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BRPI0617863A2 - compostos e composições como inibidores da proteìna quinase - Google Patents

compostos e composições como inibidores da proteìna quinase Download PDF

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BRPI0617863A2
BRPI0617863A2 BRPI0617863-4A BRPI0617863A BRPI0617863A2 BR PI0617863 A2 BRPI0617863 A2 BR PI0617863A2 BR PI0617863 A BRPI0617863 A BR PI0617863A BR PI0617863 A2 BRPI0617863 A2 BR PI0617863A2
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BR
Brazil
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phenyl
yloxy
trifluoromethyl
compounds
pyrrolo
Prior art date
Application number
BRPI0617863-4A
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English (en)
Inventor
Advait Nagle
Nathanael S Gray
Original Assignee
Irm Llc
Scripps Research Inst
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Irm Llc, Scripps Research Inst filed Critical Irm Llc
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Abstract

<B>COMPOSTOS E COMPOSIçõES COMO INIBIDORES DA PROTEìNA QUINASE.<D> A presente invenção refere-se a uma nova classe de compostos, composições farmacêuticas que compreendem tais compostos e métodos para se utilizar tais compostos para tratar ou prevenir doenças ou distúrbios associados com a atividade de quinase anormal ou desregulada, particularmente doenças ou distúrbios que envolvem ativação anormal das AbI, Bcr- AbI, Aurora- A, AxI, BMX, CHK2, c-RAF, cSRC, Fes, FGFR3, Flt3, IKK<244>, IR, JNK2<244>2, Lck, Met, MKK6, MST2, p70S6K, PDGFR<244>, PKA, PKD2, ROCK-lI, Ros, Rskl, SAPK2<244>, SAPK2<225>, SAPK3 SAPK4, Syk, Tie2 e TrkB quinases.

Description

TOS E COMPOSIÇÕES COMO INIBIDORES DA PROTEÍNA QUINASE".
REFERÊNCIAS CRUZADAS AOS PEDIDOS CORRELATOS
Este pedido reivindica o benefício de prioridade sob 35 U.S.C. §119(e) de Pedido de Patente to Provisório No. U.S. 60/731.179 depositadoem 28 de outubro de 2005. A descrição do pedido de prioridade está incor-porada no presente documento a título de referência em sua totalidade epara todos os propósitos.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a uma nova classe de compostos,composições farmacêuticas que compreendem tais compostos e métodospara utilizar tais compostos para tratar ou prevenir doenças ou distúrbiosassociados com atividade de quinase anormal ou desregulada, particular-mente doenças e distúrbios que envolvem ativação anormal das Abi, Bcr-Abl1 Aurora-A, Axl, BMX, CHK2, c-RAF, cSRC, Fes, FGFR3, Flt3, ΙΚΚα, IR,JNK2a2, Lck, Met, MKK6, MST2, p70S6K, PDGFRcx, PKA, PKD2, ROCK-II,Ros, Rskl, SAPK2a, 5ΑΡΚ2β, SAPK3, SAPK4, Sik1 Tie2 e TrkB quinases.Antecedentes
As proteínas quinases representam uma extensa família de pro-teínas, que exercem uma função fundamental na regulação de uma varieda-de de processos celulares e manutenção de controle sobre a função celular.Uma lista parcial, não-limitativa destas quinases inclui: as tirosina quinasesreceptoras, tais como, quinase receptora de fator de crescimento derivadode plaqueta (PDGF-R), o receptor de fator de crescimento de nervos, trkB,Met, e o receptor de fator de crescimento de fibroblasto, FGFR3; tirosinaquinases não-receptoras, tais como, Abl e a quinase de fusão BCR-Abl, Lck,Csk, Fes, Bmx e c-src; e serina/treonina quinases, tais como, b-RAF, c-RAF,sgk, MAP quinases (por exemplo, MKK4, MKK6, etc) e SAPK2a, SAPK2p eSAPK3. A atividade anormal da quinase foi observada em muitos estados dedoença, inclusive, distúrbios proliferativos malignos bem como doenças queresultam de ativação inapropriada dos sistemas imune e nervoso.Os novos compostos desta invenção inibem a atividade de umaou mais proteínas quinases e espera-se, portanto, que sejam úteis no trata-mento de doenças associadas com quinase.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em um aspecto, a presente invenção proporciona compostos da
Fórmula I:
<formula>formula see original document page 3</formula>
onde:
Y é selecionado entre N e CH;
R1 é selecionado entre hidrogênio e C1-Balquila;
R2 é selecionado entre hidrogênio e C1-6alquila; ou Ri e R2, jun-tamente com o anel fenila ao qual Ri e R2 estão ligados formam C1-6arila ouC5-10heteroarila;
R3 é selecionado entre NR4R5 e XiR5; onde Xi é selecionadoentre uma ligação e C1-4alquileno; R4 é selecionado entre hidrogênio e C1-6alquila; R5 é selecionado entre C6-10arilal opcionalmente substituído por 1 a 3radicais independentemente selecionados entre halo-C1-6alquila substituída,C1-6-alcóxi, C5-10heteroaril-C0-4alquila e C3-8heterocicloalquil-C0-4alquila; ondeos ditos substituintes de heteroarila e heterocicloalquila de R5 são opcional-mente substituídos por C1-6-alquila; e os derivados de N-óxido, derivados depró-fármaco, derivados protegidos, isômeros individuais e mistura de isôme-ros destes; e os sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo,hidratos) de tais compostos.
Em um segundo aspecto, a presente invenção proporciona umacomposição farmacêutica que contém um composto da Fórmula I ou um de-rivado de N-óxido, isômeros individuais e mistura de isômeros deste; ou umsal farmaceuticamente aceitável deste, em mistura com um ou mais excipi-entes adequados.
Em um terceiro aspecto, a presente invenção proporciona ummétodo para tratar uma doença em um animal onde a inibição de atividadede quinase, particularmente atividade de Abl, Bcr-Abl, Aurora-A, Axl, BMX,CHK2, c-RAF, cSRC, Fes, FGFR3, Flt3, IKKa, IR, JNK2a2, Lck, Met, MKK6,MST2, p70S6K, PDGFRa, PKA, PKD2, ROCK-II, Ros, Rskl, SAPK2a,SAPK2β, SAPK3, SAPK4, Sik, Tie2 e/ou TrkB, pode prevenir, inibir ou me- Ihorar a patologia e/ou sintomatologia das doenças, tal método compreendeadministrar no animal uma quantidade terapeuticamente eficaz de um com-posto da Fórmula I ou um derivado de N-óxido, isômeros individuais e mistu-ra de isômeros deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Em um quarto aspecto, a presente invenção proporciona o uso de um composto da Fórmula I na fabricação de um medicamento para trataruma doença em um animal em que a atividade de quinase, particularmenteatividade de Abl, Bcr-Abl, Aurora-A, Axl, BMX, CHK2, c-RAF, cSRC, Fes,FGFR3, Flt3, IKKa, IR, JNK2a2, Lck, Met, MKK6, MST2, p70S6K, PDGFRa,PKA, PKD2, ROCK-II, Ros, Rskl, SAPK2a, SAPK2β, SAPK3, SAPK4, Sik, Tie2 e/ou, contribui para a patologia e/ou sintomatologia da doença.
Em um quinto aspecto, a presente invenção proporciona umprocesso para preparar compostos da Fórmula I e os derivados de N-óxido,derivados de pró-fármaco, derivados protegidos, isômeros individuais e mis-tura de isômeros deste, e os sais farmaceuticamente aceitáveis deste.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Definições
"Alquila" como um grupo e como um elemento estrutural de ou-tros grupos, por exemplo, alquila e alcóxi halossubstituída, podem ser tantode cadeia linear como ramificada. C1-^alcoxi inclui, metóxi, etóxi, e similares. Alquila halossubstituída inclui trifluorometila, pentafluoroetila e similares.
"Arila" significa um conjunto de anel aromático monocíclico oubicíclico fundido que contém seis a dez átomos de carbono no anel. Por e-xemplo, arila pode ser fenila ou naftila, de preferência, fenila. "Arileno" signi-fica um radical divalente derivado de um grupo arila. "Heteroarila" é conforme definido por arila acima onde um oumais elementos de anel consistem em um heteroátomo. Por exemplo, hete-roarila inclui piridila, indolila, indazolila, quinoxalinila, quinolinila, benzofurani-1a benzopiranila, benzotiopiranila, benzo[1,3]dioxol, imidazolila, benzo-imidazolila, pirimidinila, furanila, oxazolila, isoxazolila, triazolila, tetrazolila,pirazolila, tienila, etc.
"Cicloalquila" significa uma montagem de anel, monocíclico, bi-cíclico fundido ou policíclico de ponte saturado ou parcialmente insaturadoque contém o número de átomos no anel indicado. Por exemplo, C3-10-cicloalquila inclui ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, etc.
"Heterocicloalquila" significa cicloalquila, conforme definido nestepedido, ficando estabelecido que um ou mais carbonos no anel indicados,são substituídos por uma parte selecionada entre -O-, -N=, -NR-, -C(O)-, -S-, -S(O) - ou -S(O)2-, onde R é hidrogênio, Ci-4alquila ou um grupo de prote-ção de nitrogênio. Por exemplo, C3.8-heterocicloalquila, como usado nestepedido, que descreve compostos da invenção, inclui morfolino, pirrolidinila,pirrolidinil-2-ona, piperazinila, piperidinila, piperidinilona, 1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-ila, etc.
"Halogênio" (ou halo) representa, de preferência, cloro ou flúor-também pode ser bromo ou iodo.
"Painel de Quinase" é uma lista de quinases que compreendemAbl(humano), Abl(T3151), JAK2, JAK3, ALK, JNKIaI, ALK4, KDR, Aurora-A,Lck, Blk, MAPK1, Bmx, MAPKAP- K2, BRK, MEK1, CaMKII(rato), Met,CDK1/ciclinaB, p70S6K, CHK2, PAK2, CK1, PDGFRoc, CK2, PDK1, c-kit,Pim-2, c-RAF, PKA(h), CSK, PKBa, cSrc, PKCa, DYRK2, Plk3, EGFR,ROCK-I, Fes, Ron1 FGFR3, Ros, Flt3, SAPK2a, Fms, SGK, Fin, SIK,GSK3p, Syk, IGF-1R, Tie-2, ΙΚΚβ, TrKB, IR, WNK3, IRAK4, ZAP-70, ITK,AMPK(rato), LIMK1, Rsk2, Ax1, LKB1, SAPK2p, BrSK2, Lyn (h), SAPK3,BTK, MAPKAP-K3, SAPK4, CaMKIV, MARK1, Snk, CDK2/ciclinaA, MINK,SRPK1, CDK3/ciclinaE, MKK4(m), TAK', CDK5/p25, MKK6(h), TBK',CDK6/ciclinaD3, MLCK, TrkA, CDK7/ciclinaH/MAT1, MRCKp, TSSK1, CHK1,MSK1, Yes, CK1d, MST2, ZIPK, c-Kit (D816V), MuSK, DAPK2, NEK2, D-DR2, NEK6, DMPK, PAK4, DRAK1, PAR-1 Ba, EfA1, PDGFRp, EfA2, Pim-1,EfA5, ΡΚΒβ, EfB2, ΡΚ0β1, EfB4, PKCÔ, FGFR1, ΡΚΟη, FGFR2, PKC6, FG-FR4, PKD2, Fgr, PKG1p, Flt1, PRK2, Hck1 PYK2, HIPK2, Ret, IKKa1 RIPK2,IRRj ROCK-ll(humano), JNK2cx2, Rse, JNK3, Rskl(h), PI3 Κγ, PI3 Κδ e PI3-Κβ. Os compostos da invenção são verificados contra o painel de quinase(tipo selvagem e/ou mutação desta) e inibem a atividade de pelo menos umdos ditos elementos do painel.
"Formas mutantes de BCR-Abl" significa alterações únicas oumúltiplas da seqüência de aminoácido tipo selvagem. As mutações em BCR-ABL atuam ao romper os pontos de contato principais entre a proteína e oinibidor (por exemplo, Gleevec, e similares), mais freqüentemente, ao induziruma transição do estado inativo para o estado ativo, ou seja, a uma configu-ração na qual BCR-ABL e Gleevec é incapaz de se ligar. A partir das análi-ses de amostras clínicas, o repertório de mutações encontrado em associa-ção com o fenótipo resistente foi aumentando lentamente, porém de formainexorável ao longo do tempo. As mutações pareciam se aglomerar em qua-tro regiões principais. Um grupo de mutações (G250E, Q252R, Y253F/H,E255K/V) inclui aminoácidos que formam a alça de ligação de fosfato paraATP (também conhecida como alça-P). Um segundo grupo (V289A, F311LA,T315I, F317L) pode ser encontrado no sítio de ligação Gleevec e interagediretamente com o inibidor através de ligações de hidrogênio ou interaçõesde Van der Waals'. O terceiro grupo de mutações (M351T, E355G) se agru-pa em estreita proximidade com o domínio catalítico. O quarto grupo de mu-tações (H396R/P) está localizado na alça de ativação, Cuja conformação é atroca molecular que controla a ativação/inativação de quinase. As mutaçõesde ponto BCR-ABL associadas com a resistência de Gleevec detectadas empacientes CML e ALL incluem: M224V, L248V, G250E, G250R, Q252R,Q252H, Y253H, Y253F, E255K, E255V, D276G, T277A, V289A, F311L,T315I, T315N, F317L, M343T, M315T, E355G, F359V, F359A, V379I,F382L, L387M, L387F, H396P, H396R, A397P, S417Y, E459K, e F486S(Posições de aminoácido, indicadas pelo código de uma única letra, são a-quelas para a seqüência GenBank, número de acesso AAB60394, e corres-pondem a ABL tipo 1a; Martinelli et al., Haematologica/Te Hematology Jour-nal, 2005, April; 90-4). A menos que estabelecido em contrário nesta inven-ção, Bcr-Abl se refere a formas tipo selvagem e mutante da enzima."Tratar", "tratando" e "tratamento" se referem a um método paraaliviar ou suavizar a doença e/ou seus sintomas acompanhantes.
Descrição das Modalidades Preferidas
A presente invenção proporciona compostos, composições emétodos para o tratamento de doença relacionada com quinase, particular-mente, doenças relacionadas a quinase Abl, Bcr-Abl, Aurora-A, Ax1, BMX,CHK2, c-RAF, cSRC, Fes, FGFR3, Flt3, ΙΚΚα, IR, JNK2α2, Lck, Met1 MKK6,MST2, p70S6K, PDGFRα, PKA, PKD2, ROCK-II, Ros, Rskl, SAPK2α,SAPK2p, SAPK3, SAPK4, Syk, Tie2 e TrkB. Por exemplo, leucemia e outrosdistúrbios proliferativos relacionados a BCR-AbI podem ser tratados atravésda inibição de formas tipo selvagem e mutante de Bcr-Abl.
Em uma modalidade, com referência a compostos da Fórmula I,cada R1 e R2 é hidrogênio.
Em outra modalidade, R1 e R2, juntamente com o anel fenila aoqual R1 e R2 estão ligados formam quinolinila ou naftalenila.
Em outra modalidade, R3 é selecionado entre NHR5 e X1R5; on-de Xi é selecionado entre uma ligação e metileno; R5 é selecionado entrefenila opcionalmente substituída por 1 a 3 radicais independentemente sele-cionados entre triflúor-metila, metóxi, imidazolila e piperazinil-metila; onde osditos substituintes de imidazolila ou piperazinila de R5 são opcionalmentesubstituídos por metila e etila.
Os compostos preferidos da invenção são selecionados entre: 1-[4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilóxi)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-uréia; 1-[4-(4-Etil-piperazin-1-ilmetil)-3-trifluorometil-fenil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilóxi)-fenilj-uréia; 1 -[3-(4-Metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-[4-(7H- pir-rolo[2,3-d3pirimidin-4-ilóxi)-fenil]-uréia; 1-(3,5-Dimetóxi-fenil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilóxi)-fenil]-uréia; 1-[4-(9H-Purin-6-ilóxi)-fenil]-3-(3-trifluoro-metil-fenil)-uréia; 1 -[3-(4-Metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-[4-(9H-pu-rin-6-ilóxi)-fenil]-uréia; 1 -[4-(4-Etil-piperazin-1 -ilmetil)-3 -trifluorometil-fenil]-3-[4-(9H-purin-6-ilóxi)-fenil]-uréia; 1 -[5-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilóxi)-quino-lin-8-il]-3-(3-trifluorometil-fenil)-uréia; N-[4-(7H-Pirrolo[2,3-c/|pirimidin-4-ilóxi)-fenil]-2-(3-trifluorometil-fenil)-acetamida; 2-[3-(4-Metil-imidazol-1-il)-5-trifluo-rometil-fenil]-N-[4-(9H-purin-6-ilóxi)-fenil]-acetamida; N-[4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilóxi)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida; 3-(4-Metil-imidazol-1-il)-N-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilóxi)-fenil]-5-trifluorometil-benzamida; N-[4-(9H-Purin-6-ilóxi)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida; 4-(4-Etil-piperazin-1-ilmetil)-N-[4-(9H-purin-6-ilóxi)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida; e N-[5-(9H-Purin-6-iló-xi)-quinolin-8-il]-3-trifluorometil-benzamida.
Os compostos preferidos adicionais da invenção estão detalha-dos nos Exemplos e na Tabela I, infra.
Farmacologia e Utilidade
Os compostos da invenção modulam a atividade de quinases e,como tais, são úteis para tratar doenças ou distúrbios onde as quinases con-tribuem para a patologia e/ou sintomatologia da doença. Exemplos de qui-nases que são inibidas pelos compostos e composições descritos aqui econtra os mesmos, os métodos descritos no presente documento são úteisincluem, porém sem caráter limitativo, Abi, Bcr-Abl (formas tipo selvagem emutante), Aurora-A, Axl, BMX, CHK2, c-RAF, cSRC, Fes, FGFR3, Flt3, IK-Ka, IR, JNK2a2, Lck, Met, MKK6, MST2, p70S6K, PDGFRa, PKA1 PKD2,ROCK-II, Ros, Rskl, SAPK2a, SAPK2P, SAPK3, SAPK4, Syk, Tie2 e TrkB.
A tirosina quinase Abelson (ou seja, Abi, c-Abl) está envolvida naregulação do ciclo celular, na resposta celular para estresse genotóxico, ena transmissão de informações sobre o ambiente celular através da sinaliza-ção de integrina. Geralmente, parece que a proteína Abl executa uma fun-ção complexa como um módulo celular que integra sinais de diversas fontesextracelulares e intracelulares e que influencia nas decisões com relação aociclo e apoptose celular. A tirosina quinase Abelson inclui derivados de sub-tipos, tais como, BCR-AbI de fusão quimérica (oncoproteína) com atividadede tirosina quinase desregulada ou v-Abl. BCR-AbI é fundamental na pato-gênese de 95% de leucemia mielógena crônica (CML) e 10% de leucemialinfocítica aguda. STI-571 (GIeevec) é um inibidor da tirosina quinase BCR-Abl oncogênica e é usado para o tratamento de leucemia mielóide crônica(CML). Entretanto, alguns pacientes no estágio de crise blástica de CML sãoresistentes a STI-571 devido às mutações na quinase BCR-Abl. Mais de 22mutações foram relatadas, até o momento, as mais comuns são G250E,E255V, T315I, F317Le M351T.
Os compostos da presente invenção inibem a quinase abi, espe-cialmente quinase v-abl. Os compostos da presente invenção também ini-bem a quinase BCR-AbI tipo selvagem e mutações de quinase BCR-AbI esão, desta maneira, adequados para o tratamento de doenças cancerígenaspositivas e tumorais Bcr-abl, tais como, Ieucemias (especialmente leucemiamielóide crônica e leucemia linfoblástica aguda, onde especialmente os me-canismos apoptóticos de ação são encontrados), e também mostra efeitossobre o subgrupo de células-tronco leucêmicas bem como potencial para apurificação destas células in vitro após a remoção de ditas células (por e-xemplo, remoção da medula óssea) e reimplante das células uma vez queestas se livraram das células cancerígenas (por exemplo, reimplante de cé-lulas purificadas da medula óssea).
A malária é causada por parasitas protozoários do gênero Plas-módio. Quatro espécies de Plasmódio podem ocasionar a doença em suasvárias formas: Plasmodium falciparum; Plasmodium vivax; Plasmodium ova-le; e Plasmodium malaria. P. falciparum, o mais freqüente e perigoso, poderesultar em malária cerebral fatal se não receber nenhum tratamento. A ati-vidade da proteína tirosina quinase é distribuída em todas as etapas de ma-turação de parasita P. falciparum e os inibidores de quinase da presente in-venção podem ser usados para tratar doenças relacionadas com Plasmódio.Os inibidores da tirosina quinase da presente invenção, em particular inibido-res de c-kit podem ser uma rota para tratar doenças relacionadas comPlasmódio através da inibição do crescimento de Plasmodium falciparum. Aanálise in vitro, infra, é usada como um meio para determinar a atividade decompostos da invenção contra uma variedade de cepas de parasita malári-co.
A via de sinalização Ras-Raf-MEK-ERK medeia a resposta celu-lar a sinais de crescimento. Ras é modificado para uma forma oncogênicaem -15% de câncer humano. A família Raf pertence à proteína seri-na/treonina quinase e esta inclui três elementos, A-Raf, B-Raf e c-Raf (ouRaf-1). O foco sobre Raf como um alvo do fármaco se centralizou na relaçãode Raf como um efetor a jusante de Ras. Entretanto, dados recentes suge-rem que B-Raf pode exercer uma função importante na formação de certostumores sem necessidade de um alelo Ras ativado (Nature 417, 949 - 954(01 Jul. 2002). Em particular, as mutações de B-Raf foram detectadas emuma grande porcentagem de melanomas malignos.
Os tratamentos médicos existentes para melanoma são limita-dos em sua eficácia, especialmente melanomas em fase final. Os compostosda presente invenção também inibem os processos celulares que envolvemb-Raf quinase, fornecendo uma nova oportunidade terapêutica para trata-mento de cânceres humanos, especialmente para melanoma.
Os compostos da presente invenção também inibem os proces-sos celulares que envolvem c-Raf quinase. c-Raf é ativada pelo oncogeneras, que é modificado em um grande número de cânceres humanos. Portan-to, a inibição da atividade de quinase de c-Raf pode fornecer uma forma deimpedir o crescimento de tumor mediado por ras [Campbell, S. L., Oncoge-ne, 17, 1395 (1998)].
PDGF (Fator de Crescimento derivado de plaqueta) é um fatorde crescimento muito comumente ocorrente, que exerce uma função impor-tante tanto em crescimento normal como também em proliferação celularpatológica, tal como observado em carcinogênese e em doenças das célulasdo músculo liso de vasos sangüíneos, por exemplo, em aterosclerose etrombose. Os compostos da invenção podem inibir a atividade do receptorPDGF (PDGFR) e são, portanto, adequados para o tratamento de doençastumorais, tais como, gliomas, sarcomas, tumores da próstata, e tumores docólon, mama e ovário.
Os compostos da presente invenção podem ser usados não sócomo uma substância inibidora de tumor, por exemplo, em câncer de pul-mão de pequenas células, como também como um agente para tratar distúr-bios proliferativos malignos, tais como, aterosclerose, trombose, psoríase,escleroderma e fibrose, bem como para a proteção de células-tronco, porexemplo, para combater o efeito hemotóxico de agentes quimioterapêuticos,tais como, 5-fluoruracila, e em asma. Os compostos da invenção podem serespecialmente usados para o tratamento de doenças, que respondem a umainibição da quinase receptora de PDGF.
Os compostos da presente invenção mostram efeitos úteis notratamento de distúrbios que surgem como um resultado de transplante, porexemplo, transplante alogênico, especialmente rejeição de tecido, tal como,especialmente bronquiolite obliterante (OB), ou sejam uma rejeição crônicade transplantes pulmonares alogênicos. Ao contrário de pacientes sem OB,aqueles com OB geralmente mostram uma concentração de PDGF elevadaem fluidos de lavagem broncoalveolar.
Os compostos da presente invenção também são eficazes emdoenças associadas com a migração e proliferação de célula do músculoliso vascular (onde PDGF e PDGF-R geralmente exercem uma função), talcomo restenose e aterosclerose. Estes efeitos e as conseqüências destespara a proliferação ou migração de células do músculo liso vascular in vitro ein vivo podem ser demonstrados através da administração dos compostosda presente invenção, e também através da investigação de seus efeitossobre o espessamento da íntima vascular após a lesão mecânica in vivo.
A família trk de receptores de neurotrofina (trkA, trkB, trkC) pro-move a sobrevivência, crescimento e diferenciação dos tecidos neuronais enão-neuronais. A proteína TrkB é expressa em células do tipo neuroendócri-no no intestino delgado e cólon, nas células alfa do pâncreas, nos monócitose macrófagos dos Iinfonodos e do baço, e nas camadas granulares da epi-derme (Shibaiama and Koizumi, 1996). A expressão da proteína TrkB foiassociada com um progresso desfavorável de tumores de Wilms e de neu-roblastomas. TkrB é, além disso, expressa em células cancerígenas da prós-tata, porém não em células normais. A via de sinalização a jusante dos re-ceptores trk envolve a cascata de ativação de MAPK através de She, genesRas ativados, ERK-I e ERK-2, e a via de transdução PLC-gammal (Sugimotoet al., 2001).
A quinase, c-Src transmite sinais oncogênicos de muitos recep-tores. Por exemplo, a superexpressão de EGFR ou HER2/neu em tumoresresulta na ativação constitutiva de c-src, que é característica da célula ma-ligna, porém ausente da célula normal. Por outro lado, os camundongos de-ficientes na expressão de c-src apresentam um fenótipo osteoporótico, indi-cando a participação principal de c-src na função do osteoclasto e um possí-vel envolvimento em distúrbios relacionados.
A família da Tec quinase, Bmx, uma proteína tirosina quinasenão-receptora, controla a proliferação de células epiteliais mamárias cance-rígenas.
O receptor de fator de crescimento de fibroblasto 3 mostrou e-xercer um efeito regulador negativo sobre o crescimento ósseo e uma inibi-ção de proliferação de condrócitos. A displasia tanatofórica é causada pormutações diferentes em receptor do fator de crescimento de fibroblasto 3, euma mutação, TDII FGFR3, possui uma atividade constitutiva de tirosinaquinase que ativa o fator de transcrição Statl, resultando em expressão deum inibidor de ciclo celular, parada do crescimento e desenvolvimento ósseoanormal (Su et al., Nature, 1997, 386, 288-292). FGFR3 também é geral-mente expresso em múltiplos cânceres do tipo mieloma. Os inibidores deatividade de FGFR3 são úteis no tratamento de doenças inflamatórias ouauto-imunes mediadas por célula T, inclusive, porém sem caráter limitativo,artrite reumatóide (RA), artrite induzida por colágeno tipo II, esclerose múlti-pla (EM), lúpus eritematoso sistêmico (SLE), psoríasie, diabetes juvenila,doença de Sjogren, doença da tireóide, sarcoidose, uveíte auto-imune, do-ença inflamatória do intestino (colite de Crohn e ulcerativa), doença celíaca emiastenia grave.
A atividade de soro e quinase regulada por glucocorticóide(SGK) está correlacionada com atividades de canal iônico agitadas, em par-ticular, aquelas de canais de sódio e/ou potássio e compostos da invençãopodem ser úteis para tratar hipertensão.
Lin et al (1997) J. Clin. Invest. 100, 8: 2072-2078 e P. Lin (1998)PNAS 95, 8829-8834, mostraram uma inibição de crescimento de tumor evascularização e também uma redução em metástases pulmonares duranteinfecções adenovirais ou durante injeções do domínio extracelular de Tie-2(Tek) em modelos de xenoenxerto de tumor de mama e melanoma. Os inibi-dores de Tie2 podem ser usados em situações onde a neovascularizaçãoocorre de forma inapropriada (ou seja, em retinopatia diabética, inflamaçãocrônica, psoríase, sarcoma de Kaposi, neovascularização crônica devido àdegeneração macular, artrite reumatóide, hemangioma infantil e cânceres).
Lck exerce uma função em sinalização de célula T. Os camun-dongos que são desprovidos do gene Lck possuem uma fraca capacidadede desenvolver timócitos. A função de Lck como um ativador positivo de si-nalização de célula T sugere que os inibidores Lck podem ser úteis para tra-tar doenças auto-imunes, tal como, artrite reumatóide.
JNKs, juntamente com outras MAPKs, estão envolvidas em a -presentar uma função para mediar resposta celular a câncer, agregação deplaqueta induzida por trombina, distúrbios de imunodeficiência, doenças au-to-imunes, morte celular, alergias, osteoporose e doença cardíaca. Os alvosterapêuticos relacionados com a ativação da via de JNK incluem leucemiamielogenosa crônica (CML), artrite reumatóide, asma, osteoartrite, isquemia,câncer e doenças neurodegenerativas. Como um resultado da importânciade ativação de JNK associada com doença do fígado ou episódios de is-quemia hepática, os compostos da invenção também podem ser úteis paratratar vários distúrbios hepáticos. Uma função de JNK em doenças cardio-vasculares, tal como, infarto do miocárdio ou insuficiência cardíaca congesti-va também foi relatada, conforme foi mostrado JNK media respostas hiper-tróficas a diversas formas de estresse cardíaco. Foi demonstrado que a cas-cata de JNK também exerce uma função na ativação de célula T, inclusiveativação do promotor IL-2. Desta maneira, os inibidores de JNK podem pos-suir valor terapêutico na alteração de respostas imunes patológicas. Umafunção da ativação de JNK em diversos cânceres também foi estabelecida,sugerindo-se o uso potencial de inibidores de JNK em câncer. Por exemplo,JNK constitutivamente ativada está associada com tumorigênese mediadapor HTLV-I [Oncogene 13:135-42 (1996)]. JNK pode exercer uma função emsarcoma de Kaposi (KS). Outros efeitos proliferativos de outras citocinas im-plicaram em proliferação de KS, tal como, fator de crescimento endotelialvascular (VEGF), IL-6 e TNFa1 também podem ser mediados por JNK. Ade-mais, a regulação do gene c-jun em células transformadas p210 BCR-ABLcorresponde à atividade de JNK, sugerindo-se uma função de inibidores deJNK no tratamento de leucemia mielogenosa crônica (CML) [Blood 92:2450-60(1998)].
Acredita-se que certas condições proliferativas anormais estãoassociadas com a expressão da raf e, portanto, acredita-se que sejam res-ponsivas à inibição de expressão da raf. Níveis anormalmente altos de ex-pressão da proteína raf também são envolvidos na transformação e prolife-ração de célula anormal. Também acredita-se que estas condições prolifera-tivas anormais são responsivas à inibição de expressão da raf. Por exemplo,acredita-se que a expressão da proteína exerce uma função na proliferaçãocelular anormal uma vez que foi relatado que 60% de todas as linhagenscelulares de carcinoma pulmonar expressa níveis excepcionalmente altos demRNA e proteína c-raf. Exemplos adicionais de condições proliferativas a-normais são distúrbios hiperproliferativos, tais como, cânceres, tumores, hi-perplasia, fibrose pulmonar, angiogênese, psoríase, aterosclerose e prolife-ração de célula do músculo liso nos vasos sangüíneos, tal como, estenoseou restenose após angioplastia. A via de sinalização celular cuja raf é umaparte também está envolvida em distúrbios inflamatórios caracterizados porproliferação de célula T (ativação e desenvolvimento dé célula T), tais como,rejeição de enxerto de tecido, choque causador por endotoxina, e nefriteglomerular, por exemplo.
As proteínas quinases ativadas por estresse (SAPKs) são umafamília de proteínas quinases que representam a penúltima etapa em viasde transdução de sinal que resultam na ativação do fator de transcrição dec-jun e expressão de genes regulados por c-jun. Em particular, c-jun estáenvolvido na transcrição de genes que codificam proteínas envolvidas noreparo de DNA que está danificado devido a insultos genotóxicos. Portanto,os agentes que inibem a atividade de SAPK em uma célula impedem o repa-ro de DNA e sensibilizam a célula a agentes que induzem o dano de DNA ouinibem a síntese de DNA e induzem a apoptose de uma célula ou que ini-bem a proliferação celular.
As proteínas quinases ativadas por mitógeno (MAPKs) são ele-mentos de vias de transdução de sinal conservadas que ativam os fatoresde transcrição, fatores de tradução e outras moléculas-alvo em resposta auma variedade de sinais extracelulares. MAPKs são ativadas por fosforila-ção em um motivo de fosforilação dupla que possui a seqüência Thr-X-Tyrpor proteínas quinases ativadas por mitógeno (MKKs). Em eucariotos supe-riores, a função fisiológica de sinalização de MAPK foi correlacionada comeventos celulares, tais como, proliferação, oncogênese, desenvolvimento ediferenciação. Conseqüentemente, a capacidade de regular a transdução desinal através destas vias (particularmente através de MKK4 e MKK6) poderiaresultar no desenvolvimento de tratamentos e terapias preventivas para do-enças humanas associadas com sinalização de MAPK, tais como, doençasinflamatórias, doenças auto-imunes e câncer. A família de proteínas quinases S6 ribossomais humanas con-siste em pelo menos 8 elementos (RSK1, RSK2, RSK3, RSK4, MSK1,MSK2, p70S6K e p70S6 Kb). As proteínas quinases ribossomais S6 exer-cem funções pleiotrópicas importantes, entre estas há uma função importan-te na regulação de tradução de mRNA durante a biossíntese da proteína(Eur. J. Biochem 2000 November; 267(21): 6321-30, Exp Cell Res. Nov. 25,1999; 253 (1): 100-9, Mol Cell Endocrinol. 25 de maio, 1999;151(l-2):65-77).A fosforilação da proteína ribossomal S6 por p70S6 também foi envolvida naregulação de motilidade celular (Immunol. Cell Biol. Agosto de 2000; 78(4):447-51) e crescimento celular (Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol., 2000;65:101-27), e conseqüentemente, pode ser importante em metástase tumoral, aresposta imune e reparo de tecido bem como outras condições da doença.
As SAPK's (também chamadas de "quinases jun N-terminais" ou"JNK's") são uma família de proteínas quinases que representam a penúlti-ma etapa em vias de transdução de sinal que resultam em ativação de fatorde transcrição de c-jun e expressão de genes regulada por c-jun. Em parti-cular, c-jun está envolvido na transcrição de genes que codificam proteínasenvolvidas no reparo de DNA que é danificado devido a insultos genotóxi-cos. Os agentes que inibem a atividade de SAPK em uma célula impedem oreparo de DNA e sensibilizam a célula àquelas modalidades terapêuticas decâncer ao induzir o dano de DNA.
BTK exerce uma função em doença auto-imune e/ou inflamató-ria,tal como, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), artrite reumatóide, vasculiti-de múltipla, púrpura trombocitopênica idiopática (ITP), miastenia grave, easma. Devido à função de BTK em ativação de célula B, os inibidores deBTK são úteis como inibidores de atividade patogênica mediada por célulaB, tais como, produção de autoanticorpo, e são úteis no tratamento de Iinfo-ma e leucemia de células B.
CHK2 é um elemento da família de quinase de ponto de verifica-ção de proteínas serina/treonina quinases e está envolvido em um meca-nismo usado para inspeção de dano de DNA, tal como, dano causado porespécies reativas de oxigênio mutagênicas e endógenas ambientais. Comoum resultado, este está envolvido como um supressor de tumor e alvo paraterapia do câncer.
CSK influencia o potencial metastático de células cancerígenas,particularmente, câncer de cólon.
Fes é uma proteína tirosina quinase não-receptora que está en-volvida em uma variedade de vias de transdução de sinal de citocina, bemcomo diferenciação de células mielóides.
Fes também é um componente importante do mecanismo dediferenciação de granulócito.
A atividade de tirosina quinase receptora Flt3 está envolvida emIeucemias e síndrome mielodisplásica. Em aproximadamente 25% de AMLas células de leucemia expressam uma forma constitutivamente ativa de ti-rosina quinase (p) FLT3 autofosforilada sobre a superfície celular. A ativida-de de p-FLT3 confere vantagem de crescimento e sobrevivência sobre ascélulas leucêmicas. Pacientes com leucemia aguda, cujas células leucêmi-cas expressam atividade de quinase p-FLT3, possuem um prognostico clíni-co total insatisfatório. A inibição de atividade de quinase p-FLT3 induz apop-tose (morte celular programada) das células leucêmicas.Os inibidores de IKKa e ΙΚΚβ (1 & 2) são terapêuticos para do-enças que incluem artrite reumatóide, rejeição de transplante, doença infla-matória do intestino, osteoartrite, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica,aterosclerose, psoríase, esclerose múltipla, acidente vascular cerebral, lúpuseritematoso sistêmico, mal de Alzheimer, isquemia cerebral, lesão cerebraltraumática, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, hemorragiasubaracnóide ou outras doenças ou distúrbios associados com a produçãoexcessiva de mediadores inflamatórios no cérebro e sistema nervoso cen-tral.
Met está associado com a maior parte dos tipos dos câncereshumanos maiores e a expressão está geralmente correlacionada com oprognóstico insatisfatório e metástase. Os inibidores de Met são terapêuticospara doenças que incluem cânceres, tais como, câncer pulmonar, NSCLC(câncer de pulmão de célula não-pequena), câncer ósseo, câncer pancreáti-co, câncer de pele, câncer de cabeça e pescoço, melanoma cutâneo ou in-tra-ocular, câncer ute ri no ,câncer ovariano, câncer retal, câncer da regiãoanal, câncer de estômago, câncer de cólon, câncer de mama, tumores gine-cológicos (por exemplo, sarcomas uterinos, carcinoma das trompas de Faló-pio, carcinoma do endométrio, carcinoma do colo do útero, carcinoma davagina ou carcinoma da vulva), Doença de Hodgkin, câncer do esôfago,câncer do intestino delgado, câncer do sistema endócrino (por exemplo,câncer da tireóide, paratireóide ou glândulas adrenais), sarcomas de tecidosmacios, câncer da uretra, câncer do pênis, câncer da próstata, leucemiacrônica ou aguda, tumores sólidos da infância, Iinfomas linfocíticos, câncerda bexiga, câncer do rim ou uretra (por exemplo, carcinoma de células re-nais, carcinoma da pélvis renal), malignidade pediátrica, neoplasmas do sis-tema nervoso central (por exemplo, Iinfoma primário do CNS, tumores damedula espinhal e do sistema nervoso central, glioma do tronco encefálicoou adenomas pituitários), cânceres do sangue, tais como, leucemia mielóideaguda, leucemia mielóide crônica, etc., doença cutânea neoplásica do esô-fago de Barrett (síndrome pré-maligna) doença cutânea neoplásica, psoría-se, micoses fungóides e hipertrofia prostática benigna, doenças relacionadascom diabetes, tais como, retinopatia diabética, isquemiá retiniana e neovas-cularização retiniana, cirrose hepática, doença cardiovascular, tal como, ate-rosclerose, doença imunológica, tal como, doença auto-imune e doença re-nal. De preferência, a doença é câncer, tal como, leucemia mielóide aguda ecâncer colorretal.
A quinase relacionada a Nima 2 (Nek2) é uma proteína quinaseregulada por ciclo celular com atividade máxima no início da mitose que selocaliza no centrossomo. Estudos funcionais envolveram Nek2 na regulaçãode separação de centrossomo e formação de fuso. A proteína Nek2 é eleva-da 2 a 5 vezes em linhagens celulares derivadas de uma faixa de tumoreshumanos inclusive aqueles cervicais, ovarianos, de próstata, e particular-mente, mama.
As doenças ou condições mediadas por p70S6K incluem, porémsem caráter limitativo, distúrbios proliferativos, tais como, câncer e esclerosetuberosa.
De acordo com a descrição anterior, a presente invenção pro-porciona, adicionalmente, um método para prevenir ou tratar qualquer doen-ça ou distúrbio descrito acima em um indivíduo necessitado de tal tratamen-to, tal método compreende administrar no dito indivíduo uma quantidade te-rapeuticamente eficaz {Vide, "Administration and Farmacêutica! Compositi-ons", infra) de um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente acei-tável deste. Para qualquer um dos usos acima, a dosagem requerida irá va-riar dependendo do modo de administração, da condição particular que serátratada e do efeito desejado.
Administração e Composições Farmacêuticas
Em geral, os compostos da invenção serão administrados emquantidades terapeuticamente eficazes através de qualquer um dos modosnormais e aceitáveis conhecidos na técnica, tanto separadamente como emcombinação com um ou mais agentes terapêuticos. Uma quantidade tera-peuticamente eficaz pode variar bastante dependendo da gravidade da do-ença, da idade e saúde relativa do indivíduo, da potência do composto usa-do e outros fatores. Em geral, resultados satisfatórios são indicados paraserem obtidos de forma sistêmica em dosagens diárias de cerca de 0,03 a2,5 mg/kg por peso de corpo. Uma dosagem diária indicada no mamíferomaior, por exemplo, seres humanos, está na faixa de cerca de 0,5 mg a cer-ca de 100 mg, convenientemente administrada, por exemplo, em doses divi-didas de até quatro vezes por dia ou em forma retardada. As formas de do-sagem única adequadas para administração oral compreendem de ca. 1 a50mg de ingrediente ativo.
Os compostos da invenção podem ser administrados comocomposições farmacêuticas através de qualquer rota convencional, em par-ticular de forma entérica, por exemplo, oral, por exemplo, na forma de com-primidos ou cápsulas, ou de forma parenteral, por exemplo, na forma de so-luções ou suspensões injetáveis, de forma tópica, por exemplo, na forma deloções, géis, pomadas ou cremes, ou em uma forma nasal ou de supositório.
As composições farmacêuticas que compreendem um composto da presen-te invenção na forma livre ou em uma forma de sal farmaceuticamente acei-tável em associação com pelo menos um veículo ou diluente farmaceutica-mente aceitável podem ser fabricadas de maneira convencional através demétodos de mistura, granulação ou revestimento. Por exemplo, as composi-ções orais podem ser comprimidos ou cápsulas de gelatina que compreen-dem o ingrediente ativo juntamente com a) diluentes, por exemplo, lactose,dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina; b) lubrificantes,por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seu sal de magnésio ou cálcioe/ou polietilenoglicol; para comprimidos também c) aglutinantes, por exem-plo, silicato de alumínio e magnésio, pasta de amido, gelatina, tragacanto,metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e/ou polivinilpirrolidona; se de-sejado d) desintegradores, por exemplo, amidos, ágar, ácido algínico ou seusal de sódio, ou misturas efervescentes; e/ou e) absorventes, corantes, fla-vorizantes e adoçantes. As composições injetáveis podem ser soluções oususpensões isotônicas aquosas, e supositórios podem ser preparados a par-tir de emulsões ou suspensões gordurosas. As composições podem ser es-terilizadas e/ou conter adjuvantes, tais como, agentes conservantes, estabi-lizantes, umectantes ou emulsificantes, promotores de solução, sais pararegular a pressão osmótica e/ou tampões. Ademais, estas também podemconter outras substâncias terapeuticamente valiosas. As formulações ade-quadas para aplicações transdérmicas incluem uma quantidade eficaz deum composto da presente invenção com um veículo. Um veículo pode incluirsolventes absorvíveis farmacologicamente aceitáveis para auxiliar na passa-gem através da pele do hospedeiro. Por exemplo, os dispositivos transdér-micos estão sob a forma de uma bandagem que compreende um elementode suporte, um reservatório que contém o composto opcionalmente com ve-ículos, opcionalmente uma barreira de controle de taxa para entregar ocomposto na pele do hospedeiro em uma taxa controlada e predeterminadadurante um período prolongado de tempo, e pretende fixar o dispositivo napele. As formulações transdérmicas de matriz também podem ser usadas.As formulações adequadas para aplicação tópica, por exemplo, na pele eolhos, são, de preferência, soluções aquosas, pomadas, cremes ou géisbem-conhecidos na técnica. Tais podem conter solubilizantes, estabilizantes,agentes intensificadores de tonicidade, tampões e conservantes.
Os compostos da invenção podem ser administrados em quanti-dades terapeuticamente eficazes em combinação com um ou mais agentesterapêuticos (combinações farmacêuticas). Por exemplo, podem ocorrer e-feitos sinergísticos com outras substâncias imunomoduladoras ou antiinfla-matórias, por exemplo, quando usadas em combinação com ciclosporina,rapamicina, ou ascomicina, ou análogos imunossupressores destas, por e-xemplo, ciclosporina A (CsA), ciclosporina G, FK-506, rapamicina, ou com-postos comparáveis, corticosteróides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexa-to, brequinar, leflunomida, mizoribina, ácido micofenólico, micofenolato demofetila, 15-desoxispergualina, anticorpos imunossupressores, especialmen-te anticorpos monoclonais para receptores de leucócito, por exemplo, MHC,CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD45, CD58 ou seus ligantes, ououtros compostos imunomoduladores, tal como, CTLA41g. Quando os com- postos da invenção forem administrados em conjunto com outras terapias,as dosagens dos compostos co-administrados irão variar, naturalmente, de-pendendo do tipo de co-fármaco empregado, do fármaco específico empre-gado, da condição que será tratada e assim por diante.
A invenção também proporciona, para combinações farmacêuti-cas, por exemplo, um kit que compreende a) um primeiro agente que é umcomposto da invenção, conforme descrito aqui, em forma livre ou em formade sal farmaceuticamente aceitável, e b) pelo menos um co-agente. O kitpode compreender instruções para sua administração.
Os termos "co-administração" ou "administração combinada" ousimilares, como utilizados aqui, pretendem incluir a administração dos agen-tes terapêuticos selecionados em um único paciente, e pretendem incluirregimes de tratamento onde os agentes não são necessariamente adminis-trados pela mesma rota de administração ou ao mesmo tempo.
O termo "combinação farmacêutica", como usado, aqui se referea um produto que resulta da mistura ou combinação de mais de um ingredi-ente ativo e inclui tanto combinações fixas como não-fixas dos ingredientesativos. O termo "combinação fixa" significa que os ingredientes ativos, porexemplo, um composto da Fórmula I e um co-agente, são ambos adminis-trados em um paciente de forma simultânea sob a forma de uma única enti-dade ou dosagem. O termo "combinação não-fixa" significa que os ingredi-entes ativos, por exemplo, um composto da Fórmula I e um co-agente, sãoambos administrados em um paciente como entidades separadas tanto deforma simultânea, concorrente como seqüencial sem limites de tempo espe-cíficos, onde tal administração proporciona níveis terapeuticamente eficazesdos 2 compostos no corpo do paciente. O último também se aplica a terapiacom coquetel, por exemplo, a administração de 3 ou mais ingredientes ati-vos.
Processos para Fabricar os Compostos da Invenção
A presente invenção também inclui processos para a preparaçãode compostos da invenção. Nas reações descritas, pode ser necessário pro-teger os grupos funcionais reativos, por exemplo, grupos hidróxi, amino, imi-no, tio ou carbóxi, onde estes são desejados no produto final, para evitar aparticipação indesejada nas reações. Os grupos de proteção convencionaispodem ser usados de acordo com a prática-padrão, por exemplo, vide T.W.Greene and Ρ. G. Μ. Wuts em "Protective Groups in Organic Chemistry",John Wiley and Sons, 1991.
Os Compostos da Fórmula I podem ser preparados procedendoconforme no Esquema de Reação I a seguir:
Esquema de Reação l
<formula>formula see original document page 22</formula>
onde Y1, R1, R2 e R2 são como definidos no Sumário da Inven-ção. Um composto da Fórmula I pode ser sintetizado ao reagir um compostoda fórmula 2 com um composto da fórmula 3 na presença de um solventeadequado (por exemplo, DMF, diclorometano, tolueno, e similares), uma ba-se adequada (por exemplo, trietilamina, DIPEA, Na2CO3, e similares) e umagente de acoplamento adequado (por exemplo, DCC, HATU, e similares). Areação procede em uma faixa de temperatura de cerca de O0C a cerca de50°C e pode levar até cerca de 24 horas para ser concluída.
Exemplos detalhados da síntese de um composto da Fórmula I15 podem ser encontrados nos Exemplos, infra.
Processos Adicionais para Fabricar os Compostos da Invenção
Um composto da invenção pode ser preparado como um sal deadição de ácido farmaceuticamente aceitável ao reagir a forma de base livredo composto com um ácido inorgânico ou orgânico farmaceuticamente acei-tável. Alternativamente, um sal de adição de base farmaceuticamente acei-tável de um composto da invenção pode ser preparado ao reagir a forma deácido livre do composto com uma base inorgânica ou orgânica farmaceuti-camente aceitável.
Alternativamente, as formas de sal dos compostos da invençãopodem ser preparadas utilizando sais dos materiais de partida ou intermedi-ários.
As formas de ácido livre ou base livre dos compostos da inven-ção podem ser preparadas a partir da forma de sal de adição de base ou salde adição de ácido correspondente, respectivamente.
Por exemplo, um composto da invenção em uma forma de sal deadição de ácido pode ser convertido na base livre correspondente através detratamento com uma base adequada (por exemplo, solução de hidróxido deamônio, hidróxido de sódio, e similares). Um composto da invenção em umaforma de sal de adição de base pode ser convertido no ácido livre corres-pondente através de tratamento com um ácido adequado (por exemplo, áci-do clorídrico, etc).
Os compostos da invenção em forma não-oxidada podem serpreparados a partir de N-óxidos dos compostos da invenção através de tra-tamento com um agente de redução (por exemplo, enxofre, dióxido de enxo-fre, trifenil fosfina, boroidreto de lítio sódio, boroidreto de sódio, tricloreto fos-foroso, tribrometo, ou similares) em um solvente orgânico inerte adequado(por exemplo, acetonitrila, etanol, dioxano aquoso ou similares) a 0 a 80°C.
Os derivados de pró-fármaco dos compostos da invenção po-dem ser preparados através de métodos conhecidos pelos versados na téc-nica (por exemplo, para detalhes adicionais vide Saulnier et al., (1994), Bio-organic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985). Por exemplo, ospró-fármacos podem ser preparados ao reagir um composto não-deriva-tizado da invenção com um agente de carbamilação adequado (por exem-plo, 1,1-aciloxialquilcarbanocloridato, carbonato de paranitrofenila, ou similares).
Os derivados protegidos dos compostos da invenção podem serfeitos através de mios conhecidos pelos versados na técnica. Uma descriçãodetalhada de técnicas aplicáveis para a criação de grupos de proteção e suaremoção podem ser encontrados em T. W. Greene, "Protecting Groups inOrganic Chemistry", 3rd edition, John Wiley and Sons, Inc., 1999.
Os compostos da presente invenção podem ser conveniente-mente preparados, ou formadas durante o processo da invenção, como sol-vatos (por exemplo, hidratos). Os hidratos de compostos da presente inven-ção podem ser convenientemente preparados por recristalização de umamistura de solvente aquoso/orgânico, utilizando solventes orgânicos, taiscomo, dioxina, tetraidrofurano ou metanol.
Os compostos da invenção podem ser preparados como seusestereoisômeros individuais ao reagir uma mistura racêmica do composto com um agente de resolução opticamente ativo para formar um par de com-postos diastereoisoméricos, separar os diastereômeros e recuperar os enan-tiômeros opticamente puros. Embora a resolução de enantiômeros possa serrealizada utilizando derivados diastereoméricos covalentes dos compostosda invenção, os complexos dissociáveis são preferidos (por exemplo, sais diastereoméricos cristalinos). Os diastereômeros possuem propriedades físi-cas distintas (por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, solubilida-des, reatividade, etc) e podem ser facilmente separados tirando vantagemdestas desigualdades. Os diastereômeros podem ser separados por croma-tografia, ou de preferência, por técnicas de separação/resolução baseadas nas diferenças em solubilidade. O enantiômero opticamente puro é entãorecuperado, juntamente com o agente de resolução, através de um meiopratico que poderia não resultar em racemização. Uma descrição mais deta-lhada das técnicas aplicáveis à resolução de estereoisômeros de compostosde sua mistura racêmica pode ser encontrada em Jean Jacques, Andre Col- let, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wi-ley And Sons, Inc., 1981.
Em suma, os compostos da Fórmula I podem ser feitos atravésde um processo que envolve:
(a) aquele do esquema de reação I; e (b) converter opcionalmente um composto da invenção em um
sal farmaceuticamente aceitável;
(c) converter opcionalmente uma forma de sal de um compos-to da invenção em uma forma de não-sal;
(d) converter opcionalmente uma forma não-oxidada de um composto da invenção em um N-óxido farmaceuticamente
aceitável;
(e) converter opcionalmente uma forma de N-óxido de umcomposto da invenção em sua forma não-oxidada;
(f) separar opcionalmente um isômero individual de um com-posto da invenção de uma mistura de isômeros;
(g) converter opcionalmente um composto não-derivatizado dainvenção em um derivado de pró-fármaco farmaceutica-mente aceitável; e
(h) converter opcionalmente um derivado de pró-fármaco deum composto da invenção em sua forma não-derivatizada.
Embora a produção dos materiais de partida não sejam particu-larmente descritas, os compostos são conhecidos ou podem ser preparadosde forma análoga através de métodos conhecidos na técnica ou conformedescrito nos Exemplos a seguir.
Um versado na técnica irá avaliar que as transformações acimasão apenas representativas de métodos para a preparação dos compostosda presente invenção, e que outros métodos bem-conhecidos podem sersimilarmente usados.
Exemplos
A presente invenção é adicionalmente exemplificada, porém nãoé limitada, pelos exemplos a seguir que ilustram a preparação de compostosda Fórmula I de acordo com a invenção.
Exemplo 1
Síntese de 1 -[4-(7H-Pirrolo[2.3-d1pirimidin-4-iloxifenil]-3-(3-trifluo-rometil-fenil)-uréia (4)
<formula>formula see original document page 25</formula>4-(4-Nitro-fenóxi)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina:
<formula>formula see original document page 26</formula>
A uma solução de 4-Cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (3,1 g, 20mmols) dissolvida em DMF (60 ml) são adicionados 4-nitrofenol (4,9 g, 35mmols) e carbonato de potássio (5,3 g, 38 mmols). A solução resultante éaquecida a 110°C durante a noite. Após o término da reação como indicadopelo desaparecimento do material de partida, a mistura de reação é resfriadaa temperatura ambiente e despejada em água fria. Os sólidos resultantessão coletados por filtração e lavados com água (3 χ 100 ml). Õ produto brutoé purificado por cromatografia em coluna instantânea utilizando hexanos:acetato de etila (1/1 v/v) como eluente para produzir o composto do títulocomo um sólido: 1H RMN 400 MHz (DMSOd6) δ 12,34 (bs, 1H), 8,35 (m, 3H),7,57 (m, 3H), 6,61 (m, 1H); HRMS (MALDI-FTMS) calculado para Ci2H9N4O3[MH]+ 257,0669, encontrado 257,0670,
4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilóxi)-fenilamina
<formula>formula see original document page 26</formula>
Este composto é obtido a partir da redução do grupo nitro cor-respondente utilizando métodos conhecidos na técnica: EM m/z 227,1 (M +1).
1-[4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilóxi)-fenil]-3-(3-trifluorometilfe-nil)-uréia
<formula>formula see original document page 26</formula>
A uma solução de 3-(trifluorometil)anilina (0,013 ml, 1 mmol), emdiclorometano (2 ml) são adicionados cloroformato de 4-nitrofenila (0,020 ml,1 mmol) e piridina (0,008 ml, 1 mmol). A mistura de reação é agitada durante5 minutos, após isto 4 (0,018 g, 0,78 mmol) e Ν,Ν-diisopropil etilamina(0,134 ml, 0,78 mmol) são adicionados. A reação resultante é agitada duran-te 1 hora em temperatura ambiente após este tempo a análise LC-EM reve-lou o desaparecimento de 3. O solvente é removido a vácuo e o resíduo re-sultante é dissolvido em DMSO (1 ml). A solução resultante é purificada porLC-EM em fase reversa para produzir o composto do título como o sal deácido trifluoroacético: 1H RMN 400 MHz (DMSOd6) δ 12,19 (s, 1H), 8,98 (s,1H), 9,1 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,28 (s, 1 H), 8,01 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,52(d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,51-7,50 (m, 1H), 7,43 (t, J= 2,8 Hz, 1H), 7,31 (d, J =8,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,42 (m, 1H); HRMS (MALDI-FTMS)calculado para C20Hi5F3N5O2 [MH]+ 414,1172, encontrado 414,1169.
Exemplo 2
Síntese de N-r4-(7H-Pirrolof2.3-dlpirimidin-4-ilóxi)-fenil1-2-(3-tri-fluorometil-feniQ-acetamida
<table>table see original document page 27</column></row><table>
A uma solução de 3 (0,020 g, 0,088 mmol), ácido (3-trifluorometil-fenil)-acético (0,020 g, 0,10 mmol), e Ν,Ν-diisopropil etilamina(17,2 μΙ, 0,1 mmol) em dimetilformamida (0,5 ml) adiciona-se hexafluorofos-fato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (0,036 g, 0,096mmol). Após agitação durante 1 hora em temperatura ambiente, a misturade reação bruta é dividida entre acetato de etila e água. As camadas orgâni-cas são separadas, secas através de sulfato de sódio anidroso, filtradas econcentradas a vácuo para fornecer o produto bruto. O resíduo é dissolvidoem DMSO (1 ml) e a solução resultante é purificada através de LC-EM emfase reversa para produzir o composto do título como um sal de ácido trifluo-roacético: 1H RMN 400 MHz (DMSO-d6) δ 12,13 (bs, 1H), 10,38 (bs, 1H),8,27 (s, 1 Η), 7,71 (s, 1Η), 7,6-7,66 (m, 5Η), 7,43 (m, 1Η), 7,19 (d, J= 9,2 Hz12Η), 6,41 (m, 1H) 3,82 (s, 2H); HRMS (MALDI-FTMS) calculado paraC2IH16F3N4O2 [MH]+ 413,1220, encontrado 413,1222.
Ao repetir os procedimentos descritos nos exemplos acima, utili-zando-se materiais de partida apropriados, os seguintes compostos da Fór-mula I, como identificado na Tabela 1, são obtidos.
Tabela 1
<table>table see original document page 28</column></row><table>Tabela 1 continuação
<table>table see original document page 29</column></row><table>Tabela 1 continuação
<table>table see original document page 30</column></row><table>
Ensaios
Os compostos da presente invenção são analisados para medirsua capacidade de inibir seletivamente a proliferação celular de células 32Dque expressam BCR-AbI (32D-p210) comparadas com células 32D de ori-gem. Os compostos que inibem seletivamente a proliferação destas célulasBCR-AbI transformadas são testados para atividade antiproliferativa sobreas células Ba/F3 que expressam tanto formas do tipo selvagem como mu-tantes de Bcr-abl. Ademais, os compostos são analisados para medir suacapacidade de inibir Abi, Bcr-Abl, Aurora-A, Axl1 BMX, CHK2, c-RAF, cSRC,Fes, FGFR3, Flt3, IKKoc, IR, JNK2a2, Lck, Met, MKK6, MST2, p70S6K,PDGFRa, PKA1 PKD2, ROCK-II, Ros1 Rsk1, SAPK2a, SAPK2p, SAPK3,SAPK4, Syk1 Tie2 e TrkB quinases.
Inibição de proliferação dependente de BCR-AbI celular (Mé-todo de Alto Rendimento)
A linhagem celular de murino usada é a linhagem celular de pro-genitor hemopoiético 32D transformada em cDNA de BCR-AbI (32D-p210).Estas células são mantidas em RPMI/10% de soro bovino fetal (RPMI/FCS)suplementado com 50 pg/mL de penicilina, 50 pg/mL de estreptomicina e200 mM de L-glutamina. As células 32D não-transformadas são similarmen-te mantidas com a adição de 15% de meio condicionado de WEHI comouma fonte de IL3.
50 μl de uma suspensão de células 32D ou 32D-p210 são se-meados em microplacas de 384 cavidades Greiner (pretas) em uma densi-dade de 5000 células por cavidade. 50nl do composto de teste (1 mM em solução estoque de DMSO) são adicionados em cada cavidade (STI571 estáincluído como um controle positivo). As células são incubadas durante 72horas a 37°C, 5% de CO2. 10 μΙ de 60% de uma solução Alamar Blue (diag-nósticos de Tek) são adicionados a cada cavidade e as células são incuba-das durante um adicional de 24 horas. A intensidade de fluorescência (Exci- tação a 530 nm, Emissão a 580 nm) é quantificada utilizando o sistema Ac-quest® (Molecular Devices).
Inibicão de proliferação dependente de BCR-AbI celular
As células 32D-p210 são semeadas em placas TC de 96 cavi-dades em uma densidade de 15.000 células por cavidade. 50 μΙ_ de dilui-ções em séries de duas partes do composto de teste (Cmax é 40 μΜ) são a-dicionados a cada cavidade (STI571 está incluído como um controle positi-vo). Após a incubação das células durante 48 horas a 37°C, 5% de CO2, 15μl de MTT (Promega) são adicionados a cada cavidade e as células sãoincubadas durante um adicional de 5 horas. A densidade óptica a 570 nm équantificada de forma espectrofotométrica e valores IC50, a concentração decomposto requerida para 50% de inibição, determinada a partir de uma cur-va dose-resposta.Efeito sobre a distribuição de ciclo celular
As células 32D e 32D-p210 são semeadas em placas TC 6 cavi-dades a 2,5x106 células por cavidade em 5 ml de meio e adiciona-se o com-posto de teste a 1 ou 10 μΜ (STI571 está incluído como um controle). Ascélulas são então incubadas durante 24 ou 48 horas a 37°C, 5% de CO2. 2ml de suspensão celular são lavados com PBS, fixados em 70% de EtOHdurante 1 hora e tratados com PBS/EDTA/RNase A durante 30 minutos. Oiodeto de propídeo (Cf = 10 μςι/ηιΙ) é adicionado e a intensidade de fluores-cência é quantificada por citometria de fluxo sobre o sistema FACScalibur®(BD Biosciences). Os compostos de teste da presente invenção demonstramum efeito apoptótico sobre as células 32D-p210, porém não induzem apop-tose nas células 32D de origem.Efeito sobre a Autofosforilacão de BCR-AbI celular
A autofosforilação de BCR-AbI é quantificada com Elisa de cap-tura utilizando um anticorpo de captura específico de c-abl e um anticorpoantifosfotirosina. As células 32D-p210 são semeadas em placas TC de 96cavidades em 2x105 células por cavidade em 50 μΙ_ de meio. 50 μΙ_ de dilui-ções em séries de duas partes de compostos de teste (Cmax é 10 μΜ) sãoadicionados a cada cavidade (STI571 está incluído como um controle positi-vo). As células são incubadas durante 90 minutos a 37°C, 5% de CO2. Ascélulas são então tratadas durante 1 hora em gelo com 150 μι. de tampão deIise (50 mM de Tris-HCI, pH 7,4, 150 mM de NaCIl 5 mM de EDTA, 1 mM deEGTA e 1% de NP-40) que contém inibidores da protease e fosfatase. 50 μΙ_de Iisato celular são adicionados a optiplacas de 96 cavidades anteriormenterevestidas com anticorpo específico de anti-abl e bloqueadas. As placas sãoincubadas durante 4 horas a 4°C. Após a lavagem com tampão TBS-Tween20, 50 μΐ_ de anticorpo antifosfotirosina conjugado por fosfatase alcalina sãoadicionados e a placa é, adicionalmente, incubada durante a noite a 4°C.Após a lavagem com tampão TBS-Tween 20, 90 μΙ_ de um substrato Iumi-nescente são adicionados e a luminescência é quantificada utilizando o sis-tema Acquest® (Molecular Devices). Os compostos de teste da invenção queinibem a proliferação das células que expressam BCR-Abl, inibem a autofos-forilação de BCR-AbI celular de maneira dependente de dose.
Efeito sobre a proliferação de células que expressam formas mutantes deBcr-abl
Os compostos da invenção são testados para seu efeito antipro-liferativo sobre as células Ba/F3 que expressam tanto formas do tipo selva-gem como mutantes de BCR-AbI (G250E, E255V, T315I, F317L, M351T)que confere resistência ou sensibilidade diminuída a STI571. O efeito anti-proliferativo destes compostos sobre as células que expressam BCR-AbImutante e sobre as células não-transformadas foram testadas em 10, 3,3,1,1 e 0,37 μΜ conforme descrito acima (em meio desprovido de IL3). Os va-lores IC50 dos compostos desprovidos de toxicidade sobre as células não-transformadas foram determinados a partir das curvas dose-resposta obtidascomo descrito acima.
FGFR3 (Análise Enzimática)
A análise de atividade de quinase com FGFR3 purificada (Upsta-te) é realizada em um volume final de 10 μL que contém 0,25 μςΛηΙ- de en-zima em tampão quinase (30 mM de Tris-HCI pH 7,5, 15 mM de MgCfe, 4,5mM de MnCI2, 15 μΜ de Na3VO4 e 50 μg/ml. de BSA), e substratos (5 pg/mLde biotina-poli-EY(Glu, Tyr) (CIS-US, Inc.) e 3 μΜ de ATP). Duas soluçõessão feitas: a primeira solução de 5 μΙ que contém a enzima FGFR3 em tam-pão quinase primeiramente foi distribuída em formato 384 ProxiPlate® (Per-kin-Elmer) seguida por adição de 50 nL de compostos dissolvidos em DM-SO, então 5 μl da segunda solução contém o substrato (poli- EY) e ATP emtampão quinase foram adicionados a cada cavidade. As reações são incu-badas em temperatura ambiente durante uma hora, interrompidas pela adi-ção de 10 pL de mistura de detecção de HTRF, que contém 30 mM de Tris-HCI pH 7,5, 0,5 M de KF, 50 mM de ETDA, 0,2 mg/mL de BSA, 15 pg/mL deestreptavidina-XL665 (CIS-US, Inc.) e 150 ng/mL de anticorpo antifosfotiro-sina conjugado por criptato (CIS-US, Inc.). Após uma hora de incubação emtemperatura ambiente para permitir a interação de estreptavidina-biotina, ossinais fluorescentes separados por tempo são lidos em Analyst GT (Molecu-lar Devices Corp.). Os valores IC5o são calculados por análise de regressãolinear da percentagem de inibição de cada composto ém 12 concentrações(diluição 1:3 de 50 μΜ a 0,28 nM). Nesta análise, os compostos da invençãopossuem IC5o na faixa de 10 nM a 2 μΜ.
FGFR3 (Análise Celular)
Os compostos da invenção são testados para sua capacidadede inibir a proliferação de células Ba/F3-TEL-FGFR3 transformadas, quedepende da atividade de quinase celular FGFR3. Ba/F3-TEL-FGFR3 sãocultivadas até 800.000 células/mL em suspensão, com RPMI 1640 suple-mentado com 10% de soro bovino fetal como o meio de cultura. As célulassão distribuídas em placa de formato de 384 cavidades em 5000 célu-las/cavidade em 50 μ1_ de meio de cultura. Os compostos da invenção sãodissolvidos e diluídos em dimetilsulfóxido (DMSO). Doze pontos de diluiçõesem série 1:3 são feitos em DMSO para gerar gradiente de concentraçõesque varia tipicamente de 10 mM a 0,05 μΜ. As células são adicionadas com50 nL de compostos diluídos e incubados durante 48 horas em incubador decultura celular. AlamarBIue® (TREK Diagnostic Systems), que pode ser usa-do para monitorar o ambiente de redução criado pela proliferação de células,é adicionada às células em concentração final de 10%. Após quatro horasadicionais de incubação em um incubador de cultura celular a 37°C, os si-nais de fluorescência de AlamarBIue® (Excitação a 530 nm, Emissão em580 nm) são quantificados em Analyst GT (Molecular Devices Corp.). Osvalores IC5o são calculados por análise de regressão linear da percentagemde inibição de cada composto em 12 concentrações.
FLT3 e PDGFRB (Análise Celular)
Os efeitos de compostos da invenção sobre a atividade celularde FLT3 e PDGFRp são conduzidos utilizando métodos idênticos conformedescrito acima para atividade celular de FGFR3, exceto que em vez de seutilizar Ba/F3-TEL-FGFR3, Ba/F3-FLT3-ITD e Ba/F3-Tel-PDGFRp são usa-das, respectivamente.
Análise enzimática de b-Raf
Os compostos da invenção são testados para sua capacidadede inibir a atividade de b-Raf. A análise é realizada em placas MaxiSorp de384 cavidades (NUNC) com paredes pretas e fundo claro. O substrato, ΙκΒαé diluído em DPBS (1:750) e 15 μΙ são adicionados a cada cavidade. As pla-cas são incubadas a 4°C durante a noite e lavadas 3 vezes com TBST (25mM de Tris, pH 8,0, 150 mM de NaCI e 0,05% de Tween-20) utilizando alavadora de placas EMBLA. As placas são bloqueadas por Superblock (15μΙ/cavidade) durante 3 horas em temperatura ambiente, lavadas 3 vezescom TBST e secas. O tampão de análise que contém 20 μΜ de ATP (10 μΙ)é adicionado a cada cavidade seguido por 100 nl ou 500 nl de composto. B-Raf é diluída no tampão de análise (1 μΙ em 25 μΙ) e 10 μΙ de b-Raf diluídasão adicionadas a cada cavidade (0,4 μg/cavidade). As placas são incuba-das em temperatura ambiente durante 2,5 horas. A reação de quinase é in-terrompida ao lavar as placas 6 vezes com TBST. O anticorpo Phosph-ΙκΒα(Ser32/36) é diluído em Superblock (1:10.000) e 15 μΙ são adicionados acada cavidade. As placas são incubadas a 4°C durante a noite e lavadas 6vezes com TBST. IgG de cabra anti-camundongo conjugado por AP é diluí-do em Superblock (1: 1.500) e 15 μΙ são adicionados a cada cavidade. Asplacas são incubadas em temperatura ambiente durante 1 hora e lavadas 6vezes com TBST. 15 μΙ de substrato AP Attofos fluorescente (Promega) sãoadicionados a cada cavidade e as placas são incubadas em temperaturaambiente durante 15 minutos. As placas são lidas em Acquest ou AnalystGT utilizando um Programa de Intensidade de Fluorescência (Excitação 455nm, Emissão 580 nm).
Análise celular de b-Raf
Os compostos da invenção são testados em células A375 parasua capacidade de inibir fosforilação de MEK. A linhagem celular A375(ATCC) é derivada de um paciente humano com melanoma e esta possuiuma mutação V599E sobre o gene de B-Raf. Os níveis de MEK fosforiladasão elevados devido à mutação de B-Raf. As células subconfluentes a con-fluentes A375 são incubadas com compostos durante 2 horas a 37°C emmeio isento de soro. As células são, então, lavadas uma vez com PBS gela-do e listadas com tampão de Iise que contém 1% de Triton X100. Após cen-trifugação, os sobrenadantes são submetidos a SDS-PAGE, e então transfe-ridos para membranas de nitrocelulose. As membranas são então submeti-das a western blotting com anticorpo antifosfo-MEK (ser217/221) (Sinaliza-ção Celular). A quantidade de MEK fosforilada é monitorada pela densidadede faixas de fosfo-MEK sobre as membranas de nitrocelulose.
Análise Antimalárica utilizando SYBR Green I
Os compostos da presente invenção podem ser analisados paramedir sua capacidade de inibir a proliferação de parasitemia em glóbulosvermelhos infectados. A proliferação é quantificada pela adição do coranteSYBR Green I (Invitrogen)® que possui uma alta afinidade a DNA de cadeiadupla.
Para a triagem de fármacos, 20 μΙ de meio de triagem, que nãocontém soro humano, são distribuídos em 3 placas de análise. 50 nl de cadacomposto da invenção, inclusive controles antimaláricos (cloroquina e arti-mesinina), são então transferidos para as placas de análise. 50 nl de DMSOsão transferidos na linha de base e placas de controle de base. Então, 30 μΙde uma suspensão de glóbulos vermelhos humanos infectados por P falcipa-rum em meio de triagem são distribuídos nas placas de análise e na placade controle de linha de base de modo que hematócrito final seja 2,5% comuma parasitemia final de 3%. Os glóbulos vermelhos não-infectados são dis-tribuídos na placa de controle de base de modo que o hematócrito final seja2,5%. As placas são colocadas em uma incubadora a 37°C durante 72 horascom 93% de N2, 4% de CO2, e 3% de mistura de gás O2. 10 μΙ de uma solu-ção 10 X de SYBR Green I® são distribuídos nas placas. As placas são ve-dadas e colocadas em um refrigerador a -80°C durante a noite para a Iisedos glóbulos vermelhos. As placas são descongeladas e deixadas em tem-peratura ambiente durante a noite para coloração ótima. A intensidade defluorescência é medida (excitação 497nm, emissão 520nm) utilizando o sis-tema Acquest (Molecular Devices). A porcentagem de inibição é calculadapara cada composto.Análise de Ligação de filtro radio enzimática-Upstate QuinaseProfiler®
Os compostos da invenção são avaliados para sua capacidadede inibir elementos individuais do painel de quinase. Os compostos são tes-tados em duplicatas em uma concentração a de 10 μΜ seguindo este proto-colo genérico. Nota-se que a composição de tampão de quinase e os subs-tratos variam pelas quinases diferentes no painel "Upstate QuinaseProfiler®".O tampão de quinase (2,5 μΐ-, 10x - que contém MnCb quando requerido),quinase ativa (0,001-0,01 Unidades; 2,5 μΙ_), específico ou Poli(Glu4-Tyr)peptídeo (5-500 μΜ ou 0,01 mg/ml) em tampão de quinase e tampão dequinase (50 μΜ; 5 μΙ_) são misturados em um tubo eppendorf em gelo. Umamistura de Mg/ATP (10 μΙ_; 67,5 (ou 33,75) mM de MgCI2, 450 (ou 225) μΜde ATP e 1 μΟϊ/μΙ [γ-32Ρ]-ΑΤΡ (3000Ci/mmol)) é adicionadae a reação é in-cubada a cerca de 30°C durante cerca de 10 minutos. A mistura de reação éaplicada em pontos (20 μΙ_) em um quadrado de papel de 2cm χ 2cm P81(fosfocelulose, para substratos de peptídeo positivamente carregados) ouWhatman No. 1 (para substrato de Poli(Glu4-Tyr) peptídeo). Os quadradosda análise são lavados 4 vezes, durante 5 minutos cada, com 0,75% de áci-do fosfórico e lavados uma vez com acetona durante 5 minutos. Os quadra-dos da análise são transferidos para um frasco de cintilação, 5 ml de coque-tel de cintilação são adicionados e a incorporação de 32P (cpm) ao substratode peptídeo é quantificado com um contador de cintilação Beckman. A por-centagem de inibição é calculada para cada reação.
Os compostos da Fórmula I, em forma livre ou em forma de salfarmaceuticamente aceitável, apresentam propriedades farmacológicas vali-osas, por exemplo, conforme indicado pelos testes in vitro descritos nestepedido. Por exemplo, os compostos da Fórmula I mostram, de preferência,um IC50 na faixa de 1 χ 10"10 a 1 χ 10"5 M, de preferência, menos que 50 nM,250 nM, 100 nM e 50 nM para BCR-AbI tipo selvagem e G250E, E255V,T315I, F317L e M351T BCR-AbI mutantes. Os compostos da Fórmula I, emuma concentração de 10 μΜ, de preferência, mostra uma porcentagem deinibição de mais de 50%, de preferência, maior que cerca de 70%, contraAbi, Bcr-Abl, Aurora-A, Axl, BMX, CHK2, c-RAF, cSRC, Fes, FGFR3, Flt3,ΙΚΚα, IR, JNK2oc2, Lck, Met, MKK6, MST2, p70S6K, PDGFRa1 PKA, PKD2,ROCK-II, Ros, Rskl, SAPK2a, SAPK2p, SAPK3, SAPK4, Sik1 Tie2 e TrkBquinases.Deve-se entender que os exemplos e modalidades descritos a-qui servem apenas para propósito ilustrativo e que diversas modificações oualterações destes serão sugeridas pelos versados na técnica e devem serincluídas dentro do espírito e limite deste pedido e escopo das reivindica-ções em anexo. Todas as publicações, patentes, e pedidos de patente cita-dos aqui estão incorporados por meio deste a guisa de referência para todosos propósitos.

Claims (8)

1. Composto da Fórmula I:onde:Y é selecionado entre N e CH;R1 é selecionado entre hidrogênio e C1-6alquila;R2 é selecionado entre hidrogênio e C1-6alquila; ou Ri e R2, jun-tamente com o anel fenila ao qual Ri e R2 estão ligados formam C1-6arila ouC5.ioheteroarila;R3 é selecionado entre NR4R5 e X1R5; em que ?? é selecionadoentre uma ligação e C1^alquileno; R4 é selecionado entre hidrogênio e C1-6alquila; R5 é selecionado entre C6-ioarila, opcionalmente substituído por 1 a 3radicais independentemente selecionados entre halo-C^alquila substituída,C1-6-alcóxi, C5-ioheteroaril-C1-4alquila e C3-8heterocicloalquil-C0-4alquila; emque os ditos substituintes de heteroarila e heterocicloalquila de R5 são op-cionalmente substituídos por C1-6-alquila; e os sais, hidratos, solvatos e isô-meros farmaceuticamente aceitáveis isômeros dos mesmos.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que ambosRi e R2 são hidrogênio ou Ri e R2, juntamente com o anel fenila ao qual Ri eR2 estão ligados formam quinolinila ou naftalenila.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, em que R3 é se-lecionado entre NHR5 e XiR5;em que Xi é selecionado a partir de uma ligação e metileno; R5é selecionado entre fenila opcionalmente substituída por 1 a 3 radicais inde-pendentemente selecionados entre triflúor-metila, metóxi, imidazolila e pipe-razinil-metila; em que os ditos substituintes de imidazolila ou piperazinila deR5 são opcionalmente substituídos por metila e etila.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, selecionado en-tre: 1-t4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilóxi)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-uréia;-1 -[4-(4-Etil-piperazin-1 -ilmetil)-3-trifluorometil-fenil]-3-[4-(7H-pirrolo [2,3-d]pi-rimidin-4-ilóxi)-fenilj-uréia; 1-[3-(4-Metil-imidazol-l-il)-5-trifluorometil-fenil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilóxi)-fenil]-uréia; 1 -(3,5-Dimetóxi-fenil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilóxi)-fenil]-uréia; 1-[4-(9H-Purin-6-ilóxi)-fenil]-3-(3-trifluorometil-fenil)-uréia; 1 -[3-(4-Metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-[4-(9H-purin-6-ilóxi)-fenil]-uréia; 1-[4-(4-Etil-piperazin-1-ilmetil)-3 -trifluorome-til-fenil]-3-[4-(9H-purin-6-ilóxi)-fenil]-uréia; 1-[5-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilóxi)-quinolin-8-il]-3-(3-trifluorometil-fenil)-uréia; N-[4-(7H-Pirrolo[2,3-c/l pirimi-din-4-ilóxi)-fenil]-2-(3-trifluorometil-fenil)-acetamida; 2-[3-(4-Metil-imidazol-1-il)-5-trifluorometil-fenil]-N-[4-(9H-purin-6-ilóxi)-fenil]-acetamida; N-[4-(7H-pir-rolo[2,3-d]pirimidin-4-ilóxi)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida; 3-(4-Metil-imida-zol-lHl)-N-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilóxi)-fenil]-5-trifluorometiUda; N-[4-(9H-Purin-6-ilóxi)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida; 4-(4-Etil-pipera-zin-1 -ilmetil)-N-[4-(9H-purin-6-ilóxi)-fenil]-3-trifluorometil-benzamida; e N-[5-(9H-Purin-6-ilóxi)-quinolin-8-il]-3-trifluorometil-benzamida.
5. Composição farmacêutica, que compreende uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto, como definido na reivindicação 1,em combinação com um excipiente farmaceuticamente aceitável.
6. Método para tratar uma doença em um animal em que a inibi-ção de atividade de quinase pode prevenir, inibir ou melhorar a patologiae/ou sintomatologia da doença, tal método compreende administrar no ani-mal uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como defini-do na reivindicação 1.
7. Método, de acordo com a reivindicação 6, em que a quinase éselecionada entre Abi, Bcr-Abl1 Axl, BMX, CHK2, c-RAF, cSRC, Fes, FG-FR3, Flt3, ΙΚΚα, IR, JNK2a2, Lck, Met, MKK6, MST2, p70S6K, PDGFRa,PKA, PKD2, ROCK-II, Ros, Rsk1, SAPK2a, SAPK2p, SAPK3, SAPK4, Syk,Tie2 e TrkB.
8. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, nafabricação de um medicamento para tratar uma doença em um animal ondea atividade de quinase de Abi, Bcr-Abl, Axl, BMX, CHK2, c-RAF, cSRC, Fes,FGFR3, Flt3, ΙΚΚα, IR, JNK2a2, Lck, Met1 MKK6, MST2, p70S6K, PDGFRa1PKA, PKD2, ROCK-II, Ros, Rskl, SAPK2a, SAPK2p, SAPK3, SAPK4, Syk,Tie2 e TrkB contribui para a patologia e/ou sintomatologia da doença.
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