BRPI0618790A2

BRPI0618790A2 - compostos orgánicos

Info

Publication number: BRPI0618790A2
Application number: BRPI0618790-0A
Authority: BR
Inventors: Mahavir Prashad; Yugang Liu; Bin Hu; Michael J Girgis; Frank Schaefer
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2005-11-17
Filing date: 2006-11-16
Publication date: 2011-09-13
Also published as: AU2006340836A1; EP1994001A2; JP2009516699A; CN101360710A; CA2629836A1; US20080300410A1; WO2007111705A3; WO2007111705A2; KR20080069692A

Abstract

COMPOSTOS ORGáNICOS. A presente invenção refere-se a sais da fórmula (I) e os métodos de fabricação dos mesmos: em que x é uma porção orgânica ou inorgânica, n é O, 1, 2, 3 ou 4; e R^*^ e R^b^ são, cada um, independentemente selecionados de H, OH, C~1~, C~2~, C~3~ ou C~4~ alcóxi, C~1~, C~2~, C~3~ ou C~4~ alquenila, ou ambos são oxigênio para produzir a porção NO~2~, e R^1^ é C~1~, C~2~, C~3~ ou C~4~ alquila; e Y e Z são ambos carbono; e as linhas pontilhadas representam ligações saturadas ou não saturadas. Sais de fórmula (I) podem ser intermediários no processo de formação de cinamanilida (Y), onde R^8^ e selecionado de H, OH, C~1~, C~2~, C~3~ou C~4~ alquila; e R^1^ é C~1 ~, C~2~, C~3~ ou C~4~ alquila.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS ORGÂNICOS". SAIS E A FABRICAÇÃO DOS MESMOS ANTECEDENTES

A presente invenção refere-se aos sais de compostos de arila como debatidos abaixo e aos métodos de fabricação dos mesmos, como também outro assunto.

Mais particularmente, a invenção refere-se aos sais úteis como intermediários para a síntese da cinamanilida da Fórmula (Y):

<formula>formula see original document page 2</formula>

onde Ra é selecionado de Η, OH, C1, C2, C3 ou C4 alquila; e

R1 é C1, C2, C3 ou C4 alquila.

Os compostos da Fórmula (Y) são bem descritos na técnica. Exemplos das sínteses de compostos da Fórmula (Y) são descritos em EP 0973741 e US 3.931.195, que são incorporadas aqui por referência.

Os compostos da Fórmula (Y) podem ser usados como um an- tagonista de 5-HT2, por exemplo. Em particular, o composto (Y1) abaixo pode ser mencionado. Além disso, o composto (Y1) pode ser usado como um agente farmacêutico para tratar doenças relacionadas a 5-HT2 tais como hemorróidas, por exemplo.

Conseqüentemente, os sais da presente invenção podem atuar como intermediários nos processos para a fabricação dos compostos da Fórmula (Y).

Em particular a invenção também refere-se aos intermediários para a síntese de 2'[2-1-(metil-2-piperidil)etil]cinamanilida (Y1), que é um composto da Fórmula (Y) onde Ra é hidrogênio e R1 é metila:

<formula>formula see original document page 2</formula>

Processos para a preparação dos compostos da Fórmula (Y) são descritos em US 3.931.195 que compreende a etapa dos compostos de alquilação da Fórmula (i) (abaixo) com um haleto de alquila, tais como iodeto de metila para metilação. A mesma etapa de metilação é descrita em EP0973741 para a sintese do composto (Y1).

<formula>formula see original document page 3</formula>

Desse modo, os processos descritos na técnica anterior envol- vem o uso de um reagente altamente tóxico (por exemplo iodeto de metila) e fornece um rendimento de cerca de 50%.

SUMÁRIO DA PRESENTE INVENÇÃO

A presente invenção fornece uma síntese alternativa à técnica anterior que supera as implicações ambientais e de saúde de usar um hale- to de alquila juntamente com um aumento surpreendente no rendimento. O processo da presente invenção fornece uma rota nova para os compostos da Fórmula (Y) por meio de um sal de intermediário novo.

Conseqüentemente, a presente invenção refere-se aos sais da Fórmula (I) e aos métodos de fabricação dos mesmos:

<formula>formula see original document page 3</formula>

onde X é uma porção orgânica ou inorgânica,

n é O, 1, 2, 3 ou 4; e

Ra e Rb são cada um independentemente selecionados de H, OH, C1, C2, C3 ou C4 alquila, C1, C2, C3 ou C4 haloalquila, C1, C2, C3 ou C4 alcóxi, C1, C2, C3 ou C4 alquenila, ou são ambos oxigênio para produzir a porção NO2; e

R1 é C1, C2, C3 ou C4 alquila; e

Y e Z são ambos carbono; e

as linhas pontilhadas — representam ligações saturadas ou insaturadas.

Sais da Fórmula (I) podem ser intermediários no processo de formar cinamanilida (Y). Desse modo, os sais da presente invenção podem ser precurso-

res para uma composição farmacêutica contendo cinamanilida (Y). Será en- tendido que, nas composições farmacêuticas contendo cinamanilida (Y), a cinamanilida pode ser na forma de um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco do mesmo e que, conseqüentemente, os compostos da Fórmu- la (I) podem ser usados como intermediários na formação de tais sais de pró-fármacos.

Portanto, produtos farmacêuticos, por exemplo combinações e/ou composições, contendo uma cinamanilida (Y), que foi sintetizada por meio de um intermediário da Fórmula (I), podem conter quantidades de tra- ço de sais da Fórmula (I) (menor ou igual a 1000 ppm, 100 ppm ou 10 ppm, por exemplo) como contaminantes.

Em outro aspecto, a invenção refere-se à fabricação dos sais da Fórmula (I), como ilustrado abaixo no Esquema 1:

<formula>formula see original document page 4</formula>

Esquema 1 onde R1l Xen são como aqui definidos.

Um esquema exemplar onde o produto final é um composto da Fórmula (Y1), é mostrado abaixo:

<formula>formula see original document page 4</formula>

em que R1, X e η são como aqui definidos. Esquema 2

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO OS SAIS

A presente invenção refere-se aos sais da Fórmula (I):

<formula>formula see original document page 5</formula>

onde X é uma porção orgânica ou inorgânica, n é O, 1, 2, 3 ou 4; e

Ra e Rb são cada um independentemente selecionados de H, OH1 C1, C2, C3 ou C4 alquila, C1, C2, C3 ou C4 haloalquila, C1, C2, C3 ou C4 alcóxi, C1, C2, C3 ou C4 alquenila, ou são ambos oxigênio para produzir a porção NO2; e

R1 é C1, C2, C3 ou C4 alquila; e YeZ são ambos carbono; e

as linhas pontilhadas — representam ligações saturadas ou insaturadas.

Exemplos particulares de compostos que incorrem dentro do escopo da Fórmula (I) são mostrados abaixo como fórmulas (IA) e (IIB):

<formula>formula see original document page 5</formula>

Em um aspecto da presente invenção, os sais têm a fórmula (II):

<formula>formula see original document page 5</formula>

onde X, n, Ra e Rb e R1 são como definidos acima na Fórmula (I). Ra e Rb são normalmente não oxigênio, por exemplo, são independen- temente H ou alquila.

Em um segundo aspecto da presente invenção, os sais têm uma fórmula (III): <formula>formula see original document page 6</formula>

onde X1 η, Ra e Rb e R1 são como definidos acima na Fórmula (I). Ra e Rb são normalmente ambos oxigênio.

A presente invenção não exclui sais tendo a fórmula (IV):

<formula>formula see original document page 6</formula>

onde X, n, Ra e Rb e R1 são como definidos acima na Fórmula (I). Compos- tos da Fórmula (IV) podem ser subprodutos da conversão dos sais da Fór- mula (III) nos sais da fórmula (II). É contemplado que os sais da Fórmula (II) podem conter quantidades de traço dos sais da Fórmula (IV).

Em uma classe de sais, X é selecionado de -OH, NRcRd, halo- gênio, C1, C2, C3 ou C4 alquila, C1, C2, C3 ou C4 haloalquila, Ci1 C2, C3 ou C4 alcóxi, C1, C2, C3 ou C4 alquenila.

Rc e Rd são cada um independentemente selecionados de hi- drogênio, - OH, C1, C2, C3 ou C4 alquila, C1, C2, C3 ou C4 haloalquila, C1, C2, C3 ou C4 alcóxi, C1, C2, C3 ou C4 alquenila.

Halogênio pode ser selecionado de cloro, flúor, bromo e iodo, por exemplo cloro ou flúor.

A porção orgânica, por exemplo C1, C2, C3 ou C4 alquila, C1, C2, C3 ou C4 haloalquila, C1, C2, C3 ou C4 alcóxi, C-i, C2, C3 ou C4 alquenila, po- de ser substituída ou insubstituída.

Em uma classe adicional de sais, η é 1.

Um substituinte preferido X é alquila. Em particular, X é metila.

Ra e Rb podem ser grupos de proteção. A proteção dos grupos funcionais por tais grupos de proteção, reagentes adequados para sua in- trodução, grupos de proteção adequados e reações para sua remoção esta- rá familiarizada à pessoa versada na técnica. Exemplos de grupos de prote- ção adequados podem ser encontrados em trabalhos-padrão, tais como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres e Nova Iorque 1973, em T. W. Greene e P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Terceira Edição, Wiley, Nova Iorque 1999, em "The Peptides"; Volume 3 (editores: E. Gross e J. Meienhofer), Academic Press, Londre e Nova lorque 1981, em "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4a edição, Vol. 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, em H.-D. Jakubke e H. Jescheit, "Aminosauren, Peptide, Proteine", Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, e Basel 1982, e/ou em Jochen Leh- mann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide and Derivate", Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.

Em uma classe de compostos Ra e Rb são oxigênio. Em outra classe de compostos Ra e Rb são hidrogênio.

R1 é preferivelmente metila.

O anel representado por linhas pontilhadas — é preferivelmen- te um de piperidina e piridina.

Em uma modalidade da presente invenção, X é metila e os sais da presente invenção têm a fórmula (Ia):

<formula>formula see original document page 7</formula>

onde R1 n, Ra e Rb são como anteriormente descritos, por exemplo na Fór- mula (I).

Em modalidades exemplares, os sais da presente invenção têm as fórmulas:

<formula>formula see original document page 7</formula>

onde R1 n, Ra e Rb são como anteriormente descritos, por exemplo na Fór- mula (I). Na Fórmula (IIa), Ra e Rb são normalmente ambos não oxigênio, por exemplo independentemente selecionados de H e alquila. Na Fórmula (IIIa), Ra e Rb são normalmente oxigênio.

Em uma segunda modalidade da presente invenção, são forne- cidos sais da Fórmula (Ib), onde X e R1 são metila: <formula>formula see original document page 8</formula>

Em modalidades exemplares, os sais da presente invenção têm as fórmulas:

<formula>formula see original document page 8</formula>

onde R1 n, Ra e Rb são como anteriormente descritos, por exemplo na Fór- mula (I). Na Fórmula (llb), Ra e Rb são normalmente ambos não oxigênio, por exemplo independentemente selecionados de H e alquila. Na Fórmula (lllb), Ra e Rb são normalmente oxigênio.

Em uma modalidade particularmente preferida, o sulfonato de benzeno compreende um substituinte X que é meta ou para para o grupo de SO3. Particularmente preferido é para. Em alguns sais, há exatamente uma porção X e está na posição para.

Em uma terceira modalidade, os sais da presente invenção têm uma fórmula (Ic):

<formula>formula see original document page 8</formula>

Em modalidades exemplares, os sais da presente invenção têm as fórmulas:

<formula>formula see original document page 8</formula> <formula>formula see original document page 9</formula>

onde R1 n, Ra e Rb são como anteriormente descritos, por exemplo na Fór- mula (I). Na Fórmula (IIc), Ra e Rb são normalmente ambos não oxigênio, por exemplo independentemente selecionados de H e alquila. Na Fórmula (IIIc), Ra e Rb são normalmente oxigênio.

Em uma quarta modalidade, os sais da presente invenção têm uma fórmula (Id):

<formula>formula see original document page 9</formula>

Em modalidades exemplares, os sais da presente invenção têm as fórmulas:

<formula>formula see original document page 9</formula>

onde R1 n, Ra e Rb são como anteriormente descritos, por exemplo na Fór- mula (I). Na Fórmula (Md), Ra e Rb são normalmente ambos não oxigênio, por exemplo independentemente selecionados de H e alquila. Na Fórmula (IIId), Ra e Rb são normalmente oxigênio.

Como mencionado acima, para os sais das Fórmulas (IIa-d), Ra e Rb são preferivelmente hidrogênio, desse modo NRaRb é NH2 e ou sais das Fórmulas (IIIa-d), Ra e Rb são preferivelmente oxigênio e desse modo NRaRb é NO2.

Onde um sal da presente invenção for um sal das Fórmulas IIId ou IId, o sal é útil como um intermediário em um processo para formar o composto (Y). É contemplado que os compostos da Fórmula (IVd) podem também funcionar como intermediários. Em um aspecto, Ra e Rb são H e o sal IId é útil como um inter- mediário em um processo para formar o composto (Y1).

Em outro aspecto, Ra e Rb são oxigênio e o sal Illd é útil como um intermediário em um processo para formar o composto (Y1).

Compostos particulares da presente invenção podem ser repre- sentados pelas Fórmulas (IIe) e (IIIe) abaixo:

<formula>formula see original document page 10</formula>

Exemplos de compostos específicos da Fórmula II e III são mos- trados abaixo como fórmulas (IIf) e (IIIf) abaixo:

<formula>formula see original document page 10</formula>

Em um processo, um sal (II) pode ser reagido com cloreto de cinamoíla para formar um sal da fórmula (Y).

Preferivelmente, sais da Fórmula (III) são precursores para sais da Fórmula (II), onde os sais da Fórmula (III) são hidrogenados, por exemplo.

Quando os sais da Fórmula (III) forem hidrogenados tipicamen- te, a ligação Υ--- Z é saturada e Ra e Rb são hidrogênio. Tipicamente, NRaRb é convertido de NO2 para NH2 durante um processo de hidrogenação. O a- nel representado por linhas pontilhadas-----é também tipicamente saturador após hidrogenação.

A presente invenção também refere-se a um produto, por exem- plo uma solução, compreendendo uma fonte de cátions da Fórmula (vi) e uma fonte de ânions da Fórmula (vii): <formula>formula see original document page 11</formula>

onde X é uma porção orgânica ou inorgânica, n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e

R1 é C1, C2, C3 ou C4 alquila; e

Y e Z são ambos carbono; e

as linhas pontilhadas — representam ligações saturadas ou insaturadas.

Ao longo da descrição e reivindicações deste relatório descritivo, as palavras "compreendem" e "contêm" e variações das palavras, por exem- plo "compreendendo" e "compreende", significa "incluindo mas não Iimita- do", e não são intencionadas (e de fato não) excluir outras porções, aditivos, componentes, números inteiros ou etapas.

Ao longo da descrição e reivindicações deste relatório descritivo, o singular abrange o plural a menos que o contexto requeira do contrário. Em particular, onde o artigo indefinido for usado, a especificação será enten- dida como contemplando pluralidade como também singularidade, a menos que o contexto requeira do contrário.

Traços, números inteiros, características, sais, porções químicas ou grupos descritos juntamente com um aspecto particular, modalidade ou exemplo da invenção são para ser entendidos ser aplicáveis a qualquer ou- tro aspecto, modalidade ou exemplo descrito aqui a menos que incompatível com este.

A descrição inclui pró-fármacos para as espécies farmacêuticas ativas da descrição, por exemplo em que um ou grupos mais funcionais são protegidos ou derivatizados mas podem ser convertidos in vivo no grupo funcional, como no caso dos ésteres de ácidos carboxílicos conversíveis in vivo no ácido livre (cuja representação inclui espécies de boronato de tetra- edrol, como debatido abaixo), ou no caso de nitrogênios protegidos. O termo "pró-fármaco", como aqui usado, representa, em particular, compostos que são rapidamente transformados in vivo no composto de origem, por exem- plo, por hidrólise em sangue. Um debate completo é fornecido em T. Higuchi e V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 da A.C.S. Sympo- sium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987; H Bund- gaard, ed, Design of Prodrugs, Elsevier, 1985; e Judkins, et al. Synthetic Communications, 26(23), 4351-4367 (1996), cada um destes é aqui incorpo- rado por referência.

Pró-fármacos portanto incluem fármacos tendo um grupo fun- cional que foi transformado em um derivado reversível do mesmo. Tipica- mente, tais pró-fármacos são transformados no fármaco ativo através de hidrólise. Como exemplos podem ser mencionados os seguintes: Grupo funcional Derivado reversível

Ácido Carboxílico Esteres, incluindo por exemplo ésteres de aciloxialquila,

amidas

Álcool Ésteres, incluindo por exemplo sulfatos e fosfatos como

também ésteres de ácido carboxílico Amina Amidas, carbamatos, iminas, enaminas

Ácido Borônico Éster de Diol

Carbonila (aldeído, Iminas, oximas, acetais/cetais, ésteres de enol, oxazolidi- cetona) nas e tiazoxolidinas

Pró-fármacos também incluem compostos conversíveis para o

fármaco ativo por uma reação oxidativa ou redutora. Como exemplos podem ser mencionados:

ATIVAÇÃO OXIDATIVA

N- e O-desalquilação

Desaminação oxidativa

N-oxidação

Epoxidação

ATIVAÇÃO REDUTORA Redução de azo Redução de sulfóxido Redução de dissulfeto Alquilação Biorredutora Redução de Nitro.

Também a ser mencionado como ativações metabólicas de pró-

fármacos são ativação de nucleotídeo, ativação de fosforilação e ativação de decarboxilação. O PROCESSO

A presente invenção refere-se a um processo para fabricação de um sal da presente invenção onde o processo pode compreender

(a) reagir 2-nitrobenzaldeído com 2-picolina para formar um sal da Fórmula (i);

(i); e

(b) converter o sal da Fórmula (i) em um sal da presente inven- ção, por exemplo qualquer dos sais das fórmulas IIa-f ou II1a-f.

O sal da Fórmula (i) pode ser tratado com uma base para elevar o pH para 9 ou mais, por exemplo entre 9 e 11, antes de convertê-lo em um sal da presente invenção.

O sal da Fórmula (i) pode ser isolado durante o processo da pre- sente invenção.

Em outro aspecto da presente invenção, o sal da Fórmula (i) pode ser tratado com um agente de alquilação como parte do processo de convertê-lo em um sal da presente invenção, como descrito aqui. O agente de alquilação pode ser, por exemplo, um sulfonato de benzila substituída da Fórmula (iv):

<formula>formula see original document page 13</formula>

onde R1 é C1, C2, C3 ou C4 alquila e X é uma porção orgânica ou inorgânica e b é 1, 2, 3 ou 4.

Em um outro aspecto da presente invenção, é fornecido um pro- cesso para converter qualquer ligação insaturada representada pelas linhas pontilhadas — em um sal da presente invenção, por exemplo um sal insa- turado da presente invenção, do qual os sais das Fórmulas (III) podem ser mencionados, para um sal saturado da presente invenção, expondo o sal insaturado às condições de hidrogenação que compreendem uma pressão de, por exemplo, mais de cerca de 0,5 MPa (5 bar) e/ou uma temperatura não acima de cerca de 40°C, por exemplo.

O produto resultante do processo de hidrogenação pode ser qualquer um dos sais IIa-d ou IVa-f. Em particular, os sais IIa-f podem ser mencionados.

Os processos da presente invenção podem ser adequadamente escalonados até uma escala industrial.

A reação da presente invenção pode, por exemplo, ser conduzi- da em uma atmosfera inerte, por exemplo sob uma atmosfera de nitrogênio.

Onde um aumento em temperatura é descrito, é contemplado, a menos que do contrário declarado, que um tal aumento possa por exemplo ser conduzido a um nível de 0,5-29C por minuto, por exemplo 1°C por minuto.

Como mencionado anteriormente, os sais da presente invenção podem ser sintetizados pelo processo como mostrado no Esquema 1. Este processo é agora descrito em mais detalhe abaixo. Onde ilustrado, os sím- bolos R1, X e η são como anteriormente descritos, isto é R1 é C1, C2, C3 ou C4 alquila e X é uma porção orgânica ou inorgânica e η é 1, 2, 3 ou 4.

ETAPA A

<formula>formula see original document page 14</formula>

Uma mistura, por exemplo solução, de 2-nitrobenzaldeído (a) e 2-picolina (b) em condições desidratantes, por exemplo, na presença de um anidrido de ácido carboxílico, tal como anidrido acético, por exemplo, é dei- xada reagir, tipicamente agitada, por exemplo sob condições inertes, por exemplo, de nitrogênio. A reação é executada adequadamente em uma temperatura elevada. A mistura pode ser depois portanto aquecida até uma temperatura interna de 130 a 145°C, por exemplo 135 a 140°C, tipicamente 138QC (temperatura de camisa de cerca de 135 a 1509C). A mistura pode ser aquecida em um período, por exemplo, de 40 minutos até um período de cerca de 30 horas, por exemplo. A reação pode ser agitada. A reação pode ser monitorada por HPLC para o desaparecimento de 2-nitrobenzaldeído. A reação é assumida concluída quando ^ 4% (área de pico) de 2-nitroben- zaídeído ficam não-reagidos. A mistura de reação pode ser agitada na tem- peratura interna acima mencionada (tipicamente, 138 ± 2eC) durante umas três horas adicionais até o limite de área de pico (£ 4%) ser alcançado. A mistura de reação aquecida pode ser agitada. A mistura de reação aquecida pode sofrer refluxo. Preferivelmente, a mistura de reação aquecida sofre refluxo suave. Após a reação ser concluída, a mistura de reação escura po- de ser esfriada até uma temperatura interna de 0 a 20QC, por exemplo 5 - 15QC, tipicamente 10-C em um período de uma hora. Depois, água é adicio- nada em um período de pelo menos cerca de 20 minutos, por exemplo, mantendo uma temperatura interna de 0 a 40-C, por exemplo 5 a 359C. A mistura de reação pode ser depois esfriada até uma temperatura interna de cerca de 15-C em um período de 10 minutos, por exemplo, e uma base, por exemplo, hidróxido de sódio, (por exemplo, 50% v/v) é adicionada em um período de 40 minutos, por exemplo, ainda mantendo uma temperatura in- terna de 10 a 40eC, por exemplo 15 a 359C (tipicamente uma temperatura de camisa de 35eC). Tipicamente o pH da solução é 7 ou mais, por exemplo 8 ou mais, tipicamente 9 a 11. A mistura de reação resultante pode ser de- pois semeada com 2-[(£)-2-(2-nitrofenil)etenil]-piridina. Depois, uma base, por exemplo hidróxido de sódio, (por exemplo 50% v/v) pode ser adicionado em um período de cerca de 20 minutos, por exemplo, ainda mantendo uma temperatura interna de 10 a 40-C, por exemplo 15 a 35ÕC. O pH da mistura de reação pode ser verificado após adição de cerca de 90% da quantidade total de solução de hidróxido de sódio ter sido adicionada. O pH final é usu- almente 7 ou mais, por exemplo 8 ou mais, tipicamente 9 ou mais, por e- xemplo de 9 a 11. A mistura de reação pode ser depois agitada nesta tem- peratura durante um adicional de uma hora. O sólido resultante pode ser colhido por exemplo por filtração com sucção. O sólido colhido pode ser de- pois lavado com água (por exemplo quatro vezes). O sólido pode ser depois secado sob pressão reduzida 1,5 a 4 MPa (15 a 40 mbar) a 60 a 80°C, tipi- camente a 70°C durante cerca de 16 horas. Tipicamente, o sólido é secado até um LOD de menos que 1% ser alcançado.

Nesta etapa, o produto é cristalizado diretamente da mistura de reação. Desse modo esta etapa de reação evita a necessidade por uma e- tapa de recristalização separada, se preciso for. A pureza do produto pode não ser afetada pela ausência de uma etapa de recristalização. A pureza do produto é preferivelmente mais de 90%, por exemplo mais de 90%, tipica- mente mais de 95%, tal como 98%, por exemplo.

Um subproduto, ácido acético, formado do anidrido acético pre- sente pode ser removido pela adição de uma base, por exemplo hidróxido de sódio. Desse modo, basificação da mistura de reação na etapa final ser- ve para remover qualquer subproduto presente de ácido. É contemplado portanto que o produto desta reação contém apenas quantidades de traço (menos que 100 ppm) de ácido carboxílico, tipicamente ácido acético. ETAPA B

Uma mistura, por exemplo solução, de 2-[(£)-2-(2-nitrofenil)ete- nil]-piridina (a) em um solvente, por exemplo acetonitrila, juntamente com um agente de alquilação, por exemplo um sulfonato de arila (iv) por exemplo um sulfonato de tolueno, tipicamente p-toluenossulfonato de metila, é deixa- da reagir, por exemplo pode ser agitada, por exemplo em uma atmosfera inerte. Depois, outro solvente, tipicamente acetonitrila, pode ser adicionado. A reação é executada adequadamente em uma temperatura elevada. A mis- tura pode depois portanto ser aquecida até uma temperatura interna de 75 a 90°C, por exemplo 80 a 88°C, tipicamente 83°C (temperatura de camisa 90 a 95°C, por exemplo). Nesta temperatura, a mistura de reação pode sofrer um refluxo suave. A mistura de reação pode ser aquecida durante um perío- do de 30 a 60 minutos, por exemplo 35 a 45 minutos, tipicamente 40 minu- tos e a mistura de reação pode ser agitada nesta temperatura durante um adicional de 24 horas. A mistura de reação pode ser depois esfriada até uma temperatura interna de 30 a 50QC, por exemplo 35 a 452C (temperatura de camisa 35 a 45QC, por exemplo) em um período de 30 minutos, por e- xemplo. A reação pode ser monitorada por HPLC. Pode ser assumido que a reação esteja concluída quando a área de pico for menor que 3% por HPLC do reagente de piridina que fica. A mistura de reação pode ser agitada em uma temperatura interna de 84 ± 39C durante um adicional de 2 horas até este limite ser alcançado. Depois, a mistura de reação pode ser aquecida até uma temperatura interna de 75 a 85-C, por exemplo 80 ± 39C (tempera- tura de camisa 80 a 83QC, por exemplo). A mistura pode ser aquecida em um período de 20 minutos, por exemplo. Depois, uma quantidade de um acetato de alquila, tipicamente acetato de isopropila pode ser adicionada em um período de 20 a 40 minutos, tipicamente 30 minutos, ainda mantendo a temperatura interna a 65 a 859C, por exemplo 70 a 83-C (temperatura de camisa 80 a 83-C, por exemplo). Sólidos deveriam precipitar-se quando o acetato de isopropila, por exemplo, fosse adicionado. Cristalização pode ser induzida agitando neste momento e a adição de acetato de isopropila detida. Uma vez que agitação foi começada, o resto do acetato de isopropila pode ser adicionado. A mistura de reação resultante, por exemplo suspensão, possa ser depois esfriada até uma temperatura interna de 10 a 30eC, por exemplo 15 a 25QC, tipicamente 20-C. A mistura de reação pode ser esfria- da em um período de 1 hora. Depois, a suspensão esfriada, por exemplo, pode ser agitada nesta temperatura durante um adicional de 4 horas, por exemplo. O sólido resultante pode ser depois colhido através de filtração. O sólido pode ser lavado através de acetato de isopropila (por exemplo duas vezes). O produto (IIIe) pode ser secado sob pressão reduzida (15 a 40 mbar) a 605C, por exemplo. O produto (IIIe) pode ser considerado seco uma vez o LOD esteja abaixo de 1 %.

Preferivelmente, este processo fornece um rendimento muito melhorado sobre a técnica anterior. Em particular, o processo presente for- nece um rendimento muito aumentado comparado com a metodologia ante- rior de aquecer o produto (iii) em acetona e iodeto de metila, como foi des- crito na técnica (EP 0973741).

A presente invenção não requer o uso do iodeto de metila tóxi- co. O uso de p-toluenossulfonato fornece o produto desejado.

A presente invenção fornece um processo alternativo portanto à técnica anterior onde iodeto de metila altamente tóxico é substituído com um sulfonato de arila como um agente de alquilação. É surpreendente que o uso do sulfonato de arila seja eficaz em produzir um rendimento alto e pro- dutos de pureza alta. Além disso, o uso do sulfonato de arila no lugar do ha- leto de alquila da técnica anterior remove os problemas ambientais e de sa- úde associados a tais agentes de alquilação. É contemplado portanto que o uso de um sulfonato de arila como descrito aqui pode ser escalonado até uma escala industrial que fornece uma solução economicamente viável e ambientalmente amigável para os problemas existentes experimentados com a técnica anterior.

Reações usando sulfato de dimetila no lugar do sulfonato de arila (iv) em acetona renderam um análogo de produto (IIIe) cujo contra-íon era sulfato de hidrogênio, não sulfato de metila como seria esperado. É a- firmado portanto que o contra-íon de sulfato de metila inicialmente formado poderia reagir também com acetona para gerar sulfato de hidrogênio. Alte- rando o solvente para acetato de isopropila, o rendimento foi significativa- mente melhorado, fornecendo um análogo de (IIIe) com sulfato de metila como o contra-íon. Porém, na próxima etapa, etapa C, é uma reação de hi- drogenação em metanol em temperatura elevada, o sal de sulfato de metila de (IIIe) poderia potencialmente gerar éter de dimetila e portanto, isto pode provar-se indicar uma vantagem adicional do sulfonato de arila (iv).

O uso de p-toluenossulfonato de alquila como o agente de alqui- lação é preferido. Em particular, o uso de p-toluenossulfonato de metila co- mo um agente de metilação é preferido.

O solvente preferido para reação é acetonitrila, embora acetato de isopropila ou tolueno sejam contemplados.

Qualquer material de partida residual (a) no produto poderia po- tencialmente causar problemas de purificação na próxima etapa. Em acetoni- trila, porém, não só é a reação homogênea mas a conversão é cerca de 98%.

Material de partida residual (a) foi eficientemente removido du- rante a cristalização.

<table>table see original document page 19</column></row><table>

Além disso, o agente de metilação preferido é um sulfonato de arila, por exemplo p-toluenossulfonato, uma vez que, na etapa de reação posterior C onde p-toluenossulfonato é o contra-íon, o sal da Fórmula (I) po- de ser mais facilmente isolado.

A pureza do produto é preferivelmente mais de 90%, por exem- pio mais de 90%, tipicamente mais de 95%. Particularmente de preferência, a pureza é >98% por HPLC.

Preferivelmente, o produto tem apenas um traço dos solventes usados na etapa de processo. Por exemplo, o produto preferivelmente tem menos que 1000 ppm, 100 ppm ou 10 ppm de acetonitrila e acetato de iso- propila presentes, por exemplo após secar. Além disso, em uma classe par- ticular de sais, o produto final não tem nenhum traço detectável de iodeto de metila presente.

ETAPA C

<formula>formula see original document page 19</formula>

Em termos gerais, esta etapa é uma etapa de hidrogenação. Um vaso tem uma atmosfera inerte, alcançada, por exemplo, pressurizando com nitrogênio para 0,45 MPa (4,5 bar), depois despressurizando para 0,1 MPa (1 bar) e repetindo esta pressurização/despressurização quatro vezes. O produto (IIIe) da etapa pode B ser depois adicionado ao vaso. Após adição do produto acima mencionado, o vaso pode ser depois pressurizado/des- pressurizado um adicional de quatro vezes com nitrogênio. Depois, um cata- lisador, por exemplo Pd ou Pt, preferivelmente na presença de carbono, por exemplo 10% de Pd/C, é adicionado ao vaso. O vaso pode ser depois nova- mente pressurizado e despressurizado quatro vezes com nitrogênio. Depois, um álcool, por exemplo metanol pode ser adicionado. Depois, o vaso pode ser novamente pressurizado/despressurizado quatro vezes com nitrogênio. Cada etapa de pressurização pode ser até 0,5 MPa (5 bar), por exemplo até 0,45 MPa (4,5 bar). A despressurização pode ser abaixo de 0,1 MPa (1 bar).

O vaso pode ser depois mexido ou do contrário agitado, a uma taxa suficiente para obter suspensão pelo menos parcial do catalisador, por exemplo suspensão total do catalisador, por exemplo a uma taxa de cerca de 450 rpm, e a temperatura pode ser ajustada em 25 a 35°C, por exemplo 30°C. A temperatura pode ser deixada equilibrar-se em cerca de 30°C. Agi- tação pode ser depois parada uma vez equilíbrio foi alcançado. O nitrogênio pode ser depois substituído com hidrogênio pressurizando o vaso com hi- drogênio para 0,45 MPa (4,5 bar) e depois despressurizando pára 0,1 MPa (1 bar). O ciclo de pressurização/despressurização pode ser realizado um adicional de quatro vezes. O agitador (ou movimentador) pode ser desligado durante a introdução de hidrogênio para impedir que a reação de hidrogênio ocorra em um estágio prematuro. Após a despressurização final, o vaso po- de ser pressurizado para cerca de 0,3 - 0,5 MPa (3 - 5 bar), por exemplo cerca de 0,5 MPa (5 bar), tipicamente 0,52 MPa (5,2 bar), mediante a intro- dução de nitrogênio por exemplo, e agitado a uma taxa suficiente para obter pelo menos suspensão parcial do catalisador, por exemplo suspensão total do catalisador, por exemplo a uma taxa de cerca de 450 rpm.

A agitação pode servir para iniciar a reação. A reação inicial é e- xotérmica, dando uma taxa de evolução de calor máxima de cerca de 35 W/kg (com exceção de um pico de vida curta com um máximo de cerca de 50 W/kg). A reação pode ser detectada por absorção de hidrogênio e evolução térmica. O processo de hidrogenação pode ser realizado a cerca de 30°C e cerca de 0,52 MPa (5,2 bar) durante cerca de 5-10 horas, por exemplo 7-8 horas, tipicamente 7,2 horas. Depois, o vaso pode ser desprêssurizado a 0,1 MPa (1 bar) e purgado com nitrogênio, pressurizando para 0,45 MPa (4,5 bar) e despressurizando como acima mencionado. Um total de cinco ciclos de pressurização/despressurização pode ser conduzido. O reator pode ser de- pois esvaziado e enxaguado com um álcool, por exemplo metanol. O enxágüe de álcool pode ser depois combinado com a mistura de reação. A batelada final pode ser depois filtrada por exemplo em um bloco de celite ou outro filtro. O filtro, por exemplo bloco de celite, pode ser depois lavado com mais álcool por exemplo metanol e o filtrado combinado. O filtrado pode ser depois desti- lado a uma temperatura interna de 30 a 509C, por exemplo 35 a 45-C (tempe- ratura de camisa 65 a 75-C) sob pressão reduzida 8 a 16 MPa (80 a 160 mbar) para um volume de cerca de um terço. Ao filtrado de volume reduzido pode ser adicionado um álcool livre de peróxido, por exemplo 2-propanol. A mistura de reação pode ser depois destilada para uma temperatura interna de 30 a 50°C, por exemplo 35 a 45°C (temperatura de camisa 65 a 75°C) sob pressão reduzida 8 a 16 MPa (80 a 160 mbar) para cerca de um terço. A mis- tura de volume reduzido é depois aquecida até uma temperatura interna de 40 a 80°C, por exemplo 50 a 70°C, tipicamente 60 ± 5°C, por exemplo, em um período de cerca de 20 minutos e depois um acetato de alquila, tipicamente acetato de isopropila pode ser adicionado, por exemplo, em um período de cerca de 20 minutos mantendo a temperatura interna em cerca de 55 a 65eC, por exemplo. A mistura de reação pode ser depois esfriada até uma tempera- tura interna de cerca de 40 ± 5°C, por exemplo, em um período de cerca de 20 minutos e a mistura semeada com uma quantidade pequena do produto. A mistura resultante, por exemplo suspensão, pode ser esfriada até uma tempe- ratura interna de cerca de 20 ± 5eC, por exemplo, em um período de cerca de 1 hora e agitada nesta temperatura durante um adicional de 4 horas por e- xemplo. O sólido resultante pode ser depois colhido através de filtração e op- cionalmente lavado com um solvente, por exemplo uma mistura de solventes que podem ser uma mistura de um álcool e acetato de alquila tipicamente 2- propanol e acetato de isopropila. O solvente está preferivelmente em uma mistura de álcool: acetato de 1:2 v/v. O sólido é opcionalmente lavado duas vezes. O sólido pode ser depois secado sob pressão reduzida 1,5 a 4,9 MPa (15 a 49 mbar) a cerca de 609C. A secagem é concluída uma vez o LOD este- ja menor que 1 %.

As condições de hidrogenação preferidas incluem 10% de Pt/C (65% úmido) com 2,5% de carga.

A reação de hidrogenação da etapa C é realizada a uma pres- são alta que pode prover uma rota para seletividade mais alta para o produ- to desejado.

A temperatura de reação é mantida a um nível relativamente baixo a fim de favorecer a formação do produto desejado. Foi descoberto pelos inventores presentes que a temperatura crescente aumentou os sub- produtos, em particular uns produtos tais como AeB, abaixo.

A reação é preferivelmente agitada a uma taxa de entre 100 e 300 rpm, por exemplo 150 a 250 rpm, tipicamente 170 a 200 rpm. A taxa de agitação pode ser diretamente relacionada à transferência de massa.

Esta etapa de processo fornece a opção de usar um processo a uma temperatura e pressão constantes. A etapa de processo presente permite a redução da produção de reações colaterais indesejadas tais como uma entre o reagente não-convertido e o intermediário nitroso inicial fornecendo tempera- tura e pressão constantes, por exemplo. Tais reações colaterais podem produzir subprodutos tais como produtos AeB abaixo. A presente invenção fornece por- tanto uma rota para reduzir, preferivelmente minimizar estas reações colaterais e fornece produtos de pureza alta como descritos aqui:

<formula>formula see original document page 22</formula>

Preferivelmente, não mais que 40% dos produtos são subprodu- tos, por exemplo entre 30 e 40%, tipicamente sob 35%. O mais preferivel- mente 30% ou menos são subprodutos, por exemplo 20% ou menos, tais como 10%, por exemplo. O sal I é substancialmente na forma de estequiometria de prefe- rência 1:1.

OUTRAS ETAPAS

O produto pode sofrer outras etapas de reação para funcionali- zar ou proteger o grupo anilina (Ar-NH2)1 como requerido, para formar qual- quer dos sais contendo o grupo NRaRb como descrito aqui. Etapas de rea- ção subseqüentes que envolvem compostos onde Ra e Rb não são ambos hidrogênio são ilustradas na US 3.931.195, por exemplo. Além disso, os produtos da invenção podem sofrer outras etapas de reação para formar os compostos da Fórmula (Y). Um exemplo particular é a reação do composto (IIf) com cloreto de cinamoíla para formar o composto da Fórmula (Y1).

Abaixo são exemplos ilustrativos e não são intencionados serem limitativos.

EXEMPLOS

A presente invenção será agora também descrita por via de e- xemplos não-limitativos, abaixo.

EXEMPLO 1:

SÍNTESE DE 2-f(£)-2-(2-NITROFENIL)ETENIL1-PIRIDINA

Um LabMax de 2-L equipado com um agitador mecânico, ter- mômetro digital, funil de adição e um condensador com entrada-saída de nitrogênio, é carregado com 150,0 g de 2-nitrobenzaldeído, 129,5 g de 2- picolina e 282 ml de anidrido acético. Aquecer a mistura para uma tempera- tura interna a 138 ±29C (refluxo suave, temperatura de camisa de 140- 1452C) em um período de 40 min e agitar a mistura de reação nesta tempe- ratura por um adicional de 28 h. Esfriar a mistura de reação escura até uma temperatura interna a 10 ±5eC em um período de 1 h e adicionar 750 ml de água em um período de pelo menos 20 min enquanto mantendo a tempera- tura interna a 5-35-C. Esfriar a mistura até uma temperatura interna a 159C em um período de 10 min e adicionar 262,5 g de 50% de solução de hidró- xido de sódio em um período de 40 min enquanto mantendo a temperatura interna a 15-35-C (temperatura de camisa: 5gC). Semear a mistura de rea- ção com 120 mg de 2-[(£)-2-(2-nitrofenil)etenil]-piridina. Adicionar 262,5 g de 50% de solução de hidróxido de sódio em um período de 20 min enquanto mantendo a temperatura interna a 15-35ºC. Agitar a mistura de reação nesta temperatura por um adicional de 1 h. Colher o sólido através de filtração em um funil de Büchner com sucção, lavar o sólido com 4 χ 375 ml de água.

Secar o sólido sob pressão reduzida 1,5 a 4 MPa (15-40 mbar) a 70ºC por 16 h até um LOD de < 1% ser alcançado para fornecer 195,0 g de 2-[(E)-2- (2-nitrofenil)etenil]-piridina.

Rendimento teórico: 224,6 g % de rendimento: 87% Pureza: 99,5% Ponto de fundição: 95-969C EXEMPLO 2:

SÍNTESE DE 4-METILBENZENOSSULFONATO DE 1-METIL-2-Ka-2-(2-NI- TROFENID-ETENIL1-PIRIDÍNIO

Um LabMax de 1-L equipado com um agitador mecânico, ter- mômetro digital, funil de adição e um condensador com entrada-saída de nitrogênio, é carregado com 80,0 g de 2-[(E)-2-(2-nitrofenil)etenil]-piridina, 350 ml de acetonitrila e 98,8 g de p-toluenossulfonato de metila. Enxaguaro funil de adição com 50 ml de acetonitrila e acrescentar à mistura de reação. Aquecer a mistura até uma temperatura interna a 83 ±3SC (refluxo suave, temperatura de camisa: 90-95-C) em um período de 40 min e agitar a mistu- ra de reação nesta temperatura por um adicional de 24 h. Esfriar a mistura até uma temperatura interna a 35-45eC (temperatura de camisa: 35-45-C) em um período de 30 min. Aquecer a mistura para uma temperatura interna a 80 ±39C (temperatura de camisa: 80-83-C) em um período de 20 min e adicionar 400 ml de acetato de isopropila em um período de 30 min enquan- to mantendo a temperatura interna a 70-83ºC (temperatura de camisa: 80- 83SC). Esfriar a suspensão até uma temperatura interna a 20 ±5ºC em um período de 1 h e agitar a suspensão nesta temperatura por um adicional de 4 h. Colher o sólido através de filtração em um funil de Büchner com sucção, lavar o sólido com 2 χ 160 ml de acetato de isopropila. Secar o sólido sob pressão reduzida 1,5 a 4 MPa (15-40 mbar) a 60ºC até um LOD de < 1% ser alcançado para fornecer 135,0 g de 4-metilbenzenossulfonato de 1-metil-2- [(E)-2-(2-nitrofenil)-etenil]-piridínio.

Rendimento teórico: 145,9 g Rendimento: 92,5% Pureza: 99,7 Ponto de fundição: 172-173eC EXEMPLO 3:

SÍNTESE DE 4-METILBENZENOSSULFONATO DE 2-Γ2-(1-ΜΕΤΙΙ_-2-ΡΙΡΕ- RIDINIDETIL1-BENZENAMINA

Tornar inerte o vaso de MP-10 pressurizando com nitrogênio para 0,45 MPa (4,5 bar)1, depois despressurizando para 0,1 MPa (1 bar). Repetir esta pressurização/despressurização quatro vezes. Carregar o vaso de MP-10 com 43,90 g de 1-metil-2-[(E)-2-(2-nitrofenil)-etenil]-piridínio de 4- etilbenzenossulfonato. Tornar inerte o vaso com nitrogênio como descrito a- cima. Adicionar 1,87 g de 10% de Pt/C (62,4% úmido). Tornar inerte o vaso com nitrogênio como descrito acima. Adicionar 395,6 g de metanol. Tornar inerte o vaso com nitrogênio como descrito acima. Agitar o vaso a 450 rpm, ajustar a temperatura de batelada em 30°C, e permitir a temperatura de bate- lada equilibrar-se em 30°C. Ajustar o controle de temperatura do RC1 para o modo Tj e desligar o agitador. Purgar o espaço superior de N2, e substituir com H2 pressurizando com H2 a 0,45 MPa (4,5 bar), despressurizando para 0,1 MPa (1 bar). Repetir o ciclo de pressurização/despressurização de H2 4 vezes. Após a despressurização final, ajustar a pressão do reator em 0,52 MPa (5,2 bar), agitar a 450 rpm para iniciar a reação, e trocar o RC1 para mo- do Tr. A reação inicial é exotérmica, dando uma taxa de evolução térmica má- xima de cerca de 35 W/kg (com exceção para um pico de vida curta com um máximo de -50 W/kg). Início da reação é detectado imediatamente, com base na absorção de hidrogênio e evolução térmica. Hidrogenar em 30°C e 0,52 MPa (5,2 bar) por 7,2 h. Despressurizar o reator para 0,1 MPa (1 bar), e pur- gar com N2 pressurizando para 0,45 MPa (4,5 bar) e despressurizando como descrito acima (5 ciclos). Esvaziar o reator, e enxaguar o vaso de MP-10 com: 44,8 g de metanol e combinar o enxágüe com a mistura de reação. Filtrar a batelada em um bloco de 8,0 g de Celite. Lavar o bloco de Celite com 39,6 de metanol e combinar o filtrado [precaução: não permitir o bolo secar; catalisa- dor sólido é inflamável]. Carregar o filtrado em um LabMax de 1-L, destilar o filtrado para uma temperatura interna a 35-45°C (modo Tj, temperatura de camisa: 65-755C) sob pressão reduzida 8 a 16 MPa 8 a 16 MPa (80-160 mbar) para colher 450 ml de solvente (volume da batelada: -150 ml). Adicio- nar à batelada 353,3 g de 2-propanol livre de peróxido. Destilar a batelada em uma temperatura interna a 35-45eC (modo Tj, temperatura de camisa: 65- 75eC) sob pressão reduzida 8 a 16 MPa (80-160 mbar) para colher 450 ml de solvente (volume de batelada: -150 ml). Adicionar 353,3 g de 2-propanol. Destilar a batelada para uma temperatura interna a 35-459C (modo Tj, tempe- ratura de camisa: 65-759C) sob pressão reduzida 8 a 16 MPa (80-160 mbar) para colher 450 ml de solvente (volume de batelada: -150 ml). Aquecer a ba- telada para uma temperatura interna a 60 ±5°C em um período de 20 min e adicionar 43,7 g de acetato de isopropila em um período de 20 min enquanto mantendo a temperatura interna a 55-65eC. Esfriar a mistura até uma tempe- ratura interna a 40 ±5QC em um período de 20 min e semear a batelada com 160 mg de A6 puro. Esfriar a suspensão até uma temperatura interna a 20 ±5°C em um período de 1 h e agitar nesta temperatura por um adicional 4 h. Colher o sólido através de filtração em um funil de Büchner com sucção, lavar o sólido com 2 X 42,1 g de 2-propanol/acetato de isopropila (1:2 v/v). Secar o sólido sob pressão reduzida 1,5 a 4 MPa (15-40 mbar) a 60°C até um LOD de < 1% ser alcançado para fornecer 26,3 g de 4-metilbenzenossulfonato de 2- [2-(1 -metil-2-piperidinil)etil]benzenamina (1:1).

Rendimento teórico: 41,60 g

Rendimento: 63,2%

Pureza: 98,8%

Ponto de fundição: 133-135eC

MS: [MH]+219,1

1HRMN: (DMSO, 300 MHz): 7,53 (d, 2H, J=8,1 Hz), 7,13 (d, 2H, J=8,1 Hz), 6,95-6,88 (m, 2H), 6,64 (dd, 1H, J=1,0 Hz), 6,51 (dt, 1H, J=7,4 & 1,1 Hz), 3,38 (m, 1H), 3,07 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,58-2,34 (m, 2H), 2,29 (s, 3Η), 2,15-1,43 (m, 8Η) (vide figura 1).

13CRMN: (DMSO, 75 MHz): 146,4, 145,6, 138,3, 129,2, 128,6, 127,2, 125,8, 124,2, 116,7, 115,2, 64,7, 55,6, 51,8, 29,6, 28,1, 26,6, 23,0, 21,9, 21,2 (vide figura 2).

EXEMPLO 4:

AUMENTO DA SÍNTESE DE 2-[(E)-2-(2-NITROFENIL)ETENIL]-PIRIDINA

O processo foi realizado, como descrito no Exemplo 1, mas em uma escala maior usando 40 kg de A1. O processo forneceu um rendimento de 47,3kg (79%).

EXEMPLO 5:

AUMENTO DA SÍNTESE DE 4-METILBENZENOSSULFONATO DE 1-ME- TIL-2-[(E)-2-(2-NITROFENIL)-ETENIL]-PIRIDÍNIO

O processo foi realizado como descrito no Exemplo 2, mas em uma escala maior usando 47,2 kg de A4. O processo forneceu 80,2 kg (93% de rendimento) com uma pureza de 99%.

EXEMPLO 6:

AUMENTO DA SÍNTESE DE 4-METILBENZENOSSULFONATO DE 2-[2-(1- METIL-2-PIPERIDINIL)ETIL]-BENZENAMINA

O processo foi realizado como descrito no Exemplo 3, mas em uma escala maior usando 3 bateladas de 20 kg de A5. O processo forneceu um total de 40 kg (70% de rendimento) com uma pureza de 99%.

Claims

1. Sal da Fórmula (I): <formula>formula see original document page 28</formula> em que X é uma porção orgânica ou inorgânica, n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e Ra e Rb são cada um independentemente selecionados de H, OH, C1, C2, C3 ou C4 alquila, C1, C2, C3 ou C4 haloalquila, C1, C2, C3 ou C4 alcóxi, C1, C2, C3 ou C4 alquenila, ou são ambos oxigênio para produzir a porção NO2; e R1 é C1, C2, C3ou C4 alquila; e YeZ são ambos carbono; e as linhas pontilhadas ----- representam ligações saturadas ou insaturadas.

2. Sal de acordo com a reivindicação 1, em que o sal é da Fór- mula IA: <formula>formula see original document page 28</formula>

3. Sal de acordo com a reivindicação 1, em que o sal é da Fór- mula IB: <formula>formula see original document page 28</formula>

4. Sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que n é 1.

5. Sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, que compreende um grupo X na posição para.

6. Sal de acordo com qualquer reivindicação precedente, em que X é C1, C2, C3 ou C4 alquila.

7. Sal de acordo com qualquer reivindicação precedente, em que X é metila.

8. Sal de acordo com qualquer reivindicação precedente, em que R1 é metila.

9. Sal de acordo com a reivindicação 1 tendo a fórmula (llf): <formula>formula see original document page 29</formula>

10. Sal de acordo com a reivindicação 1 tendo a fórmula (lllf): <formula>formula see original document page 29</formula>

11. Sal de acordo com qualquer reivindicação precedente, como anteriormente descrito nos Exemplos.

12. Produto, por exemplo uma solução, compreendendo uma fonte de cátions da Fórmula (vi) e uma fonte de ânions da Fórmula (vii): <formula>formula see original document page 29</formula> em que X é uma porção orgânica ou inorgânica, η é 0, 1, 2, 3 ou 4; e Ra e Rb são cada um independentemente selecionados de H, OH, Ci, C2, C3 ou C4 alquila, C-i, C2, C3 ou C4 haloalquila, Ci1 C2, C3 ou C4 alcóxi, Ci, C2, C3 ou C4 alquenila, ou são ambos oxigênio para produzir a porção NO2; e R1 é C1, C2, C3 ou C4 alquila; e YeZ são ambos carbono; e as linhas pontilhadas — representam ligações saturadas ou insaturadas.

13. Uso de um sal como definido em qualquer uma das reivindi- cações 1 a 12, como um intermediário na síntese de um composto da Fór- mula (Y): <formula>formula see original document page 29</formula>

14. Uso de acordo com a reivindicação 13, em que Ra é H.

15. Uso de acordo com a reivindicação 13 ou 14, em que R1 é metila.

16. Uso de acordo com a reivindicação 13, 14 ou 15, em que o composto (Y) é (S)-2'[2-1-(metil-2-piperidil)etil]cinamanilida.

17. Processo para fabricação de um sal como definido em qual- quer uma das reivindicações 1 a 12, o processo compreendendo: (a) reagir 2-nitrobenzaldeído com 2-picolina para formar um composto da Fórmula (i); <formula>formula see original document page 30</formula> (i);e (b) converter o composto da Fórmula (i) em um sal como defini- do em qualquer uma das reivindicações 1 a 12.

18. Processo de acordo com a reivindicação 17, compreenden- do aquecer o 2-nitrobenzaldeído com 2-picolina na presença de um agente desidratante.

19. Processo de acordo com a reivindicação 17 ou 18, também compreendendo tratar o sal da Fórmula (i) com uma base para elevar o pH para 9 ou mais antes de convertê-lo no dito sal.

20. Processo de acordo com a reivindicação 19, em que o pH é elevado para entre 9 e 11.

21. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 20 em que o sal da Fórmula (i) é isolado.

22. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 20, em que o sal da Fórmula (i) não é isolado.

23. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 22, em que a conversão do composto da Fórmula (i) no dito sal com- preende tratar o composto com um sulfonato de arila em que o sulfonato de arila tem a fórmula (iv): <formula>formula see original document page 30</formula> em que R1 é C1, C2, C3 ou C4 alquila; e X é uma porção orgânica ou inorgânica; e η é um número inteiro de 1 a 4.

24. Processo de acordo com a reivindicação 23, em que η é 1.

25. Processo de acordo com a reivindicação 23 ou 24, que com- preende um grupo X na posição para.

26. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações -23 a 25, em que X é C1, C2, C3 ou C4 alquila.

27. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações -23 a 26, em que X é metila.

28. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações -23 a 27, em que R1 é metila.

29. Processo de acordo com a reivindicação 23, em que o agen- te de alquilação é p-toluenossulfonato de metila.

30. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 31, compreendendo aquecer o 2-nitrobenzaldeído com 2-picolina em um primeiro solvente e induzir precipitação introduzindo um segundo solvente.

31. Processo de acordo com a reivindicação 30, em que o pri- meiro solvente é selecionado de acetona e acetonitrila.

32. Processo de acordo com a reivindicação 30 ou 31, em que o segundo solvente é isopropilacetato.

33. Processo para converter um primeiro sal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, em que pelo menos uma linha pon- tilhada ----- representa uma ligação insaturada em um segundo sal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, em que todas as linhas pontilhadas representam ligações saturadas, o processo compreendendo expor o sal insaturado a hidrogênio na presença de um catalisador de hidro- genação, por exemplo, Pt ou Pd sob condições compreendendo uma pres- são de mais de 0,5 MPa (5 bar) e uma temperatura não acima de 40°C.

34. Processo para converter um composto da Fórmula (i) para um sal da Fórmula (ν), o processo compreendendo tratar um composto da Fórmula (i) com um composto da Fórmula (iv). <formula>formula see original document page 32</formula>

35. Processo para converter um sal da Fórmula (v) para um sal da Fórmula (vi), o processo compreendendo expor um sal da Fórmula (v) a hidrogênio e um catalisador de hidrogenação tal como Pt ou Pd: <formula>formula see original document page 32</formula>

36. Processo para fazer uma 2'[2-1-(metil-2-piperidil)etil] cina- manilida compreendendo também reagir um sal da Fórmula (IIf) como defi- nido na reivindicação 9, com cloreto de cinamoíla.

37. Processo de acordo com a reivindicação 36, que compreen- de preparar uma formulação farmacêutica da 2'[2-1-(metil-2-piperidil)etil] cinamanilida.

38. Processo substancialmente como anteriormente descrito, com referência aos Exemplos.

39. Uso de um sulfonato de arila da Fórmula (iv) como um agen- te de alquilação para a conversão de um composto da Fórmula (i) para um sal da Fórmula (IIIe): <formula>formula see original document page 32</formula> em que X é uma porção orgânica ou inorgânica, η é 0, 1, 2, 3 ou 4; e R1 é C1, C2, C3 ou C4 alquila.