg, 2,106 mmol) se cargaron en un vial de microondas con tolueno seco (2ml) y se calentaron a 105°C durante la noche. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, luego se filtró a través de Celite® y se enjuagó con diclorometano. El filtrado se concentró hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título que se usó sin purificación adicional.

Intermedio 41: paso a

5-(4-metilsulfonilbencilo)-2,2-dimetilo-1,3-dioxano-4,6-diona

[0294]

[0295] El compuesto del título se preparó usando 4-(metilsulfonilo)benzaldehído en lugar de benzo[b]tiofeno-2-carbaldehído usando el procedimiento descrito para la preparación de 5-(benzo[b]tiofeno-2-ilmetilo)-2,2-dimetilo-1,3-dioxano-4,6-diona (Intermedio 39: paso a).

Intermedio 41: paso b

2-(4-metilsulfonilbencilo)ácido malónico

[0296]

[0297] El compuesto del título se preparó sustituyendo el 5-(benzo[b]tiofeno-2-ilmetilo)-2,2-dimetilo-1,3-dioxano-4,6-diona (Intermedio 39: paso a) con 5-(4-metilsulfonilbencilo)-2,2-dimetilo-1,3-dioxano-4,6-diona (Intermedio 41: paso a) y luego el procedimiento descrito para la preparación del 2-(benzo[b]tiofeno-2-ilmetilo)ácido malónico (Intermedio 39: paso b).

Intermedio 41: paso c

(2,4-dicloro-3-(4-(metilsulfonilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metanona

[0298]

[0299] Una mezcla de (4-aminofenilo) (1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metanona (0,80 g, 3,976 mmol, Intermedio 15: paso c) y 2-(4-metilsulfonilbencilo)ácido malónico (1,08 g, 3,976 mmol, Intermedio 41: paso b), en POCE (10 ml) se calentó a 105°C durante 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró para eliminar el exceso de POCE. El residuo se vertió en hielo H ² O y se trató con solución acuosa de NH ⁴ OH a pH 8 - 9 (temperatura de la mezcla acuosa se mantiene fría durante la adición). La mezcla se agitó durante 2 horas y se filtró para proporcionar un sólido marrón crudo. Los sólidos brutos se secaron a presión reducida durante una noche, se aclararon con Et ² O y se secaron. Los sólidos se diluyeron con DCM y se filtraron, enjuagando varias veces. El filtrado que contenía el producto se evaporó a sequedad para proporcionar el compuesto del título que se usó sin purificación adicional.

Intermedio 41: paso d

(4-cloro-2-metoxi-3-(4-(metilsulfonilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metanona

[0300]

[0301] Una mezcla de (2,4-dicloro-3-(4-(metilsulfonilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metanona (1 g, 2,085 mmol, Intermedio 41: paso c) y metóxido de sodio sólido (0,56 g, 10,42 mmol) en tolueno (10 mL) se calentó en un tubo sellado a 105°C durante 12 horas, enfriado a temperatura ambiente, diluido con DCM y la suspensión resultante filtrada a través de Celite®, enjuagando varias veces con DCM. Los disolventes se eliminaron a presión reducida y el residuo se cromatografió (heptano/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.

Intermedio 42: paso a

5-(4-fluorobencilo)-2,2-dimetilo-1,3-dioxano-4,6-diona

[0302]

[0303] El compuesto del título se preparó usando 4-fluorobenzaldehído en lugar de benzo[b]tiofeno-2-carbaldehído utilizando el procedimiento descrito para la preparación de 5-(benzo[b]tiofeno-2-ilmetilo)-2,2-dimetilo-1,3-dioxano-4,6-diona (Intermedio 39: paso a).

Intermedio 42: paso b

2-(4-fluorobencilo)ácido malónico

[0304]

[0305] El compuesto del título se preparó sustituyendo el 5-(benzo[b]tiofeno-2-ilmetilo)-2,2-dimetilo-1,3-dioxano-4,6-diona (Intermedio 39: paso a) con 5-(4-fluorobencilo)-2,2-dimetilo-1,3-dioxano-4,6-diona (Intermedio 42: paso a) y luego El procedimiento descrito para la preparación del ácido 2-(benzo[b]tiofeno-2-ilmetilo)ácido malónico (Intermedio 39: paso b).

Intermedio 42: paso c

6-Bromo-2,4-dicloro-3-(4-fluorobencilo)quinolina

[0306]

[0307] Una mezcla de 2-(4-fluorobencilo)ácido malónico (25,75 g, 112,9 mmol, Intermedio 42: paso b) y 4-bromoanilina (19,43 g, 112,9 mmol) en POCb (106 mL) se calentó con un condensador a 105°C durante tres horas, seguido de 80°C durante la noche. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente, luego se vertió lentamente en porciones en agua a temperatura ambiente en un baño de agua, utilizando hielo según sea necesario para regular la exotermia. Se añadió hidróxido de amonio acuoso concentrado para basificar la mezcla a pH 10. Se añadió diclorometano, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano adicional. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a sequedad. El producto bruto se trituró con acetonitrilo mínimo y se filtró para proporcionar el compuesto del título.

Intermedio 42: paso d

6-Bromo-4-cloro-3-(4-fluorobencilo)-2-metoxiquinolina

[0308]

[0309] Una mezcla de 6-bromo-2,4-dicloro-3-(4-fluorobencilo)quinolina (0,350 g, 0,909 mmol, Intermedio 42: paso c) y una solución de metóxido de sodio 0,5 M en metanol (9,09 mL, 4,55 mmol) se agitó a reflujo durante 16 horas. La mezcla se vertió en agua con hielo y se extrajo con EtOAc (2x). El extracto de EtOAc combinada se secó (Na2SO4), se filtró, se evaporó a vacío y se purificó por cromatografía en columna con gel de sílice (heptano/CH²Ch) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.

Intermedio 43: paso a

4-Cloro-N-metoxi-N-metilbenzamida

[0310]

[0311] Se añadió piridina (27,6 ml, 343 mmol) a clorhidrato de W,0-dimetilhidroxilamina (16,7 g, 172 mmol) en DCM (400 mL). Luego se añadió cloruro de 4-clorobenzoilo (20 ml, 156 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Los sólidos se eliminaron por filtración al vacío, lavando con DCM. El filtrado se lavó con HCl acuoso 1 N seguido de agua. La fase orgánica se secó (Na²SO⁴ ), se filtró y se concentró, proporcionando el compuesto bruto del título como un líquido incoloro que se usó sin purificación en el próximo paso.

Intermedio 43: paso b

(4-Clorofenilo) (1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metanona

[0312]

[0313] Se añadió bromuro de magnesio etílico (3,0 M en éter dietílico, 21,5 ml, 64,4 mmol) a través de jeringa durante unos minutos a una solución transparente incolora de 5-bromo-1-metilo-1H-imidazol (10,4 g, 64,4 mmol) en THF (100 ml) en atmósfera de nitrógeno en un baño de hielo. Se formó un precipitado blanco durante la adición. La mezcla se retiró del baño de hielo y se agitó durante 20 minutos, luego se enfrió nuevamente en un baño de hielo antes de la adición de 4-cloro-W-metoxi-W-metilbenzamida (10,7 g, 53,6 mmol, Intermedio 43: paso a). La suspensión blanca resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción se inactivó por adición de solución acuosa saturada de NH4Cl y se diluyó con agua. La mezcla se concentró parcialmente para eliminar el THF y se diluyó con DCM. La mezcla se acidificó a pH 1 con 1 HCl acuoso N, después se neutralizó con solución acuosa saturada de NaHCÜ3. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con DCM. Los extractos orgánicos se lavaron con agua, después se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron, proporcionando un sólido blanco. El producto bruto se trituró con una mezcla de EtOAc: heptanos (1:1, 150 ml). El sólido precipitado se recogió por filtración al vacío, lavando con heptanos, para proporcionar el compuesto del título.

Intermedio 43: paso c

4-(1-metilo-1H-imidazol-5-carbonilo)benzonitrilo

[0314]

[0315] (4-Clorofenilo) (1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metanona (500,0 mg, 2,266 mmol, Intermedio 43: paso b), cianuro de zinc (531,2 mg, 4,524 mmol), polvo de zinc (58,7 mg, 0,898 mmol), X-Phos (216,9 mg, 0,455 mmol) y Pd2(dba)3 (312,2 mg, 0,341 mmol) se cargaron en un matraz de fondo redondo. El matraz se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno. La dimetilacetamida (11 ml) se roció con argón y se añadió a la mezcla mediante una jeringa. Se burbujeó argón a través de la mezcla de reacción durante 1 minuto y la mezcla se agitó y calentó a 120°C durante la noche bajo una presión positiva de nitrógeno. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite® y se enjuagó con diclorometano. El filtrado se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano en exceso. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron a sequedad. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna flash (gel de sílice, EtOAc-hexanos al 20-100%) para proporcionar el compuesto del título.

Intermedio 44:

1-(4-(4-Fluorobenzoílo)piperidina-1-ilo)etanona

[0316]

[0317] Anhídrido acético (2,32 g, 24,6 mmol) se añadió gota a gota a una solución fría (0°C) de (4-fluorofenilo) (piperidina-4-ilo)metanona (5,00 g, 20,5 mmol) en DCM (33 ml) y trietilamina (10,0 ml, 71,8 mmol). La mezcla resultante se retiró del baño de hielo después de 5 minutos y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió entonces la reacción a una mezcla de 1 M acuoso K ³ PO ⁴ (100 ml), H ² O y DCM. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo nuevamente con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron, se concentraron a presión reducida y se cromatografiaron (DCM/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título como un aceite claro.

Intermedio 45: paso a

6-Bromo-4-hidroxiquinolina-2(1H)-ona

[0318]

[0319] De acuerdo con el método general descrito en Synthetic Communications 2010, 40, 732, una mezcla de 4-bromoanilina (30,0 g, 174 mmol) y 2,2-dimetilo-1,3-dioxano-4,6-diona (25,1 g, 174 mmol) se calentó a 80°C durante 1,5 horas y se enfrió a temperatura ambiente para recibir 3-((4-bromofenilo)amino)-3-ácido oxopropanoico. El subproducto de acetona se eliminó al vacío para proporcionar el producto intermedio como un sólido seco. Se añadió reactivo de Eaton (100 ml) al sólido, y la mezcla resultante se calentó a 70°C durante la noche y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua y el precipitado marrón se filtró y se enjuagó con agua. El precipitado marrón se trituró con etanol, luego se filtró para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón claro.

Intermedio 45: paso b

6-Bromo-3-((6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metilo)quinolina-2,4-diol

[0320]

[0321] Una mezcla de 6-bromo-4-hidroxiquinolina-2(1H)-ona (3,2 g, 18,3 mmol, Intermedio 45: paso a), 6-(trifluorometilo)nicotinaldehído (4,0 g, 16,7 mmol) y dietilo 2,6-dimetilo-1,4-dihidropiridina-3,5-dicarboxilato (4,2 g, 16,7 mmol) en piridina (34 ml) se calentó a 105°C durante 3 horas. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente, dando como resultado la formación de un sólido. Se añadió isopropanol mínimo a la mezcla y la suspensión se agitó durante 1 hora, se sonicó y se filtró. Los sólidos filtrados se enjuagaron con isopropanol y se secaron bajo flujo continuo de aire para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino. El producto adicional se recristalizó del filtrado, se filtró y se enjuagó con isopropanol.

Intermedio 45: paso c

6-Bromo-2,4-dicloro-3-((6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metilo)quinolina

[0322]

[0323] POCI³ (1,5 ml) se añadió a una mezcla de 6-bromo-3-((6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metilo)quinolina-2,4-diol (1,8 g, 4,6 mmol, Intermedio 45: paso b) en acetonitrilo (23 ml). La mezcla se calentó a 80°C y se calentó a reflujo durante una noche, formando una solución de color ámbar. La solución se dejó enfriar a temperatura ambiente y se inactivó con agua, dando como resultado la formación de precipitado. Se añadió hidróxido de amonio concentrado a la suspensión para alcanzar un pH de 9-10, y la suspensión se agitó durante 1 hora. Los sólidos se filtraron y luego se lavaron con acetonitrilo/agua 50:50, seguido de agua adicional, y se secaron en un horno de alto vacío para proporcionar el compuesto del título.

Intermedio 45: paso d

6-Bromo-4-cloro-2-metoxi-3-((6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metilo)quinolina

[0324]

[0325] Una mezcla de 6-bromo-2,4-dicloro-3-((6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metilo)quinolina (1,0 g, 2,3 mmol, Intermedio 45: paso c) y metóxido de sodio (1,2 g, 22 mmol) en tolueno seco (12 mL) se calentó a 80°C bajo una presión positiva de nitrógeno durante la noche. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadió solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron a sequedad. El material bruto se purificó por cromatografía de columna flash (gel de sílice, EtOAc-hexano al 0-20%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.

Intermedio 45: paso e

(4-Cloro-2-metoxi-3-((6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metilo)quinolina-6-ilo)(1,2-dimetilo-1H-imidazol-5-ilo)metanol

[0326]

[0327] Se añadió gota a gota una solución de n-BuLi (2,5 M en hexanos, 0,9 ml, 2,25 mmol) con una jeringa a una solución de 6-bromo-4-cloro-2-metoxi-3-((6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metilo)quinolina (1,009 g, 2,338 mmol, Intermedio 45: paso d) en THF seco (12,5 ml) en un baño de hielo seco-acetona. Después de 1-2 minutos, una solución de 1,2-dimetilo-1H-imidazol-5-carbaldehído se añadió gota a gota (359,6 mg, 2,897 mmol) en THF seco (5 ml). La reacción se agitó durante 10 minutos, luego se movió a un baño de hielo y se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con cloruro de amonio acuoso saturado. Se añadió agua y la capa acuosa separada se extrajo con EtOAc/THF 10:1. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró. El crudo se trituró con EtOAc/éter 1:1 y se filtró, enjuagando con éter adicional. Los sólidos recogidos se purificaron por cromatografía en columna flash (gel de sílice, MeOH-DCM al 0-5%) para proporcionar el compuesto del título.

Intermedio 45: paso f

(4-cloro-2-metoxi-3-((6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metilo)quinolina-6-ilo)(1,2-dimetilo-1H-imidazol-5-ilo)metanona

[0328]

[0329] (4-Cloro-2-metoxi-3-((6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metilo)quinolina-6-ilo)(1,2-dimetilo-1H-imidazol-5-ilo)metanol (0,552 g, 1,158 mmol, Intermedio 45: paso e), 1,4-dioxano (25 mL), THF seco (3 mL) y MnO² activado (0,503 g, 5,788 mmol) se combinaron en un matraz de fondo redondo y la mezcla se calentó a 80°C bajo un condensador y una presión positiva de N² durante la noche. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite®, enjuagando con THF. El filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título que se usó sin purificación adicional.

Intermedio 46: paso a

(4-cloro-3-(4-fluorobencilo)-2-metoxiquinolina-6-ilo)(1,2-dimetilo-1H-imidazol-5-ilo)metanol

[0330]

[0331] A Se agregó gota a gota una solución de n-BuLi (2,5 M en hexanos, 0,52 mL, 1,3 mmol) a una solución de 6-bromo-4-cloro-3-(4-fluorobencilo)-2-metoxiquinolina (0,5 g, 1,3 mmol, Intermedio 42: paso d) en THF seco (13 ml) en un baño de hielo seco-acetona. Después de 1-2 minutos, una solución de 1,2-dimetilo-1H-imidazol-5-carbaldehído (147,1 mg, 1,185 se añadió gota a gota mmol) en THF seco (3 ml). La reacción se agitó durante 5 minutos, luego se movió al baño de hielo y se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla se repartió entre agua y diclorometano. La fase acuosa separada se extrajo adicionalmente con diclorometano. La fase orgánica se secó (Na²SO⁴), se filtró, y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna flash (gel de sílice, 0-3% MeOH-DCM) para proporcionar el compuesto del título.

Intermedio 46: paso b

(4-cloro-3-(4-fluorobencilo)-2-metoxiquinolina-6-ilo)(1,2-dimetilo-1H-imidazol-5-ilo)metanona

[0332]

[0333] (4-Cloro-3-(4-fluorobencilo)-2-metoxiquinolina-6-ilo)(1,2-dimetilo-1H-imidazol-5-ilo)metanol (224,2 mg, 0,526 mmol, Intermedio 46: paso a), 1,4-dioxano (2,6 ml) y activado MnO² (232 mg, 2,67 mmol) se combinaron en un matraz de fondo redondo y la mezcla se reflujo bajo una presión positiva de N² durante la noche. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, luego se filtró a través de Celite® y se enjuagó con diclorometano. El filtrado se lavó con agua y la capa acuosa se extrajo con diclorometano adicional. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron para proporcionar el compuesto del título que se usó sin purificación adicional.

Intermedio 47: paso a

(4-Cloro-2-metoxi-3-((6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metilo)quinolina-6-ilo)(2,6-dimetilpiridina-3-ilo)metanol [0334]

[0335] Se añadió gota a gota una solución de n-BuLi (2,5 M en hexanos, 1,6 ml, 4,0 mmol) mediante una jeringa a una solución de 6-bromo-4-cloro-2-metoxi-3-((6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metilo)quinolina (1,711 g, 3,964 mmol, Intermedio 45: paso d) en THF seco (20 ml) en un baño de hielo seco-acetona. Después de 1-2 minutos, se añadió gota a gota una solución de 2,6-dimetilnicotinaldehído (0,8 ml, 6,3 mmol) en THF seco (6 ml). La reacción se agitó durante 5 minutos, luego se retiró del baño frío y se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla se repartió entre agua y diclorometano. La fase acuosa separada se extrajo adicionalmente con diclorometano. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna flash (gel de sílice, 0-3% MeOH-DCM) para proporcionar el compuesto del título.

Intermedio 47: paso b

(4-Cloro-2-metoxi-3-((6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metilo)quinolina-6-ilo)(2,6-dimetilpiridina-3-ilo)metanona

[0336]

[0337] (4-Cloro-2-metoxi-3-((6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metilo)quinolina-6-ilo)(2,6-dimetilpiridina-3-ilo)metanol (810 mg, 1,66 mmol, Intermedio 47: paso a), 1,4-dioxano (8,5 ml) y MnO² activado (724,4 mg, 8,332 mmol) se combinaron en un matraz de fondo redondo y la mezcla se calentó a reflujo bajo una presión positiva de N². Después de 4 horas, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite®, enjuagando con diclorometano. El filtrado se lavó con agua y la capa acuosa se extrajo con diclorometano adicional. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron a sequedad para proporcionar el compuesto del título que se usó sin purificación adicional.

Intermedio 48: paso a

(4-Cloro-3-(4-fluorobencilo)-2-metoxiquinolina-6-ilo)(2,6-dimetilpiridina-3-ilo)metanol

[0338]

[0339] Se añadió una solución de n-BuLi (2,5 M en hexanos, 0,84 ml, 2,1 mmol) gota a gota mediante una jeringa a una solución de 6-bromo-4-cloro-3-(4-fluorobencilo)-2-metoxiquinolina (0,826 g, 2,17 mmol, Intermedio 42: paso d) en THF seco (11 ml) en un baño de hielo seco-acetona. Después de 1-2 minutos, se añadió gota a gota una solución de 2,6-dimetilnicotinaldehído (0,23 ml, 1,8 mmol) en THF seco (3 ml). La reacción se agitó durante 5 minutos, luego se retiró del baño frío y se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla se repartió entre agua y diclorometano. La fase acuosa separada se extrajo adicionalmente con diclorometano. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró a sequedad. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna flash (gel de sílice, 0-3% MeOH-DCM) para proporcionar el compuesto del título.

Intermedio 48: paso b

(4-Cloro-3-(4-fluorobencilo)-2-metoxiquinolina-6-ilo)(2,6-dimetilpiridina-3-ilo)metanona

[0340]

[0341] (4-Cloro-3-(4-fluorobencilo)-2-metoxiquinolina-6-ilo)(2,6-dimetilpiridina-3-ilo)metanol (550 mg, 1,26 mmol, Intermedio 48: paso a), 1,4-dioxano (6,2 mL) y MnO² activado (551 mg, 6,34 mmol) se combinaron en un fondo redondo matraz y la mezcla se sometió a reflujo bajo una presión positiva de N². Después de 4 horas, la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, luego se filtró a través de Celite® y se enjuagó con diclorometano. El filtrado se lavó con agua y la capa acuosa se extrajo con diclorometano adicional. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron para proporcionar el compuesto del título que se usó sin purificación adicional.

Intermedio 49: paso a

6-Bromo-4-hidroxi-3-(pirimidina-5-ilmetilo)quinolina-2(1H)-ona

[0342]

[0343] A una solución oscura de 6-bromo-4-hidroxiquinolina-2(1H)-ona (3,92 g, 16,31 mmol, Intermedio 45: paso a) y pirimidina-5-carbaldehído (1,94 g, 17,95 mmol) en piridina (29 mL) se añadió dietilo 2,6-dimetilo-1,4-dihidropiridina-3,5-dicarboxilato (4,13 g, 16,31 mol). La mezcla resultante se calentó con agitación en un baño de aceite a 100°C durante un período de 5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con etanol. El precipitado de color tostado se aisló por filtración, se enjuagó adicionalmente con EtOH, luego con acetonitrilo y se secó para proporcionar el compuesto del título que se llevó al siguiente paso sin purificación adicional.

Intermedio 49: paso b

6-Bromo-4-(difluorometoxi)-3-(pirimidina-5-ilmetilo)quinolina-2-ol

[0344]

[0345] Una mezcla de 6-bromo-4-hidroxi-3-(pirimidina-5-ilmetilo)quinolina-2(1H)-ona (0,5 g, 1,51 mmol, Intermedio 49: paso a) metilo 2-cloro-2,2-difluoroacetato (0,24 ml, 2,26 mmol) y K²CO³ (0,52 mg, 3,76 mmol) en DMF (0,6 ml) se agitó a 80°C durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con H²O y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron, se filtraron, se evaporaron al vacío y se purificaron por cromatografía (MeOH al 0-10% en DCM, gradiente) para proporcionar el compuesto del título.

Intermedio 49: paso c

6-Bromo-2-cloro-4-(difluorometoxi)-3-(pirimidina-5-ilmetilo)quinolina

[0346]

[0347] Una mezcla de 6-bromo-4-(difluorometoxi)-3-(pirimidina-5-ilmetilo)quinolina-2-ol (0,38 g, 1,02 mmol, Intermedio 49: paso b) y POCE se calentó a 105°C durante 3 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente, se concentró, se vertió en agua con hielo y se trató con NH⁴OH a un pH básico de 8 a 9. Los precipitados sólidos se recogieron por filtración y se secaron para proporcionar el producto bruto. Los sólidos se disolvieron en DCM y se cromatografiaron (0 - 100% EtOAc/DCM, gradiente) para proporcionar el compuesto del título.

Intermedio 50:

6-bromo-2,4-bis(difluorometoxi)-3-(pirimidina-5-ilmetilo)quinolina

[0348]

[0349] El compuesto del título se obtuvo como un producto adicional siguiendo el procedimiento utilizado para preparar el Intermedio 49: paso b.

Intermedio 51: paso a

3-(Benzo[b]tiofeno-2-ilmetilo)-6-bromo-2,4-dicloroquinolina

[0350]

[0351] Una mezcla de 2-(benzo[b]tiofeno-2-ilmetilo)ácido malónico (4,49 g, 17,94 mmol, Intermedio 39: paso b) y 4-bromoanilina (3,08 g, 17,94 mmol) en POCE (40 ml) se calentó a 80°C durante 5 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para eliminar el exceso de POCl ³ . El residuo se vertió en hielo H ² O, y se trató con solución acuosa de NH ⁴ OH a pH 8 - 9. Los precipitados sólidos se recogieron por filtración, se aclaró con agua, se secó al aire y se enjuagó con Et ² O para proporcionar el compuesto del título como un sólido oscuro.

Intermedio 51: paso b

3-(Benzo[b]tiofeno-2-ilmetilo)-6-bromo-4-cloro-2-metoxiquinolina

[0352]

[0353] Una mezcla heterogénea de 3-(benzo[b]tiofeno-2-ilmetilo)-6-bromo-2,4-dicloroquinolina (7,5 g, 17,73 mmol, Intermedio 51: paso a), metóxido de sodio (4,79 g, 88,62 mmol) y tolueno (25 ml) se calentó a 110°C en un tubo sellado durante 6 horas. El alquitrán negro resultante se diluyó con DCM, luego se filtró a través de Celite®, enjuagando con diclorometano. El filtrado se concentró y el producto bruto se purificó por cromatografía (heptanos/DCM, gradiente) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color tostado.

Intermedio 51: paso c

(3-(benzo[b]tiofeno-2-ilmetilo)-4-cloro-2-metoxiquinolina-6-ilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metanol

[0354]

[0355] n-Butillitio (1,6 M en hexano, 1,9 ml, 3,17 mmol) se añadió gota a gota a una mezcla de 3-(benzo[b]tiofeno-2-ilmetilo)-6-bromo-4-cloro-2-metoxiquinolina (1,02 g, 2,44 mmol, Intermedio 51: paso b) y (1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)metanona (0,684 g, 2,68 mmol, Intermedio 2: paso c) en t Hf seco (25 ml) a -78°C durante un período de 2 minutos. Después de completar la adición, la agitación continuó a -78°C durante 10 minutos y luego se calentó en un baño de hielo a 0°C. La mezcla se agitó durante 30 minutos y después se inactivó con solución acuosa saturada de NH4Cl y se calentó a temperatura ambiente. Después de agitar durante 10 minutos, se añadió agua, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se evaporaron a vacío y se cromatografiaron (0 - 10% de MeOH en DCM) para proporcionar el compuesto del título.

Intermedio 51: paso d

(3-(benzo[b]tiofeno-2-ilmetilo)-4-cloro-2-metoxiquinolina-6-ilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)acetato de metilo

[0356]

[0357] Se añadió hidruro de sodio (0,12 g, 2,98 mmol) a una solución amarilla de (3-(benzo[b]tiofeno-2-ilmetilo)-4-cloro-2-metoxiquinolina-6-ilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metanol (0,88 g, 1,49 mmol, Intermedio 51: paso c) en DMF seco (25 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos y luego se añadió anhídrido acético (0,28 ml, 2,98 mmol). La mezcla oscura resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió hielo seguido de NaHCO3 (solución acuosa saturada). La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a vacío para proporcionar el compuesto del título que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.

Intermedio 52: paso a

1-Acetilo-W-metoxi-W-metilpiperidina-4-carboxamida

[0358]

[0359] 1,1'-Carbonildiimidazol (6,43 g, 39,64 mmol) se añadió lentamente a una mezcla de 1-acetilpiperidina-4-ácido carboxílico (5 g, 29,21 mmol) en THF seco (40 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. En un matraz separado, se añadió trietilamina a una mezcla de clorhidrato de W,0-dimetilhidroxilamina (3,92 g, 40,18 mmol) en acetonitrilo (32 ml). Las dos mezclas se combinaron y se agitaron a temperatura ambiente durante 12 horas. Los solventes fueron eliminados a presión reducida y el residuo se disolvió en d Cm . La mezcla orgánica se lavó con agua, HCl (0,1 N de solución acuosa) y finalmente una solución Na2CO3 acuosa concentrada. La capa orgánica se secó sobre MgSO⁴ , se filtró y se evaporó para dar un aceite bruto. El aceite se purificó por cromatografía para proporcionar el compuesto del título visible por HPLC a una longitud de onda de 214.

Intermedio 52: paso b

1-(4-(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-carbonilo)piperidina-1-ilo)etanona

[0360]

[0361] Una solución de 1-metilo-1H-1,2,3-triazol (0,28 g, 3,37 mmol) en THF seco (3 ml) se enfrió en un baño a -78°C y n-butilo litio (2,5 M en hexanos, 1,26 ml, 3,15 mmol) se añadió gota a gota durante un período de 20 minutos. La suspensión se agitó en el baño frío durante 30 minutos y luego se añadió 1-acetilo-W-metoxi-W-metilpiperidina-4-carboxamida (0,74 g, 3,45 mmol, Intermedio 52: paso a) disuelto en THF (3 ml) gota a gota. La suspensión resultante se agitó a -78°C durante 5 minutos, luego se calentó a 0°C y se agitó durante 30 minutos adicionales. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 horas después se inactivó con solución acuosa saturada de NH4Cl. La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos de EtOAc combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se concentraron hasta sequedad y se cromatografiaron (EtOAc/DCM) para proporcionar el compuesto del título.

Intermedio 53: paso a

(1-Metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)(6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metanol

[0362]

[0363] Un matraz de 50 ml que contiene 1-metilo-1H-1,2,3-triazol (0,47 g, 5,71 mmol) en THF seco (3 ml) se enfrió a -43°c (baño CH³CN-CO²). Entonces se añadió n-butilo litio (2,5 M en THF, 2,43 ml, 6,08 mmol) gota a gota, dando como resultado una suspensión azul claro. La suspensión se agitó a -40°C durante 40 minutos, y luego se introdujo una solución homogénea de 6-(trifluorometilo)nicotinaldehído (1 g, 5,71 mmol) en THF (7 ml) a -40°C. La solución incolora homogénea resultante se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente, y después de 30 minutos, LC/MS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se inactivó con agua y acuosa NH4Cl y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título como un semi-sólido que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.

Intermedio 53: paso b

,2,3-triazol-5-ilo)(6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metanona

[0364]

[0365] A un matraz de 25 ml que contiene (1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)(6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metanol (1 g, 3,87 mmol, Intermedio 53: paso a) en 1,4-dioxano (10 ml) se añadió dióxido de manganeso (2,67 g, 30,65 mmol). La mezcla se agitó en un baño de aceite a 80°C durante 2 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se filtró a través de Celite®. Los disolventes se eliminaron a presión reducida y el residuo se cromatografió (0 - 100% de gradiente EtOAc/heptano) para proporcionar el compuesto del título.

Intermedio 54: paso a

6-Bromo-4-hidroxi-3-(4-(trifluorometoxi)bencilo)quinolina-2(1H)-ona

[0366]

[0367] A una solución oscura de 6-bromo-4-hidroxiquinolina-2(1H)-ona (1,0 g, 4,25 mmol, Intermedio 45: paso a) y 4-(trifluorometoxi)benzaldehído (0,67 mL, 4,67 mmol) en piridina (7,5 mL) se añadió dietilo 2,6-dimetilo-1,4-dihidropiridina-3,5-dicarboxilato (1,08 g, 4,25 mmol). La mezcla resultante se calentó con agitación en un baño de aceite a 100°C durante un período de 5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se diluyó con acetonitrilo. La mezcla semisólida se sonicó y filtró, enjuagando más con acetonitrilo, para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.

Intermedio 54: paso b

6-Bromo-2,4-dicloro-3-(4-(trifluorometoxi)bencilo)quinolina

[0368]

[0369] Una mezcla de 6-bromo-4-hidroxi-3-(4-(trifluorometoxi)bencilo)quinolina-2(1H)-ona (1,1 g, 2,66 mmol, Intermedio 54: paso a) y POCl3 (3,7 mL, 39,83 mmol) se agitó a 105°C durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó para eliminar el exceso de POCl3. Luego, se añadió hielo y se añadió lentamente una solución acuosa de NH ⁴ OH a la suspensión, mientras se agitaba, a un pH básico de 8 - 9 (se añadió hielo durante la adición para mantener una suspensión fría). Los precipitados sólidos blancos se recogieron por filtración y se secaron para proporcionar el compuesto del título.

Intermedio 54: paso c

6-Bromo-4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometoxi)bencilo)quinolina

[0370]

[0371] Una mezcla de 6-bromo-2,4-dicloro-3-(4-(trifluorometoxi)bencilo)quinolina (1,1 g, 2,44 mmol, Intermedio 54: paso b) y metóxido de sodio (1,32 g, 24,39 mmol) en tolueno (14 mL) se calentó en un tubo sellado a 110°C durante 12 horas. La mezcla se diluyó con DCM y se agitó durante 30 minutos, luego se filtró a través de Celite®. El filtrado se evaporó al vacío y se cromatografió (0 - 100% EtOAc/heptano, gradiente) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.

Intermedio 54: paso d

Metilo 4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometoxi)bencilo)quinolina-6-carboxilato

[0372]

[0373] A una solución a -78°C de 6-bromo-4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometoxi)bencilo)quinolina (0,26 g, 0,57 mmol, Intermedio 54: paso c) en THF seco (3 ml) se añadió n-BuLi (2,5 M en hexanos, 0,23 ml, 0,57 mmol) gota a gota durante un período de un minuto (la solución se volvió marrón). La agitación continuó durante 1 minuto a -78°C y luego se burbujeó dióxido de carbono en la mezcla de reacción (se pasó CO ² a través de drierita antes de la introducción a través de una aguja de doble punta). Después de 5 minutos, el matraz se retiró del baño de hielo seco/acetona y se calentó lentamente, manteniendo CO ² corriente, a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La LC/MS de una alícuota apagada muestra la masa del ácido carboxílico. DMSO (0,05 ml), yoduro de metilo (0,12 ml, 1,71 mmol) y Na2CO3 (0,06 g, 0,57 mmol) se añadieron a 0°C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente, luego se calentó durante 30 minutos en un baño de aceite a 40°C. LC/MS todavía mostró una cantidad significativa de producto de ácido carboxílico. La mayor parte del THF se eliminó a presión reducida y DMSO adicional (0,05 ml) Mel (0,12 ml, 1,71 mmol) y Na2CO3 (0,06 g, 0,57 mmol) se introdujeron en el residuo oleoso. La mezcla se calentó en un baño de aceite 40°C durante 30 minutos, se enfrió a temperatura ambiente y hielo-H ² O se añadió. La mezcla se agitó a temperatura ambiente y luego se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos de EtOAc combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se evaporaron a vacío y el residuo se cromatografió (0 - 100% de EtOAc/heptano, gradiente) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.

Intermedio 55: paso a

W-Metoxi-W,1-dimetilo-1H-imidazol-5-carboxamida

[0374]

[0375] Se añadió trietilamina (5,51 ml, se añadió 39,646 mmol) lentamente a una mezcla de 1-metilo-1H-imidazol-5-ácido carboxílico (2g, 15,86 mmol), W,0-clorhidrato de dimetilhidroxilamina (1,55 g, 15,86 mmol), y EDCI (3,65 g, 19,03 mmol) en CH ² Cl ² (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas y después se inactivó con solución acuosa saturada de NaHCO3. Se añadió agua (50 ml) seguido de CH ² Cl ² adicional. La mezcla se agitó durante 10 minutos y las capas se separaron. La capa CH ² Cl ² se secó sobre Na2SO4, luego se filtró. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el aceite residual se sometió a cromatografía (ChhCh/EtOAc) para proporcionar el compuesto del título como un sólido.

Intermedio 55: paso b

Bis(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metanona

[0376]

[0377] A una solución de 5-bromo-1-metilo-1H-imidazol (1,2 g, 7,45 mmol) en DCM (10 ml) se añadió bromuro de etilmagnesio (2,5 ml, 7,45 mmol, 3,0 M en éter dietílico) gota a gota durante un período de 10 minutos. La solución de color amarillo pálido resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, se enfrió en un baño de hielo a 0°C y luego W-metoxi-W,1-dimetilo-1H-imidazol-5-carboxamida (1,0 g, 6,21 mmol, Intermedio 55: el paso a) disuelto en DCM (3 ml) se añadió gota a gota. El baño frío se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. A la suspensión amarilla resultante se le añadió agua seguido de HCl acuoso 6 M a un pH neutro (pH = 6 - 7). La mezcla acuosa se extrajo con DCM (2x). Los extractos de DCM combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto se precipitó con Et²O, se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color tostado.

Intermedio 56: paso a

tere-butilo 4-(hidroxi(6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metilo)piperidina-1-carboxilato

[0378]

[0379] Una solución de cloruro de isopropilmagnesio (2,0 M en THF, 40,3 mL, Se añadieron 80,6 mmol) gota a gota con una jeringa a una solución de 5-bromo-2-(trifluorometilo)piridina (19,5 g, 86,3 mmol) en THF seco (12 ml) a 2°C. Después de 30 minutos, se añadió 4-formilpiperidina-1-carboxilato de terc-butilo( 12,3 g, 57,3 mmol) a la solución de Grignard a 2°C como un sólido. La mezcla de reacción se calentó a 10°C durante 1,5 horas, después de lo cual se inactivó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa separada se extrajo adicionalmente con acetato de etilo y se lavó con solución acuosa saturada de NaCl. La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del título que se usó sin más purificación en el siguiente paso.

Intermedio 56: paso b

tere-butilo 4-(6-(trifluorometilo)nicotinoil)piperidina-1-carboxilato

[0380]

[0381] Se añadió el reactivo de periodinano de Dess-Martin (30,0 g, 70,8 mmol) a una solución de 4-(hidroxi(6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metilo)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo(Intermedio 56: paso a, 17,8 g, 49,5 mmol) en DCM (354 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3. La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró, y se concentró a sequedad. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna flash (gel de sílice, 0-60% de EtOAc-hexanos) para proporcionar el compuesto del título que era 90% puro por RMN y se llevó a la siguiente etapa.

Intermedio 56: paso c

Piperidina-4-ilo(6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metanona

[0382]

[0383] Se añadió TFA (34,4 ml, 449,3 mmol) a una solución de terc-butilo 4-(6-(trifluorometilo)nicotinoílo)piperidina-1-carboxilato (Intermedio 56: paso b, 16,1 g, 44,9 mmol) en DCM (450 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se concentró para eliminar la mayor parte del TFA en el evaporador rotatorio y se añadió una mezcla de EtOAc/hexanos. El sólido blanco que precipitó se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título que se usó en el siguiente paso sin purificación.

Intermedio 56: paso d

1-(4-(6-(Trifluorometilo)nicotinoílo)piperidina-1-ilo)etanona

[0384]

[0385] Se añadió TEA (32,1 ml, 230,9 mmol) a una solución de piperidina-4-ilo(6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metanona (Intermedio 56: paso c, 14,3 g, 38,5 mmol) en DCM (427 mL) seguido de anhídrido acético (5,28 mL, 55,8 mmol). La mezcla se agitó durante 2 horas y luego se transfirió a un embudo separador y se lavó con 100 ml de solución acuosa 2 M de NaH2PO4. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna flash (gel de sílice, 0-3% MeOH-DCM) para proporcionar el compuesto del título.

Intermedio 57:

3-(4-(1H-Pirazol-1-ilo)bencilo)-6-bromo-2,4-dicloro-8-metilquinolina

[0386]

[0387] Una mezcla de 2-(4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo)ácido malónico (20,0 g, 71,5 mmol, Intermedio 3: paso b) y 4-bromo-2-metilanilina (13,3 g, 71,5 mmol) en oxicloruro de fósforo (66,8 ml, 712 mmol) se calentó a 105°C. Después de 5 horas, la mezcla se enfrió a 23°C y se añadió a agua (600 ml) con enfriamiento para que la temperatura interna no excediera los 35°C. El pH de la mezcla se ajustó a 8-9 mediante la adición lenta de una solución acuosa saturada de amoniaco de manera que la temperatura interna no excediera los 35°C. Después de 30 minutos de agitación a temperatura ambiente, la mezcla se filtró y el material sólido se suspendió en acetonitrilo (200 ml), se sonicó y se filtró. El material sólido se recogió y se suspendió en DCM (80 ml), se sonicó, se filtró y se lavó con éter (40 ml). El filtrado se concentró, se suspendió en DCM (40 ml), se sonicó y se filtró para proporcionar más del compuesto del título. A 5 g del sólido aislado, DCM (300 ml) y solución acuosa saturada de NaHCO3 se añadieron (100 ml) y la mezcla se transfirió a un embudo de separación, y las capas se separaron. La capa de DCM se lavó adicionalmente con salmuera (100 ml), se secó (MgSO4), se filtró y los disolventes se eliminaron a presión reducida. El material bruto se purificó usando cromatografía de columna flash sobre gel de sílice eluyendo con DCM para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino.

Intermedio 58: paso a

terc-Butilo 4-(hidroxi(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metilo)piperidina-1-carboxilato de metilo

[0388]

[0389] Una solución de 5-bromo-1-metilo-1H-imidazol (25,0 g, 155 mmol; se secó sobre tamices moleculares 3A, después se filtró a) en DCM (310 ml) se agitó en un baño de hielo mientras que se añadió /PrMgCl (72 ml, solución 2,01 M en THF, 145 mmol) rápidamente gota a gota bajo argón a través del embudo de adición de igualación de presión. El residuo /'PrMgCl se enjuagó con 50 ml de THF, y el baño de hielo se retiró y la reacción se agitó durante 25 minutos. Se añadió gota a gota una solución de tere-butilo 4-formilpiperidina-1-carboxilato (27,6 g, 130 mmol) en THF (65 ml) durante ~ 5 minutos a través de un embudo de adición de igualación de presión a temperatura ambiente. Después de agitar 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla de color amarillo se inactivó con 5 M acuoso NH4Cl (250 ml) en una porción. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del título bruto como un aceite claro de color ámbar ligero.

Intermedio 58: paso b

terc-butilo 4-(1-metilo-1H-imidazol-5-carbonilo)piperidina-1-carboxilato de metilo

[0390]

[0391] Una solución homogénea de tere-butilo 4-(hidroxi(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metilo)piperidina-1-carboxilato (32,2 g, 109 mmol; Intermedio 58: paso a) en dioxano (436 ml) se trató con MnO² (47,6 g, 547 mmol) y se agitó a 100°C bajo aire durante la noche (17 horas). Puesto que la reacción era sólo ~ 50% completa por RMN, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, MnO² adicional se añadió (48,0 g, 552 mmol) y la reacción se agitó bajo aire a 100°C durante 6,5 horas, después a temperatura ambiente por 18 días. La mezcla se filtró luego a través de una almohadilla de Celite® y la torta de filtro negra se lavó con EtOAc. El filtrado bruto se trató con una tercera porción de MnO² (28,5 g, 327 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se filtró luego como se indicó anteriormente y se concentró para proporcionar el compuesto del título en bruto como un aceite amarillo oscuro transparente. El material bruto se sometió a cromatografía flash con un gradiente de EtOAc a acetona al 50%/EtOAc para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo oscuro transparente.

Intermedio 58: paso c

1-(4-(1-Metilo-1H-imidazol-5-carbonilo)piperidina-1 -ilo)etanona

[0392]

[0393] Una solución de color amarillo homogénea de ferc-butilo 4-(1-metilo-1H-imidazol-5-carbonilo)piperidina-1-carboxilato (10,1 g, 34,4 mmol; Intermedio 58: paso b) en DCM (172 ml) se trató con TFA (26,4 ml, 344 mmol) y se agitó en temperatura ambiente por 2,5 horas. La reacción se concentró en tolueno (2 x 100 ml), y el residuo ámbar claro resultante se recogió en DCM (344 ml) y TEA (23,9 ml, 172 mmol). Se añadió anhídrido acético (3,91 ml, 41,3 mmol) gota a gota y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se concentró a alto vacío y el residuo se purificó por FCC usando 95:5 DCM/MeOH con 2% de TEA como eluyente. Las fracciones combinadas se concentraron, se disolvieron en DCM (200 ml) y se lavaron con agua (2 x 200 ml) para eliminar TEA. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró, y el residuo se trituró con MTBE (75 ml) a reflujo durante 15 minutos y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y la torta de filtro blanquecina se lavó con MTBE (233 ml) para proporcionar el compuesto del título como un polvo fino blanquecino.

Intermedio 59:

(4-Cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(2,4-dimetiltiazol-5-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metanol

[0394]

[0395] A un matraz que contiene 6-bromo-4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina (500 mg, 116 mmol, Intermedio 12: paso d) se añadió THF (15 ml) a temperatura ambiente, lo que dio como resultado una mezcla homogénea incolora. La solución se enfrió a -70°C (la solución permaneció homogénea) y luego se añadió gota a gota n-butilo litio (2,5 M en hexanos, 0,45 ml, 1,13 mmol). El color de la solución se volvió marrón oscuro. Después de 1 minuto, (2,4-dimetiltiazol-5-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metanona (275 mg, 1,24 mmol en 2 ml de THF, Intermedio 23: se introdujo el paso b) y el color de la mezcla pasó de marrón oscuro a verdoso a naranja claro en un minuto. La mezcla se dejó calentar a 0°C durante 45 minutos, momento en donde la reacción se interrumpió con solución acuosa de NH4Cl. La mezcla se diluyó adicionalmente con agua y se extrajo con EtOAc (3 x 45 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar una espuma de color naranja claro. El producto bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (inicialmente utilizando 10% CH3CN-tolueno luego cambiando a 80% CH ³ CN-DCM) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido blanco.

Intermedio 60: paso a

(4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(1,2-dimetilo-1H-imidazol-5-ilo)metanol

[0396]

[0397] A un matraz que contiene 6-bromo-4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina (2,0 g, 4,64 mmol, Intermedio 12: paso d) se añadió THF (25 ml). La solución se enfrió a -70°C y luego se añadió gota a gota n-BuLi (2,5 M en hexanos, 1,8 ml, 4,5 mmol). Después de 2 minutos, 1,2-dimetilo-1H-imidazol-5-carbaldehído (720 mg, 5,8 mmol se introdujo en 5 ml de THF). La mezcla de reacción se dejó calentar a 0°C durante 60 minutos, momento en donde se inactivó con solución acuosa de NH⁴CL La porción acuosa se extrajo con EtOAc: THF (10:1, 5 x 50 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El sólido se trituró con EtOAc: Et²O (1:1), se recogió por filtración y se enjuagó con Et²O adicional y se secó para proporcionar el compuesto del título. Las aguas madres se concentraron y se cromatografiaron sobre gel de sílice (MeOH-DCM al 3% aumentando a MeOH al 10%) para proporcionar el compuesto del título adicional.

Intermedio 60: paso b

(4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(1,2-dimetilo-1H-imidazol-5-ilo)metanona

[0398]

[0399] A un matraz que contiene (4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(1,2-dimetilo-1H-imidazol-5-ilo)metanol (1,68 g, 3,53 mmol, Intermedio 60: se añadió el paso a) 1,4-dioxano (75 ml) y THF (10 ml) que produjo una suspensión a temperatura ambiente. El calentamiento de la suspensión a 45°C formó una solución homogénea. Se introdujo dióxido de manganeso (1,5 g, 17,25 mmol) y la mezcla se calentó a 80°C. Después de 60 minutos, la mezcla se filtró a través de una almohadilla Celite®, enjuagando con THF. El filtrado se concentró luego hasta sequedad. La trituración con Et²O proporcionó el compuesto del título como un polvo blanco.

Intermedio 61: paso a

ferc-butilo-3-((4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(hidroxi)metilo)acetidina-1-carboxilato

[0400]

[0401] A un matraz que contenía 6-bromo-4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina (1,0 g, 2,32 mmol, Intermedio 12: paso d) se añadió THF (30 ml) resultando en una mezcla homogénea incolora. La solución se enfrió a -70°C y luego se añadió gota a gota n-BuLi (2,5 M en hexanos, 1,08 ml, 2,69 mmol). El color de la solución se convirtió en un color marrón rojizo opaco oscuro. Después de 2 minutos, se introdujo una solución de THF de 3-formilacetidina-1-carboxilato de terc-butilo(545 mg, 2,94 mmol, en 3 ml de THF). Después de 5 minutos, la mezcla de reacción se colocó en un baño de agua con hielo y se dejó agitar durante 30 minutos, momento en donde la mezcla se inactivó con solución acuosa de NH⁴CL Los contenidos se diluyeron adicionalmente con agua y se extrajeron con EtOAc (5 x 40 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO⁴ , se filtraron y se concentraron para proporcionar una espuma amarilla. El material bruto se cromatografió sobre gel de sílice (EtOAc-hexanos al 20% aumentando hasta EtOAc al 50%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.

Intermedio 61: paso b

íerc-butilo-3-(4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-carbonilo)acetidina-1-carboxilato

[0402]

[0403] A un matraz que contiene ferc-butilo-3-((4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(hidroxi)metilo)acetidina-1-carboxilato (525 mg, 0,98 mmol, Intermedio 61: paso a) se añadió 1,4-dioxano (40 ml) para dar una solución homogénea a temperatura ambiente. Luego se añadió dióxido de manganeso (715 mg, 8,23 mmol) y la mezcla se calentó a 85°C en una manta calefactora de aluminio bajo nitrógeno. Después de 60 minutos, el contenido se filtró a través de una almohadilla Celite® mientras la solución aún estaba tibia, enjuagando con THF. El efluente se concentró y se purificó pasando a través de una columna corta de gel de sílice (acetona-hexano al 10% que aumenta a acetona al 25%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco.

Intermedio 62:

4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(2,6-dimetilpiridina-3-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)acetato de metilo

[0404]

[0405] A una solución del primer enantiómero eluyente de 4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(2,6-dimetilpiridina-3-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metanol (544 mg, 0,960 mmol, Intermedio 84b) en 20 ml de DMF seco a temperatura ambiente se añadió NaH (60% en aceite mineral, 75 mg, 1,9 mmol). Después de agitar durante 20 minutos, se añadió anhídrido acético (0,18 ml, 1,9 mmol). La mezcla se agitó durante una hora y se formó una suspensión. Después de que la mezcla se inactivó con unas pocas gotas de agua, la suspensión se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se repartió entre diclorometano y NaHCO3 saturado (aq). Los extractos orgánicos se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron para proporcionar el compuesto del título como un semi-sólido.

Intermedio 63: paso a

(4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(3,5-dimetilisoxazol-4-ilo)metanol

[0406]

[0407] A un matraz que contenía 6-bromo-4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina (2,0 g, 4,64 mmol, Intermedio 12: paso d) se añadió THF (65 ml) y la solución se enfrió a -78°C. Se añadió gota a gota n-BuLi (2,5 M en hexanos, 2,1 ml, 5,25 mmol) produciendo una mezcla marrón rojizo oscuro. Después de 2 minutos, se introdujo una solución THF de 3,5-dimetilisoxazol-4-carbaldehído (700 mg, 5,63 mmol en 2 ml de THF). La mezcla de reacción se convirtió inmediatamente en una solución amarilla homogénea. Después de 25 minutos, la mezcla se inactivó con solución acuosa de NH4Cl y la porción acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a sequedad. La cromatografía sobre gel de sílice (100% de DCM que aumenta a 20% de CH3CN/DCM) proporcionó al compuesto del título un sólido amorfo blanquecino. Intermedio 63: paso b

(4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(3,5-dimetilisoxazol-4-ilo)metanona

[0408]

[0409] A un matraz que contiene (4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(3,5-dimetilisoxazol-4-ilo)metanol (1,4 g, 2,94 mmol, Intermedio 63: paso a) se añadió THF (75 ml) seguido de dióxido de manganeso (1,1 g, 12,6 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas, y luego los contenidos se filtraron a través de Celite® y se enjuagaron con THF adicional. El efluente se concentró para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco que se usó sin purificación adicional.

Intermedio 64:

(3-(4-(1H-Pirazol-1-ilo)bencilo)-2,4-dicloroquinolina-6-ilo)(4-clorofenilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metanol^TFA

[0410]

[0411] Una mezcla de 3-(4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo)-6-bromo-2,4-dicloroquinolina (0,2 g, 0,462 mmol, Intermedio 3: paso c) y (4-clorofenilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metanona (0,113 g, 0,462 mmol, Intermedio 43: paso b) en THF seco (5 ml) se enfrió a -78°C y luego n-BuLi (0,375 ml, 0,6 mmol, 1,6 M en hexano) se añadió gota a gota durante un período de 30 minutos. La agitación continuó a -78°C durante 30 minutos, luego la mezcla se calentó a 0°C y se agitó durante 1 hora. NH4Cl acuosa saturada se añadió y se separaron las capas. La mezcla acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se evaporaron a vacío, y se cromatografiaron (EtOAc/CH ² Ch) para proporcionar el producto. La purificación adicional por HPLC de fase inversa (H2O/acetonitrilo/0,1% de TFA) proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco.

Intermedio 65:

(3-(4-(1H-pirazol-1 -ilo)bencilo)-2,4-dicloroquinolina-6-ilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metanol^TFA

[0412]

[0413] El compuesto del título se preparó sustituyendo (4-clorofenilo)(1-met¡lo-1H-¡m¡dazol-5-¡lo)metanona (Intermedio 43: paso b) con (1-met¡lo-1H-¡m¡dazol-5-¡lo)(6-(tr¡fluoromet¡lo)p¡rid¡na-3-¡lo)metanona (Intermedio 2: paso c) siguiendo el procedimiento descrito para el intermedio 64.

Intermedio 66: paso a

W-metoxi-W-metilpirimidina-2-carboxamida

[0414]

[0415] Pirimidina-2-carboxilato de sodio (4,00 g, 27,4 mmol), hidrocloruro de imidazol (3,15 g, 30,1 mmol), y 1-carbonildiimidazol (5,26 g, 31,5 mmol) se suspendió en acetonitrilo (30 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N ² . La mezcla se calentó luego a 52°C durante 30 minutos. La evolución del dióxido de carbono se observó cuando la mezcla de reacción alcanzó aproximadamente 50°C. La mezcla se agitó luego a 52°C durante aproximadamente 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego se añadió lentamente clorhidrato de N,O- dimetilhidroxilamina (3,54 g, 35,6 mmol), en porciones durante aproximadamente 15 minutos y se observó una ligera exotermia después de cada adición. Los contenidos se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. Luego, a la mezcla de reacción se le añadió agua desionizada (25 ml) y diclorometano (25 ml). Se añadió gota a gota ácido clorhídrico acuoso 6 M para acidificar la capa acuosa a aproximadamente un pH 1. La fase orgánica se separó luego y la fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Los orgánicos combinados se lavaron con ácido clorhídrico acuoso 2 M y las capas se separaron. La capa ácida se extrajo dos veces con diclorometano y los orgánicos se combinaron. Los orgánicos se lavaron con una solución acuosa saturada de NaHCÜ3, luego se secaron sobre MgSÜ4, se filtraron y el disolvente se eliminó por destilación a presión reducida para proporcionar el compuesto del título.

Intermedio 66: paso b

(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(pirimidina-2-ilo)metanona

[0416]

[0417] 5-Bromo-1-metilo-1H-imidazol (6,66 g, 41,4 mmol) se añadió a un matraz de fondo redondo seguido de tetrahidrofurano (150 ml) bajo una atmósfera N ² . Los contenidos se enfriaron a 0°C en un baño de agua con hielo. Se añadió lentamente EtMgBr (solución 3,0 M en THF, 13,3 ml, 39,8 mmol) mediante una jeringa durante aproximadamente 5 minutos, luego se retiró el baño de hielo y se dejó calentar el contenido y se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos. Luego, el recipiente se volvió a enfriar a 0°C y una solución de N- metoxi-N-metilpirimidina-2-carboxamida (3,09 g, 15,9 mmol, Intermedio 66 : paso a) en THF (20 ml) se canuló en el recipiente de reacción. Se dejó agitar el contenido a 0°C, luego se calentó lentamente a temperatura ambiente, luego se calentó a 40°C en un baño de aceite durante aproximadamente 36 horas. El contenido se enfrió luego a 0°C, se inactivó con una solución acuosa saturada de NH4Cl, se diluyó con acetato de etilo y se transfirió a un embudo separador. La capa acuosa se separó, se extrajo dos veces con EtOAc, luego las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron, luego se destilaron a presión reducida para producir un aceite ámbar. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna flash (gel de sílice, 0-10% de DCM/(10% de un 2 M NH3 MeOH en DCM)) para proporcionar el compuesto del título.

Intermedio 67:

(3-(4-(1H-Pirazol-1-ilo)bencilo)-2,4-dicloro-8-metilquinolina-6-ilo)(4-clorofenilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metanol

[0418]

[0419] Una mezcla de 3-(4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo)-6-bromo-2,4-dicloro-8-metilquinolina (393 mg, 0,880 mmol, Intermedio 57) y (4-clorofenilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metanona (194 mg, 0,880 mmol, Intermedio 43: paso b) en THF seco (16 ml, roció con nitrógeno) rociado con nitrógeno se enfrió a -78°C. Se añadió n-BuLi (1,6 M en hexano, 0,5 ml, 0,8 mmol) durante 1,5 minutos. La agitación continuó a -78°C durante 10 minutos y luego el baño de acetona de hielo seco se reemplazó con un baño de agua con hielo. La agitación continuó durante 1 hora y la mezcla de reacción se inactivó con solución acuosa saturada de NH4CL Se añadió EtOAc, las capas se separaron y la mezcla acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y los disolventes se eliminaron a presión reducida. La purificación usando cromatografía en columna flash (MeOH al 5% en diclorometano) proporcionó el compuesto del título.

Intermedio 68:

(3-(4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo)-2,4-dicloro-8-metilquinolina-6-ilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metanol

[0420]

[0421] 6-Bromo-2,4-dicloro-8-metilo-3-[4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo]quinolina (3,00 g, 6,71 mmol, Intermedio 57) y (1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metanona (1,88 g, 7,38 mmol, Intermedio 2: paso c) se disolvió en THF (300 ml) en un matraz de fondo redondo seco bajo una atmósfera N ² , después se enfrió a -40°C en un hielo seco baño de acetonitrilo. Luego se añadió n-BuLi (1,6 M en hexanos, 5,45 ml, 8,72 mmol) gota a gota mediante una jeringa durante aproximadamente 2 minutos. La solución de reacción se agitó a -40°C durante aproximadamente 5 minutos, luego se retiró el baño de hielo seco y se reemplazó con un baño de agua con hielo y se agitó a esa temperatura durante aproximadamente 90 minutos. La reacción se enfrió luego con una solución acuosa saturada de NH4Cl, luego se transfirió a un embudo separador con EtOAc. La fase orgánica se separó y la capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna flash (gel de sílice, 0-100% de hexano/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título.

Intermedio 69: paso a

2-(azetidina-1-ilo)-6-bromo-4-cloro-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina

[0422]

[0423] 6-Bromo-2,4-dicloro-3-[4-(trifluorometilo)bencilo]quinolina (2,50 g, 5,75 mmol, Intermedio 12: paso c), acetidina (0,984 g, 17,2 mmol) y DMF (29 mL) se combinaron en un tubo de reacción, luego se sellaron y calentaron a 100°C durante la noche. Luego se enfrió el recipiente de reacción y los contenidos se transfirieron a un embudo separador con dilución de EtOAc. Los orgánicos se extrajeron una vez con una solución acuosa saturada de NH4Cl y tres veces con agua desionizada. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna flash (gel de sílice, 0-20% de hexano/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título.

Intermedio 69: paso b

{2-Acetidina-1-ilo-4-cloro-3-[4-(trifluorometilo)bencilo]quinolina-6-ilo}(1,2-dimetilo-1H-imidazol-5-ilo)metanol [0424]

[0425] 2-(Acetidina-1-ilo)-6-bromo-4-cloro-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina (1,00 g, 2,19 mmol, Intermedio 69: paso a) se disolvió en THF (20 ml) en un matraz de fondo redondo seco bajo una atmósfera N2 , después se enfrió a -78°C en seco baño de acetona de hielo. Luego se añadió gota a gota n-BuLi (1,6 M en hexanos, 1,74 ml, 2,79 mmol) mediante una jeringa durante aproximadamente 5 minutos. El contenido se agitó a -78°C durante aproximadamente 10 minutos, luego una solución de 1,2-dimetilo-1H-imidazol-5-carbaldehído (0,30 g, 2,4 mmol) en THF (20 ml) se añadió mediante una cánula y la mezcla resultante se agitó durante 10 minutos a -78°C. Luego se retiró el baño de hielo seco y se reemplazó con un baño de agua con hielo y la mezcla se agitó a 0°C durante aproximadamente una hora. La reacción se enfrió luego con una solución acuosa saturada de NH4Cl, luego se transfirió a un embudo separador con EtOAc. La fase orgánica se extrajo con una solución acuosa saturada de NH4Cl y agua desionizada, luego se separó y se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna flash (gel de sílice, 0-10% de DCM/(10% de una 2 M NH3 MeOH en DCM) para proporcionar el compuesto del título.

Intermedio 70: paso a

3-((2,2 -Dimetilo-4,6-dioxo-1,3-dioxano-5-ilo)metilo)benzonitrilo

[0426]

[0427] Se añadió prolina (0,459 g, 3,95 mmol) a una mezcla de 3-cianobenzaldehído (2,59 g, 19,7 mmol) y ácido de Meldrum (2,84 g, 19,7 mmol) en etanol (200 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos y luego dietilo 1,4-dihidro-2,6-dimetilo-3,5-piridinedicarboxilato (5 g, 20 mmol) se añadieron. La mezcla se agitó durante una hora adicional a temperatura ambiente antes de concentrarse a sequedad. El residuo se trituró con isopropanol y se filtró para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.

Intermedio 70: paso b

2-(3-cianobencilo)ácido malónico

[0428]

[0429] Un matraz que contiene una mezcla de 3-((2,2-dimetilo-4,6-dioxo-1,3-dioxano-5-ilo)metilo)benzonitrilo (4,53 g, 17,5 mmol, Intermedio 70: paso a) TFA (30 ml) y agua (14 ml) se equipó con un condensador de reflujo y Drierite® en la salida, luego se calentó en un baño de aceite a 65°C durante 4 horas. La mezcla se concentró y el compuesto del título se precipitó del agua y se filtró.

Intermedio 70: paso c

3-((6-bromo-2,4-dicloroquinolina-3-ilo)metilo)benzonitrilo

[0430]

[0431] A Se calentó a 92°C una mezcla de 2-(3-cianobencilo)ácido malónico (2,16 g, 9,85 mmol, Intermedio 70: paso b) y 4-bromoanilina (1,7 g, 9,9 mmol) en POCb (9,2 ml, 99 mmol) C durante la noche en un tubo sellado. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se concentró para eliminar el exceso POCb. El residuo se mezcló con diclorometano antes de hielo y se añadieron bicarbonato de sodio acuoso saturado. La mezcla se agitó durante 2 horas en un baño de hielo, luego las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad con gel de sílice. El material bruto cargado en seco se purificó por cromatografía en columna flash (gel de sílice, 0-10% de EtOAc-hexanos) para proporcionar el compuesto del título.

Intermedio 70: paso d

3-((6-Bromo-4-cloro-2-metoxiquinolina-3-ilo)metilo)benzonitrilo

[0432]

[0433] Se añadió metóxido de sodio (449 mg, 8,31 mmol) a una mezcla de 3-((6-bromo-2,4-dicloroquinolina-3-ilo)metilo)benzonitrilo (0,326 g, 0,831 mmol, Intermedio 70: paso c) en tolueno (5 mL). La mezcla se calentó en un baño de aceite a 105°C durante la noche, luego se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite® y se enjuagó con diclorometano. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna flash (gel de sílice, EtOAc-hexanos al 0-25%) para proporcionar el compuesto del título sin purificación adicional.

Intermedio 71: paso a

3-Bencilo-6-yodo-2-(trifluorometilo)quinolina-4-ol

[0434]

[0435] Una mezcla de 2-amino-5-ácido yodobenzoico (5,73 g, 21,8 mmol), 1,1,1-trifluoro-4-fenilbutano-2-ona (5,30 g, 26,2 mmol, ver referencia Yang, D; Wong, M; Yan, ZJ Org. Chem. 2000, 65, 4179-4184), y el reactivo de Eaton (16 ml) en un tubo de presión sellado se calentó a 100°C durante 1,5 horas. La reacción se enfrió luego a temperatura ambiente y se añadieron agua con hielo y DCM. Luego, el pH se ajustó a pH9 mediante la adición lenta de NaOH acuoso al 50% y soluciones concentradas de NH ⁴ OH (la mezcla se enfrió periódicamente en un baño de agua con hielo para mantener la temperatura por debajo de 40°C). El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua y Et ² O, y se secó al aire para proporcionar el compuesto del título como producto bruto.

Intermedio 71: paso b

3-bencilo-4-cloro-6-yodo-2-(trifluorometilo)quinolina

[0436]

[0437] Una solución de 3-bencilo-6-yodo-2-(trifluorometilo)quinolina-4-ol (6,10 g, 14,2 mmol, Intermedio 71: paso a) en tricloruro de fosforilo (18 ml, 194 mmol) se calentó a 110°C durante 3 horas, luego se concentró al vacío. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadieron agua helada y DCM al residuo, y la mezcla se basificó a 4°C mediante la adición de NaOH acuoso al 50% y NH ⁴ OH concentrado a pH 9. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron, se concentraron, y se purificaron por cromatografía en columna flash (gel de sílice, 2- 6% de EtOAc en heptanos), proporcionando una mezcla del compuesto del título y 3-bencilo-4-cloro-2-(trifluorometilo)quinolina en una relación ~ 2:1.

Intermedio 72: paso a

3-bencilo-6-bromo-2-(trifluorometilo)quinolina-4-ol

[0438]

[0439] Una mezcla de 2-amino-5-ácido bromobenzoico (2,53 g, 11,7 mmol), 1,1,1-trifluoro-4-fenilbutano-2-ona (2,83 g, 14,0 mmol, ver referencia Yang, D; Wong, M; Yan, ZJ Org. Chem. 2000, 65, 4179-4184), y el reactivo de Eaton (8,8 ml) en un tubo de presión sellado se calentó a 100°C durante 4 horas. La mezcla se enfrió luego a temperatura ambiente, se añadió agua con hielo lentamente, y la mezcla se agitó vigorosamente durante aproximadamente 15 minutos. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó al aire durante la noche para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón claro.

Intermedio 72: paso b

3-bencilo-6-bromo-4-cloro-2-(trifluorometilo)quinolina

[0440]

[0441] El compuesto del título se preparó utilizando 3-bencilo-6-bromo-2-(trifluorometilo)quinolina-4-ol (Intermedio 72: paso a) en lugar de 3-bencilo-6-yodo-2-(trifluorometilo)quinolina-4-ol (Intermedio 71: paso a) utilizando el procedimiento descrito para Intermedio 71: paso b.

Intermedio 73: paso a

Metilo 5-bromo-2-(3-fenilpropanamido)benzoato

[0442]

[0443] En un matraz de fondo redondo de 100 ml se colocó una solución de metilo 2-amino-5-bromobenzoato (5,0 g, 21,73 mmol), trietilamina (4,39 g, 43,38 mmol), cloruro de 3-fenilpropanoilo (3,67 g, 21,76 mmol) en diclorometano (50 ml). La mezcla resultante se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió luego mediante la adición de 50 ml de agua. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (2:1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco.

Intermedio 73: paso b

3-bencilo-6-bromo-4-hidroxi-1,2-dihidroquinolina-2-ona

[0444]

[0445] En un matraz de fondo redondo de 50 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de 5-bromo-2-(3-fenilpropanamido)benzoato de metilo (2,8 g, 7,8 mmol, Intermedio 73: paso a) y KHMDS (47 mL, 15% en tolueno) en tetrahidrofurano (50 mL). La solución resultante se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió luego mediante la adición de 2 ml de metanol y 10 ml de HCl acuoso (1 M). La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (2x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por recristalización en acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.

Intermedio 73: paso c

3-bencilo-6-bromo-2,4-dicloroquinolina

[0446]

[0447] En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se colocó una solución de 3-bencilo-6-bromo-4-hidroxi-1,2-dihidroquinolina-2-ona (2,9 g, 8,78 mmol, Intermedio 73: paso b) en POCE (20 ml). La solución resultante se agitó durante 1 hora a 110°C. La reacción se interrumpió luego mediante la adición de 50 ml de agua/hielo. El valor de pH de la solución se ajustó a 7-8 con amoniaco acuoso y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (2:1) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.

Intermedio 73: paso d

3-bencilo-6-bromo-4-cloro-2-(1H-pirazol-1 -ilo)quinolina

[0448]

[0449] A una mezcla de 3-bencilo-6-bromo-2,4-dicloroquinolina (1,66 g, 4,52 mmol, Intermedio 73: paso c), 1H- pirazol (370 mg, 5,43 mmol), DMF (13 mL) y THF (27 mL) a 4°C se añadió NaH (60 % en aceite mineral, 270 mg, 6,78 mmol). La mezcla se agitó a 4°C a temperatura ambiente durante 6 horas, y luego se inactivó con MeOH. Después de la concentración al vacío, se añadieron agua y DCM al residuo. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y se concentraron a sequedad. La mezcla cruda se purificó por cromatografía en columna flash (gel de sílice, 10 - 40% de EtOAc en heptanos) para dar el compuesto del título como un sólido blanco.

Intermedio 74: paso a

6-Bromo-3-(4-(metiltio)bencilo)quinolina-2,4-diol

[0450]

[0451] Una mezcla de 4-(metiltio)benzaldehído (3,00 g, 19,7 mmol), 6-bromo-4-hidroxiquinolina-2(1H)-ona (4,72 g, 19,7 mmol, Intermedio 45: paso a), dietilo 2,6-dimetilo-1,4-dihidropiridina-3,5-dicarboxilato (5,23 g, 20,7 mmol), y la piridina (100 ml) se agitó a 80°C durante 4 horas y luego a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se enfrió y el precipitado formado se filtró, se lavó con Et2O (100 ml), y se secó para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.

Intermedio 74: paso b

6-Bromo-2,4-dicloro-3-(4-(metiltio)bencilo)quinolina

[0452]

[0453] La mezcla heterogénea de 6-bromo-3-(4-(metiltio)bencilo)quinolina-2,4-diol (5,34 g, 14,2 mmol, Intermedio 74: paso a), tricloruro de fosforilo (7,0 ml, 75 mmol) y CH ³ CN (40 ml) se agitó a 100°C durante 2 horas. Después de dos horas, la mezcla se convirtió en una solución transparente con una cantidad muy pequeña de sólido blanco todavía presente. Después de permanecer a temperatura ambiente durante la noche, un sólido blanco adicional precipitó de la solución. La mezcla se enfrió a 4°C, se añadió agua lentamente, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante ~30 minutos. El sólido blanco se filtró, se lavó con agua y se secó al aire. El sólido se disolvió en DCM y se pasó a través de una capa de gel de sílice. La solución de DCM se concentró luego hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.

Intermedio 75:

Metilo 4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-carboxilato

[0454]

[0455] Se añadió n-BuLi (2,66 M en hexanos, 0,883 ml, 2,35 mmol) gota a gota durante 4 minutos a una solución agitada de 6-bromo-4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina (1,01 g, 2,35 mmol, Intermedio 12: paso d) en THF (11,5 mL) bajo argón a ~ -70°C. Después de un minuto adicional, se añadió un gránulo de hielo seco (~ 4 g, ~ 90 mmol) a la solución oscura, y el matraz se volvió a cerrar rápidamente, se evacuó y se lavó con argón. Después de otro minuto, la reacción amarilla homogénea resultante se retiró del baño frío y se agitó en condiciones ambientales durante 5 minutos, y luego se transfirió a un baño de hielo y se inactivó con yodometano (0,146 ml, 2,35 mmol) y DMSO (4,6 ml). La reacción amarilla clara se agitó a 0°C durante 5 minutos, y luego se concentró para eliminar el THF a temperatura ambiente para proporcionar una suspensión espesa de color amarillo claro. Este se trató con Li 2 CO ³ (173 mg, 2,35 mmol) y yodometano (0,438 ml, 7,03 mmol) y se agitó a 40°C durante 30 minutos. La suspensión espesa opaca resultante se diluyó luego con DCM (15 ml), se lavó con agua (2325 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró hasta sequedad para proporcionar un sólido blanco. Este sólido se recristalizó en heptano caliente (10 ml), y los cristales globulares se filtraron y se lavaron con heptano (236 ml) para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanquecino.

Interm edio 76:

(4-Cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)bis(1,2-dimetilo-1H-imidazol-5-ilo)metanol

[0456]

[0457] n-BuLi (2,66 M en hexanos, 0,963 ml, 2,56 mmol) se añadió gota a gota a una suspensión agitada de 5-bromo-1,2-dimetilo-1H-imidazol (470 mg, 2,68 mmol) en THF (7 ml) a ~ -70°C en atmósfera de argón. Después de agitar durante otros 7 minutos, la suspensión se trató gota a gota durante 5 minutos con una solución de metilo 4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-carboxilato (500 mg, 1,22 mmol, Intermedio 75) en THF (6 ml). La reacción se agitó en el seco baño de hielo/acetona durante otros 10 minutos, después se retiró del baño frío y se agitó durante 6 minutos, después se agitó en un baño de hielo durante 2 minutos, después se inactivó con 5 M acuoso NH4Cl (0,77 ml, 3,85 mmol) para dar una solución naranja. La mezcla de reacción se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna flash de sílice (0-10% MeOH/DCM) para proporcionar el compuesto del título.

Intermedio 77: paso a

W-Metoxi-W,1-dimetilo-1H-1,2,3-triazol-5-carboxamida

[0458]

[0459] Una solución de 1-metilo-1H-1,2,3-triazol (12,9 g, 155 mmol) en El THF (260 ml) se enfrió a -45°C. Manteniendo una temperatura de <-35°C, se añadió n-BuLi (62,1 ml, 2,5 M en hexanos, 155 mmol) durante 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos con enfriamiento a -45°C y luego se trató con una corriente de CO²(g) por debajo de la superficie (g) durante un período de 2 horas. Después de enjuagar la suspensión a -35°C con N²(g) durante 5 minutos, se añadió cloruro de tionilo (11,8 ml, 163 mmol). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente con agitación durante 1,25 horas. Luego, se añadieron clorhidrato de N,0-dimetilhidroxilamina (18,14 g, 186 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (68,3 ml, 396 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 15 horas. Luego se añadió carbonato de sodio acuoso (500 ml, 10% en peso), y las capas se mezclaron y se separaron. La capa acuosa se lavó con diclorometano (250 ml y luego 125 ml), y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se recogió en acetato de etilo (225 ml), se trató con MgSO4, y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice (115 g). La almohadilla de gel de sílice se lavó con acetato de etilo adicional (800 ml). El eluyente se concentró para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo.

Intermedio 77: paso b

(1,2-Dimetilo-1H-imidazol-5-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metanona

[0460]

[0461] Una solución de 5-bromo-1,2-dimetilo-1H-imidazol (1,5 g, 7,54 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml) se enfrió a -66°C. Manteniendo una temperatura de <-50°C, se añadió n-butilo litio (3,2 ml, 2,5 M en hexanos, 8,3 mmoles) durante 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos y luego una solución de N-metoxi-N,1-dimetilo-1H-1,2,3-triazol-5-carboxamida (1,3 g, 7,54 mmol, Intermedio 77: paso a) en tetrahidrofurano (3 ml) se añadió durante 3 minutos. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente mientras se agitaba durante 30 minutos. Se añadió solución acuosa semisaturada de cloruro de amonio (40 ml) y las capas se mezclaron y se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con tetrahidrofurano (50 ml) y luego con diclorometano (50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a sequedad. El material se trituró con alcohol isopropílico (29 ml), se filtró y se enjuagó dos veces con hexanos (25 ml) proporcionando el compuesto del título como un sólido blanco.

Intermedio 78:

tere-butilo 3-((4-cloro-2-etilo-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(hidroxi)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metilo)acetidina-1-carboxilato

[0462]

[0463] Una solución de n-BuLi (2,5 M en hexanos, 0,746 ml, 1,87 mmol) se añadió gota a gota con una jeringa a una solución agitada de 6-bromo-4-cloro-2-etilo-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina (0,800 g, 1,87 mmol, Intermedio 5: paso c) en THF seco (18 ml) a -78°C. Después de 5 minutos, una solución de terc-butilo 3-(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-carbonilo)acetidina-1-carboxilato (0,604 g, 2,27 mmol, Intermedio 28: paso b) en THF seco (5 ml) se añadió gota a gota con una jeringa. Después de 5 minutos, el matraz se retiró del baño de enfriamiento y se dejó calentar brevemente a temperatura ambiente. Después de 5 minutos, el matraz se colocó en un baño de agua con hielo. Después de 20 minutos, se añadieron agua (20 ml) y acetato de etilo (100 ml). Las capas fueron separadas. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y la solución secada se filtró. Se añadió Celite® (5 g) al filtrado y los disolventes se eliminaron por evaporación rotatoria para proporcionar un polvo que fluye libremente. El polvo se cargó en una columna de gel de sílice. La elución con 30% de acetato de etilo-hexanos inicialmente, y graduar con 80% de acetato de etilo-hexanos proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo.

Intermedio 79:

1-(3-((4-Cloro-2-etilo-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(hidroxi)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metilo) acetidina-1-ilo)etanona

[0464]

[0465] Se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (0,442 ml, 5,78 mmol) a una solución agitada enfriada con hielo de tere-butilo 3-((4-cloro-2-etilo-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(hidroxi)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metilo)acetidina-1-carboxilato (0,356 g, 0,578 mmol, Intermedio 78) en diclorometano (2,9 mL). Después de 20 minutos, el matraz se retiró del baño de enfriamiento y se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 18 horas, se añadieron en secuencia diclorometano (15 ml) y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (10 ml). La mezcla bifásica se agitó durante 10 minutos. La mezcla se repartió entre agua (10 ml) y diclorometano (10 ml). Las capas fueron separadas. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio. La solución seca se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar un residuo aceitoso. El residuo se disolvió en diclorometano (5,8 ml). Se añadieron en secuencia trietilamina (0,401 ml, 2,89 mmol) y anhídrido acético (0,218 ml, 2,31 mmol) y la solución se calentó a 46°C. Después de 2 horas, la reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se añadieron en secuencia diclorometano (50 ml) y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La mezcla bifásica se agitó durante 10 minutos. Las capas fueron separadas. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y la solución secada se filtró. Se añadió Celite® (4 g) al filtrado y los disolventes se eliminaron por evaporación rotatoria para proporcionar un polvo que fluye libremente. El polvo se cargó en una columna de gel de sílice. La elución con diclorometano inicialmente, graduando a metanol- diclorometano al 10% proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco. 1-(3-((4-cloro-2-etilo-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(hidroxi)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol 5-ilo)metilo) acetidina-1-ilo)etanona se purificó por SFC quiral [columna Chiracel OD-H, 5 pm, 250 mm x 20 mm, fase móvil: 60% de dióxido de carbono, 40% de etanol (que contiene 0,3% diisopropilamina)] para dar dos enantiómeros. El primer enantiómero eluyente fue el intermedio 79b y el segundo enantiómero eluyente fue el intermedio 79c.

Intermedio 80: paso a

(4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metanol

[0466]

[0467] A un matraz que contiene 6-bromo-4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina (Compuesto intermedio 12: paso d, 3,0 g, 6,97 mmol) se añadió THF (40 ml) y la solución se enfrió a -70°C. Se añadió n-BuLi (2,5 M en hexanos, 2,8 ml, 7 mmol) gota a gota. Después de 2 minutos, 1-metilo-1H-imidazol-5-carbaldehído (1,2 g, 9 mmol, en 10 ml de THF) se introdujo. Después de 15 minutos, el baño de hielo seco se reemplazó por un baño a 0°C. Después de 35 minutos, la mezcla de reacción se inactivó con solución acuosa de NH4Cl y la porción acuosa se extrajo con EtOAc: THF (10: 2) 5 x 50 ml. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron hasta sequedad para dar el compuesto del título.

Intermedio 80: paso b

(4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metanona [0468]

[0469] A un matraz que contiene (4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-¡lo)metanol (2,3 g, 4,98 mmol, Intermedio 80: paso a) se añadió 1,4-dioxano (80 ml) para dar una suspensión a temperatura ambiente. El matraz se equipó con un condensador de reflujo y se calentó brevemente a 50°C, lo que dio como resultado una solución homogénea. Luego, se introdujo dióxido de manganeso activado (1,73 g, 19,9 mmol) y la temperatura se elevó a 80°C. Después de 65 minutos, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y se enjuagó con THF tibio. El efluente se concentró para dar el compuesto del título como un sólido blanco.

Intermedio 81: paso a

(4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(2,6-dimetilpiridina-3-ilo)metanol

[0470]

[0471] A un matraz que contiene 6-bromo-4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina (1,85 g, 4,3 mmol, Intermedio 12: el paso d) se añadió THF (45 ml) a temperatura ambiente, lo que dio como resultado una solución homogénea incolora. La solución se enfrió a -70°C y luego se añadió gota a gota n-BuLi (2,5 M en hexanos, 1,75 ml, 4,38 mmol). Después de 2 minutos, se introdujo 2,6-dimetilnicotinaldehído (755 mg, 5,50 mmol, en 2 ml de THF) y el color de la mezcla pasó de marrón rojizo a verde. La mezcla de reacción se dejó calentar a -20°C durante 40 minutos, momento en el cual la reacción se interrumpió con solución acuosa de NH4Cl. La porción acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml) y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por FCC (acetona-hexano al 10% aumentando hasta acetona al 30%) para proporcionar el compuesto del título.

Intermedio 81: paso b

(4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(2,6-dimetilpiridina-3-ilo)metanona

[0472]

[0473] A un matraz que contiene (4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(2,6-dimetilpiridina-3-ilo)metanol (1,51 g, 3,1 mmol, Intermedio 81: paso a) se añadió 1,4-dioxano (50 ml) seguido de dióxido de manganeso activado (1,31 g, 15,1 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo. Después de 1 hora, el contenido se filtró mientras todavía estaba caliente a través de una almohadilla de Celite® y se enjuagó con THF. La solución amarilla clara resultante se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (acetona-hexano al 10% aumentando a acetona al 25%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo amarillento claro.

Intermedio 82: paso a

4-(1 H -1 ,2,4-Triazol-1 -ilo)benzaldehído

[0474]

[0475] Se añadió 4-fluorobenzaldehído (12,0 ml, 112 mmol) gota a gota con una jeringa a una mezcla de agitación heterogénea de 1,2,4-triazol (11,6 g, 168 mmol) y carbonato de potasio (24,7 g, 179 mmol) en dimetilformamida (220 ml) a 23°c. La mezcla se calentó a 105°C. Después de 3,5 horas, la mezcla se dejó enfriar a 23°C. La solución enfriada se transfirió a un matraz Erlenmeyer de 2 l y se diluyó con agua (500 ml) y acetato de etilo (1200 ml). La mezcla bifásica se agitó hasta que las capas se separaron limpiamente. Las capas fueron separadas. La capa orgánica se lavó con solución acuosa semisaturada de cloruro de sodio (3 x 100 ml). La solución lavada se secó con sulfato de sodio y la solución secada se filtró. El filtrado se concentró para proporcionar un sólido blanquecino. El sólido se suspendió en una mezcla de heptanos y acetato de isopropilo (5:1, 600 ml). La mezcla se filtró y la torta del filtro se lavó con heptanos-acetato de isopropilo (5:1). Los sólidos se recogieron y se secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.

Intermedio 82: paso b

5-(4-(1H-1,2,4-Triazol-1-ilo)bencilo)-2,2-dimetilo-1,3-dioxano-4,6-diona

[0476]

Se añadió L-prolina (1,81 g, 15,6 mmol) a una mezcla agitada y heterogénea de 4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)benzaldehído (13,5 g, 78,0 mmol, Intermedio 82: paso a) y 2,2-dimetilo-1,3-dioxano-4,6-diona (11,2 g, 78,0 mmol) en etanol (520 ml) a 23°C. Después de 1,5 horas, se añadió 1,4-dihidro-2,6-dimetilo-3,5-piridinedicarboxilato de dietilo (19,7 g, 78,0 mmol) en una porción. Después de 16 horas, el etanol se eliminó por evaporación rotatoria a 35°C para proporcionar un sólido amarillo. Se añadió isopropanol (300 ml) y la mezcla heterogénea se agitó durante 10 minutos a 23°C. La mezcla se filtró y la torta del filtro se lavó con isopropanol (150 ml). Los sólidos se recogieron y se secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.

Intermedio 82: paso c

2-(4-(1H-1,2,4-Triazol-1-ilo)bencilo)ácido malónico

[0477]

[0478] 5-(4-(1H-1,2,4-Triazol-1-ilo)bencilo)-2,2-dimetilo-1,3-dioxano-4,6-diona (10,0 g, 33,2 mmol, Intermedio 82: paso b) se disolvió en una mezcla de agua (30 ml) y ácido trifluoroacético (50 ml). La mezcla se calentó a 65°C. Después de 2,5 horas, la mezcla se dejó enfriar a 23°C. El agua y el ácido trifluoroacético se eliminaron por evaporación rotatoria a 45°C. Se añadió tolueno (100 ml) al residuo y luego la mezcla se concentró por evaporación rotatoria a 45°C. Se añadió secuencialmente al residuo de tetrahidrofurano (100 ml) y solución acuosa de ácido clorhídrico 6 M (28 ml). La mezcla heterogénea resultante se agitó a 23°C. Después de 10 minutos, la mezcla se concentró por evaporación rotatoria a 45°C. Se añadió tetrahidrofurano (100 ml) al residuo y la mezcla se concentró por evaporación rotativa a 45°C. Se añadió tolueno (100 ml) al residuo y la mezcla se concentró por evaporación rotatoria a 45°C. El sólido blanco resultante se secó al vacío a 40°C. El producto sólido se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional.

Intermedio 83a

(3-(4-(1H-pirazol-1 -ilo)bencilo)-4-cloro-2-metoxiquinolina-6-ilo)(4-clorofenilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metanol

[0479]

[0480] Se añadió gota a gota una solución de n-BuLi (2,5 M en hexanos, 2,67 ml, 6,66 mmol) a una solución de 3-(4-(1H-pirazol-1-ilo).)bencilo)-6-bromo-4-cloro-2-metoxiquinolina (3,00 g, 7,00 mmol, Intermedio 10) en THF seco (80 mL) a -78°C. Después de 3 minutos, una solución de (4-clorofenilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metanona (1,65 g, 7,48 mmol, Intermedio 43: paso b) se añadió en THF seco (80 ml) gota a gota en el transcurso de 3 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a -78°C, luego el matraz de reacción se retiró del baño de enfriamiento. Después de 10 minutos, el matraz de reacción se colocó en un baño de agua con hielo. Después de 30 minutos, se añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio (10 ml). La mezcla bifásica se calentó a temperatura ambiente y luego se repartió entre solución acuosa semisaturada de cloruro de amonio (300 ml) y acetato de etilo (300 ml). Las capas fueron separadas. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (150 ml). Las capas orgánicas se combinaron. La solución combinada se secó con sulfato de sodio. La solución seca se filtró y el filtrado se concentró.

Intermedio 84

(4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(2,6-dimetilpiridina-3-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metanol

[0481]

[0482] A un matraz que contiene 1-metilo-1H-1,2,3-triazol (275 mg, 3,31 mmol, preparado de acuerdo con la solicitud PCT Int., 2008098104) se añadió THF (35 ml) y la solución incolora se enfrió a -50°C. Luego, se añadió gota a gota nbutilo litio (2,5 M en hexanos, 1,2 ml, 3,0 mmol) que proporcionó una solución viscosa de color marrón rojizo oscuro. La mezcla se agitó entre -20 y -10°C durante 30 minutos, luego una solución de THF homogénea de (4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(2, Se introdujo 6-dimetilpiridina-3-ilo)metanona (700 mg, 1,44 mmol en 4 ml de THF, Intermedio 12: paso f) a 0°C. La mezcla de reacción se volvió de color marrón oscuro y se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 60 minutos a temperatura ambiente y luego se inactivó con solución acuosa de NH4Cl. La porción acuosa se extrajo con EtOAc, 3 x 50 ml. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar un aceite marrón. La cromatografía sobre gel de sílice (MeOH-DCM al 1% que aumenta a MeOH-DCM al 5%) proporcionó el compuesto del título como un sólido marrón claro. Racémico (4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(2,6-dimetilpiridina-3-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metanol se separó en sus enantiómeros individuales usando las siguientes condiciones: Chiralcel OD, 20 uM (Diacel) usando etanol con detección 242 nm para dar el primer enantiómero eluyente como Intermedio 84b y el segundo enantiómero eluyente como Intermedio 84c.

Intermedio 85: paso a

tere-butilo 3-(clorocarbonilo)acetidina-1-carboxilato

[0483]

[0484] Una solución de ferc-butilo 3-(clorocarbonilo)acetidina-1-carboxilato (2,01 g, 9,99 mmol) en tolueno (20 ml) y DMF (0,0387 ml, 0,499 mmol) se agitó a 0°C bajo aire (tubo de secado de Drierite®) mientras se añadía gota a gota cloruro de oxalilo puro (0,845 ml, 9,99 mmol) durante 2 minutos. La reacción se agitó a 0°C durante 1 hora y luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La RMN de una alícuota después de 1 hora a 0°C mostró (después de un alto vacío simple a temperatura ambiente) una conversión de \ oip 60% de material de partida de ácido carboxílico en el compuesto del título. La RMN de una alícuota después de ~5 días a temperatura ambiente mostró una conversión completa y limpia al compuesto del título, por lo que la reacción se decantó de los sólidos pegajosos y se concentró por evaporación rotatoria a temperatura ambiente, seguido de alto vacío a temperatura ambiente para proporcionar el título compuesto como un aceite transparente e incoloro que se usó inmediatamente en el siguiente paso.

Intermedio 85: paso b

Di-íerc-butilo 3,3'-carbonilbis(acetidina-1-carboxilato de metilo)

[0485]

[0486] Una solución de clorotrimetilsilano (0,086 ml, 0,679 mmol) y 1,2-dibromoetano (0,058 ml, 0,679 mmol) se añadieron gota a gota durante ~1 minuto a una mezcla de polvo de zinc (0,524 g, 8,01 mmol) en DMA (1 ml) con agitación en un baño de agua a temperatura ambiente bajo argón. Después de 20 minutos de agitación, se añadió gota a gota una solución de 3-yodoacetidina-1-carboxilato de terc-butilo(1,92 g, 6,79 mmol) en DMA (2,4 ml) durante 2 minutos. La reacción se agitó luego a 40°C durante 30 minutos y luego se agitó a temperatura ambiente mientras se añadió Pd(PPh3)4 (0,392 g, 0,339 mmol) en una porción al aire (evacuado rápidamente/enjuagado con argón 6 X). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y una solución de ferc-butilo 3-(clorocarbonilo)acetidina-1-carboxilato (1,64 g, 0,339 mmol, Intermedio 85: paso a) a continuación, en tolueno (13,6 ml) se transfiere rápidamente gota a gota con una cánula debajo de argón durante 2 minutos. Después de 2 horas de agitación a temperatura ambiente, la reacción se filtró a través de Celite® y la torta del filtro se lavó con EtOAc (2 X 25 ml). Los filtrados combinados se concentraron y el residuo se sometió a cromatografía flash (EtOAc al 0-100% en heptano) para proporcionar el compuesto del título como un aceite ámbar espeso.

Intermedio 86: paso a

3-(4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo)-6-bromo-4-cloro-N,N-dietilquinolina-2-amina

[0487]

[0488] Una mezcla de 3-(4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo)-6-bromo-2,4-dicloroquinolina (1,44 g, 3,33 mmol, Intermedio 3: paso c) y la dietilamina (6,91 ml, 66,5 mmol) en DMF (10 ml) en un tubo sellado se calentó en un baño de aceite a 115°C durante 23 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y se extrajo con agua (se añadió NaCl acuoso saturado 5X según sea necesario para lograr la separación de fases). La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna flash (gel de sílice, carga seca, primera columna de EtOAc-heptanos al 2-10%, segunda columna de EtOAc-heptanos al 0-4%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.

Intermedio 86: paso b

(3-(4-(1H-pirazol-1 -ilo)bencilo)-4-cloro-2-(dietilamino)quinolina-6-ilo)(4-clorofenilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metanol

[0489]

[0490] Una mezcla de 3-(4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo)-6-bromo-4-cloro-N,N-dietilquinolina-2-amina (376 mg, 0,800 mmol, Intermedio 86: paso a) y (4-clorofenilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metanona (176,6 mg, 0,800 mmol, Intermedio 43: paso b) en THF (17,5 ml) bajo argón se enfrió brevemente (2 minutos) en un baño de acetona con hielo seco. Se añadió gota a gota n-butilo litio (1,6 M en hexano, 0,50 ml, 0,80 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a -78°C durante 30 minutos, luego se transfirió a un baño de hielo y se agitó durante 1 hora. La reacción se inactivó mediante la adición de NH4Cl saturado acuoso, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3x). La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna flash (50-100% de EtOAc-heptanos) para proporcionar el compuesto del título.

Intermedio 87: paso a

(4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(2,4-dimetiloxazol-5-ilo)metanol

[0491]

[0492] A un matraz de 50 ml que contiene 6-bromo-4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina (1,5 g, 3,48 mmol, Intermedio 12: paso d) se añadió THF (65 ml) a temperatura ambiente, lo que dio como resultado una mezcla homogénea incolora. La solución se enfrió a -70°C, que permaneció homogénea y luego se añadió gota a gota n-butilo litio (2,5 M en hexanos, 1,62 ml, 4,04 mmol). El color de la solución se convirtió en un color marrón rojizo opaco oscuro. Después de 2 minutos, se introdujo 2,4-dimetiloxazol-5-carbaldehído (520 mg, 4,16 mmol, en 3 ml de t Hf ) y el color de la mezcla pasó de un color marrón oscuro opaco a un color amarillo claro homogéneo en aproximadamente 1 minuto. Después de 25 minutos la mezcla se inactivó con solución acuosa de NH4Cl. La reacción se diluyó más con agua y se extrajo con EtOAc (5 x 40 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para dar una espuma ligeramente amarillenta. El material bruto se cromatografió en gel de sílice (10% de CH ³ CN-DCM con una graduación de 30% de CH ³ CN que contenía 1% de MeOH) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco.

Intermedio 87: paso b

(4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(2,4-dimetiloxazol-5-ilo)metanona

[0493]

[0494] A un matraz de 100 ml que contiene (4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(2,4-dimetiloxazol-5-ilo)metanol (960 mg, 2,01 mmol, Intermedio 87: paso a) se añadió 1,4-dioxano (50 ml) y MnO2 activado (900 mg, 10,3 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 85°C en una manta calefactora de aluminio bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 60 minutos, los contenidos se filtraron a través de Celite® mientras la solución aún estaba tibia y se enjuagó con THF, y se concentró para dar un sólido blanquecino. El material bruto se trituró con Et2O para dar un blanco sólido.

Intermedio 88: paso a

(3,4-dimetoxifenilo)(piridina-3-ilo)metanol

[0495]

[0496] (3,4-Dimetoxifenilo)bromuro de magnesio (0,5 M en THF, 9,5 ml, 4,75 mmol) se añadió gota a gota con una jeringa a una solución de nicotinaldehído (0,88 ml, 9,37 mmol) en THF seco (20 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0°C, luego se inactivó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa separada se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna flash (gel de sílice, 0-60% de EtOAc-hexanos) para proporcionar el compuesto del título como un aceite marrón.

Intermedio 88: paso b

(3,4-dimetoxifenilo)(piridina-3-ilo)metanona

[0497]

[0498] El compuesto del título se preparó de manera análoga al método en el Intermedio 33: paso b usando (3,4-dimetoxifenilo)(piridina-3-ilo)metanol (Intermedio 88: paso a) en lugar de (1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(piridina-2-ilo)metanol.

Intermedio 89: paso a

(4-fluorofenilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metanol

[0499]

[0500] El compuesto del título se preparó análogamente al método en el Intermedio 88: paso a utilizando (4-fluorofenilo)bromuro de magnesio y 1-metilo-1H-imidazol-5-carbaldehído en lugar de (3,4-dimetoxifenilo)bromuro de magnesio y nicotinaldehído, respectivamente.

Intermedio 89: paso b

(4-fluorofenilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metanona

[0501]

[0502] El compuesto del título se preparó análogamente al método en el Intermedio 33: paso b usando (4-fluorofenilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metanol (Intermedio 89: paso a) en lugar de (1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metanol (piridina-2-ilo).

Intermedio 90: paso a

(3,4-diclorofenilo)(piridina-3-ilo)metanol

[0503]

[0504] El compuesto del título se preparó de manera análoga al método en el Intermedio 88: paso a usando (3,4-diclorofenilo)bromuro de magnesio en lugar de bromuro de (3,4-dimetoxifenilo) magnesio.

Intermedio 90: paso b

(3,4-diclorofenilo)(piridina-3-ilo)metanona

[0505]

[0506] El compuesto del título se preparó de manera análoga al método del Intermedio 33: paso b usando 3,4-diclorofenilo)(piridina-3-ilo)metanol (Intermedio 90: paso a) en lugar de (1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(piridina-2-ilo)metanol.

Intermedio 91: paso a

Piridina-3-ilo (4-(trifluorometilo)fenilo)metanol

[0507]

[0508] El compuesto del título se preparó de manera análoga al método en el Intermedio 33: paso a usando 3-bromopiridina y 4-(trifluorometilo)benzaldehído en lugar de 5-bromo-1-metilo-1H-imidazol y picolinaldehído, respectivamente.

Intermedio 91: paso b

Piridina-3-ilo(4-(trifluorometilo)fenilo)metanona

[0509]

[0510] El compuesto del título se preparó de forma análoga al método en el Intermedio 33: paso b utilizando piridina-3-ilo (4-(trifluorometilo)fenilo)metanol (Intermedio 91: paso a) en lugar de (1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(piridina-2-ilo)metanol.

Ejemplo 1a: (3-(4-(1 W-pirazol-1 -ilo)bencilo)-4-cloro-2-metoxiquinolina-6-ilo)(1 -metilo-1 W-imidazol-5-ilo)(tetrahidro -2W-pirano-4-ilo)metanol

[0511]

[0512] A una solución de 3-(4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo)-4-cloro-6-yodo-2-metoxiquinolina (579 mg, 1,22 mmol, Intermedio 4: paso e) en THF (5 ml) a -78°C bajo argón se añadió n-butilo litio (1,6 M en hexano, 0,725 ml, 1,16 mmol) durante 1 minuto. La solución marrón oscuro resultante se agitó durante 1 minuto antes de la adición de una solución de (1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)metanona (237 mg, 1,22 mmol, Intermedio 1: paso b) en THF (4 ml). La solución naranja resultante se agitó a -78°C durante 5 minutos, luego se transfirió a un baño de hielo y se agitó 30 minutos. La reacción se interrumpió mediante la adición de NH4Cl acuoso saturado, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 x). La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna flash (0-6% MeOH-DCM) para proporcionar el compuesto del título. MS m/e 544,2 [M+H]+. Ejemplo 1a se purificó por HPLC quiral (Chiralcel OD-H, 20% EtOH-heptano) para dar 2 enantiómeros. El segundo enantiómero a eluir se purificó luego adicionalmente en una columna de gel de sílice (0-5% MeOH-DCM). Ejemplo 1b: (primer enantiómero para eluir de la columna quiral) 1H RMN (400 MHz, CD ³ OD) 58,21 (s, 1H), 8,09 (d, J = 2,53 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 7,43 - 7,52 (m, 2H), 7,34 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 7,24 (s, 1H), 6,38 - 6,54 (m, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,00 (dd, J = 3,28, 11,37 Hz, 1H), 3,79 (dd, J = 3,54, 11,12 Hz, 1H), 3,54 (t, J = 11,12 Hz, 1H), 3,32 - 3,37 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,46 -2,61 (m, 1H), 2,07 (d, J = 13,64 Hz, 1H), 1,57 - 1,75 (m, 1H), 1,39 (qd, J = 4,55, 12,63 Hz, 1H), 0,95 (d, J = 13,14 Hz, 1H); MS m/e 544,1 [M+H]+ y Ejemplo 1c: (segundo enantiómero para eluir la columna quiral) 1H RMN (400 MHz, CDCb) 58,12 (s, 1H), 7,86 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 7,36 - 7,46 (m, 3H), 7,32 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,03 -4,14 (m, 4H), 3,90 (dd, J = 3,28, 11,37 Hz, 1H), 3,52 (t, J = 11,12 Hz, 1H), 3,33 (t, J = 11,37 Hz, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,42 -2,54 (m, 1H), 2,36 (s, 1H), 2,12 (d, J = 13,64 Hz, 1H), 1,42 (qd, J = 4,29, 12,72 Hz, 1H), 1,21 - 1,35 (m, 1H), 1,03 (d, J = 13,14 Hz, 1H); MS m/e 544,2 [M+H]+.

Ejemplo 2a: 3-(4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo)-6-(hidroxi(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)metilo)-2-metoxiquinolina-4-carbonitrilo

[0513]

[0514] Se cargó un matraz de fondo redondo con (3-(4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo)-4-cloro-2-metoxiquinolina-6-ilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(tetrahidro-2 H metanol-pirano-4-ilo)(111 mg, 0,203 mmol, Ejemplo 1a), Zn(CN) ² (42,9 mg, 0,366 mmol), Pd2(dba)3 (27,9 mg, 0,031 mmol), nanopolvo de zinc (4,0 mg, 0,061 mmol) y diciclohexilo (2',4',6'-triisopropilo-[1,1'-bifenilo]-2-ilo)fosfina (X-Phos, 20,0 mg, 0,041 mmol). El matraz se evacuó y se volvió a llenar con argón (tres ciclos). Luego se añadió dimetilacetamida (2ml, rociada con argón durante 30 minutos) y la mezcla se calentó a 120°C durante 6 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite®, lavando con EtOAc. El filtrado se lavó secuencialmente con NH ⁴ OH acuoso 2 M, agua y NaCl acuoso saturado. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna flash (gel de sílice, 2-6% de MeOH-DCM) para proporcionar el compuesto del título. MS m/e 535,2 [M+H]+.

[0515] Ejemplo 2a se purificó por HPLC quiral (Chiralcel OD-H, EtOH-heptano al 20%) para dar dos enantiómeros. Ejemplo 2b: (primer enantiómero en eluir de la columna quiral) 1H RMN (400 MHz, CDCb) 58,19 (s, 1H), 7,87 (d, J = 2,53 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 9,09 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,10 (s, 3H), 4,05 -4,09 (m, 1H), 3,89 (dd, J = 3,54, 11,62 Hz, 1H), 3,53 (t, J = 11,37 Hz, 1H), 3,33 (t, J = 11,12 Hz, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,57 (s, 1H), 2,50 (t, J = 12,13 Hz, 1H), 2,13 (d, J = 13,14 Hz, 1H), 1,51 - 1,60 (m, 1H), 1,43 (qd, J = 4,55, 12,46 Hz, 1H), 0,98 (d, J = 13,1, 1H); MS m/e 535,2 [M+H]+; y Ejemplo 2C (segundo enantiómero para eluir de la columna quiral).

Ejemplo 3: 1,1'-(3,3'-((4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(hidroxi)metileno)bis(acetidina-3,1-diilo))dietanona

[0516]

[0517] Una solución de di-terc-butilo 3,3'-((4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(hidroxi)metileno)bis(acetidina-1-carboxilato) (49,4 mg, 0,0714 mmol, Intermedio 85: paso c) en DCM (0,5 mL) se trató con TFA (0,187 mL, 2,44 mmol) y se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. La reacción se concentró por evaporación rotatoria a temperatura ambiente, se recogió con tolueno (3 X 2 ml) y se concentró a 40°C bajo evaporación rotatoria. El residuo se disolvió en DCM (1 ml), TEA (0,15 ml, 1,08 mmol) y DMF (0,5 ml). Se añadió anhídrido acético (0,0202 ml, 0,213 mmol) gota a gota con agitación a temperatura ambiente, y la reacción se agitó durante 1 hora. La reacción se repartió entre DCM (3 ml) y agua (5 ml), y la capa acuosa se extrajo nuevamente con DCM (1 x 2 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron, y el residuo se sometió a cromatografía flash (MeOH al 0-10% en DCM más de 4 volúmenes de columna, luego isocrática durante 65 volúmenes de columna) para proporcionar el título compuesto como se Una película incolora. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,12 a 8,26 (m, 1H), 7,77 - 7,85 (m, 1H), 7,63 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,35 - 7,43 (m, 2H), 4,30 -4,40 (m, 3H), 4,21 (dd, J = 6,57, 9,60 Hz, 1H), 4,01 -4,12 (m, 4H), 3,83 - 3,99 (m, 2H), 3,59 - 3,78 (m, 3H), 3,11 - 3,26 (m, 2H), 1,80 (s, ~ 1,5H), 1,77 (s, ~ 1,5H), 1,73 (s, ~ 1,5H), 1,71 (s, ~ 1,5 H); MS m/e 576,3 [M+H]+.

Ejemplo 4: (4-cloro-2-etilo-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)bis(1,2-dimetilo-1H-imidazol-5-ilo)metanoMFA

[0518]

[0519] Una solución de 5-bromo-1,2-dimetilo-1H-imidazol (0,712 g, 1,15 mmol) en THF seco (20 ml), enfriado a -78°C, se trató gota a gota con n-BuLi (2,5 M en hexanos, 1,6 ml, 4 mmol). Después de 5 minutos de agitación, una solución de metilo 4-cloro-2-etilo-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-carboxilato (0,469 g, 1,15 mmol, Intermedio 6) en THF seco (5 ml) fue agregado gota a gota. La reacción luego se dejó calentar a temperatura ambiente en el transcurso de 30 minutos. Una vez a temperatura ambiente, la reacción se interrumpió mediante la adición de NH ⁴ Cl acuoso saturado, se diluyó con EtOAc y se lavó con NaCl acuoso saturado. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró, y se concentró a vacío. Se purificó el residuo en bruto (FCC, 40 g de SiO2 , 0 - 25% de MeOH/CH ² Cl ² más de 60 minutos) y después se purificó adicionalmente a través de HPLC preparativa (H2O/acetonitrilo/0,05% TFA) para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, CD ³ OD) ó 8,54 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,74 - 7,70 (m, 1H), 7,59 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,12 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 3,72 (s, 6H), 3,03 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,66 (s, 6H), 1,28 (t, J = 7,5 Hz, 3H). MS m/e 568,3 [M+H]+

Ejemplo 5: (4-Cloro-2-metoxi-3-(3-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)bis(1,2-dimetilo-1H-imidazol-5-ilo)metanoMFA

[0520]

[0521] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 4 sustituyendo metilo 4-cloro-2-etilo-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-carboxilato (Intermedio 6) con metilo 4-cloro-2-metoxi-3-(3-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-carboxilato (Intermedio 7: paso d). 1H RMN (400 MHz, CD ³ OD) ó 8,39 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,62 - 7,42 (m, 5H), 7,08 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,71 (s, 6H), 2,65 (s, 6H). MS m/e 570,1 [M+H]+.

Ejemplo 6: (4-Cloro-2-metoxi-3-(2-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)bis(1,2-dimetilo-1H-imidazol-5-ilo)metanoMFA

[0522]

[0523] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 4, sustituyendo metilo 4-cloro-2-etilo-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-carboxilato (Intermedio 6) con metilo 4-cloro-2-metoxi-3-(2-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-carboxilato (Intermedio 8: paso d). 1H RMN (500 MHz, CD ³ OD) ó 8,40 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,75 - 7,72 (m, 1H), 7,65 - 7,61 (m, 1H), 7,40 - 7,35 (m, 2H), 7,10 (s, 2H), 6,78 - 6,74 (m, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,73 (s, 6H), 2,66 (s, 6H). MS m/e 570,2 [M+H]+.

Ejemplo 7: (4-Cloro-2-metoxi-3-((5-(trifluorometilo)tiofeno-2-ilo)metilo)quinolina-6-ilo)bis(1,2-dimetilo-1H-imidazol-5-ilo)metanoMFA

[0524]

[0525] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 4, sustituyendo metilo 4-cloro-2-etilo-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-carboxilato (Intermedio 6) con metilo 4-cloro-2-metoxi-3-((5-(trifluorometilo)tiofeno-2-ilo)metilo)quinolina-6-carboxilato (Intermedio 9: paso d). 1H RMN (500 MHz, CD ³ OD) ó 8,38 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,99 - 7,94 (m, 1H), 7,62 - 7,58 (m, 1H), 7,35 - 7,32 (m, 1H), 7,08 (s, 2H), 7,04 - 7,01 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,17 (s, 3H), 3,71 (s, 6H), 2,65 (d, J = 2,5 Hz, 6H). MS m/e 576,2 [M+H]+.

Ejemplo 8: 6-(bis(1,2-Dimetilo-1H-imidazol-5-ilo)(hidroxi)metilo)-2-etilo-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-4-carbonitrilo.TFA

[0526]

[0527] Un vial de centelleo de 20 ml con tapón de septo perforante que contiene (4-cloro-2-etilo-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)bis(1,2-dimetilo-1H-imidazol-5-ilo)metanohTFA (0,256 g, 0,045 mmol, Ejemplo 4), Zn(CN) ² (0,114 g, 0,971 mmol), X-Phos (0,076 g, 0,159 mmol), polvo de Zn (0,06 g, 0,917 mmol) y Pd2(dba)3 (0,041 g, 0,045 mmol), en atmósfera de nitrógeno, se cargaron con DMA (5 ml, burbujeado con nitrógeno). La reacción se calentó a 120°C durante 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró, y se purificó directamente mediante HPLC de fase inversa de preparación (H2O/acetonitrilo/0,05% TFA) para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) ó 8,34 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,53-7,50 (m, 1H), 7,23 (s, 2H), 6,12 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 3,42 (s, 6 H), 2,92 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,24 (s, 6 H), 1,29 (t, J = 7,4 Hz, 3H). MS m/e 559,3 [M+H]+.

Ejemplo 9: 6-(bis(1,2-dimetilo-1H-imidazol-5-ilo)(hidroxi)metilo)-2-metoxi-3-(3-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-4-carbonitrilo^TFA

[0528]

[0529] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 8 , sustituyendo (4-cloro-2-etilo-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)bis(1,2-dimetilo-1H-imidazol-5-ilo)metanohTFA (Ejemplo 4) con (4-cloro-2-metoxi-3-(3-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)bis(1,2-dimetilo-1H-imidazol-5-ilo)metanohTFA (Ejemplo 5). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) ó 8,25 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,80 - 7,75 (m, 1H), 7,73 - 7,69 (m, 1H), 7,46 - 7,40 (m, 2H), 7,13 (s, 2H), 6 , 86 - 6,82 (m, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,73 (s, 6 H), 2,66 (s, 6 H). MS m/e 561,3 [M+H]+.

Ejemplo 10: 6-(bis(1,2-dimetilo-1H-imidazol-5-ilo)(hidroxi)metilo)-2-metoxi-3-(2-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-4-carbonitrilo^TFA

[0530]

[0531] El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 8 , sustituyendo (4-cloro-2-etilo-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)bis(1,2-dimetilo-1H-imidazol-5-ilo)metanohTFA (Ejemplo 4) con (4-cloro-2-metoxi-3-(2-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)bis(1,2-dimetilo-1H-imidazol-5-ilo)metanohTFA (Ejemplo 6 ). 1H RMN (500 MHz, CD ³ OD) ó 8,25 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,80 - 7,75 (m, 1H), 7,73 - 7,69 (m, 1H), 7,46 - 7,40 (m, 2H), 7,13 (s, 2H), 6 , 86 - 6,82 (m, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,73 (s, 6 H), 2,66 (s, 6 H). MS m/e 561,3 [M+H]+

Ejemplo 11: 6-(bis(1,2-dimetilo-1H-imidazol-5-ilo)(hidroxi)metilo)-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-4-carbonitrilo

[0532]

[0533] Se añadió DMA (1,22 ml) a una mezcla de (4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)bis(1,2-dimetilo-1H-imidazol-5-ilo)metanol (70,6 mg, 0,124 mmol, Intermedio 76), cianuro de zinc (27,5 mg, 0,234 mmol), Pd2(dba)3 (18,5 mg, 0,0202 mmol), nanopolvo de zinc (2,5 mg, 0,0382 mmol) y X-Phos (12,9 mg, 0,0262 mmol). La mezcla se agitó a 120°C bajo argón durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con EtOAc (2ml), se filtró a través de Celite®, y la torta del filtro se lavó con EtOAc (231 ml). Los filtrados combinados se lavaron con sal tetrasódica acuosa EDTA 0,75 M (231 ml), agua (1 x 2 ml) y NaCl acuoso 5 M (1 x 2 ml). La capa orgánica se diluyó con DCM/MeOH, se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró, y el residuo se cromatografió con carga seca flash con una mezcla de DCM a 10% MeOH/DCM gradiente para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,23 (d, J = 1,81 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 9,09 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,41 (dd, J = 2,06 Hz, 9,04 Hz, 1H), 6,16 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,10 (s, 3H), 3,42 (s, 6H), 2,27 (s, 6H); MS m/e 561,3 [M+H]+.

Ejemplo 12: (4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)bis(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metanol

[0534]

[0535] n-BuLi se añadió (1,63 M en hexano, 0,139 ml, 0,226 mmol) gota a gota durante 1 minuto a una solución de 6-bromo-4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina (90,1 mg, 0,209 mmol, Intermedio 12: paso d en THF (2,1 ml) a ~ -70°C en atmósfera de argón. Después de 2 minutos adicionales, una solución homogénea de bis(1-metilo-1H-1, 2,3-triazol-5-ilo)metanona (41,4 mg, 0,215 mmol, Intermedio 13) en THF (2,1 ml) se añadió gota a gota durante 1 minuto, y la solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche mientras se expiró el baño de hielo/acetona. El resultante luego de reacción amarilla homogénea se inactivó con 5 M acuoso NH4Cl (0,06 ml), se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por HPLC C18 (20 % a 100% de CH ³ CN, con 0,1% de TFA en todo) y el liofilizado neutralizado con 9:1 DCM/MeOH) y 2 M acuoso K ² CO ³ . La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró a sequedad para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.

1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) ó 8,16 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,99 (br. s., 1H), 7,91 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,41 - 7,51 (m, 3H), 7,19 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,84 (s, 6H); MS m/e 544,1 [M+H]+.

Ejemplo 13: (3-(4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo)4-cloro-2-metoxiquinolina-6-ilo)bis(1,2-dimetilo-1H-imidazol-5-ilo)metanol

[0536]

[0537] Se añadió n-BuLi (1,63 M en hexano, 0,124 ml, 0,203 mmol) gota a gota bajo argón a ~ -70°C a una solución de 3-(4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo)-6-bromo-4-cloro-2-metoxiquinolina (81,6 mg, 0,19 mmol, Intermedio 10) en THF (1,9 ml). Después de 2 minutos adicionales, una suspensión lechosa opaca de bis(1,2-dimetilo-1 H-imidazol-5-ilo)metanona (42,4 mg, 0,194 mmol, Intermedio 11) en LaCb-2LiCl (0,5 M en THF, 0,381 ml, 0,19 mmol) y THF (2,5 ml) se añadieron rápidamente gota a gota durante 1,5 minutos. La suspensión amarilla resultante se agitó en el baño de hielo seco/acetona durante 10 minutos, y luego se transfirió a un baño de hielo y se agitó durante la noche mientras el baño se calentaba a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió luego con NH4Cl acuoso 5 M (0,06 ml) y se diluyó con DCM (~5 ml) y MeOH (~2 ml), y la suspensión se repartió con EDTA tetrasódico acuoso 0,75 M (4 ml) y 9:1 DCM/MeOH (10 ml). La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por HPLC C18 (20% a 100% gradiente CH ³ CN con 0,1% de TFA a lo largo) y el liofilizado se neutralizó con 9:1 de DCM/MeOH) y 2 M acuosa K2CO3. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró a sequedad para proporcionar el compuesto del título como una película incolora. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,23 (s, 1 H), 7,86 (d, J = 2,53 Hz, 1H), 7,63 - 7,70 (m, 2H), 7,58 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 7,37 (m, 1H), 6,42 (t, J = 1,99 Hz, 1H), 6,14 (s, 2H), 5,82 (br. s., 1H), 4,29 (s, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,38 (s, 6H), 2,26 (s, 6H); MS m/e 568,3 [M+H]+.

Ejemplo 14a: 4-((3-(4-(1H-1,2,4-Triazol-1-ilo)bencilo)4-cloro-2-metoxiquinolina-6-ilo)(hidroxi)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metilo)benzonitrilo

[0538]

[0539] Una solución de complejo de cloruro de isopropilmagnesio cloruro-litio en tetrahidrofurano (1,3 M, 0,986 ml, 1,28 mmol) se añadió gota a gota a una suspensión agitada enfriada con agua con hielo de 5-bromo-1-metilo-1H-imidazol (241 mg, 1,50 mmol) en tetrahidrofurano seco (6 ml). Después de 5 minutos, el matraz se retiró del baño de enfriamiento y la suspensión blanca se agitó a 23°C. Después de 10 minutos, la suspensión de Grignard se añadió a una mezcla agitada enfriada con agua con hielo que contenía 4-(3-(4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)bencilo)-4-cloro-2-metoxiquinolina-6-carbonilo)benzonitrilo (205 mg, 0,427 mmol, Intermedio 16: paso e) y complejo de cloruro de lantano (IlI)bis(cloruro de litio) (solución 0,6 M en tetrahidrofurano, 1,42 mL, 0,854 mmol) en tetrahidrofurano seco (8 ml). Después de 20 minutos, se añadió solución acuosa 1 M de ácido cítrico (1 ml). El matraz se retiró del baño de enfriamiento y luego se añadió acetato de etilo (100 ml). Se añadió una solución acuosa adicional de ácido cítrico 1 M (~15 ml) hasta que la mezcla estuvo compuesta por dos capas homogéneas, momento en donde se añadió solución acuosa saturada de bicarbonato sódico hasta que el pH de la capa acuosa fue de ~8 por ensayo de papel tornasol. Las capas fueron separadas. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 ml). Las capas orgánicas se combinaron y la solución combinada se secó sobre sulfato de sodio. La solución seca se filtró. Se añadió gel de sílice (5 g) al filtrado y la mezcla se concentró por evaporación rotatoria para proporcionar un polvo que fluye libremente. El polvo se cargó en una columna de gel de sílice para la purificación por cromatografía en columna flash. La elución con diclorometano inicialmente, graduando a metanol-diclorometano al 10% proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 6 ppm 8,45 (s, 1H), 8,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,58-7,51 (m, 5H), 7,44-7,38 (m, 3H), 6,41 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,94 (s, 1H), 3,38 (s, 3H); MS (ESI): masa calculada. C31H24ClNyO2, 561,2; m/z encontrado, 562,1 [M+H]+.

[0540] 4-((3-(4-(1H-1,2,4-Triazol-1-ilo)bencilo)-4-cloro-2-metoxiquinolina-6-ilo)(hidroxi)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metilo)(columna benzonitrilo se purificó por quiral SFC Chiralpak a D-H, 5 pm, 250 mm x 20 mm, fase móvil: 60% CO ² , 40% de metanol) para dar dos enantiómeros El primer enantiómero que eluyó fue Ejemplo 14b: 1H RMN (500 MHz, CDCla) 6 ppm 8,44 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,58-7,50 (m, 5H), 7,44-7,38 (m, 3H), 6,42 (s, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,09 (s, 3H), 4,02-3,81 (br s, 1 H), 3,38 (s, 3H); MS (ESI): masa calculada. C31H24ClN7O2, 561,2; m/z encontrado, 562,3 [M+H]+ y el segundo enantiómero que eluyó fue Ejemplo 14C: 1H RMN (500 MHz, CDCls) 6 ppm 8,45 (s, 1H), 8,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,58-7,51 (m, 5H), 7,45-7,38 (m, 3H), 6,43 (s, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,38 (s, 3H); MS (ESI): masa calculada. C31H24ClN7O2, 561,2; m/z encontrado, 562,3 [M+H]+.

Ejemplo 15a: 3-(4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)bencilo)-6-((4-cianofenilo)(hidroxi)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metilo)-2-metoxiquinolina-4-carbonitrilo

[0541]

[0542] Una mezcla que contiene 4-((3-(4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)bencilo)-4-cloro-2-metoxiquinolina-6-ilo)(hidroxi)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metilo)benzonitrilo (150 mg, 0,267 mmol, Ejemplo 14a), cianuro de zinc (56 mg, 0,48 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (37 mg, 0,04 mmol), polvo de zinc (5 mg, 0,08 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (XPhos, 26 mg, 0,05 mmol) y dimetilacetamida (1,4 ml, rociado con argón durante 20 minutos) se calentó a 120°C. Después de 2 horas, el matraz se dejó enfriar a 23°C. Se añadió acetato de etilo (20 ml). La mezcla se filtró a través de Celite®, enjuagando con acetato de etilo. El filtrado se lavó secuencialmente con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (25 ml), agua (25 ml) y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (25 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y la solución secada se filtró. Se añadió gel de sílice (4 g) al filtrado y la mezcla se concentró por evaporación rotatoria para proporcionar un polvo que fluye libremente. El polvo se cargó en una columna de gel de sílice para la purificación por cromatografía en columna flash. La elución con diclorometano inicialmente, graduando a metanol-diclorometano al 5% proporcionó el compuesto del título como un sólido impuro blanquecino. El sólido impuro se purificó adicionalmente por RP-HPLC eluyendo inicialmente con acetonitrilo-agua al 5% (que contenía 0,05% de ácido trifluoroacético), clasificándose a 95% de acetonitrilo-agua (que contenía ácido trifluoroacético al 0,05%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco después. dividir el material dos veces purificado entre una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado con diclorometano, separar las capas, secar la capa orgánica con sulfato de sodio, filtrar la solución seca y concentrar el filtrado a sequedad. 1H RMN (500 MHz, CDCb) 5 ppm 8,47 (s, 1H), 8,16 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,68-7,63 (m, 2H), 7,61-7,45 (m, 7H), 7,35 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,37 (s, 3H); MS (ESI): masa calculada. para C 32 H24N8O2 , 552,2; m/z encontrado, 553,0 [M+H]+.

[0543] 3-(4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)bencilo)-6-((4-cianofenilo)(hidroxi)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metilo)-2-metoxiquinolina-4-carbonitrilo se purificó mediante SFC quiral (columna Chiralcel OJ-H, 5 |jm, 250 mm x 20 mm, fase móvil: 65% de CO2, 35% de metanol que contiene 0,3% de isopropilamina) para dar dos enantiómeros. El primer enantiómero que eluyó fue Ejemplo 15b: 1H RMN (500 MHz, CDCb) 5 ppm 8,47 (s, 1H), 8,17 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,61-7,46 (m, 7H), 7,35 (s, 1H), 6,38 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 4,92 (br s, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,38 (s, 3H); MS (ESI): masa calculada para C32H24N8O2 , 552,2; m/z encontrado, 553,0 [M+H]+ y el segundo enantiómero que eluyó fue Ejemplo 15c: 1H RMN (500 MHz, CDCb) 5 ppm 8,47 (s, 1H), 8,17 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,61-7,46 (m, 7H), 7,36 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 4,93 (br s, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,38 (s, 3H); MS (ESI): masa calculada para C32H24N8O2 , 552,2; m/z encontrado, 553,0 [M+H]+.

Ejemplo 16a: 1-(4-((3-(4-(1H-Imidazol-1-ilo)bencilo)4-cloro-2-metoxiquinolina-6-ilo)(hidroxi)(fenilo)metilo)piperidina-1-ilo)etanona

[0544]

[0545] Se añadió gota a gota una solución de complejo de cloruro de isopropilmagnesio-cloruro de litio en tetrahidrofurano (1,3 M, 0,70 ml, 0,92 mmol) a una mezcla de agitación que contenía 3-(4-(1H-imidazol-1-ilo)bencilo)-4-cloro-6-yodo-2-metoxiquinolina (350 mg, 0,736 mmol, Intermedio 17: paso c) y 1-(4-benzoilpiperidina-1-ilo)etanona (170 mg, 0,736 mmol, Intermedio 18) en tetrahidrofurano (7,4 ml) a -35°C (baño de enfriamiento con hielo secoacetona). El baño de enfriamiento se dejó calentar lentamente a 23°C. Después de 16 horas, se añadieron agua (30 ml) y acetato de etilo (30 ml). Las capas fueron separadas. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (30 ml) y las capas orgánicas se combinaron. La solución combinada se secó con sulfato de sodio y la solución secada se filtró. Se añadió gel de sílice (2g) al filtrado y la mezcla se concentró por evaporación rotatoria para proporcionar un polvo que fluye libremente. El polvo se cargó en una columna de gel de sílice para la purificación por cromatografía en columna flash. Inicialmente, la elución con acetato de etilo, graduando hasta 10% de metanol-acetato de etilo proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco impuro. El sólido impuro se purificó adicionalmente mediante RP-HPLC eluyendo inicialmente con acetonitrilo-agua al 5% (que contenía 0,05% de ácido trifluoroacético), clasificándose a 95% de acetonitrilo-agua (que contenía ácido trifluoroacético al 0,05%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco después de dividir el material dos veces purificado entre una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado con diclorometano, separando las capas, secando la capa orgánica con sulfato de sodio, filtrando la solución seca y concentrando el filtrado a sequedad. MS (ESI): 581,1 [M+H]+.

[0546] Ejemplo 16a se purificó mediante SFC quiral (Chiralpak AD-H, 5 jm, 250 x 20 mm, fase móvil: 60% de CO2 , 40% de isopropanol que contiene 0,3% de isopropilamina) para proporcionar dos enantiómeros. El primer enantiómero que eluyó fue Ejemplo 16b: 1H RMN (500 MHz, CDCb) 5 ppm 8,29 (dd, J = 10,1,2,1 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,72-7,62 (m, 1H), 7,56-7,48 (m, 2H), 7,42-7,36 (m, 2H), 7,37-7,29 (m, 2H), 7,29-7,19 (m, 4H), 7,17 (s, 1H), 4,76-4,61 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,88-3,76 (m, 1H), 3,17-3,01 (m, 1H), 2,82-2,69 (m, 1H), 2,65-2,50 (m, 1H), 2,36 (s, 1H), 2,05 (s, 3H), 2,04 (s, 3H, amida rotámero), 1,74-1,28 (m, 4H); MS (ESI): masa calculada para C ³⁴ H ³³ CIN ⁴ O3 , 580,2; m/z encontrado, 581,1 [M+H]+ y el segundo enantiómero que eluyó fue Ejemplo 16c: 1H Rm N (500 MHz, CDCl3) 6 ppm 8,29 (dd, J = 10,1,2,1 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,77-7,73 (m, 1H), 7,72-7,63 (m, 1H), 7,56-7,48 (m, 2H), 7,39 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,37-7,29 (m, 2H), 7,28-7,19 (m, 4H), 7,17 (s, 1H), 4,75-4,63 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,89-3,77 (m, 1H), 3,15-3,02 (m, 1H), 2,81-2,70 (m, 1H), 2,64-2,50 (m, 1H), 2,31 (s, 1H), 2,05 (s, 3H), 2,04 (s, 3H, rotámero de amida) 1,75-1,28 (m, 4H); MS (ESI): masa calculada para C34H33ClN4O3, 580,2; m/z encontrado, 581,1 [M+H]+

Ejemplo 17a: (3-(4-(1H-Pirazol-1-ilo)bencilo)4-cloro-2-metoxiquinolina-6-ilo)(2,6-dimetilpiridina-3-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metanol

[0547]

[0548] Se añadió gota a gota una solución de n-butilo litio en hexanos (1,6 M, 0,73 ml, 1,2 mmol) a una solución agitada de 3-(4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo)-6-bromo-4-cloro-2-metoxiquinolina (500 mg, 1,2 mmol, Intermedio 10) en tetrahidrofurano (10 ml) a -78°C. Después de 5 minutos, una solución de (2,6-dimetilpiridina-3-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metanona (250 mg, 1,2 mmol, Intermedio 19: paso b) en tetrahidrofurano (1,6 ml) se añadió gota a gota. Después de 5 minutos, el matraz se colocó en un baño de agua con hielo. Después de 30 minutos, se añadió agua (5 ml) y la mezcla se dejó calentar a 23°C. La mezcla bifásica se repartió entre solución acuosa semisaturada de cloruro de sodio (100 ml) y acetato de etilo (100 ml). Las capas fueron separadas. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y la solución secada se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante RP-HPLC eluyendo inicialmente con agua de acetonitrilo al 5% (que contenía ácido trifluoroacético al 0,05%), clasificándose a agua de acetonitrilo al 95% (que contenía ácido trifluoroacético al 0,05%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. después de dividir el material purificado entre una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado con diclorometano, separando las capas, secando la capa orgánica con sulfato de sodio, filtrando la solución seca y concentrando el filtrado a sequedad. 1H RMN (600 MHz, CDCb) 6 ppm 8,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,59-7,54 (m, 2H), 7,40-7,34 (m, 3H), 6,98-6,91 (m, 3H), 6,45­ 6,41 (m, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,10 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,61 (s, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,38 (s, 3H); MS (ESI): masa calculada para C31H2sClN7O2, 565,2; m/z encontrado, 566,1 [M+H]+.

[0549] (3-(4-(1H-Pirazol-1-ilo)bencilo)-4-cloro-2-metoxiquinolina-6-ilo)(2,6-dimetilpiridina-3-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metanol se purificó mediante SFC quiral (Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 x 20 mm, fase móvil: 60% CO2 , 40% metanol) para proporcionar dos enantiómeros. El primer enantiómero que eluyó fue Ejemplo 17b: 1H RMN (400 MHz, CDCb) 6 ppm 8,11 a 8,5 (m, 1H), 7,85 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,85 - 7,77 (m, 1H), 7,67 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,60 - 7,53 (m, 2H), 7,40 - 7,32 (m, 3H), 6,99 - 6,89 (m, 3H), 6,46 - 6,39 (m, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,10 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,38 (s, 3H); m S (ESI): masa calculada para C31H2sClN7O2, 565,2; m/z encontrado, 566,1 [M+H]+ y el segundo enantiómero que eluyó fue Ejemplo 17c: 1H RMN (400 MHz, CDCb) 6 ppm 8,08 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,40 - 7,32 (m, 3H), 6,99 - 6,89 (m, 3H), 6,46 -6,40 (m, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,10 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,69 (br s, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,38 (s, 3H); MS (ESI): masa calculada para C31H2sClN7O2, 565,2; m/z encontrado, 566,0 [M+H]+.

Ejemplo 18a: 1-(4-((3-(4-(1H-1,2,4-Triazol-1-ilo)bencilo)4-cloro-2-metoxiquinolina-6-ilo)(hidroxi)(fenilo)metilo)piperidina-1 -ilo)etanona

[0550]

[0551] Una solución de complejo de cloruro de isopropilmagnesio-cloruro de litio en tetrahidrofurano (1,3 M, 0,73 mL, 0,94 mmol) se añadió gota a gota a una mezcla de hielo-agua se enfrió, solución de agitación de 3-(4-(1 H -1 ,2,4-triazol-1-ilo)bencilo)-4-cloro-6-yodo-2-metoxiquinolina (300 mg, 0,63 mmol, Intermedio 20: paso c) en tetrahidrofurano seco (6 ml). Después de 10 minutos, se añadió gota a gota una solución de 1-(4-benzoilpiperidina-1-ilo)etanona (218 mg, 0,94 mmol, Intermedio 18) en tetrahidrofurano (5 ml). Después de 30 minutos, el matraz se calentó a 23°C. Después de 1 hora, el matraz se calentó a 55°C. Después de 30 minutos, el matraz se dejó enfriar a 23°C. Se añadieron agua (20 ml), solución acuosa saturada de cloruro de sodio (20 ml) y acetato de etilo (100 ml). Las capas fueron separadas. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y la solución secada se filtró. Se añadió gel de sílice (5 g) al filtrado y la mezcla se concentró por evaporación rotatoria para proporcionar un polvo que fluye libremente. El polvo se cargó en una columna de gel de sílice para la purificación por cromatografía en columna flash. La elución con diclorometano inicialmente, graduando a metanol-diclorometano al 5% proporcionó el compuesto del título que se purificó adicionalmente mediante RP-HPLC eluyendo inicialmente con acetonitrilo-agua al 5% (que contenía ácido trifluoroacético al 0,05%), graduando a acetonitrilo-agua al 95% (conteniendo 0,05 % de ácido trifluoroacético) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco después de dividir el material purificado entre una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado con diclorometano, separar las capas, secar la capa orgánica con sulfato de sodio, filtrar la solución seca y concentrar el filtrado a sequedad. 1H RMN (500 MHz, CDCh) 5 ppm 8,47 (s, 1H), 8,32 - 8,25 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,80 - 7,72 (m, 1H), 7,72 - 7,62 (m, 1H), 7,57 - 7,48 (m, 4H), 7,44 - 7,38 (m, 2H), 7,37 -7,29 (m, 2H), 7,26 - 7,18 (m, 1H), 4,75 -4,63 (m, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,90 - 3,75 (m, 1H), 3,17 -2,99 (m, 1H), 2,76 (t, J = 11,8 Hz, 1H), 2,66 -2,49 (m, 1H), 2,28 (s, 1H, rotámero), 2,27 (s, 1H, rotámero), 2,05 (s, 3H, rotámero), 2,04 (s, 3H, rotámero), 1,75 - 1,62 (m, 1H), 1,55 - 1,28 (m, 3H); MS (ESI): masa calculada para C33H32ClN5Ü3 , 581,2; m/z encontrado, 582,0 [M+H]+.

[0552] 1-(4-((3-(4-(1H-1,2,4-Triazol-1-ilo)bencilo)-4-cloro-2-metoxiquinolina-6-ilo)(hidroxi)(fenilo)metilo)piperidina-1-ilo)etanona se purificó por SFC quiral (Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 x 20 mm, fase móvil: 55% de CO2 , 45% de mezcla de metanol-isopropanol 50/50 v/v que contiene 0,03% de isopropilamina) para proporcionar dos enantiómeros. El primer enantiómero que eluyó fue Ejemplo 18b: 1H RMN (500 MHz, CDCh, * indica picos rotaméricas) 5 ppm 8,48 (s, 1H), 8,32 - 8,26 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,80 - 7,73 (m, 1H), 7,72 - 7,62 (m, 1H), 7,57 - 7,49 (m, 4H), 7,44 - 7,38 (m, 2H), 7,38 - 7,30 (m, 2H), 7,26 - 7,19 (m, 1H), 4,76 -4,63 (m, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,91 - 3,77 (m, 1H), 3,17 - 3,01 (m, 1H), 2,82 -2,71 (m, 1H)), 2,66-2,50 (m, 1H), 2,24 (br s, 1H), 2,06 * (s, 3H), 2,05 * (s, 3H), 1,75 - 1,28 (m, 4H); MS (ESI): masa calculada para C33H32ClN5Ü3, 581,2; m/z encontrado, 582,5 [M+H]+ y el segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 18c: 1H RMN (500 MHz, CDCh, * denota picos rotaméricos) 5 ppm 8,48 (s, 1H), 8,32 - 8,26 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,80 - 7,73 (m, 1H), 7,71 - 7,63 (m, 1H), 7,57 - 7,49 (m, 4H), 7,45 - 7,38 (m, 2H), 7,38 - 7,30 (m, 2H), 7,26 - 7,19 (m, 1H), 4,77-4,62 (m, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,89 - 3,75 (m, 1H), 3,17 - 3,00 (m, 1H), 2,76 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 2,66 -2,52 (m, 1H), 2,25 (br s, 1H), 2,05 * (s, 3H), 2,04 * (s, 3H), 1,76 - 1,28 (m, 4H); MS (ESI): masa calculada para C33H32ClN5Ü3, 581,2; m/z encontrado, 582,5 [M+H]+

Ejemplo 19a: (3-(4-(1 tf-pirazol-1-ilo)bencilo)4-cloro-2-metoxiquinolina-6-ilo)(1,2-dimetilo-1 tf-imidazol-5-ilo)(1-metilo-1 H-1,2,3-triazol-5-ilo)metanol

[0553]

[0554] Una solución de n-butilo litio en hexanos (2,5 M, 0,32 mL, 0,81 mmol) se añadió gota a gota a una solución agitada de 1-metilo-1H-1,2,3-triazol (70,4 mg, 0,848 mmol, preparado de acuerdo con la solicitud PCT Int., 2008098104) en tetrahidrofurano (1 ml) a -50°C. Después de 20 minutos, una solución (calentada suavemente con una pistola de calor para disolver el material de partida de la cetona) de (3-(4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo)-4-cloro-2-metoxiquinolina-6-ilo)(1,2-dimetilo-1H-imidazol-5-ilo)metanona (200 mg, 0,42 mmol, Intermedio 21: paso b) en tetrahidrofurano (1 ml) se añadió gota a gota. Después de 5 minutos, el matraz se dejó calentar a 23°C. Después de 20 minutos, se añadió agua (1 ml). La mezcla bifásica se repartió entre solución acuosa saturada de cloruro de sodio (25 ml) y acetato de etilo (50 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se secó con sulfato de sodio. La solución seca se filtró. Se añadió gel de sílice (2g) al filtrado y la mezcla se concentró por evaporación rotatoria para proporcionar un polvo que fluye libremente. El polvo se cargó en una columna de gel de sílice para la purificación por cromatografía en columna flash. La elución con diclorometano inicialmente, graduando a 10% de metanoldiclorometano proporcionó el compuesto del título que se purificó adicionalmente mediante RP-HPLC eluyendo inicialmente con 5% de acetonitrilo agua (que contenía 0,05% de ácido trifluoroacético), graduando a 95% de acetonitrilo-agua (que contenía 0,05% de ácido trifluoroacético) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco después de repartir el material purificado entre una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado con diclorometano, separando las capas, secando la capa orgánica con sulfato de sodio, filtrando la solución seca y concentrando el filtrado a sequedad. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó ppm 8,21 (s, 1H), 7,85 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,60 - 7,53 (m, 2H), 7,41 - 7,33 (m, 3H), 7,11 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,46 - 6,39 (m, 1H), 6,08 - 6,02 (m, 1H), 4,27 (s, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 2,20 (s, 3H); MS (ESI): masa calculada para C29H27ClNsO2, 554,2; m/z encontrado, 555,2 [M+H]+.

[0555] (3-(4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo)-4-cloro-2-metoxiquinolina-6-ilo)(1,2-dimetilo-1H-imidazol-5-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metanol se purificó por SFC quiral (Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 x 20 mm, fase móvil: 55% de CO2 , 45 % de metanol que contiene 0,03% de isopropilamina) para proporcionar dos enantiómeros. El primer enantiómero de elución era Ejemplo 19b: 1H RMN (500 MHz, CDCla) ó ppm 8,17 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,88 - 7,84 (m, 1H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,70 - 7,66 (m, 1H), 7,61 - 7,55 (m, 2H), 7,41 - 7,34 (m, 3H), 7,18 (s, 1H), 6,47 - 6,39 (m, 1H), 6,16 (s, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,10 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 2,33 (s, 3H); MS (ESI): masa calculada para C29H27ClNsO2, 554,2; m/z encontrado, 555,5 [M+H]+ y el segundo enantiómero que eluyó fue Ejemplo 19c: 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó ppm 8,18 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,61 - 7,55 (m, 2H), 7,42 - 7,34 (m, 3H), 7,17 (s, 1H), 6,43 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 6,13 (s, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,10 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 2,31 (s, 3H); MS (ESI): masa calculada para C29H27ClNsO2, 554,2; m/z encontrado, 555,5 [M+H]+.

Ejemplo 20a: (4-cloro-2-metoxi-3-(4-metilbencilo)quinolina-6-ilo)(2,6-dimetilpiridina-3-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metanol

[0556]

[0557] Una solución de ^-butilo-litio en hexanos (2,5 M, 0,47 ml, 1,2 mmol) se añadió gota a gota a una solución en agitación de 4-cloro-6-yodo-2-metoxi-3-(4-metilbencilo)quinolina (500 mg, 1,2 mmol, Intermedio 22: paso c) en tetrahidrofurano (9 ml) a -78°C. Después de 2 minutos, una solución de (2,6-dimetilpiridina-3-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metanona (255 mg, 1,2 mmol, Intermedio 19: paso b) en tetrahidrofurano (2ml) se añadió gota a gota. Después de 5 minutos, el matraz se colocó en un baño de agua con hielo. Después de 15 minutos, se añadieron agua (5 ml) y acetato de etilo (50 ml) y la mezcla bifásica se vertió en una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (15 ml). Las capas fueron separadas. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y la solución secada se filtró. Se añadió gel de sílice (6 g) al filtrado y la mezcla se concentró por evaporación rotatoria para proporcionar un polvo que fluye libremente. El polvo se cargó en una columna de gel de sílice para la purificación por cromatografía en columna flash. La elución con 100% de hexanos inicialmente, graduando a 100% de acetato de etilo proporcionó el compuesto del título como una espuma blanca. MS (ESI): masa calculada para C29H2sClN5O2, 513,2; m/z encontrado, 514,1 [M+H]+. (4-cloro-2-metoxi-3-(4-metilbencilo)quinolina-6-ilo)(2,6-dimetilpiridina-3-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo) el metanol se purificó mediante SFC quiral (Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 x 20 mm, fase móvil: 70% de CO2 , mezcla al 30% que contiene metanol-isopropanol 50/50 v/v que contiene 0,03% de isopropilamina) para proporcionar dos enantiómeros. El primer enantiómero que eluyó fue Ejemplo 20b: 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó ppm 8,04 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,38 - 7,33 (m, 1H), 7,22 - 7,16 (m, 2H), 7,06 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 6,98 (s, 1H), 6,97 -6,91 (m, 2H), 4,26 (s, 2H), 4,10 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,28 (s, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,29 (s, 3H); MS (ESI): masa calculada para C29H2sClN5O2, 513,2; m/z encontrado, 514,1 [M+H]+ y el segundo enantiómero que eluyó fue Ejemplo 20c: 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó ppm 8,04 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,38 - 7,32 (m, 1H), 7,19 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,98 (s, 1H), 6,97 - 6,92 (m, 2H), 4,26 (s, 2H), 4,10 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,28 (s, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,29 (s, 3H); MS (ESI): masa calculada para C29H28CIN5O2 , 513,2; m/z encontrado, 514,1 [M+H]+.

Ejemplo 21a: (3-(4-(1H-Pirazol-1-ilo)bencilo)4-cloro-2-metoxiquinolina-6-ilo)(2,4-dimetiltiazol-5-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metanol

[0558]

[0559] Se añadió una solución de n-butilo-litio en hexanos (2,5 M, 0,47 ml, 1,2 mmol) gota a gota a una solución en agitación de 3-(4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo)-6-bromo-4-cloro-2-metoxiquinolina (500 mg, 1,2 mmol, Intermedio 10) en tetrahidrofurano (9 ml) a -78°C. Después de 5 minutos, una solución de (2,4-dimetiltiazol-5-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metanona (259 mg, 1,2 mmol, Intermedio 23: paso b) en tetrahidrofurano (2ml) se añadió gota a gota. Después de 2 minutos, el matraz se colocó en un baño de agua con hielo. Después de 90 minutos, se añadió agua (4 ml) y la mezcla se dejó calentar a 23°C. La mezcla bifásica se repartió entre solución acuosa saturada de cloruro de sodio (20 ml) y acetato de etilo (50 ml). Las capas fueron separadas. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y la solución secada se filtró. Se añadió gel de sílice (5 g) al filtrado y la mezcla se concentró por evaporación rotatoria para proporcionar un polvo que fluye libremente. El polvo se cargó en una columna de gel de sílice para la purificación por cromatografía en columna flash. La elución con 40% de acetato de etilo-hexanos inicialmente, graduando a 90% de acetato de etilo-hexanos proporcionó el compuesto del título como una espuma blanquecina. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 6 ppm 8,15 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,89 - 7,81 (m, 2H), 7,67 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,59-7,54 (m, 2H), 7,54 - 7,48 (m, 1H), 7,41 - 7,34 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 6,45 - 6,41 (m, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,71 (s, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,15 (s, 3H); MS (ESI): masa calculada para C29H26ClN7O 2 S, 571,2; m/z encontrado, 572,1 [M+H]+.

[0560] (3-(4-(1H-Pirazol-1-ilo)bencilo)-4-cloro-2-metoxiquinolina-6-ilo)(2,4-dimetiltiazol-5-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-¡lo)metanol se purificó mediante SFC quiral (Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 x 20 mm, fase móvil: 60% de CO2 , 40% de mezcla que contiene metanol-isopropanol 50/50 v/v que contiene 0,03% de isopropilamina) para proporcionar dos enantiómeros. El primer enantiómero de elución era Ejemplo 21b: 1H RMN (600 MHz, CDCb) 6 ppm 8,17 - 8,13 (m, 1H), 7,86 - 7,84 (m, 2H), 7,70-7,66 (m, 1H), 7,59-7,54 (m, 2H), 7,53 - 7,49 (m, 1H), 7,40 - 7,35 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 6,46 - 6,41 (m, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,59 (s, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,16 (s, 3H); MS (ESI): masa calculada para C29H26ClN7O2S, 571,2; m/z encontrado, 572,1 [M+H]+ y el segundo enantiómero que eluyó fue Ejemplo 21c: 1H RMN (600 MHz, CDCla) 6 ppm 8,15 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,88 - 7,82 (m, 2H), 7,68 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,60 -7,55 (m, 2H), 7,51 (dd, J = 8,7,2,2 Hz, 1H), 7,40 - 7,36 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 6,46 - 6,42 (m, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,48 (s, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,16 (s, 3H); MS (ESI): masa calculada para C29H26ClN7O2S, 571,2; m/z encontrado, 572,1 [M+H]+.

Ejemplo 22a: (3-(4-(1H-1,2,4-Triazol-1-ilo)bencilo)-4-cloro-2-metoxiquinolina-6-ilo)(2,6-dimetilpiridina-3-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metanol

[0561]

[0562] Una solución de complejo de cloruro de isopropilmagnesio-cloruro de litio en tetrahidrofurano (1,3 M, 0,79 ml, 1,0 mmol) se añadió gota a gota a una solución agitada enfriada con agua con hielo de 3-(4-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo)bencilo)-4-cloro-6-yodo-2-metoxiquinolina (325 mg, 0,682 mmol, Intermedio 20: paso c) en tetrahidrofurano seco (5 ml). Después de 15 minutos, una solución de (2,6-dimetilpiridina-3-ilo)(1-metilo-7H 1,2,3-triazol-5-ilo)metanona (177 mg, 0,818 mmol, Intermedio 19: paso b) en tetrahidrofurano (1,5 ml) se añadió gota a gota. Después de 10 minutos, el matraz se retiró del baño de enfriamiento y se dejó calentar a 23°C. Después de 4 horas, se añadió agua (5 ml). La mezcla se repartió entre solución acuosa saturada de cloruro de sodio (25 ml) y acetato de etilo (50 ml). Las capas fueron separadas. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y la solución secada se filtró. Se añadió gel de sílice (5 g) al filtrado y la mezcla se concentró por evaporación rotatoria para proporcionar un polvo que fluye libremente. El polvo se cargó en una columna de gel de sílice para la purificación por cromatografía en columna flash. La elución con diclorometano inicialmente, graduando a metanol-diclorometano al 10 % proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco. MS (ESI): masa calculada para C30H27ClNsO2, 566,2; m/z encontrado, 567,0 [M+H]+.

[0563] (3-(4-(1H-1,2,4-Triazol-1-ilo)bencilo)-4-cloro-2-metoxiquinolina-6-ilo)(2,6-dimetilpiridina-3-ilo)(1-metilo-1H-1.2.3- triazol-5-ilo)metanol se purificó por SFC quiral (Chiralpak a D-H, 5 pm, 250 x 20 mm, fase móvil: 60% de CO ² , 40% de metanol que contiene 0,03% de isopropilamina) para proporcionar dos enantiómeros. El primer enantiómero que eluyó fue Ejemplo 22b: 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó ppm 8,46 (s, 1H), 8,10 - 8,05 (m, 2H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,58 - 7,53 (m, 2H), 7,46 - 7,42 (m, 2H), 7,42 - 7,37 (m, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,98 - 6,93 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,37 (s, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,40 (s, 3H); MS (ESI): masa calculada para C30H27ClNaO2, 566,2; m/z encontrado, 567,5 [m H]+ y el segundo enantiómero que eluyó fue Ejemplo 22c: 1H Rm N (500 MHz, CDCb) ó ppm 8,46 (s, 1H), 8,10 a 8,5 (m, 2H), 7,84 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,58 - 7,53 (m, 2H), 7,45 - 7,41 (m, 2H), 7,41 - 7,37 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,97 - 6,93 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,43 (br s, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,40 (s, 3H); MS (ESI): masa calculada para C30H27ClNsO2, 566,2; m/z encontrado, 567,5 [M+H]+.

Ejemplo 23a: (4-cloro-2-etilo-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(2,6-dimetilpiridina-3-ilo)(1-metilo-1H-1.2.3- triazol-5-ilo)metanol

[0564]

[0565] Se añadió gota a gota una solución de n-butilo litio (2,5 M en hexanos, 0,36 ml, 0,91 mmol) a una solución agitada de 6-bromo-4-cloro-2-etilo-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina (390 mg, 0,91 mmol, Intermedio 5: paso c) en THF seco (8 ml) a -78°C. Después de 1 minuto, una solución de (2,6-dimetilpiridina-3-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metanona (197 mg, 0,91 mmol, Intermedio 19: paso b) en THF seco (2ml) se añadió gota a gota con una jeringa. Después de 2 minutos, el matraz se retiró del baño de enfriamiento y se dejó calentar. Después de 5 minutos, el matraz se colocó en un baño de agua con hielo. Después de 60 minutos, se añadió agua (4 ml) y la mezcla bifásica se repartió entre solución acuosa saturada de cloruro de sodio (20 ml) y acetato de etilo (50 ml). Las capas fueron separadas. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y la solución secada se filtró. Se añadió gel de sílice (5 g) al filtrado y los disolventes se eliminaron por evaporación rotatoria para proporcionar un polvo que fluye libremente. El polvo se cargó en una columna de gel de sílice. La elución con 40% de acetato de etilo-hexanos inicialmente, graduando a 90% de acetato de etilo-hexanos proporcionó el compuesto del título como una espuma blanquecina. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó ppm 8,19 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,51 - 7,47 (m, 1H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,99 - 6,93 (m, 3H), 4,49 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,82 (s, 1H), 3,00 - 2,90 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,36 - 1,27 (m, 3H); MS (ESI): masa calculada para C ³⁰ H ²⁷ CF 3 N 5 O, 565,2; m/z encontrado, 566,1 [M+H]+.

[0566] (4-cloro-2-etilo-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(2,6-dimetilpiridina-3-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metanol se purificó por SFC quiral (Chiralpak a D, 5 pm, 250 x 30 mm, fase móvil: 80% CO ² , 20% de mezcla que contiene metanol-isopropanol 50/50 v/v que contiene Isopropilamina al 0,03%) para proporcionar dos enantiómeros. El primer enantiómero que eluyó fue Ejemplo 23b: 1H r Mn (600 MHz, CDCb) Ó ppm 8,19 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,08 -8,5 (m, 1H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,51 - 7,47 (m, 1H), 7,21 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,99 (s, 1H), 6,96 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,48 (s, 1H), 2,99 - 2,92 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 1,35 - 1,29 (m, 3H); MS (ESI): masa calculada para C ³⁰ H ²⁷ C F ³ N ⁵ O, 565,2; m/z encontrado, 566,1 [M+H]+ y el segundo enantiómero que eluyó fue Ejemplo 23c: 1H RMN (600 MHz, CDCb) ó ppm 8,19 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,52 - 7,47 (m, 1H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,96 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,37 (s, 1H), 2,98 -2,91 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 1,36 - 1,27 (m, 3 H); MS (ESI): masa calculada para C ³⁰ H ²⁷ C F ³ N ⁵ O, 565,2; m/z encontrado, 566 , 1 [M+H]+.

Ejemplo 24a: (4-cloro-3-(4-(dimetilamino)bencilo)-2-metoxiquinolina-6-ilo)(2,6-dimetilpiridina-3-ilo)(1-metilo-1 H-1 ,2,3-triazol-5-ilo)metanol

[0567]

[0568] Se añadió gota a gota una solución de n-butilo litio (2,5 M en hexanos, 0,27 ml, 0,66 mmol) a una solución agitada de 4-((4-cloro)-6-yodo-2-metoxiquinolina-3-ilo)metilo)-W,W-dimetilanilina (300 mg, 0,663 mmol, Intermedio 24: paso c) en THF seco (5 ml) a -78°C. Después de 2 minutos, una solución de (2,6-dimetilpiridina-3-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metanona (143 mg, 0,663 mmol, Intermedio 19: paso b) en THF seco (1 ml) se añadió gota a gota con una jeringa. Después de 3 minutos, el matraz se retiró del baño de enfriamiento y se dejó calentar. Después de 5 minutos, el matraz se colocó en un baño de agua con hielo. Después de 15 minutos, se añadieron agua (5 ml) y acetato de etilo (25 ml). La mezcla bifásica se repartió entre solución acuosa semisaturada de cloruro de sodio (20 ml) y acetato de etilo (25 ml). Las capas fueron separadas. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y la solución secada se filtró. Se añadió gel de sílice (4 g) al filtrado y los disolventes se eliminaron por evaporación rotatoria para proporcionar un polvo que fluye libremente. El polvo se cargó en una columna de gel de sílice. La elución con 30% de acetato de etilo-hexanos inicialmente, graduando a 90% de acetato de etilo-hexanos proporcionó el compuesto del título como un sólido blanquecino. 1 H RMN (500 MHz, CDCb) ó ppm 8,03 (s, 1H), 7,83 - 7,78 (m, 1H), 7,34 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,23 - 7,17 (m, 2H), 7,00 - 6,90 (m, 3H), 6 ,68 - 6,61 (m, 2H), 4,19 (s, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,45 (s, 1H), 2,88 (s, 6 H), 2,55 (s, 3H), 2,39 (s, 3H); MS (ESI): masa calculada para C30H31ClN6O2 , 542,2; m/z encontrado, 543,1 [M+H]+. (4-cloro-3-(4-(dimetilamino)bencilo)-2-metoxiquinolina-6-ilo)(2,6-dimetilpiridina-3-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metanol se purificó por SFC quiral (Chiralpak AD, 5 pm, 250 x 20 mm, fase móvil: 65% de CO2 , mezcla al 35% que contiene metanol-isopropanol 50/50 v/v que contiene 0,03% de isopropilamina) para proporcionar dos enantiómeros. El primer enantiómero de elución era Ejemplo 24b: 1 H RMN (600 m Hz , CDCb) ó ppm 8,04 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,23 - 7,18 (m, 2H), 6,98 (s, 1H), 6,97 - 6,92 (m, 2H), 6 ,66 - 6,63 (m, 2H), 4,19 (s, 2H), 4,10 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,33 (s, 1H), 2,88 (s, 6 H), 2,55 (s, 3H), 2,39 (s, 3H); MS (ESI): masa calculada para C30H31ClN6O2 , 542,2; m/z encontrado, 543,2 [M+H]+ y el segundo enantiómero que eluyó fue Ejemplo 24c: 1 H RMN (600 MHz, CDCla) ó ppm 8,03 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,23 - 7,18 (m, 2H), 6,99 (s, 1H), 6,96 - 6,92 (m, 2H), 6,67 - 6,62 (m, 2H), 4,20 (s, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,23 (s, 1H), 2,89 (s, 6 H), 2,56 (s, 3H), 2,40 (s, 3H); MS (ESI): masa calculada para C30H31ClN6O2 , 542,2; m/z encontrado, 543,2 [M+H]+.

Ejemplo 25a: (4-cloro-2-etilo-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(1,2-dimetilo-1H-imidazol-5-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metanol

[0569]

[0570] Una solución de n-butilo-litio en hexanos (2,5 M, 0,17 ml, 0,43 mmol) se añadió gota a gota a una solución en agitación de 1-metilo-1H-1,2,3-triazol (38,3 mg, 0,461 mmol, preparado de acuerdo con Sol. Int. PCT, 2008098104) en tetrahidrofurano (1,5 mL) a -50°C. Después de 20 minutos a -50°C, una solución de (4-cloro-2-etilo-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina- 6-ilo)(1,2-dimetilo-1H-imidazol-5-ilo)metanona (0,145 g, 0,307 mmol, Intermedio 25: paso b) en tetrahidrofurano (1,5 mL) se añadió gota a gota. Después de 5 minutos a -50°C, el matraz se dejó calentar a 0°C. Después de 30 minutos, la mezcla se repartió entre solución acuosa semisaturada de cloruro de sodio (25 ml) y acetato de etilo (50 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se secó con sulfato de sodio. La solución seca se filtró. Se añadió gel de sílice (3 g) al filtrado y la mezcla se concentró por evaporación rotatoria para proporcionar un polvo que fluye libremente. El polvo se cargó en una columna de gel de sílice para la purificación por cromatografía en columna flash. La elución con diclorometano inicialmente, graduando al 10% de metanol-diclorometano proporcionó el compuesto del título como un sólido blanquecino. El sólido se más purificó por quiral SFC (Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 x 20 mm, fase móvil: 75% de CO2, 25% de etanol que contiene 0,03% de isopropilamina) para proporcionar dos enantiómeros. El primer enantiómero que eluyó fue Ejemplo 25b: 1H RMN (600 MHz, CDCI3) 6 ppm 8,30 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,57 - 7,49 (m, 3H), 7,21 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,17 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,91 (s, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,00 -2,90 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,35 - 1,28 (m, 3H); MS (ESI): masa calculada para C28H26C F 3N6O, 554,2; m/z encontrado, 555,2 [M+H]+. y el segundo enantiómero que eluyó fue Ejemplo 25c: 1H RMN (600 MHz, CDCla) 6 ppm 8,32 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,56 - 7,51 (m, 3H), 7,21 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,12 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,83 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 2,98-2,90 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,34 - 1,27 (m, 3H); MS (e S i): masa calculada para C28H26CF 3N6O, 554,2; m/z encontrado, 555,0 [M+H]+

Ejemplo 26a: (4-cloro-2-metilo-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metanol

[0571]

[0572] Una solución 2,5 M de n-butilo-litio en hexanos (0,24 ml, 0,603 mmol) se añadió gota a gota mediante una jeringa a una solución de agitación de 6-bromo-4-cloro-2-metilo-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina (250 mg, 0,603 mmol, Intermedio 26: paso c) en tetrahidrofurano seco (5 ml) a -78°C. La solución marrón oscuro resultante se agitó durante 1 minuto, después de lo cual una solución de (1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metanona (155 mg, 0,603 mmol, Intermedio 2: el paso c) en tetrahidrofurano seco (1 ml) se añadió gota a gota con una jeringa. Después de 5 minutos, el matraz se colocó en un baño de agua con hielo. Después de 30 minutos, se añadieron agua (2ml) y acetato de etilo (15 ml) y el matraz se retiró del baño de enfriamiento. Después de calentar a 23°C, la mezcla bifásica se repartió entre una solución acuosa semisaturada de cloruro de sodio (20 ml) y acetato de etilo (25 ml). Las capas fueron separadas. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio. La solución seca se filtró. Se añadió Celite® (7 g) al filtrado y la mezcla se concentró al vacío. El sólido seco se cargó en una columna de gel de sílice para cromatrografía de columna flash. La elución con diclorometano al 100% inicialmente, graduando a metanoldiclorometano al 7% proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 6 ppm 8,79 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,04 - 7,90 (m, 3H), 7,75 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,72 - 7,62 (m, 3H), 7,50 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,25 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,60 (s, 3H); MS (ESI): masa calculada para C29H21C F 6N4O, 590,1; m/z encontrado, 591,2 [M+H]+. (4-cloro-2-metilo-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metanol se purificó por SFC quiral (Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 mm x 20 mm, fase móvil: 70% de CO2 , 30% de una mezcla 1:1 de metanolisopropanol que contiene 0,3% v/v de isopropilamina) para proporcionar dos enantiómeros. El primer enantiómero que eluyó fue Ejemplo 26b: 1H RMN (600 MHz, CDCla) 6 ppm 8,84 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,98 - 7,93 (m, 1H), 7,69 (dd, J = 8,3, 0,8 Hz, 1H), 7,68 - 7,64 (m, 1H), 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,48 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,06 (s, 1H), 3,41 (s, 3H), 2,66 (s, 3H); MS (ESI): masa calculada para C29H21C F 6N4O, 590,1; m/z encontrado, 591,1 [M+H]+ y el segundo enantiómero que eluyó fue Ejemplo 26c: 1H RMN (600 MHz, CDCb) 6 ppm 8,84 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,98 - 7,92 (m, 1H), 7,71 - 7,67 (m, 1H), 7,66 (dd, J = 8,9,2,2 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,21 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,46 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,27 (s, 1H), 3,40 (s, 3H), 2,66 (s, 3H); MS (ESI): masa calculada para C29H21C F 6N4O, 590,1; m/z encontrado, 591,1 [M+H]+.

Ejemplo 27a: 1-(4-((4-Cloro-2-metilo-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(hidroxi)(fenilo)metilo)piperidina-1 -ilo)etanona

[0573]

[0574] Se añadió gota a gota una solución 2,5 M de n-butilo-litio en hexanos (0,34 ml, 0,844 mmol) mediante una jeringa a una solución de agitación de 6-bromo-4-cloro-2-metilo-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina (350 mg, 0,844 mmol, Intermedio 26: paso c) en tetrahidrofurano seco (6 ml) a -78°C. La solución marrón oscura resultante se agitó durante 1 minuto, después de lo cual se añadió gota a gota una solución de 1-(4-benzoilpiperidina-1-ilo)etanona (195 mg, 0,844 mmol, Intermedio 18) en tetrahidrofurano seco (2ml). Después de 1 minuto, el matraz se retiró del baño de enfriamiento. Después de 3 minutos, el matraz se colocó en un baño de agua con hielo. Después de 15 minutos, se añadieron agua (2ml) y acetato de etilo (10 ml) y el matraz se retiró del baño de enfriamiento. La mezcla bifásica se repartió entre solución acuosa semisaturada de cloruro de sodio (20 ml) y acetato de etilo (25 ml). Las capas fueron separadas. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio. La solución seca se filtró. Se añadió Celite® (7 g) al filtrado y la mezcla se concentró al vacío. El sólido seco se cargó en una columna de gel de sílice para cromatografía de columna flash. La elución con diclorometano al 100% inicialmente, graduando a metanol-diclorometano al 5% proporcionó el compuesto del título como un sólido blanquecino. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó ppm 8,44 - 8,38 (m, 1H), 7,97 - 7,92 (m, 1H), 7,79 - 7,72 (m, 1H), 7,58 - 7,50 (m, 4H), 7,39 - 7,32 (m, 2H), 7,25 - 7,19 (m, 3H), 4,77 - 4,65 (m, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,90 - 3,78 (m, 1H), 3,17 - 3,04 (m, 1H), 2,85 -2,76 (m, 1H), 2,65 -2,53 (m, 4H), 2,43 - 2,37 (m, 1H), 2,10 - 2,01 (m, 3H), 1,77 - 1,64 (m, 1H), 1,57 - 1,30 (m, 3H); MS (ESI): masa calculada para C32H30C F 3N2O2 , 566,2; m/z encontrado, 567 , 1 [M+H]+.

[0575] 1-(4-((4-Cloro-2-metilo-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(hidroxi)(fenilo)metilo)piperidina-1-ilo)etanona fue purificó por SFC quiral (Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 mm x 20 mm, fase móvil: 70% de CO2 , 30% de una mezcla 1:1 mezcla de metanol-isopropanol que contenía 0,3% v/v isopropilamina) para proporcionar dos enantiómeros. El primer enantiómero de elución era Ejemplo 27b: 1H RMN (600 MHz, CDCb) ó ppm 8,41 (dd, J = 15,1, 2,0 Hz, 1H), 7,97 - 7,91 (m, 1H), 7,79-7,71 (m, 1H), 7,58 - 7,50 (m, 4H), 7,39 - 7,33 (m, 2H), 7,26 - 7,17 (m, 3H), 4,76 -4,66 (m, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,92 - 3,78 (m, 1H), 3,17 - 3,04 (m, 1H), 2,84 -2,77 (m, 1H), 2,65 -2,54 (m, 4H), 2,29 - 2,24 (m, 1H), 2,10 - 2,03 (m, 3H), 1,78 - 1,66 (m, 1H), 1,53 - 1,33 (m, 3H); MS (ESI): masa calculada para C32H30C F 3N2O2 , 566,2; m/z encontrado, 567,1 [M+H]+ y el segundo enantiómero que eluyó fue Ejemplo 27c: 1H Rm N (600 MHz, CDCb) ó ppm 8,41 (dd, J = 15,0, 2,0 Hz, 1H), 7,98-7,91 (m, 1H), 7,75 (ddd, J = 23,2, 8,9, 2,1 Hz, 1H), 7,58 - 7,54 (m, 2H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,39 - 7,33 (m, 2H), 7,26 - 7,23 (m, 1H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,71 (dd, J = 25,4, 13,4 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,90 - 3,79 (m, 1H), 3,17 - 3,03 (m, 1H), 2,86 -2,75 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,61 - 2,52 (m, 1H), 2,27 (s, 1H), 2,09 -2,03 (m, 3H), 1,77 - 1,65 (m, 1H), 1,51 - 1,28 (m, 3H); MS (ESI): masa calculada para C32H30C F 3N2O2 , 566,2; m/z encontrado, 567,1 [M+H]+.

Ejemplo 28a: (4-cloro-2-metilo-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(2,6-dimetilpiridina-3-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metanol

[0576]

[0577] Una solución 2,5 M de n-butilo-litio en hexanos (0,34 mL, 0,844 mmol) se añadió gota a gota con una jeringa a una solución agitada de 6-bromo-4-cloro-2-metilo-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina (350 mg, 0,844 mmol, Intermedio 26: paso c) en tetrahidrofurano seco (6 ml) a -78°C. La solución marrón oscuro resultante se agitó durante 1 minuto, después de lo cual una solución de (2,6-dimetilpiridina-3-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metanona (180 mg, 0,844 mmol, Intermedio 19: paso b) en tetrahidrofurano seco (2ml) se añadió gota a gota con una jeringa. Después de 1 minuto, el matraz se retiró del baño de enfriamiento. Después de 3 minutos, el matraz se colocó en un baño de agua con hielo. Después de 15 minutos, se añadieron agua (2ml) y acetato de etilo (10 ml) y el matraz se retiró del baño de enfriamiento. La mezcla bifásica se repartió entre solución acuosa semisaturada de cloruro de sodio (20 ml) y acetato de etilo (25 ml). Las capas fueron separadas. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio. La solución seca se filtró. Se añadió Celite® (7 g) al filtrado y la mezcla se concentró al vacío. El sólido seco se cargó en una columna de gel de sílice para cromatografía de columna flash. La elución con diclorometano al 100% inicialmente, graduando a metanol-diclorometano al 5% proporcionó el compuesto del título como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó ppm 8,21 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,51 - 7,46 (m, 1H), 7,22 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,98 - 6,91 (m, 3H), 4,47 (s, 2H), 4,08 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,39 (s, 3 H); MS (ESI): masa calculada para C29H25C F 3N5O, 551,2; m/z encontrado, 552,2 [M+H]+. (4-cloro-2-metilo-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(2,6-dimetilpiridina-3-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metanol se purificó mediante SFC quiral (Chiracel OD-H, 5 pm, 250 mm x 20 mm, fase móvil: 80% CO2 , 20% de una mezcla 1:1 v/v de metnol-isopropanol que contiene 0,3% de isopropilamina) para proporcionar dos enantiómeros. El primer enantiómero que eluyó fue Ejemplo 28b: 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó ppm 8,20 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,52 - 7,46 (m, 1H), 7,22 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,00 - 6,94 (m, 3H), 4,47 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,59 (s, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,41 (s, 3H); MS (ESI): masa calculada para C29H25C F 3N5O, 551,2; m/z encontrado, 552,1 [M+H]+ y el segundo enantiómero que eluyó fue Ejemplo 28c: 1H Rm N (500 MHz, CDCb) ó ppm 8,20 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,49 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,25 - 7,20 (m, 2H), 7,00 - 6,94 (m, 3H), 4,48 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,45 (s, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,41 (s, 3H); MS (ESI): masa calculada para C29H25C F 3N5O, 551,2; m/z encontrado, 552,1 [M+H]+.

Ejemplo 29a: (4-cloro-2-metilo-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(1,2-dimetilo-1H-imidazol-5-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metanol

[0578]

[0579] Una solución 2,5 M de ^-butilo-litio en hexanos (0,290 ml, 0,725 mmol) se añadió gota a gota mediante una jeringa a una solución en agitación de 6-bromo-4-cloro-2-metilo-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina (300 mg, 0,723 mmol, Intermedio 26: paso c) en tetrahidrofurano seco (6 ml) a -78°C. La solución marrón oscuro resultante se agitó durante 1 minuto, después de lo cual una solución de (1,2-dimetilo-1H-imidazol-5-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metanona se añadió gota a gota mediante una jeringa (147 mg, 0,716 mmol, Intermedio 77: paso b) en tetrahidrofurano seco caliente (5 ml, se requirió calentamiento para solubilizar). Después de 1 minuto, el matraz se retiró del baño de enfriamiento. Después de 3 minutos, el matraz se colocó en un baño de agua con hielo. Después de 15 minutos, se añadieron agua (2ml) y acetato de etilo (10 ml) y el matraz se retiró del baño de enfriamiento. La mezcla bifásica se repartió entre solución acuosa semisaturada de cloruro de sodio (20 ml) y acetato de etilo (25 ml). Las capas fueron separadas. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio. La solución seca se filtró. Se añadió Celite® (7 g) al filtrado y la mezcla se concentró al vacío. El sólido seco se cargó en una columna de gel de sílice para cromatografía en columna flash. La columna se eluyó inicialmente con 100% de diclorometano, clasificándose a 10% de metanol-diclorometano proporcionando el compuesto del título como un sólido blanquecino. 1H RMN (600 MHz, CDCla) 6 ppm 8,31 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,52 - 7,49 (m, 1H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,11 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,21 (s, 3H); MS (ESI): masa calculada para C27H24C F 3N6O, 540,2; m/z encontrado, 541,0 [M+H]+ (4-cloro-2-metilo-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(1,2-1 H-imidazol-5-ilo)(1-metilo-1 H -1 ,2,3-triazol-5-ilo)metanol se purificó por SFC quiral (Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 mm x 20 mm, fase móvil: 75% de CO2 , 25% de etanol que contiene 0,3% de isopropilamina) para proporcionar dos enantiómeros. El primer enantiómero de elución era Ejemplo 29b: 1H RMN (500 MHz, CDCla) 6 ppm 8,31 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,49 (dd, J = 8 ,8 , 2,2 Hz, 1H), 7,25 - 7,20 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,44 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,28 (s, 3H); MS (ESI): masa calculada para C27H24C F 3N6O, 540,2; m/z encontrado, 541,0 [M+H]+ y el segundo enantiómero que eluyó fue Ejemplo 29c: 1H RMN (500 MHz, CDCb) 6 ppm 8,30 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,52 - 7,47 (m, 1H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,17 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,14 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,30 (s, 3H); MS (ESI): masa calculada para C27H24C F 3N6O, 540,2; m/z encontrado, 541,1 [M+H]+.

Ejemplo 30a: (4-cloro-2-metilo-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)metanol

[0580]

[0581] Una solución 2,5 M de ^-butilo-litio en hexanos (0,290 ml, 0,723 mmol) se añadió gota a gota mediante una jeringa a una solución en agitación de 6-bromo-4-cloro-2-metilo-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina (300 mg, 0,723 mmol, Intermedio 26: paso c) en tetrahidrofurano seco (5 ml) a -78°C. La solución marrón oscuro resultante se agitó durante 1 minuto, después de lo cual una solución de (1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)metanona (255 mg, 0,999 mmol, Intermedio 27: paso b) en tetrahidrofurano seco (3 ml) se añadió gota a gota con una jeringa. Después de 5 minutos, el matraz se colocó en un baño de agua con hielo. Después de 30 minutos, se añadieron agua (2ml) y acetato de etilo (15 ml) y el matraz se retiró del baño de enfriamiento. La mezcla bifásica se repartió entre solución acuosa semisaturada de cloruro de sodio (20 ml) y acetato de etilo (25 ml). Las capas fueron separadas. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio. La solución seca se filtró. Se añadió Celite® (7 g) al filtrado y la mezcla se concentró al vacío. El sólido seco se cargó en una columna de gel de sílice para cromatografía en columna flash. La elución con diclorometano al 100% inicialmente, graduando a metanol-diclorometano al 7% proporcionó el compuesto del título como un sólido blanquecino. 1H RMN (600 MHz, CDCh) ó ppm 8 ,68 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,94 - 7,92 (m, 1H), 7,68 - 7,64 (m, 1H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,51 - 7,49 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,21 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,31 (s, 1H), 5,88 (s, 1H), 4,52 -4,41 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,65 (s, 3H); MS (ESI): masa calculada para C29H21C F 6N4O, 590,1; m/z encontrado, 591,0 [M+H]+. (4-cloro-2-metilo-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)metanol se purificó mediante SFC quiral (Chiracel OJ-H, 5 pm, 250 mm x 20 mm, fase móvil: 80% de CO2 , 20% de metanol que contiene 0,3% de isopropilamina) para proporcionar dos enantiómeros. El primer enantiómero que eluyó fue Ejemplo 30b: 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó ppm 8,73 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,92 - 7,88 (m, 1H), 7,69 - 7,64 (m, 1H), 7,56 - 7,50 (m, 3H), 7,43 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,46 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,16 (s, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,66 (s, 3H); MS (ESI): masa calculada para C29H21C F 6N4O, 590,1; m/z encontrado, 591,1 [M+H]+ y el segundo enantiómero que eluyó fue Ejemplo 30c: 1H RMN (500 MHz, CDCh) ó ppm 8,73 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,93 - 7,88 (m, 1H), 7,70 - 7,64 (m, 1H), 7,56 - 7,50 (m, 3H), 7,43 - 7,37 (m, 1H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,43 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 4,50 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,66 (s, 3H); MS (ESI): masa calculada para C29H21C F 6N4O, 590,1; m/z encontrado, 591,1 [M+H]+.

Ejemplo 31: ferc-butilo 3-((4-cloro-2-metilo-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(hidroxi)(1 -metilo-1 H- 1,2,3-triazol-5-ilo)metilo)acetidina-1 -carboxilato

[0582]

[0583] Una solución de n-butilo-litio en hexanos (2,5 M, 0,8 ml, 2,0 mmol) se añadieron gota a gota con una jeringa a una solución agitada de 6-bromo-4-cloro-2-metilo-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina (830 mg, 2,0 mmol, Intermedio 26: paso c) en tetrahidrofurano seco (14 ml) a -78°C. Después de 2 minutos, una solución de terc-butilo 3-(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-carbonilo)acetidina-1-carboxilato (567 mg, 2,13 mmol, Intermedio 28: paso b) en tetrahidrofurano seco (6 ml) se añadió con una jeringa durante 1 minuto. Después de 5 minutos, el matraz se retiró del baño de enfriamiento. Después de 5 minutos, el matraz se colocó en un baño de agua con hielo. Después de 15 minutos, se añadieron agua (10 ml) y acetato de etilo (20 ml). La mezcla bifásica se calentó a 23°C y luego se repartió entre solución acuosa semisaturada de cloruro de sodio (20 ml) y acetato de etilo (30 ml). Las capas fueron separadas. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. La solución seca se filtró. Se añadió Celite® (7 g) al filtrado y la mezcla se concentró al vacío. El sólido seco se cargó en una columna de gel de sílice para cromatografía en columna flash. La elución con 30% de acetato de etilo-hexanos inicialmente, graduando a 100% de acetato de etilo proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo claro. 1H RMN (500 MHz, CDCh) ó 8,38 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,45 - 7,41 (m, 1H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,48 (s, 2H), 4,26 -4,20 (m, 1H), 4,04 - 3,99 (m, 1H), 3,96 - 3,91 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,64 (t, J = 8 ,8 Hz, 1H), 3,54 - 3,47 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 1,39 (s, 9H); MS (ESI): masa calculada para C30H31C F 3N5O3, 601,2; m/z encontrado, 602,1 [M+H]+.

Ejemplo 32a: 1-(3-((4-Cloro-2-metilo-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(hidroxi)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metilo)acetidina-1 -ilo)etanona

[0584]

[0585] Una mezcla que contiene ferc-butilo 3-((4-cloro-2-metilo-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(hidroxi)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metilo)acetidina-1-carboxilato (250 mg, 0,42 mmol, Ejemplo 31) y ácido trifluoroacético (0,32 ml, 0,32 mmol) en diclorometano (2ml) se agitó a 23°C. Después de 18 horas, se añadieron diclorometano (50 ml) y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (25 ml). La mezcla bifásica se agitó durante 5 minutos. Las capas fueron separadas. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y la solución secada se filtró. El filtrado se concentró para proporcionar un residuo. Este residuo se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. Una mezcla del residuo (174 mg), trietilamina (0,25 ml) y anhídrido acético (0,14 ml) en diclorometano (3,5 ml) se agitó a 46°C. Después de 2 horas, el matraz se enfrió a 23°C. Se añadieron diclorometano (40 ml) y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (25 ml). La mezcla bifásica se agitó durante 10 minutos a 23°C. Las capas fueron separadas. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y la solución secada se filtró. Se añadió Celite® (3 g) al filtrado y la mezcla se concentró al vacío. El sólido seco se cargó en una columna de gel de sílice para cromatografía de columna flash. La elución con diclorometano al 100% inicialmente, graduando a metanol-diclorometano al 5% proporcionó el compuesto del título como un sólido blanquecino. 1H RMN (500 MHz, CDCb, 3:1 mezcla de rotámeros de amida, asterisco indica menor rotámero) 5 ppm 8,44 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,38 * (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,00 - 7,94 (m, 1H), 7,60 -7,51 (m, 3H), 7,48 - 7,42 (m, 1H), 7,25 - 7,20 (m, 2H), 6,23 (s, 1H), 5,09 * (s, 1H), 4,54 -4,45 (m, 2H), 4,43 -4,36 * (m, 1H), 4,34 -4,28 * (m, 1H), 4,27 -4,19 (m, 1H), 4,19 -4,13 (m, 1H), 4,08 - 3,96 (m, 1H), 3,80 - 3,65 (m, 4H), 3,63 - 3,54 * (m, 1H), 3,54 - 3,46 (m, 1H), 2,69 -2,63 (m, 3H), 1,82 * (s, 3H), 1,65 - 1,54 (m, superposición con agua, 3H); MS (ESI): masa calculada para C27H25C F 3N5O2 , 543,2; m/z encontrado, 544,1 [M+H]+. 1-(3-((4-Cloro-2-metilo-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(hidroxi)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metilo)acetidina-1-ilo)etanona se purificó por SFC quiral (Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 mm x 20 mm, fase móvil: 70% de CO2 , 30% de isopropanol que contiene 0,3% de isopropilamina) para proporcionar dos enantiómeros. El primero enantiómero de elución era Ejemplo 32b: 1H RMN (500 MHz, CDCb, 1,5:1 mezcla de rotámeros de amida, asterisco indica rotámero amida menor) 5 ppm 8,41 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,37 * (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,00 - 7,95 (m, 1H), 7,63 - 7,57 (m, 1H), 7,56 - 7,50 (m, 2H), 7,48 - 7,43 (m, 1H), 7,25 - 7,18 (m, 2H), 5,28 (s, 1H), 4,81 * (s, 1H), 4,52 -4,45 (m, 2H), 4,42 -4,37 * (m, 1H), 4,32 -4,26 * (m, 1H), 4,25 -4,14 (m, 2H), 4,14 -4,07 (m, 1H), 4,05 - 3,99 * (m, 1H), 3,83 - 3,69 (m, 4H), 3,63 - 3,50 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,65 * (s, 3H), 1,84 (s, 3H), 1,79 * (s, 3H); MS (ESI): masa calculada para C27H25C F 3N5O2 , 543,2; m/z encontrado, 544,1 [M+H]+ y el segundo enantiómero que eluyó fue Ejemplo 32c: 1H RMN (500 MHz, CDCb, 1,4:1 mezcla de rotámeros de amida, asterisco indica rotámero amida menor) 5 ppm 8,41 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,38 - 8,35 * (m, 1H), 8,01 - 7,95 (m, 1H), 7,63 - 7,58 (m, 1H), 7,57 - 7,50 (m, 2H), 7,48 - 7,42 (m, 1H), 7,24 - 7,18 (m, 2H), 5,21 (s, 1H), 4,73 * (s, 1H), 4 , 53 - 4 ,44 (m, 2H), 4,43 - 4,37 * (m, 1H), 4,31 - 4,26 * (m, 1H), 4,25 - 4,19 (m, 1H), 4,19 - 4,14 (m, 1H), 4,14 - 4,08 (m, 1H), 4,05 - 3,99 * (m, 1H), 3,83 - 3,69 (m, 4H), 3,64 - 3,50 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,65 * (s, 3H), 1,84 (s, 3H), 1,79 * (s, 3H); MS (ESI): masa calculada para C27H25C F 3N5O2 , 543,2; m/z encontrado, 544,1 [M+H]+.

Ejemplo 33a: (4-cloro-2-etilo-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)(tetrahidro -2H-pirano-4-ilo)metanol

[0586]

[0587] Una solución 2,5 M de ^-butilo-litio en hexanos (0,220 ml, 0,550 mmol) se añadió gota a gota mediante una jeringa a una solución en agitación de 6-bromo-4-cloro-2-etilo-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina (245 mg, 0,572 mmol, Intermedio 5: paso c) en tetrahidrofurano seco (4 ml) a -78°C. La solución marrón oscuro resultante se agitó durante 1 minuto, después de lo cual una solución de (1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)(tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)metanona (100 mg, 0,512 mmol, Intermedio 30) en tetrahidrofurano seco (1 ml) se añadió gota a gota con una jeringa. Después de 1 minuto, el matraz se retiró del baño de enfriamiento y se dejó calentar lentamente. Después de 3 minutos, el matraz se colocó en un baño de agua con hielo. Después de 20 minutos, se añadieron agua (2ml) y acetato de etilo (15 ml) y el matraz se retiró del baño de enfriamiento. Después de calentar a 23°C, la mezcla bifásica se repartió entre agua (20 ml) y acetato de etilo (75 ml). Las capas fueron separadas. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio. La solución seca se filtró. Se añadió Celite® (5 g) al filtrado y la mezcla se concentró al vacío para proporcionar un polvo que fluye libremente. El polvo se cargó en una columna de gel de sílice para cromatografía en columna flash. La elución con diclorometano al 100% inicialmente, graduando a metanol-diclorometano al 5% proporcionó el compuesto del título como un polvo amarillo claro. 1H RMN (500 MHz, CDCb) 5 ppm 8,23 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,50 - 7,44 (m, 1H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,16 - 4,08 (m, 1H), 3,98 - 3,89 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,59 - 3,50 (m, 1H), 3,41 - 3,31 (m, 1H), 2,98 - 2,89 (m, 2H), 2,75 (s, 1H), 2,61 - 2,51 (m, 1H), 2,04 - 1,96 (m, 1H), 1,69 - 1,60 (m, 1H), 1,53 - 1,41 (m, 1H), 1,35 - 1,28 (m, 3H), 1,05 (d, J = 13,4 Hz, 1H); MS (ESI): masa calculada para C28H28C F 3N4O2 , 544,2; m/z encontrado, 545,1 [M+H]+. (4-cloro-2-etilo-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)(tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)metanol se purificó por SFC quiral (Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 mm x 20 mm, fase móvil: 85% de CO2 , 15% de etanol que contiene 0,3% de isopropilamina) para proporcionar dos enantiómeros. El primer enantiómero que eluyó fue Ejemplo 33b: 1H RMN (500 MHz, CDCb) 5 ppm 8,23 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,47 (dd, J = 8 ,8 , 2,1 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,17 - 4,06 (m, 1H), 3,98 - 3,89 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,60 - 3,50 (m, 1H), 3,43 - 3,29 (m, 1H), 3,00 - 2,86 (m, 2H), 2,61 - 2,51 (m, 1H), 2,50 (s, 1H), 2,01 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 1,73 - 1,58 (m, 1H), 1,53 - 1,40 (m, 1H), 1,35 - 1,26 (m, 3H), 1,05 (d, J = 13,3 Hz, 1H); MS (ESI): masa calculada para C28H28C F 3N4O2 , 544,2; m/z encontrado, 545,1 [M+H]+ y el segundo enantiómero que eluyó fue Ejemplo 33c: 1H RMN (500 MHz, CDCb) 5 ppm 8,23 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,47 (dd, J = 8 ,8 , 2,1 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,17 - 4,07 (m, 1H), 3,97 - 3,90 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,60 - 3,50 (m, 1H), 3,40 - 3,31 (m, 1H)), 2,98 -2,89 (m, 2H), 2,62 - 2,50 (m, 2H), 2,01 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 1,69 - 1,59 (m, 1H), 1,53 - 1,42 (m, 1H), 1,34 - 1,27 (m, 3H), 1,10 - 1,01 (m, 1H); MS (ESI): masa calculada para C28H28C F 3N4O2 , 544,2; m/z encontrado, 545,2 [M+H]+.

Ejemplo 34a: (4-cloro-2-etilo-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(1,2-dimetilo-1H-imidazol-5-ilo)(tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)metanol

[0588]

[0589] Una solución 2,5 M de ^-butilo-litio en hexanos (0,200 ml, 0,500 mmol) se añadió gota a gota con una jeringa a una solución agitada de 6-bromo-4-cloro-2-etilo-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina (232 mg, 0,541 mmol, Intermedio 5: paso c) en tetrahidrofurano seco (4 ml) a -78°C. La solución marrón oscuro resultante se agitó durante 1 minuto, después de lo cual una solución de (1,2-dimetilo-1H-imidazol-5-ilo)(tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)metanona (100 mg, 0,480 mmol, El intermedio 31) en tetrahidrofurano seco (0,8 ml) se añadió gota a gota con una jeringa. Después de 1 minuto, el matraz se retiró del baño de enfriamiento y se dejó calentar lentamente. Después de 3 minutos, el matraz se colocó en un baño de agua con hielo. Después de 20 minutos, se añadieron agua (2ml) y acetato de etilo (50 ml) y el matraz se retiró del baño de enfriamiento. Después de calentar a 23°C, la mezcla bifásica se repartió entre agua (20 ml) y acetato de etilo (50 ml). Las capas fueron separadas. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio. La solución seca se filtró. Se añadió Celite® (5 g) al filtrado y la mezcla se concentró al vacío para proporcionar un polvo que fluye libremente. El polvo se cargó en una columna de gel de sílice para cromatografía de columna flash. La elución con diclorometano al 100% inicialmente, graduando a metanol-diclorometano al 5% proporcionó el compuesto del título como un sólido blanquecino. 1H RMN (500 MHz, CDCb) 5 ppm 8,26 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8 ,6 Hz, 1H), 7,56 - 7,48 (m, 3H), 7,22 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,08 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,12 - 4,05 (m, 1H), 3,94 - 3,86 (m, 1H), 3,58 - 3,48 (m, 1H), 3,39 - 3,29 (m, 1H)), 3,16 (s, 3H), 2,97 - 2,89 (m, 2H), 2,55 - 2,45 (m, 1H), 2,41 (s, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,19 -2,11 (m, 1H), 1,62 - 1,53 (m, 1H), 1,48 - 1,36 (m, 1H), 1,30 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,08 - 1,02 (m, 1H); MS (ESI): masa calculada para C30H31CF 3N3O2 , 557,2; m/z encontrado, 558,2 [M+H]+.

[0590] (4-cloro-2-etilo-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(1,2-dimetilo-1H-imidazol-5-ilo)(tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)metanol se purificó mediante SFC quiral (Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 mm x 20 mm, fase móvil: 75% de CO2 , 25% de metanol que contiene 0,3% de isopropilamina) para proporcionar dos enantiómeros. El primer enantiómero que eluyó fue Ejemplo 34b: 1H RMN (500 MHz, CDCla) 5 ppm 8,26 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,57­ 7,48 (m, 3H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,11 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,13-4,05 (m, 1H), 3,94-3,86 (m, 1H), 3,60-3,48 (m, 1H), 3,39-3,29 (m, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,98-2,89 (m, 2H), 2,55-2,45 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,20 (s, 1H), 2,18-2,11 (m, 1H), 1,66-1,54 (m, bajo el pico de agua, 1H), 1,47-1,37 (m, 1H), 1,34-1,26 (m, 3H), 1,09-1,01 (m, 1H); MS (ESI): masa calculada para C30H31C F 3N3O2 , 557,2; m/z encontrado, 558,2 [M+H]+y el segundo enantiómero que eluyó fue Ejemplo 34c: 1H RMN (500 MHz, CDCb) 5 ppm 8,26 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,56-7,47 (m, 3H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,11 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,12-4,04 (m, 1H), 3,93-3,87 (m, 1H), 3,56-3,49 (m, 1H), 3,38-3,30 (m, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,97-2,89 (m, 2H), 2,54-2,45 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,21 (s, 1H), 2,18-2,12 (m, 1H), 1,65-1,54 (m, pico bajo el agua, 1H), 1,48-1,37 (m, 1H), 1,33-1,27 (m, 3H), 1,10-1,00 (m, 1H); MS (ESI): masa calculada para C30H31C F 3N3O2 , 557,2; m/z encontrado, 558,2 [M+H]+.

Ejemplo 35: 1-(4-((3-(4-(1H-Pirazol-1-ilo)bencilo)4-cloro-2-etilquinolina-6-ilo)(hidroxi)(fenilo)metilo)piperidina-1 -ilo)etanona

[0591]

[0592] Se añadió gota a gota una solución 2,5 M de n-butilo-litio en hexanos (0,265 ml, 0,662 mmol) mediante una jeringa a una solución agitada de 3-(4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo)-6-bromo-4-cloro-2-etilquinolina (300 mg, 0,703 mmol, Intermedio 32: paso d) en tetrahidrofurano seco (4 ml) a -78°C. La solución resultante se agitó durante 1 minuto, después de lo cual se añadió gota a gota una solución de 1-(4-benzoilpiperidina-1-ilo)etanona (165 mg, 0,713 mmol, Intermedio 18) en tetrahidrofurano seco (3 ml). Después de 1 minuto, el matraz se retiró del baño de enfriamiento y se dejó calentar lentamente. Después de 3 minutos, el matraz se colocó en un baño de agua con hielo. Después de 20 minutos, se añadieron agua (2 ml) y acetato de etilo (50 ml) y el matraz se retiró del baño de enfriamiento. Después de calentar a 23°C, la mezcla bifásica se repartió entre agua (20 ml) y acetato de etilo (50 ml). Las capas fueron separadas. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio. La solución seca se filtró. Se añadió Celite® (6 g) al filtrado y la mezcla se concentró al vacío para proporcionar un polvo que fluye libremente. El polvo se cargó en una columna de gel de sílice para cromatografía de columna flash. La elución con diclorometano al 100% inicialmente, graduando a metanol-diclorometano al 5% proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,41 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 8,03-7,94 (m, 1H), 7,86 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,78-7,71 (m, 1H), 7,70 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,61-7,52 (m, 4H), 7,39-7,32 (m, 2H), 7,26-7,21 (m, 1H), 7,16 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,47-6,41 (m, 1H), 4,78-4,66 (m, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,90-3,79 (m, 1H), 3,18-3,03 (m, 1H), 3,00-2,89 (m, 2H), 2,87-2,76 (m, 1H), 2,67-2,52 (m, 1H), 2,27 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 2,11-2,01 (m, 3H), 1,79-1,65 (m, 1H), 1,53-1,31 (m, 3H), 1,31-1,21 (m, 3H); MS (ESI): masa calculada para C 35 H 35 ClN4Ü2 , 578,2; m/z encontrado, 579,1 [M+H]+.

Ejemplo 36: 6-((1-acetilacetidina-3-ilo)(hidroxi)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metilo)-2-etilo-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-4-carbonitrilo

[0593]

[0594] Dimetilacetamida (5 ml, se purgó con gas nitrógeno) se añadió a una mezcla que contenía 1-(3-((4-cloro-2-etilo-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(hidroxi)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metilo)acetidina-1-ilo)etanona (200 mg, 0,358 mmol, Intermedio 79b), cianuro de zinc (85 mg, 0,724 mmol), polvo de zinc (10 mg, 0,153 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (XPhos, 36 mg, 0,0755 mmol) y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (33 mg, 0,0360 mmol). La mezcla heterogénea resultante se calentó a 120°C. Después de 6 horas, la mezcla se enfrió a 23°C y se diluyó con acetato de etilo (50 ml). La mezcla se filtró a través de Celite®, enjuagando con acetato de etilo. Se añadieron hexanos (25 ml) al filtrado y la solución resultante se lavó con agua (2x 30 ml) y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (25 ml). La solución lavada se secó con sulfato de sodio y la solución secada se filtró. Se añadió Celite® (6 g) al filtrado y la mezcla se concentró para proporcionar un polvo que fluye libremente. El polvo se cargó en una columna para purificación por cromatografía flash. La elución con diclorometano inicialmente, graduando a metanol-diclorometano al 10% proporcionó un sólido blanquecino. El sólido purificado se disolvió en una cantidad mínima de acetonitrilo-agua y la solución resultante se liofilizó para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, mezcla de rotámeros 3:1, * denota picos menores de rotámero) ó ppm 8,51 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,43 * (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,10-8,01 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,59-7,54 (m, 2H), 7,48 * (dd, J = 8 ,8 , 2,0 Hz, 1H), 7,44-7,39 (m, 1H), 7,26-7,20 (m, 1H), 6,29 (s, 1H), 5,95 * (s, 1H), 4,60-4,51 (m, 2H), 4,45-4,31 (m, 1H), 4,26-4,11 (m, 2H), 4,07-3,99 * (m, 1H), 3,82-3,48 (m, 5H), 3,01-2,87 (m, 2H), 1,86 (s, 3H), 1,75 * (s, 3H), 1,34-1,23 (m, 3H)); MS (ESI): masa calculada para C29H27F3N6O2 , 548,2; m/z encontrado, 549,1 [M+H]+ La pureza enantiomérica del Ejemplo 36 se determinó que 99,5% por quiral SFC (Chiralpak AD-H, 4,6 x 20 mm, 85% de CO2 , 15% de etanol que contiene 0 ,2 % de trietilamina).

Ejemplo 37: 6-((1-acetilacetidina-3-ilo)(hidroxi)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metilo)-2-etilo-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina4-carbonitrilo

[0595]

[0596] Se añadió dimetilacetamida (5 ml, burbujeada con gas nitrógeno) a una mezcla que contiene 1-(3-((4-cloro-2-etilo-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(hidroxi)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metilo)acetidina-1-ilo)etanona (200 mg, 0,358 mmol, Intermedio 79c), cianuro de zinc (85 mg, 0,724 mmol), polvo de zinc (10 mg, 0,153 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (XPhos, 36 mg, 0,0755 mmol) y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (33 mg, 0,0360 mmol). La mezcla heterogénea resultante se calentó a 120°C. Después de 6 horas, la mezcla se enfrió a 23°C y se diluyó con 50 ml de acetato de etilo. La mezcla se filtró a través de Celite®, enjuagando con acetato de etilo. Se añadieron hexanos (25 ml) al filtrado y la solución resultante se lavó con agua (2x 30 ml) y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (25 ml). La solución lavada se secó con sulfato de sodio y la solución secada se filtró. Se añadió Celite® (6 g) al filtrado y la mezcla se concentró para proporcionar un polvo que fluye libremente. El polvo se cargó en una columna para purificación por cromatografía flash. La elución con diclorometano inicialmente, graduando a metanol-diclorometano al 10% proporcionó un sólido blanquecino. El sólido purificado se disolvió en una cantidad mínima de acetonitrilo-agua y la solución resultante se liofilizó para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, Cd CI3, 3:1 de rotámeros, * denota menor rotámero) ó ppm 8,51 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,42 * (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,09-8,03 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,59-7,54 (m, 2H), 7,50-7,46 * (m, 1H), 7,41 (dd, J = 8 ,8 , 2,0 Hz, 1H), 7,25-7,21 (m, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,82 * (s, 1H), 4,60-4,50 (m, 2H), 4,44-4,38 * (m, 1H), 4,38-4,32 * (m, 1H), 4,24­ 4,14 (m, 2H), 4,02 * (dd, J = 10,0, 5,8 Hz, 1H), 3,82-3,48 (m, 5H), 2,98-2,88 (m, 2H), 1,86 (s, 3H), 1,76 * (s, 3H), 1,33­ 1,24 (m, 3H); MS (ESI): masa calculada para C ²⁹ H ²⁷ F ³ N ⁶ O ² , 548,2; m/z encontrado, 549,2 [M+H]+. La pureza enantiomérica del Ejemplo 37 se determinó que era 100 % y opuesta a la de Ejemplo 36 por quiral SFC (Chiralpak AD-H, 4,6 x 20 mm, 85% de CO ² , 15% de etanol que contiene 0,2% de trietilamina).

Ejemplo 38a: 4-((4-cloro-2-metoxi-3-((6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metilo)quinolina-6-ilo)(hidroxi)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metilo)benzonitrilo

[0597]

[0598] Una solución de n-BuLi (2,5 M en hexanos, 0,7 ml, 1,75 mmol) se añadió gota a gota mediante una jeringa a una solución de 6-bromo-4-cloro-2-metoxi-3-((6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metilo)quinolina (0,755 g, 0,175 mmol, Intermedio 45: paso d) en THF seco (9 mL) en un baño de hielo seco-acetona. Después de 1-2 minutos, una solución de 4-(1-metilo-1H-imidazol-5-carbonilo)benzonitrilo (0,370 g, 1,75 mmol, Intermedio 43: paso c) en THF seco (17 ml) se añadió gota a gota. La reacción se agitó durante 5 minutos, luego se retiró del baño frío y se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla se repartió entre agua y diclorometano. La fase acuosa separada se extrajo adicionalmente con diclorometano. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía de columna flash (gel de sílice, 0-5% MeOH-DCM) para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-Ó6) ó 8,74 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,88-7,82 (m, 4H), 7,81-7,77 (m, 1H), 7,73-7,71 (m, 1H), 7,60 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 7,52 (dt, J = 8,5, 2,0 Hz, 2H), 7,27 (s, 1H), 6,17 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,32 (s, 3H); MS m/e 564,5 [M+H]+.

[0599] Ejemplo 38a se purificó por quiral SFC (Chiralpak AD, 70:30 CO ² : mezcla de MeOH//PrOH (50:50 0,3% /PrNH ² )) para proporcionar dos enantiómeros puros. El primer enantiómero que eluyó fue Ejemplo 38b: 1H RMN (500 MHz, CDCI ³ ) ó 8,72-8,70 (m, 1H), 8,11 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,77-7,74 (m, 1H), 7,66-7,62 (m, 2H), 7,57-7,53 (m, 4H), 7,29-7,27 (m, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,98 (s, 1H)), 4,34 (s, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,33 (s, 3H); MS m/e 564,0 [M+H]+. El segundo enantiómero de elución era Ejemplo 38c: 1H RMN (500 MHz, CDCI ³ ) ó 8,71 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 7,66-7,62 (m, 2H), 7,57-7,53 (m, 4H), 7,27 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 5,07 (s, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,33 (s, 3H); MS m/e 564,0 [M+H]+.

Ejemplo 39a: 4-Cloro-2-metoxi-3-((6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metilo)quinolina-6-ilo)(4-clorofenilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metanol

[0600]

[0601] Una solución de n-BuLi (2,5 M en hexanos, 0,36 ml, 0,90 mmol) se añadió gota a gota mediante una jeringa a una solución de 6-bromo-4-cloro-2-metoxi-3-((6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metilo)quinolina (0,404 g, 0,936 mmol, Intermedio 45: paso d) en THF seco (18 ml) en un baño de hielo seco-acetona. Después de 1-2 minutos, una solución de (4-clorofenilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metanona (0,200 g, 0,904 mmol, Intermedio 43: paso b) en THF seco (4 ml) se añadió gota a gota. La reacción se agitó durante 5 minutos, luego se movió a un baño de hielo y se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se interrumpió con cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla se repartió entre agua y diclorometano. La fase acuosa separada se extrajo adicionalmente con diclorometano. La fase orgánica se secó (Na2Sü4), se filtró, y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna flash (gel de sílice, 0-3% MeOH-DCM) para proporcionar el compuesto del título. 1H Rm N (400 MHz, CDCb) 6 8,71 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,79-7,73 (m, 2H), 7,57-7,52 (m, 2H), 7,33-7,25 (m, 4H), 7,16 (s, 1H), 6,24 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 5,71 (s, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,32 (s, 3H); MS m/e 573,0 [M+H]+

[0602] Ejemplo 39a se purificó por quiral SFC (Chiralpak AD, 70:30 CO2: mezcla de MeOH//PrOH (50:50 0,3% /PrNH2)) para proporcionar dos enantiómeros puros. El primer enantiómero que eluyó fue Ejemplo 39b: 1H RMN (400 MHz, CDCb) 6 8,71 (s, 1H), 8,12 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,79-7,72 (m, 2H), 7,57-7,52 (m, 2H), 7,31 (s, 4H), 7,20 (s, 1H), 6,27 (s, 1 H), 4,33 (s, 2h ), 4,07 (s, 3h ), 3,33 (s, 3H); Ms m/e 572,1 [M]+. El segundo enantiómero que eluyó fue Ejemplo 39c: 1H RMN (400 MHz, CDCb) 6 8,72 (s, 1H), 8,12 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,79-7,72 (m, 2H), 7,57-7,52 (m, 2H), 7,30 (s, 4H), 7,22 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,33 (s, 3H); MS m/e 572,1 [M]+.

Ejemplo 40a: (4-cloro-2-metoxi-3-((6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metilo)quinolina-6-ilo)(2,6-dimetilpiridina-3-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metanol

[0603]

[0604] Una solución de n-BuLi (2,5 M en hexanos, 0,68 ml, 1,7 mmol) se añadió gota a gota mediante una jeringa a una solución de 6-bromo-4-cloro-2-metoxi-3-((6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metilo)quinolina (0,404 g, 0,936 mmol, Intermedio 45: paso d) en THF seco (17 mL) en un baño de hielo seco y acetona. Después de 1-2 minutos, una solución de (2,6-dimetilpiridina-3-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metanona (0,346 g, 1,601 mmol, Intermedio 19: se añadió gota a gota la paso b) en THF seco (8 ml). La reacción se agitó durante 10 minutos, luego se movió a un baño de hielo y se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla se repartió entre agua y diclorometano. La fase acuosa separada se extrajo adicionalmente con diclorometano. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna flash (gel de sílice, 0-4% de MeOH-DCM) para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 6 8,71 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,0Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,8,2,2 Hz, 1H), 6,96-6,90 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 5,01 (s, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,32 (s, 3H); MS m/e 569,0 [M+H]+.

[0605] Ejemplo 40a se purificó mediante SFC quiral (ChiralPak AD-H, 75:25 CO2: mezcla de MeOH//PrOH (50:50)) para proporcionar dos enantiómeros puros. El primer enantiómero que eluyó fue Ejemplo 40b: 1H RMN (400 MHz, CDCb) 58,72 (s, 1H), 8,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8 ,8 , 2,2 Hz, 1H), 6,94 (s, 2H), 6,87 (s, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,32 (s, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,35 (s, 3H); MS m/e 568,2 [M]+. El segundo enantiómero que eluyó fue Ejemplo 40c: 1H RMN (400 MHz, CDCb) 58,70 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,77-7,73 (m, 1H), 7,56 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8 ,8 , 2,2 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 5,15 (s, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,32 (s, 3H); MS m/e 568,2 [M]+.

Ejemplo 41a: 6-((2,6-Dimetilpiridina-3-ilo)(hidroxi)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metilo)-2-metoxi-3-((6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metilo)quinolina-4-carbonitrilo

[0606]

[0607] (4-Cloro-2-metoxi-3-((6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metilo)quinolina-6-ilo)(2,6-dimetilpiridina-3-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metanol (140 mg, 0,246 mmol, Ejemplo 40a), cianuro de zinc (58,3 mg, 0,496 mmol), polvo de zinc (14,8 mg, 0,226 mmol), X-Phos (27,7 mg, 0,0581 mmol) y Pd2(dba)3 (32,8 mg, 0,0358 mmol) se cargaron en un vial de microondas secado en horno. El vial se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno. La dimetilacetamida (1,5 ml) se roció con argón y se añadió a la mezcla mediante una jeringa. Se burbujeó argón a través de la mezcla de reacción durante 1 minuto y la mezcla se agitó y calentó a 120°C durante la noche bajo una presión positiva de nitrógeno. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite® y se enjuagó con diclorometano. El filtrado se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano en exceso. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron a sequedad. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna flash (gel de sílice, 0-5% MeOH-DCM) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 58,80 (s, 1H), 8,14 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,87-7,84 (m, 1H), 7,61 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 6,97-6,86 (m, 3H), 4.41 (s, 2H), 4,13 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,39 (s, 3H); MS m/e 559,9 [M+H]+.

[0608] Ejemplo 41a se purificó por SFC quiral (ChiralPak AD-H, 80:20 CO2: mezcla de MeOH//PrOH (50:50 0,3% /PrNH2)) para proporcionar dos enantiómeros puros. El primer enantiómero que eluyó fue Ejemplo 41b: 1H RMN (400 MHz, CDCb) 58,81 (s, 1H), 8,14-8,11 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8 ,8 , 2,2 Hz, 1H), 6,96-6,93 (m, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,89-6,86 (m, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,14 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2.41 (s, 3H); MS m/e 559,2 [M]+. El segundo enantiómero que eluyó fue Ejemplo 41c: 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5 8,81 (s, 1H), 8,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8 ,8 , 2,2 Hz, 1H), 6,96-6,86 (m, 3H), 4,42 (s, 2H), 4,14 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,41 (s, 3H); MS m/e 559,2 [M]+.

Ejemplo 42a: (4-Cloro-2-metoxi-3-((6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metilo)quinolina-6-ilo)(1,2-dimetilo-1H-imidazol-5-ilo)(2,6-dimetilpiridina-3-ilo)metanol

[0609]

[0610] Una solución de n-BuLi (2,5 M en hexanos, 1,2 mL, 3,0 mmol) se añadió gota a gota con una jeringa a una solución de 5-bromo-1,2-dimetilo-1H-imidazol (570,8 mg, 3,261 mmol) en THF seco (6 ml) en un baño de hielo secoacetona. Después de 1-2 minutos, una solución de (4-cloro-2-metoxi-3-((6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metilo)quinolina-6-ilo)(2,6-dimetilpiridina-3-ilo) se añadió gota a gota metanona (0,790 g, 1,626 mmol, Intermedio 47: paso b) en THF seco (2ml). La reacción se agitó durante 5 minutos, luego se movió a un baño de hielo y se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla se repartió entre agua y diclorometano. La fase acuosa separada se extrajo adicionalmente con diclorometano. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna flash (gel de sílice, 0-5% MeOH-DCM) seguido de h PlC de fase inversa (acetonitrilo/H2O 0,05% TFA). Las fracciones de producto se basificaron con solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso y se extrajeron con DCM, antes de secarse (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título.

1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,76 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,79-7,73 (m, 2H), 7,57 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,04 (s, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,37 (s, 3H); MS m/e 582,2 [M+H]+.

[0611] Ejemplo 42a se purificó por SFC quiral (Chiralpak AD-H, 70:30 CO2: mezcla de MeOH//PrOH (50:50 0,3% /PrNH2)) para proporcionar dos enantiómeros puros. El primer enantiómero que eluyó fue Ejemplo 42b: 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó ppm 8,77 (s, 1H), 8,15-8,12 (m, 1H), 7,77 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,45-7,40 (m, 1H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,06 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,30 (s, 1H), 2,54 (s, 3 H), 2,42 (s, 3H), 2,39 (s, 3h ); MS m/e 582,2 [M+H]+. El segundo enantiómero que eluyó fue Ejemplo 42c: 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó ppm 8,76 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,79-7,74 (m, 1H), 7,70 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,60-7,55 (m, 1H), 7,37 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,28-4,18 (m, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,33 (s, 3H); MS m/e 582,0 [M+H]+

Ejemplo 43a: (4-Cloro-2-metoxi-3-((6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metilo)quinolina-6-ilo)(1,2-dimetilo-1H-imidazol-5-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metanol

[0612]

[0613] Se añadió gota a gota una solución de n-BuLi (2,5 M en hexanos, 1,25 ml, 3,12 mmol) jeringa a una solución de 1-metilo-1H-1,2,3-triazol (268 mg, 3,22 mmol) en THF seco (32 mL) en un baño de hielo seco-metanol. La suspensión se agitó durante 30 minutos, dejando que la mezcla de reacción se calentara lentamente a-10°C. (4-Cloro-2-metoxi-3-((6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metilo)quinolina-6-ilo)(1,2-dimetilo-1 H-imidazol-5-ilo)metanona (0,500 g, 1,05 mmol, Intermedio 45: paso f) en THF seco (5 ml) se añadió a la mezcla mediante una jeringa y la mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se sofocó con agua. Se añadió salmuera y la mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna flash (gel de sílice, MeOH-DCM al 0-8%) para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) 58,69 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,79-7,76 (m, 1H), 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 2,12 (s, 3H); MS m/e 557,8 [M+H]+.

[0614] Ejemplo 43a se purificó por SFC quiral (Chiralpak AD-H, 70:30 CO2: mezcla de MeOH//PrOH (50:50 con 0,3% /PrNH2)) para proporcionar dos enantiómeros puros. El primer enantiómero que eluyó fue Ejemplo 43b: 1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,72 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,1,1,7 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,7,2,2 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 2,24 (s, 3H); MS m/e 557,2 [M]+. El segundo enantiómero que eluyó fue Ejemplo 43c: 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 8,73 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,80-7,73 (m, 2H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 2,26 (s, 3H); MS m/e 557,2 [M]+.

Ejemplo 44a: 6-((1,2-dimetilo-1H-imidazol-5-ilo)(hidroxi)(1-metilo-1H-metilo-1,2,3-triazol-5-ilo))-2-metoxi-3-((6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metilo)quinolina-4-carbonitrilo

[0615]

[0616] (4-cloro-2-metoxi-3-((6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metilo)quinolina-6-ilo)(1,2-dimetilo-1H-imidazol-5-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo metanol) (111,4 mg, 0,2 mmol, Ejemplo 43a) cianuro de zinc (48,0 mg, 0,409 mmol), polvo de zinc (10,8 mg, 0,165 mmol), X-Phos (20,8 mg, 0,0436 mmol) y Pd2(dba)3 (27,7 mg, 0,0302 mmol) se cargaron en un vial de microondas secado al horno. El vial se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno. La dimetilacetamida (1,3 ml) se roció con argón y se añadió a la mezcla mediante una jeringa. Se burbujeó argón a través de la mezcla de reacción durante 1 minuto y la mezcla se agitó y calentó a 120°C durante la noche bajo una presión positiva de nitrógeno. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite® y se enjuagó con diclorometano. El filtrado se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano en exceso. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron a sequedad. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna flash (gel de sílice, 0-5% MeOH-DCM) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 58,78 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,12 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 2,15 (s, 3H); MS m/e 549,5 [M+H]+.

[0617] Ejemplo 44a se purificó por SFC quiral (ChiralPak AD-H, 75:25 CO2: mezcla de MeOH//PrOH (50:50 0,3% /PrNH2)) para proporcionar dos enantiómeros puros. El primer enantiómero que eluyó fue Ejemplo 44b: 1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,78 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,0, 2,1 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,12 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 2,21-2,12 (m, 3H); MS m/e 548,2 [M]+. El segundo enantiómero que eluyó fue Ejemplo 44c: 1H RMN (400 MHz, CDCb) 58,78 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,31-8,28 (m, 1H), 7,91-7,85 (m, 1H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,40 (s, 2H), 4,12 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 2,16 (s, 3H); MS m/e 548,2 [M]+.

Ejemplo 45: (4-Cloro-2-metoxi-3-((6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metilo)quinolina-6-ilo)bis(1,2-dimetilo-1H-imidazol-5-ilo)metanol

[0618]

[0619] Se añadió gota a gota una solución de n-BuLi (2,5 M en hexanos, 1,3 mL, 3,25 mmol) a una solución de 5-bromo-1,2-dimetilo-1H-imidazol (614,1 mg, 3,509 mmol) en THF seco (12 ml) en un baño de hielo seco-acetona. Después de 1-2 minutos, una solución de (4-cloro-2-metoxi-3-((6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metilo)quinolina-6-ilo)(1,2-dimetilo-1H-imidazol-5-ilo)metanona (0,830 g, 1,75 mmol, Intermedio 45: paso f) en THF seco (5 ml) se añadió gota a gota. La reacción se agitó durante 5 minutos, luego se retiró del baño frío y se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla se repartió entre agua y diclorometano. La fase acuosa separada se extrajo adicionalmente con diclorometano. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró a sequedad. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna flash (gel de sílice, MeOH-DCM al 0-5%) seguido de trituración con diclorometano para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,74 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,0, 2,1 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8 ,8 , 2,1 Hz, 1H), 6,15 (s, 2H), 5,47 (s, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,40 (s, 6 H), 2,29 (s, 6 H); MS m/e 571,0 [M+H]+.

Ejemplo 46a: (4-Cloro-3-(4-fluorobencilo)-2-metoxiquinolina-6-ilo)(4-clorofenilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metanol

[0620]

[0621] Se añadió gota a gota una solución de n-BuLi (2,5 M en hexanos, 0,74 ml, 1,85 mmol) mediante una jeringa a una solución de 6-bromo-4-cloro-3-(4-fluorobencilo)-2-metoxiquinolina (0,717 g, 1,88 mmol, Intermedio 42: paso d) en THF seco (10 ml) en un baño de hielo seco-acetona. Después de 1-2 minutos, una solución de (4-clorofenilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metanona (0,429 g, 1,94 mmol, Intermedio 43: paso b) en THF seco (5 ml) se añadió gota a gota. La reacción se agitó durante 3 minutos, luego se retiró del baño frío y se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla se repartió entre agua y diclorometano. La fase acuosa separada se extrajo adicionalmente con diclorometano. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna flash (gel de sílice, MeOH-DCM al 0-2,5%) para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,11 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8 ,8 , 2,2 Hz, 1H), 7,30 (s, 4H), 7,28 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,26-7,22 (m, 2H), 6,95-6,89 (m, 2H), 6,33 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 4,49 (s, 1H), 4,24 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,35 (s, 3H); MS m/e 522,1 [M+H]+.

[0622] Ejemplo 46a se purificó mediante SFC quiral (ChiralPak AD, 85:15 CO2MeOH 0,2% /PrNH2) para proporcionar dos enantiómeros puros. El primer enantiómero que eluyó fue Ejemplo 46b: 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,11 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 7,30 (s, 4H), 7,23 (m, 3H), 6,95-6,88 (m, 2H), 6,31 (s, 1H), 4,24 (s, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,34 (s, 3H); MS m/e 522,2 [M+H]+ El segundo enantiómero que eluyó fue Ejemplo 46c: 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,11 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,30 (s, 4H), 7,26-7,19 (m, 3H), 6,95-6,87 (m, 2H), 6,29 (s, 1H), 4,23 (s, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,33 (s, 3H); MS m/e 522,2 [M+H]+

Ejemplo 47a: (4-Cloro-3-(4-fluorobencilo)-2-metoxiquinolina-6-ilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metanol

[0623]

[0624] Se añadió gota a gota una solución de n-BuLi (2,5 M en hexanos, 0,9 ml, 2,25 mmol) mediante una jeringa a una solución de 6-bromo-4-cloro-3-(4-fluorobencilo)-2-metoxiquinolina (0,712 g, 1,87 mmol, Intermedio 42: paso d) en THF seco (9 mL) en un baño de hielo seco-acetona. Después de 1-2 minutos, una solución de (1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metanona (0,477 g, 1,87 mmol, Intermedio 2: paso c) en THF seco (5 ml) se añadió gota a gota. La reacción se agitó durante 3 minutos, luego se cambió a un baño de hielo. Después de 10 minutos, la reacción se retiró del baño frío y se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla se repartió entre agua y diclorometano. La fase acuosa separada se extrajo adicionalmente con diclorometano. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía de columna flash (gel de sílice, 0-5% MeOH-DCM) para proporcionar el compuesto del título.

1H RMN (400 MHz, CDCI3) ó 8,81 (s, 1H), 8,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 7,26-7,21 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 6,91 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,24 (s, 1H), 4,23 (s, 2H), 4,15-4,05 (m, 3H), 3,32 (s, 3H); MS m/e 557,2 [M+H]+.

[0625] Ejemplo 47a se purificó por SFC quiral (ChiralPak IA, EtOH al 100%) para proporcionar dos enantiómeros puros. El primer enantiómero de elución era Ejemplo 47b: 1H RMN (400 MHz, Cd CI3) ó 8,80 (s, 1H), 8,16 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 6,91 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,54 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,22 (s, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,31 (s, 3H); MS m/e 557,2 [M+H]+. El segundo enantiómero que eluyó fue Ejemplo 47c: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ó 8,80 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 6,95-6,88 (m, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,22 (s, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,31 (s, 3H); MS m/e 557,2 [M+H]+

Ejemplo 48a: (4-cloro-3-(4-fluorobencilo)-2-metoxiquinofin-6-ilo)(2,6-dimetilpiridina-3-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metanol

[0626]

[0627] Se añadió gota a gota una solución de n-BuLi (2,5 M en hexanos, 0,79 ml, 1,98 mmol) mediante una jeringa a una solución de 6-bromo-4-cloro-3-(4-fluorobencilo)-2-metoxiquinolina (0,750 g, 1,97 mmol, Intermedio 42: paso d) en THF seco (17 mL) en un baño de hielo seco-acetona. Después de 1-2 minutos, una solución de (2,6-dimetilpiridina-3-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metanona (0,405 g, 1,87 mmol, Intermedio 19: paso b) en THF seco (8 ml) se añadió gota a gota. La reacción se agitó durante 10 minutos, luego se movió a un baño de hielo. Después de 2 horas, la reacción se retiró del baño frío y se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla se repartió entre agua y diclorometano. La fase acuosa separada se extrajo adicionalmente con diclorometano. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró a sequedad. El producto bruto se purificó por cromatografía de columna flash (gel de sílice, 0-5% MeOH-DCM) para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ó 8,08 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,26-7,23 (m, 2H), 6,96-6,90 (m, 4H), 6,89 (s, 1H), 4,29 (s, 1H), 4,23 (s, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,36 (s, 3H); MS m/e 518,5 [M+H]+.

[0628] Ejemplo 48a se purificó por quiral SFC (Chiralpak AD, 75:25 CO2/EtOH) para proporcionar dos enantiómeros puros. El primer enantiómero que eluyó fue Ejemplo 48b: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) ó 8,09 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,26-7,21 (m, 2H), 6,97-6,90 (m, 4H), 6 ,88 (s, 1H), 4,26 (s, 1H), 4,22 (s, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,36 (s, 3H); MS m/e 517,20 [M]+. El segundo enantiómero que eluyó fue Ejemplo 48c: 1H RMN (400 MHz, CDCls) 6 8,09 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,26-7,21 (m, 2H), 6,96-6,90 (m, 4H), 6,87 (s, 1H), 4,46 (s, 1H), 4,21 (s, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,35 (s, 3H); MS m/e 517,20 [M]+.

Ejemplo 49a: 6-((2,6-Dimetilpiridina-3-ilo)(hidroxi)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metilo)-3-(4-fluorobencilo)-2-metoxiquinolina-4-carbonitrilo

[0629]

[0630] (4-cloro-3-(4-fluorobencilo)-2-metoxiquinolina-6-ilo)(2,6-dimetilpiridina-3-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metanol (617,9 mg, 1,193 mmol, Ejemplo 48a), cianuro de zinc (284,9 mg, 2,426 mmol), polvo de cinc (30,1 mg, 0,460 mmol), X-Phos (115 mg, 0,241 mmol) y Pd2(dba)3 (163 mg, 0,178 mmol) se cargaron en un vial de microondas secado al horno. El vial se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno. La dimetilacetamida (6 ml) se roció con argón y se añadió a la mezcla mediante una jeringa. Se burbujeó argón a través de la mezcla de reacción durante 1 minuto y la mezcla se agitó y calentó a 120°C durante la noche bajo una presión positiva de nitrógeno. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite® y se enjuagó con diclorometano. El filtrado se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano en exceso. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron a sequedad. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna flash (gel de sílice, 0-5% MeOH-DCM) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 6 8,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,38-7,31 (m, 3H), 7,00-6,87 (m, 5H), 4,30 (s, 2H), 4,12 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,40 (s, 3H); MS m/e 509,5 [M+H]+.

[0631] El Ejemplo 49a se purificó por SFC quiral (ChiralPak OJ-H, 74:26 CO2: MeOH (+ 0,3% /PrNH2) para proporcionar dos enantiómeros puros. El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 49b: 1H RMN (400 MHz, cDcb) 6 8,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,36-7,32 (m, 3H), 7,00-6,87 (m, 5H), 4,30 (s, 2H), 4,12 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,40 (s, 3H); MS m/e 508,20 [M]+. El segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 49c: 1H RMN (400 MHz, CDCls) 6 8,14 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,35-7,29 (m, 3H), 6,99-6,93 (m, 2H), 6,93­ 6 ,86 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 4,94 (s, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,38 (s, 3H); MS m/e 508,20 [M]+.

Ejemplo 50: 1-(4-((4-Cloro-3-(4-fluorobencilo)-2-metoxiquinolina-6-ilo)(hidroxi)(fenilo)metilo)piperidina-1-ilo)etanona

[0632]

[0633] Una solución de n-BuLi (2,5 M en se añadieron hexanos, 0,75 ml, 1,9 mmol) gota a gota con una jeringa a una solución de 6-bromo-4-cloro-3-(4-fluorobencilo)-2-metoxiquinolina (0,728 g, 1,91 mmol, Intermedio 42: paso d) en THF seco (10 ml) en un baño de hielo seco-acetona. Después de 1-2 minutos, se añadió gota a gota una solución de 1-(4-benzoilpiperidina-1-ilo)etanona (0,478 g, 2,06 mmol, Intermedio 18) en THF seco (5 ml). La reacción se agitó durante 3 minutos, luego se movió a un baño de hielo antes de permitir que la reacción se calentara a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla se repartió entre agua y diclorometano.

La fase acuosa separada se extrajo adicionalmente con diclorometano. La fase orgánica se secó (Na2SO4 ), se filtró, y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna flash (gel de sílice, MeOH-DCM al 0-2,5%) para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó ppm 8,28 (dd, J = 7,9, 2,0 Hz, 1H), 7,77-7,71 (m, 1H), 7,66 (ddd, J = 15,4, 8 ,8 , 2,1 Hz, 1H), 7,55-7,49 (m, 2H), 7,35-7,28 (m, 2H), 7,25-7,16 (m, 3H), 6,94-6,88 (m, 2H), 4,72-4,60 (m, 1H), 4,23 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,84-3,73 (m, 1H), 3,12-2,98 (m, 1H), 2,79-2,69 (m, 1H), 2,61-2,49 (m, 1H), 2,01-1,98 (m, 3H), 1,70-1,24 (m, 4H); MS m/e 533,3 [M+H]+.

Ejemplo 51a: 1-(4-((4-cloro-3-(4-fluorobencilo)-2-metoxiquinolina-6-ilo)(4-fluorofenilo)(hidroxi)metilo)piperidina- 1 -ilo)etanona

[0634]

[0635] Se añadió gota a gota una solución de n-BuLi (2,5 M en hexanos, 0,77 ml, 1,9 mmol) a una solución de 6 -bromo-4-cloro-3-(4-fluorobencilo)-2-metoxiquinolina (0,752 g, 1,97 mmol, Intermedio 42: paso d) en THF seco (10 ml) en un baño de hielo seco-acetona. Después de 1-2 minutos, se añadió gota a gota una solución de 1-(4-(4-fluorobenzoílo)piperidina-1-ilo)etanona (0,519 g, 2,08 mmol, Intermedio 44) en THF seco (5 ml). La reacción se agitó durante 5 minutos, luego se movió a un baño de hielo antes de permitir que la reacción se calentara a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla se repartió entre agua y diclorometano. La fase acuosa separada se extrajo adicionalmente con diclorometano. La fase orgánica se secó (Na2SO4 ), se filtró, y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna flash (gel de sílice, 0-5% MeOH-DCM), seguido de cromatografía de fase inversa (acetonitrilo/H2O 0,05% TFA). El producto permaneció impuro y fue llevado a la paso de separación quiral.

[0636] Ejemplo 51a. Se purificó por SFC quiral (Chiralpak OD-H, 100% de MeOH, para proporcionar dos enantiómeros puros El primer enantiómero que eluyó fue Ejemplo 51b: 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó ppm 8,27-8,23 (m, 1H), 7,78­ 7,72 (m, 1H), 7,64 (ddd, J = 18,3, 8 ,8 , 2,1 Hz, 1H), 7,53-7,44 (m, 2H), 7,27-7,21 (m, 2H), 7,03-6,96 (m, 2H), 6,95-6,88 (m, 2H), 4,71-4,61 (m, 1H), 4,24 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,86-3,74 (m, 1H), 3,12-3,00 (m, 1H), 2,91 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 2,75-2,66 (m, 1H), 2,61-2,50 (m, 1H), 2,02-1,98 (m, 3H), 1,66-1,29 (m, 4H); MS m/e 551,5 [M+H]+. El segundo enantiómero de elución era Ejemplo 51c: 1H RMN (400 Mh z , CDCb) ó ppm 8,27-8,23 (m, 1H), 7,80-7,73 (m, 1H), 7,63 (ddd, J = 16,1, 8 ,8 , 2,2 Hz, 1H), 7,53-7,45 (m, 2H), 7,25-7,22 (m, 2H), 7,04-6,97 (m, 2H), 6,96-6,88 (m, 2H), 4,74­ 4,63 (m, 1H), 4,25 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,88-3,76 (m, 1H), 3,14-3,01 (m, 1H), 2,76-2,66 (m, 1H), 2,62-2,51 (m, 1H), 2,48-2,44 (m, 1H), 2,07-2,01 (m, 3H), 1,60-1 0,25 (m, 4 H); MS m/e 551,5 [M+H]+.

Ejemplo 52a: (4-cloro-3-(4-fluorobencilo)-2-metoxiquinolina-6-ilo)(1,2-dimetilo-1H-imidazol-5-ilo)(2,6-dimetilpiridina-3-ilo)metanol

[0637]

[0638] Se añadió gota a gota una solución de n-BuLi (2,5 M en hexanos, 0,90 ml, 2,2 mmol) a una solución de 5-bromo-1,2-dimetilo-1H-imidazol (408,9 mg, 2,336 mmol) en THF seco (12 ml) en un baño de hielo seco-acetona. Después de 1-2 minutos, (4-cloro-3-(4-fluorobencilo)-2-metoxiquinolina-6-ilo)(2,6-dimetilpiridina-3-ilo)metanona (0,505 g, 1,16 mmol, Intermedio 48: paso b) en THF seco (12 ml) se añadió a la mezcla mediante una jeringa. Después de 5 minutos, la reacción se retiró del baño frío y se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se interrumpió con cloruro de amonio acuoso saturado. Se añadió agua y la mezcla acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4 ), se filtraron, y se concentraron. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna flash (gel de sílice, MeOH-DCM al 0-5%). Debido a las impurezas restantes, el material se disolvió en acetato de etilo y se lavó varias veces con un mínimo de agua. La capa orgánica se secó (Na2SO4 ), se filtró, y se concentró hasta sequedad. El material se purificó por cromatografía de fase inversa (acetonitrilo/H2O 0,05% TFA), se basificó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se extrajo con DCM, antes de secarse (Na2SO4 ), se filtró, y se concentró a sequedad para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, CDCb) 6 8,13 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8 ,6 , 2,2 Hz, 1H), 7,28-7,24 (m, 2H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,96­ 6,89 (m, 3H), 6,00 (s, 1H), 4,23 (s, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,30 (s, 3H); MS m/e 531,2 [M+H]+.

[0639] Ejemplo 52a se purificó por SFC quiral (Chiralpak AD-H, 70:30 CO2: EtOH (+ 0,3% /PrNH2) para proporcionar dos enantiómeros puros. El primer enantiómero que eluyó fue. Ejemplo 52b: 1H RMN (400 MHz, CDCb) 6 8,17 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,33-7,29 (m, 1H), 7,29-7,24 (m, 2H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,97-6,88 (m, 3H), 5,94 (s, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,23 (s, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,27 (s, 3H); MS m/e 531,3 [M+H]+. El segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 52c: 1H RMN (400 MHz, CDCb) 6 ppm 8,14-8,10 (m, 1H), 7,75 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,41-7,37 (m, 1H), 7,32-7,23 (m, 2H), 7,11 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,98-6,90 (m, 3H), 6,07 (s, 1H), 4,25 (s, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,24 (s, 1H)), 2,54 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,39 (s, 3H); MS m/e 531,3 [M+H]+.

Ejemplo 53a: 3-(4-Fluorobencilo)-6-(hidroxi(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metilo)quinolina-2,4-dicarbonitrilo

[0640]

[0641] (2,4-dicloro-3-(4-fluorobencilo)quinolina-6-ilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metanol (300 mg, 0,534 mmol, Ejemplo 150), zinc cianuro (125,5 mg, 1,069 mmol), polvo de zinc (13,98 mg, 0,214 mmol), XPhos (50,95 mg, 0,107 mmol) y Pd2(dba)3 (73,4 mg, 0,080 mmol) se cargaron en un vial de microondas secado al horno. El vial se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno. La dimetilacetamida (8,4 ml) se roció con argón y se añadió a la mezcla mediante una jeringa. Se burbujeó argón a través de la mezcla de reacción durante 1 minuto y la mezcla se agitó y El documento se calentó a 120 °C durante la noche bajo una presión positiva de nitrógeno. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite® y se enjuagó con acetato de etilo. El filtrado se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con un exceso de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4 ), se filtraron, y se concentraron a sequedad. El producto en bruto se purificó por columna ultrarrápida cromatografía (gel de sílice, 0-5% MeOH-DCM) seguido de HPLC de fase inversa (acetonitrilo/H2O 0,05% TFA). Las impurezas permanecieron, por lo tanto, el producto racémico se llevó a la paso de separación quiral.

[0642] Ejemplo 53a se purificó por SFC quiral (ChiralPak OJ, MeOH al 100%) para proporcionar dos enantiómeros puros. El primer enantiómero de elución era Ejemplo 53b: 1H RMN (400 MHz, CDCb) 6 8,77 (s, 1H), 8,44 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,2,2,0 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 9,0, 1,9 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,41-7,34 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,06-6,98 (m, 2H), 6,22 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,36 (s, 3H); MS m/e 542,8 [M+H]+. El segundo enantiómero de elución era Ejemplo 53c: 1H RMN (400 MHz, CDCb) 6 8,77 (s, 1H), 8,44 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 9,0, 1,9 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,43-7,35 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,07-6,98 (m, 2H), 6,22 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,36 (s, 3H); MS m/e 542,8 [M+H]+.

Ejemplo 54a: (4-Cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(4-clorofenilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metanol^TFA (Referencia)

[0643]

[0644] Se añadió gota a gota una solución de n-BuLi (2,5 M en hexanos, 0,38 ml, 0,61 mmol) mediante una jeringa durante un período de 10 minutos a una mezcla de 6-bromo-4-cloro-2 metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina (0,220 g, 0,511 mmol, Intermedio 12: paso d) y (4-clorofenilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metanona (0,125 g, 0,511 mmol, Intermedio 43: paso b) en THF seco (5 ml) y un baño de hielo seco-acetona. La reacción se agitó durante 30 minutos, luego se retiró del baño frío y se deja calentar a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa separada se extrajo adicionalmente con diclorometano. La fase orgánica se secó (Na2SO4 ), se filtró, y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna flash (gel de sílice, 0-100% EtOAc-hexanos, 1% MeOH en DCM) seguido de HPLC de fase inversa para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,43 (s, 1H), 8,02 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 11,5, 5,1 Hz, 3H), 7,41-7,34 (m, 4H), 7,28 (d, J = 8 ,6 Hz, 2H), 6,62 (s, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,62 (s, 3H); MS m/e 572,2 [M+H]+.

[0645] Ejemplo 54a se purificó por HPLC (columna Chiralpak AD, eluyente de etanol) para proporcionar dos enantiómeros puros. El primer enantiómero que eluyó fue Ejemplo 54b: 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,05 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 12,2, 5,5 Hz, 3H), 7,37 (dd, J = 11,9, 8,5 Hz, 4H), 7,28 (d, J = 8 ,8 Hz, 2H), 6,54 (s, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,51 (s, 3H); MS m/e 572,2 [M+H]+. El segundo enantiómero que eluyó fue Ejemplo 54c: 1H RMN (500 MHz, CDCla) ó 8,17 (s, 1H), 8,03 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,53-7,48 (m, 3H), 7,41-7,35 (m, 4H), 7,28 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,59 (s, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,57 (s, 3H); MS m/e 572,2 [M+H]+.

Ejemplo 55a: 6-((4-clorofenilo)(hidroxi)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metilo)-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-4-carbonitrilo

[0646]

[0647] (4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(4-clorofenilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metanol (300,1 mg, 0,524 mmol, Ejemplo 54a), cianuro de zinc (61,7 mg, 0,525 mmol), polvo de zinc (13,7 mg, 0,209 mmol), X-Phos (51,1 mg, 0,107 mmol) y Pd2(dba)3 (65,3 mg, 0,0713 mmol) se cargaron en un vial de microondas secado al horno. El vial se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno. La dimetilacetamida (8 ml) se roció con argón y se añadió a la mezcla mediante una jeringa. Se burbujeó argón a través de la mezcla de reacción durante 2 minutos y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. El vial de reacción se colocó luego en un bloque calefactor precalentado a 80°C durante 30 minutos, luego se calentó a 120°C durante 15 minutos y se mantuvo a esta temperatura durante 40 minutos adicionales. Después de dejar que la reacción se enfriara a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de Celite® y se enjuagó con acetato de etilo. El filtrado se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con un exceso de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4 ), se filtraron, y se concentraron a sequedad. El producto bruto se purificó por cromatografía de fase inversa (acetonitrilo/H2O 0,05% TFA), se basificó con solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso y se extrajo con DCM. Los orgánicos se secaron (Na2SO4 ), se filtraron, y se concentraron hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCÍ3) ó 8,18 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,49 (ddd, J = 15,2, 12,1, 8,3 Hz, 5H), 7,34-7,25 (m, 4H), 7,11 (s, 1H), 6,22 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,32 (d, J = 7,0 Hz, 3H); MS m/e 563,3 [M+H]+.

[0648] Ejemplo 55a se purificó mediante SFC quiral (ChiralPak OD-H, heptano 80:20: EtOH) para proporcionar dos enantiómeros puros. El primer enantiómero que eluyó fue Ejemplo 55b: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 6 8,16 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,55-7,49 (m, 3H), 7,46 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,31 (s, 4H), 7,24 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,36 (s, 3H); MS m/e 563,5 [M+H]+. El segundo enantiómero que eluyó fue Ejemplo 55c: 1H RMN (400 MHz, CDCla) 6 8,16 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,55-7,49 (m, 3H), 7,46 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,31 (s, 4H), 7,26 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,37 (s, 3H); MS m/e 563,5 [M+H]+.

Ejemplo 56: 14-cloro-2-(2-metoxietoxi)-3-[4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo]quinolina-6-ilo}(4-clorofenilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metanol

[0649]

[0650] (3-(4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo)-2,4-dicloroquinolina-6-ilo)(4-clorofenilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metanol (100 mg, 0,174 mmol, Intermedio 64), 2-metoxietanol (13,7 pL, 0,174 mmol), tolueno (2ml) e hidruro de sodio (dispersión al 60% en mineral aceite, 17,4 mg, 0,435 mmol) se combinaron en un matraz de fondo redondo bajo una atmósfera N2. El contenido se calentó a reflujo y se calentó a reflujo durante una noche. La solución de reacción pasó de ser una mezcla blanca heterogénea a ligeramente amarillenta con una cantidad moderada de precipitado. Los contenidos se enfriaron a 0°C en un baño de agua helada, luego se transfirieron a un embudo separador con dilución de EtOAc y se extrajeron con soluciones saturadas de NH4Cl acuoso y NaHCÜ3 acuoso saturado. La fase orgánica se separó y después se secó sobre MgSO4, se filtró y concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna flash (gel de sílice, 0-10% de DCM/(10% de una 2 M NH3 de MeOH en DCM)) después se purificó más mediante cromatografía de fase inversa usando acetonitrilo con hidróxido de amonio en agua como eluyente para pagar el compuesto del título. MS (ESI): masa calculada para C33H29CbN5O3, 613,2; m/z encontrado, 614,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 6 ppm 8,14 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,8,2,1 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8 ,6 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8 ,6 Hz, 2H), 7,41-7,32 (m, 4H), 6,50-6,46 (m, 1H), 6,36 (s, 1H), 4,66-4,59 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 3,81-3,74 (m, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,40 (s, 3H).

Ejemplo 57a: (4-Cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(1,2-dimetilo-1H-imidazol-5-ilo)(2,6-dimetilpiridina-3-ilo)metanol

[0651]

[0652] Una solución de n-BuLi (2,5 M en hexanos, 0,82 ml, 2,05 mmol) se añadió gota a gota mediante una jeringa a una solución de 5-bromo-1,2-dimetilo-1H-imidazol (361,1 mg, 2,063 mmol) en THF seco (20 ml) en un baño de hielo seco-acetona. Después de 1-2 minutos, una solución de (4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(2,6-dimetilpiridina-3-ilo)metanona (0,500 g, 1,03 mmol, Intermedio 12: paso f) en THF seco (5 ml) se añadió gota a gota. La reacción se agitó durante 1,5 horas, luego se retiró del baño frío y se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla se repartió entre agua y diclorometano. La fase acuosa separada se extrajo adicionalmente con diclorometano. La fase orgánica se secó (Na2SO4 ), se filtró, y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna flash (gel de sílice, 0-3% MeOH-DCM) para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 58,15 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,53-7,48 (m, 2H), 7,42-7,36 (m, 3H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,99 (s, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,31 (s, 3H); MS m/e 581,1 [M+H]+.

[0653] Ejemplo 57a se purificó por SFC quiral (ChiralPak AD-H, 70:30 CO2 : /PrOH 0,3% /PrNH2) para proporcionar dos enantiómeros puros. El primer enantiómero que eluyó fue Ejemplo 57b: 1H RMN (400 MHz, CDCb) 58,13 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,43-7,38 (m, 3H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,06 (s, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,38 (s, 3H); MS m/e 581,3 [M+H]+. El segundo enantiómero que eluyó fue Exanple 57c: 1H RMN (400 MHz, CDCb) 58,12 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,43-7,38 (m, 3H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,08 (s, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,39 (s, 3H); MS m/e 581,3 [M+H]+.

Ejemplo 58a: (4-Cloro-2-metoxi-3-(4-(metilsulfonilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(1-metilo-1tf-imidazol-5-ilo)(piridina-2 -ilo)metanol

[0654]

[0655] Se añadió LaCb-2LiCl (0,6 M en THF, 0,78 ml, 0,47 mmol) gota a gota a una solución de (4)-cloro-2-metoxi-3-(4-(metilsulfonilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metanona (101,4 mg, 0,226 mmol, Intermedio 41: paso d) en THF seco (2ml). Después de 2 minutos, la solución se enfrió en un baño de hielo y se añadió gota a gota bromuro de piridina-2-ilmagnesio (2,8 ml, 0,7 mmol) mediante una jeringa. La reacción se agitó durante 3 horas, luego se inactivó con cloruro de amonio acuoso saturado y se retiró del baño frío. La mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa separada se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na2SO4 ), se filtró, y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna flash (gel de sílice, 0-5% MeOH-DCM) seguido de cromatografía de fase inversa (acetonitrilo/H2O 0,05% TFA). Los aislados fracciones de producto se basificaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se extrajeron con d Cm , se secaron (Na2SO4 ), se filtraron, y se concentraron a sequedad para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 8,65-8,61 (m, 1H), 8,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,84-7,79 (m, 3H), 7,73-7,67 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,49-7,44 (m, 2H), 7,34-7,29 (m, 1H), 7,24-7,19 (m, 1H), 6,34 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,01 (s, 3H); MS m/e 549,2 [M+H]+.

[0656] Ejemplo 58a se purificó por SFC quiral (ChiralPak AD, 50:50 EtOH: MeOH) para proporcionar dos enantiómeros puros. El primer enantiómero que eluyó fue Ejemplo 58b: 1H RMN (500 MHz, CDCb) 58,65 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,72 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,34 (dd, J = 7,1,5,3 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 3,01 (s, 3H); MS m/e 549,2 [M+H]+. El segundo enantiómero que eluyó fue Ejemplo 58c: 1H RMN (500 MHz, CDCb) 58,65 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,73 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,7,2,1 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,35 (dd, J = 6,7,4,9 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,01 (s, 3H); MS m/e 549,2 [M+H]+.

Ejemplo 59a: (3-(Benzo[b]tiofeno-2-ilmetilo)-4-cloro-2-metoxiquinolina-6-ilo)(1 -metilo-1 H-imidazol-5-ilo)(piridina-2 -ilo)metanol

[0657]

[0658] LaCl3-2 LiCl (gota a gota se añadió 0,6 M en THF, 0,78 ml, 0,47 mmol) mediante una jeringa a una solución de (3-(benzo[b]tiofeno-2-ilmetilo)-4-cloro-2-metoxiquinolina-6-ilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metanona (101,4 mg, 0,226 mmol, Intermedio 40: paso b) en THF seco (2ml). Después de 5 minutos, la solución se enfrió en un baño de hielo y se añadió gota a gota bromuro de piridina-2-ilmagnesio (2,8 ml, 0,7 mmol) a través de una jeringa. La reacción se agitó durante 3 horas, luego se inactivó con cloruro de amonio acuoso saturado y se retiró del baño frío. La mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa separada se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na2SO4 ), se filtró, y se concentró a sequedad. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (sílice gel, 0-5% MeOH-DCM) seguido de cromatografía de fase inversa (acetonitrilo/H2O 0,05% TFA). Los aislados de productos fracciones se basificaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se extrajeron con DCM, se secaron (Na2SO4 ), se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó ppm 8,63-8,59 (m, 1H), 8,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,71­ 7,60 (m, 4H), 7,49 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,30-7,18 (m, 4H), 7,08 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 1,1 Hz, 2H), 4,13 (s, 3H), 3,41 (s, 3H); MS m/e 527,2 [M+H]+.

[0659] Ejemplo 59a se purificó por SFC quiral (ChiralPak OD, EtOH al 100%) para proporcionar dos enantiómeros puros. El primer enantiómero de elución era Ejemplo 59b: 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,63 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,69-7,66 (m, 2H), 7,63 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,32-7,28 (m, 2H), 7,24-7,20 (m, 1H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 4,52 (s, 2h ), 4,13 (s, 3H), 3,42 (s, 3H); MS m/e 526,9 [M+H]+. El segundo enantiómero que eluyó fue Ejemplo 59c: 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,63 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67 (dt, J = 7,7, 1,9 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,24-7,20 (m, 1H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,13 (s, 3H), 3,42 (s, 3H); MS m/e 526,9 [M+H]+.

Ejemplo 60: (3-(4-(1H-Pirazol-1-ilo)bencilo)-2-butilo-4-cloroquinolina-6-ilo)(3-fluorofenilo)(piridina-3-ilo)metanoPTFA

[0660]

[0661] Se añadió gota a gota una solución de n-BuLi (2,5 M en hexanos, 0,2 mL, 0,5 mmol) a una solución de 3-(4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo)-6-bromo-2,4-dicloroquinolina (0,200 g, 0,462 mmol, Intermedio 3: paso c) en THF seco (4 mL) en un baño de hielo seco-acetona. Después de 30 segundos, se agregó gota a gota una solución de (3-fluorofenilo)(piridina-3-ilo)metanona (111,6 mg, 0,555 mmol, Intermedio 34: paso b) en THF seco (0,2 mL). La reacción se agitó durante 5 minutos, luego se movió a un baño de hielo y se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se interrumpió con cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa separada se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na2SO4 ), se filtró, y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna flash (gel de sílice, 0-5% MeOH-DCM) seguido de cromatografía de fase inversa (acetonitrilo/H2O 0,05% TFA) para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) ó 8,73 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,59-8,54 (m, 1H), 8,40 (dt, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 8,19­ 8,13 (m, 1H), 7,96-7,93 (m, 1H), 7,81-7,66 (m, 3H), 7,65 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,32-7,25 (m, 1H), 7,24-7,18 (m, 4H), 6,99-6,96 (m, 1H), 6,94-6,90 (m, 2H), 6,14 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,11 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 1,64-1,47 (m, 4H), 0,98 (t, J = 7,0 Hz, 3H); MS m/e 577,2 [M+H]+.

Ejemplo 61: (3-(4-(1H-Pirazol-1-ilo)bencilo)4-cloro-2-metoxiquinolina-6-ilo)(3-fluorofenilo)(piridina-3-ilo)metanol

[0662]

[0663] (3-(4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo)-2,4-dicloroquinolina-6-ilo)(3-fluorofenilo)(piridina-3-ilo)metanol (16,2 mg, 0,0292 mmol, Intermedio 36) y metóxido de sodio (8,0 mg, 0,15 mmol) se cargaron en un vial de microondas con tolueno seco (0,14 ml) y se calentaron a 105°C durante 4 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, luego se filtró a través de Celite® y se enjuagó con diclorometano. El filtrado se concentró a sequedad y se purificó por cromatografía de fase inversa (acetonitrilo/H2O 0,05% TFA). Los aislados fracciones de producto se basificaron con solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso, se extrajeron con DCM, se secaron (Na2SO4 ), se filtraron, y se concentraron hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 6 8,58 (s, 2H), 8,03 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,70-7,66 (m, 2H), 7,58-7,51 (m, 3H), 7,35 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,33-7,28 (m, 2H), 7,09-7,04 (m, 2H), 7,04-6,99 (m, 1H), 6,45-6,41 (m, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,08 (s, 3H); MS m/e 551,2 [M+H]+.

Ejemplo 62: (3-(4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo)4-cloro-2-metoxiquinolina-6-ilo)(4-clorofenilo)(piridina-3-ilo)metanol

[0664]

[0665] (3-(4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo)-2,4-dicloroquinolina-6-ilo)(4-clorofenilo)(piridina-3-ilo)metanol (61,9 mg, 0,108 mmol, Intermedio 37) y metóxido de sodio (0,0313 g, 0,579 mmol) se cargaron en un vial de microondas con tolueno seco (0,57 ml) y se calentaron a 105°C durante 4 horas La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, luego se filtró a través de Celite® y se enjuagó con diclorometano. El filtrado se concentró a sequedad y se purificó por cromatografía de fase inversa (acetonitrilo/H2O 0,05% TFA). Los aislados fracciones de producto se basificaron con solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso, se extrajeron con DCM, se secaron (Na2SO4 ), se filtraron, y se concentraron hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 6 8,50 (s, 1H), 8,46 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 2,5, 0,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,68-7,63 (m, 2H), 7,56-7,52 (m, 2H), 7,49 (dd, J = 8 ,8 , 2,2 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 6,5, 4,6 Hz, 2H), 7,31-7,27 (m, 2H), 7,25-7,20 (m, 3H), 6,42 (dd, J = 2,4, 1,8 Hz, 1H), 4,29 (s, 2H), 4,08 (s, 3H); MS m/e 567,2 [M+H]+.

Ejemplo 63: 3-(4-(1H-Pirazol-1-ilo)bencilo)4-cloro-2-metoxiquinolina-6-ilo)(4-metoxifenilo)(piridina-3-ilo)metanol

[0666]

[0667] (3-(4-(1H-Pirazol-1-ilo)bencilo)-2,4-dicloroquinolina-6-ilo)(4-metoxifenilo)(piridina-3-ilo)metanol (46,3 mg, 0,0816 mmol, Intermedio 38) y metóxido de sodio (0,0225 g, 0,416 mmol) se cargaron en un vial de microondas con tolueno seco (0,37 mL) y se calentaron a 105°C durante 4 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, luego se filtró a través de Celite® y se enjuagó con diclorometano. El filtrado se concentró a sequedad y se purificó por cromatografía de fase inversa (acetonitrilo/H2O 0,05% TFA). Los aislados fracciones de producto se basificaron con solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso, se extrajeron con DCM, se secaron (Na2SO4 ), se filtraron, y se concentraron hasta sequedad para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, CDCb) 6 8,49 (s, 1H), 8,41 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,63-7,58 (m, 2H), 7,49-7,45 (m, 3H), 7,27 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,18 (dd, J = 8,0,4,8 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8 ,8 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 8 ,6 Hz, 2H), 6,35 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,73 (s, 3H); MS m/e 563,3 [M+H]+.

Ejemplo 64a: (3-(4-(1H-Pirazol-1-ilo)bencilo)-4-cloro-2-metoxiquinolina-6-ilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(piridina-2 -ilo)metanol

[0668]

[0669] Se añadió gota a gota una solución de n-BuLi (2,5 M en hexanos, 0,28 ml, 0,7 mmol) con una jeringa a una solución de 3-(4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo)-6-bromo-4-cloro-2-metoxiquinolina (0,303 g, 0,707 mmol, Intermedio 10) en THF seco (7 mL) en un baño de hielo seco y acetona. Después de 1-2 minutos, una solución de (1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(piridina-2-ilo)metanona (0,144 g, 0,769 mmol, Intermedio 33: paso b) en THF seco (0,5 ml) se añadió gota a gota. La reacción se agitó durante 5 minutos, se cambió a un baño de hielo durante 10 minutos, luego se retiró del baño frío y se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se sofocó con metanol. La mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa separada se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na2SO4 ), se filtró, y se concentró a sequedad. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna flash (gel de sílice, EtOAc al 100%) seguido de cromatografía de fase inversa (acetonitrilo/H2O 0,05% TFA). Los aislados fracciones de producto se basificaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se extrajeron con DCM, se secaron (Na2SO4 ), se filtraron, y se concentraron a sequedad. Las impurezas permanecieron en la muestra, por lo tanto, el producto se llevó al paso de separación quiral.

[0670] Ejemplo 64a se purificó por SFC quiral (ChiralPak IA, etanol al 100%) para proporcionar dos enantiómeros puros. El primer enantiómero de elución era Ejemplo 64b: 1H RMN (500 MHz, CDCb) 6 8,64-8,61 (m, 1H), 8,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,71-7,66 (m, 3H), 7,57-7,53 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,31-7,28 (m, 1H), 7,20 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,42 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,42 (s, 3H); MS m/e 537,3 [M+H]+. El segundo enantiómero eluyente fue Ejemplo 64c: 1H RMN (500 MHz, CDCb) 6 8,63 (ddd, J = 4,9, 1,8, 1,0 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 2,5, 0,7 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,71-7,66 (m, 3H), 7,57-7,54 (m, 2H), 7,47 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,38-7,33 (m, 2H), 7,30 (ddd, J = 7,5, 4,9, 1,1 Hz, 1H), 7,20 (dt, J = 7,9, 1,1 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 2,4, 1,8 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,42 (s, 3H); MS m/e 537,3 [M+H]+.

Ejemplo 65a: 4-Cloro-3-(4-fluorobencilo)-2-metoxiquinolina-6-ilo)(1,2-dimetilo-1H-imidazol-5-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metanol

[0671]

[0672] se añadió una solución de n-BuLi (2,5 M en hexanos, 1,5 ml, 3,75 mmol) gota a gota mediante una jeringa a una solución de 1 -metilo-1 H -1 ,2,3-triazol (324 mg, 3,90 mmol) en THF seco (20 ml) en un baño de hielo seco-metanol. La suspensión se agitó durante 30 minutos, dejando que la mezcla de reacción se calentara lentamente a -20°C. (4-cloro-3-(4-fluorobencilo)-2-metoxiquinolina-6-ilo)(1,2-dimetilo-1H-imidazol-5-ilo)metanona (0,800 g, 1,89 mmol, Intermedio 46: paso b) en THF seco (10 ml) se añadió a la mezcla mediante una jeringa y la mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se interrumpió con cloruro de amonio acuoso saturado. Se añadió agua y la mezcla acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4 ), se filtraron, y se concentraron a sequedad. El producto bruto se purificó por cromatografía de columna flash (gel de sílice, 0-5% MeOH-DCM) para proporcionar el compuesto del título. 1H r Mn (400 MHz, CDCb) ó 8,24 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,26-7,21 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,97­ 6,90 (m, 2H), 5,95 (s, 1H), 4,16 (s, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 2,09 (s, 3H); MS m/e 506,9 [M+H]+.

[0673] Ejemplo 65a se purificó por SFC quiral (ChiralPak AD-H, 75:25 CO2: MeOH 0,3% /PrNH2) para proporcionar dos enantiómeros puros. El primer enantiómero que eluyó fue Ejemplo 65b: 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,23-8,19 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,73-7,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,39-7,33 (dd, J = 8 ,8 , 2,2 Hz, 1H), 7,29-7,23 (m, 2H), 7,07 (s, 1H), 6,98-6,91 (m, 2H), 6,47 (br s, 1H), 6,03 (s, 1H), 4,21 (s, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 2,20 (s, 3H); MS m/e 506,2 [M]+. El segundo enantiómero que eluyó fue Ejemplo 65c: 1H RMN (400 m Hz , CDCb) ó 8,19 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,29-7,24 (m, 2H), 7,11 (s, 1H), 6,97-6,91 (m, 2H), 6,06 (s, 1H), 4,23 (s, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 2,24 (s, 3H); MS m/e 506,2 [M]+.

Ejemplo 66 a: 6-((1,2-dimetilo-1H-imidazol-5-ilo)(hidroxi)(1-metilo-1H-metilo-1,2,3-triazol-5-ilo))-3-(4-fluorobencilo)-2-metoxiquinolina-4-carbonitrilo

[0674]

[0675] (4-cloro-3-(4-fluorobencilo)-2-metoxiquinolina-6-ilo)(1,2-dimetilo-1H-imidazol-5-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metanol (406,7 mg, 0,802 mmol, Ejemplo 65a), cianuro de zinc (190,9 mg, 1,626 mmol), polvo de zinc (20,8 mg, 0,318 mmol), X-Phos (76,5 mg, 0,16 mmol) y Pd2(dba)3 (113,1 mg, 0,124 mmol) se cargaron en un vial de microondas secado al horno. El vial se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno. La dimetilacetamida (4,5 ml) se roció con argón y se añadió a la mezcla mediante una jeringa. Se burbujeó argón a través de la mezcla de reacción durante 1 minuto y la mezcla se agitó y calentó a 120 °C durante la noche bajo una presión positiva de nitrógeno. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite® y se enjuagó con diclorometano. El filtrado se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano en exceso. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4 ), se filtraron, y se concentraron a sequedad. El producto bruto se purificó por cromatografía de columna flash (gel de sílice, 0-5% MeOH-DCM) para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,24 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,36-7,30 (m, 3H), 7,11 (s, 1H), 7,00-6,95 (m, 2H), 6,01 (s, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 2,16 (s, 3H); MS m/e 498,5 [M+H]+.

[0676] Ejemplo 66 a se purificó por SFC quiral (Chiralpak AD-H, 70:30 CO2: EtOH (+ 0,3% /PrNH2)) para proporcionar dos enantiómeros puros. El primer enantiómero que eluyó fue Ejemplo 66 b: 1H RMN (400 MHz, CDCb) 58,23 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,37-7,29 (m, 3H), 7,11 (s, 1H), 7,01-6,94 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 4,29 (s, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 2,18 (s, 3H); MS m/e 497,2 [M]+. El segundo enantiómero que eluyó fue Ejemplo 66 c: 1H RMN (400 MHz, CDCb) 58,22 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,38-7,29 (m, 3H), 7,14 (s, 1H), 7,02-6,94 (m, 2H), 6,36 (s, 1H), 6,04 (s, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 2,20 (s, 3H); MS m/e 497,2 [M]+.

Ejemplo 67: (4-cloro-3-(4-fluorobencilo)-2-metoxiquinolina-6-ilo)bis(1,2-dimetilo-1H-imidazol-5-ilo)metanol [0677]

[0678] Se añadió gota a gota una solución de n-BuLi (2,5 M en hexanos, 0,24 ml, 0,6 mmol) a una solución de 5-bromo-1,2-dimetilo-1H-imidazol (107,8 mg, 0,616 mmol) en THF seco (6 ml) en un baño de hielo seco-acetona. Después de 1-2 minutos, (4-cloro-3-(4-fluorobencilo)-2-metoxiquinolina-6-ilo)(1,2-dimetilo-1H-imidazol-5-ilo)metanona (0,217 g, 0,512 mmol, Intermedio 46: paso b) en THF seco (2ml) se añadió a la mezcla mediante una jeringa. Después de 5 minutos, la reacción se retiró del baño frío y se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se interrumpió con cloruro de amonio acuoso saturado. Se añadió agua y la mezcla acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4 ), se filtraron, y se concentraron a sequedad. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna flash (gel de sílice, 0-10% MeOH-DCM) para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 58,23 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8 ,8 , 2,1 Hz, 1H), 7,30-7,25 (m, 2H), 6,97-6,92 (m, 2H), 6,19 (s, 1H), 6,12 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,37 (s, 6 H), 2,24 (s, 6 H); MS m/e 520,2 [M+H]+.

Ejemplo 68 : (4-Cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(piridina-2-ilo)metanobTFA

[0679]

[0680] El compuesto del título se preparó usando 6-bromo-4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina (Intermedio 12: paso d) y (1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(piridina-2-ilo)metanona (Intermedio 33: paso b) utilizando el procedimiento descrito para el Ejemplo 54a. 1H RMN (500 MHz, CDCb) 58 ,68 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,78 (td, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,43-7,37 (m, 3H), 7,20 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6 ,66 (s, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,65 (s, 3H); MS m/e 538,1 [M+H]+

Ejemplo 69a: 1-(4-((4-Cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(hidroxi)(fenilo)metilo)piperidina-1-ilo)etanona^TFA

[0681]

[0682] El compuesto del título se preparó utilizando 6-bromo-4-cloro-2-metox¡-3-(4-(tr¡fluoromet¡lo)benc¡lo)qu¡nol¡na (Intermedio 12: paso d) y 1-(4-benzo¡lp¡per¡d¡na-1-¡lo)etanona (Intermed¡o 18) usando el proced¡m¡ento descr¡to para el Ejemplo 54a. 1 H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,28 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,50 (t, J = 8,0 Hz, 4H), 7,36 (dd, J = 18,8, 7,7 Hz, 4H), 7,23 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,69 (t, J = 13,0 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,94­ 3,77 (m, 1H), 3,28-3,03 (m, 1H), 2,85-2,74 (m, 1H), 2,72-2,59 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,83-1,69 (m, 1H), 1,66-1,32 (m, 3H); MS m/e 583,3 [M+H]+.

[0683] Ejemplo 69a se pur¡f¡có por HPLC qu¡ral (D¡acel Ch¡ralcel OD, aceton¡tr¡lo al 100%) para proporc¡onar dos enant¡ómeros puros. El pr¡mer enant¡ómero que eluyó fue Ejemplo 69b: 1 H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,27 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,83-7,72 (m, 1H), 7,66 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,9 Hz, 4H), 7,36 (dd, J = 18,8, 7,6 Hz, 4H), 7,23 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,77-4,59 (m, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,97-3,78 (m, 1H), 3,26-3,05 (m, 1H), 2,78 (t, J = 11,8 Hz, 1H), 2,72-2,56 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,73 (s, 1H), 1,66-1,22 (m, 3H); MS m/e 583,3 [M+H]+. El segundo enant¡ómero que eluyó fue Ejemplo 69c: 1 H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,27 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,80-7,70 (m, 1H), 7,66 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,54-7,46 (m, 4H), 7,41-7,32 (m, 4H), 7,26-7,20 (m, 1H), 4,80-4,57 (m, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,85 (t, J = 12,5 Hz, 1H), 3,23-3,05 (m, 1H), 2,78 (t, J = 9,7 Hz, 1H), 2,73-2,58 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,81-1,66 (m, 1H), 1,65­ 1,32 (m, 3H); MS m/e 583,3 [M+H]+.

Ejemplo 70: 3-((4-cloro-6-((4-clorofenilo)(hidroxi)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metilo)-2-metoxiquinolina-3-ilo)metilo)benzonitrilo^TFA

[0684]

[0685] Una soluc¡ón de n-BuL¡ (2,5 M en hexanos, 0,18 ml, 0,45 mmol) se añad¡ó gota a gota med¡ante una jer¡nga durante 2 m¡nutos período a una mezcla de 3-((6-bromo-4-cloro-2-metox¡qu¡nol¡na-3-¡lo)met¡lo)benzon¡tr¡lo (0,173 g, 0,446 mmol, Intermed¡o 70: paso d) y (4-clorofen¡lo)(1-met¡lo-1H-¡m¡dazol-5-¡lo)metanona (0,109 g, 0,446 mmol, Intermed¡o 43: paso b) en THF seco (4,5 ml) y un baño de h¡elo seco-acetona. La reacc¡ón se ag¡tó durante 30 m¡nutos, luego se ret¡ró del baño frío y se dejó calentar a temperatura amb¡ente durante la noche. La reacc¡ón se ¡nterrump¡ó con cloruro de amon¡o acuoso saturado. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de et¡lo. La fase orgán¡ca comb¡nada se secó (MgSO4), se f¡ltró, y se concentró a sequedad. El producto en bruto se pur¡f¡có por HPLC reversa (CH3CN-H2O, 0,05% de TFA) y se l¡of¡l¡zó para proporc¡onar el compuesto del título como un sól¡do blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó ppm 8,45 (s, 1H), 8,05 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,58-7,50 (m, 3H), 7,48 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,41-7,33 (m, 3H), 7,30 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,59 (s, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,62 (s, 3 H) MS m/e 579,2 [M+H]+.

Ejemplo 71a: (3-(benzo[b]tiofeno-2-ilmetilo)4-cloro-2-metoxiquinolina-6-ilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metanamina

[0686]

[0687] Una mezcla cruda de (3-(benzo[b]tiofeno-2-ilmetilo)-4-cloro-2-metoxiquinolina-6-ilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)acetato de metilo (0,82 g, 1,28 mmol, Intermedio 51: paso d) y amoníaco (7 M en MeOH, 4 ml) se combinaron en un tubo sellado y se calentaron en un baño de aceite a 65°C durante 18 horas. La mezcla se concentró bajo presión reducida y se purificó por HPLC para proporcionar la sal TFA que se neutralizó adicionalmente por lavado con solución acuosa saturada de NaHCO3. La solución acuosa se extrajo con EtOAc. El extracto de acetato de etilo se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó a vacío para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 6 8,75 (s, 1H), 8,00 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8 ,6 Hz, 1H), 7,73-7,79 (m, 1H), 7,71 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,1,4,5 Hz, 2H), 7,43-7,50 (m, 1H), 7,19-7,31 (m, 4H), 7,10 (s, 1H), 4,53 (s, 2H), 4.15 (s, 3H), 3,44 (s, 3H); MS (ESI) 594

[0688] (3-(benzo[b]tiofeno-2-ilmetilo)-4-cloro-2-metoxiquinolina-6-ilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metanamina se purificó por HPLC (columna Chiralpak OD-H de 250 gramos, fase móvil: 20% de etanol y 80% de eluyente heptano, 80 ml/minuto, longitud de onda de 240 nm) para dar 2 enantiómeros. El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 71b: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 6 8,91-9,02 (m, 1H), 8,77 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,98-8,04 (m, 1H), 7,94 (d, J = 8 ,6 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,60-7,68 (m, 2H), 7,24 (dd, J = 10,9, 7,8 Hz, 2H), 7,11 (s, 1H), 6,87-6,95 (m, 1H), 5,49 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 4.15 (s, 3H), 3,73 (s, 3H); MS (ESI) 594 y el segundo enantiómero que eluyó fue Ejemplo 71b: 1H r Mn (400 MHz, CDCla) 6 8,76 (s, 1H), 8,00 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8 ,6 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,60-7,68 (m, 2H), 7,47 (dd, J = 8 ,8 , 2,3 Hz, 1H), 7,19-7,33 (m, 3H), 7,10 (s, 1H), 6,48 (brs, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,15 (s, 3H), 3,50 (s, 3H); MS (ESI) 594

Ejemplo 72: 1-(4-((2,4-bis(Difluorometoxi)-3-(pirimidina-5-ilmetilo)quinolina-6-ilo)(4-fluorofenilo)(hidroxi)metilo)piperidina- 1 -ilo)etanona

[0689]

[0690] n-BuLi (1,6 M en THF, 0,26 ml, 0,41 mmol) se añadió gota a gota durante un período de 1 minuto a una mezcla de 6-bromo-2,4-bis(difluorometoxi)-3-(pirimidina-5-ilmetilo)quinolina (0,16 g, 0,37 mmol, Intermedio 50) y 1-(4-(4-fluorobenzoílo)piperidina-1-ilo)etanona (0,10 g, 0,41 mmol, Intermedio 44) en THF seco (3,8 ml) a -78°C. La agitación continuó a -78°C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se colocó luego en un baño de hielo y se agitó a 0°C durante 1 hora. La reacción se enfrió luego con NH4Cl acuoso, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos de EtOAc se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se evaporaron a vacío y se purificaron por FCC (0-10% de MeOH en DCM, gradiente) para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 9,00-9,19 (m, 1H), 8,61-8,79 (m, 2H), 8,05-8,22 (m, 1H), 7,69-7,93 (m, 3H), 7,37-7,56 (m, 2H), 6,93-7,13 (m, 2H), 6,36-6,89 (m, 1H), 4,59- 4,83 (m, 1H), 4,20 (s, 2H), 3,67-3,97 (m, 1H), 2,95-3,23 (m, 1H), 2,43-2,83 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1,61-1,79 (m, 1H), 1,30-1,51 (m, 3H); MS (ESI) 603 [M+H]-.

Ejemplo 73a: 1-(4-((2-cloro-4-(difluorometoxi)-3-(pirimidina-5-ilmetilo)quinolina-6-ilo)(hidroxi)(fenilo)metilo)piperidina- 1 -ilo)etanona

[0691]

[0692] n-BuLi (1,6 M en THF, 0,26 ml, 0,41 mmol) se añadió gota a gota durante un período de 1 minuto a una mezcla de 6-bromo-2-cloro-4-(difluorometoxi)-3-(pirimidina-5-ilmetilo)quinolina (0,20 g, 0,50 mmol, Intermedio 49: paso c) y 1-(4-benzoilpiperidina-1-ilo)etanona (0,13 g, 0,55 mmol, Intermedio 18) en THF seco (5 ml) a -78°C. La agitación continuó a -78°C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se colocó luego en un baño de hielo y se agitó a 0°C durante 1 hora. La reacción se enfrió luego con NH4Cl acuoso, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos de EtOAc se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se evaporaron a vacío y se purificaron por FCC (0-10% de MeOH en DCM, gradiente) para proporcionar el compuesto del título. 1-(4-((2-Cloro-4-(difluorometoxi)-3-(pirimidina-5-ilmetilo)quinolina-6-ilo)(hidroxi)(fenilo)metilo)piperidina-1-ilo)etanona se purificó mediante HPLC (200 gramos de Chiralpak AS, columna Daicel 1000 angstrom, fase móvil: etanol al 5% y eluyente ACN al 95%, 80 ml/minuto, longitud de onda de 242 nm) para dar 2 enantiómeros. El primer enantiómero que eluyó fue Ejemplo 73b: 1 H RMN (400 MHz, CDCla) 6 9,03-9,25 (m, 1H), 8,53-8,87 (m, 1H), 8,14-8,27 (m, 1H), 7,92-8,02 (m, 1H), 7,76-7,89 (m, 1H), 7,48-7,58 (m, 2H), 7,32-7,42 (m, 2H), 7,18-7,26 (m, 2H), 6,32-6,90 (m, 1H), 4,53-4,86 (m, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,71-3,97 (m, 1H), 2,97­ 3,22 (m, 1H), 2,70-2,84 (m, 1H), 2,48-2,70 (m, 1H), 2,01 (s, 3H), 1,62-1,81 (m, 1H), 1,29-1,49 (m, 3H); MS (ESI) 553 y el segundo enantiómero que eluyó fue Ejemplo 73c: 1 H RMN (400 MHz, Cd CE) 6 9,6 a 9,25 (m, 1H), 8,61-8,85 (m, 1H), 8,13-8,30 (m, 1H), 7,92-8,08 (m, 1H), 7,75-7,91 (m, 1H), 7,47-7,64 (m, 3H), 7,31-7,44 (m, 3H), 6,38-6,90 (m, 1H), 4,62-4,92 (m, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,67-3,98 (m, 1H), 2,44-3,08 (m, 3H), 1,94-2,17 (m, 3H), 1,66-1,86 (m, 1H), 1,32-1,52 (m, 3H); MS (ESI) 553.

Ejemplo 74a: 1-(4-((4-Cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(hidroxi)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metilo)piperidina-1-ilo)etanona

[0693]

[0694] n-BuLi (2,5 M en THF, 0,60 ml, 1,5 mmol) se añadió gota a gota durante 3 minutos período hasta una mezcla de 6-bromo-4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina (0,5 g, 1,16 mmol, Intermedio 12: paso d) y 1-(4-(1-metil-1H-1,2,3-triazol-5-carbonilo)piperidina-1-ilo)etanona (0,27 g, 1,16 mmol, Intermedio 52: paso b) en THF seco (8 ml) a -78°C. La agitación continuó a -78°C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se sumergió luego en un baño de hielo y se agitó a 0°C durante 1 hora. Después, la reacción se inactivó con solución acuosa saturada de NaHCO3, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos de EtOAc se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, se evaporaron a vacío y se purificaron por FCC (0-10% de MeOH en DCM, gradiente) para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,10 (s, 2H), 7,80 (d, J = 8 ,6 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,25 (s, 1H), 4,41-4,57 (m, 0,5H), 4,34 (s, 2,5H), 4,01 (s, 3H), 3,67-3,94 (m, 0,5H), 3,63 (d, J = 3,5 Hz, 3H), 3,08-3,23 (m, 0,5H), 2,82-2,96 (m, 0,5H), 2,56-2,74 (m, 1,5H), 2,27-2,44 (m, 0,5H), 1,84-2,05 (m, 4H), 1,65-1,84 (m, 0,5H), 0,76-1,38 (m, 3H); Ms (ESI) 588. 1-(4-((4-Cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(hidroxi)(1-metilo-1H-1, La 2,3-triazol-5-ilo)metilo)piperidina-1-ilo)etanona se purificó por HPLC (columna Chiral OD, etanol al 100%, 80 ml/minuto) para dar 2 enantiómeros. El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 74b: (dos conformadores) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58,11 (br. s., 2H), 7,81 (d, J = 8 ,6 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,27 (br. s., 1H), 4,41-4,57 (m, 0,5H), 4,34 (br. s., 2,5H), 4,01 (s, 3H), 3,82-3,94 (m, 0,5H), 3,66-3,79 (m, 0,5H), 3,55-3,66 (m, 3H), 3,08-3,27 (m, 0,5H), 2,85-3,00 (m, 0,5H), 2,57-2,75 (m, 1,5H), 2,30-2,47 (m, 0,5H), 1,82-2,05 (m, 4H), 0,72-1,47 (m, 3H); MS (ESI) 588, y el segundo enantiómero que eluyó fue Ejemplo 74c: 1H RMN (DMSO-d6) (dos confórmeros) 58,11 (s, 2H), 7,81 (d, J = 8 ,6 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,27 (s, 1H), 4,41-4,59 (m, 0,5H), 4,34 (s, 2,5H), 4,01 (s, 3H), 3,80-3,93 (m, 0,5H), 3,66-3,75 (m, 0,5H), 3,34 (s, 3H), 3,03-3,22 (m, 0,5H), 2,82-2,97 (m, 0,5H), 2,55-2,72 (m, 1,5H), 2,30-2,44 (m, 0,5H), 1,77-2,03 (m, 4H), 1,11 (m, 3H); MS (ESI) 588.

Ejemplo 75a: (4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)(6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metanol

[0695]

[0696] Se añadió gota a gota una solución de n-BuLi (2,5 M en hexanos, 1,85 ml, 4,62 mmol) mediante una jeringa a una mezcla de 6-bromo-4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina (0,31 g, 0,72 mmol, Intermedio 12: paso d) y (1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)(6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metanona (0,29 g, 1,16 mmol, Intermedio 53: paso b) en THF seco (8 ml) a -78°C durante un período de tres minutos. La mezcla se agitó a -78°C durante 10 minutos y luego fue sumergida en un baño de hielo H2O y se agitó a 0°C durante 1 hora. La solución se inactivó con solución acuosa saturada de NaHCO3, se calentó a temperatura ambiente, y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc y los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a vacío. El residuo se purificó por FCC [(EtOH al 30% en EtOAc)/heptano, gradiente] para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI) 608 [M+H]+.

[0697] (4-Cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)(6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metanol se purificó por HPLC quiral (columna Diacel OD, MeOH al 100%, 80 ml/minuto, longitud de onda de 240 nm) para dar dos enantiómeros. El primer enantiómero que eluyó fue Ejemplo 75b: 1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,75-8,81 (m, 1H), 8,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,68-7,74 (m, 1H), 7,45-7,54 (m, 3H), 7,39 (s, 2H), 7,08-7,13 (m, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,87 (s, 3H); MS (ESI) 608 [M+H]+; y el segundo enantiómero que eluyó fue Ejemplo 75c: 1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,77 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8 ,6 Hz, 2H), 7,72 (s, 1H), 7,44-7,55 (m, 3H), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,00-7,18 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,86 (s, 3H); MS (ESI) 608 [M+H]+.

Ejemplo 76: (4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometoxi)bencilo)quinolina-6-ilo)bis(1,2-dimetilo-1H-imidazol-5-ilo)metanol

[0698]

[0699] A un matraz de fondo redondo de 25 ml se le añadió 5-bromo-1,2-dimetilo-1H-imidazol (0,22 g, 1,11 mmol) y se secó THF (2ml). La mezcla se enfrió a -78°C y se añadió n-BuLi (2,5 M en THF, 0,4 ml, 0,97 mmol) gota a gota durante un minuto. La agitación continuó durante 10 minutos a -78°C y una solución de metilo 4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometoxi)bencilo)quinolina-6 -carboxilato (0,12 g, 0,28 mmol, Intermedio 54: paso d) en THF seco (4 ml) se añadió lentamente. La agitación continuó a -78°C durante 10 minutos, luego la mezcla se enfrió a 0°C en un baño de hielo. La mezcla se agitó durante 30 minutos y luego se inactivó con una solución acuosa saturada NH4Cl. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos de EtOAc se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a vacío. El residuo se purificó por FCC (0-10% MeOH/DCM, gradiente) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color canela. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) ó 8,24 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,34 (s, 2H), 7,17 (s, 2H), 6,15 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,50 (s, 6 H), 2,36 (s, 6 H); MS (ESI) 586

Ejemplo 77a: 3-(4-(1H-Pirazol-1-ilo)bencilo)-6-((4-clorofenilo)(hidroxi)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metilo)-8-metilquinolina-2,4-dicarbonitrilo

[0700]

[0701] Se añadió una solución de LaCl3-2 LiCl en THF (0,36 ml, 0,22 mmol, 0,6 M en THF) a una solución de 3-(4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo)-6-(1-metilo-1H-imidazol-5-carbonilo)quinolina-2,4-dicarbonitrilo (50 mg, 0,08 mmol, Intermedio 14: paso e) en THF (1,8 mL) a temperatura ambiente. Después de 15 minutos de agitación, se añadió gota a gota una solución de bromuro de 4-clorofenilo magnesio (0,32 ml, 0,32 mmol) en éter dietílico a 0°C. Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de NH4Cl y la mezcla se repartió entre agua y DCM. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con DCM. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con solución acuosa saturada de NaCl, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna flash (gel de sílice, 0-7% de MeOH-DCM) para proporcionar el compuesto del título. MS m/e 570,3 (M+H)+. 3-(4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo)-6-((4-clorofenilo)(hidroxi)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metilo)-8-metilquinoline-2,4-dicarbonitrilo se purificó por HPLC quiral (Chiralcel OD, metanol al 100%) para dar 2 enantiómeros. El primer enantiómero de elución era Ejemplo 77b: 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó ppm 8,21 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 2,5, 0,5 Hz, 1H), 7,71 -7,61 (m, 4H), 7,49 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,40-7,29 (m, 5H), 6,51-6,37 (m, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,31 (s, 1H), 3,39 (s, 3H), 2,74 (s, 3H); MS m/e 570,3 (M+H)+ y el segundo enantiómero que eluyó fue Ejemplo 77c: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) ó ppm 8,21 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,73-7,60 (m, 4H), 7,49 (d, J = 8 ,6 Hz, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,36-7,31 (m, 4H), 6,49-6,39 (m, 2H), 4,63 (s, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,74 (s, 3H); MS m/e 570,3 (M+H)+.

Ejemplo 78: 1-(4-((3-(4-(1H-Pirazol-1-ilo)bencilo)-2,4-dicloro-8-metilquinolina-6-ilo)(hidroxi)(6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metilo)piperidina-1-ilo)etanona

[0702]

[0703] Una solución de n-butilo-litio (1,6 M en hexanos, 1 ml, 1,6 mmol) se añadió gota a gota con una jeringa a una solución de 3-(4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo)-6-bromo-2,4-dicloro-8-metilquinolina (0,79 g, 1,76 mmol, Intermedio 57) en THF desoxigenado seco (24 mL) a -78°C. Después de 2 minutos, se añadió gota a gota una solución de 1-(4-(6-(trifluorometilo)nicotinoílo)piperidina-1-ilo)etanona (0,528 g, 1,76 mmol, Intermedio 56: paso d) en THF seco (6 ml) por jeringa. Se usaron 2 ml adicionales de THF para completar la adición cuantitativa. Después de 10 minutos, el matraz se retiró del baño de hielo seco y se colocó en un baño de agua con hielo. Después de 1 hora, la reacción se interrumpió con solución acuosa saturada de cloruro de amonio y la mezcla se repartió entre agua y EtOAc. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con solución acuosa saturada de NaCl, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna flash (gel de sílice, EtOAc-DCM al 50-100%) para proporcionar el compuesto del título. MS m/e 668,2 (M+H)+.

Ejemplo 79a: 3-(4-(1H-Pirazol-1-ilo)bencilo)-6-((1-acetilpiperidin4-ilo)(hidroxi)(6(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metilo)-8-metilquinolina-2,4-dicarbonitrilo

[0705] Un vial de microondas se cargó con 1-(4-((3-(4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo)-2,4-dicloro-8-metilquinolina-6-ilo)(hidroxi)(6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metilo)piperidina-1-ilo)etanona (560 mg, 0,84 mmol, Ejemplo 78), Zn(CN)2 (319,6 mg, 2,722 mmol), Pd2dba3 (115 mg, 0,126 mmol), polvo de zinc (27,4 mg, 0,419 mmol) y diciclohexilo (2',4',6'-triisopropilo-[1,1'-bifenilo]-2-ilo)fosfina (X-Phos, 82,3 mg, 0,168 mmol). Luego se añadió dimetilacetamida (14 ml) y la mezcla se roció con nitrógeno durante 10 minutos y se colocó en un bloque de aluminio precalentado a 120°C durante 4 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite®, enjuagando con EtOAc, DCM y MeOH. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (5-85% CH3CN-H2O, 0,05% TFA). El producto se convirtió a la base libre (neutralizado con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con DCM) y las fracciones orgánicas se concentró para proporcionar el compuesto del título. MS m/e 650,3 (M+H)+. 3-(4-(1H-Pirazol-1-ilo)bencilo)-6-((1-acetilpiperidina-4-ilo)(hidroxi)(6(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metilo)-8-metilquinolina-2,4-dicarbonitrilo se purificó por SFC quiral (Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 x 20 mm, fase móvil: 65% de CO2 , 35% de mezcla de metanol-isopropanol 50/50 v/v) para dar dos enantiómeros. El primer enantiómero que eluyó fue Ejemplo 79b: 1H RMN (600 MHz, CDCb, mezcla de rotámeros) ó ppm 8,97-8,90 (m, 1H), 8,32-8,24 (m, 1H), 8,12 (dt, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,88 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 7,80 (s, 0,5H), 7,73 (s, 0,5H), 7,71-7,62 (m, 4H), 7,50-7,47 (m, 2H), 6,46-6,45 (m, 1H), 4,74-4,68 (m, 1H), 4,63 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 3,89 (d, J = 13,7 Hz, 0,5H), 3,83 (d, J = 13,7 Hz, 0,5H), 3,46 (s, 0,5H), 3,38 (s, 0,5H), 3,19-3,06 (m, 1H), 2,88­ 2,85 (m, 1H), 2,78 (s, 1,5H), 2,77 (s, 1,5 H), 2,64-2,58 (m, 1H), 2,04 (s, 1,5H), 2,03 (s, 1,5H), 1,55-1,34 (m, 4H); MS m/e 650,3 (M+H)+ y el segundo enantiómero que eluyó fue Ejemplo 79c: 1H RMN (600 MHz, CDCl3, mezcla de rotámeros) ó ppm 8,96-8,92 (m, 1H), 8,32-8,29 (m, 1H), 8,13 (dt, J = 8,3, 2,9 Hz, 1H), 7,88 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 7,80 (s, 0,5H), 7,73 (s, 0,5H), 7,71-7,61 (m, 4H), 7,52-7,45 (m, 2H), 6,46-6,44 (m, 1H), 4,72-A65 (m, 1H), 4,63 (d, J = 3,1 Hz, 2H), 3,98-3,77 (m, 1H), 3,20-3,07 (m, 1H), 2,88-2,84 (m, 1H), 2,78 (s, 1,5H), 2,77 (s, 1,5H), 2,65-2,55 (m, 1H), 2,02 (s, 3H), 1,57-1,31 (m, 4H); MS m/e 650,3 (M+H)+.

Ejemplo 80: 1-(4-((3-(4-(1H-Pirazol-1-ilo)bencilo)-2,4-dicloro-8-metilquinolina-6-ilo)(hidroxi)(1-metilo-1H-inddazol-5-ilo)metilo)piperidina-1-ilo)etanona

[0706]

[0707] El compuesto del título se preparó análogamente al método descrito en el Ejemplo 78 usando 1-(4-(1-metilo-1H-¡midazol-5-carbon¡lo)p¡per¡d¡na-1-¡lo)etanona (Intermedio 58: paso c) en lugar de 1-(4-(6-(trifluorometilo)nicotinoílo)piperidina-1-ilo)etanona (Intermedio 56: paso d) MS m/e 603,3 (M+H)+.

Ejemplo 81a: 3-(4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo)-6-((1-acetilpiperidina-4-ilo)(hidroxi)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metilo)-8-metilquinolina-2,4-dicarbonitrilo

[0708]

[0709] El compuesto del título se preparó análogamente al método descrito en el Ejemplo 79a usando 1-(4-((3-(4-(1H-p¡razol-1-¡lo)benc¡lo)-2,4-d¡cloro-8-met¡lqu¡nol¡na-6-¡lo)(h¡drox¡)(1-met¡lo-1H-¡midazol-5-¡lo)met¡lo)p¡per¡d¡na-1-ilo)etanona (Ejemplo 80) en lugar de 1-(4-((3-(4-(1H-p¡razol-1-¡lo)benc¡lo)-2,4-d¡cloro-8-metilqu¡nol¡n-6-¡lo)(h¡drox¡)(6-(tr¡fluoromet¡lo)pir¡d¡na-3-¡lo)met¡lo)p¡per¡d¡na-1-¡lo)etanona (Ejemplo 78). MS m/e 585,3 (M+H)+. 3-(4-(1H-pirazol-1-¡lo)benc¡lo)-6-((1-acet¡lp¡per¡d¡na-4-¡lo)(h¡drox¡)(1-met¡lo-1H-¡m¡dazol-5-¡lo)met¡lo)-8-met¡lquinol¡na-2,4-d¡carbon¡tr¡lo se purificó por quiral SFC (Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 x 20 mm, fase móvil: 65% de CO2 , 35% de etanol) para dar dos enantiómeros. El primer enantiómero que eluyó fue Ejemplo 81b: 1 H RMN (500 MHz, CDCb, mezcla de rotámeros) ó ppm 8,24 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,72-7,63 (m, 3H), 7,53 (dd, J = 8 ,6 , 3,8 Hz, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,33-7,29 (m, 1H), 7,22 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,46-6,44 (m, 1H), 4,75 (d, J = 13,5 Hz, 0,5H), 4,64 (s, 2H), 4,58 (d, J = 13,5 Hz, 0,5H), 3,94 (d, J = 13,6 Hz, 0,5H), 3,73 (d, J = 13,5 Hz, 0,5H), 3,40 (s, 0,5H), 3,3 (s, 1,5H), 3,28 (s, 1,5H), 3,21-3,16 (m, 0,5H), 2,97 (t, J = 13,0 Hz, 0,5H), 2,74 (s, 3H), 2,64 (t, J = 13,0 Hz, 0,5H), 2,52-2,41 (m, 1H), 2,34 (d, J = 13,1 Hz, 0,5 H), 2,26 (d, J = 13,1 Hz, 0,5 H), 2,02 (s, 3H), 1,48-1,01 (m, 4H); MS m/e 585,3 (M+H)+ y el segundo enantiómero que eluyó fue Ejemplo 81c: 1 H Rm N (500 MHz, CDCb, mezcla de rotámeros) ó ppm 8,24 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,72-7,64 (m, 3H), 7,53 (dd, J = 8 ,6 , 3,8 Hz, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,31 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 6,46-6,45 (m, 1H), 4,75 (d, J = 13,6 Hz, 0,5H), 4,64 (s, 2H), 4,58 (d, J = 13,5 Hz, 0,5H), 3,94 (d, J = 13,6 Hz, 0,5H), 3,73 (d, J = 13,7 Hz, 0,5H), 3,43 (s, 1H), 3,29 (s, 1,5H), 3,28 (s, 1,5H), 3,25-3,13 (m, 0,5H), 2,97 (t, J = 13,0 Hz, 0,5H), 2,74 (s, 3H), 2,64 (t, J = 12,9 Hz, 0,5H), 2,55-2,41 (m, 1H), 2,34 (d, J = 13,2 Hz, 0,5 H), 2,26 (d, J = 13,2 Hz, 0,5 H), 2,02 (s, 3H), 1,47-0,96 (m, 4H); MS m/e 585,3 (M+H)+.

Ejemplo 82: (3-(4-(1H-Pirazol-1-ilo)bencilo)-2,4-dicloro-8-metilquinolina-6-ilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)metanol

[0710]

[0711] El compuesto del título se preparó análogamente al método descrito en el Ejemplo 78, usando (1-metiio-1H-¡m¡dazol-5-¡lo)(2-(tr¡fluoromet¡lo)p¡rid¡na-4-¡lo)metanona (Intermedio 27: paso b) en lugar de 1-(4-(6-(trifluorometilo)nicotinoílo)piperidina-1-ilo)etanona (Intermedio 56: paso d). MS m/e 623,2 (M+H)+.

Ejemplo 83a: 3-(4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo)-6-(hidroxi(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(2-(trifluorometilo)piridina-4-ilo)metilo)-8-metilquinolina-2,4-dicarbonitrilo

[0712]

[0713] El compuesto del título se preparó de manera análoga al método descrito en el Ejemplo 79a, usando (3-(4-(1H-p¡razol-1-¡lo)benc¡lo)-2,4-d¡cloro-8-met¡lqu¡nol¡na-6-¡lo)(1-met¡lo-1H-¡m¡dazol-5-¡lo)(2-(tr¡fluoromet¡lo)pir¡d¡na-4-ilo)metanol (Ejemplo 82) en lugar de 1-(4-((3-(4-(1H-p¡razol-1-¡lo)benc¡lo)-2,4-d¡cloro-8-met¡lquinol¡na-6-¡lo)(h¡drox¡)(6-(tr¡fluoromet¡lo)p¡r¡d¡na-3-¡lo)metilo)p¡per¡d¡na-1-¡lo)etanona (Ejemplo 78). MS m/e 605,3 (M+H)+. 3-(4-(1H-pirazol-1-¡lo)benc¡lo)-6-(h¡drox¡(1-met¡lo-1H-¡m¡dazol-5-¡lo)(2-(tr¡fluoromet¡lo)p¡r¡d¡na-4-¡lo)met¡lo)-8-met¡lquinol¡na-2,4-dicarbonitrilo se purificó por quiral SFC (Chiralpak OD-H, 5 pm, 250 x 20 mm, fase móvil: 0,3% isopropilo amina, 60% de CO2 , 40% isopropanol) para dar dos enantiómeros El primer enantiómero que eluyó fue Ejemplo 83b: 1 H RMN (500 MHz, CDCla) ó ppm 8,73 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,90-7,82 (m, 2H), 7,71-7,62 (m, 3H), 7,61 (s, 1H), 7,52-7,45 (m, 3H), 7,38 (s, 1H), 6,44 (dd, J = 2,5, 1,8 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 5,22 (s, 1H), 4,63 (s, 2H), 3,36 (s, 3h ), 2,77 (s, 3H); MS m/e 605,3 (M+H)+ y el segundo enantiómero que eluyó fue Ejemplo 83c: 1 H RMN (500 MHz, CDCla) ó ppm 8,73 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 2,1, 0,8 Hz, 1H), 7,87 (ddd, J = 5,5, 2,2, 0,8 Hz, 2H), 7,70-7,63 (m, 3H), 7,61 (dd, J = 1,9, 1,1 Hz, 1H), 7,53-7,44 (m, 3H), 7,38 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 2,5, 1,8 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 5,20 (s, 1H), 4,63 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,77 (s, 3H); MS m/e 605,3 (M+H)+.

Ejemplo 84a: (4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(2,6-dimetilpiridina-4-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metanol

[0714]

[0715] el compuesto del título se preparó de manera análoga al método descrito en el Ejemplo 78 usando 6-bromo-4-cloro-2-metox¡-3-(4-(tr¡fluorometilo)benc¡lo)qu¡nol¡na (Intermedio 12: paso d) en lugar de 3-(4-(1H-pirazol-1-¡lo)bencilo)-6-bromo-2,4-dicloro-8-met¡lqu¡nolina (Intermedio 57) y (1-met¡lo-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡lo)(2-(trifluoromet¡lo)p¡r¡d¡na-4-ilo)metanona (Intermedio 29: paso b) en lugar de 1-(4-(6-(tr¡fluoromet¡lo)nicot¡noílo)p¡per¡d¡na-1-¡lo)etanona (Intermed¡o 56: paso d). MS m/e 568,2 (M+H)+. (4-cloro-2-metox¡-3-(4-(tr¡fluoromet¡lo)benc¡lo)qu¡nol¡na-6-¡lo)(2,6-d¡met¡lp¡r¡d¡na-4-¡lo)(1-metilo-1H-1,2,3-tr¡azol-5-¡lo)metanol se purificó por SFC quiral (Chiralcel OD-H, 5 pm, 250 x 20 mm, fase móvil: 0,3% de isopropilamina, 70% de CO2 , 30% de mezcla de etanol-isopropanol 50/50 v/v) para dar dos enantiómeros. El primer enantiómero que eluyó fue Ejemplo 84b: 1H RMN (600 MHz, CDCI3) 6 ppm 8,06 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,47 (dd, J = 8,7, 2,2 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,13 (s, 1H), 6,89 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,28 (s, 1H), 2,52 (s, 6 H); MS m/e 568,2 (M+H)+ y el segundo enantiómero que eluyó fue Ejemplo 84c: 1H Rm N (600 MHz, CDCb) 6 ppm 8,05 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,47 (dd, J = 8 ,8 , 2,2 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,13 (s, 1H), 6,89 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,22 (s, 1H), 2,52 (s, 6 H); MS m/e 568,2 (M+H)+.

Ejemplo 85a: (4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)(tetrahidro-2H-piran4-ilo)metanol

[0716]

[0717] El compuesto del título se preparó análogamente al método descrito en el Ejemplo 78 usando 6-bromo-4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina (Intermedio 12: paso d) en lugar de 3-(4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo)-6-bromo-2,4-dicloro-8-metilquinolina (Intermedio 57) y (1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)(tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)metanona (Intermedio 30) en lugar de 1-(4-(6-(trifluorometilo)nicotinoilo)piperidina-1-ilo)etanona (Intermedio 56: paso d). MS m/e 547,2 (M+H)+. (4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)(tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)metanol se purificó por SFC quiral (Chiralpak AD-H, 5 pm, 250 x 20 mm, fase móvil: 0,3% de isopropilamina, 75% de CO2 , 25% de mezcla de metanol-isopropanol 50/50 v/v) para dar dos enantiómeros. El primer enantiómero de elución era Ejemplo 85b: 1H RMN (600 MHz, CDCb) 6 ppm 8,11 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,82­ 7,76 (m, 2H), 7,51 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,37 (dd, J = 8 ,8 , 2,1 Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,13-4,08 (m, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,92 (dd, J = 11,5, 4,3 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,52 (td, J = 11,8, 2,0 Hz, 1H), 3,34 (td, J = 12,0, 2,2 Hz, 1H), 2,53-2,48 (m, 1H), 2,42 (s, 1H), 2,03-1,93 (m, 1H), 1,65-1,56 (m, 1H), 1,49-1,42 (m, 1H), 1,05-1,03 (m, 1H); MS m/e 547,2 (M+H)+ y el segundo enantiómero que eluyó fue Ejemplo 85C: 1H RMN (600 MHz, CDCb) 6 ppm 8,11 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,81-7,75 (m, 2H), 7,51 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,37 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,10 (dd, J = 11,7, 3,5 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,92 (dd, J = 11,7, 3,9 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,52 (td, J = 11,7, 2,0 Hz, 1H), 3,34 (td, J = 12,0, 2,2 Hz, 1H), 2,53-2,48 (m, 1H), 2,44 (s, 1H), 2,02-1,93 (m, 1H), 1,64-1,57 (m, 1H), 1,49-1,39 (m, 1H), 1,05-1,03 (m, 1H); MS m/e 547,2 (M+H)+.

Ejemplo 86 a: (4-Cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(1,2-dimetilo-1H-imidazol-5-ilo)(tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)metanol

[0718]

[0719] El compuesto del título se preparó de manera análoga al método descrito en el Ejemplo 78, usando 6 -bromo-4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina (Intermedio 12: paso d) en lugar de 3-(4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo)-6-bromo-2,4-dicloro-8-metilquinolina (Intermedio 57) y (1,2-dimetilo-1H-imidazol-5-ilo)(tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)metanona (Intermedio 31) en lugar de 1-(4-(6-(trifluorometilo)nicotinoílo)piperidina-1-ilo)etanona (Intermedio 56: paso d). MS m/e 560,2 (M+H)+. (4-Cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(1,2-dimetilo-1H-imidazol-5-ilo)(tetrahidro-2H-pirano-4-ilo)metanol se purificó por SFC quiral (Chiralcel OD-H, 5 pm, 250 x 20 mm, móvil fase: 0,3% isopropilo amina, 70% de CO2 , 30% de metanol) para dar dos enantiómeros. El primer enantiómero que eluyó fue Ejemplo 86 b: 1H RMN (400 MHz, CDCb) 6 ppm 8,14 (s, 1H), 7,75 (dd, J = 8 ,8 , 0,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,42-7,40 (m, 3H), 7,08 (s, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,08-4,06 (m, 4H), 3,88 (dd, J = 11,7, 4,1 Hz, 1H), 3,55-3,48 (m, 1H), 3,39-3,26 (m, 1H), 3,13 (s, 3H), 2,52-2,39 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,21-2,08 (m, 2H), 1,57­ 1,55 (m, 1H), 1,42-1,37 (m, 1H), 1,04-1,0 (m, 1H); MS m/e 560,2 (M+H)+ y el segundo enantiómero que eluyó fue Ejemplo 86 c: 1H RMN (400 MHz, CDCla) 6 ppm 8,14 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,42- 7,40 (m, 3H), 7,08 (s, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,08-4,06 (m

), 3,88 (dd, J = 11,9, 4,1 Hz, 1H), 3,55-3,49 (m, 1H), 3,37­ 3,26 (m, 1H), 3,14 (s, 3H), 2,48-2,42 (m, 1H), 2,28 (s,

24-2,06 (m, 2H), 1,61-1,57 (m, 1H), 1,45-1,36 (m, 1H), 1,04-1,01 (m, 1H); MS m/e 560,2 (M+H)+.

Ejemplo 87a: 1-(3-((4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(2,6-dimetilpiridina-3-ilo)(hidroxi)metilo)acetidina- 1 -ilo)etanona

[0720]

[0721] A un matraz que contiene acetidina-3-ilo (4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)-bencilo)quinolina-6-ilo)(2,6-dimetilpiridina-3-ilo)metanol y 6-(acetidina-3-ilo (2,6-dimetilpiridina-3-ilo)(hidroxi)metilo)-4-cloro-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)-quinolina-2-ol (630 mg, 1,16 mmol, Ejemplo 126) se añadió DCM (20 ml) que dio una suspensión a temperatura ambiente. Se añadió trietilamina (1 ml, 6,9 mmol), seguido de anhídrido acético (0,30 ml, 3 mmol) y la suspensión inicial se volvió homogénea después de aproximadamente 2 minutos. La mezcla se calentó a 40°C durante 4 horas, luego se inactivó con salmuera y se extrajo con DCM (3 x 25 ml). Los orgánicos combinados se secaron sobre MgSÜ4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por FCC (5% MeOH-EtOAc aumentando a 10% MeOH) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 68,26 (dd, J = 4,1, 2,0 Hz, 2H), 7,81-7,71 (m, 4H), 7,53 (d, J = 8,2 Hz, 4H), 7,46-7,37 (m, 6H), 7,25-7,17 (m, 2H), 4,45-4,33 (m, 5H), 4,30-4,07 (m, 4H), 4,04 (d, J = 1,3 Hz, 5H), 4,01-3,97 (m, 1H), 3,85 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 3,77­ 3,59 (m, 3H), 2,49 (d, J = 1,6 Hz, 6H), 2,18 (s, 6H), 1,83 (d, J = 13,7 Hz, 6H); MS (ESI): masa calculada. Fórmula química: C31H29C F 3N3O3 , Masa exacta: 583,2, m/z encontrado 583,9 [M+H]+. 1-(3-((4-Cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(2,6-dimetilpiridina-3-ilo)(hidroxi)metilo)acetidina-1-ilo)etanona se purificó por quiral SFC (fase estacionaria: CHIRALPAK AD-H 5 pm 250 x 20 mm, fase móvil: 75% CO2 , 25% /PrOH (0,3% /PrN^)) para dar dos enantiómeros. El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 87b y el segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 87c.

Ejemplo 88 a: (4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(2,6-dimetilpiridina-3-ilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metanol

[0722]

[0723] A un matraz que contiene 5-bromo-1-metilo-1H-imidazol (650 mg, 4,04 mmol) se añadió THF (10 ml) y la solución homogénea transparente se agitó a temperatura ambiente a medida que se añadía /PrMgCl (2M en dietiléter, 2 ml, 4 mmol). Se produjo una suspensión blanquecina. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego una solución de 4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(2,6-dimetilpiridina-3-ilo) Se añadió metanona (660 mg, 1,36 mmol, Intermedio 81: paso b) en THF (5 ml) que contiene complejo LaCb-LiCl (solución 0,5 M THF, 5 ml, 2,5 mmol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 35°C. Después de 14 horas, la mezcla de reacción se inactivó con solución acuosa saturada de NH4CL La porción acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml) y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secó sobre MgSO4. La porción de salmuera se extrajo de nuevo con DCM (3 x 40 ml) y se secó sobre MgSO4. Los orgánicos se filtraron y se concentraron a sequedad para proporcionar un aceite tostado. El residuo se purificó por FCC (2% MeOH-DCM aumentando a 10% MeOH) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) ó 8,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,44-7,35 (m, 4H), 7,31 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,19 (s, 1H), 4,67 (s, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 2,52 (s, 3h ), 2,45-2,33 (m, 3H); MS (ESI): masa calculada. Fórmula química: C30H26C F 3N4O2 , Masa exacta: 566,2, m/z encontrado 567,1 [M+H]+. (4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(2,6-dimetilpiridina-3-ilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metanol se purificó por SFC quiral (fase estacionaria: CHIRALPAK AD-H 5 pm 250 x 20 mm, fase móvil: 75% de CO2 , 25% de EtOH), para dar dos enantiómeros. El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 88 b y el segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 88 c.

Ejemplo 89: (4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metanol

[0724]

[0725] A un matraz que contenía 1-metilo-1H-1,2,3-triazol (100 mg, 1,2 mmol) se añadió THF (10 ml) y la solución incolora se enfrió a-43°C usando un baño de CH3CN-CO2. Luego, se añadió n-BuLi (2,5 M en hexanos, 490 pL, 1,23 mmol) gota a gota, lo que proporcionó una mezcla opaca. La mezcla se agitó a-40°C durante 30 minutos, luego una solución homogénea de (4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metanona (255 mg, 0,54 mmol, Intermedio 80: paso b) en 2 ml de THF. Después de 5 minutos, la mezcla de reacción se colocó en un baño de agua con hielo. La reacción se interrumpió después de 20 minutos con una solución acuosa de NH4Cl y la porción acuosa de se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml) y EtOAc: THF (1:1, 30 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El sólido se trituró con MeOH y se filtró para dar un filtrado amarillo que se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice (MeOH al 3%-DCM aumentando a MeOH al 10%) para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,22 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,41-7,35 (m, 3H), 7,10 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,29 (s, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,89 (s, 3 H), 3,41 (s, 3H). MS (ESI): masa calculada para la Fórmula química: C26H22C F 3N6O2; Masa exacta: 542,14, m/z encontrado 542,9 [M+H]+. (4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metanol se purificó por SFC (fase estacionaria quiral: c H iRALPAK AD-H 5 pm, 250 x 20 mm, fase móvil: 80% de CO2 , 20% mezcla de MeOH//' PrOH, 50/50 v/v (+ 0,3% /PrNH2)), para dar el Ejemplo 89b como el primer compuesto eluyó de la columna quiral y el Ejemplo 89c como el segundo compuesto eluyó de la columna quiral.

Ejemplo 90a: (4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)(1-metilacetidina-3-ilo)metanol

[0726]

[0727] A un matraz que contiene acetidina-3-ilo (4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metanol (252 mg, 0,49 mmol, Ejemplo 124) se añadió MeOH (5 ml), formaldehído (0,5 ml, 6,72 mmol), ácido acético (0,15 ml, 2,62 mmol) y cianoborohidruro de sodio (solución 1 M en THF, 1 ml, 1 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y luego los contenidos se concentraron hasta sequedad y el residuo se disolvió en DCM. Luego NaOH acuoso 1 N se añadió para ajustar el pH de la solución a pH 10. La porción acuosa se extrajo con DCM (3 x 25 ml) y CHCl3 (2x 25 ml). Los orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó por FCC (2% de NH3-MeOH 2 M aumentando a 10% de NH3-MeOH 2 M) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino. 1H RMN (500 MHz, CDCb) 58,34 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,48-7,527,50 (m, 3H), 7,44-7,32 (m, 3H), 4,35 (s, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,56-3,47 (m, 1H), 3,46­ 3,36 (m, 1H), 3,31-3,17 (m, 1H)), 3,12-3,01 (m, 1H), 3,00-2,90 (m, 1H), 2,31 (s, 3H); MS (ESI): masa calculada: Fórmula química: C26H25C F 3N5O2 , Masa exacta: 531,2, m/z encontrado 532,1 [M+H]+. (4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)(1-metilacetidina-3-ilo)metanol se purificó por SFC quiral (fase estacionaria: CHIRa Lc EL OJ-H 5 pm 250 x 20 mm, fase móvil: 75% CO2 , 25% EtOH (0,3% /PrN^)) para dar dos enantiómeros. El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 90b y el segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 90c.

Ejemplo 91: 3-((4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(hidroxi)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metilo)acetidina-1-carboxamida

[0728]

[0729] A un matraz que contiene acetidina-3-ilo (4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(2,6-dimetilpiridina-3-ilo)metanol (500 mg, 0,97 mmol, Ejemplo 124) se añadió DCM (10 ml) y trietilamina (0,5 ml, 3,61 mmol) seguido de isocianatotrimetilsilano (0,5 ml, 3,69 mmol) a temperatura ambiente. Después de 8 horas, se introdujo una isocia adicional anatotrimetilsilano (0,5 ml, 3,69 mmol) y la mezcla se agitó durante 24 horas adicionales, momento en donde se formó un precipitado. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con Et2O para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Las aguas madres se trataron con MeOH y se cromatografiaron sobre gel de sílice (MeOH-DCM al 3% aumentando a MeOH al 10%) para proporcionar el compuesto del título adicional. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) 5 8,37 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,86-7,77 (m, 2H), 7,54 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,50-7,35 (m, 3H), 4,39 (s, 2H), 4,22 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 4,14-4,02 (m, 4H), 4,01-3,88 (m, 1H), 3,65-3,72 (m, 4H), 3,63-3,52 (m, 1H); MS (ESI): masa calc. Fórmula química: C26H24C F 3N6O3, Masa exacta: 560,2, m/z encontrado 561,1 [M+H]+.

Ejemplo 92a: (2,4-dimetiltiazol-5-ilo)(2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metanol

[0730]

[0731] A un matraz Parr de 50 ml que contiene (4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(2,4-dimetiltiazol-5-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metanol (265 mg, 0,46 mmol, Intermedio 59) se añadió EtOH (30 ml) y Et3N (2ml) seguido de 5% de paladio sobre carbono (70 mg). La mezcla de reacción se agitó a 50 psi H2 durante 7 horas. Los contenidos se filtraron a través de una almohadilla Celite®, se enjuagaron con EtOH y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó por FCC (MeOH-DCM al 1% aumentando a MeOH al 5%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCb) 57,86 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,60-7,55 (m, 3H), 7,54 (t, J = 3,7 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 4,1 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,20 (s, 1H), 4,09 (s, 3 H) 4,09 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,60 (s, 3H); MS (ESI): masa calc. para Fórmula química: C27H24F3N5O2S, Masa exacta: 539,2, m/z encontrado 540,1 [M+H]+. (2,4-dimetiltiazol-5-ilo)(2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metanol se purificó por HPLC quiral en condiciones SFC (columna Kromasil 5-cellucoat usando EtOH/CO2 al 10% con TEA al 0,2%) para dar dos enantiómeros. El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 92b y el segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 92c.

Ejemplo 93: (4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(3,5-dimetilisoxazol-4-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metanol

[0732]

[0733] A un matraz que contiene 1-metilo-1H-1,2,3-triazol (200 mg, 2,41 mmol) se le añadió THF (17 ml) y la solución se enfrió a -43°C usando un baño de CH3CN-CO2. Entonces se añadió n-BuLi (2,5 M en hexanos, 0,88 ml, 2,19 mmol) gota a gota para proporcionar una suspensión blanca. La suspensión se agitó a -40°C durante 20 minutos, luego una solución homogénea de (4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(3,5-dimetilisoxazol-4-ilo)metanona (500 mg, 1,05 mmol, Intermedio 63: paso b) en 2 ml de THF se introdujo. Una solución marrón oscura resultó inmediatamente. La mezcla de reacción se dejó calentar gradualmente a 0 °C durante 25 minutos, luego se inactivó con solución acuosa de NH4Cl. La porción acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 35 ml) y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo se purificó por FCC (EtOAc-hexanos al 20% aumentando hasta EtOAc al 50%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCls) 6 8,08 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,61-7,46 (m, 3H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,94 (s, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,82 (s, 3H); MS (ESI): masa calc. para la fórmula química: C27H23C F 3N5O 3; Masa exacta: 557,1, m/z encontrado, 557,9 (M+H).

Ejemplo 94: 6-((3,5-dimetilisoxazol-4-ilo)(hidroxi)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metilo)-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-4-carbonitrilo

[0734]

[0735] (4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(3,5-dimetilisoxazol-4-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metanol (180 mg, 0,32 mmol, Ejemplo 93), cianuro de zinc (77 mg, 0,66 mol), X-fos (45 mg, 0,94 mmol), Pd2(dba)3 (50 mg, 0,055 mmol) y metal zinc (3 mg, 0,19 mmol) se añadieron a un vial de microondas grande. Se añadió DMA (4 ml, rociado con argón durante 35 minutos) y el vial se selló y se evacuó. La mezcla se calentó a 125°C en una manta calefactora de aluminio precalentada. Después de 1 hora, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se filtró a través de una almohadilla Celite® y se enjuagó con EtOAc-MeOH (10: 1). El efluente se concentró a presión reducida y el material bruto se cromatografió directamente sobre gel de sílice (EtOAc-hexanos al 20% aumentando a EtOAc al 50%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 6 8,17 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,40 (dd, J = 8 ,8 , 2,2 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 5,38 (s, 1H), 4,43-4,29 (m, 2H), 4,12 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,82 (s, 3H); MS (ESI): masa calc. para fórmula química: C28H23F3N6O 3; Masa exacta: 548,2, m/z encontrado 549,0 (M+H).

Ejemplo 95: (2,4-dicloro-3-(4-(metiltio)bencilo)quinolina-6-ilo)(2,6-dimetilpiridina-3-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metanol

[0736]

[0737] El compuesto del título se preparó usando 6-bromo-2,4-d¡cloro-3-(4-(met¡lt¡o)bencilo)qu¡nol¡na (Intermedio 74: paso b) en su lugar de 6-bromo-2,4-d¡cloro-3-(4-(tr¡fluoromet¡lo)benc¡lo)qu¡nol¡na (Compuesto ¡ntermed¡o 12: paso c) usando el proced¡m¡ento descr¡to para el Ejemplo 139. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d 6 ) 5 8,22 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 9,09 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 6,93-6,98 (m, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,434 (s, 3H), 2,426 (s, 3H), 2,23 (s, 3H); MS m/e 550,2 [M+H]+.

Ejemplo 96: (3-bencilo-4-cloro-2-(1H-pirazol-1-ilo)quinolina-6-ilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metanol. TFA

[0738]

[0739] Una mezcla de 3-benc¡lo-6-bromo-4-cloro-2-(1H-p¡razol-1-¡lo)qu¡nol¡na (700 mg, 1,76 mmol, Intermed¡o 73: paso d), (1-met¡lo-1H-¡m¡dazol-5-¡lo)(6-(tr¡fluoromet¡lo)p¡r¡d¡na-3-¡lo)metanona (448 mg, 1,76 mmol, Intermed¡o 2: paso c), y 18 ml de THF se roc¡ó con N2 y después se enfr¡ó a -78°C. A la mezcla se le añad¡ó n-BuL¡ (1,6 M en hexanos, 1,5 ml, 2,4 mmol) gota a gota. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a -78°C durante 10 m¡nutos, luego el baño de h¡elo seco con acetona se reemplazó con un baño de agua con h¡elo. La ag¡tac¡ón cont¡nuó durante 1 hora a 4°C. NH4Cl saturada (acuosa) se añad¡ó y la capa orgán¡ca se separó. La capa acuosa se extrajo con d¡clorometano. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron (Na2SO4), se f¡ltraron, y se concentraron a sequedad. El crudo se pur¡f¡có por cromatografía en columna flash (gel de síl¡ce, 5-10% de MeOH en DCM) segu¡do de HPLC de fase ¡nversa (agua/aceton¡tr¡lo/0,1% de TFA) para proporc¡onar el compuesto del título. 1H Rm N (400 MHz, MeOH-d4) 59,06 (s, 1H), 8 ,86 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,07-8,17 (m, 3H), 7,90 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,79-7,87 (m, 2H), 7,04-7,17 (m, 4H), 6 ,88 (d, J = 7,58 Hz, 2H), 6,50 (s, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,72 (s, 3H); MS m/e 575,2 [M+H]+.

Ejemplo 97: (3-bencilo-4-cloro-2-(trifluorometilo)quinolina-6-ilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(piridina-2-ilo)metanol^TFA

[0740]

[0741] A una soluc¡ón de 3-benc¡lo-4-cloro-6-yodo-2-(tr¡fluoromet¡lo)qu¡nol¡na (que cont¡ene aprox¡madamente 33% molar de 3-benc¡lo-4-cloro-2-(tr¡fluoromet¡lo)qu¡nol¡na como ¡mpureza, 539 mg, Intermed¡o 71: paso b) en THF (4 ml) a -78°C se añad¡ó /PrMgCl (2,0 M en THF, 0,6 ml, 1,2 mmol). Después de ag¡tar durante aprox¡madamente 8 m¡nutos, se ret¡ró el baño de enfr¡am¡ento y se cont¡nuó ag¡tando durante 15 m¡nutos. A cont¡nuac¡ón, (1-met¡lo-1H-¡m¡dazol-5-¡lo)(p¡r¡d¡na-2-¡lo)metanona (215 mg, 1,15 mmol, Intermed¡o 33: paso b) se añad¡ó en estado puro. Después de ag¡tar a temperatura amb¡ente durante la noche, la mezcla se volv¡ó marrón claro y se calentó a 55°C durante 45 m¡nutos. La mezcla se ¡nact¡vó con soluc¡ón acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. La fase orgán¡ca se separó, se secó sobre Na2SO4, se f¡ltró, y se concentró. La mezcla cruda se pur¡f¡có por cromatografía en columna flash (gel de sílice, EtOAc al 20-50% en heptanos, MeOH al 5-10% en DCM) seguido por HPLC de fase inversa (agua/acetonitrilo/TFA al 0,1%) para proporcionar el compuesto del título. 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) 6 8,97 (s, 1H), 8,61 (d, J = 4,04 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 9,09 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 2,02, 9,09 Hz, 1H), 7,92 (dt, J = 2,02, 8,08 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 5,05, 7,07 Hz, 1H), 7,20-7,27 (m, 2H), 7,18 (d, J = 7,58 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 1,52, 1H), 6,99 (d, J = 7,07 Hz, 2H), 4,56 (s, 2H), 3,63 (s, 3H); MS m/e 509,0 [M+H]+.

Ejemplo 98a: (3-bencilo-4-metoxi-2-(trifluorometilo)quinolina-6-ilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(piridina-2-ilojmetanoMFA

[0742]

[0743] Una mezcla de (3-bencilo-4-cloro-2-(trifluorometilo)quinolina-6-ilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(piridina-2-ilo)metanohTFA (84 mg, 0,11 mmol, Ejemplo 97) y NaOMe 0,5 M en MeOH (0,80 ml, 0,40 mmol) en un tubo sellado se calentó a 82°C por 24 horas. El disolvente se evaporó y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró. El crudo se purificó por HPLC de fase inversa (agua/acetonitrilo/TFA al 0,1%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) 6 8,96 (s, 1H), 8,61 (d, J = 4,04 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 9,09 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 2,02, 9,09 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 2,02, 8,08 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,39-7,45 (m, 1H), 7,19-7,26 (m, 2H), 7,12-7,18 (m, 1H), 7,09 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,07 Hz, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,63 (s, 3H); MS m/e 505,0 [M+H]+.

[0744] Ejemplo 98a se neutralizó por reparto entre solución acuosa saturada NaHCO3 y DCM. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró, se concentró, y se purificó por HPLC quiral (columna AD-H, 90% de CO2 /10% de MeOH/0,2% de isopropilamina) para dar dos enantiómeros puros. El primer enantiómero que eluyó fue Ejemplo 98b: 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 8,64 (d, J = 4,55 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 9,09 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 2,02, 9,09 Hz, 1H), 7,71 (dt, J = 1,52, 7,83 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,33 (dd, J = 5,31, 7,33 Hz, 1H), 7,14-7,29 (m, 4H), 7,11 (d, J = 7,07 Hz, 2H), 6,71 (br. s., 1H), 6,36 (s, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 3,43 (s, 3H); MS m/e 505,2 [M+H]+ y el segundo enantiómero que eluyó fue Ejemplo 98c: 1 H RMN (400 MHz, CDCla) 6 8,64 (d, J = 4,55 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 9,09 Hz, 1H), 8,04 (s, J = 1,52 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 1,77, 8,84 Hz, 1H), 7,71 (dt, J = 1,67, 7,58 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,33 (dd, J = 5,05, 6,57 Hz, 1H), 7,14-7,28 (m, 4H), 7,11 (d, J = 7,58 Hz, 2H), 6,71 (br. s., 1H), 6,36 (s, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,43 (s, 3H); MS m/e 505,2 [M+H]+.

Ejemplo 99a: 3-bencilo-6-(hidroxi(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(piridina-2-ilo)metilo)-2-(trifluorometilo)quinolina-4-carbonitrilo^TFA

[0745]

[0746] Un tubo de presión que contiene (3-bencilo-4-cloro-2-(trifluorometilo)quinolina-6-ilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(piridina-2-ilo)metanohTFA ( 86 mg, 0,12 mmol, Ejemplo 97), Pd2(dba)3 (10 mg, 0,011 mmol), diciclohexilo (2',4',6'-triisopropilo-[1,1'-bifenilo]-2-ilo)fosfina (X-Phos, 10 mg, 0,021 mmol), cianuro de zinc (12 mg, 0,10 mmol) y nanopolvo de zinc (2,3 mg, 0,035 mmol) en N,N-dimetilacetamida (1 mL) se roció con nitrógeno durante 8 minutos, y luego se calentó a 120°C durante 2 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se añadió EtOAc y solución acuosa saturada de NH4CL La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (agua/acetonitrilo/TFA al 0,1%) para proporcionar el compuesto del título. 1 H RMN (400 m Hz , CD3OD) 6 8,98 (s, 1H), 8,62 (d, J = 4,04 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 9,09 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 2,02, 9,09 Hz, 1H), 7,93 (dt, J = 2,02, 7,58, 1H), 7,83 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,40-7,45 (m, 1H), 7,24-7,31 (m, 2H), 7,18-7,24 (m, 1H), 7,15 (d, J = 1,52, 1H), 7,05 (d, J = 7,58 Hz, 2H), 4,64 (s, 2H), 3,63 (s, 3H); MS m/e 500,3 [M+H]+.

[0747] Ejemplo 99a se neutralizó por reparto entre solución acuosa saturada NaHCO3 y DCM. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró, se concentró, y se purificó por HPLC quiral (Chiralpak AD, 50% MeOH/50% EtOH) para dar dos enantiómeros puros. El primer enantiómero que eluyó fue Ejemplo 99b: 1 H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,65 (d, J = 4,55 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 1,52 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 2,02, 9,09 Hz, 1H), 7,76 (dt, J = 1,52, 7,83 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,36 (dd, J = 5,05, 7,58 Hz, 1H), 7,21-7,31 (m, 4H), 7,08 (d, J = 7,07 Hz, 2H), 6,76 (br. s., 1H), 6,39 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,41 (s, 3H); MS m/e 500,3 [M+H]+ y el segundo enantiómero que eluyó fue Ejemplo 99c: 1 H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,65 (d, J = 4,55 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 1,01 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 9,09 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 1,52, 8,59 Hz, 1H), 7,76 (dt, J = 1,52, 7,58 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,35 (dd, J = 5,05, 7,07 Hz, 1H), 7,17-7,30 (m, 4H), 7,08 (d, J = 7,07 Hz, 2H), 6,39 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,41 (s, 3H); MS m/e 500,3 [M+H]+.

Ejemplo 100: (3-bencilo-4-cloro-2-(trifluorometilo)quinolina-6-ilo)(4-clorofenilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metanoMFA

[0748]

[0749] El compuesto del título se preparó utilizando (4-clorofenilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metanona (Intermedio 43: paso b) en lugar de (1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(piridina-2-ilo)metanona (Intermedio 33: paso b) usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 97. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) ó 9,01 (s, 1H), 8,40 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 9,09 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 2,02, 9,09 Hz, 1H), 7,40-7,49 (m, 4H), 7,20-7,27 (m, 2H), 7,14-7,20 (m, 1H), 6,96­ 7,02 (m, 3H), 4,56 (s, 2H), 3,70 (s, 3H); MS m/e 542,1 [M+H]+.

Ejemplo 101a: (3-bencilo-4-metoxi-2-(trifluorometilo)quinolina-6-ilo)(4-clorofenilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metanoMFA

[0750]

[0751] El compuesto del título se preparó utilizando (3-bencilo-4-cloro-2-(trifluorometilo)quinolina-6-ilo)(4-clorofenilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metanohTFA (Ejemplo 100) en lugar de (3-bencilo-4-cloro-2-(trifluorometilo)quinolina-6-ilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(piridina-2-ilo)metanobTFA (Ejemplo 97) usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 98a. 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) ó 9,01 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,83-7,92 (m, 1H), 7,39-7,52 (m, 4H), 7,17-7,27 (m, 2H), 7,11-7,18 (m, 1H), 7,06 (d, J = 7,58 Hz, 2H), 6,97 (s, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,71 (s, 3H); MS m/e 538,0 [M+H]+.

[0752] Ejemplo 101a se neutralizó por reparto entre solución acuosa saturada de NaHCO3 y DCM. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró, se concentró, y se purificó por HPLC quiral (Chiralpack DO, 100% MeOH) para dar dos enantiómeros puros. El primer enantiómero que eluyó fue Ejemplo 101b: 1 H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,15 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 2,02, 9,09 Hz, 1H), 7,32 (s, 4H), 7,21-7,25 (m, 3H), 7,14-7,20 (m, 1H), 7,11 (d, J = 7,58 Hz, 2H), 6,30-6,35 (m, 1H), 4,97 (br. s., 1H), 4,33 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,33 (s, 3H); MS m/e 538,2 [M+H]+ y el segundo enantiómero que eluyó fue Ejemplo 101c: 1 H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,16 (dd, J = 2,53, 9,09 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 2,02, 9,09 Hz, 1H), 7,32 (s, 4H), 7,21-7,28 (m, 3H), 7,14-7,19 (m, 1H), 7,11 (d, J = 7,58 Hz, 2H), 6,32-6,38 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,35 (s, 3H); MS m/e 538,2 [M+H]+.

Ejemplo 102: 3-bencilo-6-((4-clorofenilo)(hidroxi)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metilo)-2-(trifluorometilo)quinolina-4-oMFA

[0753]

[0754] el compuesto del título se aisló de la reacción que formó el Ejemplo 101a. 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) ó 8,97 (s, 1H), 8,08 (d, J = 1,52 Hz, 1H), 7,82-7,93 (m, 2H), 7,43 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 7,16-7,23 (m, 2H), 7,08-7,16 (m, 3H), 6,89 (s, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,68 (s, 3H); MS m/e 524,1 [M+H]+.

Ejemplo 103: 3-bencilo-6-((4-clorofenilo)(hidroxi)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metilo)-2-(trifluorometilo)quinolina-4-carbonitrilo^TFA

[0755]

[0756] Un tubo de presión que contiene (3-bencilo-4-cloro-2-(trifluorometilo)quinolina-6-ilo)(4-clorofenilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metanohTFA (167 mg, 0,220 mmol, Ejemplo 100), Pd2(dba)3 (30 mg, 0,033 mmol), diciclohexilo (2',4',6'-triisopropilo-[1,1'-bifenilo]-2-ilo)fosfina (X-Phos, 16 mg, 0,034 mmol), el cianuro de zinc (15 mg, 0,13 mmol) y el nanopolvo de zinc (3,5 mg, 0,054 mmol) en N,N-dimetilacetamida (1 mL) se roció con nitrógeno durante 8 minutos y luego se calentó a 120°C durante 4 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se filtró a través de un filtro de jeringa. El filtrado se concentró al vacío, se añadió EtOAc y solución acuosa saturada de NH4CL La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (agua/acetonitrilo/TFA al 0,1%) para proporcionar el compuesto del título. 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) ó 9,02 (s, 1H), 8,34 (d, J = 9,09 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 1,52 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 2,02, 9,09 Hz, 1H), 7,44-7,49 (m, 4H), 7,24-7,30 (m, 2H), 7,18-7,24 (m, 1H), 7,06 (d, J = 7,58 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,71 (s, 3H); MS m/e 533,3 [M+H]+.

Ejemplo 104: 3-bencilo-6-((4-cianofenilo)(hidroxi)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metilo)-2-(trifluorometilo)quinolina-4-carbonitrilo^TFA

[0757]

[0758] El compuesto del título se aisló de la reacción que se formó Ejemplo 103. 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) ó 9,05 (s, 1H), 8,36 (d, J = 9,09 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 2,02, 8,59 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 7,25-7,31 (m, 2H), 7,19-7,24 (m, 1H), 7,10 (d, J = 1,52 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,07 Hz, 2H), 4,64 (s, 2H), 3,70 (s, 3H); MS m/e 524,3 [M+H]+.

Ejemplo 105: (3-bencilo-4-cloro-2-(trifluorometilo)quinolina-6-ilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metanol^TFA

[0759]

[0760] El compuesto del título se preparó utilizando (1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metanona (Intermedio 2: paso c) en lugar de (1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(piridina-2-ilo)metanona (Intermedio 33: paso b) utilizando el procedimiento de descrito para el Ejemplo 97. 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) 59,07 (s, 1H), 8,87 (d, J = 2,53 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 9,09 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 2,27, 8,34 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 2,02, 8,59 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,20-7,27 (m, 2H), 7,14-7,20 (m, 2H), 7,00 (d, J = 7,07 Hz, 2H), 4,57 (s, 2H), 3,72 (s, 3H); MS m/e 577,0 [M+H]+.

Ejemplo 106a: (3-bencilo-4-metoxi-2-(trifluorometilo)quinolina-6-ilo)(1-metilo-1 tf-imidazol-5-ilo)(6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metanohTFA

[0761]

[0762] El compuesto del título se preparó utilizando (3-bencilo-4-cloro-2-(trifluorometilo)quinolina-6-ilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metanohTFA (Ejemplo 105) en lugar de (3-bencilo-4-cloro-2-(trifluorometilo)quinolina-6-ilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(piridina-2-ilo)metanô TFA (Ejemplo 97) usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 98a con la excepción de que la reacción se llevó a cabo a 70°C durante 16 horas. 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) 59,06 (s, 1H), 8,87 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,53 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 2,02, 8,59 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 2,27, 8,84 Hz, 1H), 7,19-7,26 (m, 2H), 7,12-7,18 (m, 2H), 7,07 (d, J = 7,07 Hz, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,72 (s, 3H); MS m/e 573,2 [M+H]+.

[0763] Ejemplo 106a se neutralizó por reparto entre solución acuosa saturada de NaHCÜ3 y DCM. La capa orgánica se secó (Na2SÜ4), se filtró, se concentró, y se purificó por HPLC quiral (columna AD-H, 80% de CÜ2/20 % de 2-propanol/0,2% de isopropilamina) para dar dos enantiómeros puros. El primer enantiómero que eluyó fue Ejemplo 106b: 1 H RMN (400 MHz, CDCb) 58,82 (s, 1H), 8,18 (d, J = 9,09 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,20-7,30 (m, 2H), 7,13-7,21 (m, 2H), 7,10 (d, J = 7,58 Hz, 2H), 6,23 (br.s, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,31 (s, 3H); MS m/e 573,2 [M+H]+ y el segundo enantiómero que eluyó fue Ejemplo 106c: 1 H RMN (400 MHz, CDCb) 58,82 (s, 1H), 8,19 (d, J = 9,09 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 2,02, 9,09 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,21-7,27 (m, 2H), 7,14-7,21 (m, 2H), 7,10 (d, J = 7,07 Hz, 2H), 6,23 (br. s., 1H), 4,34 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,31 (s, 3H); MS m/e 573,2 [M+H]+.

Ejemplo 107: 3-bencilo-6-(hidroxi(1-metilo-1tf-imidazol-5-ilo)(6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metilo)-2-(trifluorometilo)quinolina-4-obTFA

[0764]

[0765] El compuesto del título se aisló de la reacción que formó el Ejemplo 106a. 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) ó 9,03 (s, 1H), 8,80 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 2,02, 8,59 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 9,09 Hz, 1H), 7,84-7,91 (m, 2H), 7,16-7,23 (m, 2H), 7,09-7,16 (m, 3H), 7,06 (d, J = 1,52 Hz, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,69 (s, 3H); MS m/e 558,9 [M+H]+.

Ejemplo 108a: 3-bencilo-6-(hidroxi(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metilo)-2-(trifluorometilo)quinolina-4-carbonitrilo^TFA

[0766]

[0767] El compuesto del título se preparó utilizando (3-bencilo-4-cloro-2-(trifluorometilo)quinolina-6-ilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metanohTFA (Ejemplo 105) en lugar de (3-bencilo-4-cloro-2-(trifluorometilo)quinolina-6-ilo)(4-clorofenilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metanohTFA (Ejemplo 100) usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 103. 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) ó 9,06 (s, 1H), 8,87 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 2,02, 8,08 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 2,02, 9,09 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,25-7,32 (m, 2H), 7,23 (d, J = 7,07 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 1,52 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,07 Hz, 2H), 4,65 (s, 2H), 3,72 (s, 3H); MS m/e 568,2 [M+H]+.

[0768] Ejemplo 108a se neutralizó por reparto entre solución acuosa saturada de NaHCÜ3 y DCM. La capa orgánica se secó (Na2SÜ4), se filtró, se concentró, y se purificó por HPLC quiral (Chiralcel OJ, 100% MeOH) para dar dos enantiómeros puros. El primer enantiómero que eluyó fue Ejemplo 108b: 1 H RMN (400 MHz, CDCb) Ó 8,76 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 2,02, 8,08 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 2,02, 8.59 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,24-7,31 (m, 2H), 7,18-7,24 (m, 2H), 7,08 (d, J = 7,07 Hz, 2H), 6,22 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 3,33 (s, 3H); MS m/e 568,2 [M+H]+ y el segundo enantiómero que eluyó fue Ejemplo 108c: 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) ó 8,77 (s, 1H), 8,44 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 9,09 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 2,02, 8,59 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 2,02, 9,09 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,20-7,33 (m, 4H), 7,09 (d, J = 7,07 Hz, 2H), 6,26 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 3,34 (s, 3H); MS m/e 568,2 [M+H]+.

Ejemplo 109: (3-bencilo-2,4-dicloroquinolina-6-ilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metanol^TFA

[0769]

[0770] Una solución de 3-bencilo-6-bromo-2,4-dicloroquinolina (3,13 g, 8,53 mmol, Intermedio 73: paso c) en THF (50 ml) se roció con N2 durante 10 minutos y se enfrió a -78°C. A la solución se le añadió n-BuLi (1,6 M en hexanos, 6,90 ml, 11,0 mmol) gota a gota y el color cambió a rojo oscuro. Después de agitar durante 5 minutos a -78°C, (1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metanona (2,18 g, 8,53 mmol, Intermedio 2: paso c) se añadió seguido de 15 ml de THF. La mezcla de reacción se agitó a -78 a -55°C durante aproximadamente 13 minutos, luego el baño de hielo seco con acetona se reemplazó con un baño de agua-hielo. La agitación continuó durante 1 hora a 4°C. NH4Cl (aq) saturada se añadió y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron a sequedad. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna flash (gel de sílice, EtOAc al 100%, MeOH al 5-10% en DCM) seguido de HPLC de fase inversa (agua/acetonitrilo/TFA al 0,1%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco.

1 H RMN (400 MHz, CD3OD) ó 9,04 (s, 1H), 8,84 (d, J = 2,53 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 8,04-8,11 (m, 2H), 7,89 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 2,27, 8,84 Hz, 1H), 7,23-7,29 (m, 2H), 7,15-7,23 (m, 3H), 7,12 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,71 (s, 3H).

Ejemplo 110: (3-bencilo-4-cloro-2-metoxiquinolina-6-ilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metanobTFA

[0771]

[0772] Una mezcla de (3-bencilo-2,4-dicloroquinolina-6-ilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metanol (1,10 g, 2,02 mmol, Ejemplo 109) y NaOMe 0,5 M en MeOH (13 ml, 6,5 mmol) en un tubo sellado se calentó a 53°C durante 1 hora. Se añadió más NaOMe 0,5 M en MeOH (6,5 ml, 3,3 mmol) y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante otras 5 horas. El disolvente se evaporó al vacío, y el residuo se diluyó con DMF y se filtró a través de un filtro de jeringa. El filtrado se purificó por HPLC de fase inversa (agua/acetonitrilo/TFA al 0,1%) para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 59,03 (s, 1H), 8,83 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 2,02, 8,08 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 2,27, 8,84 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 4,04 Hz, 4H), 7,10-7,18 (m, 1H), 7,06 (d, J = 1,52 Hz, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,71 (s, 3H); MS m/e 539,1 [M+H]+.

Ejemplo 111a: (3-bencilo-4-cloro-2-(1-metilo-1H-pirazol-4-ilo)quinolina-6-ilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metanol

[0773]

[0774] Una mezcla de (3-bencilo-2,4-dicloroquinolina-6-ilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metanol (523 mg, 0,960 mmol, Ejemplo 109), 1-metilo-4-(4,4, 5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)-1H-pirazol ( 262 mg, 1,26 mmol), PdCl2 (dppf) (71 mg, 0,097 mmol), K2CO3 (266 mg, 1,92 mmol), 1,4-dioxano (20 ml), y agua (5 ml) se roció con N2 durante aproximadamente 12 minutos, y luego se calentó a 70°C durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de un filtro de jeringa. El filtrado se concentró y el residuo se repartió entre DCM y agua. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró, se concentró, y se purificó por HPLC de fase inversa (agua/acetonitrilo/0,1% de TFA) para proporcionar el compuesto del título como una sal TFA. 1 H RMN (400 MHz, MeOH-d4) 59,05 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,38 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,86-7,94 (m, 2H), 7,76-7,86 (m, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,24-7,32 (m, 2H), 7,18-7,23 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,03 (d, J = 7,07 Hz, 2H), 4,58 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,73 (s, 3H). Esta sal TFA se neutralizó por reparto entre solución acuosa saturada de NaHCO3 y DCM. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró, se concentró, y se purificó por HPLC quiral (Chiralcel OD, 85% heptanos/15% de etanol) para dar dos enantiómeros que se purificaron adicionalmente en una columna de gel de sílice (0-8 en % MeOH en DCM) para dar los dos compuestos como sólidos blancos. El primer enantiómero de elución, Ejemplo 111b, 1 H RMN (400 MHz, CDCb) 5 8,82-8,86 (m, 1H), 8,27 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 9,09 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,63-7,69 (m, 3H), 7,27-7,32 (m, 3H), 7,19-7,24 (m, 1H), 7,05 (d, J = 7,07 Hz, 2H), 6,36 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,37 (s, 3H); MS m/e 589,2 [M+H]+. El segundo enantiómero en eluir de la columna quiral, Ejemplo 111c, 1 H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,84 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 2,02, 8,08 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,63-7,69 (m, 3H), 7,27-7,32 (m, 3H), 7,19-7,24 (m, 1H), 7,05 (d, J = 7,07 Hz, 2H), 6,36 (br. s., 1H), 4,51 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,38 (s, 3H); MS m/e 589,2 [M+H]+.

Ejemplo 112a: 3-bencilo-6-(hidroxi(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metilo)-2-(1-metilo-1H-pirazol-4-ilo)quinolina-4-carbonitrilo^TFA

[0775]

[0776] El compuesto del título se preparó usando (3-benc¡lo-4-cloro-2-(1-met¡lo-1H-pirazol-4-¡lo)qu¡nol¡na-6-¡lo)(1-met¡lo-1H-¡m¡dazol-5-¡lo)(6-(tr¡fluoromet¡lo)p¡r¡d¡na-3-¡lo)metanohTFA (Ejemplo 111) en lugar de (3-benc¡lo-4-cloro-2-(tr¡fluoromet¡lo)qu¡nol¡na-6-¡lo)(4-clorofen¡lo)(1-met¡lo-1H-¡m¡dazol-5-¡lo)metanohTFA (Ejemplo 100) usando el proced¡m¡ento descr¡to para el Ejemplo 103, con la excepc¡ón de que La reacc¡ón se llevó a cabo a 115-123°C durante 3 horas. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) ó 9,06 (s, 1H), 8,85-8,89 (m, 1H), 8,24 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 9,09 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 2,02, 8,08 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 2,02, 9,09 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,25-7,31 (m, 2H), 7,19-7,24 (m, 1H), 7,16 (d, J = 1,52 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 7,58 Hz, 2H), 4,67 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,74 (s, 3H). Ejemplo 112a se neutral¡zó por reparto entre soluc¡ón acuosa saturada de NaHCÜ3 y DCM. La capa orgán¡ca se secó (Na2SÜ4), se f¡ltró, se concentró, y se pur¡f¡có por HPLC qu¡ral (Ch¡ralpack OD, 80% heptanos/20% etanol) para dar dos enant¡ómeros puros. El pr¡mer enant¡ómero que eluyó fue Ejemplo 112b: 1 H RMN (400 MHz, CDCl3) ó 8,79-8,82 (m, 1H), 8,31 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 9,09 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 2,02, 8,08 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,65-7,70 (m, 2H), 7,59 (dd, J = 2,02, 9,09 Hz, 1H), 7,25-7,31 (m, 2H), 7,19-7,25 (m, 2H), 7,02 (d, J = 7,07 Hz, 2H), 6,94 (br. s., 1H), 6,32 (s, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,36 (s, 3H); MS m/e 580,2 [M+H]+. El segundo enant¡ómero para elu¡r de la columna qu¡ral, Ejemplo 112c, se pur¡f¡có ad¡c¡onalmente por cromatografía en columna flash (0-8% de MeOH en DCM. 1 H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) ó 8,80 (s, 1H), 8,31 (d, J = 1,52 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 9,09 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,63-7,71 (m, 2H), 7,59 (dd, J = 2,02, 9,09 Hz, 1H), 7,25­ 7,31 (m, 2H), 7,19-7,25 (m, 2H), 7,03 (d, J = 7,07 Hz, 2H), 6,87 (br. s., 1H), 6,33 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,36 (s, 3H); MS m/e 580,2 [M+H]+.

Ejemplo 113a: (3-bencilo-4-cloro-2-(1-metilo-1H-imidazol-2-ilo)quinolina-6-ilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metanol^TFA

[0777]

[0778] Una mezcla de (3-benc¡lo-2,4-d¡cloroqu¡nol¡na-6-¡lo)(1-met¡lo-1H-¡m¡dazol-5-¡lo)(6-(tr¡fluoromet¡lo)p¡r¡d¡na-3-¡lo)metanol ( 1, 01 g, 1, 86 mmol, Ejemplo 109), 1 -met¡lo-2 -(tr¡but¡lestann¡lo)-1 H-¡m¡dazol (1,42 g, 3,68 mmol), Pd(PPH3)4 (206 mg, 0,180 mmol) y tolueno (10 mL) fueron se purgó con N2 durante aprox¡madamente 10 m¡nutos, después se calentó a 83°C durante 16 horas y 110°C durante 3 horas. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, la mezcla se concentró al vacío y se añad¡ó DCM. El sól¡do prec¡p¡tado se f¡ltró y se d¡solv¡ó en DMSO y MeOH. Se agregaron algunas gotas de TFA para mejorar la solub¡l¡dad. La mezcla se pur¡f¡có por HPLC de fase ¡nversa (agua/aceton¡tr¡lo/TFA al 0,1%) para proporc¡onar el compuesto del título como una sal TFA. 1 H RMN (400 MHz, MeOH-d4) ó 9,06 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8 ,86 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 9,09 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 2,02, 8,08 Hz, 1H), 7,90-7,94 (m, 2H), 7,64 (d, J = 1,52 Hz, 1H), 7,19-7,26 (m, 3H), 7,18 (d, J = 1,52 Hz, 1H), 6,86-6,90 (m, 2H), 4,54 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,47 (s, 3H).

[0779] Esta sal TFA se neutral¡zó por reparto entre soluc¡ón acuosa saturada de NaHCO3 y DCM. La capa orgán¡ca se secó (Na2SO4), se f¡ltró, se concentró, y se pur¡f¡có por HPLC qu¡ral (Ch¡ralpak AD, 85% de CO2 /15% de etanol/0,2% de ¡soprop¡lam¡na) para dar dos enant¡ómeros. El pr¡mer enant¡ómero eluyente, ejemplo 113b 1 H RMN (400 MHz, MeOH-d4) 6 9,09 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,87 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 9,09 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 2,27, 8,34 Hz, 1H), 7,89-7,96 (m, 2H), 7,66 (d, J = 1,52 Hz, 1H), 7,19-7,27 (m, 3H), 7,18 (d, J = 1,52 Hz, 1H), 6 ,88 (d, J = 6,57 Hz, 2H), 4,54 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,47 (s, 3H); MS m/e 588,7 [M+H]+. Ejemplo 113c, el segundo enantiómero para eluir se purificó adicionalmente por HPLC de fase inversa (agua/acetonitrilo/TFA al 0,1%) para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 6 9,08 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,87 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 9,09 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 2,27, 8,34 Hz, 1H), 7,89-7,95 (m, 2H), 7,66 (d, J = 1,52 Hz, 1H), 7,19-7,27 (m, 3H), 7,18 (d, J = 1,52 Hz, 1H), 6 ,88 (d, J = 6,57 Hz, 2H), 4,54 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,47 (s, 3H); MS m/e 588,7 [M+H]+.

Ejemplo 114a: 3-bencilo-6-(hidroxi(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metilo)-2-(1H-pirazol-1-ilo)quinolina-4-carbonitrilo^TFA

[0780]

[0781] El compuesto del título se preparó usando (3-bencilo-4-cloro-2-(1H-pirazol-1-ilo)quinolina-6-ilo)(1 metilo-1H-imidazol-5-ilo)(6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metanol (Ejemplo 96) en lugar de (3-bencilo-4-cloro-2-(trifluorometilo)quinolina-6-ilo)(4-clorofenilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metanohTFA (Ejemplo 100) usando el procedimiento descrito para Ejemplo 103, con la excepción de que la reacción se llevó a cabo a 110°C durante 3 horas. 1 H RMN (400 MHz, MeOH-d4) 6 9,07 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,31 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 2,53 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 2,02, 8,08 Hz, 1H), 7,87-7,94 (m, 2H), 7,85 (d, J = 1,52 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 1,52 Hz, 1H), 7,06-7,15 (m, 3H), 6,87-6,93 (m, 2H), 6,51-6,53 (m, 1H), 4,97 (s, 2H), 3,73 (s, 3H); MS m/e 565,8 [M+H]+

[0782] La sal TFA obtenida se neutralizó por reparto entre solución acuosa saturada de NaHCO3 y DCM. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró, se concentró, y se purificó por HPLC quiral (Chiralcel OD, 80% heptanos/20% de etanol) para dar dos enantiómeros. Los dos enantiómeros se purificaron adicionalmente por disolución en una mezcla de Et2O y DCM y filtrado a través de papel de filtro. El sólido purificado se disolvió luego en MeOH al 10%/DCM, se añadieron 2 gotas de TFA, luego las soluciones se concentraron al vacío y se secaron. El primer enantiómero que eluyó fue Ejemplo 114b: 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) 6 9,06 (s, 1H), 8,87 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 2,53 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 2,27, 8,34 Hz, 1H), 7,87-7,93 (m, 2H), 7,85 (d, J = 1,52 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 1,52 Hz, 1H), 7,08-7,12 (m, 3H), 6,87-6,92 (m, 2H), 6,50-6,54 (m, 1H), 4,97 (s, 2H), 3,73 (s, 3H); MS m/e 566,1 [M+H]+; el segundo enantiómero que eluyó fue Ejemplo 114c: 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) 6 9,07 (s, 1H), 8,87 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,53 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 2,27, 8,34 Hz, 1H), 7,86-7,94 (m, 2H), 7,85 (d, J = 1,52 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 1,52 Hz, 1H), 7,07-7,14 (m, 3H), 6,86-6,92 (m, 2H), 6,50-6,54 (m, 1H), 4,96 (s, 2H), 3,73 (s, 3H); MS m/e 566,1 [M+H]+

Ejemplo 115a: 1-(4-((3-bencilo-4-cloro-2-(trifluorometilo)quinolina-6-ilo)(hidroxi)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metilo)piperidina-1 -ilo)etanonâ TFA

[0783]

[0784] Una mezcla de 3-bencilo-6-bromo-4-cloro-2-(trifluorometilo)quinolina (632 mg, 1,58 mmol, Intermedio 72: paso b), 1-(4-(1-metilo-1H-imidazol-5-carbonilo)piperidina-1-ilo)etanona (371 mg, 1,58 mmol, Intermedio 58: paso c), y 15 ml de THF se roció con N2 y se enfrió a -78°C. A la mezcla se le añadió n-BuLi (1,6 M en hexanos, 2,6 ml, 4,2 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 10 minutos, luego el baño de hielo seco con acetona se reemplazó con un baño de agua con hielo. La agitación continuó durante 20 minutos a 4°C. Se añadió NH4Cl (ac) saturada y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron a sequedad. El material bruto se purificó por cromatografía en columna flash (gel de sílice, 0-10% de MeOH en DCM) seguido de HPLC de fase inversa (agua/acetonitrilo/0,1% de TFA) para proporcionar el compuesto del título como una sal TFA. 1 H RMN (400 MHz, MeOH-d4, ~ 1:1 mezcla de rotámeros) 58,84 (s, 1H), 8,51 (d, J = 9,09 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 9,09 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,78 (d, J = 9,09 Hz, 1H), 7,21-7,29 (m, 2H), 7,15-7,21 (m, 1H), 7,01 (d, J = 7,07 Hz, 2H), 4,65 (d, J = 13,14 Hz, 0,5H), 4,57 (s, 2H), 4,45 (d, J = 13.14 Hz, 0,5H), 4,03 (d, J = 13,64 Hz, 0,5H), 3,84 (d, J = 14,15 Hz, 0,5H), 3,59 (s, 1,5H), 3,57 (s, 1,5H), 3,23-3,32 (m, superposición con solvente), 3,03 (td, J = 2,02, 13,14 Hz, 0,5H), 2,66-2,82 (m, 1H), 2,53 (td, J = 2,53, 13,64 Hz, 0,5H), 2,09-2,24 (m, 1H), 2,07 (s, 1,5H), 2,02 (s, 1,5H), 1,41-1,60 (m, 1H), 1,26-1,39 (m, 1H), 1,11-1,26 (m, 1H), 1,05 (d, J = 13.14 Hz, 0,5H); MS m/e 557,1 [M+H]+.

[0785] La sal TFA se neutralizó por reparto entre solución acuosa saturada de NaHCO3 y DCM. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró, se concentró, y se purificó por HPLC quiral (Chiralcel OD, etanol al 100%) para dar dos enantiómeros. Para cada enantiómero, el sólido purificado se disolvió luego en DCM, se añadió una gota de TFA, luego las soluciones se concentraron al vacío y se secaron. El primer enantiómero que eluyó fue Ejemplo 115b: 1 H RMN (400 MHz, CDCla, ~ 1:1 mezcla de rotámeros) 58,38 (d, J = 14,15 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 4,29, 8,84 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 8,84 Hz, 1H), 7,23-7,34 (m, 3H), 7,15-7,23 (m, 2H), 7,07 (d, J = 7,07 Hz, 2H), 4,64 (d, J = 12,63 Hz, 0,5H), 4,54 (s, 2H), 3,90 (d, J = 13,64 Hz, 0,5H), 3,71 (d, J = 13,64 Hz, 0,5H), 3,31 (s, 1,5H), 3,27 (s, 1,5H), 3,16 (t, J = 13,14 Hz, 0,5H), 2,96 (t, J = 12,38 Hz, 0,5H), 2,61 (t, J = 12,63 Hz, 0,5H), 2,15-2,55 (m, 3H), 2,01 (s, 1,5H), 1,96 (s, 1,5H), 1,11­ 1,52 (m, 2H), 1,05 (d, J = 12,63, 1H); MS m/e 557,1 [M+H]+ y el segundo enantiómero que eluyó fue Ejemplo 115c:

1 H RMN (400 MHz, CDCla, ~ 1:1 mezcla de rotámeros) 58,37 (d, J = 14,15 Hz, 1H) 8,16 (dd, J = 4,29, 8,84 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 8,59 Hz, 1H), 7,23-7,36 (m, 3H), 7,15-7,23 (m, 2H), 7,07 (d, J = 7,07 Hz, 2H), 4,56-4,71 (m, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,91 (d, J = 13,14 Hz, 0,5H), 3,72 (d, J = 12,63 Hz, 0,5H), 3,30 (s, 1,5H), 3,27 (s, 1,5H), 3,11-3,22 (m, 0,5H), 2,96 (t, J = 12,38 Hz, 0,5H), 2,61 (t, J = 12,63 Hz, 0,5H), 2,37-2,56 (m, 1,5H), 2,33 (d, J = 12,63 Hz, 0,5H), 2,16-2,26 (m, 1H), 2,01 (s, 1,5H), 1,97 (s, 1,5H), 1,15-1,48 (m, 2H), 1,06 (d, 0,5H); MS m/e 557,1 [M+H]+.

Ejemplo 116: (2,4-dicloro-3-(4-(metilsulfonilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(2,6-dimetilpiridina-3-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metanol

[0786]

[0787] Una suspensión de (2,4-dicloro-3-(4-(metiltio)bencilo)quinolina-6-ilo)(2,6-dimetilpiridina-3-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metanol (1,10 g, 2,00 mmol, Ejemplo 95), ácido 3-cloroperbenzoico (~ 77%, 1,62 g, 7,23 mmol) y DCM (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas, durante las cuales se convirtió en una solución transparente. La LCMS mostró principalmente producto de metilsulfonato y subproducto de óxido de metilsulfonilpiridina. A la mezcla se le añadió tribromofosfina (1,0 M en DCM, 3,2 ml, 3,2 mmol) gota a gota (se formó una suspensión blanca al final de la adición). Luego se añadió DMF (10 ml) y la suspensión se disolvió. Después de agitar durante ~ 30 minutos, se añadió tribromofosfina adicional (1,0 M en DCM, 3,2 ml, 3,2 mmol). Después de agitar durante 1 hora, se añadió 1 MK2CO3 (acuoso), la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 1 M K2CO3 (acuoso), y la capa acuosa se extrajo de nuevo con DCM. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna flash (gel de sílice, EtOAc al 30-100% en heptanos, MeOH al 10% en DCM) para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58,25 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 9,09 Hz, 1H), 7,93 (br. s., 1H), 7,86 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 7,58 (dd, J = 2,27, 8,84 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 6,91-6,98 (m, 2H), 6,87 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,36 (s, 3H); MS m/e 582,2 [M+H]+.

Ejemplo 117a: (4-cloro-2-metoxi-3-(4-(metilsulfonilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(2,6-dimetilpiridina-3-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metanol

[0788]

[0789] Una mezcla de (2,4-dicloro-3-(4-(metilsulfonilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(2,6-dimetilpiridina-3-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metanol (300 mg, 0,520 mmol, Ejemplo 116) y NaOMe 0,5 M en MeOH (1,3 ml, 0,65 mmol) en un recipiente sellado el tubo se calentó a 53°C durante 1 hora, luego se filtró a través de un filtro de jeringa. El filtrado se purificó por HPLC de fase inversa (agua/acetonitrilo/TFA al 0,1%) para proporcionar el compuesto del título como una sal TFA. 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) 6 8,23 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 9,09 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 1,52, 8,59 Hz, 3H), 7,68 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,49-7,53 (m, 3H), 7,17 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 2,65 (s, 3H); MS m/e 578,3 [M+H]+.

[0790] Esta sal TFA se neutralizó por reparto entre solución acuosa saturada de NaHCO3 y DCM. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró, se concentró, y se purificó por HPLC quiral (Chiralpak OD-H, el 80% heptanos/20% de EtOH) para dar dos enantiómeros. El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 117b: 1H RMN (400 MHz, CDCb) 6 8,08 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,80-7,85 (m, 3H), 7,48 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 7,40 (dd, J = 2,27, 8,84 Hz, 1H), 6,95 (s, 2H), 6,93 (s, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,38 (s, 3H); MS m/e 578,1 [M+H]+ y el segundo enantiómero que eluyó fue Ejemplo 117c: 1H r Mn (400 MHz, CDCb) 6 8,08 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,81-7,86 (m, 3H), 7,48 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,40 (dd, J = 2,02, 8,59 Hz, 1H), 6,95 (s, 2H), 6,93 (s, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,38 (s, 3H); MS m/e 578,1 [M+H]+.

Ejemplo 118: (3-(4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo)4-cloro-2-metoxiquinolina-6-ilo)(4-clorofenilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metanamina^TFA

[0791]

[0792] A una solución de (3-(4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo)-4-cloro-2-metoxiquinolina-6-ilo)(4-clorofenilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metanol (132 mg, 0,230 mmol, Intermedio 83) y DMF (1,6 ml) se añadió NaH (60% en mineral de aceite, 20 mg, 0,50 mmol) a temperatura. Después de agitar durante 10 minutos, se añadió anhídrido acético (0,062 ml, 0,66 mmol) seguido de 1,5 ml de DMF. Después de agitar durante 1 hora, NH3 se añadió (7,0 M en MeOH, 0,30 ml, 2,1 mmol). La mezcla se agitó durante 22 horas, se filtró a través de un filtro de jeringa y se purificó por HPLC de fase inversa (agua/acetonitrilo/TFA al 0,1%) para dar el compuesto del título como una sal TFA. 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) 6 8,90 (s, 1H), 8,15 (d, J = 2,53 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 1,52 Hz, 1H), 7,53-7,63 (m, 5H), 7,38 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 6,98 (s, 1H), 6,47-6,51 (m, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,12 (s, 3H), 3,58 (s, 3H); MS m/e 569,1 [M+H]+

[0793] Esta sal TFA se neutralizó por reparto entre solución acuosa saturada de NaHCO3 y DCM. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró, se concentró, y se purificó por HPLC quiral (Chiralcel OD, 100% MeOH) para dar dos enantiómeros. Los sólidos purificados se disolvieron luego en DCM, se añadió una gota de TFA, luego las soluciones se concentraron al vacío y se secaron. El primer enantiómero que eluyó fue Ejemplo 118b: 1H RMN (400 MHz, CDCb) 6 7,98-8,01 (m, 1H), 7,85 (d, J = 2,53 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 7,44­ 7,52 (m, 2H), 7,36 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 6,41 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 4,31 (s, 2H), 4,10 (s, 3H), 3,42 (s, 3H); MS m/e 569,1 [M+H]+ y el segundo enantiómero que eluyó fue Ejemplo 118c: 1H RMN (400 MHz, CDCla) 6 7,97-8,02 (m, 1H), 7,83-7,88 (m, 1H), 7,79 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8.08 Hz, 2H), 7,44-7,52 (m, 2H), 7,36 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,17-7,25 (m, 2H), 6,41 (d, J = 8.08 Hz, 2H), 4,31 (s, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,42 (s, 3H); MS m/e 569,2 [M+H]+.

Ejemplo 119a: 01-(3-(4-(1H-Pirazol-1-ilo)bencilo)-4-cloro-2-metoxiquinolina-6-ilo)-1-(4-clorofeniloj-N-metilo-1-(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metanamina^TFA

[0794]

[0795] El compuesto del título se preparó usando NH2Me en lugar de NH3 usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 118a. 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) 6 8,93 (br. s., 1H), 8,31 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 2,53 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 2,27, 8,84 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,52 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 7,41-7,49 (m, 3H), 7,36 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 6,49 (t, J = 2,02 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 2,29 (s, 3H); MS m/e 583,2 [M+H]+.

[0796] Ejemplo 119a se purificó. Se usó una columna Chiralpak OD-H (heptanos al 80%/EtOH al 20%) en la purificación por HPLC quiral para dar dos enantiómeros. Los dos enantiómeros se purificaron adicionalmente por cromatografía en columna flash (gel de sílice, 0-8% de MeOH en DCM) y se convirtieron en sales de TFA. El primer enantiómero que eluyó fue Ejemplo 119b: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 6 8,95 (Br s, 1H), 8,31 (d, J = 2,53 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 2,53 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 9,09 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 2,27, 8,84 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 7,49-7,56 (m, 3H), 7,43-7,49 (m, 2H), 7,36 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 6,48-6,50 (m, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,62 (s, 1H), 3,58 (s, 3H), 2,32 (s, 3H); MS m/e 583,2 [M+H]+ y el segundo enantiómero que eluyó fue Ejemplo 119c: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 6.8,92 ((br s, 1H), 8,31 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 2,53 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 9,09 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 2,29, 8,84 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 7 ,43 -7 , 47 (m, 3H), 7,37 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 6,48-6,50 (m, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 2,28 (s, 3H); MS m/e 583,2 [M+H]+.

Ejemplo 120a: (3-bencilo-4-cloro-2-metoxiquinolina-6-ilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metanamina^TFA

[0797]

[0798] A una solución de (3-bencilo-4-cloro-2-metoxiquinolina-6-ilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metanol (446 mg, 0,830 mmol, Ejemplo 110) y DMF (15 ml) se añadió NaH (60% en aceite mineral, 90 mg, 2,3 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 15 minutos, anhídrido acético (0,16 ml, se añadió 1,7 mmol). Después de agitar durante 1 hora, NH3 (7,0 M en MeOH, 1,0 mL, 7,0 mmol) fue añadido. La mezcla se agitó durante la noche y se concentró al vacío. El residuo se repartió entre EtOAc y agua. Las capas orgánicas se lavaron con agua, y la capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc. Los extractos se secaron (Na2SO4), se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (agua/acetonitrilo/TFA al 0,1%) para proporcionar el compuesto del título como una sal TfA. 1 H RMN (400 MHz, MeOH-d4) 6 8,97 (s, 1H), 8,77 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 2,27, 8,34 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 9,09 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 2,27, 8,84 Hz, 1H), 7,20-7,24 (m, 4H), 7,12-7,18 (m, 1H), 6,94 (d, J = 1,52 Hz, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,72 (s, 3H); MS m/e 538,2 [M+H]+.

[0799] Esta sal TFA se neutralizó por reparto entre solución acuosa saturada de NaHCO3 y DCM. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró, se concentró, y se purificó por HPLC quiral (Chiralpak IC, 70% heptanos/30% EtOH) para dar dos enantiómeros. Los sólidos purificados se disolvieron luego en DCM, se añadió una gota de TFA, luego las soluciones se concentraron al vacío y se secaron. El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 120b: 1 H RMN (400 MHz, CDCb) 6 8,75 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 9,09 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 2,27, 8,34 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,45 (dd, J = 2,27, 8,84 Hz, 1H), 7,22-7,31 (m, 4H), 7,17-7,21 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,44 (s, 3H); MS m/e 538,2 [M+H]+ y el segundo enantiómero que eluyó fue Ejemplo 120c: 1 H RMN (400 MHz, CDCla) 6 8,75 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 2,27, 8,34 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,45 (dd, J = 2,27, 8,84 Hz, 1H), 7,22­ 7,32 (m, 4H), 7,17-7,21 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,44 (s, 3H); MS m/e 538,2 [M+H]+.

Ejemplo 121a: 1-(4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)-1-(2,6-dimetilpiridina-3-ilo)-N-metilo-1-(1-metilo-lH-1,2,3-triazol-5-ilo)metanamina^TFA

[0800]

[0801] Una mezcla de (S)-(4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(2,6-dimetilpiridina-3-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)acetato de metilo (170 mg, 0,280 mmol, Intermedio 62) y NH2Me en MeOH (2,0 M, 2,0 mL, 4,0 mmol) en un tubo de presión sellado se calentó a 60°C durante 6 horas, luego se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna flash (gel de sílice, EtOAc al 30-100% en heptanos) para dar el compuesto del título. 1 H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 6 8,16 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 9,09 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,47 (dd, J = 2,27, 8,84 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,16 (s, 3H); MS m/e 581,3 [M+H]+. Ejemplo 121a se purificó por HPLC quiral (Chiralpak OD-H, heptanos al 80%/EtOH al 20%) para dar dos enantiómeros. Los sólidos purificados se disolvieron luego en DCM, se añadió una gota de TFA, luego las soluciones se concentraron al vacío y se secaron. El primer enantiómero que eluyó fue Ejemplo 121b: 1 H RMN (400 MHz, CDCb) 6 8,17 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,47 (dd, J = 2,27, 8,84 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,16 (s, 3H); MS m/e 581,1 [M+H]+ y el segundo enantiómero que eluyó fue Ejemplo 121c: 1 H RMN (400 MHz, CDCb) 6 8,17 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,47 (dd, J = 2,27, 8,84 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,16 (s, 3H); MS m/e 581,1 [M+H]+.

Ejemplo 122a: 1-(4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)-1-(2,6-dimetilpiridina-3-ilo)-N,N-dimetilo-1-(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metanamina^TFA

[0802]

[0803] Una mezcla de (S)-(4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(2,6-dimetilpiridina-3-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)acetato de metilo (110 mg, 0,180 mmol, Intermedio 62) y NHMe2 en MeOH (2,0 M, 1,5 mL, 3,0 mmol) en un tubo de presión sellado se calentó a 65°C durante 16 horas, luego se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (agua/acetonitrilo/TFA al 0,1%). La sal TFA recogida se neutralizó mediante la partición entre solución acuosa saturada de NaHCO3 y DCM. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró para dar el compuesto del título. 1 H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 8,33, 7,78 (br s, 1H.). 7,78-7,85 (m, 2H), 7,48-7,55 (m, 3H), 7,36-7,45 (m, 3H), 7,16 (d, J = 7,58 Hz, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,10 (s, 3H), 3,93 (br. s., 3H), 2,55 (s, 3H), 2,01 (br. s., 6 H), 1,96 (br. S, 3H); MS m/e 595,2 [M+H]+.

[0804] El Ejemplo 122a se purificó por HPLC quiral (Chiralpak OD-H, 80% de heptanos/20% de EtOH) para dar dos enantiómeros, que se purificaron nuevamente por cromatografía en columna flash (gel de sílice, 0-8% de MeOH en DCM). El primer enantiómero a eluir de la columna quiral fue Ejemplo 122b: 1 H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 5 (Br s, 2H) 8,33, 7,76-7,89 (m, 3H), 7,52 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 7,58 Hz, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,10 (s, 3H), 3,93 (br. s., 3H), 2,55 (s, 3H), 1,82-2,17 (m, 9H); MS m/e 595,2 [M+H]+. El segundo enantiómero en eluir de la columna quiral fue Ejemplo 122c: 1 H RMN (400 MHz, CDCla) 58,14-8,44 (m, 2H), 7,76-7,91 (m, 3H), 7,52 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 7,58 Hz, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,10 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 1,82-2,18 (m, 9H); MS m/e 595,2 [M+H]+. Los dos enantiómeros purificados se disolvieron cada uno en DCM, se añadió una gota de TFA y la solución se concentró al vacío y se secó para proporcionar los compuestos del título.

Ejemplo 123: ferc-butilo-3-((4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(hidroxi)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metilo)acetidina-1-carboxilato (Referencia)

[0805]

[0806] A un matraz que contenía 1-metilo-1H-1,2,3-triazol (430 mg, 0,8 mmol) se añadió THF (15 ml) y la solución se enfrió a-43°C usando un baño de CH3CN-CO2. Luego, se añadió gota a gota n-BuLi (2,5 M en hexanos, 0,7 ml, 1,75 mmol). La mezcla de reacción se agitó a-40°C durante 30 minutos, luego terc-butilo-3-(4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-carbonilo)-acetidina-1-carboxilato (430 mg, 0,8 mmol, Intermedio 61: paso b) en 2 ml de THF. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 30 minutos, y se inactivó después de 45 minutos con solución acuosa de NH4Cl. La porción acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Los combinados orgánicos se lavaron con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. La cromatografía en gel de sílice (acetona-hexano al 10% que aumenta a acetona al 30%) proporcionó el compuesto del título como un sólido amorfo blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCla) 58,24 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,56-7,47 (m, 3H), 7,40 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,35 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,20 (t, J = 8 ,8 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 4,00 (dd, J = 9,3, 5,6 Hz, 1H), 3,92 (dd, J = 8,9, 5,7 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,62 (t, J = 8 ,8 Hz, 1H), 3,52-3,38 (m, 1H), 1,38 (s, 9H); MS (ESI): masa calculada: Fórmula química: C30H31ClF3N5O 4; Masa exacta: 617,2, m/z encontrado 617,8 [M+H]+.

Ejemplo 124: acetidina-3-ilo (4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metanol (referencia)

[0807]

[0808] A un matraz que contenía tere-butilo 3-((4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(hidroxi)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metilo)acetidina-1-carboxilato (165 mg, 0,27 mmol, Ejemplo 123) se añadió ácido fórmico (5 ml) a temperatura ambiente seguido de HCl acuoso 6 N (0,21 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos y luego se añadió MeOH (5 ml) y la mezcla se agitó durante 20 minutos antes de concentrar. El aceite resultante se cromatografió directamente sobre gel de sílice (10% 2 M NH3-MeOH-DCM aumentando a 12% 2 M NH3-MeOH) para proporcionar el compuesto del título como un polvo blanquecino. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,30 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,42-7,32 (m, 3H), 4,52-4,34 (m, 2H), 4,33-4,16 (m, 3H), 4,05 (s, 3H), 3,96-3,80 (m, 1H), 3,71 (s, 4H); MS (ESI): masa calculada. Fórmula química: C25H23C F 3N5O2; Masa exacta: 517,2: m/z encontrado 517,9 [M+H]+.

Ejemplo 125: ferc-butilo-3-((4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(2,6-dimetilpiridina-3-ilo)(hidroxi)metilo)acetidina-1 -carboxilato

[0809]

[0810] Se enfrió un matraz que contenía 2,6-dimetilpiridina (277 mg, 1,49 mmol) y THF (5 ml) a -78°C y luego n-BuLi (2,5 M en hexanos, 0,610 ml, 1,52 mmol) se añadió gota a gota, produciendo una solución naranja homogénea. Después de 3 minutos, terc-butilo 3-(4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-carbonilo)acetidina-1-carboxilato (505 mg, 0,94 mmol, Intermedio 61: paso b) en 3 ml de THF se introdujo. Después de 5 minutos, el baño a -78°C se reemplazó con un baño de agua con hielo. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se inactivó con solución acuosa de NH4Cl y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. Este material se combinó con un lote de un experimento duplicado para cromatografía sobre gel de sílice (acetona DCM al 5% aumentando a acetona al 30% con MeOH al 1%) que proporcionó el compuesto del título como un sólido amorfo blanquecino. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,10 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,37 (dd, J = 25,7, 8,4 Hz, 4H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,12-4,02 (m, 5H), 3,93-3,84 (m, 1H), 3,78-3,71 (m, 1H), 3,59-3,49 (m, 1H), 2,70 (s, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,41 (s, 9H); MS (ESI): masa calculada. Fórmula química: C34H35C F 3N3O4 , Masa exacta: 641,2, m/z encontrado 641,9 [M+H]+.

Ejemplo 126: Acetidina-3-ilo(4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(2,6-dimetilpiridina-3-ilo)metanol

[0811]

[0812] A un matraz que contiene terc-butilo 3-((4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(2,6-dimetilpiridina-3-ilo)(hidroxi)metilo)acetidina-1-carboxilato (700 mg, 1,09 mmol, Ejemplo 125) se añadió ácido fórmico (10 ml, 265 mmol) a temperatura ambiente seguido de HCl acuoso 6 N (500 pl). Después de 45 minutos, se añadió MeOH (10 ml) y la mezcla se agitó durante 15 minutos y luego se concentró para proporcionar el compuesto del título como un producto bruto. MS (ESI): masa calculada. Fórmula química: C29H27C F 3N3O2 ; Masa exacta: 541,2, m/z encontrado 541,9 [M+H]+.

Ejemplo 127: {4-cloro-2-[(2-metoxietilo)(metilo)amino]-3-[4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo]quinolina-6-ilo}(4-clorofenilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metanol

[0813]

[0814] (3-(4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo)-2,4-dicloroquinolina-6-ilo)(4-clorofenilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metanol (100 mg, 0,174 mmol, Intermedio 64), W-(2-metoximetilo)metilamina (775 pL, 8,70 mmol) y metanol (2ml) se combinaron en un tubo de reacción, que luego se sellaron y se calentaron a 100°C durante 48 horas. Luego, los contenidos se enfriaron a temperatura ambiente, se transfirieron a un matraz de fondo redondo y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo se recogió en EtOAc, se transfirió a un embudo separador y se extrajo dos veces con una solución acuosa saturada de NHUCl. La fase orgánica se separó y se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna flash (gel de sílice, 0-10% de DCM/(10% de una 2 M NH3 de MeOH en DCM)) después se purificó más mediante cromatografía de fase inversa usando acetonitrilo con 0,05% de ácido trifluoroacético en agua como eluyente Las fracciones de la purificación que contiene el producto deseado se transfirieron a un embudo de decantación con EtOAc y se extrajo con una disolución acuosa saturada de NaHCO3 solución. La capa acuosa se separó, se extrajo con EtOAc, a continuación, se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI): masa calculada para C34H32Cl2 N6O2 , 626,2; m/z encontrado, 627,4 [M+H]+. 1 H RMN (600 MHz, CD3OD) ó ppm 8,10 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8 ,8 , 2,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,38­ 7,31 (m, 4H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,48-6,45 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,54-3,49 (m, 5H), 3,42 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,93 (s, 3H).

Ejemplo 128: {4-cloro-2-[(2-metoxietilo)(metilo)amino]-3-[4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo]quinolina-6-ilo}(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)[6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo] metanol

[0815]

[0816] {2,4-dicloro-3-[4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo]quinolina-6-ilo}(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)[6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo] metanol (200 mg, 0,33 mmol, Intermedio 65), W-(2-metoximetilo)metilamina (735 pl, 8,20 mmol) y metanol (2ml) se combinaron en un tubo de reacción, que luego se sellaron y se calentaron a 100°C durante 48 horas. Luego, los contenidos se enfriaron a temperatura ambiente, se transfirieron a un matraz de fondo redondo y el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo se recogió en EtOAc, se transfirió a un embudo separador y se extrajo dos veces con solución acuosa saturada de NH4CL La fase orgánica se separó y se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía de fase inversa usando acetonitrilo con ácido trifluoroacético al 0,05% en agua como eluyente. Las fracciones de la purificación que contiene el producto deseado se transfirieron a un embudo de decantación con EtOAc y se extrajo con una disolución acuosa saturada de NaHCO3 solución. La fase acuosa se separó la capa, se extrajo con EtOAc, a continuación, se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI): masa calculada para C34H31C F 3N 7 O2 , 661,2; m/z encontrado, 662,2 [M+H]+. 1 H RMN (600 MHz, CD3OD) ó ppm 8,78 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,14-8,09 (m, 2H), 8,00 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,66-7,61 (m, 1H), 7,62-7,56 (m, 2H), 7,26 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,50-6,45 (m, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,53 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,43 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,94 (s, 3H).

Ejemplo 129: {2,4-Bis[metoxi(metilo)amino]-3-[4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo]quinolina-6-ilo}(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)[6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo]metanol

[0817]

[0818] (3-(4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo)-2,4-dicloroquinolina-6-ilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metanol (100 mg, 0,164 mmol, Intermedio 65), W,0-dimetilhidroxilamina hidrodoruro (327 mg, 2,82 mmol) y dimetilformamida (2ml) se combinaron en un tubo de reacción, que luego se sellaron y se calentaron a 100°C durante 48 horas. Luego, los contenidos se enfriaron, se transfirieron a un embudo separador, se diluyeron con EtOAc, se extrajeron con una solución acuosa saturada de NH4Cl, y luego cuatro veces con agua desionizada. La fase orgánica se separó y se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El material bruto se purificó por cromatografía de fase inversa usando acetonitrilo con ácido trifluoroacético al 0,05% en agua como eluyente. Las fracciones de la purificación que contiene el producto deseado se transfirieron a un embudo de decantación con EtOAc y se extrajo con una disolución acuosa saturada de NaHCO3 solución. La capa acuosa se separó, se extrajo con EtOAc, a continuación, se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI): masa calculada para C34H33F3N8O3, 658,3; m/z encontrado, 659,3 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CD3OD) ó 8,75 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 2,5, 0,5 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 8 ,6 , 2,7 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,75 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 7,69-7,65 (m, 1H), 7,60-7,55 (m, 2H), 7,21 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,48 (dd, J = 2,4, 1,9 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,51 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 2,89 (s, 3H).

Ejemplo 130: {2,4-dicloro-3-[4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo]quinolina-6-ilo}(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)pirimidina-2 -ilmetanol. TfA

[0819]

[0820] 3-(4-(1H-Pirazol-1-ilo)bencilo)-6-bromo-2,4-dicloroquinolina (1,10 g, 2,54 mmol, Intermedio 3: paso c) y (1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metanona (pirimidina-2-ilo)(500 mg, 2,66 mmol, Intermedio 66 : paso b) se disolvieron en THF (250 ml) en un matraz de fondo redondo seco, después se enfrió a -78°C en un baño de acetona de hielo seco bajo una atmósfera N2. Luego se añadió n-BuLi (1,6 M en hexanos, 1,51 ml, 2,42 mmol) gota a gota mediante una jeringa durante aproximadamente 2 minutos. El contenido se agitó a -78°C durante aproximadamente 2 horas, luego se retiró el baño de hielo seco y se dejó calentar el contenido a temperatura ambiente y se agitó durante aproximadamente 1 hora. La reacción se volvió a enfriar a 0°C y se inactivó con NH4Cl acuoso saturado, luego se transfirió a un embudo separador con EtOAc. La fase orgánica se separó, luego la capa acuosa se volvió a extraer con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna flash (gel de sílice, 0-10% de DCM/(10% de una 2 M NH3 de MeOH en DCM)) después se purificó más mediante cromatografía de fase inversa usando acetonitrilo con ácido trifluoroacético al 0,05% en agua como eluyente para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI): masa calculada para C28H21Cl2N7O, 541,1; m/z encontrado, 542,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 8 ,86 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,57 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 2,5, 0,4 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,71-7,66 (m, 2H), 7,66-7,60 (m, 2H), 7,45 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,35-7,28 (m, 2H), 6,52-6,47 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,40 (s, 3H).

Ejemplo 131 a: {4-cloro-2-metoxi-3-[4-(1 H-pirazol-1 -ilo)bencilo]quinolina-6-ilo}(1 -metilo-1 H-imidazol-5-ilo)pirimidina-2 -ilmetanol

[0821]

[0822] {2,4-dicloro-3-[4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo]quinolina-6-ilo}(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)pirimidina-2-ilmetanol (58 mg, 0,107 mmol, Ejemplo 130), tolueno (2ml) y metóxido de sodio (116 mg, 2,14 mmol) se combinaron en un matraz de fondo redondo equipado con una barra de agitación y un condensador bajo una atmósfera de N2. El contenido de la reacción se calentó a reflujo y se calentó a reflujo durante una noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el contenido se transfirió a un embudo de separación con la dilución EtOAc, y se extrajo con soluciones de NH4Cl acuosas saturadas entonces soluciones de NaHCO3 acuosas saturadas. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El material bruto se purificó por cromatografía de fase inversa usando acetonitrilo con ácido trifluoroacético al 0,05% en agua como eluyente. Las fracciones de la purificación que contiene el producto deseado se transfirieron a un embudo de decantación con EtOAc y se extrajo con una disolución de solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa acuosa se separó, se extrajo con EtOAc, a continuación, se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI): masa calculada para C29H24ClN7O2 , 537,2; m/z encontrado, 538,3 [M+H]+. 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,84 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,39 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,13-8,07 (m, 1H), 7,86 (dd, J = 8 ,8 , 2,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,3 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8 ,6 Hz, 2H), 7,42 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8 ,6 Hz, 2H), 6,50-6,45 (m, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,27 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,39 (s, 3 H). {4-Cloro-2-metoxi-3-[4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo]quinolina-6-ilo}(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)pirimidina-2-ilmetanol se purificó en una columna Chiralcel OD (20 pm, Diacel) con metanol para proporcionar dos enantiómeros. El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 131b: MS (ESI): masa calculada para C29H24ClN7O2 , 537,2; m/z encontrado, 538,3 [M+H]+; 1 H RMN (600 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,85 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,39 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8 ,8 , 2,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,42 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,49-6,45 (m, 1H), 6,40 (s, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,38 (s, 3 H) y el segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 131c: MS (ESI): masa calculada para C29H24ClN7O2 , 537,2; m/z encontrado, 538,3 [M+H]+; 1 H RMN (600 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,85 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,39 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 8 ,8 , 1,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8 ,6 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,43 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 6,48 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,39 (s, 1H), 4,32 (s, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,39 (s, 3H).

Ejemplo 132: {4-Cloro-2-(dimetilamino)-3-[4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo]quinolina-6-ilo}(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)[6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo]metanol

[0823]

[0824] Purificación de la mezcla de reacción cruda a partir de la síntesis de 1 -(4-cloro-6-{hidroxi (1 -metilo-1 H-imidazol)-5-ilo)[6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo]metilo}-3-[4-(1 H-pirazol-1 -ilo)bencilo]quinolina-2-ilo)acetidina-3-ol (Ejemplo 134a) también proporcionó el compuesto del título como un subproducto de la adición de dimetilamina. MS (ESI): masa calculada para C32H27C F 3N 7 O, 617,2; m/z encontrado, 618,2 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,77 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,68 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8 ,8 , 2,1 Hz, 1H), 7,62-7,59 (m, 2H), 7,26 (d, J = 8 ,6 Hz, 2H), 6,50-6,47 (m, 1H), 6,34 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,48 (s, 3H), 2,92 (s, 6 H).

Ejemplo 133a: {4-cloro-2-(3-metoxiacetidina-1 -ilo)-3-[4-(1 H-pirazol-1 -ilo)bencilo]quinolina-6-ilo}(1 -metilo-1 H- imidazol-5-ilo)[6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo]metanol

[0825]

[0826] {2,4-dicloro-3-[4-(1 H-pirazol-1 -ilo)bencilo]quinolina-6-ilo}(1-metilo-1 H-imidazol-5-ilo)pirimidina-2-ilmetanol (200 mg, 0,328 mmol, Intermedio 65), clorhidrato de 3-metoxiacetidina (427 mg, 3,28 mmol), y DMF (2ml) se combinaron en un tubo de reacción, luego se sellaron y se calentaron a 100°C y se mantuvieron a esa temperatura durante la noche. El recipiente de reacción se enfrió luego a temperatura ambiente y los contenidos se transfirieron a un embudo separador con dilución de EtOAc, y se extrajeron una vez con solución acuosa saturada de NH4G, luego se extrajeron tres veces con agua desionizada. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El material bruto se purificó por cromatografía de fase inversa usando acetonitrilo con hidróxido de amonio en agua como eluyente para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI): masa calculada para C34H29C F 3N 7 O2 , 659,2; m/z encontrado, 660,3 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,78 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 2,5, 0,4 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 8,2,2,1 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,77-7,73 (m, 2H), 7,67 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,62-7,59 (m, 2H), 7,59-7,56 (m, 1H), 7,17 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,49-6,46 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 4,34-4,29 (m, 4H), 4,19-4,13 (m, 1H), 4,02-3,97 (m, 2H), 3,48 (s, 3H), 3,22 (s, 3H). {4-cloro-2-(3-metoxiacetidina-1-ilo)-3-[4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo]quinolina-6-ilo}(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)[6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo]metanol se purificó en una columna chiralcel OD-H con 80% de pentano, 20% de etanol para proporcionar dos enantiómeros. El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 133b: MS (ESI): masa calculada para C34H29C F 3N7O2 , 659,2; m/z encontrado, 660,3 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5 ppm 8,81 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,91­ 7,83 (m, 2H), 7,71 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8 ,6 Hz, 2H), 7,46 (dd, J = 8 ,8 , 2,1 Hz, 1H), 7,19-7,12 (m, 3H), 6,45-6,41 (m, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,32-4,23 (m, 4H), 4,19-4,11 (m, 1H), 4,06­ 3,99 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,25 (s, 3 H) y el segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 133c: MS (ESI): calculado en masa. para C34H29C F 3N7O2 , 659,2; m/z encontrado, 660,3 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5 ppm 8,81 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,91-7,82 (m, 2H), 7,71 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8 ,6 Hz, 2H), 7,46 (dd, J = 8 ,8 , 2,1 Hz, 1H), 7,21-7,12 (m, 3H), 6,46-6,41 (m, 1H), 6,26 (s, 1H), 4,32-4,23 (m, 4H), 4,20-4,11 (m, 1H), 4,06-3,98 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,25 (s, 3H).

Ejemplo 134a: 1 -(4-cloro-6-{hidroxi (1 -metilo-1 H-imidazol-5-ilo)[6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo]metilo}-3-[4-(1 H-pirazol-1 -ilo)bencilo]quinolina-2-ilo)antidina-3-ol

[0827]

[0828] {2,4-dicloro-3-[4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo]quinolina-6-ilo}(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)pirimidina-2-ilmetanol (100 mg, 0,164 mmol, Intermedio 65), clorhidrato de 3-hidroxiacetidina (189 mg, 1,64 mmol), y DMF (2ml) se combinó en un tubo de reacción, luego se selló y se calentó a 100°C y se mantuvo a esa temperatura durante 24 horas. La solución de reacción se recogió en EtOAc, se transfirió a un embudo separador y se extrajo dos veces con una solución acuosa saturada de NHUCl. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El material bruto se purificó mediante cromatografía de fase inversa usando acetonitrilo con hidróxido de amonio en agua como eluyente para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI): masa calculada para C33H27C F 3N7O2 , 645,2; m/z encontrado, 646,3 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,78 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 2,5, 0,4 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 8,2,2,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,68 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,64-7,59 (m, 2H), 7,57 (dd, J = 8 ,8 , 2,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,50-6,46 (m, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,55-4,49 (m, 1H), 4,39-4,34 (m, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,99-3,93 (m, 2H), 3,48 (s, 3H). 1-(4-cloro-6-{hidroxi(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)[6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo]metilo}-3-[4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo]quinolina-2-ilo)acetidina-3-ol se purificó en una columna chiralcel OD-H con 80% de pentano, 20% de etanol para proporcionar dos enantiómeros. El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 134b: MS (ESI): masa calculada para C33H27C F 3N7O2 , 645,2; m/z encontrado, 646,3 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5 ppm 8,77 (s, 1H), 8,06 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,90-7,83 (m, 1H), 7,82 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,69-7,63 (m, 2H), 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,41 (dd, J = 8 ,8 , 2,0 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,43-6,39 (m, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,60-4,51 (m, 1 h ), 4,35-4,26 (m, 2 H), 4,24 (s, 2 H), 4,01-3,93 (m, 2 h ), 3,32 (s, 3 H) y el segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 134c: MS (ESI): calculado en masa. para C33H27CF 3N7O2 , 645,2; m/z encontrado, 646,3 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5 ppm 8,77 (s, 1H), 8,07 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,70-7,64 (m, 2H), 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,41 (dd, J = 8 ,8 , 1,9 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,45-6,40 (m, 1H), 6,29 (s, 1H), 4,60-4,51 (m, 1H), 4,35-4,26 (m, 2H), 4,24 (s, 2H), 4,02-3,93 (m, 2H), 3,32 (s, 3H).

Ejemplo 135a: {4-cloro-2-(3,3-difluoroacetidina-1-ilo)-3-[4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo]quinolina-6-ilo}(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)[6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo]metanol.TFA

[0829]

[0830] {2,4-dicloro-3-[4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo]quinolina-6-ilo}(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)[6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo]metanol (200 mg, 0,33 mmol, Intermedio 65), clorhidrato de 3,3-difluoroacetidina (895 mg, 6,56 mmol) y DMF (2ml) se combinaron en un tubo de reacción, luego se sellaron y se calentaron a 100°C y se mantuvieron a esa temperatura durante 3 días. El recipiente de reacción se enfrió luego a temperatura ambiente y los contenidos se transfirieron a un embudo separador con dilución de EtOAc, luego se extrajeron tres veces con agua desionizada. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El material bruto se purificó mediante cromatografía de fase inversa utilizando acetonitrilo con hidróxido de amonio en agua como eluyente, luego se purificó adicionalmente mediante cromatografía de fase inversa utilizando acetonitrilo con ácido trifluoroacético al 0,05% en agua como eluyente para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI): masa calculada para C33H25C F 5N7O, 665,2; m/z encontrado, 666,3 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CDCb) 5 ppm 8,77 (s, 1H), 8,19-8,12 (m, 1H), 7,93-7,88 (m, 1H), 7,86 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,25-7,18 (m, 1H), 7,15 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,46-6,41 (m, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,44-4,35 (m, 4H), 4,28 (s, 2H), 3,33 (s, 3H). {4-cloro-2-(3,3-difluoroacetidina-1-ilo)-3-[4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo]quinolina-6-ilo}(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)[6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo]metanol se purificó mediante SFC quiral (fase estacionaria: CHIRALPAK 1A 5 pm 250 x 20 mm, fase móvil: 60% de CO2 , mezcla de 40% de MeOH//PrOH 50/50 v/v) para proporcionar dos enantiómeros. El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 135b: MS (ESI): masa calculada para C33H25C F 5 N7O, 665,2; m/z encontrado, 666,5 [M+H]+; 1H RMN (600 MHz, CDCb) 5 ppm 8,83-8,79 (m, 1H), 8,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,93-7,88 (m, 1H), 7,87 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,69-7,66 (m, 1H), 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,63-7,58 (m, 2H), 7,54 (dd, J = 8 ,8 , 2,1 Hz, 1H), 7,26-7,23 (m, 1H), 7,16 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,45 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 6,33-6,28 (m, 1H), 4,44-4,36 (m, 4H), 4,29 (s, 2H), 3,36 (s, 3 H) y el segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 135c: MS (ESI): calculado en masa. para C33H25C F 5 N7O, 665,2; m/z encontrado, 666,5 [M+H]+; 1H RMN (600 MHz, CDCb) 5 ppm 8,84-8,79 (m, 1H), 8,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,2,2,2 Hz, 1H), 7,89-7,86 (m, 1H), 7,78 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,63­ 7,59 (m, 2H), 7,54 (dd, J = 8 ,8 , 2,2 Hz, 1H), 7,25-7,23 (m, 1H), 7,18-7,14 (m, 2H), 6,45 (dd, J = 2,5, 1,7 Hz, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,44-4,36 (m, 4H), 4,30 (s, 2H), 3,36 (s, 3H).

Ejemplo 136a: {2-acetidina-1-ilo-4-cloro-8-metilo-3-[4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo]quinolina-6-ilo}(4-clorofenilo)(1-metilo-1H-indazol-5-ilo)metanol

[0831]

[0832] (3-(4-(1H-Pirazol-1-ilo)bencilo)-2,4-dicloro-8-metilquinolina-6-ilo)(4-clorofenilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metanol (200 mg, 0,34 mmol, Intermedio 67), La acetidina (194 mg, 3,40 mmol) y la DMF (2ml) se combinaron en un tubo de reacción, luego se sellaron y se calentaron a 100°C y se mantuvieron a esa temperatura durante la noche. El recipiente de reacción se enfrió luego a temperatura ambiente y el disolvente y el exceso de acetidina se eliminaron por destilación a presión reducida. El residuo bruto se recogió en EtOAc, luego se extrajo dos veces con una solución acuosa saturada de NEUCl. El orgánico fase se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El material bruto se purificó mediante cromatografía de fase inversa usando acetonitrilo con hidróxido de amonio en agua como eluyente para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI): masa calculada para C34H30Cl2N6O, 608,2; m/z encontrado, 609,2 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CDCb) ó ppm 7,86 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,57-7,54 (m, 2H), 7,37 (dd, J = 2,3, 1,1 Hz, 1H), 7,32-7,29 (m, 2H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,19-7,15 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 6,43-6,40 (m, 1H), 6,29 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,80-5,74 (m, 1H), 4,27 (s, 2H), 4,11 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 3,32 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,26-2,17 (m, 2H). {2-acetidina-1-ilo-4-cloro-8-metilo-3-[4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo]quinolina-6-ilo}(4-clorofenilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metanol se purificó por medio de SFC con una columna Chiralpak AD-H (5 pm 250 x 20 mm) usando una fase móvil de 50% de CO2 y 50% de metanol para proporcionar dos enantiómeros. El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 136b: MS (ESI): masa calculada para C34H30Cb N6O, 608,2; m/z encontrado, 609,5 [M+H]+; 1H RMN (600 MHz, CDCb) ó ppm 7,86-7,83 (m, 2H), 7,66 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,58-7,53 (m, 2H), 7,36 (dd, J = 2,0, 1,1 Hz, 1H), 7,34-7,29 (m, 2H), 7,30-7,25 (m, 2H), 7,21-7,14 (m, 3H), 6,44-6,41 (m, 1H), 6,31 (s, 1H), 4,27 (s, 2H), 4,11 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 3,34 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,22 (p, J = 7,5 Hz, 2H) y el segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 136c: MS (ESI): masa calculada para C34H30CbN6O, 608,2; m/z encontrado, 609,5 [M+H]+; 1H RMN (600 MHz, CDCb) ó ppm 7,84 (dd, J = 4,1, 2,3 Hz, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,34-7,24 (m, 4H), 7,20-7,13 (m, 3H), 6,45-6,40 (m, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,27 (s, 2H), 4,11 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 3,33 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,21 (p, J = 7,5 Hz, 2H).

Ejemplo 137a: {2-acetidina-1-ilo-4-cloro-8-metilo-3-[4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo]quinolina-6-ilo}(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)[6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo]metanol

[0833]

[0834] (3-(4-(1H-Pirazol-1-ilo)bencilo)-2,4-dicloro-8-metilquinolina-6-ilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metanol (200 mg, 0,321 mmol, Intermedio 68 ), acetidina (183 mg, 3,21 mmol) y DMF (2ml) se combinaron en un tubo de reacción, luego se sellaron y se calentaron a 100°C y se mantuvieron a esa temperatura durante la noche. El recipiente de reacción se enfrió luego a temperatura ambiente y el disolvente y el exceso de acetidina se eliminaron por destilación a presión reducida. El residuo bruto se recogió en EtOAc, luego se extrajo dos veces con una solución acuosa saturada de NH4CL La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El material bruto se purificó por cromatografía de fase inversa usando acetonitrilo con hidróxido de amonio en agua como eluyente para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI): masa calculada para C34H29C F 3N7O, 643,2; m/z encontrado, 644,3 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CDCb) ó ppm 8,82 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,90-7,86 (m, 2H), 7,85 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,61-7,58 (m, 1H), 7,58-7,54 (m, 2H), 7,36 (dd, J = 2,3, 1,1 Hz, 1H), 7,19-7,15 (m, 2H), 7,14 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,45-6,40 (m, 1H), 6,24 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 4,29 (s, 2H), 4,13 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 3,33 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,28-2,19 (m, 2H). {2-Acetidina-1-ilo-4-cloro-8-metilo-3-[4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo]quinolina-6-ilo}(1-metilo-7H-imidazol-5-ilo)[6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo]metanol se purificó mediante SFC con una columna Chiralpak 1A (5 pm 250 x 20 mm) usando una fase móvil de 60% de CO2 y 40% de etanol para proporcionar dos enantiómeros. El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 137b: MS (ESI): masa calculada para C34H29C F 3N7O, 643,2; m/z encontrado, 644,6 [M+H]+; 1H Rm N (600 MHz, CDCb) ó ppm 8,81 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,91-7,86 (m, 2H), 7,84 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,37-7,35 (m, 1H), 7,18-7,15 (m, 3H), 6,42 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,13 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 3,33 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,23 (p, J = 7,5 Hz, 2H) y el segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 137c: MS (ESI): calculado en masa. para C34H29C F 3N7O, 643,2; m/z encontrado, 644,5 [M+H]+; 1H RMN (600 MHz, CDCb) ó 8,81 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,90-7,86 (m, 2H), 7,84 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,2, 0,8 Hz, 1H), 7,59-7,54 (m, 2H), 7,38-7,34 (m, 1H), 7,19-7,14 (m, 3H), 6,44-6,41 (m, 1H), 6,26 (s, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,13 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 3,33 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,27-2,19 (m, 2H).

Ejemplo 138a: {2-acetidina-1-ilo-4-cloro-3-[4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo]quinolina-6-ilo}(4-clorofenilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metanol

[0835]

[0836] (3-(4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo)-2,4-dicloroquinolina-6-ilo)(4-clorofenilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metanol (200 mg, 0,348 mmol, Intermedio 64), acetidina (199 mg, 3,48 mmol) y DMF (2mL) se combinaron en un tubo de reacción, luego se sellaron y calentaron a 100°C y se mantuvieron a esa temperatura durante 24 horas. Luego se enfrió el recipiente a temperatura ambiente y se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida. El residuo se recogió en EtOAc, se transfirió a un embudo separador y se extrajo dos veces con una solución acuosa saturada de NH4CL La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El material bruto se purificó por cromatografía de fase inversa usando acetonitrilo con hidróxido de amonio en agua como eluyente para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI): masa calculada para C33H28O 2 N6O, 594,2; m/z encontrado, 595,3 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CDCb) ó ppm 8,03 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,70-7,67 (m, 2H), 7,61­ 7,56 (m, 2H), 7,45 (dd, J = 8 ,8 , 2,2 Hz, 1H), 7,32-7,27 (m, 4H), 7,24 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,20-7,14 (m, 2H), 6,43 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,14 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 3,35 (s, 3H), 2,27-2,17 (m, 2 H). {2-Acetidina-1-ilo-4-cloro-3-[4-(7H-pirazol-1-ilo)bencilo]quinolina-6-ilo}(4-clorofenilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metanol se purificó por SFC quiral en una columna Chiralpak IA (5 pm, 250 x 20 mm) con una fase móvil de CO2 al 50%, /PrOH al 50%) para proporcionar dos enantiómeros. El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 138b: MS (ESI): masa calculada para C33H2sCl2 N6O, 594,2; m/z encontrado, 595,5 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó ppm 8,02 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,70-7,65 (m, 2H), 7,57 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,48-7,41 (m, 1H), 7,33-7,24 (m, 4H), 7,24-7,13 (m, 3H), 6,43 (q, J = 1,6 Hz, 1H), 6,31 (t, J = 3,3 Hz, 1H), 4,29 (s, 2H), 4,14 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 3,34 (s, 3H), 2,21 (p, J = 7,5 Hz, 2H) y el segundo enantiómero eluyente era Ejemplo 138 C: MS (ESI): masa calculada para C33H2sCl2N6O, 594,2; m/z encontrado, 595,5 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó ppm 8,02 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 2,5, 0,7 Hz, 1H), 7,70-7,64 (m, 2H), 7,60-7,54 (m, 2H), 7,44 (dd, J = 8 ,8 , 2,2 Hz, 1H), 7,33-7,24 (m, 4H), 7,20-7,13 (m, 3H), 6,42 (dd, J = 2,5, 1,8 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,13 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 3,33 (s, 3H), 2,27-2,15 (m, 2H).

Ejemplo 139: (2,4-dicloro-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(2,6-dimetilpiridina-3-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triaml-5-ilo)metanol (Referencia)

[0837]

[0838] 6-Bromo-2,4-dicloro-3-[4-(trifluorometilo)bencilo]quinolina (2,00 g, 4,62 mmol, Intermedio 12: paso c) era disuelto en THF (250 ml) en un matraz de fondo redondo seco bajo una atmósfera N2 , después se enfrió a -78°C en acetona de hielo seco baño. Luego se añadió n-BuLi (1,6 M en hexanos, 3,16 ml, 5,06 mmol) gota a gota mediante una jeringa durante aproximadamente 5 minutos y se dejó agitar a esa temperatura durante 5 minutos adicionales. (2,6-dimetilpiridina-3-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metanona (1,09 g, 5,06 mmol, Intermedio 19: paso b) en THF (50 ml) se añadió luego al recipiente de reacción mediante una cánula durante aproximadamente 5 minutos. La solución de reacción se agitó a -78°C durante aproximadamente 10 minutos, luego se retiró el baño de hielo seco y se reemplazó con un baño de agua con hielo y se agitó a 0°C durante aproximadamente 1 hora. La reacción se enfrió luego con una solución acuosa saturada de NH4Cl, luego se transfirió a un embudo separador con EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna flash (gel de sílice, 0-10% de DCM/(10% de un M NH2 3 MeOH en DCM)) para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI): masa calculada para C30H25O 2N7O, 571,1; m/z encontrado, 572,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 6 8,23 (dd, J = 2,1, 0,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,59-7,52 (m, 3H), 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,98-6,91 (m, 2H), 6 ,86 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,57 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,36 (s, 3H).

Ejemplo 140a: {2-acetidina-1-ilo-4-cloro-3-[4-(trifluorometilo)bencilo]quinolina-6-ilo}(2,6-dimetilpiridina-3-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metanol

[0839]

[0840] {2,4-dicloro-3-[4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo]quinolina-6-ilo}(2,6-dimetilpiridina-3-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metanol (200 mg, 0,35 mmol, Ejemplo 139), acetidina (71 pL, 1,05 mmol) y DMF (10 ml) se combinaron en un tubo de reacción, luego se sellaron y se calentaron a 100°C y se mantuvieron a esa temperatura durante 24 horas. Los contenidos se enfriaron a temperatura ambiente, se transfirieron a un embudo separador con dilución de EtOAc y se extrajeron una vez con una solución acuosa saturada de NH4Cl, luego tres veces con agua desionizada. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El crudo se purificó por cromatografía de fase inversa usando acetonitrilo con hidróxido de amonio en agua como eluyente. Las fracciones de la purificación que contiene el deseado producto se transfirieron a un embudo de decantación con EtOAc y se extrajo con una disolución acuosa saturada de NaHCO3 solución. La capa acuosa se separó, se extrajo con EtOAc, a continuación, se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI): masa calculada para C31H28C F 3N6O, 592,2; m/z encontrado, 593,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 6 ppm 7,96 (dd, J = 2,2, 0,6 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,57-7,52 (m, 2H), 7,33 (dd, J = 8 ,8 , 2,2 Hz, 1H), 7,25-7,20 (m, 2H), 7,02-6,93 (m, 3H), 4,34 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 4,16 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 3,94 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,32-2,20 (m, 2H).

[0841] {2-Acetidina-1-ilo-4-cloro-3-[4-(trifluorometilo)bencilo]quinolina-6-ilo}(2,6-dimetilpiridina-3-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metanol se purificó mediante SFC con una columna Chiralpak AD-H (5 pm 250 x 20 mm) usando una fase móvil de 70% de CO2 y una mezcla de 30% de (MeOH//PrOH 50/50 v/v (+ 0,3% /PrNH2)) para proporcionar dos enantiómeros. El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 140b: MS (ESI): masa calculada para C31H28C F 3N6O, 592,2; m/z encontrado, 593,5 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCb) 6 ppm 7,98 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,30 (dd, J = 8 ,8 , 2,2 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,32 (s, 2H), 4,15 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 3,91 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,31-2,19 (m, 2H) y la segunda elución el enantiómero fue el Ejemplo 140c: MS (ESI): masa calculada para C31H23C F 3N6O, 592,2; m/z encontrado, 593,5 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCb) 6 ppm 8,00 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,30 (dd, J = 8,8,2,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,14 (t, J = 7,6 Hz, 4H), 3,90 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,31-2,20 (m, 2H).

Ejemplo 141a: {2-acetidina-1-ilo-4-cloro-3-[4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo]quinolina-6-ilo}(2,6-dimetilpiridina-3-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metanol

[0842]

[0843] {2,4-dicloro-3-[4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo]quinolina-6-ilo}(2,6-dimetilpiridina-3-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metanol (198 mg, 0,347 mmol, Ejemplo 151), acetidina (70 pl, 1,04 mmol) y DMF (2ml) se combinaron en un tubo de reacción, luego se sellaron y calentaron a 100°C y se mantuvieron a esa temperatura durante 24 horas. El residuo se recogió en EtOAc, se transfirió a un embudo separador y se extrajo dos veces con una solución acuosa saturada de NH4Cl. La fase orgánica se separa a continuación se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El material bruto se purificó por cromatografía de fase inversa usando acetonitrilo con hidróxido de amonio en agua como eluyente para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI): masa calculada para C33H31ClNsO, 590,2; m/z encontrado, 591,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó ppm 8,7 hasta 8,2 (m, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,64­ 7,56 (m, 2H), 7,38-7,31 (m, 1H), 7,08-6,99 (m, 4H), 6,98 (s, 1H), 6,88-6,77 (m, 2H), 5,89 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,29 (s, 2H), 4,12 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 3,93 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,31-2,18 (m, 2H). {2-acetidina-1-ilo-4-cloro-3-[4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo]quinolina-6-ilo}(2,6-dimetilpiridina-3-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metanol se purificó mediante SFC con una columna Chiralpack AD-H (5 pm 250 x 20 mm) usando una fase móvil de 65% de CO2, 35% /PrOH (0,3% /PrNH2) para proporcionar dos enantiómeros. El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 141b: MS (ESI): masa calculada para C33H31ClNsO, 590,2; m/z encontrado, 591,5 [M+H]+; 1H RMN (600 MHz, CDCb) ó ppm 8,6 a 8,1 (m, 1H), 7,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,62-7,56 (m, 1H), 7,54 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,37-7,30 (m, 1H), 6,96 (s, 4H), 6,90-6,84 (m, 2H), 6,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 4,10 (t, J = 7,5 Hz, 4H), 3,91 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,27-2,19 (m, 5 H) y el segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 141c: MS (ESI): masa calculada para C33H31ClNsO, 590,2; m/z encontrado, 591,5 [M+H]+; 1H RMN (600 MHz, CDCb) ó 7,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 8,5, 7,0,1,9 Hz, 1H), 7,48-7,42 (m, 1H), 7,26 (t, J = 7,7, 2,0 Hz, 1H), 6,91-6,84 (m, 4H), 6,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,78-6,74 (m, 1H), 6,61-6,54 (m, 1H), 5,97-5,90 (m, 1H), 4,15 (s, 2H), 4,06-3,99 (m, 4H), 3,83 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,19-2,10 (m, 5H).

Ejemplo 142: {4-cloro-8-metilo-2-(metilsulfonilo)-3-[4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo]quinolina-6-ilo}(4-clorofenilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metanol

[0844]

[0845] (3-(4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo)-2,4-dicloro-8-metilquinolina-6-ilo)(4-clorofenilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metanol (100 mg, 0,17 mmol, Intermedio 67), ácido metanosulfínico (16,3 mg, 0,20 mmol), y DMF (2ml) se combinaron en luego se selló un tubo de reacción y se calentó a 100°C y se dejó reaccionar a esa temperatura durante la noche. El análisis después de la reacción durante la noche mostró solo una conversión parcial, por lo que se añadió ácido metanosulfínico adicional (13,3 mg, 0,17 mmol) y el recipiente se volvió a sellar y se calentó a 100°C durante 24 horas adicionales. Luego se enfrió el recipiente de reacción a temperatura ambiente y se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida. El residuo bruto se recogió en EtOAc, luego se extrajo dos veces con una solución acuosa saturada de NH4CL La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El material bruto se purificó mediante cromatografía de fase inversa usando acetonitrilo con hidróxido de amonio en agua como eluyente para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI): masa calculada para C32H27Cl2N5O3S, 631,1; m/z encontrado, 632,5 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CDCb) ó ppm 8,73-8,69 (m, 1H), 7,87 (dd, J = 2,5, 0,6 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 1,9, 1,0 Hz, 1H), 7,60-7,57 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,35-7,30 (m, 4H), 7,20-7,16 (m, 2H), 6,44 (dd, J = 2,5, 1,8 Hz, 1H), 6,37 (s, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,48 (s, 1H), 3,39 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 2,74 (s, 3H).

Ejemplo 143a: {4-cloro-2-(ciclopropilamino)-3-[4-(trifluorometilo)bencilo]quinolina-6-ilo}(2,6-dimetilpiridina-3-ilo)(1 -metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metanol

[0846]

[0847] {2,4-dicloro-3-[4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo]quinolina-6-ilo}(2,6-dimetilpiridina-3-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metanol (250 mg, 0,437 mmol, Ejemplo 139), ciclopropilamina (268 pL, 4,37 mmol), diisopropiletilamina (0,75 ml, 4,4 mmol) y la NMP (3 ml) se combinaron en un tubo de reacción, luego se sellaron y se calentaron a 140°C y se mantuvieron a esa temperatura durante 24 horas. Los contenidos se enfriaron a temperatura ambiente, se transfirieron a un embudo separador con dilución de EtOAc y se extrajeron una vez con una solución acuosa saturada de NH4Cl, luego cuatro veces con agua desionizada. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna flash (gel de sílice, 0-10% de DCM/(10% de una 2 M NH3 MeOH en DCM)) y luego a través de cromatografía de fase inversa usando acetonitrilo con ácido trifluoroacético al 0,05% en agua como eluyente. Las fracciones de la purificación que contiene el producto deseado se transfirieron a un embudo de decantación con EtOAc y se extrajeron con una disolución acuosa saturada de solución NaHCO3. La capa acuosa se separó, se extrajo con EtOAc, a continuación, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI): masa calculada para C31H28C F 3N6O, 592,2; m/z encontrado, 593,5 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CD3OD) ó ppm 8,33 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,72-7,67 (m, 2H), 7,60 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,18 (s, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,04-2,96 (m, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,16-1,12 (m, 2H), 0,83-0,74 (m, 2H). {2-acetidina-1-ilo-4-cloro-3-[4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo]quinolina-6-ilo}(2,6-dimetilpiridina-3-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metanol se purificó mediante SFC con una columna Chiralpack AD-H (5 pm 250 x 20 mm) usando una fase móvil de 75% de CO2 , 25% mezcla de (MeOH//PrOH 50/50 v/v (+ 0,3% /PrNH2)) para proporcionar dos enantiómeros. El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 143b: MS (ESI): masa calculada para C31H28C F 3N6O, 592,2; m/z encontrado, 593,2 [M+H]+; 1H RMN (600 MHz, CDCl3) ó ppm 8,02 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,32 (dd, J = 8 ,8 , 2,2 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,95-2,86 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 0,86-0,76 (m, 2H), 0,39-0,32 (m, 2H) y el segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 143c: MS (ESI): masa calculada para C31H28C F 3N6O, 592,2; m/z encontrado, 593,2 [M+H]+; 1H RMN (600 MHz, CDCl3) ó ppm 8,02 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,32 (dd, J = 8 ,8 , 2,2 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,95-2,87 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 0,85-0,77 (m, 2H), 0,39-0,32 (m, 2H).

Ejemplo 144a: {2-cloro-4-(ciclopropilamino)-3-[4-(trifluorometilo)bencilo]quinolina-6-ilo}(2,6-dimetilpiridina-3-ilo)(1 -metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metanol

[0848]

[0849] Purificación de la mezcla de reacción cruda a partir de la síntesis de {4-cloro-2-(ciclopropilamino)-3-[4-(trifluorometilo)bencilo]quinolina-6-ilo}(2,6-dimetilpiridina-3-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metanol (Ejemplo 143a) también proporcionó el compuesto del título como un regioisómero. MS (ESI): masa calculada para C31H28C F 3N6O, 592,2; m/z encontrado, 593,5 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CD3OD) ó ppm 8 , 86 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,25 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,03-2,97 (m, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 0,75-0,63 (m, 2H)), 0,44-0,36 (m, 2H). {2-cloro-4-(ciclopropilamino)-3-[4-(trifluorometilo)bencilo]quinolina-6-ilo}(2,6-dimetilpiridina-3-ilo)(1-metilo-1H-1,2, El 3-triazol-5-ilo)metanol se purificó mediante SFC con una columna Chiracel OD-H (5 pm 250 x 20 mm) usando una fase móvil de 70% de CO2 y una mezcla de 30% de (EtOH//PrOH 50/50 v/v (+ 0,3% /PrNH2)) para proporcionar dos enantiómeros. El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 144b: MS (ESI): masa calculada para

C31H28C F 3N6O, 592,2; m/z encontrado, 593,2 [M+H]+; 1H RMN (600 MHz, CDCb) ó ppm 8,02 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,77

(d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,32 (dd, J = 8 ,8 , 2,2 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,23 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,95-2,87 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 0,85-0,76 (m, 2H), 0,41-0,32 (m, 2H) y el segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 144c: MS (ESI): masa calculada para

C31H28C F 3N6O, 592,2; m/z encontrado, 593,2 [M+H]+; 1H RMN (600 MHz, CDCb) ó ppm 8,33 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,86

(d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,9,2,1 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,94-6,89 (m, 2H), 6,80 (s, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,60-2,51 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 0,52-0,34 (m, 2H), 0,19-0,05 (m, 2H).

Ejemplo 145a: {4-cloro-3-[4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo]-2-pirrolidina-1-ilquinolina-6-ilo}(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)[6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo]metanol

[0850]

[0851] {2,4-dicloro-3-[4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo]quinolina-6-ilo}(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)pirimidina-2-ilmetanol (100 mg, 0,164 mmol, Intermedio), pirrolidina (118 mg, 1,64 mmol) y DMF (2ml) se combinaron en una reacción de tubo, luego sellado y calentado a 100°C y mantenido a esa temperatura durante 24 horas. Luego se enfrió el recipiente a temperatura ambiente y se eliminó el disolvente mediante una corriente de nitrógeno. El material bruto se purificó por cromatografía de fase inversa usando acetonitrilo con hidróxido de amonio en agua como eluyente para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI): masa calculada para C34H29C F 3N7O, 643,2; m/z encontrado, 644,3 [M+H]+. 1H RMN

(600 MHz, CDCb) ó ppm 8,84 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,94 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8 , 6 Hz, 2H), 7,50 (dd, J = 8 ,8 , 1,9 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8 , 6 Hz, 2H), 6,43 (s, 1H), 6,43-6,41 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 3,56-3,45 (m,

7h ), 1,88-1,76 (m, 4H). {4-cloro-3-[4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo]-2-pirrolidina-1-ilquinolina-6-ilo}(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)[Se purificó 6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo]metanol en una columna de OD quiralcel con 80-20 pentano/etanol para proporcionar dos enantiómeros. El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 145b: MS (ESI): masa calculada para C34H29C F 3N7O, 643,2; m/z encontrado, 644,3 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó ppm 8,81 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,06

(d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,63-7,55 (m, 3H), 7,43 (dd, J = 8 ,8 , 2,1 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,13 (s, 1H), 6,46-6,40 (m, 1H), 6,23 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 4,41

(s, 2 H), 3,58-3,48 (m, 4H), 3,32 (s, 3H), 1,90-1,78 (m, 4H) y el segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 145c:

MS (ESI): masa Calc. para C34H29C F 3N7O, 643,2; m/z encontrado, 644,3 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó ppm

8,81 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,91-7,83 (m, 2H), 7,68 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,59-7,55 (m, 2H), 7,44 (dd, J = 8 ,8 , 2,1 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,14 (s, 1H), 6,46­ 6,40 (m, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,59-3,48 (m, 4H), 3,32 (s, 3H), 1,89-1,77 (m, 4H).

Ejemplo 146a: {4-Cloro-2-morfolin-4-ilo-3-[4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo]quinolina-6-ilo}(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)[6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo]metanol

[0852]

[0853] {2,4-dicloro-3-[4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo]quinolina-6-ilo}(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)pirimidina-2-ilmetanol (100 mg, 0,164 mmol, Intermedio 65), morfolina (144 mg, 1,64 mmol) y DMF (2ml) se combinaron en una tubo de reacción, luego se sellaron y calentaron a 100°C y se mantuvieron a esa temperatura durante 48 horas. El recipiente se enfrió luego a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó mediante una corriente de nitrógeno. El material bruto se purificó mediante cromatografía de fase inversa usando acetonitrilo con hidróxido de amonio en agua como eluyente para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI): masa calculada para C34H29C F 3N7O2 , 659,2; m/z encontrado, 660.3 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CDCb) 6 ppm 8,80 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,88-7,83 (m, 3H), 7,63 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,60-7,52 (m, 3H), 7,25 (s, 1H), 7,22 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,10 (s, 1H), 6,42 (dd, J = 2,4, 1,9 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,83-3,75 (m, 4H), 3,30 (s, 3H), 3,25-3,16 (m, 4H) {4-cloro-2-morfolin-4-ilo-3-[4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo]quinolina-6-ilo}(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)[6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo]metanol se purificó en una columna de quiralcel OD con 80-20 pentano/etanol para proporcionar dos enantiómeros. El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 146b: MS (ESI): masa calculada para C34H29C F 3N7O2 , 659,2; m/z encontrado, 660.3 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCla) 6 ppm 8,80 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,92-7,81 (m, 3H), 7.65 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,60-7,53 (m, 3H), 7,22 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,15 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6.46- 6,39 (m, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,83-3,75 (m, 4H), 3,32 (s, 3H), 3,25-3,17 (m, 4H) y el segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 146c: MS (ESI): masa calculada para C34H29C F 3N7O2 , 659,2; m/z encontrado, 660.3 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCla) 6 ppm 8,80 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,92-7,81 (m, 3H), 7.65 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,60-7,52 (m, 3H), 7,22 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,16 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6.46- 6,40 (m, 1H), 6,26 (s, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,84-3,76 (m, 4H), 3,32 (s, 3H), 3,26-3,17 (m, 4H)

Ejemplo 147a: {4-cloro-2-(3-fluoroacetidina-1-ilo)-3-[4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo]quinolina-6-ilo}(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)[6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo]metanol

[0854]

[0855] {2,4-dicloro-3-[4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo]quinolina-6-ilo}(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)pirimidina-2-ilmetanol (100 mg, 0,164 mmol, Intermedio 65), clorhidrato de 3-fluoroacetidina (183 mg, 1,64 mmol) y d Mf (2ml) se combinaron en un tubo de reacción, luego se sellaron y calentaron a 100°C y se mantuvieron a esa temperatura durante 24 horas. El residuo se recogió en EtOAc, se transfirió a un embudo separador y se extrajo dos veces con una solución acuosa saturada de NH4CL La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El material bruto se purificó mediante cromatografía de fase inversa usando acetonitrilo con hidróxido de amonio en agua como eluyente para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI): masa calculada para C33H26CF 4 N7O, 647,2; m/z encontrado, 648,2 [M+H]+. 1H RMN (600 MHz, CDCb) 6 ppm 8,82 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,97-7,93 (m, 1H), 7,86 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8 , 6 Hz, 2H), 7,55-7,51 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,16 (d, J = 8 , 6 Hz, 2H), 6,46-6,42 (m, 1H), 6,39 (s, 1H), 4,41­ 4,31 (m, 2H), 4,29 (s, 2H), 4,27-4,18 (m, 3H), 3,44 (s, 3H). {4-Cloro-2-(3-fluoroacetidina-1-ilo)-3-[4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo]quinolina-6-ilo}(1-metilo-1H-imidazol Se purificó 5-ilo)[6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo]metanol en SFC con una columna Chiralpak AD usando el eluyente 80% CO2 y 20% (2-propanol 0,2% isopropilamina) para proporcionar dos enantiómeros. El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 147b: MS (ESI): masa calculada para C33H26CF 4 N7O, 647,2; m/z encontrado, 648,2 [M+H]+; 1H RMN (600 MHz, CDCb) 6 ppm 8,84-8,78 (m, 1H), 8,10 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,2,2,2 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,61-7,58 (m, 2H), 7,50 (dd, J = 8,8,2,1 Hz, 1H), 7,26-7,24 (m, 1H), 7,19-7,14 (m, 2H), 6,44 (dd, J = 2,5, 1,8 Hz, 1H), 6,32 (s, 1H), 5,37-5,17 (m, 1H), 4,40-4,31 (m, 2H), 4,29 (s, 2H), 4,27-4,18 (m, 2H), 3,36 (s, 3 H) y el segundo el enantiómero eluyente fue el Ejemplo 147c: MS (ESI): masa calculada para C33H26C F 4N7O, 647,2; m/z encontrado, 648,3 [M+H]+; 1H RMN (600 MHz, CDCb) 6 ppm 8,84-8,79 (m, 1H), 8,09 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,95-7,89 (m, 1H), 7,86 (dd, J = 2,5, 0,6 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,62-7,57 (m, 2H), 7,55-7,49 (m, 2H), 7,19-7,13 (m, 2H), 6,44 (dd, J = 2,5, 1,8 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,34-5,18 (m, 1H), 4,41-4,31 (m, 2H), 4,29 (s, 2H), 4,27-4,18 (m, 2H), 3,41 (s, 3H).

Ejemplo 148a: {4-cloro-2-(3,3-difluoroacetidina-1-ilo)-3-[4-(trifluorometilo)bencilo]quinolina-6-ilo}(2,6-dimetilpiridina-3-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metanol

[0856]

[0857] {2,4-dicloro-3-[4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo]quinolina-6-ilo}(2,6-dimetilpiridina-3-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metanol (250 mg, 0,437 mmol, Ejemplo 139), clorhidrato de 3,3-difluoroacetidina (113 pl, 0,873 mmol), diisopropiletilamina (0,151 ml, 0,873 mmol) y NMP (1 ml) se combinaron en un tubo de reacción, luego se sellaron y calentaron a 140°C y se mantuvieron a esa temperatura durante 24 horas. El análisis mostró que la reacción era incompleta, por lo tanto, se añadió clorhidrato de difluoroacetidina adicional (113 pl, 0,873 mmol) y el contenido se calentó a reflujo durante 48 horas adicionales. Los contenidos se enfriaron a temperatura ambiente, se transfirieron a un embudo de separación con dilución de EtOAc y se extrajeron una vez con una solución acuosa saturada de NH4Cl y luego tres veces con agua desionizada. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El material bruto se purificó por cromatografía de fase inversa usando acetonitrilo con hidróxido de amonio en agua como eluyente para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI): masa calculada para C31H26C F 5 N6O, 628,2; m/z encontrado, 629,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb) 6 ppm 8,08 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,43 (dd, J = 8 ,8 , 2,2 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,04-6,94 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 4,45-4,34 (m, 4H), 4,32 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,38 (s, 3H). {2,4-Dicloro-3-[4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo]quinolina-6-ilo}(2,6-dimetilpiridina-3-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metanol se purificó mediante SFC con una columna Chiralpak AD-H (5 pm 250 x 20 mm) usando una fase móvil de 85% de CO2 y una mezcla de 15% de (MeOH//PrOH 50/50 v/v (+ 0,3% /PrNH2)) para proporcionar dos enantiómeros. El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 148b: MS (ESI): masa calculada para C31H26C F 5 N6O, 628,2; m/z encontrado, 629,7 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCb) 6 ppm 8,07 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,41 (dd, J = 8 ,8 , 2,2 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,01-6,91 (m, 2H), 6,87 (s, 1H), 4,45-4,34 (m, 3H), 4,31 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,37 (s, 3 H) y el segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 148c: MS (ESI): calculado en masa. para C31H26C F 5 N6O, 628,2; m/z encontrado, 629,7 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, CDCb) 6 ppm 8,07 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,39 (dd, J = 8 ,8 , 2,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,98-6,91 (m, 2H), 6,90-6,86 (m, 1H), 4,46-4,35 (m, 4H), 4,31 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,36 (s, 3H).

Ejemplo 149: (4-Cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)bis(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metanol

[0858]

[0859] Se añadió gota a gota n-BuLi (1,6 M en hexanos, 0,34 ml, 0,56 mmol) a una mezcla de 6-bromo-2,4-dicloro-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina (0,20 g, 0,467 mmol, Intermedio 12: paso d) y cloruro de bis(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metanona (0,097 g, 0,513 mmol, Intermedio 55: paso b) en THF seco a -78°C durante un período de 30 minutos. La agitación continuó a -78°C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se calentó a 0°C, se agitó durante 35 minutos y luego se añadió NH4Cl acuoso saturado. La mezcla se calentó a temperatura ambiente, H2O se añadió y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se evaporaron a vacío y se cromatografiaron (10% de MeOH en CH2Cb) para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,21, 7,75 (d, (br s, 1H.). J = 8 , 6 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,36-7,46 (m, 3H), 7,27-7,32 (m, 2H), 6,33 (br. s., 2H), 4,31 (br. s., 2H), 4,07 (s, 3H), 3,44-3,56 (m, 6 H); MS (ESI) [M+H]+

Ejemplo 150: (2,4-dicloro-3-(4-fluorobencilo)quinolina-6-ilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metanol

[0860]

[0861] Se añadió gota a gota una solución de n-BuLi (2,5 M en hexanos, 2,04 ml, 5,1 mmol) a una solución de 6 -bromo-2,4-dicloro-3-(4-fluorobencilo)quinolina (2,003 g, 5,202 mmol, Intermedio 42: paso c) en THF seco (52 mL) en un baño de hielo seco-acetona. Después de 1-2 minutos, una solución de (1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metanona (1,328 g, 5,203 mmol, Intermedio 2: paso c) en THF seco (5 ml) se añadió gota a gota. La reacción se agitó durante 5 minutos, luego se cambió a un baño de hielo durante 2,5 horas. La reacción se retiró luego del baño frío y se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla se repartió entre agua y diclorometano. La fase acuosa separada se extrajo adicionalmente con diclorometano. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró a sequedad. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna flash (gel de sílice, MeOH-DCM al 0-2,5%) para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) ó 8,79 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 8,01-7,97 (m, 1H), 7,95-7,91 (m, 1H), 7,81-7,75 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,27-7,20 (m, 2H), 7,16-7,08 (m, 2H), 6,28 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,35 (s, 3H); MS m/e 561,2 [M+H]+.

Ejemplo 151: (3-(4-(1H-Pirazol-1-ilo)bencilo)-2,4-dicloroquinolina-6-ilo)(2,6-dimetilpiridina-3-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metanol

[0862]

[0863] 6-bromo-2,4-dicloro-3-fenilquinolina (2,00 g, 4,62 mmol, Intermedio 3: paso c) se disolvió en THF (250 ml) en un matraz de fondo redondo seco bajo una atmósfera N2 , después se enfrió a-45°C en un baño de hielo seco-acetona.

Luego se añadió n-BuLi (1,6 M en hexanos, 3,18 ml, 5,08 mmol) gota a gota con una jeringa durante aproximadamente 2 minutos y la mezcla resultante se dejó agitar a esa temperatura durante 2 minutos más. (2,6-dimetilpiridina-3-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metanona (1,10 g, 5,08 mmol, Intermedio 19: paso b) en THF (15 ml) se añadió luego al recipiente de reacción mediante una cánula durante aproximadamente 5 minutos. La solución de reacción se agitó a -78°C durante aproximadamente 5 minutos, luego se retiró el baño de hielo seco y se reemplazó con un baño de agua con hielo y se agitó a 0°C durante aproximadamente 1 hora. La reacción se enfrió luego con una solución acuosa saturada de NH4Cl, luego se transfirió a un embudo separador con EtOAc. La fase orgánica se separó, después la capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna flash (gel de sílice, 0-10% de Dc M/(10% de una 2 M NH3 de MeOH en DCM)), entonces se purificó aún más por medio de cromatografía de fase inversa usando acetonitrilo con hidróxido de amonio en agua como eluyente para pagar el compuesto del título. MS (ESI): masa calculada para C30H25CLN7O, 570,5; m/z encontrado, 570,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó 8,27 a 8,22 (m, 1H), 8,7 a 8,2 (m, 1H), 7,84-7,77 (m, 1H), 7,73-7,67 (m, 1H), 7,61 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,18-7,13 (m, 2H), 7,04-6,98 (m, 3H), 6 , 86 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,32 (s, 3H).

Ejemplo 152: 3-bencilo-6-(hidroxi(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(piridina-2-ilo)metilo)-2-(trifluorometilo)quinolina-4-ol. TFA

[0864]

[0865] El compuesto del título se aisló de la reacción que formó el ejemplo 98a. 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) ó 8,94 (s, 1H), 8,60 (d, J = 4,55 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,88-7,95 (m, 2H), 7,85 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 5,05, 7,07 Hz, 1H), 7,16-7,22 (m, 2H), 7,06-7,16 (m, 3H), 7,02 (s, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,62 (s, 3H); MS m/e 491,0 [M+H]+

Ejemplo 153: 3-bencilo-6-(hidroxi(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metilo)-2-(1-metilo-1H-imidazol-2-ilo)quinolina-4-carbonitrilo. TFA

[0866]

[0867] El compuesto del título se preparó usando (3-bencilo-4-cloro-2-(1-metilo-1H-imidazol-2-ilo)quinolina-6-ilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)(6-(trifluorometilo)piridina-3-ilo)metanohTFA (Ejemplo 113a) en lugar de (3-bencilo-4-cloro-2-(trifluorometilo)quinolina-6-ilo)(4-clorofenilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metanohTFA (Ejemplo 100) usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 103, con la excepción de que la reacción se llevó a cabo a 110°C durante 3 horas. 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) ó 9,10 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8 , 88 (d, J = 2,53 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 9,09 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 2,27, 8,34 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 2,02, 8,59 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,08 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 1,52 Hz, 1H), 7,21-7,26 (m, 4H), 6 , 88 (d, J = 6,06 Hz, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,40 (s, 3H); MS m/e 579,9 [M+H]+.

Ejemplo 154a: 3-(4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo)-6-((4-clorofenilo)(hidroxi)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metilo)-2-(dietilamino)quinolina4-carbonitrilo

[0868]

[0869] Se cargó un tubo con (3-(4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo)-4-cloro-2-(dietilamino)quinolina-6-ilo)(4-clorofenilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metanol (216 mg, 0,353 mmol, Intermedio 86 : paso b), Pd2(dba)3 (32,3 mg, 0,0353 mmol), diciclohexilo (2',4',6'-triisopropilo-[1,1'-bifenilo]-2-ilo)fosfina (X-Phos, 19,6 mg, 0,0353 mmol), Zn(CN)2 (21,5 mg, 0,183 mmol) y zinc nanopolvo (4,6 mg, 0,0706 mmol). El tubo se evacuó y se volvió a llenar con argón (tres ciclos). Luego se añadió dimetilacetamida (1,4 ml), se burbujeó argón a través de la mezcla durante 10 minutos, y la mezcla se calentó a 120°C durante 1,5 horas. La mezcla se filtró a través de Celite®, lavando con EtOAc. El filtrado se lavó secuencialmente con NH4OH acuoso 2 M, agua y NaCl acuoso medio saturado. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por RP-HPLC (30-70% CH3CN-H2O, 0,1% TFA). HPLC fracciones se basificaron (saturado acuoso NaHCO3), parcialmente concentradas, y se extrajeron con DCM (3x). El orgánico extracto se secó sobre Na2SO4, se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del título. MS m/e 602,2 [M+H]+.

[0870] Ejemplo 154a se purificó por HPLC quiral (Chiralpak OD, 20% EtOH-heptano) para dar 2 enantiómeros. Ambos enantiómeros se purificaron luego en columnas de gel de sílice (0-5% MeOH-DCM). Ejemplo 154b: (primer enantiómero para eluir de la columna quiral) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) ó 8,38-8,47 (m, 1H), 7,92 (d, J = 1,96 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 9,05 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,56 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 1,96 Hz, 2H), 7,59 (dd, J = 2,08, 8,93 Hz, 1H), 7,39-7,47 (m, 2H), 7,31-7,37 (m, 2H), 7,29 (d, J = 8,56 Hz, 2H), 7,09 (s, 1H), 6,46-6,55 (m, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,23-3,32 (m, 4H), 1,03 (t, J = 6,97 Hz, 6 H); MS m/e 602,2 [M+H]+ y Ejemplo 154c: (segundo enantiómero para eluir la columna quiral) 1 H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) ó 8,43 (d, J = 2,45 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,96 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 9,05 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,56 Hz, 2H), 7,67-7,72 (m, 2H), 7,59 (dd, J = 2,08, 8,93 Hz, 1H), 7,39­ 7,46 (m, 2H), 7,24-7,36 (m, 4H), 7,09 (s, 1H), 6,47-6,55 (m, 1H), 6,19 (d, J = 0,98 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,33-3,38 (m, 3H), 3,22-3,33 (m, 4H), 1,03 (t, J = 6,97 Hz, 6 H); MS m/e 602,2 [M+H]+.

Ejemplo 155: (4-clorofenilo)(2,4-dicloro-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metanol^TFA

[0871]

[0872] Se añadió gota a gota una solución de n-BuLi (1,6 M en hexanos, 0,14 ml, 0,23 mmol) mediante una jeringa durante un período de 10 minutos a un mezcla de 6-bromo-2,4-dicloro-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina (83,0 mg, 0,191 mmol, Intermedio 12: paso c) y (4-clorofenilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metanona (46,8 mg, 0,191 mmol, Intermedio 43: paso b) en THF seco (5 ml) y un baño de hielo seco-acetona. La reacción se agitó durante 30 minutos, luego se retiró del baño frío y se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se interrumpió con cloruro de amonio acuoso saturado. La mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa separada se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró, y se concentró. El material bruto se purificó por cromatografía de fase inversa usando acetonitrilo con ácido trifluoroacético al 0,05% en agua como eluyente. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó 8,40 (s, 1H), 8,18 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,9, 1,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,38-7,30 (m, 6 H), 6,57 (s, 1H), 4,57 (s, 2H), 3,61 (s, 3H); MS m/e 578,1 [M+H]+.

Ejemplo 156a: (4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(2,4-dimetilozazol-5-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metanol (Referencia)

[0873]

[0874] A un matraz que contiene 1-metilo-1H-1,2,3-triazol (200 mg, 2,41 mmol, preparado según Sol. Int. PCT, 2008098104) se añadió THF (20 ml) y la solución incolora se enfrió a -40°C. Luego, se añadió gota a gota n-BuLi (2,5 M en hexanos, 1,0 ml, 2,5 mmol) que proporcionó una solución viscosa de color marrón rojizo oscuro. La mezcla se agitó a-30°C durante 35 minutos, luego una solución de THF homogénea de (4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(2,4-dimetiloxazol-5-ilo)metanona (500 mg, 1,05 mmol, en 4 ml de THF, Intermedio 87: paso b) se introdujo a -20°C. La mezcla de reacción se volvió de color marrón oscuro y luego se colocó en un baño de agua con hielo y se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente. Después de 45 minutos, la mezcla se inactivó con solución acuosa de NH4Cl y se extrajo con EtOAc: THF (10: 2), 4 x 50 ml. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar un aceite marrón. La cromatografía sobre gel de sílice (MeOH-DCM al 3% aumenta a MeOH-DCM al 5%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido ámbar débil. MS m/e 558,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6 ppm 8,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 7,54-7,47 (m, 3H), 7,40 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,14 (s, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,10 (s, 3H), 4,03 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,54 (s, 3 H).

[0875] Ejemplo 156a se separó por HPLC quiral (columna Chiralpak AD, 5 uM, utilizando EtOH para proporcionar el primer enantiómero de elución como Ejemplo 156b 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) 6 ppm 8,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,56-7,46 (m, 3H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,14 (s, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,54 (s, 3H); y el segundo enantiómero eluyente como Ejemplo 156c 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 6 8,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,55-7,48 (m, 3H), 7,40 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,14 (s, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,10 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,54 (s, 3H).

Ejemplo 157a: 1-(4-((3-(4-(1H-Pirazol-1-ilo)bencilo)4-cloro-2-metoxiquinolina-6-ilo)(4-fluorofenilo)(hidroxi)metilo)piperidina-1-ilo)etanona (Referencia)

[0876]

[0877] El compuesto del título se preparó sustituyendo (2,6-dimetilpiridina-3-ilo)(1-metilo-1H-1,2,3-triazol-5-ilo)metanona (Intermedio 19: paso b) con 1-(4-(4-fluor obenzoílo)piperidina-1-ilo)etanona (Intermediario 44) a continuación, siguiendo el procedimiento descrito para la preparación del Ejemplo 17. 1H RMN (400 MHz, cloroformod) 6 : 8,26 (s, 1H), 7,79-7,89 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,65 (br. s, 2H), 7,56 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 7,49 (dd, J = 8,34, 5,31 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8 , 6 Hz, 2H), 7,01 (t, J = 8,59 Hz, 2H), 6,44 (s, 1H), 4,60-4,79 (m., 1H), 4,32 (s, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,73-3,92 (m, 1H), 3,00-3,19 (m, 1H), 2,72 (br. S, 1H), 2,51-2,61 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,58-1,71 (m, 2H), 1,28-1,44 (m, 2H); MS (ESI) 599.

[0878] Ejemplo 157a se separó por HPLC Chiral (columna Chiralpak OD (20 microhm; Daicel), usando MeOH al 100% como eluyente a una longitud de onda de 242 nm para proporcionar el Ejemplo 157b (el primer enantiómero eluyente) 1H RMN (400 MHz., CLOROFORMO-d) 6 : 8,26 (br. s., 1H), 7,85 (s, 1H), 7,73-7,81 (m, 1H), 7,59-7,71 (m, 2H), 7,56 (d, J = 8 , 6 Hz, 2H), 7,44-7,53 (m, 2H), 7,35 (d, J = 8 , 6 Hz, 2H), 6,95-7,11 (m, 2H), 6,43 (s, 1H), 4,69 (t, J = 13,4 Hz, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,82 (t, J = 15,7 Hz, 1H), 3,00-3,18 (m, 1H), 2,65-2,79 (m, 1H), 2,48-2,65 (m, 1H), 2,03 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 1,25-1,68 (m, 4H); MS (ESI) 599 y Ejemplo 157c (el segundo enantiómero eluyente) 1H RMN (400 MHz., CLOROFORMO-d) 6 : 8,20-8,30 (m, 1H), 7,85 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,73-7,81 (m, 1H), 7,59-7,71 (m, 2H), 7,56 (d, J = 8 , 6 Hz, 2H), 7,44-7,53 (m, 2H), 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,94-7,07 (m, 2H), 6,43 (s, 1H), 4,63-4,76 (m, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,75-3,91 (m, 1H), 2,99-3,18 (m, 1H), 2,66-2,80 (m, 1H), 2,50-2,63 (m, 1H), 2,04 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 1,53-1,70 (m, 4H), 1,23-1,53 (m, 3H). MS (ESI) 599

Ejemplo 158a: (3-(4-(1H-Pirazol-1-ilo)bencilo)-4-cloro-2-metoxiquinolina-6-ilo)(4-fluorofenilo)(piridina-3-ilo)metanol (Referencia)

[0879]

[0880] Se añadió gota a gota una solución de n-BuLi (2,5 M en hexanos, 0,095 ml, 0,238 mmol) mediante una jeringa a una solución de 3-(4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo)-6-bromo-4-cloro-2-metoxiquinolina (105,5 mg, 0,246 mmol, Intermedio 10) en THF seco (2,5 mL) en un baño de hielo seco y acetona. Después de 1,5 minutos, se añadió gota a gota una solución de (4-fluorofenilo)(piridina-3-ilo)metanona disponible comercialmente (58,7 mg, 0,292 mmol) en THF seco (0,2 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos en un baño de hielo seco-acetona, luego el matraz de reacción se colocó en un baño de agua con hielo. Después de 10 minutos, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y la reacción se interrumpió con metanol y agua. La mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa separada se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna flash (gel de sílice, EtOAc-hexanos al 10-50% seguido de MeOH-DCM al 0-10%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. 1 H RMN (400 MHz, CDCls) 6 ppm 8,50-8,48 (m, 1H), 8,43 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 7,67-7,64 (m, 2H), 7,55-7,52 (m, 2H), 7,50 (dd, J = 8 ,8 , 2,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8 , 6 Hz, 2H), 7,26-7,20 (m, 3H), 7,03-6,96 (m, 2H), 6,42-6,40 (m, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,07 (s, 3H).; MS m/e 551,2 [M+H]+. Ejemplo 158a se purificó por HPLC quiral (ChiralPak AD, metanol al 100%) para proporcionar dos enantiómeros puros. El primer enantiómero que eluyó fue Ejemplo 158b: 1 H RMN (500 MHz, CDCl3) 6 ppm 8,51 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 7,68-7,65 (m, 2H), 7,56­ 7,52 (m, 2H), 7,50 (dd, J = 8,8,2,2 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8 , 6 Hz, 2H), 7,27-7,22 (m, 3H), 7,04-6,97 (m, 2H), 6,48-6,38 (m, 1H), 4,29 (s, 2 H), 4,08 (s, 3H); MS m/e 551,3 [M+H]+. El segundo enantiómero que eluyó fue Ejemplo 158c: 1 H RMN (500 MHz, CDCla) 6 ppm 8,50 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 7,68-7,64 (m, 2H), 7,56-7,52 (m, 2H), 7,50 (dd, J = 8 ,8 , 2,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8 , 6 Hz, 2H), 7,27-7,21 (m, 3H), 7,04-6,97 (m, 2H), 6,44-6,39 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 4,07 (s, 3H); MS m/e 551,3 [M+H]+.

Ejemplo 159a: (3-(4-(1H-Pirazol-1-ilo)bencilo)-4-cloro-2-metoxiquinolina-6-ilo)(3,4-dimetoxifenilo)(piridina-3-ilo)metanol (Referencia)

[0881]

[0882] Una solución de n-BuLi (2,5 M en hexanos, 0,05 ml, 0,125 mmol) se añadió gota a gota mediante una jeringa a una solución de 3-(4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo)-6-bromo-4-cloro-2-metoxiquinolina (32,9 mg, 0,135 mmol, Intermedio 10) en THF seco (2ml) en un baño de hielo seco-acetona. Después de 5 minutos, se añadió gota a gota una solución de (3,4-dimetoxifenilo)(piridina-3-ilo)metanona (32,9 mg, 0,135 mmol, Intermedio 88 : paso b) en THF seco (0,2 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos en un baño de hielo seco-acetona, luego el matraz de reacción se colocó en un baño de agua con hielo. Después de 10 minutos, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y la reacción se inactivó con cloruro de amonio saturado. La mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa separada se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna flash (gel de sílice, EtOAc-hexanos al 20-100%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. 1 H RMN (400 MHz, CDCb) ó ppm 8,61 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,53 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 7,69 (dt, J = 8,0, 2,0 Hz, 2H), 7,57-7,52 (m, 3H), 7,35 (d, J = 8 , 6 Hz, 2H), 7,29-7,25 (m, 1H), 6,91 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6 , 66 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,44-6,42 (m, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,76 (s, 3H); MS m/e 593,2 [M+H]+.

[0883] El Ejemplo 159a se purificó por HPLC quiral (ChiralPak AD, 50:50 etanol/metanol) para proporcionar dos enantiómeros puros. El primer enantiómero que eluyó fue Ejemplo 159b: 1 H RMN (500 MHz, CDCb) ó ppm 8,59 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 7,72­ 7,68 (m, 1H), 7,67 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,57-7,52 (m, 3H), 7,35 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,28-7,24 (m, 1H), 6,91 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 8,4,2,1 Hz, 1H), 6,46-6,40 (m, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,74 (s, 3H); MS m/e 593,3 [M+H]+. El segundo enantiómero que eluyó fue Ejemplo 159c: 1 H Rm N (500 MHz, CDCla) ó ppm 8,59 (s, 1H), 8,49 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 7,72-7,68 (m, 1H), 7,67 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,56-7,51 (m, 3H), 7,34 (d, J = 8 , 6 Hz, 2H), 7,29-7,24 (m, 1H), 6,91 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 8,4,2,1 Hz, 1H), 6,47-6,36 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,74 (s, 3H); MS m/e 593,3 [M+H]+.

Ejemplo 160a: (3-(4-(1H-Pirazol-1-ilo)bencilo)-4-cloro-2-metoxiquinolina-6-ilo)(4-fluorofenilo)(1-metilo-1Himidazol-5-ilo)metanol (referencia)

[0884]

[0885] Se añadió una solución de n-BuLi (2,5 M en hexanos, 0,07 ml, 0,175 mmol) gota a gota mediante una jeringa a una solución de 3-(4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo)-6-bromo-4-cloro-2-metoxiquinolina (75,8 mg, 0,177 mmol, Intermedio 10) en THF seco (3 ml) en un baño de hielo seco-acetona. Después de 1 minuto, una solución de (4-fluorofenilo)(1-metilo-1H-imidazol-5-ilo)metanona (37,8 mg, 0,185 mmol, Intermedio 89: paso b) en THF seco (0,6 ml) se añadió gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos en un baño de hielo seco-acetona, luego se calentó a temperatura ambiente y la reacción se interrumpió con metanol y agua. La mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa separada se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na2SÜ4), se filtró, y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna flash (gel de sílice, EtOAc-hexanos al 0-50%) para proporcionar el compuesto del título como una espuma transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó ppm 8,12 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,57-7,50 (m, 3H), 7,35 (d, J = 8 , 6 Hz, 2H), 7,34-7,29 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,04-6,96 (m, 2H), 6,45-6,40 (m, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,34 (s, 3H); MS m/e 554,1 [M+H]+.

[0886] Ejemplo 160a se purificó por HPLC quiral (ChiralPak AD, 50:50 etanol/metanol) para proporcionar dos enantiómeros puros. El primer enantiómero que eluyó fue Ejemplo 160b: 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó ppm 8,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,56-7,53 (m, 2H), 7,52 (dd, J = 8 ,6 , 2,0 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,37-7,29 (m, 4H), 7,00 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 6,43-6,40 (m, 1H), 6,35-6,32 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,37 (s, 3H); MS m/e 554,3 [M+H]+. El segundo enantiómero que eluyó fue Ejemplo 160c: 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó ppm 8,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,56-7,49 (m, 4H), 7,36-7,29 (m, 4H), 6,99 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,42-6,39 (m, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,38 (s, 3H); MS m/e 554,2 [M+H]+.

Ejemplo 161a: (3-(4-(1H-Pirazol-1-ilo)bencilo)-4-cloro-2-metoxiquinolina-6-ilo)(3,4-diclorofenilo)(piridina-3-ilo)metanol (Referencia)

[0887]

[0888] Se añadió gota a gota una solución de n-BuLi (2,5 M en hexanos, 0,07 ml, 0,175 mmol) mediante una jeringa a una solución de 3-(4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo)-6-bromo-4-cloro-2-metoxiquinolina (78,6 mg, 0,183 mmol, Intermedio 10) en THF seco (3 ml) en un baño de hielo seco y acetona. Después de 1 minuto, se añadió gota a gota una solución de (3,4-diclorofenilo)(piridina-3-ilo)metanona (50,2 mg, 0,199 mmol, Intermedio 90: paso b) en THF seco (0,2 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos en un baño de hielo seco-acetona, luego el matraz de reacción se colocó en un baño de agua con hielo. Después de 20 minutos, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y la reacción se interrumpió con metanol. La mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa separada se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró, y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna flash (gel de sílice, 0-50% de EtOAc-Hexanos) para proporcionar el compuesto del título como un aceite transparente. 1H RMN (400 MHz, CDCb) ó ppm 8,37 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,32 (dd, J = 4,8, 1,4 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 2,5, 0,4 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 7,64 - 7,58 (m, 2H), 7,53 - 7,48 (m, 2H), 7,46 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8 ,8 , 2,2 Hz, 1H), 7,34-7,30 (m, 3H), 7,17 (dd, J = 7,8, 4,7 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 2,4,1,9 Hz, 1H), 4,26 (s, 2H), 4,07 (s, 3H); MS m/e 601,1 [M+H]+. Ejemplo 161a se purificó por HPLC quiral (ChiralPak AD, 50:50 etanol/metanol) para proporcionar dos enantiómeros puros. El primer enantiómero que eluyó fue Ejemplo 161b: 1H RMN (500 MHz, CDCla) ó ppm 8,52-8,48 (m, 2H), 8,01 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,66 - 7,62 (m, 1H), 7,56 - 7,52 (m, 2H), 7,49 - 7,46 (m, 2H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,36 - 7,32 (m, 2H), 7,28 - 7,24 (m, 1H), 7,11 (dd, J = 8,4,2,2 Hz, 1H), 6,43 - 6,41 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 4,08 (s, 3H); MS m/e 601,2 [M+H]+. El segundo enantiómero que eluyó fue Ejemplo 161c: 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó ppm 8,55-8,47 (m, 2H), 8,01 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 7,67 - 7,63 (m, 2H), 7,56 - 7,51 (m, 2H), 7,49 - 7,45 (m, 2H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,36 - 7,32 (m, 2H), 7,29 - 7,26 (m, 1H), 7,11 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,43 - 6,40 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 4,08 (s, 3H); MS m/e 601,2 [M+H]+.

Ejemplo 162a: ((3-(4-(1H-Pirazol-1-ilo)bencilo)-4-cloro-2-metoxiquinolina-6-ilo)(piridina-3-ilo)(4-(trifluorometilo)fenilo)metanol (Referencia)

[0889]

[0890] Se añadió gota a gota una solución de n-BuLi (2,5 M en hexanos, 0,07 ml, 0,175 mmol) mediante una jeringa a una solución de 3-(4-(1H-pirazol-1-ilo)bencilo)-6-bromo-4-cloro-2-metoxiquinolina (75,9 mg, 0,177 mmol, Intermedio 10) en THF seco (3 ml) en un baño de hielo seco-acetona. Después de 1,5 minutos, se añadió gota a gota una solución de piridina-3-ilo(4-(trifluorometilo)fenilo)metanona (48,0 mg, 0,191 mmol, Intermedio 91: paso b) en THF seco (0,2 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos en un baño de hielo seco-acetona, luego el matraz de reacción se colocó en un baño de hielo-agua. Después de 10 minutos, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y la reacción se inactivó con metanol y agua. La mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa separada se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (Na2SO4), filtró y concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna flash (gel de sílice, EtOAc-hexanos al 10-50%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCb) ó ppm 8,51 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,48 (dd, J = 4,8, 1,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,66 - 7,63 (m, 1H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,49 (dd, J = 8,8,2,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,26 - 7,23 (m, 1H), 6,42 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 4,29 (s, 2H), 4,08 (s, 3H); MS m/e 602,1 [M+H]+.

[0891] Ejemplo 162a se purificó por HPLC quiral (ChiralPak AD, etanol al 100%) para proporcionar dos enantiómeros puros. El primer enantiómero eluyente fue el Ejemplo 162b: MS m/e 601,3 [M+H]+. El segundo enantiómero eluyente fue el Ejemplo 162c: MS m/e 601,3 [M+H]+.

Ejemplo 163: Di-terc-butilo 3,3'-((4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina-6-ilo)(hidroxi)metileno)bis(acetidina-1 -carboxilato)

[0892]

[0893] Se añadió gota a gota n-BuLi (1,60 M en hexano, 0,752 ml, 0,12 mmol) bajo argón a una suspensión de 6 bromo-4-cloro-2-metoxi-3-(4-(trifluorometilo)bencilo)quinolina (51,8 mg, 0,12 mmol, Intermedio 12: paso d) en éter dietílico (0,8 ml) a ~ -70°C con agitación. La suspensión gris se transfirió inmediatamente a un baño de hielo durante ~30 segundos, momento en el cual se formó una solución homogénea de color ámbar oscuro. La reacción se transfirió inmediatamente al baño de hielo seco/acetona y después de agitar durante 2 minutos se trató con una solución de diterc-butilo 3,3'-carbonilbis(acetidina-1-carboxilato) (42,7 mg, 0,125 mmol, Intermedio 85: paso b) en tolueno (0,4 ml) durante 50 segundos. Después de 5 minutos de agitación a ~ -70°C, la reacción se retiró del baño frío y se agitó en condiciones ambientales durante 1 minuto y luego se transfirió a un baño de hielo y se agitó durante 30 minutos. La reacción amarilla homogénea se enfrió luego con NH4Cl acuoso 5 M (0,035 ml), se diluyó con EtOAc (3 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía flash (EtOAc al 0-100% en heptano en 16 volúmenes de columna) para proporcionar una relación de fracción molar 65/35 del compuesto del título/di - terc-butilo 3,3'-carbonilbis(acetidina-1-carboxilato) como un aceite amarillo espeso. Esta mezcla se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCla) ó 8,14 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 2,02, 9,09 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,08 Hz, 2H), 4,36 (s, 2H), 4,03-4,16 (m, 5H), 3,92 (t, J = 8,59 Hz, 2H), 3,54 - 3,67 (m, 4H), 3,11 - 3,21 (m, 2H), 1,39 (s, 18H); MS m/e 692,2 [M+H]+.

DATOS BIOLÓGICOS IN VITRO

Ensayo ThermoFluor®

[0894] ThermoFluor® es un ensayo basado en fluorescencia que estima las afinidades de unión del ligando midiendo el efecto de un ligando sobre la estabilidad térmica de la proteína (Pantoliano, MW, Petrella, EC, Kwasnoski, JD, Lobanov, VS, Myslik, J., Graf, E., Carver, T., Asel, E., Springer, BA, Lane, P. y Salemme, FR (2001) High-density miniaturized thermal shift assays as a general strategy for drug discovery. J Biomol Screen 6 , 429-40, y Matulis, D., Kranz, JK, Salemme, FR y Todd, MJ (2005) Thermodynamic stability of carbonic anhydrase: measurements of binding affinity and stoichiometry using ThermoFluor. Biochemistry 44, 5258-66). Este enfoque es aplicable a una amplia variedad de sistemas, y riguroso en la interpretación teórica a través de la cuantificación de las constantes de enlace de equilibrio (Kd).

[0895] En un experimento ThermoFluor® donde se controla la estabilidad de proteínas como la temperatura se aumenta de manera constante, un ligando de unión en equilibrio hace que el punto medio de una transición despliegue (Tm) para producir a una temperatura más alta. El cambio en el punto de fusión descrito como un ATm es proporcional a la concentración y afinidad del ligando. El compuesto potencia puede compararse como una orden de rango de cualquiera de valores ATm en una sola concentración de compuesto o en términos de valores Kd, estimados a partir de curvas de respuesta de concentración.

Construcción del ensayo RORyt ThermoFluor®

[0896] Para la construcción RORyt utilizada en el ensayo ThermoFluor®, la numeración de las secuencias de nucleótidos se basó en la secuencia de referencia para RORyt humano, variante de transcripción 2, acceso de NCBI: NM_001001523,1 (SEQ ID NO: 1). Los nucleótidos 850-1635 (SEQ ID NO: 2) que codifican el dominio de unión al ligando RORyt humano de tipo silvestre (RORyt LBD) se clonaron en el vector pHIS1, un vector de expresión de E. coli pET modificado (Accelagen, San Diego), que contiene una etiqueta His de W-terminal en marco y un sitio de escisión de proteasa TurboTEV (ENLYFQG, SEQ ID NO: 3) aguas arriba de la secuencia de inserto clonada. La secuencia de aminoácidos para el constructo RORyt usado en el ensayo Thermofluor se muestra como SEQ ID NO: 4.

[0897] Los experimentos ThermoFluor® se llevaron a cabo utilizando instrumentos propiedad de Janssen Research and Discovery, LLC a través de la adquisición de 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Se utilizó 1,8-ANS (Invitrogen) como un fluorescente colorante. Las soluciones de proteínas y compuestos se dispensan en microplacas de PCR de polipropileno negro de 384 pocillos (Abgene) y se superponen con aceite de silicona (1 pl, Fluka, tipo DC 200) para evitar la evaporación.

[0898] Las placas de ensayo con código de barras se cargan robóticamente en un bloque térmico de tipo PCR controlado por termostato y luego se calientan a una velocidad de rampa típica de 1°C/min para todos los experimentos. La fluorescencia se midió mediante iluminación continua con luz UV (Hamamatsu LC6) suministrada a través de fibra óptica y filtrada a través de un filtro de paso de banda (380-400 nm; > 6 OD de corte). La emisión de fluorescencia de toda la placa de 384 pocillos se detectó midiendo la intensidad de la luz utilizando una cámara CCD (Sensys, Roper Scientific) filtrada para detectar 500 X 25 nm, lo que resultó en lecturas simultáneas e independientes de los 384 pocillos. Se recogieron imágenes a cada temperatura, y se registró la suma de la intensidad de píxeles en un área dada de la placa de ensayo frente a la temperatura. Los pocillos de referencia contenían RORyt sin compuestos, y las condiciones del ensayo fueron las siguientes:

0,065 mg/ml RORyt

60 pm 1,8-ANS

100 mM Hepes, pH 7,0

10 mM NaCl

2,5 mM GSH

0,002% Tween-20

[0899] Los compuestos del proyecto se organizaron en una placa madre predosificada (Greiner Bio-ona) en donde los compuestos se diluyen en serie en DMSO al 100% por 1: 2 a partir de una alta concentración de 10 mM en 12 columnas dentro de una serie (la columna 12 es un pozo de referencia que contiene DMSO, sin compuesto). Los compuestos se dispensaron roboticamente directamente en placas de ensayo (1x = 46 nL) usando un instrumento de manejo de líquido capilar Hummingbird (Digilab). Después de la dispensación del compuesto, se agregaron proteína y colorante en el tampón para lograr el volumen de ensayo final de 3 pl, seguido de 1 pl de aceite de silicona.

[0900] La afinidad de unión se estimó como se describió anteriormente (Matulis, D., Kranz, JK, Salemme, FR y Todd, MJ (2005) Thermodynamic stability of carbonic anhydrase: measurements of binding affinity and stoichiometry using ThermoFluor®. Biochemistry 44, 5258-66) usando los siguientes parámetros termodinámicos del despliegue de proteínas:

Referencia RORyt Tm: 47,8°C

AH(Tmj = 115 kcal/mol

ACp(Tmj = 3 kcal/mol

DATOS BIOLÓGICOS BASADOS EN CÉLULAS

[0901] Los compuestos se evaluaron para la modulación funcional RORgt usando el ensayo informador del dominio de unión al ligando RORgt (LBD), o el ensayo informador RORgt de longitud completa (FL). Los datos de cualquiera de los ensayos pueden usarse para demostrar la modulación funcional de la actividad RORgt por los compuestos

Ensayo reportero de RORyt (LBD)

[0902] Se usó un ensayo reportero para probar la actividad funcional de los compuestos moduladores RORyt en la activación transcripcional dirigida por el RORyt LBD. Las células utilizadas en el ensayo se cotransfectaron con dos construcciones. El primer constructo, pBIND-RORyt LBD, contenía el RORyt LBD humano de tipo silvestre fusionado al dominio de unión al ADN de la proteína GAL4. La segunda construcción, pGL4,31 (Promega Cat N° C935A), contenía múltiples elementos de ADN sensibles a GAL4 aguas arriba de luciferasa de luciérnaga. Para generar un control de fondo, las células se cotransfectaron de manera similar con dos construcciones, pero en la primera construcción el motivo de aminoácido AF2 en el RORyt LBD se cambió de LYKELF (SEQ ID NO: 5) a LFKELF (SEQ ID NO: 6 ). Se ha demostrado que la mutación AF2 previene la unión del coactivador al RORyt LBD, evitando así la transcripción de la luciferasa de luciérnaga. La construcción mutante se llamó pBIND-RORyt-AF2.

[0903] Para las construcciones RORyt usadas en el ensayo del indicador, la numeración de las secuencias de nucleótidos también se basó en la secuencia de referencia para RORyt humano, variante de transcripción 2, acceso NCBI: NM_001001523,1 (SEQ ID NO: 1). Para la construcción RORyt LBD de tipo silvestre, pBIND-RORyt LBD, los nucleótidos 850-1635 (SEQ ID NO: 2) que codifican la RORyt LBD humana de tipo silvestre se clonaron en sitios EcoRI y NotI en el vector pBIND (Promega Cat. N° E245A). El vector pBIND contiene el dominio de unión al ADN GAL4 (GAL4 DBD) y el gen de la luciferasa de renilla bajo el control del promotor SV40. La expresión de luciferasa de renilla sirve como control para la eficiencia de transfección y la viabilidad celular. Para la construcción de control de fondo, pBIND-RORyt-AF2, el dominio AF2 de RORyt LBD fue mutado usando el sistema de mutagénesis dirigida al sitio Quik Change II (Stratagene Cat. N° 200519). La secuencia de nucleótidos que codifica la secuencia RORyt LBD con el dominio AF2 mutado se muestra como SEQ ID NO: 7. Las secuencias de aminoácidos para el tipo silvestre RORyt LBD y RORyt LBD con el dominio AF2 mutado se muestran como SEQ ID NO: 8 y SEQ ID NO: 9, respectivamente.

[0904] El ensayo informador se realizó transfectando transitoriamente células HEK293T con 5 pg de pBIND-RORyt LBD o pBIND-RORyt LBD-AF2 y 5 pg de pGL4,31 (Promega Cat N° C935A) usando Fugene 6 (Invitrogen Cat N° E2691) en una proporción 1: 6 de ADN: Fugene 6 en un matraz T-75 en donde las células tenían al menos un 80% de confluencia. Veinticuatro horas después de la transfección en masa, las células se sembraron en placas de 96 pocillos a 50,000 células/pocillo en DMEm libre de rojo fenol que contenía FCS con 5% de lípidos reducidos y pluma/estreptococo. Seis horas después del enchapado, las células se trataron con compuestos durante 24 horas. Se eliminaron los medios y se lisaron las células con 50 pL de 1x Glo Lysis Buffer (Promega). Luego se añadió reactivo de luciferasa de doble globo (50 pl/pocillo) y se leyó luminiscencia de luciferasa de luciérnaga en un Envision después de una incubación de diez minutos. Finalmente, se añadió el reactivo Stop y Glo (50 pl/pocillo) y se leyó luminiscencia de luciferasa de renilla en un Envision después de una incubación de diez minutos. Para calcular el efecto de los compuestos sobre la actividad RORyt, se determinó la relación de luciferasa de luciérnaga a renilla y se trazó frente a la concentración del compuesto. Los compuestos agonistas aumentan la expresión de luciferasa impulsada por RORy t, y los compuestos antagonistas o agonistas inversos disminuyen la expresión de luciferasa.

Ensayo informador RORyt (humano de longitud completa)

[0905] Se usó un ensayo informador para probar la actividad funcional de los compuestos moduladores RORy t en la activación transcripcional dirigida por RORyt humano de longitud completa. Las células utilizadas en este ensayo se transfectaron transitoriamente con tres plásmidos diferentes, uno que expresaba la proteína de fusión GAL4-ADN vinculante (DBD)-RORyt bajo el control de un promotor CMV (NH2-Gal4 -DBD: RORC-COOH en pCMV -BD, Stratagene n° 211342) y dos plásmidos informadores: el informador de luciferasa firefly bajo el control de un promotor GAL4 (pFR-Luc 2x GAL4) y el informador de luciferasa Renilla bajo el control del promotor CMV (pRL-CMV, Promega n° E2261). La secuencia de codificación de longitud completa se usó para RORyt humano, es decir, nucleótidos 142-1635 de RORy t humano, variante de transcripción 2, acceso NCBI: NM_001001523,1 (SEQ ID NO: 1). Las células HEK293T se sembraron a 35000 por pocillo en una placa de 96 pocillos en medio de MEM con 8 ,6 % de FBS. Después de 18­ 22 horas de incubación, la transfección se llevó a cabo utilizando una solución de PEI con 170,5 ng de ADN/pocillo total (50 ng de pCMV-BD-ROR más 20 ng de informador pFR-Luc y 0,5 ng de informador pRL-CMV más 100 ng portador ADN (Clontech n° 630440) para cada pocillo). 4-6 horas después de la transfección, las células se trataron con compuestos durante la noche en el medio con una concentración final de FBS de 1,1% y DMSO de 0,1%. Después de la incubación durante la noche (16 a 20 horas), se retiraron los medios y las células se lisaron con 20 |jL de 1 x tampón de lisis pasiva (Promega) durante 10-15 minutos. La luminiscencia se midió usando un lector de placa BMG LUMIstar OPTIMA, después de la adición de 75 jL/pocillo de tampón de luciferasa de luciérnaga, seguido de 75 jL/pocillo de tampón de luciferasa Renilla. Para calcular el efecto de los compuestos sobre la actividad de RORyt, los valores de luciérnaga se normalizaron frente a los valores de DMSO solamente y los valores del compuesto de referencia a una concentración de saturación, luego se normalizaron aún más contra las señales de Renilla. Las CI50 se generaron trazando datos finales normalizados de Renilla frente a la concentración del compuesto y se calculó el porcentaje de inhibición frente al control DMSO.

Ensayo de Th17 humano

[0906] El ensayo de Th17 humano prueba el efecto de los compuestos moduladores RORyt en la producción de IL-17 por las células T CD4 en condiciones que favorecen la diferenciación de Th17.

[0907] Se aislaron las células T CD4+ totales de las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de donantes sanos utilizando un kit de aislamiento II de células T CD4+, siguiendo las instrucciones del fabricante (Miltenyi Biotec). Las células se resuspendieron en un medio de RPMI-1640 suplementado con suero bovino fetal al 10%, penicilina, estreptomicina, glutamato y p-mercaptoetanol y se agregaron a placas de 96 pocillos a 1,5X105 por 100 j L por pocillo. Se añadieron 50 j L de compuesto a concentraciones tituladas en DMSO a cada pocillo a una concentración final de DMSO al 0,2%. Las células se incubaron durante 1 hora, a continuación, 50 j L se añadió de Th17 medio de diferenciación celular a cada pocillo. Las concentraciones finales de los anticuerpos y citoquinas (R & D Systems) en medio de diferenciación fueron: 3X106/ml de perlas anti-CD3/CD28 (preparado usando el kit de activación de células T humano/expansión, Miltenyi Biotec), 10 jg/ml anti-IL4, 10 jg/ml anti-IFNy, 10 ng/ml IL1p , 10 ng/ml IL23, 50 ng/ml IL6 , 3 ng/ml TGFp y 20 U/ml IL2. Las células se cultivaron a 37°C y 5% de CO2 durante 3 días. Se recogieron los sobrenadantes y se midió la IL-17 acumulada en cultivo usando una placa de citocina MULTI-SPOT® siguiendo las instrucciones del fabricante (Descubrimiento de escala de meso). La placa se leyó usando Sector Imager 6000, y la concentración de IL-17 se extrapoló de la curva estándar. Las CI50 fueron determinadas por GraphPad.

Tabla 1

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

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Claims (22)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de Fórmula I en donde:

R1 es azetidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, piridilo, W-óxido de piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridacilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, fenilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiofenilo, benzoxazolilo o quinolinilo;

en donde dicho piperidinilo, piridilo, W-óxido de piridilo, imidazolilo, fenilo, tiofenilo, benzoxazolilo y pirazolilo están opcionalmente sustituidos con SO2CH3, C(O)CH3, C(O)NH2 , CH3, CH2CH3, CF3, Cl, F, -CN, OCH3, N(CH3)2, -(CH2 )3OCH3 , SCH3 , OH, CO2 H, CO2C(CH3 )3 , o OCH2OCH3 ; y opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en Cl, OCH3 y CH3; y en donde dicho triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo y están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos CH3; y en donde dicho azetidinilo está opcionalmente sustituido con CO2C(CH3)3, C(O)NH2 , CH3, SO2CH3 o C(O)CH3;

R2 es 1 -metilo-1,2,3-triazolilo, piridilo, piridilo-W-óxido, 1-metilo pirazol-4-ilo, pirimidina-5-ilo, piridacilo, pirazina-2-ilo, oxazolilo, isoxazolilo, W-acetilo-acetidina-3-ilo, W-metilsulfonilo-acetidina-3-ilo, W-Boc-acetidina-3-ilo, W-metilacetidina-3-ilo, W-acetamidilo-acetidina-3-ilo, 1-H-acetidina-3-ilo, W-acetilo piperidinilo, 1-H-piperidinilo, W-Boc-piperidinilo, W-C(1-2) alquilo-piperidinilo, tiazol-5-ilo, 1-(3-metoxipropilo)-imidazol-5-ilo, o 1-C(1-2) alquilo imidazol-5-ilo; en donde dicho 1-C(1 -2) alquilo imidazol-5-ilo está opcionalmente sustituido con hasta dos grupos CH3 adicionales, o un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en SCH3, y Cl; y dicho piridilo, y piridilo W-óxido están opcionalmente sustituidos con hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en C(O)NH2 , -CN, OCH3 , CF3 , Cl, y CH3; y dicho tiazol-5-ilo, oxazolilo, isoxazolilo y están opcionalmente sustituidos con hasta dos grupos CH3; y dicho 1-metilo pirazol-4-ilo está opcionalmente sustituido con hasta dos grupos CH3 adicionales;

R3 es H, OH, OCH3, NHCH3, N(CH3)2, o NH2 ;

R4 es H, o F;

R5 es H, Cl, -CN, CF3, SCH3, OC(1-3) alquilo, OH, C(1-4) alquilo, N(CH3)OCH3, NH (alquilo C(1-2)), N (alquilo C(1-2))², NHciclopropilo, OCHF2,4-hidroxi-piperidinilo, acetidina-1-ilo, o fur-2-ilo;

R6 es piridilo, pirimidinilo, fenilo, benzotiofenilo, o tiofenilo; en donde dichos piridilo o fenilo está opcionalmente sustituido con N(CH3)2, SCH3, OCF3, SO2CH3, CF3, CHF2 , imidazol-1-ilo, pirazol-1-ilo, 1,2,4 triazol-1-ilo, CH3, OCH3, Cl, F, o -CN; y dicho tiofenilo está opcionalmente sustituido con CF3;

R7 es H, Cl, -CN, C(1-4) alquilo, OCH2CF3, OCH2CH2OCH3, CF3, SCH3, SO2CH3, OCHF2 , NA1A2, C(O)NHCH3, N(CH3)CH2CH2NA1A2, OCH2CH2NA1A2, OC(1-3) alquilo, OCH2-(1-metilo)-imidazol-2-ilo, imidazol-2-ilo, fur-2-ilo, pirazol-1-ilo, pirazol-4-ilo, pirid-3-ilo o pirimidina-5-ilo; tiofeno-3-ilo, 1-metilo-indazol-5-ilo, 1-metilo-indazol-6-ilo, fenilo, o

en donde dichos imidazolilo o pirazolilo pueden estar opcionalmente sustituidos con un grupo CH3;

A1 es H o C(1-4) alquilo;

A2 es H, C(1-4) alquilo, ciclopropilo, C(1-4) alquilOC (1-4) alquilo, C(1-4) alquilOH, C(O)C(1-2) alquilo, o OCH3; o A1 y A2 pueden tomarse junto con su nitrógeno unido para formar un anillo seleccionado del grupo que consiste en:

Ra es H, F, OCH3 u OH;

Rb es CH3, o fenilo;

R8 es H, CH3, OCH3, o F;

R9 es H, o F;

y en donde:

(i) R1 es azetidinilo, opcionalmente sustituido con CO2C(CH3)3, SO2CH3 o C(O)CH3 y R2 se selecciona del grupo que consiste en N-acetilo-acetidina-3-ilo, N-metilsulfonilo-acetidina-3-ilo, N-Boc-acetidina-3-ilo, N-metilo-acetidina-3-ilo, N- acetamidilo-acetidina-3-ilo y 1-H-acetidina-3-ilo; o

(ii) R1 es azetidinilo sustituido con C(O)NH2 o CH3; o

(iii) R2 es N-metilo-acetidina-3-ilo, o N-acetamidilo-acetidina-3-ilo; o

(iv) R3 es NHCH3, o N(CHa) 2 ; o

(v) R5 es NH-ciclopropilo, OCHF2 , acetidina-1-ilo, o fur-2-ilo; o

(vi) R6 es tiofenilo sustituido con CF3; o

(vii) R7 es SO2CH3, 1-metilo-indazol-5-ilo, 1-metilo-indazol-6-ilo,

o

(viii) A2 es ciclopropilo;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. Un compuesto de la reivindicación 1 en donde:

R1 es oxazolilo, azetidinilo, imidazolilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrahidropiranilo, tiazolilo, piridilo, fenilo o isoxazolilo; en donde dichos piridilo, imidazolilo, y fenilo están opcionalmente sustituidos con CH3, CF3, Cl, F, -CN, o OCH3; y opcionalmente sustituido con hasta un grupo adicional seleccionado independientemente del grupo que consiste en Cl, OCH3 y CH3; y en donde dicho oxazolilo, triazolilo, isoxazolilo, y tiazolilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos CH3; y en donde dicho azetidinilo está opcionalmente sustituido con CO2C(CH3)3O C(O)CH3;

R2 es 1-metilo-1,2,3-triazol-5-ilo, pirid-3-ilo, N-acetilo-piperidina-4-ilo, N-Boc-acetidina-3-ilo, N-acetilo-acetidina-3-ilo, N-metilo-acetidina-3-ilo, N-acetamidilo-acetidina-3-ilo, 1-H-acetidina-3-ilo, 1,2-dimetilo imidazol-5-ilo o 1-metilo imidazol-5-ilo;

R3 es OH, NHCH3, N(CH3)2, o NH2;

R4 es H;

R5 es H, Cl, OH, -CN, N(CH3)OCH3, NH-ciclopropilo, OCHF2 , o OCH3;

R6 es fenilo, pirimidina-5-ilo, 2-trifluorometilo-pirid-5-ilo, 2-trifluorometilo-tiofeno-5-ilo, o benzotiofenilo; en donde dicho fenilo está opcionalmente sustituido con pirazol-1-ilo, 1,2,4-triazol-1-ilo, imidazol-1-ilo, SO2CH3, CH3, F, CF3, OCF3, N(CH3)2, -CN o SCH3;

R7 es Cl, -CN, CF3, C(1 -4) alquilo, SO2CH3, OCHF2 , NA1A2, OCH2CH2OCH3, 1-metilo imidazol-2-ilo, pirazol-1-ilo, 1-metilo pirazol-4-ilo, o OCH3;

A1 es H o alquilo C(1-2);

A2 es alquilo C(1-2), ciclopropilo, CH2CH2OCH3 u OCH3; o A1 y A2 pueden tomarse junto con su nitrógeno unido para formar un anillo que es:

Ra es H, OH, OCH3 o F;

R8 es H, o CH3;

R9 es H;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

3. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

y sus sales farmacéuticamente aceptables.

4. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 3 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

5. Una composición farmacéutica preparada mezclando un compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 3 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

6. Un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende mezclar un compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 3 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

7. Un compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 3 para usar en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad inflamatoria mediada por RORyt que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz del compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 3.

8. El compuesto para uso en un método según la reivindicación 7, en donde la enfermedad se selecciona del grupo que consiste de: enfermedades inflamatorias del intestino, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, psoriásica la artritis, espondilitis anquilosante, asma neutrofílica, esteroides asma resistente, esclerosis múltiple y lupus eritematoso sistémico

9. El compuesto para usar en un método de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la enfermedad es psoriasis.

10. El compuesto para usar en un método como se define en la reivindicación 8, en donde la enfermedad es artritis reumatoide.

11. El compuesto para usar en un método de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la enfermedad inflamatoria intestinal es colitis ulcerosa.

12. El compuesto para usar en un método de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la enfermedad inflamatoria intestinal es la enfermedad de Crohn.

13. El compuesto para usar en un método de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la enfermedad es la esclerosis múltiple.

14. El compuesto para usar en un método de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la enfermedad es asma neutrofílica.

15. El compuesto para usar en un método de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la enfermedad es asma resistente a esteroides.

16. El compuesto para usar en un método de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la enfermedad es artritis psoriásica.

17. El compuesto para usar en un método de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la enfermedad es espondilitis anquilosante.

18. El compuesto para usar en un método de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la enfermedad es lupus eritematoso sistémico.

19. El compuesto para usar en un método de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la enfermedad es un trastorno pulmonar obstructivo crónico.

20. Un compuesto de la reivindicación 1 o composición o medicamento del mismo para usar en un método de tratamiento o mejora de un síndrome, trastorno o enfermedad, en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz del compuesto de la reivindicación 1 o composición o medicamento del mismo en una terapia combinada con uno o más agentes antiinflamatorios, o agentes inmunosupresores, en donde dicho síndrome, trastorno o enfermedad se selecciona del grupo que consiste en: artritis reumatoide y psoriasis.

21. La composición farmacéutica de la reivindicación 5 para usar en un método para tratar o mejorar un síndrome, trastorno o enfermedad inflamatorio mediado por RORyt que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de una composición farmacéutica de la reivindicación 5, en donde la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en: artritis reumatoide y psoriasis.

22. El compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 3 para usar en un método de inhibición de la producción de interleucina-17, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad efectiva del compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación.