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BRPI0617851A2 - agonistas-beta contendo indol, processos para sua preparação e seu uso como medicamento - Google Patents

agonistas-beta contendo indol, processos para sua preparação e seu uso como medicamento Download PDF

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BRPI0617851A2
BRPI0617851A2 BRPI0617851-0A BRPI0617851A BRPI0617851A2 BR PI0617851 A2 BRPI0617851 A2 BR PI0617851A2 BR PI0617851 A BRPI0617851 A BR PI0617851A BR PI0617851 A2 BRPI0617851 A2 BR PI0617851A2
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BR
Brazil
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formula
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alkyl
phenyl
substituted
Prior art date
Application number
BRPI0617851-0A
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English (en)
Inventor
Thomas Trieselmann
Matthew R Netherton
Ingo Konetzki
Marco Santagostino
Bradford S Hamilton
Rainer Walter
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Abstract

<B>AGONISTAS-BETA CONTENDO INDOL, PROCESSOS PARA SUA PREPARAçãO E SEU USO COMO MEDICAMENTO.<D> A presente invenção refere-se a novos agonistas-beta da fórmula geral (I), em que os radicais R^ 1^ e R^ 2^ têm os significados dados nas reivindicações e no relatório, a seus tautómeros, seus racematos, seus enantiómeros, seus diastereómeros, seus solvatos, seus hidratos, suas misturas, seus pró-fármacos e seus sais, particularmente seus sais fisiologicamente compatíveis com ácidos ou bases orgânicos ou inorgânicos, a processos para preparação desses compostos e ao seu uso como medicamento.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "AGONISTAS-BETA CONTENDO INDOL, PROCESSO PARA SUA PREPARAÇÃO ESEU USO COMO MEDICAMENTO".
A presente invenção refere-se a novos agonistas-beta da fórmu-la geral (I)
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que os radicais R1 e R2 têm os significados dados nas reivindicações eno relatório, seus tautômeros, seus racematos, seus enantiômeros, seusdiastereômeros, seus solvatos, seus hidratos, suas misturas, seus pró-fármacos e seus sais, particularmente seus sais fisiologicamente compatí-veis com ácidos ou bases orgânicos ou inorgânicos, processo para prepara-ção desses compostos bem como seu uso como medicamento.
Antecedentes da Invenção
O tratamento de diabetes tipo Il e da obesidade baseia-se, emprimeira linha, na redução de ingestão de calorias e elevação da atividadefísica. Estes métodos raramente são eficientes após períodos mais prologa-dos.
É conhecido que agonistas de receptor beta-3 apresentam umnítido efeito sobre a lipólise, termogênese e o nível de glicose no soro emmodelos animais de diabetes tipo Il (Arch JR. beta(3)-Adrenoceptor agonists:potencial, pitfalls and progress, Eur J.Pharmacol. 2002 Apr 12; 440(2-3):99-107).
Compostos semelhantes em estrutura aos compostos da presen-te invenção bem como seus efeitos broncolítico, espasmódico e antialérgicojá foram descritos, por exemplo, na patente DE 2833140.
É tarefa da presente invenção prover agonistas beta-3 seletivos,apropriados para a preparação de medicamentos para o tratamento da obe-sidade e diabetes tipo II.Descrição Detalhada da Invenção
Verificou-se, surpreendentemente, que compostos da fórmulageral (I), na qual os radicais R1 e R2 têm os significados mencionados a se-guir, agem como agonistas beta-3 seletivos. Assim, os compostos da pre-sente invenção podem ser empregados para o tratamento de doenças rela-cionadas com a estimulação de receptores beta-3.
A presente invenção refere-se, pois, a compostos da fórmulageral (I)
<formula>formula see original document page 3</formula>
na qual
R1 representa um grupo fenila, substituído por átomos de flúor,cloro ou bromo, ou grupos metila, metóxi, trifluormetóxi] ou difluormetóxi,mono ou dissubstituídos, em que os substituíntes são iguais ou diferentes,ou
um grupo heteroarila, selecionado a partir de um grupo que con- siste em piridinila e tienila, e
R2 representa um átomo de hidrogênio, flúor, cloro, bromo ou
iodo,
um grupo nitro, ciano, trifluormetóxi, difluormetóxi, carbóxi, 2,2,2-trifluoracetila, um grupo C1-3-alquilsulfanila, C1-3-alquilsulfinila, C1-3-alquil-sulfonila, tetrazolila, 5-oxo-4,5-dihidro-[1,3,4]oxadiazol-2-ila, ou 5-oxo-2,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ila,
um grupo amina, que pode ser substituído através de um grupocarboxicarbonila, aminocarbonila, C1-6-alquilaminocarbonila, fenilaminocar-bonila, C1-6-alquil-carbonila, benzilóxi-C1-3-alquil-carbonila, ciano-C1-3-alquil- carbonila, C3-7-cicloalquil-carbonila ou C1-3-alquilsulfonila, em que o grupo C1-6-alquil-carbonila selecionado acima pode ser linear ou ramificado e a porçãoalquila pode ser substituída por um grupo amina,
um grupo C1-3-alquila, o qual, independentemente um do outro,pode ser substituído por um ou dois grupos trifluormetila, hidroxila, carboxilaou C1-6-alcoxicarbonila,
um grupo C2-3-alquenila, o qual pode ser substituído por um gru-po carboxila,
um grupo C1-3-alquilóxi, o qual pode ser substituído por um grupocarboxila ou C1-3-alquilóxi-carbonila,
um grupo C1-3-alquil-carbonila, o qual pode ser substituído porum grupo C1-alquilasulfonila,
C1-6-alquilóxi-carbonila, o qual, na porção alquila, pode ser subs-tituído por um grupo di(C1-3-alquil)-amino-carbonila, C1-6-alquil-carbonílóxi,C1-6-alquilóxi-carbonilóxi] ou piridinila ou pode ser substituído eventualmenteatravés de um grupo C1-3-alquila substituído por um grupo 2-oxo-[1,3] dioxoli-Ia1
um grupo C2-6-alquilóxi-carbonila, o qual, na sua porção alquilaaté a posição 2, é substituído por um grupo di(C1-4-alquil)-amino, N-(C1-3-alquil)-N-benzil-amino ou C1-3-alquilóxi-C1-3-alquilóxi] ou através de um grupoC1cloalquilenimino com 3 a 7 membros de anel, em que o grupo C1cloalquile-nimino de 5 a 7 membros de anel, seleC1onado aC1ma, pode ser substituídopor um ou dois grupos etileno, independentemente um do outro, através deum átomo de oxigênio ou de enxofre e/ou um grupo carbonila, sulfonila, ouum grupo (-N(C1-3-alquila),
um grupo aminocarbonila, o qual no átomo de oxigênio, inde-pendentemente um do outro, pode ser substituído por um ou dois gruposseleC1onados a partir do grupo que consiste em C1ano, hidróxi, C1.6-alquila,C3.7-C1cloalquila, C1-3-alquilóxi, amino, di(C1-3-alquil)-amino, (4-metil-fenil)-sulfonila, em que o grupo alquila aC1ma seleC1onado pode ser linear ou rami-ficado e pode ser substituído por um a três átomos de flúor ou pode sersubstituído através de carboxila, C1.3-alcóxi, carbonila, C3-7-alquila ou C1-3-alquilsulfonila,
um grupo carbonila, o qual pode ser substituído por um grupoC1cloalquilenimino com 3 a 7 membros de anel, em que no C1cloalquileniminocom 5 a 7 membros de anel, o grupo metileno pode ser substituído por umátomo de oxigênio ou de enxofre ou em grupo carbonila ou sulfonila,ou um grupo da fórmula
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que R representa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidroxila,
em que os grupo citado acima compreendem grupos alquila quepodem, cada vez, ser linear ou ramificado, bem como seus pró-farmacos,tautômeros, racematos, enantiômeros, diastereoisômeros, solvatos, hidratos,suas misturas e seus sais.
Preferidos são aqueles compostos da fórmula (I) nos quais
R2 é definido como mencionado acima e
R1 significa um grupo fenila que pode estar substituído com um
átomo de flúor, de cloro ou de bromo ou com um grupo metila, metóxi, triflu-ormetóxi ou difluormetóxi,seus tautômeros, enantiômeros, diastereômeros, suas misturas e seus sais.
Particularmente preferidos são aqueles compostos da fórmulageral (I), em que
R2 é definido como mencionado acima e
R1 significa em grupo fenila,seus tautômeros, enantiômeros, diastereômeros, suas misturas e seus sais.
Muito particularmente preferidos são aqueles compostos da fór-mula (I), em que
R1 significa um átomo de hidrogênio ou
um grupo ciano, carbóxi, Ci-4-alquilóxi-carbonila, tetrazolila, 5-oxo-2,5-dihidro[1,2,4]oxadiazol-3-ila ou 5-oxo-4,5-dihidro-[1,3,4]oxadiazol-2-ila,
sendo que os grupos C2-4-alquilóxi-carbonila mencionados aci-ma, podem estar substituídos na fração alquila, a partir da posição 2, comum grupo di(C1-4-alquil)-amino e
um grupo amino, que pode estar substituído com um grupo car-boxicarbonila, aminocarbonila, C1-3-alquilcarbonila ou cianoacetila,um grupo aminocarbonila que no átomo de nitrogênio, indepen-dente um do outro, pode estar substituído com um ou dois grupos escolhidosdo grupo consistindo em hidróxi, metila, amino, e ciclopropilmetila,
ou um grupo carbonila que é substituído com uma morfolin-4-ila,pirrolidin-1 -ila ou 1,1 -dioxo-1 -tiomorfolin-4-ila,
sendo que os grupos alquila contidos nos grupos acima mencio-nados, de cada vez, podem ser de cadeia reta ou ramificada,seus tautômeros, enantiômeros, diastereômeros, suas misturas e seus sais.
Devem ser mencionados aqueles compostos da fórmula geral (I),em que
R1 significa um grupo fenila que pode ser mono- ou bissubstituí-do com átomos de flúor, cloro ou bromo ou grupos metila, metóxi, trifluorme-tóxi ou difluormetóxi, sendo que os substituintes são iguais ou diferentes, ou
um grupo heteroarila escolhido do grupo que consiste em piridi-nila e tienila, e
R2 significa um átomo de hidrogênio, de flúor, de cloro, de bromoou de iodo, ou
um grupo amino, ciano, metóxi, trifluormetóxi, difluormetóxi, car-bóxi, C1-6-alquilóxi-carbonila, aminocarbonila, C1-3-alquilsulfinila, C1-3-alquil-sulfonila, tetrazolila ou 1,2,4-oxadiazol-5-on-3-ila,
sendo que os grupos C2-6-alquilóxi-carbonila mencionados acimapodem estar substituídos na fração alquila, a partir da posição 2, com umgrupo di(C1-3-alquil)-amino, dKCvs-alquiO-aminocarbonila ou 4-metil-1,3-dioxol-2-on-3-ila e
o grupo aminocarbonila no átomo de nitrogênio, independenteentre si, pode estar substituído com um ou dois grupos escolhidos do grupoconsistindo em Ci-3-alquila, Ci-3-alcóxi, hidróxi e ciano,
sendo que os grupos alquila contidos nos grupos acima mencio-nados, de cada vez, podem ser de cadeia reta ou ramificada,
bem como seus pró-farmacos, tautômeros, racematos, enantiô-meros, diastereômeros, solvatos, hidratos, suas misturas e seus sais.
Devem ser mencionados também aqueles compostos da fórmulageral (I), em que
R2 é definido como mencionado acima eR1 significa um grupo fenila que pode estar substituído com umátomo de flúor, de cloro ou de bromo ou com um grupo metila, metóxi, triflu-ormetóxi ou difluormetóxi,
seus tautômeros, enantiômeros, diastereômeros, suas misturase seus sais.
Devem ser particularmente mencionados aqueles compostos dafórmula geral (I), em que
R2 é como definido acima e
R1 significa um grupo fenila,
seus tautômeros, enantiômeros, diastereômeros, suas misturase seus sais.
Devem ser muito particularmente mencionados aqueles compos-tos da fórmula geral (I) em que
R2 significa um átomo de hidrogênio, de flúor, de cloro ou debromo ou
um grupo amino, ciano, carbóxi, C1-4-alquil-sulfinila, C1-3-alquil-sulfonila, tetrazolila ou 1,2,4-oxadiazol-5-on-3-ila,sendo que os grupos C2-4-alquilóxi-carbonila mencionados acimapodem estar substituídos na fração alquila, a partir da posição 2, com umgrupo di(C1-3-alquil)-amino, di(Ci-3-alquil)-aminocarbonila ou 4-metil-1,3-dioxol-2-on-3-ila e
o grupo aminocarbonila no átomo de nitrogênio, independenteentre si, pode estar substituído com um ou dois grupos escolhidos do grupoconsistindo em C-i-3-alquila, Ci.3-alcóxi, hidróxi e ciano,
e sendo que os grupos alquila contidos nos grupos mencionadosacima, em cada caso, podem ser de cadeia reta ou ramificada,seus tautômeros, enantiômeros, diastereômeros, suas misturas e seus sais.
Um subgrupo preferido refere-se àqueles compostos da fórmulageral (I), em que R1 e R2 são definidos como mencionado acima e em que oradical R2 encontra-se em posição 5 ou 6, particularmente em posição 5 doindol, seus tautômeros, enantiômeros, diastereômeros, suas misturas e seussais.
Um segundo subgrupo preferido refere-se ao enantiômero (R) dafórmula (Ia)
<formula>formula see original document page 8</formula>
dos compostos de acordo com a invenção, sendo que R1 e R2 são definidoscomo mencionado acima, bem como seus sais.
Um terceiro subgrupo preferido refere-se ao enantiômero (S) dafórmula (Ib)
<formula>formula see original document page 8</formula>
dos compostos de acordo com a invenção, sendo que R1 e R2 são definidoscomo mencionado acima, bem como seus sais.
Devem ser particularmente salientados os compostos a seguir:
N-(1-{3-[(R)-2-[3-(fenilsulfonilamino)-fenil]-2-hidróxi-etilamino]-3-metil-butil}-1H-indol-5-il)-2-ciano-acetamida
ciclopropilmetil-amida do ácido 1-{3-[(R)-2-[3-(fenilsulfonilamino)-fenil]-2-hidróxi-etilamino]-3-metil-butil}-1 H-indol-5-carboxílico
N-[3-((R)-2-{1,1 -dimetil-3-[5-(morfolin-4-ilcarbonil)-indol-1 -il]-propilamino}-1-hidróxi-etil)-fenil]-benzenossulfonamida
ácido 1 -{3-[(R)-2-[3-(fenilsulfonilamino)-fenil]-2-hidróxi-etilamino]-3-metil-butil}-1 H-indol-5-carboxílico
N-(3-{(R)-2-[1,1 -dimetil-3-(5-ureído-indol-1 -il)-propilamino]-1 -hidróxi-etil}-fenil)-benzenossulfonamida)
[2-(morfolin-4-il)-etil]éster do ácido 1 -{3-[(R)-2-[3-(fenilsulfonil-amino)-fenil]-2-hidróxi-etilamino]-3-metil-butil}-1H-indol-5-carboxílicoN-(3-{(R)-2-[3-(5-amino-indol-1-il)-1,1-dimetil-propilamino]-1-hidróxi-etil}-fenil)-benzenossulfonamida
N-(3-{(R)-2-[3-(5-hidrazinocarbonil-indol-1-il)-1,1-dimetil-propil-amino]-1 -hidróxi-eti!}-feni!)-benzenossulfonamida
(2-dimetilamino-etil)éster do ácido 1-{3-[(R)-2-[3-(fenilsulfonilami-no)-fenil]-2-hidróxi-etilamino]-3-metil-butil}-1H-indol-5-carboxíli^
ácido N-(1 -{3-[(R)-2-[3-(fenilsulfonilamino)-fenil]-2-hidróxi-etilami-no]-3-metil-butil}-1H-indol-5-il)-oxalamídicobem como seus enantiômeros e sais.
Outros objetivos da invenção são compostos da fórmula geral (I)para uso como medicamento.
Outros objetivos da invenção são compostos da fórmula geral (I)para uso como medicamento com efeito agonístico beta-3 seletivo.
Outro objetivos da invenção são compostos da fórmula geral (I)para preparação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção dedoenças relacionadas com a estimulação de receptores beta-3.
Um outro objetivo da invenção é um método para o tratamentoe/ou prevenção de doenças relacionadas com a estimulação de receptoresbeta-3, sendo que a um paciente é administrada uma quantidade efetiva de20 um composto da fórmula geral I.
Outro objetivo da invenção é uma composição farmacêuticacontendo, como substância ativa, um ou mais compostos da fórmula geral (I)eventualmente em combinação com agentes auxiliares e/ou veículos usuais.
Um outro objetivo da invenção é uma composição farmacêuticacontendo, como substância ativa, um ou mais compostos da fórmula geral (I)ou de seus sais fisiologicamente compatíveis e uma ou mais substânciasativas escolhidas do grupo consistindo em antidiabéticos, inibidores da pro-teinotirosinafosfatase 1, substâncias que influenciam uma produção desre-gulada de glicose no fígado, redutores de lipídios, inibidores da reabsorçãode colesterol, compostos que elevam o HDL, substâncias ativas para o tra-tamento da obesidade e moduladores ou estimuladores do sistema adrenér-gico por meio de receptores alfa 1 e alfa 2 bem como beta 1, beta 2 e beta 3.Outro objeto da invenção é um processo para a preparação deum composto da fórmula geral (I)
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que
R1 e R2 podem ter os significados acima indicados, sendo queum composto da fórmula (II)
<formula>formula see original document page 10</formula>
é convertido por meio de um agente de cloração em um composto da fórmula (IIIa)
<formula>formula see original document page 10</formula>
ou um composto da fórmula (II) acima, após introdução de um grupo de pro-teção apropriado na função amino por meio de fechamento de anel com clo-reto de tionila e oxidação subseqüente, é transformado em um composto dafórmula (IIIb)
<formula>formula see original document page 10</formula>
o composto da fórmula (IIIa) ou (lllb), eventualmente com provisão de umgrupo dé proteção amino, é reagido com um indol (IV),
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que R2 pode apresentar os significados dados acima, e o produto da fórmula (V)<formula>formula see original document page 11</formula>
em que R2 pode apresentar os significados indicados acima,é reagido com um composto da fórmula (VIa) ou VIb)
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que R1 tem o significado dado acima,
e, a seguir, é eventualmente efetuada uma dessulfonação ou separação deenantiômeros.
Com isto, a reação com o composto (VIb) leva a um racemato,enquanto a síntese com o composto (VIa) fornece o respectivo enantiômero-(R). Uma reação análoga com o enantiômero para (Via), que leva ao enanti-ômero-(S), é igualmente imaginável.
A preparação do composto da fórmula geral (IIIb) pode ser feita,por exemplo, de acordo com o processo descrito neste pedido ou como des-crito no pedido internacional WO 03/037327, páginas 82-83.
<formula>formula see original document page 11</formula>
Outro aspecto da invenção refere-se a um processo aperfeiçoa-do para a preparação do composto (IIIb), que é descrito, a título de exemplo,na parte experimental.
Sob grupos alquila bem como grupos alquila que são componen-tes de outros radicais, desde que não mencionado de outra forma, entende-se grupos alquila ramificados ou não ramificados com 1 até 10 átomos decarbono, sendo que grupos com 1 até 6 átomos de carbono são preferidos.Particularmente preferidos são grupos alquila com 1 até 4 átomos de carbo-no, particularmente aqueles com 1 ou 2 átomos de carbono. Como exemplo,mencionam-se: rnetüa, etila, propila, butila, pentila, hexiia, heptila, octila, no-nila e decila. Desde que não mencionado de outra forma, as denominaçõesprecedentes propila, butila, pentila, hexiia, heptila, octila, nonila e decila a -brangem todas as formas isômeras possíveis. A denominação propila, porexemplo, abrange os dois radicais isômeros n-propila e isopropila, a deno-minação butila abrange n-butila, isobutila, sec.butila e terc.-butila, a denomi-nação pentila abrange isopentila, neopentila, etc.
Nos grupos alquila mencionados acima, um ou mais átomos dehidrogênio podem eventualmente estar substituídos por outros radicais. Porexemplo, estes grupos alquila podem estar substituídos com os átomos dehalogênio flúor, cloro, bromo ou iodo. Preferidos são os substituintes flúor oucloro. Particularmente preferido é o substituinte flúor. Eventualmente, tam-bém todos os átomos de hidrogênio do grupo alquila podem estar substituí-dos.
Do mesmo modo, nos grupos alquila mencionados acima, desdeque não seja mencionado de modo diferente, eventualmente um ou maisátomos de hidrogênio podem estar substituídos, por exemplo, com OH, N02,~ CN ou um radical eventualmente substituído escolhido do grupo consistindoem -0-(C1-C5-alquila), de preferência metóxi ou etóxi, -0-(C6-Ci4-arila), depreferência fenilóxi, -O-heteroarila, de preferência -O-tienila, -O-tiazolila, -O-imidazolila, -O-piridila, -O-pirimidila ou -O-pirazinila, -O-heterocicloalquilasaturada ou insaturada, de preferência -O-pirazolila, -O-pirrolidinila, -O-piperidinila, -O-piperazinila ou -O-tetrahidro-oxazinila, C6-Ci4-arila, de prefe-rência fenila, heteroarila, de preferência tienila, tiazolila, imidazolila, piridila,pirimidila ou pirazinila, heterocicloalquila saturada ou insaturada, de prefe-rência pirazolila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila ou tetrahidro-oxazinila,um radical amino, de preferência metilamino, benzilamino, fenilamino ou he-teroarilamino, sistemas anelares bicíclicos saturados ou insaturados, de pre-ferência benzimidazolila e C3-C8-cicloalquila, de preferência ciclohexila ouciclopropila.
Como grupos alquenila bem como grupos alquenila que sãocomponentes de outros radicais são denominados grupos alquila ramificadose não ramificados com 1 até 10 átomos de carbono, de preferência 1 até 6,particularmente preferido 1 até 4 átomos de carbono, contendo pelo menosuma ligação dupla carbono-carbono. Como exemplo são mencionados: ete-nila, propenila, metilpropenila, butenila, pentenila, hexenila, heptenila, meti-lheptenila, octenila, nonenila e decenila. Desde que não seja mencionado demodo diferente, as definições acima propenila, butenila, pentenila, hexenila,1heptenila, octenila, nonenila e decenila abrangem todas as formas isômeraspossíveis. Por exemplo, a denominação butenila abrange os radicais isôme-ros but-1-enila, but-2-enila e but-3-enila, etc.
Nos grupos alquenila mencionados acima, eventualmente um oumais átomos de hidrogênio podem estar substituídos por outros radicais. Porexemplo, esses grupos alquenila podem estar substituídos com os átomosde halogênio flúor, cloro, bromo ou iodo. Preferidos são os substituintes flúorou cloro. Particularmente preferido é o substituinte flúor. Eventualmente,também todos os átomos de hidrogênio do grupo alquenila podem estarsubstituídos.
Como grupos alquinila bem como grupos alquinila que são com-ponentes de outros radicais são denominados grupos alquila ramificados enão ramificados com 1 até 10 átomos de carbono, de preferência 1 até 6,particularmente preferido 1 até 4 átomos de carbono, contendo pelo menosuma ligação tripla carbono-carbono. Como exemplo são mencionados: etini-la, propinila, butinila, pentinila, hexinila, heptinila, octinila, noninila e decinila.Desde que não seja mencionado de modo diferente, as definições acimapropinila, butinila, pentinila, hexinila, heptinila, octinila, noninila e decinila a -brangem todas as formas isômeras possíveis. Por exemplo, a denominaçãobutinila abrange os radicais isômeros but-1-inila, but-2-inila e but-3-inila, etc. Nos grupos alquinila mencionados acima, eventualmente um oumais átomos de hidrogênio podem estar substituídos por outros radicais. Porexemplo, esses grupos alquinila podem estar substituídos com os átomos dehalogênio flúor, cloro, bromo ou iodo. Preferidos são os substituintes flúor oucloro. Particularmente preferido é o substituinte flúor. Eventualmente, tam-bém todos os átomos de hidrogênio do grupo alquinila podem estar substitu-ídos.
O termo arila representa um sistema anelar aromático com 6 até18 átomos de carbono, de preferência 6 até 14 átomos de carbono, de prefe-rência 6 ou 10 átomos de carbono, particularmente representa fenila quepode ser eventualmente substituída e que pode portar de preferência um oumais dos substituintes mencionados a seguir: OH, NO2, CN, -OCHF2, -OCF3,-NH2, -NH-alquíla, -N(alquil)-alquila, -NH-arila, -N(alquil)-arila, -NHCO-alquila, -NHCO-arila, -N(alquil)-CO-alquila, -N(alquil)-CO-arila, -NHSO2-alquila, -NHS02-N(alquil)2, -NHS02-arila, -N(alquil)-S02-alquila, -N(alquil)-S02-arila, -C02-álquila, -S02-alquila, -S02-arila, -CONH(OH), -CONH-alquila,-CONH-arila, -CON(alquil)-alquila, -CON(alquil)-ari|a, -S02NH-alquila,-S02NH-arila, -S02N(alquil)-alquila, -S02N(alquil)-arila, -O-alquila, -O-aril-S-alquila, -S-arila, tetrazolila, halogênio, por exemplo flúor, cloro, bromo ou io-do, de preferência flúor ou cloro, particularmente flúor, C-i-Cio-alquila, de pre-ferência Ci-C5-alquila, particularmente preferido Ci-C3-alquila, muito particu-larmente preferido metila ou etila, -0-(CrC3-alquila), de preferência metóxiou etóxi, -COOH ou -CONH2.
Sob radicais heteroarila entende-se anéis heteroarila mono- oubicíclicos com 5 até 10 membros, nos quais um até três átomos de carbonoem cada caso podem estar substituídos com um heteroátomo escolhido dogrupo oxigênio, nitrogênio e enxofre. Como exemplos são mencionados fu-rano, tiofeno, pirrol, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, piridina, piridazina, pi-rimidina, pirazina, triazina, oxazol, isoxazol, tiazol, tiadiazol, oxadiazol, sendoque cada um dos heterociclos mencionados acima pode eventualmente seranelados também em um anel benzeno, tal como, por exemplo, benzimida-zol, e sendo que esses hetericiclos podem ser eventualmente substituídos epodem portar, de preferência, um ou mais dos substituintes mencionados aseguir: OH, NO2, CN, -NH2, -NH-alquila, -N(alquil)-alquila, -NH-arila,-N(alquil)-arila, -NHCO-alquila, -NHCO-arila, -N(alquil)-CO-alquila,-N(alquil)-CO-arila, -NHS02-alquila, -NHS02-arila, -N(alquil)-S02-alquila,-N(alquil)-S02-arila, -C02-alquila, -S02-alquila, -S02-arila, -CONH-alquila,-CONH-arila, -CON(alquil)-alquila, -CON(alquil)-arila, -S02NH-alquila,-S02NH-arila, -S02N(alquil)-alquila, -S02N(alquil)-arila, -O-alquila, -O-aril-S-alquila, -S-arila, -CONH2, halogênio, de preferência flúor ou cloro, C1-C10-alquila, de preferência CrCs-alquila, de preferência CrC3-alquila, particu-larmente preferido metila ou etila, -0-(CrC3-alquila), de preferência metóxiou etóxi, -COOH, -COOCH3, -CONH2, -SO-alquila, -S02-alquila, -SO2H,-S03-alquila ou fenila eventualmente substituída.
Como radicais cicloalquila são indicados radicais cicloalquila sa-turados ou insaturados com 3 até 8 átomos de carbono, tais como, por e-xemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclohexila, ciclo-hexenila, cicloheptila ou ciclooctila, de preferência ciclopropila, ciclopentilaou ciclohexila, sendo que cada um dos radicais cicloalquila mencionadosacima pode eventualmente portar ainda um ou mais substituitnes ou ser ane-lado em um anel benzeno.
Como radicais heterocicloalquila ou heterociclila, desde que nasdefinições não seja descrito de modo diferente, são indicados heterociclossaturados ou insaturados com 5, 6 ou 7 membros, que podem conter nitro-gênio, oxigênio ou enxofre como heteroátomos, tais como, por exemplo, te-trahidrofurano, tetrahidrofuranona, γ-butirolactona, a-pirano, γ-pirano, dioxo-lano, tetrahidropirano, dioxano, dihidrotiofeno, tiolano, ditiolano, pirrolina,pirrolidina, pirazolina, pirazolidina, imidazolina, imidazolidina, tetrazol, piperi-dina, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, triazina, tetrazina, morfolina,tiomorfolina, diazepan, oxazina, tetrahidro-oxazinila, isotiazol, pirazolidina, depreferência pirazolila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila ou tetrahidro-oxazinila, sendo que o heterociclo pode ser eventualmente substituído.
Os compostos da fórmula geral (I) acima, que contêm um radicaldissociável in vivo, representam os chamados pró-farmacos, e compostos dafórmula geral I, que contêm dois radicais dissociáveis in vivo, os chamadospró-farmacos duplos.
Sob um grupo in vivo transformável em um grupo carbóxi enten-de-se, por exemplo, um éster da fórmula -CO2R111 em que
R11 significa hidroximetila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila,cicloalquenila, heterocicloalquila, CrC3-alcoxicarbonila, 1,3-dihidro-3-oxo-1-isobenzofuranol, -C(-alquil)(-alquil)-0C(0)-alquila, -CHC(0)NH(-alquila),-CHC(0)N(-alquil)(-alquila), -alquila, de preferência CrC6-alquila, particular-mente preferido metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, n-pentila- oun-hexila, cicloalquila, de preferência Ci-C6-cicloalquila, particularmente pre-ferido ciclohexila, -(Ci-C3-alquil)-arila, de preferência (CrC3-alquil)-fenila,particularmente preferido benzila, -CHC(0)N(-alquil)(-alquila), de preferência-CHC(0)N(-Ci-C3-alquil)(-Ci-C3-alquila), particularmente preferido -CHG(O)N(CH3)2, -CH(-alquil)0C(0)-alquila, de preferência -CH(-CH3)0C(0)(-CrC6-alquila), particularmente preferido -CH(-CH3)0C(0)-metila, -CH(-CH3)0C(0)-etila, -CH(-CH3)OC(0)-n-propila, -CH(-CH3)0C(0)-n-butila ou -CH(-CH3)0C(0)-t-butila, ou -CH20C(0)-alquila, de preferência -CH20C(0)(-Ci-C6-alquila), particularmente preferido -CH20C(0)-metila, -CH20C(0)-etila,-CH2OC(0)-n-propila, -CH20C(0)-n-butila ou -CH20C(0)-t-butila.
Sob um grupo in vivo transformável em um grupo sulfonamida ouamino entende-se, por exemplo, um dos grupos a seguir:
-OH, -formila, -C(0)-alquila, -C(0)-arila, -C(0)-heteroarila,-CH20C(0)-alquila, -CH(-alquil)0C(0)-alquila, -C(-alquil)(-alquil)0C(0)-alqui-la, -C02-alquila, de preferência Ci-C9-alcóxi-carbonila, particularmente prefe-rido metoxicarbonila-, etoxicarbonila-, n-propiloxicarbonila-, isopropiloxicar-bonila-, n-butiloxicarbonila-, n-pentiloxicarbonila-, n-hexiloxicarbonila-, ciclo-hexiloxicarbonila-, n-heptiloxicarbonila-, n-octiloxicarbonila- ou n-noniloxi-carbonila-, -C02(-Ci-C3-alquil)-arila,de preferência -C02(-CrC3-alquil)-fenila,particularmente preferido benziloxicarbonila-C(0)-arila, de preferência ben-zoíla-, -C(0)-heteroarila, de preferência piridinoila- ou nicotinoila- ou -C(O)-alquila, de preferência -C(0)(-CrC6-alquila), particularmente preferido2-metilsulfoniletoxicarbonila-, 2-(2-etóxi)-etoxicarbonila-.
Como halogênio é denominado, de modo geral, flúor, cloro, bro-mo ou iodo, de preferência cloro ou flúor, particularmente preferido flúor.
Os compostos de acordo com a invenção podem estar presentesem forma dos isômeros ópticos isolados, misturas dos enantiômeros isola-dos, diastereomeros ou racematos, pró-farmacos, pró-farmacos duplos e emforma dos tautômeros, sais, solvatos e hidratos bem como em forma dasbases livres ou dos sais de adição de ácido correspondentes com ácidosfarmacologicamente inofensivos - como por exemplo sais de adição de ácidocom halogenetos de hidrogênio, por exemplo, ácido clorídrico ou bromídrico,ou ácidos orgânicos como, por exemplo, ácido oxálico, fumárico, diglicólico,fórmico, málico, benzóico, benzenossulfônico, cânfora-sulfônico, acético,etanossulfônico, glutâmico, maléico, mandélico, láctico, fosfórico, nítrico, sul-fúrico, succínico, para-toluenossulfônico, trifluoracético, tartárico, cítrico oumetanossulfônico.
Além disso, os novos compostos assim obtidos, caso contenhamum grupo carbóxi ou um outro grupo ácido, podem ser transformados, sedesejado, subseqüentemente, em seus sais com bases inorgânicas ou orgâ-nicas, particularmente para o uso farmacêutico em seus sais fisiologicamen-te compatíveis. Como bases são apropriados, aqui, por exemplo, hidróxidode sódio, hidróxido de potássio, ciclohexilamina, etanolamina, dietanolaminae trietanolamina.
Além disso, os compostos obtidos da fórmula geral I podem serseparados em seus enantiômeros e/ou diastereomeros.
Assim, por exemplo, os compostos da fórmula geral I obtidos,que aparecem em racematos, podem ser divididos por métodos em si co-nhecidos (vide Allinger N. L. e Eliel E. L. em "Topics in Stereochemistry", Vol.6, Wiley Interscience, 1971) em suas antípodas ópticas e compostos da fór-mula geral I com pelo menos dois átomos de carbono assimétricos, em vir-tude de suas diferenças físico-químicas, de acordo com métodos conheci-dos, por exemplo cromatografia e/ou cristalização fracionada, podem serseparados em seus diastereomeros, que caso apareçam em forma racêmi-ca, podem a seguir ser separados nos enantiômeros como mencionado aci-ma.
A separação dos enantiômeros ocorre, de preferência, por sepa-ração em coluna em fase quiral ou por recristalização a partir de um solventeopticamente ativo ou por reações com uma substância ativa opticamenteativa formadora de sais ou derivados com o composto racêmico, como porexemplo ésteres ou amidas, particularmente ácidos e seus derivados ativa-dos ou álcoois, e separação da mistura de sal diastereômera obtida dessemodo ou derivados, por exemplo, em virtude de diferentes solubilidades,sendo que a partir dos sais diastereômeros puros ou derivados, as antípodaslivres podem ser liberadas pela ação de agentes apropriados. Ácidos opti-camente ativos particularmente empregáveis são, por exemplo, as formas De L de ácido tartárico ou ácido dibenzoiltartárico, ácido dio-toliltartárico, ácidomálico, ácido mándélico, ácido cânfora-sulfônico, ácido glutâmico, ácido as-paragínico ou ácido quínico. Como álcool opticamente ativo são apropriados,por exemplo, (+)- ou (-)-mentol e como radical acila opticamente ativo emamidas por exemplo o radical (+)- ou (-)-mentiloxicarbonila.
Como verificado, os compostos da fórmula geral (I) distinguem-se por múltiplas possibilidades de uso no campo terapêutico. São salienta-das aquelas possibilidades de uso para as quais o efeito de agonistas beta-3, particularmente de agonistas beta-3 seletivos, é importante.
A estas doenças pertencem, por exemplo: aterosclerose, colan-gite, doenças da vesícula biliar, cistite crônica, inflamação crônica da bexiga,prostatite crônica, zistoespasmo, depressão, úlcera duodenal, duodenite,dismenorréia, pressão intraocular elevada e glaucoma, enterite, esofagite,úlcera gástrica, gastrite, distúrbios gastrointestinais causados por contraçõesda musculatura lisa, distúrbios gastrointestinais inclusive úlcera gástrica, ul-cerações gastrointestinais, úlceras gastrointestinais, glaucoma, glicosúria,hiperanaquinese, hipercolesterolemia, hiperglicemia, hiperlipemia, hipertoniaarterial, hipertrigliceridemia, resistência à insulina, ulcerações intestinais ouulcerações do intestino delgado (inclusive doenças infecciosas do intestino,colite ulcerosa, Morbus Crohn e proctite = retite), cólon irritado e outras do-enças com reduzida motilidade, depressão, tristeza, melancolia, incontinên-cia diurna, micção freqüente, inflamação neurogênica, cistite de origem ner-vosa, inflamação das vias respiratórias de origem nervosa, disfunção neuro-pática da bexiga, nictúria, diarréias inespecíficas, síndrome de "dumping",obesidade, adiposidade, pancreatite, inflamação do pâncreas, úlceras esto-macais, doenças da próstata como hiperplasia benigna da próstata, aumentoda próstata, espasmos, câimbras, Diabetes mellitus tipo 2, bexiga irritável oudepósitos nas vias urinárias.
Além disso, mencionam-se: incontinência urinária imperativa,incontinência por estresse, incontinência mista, bexiga superativa (OAB) nasformas de OAB úmida ou na forma OAB seca, OAB com imperiosa vontadede urinar, relacionada ou não com a incontinência urinária imperativa, comou sem elevada freqüência de micção, com ou sem micção noturna, disúria, nictúria, incontinência diurna, formação de urina residual. Sob estas indica-ções, é preferida OAB com elevada freqüência de micção, com ou sem in-continência urinária imperativa, com ou sem micção noturna.
Os compostos também podem ser usados para afecções dapróstata ou do trato urogenital inferior. Dentre as afecções relevantes, men- cionam-se hiperblasias benignas da próstata (BPH), prostatites, particular-mente prostatites crônicas abacterianas, síndrome crônica de dor pélvica deorigem neurológica, muscular ou bacteriana, mioneuropatia pélvica, prosta-todinia, LUTS (sintomas do trato urinário inferior), distúrbios obstrutivos deesvaziamento da bexiga (BOO) e/ou prostatopatia. O uso de acordo com a invenção não visa somente o tratamentocausai das indicações mencionadas, porém visa também o tratamento dossintomas que as acompanham, particularmente as dores eventualmente rela-cionadas, ou da problemática da eliminação da urina, dores e sensação desa-gradável na região da próstata ou do trato urinário inferior inclusive do pênis, dores na ereção ou ejaculação, dores na defecação, distúrbios de ereção.
Os compostos de acordo com a invenção também são apropria-dos para o tratamento de doenças neuro-degenerativas como, por exemplo,demência de Alzheimer (Morbus Alzheimer), demência vascular, demênciade Parkinson (Morbus Parkinson), Chorea Huntington, distonia ou ataxia de- generativa.
Os agonistas beta-3 de acordo com a invenção são particular-mente apropriados para o tratamento da obesidade, resistência à insulina,diabetes mellitus tipo 2, incontinência urinária, cólon irritável e outras doen-ças com baixa motilidade intestinal ou depressão, particularmente para tra-tamento de diabete e obesidade.
A atividade dos agonistas beta-3 pode, por exemplo, ser verifi-cada em um teste de lipólise. O método de teste pode ser feito como descri-to a seguir:
Adipócitos foram isolados de um tecido adiposo ex vivo pela mo-dificação de um método segundo Rodbell (Rodbell, M. Metabolism of isola-ted fat cells. I. Effects of hormones on glucose metabolism and lipolysis. JBiol Chem 239: 375-380, 1964). O tecido adiposo retirado foi cortado empequenos pedaços e misturado com 1 mg/ml de em um tampão Krebs Rin-ger (KBR) contendo 6 mM de glicose e 2% de albumina, sob ligeira agitação,durante 30-40 min a 37°C. As células foram filtradas sobre gase, lavadasduas vezes com KRB e, de cada vez, centrifugados 50-150 g durante 5 mi-nutos. 10 μl dos adipócitos centrifugados foram incubados com 90 μΙ de umcomposto da invenção (agonistas) sob concentrações entre 10"15 até 10"4 M.Os agonistas foram incubados durante 40 min a 37°C. Uma liberação variá-vel de glicerol rio meio mostrou uma lipólise modificada de células adiposas,em virtude do agonista adicionado. Glicerol liberado foi detectado enzímati-camente com um kit da firma Sigma (Triglyceride (GPO Trinder) Reagent A;Cat. Ne 337-40A), como descrito a seguir.
O glicerol é fosforilado de ATP pela quinase de glicerol. O glice-rol-1-fosfato resultante é oxidado com oxidase de glicerolfosfato para fosfatode dihidroxiacetona e peróxido de hidrogênio. Obtém-se, então, um corantede quinonimina através da copulação catalisada de peroxidase de sódio-N-etil-N-(3-sulfopropil)m-ansidina e 4-aminoantipirina. O corante apresenta ummáximo de absorção a 540 nm. Nos testes, a absorção é diretamente pro-porcional à concentração de glicerol.
Os novos compostos podem ser empregados para prevenção,tratamentos a longo ou curto prazo das doenças mencionadas acima, tam-bém em combinação com outras substâncias ativas que podem ser empre-gadas para as mesmas indicações. A estes pertencem, por exemplo, antidi-abéticos, como por exemplo, metaformina, sulfoniluréias (por exemplo, gli-benclamida, tolbutamida, glimepiridas), nateglinidas, repaglinidas, tiazolidi-nodionas (por exemplo, rosiglitazonas, pioglitazonas), agonistas PPAR-gama(por exemplo, Gl 262570), inibidores de alfa-glicosidase (por exemplo, acar-bose, voglibose), antagonistas alfa-2, insulina e análogos de insulina, GLP-1e análogos GLP-1 (por exemplo, exendina-4) ou amilina. Além destes, inibi-dores da proteino-tirosino-fosfatase 1, substâncias que influenciam umaprodução de glicose desregulada no fígado, como por exemplo, inibidoresda glicose-6-fosfatase, ou da frutose-1,6-bisfosfatase, da glicogenofosfori-lase, antagonistas de receptores de glucagona e inibidores da fosfoenolpi-ruvato-carboxiquinase, da glicogenosintasequinase ou da piruvato-dehidroquinase, redutores de lipídios, como inibidores de redutase HMG-CoA (por exemplo, sinvastatina, atorvastatina), fibratos (por exemplo, beza-fibrato, fenofibrato), ácido nicotínico e seus derivados, inibidores da reab-sorção de colesterol como, por exemplo, ezetimiba, substâncias Iigadorasde ácido biliar como, por exemplo, colestiramina, compostos que elevam oHDL como, por exemplo, inibidores de CETP ou reguladores de ABC1 ousubstâncias ativas para tratamento da obesidade, como sibutramina ou te-trahidrolipstatina.
Particularmente adequada é uma combinação com medicamen-tos para influenciar a hipertensão como, por exemplo, antagonistas-AIIou inibidores-ACE, diuréticos, bloqueadores-β, bem como outros modulado-res do sistema adrenérgico, ou combinações destes. Além disso, são parti-cularmente apropriadas combinações com estimuladores do sistema adre-nérgico por meio de receptores alfa 1 e alfa 2 bem como beta 1, beta 2 ebeta 3.
Os compostos da fórmula geral (I) podem ser empregados sozi-nhos ou em combinação com outras substâncias ativas de acordo com ainvenção, eventualmente também em combinação com outras substânciasfarmacologicamente ativas. Formas de emprego apropriadas são, por exem-plo, comprimidos, cápsulas, supositórios, soluções, - em particular soluçõesinjetáveis (sub-cutâneas, intravenosas, intramusculares) e infusão - sumos,emulsões ou pós dispersáveis. Aqui, a fração de substância(s) farmaceuti-camente ativa(s) deve situar-se em cada caso na faixa de 0,1 - 90% em pe-so, de preferência 0,5 - 50% em peso da composição total, isto é, em quan-tidades suficientes para alcançar a faixa de dosagem indicada abaixo. Asdoses mencionadas, caso necessário, podem ser administradas várias ve-zes ao dia.
Comprimidos correspondentes podem ser obtidos, por exemplo,pela mistura da ou das substâncias ativas com excipientes conhecidos, porexemplo, diluentes inertes como carbonato de cálcio, fosfato de cálcio oulactose, agente de distensão, como amido de milho ou ácido algínico, agluti-nantes como amidos ou gelatinas, lubrificantes como estearato de magnésioou talco, e/ou agentes para obtenção do efeito de depósito, como carbóxi-metilcelulose, acetatoftalato de celulose ou acetato de polivinila. Os compri-midos também podem consistir em várias camadas.
Correspondentemente, podem ser preparadas drágeas pelo re-vestimento de núcleos, preparados de modo idêntico ao dos comprimidos,com substâncias usualmente empregadas no revestimento de drágeas, porexemplo, "Kollidon" ou goma-laca, goma arábica, talco, óxido de titânio ouaçúcar. Para obter um efeito de depósito ou para evitar incompatibilidades, onúcleo também pode consistir em várias camadas. Da mesma forma, a co-bertura da drágea para obter o efeito depósito, também pode consistir emvárias camadas, sendo que podem ser empregados os excipientes acimamencionados para os comprimidos.
Sumos das substâncias ativas de acordo com a invenção oucombinações de substâncias ativas podem conter adicionalmente um edul-corante como sacarina, ciclamato, glicerina ou açúcar bem como agentesflavorizantes, por exemplo, flavorizantes como vanilina ou extrato de laranja.Podem conter, ainda, agentes auxiliares de suspensão ou espessantes co-mo carboximetilcelulose de sódio, umectantes, por exemplo, produtos decondensação de álcoois graxos com óxido de etileno, ou substâncias prote-toras como p-hidroxibenzoatos.
Soluções para injeção ou infusão são preparadas de modo usu-al, por exemplo, com adição de isotônicos, conservantes como p-hidroxiben-zoatos, ou estabilizadores como sais alcalinos do ácido etilenodiaminotetra-acético, eventualmente com emprego de emulsificantes e/ou dispersantes,sendo que por exemplo, no uso de água como diluente podem ser usadoseventualmente solventes orgânicos como promotores de dissolução ou a-gentes auxiliares de dissolução e colocadas em frascos ou ampolas parainjeção ou frascos de infusão.
As cápsulas contendo uma ou várias substâncias ativas ou com-binação de substâncias ativas podem ser preparadas, por exemplo, mistu-rando-se as substâncias ativas com suportes inertes como, por exemplo,Iactose ou sorbitol e encapsulando em cápsulas de gelatina.
Supositórios apropriados podem ser preparados, por exemplo,pela mistura com veículos previstos para a finalidade, como por exemplo,gorduras neutras ou polietilenoglicol ou derivados dos mesmos.
Como excipientes, mencionam-se, por exemplo, água, solventesorgânicos farmaceuticamente inofensivos como parafina (por exemplo fra-ções de petróleo), óleos de origem vegetal (por exemplo óleo de amendoimou óleo de sésamo), álcoois mono- ou polifuncionais (por exemplo, etanol ouglicerina), veículos como por exemplo, farinhas minerais naturais (por exem-pio, caulins, óxidos de alumínio, talco, giz), farinhas minerais sintéticas (porexemplo, ácido silícico altamente disperso e silicatos), açúcar (por exemplo,açúcar de cana, lactose, dextrose), emulsificantes (por exemplo, lignina, lixí-vias residuais de sulfito, metilcelulose, amido e polivilpirrolidona) e Iubrifian-tes (por exemplo, estearato de magnésio, talco, ácido esteárico e Iaurilsulfa-to de sódio).
A aplicação é feita de modo usual, de preferência via oral outransdermal, particularmente oral. No caso de administração oral, os com-primidos naturalmente podem conter, além dos veículos mencionados tam-bém aditivos como, por exemplo, citrato de sódio, carbonato de cálcio e fos-fato dicálcico juntamente com diferentes aditivos como amido, de preferênciaamido de batata, gelatina e semelhantes. Além disso, para a formação dostabletes também podem ser co-empregados lubrificantes como estearato demagnésio, Iaurilsulfato de sódio e talco. No caso de suspensões aquosas, assubstâncias ativas, além dos excipientes acima mencionados, podem sermisturadas ainda com diferentes edulcorantes ou corantes.
No caso de administração parenteral, podem ser usadas solu-ções das substâncias ativas com utilização de materiais de suporte líquidosapropriados.
A dosagem para uso intravenoso é de 1 - 1000 mg por hora, depreferência entre 5 - 500 mg por hora.
Além disso, pode ser necessário desviar das quantidades men-cionadas, e dependendo do peso corpóreo ou tipo de aplicação, da respostaindividual em relação ao medicamento, do tipo de formulação e do momentoou intervalo em que o medicamento foi administrado. Assim, em alguns ca-sos pode ser suficiente o uso de quantidade menor que a mencionada aci-ma, enquanto, em outros casos, o limite superior precisa ser ultrapassado.No caso de administração de quantidades maiores pode ser recomendáveldividilas em várias administrações durante o dia.
Os exemplos de formulação abaixo ilustram a presente invençãosem, contudo, restringir seu âmbito:Exemplos de formulação farmacêutica
A) Comprimidos por comprimido
Substância ativa 100mg
Lactose 140 mg
Amido de milho 240 mg
Polivinilpirrolidona 15 mg
Estearato de magnpésio 5 mg
500 mg
A substância ativa finamente moída, a Iactose e uma parte doamido de milho são misturadas entre si. A mistura é peneirada, a seguir u-medecida com uma solução de polivinilpirrolidona em água, amassada, gra-nulada úmida e secada. O granulado, o restante do amido de milho e o este-arato de magnésio são peneirados e misturados entre si. A mistura é pren-sada para formar comprimidos na forma e tamanho apropriados.Comprimidos por comprimido
Substância ativa 80 mg
Lactose 55 mg
Amido de milho 190 mg
Celulose microcristalina 35 mg
Polivinilpirrolidona 15 mg
Sódio-carboxiamido 23 mg
Estearato de magnésio 2 mg 400 mg A substância ativa finamente moída, uma parte do amido de mi-lho, a lactose, a celulose microcristalina e polivinilpirrolidona são misturadosentre si, a mistura é peneirada e juntamente com o restante do amido demilho e água é processada para um granulado, o qual é secado e peneirado.Adiciona-se o sódio-carboxiamido e o estearato de magnésio, mistura-se eprensa-se a mistura para formar os comprimidos do tamanho apropriado.
C) Solução para ampolasSubstância ativa 50 mg
Cloreto de sódio 50 mg
Água por injeção 5 ml
A substância ativa é dissolvida em água com pH apertado ou
eventualmente pH 5,5 - 6,5 e misturada com cloreto de sódio como isotôni-co. A solução obtida é filtrada até isenção de pirogênio e o filtrado, sob con-dições assépticas, é transferido para ampolas, as quais são posteriormenteesterilizadas e fechadas por fusão. As ampolas contêm 5 mg, 25 mg e 50 mgde substância ativa.
Os exemplos que seguem ilustram a presente invenção sem,contudo, restringir seu âmbito:
Abreviações usadas:
Amoníaco 32% solução de amoníaco em água
30 DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DC cromatografia de camada fina
DCM diclorometanoDIPEA N-etil-diisopropilamino
DMAP 4-dimetilamino-piridina
DMF N,N-dimetilformamida
DMPU 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1 H)-pirimidinona
EDCI cloridrato de N-ÍS-dimetilaminopropiO-W-etil-carbodiimida
HOBt hidrato de hidroxibenzotriazol
KG sílica-gel
MeOH metanol
NH3 32% solução de amoníaco em água
NH40H 32% solução de amoníaco em água
TA temperatura ambiente
TBTU tetrafluorborato de 0-(benzotriazol-1 -il)-NlNlN'lNl-tetrametil-urônio
TFA ácido trifluoracético
THF tetrahidrof urano
Métodos HPLC:Método 1:
Tempos de retenção foram determinados com uma instalação dafirma Agilent Tipo 1100 (bomba quaternária, "Diodenarray-Detektor", LC-MSD)provido de uma coluna "Cromolith Speed ROD" da firma Merck (RP18e, 50 χ4,6 mm). Para eluição, foram empregadas misturas de acetonitrila e água,modificadas de cada vez com 0,1% de ácido fórmico, em fluxo de 1,5 ml/mincom o seguinte decurso de gradiente:
<formula>formula see original document page 26</formula>
A determinação do excesso de enantiômeros (%ee) foi feita emuma instalação da firma Agilent tipo 1100, sob as condições abaixo:Método 2:
Coluna DAICEL AS-H (150 χ 4,6 mm); eluição com hexa-no/isopropanol (80:20) com fluxo de 1 ml/min, temperatura de 20°C e detec-ção a 254 nM.
Método 3:
Coluna Astec Chirobiotic T (250 χ 4,6 mm); eluição com acetoni-trila/metanol/ácido acético/trietilamina (15:85:0,05:0,05) com fluxo de2 ml/min, temperatura de 35°C e detecção a 300 nM.
Preparação dos compostos de partida:
Componente I
N-[3-(2-etóxi-2-hidroxiacetil)-fenil]-benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 27</formula>
A uma solução de 1,65 g (6 mmols) de N-(3-acetil-fenil)-benze-nossulfonamida em 10 ml de dioxano são adicionados 1 ml de água, 1 g decarvão ativado e 2,66 g (24 mmols) de dióxido de selênio. A mistura reacio-nal é agitada durante 4 dias a 80°C e, a seguir, concentrada no vaporizadorrotativo. O resíduo é dissolvido em 30 ml de etanol e aquecido durante 4 ho-ras até refluxo. A seguir, a mistura reacional é concentrada no vaporizadorrotativo. O resíduo é dissolvido em 100 ml de ésteracético, lavado váriasvezes, de cada vez com 30 ml de solução aquosa de bicarbonato de sódiosaturada, secada com sulfato de sódio e novamente concentrada no vapori-zador rotativo. O produto bruto obtido desta forma como sólido amarelo énovamente reagido sem nova purificação.
Rendimento: 0,917 g produto bruto (46% da teoria)
C16H17NO5S (335,38)
Componente II
N-[(R)-3-oxiranil-fenin-dibenzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 27</formula>a. N-(3-acetil-fenil)-dibenzenossulfonamida
2,75 g (10 mmols) de N-(3-acetil-fenil)-benzenossulfonamida sãodissolvidos em 50 ml de acetonitrila e misturados com 3,3 ml (24 mmols) detrietilamina. Adicionam-se por gotejamento, sob forte agitação, no decorrerde 10 minutos sob temperatura ambiente 3,89 g (22 mmols) de cloreto doácido benzenossulfonico. A mistura reacional é a seguir agitada durante 20horas sob temperatura ambiente e, a seguir, concentrada no vaporizadorrotativo. O resíduo é vertido em água gelada sendo que precipita um sólidobege. Este precipitado é separado por filtração e recristalizado de éster acé-tico.
Rendimento: 3,6 g (87% da teoria)C20H17NO5S2 (415,49)Espectro de massa: (M+NH4)+ = 433Rf = 0,44 (sílica-gel; tolueno/éster acético = 9:1)
b. N-[3-(2-cloro-acetil)-fenin-dibenzenossulfonamida
A 3,6 g (8,66 mmols) de N-(3-acetil-fenil)-dibenzenossulfonamidaem 70 ml de DCM e 2,11 ml (52 mmols) de metanol são adicionados, porgotejamento, a 0°C e forte agitação, 2,1 ml (26 mmols) de cloreto de sulfurilano decorrer de 20 minutos. A mistura reacional é aquecida durante 2,5 horasaté refluxo e, a seguir, agitada durante 18 horas sob temperatura ambiente.A seguir, a solução reacional é lavada com água, solução aquosa saturadade bicarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Afase orgânica é separada, secada com sulfato de magnésio e concentradano vaporizador rotativo. O resíduo é recristalizado de tolueno para um sólidoincolor.
Rendimento: 2,55 g (65% da teoria)
C20H16CINO5S2 (449,93)
Espectro de massa: (M+NH4)+ = 459, 457
Rf = 0,56 (sílica-gel; tolueno/éster acético = 9:1)
c. N-[(R)-3-oxiranil-fenil]-dibenzenossulfonamida
A uma solução de 5,00 g (11,1 mmols) de N-[3-(2-cloro-acetil)-fenil]-dibenzenossulfonamida em 70 ml de THF são adicionados por goteja-mento, no decorrer de 60 minutos, a -30°C, 7,84 g (24,4 mmols) de (-)-B-cloro-diisopinocanfeilborano dissolvido em 15 ml de THF. Após 1 hora, sãonovamente adicionados por gotejamento, a -30°C, 2,00 g (6,24 mmols) de(-)-B-cloro-diisopinocanfeilborano dissolvido em 5 ml de THF. É agitado du-rapte 14 horas a esta temperatura e a solução reacional. é, a seguir, vertidaem mistura de água gelada e solução saturada de bicarbonato de sódio. Éextraído com éster acético, as fases orgânicas unificadas são lavadas e se-cadas com sulfato de magnésio. A seguir concentra-se até secura. O resíduoé cromatografado com sílica-gel (tolueno/éster acético = 97,5:2,5 ->90:10). Oproduto intermediário é triturado com diisopropiléter, separado por sucção esecado. O sólido é dissolvido em 30 ml de DMF e misturado no decorrer de15 minutos a -5°C, sob agitação, com 8,33 ml de solução de hidróxido delítio 4 N. No entanto, para melhor agitação, são adicionados 3 ml de DMF e 2ml de água. Após 25 minutos, a mistura reacional é acidulada a -5°C comácido acético glacial e diluída com água. O sólido assim precipitado é sepa-rado por sucção, lavado várias vezes com água gelada e secado. (O produtopode ser obtido em forma racêmica pela reação de N-[3-(2-cloro-acetil)-fenil]-dibenzenossulfonamida com complexo borano-THF (1M em THF) e aseguir com hidróxido de lítio 4 M).
Rendimento: 3,65 g (79% da teoria)
C20H17NO5S2 (415,49)
Espectro de massa: (M+NH4)+ = 433
Valor Rf: 0,47 (sílica-gel; tolueno/éster acético = 9:1)
Componente Ill
1-(3-amino-3-metil-butil)-5-ciano-indol
<formula>formula see original document page 29</formula>
a. 1 -(3-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butil)-5-ciano-indol
Sob atmosfera de nitrogênio 4,07 g (16,9 mmols) de 5-cianoindolsão dissolvidos em 30 ml de DMF e misturados sob agitação e sob resfria-mento com gelo, em porções, com 0,73 g (18,3 mmols) de hidreto de sódio(dispersão em óleo mineral a 60%). A seguir é agitado durante 30 minutossob temperatura ambiente. É aquecido até 50°C, adicionado de 0,41 g (1,1mmol) de iodeto de tetrabutilamônio e, no decorrer de 5 horas, é adicionada,por gotejamento, uma solução de N-terc-butoxicarbonil-3-cloro-1,1-dimetil-propilamina. Depois, é agitado durante 18 horas sob temperatura ambiente.A seguir, a solução reacional é vertida sobre água e extraída com éster acé-tico. As fases orgânicas são reunidas, secadas com sulfato de sódio e libe-radas do solvente no vácuo. O resíduo é cromatografado com sílica-gel (éterde petróleo/éster acético = 100:0 -> 70:30). As frações do produto são unifi-cadas e liberadas de solvente no vácuo. O resíduo é dissolvido em 5 ml demetanol e vertido sobre 50 ml de água quente. O precipitado assim obtido éseparado por sucção, secado no vácuo e novamente reagido sem nova puri-ficação.
Rendimento: 2,1 g de produto bruto (38% da teoria) C19H25N3O2 (327,42)
Espectro de massa: (M+H)+ = 328Rf = 0,32 (sílica-gel; éter de petróleo/éster acético = 6:1)b. 1-(3-amino-3-metil-butil)-5-ciano-indol-hidrotrifluoracetato
2,0 g (6,1 mmols) de 1-(3-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butil)-5-ciano-indol são dissolvidos em 15 ml de DCM e 2,4 ml de m-dimetoxiben-zeno e misturados sob agitação com 15 ml de ácido trifluoroacético. A solu-ção reacional é aquecida durante 2 horas a 40°C. A seguir, o solvente é eli-minado no vácuo e o resíduo é cromatografado em "Varian Microsorb C18-Umkehrphase" [acetonitrila (0,1% TFA)/água (0,13% TFA) = 10:90 100:0]. Rendimento: 2,74 g (80% da teoria)
Ci4H17N3 x C2HF3O2 (341,33)Espectro de massa: (M+H)+ = 228Rf = 0,71 (sílica-gel; DCM/metanol/NH4OH = 80:20:0,1)Componente IV
Metiléster do ácido 1-(3-amino-3-metil-butil)-indol-5-carboxílico<formula>formula see original document page 31</formula>
Preparado de modo análogo ao do componente Ill por alquilação de metilés-ter do ácido indol-5-carboxílico com N-terc-butoxicarbonil-3-cloro-1,1-dimetil-propilamina e subseqüente dissociação ácida dos grupos de proteção.
Rendimento: 27% da teoria
C15H20N2O2 (260,33)
Espectro de massa: (M+H)+ = 261
Rf = 0,47 (sílica-gel; DCM/metanol/NH4OH = 60:10:0,1)
Componente V
Cloridrato de 1-(3-amino-3-metil-butil)-5-(metilsulfanil)-indol
<formula>formula see original document page 31</formula>
a. 1-(3-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butil)-5-(metilsulfanil)-indol
Sob atmosfera de nitrogênio 500 mg (2,6 mmols) de 5-(metilsulfanil)-indol(Yang et ai., Heterocycles, 1992, vol. 34, No. 6, páginas 1169-1175) são dis-solvidos em 6 ml DMF e misturados, sob agitação e resfriamento com gelo,com 357 mg (3,2 mmols) de terc-butanolato de potássio. A seguir é agitadodurante 10 minutos a O°C. São adicionados 768 mg (2,9 mmols) de N-terc-butoxicarbonil-4,4-dimetil-[1,2,3]oxatiazinan-2,2-dioxido (componente XI). Aseguir, é agitado durante 3 horas sob temperatura ambiente. Em seguida asolução reacional é vertida em água e ácido clorídrico (1,2 mmol) e extraídacom éster acético. As fases orgânicas são unificadas, secadas com sulfatode sódio e liberadas do solvente no vácuo.
Rendimento: 1,0 g produto bruto (99% da teoria)
C19H28N2O2S (348,50)
Espectro de massa: (M+H)+ = 349
Rf = 0,52 (sílica-gel; éter de petróleo/éster acético = 4:1)
b. cloridrato de 1-(3-amino-3-metil-butin-5-(metilsulfanil)-indol
1,0 g (2,9 mmols) 1-(3-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butil)-5-(metilsulfanil)-indol são dissolvidos a 0ºC em 5 ml de metanol e misturados,sob agitação, com 2,9 ml de ácido clorídrico 4N (solução em dioxano). A se-guir, a mistura reacional é agitada durante 18 horas sob temperatura ambi-ente. O solvente é eliminado no vácuo e o resíduo cromatografado com "Va- rian Microsorb C18-Umkehrphase" [acetonitrila (0,1% TFA)/água (0,13%TFA) = 10:90 100:0].
Rendimento: 500 mg (61% da teoria)C14H20N2S χ HCI (284,85)Espectro de massa: (M+H)+ = 249 Tempo de retenção (método 1): 2,39 min.
Componentes VI. 1 - Vl.6 (tabela 1)
Preparado de modo análogo ao componente Ill ou V pela alqui-lação do correspondente indol com N-terc-butoxicarbonil-3-cloro-1,1-dimetil-propilamino ou N-tert-butoxicarbonil-4,4-dimetil-[1,2,3]oxatiazinan-2,2-dióxido (componente XI) e subseqüente dissociação ácida de grupos de proteção.<table>table see original document page 33</column></row><table>Componente Vl
N-benzenossulfonil-N-(3-l(R)-2-r3-(5-formil-indol-1 -il)-1,1 -dimetil-propilamino1-1-hidróxi-etil)-fenil)-benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 34</formula>
a. 1 -(3-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-buil)-1 H-indol-5-carbaldeído
5 Preparado de modo análogo ao do componente V(a) pela alqui-
lação de indol-5-carbaldeído com N-terc-butoxicarbonil-4,4-dimetil-[1,2,3]oxatiazinan-2,2-dioxido (componente XI).
Rendimento: 100% da teoria
Ci9H26N2O3 (330,42)
Espectro de massa: (M+H)+= 331
Rf = 0,30 (sílica-gel; éter de petróleo/éster acético = 8:2)
b. 1-(3-amino-3-metil-butil)-1 H-indol-5-carbaldeído
Uma suspensão de 1-(3-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butil)-1 H-indol-5-carbaldeído (3,5 g; 10,6 mmols) em 18 ml de água é aquecidadurante 19 horas a 150°C no microondas. A seguir, a mistura reacional éextraídc^ com DCM, secada com sulfato de magnésio e liberada do solventeno vácuo. O resíduo é cromatografado com sílica-gel (DCM/metanol = 1:1).Rendimento: 68% da teoriaC14H18N2O (230,31)
Espectro de massa: (M+H)+ = 231
Rf = 0,24 (sílica-gel; DCM/metanol = 1:1)
c. N-benzenossulfonil-N-(3-((R)-2-í3-(5-formil-indol-1 -il)-1.1 -dimetil-propil-amino1-1-hidróxi-etil)-fenil)-benzenossulfonamida
Uma mistura de 1,01 g (2,43 mmols) N-[(R)-3-oxiranil-fenil]-dibenzenossulfonamida (componente II) e 700 mg (3,04 mmols) de 1-(3-amino-3-metil-butil)-1H-indol-6-carbaldeído é aquecida em 3 ml de etilenogli-col durante 2,5 horas a 120°C. A seguir, a mistura reacional é cromatografa-da com sílica-gel (DCM/metanol = 100:0 95:5).Rendimento: 570 mg (36% da teoria)
C34H35N3O6S2 (645,79)
Espectro de massa: (M+H)+ = 646
Rf = 0,53 (sílica-gel; DCM/metanol = 9:1)Componente Vlll1-[1-(3-amino-3-metill-butil)-1 H-indol-5-il1-2,2.2-triflúor-etanona
<formula>formula see original document page 35</formula>
a. 2,2,2-triflúor-1-(1 H-indol-5-il)-etanona
A O0C e sob argônio, a uma suspensão de hidreto de potássio(3,4 g de uma suspensão a 30% em óleo mineral, 25 mmols) em 50 ml THFé adicionada, por gotejamento, uma solução de 5-bromindol (5,0 g, 25mmols) em 25 ml THF. Após 20 minutos de agitação a 0°C é resfriado a-78°C e no decorrer de 10 minutos é adicionada, por gotejamento, uma solu-ção de terc-butil-lítio (30 ml de uma solução 1,7M em pentano, 51 mmols).Após agitação durante 20 minutos a -78°C é adiconado anidrido do ácidotrifluoracético (7,2 ml, 51 mmols) e agitado durante mais 30 minutos a -78°C.A seguir é adicionado cloreto de amônio (20 ml de solução saturada) e vaga-rosamente aquecido até temperatura ambiente. A mistura reacional é extraí-da com dietiléter. As fases orgânicas são unificadas, lavadas com soluçãode cloreto de sódio saturada, aquosa, secadas com sulfato de sódio e Iibe-radas do solvente no vácuo. O resíduo é cromatografado com sílica-gel (és-ter acético/hexano = 1:2).
Rendimento: 45% da teoria
C10H6F3NO (213,16)
Espectro de massa: (M+H)+ = 214
Rf = 0,35 (sílica-gel; éster acético/hexano = 1:2)b. 1-H -(3-amino-3-metil-butil)-1 H-indol-5-in-2.2.2-triflúor-etanona
Preparado de modo análogo ao do componente V por alquilaçãode 2,2,2-triflúor-1-(1H-indol-5-il)-etanona com N-terc.-butoxicarbonil-4,4-dimetil-[1,2,3]oxatiazinan-2,2-dióxido (componente XI) e subseqüente disso-ciação ácida de grupos de proteção.
Rendimento: 24% da teoria
C20H25F3N2O3 (398,42)
Espectro de massa: (M+H)+ = 399
IV (cm'1): 2953, 1702, 1610, 1433, 1310, 1250, 1192, 751
Componente IX
Hidrotrifluoracetato de 3-Γ1 -(3-amino-3-metil-butil)-1 H-indol-5-il1-2H-ri ,2.41oxadiazol-5-ona
<formula>formula see original document page 36</formula>
a. 1-(3-amino-3-metil-butil)-N-hidroxi-1H-indol-5-carboxamidin-hidrotrifluor-acetato
A uma solução de 1-(3-amino-3-metil-butil)-5-ciano-indol-hidrotri-fluoracetato (componente III; 1 ,Og1 2,93 mmols) em 50 ml de etanol é adicio-nado hidroxilamina (6 ml, 86 mmols). A mistura reacional é aquecida durante5 horas até refluxo e, a seguir, liberada do solvente no vácuo.
Rendimento: 80% da teoria
C14H20N4O χ CF3CO2H (374,36); Ci4H20N4O (260,34)
Espectro de massa: (M+H)+ = 260
Rf = 0,22 (DCM/metanol/amoníaco = 80:20:0,1)
b. 3-[1 -(3-amino-3-metil-butil)-1 H-indol-5-il1-2H-M .2.41oxadiazol-5-on-hidrotri-fluoracetato
A uma solução de 1-(3-amino-3-metil-butil)-/\/-hidróxi-1H-indol-5-carboxamidin-hidrotrifluoracetato (550 mg, 1,47 mmols) em 50 ml THF é adi-cionado carbonildiimidazol (357 mg, 2,24 mmols). A mistura reacional é agi-tada durante duas horas a 60°C e em seguida liberada do solvente no vá-cuo. O resíduo é cromatografado com "Varian Microsorb C18-Umkehrphase"[acetonitrila (0,1% TFA)/água (0,13% TFA) = 10:90 100:0].
Rendimento: 20% da teoria
C15H18N4O2 * CF3CO2H (400,35); Ci5H18N4O2 (286,34)Espectro de massa: (M+H)+ = 287Rf = 0,08 (DCM/metanol/amoníaco = 80:20:0,1)Componente X1 -[1 -(3-amino-3-metil-butil)-1 H-indol-5-il1-2-metanossulfonil-etanona
<formula>formula see original document page 37</formula>
A uma solução de dimetilsulfona (661 mg, 7,03 mmols) em 5 mlde DMSO é adicionado terc-butilato de potássio (741 mg, 6,62 mmols), emduas porções. Após agitar durante 10 minutos sob temperatura ambiente, éadicionada por gotejamento uma solução de metiléster do ácido 1-(3-amino-3-metil-butil)-indol-5-carboxílico (componente IV) (520 mg, 2,00 mmols) em 2ml de DMSO no decorrer de 10 minutos. A mistura reacional á agitada du-rante 16 horas a 70°C, acidulada sob resfriamento com gelo com TFA ecromatografada com "Microsorb C18-Umkehrphase" [acetonitrila (0,1%TFA)/água (0,13% TFA) = 10:90 100:0]. Em seguida o resíduo é nova-mente cromatografado com sílica-gel (DCM/metanol/amoníaco = 90:9:1).
Rendimento: 90 mg (14% da teoria)
3-amino-3-metilbutan-1-ol (200,0 g, 1,94 mol) é dissolvido emacetato de etila (0,75 I) e misturado, no decorrer de uma hora, com uma so-
C16H22N2O3S (322,42)
Espectro de massa: (M+H)+ = 323
Rf = 0,40 (DCM/metanol/amoníaco = 90:9:1)
Componente Xl ÍPreparacão do composto da fórmula (IIIb)IN-terc-butoxicarbonil-4,4-dimetil-[1,2,31oxatiazinan-2,2-dioxido
<formula>formula see original document page 37</formula>
a. Terc.-butiléster do ácido (3-hidróxi-1,1-dimetilpropil)-carbàmicolução de diterc-butil-dicarbonato (435,0 g, 1,99 mol) em acetato de etila (0,75I). Terminada a adição, a mistura reacional é agitada por mais 30 min. Apósremoção do solvente é obtido o composto do título, o qual é utilizado na eta-pa seguinte sem nova purificação.
Rendimento: 412,5 g1H-RMN (DMSO, 400 MHz): 1,19 (s, 9H); 1,36 (s, 6H); 1,68-1,74(m, 2H); 3,42-3,50 (m, 2H); 4,39 (t, J = 4,8, 1H); 6,36 (br s, 1H).
Alternativamente, terc-butiléster do ácido (3-hidróxi-1,1-dimetil-propil)-carbâmico também pode ser preparado pelo processo descrito, porexemplo, em J. òf Labell. Compounds & Radioph. 2001, 44(4), 265-275 ouna patente WO 03/037327, páginas 82/83.
b. N-terc-butoxicarbonil-4,4-dimetil-[1,2,3]oxatiazinan-2-óxido
<formula>formula see original document page 38</formula>
Cloreto de tionila (171,0 ml, 2,23 mol) é dissolvido em acetonitrila (0,6 I). Asolução é resfriada até -45°C e, no decorrer de 20 min misturada com umasolução de terc-butiléster do ácido (3-hidróxi-1,1-dimetilpropil)-carbâmiconão purificado (da etapa a) (200,0 g, 0,93 mol) em acetonitrila (0,7 I), sendoque a temperatura interna é mantida abaixo de -40°C. Adiciona-se, então,dimetilaminopiridTna (11,0 g, 0,09 mol), seguido de adição vagarosa de piri-dina (378,0 m, 4,70 mol) no decorrer de 2 horas a -45°C. Agita-se duranteuma hora sob esta temperatura e, depois, adiciona-se acetato de etila (2,5 I).A suspensão é agitada durante 30 min, sendo que a temperatura sobe para -15°C. O precipitado é separado por filtração e lavado com acetato de etila (2χ 0,1 I). Os filtrados reunidos são adicionados a uma solução aquosa satura-da, de fosfato de hidrogênio dissódico (0,8 I) e a mistura de duas fases éagitada durante uma hora. A camada orgânica é inicialmente lavada comácido clorídrico 1 M (1,0 I) e, a seguir, com solução saturada de cloreto desódio (1,0 I). Após secagem com Na2SO4 e remoção do solvente são obtidos204,3 g de produto bruto (com um teor de cerca de 60% em peso do com-posto do título). Este produto bruto é usado na próxima etapa sem nova puri-ficação.
Alternativamente, como solvente no lugar de acetonitrila também
pode ser usado, por exemplo, diclorometano, dimetoxietano, acetona, metile-íiicetona, acetato de etila, DMF, N-metilpirrolidona ou DMPU. O emprego deacetonitrila é preferido. Como bases, como alternativa para piridina, tambémpodem ser usadas outras bases aromáticas como imidazol ou N-metil-imidazol ou uma combinação destas bases com bases alifáticas, por exem-plo, piridina/trietilamina (TEA). A adição de dimetilaminopiridina (DMAP) éopcional; a etapa b também pode ser executada sem adição de DMAP.c. N-terc-butoxicarbonil-4.4-dimetil-í1.2,31oxatiazinan-2.2-dióxido
<formula>formula see original document page 39</formula>
Uma solução de hidrato de cloreto de rutênio (III) (440 mg, 2,12 mmols,0,003 equiv) e metaperiodato de sódio (132,2 g, 0,62 mol) em água (1,5 I) éagitada durante 45 minutos e adicionada, sob temperatura de 20-25°C nodecorrer de 35 min a uma suspensão do produto bruto da etapa b (140 g)em uma mistura de acetonitrila (0,6 I) e solução aquosa saturada de fosfatode hidrogênio dissódico (0,3 I). O valor pH da suspensão é mantido entre 6,9e 7,3 durante a adição, por meio de adição contínua adicional de soluçãoaquosa saturada de fosfato de hidrogênio dissódico (1,0 I). Terminada a adi-ção a mistura reacional é agitada durante 1 hora a 20°C, o valor pH é ajus-tado com ácido clorídrico 1 M para 6,4 e, a seguir, agitado por mais uma ho-ra. O sólido é coltetado por filtração, lavado com água (3 χ 100 ml) e final-mente agitado com água (1,5 I) durante 2 horas. Os cristais são isolados porfiltração, lavados com água (3 χ 0,1 I) e secados a 50°C.
Rendimento: 87,4 g (51,3%, em duas etapas)1H-RMN (DMSO, 400 MHz): 1,45 (s, 9H); 1,52 (s, 6H); 2,27 (t, J= 6,60 Hz, 2H); 4,68 (t, J = 6,60 Hz, 2H).
O uso de ambiente tamponado (fosfato de hidrogênio dissódico)é opcional, porém preferido. Alternativas possíveis para fosfato de hidrogê-nio dissódico seriam fosfato de sódio, bicarbonato de sódio e/ou de potássio,carbonato de sódio e/ou de potássio ou hidróxido de sódio e/ou de potássio.Alternativas possíveis para fontes de rutênio abrangem por exemplo, tetróxi-do de rutênio(VIII), oxido de rutênio (IV), brometo de rutênio (III), iodeto derutênio(III) (anidro ou hidratos) e perrutenatos (Ru(VII)). Alternativamente,em vez de metaperiodato de sódio podem ser usados também, por exemplo,permanganato de potássio ou oxona.
Preparação dos produtos finais:
Exemplo 1
N-(3-{(R)-2-[3-(5-ciano-indol-1 -il)-1,1 -dimetil-propilaminol-1 -hidróxi-etil}-fenil)-benzenossulfonámida
<formula>formula see original document page 40</formula>
a. N-(3-{(R)-2-[3-(5-ciano-indol-1 -il)-1,1 -dimetil-propilamino]-1 -hidróxi-etil}-fenil)-dibenzenossulfonamida
Uma mistura de 822 mg (1,98 mmol) de N-[(R)-3-oxiranil-fenil]-dibenzenossulfonamida (componente II) e 450 mg (1,98 mmol) de 1-(3-amino-3-metil-butil)-5-ciano-indol (base livre do componente III) é aquecidadurante 2 horas a 120°C. A seguir, a mistura reacional é cromatografadacom sílica-gel (DCM/metanol = 100:0 → 88:12).
Rendimento: 740 mg (58% da teoria)
C34H34N4O5S2 (642,79)20 Espectro de massa: (M+H)+ = 643
Rf = 0,61 (sílica-gel; DCM/metanol = 9:1)
b. N-(3-((R)-2-r3-(5-ciano-indol-1-il)-1.1-dimetil-pro-pilamino1-1-hidróxi-etil)-feniQ-benzenossulfonamida
700 mg (1,09 mmol) N-(3-{(R)-2-[3-(5-ciano-indol-1-il)-1,1-dimetil-25 propilamino]-1-hidróxi-etil}-fenil)-dibenzenossulfonamida são dissolvidos em10 ml de etanol e misturados com 10 ml de solução de hidróxido de sódio4N. É agitado durante 5 horas sob temperatura ambiente e a solução reacio-nal é, a seguir, neutralizada com TFA. Após remoção do solvente no vácuo,o resíduo é cromatografado com sílica-gel (DCM/metanol/NH4OH = 100:0:085:15:0,1).
Rendimento: 440 mg (80% da teoria)
C28H30N4O3S (502,63)
Espectro de massa: (M+H)+ = 503
Rf= 0,47 (sílica-gel; DCM/metanol/NH4OH = 90:10:0,1)
Exemplo 2
N-í3-((R)-2-l1,1-dimetil-3-[5-(tetrazol-5-il)-indol-1-il1-propilamino)-1-hidróxi-etil)-fenill-benzenossulfonamida
150 mg (0,30 mmol) de N-(3-{(R)-2-[3-(5-ciano-indol-1-il)-1,1-dimetil-propilamino]-1-hidróxi-etil}-fenil)-benzenossulfonamida (exemplo 1)são dissolvidos em 5 ml de tolueno e misturados com 98 μΙ (0,36 mmol) deazida de tributil-estanho. A seguir, a solução reacional é aquecida até refluxodurante 18 horas. São adicionados novamente 164 μΙ (0,6 mmol) de azidade tributil-estanho. É aquecido por mais 36 horas, até refluxo. Em seguida, osolvente é removido no vácuo e o resíduo é cromatografado em sílica-gel(DCM/metanol/NH4OH = 100:0:0 70:30:0.3).
Exemplo 3
Metiléster do ácido 1-(3-r2-r3-(fenilsulfonilamino)-fenil1-2-hidróxi-etilamino1-3-metil-butil)-1H-indol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 41</formula>
Rendimento: 102 mg (63% da teoria)
C28HsiN7O3S (545,66)
Espectro de massa: (M+H)+ = 546
Rf = 0,51 (sílica-gel; DCM/metanol/NH4OH = 80:20:0,1)
154 mg (0,46 mmol) de N-[3-(2-etóxi-2-hidroxiacetil)-fenil]-benze-nossulfonamida (componente I) e 125 mg (0,48 mmol) de metiléster do ácido1-(3-amino-3-metil-butil)-indol-5-carboxílico (componente IV) são dissolvidosem 10 ml de etanol e misturados com 4 gotas de trietilamina. A solução rea-cional é aquecida durante 17 horas a 80°C. A seguir é resfriado até 0°C e nodecorrer de 2,5 horas adicionam-se, em porções, 140 mg (3,7 mmols) deborohidreto de sódio. Agita-se por mais uma hora a 0°C e a seguir a soluçãoreacional é vertida em uma mistura de 20 ml de solução aquosa saturada decarbonato de potássio e 50 ml de éster acético. Após separação da fase or-gânica, a fase aquosa é extraída com éster acético. As fases orgânicas unifi-cadas são lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e se-cadas com sulfato de sódio. A seguir, o solvente é eliminando no vácuo e oresíduo cromatografado com sílica-gel (DCM/metanol = 100:0:0 ->9:1).Rendimento: 107 mg (44% da teoria)C29H33N3O5S (535,66)Espectro de massa: (M+H)+ = 536Rf = 0,39 (sílica-gel; DCM/metanol = 9:1)
Exemplo 4
Hidrotrifluoracetato do ácido 1-(3-[2-f3-(fenilsulfonilamino)-fenin-2-hidróxi-etilamino1-3-metil-butil)-1H-indol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 42</formula>
80 mg (0,15 mmol) de metiléster do ácido 1-{3-[2-[3-(fenilsul-fonilamino)-fenil]-2-hidróxi-etilamino]-3-metil-butil}-1 H-indol-5-carboxílico (e-xemplo 3) são dissolvidos em 1 ml de DMF e misturados com 1 ml de solu-ção de hidróxido de lítio 2 N. Agita-se durante 2 dias sob temperatura ambi-ente. A seguir, adiciona-se novamente 1 ml de solução de hidróxido de lítio 2N bem como 100 mg (2,38 mois) de monohidrato de hidróxido de lítio e agi-ta-se durante 5 horas sob temperatura ambiente. A seguir, a solução reacio-nal é acidulada com TFA e o solvente é eliminado no vácuo. O resíduo écromatografado com "Varian Microsorb C18-Umkehrphase" [acetonitrila(0,1% TFA)/água (0,13% TFA) = 10:90 -> 100:0].
Rendimento: 65 mg (69% da teoria)C28H3IN3O5S χ C2HF3O2 (635,65)
Espectro de massa: (M+H)+ = 522
Rf = 0,35 (sílica-gel; DCM/metanol/ácido acético glacial = 9:1:0,1)
Exemplo 5
Hidrotrifluoracetato de metiléster de ácido 1-(3-r(R)-2-r3-ffenilsulfonilamino)-fenill-2-hidróxi-etilaminol-3-metil-butil)-1H-indol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 43</formula>
Preparado de modo análogo ao do exemplo 1 pela reação de N-[(R)-3-oxiranil-fenil]-dibenzenossulfonamida (componente II) com metilésterdo ácido 1-(3-amino-3-metil-butil)-indol-5-carboxílico (componente IV), sub-seqüente reação com solução de hidróxido de sódio (1 hora) e acidulaçãocom TFA.
Rendimento: 55% da teoria
C29H33N3O5S χ C2HF3O2 (649,68)
Espectro de massa : (M+H)+ = 536
Tempo de retenção (método 1): 3,82 min
Beispiel 6
Hidrotrifluoracetato do ácido 1-(3-í(R)-2-f3-(fenilsulfonilamino)-fenil1-2-hidróxi-etilamino1-3-metil-butil)-1H-indol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 43</formula>
Preparado de modo análogo ao do exemplo 4 pela saponificaçãode hidrotrifluoracetato de metiléster do ácido 1-{3-[(R)-2-[3-(fenilsulfonil-amino)-fenil]-2-hidróxi-etilamino]-3-metil-butil}-1H-indol-5-carboxílico (exem-plo 5) com solução de hidróxido de sódio (17 horas) e acidulação com TFA.
Rendimento: 53% da teoria
C28H31N3O5S χ C2HF3O2 (635,65)
Espectro de massa: (M+H)+ = 522Tempo de retenção (método 1): 8,67 min
Excesso de enantiômeros (método 3): 97,9%ee
A base livre (íons bipolares; ácido 1-{3-[(R)-2-[3-(fenilsulfonil-amino)-fenil]-2-hidróxi-etilamino]-3-metil-butil}-1 H-indol-5-carboxílico) é pre-parada a partir de uma solução aquosa de hidrotrifIuoracetato do ácido 1-{3-[(R)-2-[3-(fenilsulfonilamino)-fenil]-2-hidróxi-etilamino]-3-metil-butil}-1H-indol-5-carboxílico pelo ajuste do valor pH com solução de hidróxido de sódio empH 7,6. A seguir, o precipitado é separado por filtração, lavado com água esecado na estufa de secagem a vácuo.Exemplo 7
Hidrotrifluoracetato de isopropiléster do ácido 1-(3-f(R)-2-[3-(fenilsulfonil-amino)-fenil1-2-hidróxi-etilamino1-3-metil-butil)-1H-indol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 44</formula>
240 mg (0,36 mmol) de metiléster do ácido 1 -{3-[(R)-2-[3-(fenil-sulfonilamino)-fenil]-2-hidróxi-etilamino]-3-metil-butil}-1H-indol-5-carboxílico(exemplo 5) são dissolvidos em 5 ml de 2-propanol e misturados com 19 mg(0,36 mmol) de metóxido de sódio. Agita-se durante 17 horas sob temperatu-ra ambiente e acidula-se a seguir com TFA, sob resfriamento com gelo. Osolvente é, então, eliminado no vácuo e o resíduo cromatografado com "Mi-crosorb C18-Umkehrphase" [acetonitrila (0,1% TFA)/água (0,13% TFA) =10:90 → 100:0].
Rendimento: 88 mg (37% da teoria)C31H37N3O5S χ C2HF3O2 (677,73)Espectro de massa: (M+H)+ = 564Tempo de retenção HPLC-MS: 3,42 min
Exemplo 8
Hidrotrifluoracetato de butiléster do ácido 1-(3-f(R)-2-r3-(fenilsulfonilamino)-fenil1-2-hidróxi-etilamino1-3-metil-butil)-1H-indol-5-carboxílico<formula>formula see original document page 45</formula>Preparado de modo análogo ao do exemplo 7, pela reação demetiléster do ácido 1-{3-[(R)-2-[3-(fenilsulfonilamino)-fenil]-2-hidróxi-etilami-no]-3-metil-butil}-1H-indol-5-carboxílico com metóxido de sódio em n-butanol.Rendimento: 31 % da teoria C32H39N3O5S χ C2HF3O2 (691,76)
Espectro de massa: (M+H)+ = 578Tempo de retenção (método 1): 3,62 min
Exemplo 9
Hidrotrifluoracetato de N-(3-((R)-2-r3-(5-(metilsulfanil)-indol-1-il)-1,1-dimetil-propilamino1-1-hidróxi-etilHenil)-benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 45</formula>Preparado de modo análogo ao do exemplo 1, pela reação de N-[(R)-3-oxiranil-fenil]-dibenzenossulfonamida (componente I) com 1-(3-amino-3-metil-butil)-5-(metilsulfanil)-indol (base livre do componente V), subseqüen-te reação com solução de hidróxido de sódio (1 ,S-Jioia) e acidulação comTFA.
Rendimento: 20% da teoria
C28H33N3O3S2 χ C2HF3O2 (637,73)
Espectro de massa: (M+H)+ = 524
Rf = 0,37 (sílica-gel;DCM/metanol/NH3 aquoso = 95:5:0,1)
Exemplo 10
Hidrotrifluoracetato de etiléster do ácido 1-(3-[(R)-2-r3-(fenilsulfonilamino)-fenin-2-hidróxi-etilaminol-3-metil-butil)-1H-indol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 45</formula>Preparado de modo análogo ao do exemplo 7, pela reação de
metiléster do ácido 1-{3-[(R)-2-[3-(fenilsulfonilamino)-fenil]-2-hidróxi-etilami-no]-3-metil-butil}-1H-indol-5-carboxílico com solução de hidróxido de sódioem etanol.
Exemplos 11-17 (tabela 2)
Preparado de modo análogo ao do exemplo 1 pela abertura deanel epóxi com o correspondente aminoindol (componentes VI-IX) de N-[(R)-3-oxiranil-fenil]-dibenzenossulfonamida (componente II) e subseqüente dis-sociação básica de benzenossulfonila. Os compostos são preparados comobases livres ou sais de hidrotrifluoracetato.
Rendimento: 31% da teoria
C30H35N3O5S (549,68); C30H35N3O5S χ C2HF3O2 (663,71)
Espectro de massa: (M+H)+ = 550
Tempo de retenção (método 1): 3,00 min<table>table see original document page 47</column></row><table><table>table see original document page 48</column></row><table>Exemplo 18
Hidrotrifluoracetato de N-í3-(2-(1 J-dimetil-3-r5-(5-oxo-2.5-dihidro-í1,2.41 oxa-diazol-3-il)-indol-1-il1-propilamino)-1-hidró
<formula>formula see original document page 49</formula>
Preparado de modo análogo ao do exemplo 3 pela aminaçãoredutiva de N-[3-(2-etóxi-2-hidroxiacetil)-fenil]-benzenossulfonamida (com-ponente I) e hidrotrifIuoracetato de 3-[1-(3-amino-3-metil-butil)-1H-indol-5-il]-2H-[1,2,4]oxadiazol-5-ona (componente IX). O produto é cromatografadocom "Microsorb C18-Umkehrphase" [acetonitrila (0,1% TFA)/água (0,13%TFA) = 10:90^ 100:0].
Rendimento: 59% da teoria
C29H3IN5O5S χ CF3CO2H (675,68)Espectro de massa: (M+H)+ = 562Rf = 0,27 (sílica-gel; DCM/metanol/NH40H = 90:10:0,1)
Exemplo 19
Hidrotrifluoracetato de N-Í3-((R)-1 -hidróxi-2-(3-í5-(2-metanossulfonil-acetil)-indol-1 -ilH, 1 -dimetil-propilamino)-etil)-fenin-benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 49</formula>
Preparado de modo análogo ao do exemplo 1 pela reação de N-[(R)-3-oxiranil-fenil]-dibenzenossulfonamida (componente I) com 1-[1-(3-ami-no-3-metil-butil)-1 H-indol-5-il]-2-metanossulfonil-etanona (componente X),
subseqüente reação com solução de hidróxido de sódio 4N (duas horas sobtemperatura ambiente). Após acidulação com TFA é cromatografado com"Microsorb C18-Umkehrphase" [acetonitrila (0,1% TFA)/água (0,13% TFA) =10:90 100:0].
Rendimento: (99% da teoria)C30H35N3O6S2 x C2HF3O2 (711,77)
Espectro de massa: (M+H)+ = 598
Tempo de retenção (método 1): 2,59 min
Exemplo 20
Hidrotrifluoracetato de N-(3-l(R)-2-í3-(5-amino-indol-1 -il)-1,1 -dimetil-propil-aminol-1-hidróxi-etil)-fenil)-benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 50</formula>
A uma solução de N-(3-{(R)-2-[1,1-dimetil-3-(5-nitro-indol-1-il)-propilamino]-1-hidróxi-etil}-fenil)-benzenossulfonamida (exemplo 13; 200 mg,0,31 mmol) em 5 ml de éster acético e 5 ml de metanol é adicionado Raney-Ni (40 mg). A mistura reacional é agitada durante 7 horas sob temperaturaambiente com 300 kPa (3 bar) de hidrogênio. O níquel Raney é separadopor filtração e o filtrado liberado do solvente no vácuo. O resíduo é cromato-grafado com "Microsorb C18-Umkehrphase" [acetonitrila (0,1% TFA)/água(0,13% TFA) = 10:90 100:0].
Rendimento: 155 mg (68% da teoria)
C27H32N4O3S χ 2C2HF302 (726,81)
Espectro de massa: (M+H)+ = 493
Rf = 0,33 (sílica-gel; DCM/metanol/amoníaco = 90:10:0,1)
A base livre (N-(3-{(R)-2-[3-(5-amino-indol-1-il)-1,1-dimetil-propil-amino]-1-hidróxi-etil}-fenil)-benzenossulfonamida é preparada como segue:uma mistura de hidrotrifIuoracetato de N-(3-{(R)-2-[3-(5-amino-indol-1-il)-1,1-dimetil-propilamino]-1 -hidróxi-etil}-fenil)-benzenossulfonamida) em clorofór-mio e solução saturada de carbonato de sódio é agitada durante 10 minutos.A fase orgânica é separada, secada com sulfato de sódio e o solvente elimi-nado no vácuo.
Exemplo 21
21 .A: Hidrotrifluoracetato de N-(3-((R)-2-f1.1-dimetil-3-(5-ureído-indol-1-il)-propilaminol-1-hidróxi-etilHeniD-benzenossulfonamida<formula>formula see original document page 51</formula>21 .Β: Hidrotrifluoracetato de N-(1-{3-r(R)-2-f3-(fenilsulfonilamino)-fenill-2-hidróxi-etilamino1-3-metil-butil)-1H-indol-5-il)-acetamida
A base livre de hidrotrifIuoracetato de N-(3-{(R)-2-[3-(5-amino-indol-1 -il)-1,1 -dimetil-propilamino]-1 -hidróxi-etil}-fenil)-benzenossulfonamida(base livre do exemplo 20; 100 mg, 0,20 mmol) é dissolvida em 3,5 ml deácido acético e 3,5 ml de água. A seguir, é adicionado cianato de potássio(36,2 mg, 0,45 mmol). A mistura reacional é agitada durante 3 horas sobtemperatura ambiente, o solvente é eliminado no vácuo e cromatografadocom "Microsorb C18-Umkehrphase" [acetonitrila (0,1% TFA)/água (0,13%TFA) = 10:90 -> 100:0]. São isolados dois compostos.21 .A: Hidrotrifluoracetato de N-(3-((R)-2-n.1-dimetil-3-(5-ureído-indol-1-il)-propilamino1-1-hidróxi-etil)-fenil)-benzenossulfonamidaRendimento: 60 mg (45% da teoria)C28H33N5O4S χ C2HF3O2 (649,68) Espectro de massa: (M+H)+ = 536
Rf = 0,34 (sílica-gel; DCM/metanol/amoníaco = 90:10:0,1)21 .B: Hidrotrifluoracetato de N-(1-(3-r(R)-2-r3-(fenilsulfonilamino)-fenil1-2-hidróxi-etilamino1-3-metil-butil)-1H-indol-5-il)-acetamidaRendimento: 30 mg (23% da teoria) C29H34N4O4S χ C2HF3O2 (648,69)
Espectro de massa: (M+H)+ = 535Rf = 0,40 (sílica-gel; DCM/metanol/amoníaco = 90:10:0,1)
Exemplo 22
Hidrotrifluoracetato de N-r3-((R)-2-(3-í5-(3-hexil-ureído)-indol-1-il1-1,1-dimetil-propilamino)-1-hidróxi-etil)-fenin-benzenossulfonamida<formula>formula see original document page 52</formula>
A base livre de hidrotrifluoracetato de N-(3-{(R)-2-[3-(5-amino-indol-1 -il)-1,1 -dimetil-propilamino]-1 -hidróxi-etil}-fenil)-benzenossulfonamida(base livre do exemplo 20; 100 mg, 0,20 mmol) é dissolvida em 3 ml de THFe misturada com hexilisocianato (32,3 μΙ, 0,22 mmol). A mistura reacional éagitada durante 18 horas sob temperatura ambiente, o solvente é eliminadono vácuo e o resíduo cromatografado com "Microsorb C18-Umkehrphase"[acetonitrila (0,1% TFA)/água (0,13% TFA) = 10:90 100:0].
Rendimento: 50 mg (34% da teoria)
C34H45N5O4S χ C2HF3O2 (733,84)
Espectro de massa: (M+H)+ = 620
Rf = 0,18 (sílica-gel; DCM/metanol/amoníaco = 95:5:0,1)
Exemplo 23
Hidrotrifluoracetato de N-f3-((R)-2-(1.1-dimetil-3-r5-(3-fenil-ureído)-indol-1-il1-propilamino)-1-hidróxi-etil)-fenil1-benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 52</formula>
A base livre de hidrotrifluoracetato de N-(3-{(R)-2-[3-(5-amino-indol-1 -il)-1,1 -dimetil-propilamino]-1 -hidróxi-etil}-fenil)-benzenossulfonamida(base livre do exemplo 20; 100 mg, 0,20 mmol) é dissolvida em 3 ml de THFe a seguir misturada com fenilisocianato (24 μΙ, 0,22 mmol). A mistura rea-cional é agitada durante 5 horas sob temperatura ambiente, o solvente é e-liminado no vácuo e cromatografado com "Microsorb C18-Umkehrphase"[acetonitrila (0,1 % TFA)/água (0,13% TFA) = 10:90 100:0].
Rendimento: 30 mg (20% da teoria)
C34H37N5O4S χ C2H F3O2 (725,78)
Espectro de massa: (M+H)+ = 612
Rf = 0,15 (sílica-gel; DCM/metanol/amoníaco = 95:5:0,1)Exemplo 24
Hidrotrifluoracetato de N-(3-((R)-1 -hidróxi-2-í3-(5-metanosulfonilamino-indol-1 -il)-1,1 -dimetil-propilaminol-etil)feni)-benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 53</formula>
A base livre de hidrotrifluoracetato de N-(3-{(R)-2-[3-(5-amino-indol-1 -il)-1,1 -dimetil-propilamino]-1 -hidróxi-etil}-fenil)-benzenossulfonamida(base livre do exemplo 20; 100 mg, 0,20 mmol) é dissolvida em 5 ml deDCM. A seguir, adiciona-se piridina (20 μΙ, 0,24 mmol). A mistura reacional éresfriada até 0°C. É adicionado cloreto de ácido metanossulfônico (16 μΙ,0,20 mmol). Após agitação por 18 horas sob temperatura ambiente, o sol-vente é eliminado no vácuo e o resíduo cromatografado com "MicrosorbC18-Umkehrphase" [acetonitrila (0,1% TFA)/água (0,13% TFA) = 10:90100:0].
Rendimento: 65 mg (56% da teoria)
C28H34N4O5S2 x C2HF3O2 (684,75)
Espectro de massa: (M+H)+= 571
Rf = 0,20 (sílica-gel; DCM/metanol/amoníaco = 95:5:0,1)
Exemplo 25
Hidrotrifluoracetato de amida do ácido N-(1-(3-f(R)-2-r3-(fenilsulfonilamino)-fenil1-2-hidróxi-etilamino1-3-metil-butil)-1H-indol-5-il)-hexânico
<formula>formula see original document page 53</formula>
A base livre de hidrotrifluoracetato de N-(3-{(R)-2-[3-(5-amino-indol-1 -il)-1,1 -dimetil-propilamino]-1 -hidróxi-etil}-fenil)-benzenossulfonamida(base livre do exemplo 20; 100 mg, 0,20 mmol), ácido hexanocarboxílico (24mg, 0,24 mmol) e DIPEA (69 μΙ, 0,41 mmol) são dissolvidos em 3 ml de THF.A seguir, são adicionados HOBt (27,4 mg, 0,20 mmol) e TBTU (71,7 mg,0,22 mmol). A mistura reacional é agitada durante 2 horas sob temperaturaambiente, o solvente é eliminado no vácuo e o resíduo cromatografado com"Microsorb C18-Umkehrphase" [acetonitrila (0,1% TFA)/água (0,13% TFA) =10:90 100:0].
Espectro de massa: (M+H)+ = 591
Rf = 0,20 (sílica-gel; DCM/metanol/amoníaco = 95:5:0,1)
Exemplo 26
Hidrotrifluoracetato de amida de ácido N-(1-(3-[(R)-2-[3-(fenilsulfonilamino)-fenil]-2-hidróxi-etilamino]-3-metil-butil)-1H-indol-5-il)-ciclopropanocarboxílico
Preparado de modo análogo ao do exemplo 25, por ligação deamida com ácido ciclopropanocarboxílico.
Exemplo 27
Hidrotrifluoracetato de N-(1 -(3-[(R)-2-[3-(fenilsulfonilamino)-fenil]-2-hidróxi-etilamino]-3-metil-butil)-1H-indol-5-il)-2-benzilóxi-acetamida
<formula>formula see original document page 54</formula>
Rendimento: 100 mg (70% da teoria)
C33H42N4O4S χ C2HF3O2 (704,80)
Rendimento: 95 mg (69% da teoria)
CsiH36N4O4S χ C2HF3O2 (674,73)
Espectro de massa: (M+H)+ = 561
Rf = 0,20 (sílica-gel; DCM/metanol/amoníaco = 95:5:0,1)
Preparado de modo análogo ao do exemplo 25, por ligação deamida com ácido benzilóxi-acético.
Rendimento: 65 mg (42% da teoria)
C36H40N4O5S χ C2HF3O2 (754,82)
Espectro de massa: (M+H)+ = 641
Rf = 0,12 (sílica-gel; DCM/metanol/amoníaco = 95:5:0,1)Exemplo 28
Hidrotrifluoracetato de N-(1 43-r(R)-2-í3-(fenilsulfonilaminoHenin-2-hidróxi-etilamino1-3-metil-butil)-1H-indol-5-il)-2-ciano-acetamida
<formula>formula see original document page 55</formula>
Preparado de modo análogo ao do exemplo 25, por ligação deamida com ácido cianoacético.
Rendimento: 50 mg (37% da teoria)
C30H33N5O4S χ C2HF3O2 (673,70)
Espectro de massa: (M+H)+ = 560
Rf = 0,11 (sílica-gel; DCM/metanol/amoníaco = 95:5:0,1)
Exemplo 29
Hidroformiato de amida do ácido N-(1-(3-[(R)-2-f3-(fenilsulfonilamino)-fenil1-2-hidróxi-etilamino1-3-metil-butilMH-indol-5-il)-(2S.3S)-2-amino-3-metil-pentânico
<formula>formula see original document page 55</formula>
a. Hidroformiato de benziléster do ácido f(1S,2S)-1-(1-(3-r(R)-2-r3-(fenil-sulfonilamino)-fenill-2-hidróxi-etilamino1-3-metil-butil)-1H-indol-5-ilcarbamoil)-2-metil-butill-carbâmico
A base livre de hidrotrifluoracetato de N-(3-{(R)-2-[3-(5-amino-indol-1 -il)-1,1 -dimetil-propilamino]-1 -hidróxi-etil}-fenil)-benzenossulfonamida(base livre do exemplo 20; 100 mg, 0,20 mmol), N-(benziloxicarbonil)-L-isoleucina (Cbz-L-isoleucina) (53 mg, 0,20 mmol) e DIPEA (69 μΙ, 0,41mmol) são dissolvidos em 3 ml de THF. A seguir são adicionados HOBt(27,4 mg, 0,20 mmol) e TBTU (71,7 mg, 0,22 mmol). A mistura reacional éagitada durante 2 horas sob temperatura ambiente. A seguir, o solvente éeliminado no vácuo e o resíduo cromatografado com "Chromolith C18-Umkehrphase" [acetonitrila (0,1 % ácido fórmico)/água (0,1 % ácido fórmico) =10:90-» 90:10].
Rendimento: 106 mg (71% da teoria)
C41H49N5O6S χ HCO2H (785,95)
Espectro de massa: (M+H)+ = 740
Rf = 0,53 (sílica-gel; DCM/metanol/amoníaco = 90:10:0,1)
b. Hidroformiato de amida do ácido N-(1-(3-[(R)-2-f3-(fenilsulfonilamino)-fenil1-2-hidróxi-etilamino1-3-metil-butil)-1H-indol-5-il)-(2S,3S)-2-amino-3-metil-pentânico
A uma solução de hidroformiato de benziléster de ácido [(1S,2S)-1 -(1 -{3-[(R)-2-[3-(fenilsulfonilamino)-fenil]-2-hidróxi-etilamino]-3-metil-butil}-1H-indol-5-ilcarbamoil)-2-metil-butil]-carbâmico (106 mg, 0,14 mmol) em 7 mlde metanol, são adicionados 10% de paládio sobre carvão (20 mg). A mistu-ra reacional é agitada durante 2 horas a temperatura ambiente sob 300 kPa(3 bar) de atmosfera de hidrogênio. A seguir, o catalisador é separado porsucção e o solvente retirado do filtrado no vácuo.
Rendimento: 60 mg (64% da teoria)
C33H43N5O4S χ HCO2H (651,82)
Espectro de massa: (M+H)+ = 606
Rf = 0,49 (sílica-gel; DCM/metanol/amoníaco = 90:10:0,1)
Exemplo 30
Hidroformiato dè "ãmida do ácido N-(1-(3-r(R)-2-r3-(fenilsulfonilamino)-fenil1-2-hidróxi-etilamino1-3-metil-butil)-1H-indol-5-il)-(2S)-2-amino-3-metil-butírico
<formula>formula see original document page 56</formula>
Preparado de modo análogo ao do exemplo 29 pela ligação deamida com N-(benziloxicarbonil)-L-valina (Cbz-L-Valin).
Rendimento: 62 mg (76% da teoria)
C32H41N5O4S χ HCO2H (637,79)
Espectro de massa: (M+H)+ = 592
Rf = 0,47 (sílica-gel; DCM/metanol/amoníaco = 90:10:0,1)Exemplo 31
Hidroformiato de amida do ácido N-(1-(3-r(R)-2-í3-(fenilsulfonilamino)-fenil1-2-hidróxi-etilamino1-3-metil-butil)-1H-indol-5-il)-(2S)-2-amino-propiônico
<formula>formula see original document page 57</formula>
Preparado de modo análogo ao do exemplo 29 por ligação deamida com N-(benziloxicarbonil)-L-alanina (Cbz-L-alanina).Rendimento: 78 mg (89% da teoria)C30H37N5O4S χ HCO2H (609,72)Espectro de massa: (M+H)+ = 564Rf = 0,27 (sílica-gel; DCM/metanol/amoníaco = 90:10:0,1)
Exemplo 32
Hidrotrifluoracetato de amida do ácido 1-(3-í(R)-2-í3-(fenilsulfonilamino)-fenil1-2-hidróxi-etilamino1-3-metil-butil)-1H-indol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 57</formula>
A uma solução de hidrotrifluoracetato do ácido 1-{3-[(R)-2-[3-(fenilsulfonilamino)-fenil]-2-hidróxi-etilamino]-3-metil-butil}-1 H-indol-5-carbo- xílico (Exemplo 6; 100 mg, 0,16 mmol) em 2 ml de DMF são adicionadosEDCI (75 mg, 0,39 mmol) e HOBt (49 mg, 0,36 mmol). A seguir, a misturareacional é agitada durante 40 minutos sob temperatura ambiente e é adi-cionado DIPEA (51 mg, 0,39 mmol). Após 10 minutos de agitação sob tem-peratura ambiente é adicionada uma solução de amoníaco em dioxano(0,5M; 10 ml, 5,0 mmols). Após 20 horas de agitação sob temperatura ambi-ente, o solvente é retirado no vácuo e o resíduo cromatografado com "Micro-sorb C18-Umkehrphase" [acetonitrila (0,1% TFA)/água (0,13% TFA) = 10:90100:0].
Rendimento: 71 mg (72% da teoria)
C28H32N4O4S χ C2HF3O2 (634,67)Espectro de massa: (M+H)+ = 521Tempo de retenção (método 1): 2,30 minExemplo 33
Hidrotrifluoracetato de metilamida do ácido 1-(3-f(R)-2-f3-(fenilsulfonilamino)-fenil1-2-hidróxi-etilamino1-3-metil-butil)-1H-indol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 58</formula>
A uma solução de hidrotrifIuoracetato do ácido 1-{3-[(R)-2-[3-(fenilsulfonilamino)-fenil]-2-hidróxi-etilamino]-3-metil-butil}-1H-indol-5-carbo-xílico (exemplo 6; 100 mg, 0,16 mmol) em 2 ml de DMF são adicionadosEDCI (75 mg, 0,39 mmol) e HOBt (49 mg, 0,36 mmol). A seguir, a mistura10 reacional é agitada durante 60 minutos sob temperatura ambiente e mistura-da com DIPEA (66 μΙ, 0,39 mmol). Após agitação durante 10 minutos sobtemperatura ambiente, é acrescentada uma solução de metilamina em THF(2,OM; 2,5 ml, 5,0 mmols). Após agitação por 48 horas sob temperatura am-biente, o solvente é removido no vácuo e o resíduo cromatografado no "Mi-15 crosorb C18-Umkehrphase" [acetonitrila (0,1% TFA)/água (0,13% TFA) =10:90 100:0].
Rendimento: 65 mg (64% da teoria)
C29H34N4O4S χ C2HF3O2 (648,69)
Espectro de massa: (M+H)+ = 535
Tempo de retenção (método 1): 2,39 min
Exemplo 34
Dimetilamida do ácido 1-(3-í(R)-2-f3-(fenilsulfonilamino)-fenil1-2-hidróxi-etil-aminol-3-metil-butil)-1H-indol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 58</formula>
A uma solução de hidrotrifluoracetato do ácido 1-{3-[(R)-2-[3-(fenilsulfonilamino)-fenil]-2-hidróxi-etilamino]-3-metil-butil}-1H-indol-5-carboxílico (exemplo 6; 100 mg, 0,16 mmol) em 2 ml de DMF são adiciona-dos EDCI (75 mg, 0,39 mmol) e HOBt (49 mg, 0,36 mmol). A seguir, a mistu-ra reacional é agitada durante 60 minutos sob temperatura ambiente e mistu-rada com DIPEA (66 μΙ, 0,39 mmol). Após 10 minutos de agitação sob tem-peratura ambiente é adicionada uma solução de dimetilamina em THF(2,OM; 2,5 ml, 5,0 mmols). Após 22 horas de agitação sob temperatura am-biente, o solvente é eliminado no vácuo e o resíduo cromatografado com"Microsorb C18-Umkehrphase" [acetonitrila (0,1% TFA)/água (0,13% TFA) =10:90 -> 100:0]. Após liofilização, o sal em éster acético é transformado nabase com solução semisaturada de bicarbonato de sódio.Rendimento: 58 mg (67% da teoria)C30H36N4O4S (548,70)Espectro de massa: (M+H)+ = 549Tempo de retenção (método 1): 2,51 min
Exemplo 35
Hidrotrifluoracetato de amida do ácido 1-(3-[(R)-2-f3-(fenilsulfonilamino)-fenil1-2-hidróxi-etilamino1-3-metil-butil)-N-ciano-1H-indol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 59</formula>A uma solução de hidrotrifluoracetato de ácido 1-{3-[(R)-2-[3-(fenilsulfonilamino)-fenil]-2-hidróxi-etilamino]-3-metil-butil}-1H-indol-5-carbo-xílico (Exemplo 6; 100 mg, 0,16 mmol) em 2 ml de DMF são adicionadosEDCI (75 mg, 0,39 mmol) e HOBt (49 mg, 0,36 mmol). A seguir, a misturareacional é agitada durante 60 minutos sob temperatura ambiente e, em se-guida, misturada com DIPEA (66 μΙ, 0,39 mmol). Após 10 minutos de agita-ção sob temperatura ambiente, é adicionado cianamida (210 mg, 5,0mmols). Depois de 22 horas de agitação sob temperatura ambiente, o sol-vente é eliminado no vácuo e o resíduo cromatografado no "Microsorb C18-Umkehrphase" [acetonitrila (0,1% TFA)/água (0,13% TFA) = 10:90 100:0],Rendimento: 52 mg (50% da teoria)C29HsiN5O4S χ C2HF3O2 (659,68)Espectro de massa: (M+H)+ = 546
Tempo de retenção (método 1): 2,56 min
Exemplos 36-54 (Tabela 3)
Preparado de modo análogo ao do exemplo 35 por ligação deamida com a correspondente amina substituída (vide grupo Rb na tabela 3).
<formula>formula see original document page 60</formula><table>table see original document page 61</column></row><table><table>table see original document page 62</column></row><table><table>table see original document page 63</column></row><table><table>table see original document page 64</column></row><table><table>table see original document page 65</column></row><table>Exemplo 55
Hidrotrifluoracetato de (5-metil-2-oxo-í1.31dioxol-4-ilmetil)éster do ácido 1-(3-[(R)-2-[3-(fenilsulfonilamino)-fenil1-2-hidró5-carboxílico
<formula>formula see original document page 66</formula>
A uma solução de hidrotrifluoracetato do ácido 1-{3-[(R)-2-[3-(fenilsulfonilamino)-fenil]-2-hidróxi-etilamino]-3-metil^util}-1H-indol-5-carbo-xílico (exemplo 6; 1,0 g, 1,57 mmol) em 10 ml de DMF são adicionados bi-carbonato de potássio (331 mg, 3,30 mmols) e 4-bromometil-5-metil-[1,3]dioxol-2-ona (Chem. Pharm. Buli. 1984, vol. 32 (6), páginas 2241-2248)(505 mg, 2,36 mmols). A seguir, a mistura reacional é agitada durante 18horas sob temperatura ambiente. Em seguida é separado do sólido por filtra-ção e o solvente é eliminado do filtrado no vácuo. O resíduo é cromatografa-do com sílica-gel (DCM/metanol/amoníaco = 100:0:0 90:10:0,1).
Rendimento: 160 mg (16% da teoria)
C33H35N3O8S (633,71)
Espectro de massa: (M+H)+ = 634
Rf = 0,46 (sílica-gel; DCM/metanol/amoníaco = 90:10:0,1)
Exemplo 56
Hidrotrifluoracetato de í2-(morfolin-4-il)-etilléster do ácido 1-(3-r(R)-2-í3-(fenilsulfonilamino)-fenil1-2-hidróxi-etilamino^-3-metil-butilMH-indol-5-carbo-xílico
<formula>formula see original document page 66</formula>
A uma solução de ácido 1-{3-[(R)-2-[3-(fenilsulfonilamino)-fenil]-2-hidróxi-etilamino]-3-metil-butil}-1H-indol-5-carboxílico [base livre (íon bipo-lar) do exemplo 6; 1,2 g, 2,3 mmols] em 8 ml de DMF é adicionado bicarbo-nato de potássio (0,92 g, 9,2 mmols). A seguir, a mistura reacional é agitadadurante 20 minutos sob temperatura ambiente. Em seguida, no decorrer de20 minutos, é adicionado N-(2-cloroetil)-morfolin-cloridrato (1,07 g, 5,75mmols) em quatro porções. Após agitação durante 70 horas sob temperaturaambiente bem como 1,5 hora a 45°C, a mistura reacional é diluída com 150ml de éster acético e extraído três vezes com água gelada. A fase orgânica ésecada com sulfato de magnésio e o solvente é eliminado no vácuo. O pro-duto bruto, sob resfriamento com gelo em acetonitrila e DMF, é aciduladocom TFA e cromatografado com "Microsorb C18-Umkehrphase" [acetonitrila(0,1% TFA)/água (0,13% TFA) = 10:90 100:0].
Rendimento: 641 mg (32% da teoria)
C34H42N4O6S χ 2 C2HF3O2 (862,83)
Espectro de massa: (M+H)+ = 635
Tempo de retenção: (método 1): 2,12 min
Exemplo 57
Hidrotrifluoracetato de (dimetilcarbamoilmetil)éster do ácido 1-(3-[(R)-2-[3-(fenilsulfonilamino)-fenil]-2-hidróxi-etilamino]-3-metil-butil)-1H-indol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 67</formula>
A uma solução de hidrotrifluoracetato do ácido 1-{3-[(R)-2-[3-(fenilsulfonilamino)-fenil]-2-hidróxi-etilamino]-3-metil-butil}-1H-indol-5-carbo-xílico (exemplo 6; 300 mg, 0,47 mmol) em 2 ml de DMF é adicionado bicar-bonato de potássio (141 mg, 1,4 mmol). A seguir, a mistura reacional é agi-tada durante 20 minutos sob temperatura ambiente e é adicionado 2-cloro-N,N-dimetilacetamida (143 mg, 1,18 mmol). Após agitação durante 90 horassob temperatura ambiente, a mistura reacional é diluída com 50 ml de águae extraída com éster acético. A fase orgânica é secada com sulfato de mag-nésio e o solvente eliminado no vácuo. O resíduo é cromatografado com síli-ca-gel (DCM/metanol = 100:0 95:5).
Rendimento: 217 mg (76% da teoria)
C32H38N4O6S (606,73)Espectro de massa: (M+H)+ = 607Tempo de retenção (método 1): 2,58 min
Exemplo 58
Hidrotrifluoracetato de (2-diisopropilamino-etil)-éster do ácido 1-(3-í(RV2-í3-(fenilsulfonilamino)-fenill-2-hidróxi-etilamino1-3-metil-butil)-1H-indol-5-carbo-xílico
<formula>formula see original document page 68</formula>
A uma solução de ácido 1-{3-[(R)-2-[3-(fenilsulfonilamino)-fenil]-2-hidróxi-etilamino]-3-metil-butil}-1H-indol-5-carboxílico [base livre (íon bipo-lar) do exemplo 6; 300 mg, 0,58 mmol] em 2 ml de DMF é adicionado terc.butilato de potássio (58 mg, 0,58 mmol). A seguir, a mistura reacional é agi-tada durante 10 minutos sob temperatura ambiente e é adicionado cloridratode 2-diisopropilamino-etilcloreto (115 mg, 0,58 mmol). Após 72 horas de agi-tação sob temperatura ambiente, a mistura reacional é diluída com 30 ml deéster acético e extraída quatro vezes com 15 ml de água gelada. A fase or- gânica é secada com sulfato de magnésio, acidulada com cerca de 0,5 ml deTFA e o solvente eliminado no vácuo. O produto bruto é cromatografadocom "Microsorb C18-Umkehrphase" [acetonitríla (0,1% TFA)/água (0,13%TFA) = 10:90 100:0].
Rendimento: 45 mg (9% da teoria)C36H48N4O5S χ 2 C2HF3O2 (876,90)Espectro de massa: (M+H)+ = 649Tempo de retenção (método 1): 2,29 min
Exemplos 59-81 (Tabela 4)
Preparado de modo análogo ao dos exemplos 56-58 por alquila- ção de ácido 1-{3-[(R)-2-[3-(fenilsulfonilamino)-fenil]-2-hidróxi-etilamino]-3-metil-butil}-1H-indol-5-carboxílico (Exemplo 6) com o correspondente cloretode alquila substituído (como base livre ou sal de cloridrato; vide grupo Rc natabela 4).<table>table see original document page 69</column></row><table><table>table see original document page 70</column></row><table><table>table see original document page 71</column></row><table><table>table see original document page 72</column></row><table>Exemplo 77
Hidrotrifluoracetato de N-(3-((R)-1 -hidróxi-2-[3-(5-metanosulfinil-indol-1 -il)-1.1 -dimetil-propilamino]-etil}fenil)-benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 73</formula>
A uma solução de hidrotrifluoracetato de N-(3-{(R)-2-[3-(5-(metil-sulfanil)-indol-1 -il)-1,1 -dimetil-propilamino]-1 -hidróxi-etil}-fenil)-benzenossul-fonamida (Exemplo 9) (50 mg, 0,08 mmol) em 10 ml de acetona é adiciona-do Oxone® (48 mg). A mistura reacional é agitada durante 6 horas sob tem-peratura ambiente e, a seguir, misturada com sulfito de sódio (100 mg). Emseguida, o solvente é eliminado no vácuo, o resíduo é dissolvido em água (1ml) e DMF (1,5 ml), acidulado com TFA e cromatografado com "MicrosorbC18-Umkehrphase" [acetonitrila (0,1% TFA)/água (0,13% TFA) = 10:90 ->100:0].
Rendimento: 20 mg (39% da teoria)
C28H33N3O4S2 x CF3CO2H (653,74)
Espectro de massa: (M+H)+ = 540
Rf = 0,37 (sílica-gel; DCM/metanol/amoníaco= 90:9:1)
Exemplo 78
Hidrotrifluoracetato de N-(3-((R)-1 -hidróxi-2-[3-(5-metanossulfonil-indol-1 -il)-1,1 -dimetil-propilamino)-etil)-fenil)-benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 73</formula>
A uma solução de hidrotrifluoracetato de N-(3-{(R)-2-[3-(5-(metil-sulfanil)-indol-1 -il)-1,1 -dimetil-propilamino]-1 -hidróxi-etil}-fenil)-benzenssul-fonamida (exemplo 9) (50 mg, 0,08 mmol) em 10 ml de acetona é adicionadoOxone® (200 mg). A mistura reacional é agitada durante 24 horas a 40°C e,a seguir, misturada com sulfito de sódio (100 mg). Em seguida, o solvente éeliminado no vácuo, o resíduo é diluído em água (1 ml) e DMF (1,5 ml), aci-dulado com TFA e cromatogrado com "Microsorb C18-Umkehrphase" [ace-tonitrila (0,1% TFA)/água (0,13% TFA) = 10:90 -> 100:0].
Rendimento: 12 mg (23% da teoria)
C28H33N3O5S2 x CF3CO2H (669,73)
Espectro de massa: (M+H)+ = 556
Rf = 0,43 (sílica-gel; DCM/metanol/amoníaco = 90:9:1)
Exemplos 79-86 (tabela 5)
Preparado por saponificação dos ésteres correspondentes comexcesso de solução aquosa de hidróxido de sódio em metanol. Após acidu-lação com TFA, os compostos são cromatografados com "Microsorb C18-Umkehrphase" [acetonitrila (0,1% TFA)/água (0,13% TFA) = 10:90 -> 100:0].Todas as substâncias ativas são isoladas como hidrotrifluoracetatos.<table>table see original document page 75</column></row><table><table>table see original document page 76</column></row><table>Exemplo 87
Hidrotrifluoracetato de N-í3-((R)-2-(1,1-dimetil-3-r5-(2.2.2-triflúor-1-hidróxi-etil)-indol-1-ill-propilamino)-1-hidróxi-etil)-fenin-benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 77</formula>
A uma solução de hidrotrifluoracetato de N-[3-((R)-2-{1,1-dimetil-3-[5-(2,2,2-triflúor-acetil)-indol-1 -il]-propilamino}-1 -hidróxi-etil)-fenil]-benze-nossulfonamida (exemplo 17) (50 mg, 0,073 mmol) em 3 ml de metanol éadicionado borohidreto de sódio (6 mg, 0,16 mmol). Após agitação durante 1hora sob temperatura ambiente, a mistura reacional é acidulada com TFA ecromatografada com "Microsorb C18-Umkehrphase" [acetonitrila (0,1%TFA)/água (0,13% TFA) = 10:90 100:0].
Rendimento: 42 mg (84% da teoria)
C29H32F3N3O4S χ CF3CO2H (689,67)
Espectro de massa: (M+H)+ = 576
Rf = 0,08 (sílica-gel; DCM/metanol/amoníaco= 95:5:0,1)
Exemplo 88
Hidrotrifluoracetato de N-(3-((R)-1-hidróxi-2-r3-(5-hidroximetil-indol-1-il)-1.1-dimetil-propilaminol-etil)-fenil)-benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 77</formula>
A uma solução de A/-fenilsulfonil-A/-(3-{(R)-2-[3-(5-formil-indol-1-il)-1,1 -dimetil-propilamino]-1 -hidróxi-etil}-fenil)-benzenossulfonamida (com-ponente VII) (270 mg, 0,42 mmol) em 2 ml de metanol é adicionado em por-ções, no decorrer de 10 minutos, borohidreto de sódio (60 mg, 0,42 mmol).Após uma hora de agitação sob temperatura ambiente, a mistura reacional édiluída com com 2 ml de metanol. Após adição de 2 ml de solução de hidró-xido de sódio 4N e 0,5 ml de DMF, a mistura reacional é agitada durante 2horas sob temperatura ambiente. O solvente é eliminado no vácuo, o resíduoé acidulado com TFA e cromatografado com "Microsorb C18-Umkehrphase"[acetonitrila (0,1% TFA)/água (0,13% TFA) = 10:90 4 100:0].
Rendimento: 190 mg (73% da teoria)
C28H33N3O4S χ CF3CO2H (621,67)
Espectro de massa: (M+H)+ = 508
Tempo de retenção (método 1): 2,50 min
Exemplo 89
1-(3-f(R)-2-[3-(fenilsulfonilamino)-fenin-2-hidróxi-etilamino1-3-metil-butil)-N-hidróxi-1H-indol-5-carboxamidina
<formula>formula see original document page 78</formula>
A uma solução de N-(3-{(R)-2-[3-(5-ciano-indol-1-il)-1,1-dimetil-propilamino]-1-hidróxi-etil}-fenil)-benzenossulfonamida (exemplo 1) (170 mg,0,34 mmol) em 5 ml de etanol é adicionado hidroxilamina (600 μΙ). A misturareacional é aquecida sob refluxo durante 5 horas. A seguir, o solvente é eli-minado no vácuo.
Rendimento: 180 mg (99% da teoria)
C28H33N5O4S (535,66)
Espectro de massa: (M+H)+ = 536
Rf = 0,30 (sílica-gel; DCM/metanol/amoníaco= 90:10:0,1)
Exemplo 90
Hidrotrifluoracetato de N-f3-((R)-2-(1.1 -dimetil-3-r5-(5-oxo-4,5-dihidro-f1,3,41oxadiazol-2-il)indol-1-in-propilamino)-1-hidróxi-etil)feninbenzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 78</formula>
A uma solução de hidrotrifluoracetato de N-(3-{(R)-2-[3-(5-hidra-zinocarbonil-indol-1 -il)-1,1 -dimetil-propilamino]-1 -hidróxi-etil}-fenil)-benzenos-sulfonamida (exemplo 38) (220 mg, 0,34 mmol) em 4 ml de dioxano, é adi-cionado, por gotejamento, sob temperatura ambiente, no decorrer de 40 mi-nutos, uma solução de triclorometilcloroformato (difosgênio) (37 μL, 0,31mmol) em 2 ml de dioxano. Após adição de 2 ml de DCM, a mistura reacio-nal é agitada durante 23 horas sob temperatura ambiente. O solvente é eli-minado no vácuo e o resíduo cromatografado no "Microsorb C18-Umkehrphase" [acetonitrila (0,1% TFA)/água (0,13% TFA) = 10:90 → 100:0].
Rendimento: 100 mg (48% da teoria)
C29H31N5O5S X CF3CO2H (675,68)
Espectro de massa: (M+H)+ = 562
Tempo de retenção (método 1): 2,60 min
Exemplo 91
Hidrotrifluoracetato de 1-{3-[(R)-2-[3-(fenilsulfonilamino)-fenil1-2-hidróxi-etilaminol-3-metil-butil)-1H-indol-5-carboxamidina
<formula>formula see original document page 79</formula>
A uma solução de 1-{3-[(R)-2-[3-(fenilsulfonilamino)-fenil]-2-hidróxi-etilamino]-3-metil-butil}-N-hidróxi-1 H-indol-5-carboxamidina (exemplo89) (120 mg, 0,22 mmol) em 5 ml de metanol são adicionados 10% de palá-dio sobre carvão (40 mg). A mistura reacional é agitada durante 24 horassob temperatura ambiente e 300 kPa (3 bar) de hidrogênio. Após separaçãodo catalisador por filtração o solvente do filtrado é eliminado no vácuo. Oresíduo é cromatografado no "Microsorb C18-Umkehrphase" [acetonitrila(0,1% TFA)/água (0,13% TFA) = 10:90 → 100:0].
Rendimento: 90 mg (54% da teoria)
C28H33N5O3S x2 CF3CO2H (747,71)
Espectro de massa: (M+H)+ = 520
Rf = 0,34 (sílica-gel; DCM/metanol/amoníaco = 80:20:0,1)
Exemplo 92
Hidrotrifluoracetato do ácido N-(1-{3-[(R)-2-[3-(fenilsulfonilamino)-fenil]-2-hidróxi-etilamino]-3-metil-butil}-1H-indol-5-il)-oxalamídicoA base livre do hidrotrifluoracetato de N-(3-{(R)-2-[3-(5-amino-
indol-1 -il)-1,1 -dimetil-propilamino]-1 -hidróxi-etil}-fenil)-benzenossulfonamida(base livre do exemplo 20; 100 mg, 0,20 mmol) e piridina (33 μΙ, 0,41 mmol)são dissolvidos em 3 ml de THF. A 0°C, é adicionado metiléster cloreto doácido oxálico (21 μΙ, 0,22 mmol) e a mistura reacional é agitada durante 3horas sob temperatura ambiente. O solvente é eliminado no vácuo e o resí-duo diluído em 3 ml de metanol. Solução de hidróxido de sódio (4N; 1,5 ml) éadicionada à mistura por gotejamento. Em seguida a mistura reacional é agi-tada durante 18 horas sob temperatura ambiente e a seguir acidulada comTFA. A solução é cromatografada no "Microsorb C18-Umkehrphase" [aceto-nitrila (0,1 % TFA)/água (0,13% TFA) = 10:90 -> 100:0].
Exemplo 93
Hidrotrifluoracetato de N-(1 -{3-f(R)-2-[3-(fenilsulfonilamino)-fenil1-2-hidróxi'-etilamino1-3-metil-butil)-1H-indol-5-ilcarbonil)-4-metil-benzenossulfonamida
<formula>formula see original document page 80</formula>
A uma solução de hidrotrifluoracetato do ácido 1-{3-[(R)-2-[3-(fenilsulfonilamino)-fenil]-2-hidróxi-etilamino]-3-metil-butil}-1H-indol-5-carbo-xílico (exemplo 6) (300 mg, 0,47 mmol) em uma mistura de 2 ml de DCM e 2ml de THF é adicionado Ν,Ν'-carbonildiimidazol (153 mg, 0,94 mmol). Apósagitação de 1,5 hora sob temperatura ambiente é adicionada sulfonamida doácido toluênico (161 mg, 0,94 mmol). Após outras duas horas de agitaçãosob temperatura ambiente é adicionado DBU (144 mg, 0,94 mmol) e a mistu-
Rendimento: 35 mg (25% da teoria)
C29H32N4O6S χ CF3CO2H (678,68)
Espectro de massa: (M+H)+ = 565
Rf = 0,41 (sílica-gel; DCM/metanol/amoníaco = 80:20:0,1)ra reacional é novamente agitada durante 18 horas sob temperatura ambien-te. O solvente é eliminado no vácuo, o resíduo é acidulado com TFA e cro-matografado com "Microsorb C18-Umkehrphase" [acetonitrila (0,1%TFA)/água (0,13% TFA) = 10:90 100:0].
Rendimento: 32 mg (9% da teoria)
C35H38N4O6S2 x CF3CO2H (788,86)
Espectro de massa: (M+H)+ = 675
Tempo de retenção (método 1): 3,00 min
Exemplo 94
Hidrotrifluoracetato de [2-(3-oxo-morfolin-4-il)-etinéster do ácido 1-(3-f(R)-2-[3-(fenilsulfonilamino)-fenill-2-hidróxi-etilamino1-3-metil-butil)-1H-indol-5-carboxílico
<formula>formula see original document page 81</formula>
A uma suspensão de ácido 1-{3-[(R)-2-[3-(fenilsulfonilamino)-fenil]-2-hidróxi-etilamino]-3-metil-butil}-1H-indol-5-carboxílico [base livre (íonbipolar) do exemplo 6; 600 mg, 1,15 mmol] em 6 ml de DCM são adiciona-dos DMAP (14 mg, 0,11 mmol) e N-(2-hidroxietil)-morfolin-3-ona (192 mg,1,32 mmol). Sob resfriamento com gelo e agitação, « adicionado EDCI (243mg, 1,27 mmol) em porções, no decorrer de 15 minutos. Após 2 horas a O0C,a mistura reacional é agitada durante 18 horas sob temperatura ambiente. Osolvente é eliminado no vácuo, o resíduo é acidulado com TFA e cromato-grafado com "Microsorb C18-Umkehrphase" [acetonitrila (0,1% TFA)/água(0,13% TFA) = 10:90 100:0].
Rendimento: 86 mg (10% da teoria)
C34H40N4O7S χ CF3CO2H (762,79)
Espectro de massa: (M+H)+ = 649
Tempo de retenção (método 1): 2,63 min
Exemplo 95
Hidrotrifluoracetato do ácido (E)-3-(1-(3-r(R)-2-[3-(fenilsulfonilamino)-fenil1-2-hidróxi-etilamino1-3-metil-butil)-lH-indol-5-il)-acrílico<formula>formula see original document page 82</formula>
A uma suspensão de hidreto de sódio (128 mg de uma suspen-são em óleo mineral a 60%, 3,2 mmols) em 5 ml de THF é adicionado porgotejamento sob resfriamento com gelo, no decorrer de 5 minutos, trietilfos-fonoacetato (716 mg, 3,2 mmols). A esta solução é adicionada uma soluçãode N-benzenossulfonil-N-(3-{(R)-2-[3-(5-formil-indol-1-il)-1,1-dimetil-propil-amino]-1-hidróxi-etil}-fenil)-benzenossulfonamida (componente VII) (550 mg,0,852 mmol) em 1 ml de THF, no decorrer de 5 minutos. Após 69 horas deagitação sob temperatura ambiente são adicionados 2 ml de solução de hi-dróxido de sódio 4N (8 mmols) e 3 ml de etanol. Após outras 18 horas deagitação sob temperatura ambiente o solvente é eliminado no vácuo, o resí-duo é acidulado com TFA e cromatografado com "Microsorb C18-Umkehrphase" [acetonitrila (0,1% TFA)/água (0,13% TFA) = 10:90 100:0].
Rendimento: 161 mg (29% T da teoria)
C30H33N3O5S χ CF3CO2H (661,69)
Espectro de massa: (M+H)+ = 548
Tempo de retenção (método 1): 2,67 min
Exemplo 96
Ácido (1 -(3-[(R)-2-[3-(fenilsulfonilamino)-fenin-2-hidróxi-etilamino1-3-metil-butil}-1H-indol-5-ilóxi)-acético
<formula>formula see original document page 82</formula>
a. Metiléster do ácido (1H-indol-5-ilóxi)-acético
Uma suspensão de 5-hidroxiindol (5,00 g; 37,6 mmols), carbona-to de césio (26,9 g, 82,6 mmols) e etiléster do ácido bromoacético (4,60 g,30,0 mmols) em 100 ml de acetona é agitada durante 18 horas sob tempera-tura ambiente. A seguir a mistura reacionalé misturada com água e DCM. Asfases são separadas e a fase aquosa é extraída com DCM. As fases reuni-das são secadas com sulfato de sódio e liberadas do solvente no vácuo.
Rendimento: 6,OOg (78% da teoria)
C11H11NO3 (205,21)
Espectro de massa: (M+H)+ = 206
b. Metiléster do ácido í1-(3-amino-3-metil-butil)-1H-indol-5-ilóxi1-acético
Preparado de modo análogo ao da componente V pela alquila-ção de metiléster do ácido (1H-indol-5-ilóxi)-acético com N-terc-butoxicar-bonil-4,4-dimetil-[1,2,3]oxatiazinan-2,2-dioxido e subseqüente dissociaçãoácida dos grupos de proteção.
Rendimento: 0,8% da teoria
C1-6H22N2O3 (290,36)
Espectro de massa: (M+H)+ = 291
c. Ácido (1-{3-[2-[3-(fenilsulfonilamino)-fenil]-2-hidróxi-etilamino]-3-metil-butil}-1H-indol-5-ilóxi)-acético
Preparado de modo análogo ao do exemplo 1, a partir de meti-léster do ácido [1-(3-amino-3-metil-butil)-1H-indol-5-ilóxi]-acético por reaçãocom N-[(R)-3-oxiranil-fenil]-dibenzenossulfonamida e subseqüente dissocia-ção básica dos grupos benzenossulfonila e do metiléster. Rendimento: 20%da teoria
C29H33N3O6S (551,66)
Espectro de massa: (M+H)+ = 552
Tempo de retenção (método 1): 2,55 min

Claims (17)

1. Compostos da fórmula geral<formula>formula see original document page 84</formula>na qualR1 pode ser um grupo fenila que pode estar mono- ou disubstitu-idos com átomos de flúor, cloro ou bromo ou grupos metila, metóxi, trifluor-metóxi ou difluormetóxi, sendo que os substituintes são iguais ou diferentes,ouum grupo heteroarila escolhido do grupo que consiste em piridi-nila e tienila, eR2 significa um átomo de hidrogênio, de flúor, de cloro, de bromoou de iodo,um grupo nitro, ciano, trifluormetóxi, difluormetóxi, carbóxi, 2,2,2-trifluoracetila, um grupo Ci-3-alquilsulfanila, Ci-3-alquilsulfinila, Ci-3-alquilsul-fonila, tetrazolila, 5-oxo-4,5-dihidro-[1,3,4]oxadiazol-2-ila ou 5-oxo-2,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ila,um grupo amino que pode estar substituído com um grupo car-boxicarbonila, aminocarbonila, Ci-6-alquilaminocarbonila, fenilaminocarboni-la, Ci-6-alquil-carbonila, benzilóxi-Ci-3-alquilcarbonila, ciano-Ci-3-alquil-carbo-nila, C3-7-cicloalquil-carbonila ou Ci-3-alquilsulfonila,sendo que o grupo Ci-6-alquil-carbonila acima mencionado podeser de cadeia reta ou ramificada e pode estar substituído na fração alquilacom um grupo amino,um grupo Ci-3-alquila que, independente um do outro, pode es-tar substituído com um ou dois grupos trifluormetila, hidróxi, carbóxi ou Ci-6-alquilóxi-carbonila,um grupo C2-3-alquenila, que pode estar substituído com umgrupo carbóxi,um grupo Ci-3-alquilóxi, que pode estar substituído com umgrupo carbóxi ou C1-3-alquilóxi-carbonila,um grupo C1-3 alquil-carbonila, que pode estar substituído comum grupo C1-3-alquilsulfonila,um grupo C1-6-alquilóxi-carbonila que na fração alquila pode es-tar substituído com um grupo di(C1-3-alquil)-amino-carbonila, C1-6-alquil-carbonilóxi, C1-6-alquilóxi-carbonilóxi ou grupo piridinila ou por um grupo 2-oxo-[1,3]dioxolila eventualmente substituído com um grupo C1-3-alquila,grupo C2-6-alquilóxi-carbonila, que na fração alquila, a partir daposição 2, é substituído com um grupo di(C1-4-alquil)-amino, N-(C1-3-alquil)-N-benzil-amino ou C1-3-alquilóxi-C1-3-alquilóxi ou com um grupo cicloalquile-noimino com 3 até 7 membros,sendo que no grupo cicloalquilenoimino com 5 até 7 membros,acima mencionado, um ou dois grupos metileno, independentes um do outro,podem estar substituídos com um átomo de oxigênio ou de enxofre e/ou umgrupo carbonila, sulfonila ou um grupo -N(C1-3-alquila),um grupo aminocarbonila que no átomo de nitrogênio, indepen-dente um do outro, pode estar substituído com um ou dois grupos escolhidosdo grupo consistindo em ciano, hidróxi, C1-6-alquila, C3-7-cicloalquila, C1-3-alcóxi, amino, di(C1-3-alquil)-amino, (4-metil-fenil)-sulfonila,sendo que o grupo alquila acima mencionado pode ser de ca-deia reta ou ramificada e pode estar substituído com um até três átomos deflúor ou com um grupo carbóxi, C1-3-alcóxi-carbonila, C3-7-cicloalquila ou C1-3-alquilsulfonila,um grupo carbonila que é substituído com um grupo cicloalqui-lenoimino com 3 até 7 membros,sendo que no grupo cicloalquilenoimino com 5 até 7 membrosacima mencionado, um grupo metileno pode ser substituído por um átomode oxigênio ou de enxofre ou um grupo carbonila ou sulfonila,ou um grupo da fórmula<formula>formula see original document page 85</formula>em que R significa um átomo de hidrogênio ou um grupo hidróxi,sendo que os grupos alquila contidos nos grupos acima mencio-nados, de cada vez, podem ser de cadeia reta ou ramificada,bem como seus pró-farmacos, tautômeros, racematos, enantiômeros, diaste-reômeros, solvatos, hidratos, suas misturas e seus sais.
2. Compostos da fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, emqueR2 é como definido na reivindicação 1 eR1 significa um grupo fenila que pode estar substituído com umátomo de flúor, de cloro ou de bromo ou com um grupo metila, metóxi, triflu-ormetóxi ou grupos difluormetóxi,seus tautômeros, enantiômeros, diastereômeros, suas misturas e seus sais.
3. Compostos da fórmula geral (I), de acordo com a reivindica-ção 2, em queR2 é como definido na reivindicação 1 eR1 significa um grupo fenila,seus tautômeros, enantiômeros, diastereômeros, suas misturas e seus sais.
4. Compostos da fórmula geral (I), de acordo com uma das rei-vindicações 1, 2 ou 3, caracterizados pelo fato de que o radical R2 encontra-se na posição 5 ou 6 do indol,seus tautômeros, enantiômeros, diasereômeros, suas misturas e seus sais.
5. Compostos da fórmula geral (I), de acordo com a reivindica-ção 4, caracterizados pelo fato de que o radical R2 encontra-se na posição 5do indol, seus tautômeros, enantiômeros, diasereômeros, suas misturas eseus sais.
6. Compostos da fórmula geral (I) de acordo com uma das rei-vindicações 1 até 5, nos quaisR2 significa um átomo de hidrogênio ouum grupo ciano, carbóxi, Ci-4-alquilóxi-carbonila, tetrazolila, 5-oxo-2,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ila ou 5-oxo-4,5-dihidro-[1,3,4]oxadiazol-2-ila,sendo que os grupos C2-4-alquilóxi-carbonila acima menciona-dos, podem estar substituídos na fração alquila, a partir da posição 2, comum grupo diC1-4-alquil)-amino eum grupo amino, que pode estar substituído com um grupo car-boxicarbonila, aminocarbonila, C^-alquilcarbonila ou cianoacetila,um grupo aminocarbonila que no átomo de nitrogênio, indepen-dente um do outro, pode estar substituído com um ou dois grupos escolhidosdo grupo consistindo em hidróxi, metila, amino ou ciclopropilmetila,ou um grupo carbonila que está substituído com um grupo mor-folin-4-ila, pirrolidin-1-ila ou 1,1-dioxo-1-tiomorfolin-4-ila,e sendo que os grupos alquila contidos nos grupos acima men-cionados, de cada vez, podem ser de cadeia reta ou ramificada,seus tautômeros, enantiômeros, diastereômeros, suas misturas e seus sais.
7. Compostos de acordo com uma das reivindicações 1 até 6,caracterizados pelo fato de tratar-se de um enantiômero-(R) da fórmula<formula>formula see original document page 87</formula>
8. Compostos de acordo com uma das reivindicações 1 até 6,caracterizados pelo fato de tratar-se do enantiômero-(S) da fórmula<formula>formula see original document page 87</formula>
9. Compostos que seguem, de acordo com a reivindicação 1:N-(1-{3-[(R)-2-[3-(fenilsulfonilamino)-fenil]-2-hidróxi-etilamino]-3-metil-butil}-1H-indol-5-il)-2-ciano-acetamidaciclopropilmetil-amida do ácido 1 -{3-[(R)-2-[3-(fenilsulfonilamino)-fenil]-2-hidróxi-etilamino]-3-metil-butil}-1H-indol-5-carboxílicoN-[3-((R)-2-{1,1 -dimetil-3-[5-(morfolin-4-ilcarbonil)-indol-1 -il]-propilamino}-1 -hidróxi-etil)-fenil]-benzenossulfonamidaácido 1-{3-[(R)-2-[3-(fenilsulfonilamino)-fenil]-2-hidróxi-etilamino]--3-metil-butil}-1 H-indol-5-carboxílicoN-(3-{(R)-2-[1,1 -dimetil-3-(5-ureído-indol-1 -il)-propilamino]-1 -hidróxi-etil}-fenil)-benzenossulfonamida)[2-(morfolin-4-il)-etil]éster do ácido 1 -{3-[(R)-2-[3-(fenilsulfonilamino)-fenil]-2-hidróxi-etilamino]-3-metil-butil}-1H-indol-5-carboxílicoN-(3-{(R)-2-[3-(5-amino-indol-1 -il)-1,1 -dimetil-propilamino]-1 -hidróxi-etil}-fenil)-benzenossulfonamidaN-(3-{(R)-2-[3-(5-hidrazinocarbonil-indol-1-il)-1,1-dimetil-propilamino]-1-hídróxi-etil}-fenil)-benzenossulfonamida(2-dimetilamino-etil)éster do ácido 1 -{3-[(R)-2-[3-(fenilsulfonilamino)-fenil]-2-hidróxi-etilamino]-3-metil-butil}-1H-indolcarboxílicoácido N-(1 -{3-[(R)-2-[3-(fenilsulfonilamino)-fenil]-2-hidróxi-etilamino]-3-metil-butil}-1 H-indol-5-il)-oxalamídicobem como seus enantiômeros e sais.
10. Sais fisiologicamente compatíveis dos compostos como defi-nido nas reivindicações 1 até 9.
11. Compostos da fórmula (I), de acordo com uma das reivindi-cações 1 até 9, para uso como medicamento.
12. Compostos da fórmula (I), de acordo com uma das reivindi-cações 1 até 9, para uso como medicamento, com efeito agonístico beta-3seletivo.
13. Uso de um composto da fórmula (I), como definido em umadas reivindicações 1 até 9, para preparação de um medicamento para trata-mento e/ou prevenção de doenças relacionadas com a estimulação de re-ceptores beta-3.
14. Métodos para tratamento e/ou prevenção de doenças rela-cionadas com a estimulação de receptores beta-3, caracterizados pelo fatode ser administrada aos pacientes uma quantidade efetiva de um compostoda fórmula I, como definido em uma das reivindicações 1 até 9.
15. Composição farmacêutica contendo como substância ativaum ou mais compostos da fórmula geral (I)1 como definidox em uma das rei-vindicações 1 até 9, eventualmente em combinação com agentes auxiliarese/ou veículos usuais.
16. Composição farmacêutica contendo como substância ativaum ou mais compostos da fórmula geral (I), como definidos em uma dasreivindicações 1 até 9 ou seus sais fisiologicamente compatíveis e uma oumais substâncias ativas escolhidas do grupo que consiste em antidiabéticos,inibidores de proteína tirosinofosfatase 1, substâncias que influenciam umaprodução desregulada de glicose no fígado, redutores de lipídios, inibidoresde reabsorção de colesterol, compostos para elevar HDL, substâncias ativaspara tratamento de obesidade e moduladores ou estimuladores do sistemaadrenérgico através de receptores alfa 1 e alfa 2 bem como beta 1, beta 2 ebeta 3.
17. Processo para preparação de um composto da fórmula geral(I), como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que umcomposto da fórmula geral (II)<formula>formula see original document page 89</formula>é transformado, por meio de um agente de cloração, em um composto dafórmula (IIIa)<formula>formula see original document page 89</formula>ou um composto da fórmula (II) acima, após introdução de um grupo de pro-teção apropriado na função amino por meio de fechamento de anel com clo-reto de tionila e subseqüente oxidação, é transformado em um composto dafórmula (IIIb)<formula>formula see original document page 89</formula>o composto da fórmula (IIIa) ou (lllb), eventualmente com um grupo de pro-teção amino, é reagido com um indol (IV)<formula>formula see original document page 90</formula>na qual R2 pode ter o significado dado na reivindicação 1, e o produto dafórmula (V)<formula>formula see original document page 90</formula>na qual R2 pode ter os significados dados nas reivindicações 1 até 10,é reagido com um composto da fórmula (VIa) ou (VIb)<formula>formula see original document page 90</formula>em que R1 tem o significado dado nas reivindicações 1 até 10,e, a seguir, é eventualmente efetuada uma dessulfonação ou separação deenantiômeros.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102004021779A1 (de) * 2004-04-30 2005-11-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102005052102A1 (de) * 2005-10-28 2007-05-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102005052101A1 (de) * 2005-10-28 2007-05-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2007109178A2 (en) 2006-03-16 2007-09-27 Pharmacyclics, Inc. Indole derivatives as inhibitors of histone deacetylase
WO2008132162A1 (en) * 2007-04-26 2008-11-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh 3- (sulphonylamino) -phenyl-2 -hydroxy-ethylamino derivatives useful as beta-agonists, processes for preparing them and their use as medicaments
CN102764438A (zh) * 2012-01-30 2012-11-07 林曙光 β3肾上腺素受体激动剂的新用途
CN107434819B (zh) * 2017-02-15 2020-03-17 河北医科大学第二医院 吲哚-tempo缀合物及其在保护远隔器官对抗缺血再灌注损伤中的用途

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2943090A (en) * 1957-09-23 1960-06-28 American Cyanamid Co Substituted piperazines and method of preparing the same
US3092636A (en) * 1959-10-21 1963-06-04 Upjohn Co Alpha-[2-(1-alkyleneimino) ethylamino]-alkanophenones and the corresponding alcohols
GB1200886A (en) 1966-09-23 1970-08-05 Allen & Hanburys Ltd Phenylaminoethanol derivatives
DE2115926C3 (de) 1971-04-01 1978-05-03 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim 1 -(4-Hydroxy-3-dimethylaminosuIfamidophenyI)-2-aminoäthanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Mittel
DE2609645A1 (de) * 1976-03-09 1977-09-15 Boehringer Sohn Ingelheim Aminoalkylheterocyclen
DE2833140A1 (de) * 1978-07-28 1980-02-07 Boehringer Sohn Ingelheim Neue n-substituierte heterocyclen
JPS6183147A (ja) 1984-09-28 1986-04-26 Nippon Chemiphar Co Ltd 新規なアミノアルコール誘導体およびその製造法並びにそれを有効成分とするグルタミン酸遮断剤
US5776983A (en) 1993-12-21 1998-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Catecholamine surrogates useful as β3 agonists
IL113410A (en) 1994-04-26 1999-11-30 Merck & Co Inc Substituted sulfonamides having an asymmetric center and pharmaceutical compositions containing them
GB9525177D0 (en) 1995-12-08 1996-02-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9805520D0 (en) * 1998-03-17 1998-05-13 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB2356197A (en) 1999-10-12 2001-05-16 Merck & Co Inc Amide derivatives as beta 3 agonists
AUPQ585000A0 (en) 2000-02-28 2000-03-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoalcohol derivatives
PT1277736E (pt) 2000-04-28 2007-10-12 Asahi Kasei Pharma Corp Novos compostos bicíclicos
WO2001083452A1 (fr) 2000-04-28 2001-11-08 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Nouveaux composes tricycliques
EP1421078B1 (en) * 2001-08-14 2006-09-27 Eli Lilly And Company Indole derivatives as beta-3 adrenergic agonists for the treatment of type 2 diabetes
CA2464367C (en) * 2001-10-25 2010-10-19 Asahi Kasei Pharma Corporation Bicyclic compounds
CA2488699A1 (en) * 2002-06-12 2003-12-24 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Indole, indazole, and benzazole derivative
US20040127733A1 (en) * 2002-10-31 2004-07-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg New beta-agonists, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE10251170A1 (de) 2002-10-31 2004-05-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
JP2004323519A (ja) * 2003-04-10 2004-11-18 Dainippon Pharmaceut Co Ltd スルホン酸アニリド誘導体及びそれを含有する医薬組成物
DE102004021779A1 (de) 2004-04-30 2005-11-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102005052101A1 (de) * 2005-10-28 2007-05-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102005052103A1 (de) * 2005-10-28 2007-05-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102005052102A1 (de) * 2005-10-28 2007-05-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel

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