JP2004323519A - スルホン酸アニリド誘導体及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】 選択性に優れ、強いβ_３アドレナリン受容体刺激作用を有し、肥満、糖尿病、高脂血症、過敏性腸症候群、急性又は慢性下痢、頻尿、尿失禁、尿路結石等の予防及び治療剤として有用である化合物を提供する。
【解決手段】下記一般式〔Ｉ〕で表されるスルホン酸アニリド誘導体又はその生理的に許容される塩
【化１】

〔式中、Ｒ^１はＨ等、
Ｒ^３はＨ、低級アルキル等、
Ｒ⁴はＨ等、
Ｒ^５、Ｒ^６はＨ、低級アルキル等、
Ｒ^７はＨ、低級アルキル等、
Ｒ^８はＨ、ハロゲン、低級アルキル、Ｘ−ＳＯ_２−Ｒ^１０、Ｏ−Ｚ−Ｒ^１１、Ｏ−Ｚ−ＣＨ_２−Ｒ^１２等、
Ｒ^９はＨ等、
Ｒ^２、Ｒ^１０は低級アルキル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール等、
Ｒ^１１はフェニル、ナフチル、ヘテロアリール、低級アルキル等、
Ｒ^７とＲ^１０またはＲ^７とＲ^１１が一緒になって低級アルキレン部分を形成してもよく、Ｒ^１２はハロゲン等、
Ｚは低級アルキレン、
ＸはＯ又はＮＨを意味する〕。
【選択図】 なし

Description

本発明は、医薬、特にβ_３アドレナリン受容体刺激作用を有する新規なスルホン酸アニリド誘導体及びそれを含有する医薬組成物に関する。

交感神経のβアドレナリン受容体にはβ_１とβ_２の２つのサブタイプが存在することが知られている。β_１アドレナリン受容体作動薬は心機能亢進剤又は昇圧剤として有用であり、β_２アドレナリン受容体作動薬は気管支拡張剤として有用であり、現在それぞれ臨床上使用されている。

これらの２つのサブタイプとは異なった第３のサブタイプとして単離されたβ_３アドレナリン受容体（β_３受容体）（非特許文献１）は脂肪細胞に存在し、皮下や内臓等に付着した白色脂肪組織の中性脂肪を分解し、褐色脂肪組織では熱産生する機能を有すると考えられている。従って、β_３アドレナリン受容体の機能低下は体脂肪の蓄積を引き起こすと考えられることから肥満症との関連性が示唆されており、また、インスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）の発症との関連性も報告されている。このようなことから、β_３アドレナリン受容体作動薬は肥満、糖尿病の予防・治療剤として期待されている。

また、膀胱平滑筋にはβ受容体が存在し、蓄尿時には交感神経刺激によるβ受容体を介して膀胱が弛緩する。最近になって、ヒト膀胱はβ受容体の中でも主にβ_３受容体を介し弛緩する事が判明し（非特許文献２）、β_３アドレナリン受容体作動薬は頻尿、尿失禁の予防・治療剤としても期待されている。また、β_３アドレナリン受容体作動薬は高脂血症、過敏性腸症候群、急性又は慢性下痢、尿路結石、うつ病の予防・治療剤としても有用であるとされている。

β_３アドレナリン受容体作動薬のβ_１又はβ_２受容体刺激作用との乖離が不十分であると、副作用として頻脈又は手足の振戦等が発現する可能性があるので、β_３アドレナリン受容体作動薬を開発するためにはβ_３受容体刺激作用が強力であり、しかも、β_１及びβ_２受容体を刺激しないか、刺激してもその活性が低い化合物が望まれている。本明細書では、このようにβ_３受容体刺激作用が強く、かつ、β_１又はβ_２受容体の刺激作用との乖離の大きい性質を有する化合物を、「選択性に優れた化合物」と表現することもある。

β_３アドレナリン受容体刺激作用を有する化合物として、特許文献１には下記化１で示される２−〔３−（７−メトキシインドール−３−イル）−２−プロピルアミノ〕−１−（３−クロロフェニル）エタノール等が記載されており、これらの化合物がβ_３アドレナリン受容体刺激作用を有すると記載されている。

しかし特許文献１に記載されている化合物は、いずれもエタノール部分１位に結合して
いるベンゼン環上の置換基に関して、本発明の化合物のスルホン酸アミド構造とは構造が全く異なる。

また、特許文献２には下記化２で示される化合物Ａ等が記載されており、これらの化合物がβ_２アドレナリン受容体刺激作用を有すると記載されている。しかし、特許文献２ではβ_３アドレナリン受容体刺激作用を示唆するような開示はなされていない。

本発明化合物は、上記化合物Ａに比べて後記試験例に示されるように選択性に優れ、β_３アドレナリン受容体刺激薬としてはるかに優れている。

特許文献３には下記一般式化３で示される化合物が記載されており、これらの化合物がβ_３アドレナリン受容体刺激作用を有すると記載されている。

〔式中、Ｒ^１は置換もしくは無置換の低級アルキル基、または式：-Ｘ−Ｒ^１ｅ−Ｃ（＝
Ｏ）ＮＲ^１ａＲ^１ｂ等（Ｘは単結合または式：−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ^１ｃ）−、−Ｎ（Ｒ^１ｃ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^１ｃ）−、−Ｎ（Ｒ^１ｃ）ＳＯ_２−、＝ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^１ｃ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ_２−で表される基）；

Ｒ^２は水素原子、ハロゲン原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基等；

Ｒ^３は水素原子または置換もしくは無置換の低級アルキル基、またはＲ^１とＲ^３が一緒になって式：−Ｘ−Ｒ^１ｅ−Ｃ（＝Ｏ）−で表される２価の基を表す；

Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、およびＲ^７は水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基；

Ｒ^８は水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、置換もしくは無置換の低級アルキル基、・・・置換もしくは無置換の低級アルキルスルホニル、・・・置換もしくは無置換の低級アルキルスルホニルアミノ基、または置換もしくは無置換のベンゼンスルホニルアミノ基；

Ｒ^９およびＲ^１０は水素原子、ハロゲン原子、置換もしくは無置換の低級アルキル基等；

Ｒ^８、Ｒ^９，およびＲ^１０のうち２つが一緒になってメチレンジオキシ基、式：−ＮＲ^８ａＣ（＝Ｏ）ＣＲ^８ｂ＝ＣＲ^８ｃ−で表される基を形成していてもよい〕

国際公開第９６／１６９３８号パンフレット

独国特許出願公開第3,407,861号明細書

国際公開第０３／１０６４１８号パンフレット

エモリンら（Emorine, L. J.）著，「サイエンス（Science）」，1989年，第245巻，p.1118-1121

山口著，「ウロロジイ（Urology）」，2002年，第59巻，Supplement 5A，p.25-29

本発明の目的は、β_３アドレナリン受容体に対して強い刺激作用を有し、かつ選択性に優れた新規なスルホン酸アニリド誘導体及びその生理的に許容される塩を提供することにある。

本発明は下記一般式〔Ｉ〕で表される新規なスルホン酸アニリド誘導体又はその生理的に許容される塩に関する。

〔式中、Ｒ^１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、トリフルオロメチル基、ベンジルオキシ基、低級アルコキシ基、水酸基、アミノ基又はモノもしくはジ置換低級アルキルアミノ基を意味し、

Ｒ^３は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基又はスルホンアミドの保護基を意味し、

Ｒ^４は水素原子又はアミノ基の保護基を意味し、

Ｒ^５及びＲ^６は同一又は異なって水素原子、低級アルキル基又はＲ^５とＲ^６が一緒になった環状低級アルキル基を意味し、

Ｒ^７は水素原子又は置換されていてもよい低級アルキル基を意味し、

Ｒ^８及びＲ^９はインドール環の４位、５位、６位又は７位のいずれかに結合し、

Ｒ^８は水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいフェニル基、低級アルコキシ基、環状低級アルコキシ基、置換されていてもよいフェノキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ジフロロメトキシ基、フルオロメトキシ基、低級アルキルチオ基、ニトロ基、アミノ基、モノもしくはジ置換低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、低級アルカノイルアミノ基、カルバモイルアミノ基、モノもしくはジ置換低級アルキルアミノカルボニルアミノ基、環状アミノカルボニルアミノ基、置換されていてもよいフェニルカルボニルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノもしくはジ置換低級アルキルアミノカルボニル基、環状アミノカルボニル基、スルファモイル基、モノもしくはジ置換低級アルキルアミノスルホニル基、環状アミノスルホニル基、Ｘ−ＳＯ_２−Ｒ^１０、Ｏ−Ｚ−Ｒ^１１又はＯ−Ｚ−ＣＨ_２−Ｒ^１２で表される基を意味し、

Ｒ^９は水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基を意味し、

Ｒ^２及びＲ^１０は同一又は異なって置換されていてもよい低級アルキル基、環状低級アルキル基、ジ置換低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル基又は置換されていてもよいヘテロアリール基を意味するか、
Ｒ^８がインドール環の７位に結合し、Ｒ^８がＸ−ＳＯ_２−Ｒ^１０で表される基を意味する場合には、Ｒ^１０はＲ^７と一緒になって直鎖又は分枝鎖の低級アルキレン部分を形成してもよく、

Ｒ^１１は置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル基、置換されていてもよいヘテロアリール基、環状低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルコキシ基、置換されていてもよい低級アルキルチオ基、置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよい低級アルケニル基、置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよい低級アルキニル基、トリフルオロメチル基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、環状エーテル基、低級アルキルスルホニル基、モノもしくはジ置換低級アルキルアミノカルボニル基又は環状アミノカルボニル基を意味するか、
Ｒ^８がインドール環の７位に結合し、Ｒ^８がＯ−Ｚ−Ｒ^１１で表される基を意味する場合には、Ｒ^１１はＲ^７と一緒になって直鎖又は分枝鎖の低級アルキレン部分を形成してもよく、

Ｒ^１２はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、モノもしくはジ置換低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、カルバモイルアミノ基、モノもしくはジ置換低級アルキルアミノカルボニルアミノ基、環状アミノカルボニルアミノ基、置換されていてもよいフェニルカルボニルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基又は置換されていてもよいフェノキシ基を意味し、
Ｚは直鎖又は枝分かれしてもよい低級アルキレン部分を意味し、
Ｘは酸素原子又はＮＨを意味する

（ただし、Ｒ^１が水素原子でなおかつＲ^８が低級アルコキシ基、環状低級アルコキシ基、置換されていてもよいフェノキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフロロメトキシ基、フルオロメトキシ基、ＯＳＯ_２−Ｒ^１０、Ｏ−Ｚ−Ｒ^１１又はＯ−Ｚ−ＣＨ_２−Ｒ^１２で表
される基である場合、Ｒ^２は置換されていてもよいヘテロアリール基以外の基であり、
Ｒ^８とＲ^９がともに水素原子である場合、Ｒ^２はメチル基以外の基であり、
Ｒ^２又はＲ^１０が環状アミノ基の場合、その窒素原子は硫黄原子と結合する）。〕

生理的に許容される塩とは生理的に許容される酸付加塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又は有機塩基との塩を意味する。具体的には、酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩及びシュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、グルコン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。アルカリ金属塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等の無機アルカリ塩が挙げられ、アルカリ土類金属塩としては、例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩が挙げられ、また、有機塩基としての塩としては、例えば、アンモニア、メチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミンとの塩が挙げられる。

一般式〔Ｉ〕で表される化合物及びその生理的に許容される塩は水和物及び／又は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物、溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。

また、一般式〔Ｉ〕で表される化合物は１個以上の不斉炭素を有する。すなわち水酸基が結合している炭素原子が不斉炭素であり、さらに、Ｒ^５とＲ^６が互いに異なる基のときは、これらの基が結合している炭素原子が不斉炭素となる。従って、一般式〔Ｉ〕において２種以上の立体異性体が存在しうる。これらの立体異性体及びその混合物もまた本願発明の化合物に包含される。水酸基が結合している炭素原子の立体はＲ配置であるほうが好ましい。

本明細書における用語を以下に説明する。

「低級アルキル基」及び「低級アルキル」部分は、炭素数１〜８の直鎖又は分枝鎖のアルキル基を意味し、具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、tert-ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、オクチルが挙げられる。

「環状低級アルキル基」は、炭素数３〜８の環状のアルキル基を意味し、具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。

「低級アルコキシ基」及び「低級アルコキシ」部分は、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖のアルコキシ基を意味し、具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシが挙げられる。

「環状低級アルコキシ基」は、炭素数３〜８の環状のアルコキシ基を意味し、具体例としては、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。

「環状エーテル基」及び「環状エーテル」部分は、酸素原子を少なくとも１個含みむ３員環から８員環の環状のエーテル基を意味し、具体例としては、エチレンオキシド、２−テトラヒドロフリル、４−テトラヒドロピラニル、４−ヘキサヒドロオキセピニル、２−（１，４−オキサジニル）が挙げられる。

「低級アルキルチオ基」は、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖のアルキル基の結合部位に硫黄原子が1つ結合した基を意味し、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、
イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオが
挙げられる。

「低級アルケニル基」は、炭素数２〜８の「低級アルキル基」の有する炭素-炭素単結
合のうち、少なくとも1箇所を二重結合に換えた炭素鎖を意味し、具体例としては、ビニ
ル、アリル、３−ブテニル、イソブテニル、１，４−ヘプタジエニルが挙げられる。

「低級アルキニル基」は、炭素数２〜８の「低級アルキル基」の有する炭素-炭素単結
合のうち、少なくとも1箇所を三重結合に換えた炭素鎖を意味し、具体例としては、エチ
ニル、プロパルギル、２−ブチニル、３−ブチニル、４−ヘプチニルが挙げられる。

「低級アルキレン」部分は、炭素数１〜６の炭素-炭素単結合からなる２価の炭素鎖を
意味し、具体例としては、メチレン、エチレンが挙げられる。

「低級アルケニレン」部分は、炭素数２〜８の炭素-炭素単結合のうち、少なくとも1箇所を二重結合に換えた２価の炭素鎖を意味し、具体例としては、ビニレン、プロぺニレンが挙げられる。

「低級アルキニレン」部分は、炭素数２〜８の炭素-炭素単結合のうち、少なくとも1箇所を三重結合に換えた２価の炭素鎖を意味し、具体例としては、エチニレン、プロピニレンが挙げられる。

「ハロゲン原子」とはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。

「環状アミノ基」及び「環状アミノ」部分は、窒素原子を少なくとも１個含み、酸素原子及び硫黄原子を含んでいてもよい４員環から７員環の環状アミン又はベンゼン環に縮合した窒素原子を少なくとも１個含み、酸素原子及び硫黄原子を含んでいてもよい４員環から７員環の環状アミンを意味し、具体例としては、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ヘキサヒドロアゼピン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、インドリン、イソインドリン、1-オキソイソインドリン、1、3-ジ
オキソイソインドリンが挙げられる。

「低級アルカノイル」部分は、炭素数１〜５個の直鎖又は分枝鎖アルカノイル基を意味し、具体例としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイルが挙げられる。

「ヘテロアリール基」は、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれた１個から４個のヘテロ原子を含む５員環もしくは６員環の不飽和複素環又はベンゼン環に縮合した酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれた１個から４個のヘテロ原子を含む５員環もしくは６員環の不飽和複素環を意味し、例えば、チエニル、フリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニルが挙げられる。

「置換されていてもよい低級アルキル基」は、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、環状低級アルキル基、水酸基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル基、置換されていてもよいヘテロアリール基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノもしくはジ置換低級アルキルアミノカルボニル基、環状アミノカルボニル基、アミノ基、モノもしくはジ置換低級アルキル
アミノ基、環状アミノ基から選ばれる１個〜５個の置換基で置換されていてもよい低級アルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、クロロメチル、メトキシメチル、２−メトキシエチル
、シクロプロピルメチル、ベンジルジフェニルメチル、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、ヒドロキシメチル、メトキシカルボニルメチル、ヒドロキシカルボニルメチル、カルバモイルメチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２，２−ジクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−アミノエチル、３−クロロプロピル、３−ニトロプロピル、３−シアノプロピル、３−（メチルアミノ）プロピル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、３−（１−ピロリジル）プロピルが挙げられる。

「置換されていてもよい低級アルコキシ基」は、上述の「置換されていてもよい低級アルキル基」で述べられた置換から選ばれる１個〜５個の置換基で置換されてもよい低級アルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、メトキシメトキシ、２−メトキシエトキシ、シクロプロピルメチルオキシ、ベンジルジフェニルメトキシ、フェネチルオキシ、メトキシカルボニルメトキシ、ヒドロキシカルボニルメトキシ、カルバモイルメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−クロロエトキシ、２−ブロモエトキシ、２，２−ジクロロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−アミノエトキシ、３−クロロプロポキシ、３−（ジメチルアミノ）プロポキシ、３−（１−ピロリジル）プロポキシが挙げられる。

「置換されていてもよい低級アルキルチオ基」は、上述の「置換されていてもよい低級アルキル基」で述べられた置換から選ばれる１個〜５個の置換基で置換されてもよい低級アルキルチオ基を意味し、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、メトキシメ
チルチオ、メトキシエチルチオ、シクロプロピルメチルチオ、ベンジルチオ、フェネチルチオ、ヒドロキシメチルチオ、メトキシカルボニルメチルチオ、ヒドロキシカルボニルメチルチオ、カルバモイルメチルチオ、２−ヒドロキシエチルチオ、２−ブロモエチルチオ、２，２，２−トリフルオロエチルチオ、２−アミノエチルチオ、３−クロロプロピルチオ、３−（ジメチルアミノ）プロピルチオ、３−（１−ピロリジル）プロピルチオが挙げられる。

「置換されていてもよいフェニル基」及び「置換されていてもよいフェニル」部分は、ハロゲン原子、低級アルキル基、フェニル基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、低級アルキルチオ基、水酸基、ヒドロキシ低級アルキル基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、カルバモイル基、モノもしくはジ置換低級アルキルアミノカルボニル基、環状アミノカルボニル基、アミノ基、モノもしくはジ置換低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、モノもしくはジ置換低級アルキルアミノカルボニルアミノ基、環状アミノカルボニルアミノ基、スルファモイル基、モノもしくはジ置換低級アルキルアミノスルホニル基および環状アミノスルホニル基から選ばれる１個〜５個の置換基で置換されてもよいフェニル基を意味し、例えば、フェニル、２−、３−又は４−クロロフェニル、２−、３−又は４−ブロモフェニル、２−、３−又は４−フルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，３−ジブロモフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−、３−又は４−メチルフェニル、２−、３−又は４−メトキシフェニル、２−、３−又は４−アミノフェニル、４−メチルアミノフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−ジメチルアミノフェニル、２−、３−又は４−シアノフェニル、２−、３−又は４−ニトロフェニル、４−ビフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、４−エチルチオフェニル、２−、３−
又は４−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニル、４−カルボシキルフェニル、４−メトキシカルボニルフェニル、２−（メタンスルホニルアミノ）フェニル、４−（ベンゼンスルホニルアミノ）フェニル、２−、３−又は４−（アセチルアミノ）フェニル、４−（ベンゾイルアミノ）フェニル、４−（エトキシカルボニルアミノ）フェニルが挙げられる。

「置換されていてもよいナフチル基」は、上述の「置換されていてもよいフェニル基」で述べられた置換から選ばれる１個〜７個の置換基で置換されてもよいナフチル基を意味し、例えば、ナフタレン、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−クロロナフチル、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−メチルナフチル、２−、３−、４−、５−、６−、７−又は８−メトキシナフチル、６、７−ジブロモ−２−ナフチル、３−アセチルアミノ−１−ナフチルが挙げられる。

「置換されていてもよいヘテロアリール基」とは、上述の「置換されていてもよいフェニル基」で述べられた置換から選ばれる１個〜５個の置換基で置換されてもよいヘテロアリール基を意味し、例えば、チエニル、フリル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリニル、インドリル、２−クロロ−３−チエニル、３−メチル−２−チエニル、２−メチル−３−インドリル、４−メチルアミノ−３−ピリジル、６−シアノ−２−イソキノリニルが挙げられる。

「置換されていてもよいフェノキシ基」とは、上述の「置換されていてもよいフェニル基」で述べられた置換から選ばれる１個〜５個の置換基で置換されてもよいフェノキシ基を意味し、例えば、フェノキシ、２−、３−又は４−クロロフェノキシ、２−、３−又は４−メチルフェノキシ、２−、３−又は４−メトキシフェノキシ、２−、３−又は４−アミノフェノキシ、２−、３−又は４−ヒドロキシフェノキシ、２−（メタンスルホニルアミノ）フェノキシ、４−（エトキシカルボニルアミノ）フェノキシが挙げられる。

「フェノール性水酸基の保護基、水酸基の保護基、アミノ基の保護基及びスルホンアミドの保護基」としては、有機合成分野で通常用いられる、還元、又は加水分解等により容易に脱離可能な置換基に加えて、生体内で酵素的あるいは非酵素的に脱離可能な置換基を意味する。

「フェノール性水酸基の保護基」としては、例えばメチル基、エチル基、イソプロピル基、tert−ブチル基、アリル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、フェナシル基、アセチル基、プロピオニル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、カルバモイル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基及びベンジルオキシカルボニル基が挙げられる。

「アミノ基の保護基」としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ビニルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、トリフルオロアセチル基、ｐ−トルエンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、メタンスルホニル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、ピバロイルオキシメチル基、アセトキシメチル基、アセトキシメトキシカルボニル基、１−アセトキシエトキシカルボニル基及びアラニル基が挙げられる。

「水酸基の保護基」としては、例えば前述の「フェノール性水酸基の保護基」に加え、
tert-ブチルジメシルシリル基、tert-ブチルジフェニルシリル基、トリエチルシリル基等のシリル系保護基が挙げられる。

「スルホンアミドの保護基」としては、例えば前述の「フェノール性水酸基の保護基」に加え、アセトキシメチル基、プロピオニルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、ベンゾイルオキシメチル基、１−アセトキシエチル基、アセトキシメトキシカルボニル基、１−アセトキシエトキシカルボニル基、アミノ酸残基等の保護基が挙げられる。

「アルコールの反応性エステル残基」としては、例えばハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ等の低級アルキルスルホニルオキシ基及びベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等のアリールスルホニルオキシ基が挙げられる。

本発明の化合物は一般式〔Ｉ〕で表されるが、好適なものは、一般式〔Ｉ〕において、Ｒ^１が水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、水酸基又はアミノ基であり、Ｒ^９が水素原子である化合物及びその生理学的に許容される塩である。

より好適な化合物は、一般式〔Ｉ〕において、Ｒ^１が水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、水酸基又はアミノ基であり、Ｒ^３が水素原子又は低級アルキル基であり、Ｒ^４が水素原子であり、Ｒ^９が水素原子である化合物及びその生理学的に許容される塩である。

更に好適な化合物は、ベンゼン環と水酸基が置換した不斉炭素の立体配置がＲ配置であり、Ｒ^１が水素原子、ハロゲン原子又は水酸基であり、Ｒ^３が水素原子又は低級アルキル基であり、Ｒ^４が水素原子であり、Ｒ^５及びＲ^６が同一又は異なって水素原子又はメチル基であり、Ｒ^９が水素原子である化合物又はその生理的に許容される塩である。

特に好適な化合物は、ベンゼン環と水酸基が置換した不斉炭素の立体配置がＲ配置であり、Ｒ^１が水素原子、ハロゲン原子又は水酸基であり、Ｒ²が置換されていてもよいフェ
ニル基であり、Ｒ^３およびＲ^４が水素原子であり、Ｒ^５及びＲ^６が同一又は異なって水素原子又はメチル基であり、Ｒ^８がインドール環の7位に結合したＯ−ＳＯ_２−Ｒ^１０、Ｏ
−Ｚ−Ｒ^１１又はＯ−Ｚ−ＣＨ_２−Ｒ^１１で表される基であり、Ｒ^９が水素原子である化合物又はその生理的に許容される塩である。

最も好適な化合物の具体例としては、次の化合物及びその立体異性体又はその生理的に許容される塩が挙げられる。
３−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−［３−（ベンゼンスルホニルアミノ）フェニル］−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−７−（４−カルボキシメトキシベンゼン）スルホニルオキシ−１Ｈ−インドール、
３−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−［３−（ベンゼンスルホニルアミノ）フェニル］−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドール、
３−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−［３−（ベンゼンスルホニルアミノ）フェニル］−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−７−（２−プロパン）スルホニルオキシ−１Ｈ−インドール、
（Ｒ）−３−［２−［［２−［３−（ベンゼンスルホニルアミノ）フェニル］−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドール、
（Ｒ）−３−［２−［［２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ベンゼンスルホニルアミノ）フェニル］エチル］アミノ］エチル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドール、
３−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−［３−［（４−フルオロベンゼン）スルホニルアミノ］フェニル］−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドール、
３−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−［３−［（４−アミノベンゼン）スルホニルアミノ］フェニル］−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドール、
３−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［３−［（２−チオフェン）スルホニルアミノ］フェニル］エチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール、
３−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−［３−［（３−アミノベンゼン）スルホニルアミノ］フェニル］−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドール、
（Ｒ）−３−［２−［［２−［３−［（３−アミノベンゼン）スルホニルアミノ］フェニル］−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドール、
（Ｒ）−３−［２−［［２−［３−［（３−フルオロベンゼン）スルホニルアミノ］フェニル］−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドール、
（Ｒ）−３−［２−［［２−ヒドロキシ−２−［３−［（３−メトキシベンゼン）スルホニルアミノ］フェニル］エチル］アミノ］エチル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドール、
（Ｒ）−３−［２−［［２−［３−［（３−アミノベンゼン）スルホニルアミノ］フェニル］−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−６−メトキシ−１Ｈ−インドール、
（Ｒ）−３−［２−［［２−［３−［（３−アミノベンゼン）スルホニルアミノ］フェニル］−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−７−メトキシ−１Ｈ−インドール、
（Ｒ）−３−［２−［［２−［３−［（３−アミノベンゼン）スルホニルアミノ］フェニル］−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−１Ｈ−インドール、
３−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−［３−［（３−アミノベンゼン）スルホニルアミノ］フェニル］−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール、
（Ｒ）−３−［２−［［２−［３−［（２−アミノベンゼン）スルホニルアミノ］フェニル］−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドール、
３−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−［３−［（２−アミノベンゼン）スルホニルアミノ］フェニル］−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドール、
（Ｒ）−６−クロロ−３−［２−［［２−［３−［（３−クロロベンゼン）スルホニルアミノ］フェニル］−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−１Ｈ−インドール、
（Ｒ）−３−［２−［［２−［３−［（３−クロロベンゼン）スルホニルアミノ］フェニル］−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−６−フルオロ−１Ｈ−インドール、
（Ｒ）−６−クロロ−３−［２−［［２−ヒドロキシ−２−［３−［（３−メトキシベンゼン）スルホニルアミノ］フェニル］エチル］アミノ］エチル］−１Ｈ−インドール、
（Ｒ）−３−［２−［［２−［３−［（３−クロロベンゼン）スルホニルアミノ］フェニル］−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−６−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドール、
（Ｒ）−３−［２−［［２−［３−［（３−クロロベンゼン）スルホニルアミノ］フェニル］−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドール、
（Ｒ）−３−［２−［［２−［３−［（３−アミノ−６−メチルベンゼン）スルホニルアミノ］フェニル］−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−１Ｈ−インドール、
３−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［３−［［３−（メチルアミノ）ベンゼン］スルホニルアミノ］フェニル］エチル］アミノ］プロピル］−７−メタ
ンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドール、
（Ｒ）−３−［２−［［２−ヒドロキシ−２−［３−［［３−（メチルアミノ）ベンゼン］スルホニルアミノ］フェニル］エチル］アミノ］エチル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドール、
１−エチル−３−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［３−［（２−チオフェン）スルホニルアミノ］フェニル］エチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール、
１−シクロプロピルメチル−３−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［３−［（２−チオフェン）スルホニルアミノ］フェニル］エチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール、
（Ｒ）−６−［２−［［２−［３−［（３−アミノベンゼン）スルホニルアミノ］フェニル］エチル］アミノ］エチル］−２，３−ジヒドロピロロ［１，２，３−ｄｅ］−１，４−ベンズオキサジン

本発明に含まれる化合物の具体例として、後記実施例の化合物に加えて下記表１〜表３の化合物及びその立体異性体又はその生理的に許容される塩が挙げられる。

表註）表中の略号は次の意味を示す。
Ｍｅ＝メチル、
Ｅｔ＝エチル、
^ｔＢｕ＝tert−ブチル、
Ｐｈ＝フェニル
^ｃＰｒ＝シクロプロピル

本発明の化合物の製造法について以下に述べる。一般式〔Ｉ〕で表される本発明の化合
物は、例えば下記の製造法１〜４により製造することができる。

製造法１：
一般式〔Ｉ〕の化合物のうち、Ｒ^４が水素原子である下記一般式〔ＩＩ〕

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９は前掲に同じ。）
で表される化合物は、下記一般式〔ＩＶ〕

（式中、Ｐ^１は水酸基の保護基を意味し、Ｙ^１はアルコールの反応性エステル残基を意味し、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は前掲に同じ。）
で表される化合物と下記一般式〔Ｖ〕

（式中、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９は前掲に同じ。）
で表される化合物と反応させた後に、保護基Ｐ^１を除去することにより製造することができる。

保護基Ｐ^１は、容易にかつ選択的に除去できる基が好ましく、例えば、tert-ブチルジ
メシルシリル基、tert-ブチルジフェニルシリル基、トリエチルシリル基等のシリル系保
護基やtert−ブチル基およびテトラヒドロピラニル基が挙げられる。これらの保護基は、ギ酸、塩酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸等の酸により容易に除去される。さらに、シリル系保護基の場合は、テトラ-ｎ-ブチルアンモニウムフルオリド、フッ化ナトリウム等から発生するフッ素アニオンによっても容易に除去される。

一般式〔ＩＶ〕で表される化合物と一般式〔Ｖ〕で表される化合物との反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で行われる。使用する溶媒は原料化合物の種類等に従って適宜選択さ
れるが、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、１−メチル−２−ピロリドン等が挙げられ、これらの溶媒は単独であるいは２種以上混合して用いられる。本反応は塩基の存在下で行なわれ、塩基として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム等の重炭酸アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリあるいはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン等の有機塩基が挙げられるが、一般式〔ＩＶ〕の化合物に対して過剰量の一般式〔Ｖ〕の化合物を使用することでも可能である。また、一般式〔ＩＶ〕の化合物において、Ｙ^１が塩素、臭素又はアリールスルホニルオキシ基である化合物を用いる場合は、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等のアルカリ金属ヨウ化物を添加すると反応は円滑に進行する。反応温度は用いる原料化合物の種類によって異なるが、通常約２０℃〜約２００℃である。本反応に用いる一般式〔Ｖ〕の化合物は酸付加塩の形で使用することもでき、この場合、反応に添加する塩基は一般式〔Ｖ〕の化合物をフリーのアミンに戻すための量が加算されなければならない。酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩及びシュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩等の有機酸塩が挙げられる。

一般式〔ＩＶ〕において、Ｒ^３が水素であり、Ｙ^１が塩素又は臭素である化合物５は、例えば下記製法（１Ａ）又は（１Ｂ）により製造することができる。

（式中、Ｙ^２は塩素又は臭素を意味し、Ｒ^１、Ｒ^２及びＰ^１は前掲に同じ。）

製法（１Ａ）の化合物１から化合物２に導く反応及び製法（１Ｂ）の化合物１０から化合物５に導く反応は、化合物５は、それぞれ後述の製造法２に記載と同様の方法によりアミノ基をスルホン化することにより行われる。

化合物３及び化合物７はそれぞれ化合物２及び化合物６のカルボニル基のα位を塩素化又は臭素化することにより合成できる。塩素化剤としては、例えば、塩素、Ｎ-クロロコ
ハク酸イミド、塩化スルフリル、塩化第二銅が挙げられる。臭素化剤としては、例えば、臭素、Ｎ-ブロモコハク酸イミド、フェニルトリメチルアンモニウム トリブロミド、ピ
リジニウム ヒドロブロミド ジブロミド、２−ピロリドン ヒドロトリブロミド、臭塩化第二銅が挙げられる。

化合物４及び化合物８はそれぞれ化合物３及び化合物７のカルボニル基を還元することにより合成できる。使用する還元剤としては、ジボラン、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム及びそのアルコキシ錯体又は遷移金属塩、トリアルキルシラン等が挙げられる。また、化合物４、化合物８の光学異性体は、（＋）−又は（−）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェニルボランや、（Ｒ）−又は（Ｓ）−Ｂ−ジイソピノカンフェニル−９−ボラビシクロ[３,３,１]ノナン等の不斉還元剤を使用するか、（Ｒ）−又は（Ｓ）−テトラヒドロ−１−メチル−３,３−ジフェニル−１Ｈ,３Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ][１,３,２]オキサザボロール等の不斉触媒存在下でのボラン還元により合成することができ
る。化合物５の光学異性体は、化合物４又は化合物８の対応する光学異性体から合成できる。

製法（１Ａ）における化合物５及び製法（１Ｂ）における化合物９はそれぞれ化合物４及び化合物８の水酸基に保護基Ｐ^１を導入することにより合成できる。

製法（１Ｂ）における化合物１０は化合物９のニトロ基を還元することにより合成できる。ニトロ基の還元方法としては、亜鉛末、還元鉄、錫末、塩化第１錫、塩化チタン等の還元剤を用いる方法、酸化白金やラネーニッケルを触媒として用いた接触還元、あるいは、ラネーニッケル存在下にヒドラジン等の水素供与体を共存させる方法などが挙げられる。

一般式〔Ｖ〕の化合物のうち、Ｒ^７が水素原子である下記一般式〔Ｖａ〕

（式中、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^８及びＲ^９は前掲に同じ。）
で表される化合物は、例えば下記一般式〔Ｖｂ〕

（式中、Ｒ^８及びＲ^９は前掲に同じ。）
で表される化合物のインドール環の３位に、−ＣＨ_２−Ｃ(Ｒ^５)(Ｒ^６)−ＮＨ_２基（式中、Ｒ^５及びＲ^６は前掲に同じ。）を導入することにより製造することができる。

−ＣＨ_２−Ｃ(Ｒ^５)(Ｒ^６)−ＮＨ_２基は、例えば J. Org. Chem., 25, 1548-1558 (1960)、J. Org. Chem., 51, 4294-4295 (1986)、特開平１１−２５５７４３号公報又は国際
公開第２０００／４４７２１号パンフレットに記載の方法を適用することでインドール環の３位に導入することができる。

また、一般式〔Ｖ〕の化合物のうち、Ｒ^７が水素原子以外の基である下記一般式〔Ｖｃ〕

（式中、Ｒ^７aは前掲Ｒ^７のうち、水素原子以外の基を意味し、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^８及びＲ
^９は前掲に同じ。）

で表される化合物は、例えば一般式〔Ｖa〕のＮＨ_２基をアミノ基の保護基Ｐ^２で保護し
、インドール１位にＲ^７a基を導入した後に、Ｐ^２を脱離することにより製造することが
できる。保護基Ｐ^２としては、容易にかつ選択的に除去できる基が好ましく、例えば、tert-ブトキシカルボニル基やアセチル基等が挙げられる。これらの保護基は、ギ酸、塩酸
、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸等の酸により容易に除去される。

一般式〔Ｖ〕の化合物は、Ｒ^５とＲ^６が互いに異なる基である場合、１個の不斉炭素を有する。そのエナンチオマーは、例えば特開２０００−３１９２５６号公報又は特開平１１−２５５７４３号公報に記載の方法を適用することで製造することができる。

また、一般式〔Ｉ〕の化合物のうち、Ｒ^４がアミノ基の保護基である下記一般式〔ＩＩＩ〕

（式中、Ｐ^２はアミノ基の保護基を意味し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９は前掲に同じ。）
で表される化合物は、例えば一般式〔ＩＩ〕で表される化合物の２級アミノ基に保護基Ｐ^２を導入することにより製造することができる。

製造法２：
本発明化合物のうち、一般式〔Ｉ〕における置換基Ｒ^３が水素原子又は置換されていてもよい低級アルキル基である下記一般式〔Iａ〕

（式中、Ｒ^３ａは水素原子又は置換されていてもよい低級アルキル基を意味し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ⁴、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８及びＲ^９は前掲に同じ。）
で表される化合物は、例えば下記一般式〔ＶＩ〕

（式中、Ｒ^１、Ｒ^３ａ、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＰ^２は前掲に同じ。）
で表される化合物を下記一般式〔ＶＩＩ〕

（式中、Ｒ^２は前掲に同じ。）
で表される化合物と反応をおこない、場合によっては保護基Ｐ^２を除去することにより製造することができる。

化合物〔ＶＩ〕と化合物〔ＶＩＩ〕との反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で行われる。使用する溶媒はアセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ピリジン等が挙げられ、これらの溶媒は単独であるいは２種以上混合して用いられる。本反応は塩基の存在下に行うのが好ましく、塩基として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム等の重炭酸アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリあるいはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン等の有機塩基が挙げられる。なお、ピリジンを溶媒として用いる場合にはピリジンが塩基をかねるため、新たな塩基は必要ない。反応温度は通常、約−２０℃〜約１００℃である。

一般式〔ＶＩ〕においてＲ^３ａが水素原子である化合物１４は、例えば下記製法（２Ａ）により製造することができる。

（式中、Ｒ^１、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｙ^２及びＰ^２は前掲に同じ。）

化合物１１は、前述の化合物８を水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ、又は重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム等の重炭酸アルカリと反応させることにより合成することができる。溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、水、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、１−メチル−２−ピロリドン等が挙げられ、これらの溶媒は単独であるいは２種以上混合して用いられる。反応温度は、通常約０℃〜約１５０ ℃、好ましくは約２０℃〜
約８０℃である。

化合物１１と化合物１２から化合物１３への反応は、適当な溶媒中又は無溶媒下で行われる。溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、１−メチル−２−ピロリドン等が挙げられ、これらの溶媒は単独であるいは２種以上混合して用いられる。反応温度は、通常約０℃〜約200 ℃、好ましくは約20℃〜約120 ℃である。また、本反応にトリメチルシリルアセトアミド、ビストリメチルシリルアセトアミドを添加してもよい。

化合物１４は、化合物１３の２級アミノ基に保護基Ｐ^２を導入した後に、ニトロ基を還元することにより合成できる。ニトロ基の還元方法としては、亜鉛末、還元鉄、錫末、塩化第１錫、塩化チタンなどの還元剤を用いる方法、ラネーニッケル存在下にヒドラジンなどの水素供与体を用いる方法、ラネーニッケル、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、酸化白金等の触媒の存在下での接触水素還元又は接触水素移動還元などが挙げられる。

製造法３：
本発明化合物のうち、一般式〔Ｉ〕における置換基Ｒ^８が、より限定されたＲ^８ａで
ある下記一般式〔ＶＩＩＩ〕

（式中、Ｒ^８ａはＯ−ＳＯ_２−Ｒ^１０で表される基を意味し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^９及びＲ^１０は前掲に同じ。）
で表される化合物は、下記一般式〔IＸ〕

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^９及びＰ^２は前掲に同じ。）
で表される化合物と一般式〔Ｘ〕

（式中、Ｒ^１０は前掲に同じ。）
で表される化合物を反応させた後、場合によっては保護基Ｐ^２を除去することにより製造することができる。

一般式〔ＩＸ〕で表される化合物と一般式〔Ｘ〕の化合物との反応は、適当な溶媒中で行われ、使用する溶媒はアセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ピリジン等が挙げられ、これらの溶媒は単独であるいは２種以上混合して用いられる。本反応は塩基の存在下に行うのが好ましく、塩基として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム等の重炭酸アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリあるいはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン等の有機塩基が挙げられる。なお、ピリジンを溶媒として用いる場合にはピリジンが塩基をかねるため、新たな塩基は必要ない。反応温度は通常、約−２０℃〜約１００℃である。

一般式〔ＩＸ〕で表される化合物は、例えば前述の一般式〔ＩＶ〕で表される化合物と、下記一般式〔ＸＩ〕

（式中、Ｐ^３はフェノール性水酸基の保護基を意味し、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７及びＲ^９は前掲に同じ。）

で表される化合物を製造法１に記載と同様の方法により反応させ、水酸基の保護基を除去した後に、２級アミノ基に保護基Ｐ^２を新たに導入することにより下記一般式〔ＸＩＩ〕

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^９、Ｐ^２及びＰ^３は前掲に同じ。）

で表される化合物を合成し、最後に一般式〔ＸＩＩ〕で表される化合物の保護基Ｐ^３を除去することにより製造することができる。フェノール性水酸基の保護基Ｐ^３とアミノ基の保護基Ｐ^２の組み合わせは、最終工程で保護基Ｐ^３を選択的に除去できるように適宜選択される。

製造法４：
製造法３に記載した、一般式〔ＶＩＩＩ〕で表される化合物のうち、置換基Ｒ^３が水素原子又は置換されていてもよい低級アルキル基である下記一般式〔ＶＩＩＩａ〕

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３ａ、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８ａ及びＲ^９は前掲に同じ。）
で表される化合物は、前述の一般式〔Ｘ〕で表される化合物と下記一般式〔ＸＩＩＩ〕

（式中、Ｒ^１、Ｒ^３ａ、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^９及びＰ^２は前掲に同じ。）
で表される化合物との反応により下記一般式〔ＸＩＶ〕

（式中、Ｒ^１、Ｒ^３ａ、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^９、Ｒ^１０及びＰ^２は前掲に同じ。）

で表される化合物へと導いた後、製造法２に記載の方法によりスルホンアミド化を行い、場合によっては保護基Ｐ^２を除去することにより製造することができる。

一般式〔ＸＩＩＩ〕で表される化合物から一般式〔ＸＩＶ〕で表される化合物を得る反応は、一般式〔ＸＩＩＩ〕の化合物のアニリン部分を反応させることなく選択的にスルホン酸エステル化が進行する条件で行なわれる。使用する溶媒はアセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等が挙げられ、これらの溶媒は単独であるいは２種以上混合して用いられる。本反応は塩基の存在下に行なわれ、塩基としてはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。反応温度は通常、約−２０℃〜約５０℃である。

一般式〔ＸＩＩＩ〕においてＲ^３ａが水素原子である化合物１７は、例えば下記製法（４Ａ）により製造することができる。

（式中、Ｒ^１、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^９、Ｐ^２及びＰ^３は前掲に同じ。）

化合物１１と化合物１５から製法（２Ａ）に記載と同様の方法により得られる化合物１６の２級アミノ基に保護基Ｐ^２を導入した後、ニトロ基を還元し、最後にフェノール性水酸基の保護基Ｐ^３を除去することにより化合物１７を合成できる。

上記製造法１〜４において、一般式〔Ｉ〕中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^７及びＲ^８のいずれかにカルボキシル基、水酸基、アミノ基、モノ置換低級アルキルアミノ基又はそれらを含む基が存在する化合物を製造する場合には、該当箇所を適当な保護基で保護した化合物を用いた後、最終工程もしくは途中の工程で脱保護反応を行うことにより、効率良く目的の化合物〔Ｉ〕を製造することができる。使用する保護基は、保護する官能基の種類、製造方法及び他の箇所に使用されている保護基との兼ね合いにより、適宜、選択される。

上記製造法１〜４において使用するカルボキシル基、フェノール性水酸基、水酸基、アミノ基等の保護基の導入と脱保護は、例えば、T. W. Green, P. G. M. Muts著 「Protective Groups in Organic Synthesis」Jhon Wiley & Sons, Inc, Second Edition, 1991.
の該当箇所に記載されている方法等により容易に行うことができる。

製造法１〜４において製造される化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、再沈殿等の常法によって単離・精製することができる。

また、製造法１〜４によって製造される本発明の化合物は、反応条件により塩、遊離酸又は遊離塩基の形で得られるが、これらの化合物は常法により所望の塩、遊離酸又は遊離塩基の形に変換することができる。

製造法１〜４において、一般式〔ＩＶ〕、〔Ｖ〕、〔ＶＩ〕、〔ＩＸ〕、〔ＸＩ〕、〔ＸＩＩ〕、〔ＸＩＩＩ〕又は〔ＸＩＶ〕で表される原料化合物が不斉炭素を有するときは、その不斉炭素に関する立体配置は、生成物である一般式〔Ｉ〕の化合物においても保持されている。例えば、製造法１において、ラセミ体である一般式〔ＩＶ〕の化合物と、Ｒ^５及びＲ^６が同一の基である一般式〔Ｖ〕の化合物からはラセミ体である一般式〔Ｉ〕の化合物が得られ、Ｒ^５とＲ^６が互いに異なる基である一般式〔Ｖ〕の化合物からはジアステレオマー混合物である一般式〔Ｉ〕の化合物が得られる。また、特定の立体配置を有す
る一般式〔ＩＶ〕の化合物及び一般式〔Ｖ〕の化合物からは、立体配置が保持された一般式〔Ｉ〕の化合物が得られる。

また、製造法１〜４によって製造される本発明の化合物又は原料化合物がラセミ体又はジアステレオマー混合物である場合には、分別晶折やカラムクロマトグラフィー等の方法を適用することでそれぞれの立体異性体を分離することができる。

薬理試験：
本発明の代表的化合物についてヒトβアドレナリン受容体に対する作用を調べた。

ヒトβ₃及びヒトβ₂アドレナリン受容体発現細胞株の作製方法は、国際公開第９６／１６９３８号パンフレットに、ヒトβ₁アドレナリン受容体発現細胞株の作製方法は、国際
公開第２０００／４４７２１号パンフレットに従って調製した。

ヒトにおける各βアドレナリン受容体の発現量に関して、β₃アドレナリン受容体は主
に白色脂肪組織において低発現、β₁アドレナリン受容体は主に心臓において高発現、β₂アドレナリン受容体は主に骨格筋において高発現であることが推測されている。そこで本試験ではヒト組織における各受容体発現量比を反映した発現細胞株を樹立することを目的とするため、ヒトβ₃アドレナリン受容体発現細胞株は発現量の低い細胞株ＣＨＯ／ｐＫ
ＲＥＸ１０−２４−１Ａ（13,000 receptor/cell）、ヒトβ₁アドレナリン受容体発現細
胞株は発現量の高い細胞株ＣＨＯ／ｐＫＲＥＸ２３−３０−２Ｃ（320,000 receptor/cell）、ヒトβ₂アドレナリン受容体発現細胞株は発現量の高い細胞株ＣＨＯ／ｐＫＲＥＸ２１−１０９−３（600,000 receptor/cell）を選択し、以下の試験に使用した。

試験例：ヒトβアドレナリン受容体の刺激作用

ヒトβ₃アドレナリン受容体発現細胞株ＣＨＯ／ｐＫＲＥＸ１０−２４−１Ａを１０％
ウシ胎児血清、及び２００μｇ／ｍｌのＧ−４１８を含むＭＥＭ―Ｄｕｌｂｅｃｃｏ培地で２〜３日間３７℃、５％ＣＯ₂存在下において培養した。培地を除去した後、リン酸緩
衝化生理食塩水（カルシウム、マグネシウム不含）を用いて一度洗浄し、０．５ｍＭ ＥＤＴＡを含むリン酸緩衝化生理食塩水中（カルシウム、マグネシウム不含）で３７℃、５％ＣＯ₂存在下５分間静置することによって細胞を剥がした。遠心分離によりＣＨＯ／ｐ
ＫＲＥＸ１０−２４−１Ａ細胞を集め、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ アスコルビン酸及び０．５ｍＭ ３−イソブチル−１−メチルキサンチンを含むハンクス平衡塩液中に約５×１０^５細胞／ｍｌになるように懸濁した。この懸濁液１００μｌと、試験化合物を同平衡塩液中５００μｌ中で混合し、３７℃、３０分間反応させた後、５分間の煮沸により反応を停止した。反応液を遠心分離した後、上清中のサイクリックＡＭＰ量をｃＡＭＰ ＥＩＡ Ｓｙｓｔｅｍ（Bioscience社製）を用いて測定した。

また、ヒトβ₃アドレナリン受容体発現細胞株ＣＨＯ／ｐＫＲＥＸ１０−２４−１Ａの
代わりにヒトβ₁アドレナリン受容体発現細胞株ＣＨＯ／ｐＫＲＥＸ２３−３０−２Ｃも
しくはヒトβ₂アドレナリン受容体発現細胞株ＣＨＯ／ｐＫＲＥＸ２１−１０９−３を用
いて同様の操作を行い、サイクリックＡＭＰ量を測定した。

１０^−６Ｍ（−）−イソプロテレノールを添加時又は非添加時のサイクリックＡＭＰ量をそれぞれ１００％、０％とし、本発明化合物添加時のサイクリックＡＭＰ量の相対値を内因活性（Ｉ．Ａ．）として算出した。３０％以上のＩ．Ａ．値を示した化合物について、各化合物の濃度反応曲線から最小二乗法により５０％のサイクリックＡＭＰ蓄積をひき起こす濃度（ＥＣ_５０）も算出した。試験結果を表４に示す。

表註）＊試験化合物１０^−６Ｍ添加時のサイクリックＡＭＰ量の相対値；＊＊実施例１の化合物を意味する；＊＊＊内因性活性が低いため算出不能；＊＊＊＊（−）−イソプロテレノール。

本試験ではＥＣ_５０値が低く、かつ、Ｉ．Ａ．値が高い化合物は、その受容体に対する刺激作用が強いと評価される。従って、表４から明らかなように、本発明化合物はヒトβ₃アドレナリン受容体に対して強い刺激作用が認められるが、ヒトβ_１及びヒトβ_２アド
レナリン受容体に対する刺激作用は非常に弱いものであった。

一方、本明細書の冒頭に記載した比較対照化合物Ａは、ヒトβ₃アドレナリン受容体刺
激作用が認められるが、ヒトβ_２アドレナリン受容体に対する刺激作用が非常に強いので選択性が劣っていた。従って、本発明の化合物は化合物Ａに比べ明らかに選択性に優れていた。

以上の結果から、本発明の化合物は選択性に優れたヒトβ₃アドレナリン受容体作動薬
としてその効果が期待される。

本発明の化合物は、β₃アドレナリン受容体作動薬として、肥満、糖尿病、高脂血症、
過敏性腸症候群、急性又は慢性下痢、頻尿、尿失禁、尿路結石等の予防及び治療剤として有用である。また、本発明の化合物は消化性潰瘍、急性又は慢性胃炎、胆道ジスキネジアー、胆嚢炎等に伴う腹痛、悪心、嘔吐、上腹部不快感等の症状の改善薬としても有用である。

本発明の化合物はβ_３アドレナリン受容体作動薬として使用する場合、経口投与，非経口投与あるいは直腸内投与のいずれでもよいが、経口投与が好ましい。投与量としては、投与方法，患者の症状・年齢，処置形式（予防又は治療）等により異なるが、通常１０ng/kg/日〜１０mg/kg/日、好ましくは０．１μg/kg/日〜１mg/kg/日、さらに好ましくは１
μg/kg/日〜１００μg/kg/日である。

本発明の化合物は通常、製剤用担体と混合して調製した製剤の形で投与される。製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ本発明の化合物と反応しない物質が用いられる。具体的には、例えば乳糖，ブドウ糖，マンニット，デキストリン，デンプン，白糖，メタケイ酸アルミン酸マグネシウム，合成ケイ酸アルミニウム，結晶セルロース，カルボキシメチルセルロースナトリウム，ヒドロキシプロピルデンプン，カルボキシメチルセルロースカルシウム，イオン交換樹脂，メチルセルロース，ゼラチン，アラビアゴム，ヒドロキシプロピルセルロース，低置換度ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，ポリビニルピロリドン，ポリビニルアルコール，軽質無水ケイ酸，ステアリン酸マグネシウム，タルク，カルボキシビニルポリマー，酸化チタン，ソルビタン脂肪酸エステル，ラウリル硫酸ナトリウム，グリセリン，脂肪酸グリセリンエステル，精製ラノリン，グリセロゼラチン，ポリソルベート，マクロゴール，植物油，ロウ，非イオン界面活性剤，プロピレングリコール，水等が挙げられる。

剤型としては、錠剤，カプセル剤，顆粒剤，散剤，シロップ剤，懸濁剤，坐剤，ゲル剤，注射剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製される。なお、液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁する形であってもよい。また錠剤，顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。注射剤の場合には、一般式〔Ｉ〕で表される化合物の生理的に許容される塩を水に溶解させて調製されるが、必要に応じて等張化剤を溶解させてもよく、またpH調節剤，緩衝剤や保存剤を添加してもよい。

これらの製剤は、本発明の化合物を０．０１重量％以上、好ましくは０．０５〜７０重量％の割合で含有することができる。これらの製剤はまた、治療上有効な他の成分を含有していてもよい。

参考例および実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本願発明はこれら実施例等に限定されるものではない。化合物の同定は水素核磁気共鳴吸収スペクトル（^１Ｈ−ＮＭＲ）、マススペクトル（ＭＳ）等により行った。

実施例で得た化合物の水素核磁気共鳴吸収スペクトル（^１Ｈ−ＮＭＲ）、マススペクトル（ＭＳ）は表２０〜表３６に示す。

以下において、本明細書の記載を簡略化するために次に示すような略号を使用することもある。

Ｍｅ ：メチル、
Ｅｔ ：エチル、
^ｉＰｒ ：イソプロピル、
^ｃＰｒ ：シクロプロピル、
Ｐｒ ：ノルマルプロピル、
^ｃＰｅｎ：シクロペンチル、
^ｃＨｅｘ：シクロヘキシル、
Ｐｈ ：フェニル、
^ｔＢｕ ：tert−ブチル、
Ｂｕ ：ノルマルブチル、
Ｂｏｃ ：tert−ブトキシカルボニル、
ＴＨＦ ：テトラヒドロフラン、
ＤＭＦ ：ジメチルホルムアミド、
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、

参考例および実施例において原料化合物として使用した（Ｒ）−３−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−インドールは、J. Heterocyclic Chem., 13, 775-778 (1976) に記載の方法により、（Ｒ）−３−（２−アミノプロピル）−７−ジエチルアミノカルボニルメトキシ−１Ｈ−インドールは、特開平１１−２５５７４３号公報に記載の方法により、３−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インドールは、J. Am. Chem. Soc., 69, 3140-3142 (1947) に記載の方法により、７−アミノ−３−（２−アミノエチル）−１Ｈ−インドールは、J. Med. Chem., 8, 142-143 (1965)に記載の方法により、４−クロロ−３−ニトロフェナシルブロミドはJ. Indian Chem. Soc., 54, 391-393 (1977) に記載の方法
によりそれぞれ合成した。

参考例１：３−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−７−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドールの製造

（第１工程）
酢酸100ml、ジオキサン100ml、ホルマリン８ml、25％ジメチルアミン水溶液22mlの混液に氷冷攪拌下で７−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール22.3gのジオキサン100ml溶液をゆっくりと滴下した。氷冷下で２時間、さらに室温で14時間攪拌した。反応液に水1000mlと活性炭を入れ攪拌、不溶物を濾去後、濾液に５％水酸化ナトリウム水溶液を氷冷下で加えた。析出固体を濾取し、水洗、乾燥して７−ベンジルオキシ−３−（ジメチルアミノメチル）−１Ｈ−インドール27.4gを得た。

（第２工程）
第１工程の生成物19.7gに２−ニトロプロパン42g、水酸化ナトリウム2.8gを加え、４時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷後、酢酸を加えｐＨを５〜６としトルエンで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、７−ベンジルオキシ−３−（２−ニトロ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−インドール7.2gを固体として得た。

（第３工程）
還元鉄８g、塩化アンモニウム２g、エタノール100ml、水50mlからなる混合物に、第２
工程の生成物6.5gを加え、２時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷後、不溶物を濾去し、濾液のエタノールを減圧留去した。得られた水溶液中に５％水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした後、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をエタノールから再結晶して、標記化合物4.2g を得た。融点168〜170℃

^１H-NMR (DMSO-d_６,δppm)：1.03 (6H, s), 1.82 (2H, s), 2.67 (2H, s), 5.24 (2H, s), 6.70 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 7.7, 7.4 Hz), 7.04 (1H, d, J = 2.2
Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.32-7.46 (3H, m), 7.52-7.61 (2H, m), 11.00 (1H,
br).

参考例２：（Ｒ）−３−［２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドールの製造

（第１工程）
（Ｒ）−３−（２−アミノプロピル）−７−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール112gを酢酸エチル800mlに溶解後、二炭酸ジ−tert−ブチル105gの酢酸エチル200ml溶液を加え、室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣にヘキサン400mlを加え、不溶固体を濾取、乾燥して（Ｒ）−７−ベンジルオキシ−３−［２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インドール146g

（第２工程）
第１工程の生成物60gにメタノール500mlと５％パラジウム炭素（約50％の水分含有）6gを加え、室温、常圧で3時間水素添加した。触媒を濾去後、溶媒を減圧留去し、残渣にヘ
キサン250mlを加え、不溶固体を濾取、乾燥して標記化合物46gを結晶として得た。融点164〜166℃

^１H-NMR (CD₃OD,δppm)：1.08 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.40 (9H, s), 2.73 (1H, dd, J =
13.9, 7.5 Hz), 2.88 (1H, m), 3.89 (1H, m), 6.49 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.80 (1H, t, J = 7.7 Hz), 6.98 (1H, s), 7.08 (1H, d, J = 7.7 Hz).

参考例３〜５：３−［２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］−７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドールの製造

参考例２における（Ｒ）−３−（２−アミノプロピル）−７−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドールの代わりに、対応するベンジルオキシ置換−１Ｈ−インドールを用いて参考例２と同様に反応・処理し、表５に示す参考例３〜５の化合物を得た。

参考例６：（Ｒ）−３−（２−アミノプロピル）−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドールの製造

（第１工程）
（Ｒ）−３−［２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール20.4gを酢酸エチル150mlに溶解後、トリエチルアミン13.3mlを加え、氷冷攪拌下にメタンスルホニルクロリド6.5mlを滴下した。室温で1.5時間撹拌後、反応液を水、10％クエン酸水溶液、水、10％炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄した。
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール（１００：１、ｖ：ｖ）で溶出して、（Ｒ）−３−［２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−７―メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドール23.6ｇをアモルファス固体として得た。

（第２工程）
第１工程の生成物にエタノール35mlを加えた後、４mol/l塩化水素-酢酸エチル溶液70mlを氷冷下で滴下した。室温で1.5時間撹拌後、溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチル200mlと10％炭酸カリウム水溶液100mlを加え攪拌した。酢酸エチル層を分取後、飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、標記化合物16.3g を結晶として得た。融点135〜137℃

^１H-NMR (DMSO-d_６,δppm)：0.99 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.80 (2H, br), 2.65 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.09 (1H, m), 3.40 (3H, s), 6.99-7.09 (2H, m), 7.22 (1H, s), 7.52 (1H, d, J = 8.1 Hz), 11.25 (1H, s).

参考例７〜１１：

参考例６における（Ｒ）−３−［２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドールおよび/又はメタンスルホニルクロリドの代わりに
、対応する各種ヒドロキシインドールおよび/又はアルキルスルホニルクロリド又はベン
ゼンスルホニルクロリドを用いて参考例６と同様に反応・処理し、表６に示す参考例７〜１１の化合物を得た。

参考例１２：（Ｒ）−３−（２−アミノプロピル）−７−（２−メトキシエトキシ）−１Ｈ−インドールの製造

（第１工程）
（Ｒ）−３−［２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール1.45g、トリフェニルホスフィン2.62g、２−メトキシエタノール0.76gのＴＨＦ30ml溶液中に、氷冷攪拌下ジエチルアゾジカルボキシレート1.74gを滴下した。室温で18時間攪拌後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。この溶液を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（５：１、ｖ：ｖ）で溶出して（Ｒ）−３−［２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−７−（２−メトキシエトキシ）−１Ｈ−インドール1.56gをアモルファス固体として得た。

（第２工程）
第１工程の生成物を参考例６の第２工程と同様に反応・処理し、標記化合物を結晶として得た。融点105〜106℃(イソプロパノール)

^１H-NMR (CDCl₃,δppm)：1.15 (3H, d, J = 5.6 Hz), 1.35 (2H, s), 2.63 (1H, dd, J =
14.1, 8.2 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 14.1, 5.0 Hz), 3.27 (1H, m), 3.46 (3H, s), 3.77-3.83 (2H, m), 4.26-4.31 (2H, m), 6.65 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.00 (1H, s), 7.01 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 7.24 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.72 (1H, s).

参考例１３〜２２：
参考例１２の第１工程における（Ｒ）−３−［２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドールおよび/又は２−メトキシエタノール
の代わりに、３−［２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］−６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドールおよび/又は対応するアルコールを用いて参考例１２と同様に反応・
処理し、表７に示す参考例１３〜２２の化合物を得た。

参考例２３：（Ｒ）−３−（２−アミノプロピル）−７−（２−ヒドロキシエトキシ）−１Ｈ−インドールの製造

参考例２０に記載の（Ｒ）−３−（２−アミノプロピル）−７−（２−ベンジルオキシエトキシ）−１Ｈ−インドール1.1gにエタノール30mlと20％水酸化パラジウム1.1gを加え、50℃、常圧で3時間水素添加した。触媒を濾去後、溶媒を減圧留去し、標記化合物0.8g
をアモルファス固体として得た。

^１H-NMR (CD₃OD,δppm)：1.31 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.98 (1H, dd, J = 14.6, 7.5 Hz), 3.06 (1H, dd, J = 14.6, 6.6 Hz), 3.59 (1H, m), 3.95 (2H, t, 4.7 Hz), 4.19 (2H,
t, 4.7 Hz), 6.67 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.96 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.14 (1H, s), 7.17 (1H, d, J = 7.9 Hz).

参考例２４：（Ｒ）−３−（２−アミノプロピル）−７−［２−（１, ２, ３, ４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドールの製造

（第１工程）
参考例１２の第１工程における２−メトキシエタノールの代わりに、２−ブロモエタノールを用いて参考例１２の第１工程と同様に反応・処理し、（Ｒ）−３−［２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−７−（２−ブロモエトキシ）−１Ｈ−インドールを得た。

（第２工程）
第1工程の生成物1.9gにトルエン40ml、トリエチルアミン0.48g、１, ２, ３, ４−テトラヒドロイソキノリン0.64gを加え、16時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷後、酢
酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水の順で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（１０：１〜１：１、ｖ：ｖ）で溶出して（Ｒ）−３−［２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−７−［２−（１, ２, ３, ４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）エトキシ］−１Ｈ−インドール1.5gをアモルファス固体として得た。

^１H-NMR (CDCl₃,δppm)：1.09 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.71-3.03 (8H,m),
3.79 (2H, s), 3.97 (1H, br), 4.18 (1H, m), 4.34 (2H, t, J = 5.4 Hz), 6.71 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.79 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.97-7.03 (2H, m), 7.10-7.18 (3H, m), 7.27 (1H, m), 9.53 (1H, s).

（第３工程）
第２工程の生成物を参考例６の第２工程と同様に反応・処理し、標記化合物をアモルファス固体として得た。

^１H-NMR (CDCl₃,δppm)：1.15 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.62 (1H, dd, J = 14.1, 8.1 Hz), 2.71-3.03 (7H,m), 3.24 (1H, m), 3.78 (2H, s), 4.33 (2H, t, J = 5.4 Hz), 6.71 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.80 (1H, s), 6.96-7.04 (2H, m), 7.10-7.17 (3H, m), 7.24 (1H, d, J = 8.5 Hz), 9.65 (1H, br).

参考例２５および２６：
参考例２４の第２工程における１, ２, ３, ４−テトラヒドロイソキノリンの代わりに、ピペリジンまたはモルホリンを用いて参考例２４と同様に反応・処理し、表８に示す化合物を得た。

参考例２７：（Ｒ）−６−（２−アミノプロピル）−２,３−ジヒドロピロロ[１,２,３−ｄｅ] −１,４−ベンズオキサジンの製造

（第１工程）
（Ｒ）−３−［２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−７−（２−ブロモエトキシ）−１Ｈ−インドール1.3gをＤＭＦ15mlに溶解し、氷冷攪拌下で60％水素化ナトリウム（鉱油含有）0.39gを加えた。室温で18時間攪拌後、反応液に水を加え、酢酸エチ
ルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（４：１、ｖ：ｖ）で溶出して、（Ｒ）−６−［２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−２,３−ジヒドロピロロ[１,２,３−ｄｅ] −１,４−ベンズオキサジ
ン0.8g をアモルファス固体として得た。

^１H-NMR (CDCl₃,δppm)：1.13 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (9H, s), 2.84 (1H, dd, J =
14.3, 6.8 Hz), 2.92 (1H, dd, J = 14.3, 5.1 Hz), 4.00 (1H, m), 4.22 (2H, t, J = 4.7 Hz), 4.46 (1H, br), 4.51 (2H, t, J = 4.7 Hz), 6.64 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.89
(1H, s), 6.97 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.8 Hz).

（第２工程）
第１工程の生成物を参考例６の第２工程と同様に反応・処理し、標記化合物をアモルファス固体として得た。

¹H-NMR (CD₃OD,δppm)：1.11 (3H, d, J = 6.4 Hz), 2.68 (1H, dd, J = 13.9, 7.5 Hz),
2.79 (1H, dd, J = 13.9, 5.9 Hz), 3.18 (1H, m), 4.20 (2H, m), 4.43 (2H, m), 6.54
(1H, d, J = 7.9 Hz), 6.86 (1H, t, J = 7.9 Hz), 6.98 (1H, s), 7.09 (1H, d, J = 7.9 Hz).

参考例２８：６−（２−アミノエチル）−２,３−ジヒドロピロロ[１,２,３−ｄｅ] −１,４−ベンズオキサジンの製造

参考例２７の第１工程における（Ｒ）−３−［２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−７−（２−ブロモエトキシ）−１Ｈ−インドールの代わりに、３−［２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］−７−（２−ブロモエトキシ）−１Ｈ−インドールを用いて参考例２７と同様に反応・処理し、標記化合物を得た。

参考例２９：（Ｒ）−６−［２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−１Ｈ−ピロロ[１,２,３−ｄｅ] キノキサリン−２−オンの製造[540-14]

（第１工程）
参考例２の第１工程における（Ｒ）−３−（２−アミノプロピル）−７−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドールの代わりに、７−アミノ−３−（２−アミノエチル）−１Ｈ−インドールを用いて参考例２の第１工程と同様に反応・処理し、７−アミノ−３−［２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］−１Ｈ−インドールを得た。

（第２工程）
第１工程の生成物2gのジクロロメタン20ml溶液中にトリエチルアミン1.14mlを加えた後、氷冷攪拌下、クロロアセチルクロリド0.64mlを滴下した。室温で1時間攪拌後、反応液
を水、１規定塩酸、飽和食塩水の順で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去、残渣を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（３：１，ｖ：ｖ）で溶出して３−［２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］−７−（２−クロロアセチル）アミノ−１Ｈ−インドール2.16gをアモルファス固体と
して得た。

（第３工程）
第２工程の生成物をイソプロパノール20mlに溶解後、tert−ブトキシカリウム2.07gを
加えた後、室温で3日間攪拌した。反応液に酢酸0.55mlを加え、溶媒を減圧留去し、残渣
に水を加えた。析出した固体を濾取後、中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／メタノール（５０：１、ｖ：ｖ）で溶出して、標記化合物0.75g をアモルファス固体として得た。

^１H-NMR (CDCl₃,δppm)：1.44 (9H, s), 2.93 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.44 (2H, m), 4.60 (1H, br), 4.98 (2H, s), 6.54 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.91 (1H, s), 6.97 (1H, t,
J = 7.3 Hz), 7.24 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.94 (1H, br).

（第４工程）
第３工程の生成物を参考例６の第２工程と同様に反応・処理し、標記化合物をアモルファス固体として得た。

参考例３０：（Ｒ）−３−（２−アミノプロピル）−１−エチル−１Ｈ−インドールの製造

（第１工程）
参考例２の第１工程における（Ｒ）−３−（２−アミノプロピル）−７−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドールの代わりに、（Ｒ）−３−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−インドールを用いて参考例２の第１工程と同様に反応・処理し、（Ｒ）−３−［２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インドールを得た。

（第２工程）
（Ｒ）−３−［２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−７―メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドール0.59gをＴＨＦ20mlに溶解後、氷冷攪拌下で60％水素化
ナトリウム（鉱油含有）0.1gとエチルヨージド0.34mlを加え、室温で18時間攪拌した。反応液を氷冷し、2規定塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄した。無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（６：１、ｖ：ｖ）で溶出して（Ｒ）−３−［２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロピル］−１−エチル−１Ｈ−インドール0.35g
をアモルファス固体として得た。

^１H-NMR (CDCl₃,δppm)：1.13 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.44 (9H, s), 1.44 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.84 (1H, dd, J= 14.3, 6.8 Hz), 2.95 (1H, dd, J= 14.3, 5.1 Hz), 4.01 (1H, m), 4.13 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.43 (1H, m), 6.94 (1H, s), 7.09 (1H, m), 7.20 (1H, m), 7.31 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.62 (1H, d, J = 7.9 Hz).

（第３工程）
第２工程の生成物0.35gを参考例６の第２工程と同様に反応・処理し、標記化合物0.15gをアモルファス固体として得た。

参考例３１：（Ｒ）−３−（２−アミノプロピル）−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−インドールの製造

参考例３０の第１工程におけるエチルヨージドの代わりに、シクロプロピルメチルブロミドを用いて参考例３０と同様に反応・処理し、標記化合物を得た。

参考例３２：（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−ブロモ−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］フェニル］−（２−チオフェン）スルホンアミドの製造

（第１工程）
３−ニトロフェナシルブロミド24.4gおよび（Ｒ）−テトラヒドロ−１−メチル−３,３−ジフェニル−１Ｈ,３Ｈ−ピロロ[１,２−ｃ][１,３,２]オキサザボロール4.2gのＴＨＦ200ml溶液中に、室温攪拌下でボラン−ＴＨＦ錯体の１モルＴＨＦ溶液をゆっくり滴下し
た。１時間攪拌後、氷冷下で飽和塩化アンモニウム水溶液200mlを滴下し、THFを減圧留去した。得られた水溶液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出して得られた結晶にヘキサン／ジイソプロピルエーテル（３
：２、ｖ：ｖ）100mlを加え攪拌した。不溶の結晶を濾取後、乾燥して（Ｒ）−３−ニト
ロ−（２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル）ベンゼン18.7gを得た。

^１H-NMR (CDCl₃,δppm)：2.83 (1H, d, J = 3.7 Hz), 3.56 (1H, dd, J = 10.5, 8.5 Hz), 3.70 (1H, dd, J = 10.5, 3.7 Hz), 5.06 (1H, m), 7.57 (1H, m), 7.75 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.29 (1H, s).

（第２工程）
第1工程の生成物18.7gおよびイミダゾール15.5gのＤＭＦ250ml溶液中に、氷冷攪拌下でtert−ブチルジメチルシリルクロリド17.2gをゆっくり加えた。室温で15時間攪拌後、酢
酸エチルと水を加えて分液、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（３０：１、ｖ：ｖ）で溶出して（Ｒ）−３−ニトロ−［２−ブロモ−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］ベンゼン23.8gをアモルファス
固体として得た。

（第３工程）
第２工程の生成物を参考例１の第３工程と同様に反応・処理し、（Ｒ）−３−アミノ−［２−ブロモ−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］ベンゼンを油状物として得た。

（第４工程）
第３工程の生成物3.3gおよびピリジン1.2gのジクロロメタン50ml溶液中に、氷冷攪拌下、２−チオフェンスルホニルクロリド1.9gを滴下した。室温で15時間攪拌後、反応液を１規定塩酸、飽和食塩水の順で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（1０：１
，ｖ：ｖ）で溶出して標記化合物4.8gを油状物として得た。

^１H-NMR (CDCl₃,δppm)：-0.15 (3H, s), 0.07 (3H, s), 0.86 (9H, s), 3.32-3.50 (2H,
m), 4.78 (1H, dd, J = 7.2, 4.8 Hz), 6.74 (1H, s), 6.99 (1H, dd, J = 5.2, 3.7 Hz), 7.08-7.16 (3H, m), 7.26 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 3.9, 1.3 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 5.0, 1.3 Hz).

参考例３３〜３９：
参考例３２の３−ニトロフェナシルブロミドおよび/又は２−チオフェンスルホニルク
ロリドの代わりに、対応するフェナシルブロミドおよび/又はスルホニルクロリドを用い
て参考例３２と同様に反応・処理し、表９に示す参考例３３〜３９の化合物を得た。

参考例４０および参考例４１：（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−ブロモ−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］フェニル］−Ｎ−メトキシメチル−（３−ジメチルアミノベンゼン）スルホンアミドおよび（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−ブロモ−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］フェニル］−Ｎ−メトキシメチル−（３−メチルアミノベンゼン）スルホンアミドの製造

（第１工程）
参考例３８で得られた（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−ブロモ−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］フェニル］−（３−ニトロベンゼン）スルホンアミドを用い、参考例１の第３工程と同様な方法でニトロ基を還元して、（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−ブロモ−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］フェニル］−（３−アミノベンゼン）スルホンアミドを得た。

（第２工程）
第１工程の生成物3.64gのジクロロメタン100ml溶液にジイソプロピルエチルアミン1.35gとメトキシメチルクロリド0.72gを加え、室温で15時間攪拌した。反応液を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（９：１〜２：１，ｖ：ｖ）で溶出して（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−ブロモ−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］フェニル］−Ｎ−メトキシメチル−（３−アミノベンゼン）スルホンアミド2.75gを油状物として得た。

（第３工程）
第２工程の生成物2.6gのＤＭＦ100ml溶液に炭酸カリウム0.87g、メチルヨージド0.89g
を加え、70℃で16時間攪拌した。反応液を室温まで放冷後、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水の順で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（３０：１〜３：１、ｖ：ｖ）で溶出して低極性部分より参考例４０の化合物0.3gを得、また高極性部分より参考例４１の化合物0.55gを得た。

参考例４０の化合物の^１H-NMR (CDCl₃,δppm)：-0.15 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.86 (9H, s), 2.91 (6H, s), 3.29 (1H, d, J = 0.7 Hz), 3.31 (1H, d, J = 2.8 Hz), 3.44 (3H, s), 4.74 (1H, dd, J = 6.9, 5.1 Hz), 5.03 (2H, s), 6.81 (1H, dd, J = 8.5, 2.0
Hz), 6.88-6.95 (2H, m), 7.08 (1H, s), 7.15-7.31 (4H, m).

参考例４１の化合物の^１H-NMR (CDCl₃,δppm)：-0.12 (3H, s), 0.06 (3H, s), 0.86 (9H, s), 2.77 (3H, s), 3.32 (1H, d, J = 1.6 Hz), 3.34 (1H, d, J = 4.1 Hz), 3.49 (3H, s), 3.92 (1H, br), 4.75 (1H, dd, J = 7.5, 5.5 Hz), 5.02 (2H, s), 6.71 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 6.79 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.08 (1H, s), 7.15-7.32 (4H, m).

参考例４２：３−［（２Ｒ）−２−［Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドールの製造

（第１工程）
参考例３２の第１工程で得られた（Ｒ）−３−ニトロ−（２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル）ベンゼン12.0gのＴＨＦ49ml溶液に、２規定水酸化ナトリウム水溶液98mlを加え
、室温で１時間撹拌した。反応液に酢酸エチル700mlを加え分液後、有機層を水、飽和食
塩水の順で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、粗生の（Ｒ）−（３−ニトロフェニル）オキシラン8.2gを油状物として得、精製することなく次の反応に用いた。

（第２工程）
第１工程の生成物8.2gのＤＭＦ65ml溶液に（Ｒ）−３−（２−アミノプロピル）−７―メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドール17.0gを加え、９０℃で１６時間攪拌した。
反応液を室温まで放冷後、酢酸エチル600mlを加え、水、飽和食塩水の順で洗浄した。無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／メタノール（４０：１、ｖ：ｖ）で溶出して、３−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ニトロフェニル）エチル］アミノ］プロピル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドール18.1gをアモルファス固
体として得た。

（第３工程）
第２工程の生成物18.1gのクロロホルム350ml溶液中に、二炭酸ジ−tert−ブチル10.9g
を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を減圧下に溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／メタノール（60：１，ｖ：ｖ）で溶出して、３−［（２Ｒ）−２−［Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ニトロフェニル）エチル］−Ｎ−（tert-ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル］−７−メタンスルホ
ニルオキシ−１Ｈ−インドール20.5gをアモルファス固体として得た。

（第４工程）
第３工程の生成物を参考例１の第３工程と同様の方法によりニトロ基を還元後、
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／メタノール（１００：１、ｖ：ｖ）で溶出して、標記化合物17.6g をアモルファス固体として得た。

^１H-NMR (CDCl₃,δppm)：1.20 (9H, s), 1.27 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.68-2.90 (2H, m), 3.10-3.19 (4H, m), 3.35-3.98 (3H, m), 4.27 (1H, m), 4.59 (1H, m), 6.53-6.76 (3H, m), 6.85-7.14 (4H, m), 7.51 (1H, m), 8.82 (1H, s).

参考例４３〜５０：
参考例４２の第２工程における（Ｒ）−３−（２−アミノプロピル）−７―メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドールの代わりに、対応するトリプタミンを用いて参考例４２と同様に反応・処理し、表１０に示す参考例４３〜５０の化合物を得た。

参考例５１：３−［（２Ｒ）−２−［Ｎ−［（２Ｒ）−２−［３−（ベンゼンスルホニルアミノ）フェニル］−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル］−７−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドールの製造

３−［（２Ｒ）−２−［Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル］−７−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール5.0gのジクロロメタン50ml溶液中に、ベンゼンスルホニルクロリド1.88gおよびピリジン1.57mlを加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣を酢
酸エチルに溶解し、水、１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／ヘキサン（１：２、ｖ：ｖ）で溶出して、標記化合物6.3gをアモルファス固体として得た。

^１H-NMR (CDCl₃,δppm)：1.15-1.30 (12H, m), 2.75-2.90 (2H, m), 2.95 (1H, m), 3.46
(1H, m), 4.18 (1H, m), 4.52 (1H, m), 5.17 (2H, s), 5.46 (1H, br), 6.63 (1H, s),
6.70 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.85 (2H, s), 6.97-7.07 (3H, m), 7.16 (2H, d, J = 7.7
Hz), 7.29-7.50 (7H, m), 7.70-7.73 (2H, m), 8.25 (1H, s).

参考例５２：３−［２−［Ｎ−［（２Ｒ）−２−［３−（ベンゼンスルホニルアミノ）フェニル］−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル］−７−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドールの製造
の製造

参考例５１における３−［（２Ｒ）−２−［Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル］−７−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドールの代わりに、（Ｒ）−３−［２−［Ｎ−［２−（３−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル］−７−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドールを用いて参考例５１と同様に反応・処理し標記化合物をアモルファス固体として得た。

参考例５３：７−ベンジルオキシ−３−［（２Ｒ）−２−［Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［３−［（Ｎ´−メチル−Ｎ´−ベンゼンスルホニル）アミノ］フェニル］エチル］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドールの製造

３−［（２Ｒ）−２−［Ｎ−［（２Ｒ）−２−［３−（ベンゼンスルホニルアミノ）フェニル］−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル］−７−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール500mgをＤＭＦ10 mlに溶解し、炭酸カリウム105mg、メチルアヨージド0.047mlを加えて、室温で3時間撹拌した。反応液に水100mlを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／ヘキサン（１：３，ｖ：ｖ）で溶出して、標記化合物383mgを油状物として得た。

^１H-NMR (CDCl₃,δppm)：1.20-1.30 (12H, m), 2.73-2.85 (2H, m), 3.05 (1H, m), 3.13
(3H, s), 3.47 (1H, m), 4.24 (1H, m), 4.61 (1H, m), 5.15 (2H, s), 5.38 (1H, br),
6.67 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.84 (1H, s), 6.95-7.03 (3H, m), 7.16-7.42 (10H, m), 7.48-7.53 (3H, m), 8.34 (1H, s).

参考例５４：３−［（２Ｒ）−２−［Ｎ−［（２Ｒ）−２−［３−（ベンゼンスルホニルアミノ）フェニル］−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル］−７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドールの製造

３−［（２Ｒ）−２−［Ｎ−［（２Ｒ）−２−［３−（ベンゼンスルホニルアミノ）フェニル］−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル］−７−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール5.8gをメタノール50mlに溶解し、ギ酸アンモニウム2.79g、5％パラジウム炭素0.6gを加え、3時間還流した。触媒を濾去後、濾液を
減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水、１規定塩酸、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、標記化合物5.35gをアモ
ルファス固体として得た。

^１H-NMR (CDCl₃,δppm)：1.21-1.30 (12H, m), 2.75-2.92 (3H, m), 3.46 (1H, m), 4.05
(1H, m), 4.23 (1H, m), 5.34 (1H, m), 6.58-6.61 (2H, m), 6.80-7.00 (5H, m), 7.06-7.14 (2H, m), 7.30-7.35 (2H, m), 7.44 (1H, m), 7.65-7.69 (2H, m), 8.54 (1H, s).

参考例５５〜５９：
参考例５４における３−［（２Ｒ）−２−［Ｎ−［（２Ｒ）−２−［３−（ベンゼンス
ルホニルアミノ）フェニル］−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル］−７−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドールの代わりに、対応する７−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール誘導体を用いて参考例５４と同様に反応・処理し、表１１に示す参考例５５〜５９の化合物を得た。

実施例１： ３−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−［３−（ベンゼンスルホニルアミ
ノ）フェニル］−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドールの製造

（第１工程）
（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−ブロモ−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］フェニル］ベンゼンスルホンアミド1.41gに（Ｒ）−３−（２−アミノプロピル）−７
―メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドール0.97g、ジイソプロピルエチルアミン0.47gおよびアセトニトリル14mlを加えた後、22時間加熱還流した。室温に冷却後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル30mlに溶解して、水、飽和食塩水の順で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル（１：１、ｖ：ｖ）で溶出して、３−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−［３−（ベンゼンスルホニルアミノ）フェニル］−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］アミノ］プロピル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドール1.21gをアモルファス固体として得た。

（第２工程）
第１工程の生成物1.21gのエタノール2ml溶液中に、4mol/l塩化水素-酢酸エチル溶液6mlを氷冷下で滴下した。室温で2時間撹拌後、溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチル20mlと10％炭酸カリウム水溶液10mlを加え攪拌した。分液後、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／メタノール（１０：１、ｖ：ｖ）で溶出して、標記化合物0.91g をアモルファス固体として得た。

実施例２〜５４：
実施例１における（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−ブロモ−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］フェニル］ベンゼンスルホンアミドおよび/又は（Ｒ）−３−（２−
アミノプロピル）−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドールの代わりに、対応するブロモ体および/又はトリプタミン誘導体（フリーベースまたは塩酸塩）を用いて実施
例１と同様に反応・処理し、表１２〜表１４に示す化合物をアモルファス固体として得た。なお、第１工程で塩酸塩であるトリプタミン誘導体を使用した際には、ジイソプロピルエチルアミンを1当量過剰に加えて反応を行なった。

表注）*ジアステレオマー混合物。

実施例５５：３−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−［３−［（４−フルオロベンゼン）スルホニルアミノ］フェニル］−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドールの製造

（第１工程）
３−［（２Ｒ）−２−［Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドール0.5gおよびピリジン0.12gのジクロロメタン10ml溶液中に
、４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド0.2gを添加した。室温で18時間攪拌後、反応液を1規定塩酸、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減
圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／メタノール（５０：１、ｖ：ｖ）で溶出して、３−［（２Ｒ）−２−［Ｎ−［（２Ｒ）−２−［３−［（４−フルオロベンゼン）スルホニルアミノ］フェニル］−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドール0.7gをアモルファス固体として得た。

（第２工程）
第１工程の生成物0.7gを4mol/l塩化水素−酢酸エチル溶液10mlに溶解し室温で2時間攪
拌した。反応液に10％炭酸カリウム水溶液10mlを加えてアルカリ性とし、有機層を分取、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／メタノール（５０：１〜６：１、ｖ：ｖ）で溶出して、標記化合物0.47gをアモルファス固体として得た。

実施例５６〜８０：
実施例５５における３−［（２Ｒ）−２−［Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドールおよび/又は４−フルオロベンゼンス
ルホニルクロリドの代わりに、対応するアニリン誘導体および/又は各種スルホニルクロ
リド誘導体を用いて実施例５５と同様に反応・処理し、表１５に示す化合物をアモルファ
ス固体として得た。

実施例８１：３−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−［３−（ベンゼンスルホニルアミ
ノ）フェニル］−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−７−（３−ピリジン）スルホニルオキシ−１Ｈ−インドールの製造

（第１工程）
３−［（２Ｒ）−２−［Ｎ−［（２Ｒ）−２−［３−（ベンゼンスルホニルアミノ）フェニル］−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル］−７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール500mgをＴＨＦ10mlに溶解し、3−ピリジンスルホニルクロリド165mgおよびトリエチルアミン0.129mlを加えて、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エチルに溶解し、水、1規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去して、３−［（２Ｒ）−２−［Ｎ−［（２Ｒ）−２−［３−（ベンゼンスルホニルアミノ）フェニル］−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル］−（３−ピリジン）スルホニルオキシ−１Ｈ−インドール685mgを得た。

（第２工程）
第１工程の生成物685mgを実施例５５の第２工程と同様に反応・処理して脱Ｂｏｃ化を
行なった後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム／メタノール、１０：１、ｖ：ｖ）を用いて精製して標記化合物367mgをアモルファス固体
として得た。

実施例８２〜９６：
実施例８１における３−［（２Ｒ）−２−［Ｎ−［（２Ｒ）−２−［３−（ベンゼンスルホニルアミノ）フェニル］−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル］−７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドールおよび/又は3−ピリジンスルホニルクロリドの代わりに、対応するアニリン誘導体および/又は各種スルホニルクロ
リド誘導体を用いて実施例８１と同様に反応・処理し、表１６に示す化合物をアモルファス固体として得た。

実施例９７：（Ｒ）−３−［２−［［２−［３−［（４−アミノベンゼン）スルホニルアミノ］フェニル］−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドールの製造

（第１工程）
（Ｒ）−３−［２−［Ｎ−［２−（３−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドールと４−ニトロベンゼンスルホニルクロリドから実施例５５の第１工程と同様に反応・処理して得た（Ｒ）−３−［２−［Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−［３−［（４−ニトロベンゼン）スルホニルアミノ］フェニル］エチル］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドール2.76gをエ
タノール50mlに溶解後、１０％パラジウム炭素0.25gを加え、室温、常圧で3時間水素添加した。触媒を濾去後、溶媒を減圧留去し、（Ｒ）−３−［２−［Ｎ−［２−［３−［（４−アミノベンゼン）スルホニルアミノ］フェニル］−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドールト2.04gをアモルファス固体として得た。

（第２工程）
第１工程の生成物300mgを実施例５５の第２工程と同様に反応・処理して脱Ｂｏｃ化を
行なった後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム／メタノール、１０：１、ｖ：ｖ）を用いて精製して標記化合物177mgをアモルファス固体
として得た。

実施例９８〜１１３：
実施例９７における（Ｒ）−３−［２−［Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−［３−［（４−ニトロベンゼン）スルホニルアミノ］フェニル］エチル］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボ
ニル）アミノ］エチル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドールの代わりに、対応するニトロベンゼン誘導体を用いて実施例９７と同様に反応・処理し、表１７に示す化合物をアモルファス固体として得た。

実施例１１４： ３−［（２Ｒ）−２−［Ｎ−［（２Ｒ）−２−［３−［［Ｎ´−（３−
アミノ）ベンゼンスルホニル−Ｎ´−メチル］アミノ］フェニル］−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドールの製造

参考例５３における３−［（２Ｒ）−２−［Ｎ−［（２Ｒ）−２−［３−（ベンゼンスルホニルアミノ）フェニル］−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル］−７−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドールの代わりに、実施例１０７において中間体として得られた３−［（２Ｒ）−２−［Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［３−［（３−ニトロ）ベンゼンスルホニルアミノ］フェニル］エチル］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドールを用いて参考例５３と同様に反応・処理し、３−［（２Ｒ）−２−［Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［３−［［Ｎ´−メチル−Ｎ´−（３−ニトロ）ベンゼンスルホニル］アミノ］フェニル］エチル］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドールを得た。本化合物を実施例９７と同様にニトロ基を還元し、続いて脱Ｂｏｃ化を行なうことにより標記化合物をアモルファス固体として得た。

実施例１１５： （Ｒ）−３−［２−［［２−［３−（ベンゼンスルホニルアミノ）−４
−ヒドロキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドールの製造

（Ｒ）−３−［２−［［２−［３−（ベンゼンスルホニルアミノ）−４−ベンジルオキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドール（実施例７の化合物）0.49gをエタノール15mlに溶解し、20％水酸化
パラジウム0.1gを加え、50℃、常圧で２時間水素添加した。触媒を濾去し、濾液を減圧濃縮して標記化合物0.3gをアモルファス固体として得た。

実施例１１６および１１７：
実施例１１５における（（Ｒ）−３−［２−［［２−［３−（ベンゼンスルホニルアミノ）−４−ベンジルオキシフェニル］−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドールの代わりに、対応するベンジルエーテル体又はベンジルエステル体を用いて実施例１１５と同様に反応・処理し、表１８に示す化合物をアモルファス固体として得た。

実施例１１８：３−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［３−［（２−ヒドロキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］フェニル］エチル］アミノ］プロピル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドールの製造

実施例７９の化合物273mgのジクロロメタン15ml溶液中に、氷冷攪拌下で三臭化ホウ素
の１モルジクロロメタン溶液1.19mlを滴下した。室温で15時間攪拌後、反応液にメタノール2mlを氷冷下で加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水で中和した。混合物をクロロホル
ムで抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／メタノール（１０：１〜７：１、ｖ：ｖ）で溶出して、標記化合物を140mgアモルファス固体
として得た。

実施例１１９：３−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−［３−［（３−ホルミルアミノ）ベンゼンスルホニルアミノ］フェニル］−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドールの製造

（第１工程）
実施例１０８において中間体として得られた３−［（２Ｒ）−２−［Ｎ−［（２Ｒ）−２−［３−［（３−アミノベンゼン）スルホニルアミノ］フェニル］−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール0.43gのＴＨＦ10ml溶液中に、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−カルボキシアルデヒド0.14gを加えて、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水で順に洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／メタノール(１０
０：１、ｖ：ｖ)で溶出し、３−［（２Ｒ）−２−［Ｎ−［（２Ｒ）−２−［３−［（３
−ホルミルアミノベンゼン）スルホニルアミノ］フェニル］−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドールを0.38g得た
。

（第２工程）
第１工程の生成物0.38gを実施例５５の第２工程と同様に反応・処理して脱Ｂｏｃ化を
行なった後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム／メタノール、５０：１〜９：１、ｖ：ｖ）を用いて精製して標記化合物0.12gをアモルフ
ァス固体として得た。

実施例１２０：３−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−［３−［（３−ジメチルアミノ）ベンゼンスルホニルアミノ］フェニル］−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドールの製造

実施例１における（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−ブロモ−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］フェニル］ベンゼンスルホンアミドおよび（Ｒ）−３−（２−アミノプロピル）−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドールの代わりに、（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−ブロモ−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］フェニル］−Ｎ−メトキシメチル−（３−ジメチルアミノ）ベンゼンスルホンアミドおよび（Ｒ）−３−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−インドールを用いて実施例１の第１工程と同様に反応・処理し、３−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−［３−［Ｎ´−［（３−ジメチルアミノベンゼン）スルホニル］−Ｎ´−メトキシメチルアミノ］フェニル］エチル］アミノ］プロピル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドールを得た。本化合物0.6gにエタノール10mlと4mol/l塩化水素−酢酸エチル溶液15mlを加え、室温で2時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチルと
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分取後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／メタノール（５０：１〜９：１、ｖ：ｖ）で溶出して、標記化合物0.2gをアモルファス固体として得た。

実施例１２１〜１２４：

実施例１２０における（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−ブロモ−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］フェニル］−Ｎ−メトキシメチル−（３−ジメチルアミノ）ベンゼンスルホンアミドおよび（Ｒ）−３−（２−アミノプロピル）−１Ｈ−インドールの代わりに、（Ｒ）−Ｎ−［３−［２−ブロモ−１−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］フェニル］−Ｎ−メトキシメチル−（３−メチルアミノ）ベンゼンスルホンアミドおよび対応するトリプタミン誘導体を用いて実施例１２０と同様に反応・処理し、表１９に示す化合物をアモルファス固体として得た。

実施例１２５：３−［（２Ｒ）−２−［Ｎ−［（２Ｒ）−２−［３−（ベンゼンスルホニルアミノ）フェニル］−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドールの製造

実施例１の化合物543mgのクロロホルム10ml溶液に二炭酸ジ−tert−ブチル218mgを加え、室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／メタノール（２０：１、ｖ：ｖ）で溶出して、標記化合物638mgをアモルファス固体として得た。

実施例１２６：３−［（２Ｒ）−２−［Ｎ−アセチル−Ｎ−［（２Ｒ）−２−［３−（ベンゼンスルホニルアミノ）フェニル］−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−７−メタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インドールの製造

実施例１の化合物543mgのＤＭＦ10ml溶液にアセチルクロリド218mgを加え、室温で16時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／メタノール（５０：１〜３０：１、ｖ：ｖ）で溶出して、標記化合物318mgをアモルファス固体として得た。

実施例１２７：３−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−［３−［（３−クロロベンゼン）スルホニルアミノ］フェニル］−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−７−（２−メタンスルホニルエトキシ）−１Ｈ−インドールの製造

実施例１２５に記載の方法を用いて、実施例４７の化合物のＮ−Ｂｏｃ化により得られた３−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−［３−［（３−クロロベンゼン）スルホニルアミノ］フェニル］−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル］−７−（２−メチルチオエトキシ）−１Ｈ−インドール350mgのクロロ
ホルム10ml溶液に、メタクロロ過安息香酸280mgを加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液を水、飽和食塩水の順で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／メタノール（５０：１、ｖ：ｖ）で溶出して、３−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−［３−［（３−クロロベンゼン）スルホニルアミノ］フェニル］−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル］−７−（２−メタンスルホニルエトキシ）−１Ｈ−インドール80mgをアモルファス固体として得た。本化合物を実施例５５の第２工程と同様に反応・処理して脱Ｂｏｃ化を行なった後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム／メタノール、５０：１〜９：１、ｖ：ｖ）を用いて精製して標記化合物40mgをアモルファス固体として得た。

製剤例：（錠剤の製法）

常法に従って、実施例１の化合物、乳糖、トウモロコシデンプン及びヒドロキシプロピルセルロースを、常法に従い顆粒状とし、これに結晶セルロース、軽質無水ケイ酸及びステアリン酸マグネシウムを添加混合し、圧縮成型して、１錠100mg の錠剤1000錠を調製した。

本発明の化合物は、選択性に優れ、強いβ_３アドレナリン受容体刺激作用を有するので、肥満、糖尿病、高脂血症、過敏性腸症候群、急性又は慢性下痢、頻尿、尿失禁、尿路結石等の予防及び治療剤として有用である。

Claims (16)

1. 下記一般式〔Ｉ〕で表されるスルホン酸アニリド誘導体又はその生理的に許容される塩
   

   

   〔式中、Ｒ^１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、トリフルオロメチル基、ベンジルオキシ基、低級アルコキシ基、水酸基、アミノ基又はモノもしくはジ置換低級アルキルアミノ基を意味し、
   Ｒ^３は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基又はスルホンアミドの保護基を意味し、
   Ｒ^４は水素原子又はアミノ基の保護基を意味し、
   Ｒ^５及びＲ^６は同一又は異なって水素原子、低級アルキル基又はＲ^５とＲ^６が一緒になった環状低級アルキル基を意味し、
   Ｒ^７は水素原子又は置換されていてもよい低級アルキル基を意味し、
   Ｒ^８及びＲ^９はインドール環の４位、５位、６位又は７位のいずれかに結合し、
   Ｒ^８は水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいフェニル基、低級アルコキシ基、環状低級アルコキシ基、置換されていてもよいフェノキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ジフロロメトキシ基、フルオロメトキシ基、低級アルキルチオ基、ニトロ基、アミノ基、モノもしくはジ置換低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、低級アルカノイルアミノ基、カルバモイルアミノ基、モノもしくはジ置換低級アルキルアミノカルボニルアミノ基、環状アミノカルボニルアミノ基、置換されていてもよいフェニルカルボニルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノもしくはジ置換低級アルキルアミノカルボニル基、環状アミノカルボニル基、スルファモイル基、モノもしくはジ置換低級アルキルアミノスルホニル基、環状アミノスルホニル基、Ｘ−ＳＯ_２−Ｒ^１０、Ｏ−Ｚ−Ｒ^１１又はＯ−Ｚ−ＣＨ_２−Ｒ^１２で表される基を意味し、
   Ｒ^９は水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基を意味し、
   Ｒ^２及びＲ^１０は同一又は異なって置換されていてもよい低級アルキル基、環状低級アルキル基、ジ置換低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル基又は置換されていてもよいヘテロアリール基を意味するか、
   Ｒ^８がインドール環の７位に結合し、Ｒ^８がＸ−ＳＯ_２−Ｒ^１０で表される基を意味する場合には、Ｒ^１０はＲ^７と一緒になって直鎖又は分枝鎖の低級アルキレン部分を形成してもよく、
   Ｒ^１１は置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル基、置換されていてもよいヘテロアリール基、環状低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルコキシ基、置換されていてもよい低級アルキルチオ基、置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよい低級アルケニル基、置換されていてもよいフェニル基で置換されていてもよい低級アルキニル基、トリフルオロメチル基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、環状エーテル基、低級アルキルスルホニル基、モノもしくはジ置換低級アルキルアミノカルボニル基又は環状アミノカルボニル基を意味するか、
   Ｒ^８がインドール環の７位に結合し、Ｒ^８がＯ−Ｚ−Ｒ^１１で表される基を意味する場合
   には、Ｒ^１１はＲ^７と一緒になって直鎖又は分枝鎖の低級アルキレン部分を形成してもよく、
   Ｒ^１２はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、モノもしくはジ置換低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、カルバモイルアミノ基、モノもしくはジ置換低級アルキルアミノカルボニルアミノ基、環状アミノカルボニルアミノ基、置換されていてもよいフェニルカルボニルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基又は置換されていてもよいフェノキシ基を意味し、
   Ｚは直鎖又は枝分かれしてもよい低級アルキレン部分を意味し、
   Ｘは酸素原子又はＮＨを意味する
   （ただし、Ｒ^１が水素原子でなおかつＲ^８が低級アルコキシ基、環状低級アルコキシ基、置換されていてもよいフェノキシ基、トリフルオロメトキシ基、ジフロロメトキシ基、フルオロメトキシ基、ＯＳＯ_２−Ｒ^１０、Ｏ−Ｚ−Ｒ^１１又はＯ−Ｚ−ＣＨ_２−Ｒ^１２で表される基である場合、Ｒ^２は置換されていてもよいヘテロアリール基以外の基であり、
   Ｒ^８とＲ^９がともに水素原子である場合、Ｒ^２はメチル基以外の基であり、
   Ｒ^２又はＲ^１０が環状アミノ基の場合、その窒素原子は硫黄原子と結合する）〕。
2. Ｒ^９が水素原子である請求項１記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
3. Ｒ^１が水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、水酸基又はアミノ基である請求項２記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
4. Ｒ^３が水素原子又は低級アルキル基であり、Ｒ^４が水素原子である請求項３記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
5. ベンゼン環と水酸基が置換した不斉炭素の立体配置がＲ配置である請求項４記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
6. Ｒ^５及びＲ^６が同一又は異なって水素原子、メチル基であり、Ｒ^８がインドール環の６位又は７位に結合した基である請求項５記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
7. Ｒ^１が水素原子であり、Ｒ^２が置換されていてもよいフェニル基である請求項６記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
8. Ｒ^８が水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、トリフルオロメチル基、アミノ基、モノもしくはジ置換低級アルキルアミノ基、環状アミノ基、低級アルカノイルアミノ基、カルバモイルアミノ基、置換されていてもよいフェニルカルボニルアミノ基、シアノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノもしくはジ置換低級アルキルアミノカルボニル基、環状アミノカルボニル基、スルファモイル基、モノもしくはジ置換低級アルキルアミノスルホニル基、環状アミノスルホニル基である請求項７記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
9. Ｒ^７が置換されていてもよい低級アルキル基であり、Ｒ^８がＯＳＯ_２−Ｒ^１０で表される基であり、Ｒ^１０が低級アルキル基である請求項７記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
10. Ｒ^８がＯＳＯ_２−Ｒ^１０で表される基であり、インドール環の７位に結合し、Ｒ^１０がＲ^７と一緒になって直鎖又は分枝鎖の低級アルキレン部分を形成している請求項７記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
11. Ｒ^８がＯ−Ｚ−Ｒ^１１又はＯ−Ｚ−ＣＨ_２−Ｒ^１２で表される基である請求項７記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
12. Ｒ^８がＯ−Ｚ−Ｒ^１１で表される基であり、Ｚがエチレンであり、Ｒ^１１が置換されていてもよい低級アルコキシ基である請求項１１記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
13. Ｒ^８がＯ−Ｚ−Ｒ^１１で表される基であり、インドール環の７位に結合し、Ｒ^１１がＲ^７と一緒になって直鎖又は分枝鎖の低級アルキレン部分を形成している請求項７記載の化合物又はその生理的に許容される塩。
14. 請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその生理的に許容される塩を含有する医薬組成物。
15. 請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその生理的に許容される塩を有効成分とするβ_３アドレナリン受容体作動薬。
16. 請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその生理的に許容される塩を有効成分とする肥満、糖尿病、高脂血症、過敏性腸症候群、急性又は慢性下痢、頻尿、尿失禁、尿路結石、うつ病の予防・治療剤。