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BRPI0609994A2 - composto, composição medicinal e uso de um ou mais compostos ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos 31/12 a61p 33/02 a61p 35/00 a61p 35/02 a61p 37/02 a61p 37/06 a61p 37/08 - Google Patents

composto, composição medicinal e uso de um ou mais compostos ou um sal farmacologicamente aceitável dos mesmos 31/12 a61p 33/02 a61p 35/00 a61p 35/02 a61p 37/02 a61p 37/06 a61p 37/08 Download PDF

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Publication number
BRPI0609994A2
BRPI0609994A2 BRPI0609994-7A BRPI0609994A BRPI0609994A2 BR PI0609994 A2 BRPI0609994 A2 BR PI0609994A2 BR PI0609994 A BRPI0609994 A BR PI0609994A BR PI0609994 A2 BRPI0609994 A2 BR PI0609994A2
Authority
BR
Brazil
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group
methyl
oxadiazol
azetidine
carboxylic acid
Prior art date
Application number
BRPI0609994-7A
Other languages
English (en)
Inventor
Takahide Nishi
Tsuyoshi Nakamura
Yukiko Sekiguchi
Yumiko Mizuno
Takaichi Shimozato
Futoshi Nara
Original Assignee
Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Sankyo Co Ltd filed Critical Daiichi Sankyo Co Ltd
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Abstract

COMPOSTO, COMPOSIçãO MEDICINAL E USO DE UM OU MAIS COMPOSTOS OU UM SAL FARMACOLOGICAMENTE ACEITáVEL DOS MESMOS. é descrito um novo composto de baixa toxicidade, tendo uma excelente ação imunossupressora ou um seu sal farmacologicamente aceitável. Especificamente, é descrito um composto representado pela fórmula geral (I) abaixo, um seu sal farmacologicamente aceitável ou um seu pro medicamento farmacologicamente aceitável. [em que A representa um grupo carboxila ou similar; B representa um átomo de hidrogênio ou similar; V representa uma única ligação, um grupo metilenoou similar; n representa um inteiro de O - 2; W representa um grupo heterocíclico de 5 a 7 membros ou similar; e Z representa um grupo ou similar, selecionado de um grupo substituinte A, consistindo de átomos de halogêneo, C~1~-C~6~ grupos alquila, C~3~-C~7~ grupos cicloalquila e similares).

Description

"COMPOSTO, COMPOSIÇÃO MEDICINAL E MÉTODOS PARA SUPRESSÃO DE SINTOMAS DE REJEIÇÃO IMUNOLÓGICA OCORRENDO APÓS ENXERTO DE TECIDO DE PELE OU TRANSPLANTE DE VÁRIOS ÓRGÃOS E PARA PROFILAXIA OU TERAPIA DE DOENÇAS AUTOIMUNES"
CAMPO TÉCNICO
A presente invenção refere-se a um composto heterocíclico, que exibe uma excelente atividade imunossupressora, um seu sal farmacologicamente aceitável ou um seu promedicamento farmacologicamente aceitável.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Medicamentos antiinflamatórios, tais como esteróides, foram convencionalmente usados como terapia sintomática no tratamento de doenças autoimunes e similares, porém é necessária melhor terapia radical para estas doenças. Além disso, mudanças anormais no sistema imune foram relatadas em relação à incidência da diabetes melito e nefrite (por exemplo, reportem-se a Non-patent Literature 1 e Non-patent Literature 2). Entretanto, nenhum medicamento que melhore mudanças anormais no sistema imune foi desenvolvido até hoje.
Por outro lado, é importante desenvolver um método para suprimir as respostas imune, não somente para evitar sintomas de rejeição em transplantes de órgãos e transplantes de células, mas também para evitar, bem como tratar, várias doenças autoimunes. Entretanto, uma vez que imunossupressores anteriormente conhecidos, tais como ciclosporina A (CsA), tacrolimus (TRL) e similares, são sabidos exibirem toxicidade de fígado e rins, o uso concomitante de um esteróide ou similar tem sido largamente usado para suprimir tais efeitos colaterais. Por outro lado, um significativo efeito imunossupressor, sem efeitos colaterais, não foi ainda obtido. Com base neste fundamentos, muitas tentativas foram feitas para descobrir um agente que exerça excelente atividade imunossupressora, com baixa toxicidade. São fornecidos os seguintes relatórios descrevendo os fundamentos da presente invenção.
Por exemplo, os seguintes compostos mostrados abaixo são descritos na Patent Literature 1.
<formula>formula see original document page 3</formula>
Por exemplo, os seguintes compostos mostrados abaixo são descritos na Patent Literature 2.
<formula>formula see original document page 3</formula>
Por exemplo, os seguintes compostos mostrados abaixo são descritos na Patent Literature 3. <formula>formula see original document page 4</formula>
Por exemplo, os seguintes compostos mostrados abaixo são descritos na Patent Literature 4.
<formula>formula see original document page 4</formula>
Por exemplo, os seguintes compostos mostrados abaixo são descritos na Patent Literature 5. <formula>formula see original document page 5</formula>
Por exemplo, os seguintes compostos mostrados abaixo são descritos na Patent Literature 6.
<formula>formula see original document page 5</formula>
Entretanto, as estruturas químicas dos compostos descritos nas literaturas das Patent Literature 1 à Patent Literature 6 descritas acima diferem daquelas dos compostos da presente invenção.
Patent Literature 1 — Publicação Internacional número WO
03/062252
Patent Literature 2 — Publicação Internacional número WO
03/105771
Patent Literature 3 — Publicação Internacional número WO 2004/058149 panfleto
Patent Literature 4 — Publicação Internacional número WO 2004/103306 panfleto
Patent Literature 5 - Publicação Internacional número WO 2004/103309 panfleto
Patent Literature 6 - Publicação Internacional número WO 2005/000833 panfleto
Non-patent Literature 1 - Kidney International, Vol. 51, 94 (1997)
Non-patent Literature 2 - Journal of Immunology, Vol. 157, 4691(1996)
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Objetivo da Invenção
Os inventores da presente invenção investigam há um longo tempo diligentemente vários novos compostos que poderiam exercer excelente atividade imunossupressora, com baixa toxicidade. Como resultado, os presentes inventores descobriram novos compostos que são úteis contra sintomas de rejeição em transplante de vários órgãos ou em enxerto de tecido de pele e contra doenças autoimunes, tais como lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumática crônica, polimiosite, fibrosite, miosite do músculo esquelético, artrite, osteoartrite, dermatomiosite, escleroderma, síndrome de Behcet, doença de Crohn, colite ulcerativa, hepatite auto-imune, anemia aplástica, púrpura trobocitopênica idiopática, anemia hemolítica autoimune, esclerose múltipla, dermatose bulosa autoimune, psoríase, síndrome de vasculite, granulomatose de Wegen er, uveíte, síndrome de Sjõgren, pneumonia intersticial idiopática, síndrome de Goodpasture, sarcoidose, angiite granulomatosa alérgica, asma brônquica, miocardite, cardiomiopatia, síndrome de aortite, síndrome de infartação pós-miocárdica, hipertensão pulmonar primária, síndrome nefrótica de mudança mínima, nefropatia, glomerulonefrite membranoproliferativa, esclerose gromerular focai, golumerulonefrite crescêntica, miastenia grave, neuropatia inflamatória, dermatite atópica, dermatite actínica crônica, fotossensibilidade, úlcera de pressão, coréia de Sydenham, esclerose, diabetes melito tipo de início na vida adulta, diabetes melito dependente da insulina, diabetes melito juvenil, aterosclerose, nefrite glomerular, nefropatia IgA5 nefrite tubulointersticial, cirrose biliar primária, colagite esclerosante primária, hepatite fulminante, hepatite viral, GVHD, dermatite de contato, sépsis e similares, ou outras doenças relacionadas-imunes e, além disso, para doença infecciosa causada por fungo, micoplasma, vírus e protozoários, para doenças cardiovasculares, tais como insuficiência cardíaca, hipertrofia cardíaca, arritmia, angina, isquemia cardíaca, êmbolo arterial, aneurisma, variz e perturbação da circulação sangüínea, para doenças do sistema nervoso central, tais como doença de Alzheimer, demência, doença de Parkinson, acidente vascular cerebral, infartação cerebral, isquemia cerebral, depressão, depressão e mania, esquizofrenia, coréia de Huntington, epilepsia, convulsão, distúrbio de hiperatividade de déficit de atenção (ADHD), encefalite, meningite, anorexia e hiperfagia e para várias outras doenças tais como linfomatose, leucemia, poliuria, urinação freqüente, retinopatia diabética e similares (particularmente útil contra sintomas de rejeição em transplante de vários órgãos ou em enxerto de tecido de pele e contra doenças autoimunes, tais como lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide crônica, esclerose múltipla, dermatite atópica e similares) e, conseqüentemente, os inventores completaram a presente invenção.
Portanto, o objetivo a presente invenção é fornecer novos compostos, tendo excelente atividade imunossupressiva, com baixa toxicidade, seus sais farmacologicamente aceitáveis e seus promedicamentos farmacologicamente aceitáveis.
Meios para atingir o objetivo
Os presentes inventores exploraram diligentemente compostos tendo atividade imunossupressiva e descobriram que os compostos tendo a fórmula geral (I) da presente invenção, seus sais farmacologicamente aceitáveis ou seus promedicamentos farmacologicamente aceitáveis (a seguir expressos como "um composto da presente invenção" em alguns casos) têm excelente atividade imunossupressiva, com baixa toxicidade e são úteis para profilaxia ou tratamento das doenças descritas acima e, assim, os presentes inventores completaram a presente invenção.
Assim, a presente invenção é descrita em detalhes a seguir.
A presente invenção refere-se a
(1) um composto tendo a fórmula geral (I) mostrada abaixo,
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que
A representa um grupo carboxila, um grupo fosfo, a um grupo sulfo, ou um grupo 1H-tetrazol-5-ila,
B representa um átomo de hidrogênio ou um grupo selecionado do grupo Substituinte A,
η representa um inteiro de O a 2,
V representa um grupo metileno que pode opcionalmente ser substituído por substituinte(s) selecionados do grupo Substituinte A ou uma ligação simples,
W representa um grupo heterocíclico de 5 a 7 membros, que pode opcionalmente ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo Substituinte A, no caso em que V represente um grupo metileno que pode opcionalmente ser substituído por substituinte(s) selecionados do grupo Substituinte A, enquanto no caso em que V represente uma ligação simples, W representa um grupo heterocíclico de anel fundido que pode opcionalmente ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo Substituinte A,
X representa um grupo C1-C8 alquileno, que pode opcionalmente ser substituído por de 1 a 5 substituintes selecionados do grupo Substituinte A, um grupo C1-C8 alquileno contendo um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre na cadeia de carbono, que pode opcionalmente ser substituído por de 1 a 5 substituintes selecionados do grupo Substituinte A, um grupo C6-C10 arileno, que pode opcionalmente ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo Substituinte A, um grupo heterocíclico de a 7 membros, que pode opcionalmente ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo Substituinte A, ou um grupo heterocíclico de anel fundido, que pode opcionalmente ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo Substituinte A,
Y representa um grupo C6-C10 arileno, que pode opcionalmente ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo Substituinte A, um grupo heterocíclico de 5 a 7 membros que pode opcionalmente ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo Substituinte A, ou um grupo heterocíclico de anel fundido que pode opcionalmente ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo Substituinte A,
Z representa um grupo selecionado do grupo Substituinte A, a grupo C1-C8 alquila, que pode opcionalmente ser substituído por de 1 a 5 substituintes selecionados do grupo Substituinte A, um grupo CrC8 alquila, contendo um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre na cadeia de carbono, que pode opcionalmente ser substituído por de 1 a 5 substituintes selecionados do grupo Substituinte A, um grupo C3-C7 cicloalquila, que pode opcionalmente ser substituído por de 1 a 5 substituintes selecionados do grupo Substituinte A, um grupo C6-C10 arila, que pode opcionalmente ser substituído por de 1 a 5 substituintes selecionados do grupo Substituinte A, um grupo C6- C10 arilóxi, que pode opcionalmente ser substituído por de 1 a 5 substituintes selecionados do grupo Substituinte A, a grupo C6-C10 ariltio, que pode opcionalmente ser substituído por de 1 a 5 substituintes selecionados do grupo Substituinte A, um grupo C6-C12 aralquila, que pode opcionalmente ser substituído por de 1 a 5 substituintes selecionados do grupo Substituinte A, ou um grupo C6-C10 arilcarbonila, que pode opcionalmente ser substituído por de 1 a 5 substituintes selecionados do grupo Substituinte A,
O grupo Substituinte A representa o grupo consistindo de um átomo de halogêneo, um grupo CrC6 alquila, um grupo C3-C7 cicloalquila, um grupo C6-C10 arila, um grupo C6-C10 arilóxi, um grupo C6-C12 aralquila, a grupo halogeno C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 alcóxi, um grupo halogeno Q- C6 alcóxi, um grupo C1-C6 alquiltio, um grupo carboxila, um grupo C1-C6 alquila, grupo carbóxi, um grupo hidroxila, um grupo C1-C6 alifático acila, um grupo amino, a grupo mono-CrC6 alquilamino, um grupo di-C1-C6 alquilamino, um grupo CrC6 alifático acilamino, um grupo ciano, e um grupo nitro], um seu sal farmacologicamente aceitável, ou um seu promedicamento farmacologicamente aceitável e, preferivelmente,
(2) um composto como descrito em (1) em que B é um átomo de hidrogênio, ou um seu sal farmacologicamente aceitável,
(3) um composto como descrito em (1) ou (2) em que A é um grupo carboxila, ou um seu sal farmacologicamente aceitável,
(4) um composto como descrito em qualquer um selecionado de (1) a (3) em que ? representa um inteiro de 0, ou um seu sal farmacologicamente aceitável,
(5) um composto como descrito em qualquer um selecionado de (1) a (4) em que V representa um grupo metileno e W representa um grupo heterocíclico de 5 a 7 membros, que pode opcionalmente ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo Substituinte A, ou um seu sal farmacologicamente aceitável,
(6) um composto como descrito em (5) em que o grupo heterocíclico de 5 a 7 membros representa um grupo tienileno, furileno, pirroleno ou piridileno, ou um seu sal farmacologicamente aceitável, (7) um composto como descrito em (5) em que W representa um grupo tienileno ou um piridileno, que pode opcionalmente ser substituído por 1 a 2 substituintes selecionados do grupo Substituinte A, ou um seu sal farmacologicamente aceitável,
(8) um composto como descrito em (6) em que o grupo tienileno ou piridileno representa um grupo mostrado abaixo, respectivamente, ou um seu sal farmacologicamente aceitável,
(9) um composto como descrito em qualquer um selecionado de (1) a (4) em que V representa uma ligação simples e W é um grupo heterocíclico de anel fundido que pode opcionalmente ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo Substituinte A, ou um seu sal farmacologicamente aceitável,
(10) um composto como descrito em (9) em que W representa um grupo heterocíclico de anel fundido ou um seu sal farmacologicamente aceitável,
(11) um composto como descrito em (10) em que o grupo heterocíclico de anel fundido é um grupo tetraidrobenzofuranileno, tetraidrobenzotienileno ou N-metiltetraidroindolileno, ou um seu sal farmacologicamente aceitável,
(12) um composto como descrito em (11) em que o grupo heterocíclico de anel fundido tem suas duas posições disponíveis para ligação na posição 2 e 4, ou um seu sal farmacologicamente aceitável,
(13) um composto como descrito em (12) em que o substituinte na posição-2 representa o grupo de fórmula Z-Y-X-, ou um seu sal farmacologicamente aceitável,
(14) um composto como descrito em qualquer um selecionado de (1) a (13) em que X representa um grupo C1-C8 alquileno, um grupo C1-C8 alquileno contendo um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre na cadeia de carbono, um grupo C6-Cio arileno, um grupo heterocíclico de 5 a 7 membros ou um grupo heterocíclico de anel fundido, ou um seu sal farmacologicamente aceitável,
(15) um composto como descrito em qualquer um selecionado de (1) to (13) em que X representa um grupo heterocíclico de 5 a 7 membros, ou um seu sal farmacologicamente aceitável,
(16) um composto como descrito em qualquer um selecionado de (1) to (15) em que Y representa um grupo selecionado do grupo consistindo de um grupo fenileno, um grupo heterocíclico de 5 a 7 membros que pode opcionalmente ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo Substituinte A, e um grupo heterocíclico de anel fundido que pode opcionalmente ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo Substituinte A, ou um seu sal farmacologicamente aceitável,
(17) um composto como descrito em qualquer um selecionado de (1) a (15) em que Y representa um grupo fenileno, ou um grupo tienileno, piridileno, ou indolileno, que pode opcionalmente ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo Substituinte A, ou um seu sal farmacologicamente aceitável,
(18) um composto como descrito em qualquer um selecionado de (1) a (15) em que Y representa um grupo fenileno ou piridileno, ou um seu sal farmacologicamente aceitável,
(19) um composto como descrito em qualquer um selecionado de (1) a (18) em que Z representa um grupo C6-C10 arilóxi, que pode opcionalmente ser substituído por de 1 a 5 substituintes selecionados do grupo Substituinte A, ou um seu sal farmacologicamente aceitável, e
(20) um composto como descrito em qualquer um selecionado de (1) a (18) em que Z representa um grupo fenóxi, ou um seu sal farmacologicamente aceitável,
(21) um composto como descrito em (1), em que a fórmula geral (I) é uma fórmula geral (I') mostrada abaixo:
<formula>formula see original document page 13</formula>
[em que
R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquila,
R2 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquila,
R3 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogêneo, ou um grupo C1-C6 alquila,
R4 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogêneo, um grupo ciano, um grupo C1-C6 alquila, ou um grupo C1-C6 alcóxi e
R5 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogêneo], ou um seu sal farmacologicamente aceitável,
(22) um composto como descrito em (21) em que R1 representa um átomo de hidrogênio, ou um seu sal farmacologicamente aceitável,
(23) um composto como descrito em (21) ou (22) em que R representa um átomo de hidrogênio, um grupo metila, ou um grupo etila, ou
um seu sal farmacologicamente aceitável,
(24) um composto como descrito em qualquer um selecionado de (21) ou (23) em que R3 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, ou um grupo metila, ou um seu sal farmacologicamente aceitável,
(25) um composto como descrito em qualquer um selecionado de (21) ou (24) em que R4 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um um átomo de cloro, um grupo ciano, um grupo metila, ou um grupo metóxi, ou um seu sal farmacologicamente aceitável,
(26) um composto como descrito em qualquer um selecionado de (21) ou (25), em que R5 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de flúor, ou um seu sal farmacologicamente aceitável,
(27) um composto como descrito em (1) em que a fórmula geral (I) é uma fórmula geral (I") mostrada abaixo:
<formula>formula see original document page 14</formula>
[em que
R6 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquila,
R7 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogêneo, ou um grupo C1-C6 alquila, e
R8 representa um grupo C1-C6 alquila, ou um grupo C1-C6 alcóxi], ou um seu sal farmacologicamente aceitável,
(28) um composto como descrito em (27) em que R6 representa um átomo de hidrogênio, um grupo metila, ou um grupo etila, ou um seu sal farmacologicamente aceitável,
(29) um composto como descrito em qualquer um selecionado de (27) ou (28) em que R representa um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um um átomo de cloro, ou um grupo metila, ou um seu sal farmacologicamente aceitável,
(30) um composto como descrito em qualquer um selecionado de (27) a (29), em que R representa um grupo n-propila, um grupo n-butila ou um grupo isobutila, ou um seu sal farmacologicamente aceitável.
(31) um composto como descrito em (1) em que dito composto é qualquer um selecionado dos seguintes compostos, ou um seu sal farmacologicamente aceitável:
Ácido 1 -[(4- {5-[4-fenil-5-(trifluorometil)-2-tienil]-1,2,4- oxadiazol-3 -il} -2-fiiril)metil] azetidino-3 -carboxí lico,
Ácido l-({5-[5-(4-Isobutilfenil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-2- furil} metil) azetidino-3-carboxílico,
Ácido 1 -({5 - [5 -(4-Cicloexilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3 -il] -2- furil} metil) azetidino-3 -carboxílico,
Ácido l-(2-{5-[4-fenil-5-(trifluorometil)-2-tienil]-l ,2,4- oxadiazol-3-il}-4,5,6,7-tetraidro-l-benzofuran-4-il)azetidino-3-carboxílico,
Ácido l-({5-[5-(4-fenoxifenil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-2- tienil}metil) azetidino-3-carboxílico,
Ácido l-({4-[5-(4-Benzoilfenil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-2- tienil}metil) azetidino-3-carboxílico,
Ácido l-({4-[5-(4-Benzilfenil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-2- tienil} metil) azetidino-3 -carboxílico,
Ácido l-({4-[5-(l-Isobutil-lH-indol-5-il)-l,2,4-oxadiazol-3- il]-2-tienil} metil)azetidino-3-carboxílico,
Ácido l-({6-[5-(4-Isobutilfenil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]piridin-3- il} metil) azetidino-3-carboxílico, e
Ácido l-({5-[5-(4-Isobutilfenil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]piridin-2- il}metil) azetidino-3-carboxílico,
(32) um composto como descrito em (1), em que dito composto é qualquer um selecionado dos seguintes compostos, ou um seu sal farmacologicamente aceitável:
Ácido 1 -({5- [5 -(4-fenoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3 -il]-2- tienil} metil) azetidino-3 -carboxí lico,
Ácido 1 -( { 4-Metil-5 - [5 -(4-fenoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3 -il] - 2-tienil} metil) azetidino-3 -carboxílico,
Ácido 1 -( { 5 - [5 -(3 -Fluoro-4-fenoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3 -il] - 4-metil-2-tienil} metil)azetidino-3 -carboxí lico,
Ácido l-({4-Etil-5-[5-(4-fenoxifenil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-2- tienil} metil) azetidino-3-carboxílico,
Ácido 1 - [(4-Etil-5 - { 5 - [4-(3 -fluorofenoxi)fenil] -1,2,4- oxadiazol-3 -il} -2-tienil)metil] azetidino-3 -carboxílico,
Ácido l-({4-Etil-5-[5-(3-fluoro-4-fenoxifenil)-l,2,4- oxadiazol-3 -il] -2-tienil} metil)azetidino-3 -carboxílico,
Ácido 1 - [(4-Etil-5 - { 5 - [3 -fluoro-4-(3 -fluorofenoxi)fenil] -1,2,4- oxadiazol-3 -il} -2-tienil)metil] azetidino-3 -carboxílico,
Ácido l-[(4-Etil-5-{5-[4-(2-metoxifenoxi)fenil]-l ,2,4- oxadiazol-3-il}-2-tienil) metil] azetidino-3-carboxílico,
Ácido l-[(5-{5-[3-Cloro-4-(3-fluorofenoxi)fenil]-l,2,4- oxadiazol-3 -il} -4-etil-2-tienil)metil] azetidino-3 -carboxílico,
Ácido 1 - [(4-Etil-5 - { 5- [4-(2-metoxifenoxi)fenil] -1,2,4- oxadiazol-3 -il} -2-tienil)metil] azetidino-3 -carboxílico,
Ácido 1 -[(4-Etil-5 - { 5-[4-(2-fluorofenoxi)fenil] -1,2,4- oxadiazol-3 -il} -2-tienil) metil] azetidino-3 -carboxílico,
Ácido l-[(5-{5 -[4-(2,3-Difluorofenoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol- 3-il}-4-etil-2-tienil metil]azetidino-3-carboxílico,
Ácido 1 - [(4-Etil-5- { 5 - [3 -fluoro-4-(2-fluorofenoxi)fenil]-1,2,4- oxadiazol-3-il} -2-tienil)metil] azetidino-3 -carboxílico,
Ácido l-[(5-{5 - [4-(2,3 -Difluorofenoxi)-3 -fluorofenil] -1,2,4- oxadiazol-3 -il} -4-etil-2-tienil)metil] azetidino-3 -carboxílico,
Ácido 1 - [(5 - { 5 - [3 -Cloro-4-(2-fluorofenoxi)fenil] -1,2,4- oxadiazol-3 -il} -4-etil-2-tienil)metil] azetidino-3 -carboxílico,
Ácido l-[(5-{5-[3 -Cloro-4-(2,3 -difluorofenoxi)fenil] -1,2,4- oxadiazol-3 -il} -4-etil-2-tienil)metil] azetidino-3 -carboxílico,
Ácido l-[(5-{5 -[4-(2-Clorofenoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}- 4-etil-2-tienil)metil] azetidino-3-carboxílico, Ácido 1-[(5-{5-[4-(2-Clorofenoxi)-3-fluorofenil]-1,2,4- oxadiazol-3-il}-4-etil-2-tienil)metil] azetidino-3-carboxílico,
Ácido 1-({3-Metil-5-[5-(4-fenoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]- 2-tienil}metil) azetidino-3-carboxílico e
Ácido 1-({3-Etil-5-[5-(4-fenoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2- tienil}metil) azetidino-3-carboxílico, e
(33) um composto como descrito em (1), em que dito composto é qualquer um selecionado dos seguintes compostos, ou um seu sal farmacologicamente aceitável:
Ácido 1-({5-[5-(4-Isobutil-3-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3- il]piridin-2-il} metil)azetidino-3-carboxílico,
Acido 1-({5-[5-(3-Fluoro-4-isobutilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3- il]piridin-2-il} metil) azetidino-3-carboxílico,
Ácido 1-({5-[5-(3-Cloro-4-isobutilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3- il]piridin-2-il} metil) azetidino-3-carboxílico,
Ácido 1-({5-[5-(4-Isobutil-3-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]- 6-metilpiridin-2-il} metil)azetidino-3-carboxílico,
Ácido 1-({5-[5-(3-Fluoro-4-propilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]- 6-metilpiridin-2-il} metil)azetidino-3-carboxílico,
Ácido 1-({5-[5-(4-Butil-3-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6- metilpiridin-2-il} metil)azetidino-3-carboxílico,
Acido 1-({5-[5-(3-Fluoro-4-isobutilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3- il]-6-metilpiridin-2-il}metil)azetidino-3-carboxílico,
Ácido 1-({5-[5-(3-Cloro-4-isobutilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]- 6-metilpiridin-2-il}metil)azetidino-3-carboxílico,
Ácido 1-({6-Etil-5-[5-(4-isobutil-3-metilfenil)-1,2,4- oxadiazol-3-il]piridin-2-il} metil)azetidino-3-carboxílico,
Ácido 1-({6-Etil-5-[5-(3-fluoro-4-propilfenil)-1,2,4-oxadiazol- 3-il]piridin-2-il} metil)azetidino-3-carboxílico, Ácido 1-({5-[5-(4-Butil-3-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6- etilpiridin-2-il}metil)azetidino-3-carboxílico,
Ácido 1-({6-Etil-5- [5-(3 -fluoro-4-isobutilfenil)-1,2,4- oxadiazol-3-il]piridin -2-il}metil)azetidino-3-carboxílico, e
Ácido 1-({5-[5-(3-Cloro-4-isobutilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]- 6-etilpiridin-2-il} metil)azetidino-3 -carboxílico.
Além disso, a presente invenção fornece
(34) uma composição medicinal compreendendo um ou dois ou mais compostos como descrito em qualquer um selecionado de (1) ou (33) como um ingrediente ativo, ou um seu sal farmacologicamente aceitável,
(35) uma composição medicinal como citada em (34), que pode ser usada para suprimir sintomas de rejeição imunológica, ocorrendo após enxerto de tecido de pele ou transplante de vários órgãos,
(36) uma composição medicinal como citada em (34) que pode ser usada para profilaxia ou terapia de doenças autoimunes,
(37) uma composição medicinal como citada em (36) em que dita doença autoimune é uma ou duas ou mais condição(ões) selecionadas do grupo consistindo de artrite reumatóide, psoríase, dermatite atópica, esclerose múltipla, colite ulcerativa e doença de Crohn,
(38) um método para suprimir sintomas de rejeição imunológica ocorrendo após enxerto de tecido de pele ou transplante de vários órgãos, que é caracterizado pela administração de uma dose eficaz de uma composição farmacêutica como citado em (34) a um mamífero,
(39) um método para profilaxia ou terapia de doenças autoimunes, que é caracterizado pela administração de uma dose eficaz de uma composição farmacêutica como citada em (34) a um mamífero, e
(40) um método para profilaxia ou terapia como citado em (39), em que dita doença autoimune é uma ou duas ou mais condição(ões) selecionadas do grupo consistindo de artrite reumatóide, psoríase, dermatite atópica, esclerose múltipla, colite ulcerativa e doença de Crohn.
O grupo substituinte A descrito acima é preferivelmente um grupo consistindo de um átomo de halogêneo, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C3-C7 cicloalquila, um grupo C6-C10 arila, um grupo C6-C10 arilóxi, um grupo C6-C12 aralquila, um grupo halogêneo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 alcóxi, um grupo halogêneo C1-C6 alcóxi e um grupo C1-C6 alquiltio.
O "grupo heterocíclico de 5 a 7 membros" nas definições de W, X, e Y na fórmula acima é, por exemplo, um grupo heterocíclico aromático de 5 ou 7 membros, contendo um ou mais (por exemplo, de 1 a 3) heteroátomos selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio, além de átomos de carbono, que tem duas posições disponíveis para ligação e pode ser concretamente um grupo tienileno, furileno, pirrolileno, imidazolileno, pirazolileno, tiazolileno, isotiazolileno, oxazolileno, isoxazolileno, piridileno, pirazinileno, pirimidinileno, piridazinileno, oxadiazolileno, tiadiazolileno, ou furazanileno,
W é preferivelmente um grupo furileno, tienileno, pirrolileno, ou piridileno,
X é preferivelmente um grupo isoxazolileno ou oxadiazolileno, e
Y é preferivelmente um grupo fenileno, piridileno, ou tienileno.
O "grupo heterocíclico de anel fundido" nas definições de W, X, e Y na fórmula cima representa um substituinte em que o "grupo heterocíclico de 5 a 7 membros" descrito acima é fundido com outros grupo(s) cíclicos e concretamente um grupo heterocíclico aromático de multi- anéis fundidos, de 9 a 14 membros (preferivelmente, de 9 ou 10 membros, contendo um ou mais heteroátomos (por exemplo, de 1 a 3 heteroátomos) selecionados de um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre e um átomo de oxigênio, além dos átomos de carbono, que tem duas posições disponíveis para ligação e é preferivelmente um grupo bicíclico, tricíclico ou tetracíclico e, mais preferivelmente, um grupo bicíclico e pode ser, por exemplo, um grupo benzotienileno, benzofuranileno, benzimidazolileno, benzoxazolileno, benzotiazolileno, benzisotiazolileno, nafto[2,3-b]tiofenileno, isoquinolileno, quinolileno, indolileno, quinoxalinileno, fenantridinileno, fenotiazinileno, fenoxazinileno, ftalazinileno, naftiridinileno, quinazolinileno, cinnolinileno, carbazolileno, β-carbolinileno, acridinileno, fenazinileno, ftalimidoilene, (tioxantenil)tetraidroquinolileno, tetraidroisoquinolileno, tetraidroindolileno, tetraidrobenzofuranileno, tetraidrobenzotienileno, 5,6-diidro-4H- ciclopenta[b]furanileno, 5,6-diidro-4H-ciclopenta[b]tienileno, ou 1,4,5,6- tetraidrociclopenta[b]pirrolileno,
W é preferivelmente um grupo tetraidrobenzofuranileno, tetraidrobenzotienileno, tetraidroindolileno, 5,6-diidro-4H-ciclopenta[b] furanileno, 5,6-diidro-4H-ciclopenta[b]tienileno, ou 1,4,5,6- tetraidrociclopenta[b]pirrolileno, ou similar e
Y é preferivelmente um grupo indolileno.
O "grupo C1-C8 alquileno" na definição de X na fórmula acima representa um grupo C1-C8 alquileno de cadeia reta ou ramificada e pode ser, por exemplo, grupo metileno, etileno, propileno, butileno, pentileno, hexileno, heptileno, octileno, isopropileno, s-butileno, t-butileno, 3,3-dimetilpropileno, ou 4,4-dimetilbutilene, ou similar, e é preferivelmente um grupo metileno, etileno, ou propileno.
O "Grupo C1-C8 alquileno contendo um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre na cadeia de carbono" na definição de X na fórmula acima representa, por exemplo, a grupo -(CH2)mIO(CH2)m2-, (CH2)mj S(CH2)m2-, -(CH2)mICO(CH2)m2-, -(CH2)mlSO(CH2)m2-, (CH2)mISO2(CH2)m2- ou similar (em que ml e m2 são iguais ou diferentes e cada um representa um inteiro de O a 7, porém a soma de ml e m2 representa um inteiro de O a 7), e é preferivelmente um grupo -CH2OCH2-, -CH2SCH2-, - OCH2-, -SCH2-, -CH2O-, ou -CH2S-.
O "grupo C1-C8 alquila", na definição de Z na fórmula acima, é grupo C1-C8 alquila, reto ou ramificado, e pode ser, por exemplo, um grupo metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, heptila, octila, isopropila, s-butila, t-butila, 3,3-dimetilpropila, ou 4,4-dimetilbutila, ou similar, e é preferivelmente um grupo metileno, etileno, ou propileno.
O "grupo C1-C8 alquila, contendo um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre na cadeia de carbono" na definição de Z na fórmula acima, representa, por exemplo, a H(CH2)m1O(CH2)m2-, H(CH2)m1S(CH2)m2-, H(CH2)m1CO(CH2)m2-, H(CH2)m1SO(CH2)m2- ou H(CH2)m1SO2(CH2)m2- (em que ml e m2 são iguais ou diferentes e cada um representa um inteiro de 0 a 7, e além disso a soma de ml e m2 representa um inteiro de O a 7), e é preferivelmente um grupo metoximetila, metiltiometila, metóxi, ou metiltio.
O " grupo C3-C7 cicloalquila", nas definições de Z e Grupo Substituinte A na fórmula acima representa um grupo ciclopropila, um grupo ciclobutila, um grupo ciclopentila, um grupo cicloexila, ou um grupo cicloeptila.
O "grupo C6-C10 arileno", nas definições de X e Y na fórmula acima pode ser, por exemplo, um grupo fenileno, um grupo indenileno, ou um grupo naftileno, e é preferivelmente um grupo fenileno.
O "grupo C6-10 arila" nas definições de Z e Grupo Substituinte A na fórmula acima pode ser, por exemplo, um grupo fenila, um grupo indenila ou grupo naftila e é, preferivelmente, um grupo fenila.
O "grupo C6-C10 arilóxi", nas definições de Z e Grupo Substituinte A na fórmula acima, pode ser, por exemplo, um grupo fenilóxi, um grupo indenilóxi, ou um grupo naftilóxi, e é preferivelmente um grupo fenilóxi.
O "grupo C6-C10 ariltio" na definição de Z na fórmula acima pode ser, por exemplo, a grupo feniltio, um grupo indeniltio, ou a grupo naftiltio, e é preferivelmente um grupo feniltio.
O "grupo C6-C10 aralquila", na definição de Z na fórmula acima pode ser, por exemplo, a grupo benzila, um grupo indenilmetila, ou um grupo naftilmetila, e é preferivelmente um grupo benzila.
O "grupo C6-C10 arilcarbonila" na definição de Z na fórmula acima pode ser, por exemplo, um grupo benzoíla, um grupo indenilcarbonila, ou um grupo naftilcarbonila, e é preferivelmente um grupo benzoíla.
O "átomo de halogêneo " na definição de grupo Substituinte A na fórmula acima é um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, ou um átomo de iodo.
O grupo "C1-C6 alquila", na definição de grupo Substituinte A na fórmula acima pode ser, por exemplo, um grupo metila, um grupo etila, a um grupo propila, um grupo isopropila, um grupo butila, um grupo isobutila, a um grupo s-butila, um grupo t-butila, um grupo pentila, um grupo isopentila ou um grupo hexila e é preferivelmente um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila, um grupo isopropila, ou um grupo isobutila.
O "grupo halogeno C1-C6 alquila", na definição de grupo Substituinte A na fórmula acima representa um grupo em que um grupo C1-C6 alquila, descrito acima é substituído tanto quanto possível por um átomo de halogêneo, e pode ser, por exemplo, a grupo fluorometila, um grupo difluorometila, a grupo trifluorometila, um grupo fluoroetila, um grupo difluoroetila, um grupo trifluoroetila, um grupo fluoropropila, um grupo difluoropropila, um grupo trifluoropropila, um grupo fluorobutila, um grupo difluorobutila, um grupo trifluorobutila, um grupo fluoropentila, um grupo difluoropentila, um grupo trifluoropentila, um grupo fluoroexila, um grupo difluoroexila, um grupo trifluoroexila, um grupo pentafluoroetila, um grupo hexafluoropropila, um grupo nanafluorobutila, um grupo clorometila, um grupo diclorometila, um grupo triclorometila, um grupo cloroetila, um grupo dicloroetila, um grupo tricloroetila, um grupo cloroprpila, um grupo dicloropropila, um grupo tricloropropila, um grupo clorobutila, um grupo diclorobotila, um grupo triclorobutila, um grupo cloropentila, um grupo dicloropentila, um grupo tricloropentila, um grupo cloroexila, um grupo dicloroexila, um grupo gricloroexila, um grupo pentacloroetila, um grupo hexacloropropila ou um grupo nonaclorobutila, e é preferivelmente um grupo fluorometila, um grupo difluorometila, um grupo trifluorometila, um grupo fluoroetila, um grupo difluoroetila, um grupo trifluoroetila, um grupo fluoropropila, um grupo difluoropropila ou um grupo trifluoropropila e, mais preferivelmente, um grupo fluorometila, um grupo difluorometila, um grupo trifluorometila, um grupo fluoroetila, um grupo difluoroetila ou um grupo trifluoroetila.
O " grupo C1-C6 alcóxi" na definição de grupo Substituinte A na fórmula acima representa um grupo em que um átomo de oxigênio é ligado ao grupo C1-C6 alquila, descrito acima, e é preferivelmente um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo propóxi, um grupo isopropóxi ou um grupo butóxi e, mais preferivelmente, um grupo metóxi ou um grupo etóxi.
O "grupo C1-C6 alquiltio" na definição de grupo Substituinte A na fórmula acima, representa um grupo em que um átomo de enxofre é ligado ao grupo C1-C6 alquila, descrito acima, e é preferivelmente um grupo metiltio, an grupo etiltio, um grupo propiltio, um grupo isopropiltio ou um grupo butiltio e, mais preferivelmente, um grupo metiltio ou um grupo etiltio.
O "grupo C1-C6 alquilcarbóxi" na definição de grupo Substituinte A na fórmula acima representa um grupo em que um grupo carboxila é ligado ao grupo C1-C6 alquila, descrito acima, e é preferivelmente um grupo metilcarboxila, grupo etilcarboxila, grupo propilcarboxila, grupo isopropilcarboxila, ou um grupo butilcarboxila, e mais preferivelmente um grupo metilcarboxila ou um grupo etilcarboxila.
O "grupo C1-C6 acil alifático" na definição de grupo Substituinte A na fórmula acima representa um grupo em que um grupo carbonila é ligado ao grupo C1-C6 alquila, descrito acima, e pode ser, por exemplo, um grupo acetila, um grupo etilcarbonila, um grupo propilcarbonila, um grupo butilcarbonila, um grupo pentilcarbonila, ou um grupo hexilcarbonila e é preferivelmente um grupo acetila, um grupo etilcarbonila ou um grupo propilcarbonila.
O "grupo mono-C1-C6 alquilamino", na definição de grupo Substituinte A na fórmula acima representa um grupo em que um grupo amino é ligado ao grupo C1-C6 alquila, descrito acima, e é preferivelmente um grupo metilamino, um grupo etilamino, um grupo propilamino, um grupo isopropilamino, ou um grupo butilamino e mais preferivelmente um grupo metilamino ou um grupo etilamino.
O "grupo di-C1-C6 alquilamino" na definição de grupo Substituinte A na fórmula acima representa um grupo em que dois grupos C1- C1 alquila, descritos acima, são ligados a um grupo amino, e é, por exemplo, preferivelmente um grupo dimetilamino, um grupo dietilamino, um grupo dipropilamino, um grupodiisopropilamino ou um grupo dibutilamino e é, mais preferivelmente, um grupo dimetilamino ou um grupo dietilamino.
O "grupo C1-C6 alifático acilamino" na definição de grupo Substituinte A na fórmula acima representa um grupo em que um grupo amino é ligado ao grupo C1-C6 alquila descrito acima e é preferivelmente um grupo metilamino, um grupo etilamino, um grupo propilamino, um grupo isopropilamino ou um grupo butilamino e, mais preferivelmente, um grupo metilamino ou um grupo etilamino.
O "grupo di-C1-C6 alquilamino", na definição de grupo Substituinte A na fórmula acima representa um grupo em que dois grupos C1- C6 alquila descritos acima são ligados a um grupo amino e é, por exemplo, preferivelmente um grupo dimetilamino, um grupo dietilamino, um grupo dipropilamino, um grupo diisopropilamino ou um grupo dibutilamino e, mais preferivelmente, um grupo dimetilamino ou um grupo dietilamino. O "grupo C1-C6 alifático acilamino", na definição de grupo Substituinte A na fórmula acima, representa um grupo em que um grupo carbonila é ligado ao grupo C1-C6 alquila e, adicionalmente, a tal grupo carbonila, é ligado um grupo amino e pode ser, por exemplo, um grupo acetilamino, um grupo etilcarbonilamino, um grupo propilcarbonilamino, um grupo butilcarbonilamino, um grupo pentilcarbonilamino, ou um grupo hexilcarbonilamino e é preferivelmente um grupo acetilamino, um grupo etilcarbonilamino ou um grupo propilcarbonilamino.
Um composto tendo uma fórmula geral (I) da presente invenção é preferivelmente um composto tendo uma fórmula geral (I) ou um composto tendo uma fórmula geral (I").
No composto tendo uma fórmula geral (I) da presente invenção, A é preferivelmente um grupo carboxila.
B é preferivelmente um grupo átomo de hidrogênio.
n é preferivelmente 0.
V é preferivelmente um grupo metileno
W é preferivelmente um grupo heterocíclico de 5 a 7 membros que pode opcionalmente ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo Substituinte A, mais preferivelmente a grupo tienileno, fiirileno, pirroleno ou piridileno, que pode opcionalmente ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo Substituinte A, e ainda mais preferivelmente a grupo tienileno ou piridileno, que pode opcionalmente ser substituído por um ou dois substituintes selecionados do grupo Substituinte A.
X é preferivelmente um grupo C1-C8 alquileno, um grupo C1- C8 alquileno contendo um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre na cadeia de carbono, um grupo C6-C10 arileno, um grupo heterocíclico de 5 a 7 membros ou um grupo heterocíclico de anel fundido, e mais preferivelmente um grupo heterocíclico de 5 a 7 membros.
Y é preferivelmente um grupo selecionado do grupo consistindo de um grupo fenileno, um grupo heterocíclico de 5 a 7 membros, que pode opcionalmente ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo Substituinte A, e um grupo heterocíclico de anel fundido que pode opcionalmente ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo Substituinte A, mais preferivelmente um grupo fenileno, ou um grupo tienileno, piridileno ou indolileno que pode opcionalmente ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo Substituinte A, e ainda mais preferivelmente um grupo fenileno ou piridileno.
Z é preferivelmente um grupo C6-Cio arilóxi, que pode opcionalmente ser substituído por de 1 a 5 substituintes selecionados do grupo Substituinte A, e mais preferivelmente um grupo fenóxi.
Em um composto tendo uma fórmula geral (Γ) da presente invenção, R1 é preferivelmente um átomo de hidrogênio.
R2 é preferivelmente um átomo de hidrogênio, um grupo metila, ou um grupo etila.
R3 é preferivelmente um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, ou um grupo metila.
R4 é preferivelmente um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um grupo ciano, um grupo metila, ou um grupo metóxi.
R5 é preferivelmente um átomo de hidrogênio ou um átomo de flúor.
Em um composto tendo uma fórmula geral (I") da presente invenção, R6 é preferivelmente um átomo de hidrogênio, um grupo metila ou um grupo etila.
R7 é preferivelmente um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro ou um grupo metila.
R8 é preferivelmente um grupo n-propila, um grupo n-butila ou um grupo isobutila. O "seu sal farmacologicamente aceitável" descrito aqui antes significa um sal que pode ser preparado reagindo-se um composto tendo a fórmula geral (I) da presente invenção tendo um grupo ácido ou um grupo básico e pode ser preparado como um sal de base ou um sal ácido, reagindo- se com uma base ou um ácido, respectivamente. Tal sal é descrito a seguir.
O "sal básico" farmacologicamente aceitável de um composto tendo uma fórmula geral (I) da presente invenção é preferivelmente um sal de metal alcalino, tal como sal de sódio, sál de potássio ou sal de lítio; um sal de metal alcalino terroso, tal como sal de magnésio ou sal de cálcio; um sal de base orgânico, tal como sal de N-metilmorfolina, sal de trietilamina, sal de tributilamina, sal de diisoproiletilamina, sal de dicicloexilamina, sal de N- metilpiperidina, sal de piridina, sal de 4-pirrolidinopiridina ou sal de picolina, ou um sal amino ácido, tal como sal de glicina, sal de lisina, sal de arginina, sal de ornitina, sal de ácido glutâmico ou sal de ácido aspártico. O sal é preferivelmente um sal de metal alcalino.
O "sal ácido" farmacologicamente aceitável de um composto tendo a fórmula geral (I) da presente invenção é preferivelmente um sal de ácido inorgânico, por exemplo, hidro-haleto, tal como hidrofluoreto, hidrocloreto, hidrobrometo ou hidroiodeto, um nitrato, um perclorato, um sulfato, um fosfato ou similar; um sal de ácido orgânico, por exemplo, um alcanossulfonato inferior, tal como metanossulfonato, trifluorometanossulfonato ou etanossulfonato, um arilsulfonato talcomo benzenossulfonato ou p-toluenossulfonato, um acetato, um malato, um fumarato, um succinato, um citrato, um ascorbato, um tartarato, um oxalato, um maleato ou similar; ou um sal amino ácido, tal como sal de glicina, sal de lisina, sal de arginina, sal de ornitina, sal de ácido glutâmico, ou sal de ácido aspártico e, muitíssimo preferivelmente, um hidroaleto.
O "seu promedicamento farmacologicamente aceitável" descrito acima é um composto que é convertido no composto (I) através da reação de enzimas, ácido gástrico ou similar, sob as condições fisiológicas in vivo, isto é, um composto que é convertido no composto (I) por oxidação enzimática, redução, hidrólise ou similar ou um composto que é convertido no composto (I) por hidrólise induzida por ácido gástrico.
O promedicamento descrito acima é um composto que, quando os compostos (I) têm um grupo carboxila, pode ser derivado por esterificação ou amidação de tal grupo carboxila (por exemplo, compostos derivados por esterificação de etila, esterificação de fenila, esterificação de carboximetila, esterificação de dimetilaminometila, esterificação de pivaloiloximetila, esterificação de etoxicarboniloxietila, esterificação de ftalidila, esterificação de (5-metil-2-oxo-l,3-dioxolen-4-il)metila, esterificação de cicloexiloxicarboniletila ou metilamidação do grupo carboxila de um composto (I)) ou similar.
Estes compostos podem ser preparados do composto (I) por métodos conhecidos.
Além disso, como promedicamento dos compostos (I) da presente invenção, vários derivados que são descritos na literatura ("Development of medicine" Vol. 7, Molecular design, pp 163-198, published in 1990 by Hirokawa Shoten) e clivados dentro dos compostos (I) sob condições fisiológicas são também incluídos.
Quando os compostos da presente invenção são permitidos repousar em contato com a atmosfera ou recristalizar, eles podem absorver água ou água pode fixar-se neles para formar um hidrato. A presente invenção abrange tais hidratos.
Os compostos da presente invenção também incluem os correspondentes compostos que são rotulados com isótopos (por exemplo, H, 14C, 35S, etc.).
Quando os compostos da presente invenção têm átomo(s) de carbono assimétricos em suas estruturas, estes compostos podem existir como isômeros ópticos, devido a tais átomo(s) de carbono assimétrico(s). Na presente invenção, um único isômero óptico e misturas de isômeros ópticos são representados como uma única fórmula química. A presente invenção abrange tanto isômeros ópticos individuais como suas misturas em qualquer relação.
Exemplos preferidos dos compostos tendo a fórmula geral (I) da presente invenção são, por exemplo, os compostos tendo a fórmula geral (1-1), (1-2), (I'-l), ou (Γ'-l) mostradas na seguintes tabelas 1, 2, 3 e 4, porém o escopo da presente invenção não deve ser limitado a estes compostos.
O significado das abreviações nas seguintes Tabelas é mostrado abaixo. A linha tracejada (—) representa uma única ligação ou uma dupla ligação, e que ligação adotar é logicamente determinada dependendo da natureza dos átomos substituídos.
N cadeia reta
I iso
C ciclo
Me grupo metila
MeO grupo metóxi
Et grupo etila
Bn grupo benzila
Bu grupo butila
Hex grupo hexila
Ph grupo fenila
(Tabela 1)
<table>table see original document page 29</column></row><table> <table>table see original document page 30</column></row><table> 1-72 i-Bu CH N O CH O 1-73 c-Hex CH N O CH O 1-74 PhO CH N O CH O 1-75 Bn CH N O CH O 1-76 n-Bu CH N O CH NMe 1-77 i-Bu CH N O CH NMe 1-78 c-Hex CH N O CH NMe 1-79 PhO CH N O CH NMe 1-80 Bn CH N O CH NMe 1-81 n-Bu N O N S CH 1-82 i-Bu N O N S CH 1-83 c-Hex N O N S CH 1-84 PhO N O N S CH 1-85 Bn N O N S CH 1-86 n-Bu N O N O CH 1-87 i-Bu N O N O CH 1-88 c-Hex N O N O CH 1-89 PhO N O N O CH 1-90 Bn N O N O CH 1-91 n-Bu N O N NMe CH 1-92 i-Bu N O N NMe CH 1-93 c-Hex N O N NMe CH 1-94 PhO N O N NMe CH 1-95 Bn N O N NMe CH 1-96 n-Bu N O N N -CH=CH- 1-97 i-Bu N O N N -CH=CH- 1-98 c-Hex N O N N -CH=CH- 1-99 PhO N O N N -CH=CH- 1-100 Bn N O N N -CH=CH- 1-101 n-Bu N O N CH -N=CH- 1-102 i-Bu N O N CH -N=CH- 1-103 c-Hex N O N CH -N=CH- 1-104 PhO N O N CH -N=CH- 1-105 Bn N O N CH -N=CH- 1-106 n-Bu N O N CH S 1-107 i-Bu N O N CH S 1-108 c-Hex N O N CH S 1-109 PhO N O N CH S 1-110 Bn N O N CH S 1-111 n-Bu N O N CH O 1-112 i-Bu N O N CH O 1-113 c-Hex N O N CH O 1-114 PhO N O N CH O 1-115 Bn N O N CH O 1-116 n-Bu N O N CH NMe 1-117 i-Bu N O N CH NMe 1-118 c-Hex N O N CH NMe 1-119 PhO N O N CH NMe 1-120 Bn N O N CH NMe 1-121 n-Bu CH O N S CH 1-122 i-Bu CH O N S CH 1-123 c-Hex CH O N S CH 1-124 PhO CH O N S CH 1-125 Bn CH O N S CH 1-126 n-Bu CH O N O CH 1-127 i-Bu CH O N O CH 1-128 c-Hex CH O N O CH 1-129 PhO CH O N O CH 1-130 Bn CH O N O CH 1-131 n-Bu CH O N NMe CH 1-132 i-Bu CH O N NMe CH 1-133 c-Hex CH O N NMe CH 1-134 PhO CH O N NMe CH <table>table see original document page 32</column></row><table> azetidino-3 -carboxílico
Composto de exemplificação número 1-33:
Ácido 1-({5-[3-(4-cicloexilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5 -il] -2- furil} metil) azetidino-3 -carboxílico
Composto de exemplificação número 1-43: Ácido 1 -( { 4- [3 -(4-cicloexilfenil)isooxazol-5 -il] -2- tienil} metil)azetidino-3 -carboxílico
Composto de exemplificação número 1-48: Ácido 1 -( {4- [3 -(4-cicloexilfenil)isooxazol-5 -il] -2- furil} metil)azetidino-3 -carboxílico,
Composto de exemplificação número 1-57: Ácido l-({5-[3-(4-Isobutilfenil)isooxazol-5-il]piridin-2- il}metil)azetidino-3-carboxílico,
Composto de exemplificação número 1-62: Ácido 1 -({6-[3-(4-Isobutilfenil)isooxazol-5-il]piridin-2- il} metil)azetidino-3 -carboxílico,
Composto de exemplificação número 1-68: Ácido 1 -( { 5 - [3 -(4-cicloexilfenil)isooxazol-5 -il] -2- tienil} metil)azetidino-3 -carboxílico,
Composto de exemplificação número 1 -73: Ácido l-({5-[3-(4-cicloexilfenil)isooxazol-5-il]-2- furil}metil)azetidino-3-carboxílico,
Composto de exemplificação número 1-82: Ácido l-({4-[5-(4-Isobutilfenil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-2- tienil}metil) azetidino-3-carboxílico,
Composto de exemplificação número 1-83: Ácido l-({4-[5-(4-cicloexilfenil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-2- tienil} metil) azetidino-3 -carboxílico,
Composto de exemplificação número 1-84: Ácido 1-({4-[5-(4-cicloexilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2- tienil}metil) azetidino-3-carboxílico,
Composto de exemplificação número 1-88: Ácido 1-({4-[5-(4-cicloexilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2- furil}metil) azetidino-3-carboxílico,
Composto de exemplificação número 1-97: Ácido 1-({5-[5-(4-Isobutilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]piridin-2- il} metil) azetidino-3 -carboxílico,
Composto de exemplificação número 1-102: Ácido 1-({6-[5-(4-Isobutilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]piridin-2- il} metil) azetidino-3 -carboxílico,
Composto de exemplificação número 1-107: Ácido 1-({5-[5-(4-Isobutilfenil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-2-
tienil}metil)azetidino-3-carboxílico,
Composto de exemplificação número 1-108: Ácido 1-({5-[5-(4-cicloexilfenil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-2- tienil}metil) azetidino-3-carboxílico,
Composto de exemplificação número 1-109: Ácido 1-({5-[5-(4-fenoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2- tienil}metil) azetidino-3-carboxílico,
Composto de exemplificação número 1-113: Ácido 1-({5-[5-(4-cicloexilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3 -il] -2- furil} metil) azetidino-3 -carboxílico,
Composto de exemplificação número 1-122: Ácido 1-({4-[5-(4-Isobutilfenil)isoxazol-3-il]-2- tienil} metil)azetidino-3 -carboxílico,
Composto de exemplificação número 1-123:
Ácido 1-({4-[5-(4-cicloexilfenil)isoxazol-3-il]-2- tienil} metil)azetidino-3 -carboxílico, Composto de exemplificação número 1-124: Ácido l-({4-[5-(4-fenoxifenil)isoxazol-3-il]-2- tienil} metil)azetidino-3 -carboxílico,
Composto de exemplificação número 1-128: Ácido l-({4-[5-(4-cicloexilfenil)isoxazol-3-il]-2- furil}metil)azetidino-3-carboxílico,
Composto de exemplificação número 1-137: Ácido 1 -( { 5 - [5 -(4-Isobutilfenil)isoxazol-3 -il]piridin-2- il} metil)azetidino-3 -carboxílico,
Composto de exemplificação número 1-142: Ácido l-({6-[5-(4-Isobutilfenil)isoxazol-3-il]piridin-3- il} metil)azetidino-3 -carboxílico,
Composto de exemplificação número 1-147: Ácido l-({5-[5-(4-Isobutilfenil)isoxazol-3-il]-2- tienil} metil)azetidino-3 -carboxílico,
Composto de exemplificação número 1-148: Ácido l-({5-[5-(4-cicloexilfenil)isoxazol-3-il]-2- tienil} metil)azetidino-3 -carboxílico,
Composto de exemplificação número 1-149: Ácido l-({5-[5-(4-fenoxifenil)isoxazol-3-il]-2- tienil}metil)azetidino-3-carboxílico, e
Composto de exemplificação número 1-153: Ácido 1 -( { 5 - [5 -(4-cicloexilfenil)isoxazol-3 -il] -2- furil} metil)azetidino-3 -carboxílico,
Compostos mais preferidos são os compostos dos Compostos de Exemplificação Nos. 1-83, 1-84, 1-88, 1-97, 1-102, 1-108, 1-109, 1-113, 1- 123, 1-124, 1-137, 1-142, e 1-148.
(Tabela 2) <formula>formula see original document page 36</formula>
<table>table see original document page 36</column></row><table> <table>table see original document page 37</column></row><table> 2-117 i-Bu CH N 0 CH NMe 3 2-118 c-Hex CH N 0 CH NMe 3 2-119 PhO CH N 0 CH NMe 3 2-120 Bn CH N 0 CH NMe 3 2-121 n-Bu N 0 N S CH 2 2-122 i-Bu N 0 N S CH 2 2-123 c-Hex N 0 N S CH 2 2-124 PhO N 0 N S CH 2 2-125 Bn N 0 N S CH 2 2-126 n-Bu N 0 N S CH 3 2-127 i-Bu N 0 N S CH 3 2-128 c-Hex N 0 N S CH 3 2-129 PhO N 0 N S CH 3 2-130 Bn N 0 N S CH 3 2-131 n-Bu N 0 N 0 CH 2 2-132 i-Bu N 0 N 0 CH 2 2-133 c-Hex N 0 N 0 CH 2 2-134 PhO N 0 N 0 CH 2 2-135 Bn N 0 N 0 CH 2 2-136 n-Bu N 0 N 0 CH 3 2-137 i-Bu N 0 N 0 CH 3 2-138 c-Hex N 0 N 0 CH 3 2-139 PhO N 0 N 0 CH 3 2-140 Bn N 0 N 0 CH 3 2-141 n-Bu N 0 N NMe CH 2 2-142 i-Bu N 0 N NMe CH 2 2-143 c-Hex N 0 N NMe CH 2 2-144 PhO N 0 N NMe CH 2 2-145 Bn N 0 N NMe CH 2 2-146 n-Bu N 0 N NMe CH 3 2-147 i-Bu N 0 N NMe CH 3 2-148 c-Hex N 0 N NMe CH 3 2-149 PhO N 0 N NMe CH 3 2-150 Bn N 0 N NMe CH 3 2-151 n-Bu N 0 N CH S 2 2-152 i-Bu N 0 N CH S 2 2-153 c-Hex N 0 N CH S 2 2-154 PhO N 0 N CH S 2 2-155 Bn N 0 N CH S 2 2-156 n-Bu N 0 N CH S 3 2-157 i-Bu N 0 N CH S 3 2-158 c-Hex N 0 N CH S 3 2-159 PhO N 0 N CH S 3 2-160 Bn N 0 N CH S 3 2-161 n-Bu N 0 N CH 0 2 2-162 i-Bu N 0 N CH O 2 2-163 c-Hex N 0 N CH O 2 2-164 PhO N 0 N CH O 2 2-165 Bn N 0 N CH O 2 2-166 n-Bu N 0 N CH O 3 2-167 i-Bu N 0 N CH O 3 2-168 c-Hex N 0 N CH O 3 2-169 PhO N 0 N CH O 3 2-170 Bn N 0 N CH O 3 2-171 n-Bu N 0 N CH NMe 2 2-172 i-Bu N 0 N CH NMe 2 2-173 c-Hex N 0 N CH NMe 2 2-174 PhO N 0 N CH NMe 2 2-175 Bn N 0 N CH NMe 2 2-176 n-Bu N 0 N CH NMe 3 2-177 i-Bu N 0 N CH NMe 3 2-178 c-Hex N 0 N CH NMe 3 2-179 PhO N 0 N CH NMe 3 <table>table see original document page 39</column></row><table> Na Tabela 2 descrita acima, os compostos preferidos (1-2) da presente invenção incluem
Composto de exemplificação número 2-33:
Acido 1-{2-[3-(4-cicloexilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-5,6- diidro-4H-ciclopenta [b]tien-4-il}azetidino-3-carboxílico,
Composto de exemplificação número 2-38:
Ácido 1-{2-[3-(4-cicloexilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-4,5,6,7- tetraidro-1-benzotien-4-il} azetidino-3 -carboxílico,
Composto de exemplificação número 2-43:
Acido 1-{2-[3-(4-cicloexilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-5,6- diidro-4H-ciclopenta [b]furan-4-il} azetidino-3-carboxílico,
Composto de exemplificação número 2-48:
Ácido 1-{2-[3-(4-cicloexilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-4,5,6,7- tetraidro-1 -benzofuran-4-il} azetidino-3 -carboxílico,
Composto de exemplificação número 2-93:
Ácido 1 -{ 2- [3 -(4-cicloexilfenil)isoxazol-5 -il] - 5,6-diidro-4H- ciclopenta[b] tien-4-il} azetidino-3-carboxílico,
Composto de exemplificação número 2-98:
Ácido l-{2-[3-(4-cicloexilfenil)isoxazol-5-il]-4,5,6,7-tetraidro- 1 -benzotien-4-il} azetidino-3 -carboxílico,
Composto de exemplificação número 2-103:
Acido 1 - { 2- [3 -(4-cicloexilfenil)isoxazol- 5 -il] -5,6-diidro-4H- ciclopenta[b] tien-4-il} azetidino-3-carboxílico,
Composto de exemplificação número 2-108:
Acido 1-{2-[3-(4-cicloexilfenil)isoxazol-5-il]-4,5,6,7-tetraidro- 1 -benzofuran-4-il} azetidino-3 -carboxílico,
Composto de exemplificação número 2-153: Ácido 1 - {2- [5 -(4-cicloexilfenil) 1,2,4-oxadiazol-3 -il] -5,6- diidro-4H-ciclopenta[b]tien-4-il} azetidino-3-carboxílico, Composto de exemplificação número 2-158:
Ácido 1-{2-[5-(4-cicloexilfenil)1,2,4-oxadiazol-3-il]-4,5,6,7- tetraidro-1-benzotien-4-il}azetidino-3-carboxí lico,
Composto de exemplificação número 2-163:
Ácido 1-{2-[5-(4-cicloexilfenil)1,2,4-oxadiazol-3-il]-5,6- diidro-4H-ciclopenta [b]furan-4-il} azetidino-3-carboxílico,
Composto de exemplificação número 2-168:
Ácido 1-{2-[5-(4-cicloexilfenil)1,2,4-oxadiazol-3-il]-4,5,6,7- tetraidro-1 -benzofuran-4-il} azetidino-3 -carboxílico,
Composto de exemplificação número 2-213:
Acido 1-{2-[5-(4-cicloexilfenil)isoxazol-3-il]-5,6-diidro-4H- ciclopenta[b] tien-4-il}azetidino-3-carboxílico,
Composto de exemplificação número 2-218:
Ácido l-{2-[5-(4-cicloexilfenil)isoxazol-3-il]-4,5,6,7-tetraidro- 1 -benzotien-4-il} azetidino-3 -carboxílico,
Composto de exemplificação número 2-223:
Acido l-{2-[5-(4-cicloexilfenil)isoxazol-3-il]-5,6-diidro-4H- ciclopenta[b] furan-4-il} azetidino-3-carboxílico, e
Composto de exemplificação número 2-228:
Acido l-{2-[5-(4-cicloexilfenil)isoxazol-3-il]-4,5,6,7-tetraidro- 1 -benzofüran-4-il} azetidino-3-carboxílico,
Compostos mais preferidos são os compostos dos Compostos de Exemplificação Nos. 2-43, 2-48, 2-103, 2-108, 2-163, 2-168, 2-223, e 2- 228. (Tabela 3)
<formula>formula see original document page 42</formula>
<table>table see original document page 42</column></row><table> <table>table see original document page 43</column></row><table> 3-77 Me H Cl H H 3-78 Me H Cl H F 3-79 Me H H MeO H 3-80 Me H H MeO F 3-81 Me H F MeO H 3-82 Me H F MeO F 3-83 Me H Cl MeO H 3-84 Me H Cl MeO F 3-85 Me H H F H 3-86 Me H H F F 3-87 Me H F F H 3-88 Me H F F F 3-89 Me H Cl F H 3-90 Me H Cl F F 3-91 Me H H Cl H 3-92 Me H H Cl F 3-93 Me H F Cl H 3-94 Me H F Cl F 3-95 Me H Cl Cl H 3-96 Me H Cl Cl F 3-97 Et H H H H 3-98 Et H H H F 3-99 Et H F H H 3-100 Et H F H F 3-101 Et H Cl H H 3-102 Et H Cl H F 3-103 Et H H MeO H 3-104 Et H H MeO F 3-105 Et H F MeO H 3-106 Et H F MeO F 3-107 Et H Cl MeO H 3-108 Et H Cl MeO F 3-109 Et H H F H 3-110 Et H H F F 3-111 Et H F F H 3-112 Et H F F F 3-113 Et H Cl F H 3-114 Et H Cl F F 3-115 Et H H Cl H 3-116 Et H H Cl F 3-117 Et H F Cl H 3-118 Et H F Cl F 3-119 Et H Cl Cl H
3-120 Et H Cl Cl F
Na Tabela 3 descrita acima, os compostos preferidos (I'-l) da presente invenção incluem
Composto de exemplificação número 3-1: Ácido 1-({5-[5-(4-fenoxifenil)-l ,2,4-oxadiazol-3-il]-2-
tienil}metil) azetidino-3-carboxílico (Exemplo 5),
Composto de exemplificação número 3-25: Ácido l-({4-Metil-5-[5-(4-fenoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]- 2-tienil}metil) azetidino-3-carboxílico (Exemplo 12),
Composto de exemplificação número 3-27: Ácido 1-({5-[5-(3-Fluoro-4-fenoxifenil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-
4-metil-2-tienil} metil)azetidino-3-carboxílico (Exemplo 11), Composto de exemplificação número 3-49:
Ácido l-({4-Etil-5-[5-(4-fenoxifenil)-l ,2,4-oxadiazol-3-il]-2- tieniljmetil) azetidino-3-carboxílico (Exemplo 13),
Composto de exemplificação número 3-50:
1 - [(4-Etil-5 - { 5- [4-(3 -fluordeenoxi)fenil] -1,2,4-oxadiazol-3 -il} - 2-tienil) metil]azetidino-3-carboxílico (Exemplo 17),
Composto de exemplificação número 3-51: Ácido l-({4-Etil-5-[5-(3-fluoro-4-fenoxifenil)-l ,2,4- oxadiazol-3-il]-2-tienil} metil)azetidino-3-carboxílico (Exemplo 14),
Composto de exemplificação número 3-52: Ácido 1 - [(4-Etil-5 - { 5 - [3 -fluoro-4-(3 -fluorofenóxi)fenil] -1,2,4- oxadiazol-3 -il} -2-tienil)metil] azetidino-3 -carboxílico (Exemplo 20), Composto de exemplificação número 3-53:
Ácido 1-[(4-Etil-5-{5-[4-(2-metoxifenóxi)fenil]-1,2,4- oxadiazol-3-il} -2-tienil)metil]azetidino-3-carboxílico (Exemplo 15), Composto de exemplificação número 3-54: Ácido 1-[(5-{5-[3-Cloro-4-(3-fiuorofenóxi)fenil]-l,2,4- oxadiazol-3-il}-4-etil-2-tienil)metil]azetidino-3-carboxílico (Exemplo 16),
Composto de exemplificação número 3-55:
Ácido 1-[(4-Etil-5-{5-[4-(2-metoxifenóxi)fenil]-1,2,4- oxadiazol-3-il}-2-tienil)metil]azetidino-3-carboxílico (Exemplo 21),
Composto de exemplificação número 3-61:
Ácido 1 -[(4-Etil-5- { 5 - [4-(2-fluorofenóxi)fenil] -1,2,4- oxadiazol-3-il}-2-tienil)metil]azetidino-3-carboxílico (Exemplo 10),
Composto de exemplificação número 3-62:
Ácido 1-[(5-{5-[4-(2,3-Difluorofenóxi)fenil]-l,2,4-oxadiazol- 3-il}-4-etil-2-tienil)metil]azetidino-3-carboxílico (Exemplo 18),
Composto de exemplificação número 3-63:
Ácido 1 -[(4-Etil-5 - { 5 - [3 -fluoro-4-(2-difluorofenóxi)fenil] - l,2,4-oxadiazol-3-il}-2-tienil)metil]azetidino-3-carboxílico,
Composto de exemplificação número 3-64:
Ácido 1-[(5-{5 - [4-(2,3 -Difluoro fenóxi)-3 -fluorofenil] -1,2,4- oxadiazol-3-il}-4-etil-2-tienil)metil]azetidino-3-carboxílico,
Composto de exemplificação número 3-65:
Ácido 1 -[(5 - {5-[3-Cloro-4-(2-fluorofenóxi)fenil] -1,2,4- oxadiazol-3-il}-4-etil-2-tienil)metil]azetidino-3-carboxílico,
Composto de exemplificação número 3-66:
Ácido 1-[(5-{5-[3 -Cloro-4-(2,3 -difluorofenóxi)fenil] -1,2,4- oxadiazol-3 -il} -4-etil-2-tienil)metil] azetidino-3 -carboxílico, Composto de exemplificação número 3-67:
Ácido 1-[(5 - { 5- [4-(2-Clorofenóxi)fenil] -1,2,4-oxadiazol-3 -il} - 4-etil-2-tienil)metil]azetidino-3-carboxílico (Exemplo 19),
Composto de exemplificação número 3-69:
Ácido 1 - [(5 - {5 - [4-(2-Clorofenóxi)-3 -fluorofenil] -1,2,4- oxadiazol-3-il}-4-etil-2-tienil)metil]azetidino-3-carboxílico, Composto de exemplificação número 3-73:
Ácido l-({3-Metil-5-[5-(4-fenoxifenil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]- 2-tienil}metil) azetidino-3-carboxílico, e
Composto de exemplificação número 3-97:
Ácido 1 -( { 3 -Etil-5 - [5 -(4-fenoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3 -il] -2- tienil}metil) azetidino-3-carboxílico (Exemplo 22),
Compostos mais preferidos são os compostos dos Compostos de Exemplifícação Nos. 3-25, 3-27, 3-49, 3-50, 3-51, 3-52, 3-53, 3-54, 3-55,
3-61, e 3-67.
(Tabela 4)
<formula>formula see original document page 47</formula>
Composto R6 R7 R8 No.
4-1 H H Pr 4-2 H H Bu 4-3 H H iBu 4-4 H Me Pr 4-5 H Me Bu 4-6 H Me iBu 4-7 H F Pr 4-8 H F Bu 4-9 H F iBu 4-10 H Cl Pr 4-11 H Cl Bu 4-12 H Cl iBu 4-13 H CF3 Pr 4-14 H CF3 Bu 4-15 H CF3 iBu 4-16 Me H Pr 4-17 Me H Bu 4-18 Me H iBu 4-19 Me Me Pr 4-20 Me Me Bu 4-21 Me Me iBu 4-22 Me F Pr <table>table see original document page 48</column></row><table>
Na Tabela 4 descrita acima, os compostos preferidos (Γ'-l) da presente invenção incluem
Composto de exemplificação número 4-6:
Ácido 1 -({5-[5-(4-Isobutil-3-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3- il]piridin-2-il}metil)azetidino-3-carboxílico (Exemplo 28),
Composto de exemplificação número 4-9:
Acido l-({5-[5-(3-Fluoro-4-isobutilfenil)-l,2,4-oxadiazol-3- il]piridin-2-il}metil)azetidino-3-carboxílico (Exemplo 23),
Composto de exemplificação número 4-12:
Ácido l-({5-[5-(3-Cloro-4-isobutilfenil)-l,2,4-oxadiazol-3- il]piridin-2-il}metil)azetidino-3-carboxílico (Exemplo 26),
Composto de exemplificação número 4-21: Ácido 1 -({5 - [5 -(4-Isobutil-3 -metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3 -il] 6-metilpiridin-2-il}metil)azetidino-3-carboxílico (Exemplo 27),
Composto de exemplificação número 4-22:
Ácido 1 -({5 - [5 -(3 -Fluoro-4-propilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3 -il] 6-metilpiridin-2-il}metil)azetidino-3-carboxílico,
Composto de exemplificação número 4-23:
Ácido l-({5-[5-(4-Butil-3-fluorofenil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-6 metilpiridin-2-il} metil)azetidino-3 -carboxí lico,
Composto de exemplificação número 4-24:
Acido l-({5-[5-(3-Fluoro-4-isobutilfenil)-l ,2,4-oxadiazol-3 il] -6-metilpiridin-2-il} metil)azetidino-3 -carboxí lico,
Composto de exemplificação número 4-27: Ácido l-({5-[5-(3-Cloro-4-isobutilfenil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]- 6-metilpiridin-2-il}metil)azetidino-3-carboxílico (Exemplo 24), Composto de exemplificação número 4-36:
Ácido 1 -( { 6-Etil-5 - [5 -(4-isobutil-3 -metilfenil)-1,2,4- oxadiazol-3-il]piridin-2-il}metil)azetidino-3-carboxílico (Exemplo 29), Composto de exemplificação número 4-37:
Ácido l-({6-Etil-5-[5-(3-fluoro-4-propilfenil)-l,2,4-oxadiazol- 3-il]piridin-2-il}metil)azetidino-3-carboxílico,
Composto de exemplificação número 4-38:
Ácido l-({5-[5-(4-Butil-3-fluorofenil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-6- etilpiridin-2-il} metil)azetidino-3 -carboxí lico,
Composto de exemplificação número 4-39:
Ácido l-({6-Etil-5-[5-(3-fluoro-4-isobutilfenil)-l,2,4- oxadiazol-3-il]piridin -2-il}metil)azetidino-3-carboxílico (Exemplo 30), e Composto de exemplificação número 4-42: Ácido l-({5-[5-(3-Cloro-4-isobutilfenil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]- 6-etilpiridin-2-il}metil)azetidino-3-carboxílico (Exemplo 25), Compostos mais preferidos são os compostos dos Compostos de Exemplificação Nos. 4-6, 4-9, 4-12, 4-21, 4-27, 4-36, e 4-42.
Vantagens da Invenção
Uma vez que os compostos da presente invenção exercem excelente atividade imunossupressiva com baixa toxicidade, os compostos da presente invenção são úteis como um agente profilático ou um agente terapêutico (particularmente um agente terapêutico) para doenças relacionadas com a supressão do sistema imune em mamíferos (particularmente em humanos).
Melhor modo de realizar a invenção
O composto tendo a fórmula geral (I) da presente invenção pode ser preparado de acordo com os procedimentos descritos a seguir.
Os métodos de preparação descritos abaixo foram genericamente estabelecidos de acordo com procedimentos conhecidos. Como procedimentos conhecidos há os procedimentos descritos, por exemplo, em "Organic Functional Group Preparation", Segunda Edição, Academic Press, Inc., 1989, e "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers Inc., 1989, e similares.
O Método A é um método para a preparação de um composto tendo a fórmula geral (I).
Método A
<formula>formula see original document page 50</formula>
No esquema de reação acima, A, Β, V, W, Χ, Y, Z e n têm os mesmos significados indicados aqui antes.
LG representa um grupo que é conhecido como um grupo de partida do campo da química de síntese orgânica e pode ser, por exemplo, um átomo de halogêneo ou a grupo de formula -O-S(O)2Rc (em que, Rc é um grupo metóxi, um grupo C1-C6 alquila, grupo que pode opcionalmente ser substituído por de 1 a 3 átomos de halogêneo, ou um grupo fenila, que pode opcionalmente ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo de um átomo de halogêneo e um grupo metila), e é preferivelmente um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de iodo, um grupo metanossulfonilóxi grupo ou um grupo p-toluenossulfonilóxi.
AP representa um grupo em que um grupo funcional indicado na definição de A é protegido por um grupo de proteção como uma forma considerada ser adequada na química de síntese orgânica e tal grupo de proteção P pode ser, por exemplo, um grupo de proteção encontrado em "Protective Groups in Organic Synthesis third edition" (ed. by Green, T. W. e Wuts, P. G. M., John Wiley and Sons, Inc., 1999).
No caso em que A seja um grupo carboxila, tal grupo de proteção P é preferivelmente um grupo alquila inferior, tal como um grupometila, um grupo etila, um grupo propila ou similar e, particularmente preferível, um grupo etila.
No caso em que A seja um grupo fosfo, tal grupo de proteção P é preferivelmente um grupo alquila inferior, tal como um grupo metila ou um grupo etila; um grupo alila ou um grupo 2,2,2-tricloroetila, e particularmente preferível um grupo alila.
A é um grupo sulfo, tal grupo de proteção P é preferivelmente um grupo fenila, a grupo p-metoxifenila ou um grupo p-nitrofenila, e particularmente preferível grupo fenila.
No caso em que A seja um grupo lH-tetrazol-5-ila, tal grupo de proteção P é preferivelmente um grupo trifenilmetila, um grupo p- metoxifenildifenilmetila ou um grupo di(p-metoxifenil)fenilmetila, e particularmente preferível um grupo trifenilmetila.
EtapaAl
A Etapa Al é um processo para a preparação de um composto tendo a fórmula geral (III), convertendo-se um grupo hidroxila de um composto tendo a fórmula geral (II) em um grupo de partida.
Este processo é realizado reagindo-se o composto tendo a fórmula geral (II) com um agente halogenante ou um agente sulfonilante e é preferivelmente realizado reagindo-se com um agente halogenante em um solvente.
O agente halogenante descrito acima pode ser, por exemplo, um tri-haleto de fósforo, tal como tricloreto de fósforo ou tribrometo de fósforo; ou uma combinação de uma fosfina, que consiste de uma triarilfosfina incluindo trifenilfosfma e uma alquilfosfina tri-inferior, tal como tributilfosfina e um halogêneo simples molecular, tal como bromo ou iodo, ou um equivalente de halogêneo, tal como tetracloreto de carbono, tetrabrometo de carbono ou hexacloroacetona e é preferivelmente uma combinação de uma triarilfosfma e um equivalente halogêneo e particularmente preferível uma combinação de trifenilfosfma e tetrabrometo de carbono.
O solvente empregado na reação acima não é particularmente restringido, desde que não tenha efeito adverso na reação, e pode ser, por exemplo, um hidrocarboneto halogenado, tal como diclorometano, cloro fórmio, 1,2-dicloroetano, ou similar; ou um éter, tal como tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, ou similar, e é preferivelmente um grupo hidrocarboneto halogenado e particularmente preferível diclorometano.
A temperatura de reação empregada na reação acima é geralmente entre -23°C e 60°C, e preferivelmente entre 0°C e 30°C.
O tempo de reação empregado na reação acima é diferente, dependendo da temperatura de reação, do material de partida, do reagente usado ou da espécie de solvente empregada, porém é geralmente de 15 minutos a 3 horas e, preferivelmente, de 30 minutos a 1 hora.
Após a reação ser completada, o composto desejado desta reação pode ser isolado da mistura de reação por tratamentos convencionais.
O composto desejado pode ser obtido, por exemplo, por neutralização da mistura de reação, se necessário, ou filtragem da mistura de reação quando material insolúvel estiver presente na mistura de reação, extração da solução neutralizada ou do filtrado com um solvente orgânico imiscível com água, tal como tolueno, lavando-se a camada orgânica resultante com água, separação da camada orgânica contendo o desejado composto e então evaporação do solvente orgânico sob pressão reduzida.
O desejado produto assim obtido pode, se necessário, ser ainda isolado e purificado por tratamentos convencionais, por exemplo, por recristalização, reprecipitação ou por procedimentos convencionais geralmente usados no isolamento e purificação dos compostos orgânicos (por exemplo, cromatografia de coluna de absorção, empregando-se um veículo tal como gel de sílica, alumina ou Florisil consistindo de magnésio e gel de sílica; cromatografia de coluna de divisão, empregando-se Sephadex LH-20 (produto de Pharmacia Co., Ltd.), Amberlite XAD-Il (produto de Rohm & Hass Co., Ltd.) ou Diaion HP-20 (produto de Mitsubishi Chemicals Co., Ltd.); cromatografia de troca iônica; ou cromatografia de coluna de fase normal ou fase inversa, empregando-se gel de sílica ou gel de sílica alquilada e, preferivelmente, por cromatografia de coluna empregando-se gel de sílica).
Etapa A2
A Etapa A2 é um processo para a preparação de um composto tendo a fórmula geral (V), substituindo-se um grupo de partida LG de um composto tendo a fórmula geral (III) por um composto tendo a fórmula geral (IV).
Este processo é realizado na presença de uma base em um solvente.
A base empregada na reação acima pode ser, por exemplo, uma trialquilamina tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, tributilamina, ou similar; ou uma piridina tal como piridina, lutidina, colidina, ou similar; um carbonato de metal alcalino tal como sodium hydrogencarbonato de sódio, hydrogencarbonato de potássio, carbonato de sódio ou carbonato de potássio ou similar e é preferivelmente um grupo trialquilamina e particularmente preferível N,N-diisopropiletilamina.
O solvente empregado na reação acima não é particularmente restringido, desde que não tenha efeito adverso na reação e possa ser, por exemplo, um hidrocarboneto halogenado, tal como diclorometano, clorfórmio, 1,2-dicloroetano, ou similar; ou um éter tal como dietil éter, tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, dioxano, ou similar, e é preferivelmente um grupo hidrocarboneto halogenado e particularmente preferível diclorometano.
A temperatura de reação empregada na reação acima é geralmente entre 0°C e 100°C e preferivelmente entre 0°C e 30°C.
O tempo de reação empregado na reação acima é diferente, dependendo da temperatura de reação, do material de partida, do reagente usado ou do solvente empregado, porém é geralmente de 15 minutos a 3 horas e, preferivelmente, de 30 minutos a 2 horas.
Após a reação ser completada, o composto desejado desta reação pode, se necessário, ser isolado da mistura de reação e purificado da mesma maneira como descrito na Etapa Al.
Etapa A3
A Etapa A3 é um processo para a preparação de um composto tendo a fórmula geral (I) realizando-se a reação de desproteção no substituinte AP de um composto tendo a fórmula geral (V).
As condições da reação de desproteção neste processo são diferentes, dependendo do grupo de proteção empregado para preparar o substituinte AP, em que o substituinte A é mantido sob a condição protegida. A seguir, são descritos procedimentos de preparação geral, por exemplo, para o caso de que o substituinte A seja um grupo carboxila e o substituinte P seja um grupo éster alquila inferior.
Este processo é realizado na presença de uma base em uma água contendo solvente.
A base empregada na reação acima pode ser, por exemplo, um hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou similar; um carbonato de metal alcalino, tal como carbonato de lítio, carbonato de sódio, carbonato de potássio ou similar; ou um alkóxido de metal, tal como um metóxido de lítio, metóxido de sódio ou etóxido de sódio e é preferivelmente um hidróxido de metal alcalino e particularmente preferível hidróxido de lítio.
O solvente empregado na reação acima não é particularmente restringido, desde que não tenha efeito adverso na reação e pode ser, por exemplo, um éter, tal como dietil éter, tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano ou dioxano; um álcool tal como metanol, etanol, isopropanol, t-butanol, ou similar; água; ou uma mistura de água e solvente(s) descrita acima, e é preferivelmente uma mistura de um éter, um álcool e água, e particularmente preferível uma mistura de tetraidrofurano, metanol e água.
A temperatura de reação empregada na reação acima é geralmente entre O0C e 100°C, e preferivelmente entre 0°C e 40°C.
O tempo de reação empregado na reação acima é diferente, dependendo da temperatura de reação, do material de partida, do reagente usado ou do solvente empregado, porém é geralmente de 15 minutos a 3 horas e, preferivelmente, de 30 minutos a 2 horas.
Além disso, mesmo no caso de que um substituinte seja outro que não aquele indicado especificamente neste processo, este processo pode ser realizado de acordo com os procedimentos, por exemplo, encontrados em "Protective Groups in Organic Synthesis third edition" (ed. by Green, T. W. e Wuts, P. G. M., John Wiley e Sons, Inc., 1999), e similares.
Após a reação ser completada, o composto desejado desta reação pode, se necessário, ser isolado da mistura de reação e purificado da mesma maneira como descrito na Etapa Al.
O método de preparação de um composto tendo a fórmula geral (II) empregado no Método A é diferente, dependendo da natureza do substituinte X. A seguir, um método de preparação geral é descrito, por exemplo, para o caso de que o substituinte X seja um anel oxadiazol ou um anel isoxazol.
O Método B é um método para a preparação de um composto tendo a fórmula geral (II-l), que é incluído em um composto tendo a fórmula geral (II), em que o substituinte X é um anel oxadiazol.
Método B
<formula>formula see original document page 56</formula>
Etapa B3 N Etapa B4 u^N
No esquema de reação acima, V, W, Y e Z têm os mesmos significados indicados aqui antes.
LG tem o mesmo significado que aquele indicado aqui antes ou representa um grupo hidroxila,
P representa um grupo de proteção para um grupo hidroxila. Tal grupo de proteção para um grupo hidroxila é, por exemplo, um grupo de proteção para um grupo hidroxila encontrado emn "Protective Groups in Organic Synthesis third edition" (ed. by Green, T. W. e Wuts, P. G. M., John Wiley and Sons, Inc., 1999), e similares, e pode ser preferivelmente um grupo trialquilsilila tal como um grupo trietilsilila, um grupo t-butildimetilsilila ou um grupo t-butildifenilsilila grupo; um grupo metiléter substituído, tal como um grupo metoximetila, um grupo tetraidropiranila ou um grupo 2- (trimetilsilil)etoximetila; ou um grupo acila, tal como um grupo acetila, um grupo benzoíla ou um grupo pivaloíla. Tal grupo de proteção é preferivelmente um grupo trialquilsilila e, particularmente preferível, um grupo t-butildimetilsilila.
EtapaB1
A Etapa B1 é um processo para a preparação de um composto tendo a fórmula geral (VII) realizando-se uma reação de adição de hidroxilamina em um composto tendo a fórmula geral (VI).
Este processo pode ser realizado reagindo-se um composto tendo a fórmula geral (VI) com hidroxilamina ou um equivalente hidroxilamina em um solvente.
O equivalente hidroxilamina pode ser uma solução de hidroxilamina, tal como uma solução aquosa de hidroxilamina, uma solução misturada de hidroxilamina e metanol, uma solução misturada de hidroxilamina e etanol, ou similar; ou uma combinação de um sal de hidroxilamina, tal como cloridreto de hidroxilamina, fosfato de hidroxilamina, sulfato de hidroxilamina, ou similar, e uma tri-alquilamina inferior, tal como trietilamina, Ν,Ν-diisopropiletilamina ou tributilamina, ou um carbonato de metal alcalino, tal como hidrogencarbonato de sódio, hidrogencarbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, ou similar, e é preferivelmente uma solução de hidroxilamina e particularmente preferível uma solução aquosa de hidroxilamina.
O solvente empregado na reação acima não é particularmente restringido, desde que não tenha efeito adverso na reação e possa ser, por exemplo, um hidrocarboneto halogenado, tal como diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, ou similar; ou um éter tal como tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, ou similar, ou um álcool tal como metanol, etanol, isopropanol, t-butanol, ou similar, e é preferivelmente um grupo álcool e particularmente preferível etanol.
A temperatura de reação empregada na reação acima é geralmente entre O0C e 80°C, e preferivelmente entre 30°C e 60°C.
O tempo de reação empregado na reação acima é diferente, dependendo da temperatura de reação, do material de partida, do reagente usado ou do solvente empregado, porém é geralmente de 15 minutos a 5 horas e, preferivelmente, de 30 minutos a 2 horas.
Após a reação estar completa, o composto desejado desta reação pode, se necessário, ser isolado da mistura de reação e purificado da mesma maneira que descrito na Etapa Al.
Etapa B2
A Etapa B2 é um processo para a preparação de um composto tendo a fórmula geral (IX), reagindo-se um composto tendo a fórmula geral (VII) com um composto tendo a fórmula geral (VIII).
A seguir, são descritos métodos de preparação para os casos em que (1) o substituinte LG de um composto tendo a fórmula geral (VIII) é um grupo hidroxila, e (2) o substituinte LG de um composto tendo a fórmula geral (VIII) é um grupo que não um grupo hidroxila.
(1) O caso em que o substituinte LG de um composto tendo a fórmula geral (VIII) é um grupo hidroxila.
Este processo é realizado reagindo-se um composto tendo a fórmula geral (VII) com um composto tendo a fórmula geral (VIII) na presença de um agente de condensação de um solvente.
O agente de condensação empregado na reação acima pode ser, por exemplo, um grupo carbodiimida tal como N,N'- dicicloexilcarbodiimide, Ν,Ν'-diisopropilcarbodiimida, 1 -etil-3-(3 dimetilaminopropil)carbodiimide (WSCI), ou similar; ou um O-benzotriazol tal como BOP [hexafluorofosfato de benzotriazol-1- iloxitris(dimetilamino)fosfônio], HBTU [hexafluorofosfato de 0-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurónio], ELATU [ hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametilurónio], e similares, e é preferivelmente um grupo carbodiimida e particularmente preferível N,N'- dicicloexilcarbodiimida.
O solvent empregado na reação acima não é particularmente restringido, desde que não tenha efeito adverso na reação e pode ser, por exemplo, um hidrocarboneto halogenado, tal como diclorometano, clorfórmio, 1,2-dicloroetano, ou similar; um éter tal como tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano; ou um benzeno tal como benzeno, tolueno ou xileno, e é preferivelmente um grupo hidrocarboneto halogenado e particularmente preferível diclorometano.
A temperatura de reação empregada na reação acima é geralmente entre -20°C e 40°C, e preferivelmente entre 0°C e 30°C.
O tempo de reação empregado na reação acima é diferente, dependendo da temperatura de reação, do material de partida, do reagente usado ou do solvente empregado, porém é geralmente de 15 minutos a 5 horas e, preferivelmente, de 30 minutos a 2 horas.
Após a reação ser completada, o composto desejado desta reação pode, se necessário, ser isolado da mistura de reação e purificado da mesma maneira como descrito na Etapa 1.
(2) O caso em que o substituinte LG de um composto tendo a fórmula geral (VIII) é um grupo que não um grupo hidroxila.
Este processo é realizado reagindo-se um composto tendo a fórmula geral (VII) wit um composto tendo a fórmula geral (XIII) na presença de uma base em um solvente inerte.
O substituinte LG é preferivelmente um átomo de cloro. A base empregada na reação acima pode ser, por exemplo, uma trialquilamina tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, tributilamina, ou similar; ou uma piridina tal como piridina, lutidina, collidina, ou similar, e é preferivelmente um grupo trialquilamina e particularmente preferível N,N-diisopropiletilamina.
O solvente empregado na reação acima não é particularmente restringido, desde que não tenha efeito adverso sobre a reação e pode ser, por exemplo, a hidrocarboneto halogenado tal como diclorometano, clorfórmio, 1,2-dicloroetano, ou similar; um éter tal como dietil éter, tetraidrofurano, 1,2- dimetoxietano, ou similar; ou a benzeno tal como benzeno, tolueno, xileno, ou similar, e é preferivelmente um grupo hidrocarboneto halogenado e particularmente preferível diclorometano.
A temperatura de reação empregada na reação acima é geralmente entre -20°C e 40°C, e preferivelmente entre O0C e 30°C.
O tempo de reação empregado na reação acima é diferente, dependendo da temperatura de reação, do material de partida, do reagente usado e do solvente empregado, porém é geralmente de 15 minutos a 5 horas, e preferivelmente de 30 minutos a 2 horas.
Após a reação ser completada, o composto desejado desta reação pode, se necessário, ser isolado da mistura de reação e purificado da mesma maneira como descrito na Etapa Al.
Etapa B3
A Etapa B3 é um processo para a preparação de um composto tendo a fórmula geral (X) de um composto tendo a fórmula geral (IX).
Este processo pode ser realizado reagindo-se um composto tendo a fórmula geral (IX) com uma base em um solvente.
A base empregada na reação acima pode ser um fluoreto de tetralquila inferior amônio, tal como fluoreto de tetrabutilamônio, fluoreto de benziltrimetilamônio, fluoreto de benziltrietilamônio, ou similar; uma tri- alquila inferior amina tal como trietilamina, Ν,Ν-diisopropiletilamina ou tributilamina; a piridina tal como piridina, lutidina, collidina, ou similar; ou um hidreto de metal alcalino, tal como hidreto de lítio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, ou similar, e é preferivelmente um grupo fluoreto de tetra- alquila inferior amônio e particularmente preferível fluoreto de tetrabutilamônio.
O solvente empregado na reação acima não é particularmente restringido desde que não tenha efeito adverso sobre a reação e pode ser, por exemplo, um éter tal como dietil éter, tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, ou similar; um hidrocarboneto halogenado tal como diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, ou similar; ou uma amida tal como dimetilformamida, dimetilacetamida, ou similar, e é preferivelmente um grupo éter e particularmente preferível tetraidrofurano.
A temperatura de reação empregada na reação acima é geralmente entre 0°C e 80°C, e preferivelmente entre 30°C e 60°C.
O tempo de reação empregado na reação acima é diferente dependendo da temperatura de reação, do material de partida, do reagente usado e do solvente empregado, porém é geralmente de 15 minutos a 5 horas, e preferivelmente de 30 minutos a 2 horas.
Após a reação ser completada, o composto desejado desta reação pode, se necessário, ser isolado da mistura de reação e purificado da mesma maneira como descrito em Etapa Al.
Etapa B4
A Etapa B4 é um processo para a preparação de um composto tendo a fórmula geral (II-1), removendo-se o grupo de proteção P do grupo hidroxila de um composto tendo a fórmula geral (X).
O método para remover o grupo de proteção P é diferente, dependendo da natureza do grupo de proteção empregado, porém é realizado de acordo com o método de desproteção para um grupo hidroxila descrito em "Protective Groups in Organic Synthesis third edition" (ed. by Green, T. W. e Wuts5 P. G. M., John Wiley e Sons, Inc., 1999), e similares.
A seguir, um método de preparação geral é descrito para o caso de que o grupo de proteção seja um grupo trialquilsilila. Este processo é realizado reagindo-se um composto tendo a fórmula geral (X) com um equivalente ânion flúor em um solvente.
O equivalente ânion flúor empregado na reação acima pode ser, por exemplo, um fluoreto de tetralquilamônio, tal como fluoreto de tetrabutilamônio ou fluoreto de benziltrimetila; um complexo de fluoreto hidrogenado-amina, tal como complexo de fluoreto hidrogenado-trietilamina ou complexo de fluoreto hidrogenado-piridina e é preferivelmente um fluoreto de tetralquilamônio e particularmente preferível fluoreto de tetrabutilamônio.
O solvente empregado na reação acima não é particularmente restringido desde que não tenha efeito adverso sobre a reação e pode ser, por exemplo, um éter tal como dietil éter, tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, ou similar; um hidrocarboneto halogenado tal como diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, ou similar; ou uma amida tal como dimetilformamida, dimetilacetamida, ou similar, e é preferivelmente um grupo éter e particularmente preferível tetraidrofurano.
A temperatura de reação empregada na reação acima é geralmente entre O0C e 80°C, e preferivelmente entre 30°C e 60°C.
O tempo de reação empregado na reação acima é diferente dependendo da temperatura de reação, do material de partida, do reagente usado e do solvente empregado, porém é geralmente de 15 minutos a 5 horas, e preferivelmente de 30 minutos a 2 horas.
Após a reação ser completada, o composto desejado desta reação pode, se necessário, ser isolado da mistura de reação e purificado da mesma maneira como descrito na Etapa Al. O Método C é um método para a preparação de um composto tendo a fórmula geral (II-2), que é incluído em um composto tendo a fórmula geral (II), em que o substituinte X é um anel isoxazol.
Método C
<formula>formula see original document page 63</formula>
No esquema de reação acima, V, P, W, Y e Z têm os mesmos significados indicados aqui antes.
Hal representa um átomo de halogêneo.
Etapa Cl
Etapa Cl é um processo para a preparação de um composto tendo a fórmula geral (XII), convertendo-se um grupo formila de um composto tendo a fórmula geral (XI) em um grupo di-halovinila.
Este processo é realizado reagindo-se o composto tendo a fórmula geral (XI) com um agente gem-di-halometilenante de um solvente.
O agente gem-di-halometilante empregado neste processo pode ser um combinação de uma fosfina, consistindo de uma triarilfosfina incluindo trifenilfosfina e uma tri-alquila-inferior-fosfina tal como tributilfosfina, e um tetra-haleto carbono, tal como tratracloreto de carbono, tetrabrometo de carbono ou tetraiodeto de carbono; ou um combinação de uma di-alquila inferior, (trialogenado metil)fosfonato, tal como dietil (triclorometil)fosfonato, dietil (tribromometil)fosfonato, dimetil (triclorometil)fosfonato ou dimetil (tribromometil)fosfonato e um alquil-lítio, tal como metil-lítio, n-butil-lítio, s-butil-lítio ou t-butil-lítio e é preferivelmente uma combinação de trifenilfosflna e tetrabrometo de carbono.
O solvente empregado na reação acima não é particularmente restringido desde que não tenha efeito adverso sobre a reação e pode ser, por exemplo, a hidrocarboneto halogenado tal como diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, ou similar; ou um éter tal como dietil éter, tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, dioxano, ou similar, e é preferivelmente um grupo éter e particularmente preferível tetraidrofurano.
A temperatura de reação empregada na reação acima é geralmente entre -23ºC e 60°C, e preferivelmente entre 0ºC e 30°C.
O tempo dè reação empregado na reação acima é diferente dependendo da temperatura de reação, do material de partida, do reagente usado e do solvente empregado, porém é geralmente de 15 minutos a 5 horas, e preferivelmente de 30 minutos a 3 horas.
Após a reação ser completada, o composto desejado desta reação pode, se necessário, ser isolado da mistura de reação e purificado da mesma maneira como descrito na Etapa Al.
Etapa C2
A Etapa C2 é um processo para a preparação de um composto tendo a fórmula geral (XIII) convertendo-se um grrupo di-halovinila de um composto tendo a fórmula geral (XII) em um grupo etinila.
Este processo é realizado reagindo-se o composto (XII) com um alquilmetal em um solvente.
O alquilmetal empregado na reação acima pode ser, por exemplo, um alquil-lítio tal como metillítio, n-butillítio, s-butillítio ou t- butillítio; ou um alquilsódio tal como metilsódio, butilsódio, s-butilsódio, ou similar, e é preferivelmente um grupo alquillítio e particularmente preferível n-butillítio.
O solvente empregado na reação acima não é particularmente restringido, desde que não tenha efeito adverso sobre a reação e pode ser, por exemplo, um éter tal como dietil éter, tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, dioxano, ou similar; ou um benzeno tal como benzeno, tolueno, xileno, ou similar, e é preferivelmente um grupo éter e particularmente preferível tetraidrofurano.
A temperatura de reação empregada na reação acima é geralmente entre -100°C e 0°C, e preferivelmente entre -78°C e -45°C.
O tempo de reação empregado na reação acima é diferente dependendo da temperatura de reação, do material de partida, do reagente usado e do solvente empregado, porém é geralmente de 15 minutos a 2 horas, e preferivelmente de 30 minutos a 1 hora.
Após a reação ser completada, o composto desejado desta reação pode, se necessário, ser isolado da mistura de reação e purificado da mesma maneira como descrito na Etapa Al.
Etapa C3
A Etapa C3 é um processo para a preparação de um composto tendo a fórmula geral (XV), reagindo-se um composto tendo a fórmula geral (XIII) com um composto tendo a fórmula geral (XIV).
Este processo pode ser realizado reagindo-se ambos os compostos com a base de um solvente. O o método de preparação geral dos compostos tendo a fórmula geral (XIV) é descrito nas literaturas, J. Org. Chem., 45, 3916 (1980) e Acta. Chemica, Scandinavica, 426 (1987), e estes compostos podem ser facilmente sintetizados de compostos bem conhecidos.
A base empregada na reação acima pode ser, por exemplo, uma trialquilamina tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, tributilamina, ou similar; ou uma piridina tal como piridina, lutidina, colidina, ou similar, e é preferivelmente um grupo trialquilamina e particularmente preferível trietilamina.
O solvente empregado na reação acima não é particularmente restringido, desde que não tenha efeito adverso sobre a reação e pode ser, por exemplo, um éter tal como dietil éter, tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, dioxano, ou similar; um éster tal como etil acetato, propil acetato, butil acetato, ou similar; ou um hidrocarboneto halogenado tal como diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, ou similar; e é preferivelmente um grupo éster e particularmente preferível etil acetato.
A temperatura de reação empregada na reação acima é geralmente entre -20°C e 80°C, e preferivelmente entre O0C e 40°C.
O tempo de reação empregado na reação acima é diferente, dependendo da temperatura de reação, do material de partida, do reagente usado e do solvente empregado, porém é geralmente de 5 horas to 72 horas, e preferivelmente de 24 horas to 48 horas.
Após a reação ser completada, o composto desejado desta reação pode, se necessário, ser isolado da mistura de reação e purificado da mesma maneira como descrito na Etapa Al.
Etapa C4
A Etapa C4 é um processo para a preparação de um composto tendo a fórmula geral (II-2), removendo-se o grupo e proteção P do grupo hidroxila de um composto tendo a fórmula geral (XV).
Este processo pode ser realizado da mesma maneira como descrito na Etapa B4 do Método B.
O o método de preparação do composto tendo a fórmula geral (VI), usado no Método B, é diferente, dependendo da natureza do substituinte W. A seguir, são descritos os procedimentos de preparação geral, por exemplo, como Método D para o caso em que o substituinte W é um anel tiofeno ou um anel furano e como Método E para o caso em que o substituinte W é um grupo tendo uma estrutura fundida tal como um anel 4,5,6,7- tetraidrobenzotiofeno ou um anel 4,5,6,7-tetraidrobenzofurano, respectivamente.
Método D O Método D é um método para a preparação de um composto tendo a fórmula geral (VI-1), que é incluído em um composto tendo a fórmula geral (VI), em que o substituinte W é um anel tiofeno ou um anel fiirano.
<formula>formula see original document page 67</formula>
(XVI) Etapa 01 (XVII) Etapa D2 (XVIII) * (VI-I)
I Etapa D3b-1 jEtapa D3b-3
No esquema de reação acima, Hal representa um átomo de halogêneo como descrito acima, e é preferivelmente um átomo de bromo ou um átomo de iodo, Q representa um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre, e P representa um grupo de proteção para um grupo hidroxila como descrito acima.
EtapaD1
A Etapa D1 é um processo para a preparação de um composto tendo a fórmula geral (XVII) convertendo-se um grupo formila de um composto tendo a fórmula geral (XVI) em um grupo hidroximetila.
Este processo é realizado reagindo-se o composto (XVI) com um agente redutor de um solvente. Adicionalmente, muitos dos compostos tendo a fórmula geral (XVI), empregados como compostos de partida são comercialmente disponíveis e podem também facilmente ser sintetizados de acordo com métodos de preparação publicamente conhecidos.
O agente redutor empregado na reação acima pode ser, por exemplo, hidreto de alumínio tal como hidreto de lítio e alumínio, hidreto de sódio e alumínio ou hidreto de diisobutilalumínio; um boroidreto, tal como boroidreto de lítio, boroidreto de sódio ou borano e é preferivelmente um boroidreto e, particularmente preferível, boroidreto de sódio.
O solvente empregado na reação acima não é particularmente restringido, desde que não tenha efeito adverso sobre a reação e pode ser, por exemplo, um éter tal como dietil éter, tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, dioxano, ou similar; ou um álcool tal como metanol, etanol, isopropanol, ou similar, e é preferivelmente um álcool e particularmente preferível metanol.
A temperatura de reação empregada na reação acima é geralmente entre -23°C e 50°C, e preferivelmente entre 0°C e 30°C.
O tempo de reação empregado na reação acima é diferente, dependendo da temperatura de reação, do material de partida, do reagente usado e do solvente empregado, porém é geralmente de 15 minutos a 2 horas, e preferivelmente de 30 minutos a 1 hora.
Após a reação ser completada, o composto desejado desta reação pode, se necessário, ser isolado da mistura de reação e purificado da mesma maneira como descrito na Etapa A1.
Etapa D2
A Etapa D2 é um processo para a preparação de um composto tendo a fórmula geral (XVIII) protegendo-se um grupo hidroxila de um composto tendo a fórmula geral (XVII) com um apropriado grupo de proteção para um grupo hidroxila. O grupo de proteção empregado nesta reação não é particularmente restringido desde que não tenha efeito adverso sobre a reação em processos sucessivos e adicionalmente possa ser facilmente removido, e é preferivelmente um grupo trialquilsilano. O método de preparação geral para o caso em que um trialquilsilano seja empregado como o grupo de proteção é descrito a seguir.
Este processo pode ser realizado, reagindo-se um composto tendo a fórmula geral (XVII) com um agente sililante na presença de uma base adequada em um solvente.
O agente sililante empregado na reação acima pode ser, por exemplo, um cloreto de trialquilsilila tal como cloreto de trietilsilila, cloreto de t-butildimetilsilila, cloreto de triisopropilsilila, ou cloreto de t- butildifenilsilila; ou um trifluorometanossulfonato de trialquilsilila, tal como trifluorometanossulfonato de trietilsilila, trifluorometanossulfonato de t- butildimetilsilila, trifluorometanossulfonato de triisopropilsilila ou trifluorometanossulfonato de t-butildifenilsilila e é preferivelmente um cloreto de trialquilsilila e, particularmente preferível, cloreto de t-butildimetilsilila.
A base empregada na reação acima pode ser, por exemplo, uma trialquilamina tal como trietilamina, Ν,Ν-diisopropiletilamina, ou similar; um imidazol tal como imidazol, 2-metilimidazol, ou similar; ou uma piridina tal como piridina, lutidina, colidina, ou similar, e é preferivelmente um imidazol e particularmente preferível imidazol.
O solvente empregado na reação acima não é particularmente restringido, desde que não tenha efeito adverso sobre a reação e pode ser, por exemplo, um éter tal como dietil éter, tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, dioxano, ou similar; um hidrocarboneto halogenado tal como diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio, ou similar; ou uma amida tal como N5N- dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, ou similar, e é preferivelmente uma amida e particularmente preferível N,N-dimetilformamida.
A temperatura de reação empregada na reação acima é geralmente entre -230C e 50°C, e preferivelmente entre 0°C e 30°C.
O tempo de reação empregado na reação acima é diferente dependendo da temperatura de reação, do material de partida, do reagente usado e do solvente empregado, porém é geralmente de 30 minutos a 4 horas, e preferivelmente de 1 hora to 3 horas.
Após a reação ser completada, o composto desejado desta reação pode, se necessário, ser isolado da mistura de reação e purificado da mesma maneira como descrito na Etapa Al.
Etapa D3
A Etapa D3 é um processo para a preparação de um composto tendo a fórmula geral (VI-I) convertendo-se um átomo de halogêneo de um composto tendo a fórmula geral (XVIII) em um grupo nitrila.
Este processo pode ser realizado de acordo com dois métodos, um dos quais é um método por uma conversão direta de um átomo de halogêneo de um composto tendo a fórmula geral (XVIII) em um grupo nitrila (Etapa D3a) e o outro é um método por derivatização de um composto (XVIII) em um composto tendo um grupo formila (XI-1), seguido por conversão do grupo fórmila em um grupo nitrila através de uma reação de oxidação e uma reação de desidratação (Etapa D3b). A seguir, estes processos são descritos individualmente.
Etapa D3a
A Etapa D3a é um processo para a preparação de um composto tendo a fórmula geral (VI-I) convertendo-se um átomo de halogêneo de um composto tendo a fórmula geral (XVIII) em um grupo nitrila.
Este processo pode ser realizado reagindo-se um composto tendo a fórmula geral (XVIII) com um apropriado agente cianante de um solvente.
O agente cianante empregado nesta reação pode ser, por exemplo, um composto de cobre tal como cianeto de cobre; ou uma combinação de um catalisador de paládio, tal como tetracis(trifenilfosfino)paládio, diclorobis(trifenilfosfino)paládio, ou similar, e cianeto metálico, tal como cianeto de zinco, cianeto de trimetilsilila ou cianeto de tributilestanho e é preferivelmente cianeto de cobre ou uma combinação de tetracis(trifenilfosfino) paládio e cianeto de zinco e, particularmente preferível, cianeto de cobre.
O solvente empregado na reação acima não é particularmente restringido, desde que não tenha efeito adverso sobre a reação e pode ser, por exemplo, um éter tal como dietil éter, tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, dioxano, ou similar; ou uma amida tal como Ν,Ν-dimetilformamida, N5N- dimetilacetamida, ou similar, e é preferivelmente uma amida e particularmente preferível N,N-dimetilformamida.
A temperatura de reação empregada na reação acima é geralmente entre 20°C e 180°C, e preferivelmente entre IOO0C e 140°C.
O tempo de reação empregado na reação acima é diferente dependendo da temperatura de reação, do material de partida, do reagente usado e do solvente empregado, porém é geralmente de 2 horas to 12 horas, e preferivelmente de 3 horas to 10 horas.
Após a reação ser completada, o composto desejado desta reação pode, se necessário, ser isolado da mistura de reação e purificado da mesma maneira como descrito na Etapa Al.
Etapa D3b
Etapa D3b-1
A Etapa D3b-1 é um processo para a preparação de um composto tendo a fórmula geral (XI-1), convertendo-se um átomo de halogêneo de um composto tendo a fórmula geral (XVIII) em um grupo formila.
Este processo pode também ser usado como o procedimento de preparação geral de um composto tendo a fórmula geral (XI), que é usado como o material de partida no Método C descrito aqui antes.
Este processo é realizado realizando-se uma troca de halogêneo-metal em um composto tendo a fórmula geral (XVIII), seguido pela reação do produto resultante com um agente de formilação adequado em um solvente.
O agente metalante empregado na reação acima pode ser, por exemplo, um metal tal como lítio metálico, mgnésio metálico, zinco metálico ou similar; ou um alquillítio, tal como n-butillítio, s-butillítio, t-butillítio, ou similar; e é preferivelmente um grupo alquillítio e particularmente preferível n-butillítio.
O agente formilante empregado nesta reação pode ser uma formamida tal como Ν,Ν-dimetilformamida, N-metilformanilida, N- formilpiperidina, ou similar; um formiato tal como formiato de metila, formiato de etila, formiato de propila ou similar e é preferivelmente uma formamida e, particularmente preferível, Ν,Ν-dimetilformamida.
O solvente empregado na reação acima não é particularmente restringido desde que não tenha efeito adverso sobre a reação e pode ser, por exemplo, um éter tal como dietil éter, tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, dioxano, ou similar; ou um hidrocarboneto aromático tal como tolueno, xileno, ou similar, e é preferivelmente um grupo éter e particularmente preferível tetraidrofurano.
A temperatura de reação empregada na reação acima é geralmente entre -100°C e 0°C, e preferivelmente entre -78°C e -45°C.
O tempo de reação empregado na reação acima é diferente, dependendo da temperatura de reação, do material de partida, do reagente usado e do solvente empregado, porém é geralmente de 15 minutos a 2 horas, e preferivelmente de 30 minutos a 1 hora.
Após a reação ser completada, o composto desejado desta reação pode, se necessário, ser isolado da mistura de reação e purificado da mesma maneira como descrito na Etapa Al.
Etapa D3b-2
A Etapa D3b-2 é um processo para a preparação de um composto tendo a fórmula geral (XIX) convertendo-se um grupo formila de um composto tendo a fórmula geral (XI-I) em um grupo oxima.
Este processo pode ser realizado reagindo-se um composto tendo a fórmula geral (XI-I) com hidroxilamina ou um equivalente hidroxilamina em um solvente.
O equivalente hidroxilamina pode ser uma solução de hidroxilamina tal como uma solução aquosa de hidroxilamina, uma solução misturada de hidroxilamina e metanol, uma solução misturada de hidroxilamina e etanol, ou similar; ou uma combinação de um sal de hidroxilamina, tal como cloridreto de hidroxilamina, fosfato de hidroxilamina, sulfato de hidroxilamina, ou similar, e uma trialquilamina inferior, tal como trietilamina, Ν,Ν-diisopropiletilamina ou tributilamina, ou um carbonato de metal alcalino, tal como hidrogencarbonato de sódio, hidrogencarbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, ou similar, e é preferivelmente uma solução de hidroxilamina e particularmente preferível uma solução aquosa de hidroxilamina.
O solvente empregado na reação acima não é particularmente restringido, desde que não tenha efeito adverso sobre a reação e pode ser, por exemplo, a hidrocarboneto halogenado tal como diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, ou similar; ou um éter tal como tetraidrofurano, 1,2- dimetoxietano, ou similar, e é preferivelmente um grupo hidrocarboneto halogenado e particularmente preferível diclorometano.
A temperatura de reação empregada na reação acima é geralmente entre 0°C e 80°C, e preferivelmente entre 20°C e 60°C.
O tempo de reação empregado na reação acima é diferente, dependendo da temperatura de reação, do material de partida, do reagente usado ou do solvente empregado, porém é geralmente de 30 minutos a 5 horas, e preferivelmente de 1 hora a 3 horas.
Após a reação ser completada, o composto desejado desta reação pode, se necessário, ser isolado da mistura de reação e purificado da mesma maneira como descrita na Etapa Al.
Etapa D3b-3
A Etapa D3b-3 é um processo para a preparação de um composto tendo a fórmula geral (VI-I) convertendo-se um grupo oxima de um composto tendo a fórmula geral (XIX) em um grupo nitrila.
Este processo pode ser realizado reagindo-se um composto tendo a fórmula geral (XIX) com um apropriado agente desidratante de um solvente.
O agente desidratante empregado na reação acima pode ser um grupo carbodiimida tal como Ν,Ν'-dicicloexilcarbodiimida, N,N'- diisopropilcarbodiimida, 1 -etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSCI), ou similar; um composto de fósforo tal como pentóxido de difósforo ou oxicloreto de fósforo; ou cloreto de tionila ou similar e é preferivelmente uma carbodiimida e, particularmente preferível, Ν,Ν'- dicicloexilcarbodiimida.
O solvente empregado na reação acima não é particularmente restringido, desde que não tenha efeito adverso sobre a reação e pode ser, por exemplo, a hidrocarboneto halogenado tal como diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, ou similar; ou um éter tal como tetraidrofurano, 1,2- dimetoxietano, dioxano, ou similar; ou um hidrocarboneto aromático tal como benzeno, tolueno, xileno, ou similar, e é preferivelmente um hidrocarboneto aromático e particularmente preferível tolueno.
A temperatura de reação empregada na reação acima é geralmente entre 20°C e 150°C, e preferivelmente entre 60°C e 110°C.
O tempo de reação empregado na reação acima é diferente, dependendo da temperatura de reação, do material de partida, do reagente usado ou do solvente empregado, porém é geralmente de 2 horas to 24 horas, e preferivelmente de 6 horas to 12 horas.
Após a reação ser completada, o composto desejado desta reação pode, se necessário, ser isolado da mistura de reação e purificado da mesma maneira como descrito na Etapa Al.
Método E
Método E é um método para a preparação de um composto tendo a fórmula geral (VI-2), que é incluído em um composto tendo a fórmula geral (VI), em que o substituinte W é um grupo tendo uma estrutura fundida tal como um anel 4,5,6,7-tetraidrobenzotiofeno ou um anel 4,5,6,7- tetraidrobenzofurano.
<formula>formula see original document page 75</formula>
No esquema de reação acima, P e Q têm os mesmos significados indicados aqui antes, e m representa um inteiro de 1 ou 2.
Etapa E1
A Etapa E1 é um processo para a preparação de um composto tendo a fórmula geral (XXI) convertendo-se um grupo carbonila de um composto tendo a fórmula geral (XX) em um grupo hidroxila.
Este processo pode ser realizado reagindo-se um composto tendo a fórmula geral (XX) com um apropriado agente redutor de um solvente. Adicionalmente, dos compostos tendo a fórmula geral (XX) empregados como compostos de partida, os compostos em que m é 2 são comercialmente disponível e podem ser obtidos facilmente. Além disso, os compostos em que m é 1 podem também ser sintetizados de acordo com o(s) método(s) de preparação descritos em uma literatura, J. Am. Chem. Soc., 127 (10), 3248-3249(2005).
O agente redutor empregado na reação acima pode ser, por exemplo, hidreto de alumínio tal como hidreto de lítio e alumínio, hidreto de sódio alumínio ou hidreto de diisobutilalumínio; um boroidreto tal como boroidreto de lítio, boroidreto de sódio, ou borano, e é preferivelmente um boroidreto e particularmente preferível boroidreto de sódio.
O solvente empregado na reação acima não é particularmente restringido, desde que não tenha efeito adverso sobre a reação e pode ser, por exemplo, um éter tal como dietil éter, tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, dioxano, ou similar; ou um álcool tal como metanol, etanol, isopropanol, ou similar, e é preferivelmente um álcool e particularmente preferível metanol.
A temperatura de reação empregada na reação acima é geralmente entre -23°C e 50°C, e preferivelmente entre O0C e 30°C.
O tempo de reação empregado na reação acima é diferente, dependendo da temperatura de reação, do material de partida, do reagente usado ou do solvente empregado, porém é geralmente de 15 minutos a 2 horas, e preferivelmente de 30 minutos a 1 hora.
Após a reação ser completada, o composto desejado desta reação pode, se necessário, ser isolado da mistura de reação e purificado da mesma maneira como descrito na Etapa Al.
Etapa E2
A Etapa E2 é um processo para a preparação de um composto tendo a fórmula geral (XXII) protegendo-se um grupo hidroxila de um composto tendo a fórmula geral (XXI) com um apropriado grupo de proteção para um grupo hidroxila. Tal grupo de proteção empregado nesta reação não é particularmente restringido desde que não tenha efeito adverso sobre a reação em processos sucessivos e adicionalmente possa ser facilmente removido, e é preferivelmente um grupo trialquilsilano. O método de preparação geral para o caso em que um trialquilsilano seja empregado como o grupo de proteção é descrito a seguir.
Este processo pode ser realizado, reagindo-se um composto tendo a fórmula geral (XXI) com um agente sililante na presença de uma base adequada em um solvente.
O agente sililante empregado na reação acima pode ser, por exemplo, um cloreto de trialquilsilila tal como cloreto de trietilsilila, cloreto de t-butildimetilsilila, cloreto de triisopropilsilila ou cloreto de t- butildifenilsilila; ou um trifluorometanossulfonato de trialquilsilila, tal como trifluorometanossulfonato de trietilsilila, trifluorometanossulfonato de t- butildimesilsilila, trifluorometanossulfonato de triisopropilsilila ou trifluorometanossulfonato de t-butildifenilsilila e é preferivelmente um cloreto de trialquilsilila e, particularmente preferível, cloreto de t-butildifenilsilila.
A base empregada na reação acima pode ser, por exemplo, uma trialquilamina tal como trietilamina, Ν,Ν-diisopropiletilamina, ou similar; um imidazol tal como imidazol, 2-metilimidazol, ou similar; ou uma piridina tal como piridina, lutidina, colidina, ou similar e é preferivelmente um imidazol e particularmente preferível imidazol.
O solvente empregado na reação acima não é particularmente restringido, desde que não tenha efeito adverso sobre a reação e pode ser, por exemplo, um éter tal como dietil éter, tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, dioxano, ou similar; a hidrocarboneto halogenado tal como diclorometano, 1,2-dicloroetana ou clorofórmio; ou uma amida tal como N5N- dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, ou similar; e é preferivelmente uma amida e particularmente preferível N,N-dimetilformamida.
A temperatura de reação empregada na reação acima é geralmente entre -23°C e 100°C, e preferivelmente entre 0°C e 60°C.
O tempo de reação empregado na reação acima é diferente, dependendo da temperatura de reação, do material de partida, do reagente usado ou do solvente empregado, porém é geralmente de 30 minutos a 4 horas, e preferivelmente de 1 hora a 3 horas.
Após a reação ser completada, o composto desejado desta reação pode, se necessário, ser isolado da mistura de reação e purificado da mesma maneira como descrito na Etapa Al.
Etapa E3
A Etapa E3 é um processo para a preparação de um composto tendo a fórmula geral (XXIII) introduzindo-se um grupo formila em um composto tendo a fórmula geral (XXII)
Este processo pode ser realizado reagindo-se um composto tendo a fórmula geral (XXII) com uma base forte, seguido reagindo-se o produto resultante com um apropriado agente formilante de um solvente.
A base forte empregada na reação acima pode ser, por exemplo, um alquil-lítio tal como n-butillítio, s-butillítio ou t-butillítio; ou amida de metal alcalino tal como lítio diisopropilamida, lítio hexametildisilazida, sódio hexametildisilazida, potássio hexametildisilazida, ou similar, e é preferivelmente um grupo alquillítio e particularmente preferível n-butillítio.
O agente formilante empregado nesta reação pode ser uma formamida tal como Ν,Ν-dimetilformamida, N-metilformanilida, N- formilpiperidina, ou similar; um formiato tal como formiato de metila, formiato de etila, formiato de propila, ou similar e é preferivelmente uma formamida e particularmente preferível Ν,Ν-dimetilformamida.
O solvente empregado na reação acima não é particularmente restringido, desde que não tenha efeito adverso sobre a reação e pode ser, por exemplo, um éter tal como dietil éter, tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, dioxano, ou similar; ou um hidrocarboneto aromático tal como tolueno, xileno, ou similar, e é preferivelmente um grupo éter e particularmente preferível tetraidrofurano.
A temperatura de reação empregada na reação acima é geralmente entre -100°C e 0°C, e preferivelmente entre -78°C e 0°C.
O tempo de reação empregado na reação acima é diferente, dependendo da temperatura de reação, do material de partida, do reagente usado ou do solvente empregado, porém é geralmente de 15 minutos a 4 horas, e preferivelmente de 1 hora a 3 horas.
Após a reação ser completada, o composto desejado desta reação pode, se necessário, ser isolado da mistura de reação e purificado da mesma maneira como descrito na Etapa Al.
Etapa E4 A Etapa E4 é um processo para a preparação de um composto tendo a fórmula geral (XXIV) convertendo-se um grupo formila de um composto tendo a fórmula geral (XXIII) em um grupo oxima.
Este processo pode ser realizado reagindo-se um composto tendo a fórmula geral (XXIII) com hidroxilamina ou um equivalente hidroxilamina de um solvente, e pode ser realizado da mesma maneira como descrito na Etapa D3b-2.
Etapa E5
A Etapa E5 é um processo para a preparação de um composto tendo a fórmula geral (VI-2) convertendo-se um grupo oxima de um composto tendo a fórmula geral (XXIV) em um grupo nitrila.
Este processo pode ser realizado reagindo-se um composto tendo a fórmula geral (XXIV) com um apropriado agente desidratante de um solvente, e pode ser realizado da mesma maneira como descrito na Etapa D3b-2.
Método F
O Método F é um método para a preparação de um composto tendo a fórmula geral (VI-3), que é incluído em um composto tendo a fórmula geral (VI), em que o substituinte W é um anel tiofeno ou um anel furano e adicionalmente, estes anéis são substituídos por um grupo alquila como um substituinte R.
<formula>formula see original document page 79</formula>
No esquema de reação acima, Hal representa um átomo de halogêneo como descrito acima, e é preferivelmente um átomo de bromo ou um átomo de iodo, Q representa um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre, P representa um grupo de proteção para um grupo hidroxila como descrito acima, e Rd representa um grupo C1-C6 alquila.
EtapaF1
A Etapa F1 é um processo para a preparação de um composto tendo a fórmula geral (XXVI) convertendo-se um átomo de halogêneo de um composto tendo a fórmula geral (XXV) em um grupo alquila.
Este processo pode ser realizado reagindo-se um composto tendo a fórmula geral (XXV) com um agente alquilante em um solvente. Adicionalmente, muitos dos compostos tendo a fórmula geral (XXV) empregados como compostos de partida podem ser sintetizados de acordo com o Método D descrito aqui antes.
O agente alquilante empregado na reação acima pode ser, por exemplo, uma combinação de um catalisador de níquel, tal como [1,3- bis(difenilfosfino)propano]dicloroníquel, bis(trifenilfosfino) dicloroníquel ou [l,r-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloroníquel, e um reagente de Grignard, tal como um cloreto de alquilmagnésio, um brometo de alquilmagnésio. um iodeto de alquilmagnésio; ou uma combinação de um catalisador de paládio, tal como tetracis(trifenilfosfino) paládio ou diclorobis(trifenilfosfino) paládio, e um ácido alquilbórico, tal como um ácido mono-alquilbórico, um éster de um ácido mono-alquilbórico, um ácido dialquilbórico ou um éster de ácido dialquilbórico e é preferivelmente uma combinação de um catalisador de níquel e um reagente de Grignard e particularmente preferível um combinação de [1,3-bis(difenilfosfino)propano] dicloroníquel e um brometo de alquilmagnésio.
O solvente empregado na reação acima não é particularmente restringido, desde que não tenha efeito adverso sobre a reação e pode ser, por exemplo, um éter tal como dietil éter, tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, dioxano, ou similar; ou um hidrocarboneto aromático tal como benzeno, tolueno ou xileno, e é preferivelmente um grupo éter e particularmente preferível tetraidrofurano.
A temperatura de reação empregada na reação acima é geralmente entre -23 0C e 60QC, e preferivelmente entre -IO0C e 40°C.
O tempo de reação empregado na reação acima é diferente, dependendo da temperatura de reação, do material de partida, do reagente usado ou do solvente empregado, porém é geralmente de 15 minutos a 4 horas, e preferivelmente de 1 hora a 2 horas.
Após a reação ser completada, o composto desejado desta reação pode, se necessário, ser isolado da mistura de reação e purificado da mesma maneira como descrito na Etapa Al.
Etapa F2
A Etapa F2 é um processo para a preparação de um composto tendo a fórmula geral (XXVII) convertendo-se a átomo de hidrogênio de um composto tendo a fórmula geral (XXVI) em um grupo formila.
Este processo pode ser realizado reagindo-se um composto tendo a fórmula geral (XXVI) com uma apropriada base, seguido reagindo-se o produto resultante com um agente formilante em um solvente.
A base empregada na reação acima pode ser, por exemplo, um alquil-lítio tal como n-butillítio, sec-butillítio ou t-butillítio; ou a amida metálica tal como lítio diisopropilamida, lítio hexametildisilazida ou potássio hexametildisilazida, e é preferivelmente um grupo alquillítio e particularmente preferível n-butillítio.
O agente formilante empregado nesta reação pode ser uma formamida tal como Ν,Ν-dimetilformamida, 1-formilpirrolidina ou 1- formilpiperidina; ou um isocianeto tal como isocianeto de t-butila, isocianeto de 1,1,3,3-tetrametilbutila, ou similar, e é preferivelmente uma formamida e particularmente preferível Ν,Ν-dimetilformamida. O solvente empregado na reação acima não é particularmente restringido, desde que não tenha efeito adverso sobre a reação e pode ser, por exemplo, um éter tal como dietil éter, tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, dioxano, ou similar; ou um hidrocarboneto aromático tal como benzeno, tolueno ou xileno, e é preferivelmente um grupo éter e particularmente preferível tetraidrofurano.
A temperatura de reação empregada na reação acima é geralmente entre -78°C e temperatura ambiente, e preferivelmente entre - 78°C e 0°C.
O tempo de reação empregado na reação acima é diferente, dependendo da temperatura de reação, do material de partida, do reagente usado ou do solvente empregado, porém é geralmente de 30 minutos a 4 horas, e preferivelmente de 1 hora a 3 horas.
Após a reação ser completada, o composto desejado desta reação pode, se necessário, ser isolado da mistura de reação e purificado da mesma maneira como descrito na Etapa A1.
Etapa F3
A Etapa F3 é um processo para a preparação de um composto tendo a fórmula geral (XXVIII) convertendo-se um grupo formila de um composto tendo a fórmula geral (XXVII) em um grupo oxima.
Este processo pode ser realizado reagindo-se um composto tendo a fórmula geral (XXVII) com hidroxilamina ou um equivalente hidroxilamina em um solvente.
O equivalente hidroxilamina pode ser uma solução de hidroxilamina tal como uma solução aquosa de hidroxilamina, uma solução misturada de hidroxilamina e metanol, uma solução misturada de hidroxilamina e etanol, ou similar; ou uma combinação de um sal de hidroxilamina, tal como cloridreto de hidroxilamina, fosfato de hidroxilamina, sulfato de hidroxilamina, ou similar, e uma trialquilamina inferior, tal como trietilamina, Ν,Ν-diisopropiletilamina ou tributilamina, ou um carbonato de metal alcalino, tal como hidrogencarbonato de sódio, hidrogencarbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, ou similar, e é preferivelmente uma combinação de um sal de hidroxilamina e a trialquilamina inferior e particularmente preferível uma combinação de cloridreto de hidroxilamina e trietilamina.
O solvente empregado na reação acima não é particularmente restringido, desde que não tenha efeito adverso sobre a reação e pode ser, por exemplo, um hidrocarboneto halogenado tal como diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, ou similar; ou um éter tal como tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, ou similar; ou um álcool tal como metanol, etanol ou isopropanol, e é preferivelmente um grupo hidrocarboneto halogenado e particularmente preferível diclorometano.
A temperatura de reação empregada na reação acima é geralmente entre O0C e 80°C, e preferivelmente entre 20°C e 60°C.
O tempo de reação empregado na reação acima é diferente, dependendo da temperatura de reação, do material de partida, do reagente usado ou do solvente empregado, porém é geralmente de 30 minutos a 5 horas, e preferivelmente de 1 hora a 3 horas.
Após a reação ser completada, o composto desejado desta reação pode, se necessário, ser isolado da mistura de reação e purificado da mesma maneira como descrito na Etapa Al.
Etapa F4
A Etapa F4 é um processo para a preparação de um composto tendo a fórmula geral (VI-3) convertendo-se um grupo oxima de um composto tendo a fórmula geral (XXVIII) em um grupo nitrila.
Este processo pode ser realizado reagindo-se um composto tendo a fórmula geral (XXVIII) com um apropriado agente desidratante de um solvente. O agente desidratante empregado na reação acima pode ser um grupo carbodiimida tal como Ν,Ν'-dicicloexilcarbodiimida, N5N'- diisopropilcarbodiimida, 1 -etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (WSCI), ou similar; um composto de fósforo tal como pentóxido de difósforo ou oxicloreto de fósforo; ou cloreto de tionila, ou similar, e é preferivelmente um grupo carbodiimida e particularmente preferível Ν,Ν'- dicicloexilcarbodiimida.
O solvente empregado na reação acima não é particularmente restringido, desde que não tenha efeito adverso sobre a reação e pode ser, por exemplo, a hidrocarboneto halogenado tal como diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, ou similar; ou um éter tal como tetraidrofurano, 1,2- dimetoxietano, dioxano, ou similar; ou um hidrocarboneto aromático tal como benzeno, tolueno, xileno, ou similar, e é preferivelmente um hidrocarboneto aromático e particularmente preferível tolueno.
A temperatura de reação empregada na reação acima é geralmente entre 20°C e 150°C, e preferivelmente entre 60°C e 1IO0C.
O tempo de reação empregado na reação acima é diferente, dependendo da temperatura de reação, do material de partida, do reagente usado ou do solvente empregado, porém é geralmente de 2 horas to 24 horas, e preferivelmente de 6 horas to 12 horas.
Após a reação ser completada, o composto desejado desta reação pode, se necessário, ser isolado da mistura de reação e purificado da mesma maneira como descrito na Etapa Al.
Método G
O Método G é um método para a preparação de um composto tendo a fórmula geral (VI-4), que é incluído em um composto tendo a fórmula geral (VI), em que o substituinte W é um anel piridina. <formula>formula see original document page 85</formula>
No esquema de reação acima, Hal representa um átomo de halogêneo como descrito acima, e é preferivelmente um átomo de bromo ou um átomo de iodo, e P representa um grupo de proteção para um grupo hidroxila como descrito acima.
Etapa G1
A Etapa G1 é um processo para a preparação de um composto tendo a fórmula geral (XXX) convertendo-se um átomo de halogêneo da posição-2 de um composto tendo a fórmula geral (XXIX) em um grupo formila.
Este processo é realizado realizando-se uma troca de halogêneo-metal em um composto tendo a fórmula geral (XXIX), seguido reagindo-se o produto resultante com um agente formilante adequado em um solvente.
O agente metalante empregado na reação acima pode ser, por exemplo, a metal tal como lítio metálico, magnésio metálico, zinco metálico ou similar; ou um alquillítio, tal como n-butillítio, s-butillítio, t-butillítio, ou similar, e é preferivelmente um grupo alquillítio e particularmente preferível n-butillítio.
O agente formilante empregado nesta reação pode ser uma formamida tal como Ν,Ν-dimetilformamida, N-metilformanilida, N- formilpiperidina, ou similar; ou um formiato tal como formiato de metila, formiato de etila, formiato de propila, ou similar, e é preferivelmente um formamida e particularmente preferível Ν,Ν-dimetilformamida.
O solvente empregado na reação acima não é particularmente restringido, desde que não tenha efeito adverso sobre a reação e pode ser, por exemplo, um éter tal como dietil éter, tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, dioxano, ou similar; ou um hidrocarboneto aromático tal como tolueno, xileno, ou similar, e é preferivelmente um hidrocarboneto aromático e particularmente preferível tolueno.
A temperatura de reação empregada na reação acima é geralmente entre -100°C e 0°C, e preferivelmente entre -78°C e -45°C.
O tempo de reação empregado na reação acima é diferente, dependendo da temperatura de reação, do material de partida, do reagente usado ou do solvente empregado, porém é geralmente de 15 minutos a 5 horas, e preferivelmente de 30 minutos a 3 horas.
Após a reação ser completada, o composto desejado desta reação pode, se necessário, ser isolado da mistura de reação e purificado da mesma maneira como descrito na Etapa Al.
Etapa G2
Etapa G2 é um processo para a preparação de um composto tendo a fórmula geral (XXXI) convertendo-se um grupo formila de um composto tendo a fórmula geral (XXX) em um grupo hidroximetila.
Este processo pode ser realizado reagindo-se um composto tendo a fórmula geral (XXX) com um agente redutor de um solvente.
O agente redutor empregado na reação acima pode ser, por exemplo, hidreto de alumínio tal como hidreto de lítio e alumínio, hidreto de sódio alumínio ou hidreto de diisobutilalumínio; um boroidreto tal como boroidreto de lítio, boroidreto de sódio ou borano, e é preferivelmente um boroidreto e particularmente preferível boroidreto de sódio.
O solvente empregado na reação acima não é particularmente restringido, desde que não tenha efeito adverso sobre a reação e pode ser, por exemplo, um éter tal como dietil éter, tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, dioxano, ou similar; ou um álcool tal como metanol, etanol, isopropanol, ou similar, e é preferivelmente um álcool e particularmente preferível metanol.
A temperatura de reação empregada na reação acima é geralmente entre -23°C e 50°C, e preferivelmente entre O0C e 30°C.
O tempo de reação empregado na reação acima é diferente, dependendo da temperatura de reação, do material de partida, do reagente usado ou do solvente empregado, porém é geralmente de 15 minutos a 2 horas, e preferivelmente de 30 minutos a 1 hora.
Após a reação ser completada, o composto desejado desta reação pode, se necessário, ser isolado da mistura de reação e purificado da mesma maneira como descrito na Etapa Al.
Etapa G3
A Etapa G3 é um processo para a preparação de um composto tendo a fórmula geral (XXXII) protegendo-se um grupo hidroxila de um composto tendo uma fórmula geral (XXXI) com um apropriado grupo de proteção para um grupo hidroxila. O grupo de proteção empregado nesta reação não é particularmente restringido desde que não tenha efeito adverso sobre a reação em processos sucessivos e adicionalmente possa ser facilmente removido, e é preferivelmente um grupo trialquilsilano. O método de preparação geral para o caso em que um trialquilsilano seja empregado como o grupo de proteção é descrito a seguir.
Este processo pode ser realizado, reagindo-se um composto tendo a fórmula geral (XXXI) com um agente sililante na presença de uma base adequada em um solvente.
O agente sililante empregado na reação acima pode ser, por exemplo, um cloreto de trialquilsilila tal como cloreto de trietilsilila, cloreto de t-butildimetilsilila, cloreto de triisopropilsilila ou cloreto de t- butildifenilsilila; ou um trifluorometanossulfonato de trialquilsilila, tal como trifluorometanossulfonato de trietilsilila, trifluorometanossulfonato de t- butildimetilsilila, trifluorometanossulfonato de triisopropilsilila ou trifluorometanossulfonato de t-butildifenilsilila, e é preferivelmente um cloreto de trialquilsilila e particularmente preferível cloreto de t- butildimetilsilila.
A base empregada na reação acima pode ser, por exemplo, uma trialquilamina tal como trietilamina, Ν,Ν-diisopropiletilamina, ou similar; an imidazol tal como imidazol ou 2-metilimidazol; ou uma piridina tal como piridina, lutidina, colidina, ou similar, e é preferivelmente um grupo imidazol e particularmente preferível imidazol.
O solvente empregado na reação acima não é particularmente restringido, desde que não tenha efeito adverso sobre a reação e pode ser, por exemplo, um éter tal como dietil éter, tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, dioxano, ou similar; um hidrocarboneto halogenado tal como diclorometano, 1,2-dicloroetano ou cloro fórmio; ou uma amida tal como N5N- dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, ou similar; e é preferivelmente uma amida e particularmente preferível N,N-dimetilformamida.
A temperatura de reação empregada na reação acima é geralmente entre -23°C e 50°C, e preferivelmente entre 0°C e 30°C.
O tempo de reação empregado na reação acima é diferente, dependendo da temperatura de reação, do material de partida, do reagente usado ou do solvente empregado, porém é geralmente de 30 minutos a 4 horas, e preferivelmente de 1 hora a 3 horas.
Após a reação ser completada, o composto desejado desta reação pode, se necessário, ser isolado da mistura de reação e purificado da mesma maneira como descrito na Etapa Al.
Etapa G4
A Etapa G4 é um processo para a preparação de um composto tendo a fórmula geral (VI-4) convertendo-se um átomo de halogêneo de um composto tendo a fórmula geral (XXXII) em um grupo nitrila.
Este processo é realizado reagindo-se um composto tendo a fórmula geral (XXXII) com um apropriado agente cianante de um solvente.
O agente cianante empregado nesta reação pode ser, por exemplo, um composto de cobre tal como cianeto de cobre; ou uma combinação de um catalisador de paládio, tal como tetracis(trifenilfosfino) paládio, diclorobis(trifenilfosfino) paládio, [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio, ou similar, e cianeto metálico, tal como cianeto de zinco, cianeto de trimetilsilila ou cianeto de tributilestanho e é preferivelmente uma combinação de catalisador de paládio e cianeto de zinco e, particularmente preferível, uma combinação de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio e cianeto de zinco.
O solvente empregado na reação acima não é particularmente restringido, desde que não tenha efeito adverso sobre a reação e pode ser, por exemplo, um éter tal como dietil éter, tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, dioxano, ou similar; ou uma amida tal como Ν,Ν-dimetilformamida, N5N- dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona, ou similar; e é preferivelmente uma amida e particularmente preferível N-metil-2-pirrolidinona.
A temperatura de reação empregada na reação acima é geralmente entre 20°C e 180°C, e preferivelmente entre 80°C e 120°C.
O tempo de reação empregado na reação acima é diferente, dependendo da temperatura de reação, do material de partida, do reagente usado ou do solvente empregado, porém é geralmente de 30 minutos a 4 horas, e preferivelmente de 1 hora a 3 horas.
Após a reação ser completada, o composto desejado desta reação pode, se necessário, ser isolado da mistura de reação e purificado da mesma maneira como descrito na Etapa Al.
Método H
O Método H é um método para a preparação de um composto tendo a fórmula geral (VI-5), que é incluído em um composto tendo a fórmula geral (VI), em que o substituinte W é um anel piridina e adicionalmente, o anel é substituído por um grupo alquila como um substituinte.
<formula>formula see original document page 90</formula>
No esquema de reação acima, Re e Rf são iguais ou diferentes e cada um representa um grupo alquila CrC6, e é preferivelmente um grupo metila ou um grupo etila, e P representa um grupo de proteção para um grupo hidroxila como descrito acima.
Etapa Hl
A Etapa Hl é um processo para a preparação de um composto tendo a fórmula geral (XXXIV) convertendo-se um grupo formila de um composto tendo a fórmula geral (XXXIII) em um grupo hidroximetila. Adicionalmente, quanto ao composto tendo a fórmula geral (XXXIII) empregado como composto de partida, podem ser usados 6-formil-2- (metilsulfanil)nicotinonitrila comercialmente disponível, e similares (Maybridge Chemicals Ltd.).
Este processo pode ser realizado reagindo-se um composto tendo a fórmula geral (XXXIII) com um agente redutor de um solvente.
O agente redutor empregado na reação acima pode ser, por exemplo, hidreto de alumínio tal como hidreto de lítio e alumínio, hidreto de sódio alumínio ou hidreto de diisobutilalumínio; um boroidreto tal como boroidreto de lítio, boroidreto de sódio ou borano, e é preferivelmente um boroidreto e particularmente preferível boroidreto de sódio.
O solvente empregado na reação acima não é particularmente restringido, desde que não tenha efeito adverso sobre a reação e pode ser, por exemplo, um éter tal como dietil éter, tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, dioxano, ou similar; ou um álcool tal como metanol, etanol, isopropanol, ou similar, e é preferivelmente um álcool e particularmente preferível metanol.
A temperatura de reação empregada na reação acima é geralmente entre -23°C e 50°C, e preferivelmente entre 0°C e 30°C.
O tempo de reação empregado na reação acima é diferente, dependendo da temperatura de reação, do material de partida, do reagente usado ou do solvente empregado, porém é geralmente de 15 minutos a 2 horas, e preferivelmente de 30 minutos a 1 hora.
Após a reação ser completada, o composto desejado desta reação pode, se necessário, ser isolado da mistura de reação e purificado da mesma maneira como descrito na Etapa A1.
Etapa H2
A Etapa H2 é um processo para a preparação de um composto tendo a fórmula geral (XXXV) protegendo-se um grupo hidroxila de um composto tendo a fórmula geral (XXXIV) com um apropriado grupo de proteção para um grupo hidroxila. O grupo de proteção empregado nesta reação não é particularmente restringido desde que não tenha efeito adverso sobre a reação em processos sucessivos e adicionalmente possa ser facilmente removido, e é preferivelmente um trialquilsilano. O método de preparação geral para o caso em que um trialquilsilano seja empregado como o grupo de proteção é descrito a seguir.
Este processo pode ser realizado, reagindo-se um composto tendo a fórmula geral (XXXIV) com um agente sililante na presença de uma base adequada em um solvente.
O agente sililante empregado na reação acima pode ser, por exemplo, um cloreto de trialquilsilila tal como cloreto de trietilsilila, cloreto de t-butildimetilsilila, cloreto de triisopropilsilila ou cloreto de t- butildifenilsilila; ou um trialquilsilila trifluorometanasulfonato tal como trietilsilila trifluorometanasulfonato, trifluorometanossulfonato de t- butildimetilsilila, trifluorometanossulfonato de triisopropilsilila ou trifluorometanossulfonato de t-butildifenilsilila, e é preferivelmente um cloreto de trialquilsilila e particularmente preferível cloreto de triisopropilsilila.
A base empregada na reação acima pode ser, por exemplo, uma trialquilamina tal como trietilamina, Ν,Ν-diisopropiletilamina, ou similar; an imidazol tal como imidazol, 2-metilimidazol, ou similar; ou uma piridina tal como piridina, lutidina, colidina, ou similar, e é preferivelmente um grupo imidazol e particularmente preferível imidazol.
O solvente empregado na reação acima não é particularmente restringido, desde que não tenha efeito adverso sobre a reação e pode ser, por exemplo, um éter tal como dietil éter, tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, dioxano, ou similar; a hidrocarboneto halogenado tal como diclorometano, 1,2-dicloroetano ou clorofórmio; ou uma amida tal como N,N- dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, ou similar; e é preferivelmente uma amida e particularmente preferível N,N-dimetilformamida.
A temperatura de reação empregada na reação acima é geralmente entre -23 0C e 50°C, e preferivelmente entre 0°C e 3 0°C.
O tempo de reação empregado na reação acima é diferente, dependendo da temperatura de reação, do material de partida, do reagente usado ou do solvente empregado, porém é geralmente de 30 minutos a 4 horas, e preferivelmente de 1 hora a 3 horas.
Após a reação ser completada, o composto desejado desta reação pode, se necessário, ser isolado da mistura de reação e purificado da mesma maneira como descrito na Etapa Al.
Etapa H3
A Etapa H3 é um processo para a preparação de um composto tendo a fórmula geral (XXXVI) oxidando-se grupo alquiltio de um composto tendo a fórmula geral (XXXV). Este processo é realizado reagindo-se um composto tendo a fórmula geral (XXXV) com um apropriado agente oxidante em um solvente.
O agente oxidante empregado na reação acima pode ser, por exemplo, um perácido tal como ácido peracético, ácido perbenzóico ou ácido m-cloroperbenxóico; um permanganato tal como permanganato de sódio ou permanganato de potássio e é preferivelmente um grupo perácido e, particularmente preferível, ácido m-cloroperbenzóico.
O solvente empregado na reação acima não é particularmente restringido, desde que não tenha efeito adverso sobre a reação e pode ser, por exemplo, um álcool tal como metanol, etanol, isopropanol, ou similar; ou a hidrocarboneto halogenado tal como diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio, ou similar, e é preferivelmente um álcool e particularmente preferível etanol.
A temperatura de reação empregada na reação acima é geralmente entre -23 °C e 50°C, e preferivelmente entre 0°C e 3 0°C.
O tempo de reação empregado na reação acima é diferente, dependendo da temperatura de reação, do material de partida, do reagente usado ou do solvente empregado, porém é geralmente de 30 minutos a 4 horas, e preferivelmente de 1 hora a 3 horas.
Após a reação ser completada, o composto desejado desta reação pode, se necessário, ser isolado da mistura de reação e purificado da mesma maneira como descrito na Etapa Al.
Etapa H4
A Etapa H4 é um processo para a preparação de um composto tendo a fórmula geral (VI-5) convertendo-se um grupo alquilsulfona de um composto tendo a fórmula geral (XXXVI) em um grupo alquila.
Este processo is realizado, reagindo-se um composto tendo a fórmula geral (XXXVI) com um agente alquilante em um solvente.
O agente alquilante empregado na reação acima pode ser, por exemplo, um reagente de Grignard tal como um cloreto de alquilmagnésio, um brometo de alquilmagnésio um iodeto de alquilmagnésio; ou um alquil- lítio tal como metillítio, etillítio ou isopropillítio, e é preferivelmente um reagente de Grignard.
O solvente empregado na reação acima não é particularmente restringido, desde que não tenha efeito adverso sobre a reação e pode ser, por exemplo, um éter tal como dietil éter, tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, dioxano, ou similar; ou um hidrocarboneto aromático tal como benzeno, tolueno ou xileno, e é preferivelmente um grupo éter e particularmente preferível dietil éter.
A temperatura de reação empregada na reação acima é geralmente entre -IOO0C e 0°C, e preferivelmente entre -78°C e -23 °C.
O tempo de reação empregado na reação acima é diferente, dependendo da temperatura de reação, do material de partida, do reagente usado ou do solvente empregado, porém é geralmente de 15 minutos a 4 horas, e preferivelmente de 1 hora a 2 horas.
Após a reação ser completada, o composto desejado desta reação pode, se necessário, ser isolado da mistura de reação e purificado da mesma maneira como descrito na Etapa Al.
Método I
O Método I é um método para a preparação de um composto tendo a fórmula geral (VIII-1), que é incluído em um composto tendo a fórmula geral (VIII), em que o substituinte Z é um grupo fenóxi que pode opcionalmente ser substituído por substituente(s) e adicionalmente, o substituinte Y é um anel benzeno que pode opcionalmente ser substituído por substituente(s), e LG é um grupo hidroxila.
<formula>formula see original document page 94</formula> No esquema de reação acima, R8 e Rh são iguais ou diferentes e cada um representa um grupo selecionado do grupo Substituinte A descrito acima.
Etapa Il
A Etapa Il é um processo para a preparação de um composto tendo a fórmula geral (XXXVIII) substituindo-se um átomo de flúor de um composto tendo a fórmula geral (XXXVII) por a grupo fenóxi, que pode opcionalmente ser substituído por substituinte(s).
Este processo é realizado, reagindo-se um composto tendo a fórmula geral (XXXVII) com vários fenóis, na presença de uma apropriada base em um solvente.
A base empregada na reação acima pode ser, por exemplo, um carbonato de metal alcalino tal como carbonato de lítio, carbonato de sódio ou carbonato de potássio; ou um hidreto de metal alcalino tal como hidreto de lítio, hidreto de sódio ou hidreto de potássio, e é preferivelmente um carbonato de metal alcalino e particularmente preferível carbonato de potássio.
O solvente empregado na reação acima não é particularmente restringido, desde que não tenha efeito adverso sobre a reação e pode ser, por exemplo, uma amida tal como Ν,Ν-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona, ou similar; ou um éter tal como dietil éter, tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, dioxano, ou similar, e é preferivelmente uma amida e particularmente preferível Ν,Ν-dimetilformamida.
A temperatura de reação empregada na reação acima é geralmente entre O0C e 140°C, e preferivelmente entre 60°C e 100°C.
O tempo de reação empregado na reação acima é diferente, dependendo da temperatura de reação, do material de partida, do reagente usado ou do solvente empregado, porém é geralmente de 1 hora to 24 horas, e preferivelmente de 3 horas to 12 horas. Após a reação ser completada, o composto desejado desta reação pode, se necessário, ser isolado da mistura de reação e purificado da mesma maneira como descrito na Etapa Al.
Etapa 12
A Etapa 12 é um processo para a preparação de um composto tendo a fórmula geral (VIII-I) oxidando-se um grupo formila de um composto tendo a fórmula geral (XXXVIII).
Este processo é realizado reagindo-se um composto tendo a fórmula geral (XXXVIII) com um apropriado agente oxidante em um solvente.
O agente oxidante empregado na reação acima pode ser, por exemplo, um hipoclorito tal como hipoclorito de sódio ou hipoclorito de potássio; um clorito tal como clorito de sódio ou clorito de potássio; ou a permanganato tal como permanganato de sódio ou permanganato de potássio, e é preferivelmente um clorito e particularmente preferível clorito de sódio.
O solvente empregado na reação acima não é particularmente restringido, desde que não tenha efeito adverso sobre a reação e pode ser, por exemplo, um combinação de água e álcool terciário tal como t-butanol ou t- amil álcool; ou um combinação de água e um hidrocarboneto halogenado tal como diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio, ou similar, e é preferivelmente um combinação de água e álcool terciário e particularmente preferível um combinação de água e t-butanol.
A temperatura de reação empregada na reação acima é geralmente entre 0°C e 60°C, e preferivelmente entre 0°C e 40°C.
O tempo de reação empregado na reação acima é diferente, dependendo da temperatura de reação, do material de partida, do reagente usado ou do solvente empregado, porém é geralmente de 30 minutos a 24 horas, e preferivelmente de 1 hora a 4 horas.
Após a reação ser completada, o composto desejado desta reação pode, se necessário, ser isolado da mistura de reação e purificado da mesma maneira como descrito na Etapa Al.
Método J
O Método J é um método para a preparação de um composto tendo a fórmula geral (VIII-2), que é incluído em um composto tendo a fórmula geral (VIII), em que o substituinte Z é um grupo alquila que pode opcionalmente ser ramificado e adicionalmente, o substituinte Y é um anel benzeno que pode opcionalmente ser substituído por substituinte(s) e LG é um grupo hidroxila.02
<formula>formula see original document page 97</formula>
No esquema de reação acima, R1 representa um grupo selecionado do grupo Substituinte A descrito acima, Hal representa um átomo de halogêneo como descrito acima, e é preferivelmente um átomo de bromo ou um átomo de iodo, e Rj e Rk são iguais ou diferentes e cada um representa um grupo C1-C6 alquila que pode opcionalmente ser substituído por grupo(s) selecionados do grupo Substituinte A descrito acima.
Etapa Jl
A Etapa Jl é um processo para a preparação de um composto tendo a fórmula geral (XL) convertendo-se um grupo formila de um composto tendo a fórmula geral (XXXIX) em um grupo alquenila.
Este processo é realizado reagindo-se um composto tendo a fórmula geral (XXXIX) com vários sais de alquiltrifenilfosfônio, na presença de uma base adequada em um solvente.
A base empregada na reação acima pode ser, por exemplo, um alcóxido tal como metóxido de sódio, etóxido de sódio ou t-butóxido de potássio; um hidreto de metal alcalino tal como hidreto de lítio, hidreto de sódio ou hidreto de potássio; ou um alquil-lítio tal como n-butillítio, s- butillítio ou t-butillítio, e é preferivelmente um alcóxido e particularmente preferível t-butóxido de potássio.
O solvente empregado na reação acima não é particularmente restringido, desde que não tenha efeito adverso sobre a reação e pode ser, por exemplo, uma amida tal como Ν,Ν-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona, ou similar; ou um éter tal como dietil éter, tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, dioxano, ou similar, e é preferivelmente uma amida e particularmente preferível Ν,Ν-dimetilformamida.
A temperatura de reação empregada na reação acima é geralmente entre -45ºC e 100ºC, e preferivelmente entre 0ºC e 40°C.
O tempo de reação empregado na reação acima é diferente, dependendo da temperatura de reação, do material de partida, do reagente usado ou do solvente empregado, porém é geralmente de 15 minutos a 4 horas, e preferivelmente de 30 minutos a 2 horas.
Após a reação ser completada, o composto desejado desta reação pode, se necessário, ser isolado da mistura de reação e purificado da mesma maneira como descrito na Etapa Al.
Etapa J2
A Etapa J2 é um processo para a preparação de um composto tendo a fórmula geral (XLI) convertendo-se um átomo de halogêneo de um composto tendo a fórmula geral (XL) em um grupo carboxila.
Este processo é realizado realizando-se uma troca de halogêneo-metal em um composto tendo a fórmula geral (XL), seguido reagindo-se o produto resultante com bióxido de carbono de um solvente.
O agente metalante empregado na reação acima pode ser, por exemplo, um metal tal como lítio metálico, magnésio metálico, zinco metálico ou similar; ou um alquillítio, tal como n-butillítio, s-butillítio, t-butillítio, ou similar; e é preferivelmente um grupo alquillítio e particularmente preferível n-butillítio.
O solvente empregado na reação acima não é particularmente restringido, desde que não tenha efeito adverso sobre a reação e pode ser, por exemplo, um éter tal como dietil éter, tetraidrofurano, 1,2-dimetoxietano, dioxano, ou similar; ou um hidrocarboneto aromático tal como benzeno, tolueno, xileno, ou similar, e é preferivelmente um grupo éter e particularmente preferível tetraidrofurano.
A temperatura de reação empregada na reação acima é geralmente entre -IOO0C e O0C, e preferivelmente entre -78°C e -23°C.
O tempo de reação empregado na reação acima é diferente, dependendo da temperatura de reação, do material de partida, do reagente usado ou do solvente empregado, porém é geralmente de 15 minutos a 4 horas, e preferivelmente de 30 minutos a 2 horas.
Após a reação ser completada, o composto desejado desta reação pode, se necessário, ser isolado da mistura de reação e purificado da mesma maneira como descrito na Etapa Al.
Etapa J3
A Etapa J3 é um processo para a preparação de um composto tendo a fórmula geral (VIII-2) reduzindo-se um componente de dupla ligação de um composto tendo a fórmula geral (XLI).
Este processo é realizado, reagindo-se um composto tendo a fórmula geral (XLI) com hidrogen na presença de um apropriado catalisador de metal de transição de um solvente.
O catalisador de metal de transição empregado na reação acima pode ser, por exemplo, um catalisador heterogêneo tal como paládio sobre carbono, óxido de platina ou níquel de Raney; um catalisador homogêneo, tal como clorotris(trifenilfosfino)ródio ou tetracis(trifenilfosfino) paládio, e é preferivelmente um catalisador heterogêneo e particularmente preferível paládio sobre carbono.
O solvente empregado na reação acima não é particularmente restringido, desde que não tenha efeito adverso sobre a reação e pode ser, por exemplo, um álcool tal como metanol, etanol ou isopropanol; um éter tal como dietil éter, tetraidrofiirano, 1,2-dimetoxietano, dioxano, ou similar; ou um hidrocarboneto aromático tal como benzeno, tolueno, ou xileno, e é preferivelmente um álcool e particularmente preferível etanol.
A temperatura de reação empregada na reação acima é geralmente entre 0°C e 80°C, e preferivelmente entre 20°C e 40°C.
O tempo de reação empregado na reação acima é diferente, dependendo da temperatura de reação, do material de partida, do reagente usado ou do solvente empregado, porém é geralmente de 15 minutos a 4 horas, e preferivelmente de 30 minutos a 2 horas.
Após a reação ser completada, o composto desejado desta reação pode, se necessário, ser isolado da mistura de reação e purificado da mesma maneira como descrito na Etapa Al.
[Exemplos]
(Exemplo 1)
Ácido 1-[(4-{5-[4-fenil-5-(trifluorometil)-2-tienil]-l,2,4- oxadiazol-3 -il} -2-furil)metil] azetidino-3 -carboxílico
<formula>formula see original document page 100</formula>
(1a) [(4-Bromo-2-furil)metóxi](t-butil)dimetilsilano
Em uma solução de 4-bromo-2-furaldeído (5.0 g, 29 mmol) em metanol (40 ml) foi adicionado boroidreto de sódio (1.1 g, 29 mmol) at 0°C com agitação, e a mistura resultante foi agitada por 1 hora. Após evaporar a mistura de reação in vácuo, o resíduo obtido foi diluído com éter, vertido em água e extraído com éter. O extrato foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secado sobre sulfato de magnésio. Após filtragem, o filtrado foi evaporado in vácuo. Subseqüentemente, em uma solução do resíduo obtido em N,N-dimetilformamida (30 ml) foram adicionados sucessivamente imidazol (3.9 g, 57 mmol) e t- butildimetilclorosilano (4.7 g, 31 mmol) com agitação, e a mistura resultante foi agitada por 4 horas. Após agitação, a mistura de reação foi vertida em água (50 ml) para extinguir a reação e extraída com éter. O extrato foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secado sobre sulfato de magnésio. Após filtragem, o filtrado foi evaporado in vácuo, e produto bruto do composto do título assim obtido foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica utilizando-se um solvente misto de etil acetato e hexano (3:97) como o eluente para propiciar o composto do título (7,4 g) em uma produção de 89 % como um produto oleoso incolor.
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,09 (s, 6H), 0,90 (s, 9H), 4,60 (s, 2H), 6,29 (s, 1H), 7,36 (s, 1H).
Espectro IR (película líquida): 1230, 1257, 1464, 1473cm"1' Espectro de massa (EI+) m/z: 290 (M+). (1 b) 5-({[t-Butil(dimetil)silil]óxi}metil)-3-furaldeído Em uma solução de [(4-bromo-2-furil)metóxi](t- butil)dimetilsilana (7,3 g, 25 mmol) que foi obtida no Exemplo 1 (Ia) em tetraidrofurano (50 ml) foi lentamente adicionado em gotas n-butillítio (uma solução 1,6M em hexano, 17 ml, 28 mmol) a -78°C com agitação, e a mistura resultante foi agitada por 5 minutos. Subseqüentemente, à mistura de reação foi além disso adicionada N,N-dimetilformamida (3,8 ml, 50 mmol) na mesma temperatura com agitação, e a mistura resultante foi agitada por 45 minutos. Após agitação, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (10 ml) foi adicionada à mistura de reação para extinguir a reação, e a mistura resultante foi vertida em água (100 ml) e extraída com éter. O extrato foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secado sobre sulfato de magnésio. Após filtragem, o filtrado foi evaporado in vácuo, e o produto bruto do composto do título assim obtido foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica utilizando-se um solvente misto de etil acetato e hexano (1:49 to 1:19) como o eluente para propiciar o composto do título (3,3 g) em uma produção de 55 % como um produto oleoso incolor.
Espectro 1HNMR (500MHz, CDCl3) δ ppm: 0,10 (s, 6H), 0,91 (s, 9H), 4,65 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 9,90 (s, 1H).
Espectro IR (película líquida): 1083, 1139, 1258, 1473, 1544,
1693 cm-1'
Espectro de Massa (FAB+) m/z: 241 ((M+H)+).
(1c) 5-({[t-Butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3-furonitrila
Em uma solução de 5-({[t-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3- furaldeído (3,2 g, 13 mmol) que foi obtida no Exemplo 1 (Ib) em diclorometano (40 ml) foram adicionados sucessivamente cloridreto de hidroxilamina (1,0 g, 15 mmol) e trietilamina (3,7 ml, 27 mmol) com agitação, e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Após agitação, a mistura de reação foi evaporada in vácuo. Subseqüentemente, em uma solução do resíduo obtido em tolueno (40 ml) foi adicionado N,N'-dicicloexilcarbodiimida (3,1 g, 15 mmol) com agitação, e a mistura resultante foi agitaa a 90°C por 16 horas. Após esfriar à temperatura ambiente, hexano (40 ml) foi adicionado à mistura de reação, e materiais insolúveis foram removidos por filtragem com Celite. O filtrado foi evaporado in vácuo e o produto bruto do composto do título assim obtido foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, utilizando-se um solvente misto de etil acetato e hexano,(3:97) como o eluente para propiciar o composto do título (1,8 g) em uma produção de 57 % como um produto oleoso incolor. Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,10 (s, 6H), 0,91 (s, 9H), 4,64 (s, 2H), 6,45 (s, 1H), 7,88 (s, 1H).
Espectro IR (película líquida): 1087, 1142, 1258, 1464, 1473, 1540, 2238 cm-1'
Espectro de Massa (FAB+) m/z: 238((M+H)+). (Id) 5-({[t-Butil(dimetil)silil]oxi}metil)-N'-hidroxifuran-3- carboximidamida
Em uma solução de 5-({[t-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3- furonitrila (1,8 g, 7,6 mmol) que foi obtida no Exemplo 1 (Ic) em etanol (10 ml) foi adicionado uma solução 40% aquosa de hidroxilamina (1,0 ml) com agitação, e a mistura resultante foi agitaa a 60°C por 1 hora. Após evaporar a mistura de reação in vácuo, o resíduo obtido foi diluído com éter, vertido em água (40 ml) e extraído com éter. O extrato foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secado sobre sulfato de magnésio. Após filtragem, o filtrado foi evaporado in vácuo, e o produto bruto do composto do título assim obtido foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica utilizando-se um solvente misto de etil acetato e hexano (1:1) como o eluente para propiciar o composto do título (2,0 g) em uma produção de 97 % como um sólido cristalino branco.
Espectro 1HNMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0,09 (s, 6H), 0,90 (s, 9H), 4,62 (s, 2H), 4,69 (brs, 2H), 6,44 (s, 1H), 7,30 (br, 1H), 7,64 (s, 1H).
Espectro IR (KBr): 1059, 1594, 1613, 1671, 3203, 3376, 3498 cm-1'
Espectro de Massa (FAB+) m/z: 271 ((M+H)+), 309 ((M+K)+). (1 e) (4-{5-[4-fenil-5-(trifluorometil)-2-tienil]-1,2,4-oxadiazol- 3-il}-2-furil) metanol
Em uma solução de ({[t-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-N'- hidroxifuran-3-carboximidamida (0,14 g, 0,50 mmol), que foi obtida no Exemplo 1 (ld), e cloreto de 4-fenil-5-(trifluorometil)tiofena-2-carbonila (0,17 g, 0,60 mmol) em diclorometano (10 ml), foi adicionado N5N- diisopropiletilamina (0,17 ml, 1,0 mmol) at 0°C com agitação, e a mistura resultante foi agitada por 1 hora. Após agitação, uma solução aquosa saturada de hidrogencarbonato de sódio (1,0 ml) foi adicionada à mistura de reação para extinguir a reação, e a mistura resultante foi vertida em água (20 ml) e extraída com éter. O extrato foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secado sobre sulfato de magnésio. Após filtragem, o filtrado foi evaporado in vácuo. Subseqüentemente, em uma solução do resíduo obtido em tetraidrofurano (1,0 ml), foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (uma solução 1,0 M em tetraidrofurano, 0,75 ml, 0,75 mmol) com agitação, e a mistura resultante foi agitada a 60°C for 3 horas. Após agitação, a mistura de reação foi vertida em água (20 ml) para extinguir a reação e extraída com éter. O extrato foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secado sobre sulfato de magnésio. Após filtragem, o filtrado foi evaporado in vácuo, e o produto bruto do composto do título assim obtido foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica utilizando-se um solvente misto de etil acetato e hexano (1:1) como o eluente, para propiciar o composto do título (0,20 g) em uma produção de 10 % como um sólido cristalino branco.
Espectro 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 4,69 (s, 2H), 6,83 (s, 1H), 7,47 (s, 5H), 7,88 (s, 1H), 8,12 (s, 1H).
EspectroIR(KBr): 1143, 1179, 1416, 1581, 1605, 1629, 3326 cm-1,
Espectro de Massa (FAB+) m/z: 393 ((M+H)+).
(1f) Etil 1 - [(4- {5 - [4-fenil-5 -(trifluorometil)-2-tienil] -1,2,4- oxadiazol-3-il}-2-furil)metil]azetidino-3-carboxilato
Uma solução de (4-{5-[4-fenil-5-(trifluorometil)-2-tienil]- l,2,4-oxadiazol-3-il}-2-furil)metanol (0,20 g, 0,50 mmol), que foi obtido no Exemplo 1 (le), tetrabrometo de carbono (0,20 g, 0,60 mmol), e trifenilfosfina (0,16 g, 0,60 mmol) em diclorometano (1,0 ml) foi agitada a 0°C por 1 hora. Subseqüentemente, à mistura de reação foram adicionados sucessivamente etil 3-azetidinocarboxilato cloridreto (0,12 g, 0,75 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,26 ml, 1,5 mmol) na mesma temperatura com agitação, e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Após agitação, uma solução aquosa saturada de hidrogencarbonato de sódio (1,0 ml) foi adicionada à mistura de reação para extinguir a reação, e a mistura resultante foi vertida em água (20 ml) e extraída com etil acetato. O extrato foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secado sobre sulfato de magnésio. Após filtragem, o filtrado foi evaporado in vácuo, e o produto bruto do composto do título assim obtido foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, utilizando-se um solvente misto de etil acetato e hexano(l:l a 2:1) como o eluente, para propiciar o composto do título (0,21 g) em uma produção de 84 % como um sólido cristalino branco.
Espectro 1HNMR (500MHz, CDCl3) δ ppm: 1,27 (t, 3H, J=7,3 Hz), 3,35 (quinteto, 1H, J=7,3 Hz), 3,41 (t, 2H, J=7,3 Hz), 3,62 (t, 2H, J=7,3 Hz), 3,66 (s, 2H) 4,16 (q, 2H, J=7,3 Hz), 6,72 (s, 1H), 7,46 (s, 5H), 7,87 (s, 1H), 8,09 (s, 1H).
EspectroIR(KBr): 1125, 1178, 1203, 1216, 1581, 1606, 1624, 1727 cm-1,
Espectro de Massa (FAB+) m/z: 504 ((M+H)+).
(1g) Ácido 1 -[(4-{5-[4-fenil-5-(trifiuorometil)-2-tienil]-1,2,4- oxadiazol-3 -il} -2-furil)metil] azetidino-3 -carboxílico
Em uma solução de etil 1-[(4-{5-[4-fenil-5-(trifluorometil)-2- tienil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-furil)metil]azetidino-3-carboxilato (0,20 g, 0,40 mmol), que foi obtida no Exemplo 1 (1f), em um solvente misto de tetraidrofurano (0,50 ml), metanol (0,50 ml) e água (0,50 ml), foi adicionado monoidrato de hidróxido de lítio (37 mg, 0,88 mmol) com agitação, e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Após agitação, ácido acético (48 μl, 0,88 mmol) foi adicionado à mistura de reação para extinguir a reação. Subseqüentemente, à mistura resultante foi adicionada uma solução de ácido oxálico (18 mg, 0,20 mmol) em metanol (0,5 ml) com agitação, e a mistura resultante foi agitada por 30 minutos. O sólido branco precipitado foi coletado por filtragem usando-se um funil Kiriyama, lavado com um solvente misto de água e metanol (3:7), e secado in vácuo para propiciar o composto do título (82 mg) em uma produção de 39 % como um sólido cristalino branco.
Espectro 1HNMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm: 3,35 (quinteto, 1H, J=7,8 Hz), 3,93 (t, 2H, J=8,3 Hz), 4,01 (t, 2H, J=9,3 Hz), 4,19 (s, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,47-7,52 (m, 5H), 8,03 (s, 1H), 8,34 (s, 1H).
EspectroIR(KBr): 1135, 1177, 1379, 1410, 1594, 1626, 3421 cm-1,
Espectro de Massa (FAB+) m/z: 476 ((M+H)+).
(Exemplo 2)
Ácido 1-({5-[5-(4-cicloexilfenil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-2- furil}metil)azetidino-3-carboxilico acido
<formula>formula see original document page 106</formula>
(2a) 5-({[t-Butil(dimetil)silil]óxi}metil)-2-furonitrila
O produto bruto do composto do título assim obtido foi sintetizado conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 1 (1c) usando-se 5-({[t-butil(dimetil)silil]óxi}metil)-2-furaldeído (9,1 g, 38 mmol) [literatura de referência: Tetrahedron, vol. 50 (23), 6767 (1994)], cloridreto de hidroxilamina (2,9 g, 42 mmol), trietilamina (11 ml, 76 mmol) e N,N'-dicicloexilcarbodiimida (8,6 g, 42 mmol). Subseqüentemente, o produto bruto do composto do título assim obtido foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, utilizando-se um solvente misto de etil acetato e hexano (1:9) como o eluente, para propiciar o composto do título (7,5 g) em uma produção de 84 % como um produto oleoso incolor.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,11 (s, 6H), 0,82 (s, 9H), 4,67 (s, 2H), 6,36 (d, 1H, J=3,4 Hz), 7,04 (d, 1H, J=3,4 Hz).
Espectro IR (película líquida): 1093, 1122, 1258, 1464, 1473, 1524,2120, 2233 cmˉ1.
Espectro de Massa (EI+) m/z: 238 (M+).
(2b) 5 -( {[t-Butil(dimetil)silil] óxi} metil)-N'-hidroxifiiran-2- carboximidamida
O produto bruto do composto do título foi sintetizado conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 1 (Id) usando-se 5-({[t-butil(dimetil)silil]óxi}metil)-2-furonitrila (7,5 g, 32 mmol), que foi obtida no Exemplo 2 (2a) e uma solução 40% aquosa de hidroxilamina (4,0 ml). Subseqüentemente, o produto bruto do composto do título assim obtido foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, utilizando-se um solvente misto de etil acetato e hexano (1:1) como o eluente, para propiciar o composto do título (8,1 g) em uma produção de 95 % como um sólido cristalino branco.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,09 (s, 6H), 0,91 (s, 9H), 4,66 (s, 2H), 4,99 (brs, 2H), 6,28 (d, 1H, J=3,4 Hz), 6,70 (d, 1H, J=3,4 Hz), 8,76 (br, 1H).
Espectro IR (KBr): 1255, 1613, 1669, 3243, 3367, 3474 cmˉ1
Espectro de Massa (EI+) m/z: 270 (M+).
(2c) {5-[5-(4-cicloexilfenil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-2- furil} metanol
Uma solução de 5-({[t-butil(dimetil)silil]óxi}metil)-N'- hidroxifuran-2-carboximidamida (0,19 g, 0,70 mmol), que foi obtida no Exemplo 2 (2b), ácido 4-cicloexilbenzóico (0,16 g, 0,77 mmol), e N,N'- dicicloexilcarbodiimida (0,17 g, 0,84 mmol) em diclorometano (1,5 ml) foi agitada por 1 hora. Após agitação, a mistura de reação foi diluída com éter, e materiais insolúveis foram removidos por filtragem com Celite, e então o filtrado foi evaporado in vácuo. Subseqüentemente, em uma solução do resíduo obtido em tetraidrofiirano (1,0 ml), foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (uma solução 1,0 M em tetraidrofurano, 1,1 ml, 1,1 mmol) com agitação, e a mistura resultante foi agitada a 60°C por 1 hora. Após agitação, a mistura de reação foi vertida em água (20 ml) para extinguir a reação e extraída com éter. O extrato foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secado sobre sulfato de magnésio. Após filtragem, o filtrado foi evaporado in vácuo, e o produto bruto do composto do título assim obtido foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, utilizando-se um solvente misto de etil acetato e hexano (1:1) como o eluente, para propiciar o composto do título (0,18 g) em uma produção de 81 % como um sólido cristalino branco.
Espectro 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,24-1,51 (m,5H), 1,75-1,81 (m, 1H), 1,84-1,96 (m, 4H), 2,56-2,64 (m, 1H), 4,74 (d, 2H, J=8,3 Hz), 6,50 (d, 1H, J=3,4 Hz), 7,16 (d, 1H, J=3,4 Hz), 7,38 (d, 2H, J=7,8 Hz), 8,11 (d, 2H, J=7,8 Hz).
EspectroIR(KBr): 1157, 1216, 1344, 1406, 1561, 1584, 1613, 3369 cm-1'
Espectro de Massa (FAB+) m/z: 325 ((M+H)+).
(2d) Etil l-({5-[5-(4-cicloexilfenil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-2- furil} metil) azetidino-3 -carboxilato
O produto bruto do composto do título foi sintetizado conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 1 (lf), usando-se {5-[5-(4-cicloexilfenil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-2-furil}metanol (0,18 g, 0,55 mmol), que foi obtido no Exemplo 2 (2c), tetrabrometo de carbono (0,22 g, 0,67 mmol), trifenilfosfina (0,18 g, 0,67 mmol), etil 3- azetidinocarboxilato cloridreto (0,14 g, 0,83 mmol) e N,N- diisopropiletilamina (0,30 ml, 1,7 mmol). Subseqüentemente, o produto bruto do composto do título assim obtido foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, utilizando-se um solvente misto de etil acetato e hexano(l:l a 2:1) como o eluente, para propiciar o composto do título (0,23 g) em uma produção de 96 % como um sólido cristalino branco.
Espectro 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,24-1,32 (m, 4H), 1,37-1,51 (m, 4H), 1,78 (d, 1H, J=12,7 Hz), 1,84-1,94 (m, 4H), 2,56- 2,63 (m, 1H), 3,34 (quinteto, 1H, J=7,8 Hz), 3,44 (t, 2H, J=7,8 Hz), 3,64 (t, 2H, J=7,8 Hz), 3,73 (s, 2H), 4,16 (q, 2H, J=7,3 Hz), 6,37 (d, 1H, J=3,4 Hz), 7,13 (d, 1H, J=3,4 Hz), 7,37 (d, 2H, J=8,3 Hz), 8,10 (d, 2H, J=8,3 Hz). EspectroIR(KBr): 1374, 1561, 1614, 1736 cm"1' Espectro de Massa (FAB+) m/z: 436 ((M+H)+). (2e) Ácido l-({5-[5-(4-cicloexilfenil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-2- furil}metil) azetidino-3-carboxílico
Em uma solução de etil l-({5-[5-(4-cicloexilfenil)-1,2,4- oxadiazol-3-il]-2-furil}metil)azetidino-3-carboxilato (0,23 g, 0,53 mmol), que foi obtida no Exemplo 2 (2d), em um solvente misto de tetraidrofurano (0,50 ml), metanol (0,50 ml) e água (0,50 ml), foi adicionado monoidrato de hidróxido de lítio (50 mg, 1,2 mmol) com agitação, e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Após agitação, ácido acético (65 μl, 1,2 mmol) foi adicionado à mistura de reação para extinguir a reação. O sólido branco precipitado foi coletado por filtragem, usando-se um funil Kiriyama, lavado com um solvente misto de água e metanol (3:7) e secado in vácuo para propiciar o composto do título (122 mg) em uma produção de 56 % como um sólido cristalino branco.
Espectro 1HNMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,30-1,40 (m, 1H), 1,43-1,57 (m, 4H), 1,79 (d, 1H, J=I 1,7 Hz), 1,87-1,94 (m, 4H), 2,63- 2,69 (m, 1H), 3,36 (quinteto, 1H, J=8,3 Hz), 3,97 (t, 2H, J=8,3 Hz), 4,05 (t, 2H, J=8,3 Hz), 4,27 (s, 2H), 6,77 (d, 1H, J=3,4 Hz), 7,26 (d, 1H, J=3,4 Hz), 7,48 (d, 2H, J=8,3 Hz), 8,11 (d, 2H, J=8,3 Hz).
EspectroIR(KBr): 1346, 1410, 1442, 1503, 1561, 1588, 1618, 3105, 3430 cm"1'
Espectro de Massa (FAB+) m/z: 408 ((M+H)+).
(Exemplo 3)
Ácido 1-[(4-{5-[4-fenil-5-(trifluorometil)-2-tienil]-1 ,2,4- oxadiazol-3-il}-2-tienil)metil] azetidino-3 -carboxílico
<formula>formula see original document page 110</formula>
(3a) 5-({[t-Butil(dimetil)silil]óxi} metil)tiofeno-3-carbonitrila
Em uma solução de [(4-bromo-2-tienil)metóxi] t- butildimetilsilano (9,0 g, 29 mmol) [literatura de referência: J. Med Chem., vol. 45, 5005 (2002)] em N,N-dimetilformamida (20 ml) foi adicionado cianeto de cobre (4,7 g, 53 mmol) com agitação, e a mistura resultante foi refluxada por 2 horas. Após esfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com éter (80 ml), e após adicionar uma solução 28% aquosa de amônia (50 ml), a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. Após agitação, a mistura de reação foi extraída com éter, e o extrato foi lavado sucessivamente com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secado sobre sulfato de sódio. Após filtragem, o filtrado foi evaporado in vácuo, e o produto bruto do composto do título assim obtido foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, utilizando-se um solvente misto de etil acetato e hexano (1:50 to 1:4) como o eluente, para propiciar o composto do título (4,3 g) em uma produção de 58 % como um produto oleoso incolor.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,11 (s, 6H), 0,93 (s, 9H), 4,85 (s, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,82 (s, 1H).
Espectro IR(tin film): 1086, 1128, 1258, 2229 cm"1'
Espectro de Massa (EI+) m/z: 253 (M+). (3b)
5-( {[t-Butil(dimetil)silil]óxi} metil)-N' -hidroxitiofeno-3 - carboximidamida
O produto bruto do composto do título foi sintetizado conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 1 (ld), usando-se 5-({[t-butil(dimetil)silil]óxi}metil)tiofeno-3-carbonitrila (4,3 g, 17 mmol), que foi obtida no Exemplo 3 (3 a), e uma solução 40% aquosa de hidroxilamina (2,2 ml). Subseqüentemente, o produto bruto do composto do título assim obtido foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica utilizando-se um solvente misto de etil acetato e hexano (1:10 a 2:5) como o eluente, para propiciar o composto do título (4,7 g) em uma produção de 97 % como um sólido cristalino branco.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,10 (s, 6H), 0,93 (s, 9H), 1,69 (brs, 1H), 4,79 (brs, 2H), 4,84 (s, 2H), 7,02 (d, 1H, J=I,4 Hz), 7,31 (d, 1H, J=I,4 Hz).
Espectro IR (KBr): 1101, 1256, 1371, 1655, 3208, 3389, 3495 cm-1
Espectro de Massa (FAB+) m/z: 287 ((M+H)+).
(3c) (4-{5-[4-fenil-5-(trifluorometil)-2-tienil]-1,2,4-oxadiazoI- 3-il}-2-tienil)metanol
O produto bruto do composto do título foi sintetizado conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 1 (le), usando-se 5-({[t-butil(dimetil)silil]óxi}metil)-N'-hidroxitiofeno-3- carboximidamida (0,43 g, 1,5 mmol), que foi obtida no Exemplo 3 (3b), cloreto de 4-fenil-5-(trifluorometil)tiofeno-2-carbonila (0,52 g, 1,8 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,52 ml, 3,0 mmol) e a solução 1,0 M de fluoreto de tetrabutilamônio (3,0 ml, 3,0 mmol). Subseqüentemente, o produto bruto do composto do título assim obtido foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, utilizando-se um solvente misto de etil acetato e hexano (1:2 to 1:1) como o eluente, para propiciar o composto do título (0,60 g) como um sólido cristalino branco.
Espectro 1HNMR (400M Hz5 CDCl3) δ ppm: 1,95 (brs, 1H), 4,89 (s, 2H), 7,45 (s, 5H), 7,56 (s, 1H), 7,87 (d, 1H, J=I,2 Hz), 8,07 (d, 1H, J=I,2 Hz).
EspectroIR(KBr): 1126, 1183, 1268, 1313, 1417, 1578, 1606, 3324 cm"1'
Espectro de Massa (FAB+) m/z: 409 ((M+H)+).
(3 d) Etil l-[(4-{5-[4-fenil-5-(trifluorometil)-2-tienil]-l,2,4- 10 oxadiazol-3 -il} -2-tienil)metil] azetidino-3 -carboxilato
O produto bruto do composto do título foi sintetizado conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 1 (If) usando- se(4-{5-[4-fenil-5 -(trifluorometil)-2-tienil] -1,2,4-oxadiazol-3 -il} -2-
tienil)metanol (0,10 g, 0,25 mmol), que foi obtido no Exemplo 3 (3c), tetrabrometo de carbono (0,17 g, 0,50 mmol), trifenilfosfina (0,13 g, 0,50 mmol), etil 3-azetidinacarboxilato cloridreto (62 mg, 0,38 mmol), e N5N- diisopropiletilamina (0,11 ml, 0,63 mmol). Subseqüentemente, o produto bruto do composto do título assim obtido foi purificado por cromatografia de camada delgada sobre uma placa de gel de sílica, utilizando-se um solvente misto de etil acetato e hexano (2:3) como o solvente de desenvolvimento para propiciar o composto do título (73 mg) em uma produção de 56 % como um sólido cristalino branco.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,27 (t, 3H, J=7,0 Hz), 3,31-3,41 (m, 3H), 3,55-3,68 (m, 2H), 3,83 (s, 2H), 4,17 (q, 2H, J=7,0 Hz), 7,47 (s, 6H), 7,89 (d, 1H, J=I,2 Hz), 8,04 (d, 1H, J=I,2 Hz).
EspectroIR(KBr): 1132, 1180, 1197, 1272, 1316, 1577, 1608, 1720 cm"1'
Espectro de Massa (FAB+) m/z: 520 ((M+H)+).
(3e) ácido l-[(4-{5-[4-fenil-5-(trifluorometil)-2-tienil]-l,2,4- oxadiazol-3 -il} -2-tienil)metil] azetidino-3 -carboxílico
Em uma solução de etil l-[(4-{5-[4-fenil-5-(trifluorometil)-2- tienil]-l,2,4-oxadiazol-3-il}-2-tienil)metil] azetidino-3-carboxilato (70 mg, 0,13 mmol), que foi obtida no Exemplo 3 (3d) em dioxana (2 ml), foi uma solução aquosa IN de hidróxido de sódio (0,39 ml, 0,39 mmol) com agitação, e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Após agitação, ácido acético (22 μΐ, 0,39 mmol) foi adicionado à mistura de reação para extinguir a reação, e a mistura resultante foi evaporada in vácuo. Ao resíduo assim obtido foram adicionados sucessivamente metanol (1 ml) e água (1 ml) com agitação, e o sólido branco precipitado foi coletado por filtragem usando-se um funil Kiriyama, lavado com um solvente misto de água e metanol (3:7) e secado in vácuo para propiciar o composto do título (34 mg) em uma produção de 53 % como um sólido branco cristalino.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CD3CO2D) δ ppm: 3,75-3,88 (m, 1H), 4,35-4,46 (m, 2H), 4,46-4,58 (m, 2H), 4,76 (s, 2H), 7,45-7,60 (m, 5H), 7,93 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,37 (s, 1H).
EspectroIR(KBr): 1133, 1178, 1270, 1579, 1605, 3429 cm"1 Espectro de Massa (FAB+) m/z: 492 ((M+H)+). (Exemplo 4)
Ácido 1 - [(5 - { 5 - [4-fenil-5 -(trifluorometil)-2-tienil] -1,2,4- oxadiazol-3-il}-2-tienil)metil]azetidino-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 113</formula>
(4a)
5 -({[t-Butil(dimetil)silil] óxi} metil)tiofeno-2-carbonitrila O produto bruto do composto do título foi sintetizado conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 3 (3a), usando-se [(5-bromo-2-tienil)metóxi]t-butildimetilsilano (2,4 g, 7,8 mmol) [literatura de referência: Tetrahedron, vol. 39, 2531 (1983)] e cianeto de cobre (1,3 g, 14 mmol). Subseqüentemente, o produto bruto do composto do título assim obtido foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, utilizando-se um solvente misto de etil acetato e hexano (1:50 a 1:7) como o eluente, para propiciar o composto do título (1,1 g) em uma produção de 56%, como um sólido cristalino branco.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,12 (s, 6H), 0,93 (s, 9H), 4,88 (d, 2H, J=I,2 Hz), 6,70 (dt, 1H, J=3,9 Hz, 1,2 Hz), 7,46 (d, 1H, J=3,9 Hz).
Espectro IR (tin film)]: 1096, 1258, 1377, 1464, 1472, 2219 cm-1,
Espectro de Massa (EI+) m/z: 253 (M+).
(4b) 5-({[t-Butil(dimetil)silil]óxi}metil)-N'-hidroxitiofeno-2- carboximidamida
O produto bruto do composto do título foi sintetizado conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 1 (ld), usando-se 5-({[t-butil(dimetil)silil]óxi}metil)tiofeno-2-carbonitrila (1,3 g, 5,0 mmol), que foi obtida no Exemplo 4 (4a), e uma solução 40% aquosa de hidroxilamina (0,7 ml). Subseqüentemente, o produto bruto do composto do título assim obtido foi purificado por recristalização de um solvente misto de etil acetato e hexano, para propiciar o composto do título (1,2 g) em uma produção de 81 % como um sólido cristalino branco.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,10 (s, 6H), 0,93 (s, 9H), 4,82 (brs, 2H), 4,84 (s, 2H), 6,81 (brs, 1H), 6,84 (d, 1H, J=3,7 Hz), 7,11 (d, 1H, J=3,7 Hz).
Espectro IR (KBr): 1067, 1250, 1256, 1368, 1387, 1588, 1658, 3206, 3384, 3498 cm-1,
Espectro de Massa (EI+) m/z: 286 (M+).
(4c) (5-{5-[4-fenil-5-(trifluorometil)-2-tienil]-1,2,4-oxadiazol- 3 -il} -2-tienil)metanol O produto bruto do composto do título foi sintetizado conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 1 (Ie) usando-se 5-({[t-butil(dimetil)silil]óxi}metil)-N'-hidroxitiofeno-2- carboximidamida (0,43 g, 1,5 mmol), que foi obtida no Exemplo 4 (4b), cloreto de 4-fenil-5-(trifluorometil)tiofeno-2-carbonila (0,52 g, 1,8 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,52 ml, 3,0 mmol), e a solução 1,0 M de fluoreto de tetrabutilamônio (3,0 ml, 3,0 mmol). Subseqüentemente, o produto bruto do composto do título assim obtido foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, utilizando-se um solvente misto de etil acetato e hexano (1:2) como o eluente, para propiciar o composto do título (0,60 g) em uma produção de 99 % como um sólido cristalino branco.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,97 (brs, 1H), 4,89 (s, 2H), 7,06 (d, 1H, J=3,7 Hz), 7,45 (s, 5H), 7,72 (d, 1H, J=3,7 Hz), 7,88 (q, 1H, J=I,6 Hz).
EspectroIR(KBr): 1108, 1126, 1176, 1269, 1373, 1572, 3322 cm-1'
Espectro de Massa (FAB+) m/z: 409 ((M+H)+).
(4d) Etil 1 - [(5 - { 5 - [4-fenil-5 -(trifluorometil)-2-tienil] -1,2,4- oxadiazol-3-il}-2-tienil)metil]azetidino-3-carboxilato
O produto bruto do composto do título foi sintetizado conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 1 (If) usando- se (5-{5-[4-fenil-5-(trifluorometil)-2-tienil]-l,2,4-oxadiazol-3-il}-2- tienil)metanol (0,12 g, 0,29 mmol), que foi obtida no Exemplo 4 (4c), tetrabrometo de carbono (0,19 g, 0,58 mmol), trifenilfosfina (0,15 g, 0,58 mmol), etil 3-azetidinocarboxilato cloridreto (62 mg, 0,38 mmol), e N,N- diisopropiletilamina (0,13 ml, 0,73 mmol). Subseqüentemente, o produto bruto do composto do título assim obtido foi purificado por cromatografia de camada delgada sobre uma placa de gel de sílica, utilizando-se um solvente misto de etil acetato e hexano (4:5) como o solvente de desenvolvimento, para propiciar o composto do título (0,12 g) em uma produção de 80 % como um produto oleoso incolor.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,28 (t, 3H, J=7,0 Hz), 3,30-3,42 (m, 3H), 3,59-3,69 (m, 2H), 3,84 (s, 2H), 4,17 (q, 2H, J=7,0 Hz), 6,96 (d, 1H, J=3,7 Hz), 7,45 (s, 5H), 7,69 (d, 1H, J=3,7 Hz), 7,87 (s, 1H).
Espectro IR (película líquida): 1133, 1182, 1214, 1269, 1284, 1373, 1571, 1734 cm"1'
Espectro de Massa (FAB+) m/z: 520 ((M+H)+).
(4e) Ácido 1-[(5-{5-[4-fenil-5-(trifluorometil)-2-tienil]-1,2,4- oxadiazol-3-il}-2-tienil)metil] azetidino-3-carboxílico
O composto do título (60 mg) foi sintetizado em uma produção de 53 % como um sólido cristalino branco, conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 3 (3e), usando-se etil 1-[(5-{5-[4-fenil-5- (trifluorometil)-2-tienil]-1,2,4-oxadiazol-3-il} -2-tienil)metil] azetidino-3- carboxilato (0,12 g, 0,23 mmol), que foi obtido no Exemplo 4 (4d), e solução aquosa IN de hidróxido de sódio (0,69 ml, 0,69 mmol).
1H), 4,33-4,48 (m, 2H), 4,52-4,65 (m, 2H), 4,80 (s, 2H), 7,45-7,57 (m, 6H), 7,87 (s, 1H), 8,02 (s, 1H).
Espectro 1HNMR (400 MHz, CD3CO2D) δ ppm: 3,80-3,92 (m,
EspectroIR(KBr): 1134, 1179, 1214, 1267, 1366, 1379, 1570, 1605, 3429 cm"1,
Espectro de Massa (FAB+) m/z: 492 ((M+H)+).
(Exemplo 5)
Ácido 1-({5-[5-(4-fenoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2- tienil}metil) azetidino-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 116</formula>
(5a) {5-[5-(4-fenoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2- tienil} metanol Em uma solução de ácido 4-fenoxibenzóico (0,12 g, 0,55 mmol) em acetonitrila (5 ml) foram adicionados sucessivamente 1- hidroxibenzotriazol (88 mg, 0,65 mmol), l-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida cloridreto (0,12 g, 0,60 mmol), 5-({[t- butil(dimetil)silil]óxi}metil)-N'-hidroxitiofeno-2-carboximidamida (0,14 g, 0,5 mmol) que foi obtida no Exemplo 4 (4b), com agitação, e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. Após agitação, água (5 ml) foi adicionada à mistura de reação para extinguir a reação, e a mistura resultante foi extraída com etil acetato. O extrato foi lavado sucessivamente com ácido clorídrico 0,1N, uma solução aquosa saturada de hidrogencarbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secado sobre sulfato de sódio. Após filtragem, o filtrado foi evaporado in vácuo. Subseqüentemente, em uma solução do resíduo obtido em tetraidrofurano (4,0 ml) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (um solução 1,0 M em tetraidrofurano, 1,0 ml, 1,0 mmol) com agitação, e a mistura resultante foi agitada a 60°C for 3 horas. Após agitação, a mistura de reação foi vertida em água (20 ml) para extinguir a reação e extraída com éter. O extrato foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secado sobre sulfato de sódio. Após filtragem, o filtrado foi evaporado in vácuo, e o produto bruto do composto do título assim obtido foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, utilizando-se um solvente misto de etil acetato e hexano (1:1) como o eluente, para propiciar o composto do título (97 mg) em uma produção de 55 % como um sólido cristalino branco.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,89 (t, 1H, J=5,9 Hz), 4,89 (d, 2H, J=5,9 Hz), 7,03-7,10 (m, 4H), 7,19-7,28 (m, 2H), 7,35-7,44 (m,2H), 7,71 (d, 1H, J=3,5 Hz), 8,61 (d, 2H, J=8,6 Hz).
EspectroIR(KBr): 1241, 1366, 1487, 1575, 1590, 1613, 3331 cm-1' Espectro de Massa (FAB+) m/z: 351 ((M+H)+).
(5b) Etil 1-({5-[5-(4-fenoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3 -il] -2- tienil} metil) azetidino-3 -carboxilato
O produto bruto do composto do título foi sintetizado conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 1 (lf), usando-se {5-[5-(4-fenoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-tienil}metanol (97 m g, 0,28 mmol), que foi obtido no Exemplo 5 (5a), tetrabrometo de carbono (0,19 g, 0,56 mmol), trifenilfosfina (0,15 g, 0,56 mmol), etil 3- azetidinacarboxilato cloridreto (70 mg, 0,42 mmol), e N,N- diisopropiletilamina (0,18 ml, 1,1 mmol). Subseqüentemente, o produto bruto do composto do título assim obtido foi purificado por cromatografia de camada delgada sobre uma placa de gel de sílica, utilizando-se um solvente misto de etil acetato e hexano(4:3) como solvente de desenvolvimento, para propiciar o composto do título (93 mg) em uma produção de 72 % como um produto oleoso incolor.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,27 (t, 3H, J=7,0 Hz), 3,29-3,41 (m, 3H), 3,59-3,68 (m, 2H), 3,84 (s, 2H), 4,17 (q, 2H, J=7,0 Hz), 6,96 (d, 1H, J=3,3Hz), 7,06-7,15 (m, 4H), 7,23 (t, 1H, J=7,4 Hz), 7,42 (t, 2H, J=7,8 Hz), 7,70 (d, 1H, J=3,3 Hz), 8,14 (d, 2H, J=9,0 Hz).
Espectro IR (película líquida): 1168, 1196, 1246, 1367, 1489, 1732 cm"1'
Espectro de Massa (FAB+) m/z: 462 ((M+H)+).
(5c) Ácido 1-({5-[5-(4-fenoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2- tienil} metil) azetidino-3 -carboxílico
O composto do título (69 mg) foi sintetizado em uma produção de 80 % como um sólido cristalino branco, conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 3 (3e), usando-se etil 1-({5-[5-(4- fenoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-tienil}metil)azetidino-3-carboxilato (90 mg, 0,20 mmol), que foi obtido no Exemplo 5 (5b), e solução aquosa 1N de hidróxido de sódio (0,60 ml, 0,60 mmol).
Espectro 1HNMR (400 MHz, CD3CO2D) δ ppm: 3,76-3,87 (m, 1H), 4,35-4,44 (m, 2H), 4,49-4,57 (m, 2H), 4,74 (s, 2H), 7,15 (d, 4H, J=8,6 Hz), 7,25 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,40-7,48 (m, 3H), 7,84 (d, 1H, J=3,9 Hz), 8,18 (d, 2H, J=8,6Hz).
Espectro IR(KBr): 1243, 1366, 1488, 1569, 1591, 1613, 3469 cm-1'
Espectro de Massa (FAB+) m/z: 434 ((M+H)+). (Exemplo 6)
Ácido l-({4-[5-(4-Benzilfenil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-2- tienil} metil) azetidino-3 -carboxílico <formula>formula see original document page 119</formula> (6a) {4-[5-(4-Benzilfenil)-l ,2,4-oxadiazol-3-il]-2- tienil} metanol
O produto bruto do composto do título foi sintetizado conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 5 (5 a), usando-se ácido 4-benzilbenzóico (0,12 g, 0,55 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (88 mg, 0,65 mmol), l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,12 g, 0,60 mmol), 5-({ [t-butil(dimetil)silil]óxi}metil)-N'-hidroxitiofeno-3- carboximidamida (0,14 g, 0,5 mmol), que foi obtida no Exemplo 3 (3b), e fluoreto de tetrabutilamônio (uma solução 1,0 M em tetraidrofurano, 1,0 ml, 1,0 mmol). Subseqüentemente, o produto bruto do composto do título assim obtido foi purificado por recristalização de um solvente misto de etil acetato e hexano, para propiciar o composto do título (99 mg) em uma produção de 57 % como um sólido cristalino branco.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,68 (brs, 1H), 4,08 (s, 2H), 4,90 (s, 2H), 7,18-7,43 (m, 7H), 7,59 (s, 1H), 8,07-8,15 (m,3H).
Espectro IR (KBr): 1019, 1418, 1495, 1563, 1585, 16161, 3334 cm"1'
Espectro de Massa (FAB+) m/z: 349 ((M+H)+).
(6b) Etil 1 -({4-[5 -(4-benzilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3 -il] -2- tienil} metil) azetidino-3 -carboxilato
O produto bruto do composto do título foi sintetizado conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 1 (lf), usando-se { 4-[5-(4-benzilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-tienil} metanol (95 mg, 0,27 mmol), que foi obtida no Exemplo 6 (6a), tetrabrometo de carbono (0,18 g, 0,54 mmol), trifenilfosfma (0,14 g, 0,54 mmol), etil 3- azetidinacarboxilato cloridreto (67 mg, 0,41 mmol), e N,N- diisopropiletilamina (0,12ml, 0,68 mmol). Subseqüentemente, o produto bruto do composto do título assim obtido foi purificado por cromatografia de camada delgada sobre uma placa de gel de sílica, utilizando-se um solvente misto de etil acetato e hexano (6:4) como o solvente de desenvolvimento, para propiciar o composto do título (84 mg) em uma produção de 68 % como um sólido cristalino branco.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,27 (t, 3H, J=7,0 Hz), 3,30-3,39 (m, 3H), 3,56-3,66 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 4,06 (s, 2H), 4,15 (q, 2H, J=7,0 Hz), 7,16-7,38 (m, 7H), 7,47 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,08 (d, 2H, J=8,2 Hz).
EspectroIR(KBr): 1184, 1296, 1356, 1423, 1585, 1735cm-1'
Espectro de Massa (FAB+) m/z: 460 ((M+H)+).
(6c) Ácido l-({4-[5-(4-Benzilfenil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-2- tienil} metil) azetidino-3 -carboxíIico
O composto do título (67 mg) foi sintetizado em uma produção de 86 % como um sólido cristalino branco, conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 3 (3e), usando-se etil l-({4-[5-(4- benzilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3 -il] -2-tienil} metil)azetidino-3 -carboxilato (82 mg, 0,18 mmol), que foi obtido no Exemplo 6 (6b), e solução aquosa IN de hidróxido de sódio (0,54 ml, 0,54 mmol).
Espectro 1HNMR (400 MHz, CD3CO2D) δ ppm: 3,74-3,86 (m, 1H), 4,07 (s, 2H), 4,34-4,43 (m, 2H), 4,45-4,55 (m, 2H), 4,72 (s, 2H), 7,16- 7,31 (m, 5H), 7,42 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,89 (s, 1H), 8,11 (d, 2H, J=7,8 Hz), 8,31 (s, 1H).
Espectro IR(KBr): 1323, 1387, 1428, 1562, 1587, 1604, 1616, 3427 cm"1'
Espectro de Massa (FAB+) m/z: 432 ((M+H)+). (Exemplo 7)
1/2 oxalato do ácido l-{2-[5-(4-Isobutilfenil)-l,2,4-oxadiazol- 3-il]-4,5,6,7-tetraidro-l-benzofuran-4-il}azetidino-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 121</formula>
(7a) t-Butil(dimetil)(4,5,6,7-tetraidro-1 -benzofuran-4- ilóxi)silano
Em uma solução de 6,7-diidro-4-(5H)-benzofuranona (5,0 g, 37 mmol) em metanol (50 ml) foi adicionado boroidreto de sódio (1,4 g, 37 mmol) at O0C com agitação, e a mistura resultante foi agitada por 1 hora. Após evaporar a mistura de reação in vácuo, o resíduo obtido foi diluído com éter, vertido em água (40 ml), e extraído com éter. O extrato foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secado sobre sulfato de magnésio. Após filtragem, o filtrado foi evaporado in vácuo. Subseqüentemente, em uma solução do resíduo assim obtido em dimetilformamida (30 ml) foram adicionados sucessivamente imidazol (4,0 g, 59 mmol) e t-butildimetilclorosilano (4,9 g, 32 mmol) com agitação, e a mistura resultante foi agitada por 2 horas. Após agitação, a mistura de reação foi vertida em água (50 ml) para extinguir a reação e extraída com éter. O extrato foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secado sobre sulfato de magnésio. Após filtragem, o filtrado foi evaporado in vácuo, e o produto bruto do composto do título assim obtido foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, utilizando-se um solvente misto de etil acetato e hexano (1:49 a 3:97) como o eluente, para propiciar o composto do título (7,2 g) em uma produção de 77% como um produto oleoso incolor.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,12 (s, 3H), 0,13 (s, 3H), 0,92 (s, 9H), 1,63-1,79 (m, 2H), 1,89-1,94 (m, 1H), 1,98-2,08 (m, 1H), 2,51 (dt, 1H, J= 16,4 Hz, 6,3 Hz), 2,62 (dt, 1H, J=16,4 Hz, 6,3 Hz), 4,74 (t, 1H, J=6,3 Hz), 6,30 (d, 1H, J=I,6 Hz), 7,24 (d, 1H, J=I,6 Hz).
Espectro IR (película líquida): 1074, 1255, 2858, 2932cm-1,
Espectro de Massa (EI+) m/z: 252 (M+).
(7b) 4- {[t-Butil(dimetil)silil]óxi} -4,5,6,7-tetraidro-1 - benzofuran-2-carboxaldeído
Em uma solução de t-butil(dimetil)(4,5,6,7-tetraidro-l- benzofuran-4-ilóxi)silano (4,1 g, 16 mmol), que foi obtida no Exemplo 7 (7a), em tetraidrofurano (30 ml), foi lentamente adicionado em gotas n-butillítio (uma solução 1,6M em hexano, 31 ml, 49 mmol) at -78°C com agitação, e após elevar a temperatura de reação a 0°C, a mistura resultante foi agitada for 30 minutos. Após esfriar novamente a mistura de reação a -78°C enquanto agitando, N,N-dimetilformamida (13 ml, 162 mmol) foi adicionado à mistura de reação com agitação, e a mistura resultante foi agitada por 30 minutos. Após agitação, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (10 ml) foi adicionada à mistura de reação para extinguir a reação, e a mistura resultante foi vertida em água (50 ml) e extraída com éter. O extrato foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secado sobre sulfato de magnésio. Após filtragem, o filtrado foi evaporado in vácuo, e o produto bruto do composto do título assim obtido foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica utilizando-se um solvente misto de etil acetato e hexano (1:9) como o eluente para propiciar o composto do título (4,3 g) em uma produção de 94 % como um sólido cristalino branco.
Espectro 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,14 (s, 3H), 0,16 (s, 3H), 0,92 (s, 9H), 1,66-1,86 (m, 2H), 1,90-1,99 (m, 1H), 2,04-2,14 (m, 1H), 2,61 (dt, 1H, J=I7,6 Hz5 6,3 Hz), 2,73 (dt, 1H, J=I7,6 Hz, 6,3 Hz), 4,75 (t, 1H, J=5,9 Hz), 7,15 (s, 1H), 9,53 (s, 1H).
Espectro IR (KBr): 1074, 1085, 1525, 1678 cm"1'
Espectro de Massa (FAB+) m/z: 280 ((M+H)+).
(7c) 4- {[t-Butil(dimetil)silil]óxi} -4,5,6,7-tetraidro-1 - benzofuran-2-carbonitrila
O produto bruto do composto do título foi sintetizado conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 1 (Ic) usando-se 4-{[t-butil(dimetil)silil]óxi}-4,5,6,7-tetraidro-l-benzofuran-2- carboxaldeído (4,3 g, 15,3 mmol), que foi obtido no Exemplo 7 (7b), cloridreto de hidroxilamina (1,2 g, 17 mmol), trietilamina (4,3 ml, 31 mmol), e N,N'-dicicloexilcarbodiimida (3,5 g, 17 mmol). Subseqüentemente, o produto bruto do composto do título assim obtido foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, utilizando-se um solvente misto de etil acetato e hexano (1:9) como o eluente, para propiciar o composto do título (3,0 g) em uma produção de 71 % como um produto oleoso incolor.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,12 (s, 3H), 0,14 (s, 3H), 0,91 (s, 9H),1,16-1,38 (m, 1H), 1,65-1,82 (m, 1H), 1,86-1,96 (m, 1H), 2,02-2,12 (m,lH), 2,55 (dt, 1H, J=17,2 Hz,5,9 Hz), 2,66 (dt, 1H, J=17,2 Hz, 5,9 Hz), 4,70 (t, 1H, J=5,9 Hz), 6,99(s, 1H).
Espectro IR (película líquida): 1087, 1255, 1526, 1616, 2120, 2227 cm-1'
Espectro de Massa (FAB+) m/z: 278 ((M+H)+), 300 ((M+Na)+).
(7d) 4- {[t-Butil(dimetil)silil]óxi} -N'-hidróxi-4,5,6,7-tetraidro- 1 -benzofuran-2-carboximidamida O produto bruto do composto do título foi sintetizado conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 1 (ld), usando-se 4- {[t-butil(dimetil)silil]óxi} -4,5,6,7-tetraidro-1 -benzofuran-2- carbonitrila (3,0 g, 11 mmol) que foi obtida no Exemplo 7 (7c) e uma solução aquosa de hidroxilamina 40 % (3,0 ml). Subseqüentemente, o produto bruto do composto do título, assim obtido, foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (3:7) como eluente, para propiciar o composto do título (2,7 g) em uma produção de 82 % como um sólido cristalino branco.
Espectro 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,12 (s, 3H), 0,13 (s, 3H), 0,91 (s, 9H), 1,64-1,81 (m, 2H), 1,85-1,93 (m, 1H), 2,00-2,10 (m,lH), 2,54 (dt, 1H, J= 17,4 Hz, 5,1 Hz), 2,65 (dt, 1H, J=17,2 Hz, 5,1 Hz), 4,72 (t, 1H, J=5,l Hz), 4,85 (brs, 2H), 6,57 (brs, 1H), 6,62 (s, 1H).
Espectro IR(KBr): 1252, 1362, 1377, 1569, 1544, 1645, 1670, 3171,3371,3484 cm"1.
Espectro de massa(FAB+) m/z: 311 ((M+H)+).
(7e) 2-[5-(4-Isobutilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-4,5,6,7- tetraidro- 1 -benzofuran-4-ol
O produto bruto do composto do título foi sintetizado conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 5 (5a), usando-se 4-ácido isobutilbenzóico (0,12 g, 0,66 mmol), 1- hidroxibenzotriazol (0,11 g, 0,78 mmol), cloridreto de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (0,14 g, 0,72 mmol), 4-{ [t- butil(dimetil)silil]óxi} -N'-hidróxi-4,5,6,7-tetraidro-1 -benzofuran-2- carboximidamida (0,19 g, 0,6 mmol) que foi obtida no Exemplo 7 (7d), e fluoreto de tetrabutilamônio (uma solução 1,0 M em tetraidrofurano, 1,2 ml, 1,2 mmol). Subseqüentemente, o produto bruto do composto do título, assim obtido, foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (1:2 - 1:1) como eluente, para propiciar o composto do título (0,15 g) em uma produção de 75 % como um produto oleoso amarelado pálido.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,93 (d, 6H, J=6,7 Hz), 1,80-2,12 (m, 5H), 2,56 (d, 2H, J=7,4 Hz), 2,64-2,72 (m, 1H), 2,76-2,86 (m, 1H), 4,80 (brs, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,29 (d, 2H, J=8,2 Hz), 8,08 (d, 2H, J=8,2Hz).
Espectro IR(película fina): 1204, 1343, 1386, 1420, 1505, 1560, 1590, 1616,3389 cm-1.
Espectro de massa(FAB+) m/z: 339 ((M+H)+). (7f) Etil l-{2-[5-(4-isobutilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-4,5,6,7- tetraidro-1 -benzofuran-4-il} azetidino-3 -carboxilato
O produto bruto do composto do título foi sintetizado conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 1 (lf), usando-se 2-[5-(4-isobutilfenil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-4,5,6,7-tetraidro-l- benzofuran-4-ol (0,15 g, 0,45 mmol) que foi obtido no Exemplo 7 (7e), tetrabrometo de carbono (0,30 g, 0,90 mmol), trifenilfosfina (0,24 g, 0,90 mmol), cloridreto de etil 3-azetidinocarboxilato (0,11 g, 0,68 mmol), e N,N- diisopropiletilamina (0,20 ml, 1,1 mmol). Subseqüentemente, o produto bruto do composto do título, assim obtido, foi purificado por cromatografia de camada fina em uma placa de gel de sílica, usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (4:3) como solvente de desenvolvimento para propiciar o composto do título (27 mg) em uma produção de 13 % como um sólido cristalino branco.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,93 (d, 6H, J=6,6 Hz), 1,29 (t, 3H, J=7,4 Hz), 1,60-1,87 (m, 3H), 1,87-2,00 (m, 1H), 2,00- 2,14 (m, 1H), 2,56 (d, 2H, J=7,4 Hz), 2,60-2,83 (m, 2H), 3,27-3,44 (m, 3H), 3,51 (t, 1H, J=6,8 Hz), 3,58-3,70 (m, 2H), 4,18 (q, 2H, J=7,4 Hz), 7,12 (s, 1H), 7,31 (d, 2H, J=8,0 Hz), 8,10 (d, 2H, J=8,0 Hz).
Espectro IR(filme líquido): 1186, 1208, 1342, 1387, 1560, 1590, 1616, 1733 cm-1.
Espectro de massa(FAB+) m/z: 450((M+H)+).
(7g) 1/2 Oxalato do ácido l-{2-[5-(4-isobutilfenil)-l,2,4- oxadiazol-3-il]-4,5,6,7-tetraidro-l-benzofuran-4-il}azetidino-3-carboxílico
O composto do título (13 mg) foi sintetizado em uma produção de 50 % como um sólido cristalino branco, conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 3 (3e), usando-se etil l-{2-[5-(4- isobutilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-4,5,6,7-tetraidro-1 -benzofuran-4- il}azetidino-3-carboxilato (25 mg, 0,056 mmol) que foi obtido no Exemplo 7 (7f), uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN (0,17 ml, 0,17 mmol) e ácido oxálico (3 mg, 0,028 mmol).
Espectro 1HNMR (400 MHz, CD3CO2D) δ ppm: 0,94 (d, 6H, J=6,3 Hz), 1,90-2,23 (m, 5H), 2,60 (d, 2H, J=7,0 Hz), 2,69-2,79 (m, 1H), 2,79-2,90 (m, 1H), 3,79-3,92 (m, 1H), 4,38-4,73 (m, 5H), 7,40 (d, 2H, J=7,4 Hz), 7,43 (s, 1H), 8,13 (d, 2H, J=7,4 Hz).
EspectroIR(KBr): 1387, 1409, 1559, 1592, 1613,3431 cm"1.
Espectro de massa(FAB+) m/z: 422 ((M+H)+). (Exemplo 8)
Ácido 1 - {2- [5 -(4-isobutilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3 -il]-4,5,6,7- tetraidro-1 -benzotien-4-il} azetidino-3-carboxílico
(8a) 2-Bromo-4,5,6,7-tetraidro-1 -benzotiofen-4-ol A uma solução de 4,5,6,7-tetraidro-l-benzotien-4-il acetato (5,1 g, 26 mmol) em clorofórmio (30 ml), foi adicionado N-bromosucinimida (5 g, 28 mmol) at 0°C com agitação, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. Após agitação, a mistura de reação foi vertida em água (40 ml) e extraída com éter. O extrato foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secado sobre sulfato de magnésio. Após filtragem, o filtrado foi evaporado in vácuo. Subseqüentemente, a uma solução do resíduo, assim obtido, em um solvente misto de tetraidrofurano (20 ml) e água (20 ml), foi adicionado hidróxido de sódio (2,3 g, 5,7 mmol) com agitação, e a mistura resultante foi agitada por 2 horas. Após agitação, a mistura de reação foi vertida em água (50 ml) para esfriar a reação, e extraída com éter. O extrato foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secado sobre sulfato de magnésio. Após filtragem, o filtrado foi evaporado in vácuo, e o produto bruto do composto do título, assim obtido, foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (3:7) como eluente, para propiciar o composto do título (5,0 g) em uma produção de 82 % como um produto oleoso incolor.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,67 (d, 1H, J=6,6 Hz), 1,75-1,89 (m, 2H), 1,90-2,04 (m, 2H), 2,57-2,67 (m, 1H), 2,69- 2,77 (m, 1H), 4,66-4,72 (m, 1H), 6,97 (s, 1H).
Espectro IR(filme líquido): 1182, 1435, 1453, 3330 cm-1.
Espectro de massa(EI+) m/z: 232 (M+).
(8b) [(2-Bromo-4,5,6,7-tetraidro-1-benzotiofen-4-il)óxi](t- butil) dimetilsilano
A uma solução de 2-bromo-4,5,6,7-tetraidro-1-benzotiofen-4- ol (5,0 g, 21 mmol) que foi obtida no Exemplo 8 (8a) em N,N- dimetilformamida (30 ml), foram adicionados sucessivamente imidazol (2,9 g, 43 mmol) e t-butildimetilclorossilano (3,5 g, 24 mmol) com agitação, e a mistura resultante foi agitada por 2 horas. Após agitação, a mistura de reação foi vertida em água (50 ml) para esfriar a reação e extraída com éter. O extrato foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secado sobre sulfato de magnésio. Após filtragem, o filtrado foi evaporado in vácuo, e o produto bruto do composto do título, assim obtido, foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (1:9) como eluente, para propiciar o composto do título (6,8 g) em uma produção de 91 % como um produto oleoso incolor.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,12 (s, 3H), 0,14 (s, 3H), 0,92 (s, 9H), 1,66-1,81 (m, 2H), 1,88-2,06 (m, 2H), 2,59 (dt, 1H, J=5,5 Hz, 16,4 Hz), 2,68 (dt, 1H, J=5,5 Hz, 16,4 Hz), 4,68 (t, 1H, J=5,5 Hz), 6,84 (s, 1H).
Espectro IR(filme líquido): 1101, 1255, 2858, 2930 cm"1.
Espectro de massa(EI+) m/z: 346 (M+).
(8c)4- {[t-Butil(dimetil)silil] óxi} -4,5,6,7-tetraidro-1 - benzotiofeno-2-carboxaldeído
A uma solução de [(2-bromo-4,5,6,7-tetraidro-l-benzotiofen- 4-il)óxi](t-butil)dimetilsilano (5,6 g, 16 mmol) que foi obtido no Exemplo 8 (8b) em tetraidrofurano (30 ml), foi lentamente adicionado em gotas n- butillítio (uma solução 1,6 M em hexano, 11 ml, 18 mmol) a -78°C com agitação, e a mistura resultante foi agitada por 5 minutos. Subseqüentemente, à mistura resultante foi adicionada N,N-dimetilformamida (2,5 ml, 32 mmol) à mesma temperatura com agitação, e a mistura resultante foi agitada por 30 minutos. Após agitação, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (10 ml) foi adicionada à mistura de reação para esfriar a reação, e a mistura resultante foi vertida em água (50 ml) e extraída com éter. O extrato foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secado sobre sulfato de magnésio. Após filtragem, o filtrado foi evaporado in vácuo, e o produto bruto do composto do título, assim obtido, foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (1:9) como eluente, para propiciar o composto do título (4,4 g) em uma produção de 92 % como um produto oleoso incolor.
Espectro 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,16 (s, 3H), 0,18 (s, 3H), 0,94 (s, 9H), 1,72-1,86 (m, 2H), 1,97-2,11 (m, 2H), 2,78 (dt, 1H, J=5,4 Hz5 16,5 Hz), 2,87 (dt, 1H, J=5,4 Hz, 16,5 Hz),4,77 (t, 1H, J=5,4 Hz), 7,58 (s, 1H), 9,82 (s, 1H).
Espectro IR(filme líquido): 1240, 1255, 1462, 1673 cm-1.
Espectro de massa(EI+) m/z: 296 (M+).
(8d) 4-{[t-Butil(dimetil)silil]óxi}-4,5,6,7-tetraidro-l- benzotiofeno-2-carbonitrila
O produto bruto do composto do título foi sintetizado conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 1 (lc), usando-se 4-{[t-butil(dimetil)silil]óxi}-4,5,6,7-tetraidro-l-benzotiofeno-2- carboxaldeído (4,4 g, 15,3 mmol) que foi obtido no Exemplo 8 (8c), cloridreto de hidroxilamina (1,1 g, 16 mmol), trietilamina (4,1 ml, 30 mmol), e N,N'- dicicloexilcarbodiimida (3,4 g, 16 mmol). Subseqüentemente, o produto bruto do composto do título, assim obtido, foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (1:9) como eluente, para propiciar o composto do título (4,1 g) em uma produção de 94 % como um produto oleoso incolor.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,14 (s, 3H), 0,16 (s, 3H), 0,92 (s, 9H), 1,70-1,85 (m, 2H), 1,96-2,10 (m, 2H), 2,70-2,85 (m, 2H), 4,72 (t, 1H, J=5,5 Hz), 7,43 (s, 1H).
Espectro IR(filme líquido): 1103, 1256, 1460, 2215 cm-1.
Espectro de massa(FAB+) m/z: 294 ((M+H)+), 332((M+K)+).
(8e) 4-{[t-Butil(dimetil)silil]óxi}-N'-hidróxi-4,5,6,7-tetraidro- 1 -benzotiofeno-2-carboximidamida
O produto bruto do composto do título foi sintetizado conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 1 (ld), usando-se 4- {[t-butil(dimetil)silil]óxi} -4,5,6,7-tetraidro-1 -benzotiofeno-2- carbonitrila (4,1 g, 13,9 mmol) que foi obtida no Exemplo 8 (8d) e uma solução aquosa de hidroxilamina 40 % (2,0 ml). Subseqüentemente, o produto bruto do composto do título, assim obtido, foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (3:7) como eluente, para propiciar o composto do título (3,9 g) em uma produção de 96 % como um sólido cristalino branco,
Espectro 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,14 (s, 3H), 0,16 (s, 3H), 0,93 (s, 9H), 1,70-1,82 (m, 2H), 1,94-2,07 (m, 2H), 2,69 (dt, 1H, J= 16,5 Hz, 5,5 Hz), 2,76 (dt, 1H, J=16,5 Hz, 5,5 Hz), 4,73 (t, 1H, J=5,5 Hz), 4,78 (brs, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,31 (brs, 1H).
Espectro IR(KBr): 1255, 1361, 1584, 1648, 3295, 3370, 3462 cm-1.
Espectro de massa(FAB+) m/z: 327 ((M+H)+). (8f) 2-[5-(4-Isobutilfenil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-4,5,6,7- tetraidro-1 -benzotiofen-4-ol
O produto bruto do composto do título foi sintetizado conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 2 (2c), usando-se 4-{ [t-butil(dimetil)silil]óxi}-N'-hidróxi-4,5,6,7-tetraidro-1- benzotiofeno-2-carboximidamida (0,15 g, 0,50 mmol) que foi obtida no Exemplo 8 (8e), 4-ácido isobutilbenzóico (89 mg, 0,50 mmol), N,N'- dicicloexilcarbodiimida (0,11 g, 0,55 mmol), e uma solução 1,0 M de fluoreto de tetrabutilamônio (0,75 ml, 0,75 mmol). Subseqüentemente, o produto bruto do composto do título, assim obtido, foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (1:1) como eluente, para propiciar o composto do título (92 mg) em uma produção de 52 % como um produto oleoso incolor.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,93 (d, 6H, J=6,6 Hz), 1,84-1,97 (m, 2H), 1,97-2,11 (m, 2H), 2,56 (d, 2H, J=7,4 Hz), 2,78 (dt, 1H, J=I6,0 Hz, 4,7 Hz), 2,90 (dt, 1H, J=16,0 Hz, 4,7 Hz), 4,80-4,85 (d, 2H, J=7,8 Hz), 7,31 (d, 2H, J=7,8 Hz), 7,81 (s, 1H), 8,08 (d, 2H, J=7,8 Hz).
Espectro IR(filme líquido): 1363, 1519, 1559, 1584, 1614, 3385 cm-1. Espectro de massa(FAB+) m/z: 355 ((M+H)+).
(8g) Etil l-{2-[5-(4-isobutilfenil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-4,5,6,7- tetraidro-l-benzotien-4-il}-azetidino-3-carboxilato
O produto bruto do composto do título foi sintetizado conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 1 (lf), usando-se 2-[5-(4-isobutilfenil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-4,5,6,7-tetraidro-l- benzotiofen-4-ol (92 mg, 0,26 mmol) que foi obtido no Exemplo 8 (8f), tetrabrometo de carbono (0,10 g, 0,31 mmol), trifenilfosfina (81 mg, 0,31 mmol), cloridreto de etil 3-azetidinocarboxilato (65 mg, 0,39 mmol), e N,N- diisopropiletilamina (0,14 ml, 0,78 mmol). Subseqüentemente, o produto bruto do composto do título, assim obtido, foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (1:1 a 2:1) como eluente, para propiciar o composto do título (44 mg) em uma produção de 36 % como um produto oleoso incolor.
Espectro 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,93 (d, 6H, J=6,8 Hz), 1,29 (t, 3H, J=7,3 Hz), 1,70 (dt, 1H, J=I 1,2 Hz, 4,4 Hz), 1,75-1,83 (m, 3H), 1,93 (septeto, 1H, J=6,8 Hz), 2,04-2,13 (m, 1H), 2,56 (d, 2H, J=7,3 Hz), 2,75-2,82 (m, 1H), 2,91 (dt, 1H, J=12,7 Hz,4,5 Hz), 3,30 (quinteto, 1H, J=7,8 Hz), 3,37 (t, 1H, J=6,8 Hz), 3,41 (t, 1H, J=3,9 Hz), 3,56 (t, 1H, J=7,3 Hz), 3,59-3,65 (m, 2H), 4,18 (q, 2H, J=6,8 Hz), 7,31 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,65 (s, 1H), 8,09 (d, 2H, J=8,3 Hz).
Espectro IR(película fina): 1186, 1332, 1363, 1450, 1517, 1560 cm"1.
Espectro de massa(FAB+) m/z: 466 ((M+H)+).
(8h) Ácido 1 - { 2- [5 -(4-Isobutilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3—11]— 4,5,6,7-tetraidro-l-benzotien-4-il}azetidino-3-carboxílico
O composto do título (26 mg) foi sintetizado em uma produção de 64 % como um sólido cristalino branco, conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 2 (2e), usando-se etil l-{2-[5-(4- isobutilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-4,5,6,7-tetraidro-1 -benzotien -4-il} - azetidino-3-carboxilato (44 mg, 0,094 mmol) que foi obtido no Exemplo 8 (8g), hidróxido de lítio monoidratado (8,7 mg, 0,20 mmol), e ácido acético (11 μl, 0,20 mmol).
Espectro 1HNMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm: 0,94 (d, 6H, J=6,8 Hz), 1,90-2,01 (m, 3H), 2,02-2,08 (m,2H), 2,60 (d, 2H, J=7,3 Hz), 2,91 (dt, 1H, J= 17,5 Hz, 7,3 Hz), 3,01 (dt, 1H, J=17,5 Hz, 5,4 Hz), 3,37 (quinteto, 1H, J=7,8 Hz), 4,16-4,24 (m, 2H), 4,31 (t, 1H, J=9,3 Hz), 4,35-4,45 (m, 2H), 7,41 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,86 (s, 1H), 8,09 (d, 2H, J=8,3 Hz).
Espectro IR(película fina): 1517, 1559, 1613, 1714, 3428 cm-1.
Espectro de massa(FAB+) m/z: 438 ((M+H)+).
(Exemplo 9)
Ácido 1-({4-[3-(4-isobutilfenil)isoxazol-5-il]-2- tienil} metil)azetidino-3 -carboxílico
<formula>formula see original document page 132</formula>
(9a) 4-[(Trimetilsilil)etinil]tiofeno-2-carboxaldeído
A uma solução de 4-bromo-2-tiofenocarboxaldeído (3,0 g, 16 mmol) em N,N-dimetilformamida (30 ml) foram adicionados sucessivamente (trimetilsilil)acetileno (11 ml, 79 mmol), trietilamina (13 ml, 94 mmol), e diclorobis(trifenilfosfina)paládio (1,1 g, 1,6 mmol) sob uma atmosfera de nidrogênio com agitação, e a mistura resultante foi agitada a 80°C por 2 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. Após agitação, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila, vertida em uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (250 ml) e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secado sobre sulfato de magnésio. Após filtragem, o filtrado foi evaporado in vácuo, e o produto bruto do composto do título, assim obtido, foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (0:1 a 1:19) como eluente, para propiciar o composto do título (3,3 g) em uma produção de 100 % como um produto oleoso marrom.
Espectro 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,25 (s, 9H), 7,77 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 9,88 (s, 1H).
Espectro IR(filme líquido): 665, 761, 847, 966, 1182, 1230, 1250, 1434, 1684, 2163, 2823, 2899, 2960, 3097 cm"1.
Espectro de massa(EI+) m/z: 208(M+).
(9b) 4-Etiniltiofeno-2-carboxaldeído
A uma solução de 4-[(trimetilsilil)etinil]tiofeno-2- carboxaldeído (3,3 g, 16 mmol) que foi obtido no Exemplo 9 (9a) em metanol (160 ml), foi adicionado carbonato de potássio (4,3 g, 31 mmol) com agitação, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Após agitação, materiais insolúveis foram removidos por filtragem, e o filtrado foi evaporado in vácuo. O resíduo assim obtido foi diluído com acetato de etila, vertido em água (100 ml) e extraído com acetato de etila. O extrato foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secado sobre sulfato de magnésio. Após filtragem, o filtrado foi evaporado in vácuo, e o produto bruto do composto do título, assim obtido foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (0:1 a 1:19) como eluente, para propiciar o composto do título (1,5 g) em uma produção de 69 % como um sólido marrom.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 3,10 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 9,90 (s, 1H).
Espectro IR(KBr): 616, 661, 726, 800, 858, 1124, 1190, 1231, 1364, 1432, 1673, 3098, 3426 cm"1.
Espectro de massa(EI+) m/z: 136 (M+).
(9c) (4-Etinil-2-tienil)metanol
A uma solução de 4-etiniltiofeno-2-carboxaldeído (1,5 g, 11 mmol) que foi obtido no Exemplo 9 (9b) em metanol (30 ml) foi adicionado boroidreto de sódio (0,49 g, 13 mmol) a 0°C com agitação, e em seguida, a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 15 minutos. Após resfriar a mistura de reação a 0°C, água (100 ml) foi adicionada à mistura de reação, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de cloreto de sódio e secado sobre sulfato de magnésio. Após filtragem, o filtrado foi evaporado ín vácuo, e o produto bruto do composto do título, assim obtido, foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (1:9 a 3:7) como eluente, para propiciar o composto do título (0,88 g) em uma produção de 60 % como um produto oleoso marrom.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,82 (t, 1H, J=6,1 Hz), 3,01 (s, 1H), 4,75 (d, 1H, J=6,l Hz), 4,79 (d, 1H, J=6,l Hz), 7,04 (d, 1H, J=I,0 Hz), 7,46 (d, 1H, J=I,0 Hz).
Espectro IR(filme líquido): 609, 660, 761, 846, 1012, 1116, 1165, 1185, 1356, 1370, 2111, 2875, 2932, 3107, 3289cm"1.
Espectro de massa(EI+) m/z: 138 (M+).
(9d) t-Butil[(4-etinil-2-tienil)metóxi]dimetilsilano
A uma solução de (4-etinil-2-tienil)metanol (0,88 g, 6,4 mmol) que foi obtida no Exemplo 9 (9c) em diclorometano (20 ml), foram adicionados sucessivamente trietilamina (1,3 ml, 9,6 mmol), t- butildimetilclorosilano (1,2 g, 7,6 mmol), e 4-dimetilaminopiridina (78 mg, 0,64 mmol) com agitação, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Após agitação, água (50 ml) foi adicionada à mistura de reação, e a mistura resultante foi extraída com diclorometano. O extrato foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secado sobre sulfato de magnésio. Após filtragem, o filtrado foi evaporado in vácuo, e o produto bruto do composto do título, assim obtido, foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (0:1 a 1:9) como eluente, para propiciar o composto do título (1,5 g) em uma produção de 94 % como um produto oleoso marrom.
Espectro 1HNMR (400 MHz5 CDCl3) δ ppm: 0,10 (s, 6H), 0,92 (s, 9H), 2,98 (s, 1H), 4,80 (s, 2H), 6,91 (d, 1H, J=I,2 Hz), 7,38 (d, 1H, J=I,2 Hz),
Espectro IR(filme líquido): 778, 838, 1080, 1122, 1171, 1257, 1374. 1464, 1472, 2858, 2930, 2956, 33 Hcm"1.
Espectro de massa(EI+) m/z: 252 (M+).
(9e) 4-Isobutilbenzaldeído oxima
A uma solução de 4-isobutilbenzaldeído (5,0 g, 31 mmol) em um solvente misto de etanol (25 ml) e piridina (25 ml) foi adicionado cloridreto de hidroxilamina (2,4 g, 34 mmol) com agitação, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. Após evaporar a mistura de reação in vácuo, o resíduo assim obtido foi diluído com éter, vertido em água (150 ml) e extraído com éter. O extrato foi lavado sucessivamente com ácido clorídrico IN e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secado sobre sulfato de magnésio. Após filtragem, o filtrado foi evaporado in vácuo, e o produto bruto do composto do título, assim obtido, foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (1:19 a 1:9) como eluente, para propiciar o composto do título (4,6 g) em uma produção de 84 % como um produto oleoso incolor.
Espectro 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,90 (d, 6H, J=6,8 Hz), 1,87 (m, 1H), 2,49 (d, 2H, J=7,3 Hz), 7,16 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,48 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,63 (brs, 1H), 8,12 (s, 1H).
Espectro IR(filme líquido): 534, 790, 845, 962, 1296, 1466, 1517, 1611, 2869, 2925, 2957, 3308 cm"1. Espectro de massa(EI+) m/z: 177 (M+). (9f) Cloreto de N-hidróxi-4-isobutilbenzenocarboximidoil A uma solução de 4-isobutilbenzaldeído oxima (1,0 g, 5,6 mmol) que foi obtida no Exemplo 9 (9e) em N,N-dimetilformamida (10 ml) foi adicionada N-clorossucinimida (0,15 g, 1,1 mmol) com agitação, e além disso, uma quantidade pequena de ácido clorídrico gasoso foi borbulhado dentro da mistura resultante sob agitação e, em seguida, a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. Após repetir as séries dos mesmos procedimentos descritos acima cinco vezes no total, a mistura de reação foi vertida dentro de uma água com gelo (100 ml) e extraída com éter. O extrato foi lavado sucessivamente com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secado sobre sulfato de magnésio. Após filtragem, o filtrado foi evaporado in vácuo, para propiciar o composto do título (1,2 g) em uma produção de 100 % como um produto oleoso amarelo.
Espectro 1HNMR (500M Hz, CDCl3) δ ppm: 0,91 (d, 6H, J=6,8 Hz), 1,88 (m, 1H), 2,51 (d, 2H, J=7,3 Hz), 7,18 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,75 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,82 (s, 1H).
Espectro IR(filme líquido): 795, 850, 937, 994, 1185, 1249, 1413, 1466, 1609, 2957, 3380 cm-1.
Espectro de massa(EI+) m/z: 211 (M+). (9g) {4-[3-(4-Isobutilfenil)isoxazol-5-il]-2-tienil}metanol A uma solução de cloreto de N-hidróxi-4- isobutilbenzenocarboximidoil (0,50 g, 2,4 mmol) que foi obtido no Exemplo 9 (9f) e t-butil[(4-etinil-2-tienil)metóxi]dimetilsilano (0,72 g, 2,8 mmol) que foi obtido no Exemplo 9 (9d) em acetato de etila (10 ml), foi adicionado trietilamina (0,40 ml, 2,8 mmol) a 0°C com agitação, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. Após agitação, a mistura de reação foi vertida em água (50 ml) e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secado sobre sulfato de magnésio. Após filtragem, o filtrado foi evaporado in vácuo. Subseqüentemente, a uma solução do resíduo, assim obtido, em tetraidrofurano (15 ml) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (uma solução 1,0 M em tetraidrofurano, 2,8 ml, 2,8 mmol) a 0°C com agitação, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Após agitação, a mistura de reação foi vertida em água (50 ml) e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secado sobre sulfato de magnésio. Após filtragem, o filtrado foi evaporado in vácuo. Subseqüentemente, ao resíduo obtido foi adicionado um solvente misto, de acetato de etila e hexano (1:3) com agitação, e o precipitado sólido foi coletado por filtração, usando-se um funil de Kiriyama e lavado com o mesmo solvente para propiciar o composto do título (0,44 g) em uma produção de 59 % como um sólido cristalino branco.
Espectro 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,93 (d, 6H, J=6,3 Hz), 1,91 (m, 1H), 1,98 (brs, 1H), 2,53 (d, 2H, J=6,8 Hz), 4,89 (s, 2H), 6,64 (s, 1H), 7,25 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,35 (s, 1H), 7,73-7,77 (m, 3H).
Espectro IR(KBr): 774, 794, 847, 1018, 1380, 1440, 1467, 1615, 2869, 2926, 2953, 3344 cm"1.
Espectro de massa(EI+) m/z: 313 (M+).
(9h) Etil l-({4-[3-(4-isobutilfenil)isoxazol-5-il]-2- tienil} metil)azetidino-3 -carboxilato
Uma solução de {4-[3-(4-isobutilfenil)isoxazol-5-il]-2- tienil}metanol (0,43 g, 1,4 mmol) que foi obtida no Exemplo 9 (9g), tetrabrometo de carbono (0,68 g, 2,1 mmol) e trifenilfosfina (0,54 g, 2,1 mmol) em diclorometano (15 ml), foi agitada a 0°C por 5 minutos. Subseqüentemente, à mistura de reação foram adicionados sucessivamente cloridreto de etil 3-azetidinocarboxilato (0,34 mg, 2,1 mmol) e N5N- diisopropiletilamina (0,60 ml, 3,4 mmol) com agitação, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. Após agitação, uma solução aquosa saturada de carbonato hidrogenado de sódio (5 ml) foi adicionada à mistura de reação para esfriar a reação, e a mistura resultante foi vertida em água (50 ml) e extraída com diclorometano. O extrato foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secado sobre sulfato de magnésio. Após filtragem, o filtrado foi evaporado in vácuo, e o produto bruto do composto do título, assim obtido, foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (1:4 a 3:2) como eluente, para propiciar o composto do título (0,48 g) em uma produção de 82 % como um sólido cristalino branco.
Espectro 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,93 (d, 6H, J-6,7 Hz), 1,27 (t, 3H, J=7,0 Hz), 1,90 (m, 1H), 2,52 (d, 2H, J=7,0 Hz), 3,32- 3,38 (m, 3H), 3,56-3,64 (m, 2H), 3,81 (s, 2H), 4,16 (q, 2H, J=7,0 Hz), 6,60 (s, 1H), 7,21-7,26 (m, 3H), 7,68 (s, 1H), 7,72 (d, 2H, J=8,2 Hz).
Espectro IR(KBr): 797, 1193, 1369, 1436, 1607, 1731, 2955, 3115 cm-1.
Espectro de massa(FAB+) m/z: 425 ((M+H)+).
(9i) Ácido l-({4-[3-(4-isobutilfenil)isoxazol-5-il]-2- tienil} metil) azetidino-3 -carboxílico
A uma solução de etil l-({4-[3-(4-isobutilfenil)isoxazol-5-il]- 2-tienil}metil)azetidino-3-carboxilato (0,47 g, 1,1 mmol) que foi obtida no Exemplo 9 (9h) em 1,4-dioxana (15 ml), foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN (3,3 ml, 3,3 mmol) a 0°C com agitação, e em seguida, a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Após adicionar metanol (15 ml) e água (5 ml) à mistura de reação, a mistura resultante foi aquecida sob agitação até o sólido branco precipitado ser dissolvido, e em seguida, ácido acético (0,19 ml, 3,3 mmol) foi adicionado. O sólido branco precipitado foi coletado por filtragem, usando-se um funil de Kiriyama, lavado com metanol e secado in vácuo para propiciar o composto do título (0,35 g) em uma produção de 78 % como um sólido cristalino branco.
Espectro 1HNMR (500 MHz5 CD3CO2D) δ ppm: 0,93 (d, 6H, J=6,6 Hz), 1,92 (m, 1H), 2,54 (d, 2H, J=7,3 Hz), 3,77-3,87 (m, 1H), 4,35-4,60 (m, 4H), 4,73 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,30 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,77 (d, 1H, J=I,4 Hz), 7,82 (d, 2H, J=8,2 Hz), 8,06 (d, 1H, J=I ,4 Hz).
Espectro IR(KBr): 792, 826, 951, 1386, 1440, 1614, 2924, 2954,3103,3423 cm-1.
Espectro de massa(FAB+) m/z: 397 ((M+H)+).
(Exemplo 10)
1/2 Oxalato do ácido l-[(4-etil-5-{5-[4-(2-fluorofenóxi)fenil]- 1,2,4-oxadiazol-3 -il} -2-tienil)metil] azetidino-3 -carboxílico
<formula>formula see original document page 139</formula>
(10a) t-Butil [(4-etil-2-tienil)metóxi] dimetilsilano
A uma solução de [(4-bromo-2-tienil)metóxi](t- butil)dimetilsilano (0,61 g, 2,0 mmol) e [l,3-bis(difenilfosfino) propano]dicloroníquel (54 mg, 0,1 mmol) em éter (5 ml) foi lentamente adicionada uma solução de brometo de etilmagnésio 1,0 M em tetraidrofurano (3,0 ml, 3,0 mmol) a 0°C com agitação, e após aumentar a temperatura da reação à temperatura ambiente, a mistura resultante foi agitada por 1 hora. Após agitação, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (5 ml) foi adicionada à mistura de reação para esfriar a reação, e a mistura resultante foi vertida em água (20 ml) e extraída com éter. O extrato foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secado sobre sulfato de magnésio. Após filtragem, o filtrado foi evaporado in vácuo, e o produto bruto do composto do título, assim obtido, foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (0:10 a 5:95) como eluente, para propiciar o composto do título (0,44 g) em uma produção de 95 % como um produto oleoso amarelo pálido.
Espectro 1HNMR (400 MHz5 CDCl3) δ ppm: 0,10 (s, 6H), 0,93 (s, 9H), 1,21 (t, 3H, J=7,4 Hz), 2,58 (q, 2H, J=7,4 Hz), 4,82 (s, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,81 (s, 1H).
Espectro IR(filme líquido): 1077, 1131, 1174, 1255, 1463, 1471 cm-1.
Espectro de massa(FAB+) m/z: 255 ((M-H)+).
(10b) 5 -( {[t-Butil(dimetil)silil] óxi} metil)-3 -etiltiofeno-2- carboxaldeído
A uma solução de t-butil[(4-etil-2-tienil)metóxi] dimetilsilano (1,3 g, 5,6 mmol) que foi obtida no Exemplo 10 (10a) em tetraidrofiirano (10 ml) foi lentamente adicionada uma solução de n-butillítio 1,6 M em hexano (4,2 ml, 6,7 mmol) a -78°C com agitação, e após aumentar a temperatura de reação para 0°C, a mistura resultante foi agitada por 30 minutos. Subseqüentemente, a temperatura de reação foi diminuída a - 78 0C, novamente sob agitação, e à mistura de reação foi adicionada N,N- dimetilformamida (0,86 ml, 11 mmol) com agitação, e a mistura resultante foi agitada por 30 minutos. Após agitação, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (5 ml) foi adicionada à mistura de reação para esfriar a reação, e a mistura resultante foi vertida em água (20 ml) e extraída com éter. O extrato foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secado sobre sulfato de magnésio. Após filtragem, o filtrado foi evaporado in vácuo, e o produto bruto do composto do título, assim obtido, foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (0:10 a 5:95) como eluente, para propiciar o composto do título (1,3 g) em uma produção de 86 % como um produto oleoso amarelo pálido.
1HNMR Espectro(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,12 (s, 6H), 0,94 (s, 9H), 1,29 (t, 3H, J=7,4 Hz), 2,94 (q, 2H, J=7,4 Hz), 4,86 (s, 2H), 6,84 (s, 1Η), 9,99 (s, 1Η).
Espectro IR(filme líquido): 1092, 1156, 1225, 1256, 1461, 1659 cm'1.
Espectro de massa(EI+) m/z: 285 (M+). (10c) 5 -({[t-Butil(dimetil)silil]óxi} metil)-3-etiltiofeno-2- carbonitrila
A uma suspensão de 5-({[t-butil(dimetil)silil]óxi}metil)-3- etiltiofeno-2-carboxaldeído (1,3 g, 4,8 mmol) que foi obtida no Exemplo 10 (10b) e cloridreto de hidroxilamina (0,37 g, 5,3 mmol) em diclorometano (20 ml) foram adicionados sucessivamente metanol (2 ml) e trietilamina (1,3 ml, 9,6 mmol) com agitação, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Após remover o solvente in vácuo, tolueno (10 ml) foi adicionado ao resíduo e a mistura resultante foi evaporada azeotropicamente in vácuo. Subseqüentemente, o resíduo obtido e dicicloexilcarbodiimida (1,1 g, 5,3 mmol) foram suspensos em tolueno (20 ml) e agitados a 90°C por 15 horas. Após resfriar à temperatura ambiente, hexano (20 ml) foi adicionado à mistura de reação, e a mistura resultante foi filtrada com Celite. O filtrado foi evaporado in vácuo, e o produto bruto do composto do título, assim obtido, foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (0:10 a 5:95) como eluente, para propiciar o composto do título (0,94 g) em uma produção de 69 % como um produto oleoso amarelo pálido.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,11 (s, 6H), 0,93 (s, 9H), 1,25 (t, 3H, J=7,8 Hz), 2,75 (q, 2H, J=7,8 Hz), 4,83 (s, 2H), 6,74 (s, 1H).
Espectro IR(filme líquido): 1093, 1149, 1256, 2212 cm"1.
Espectro de massa(EI+) m/z: 282 (M+).
(10d) 5 -({[t-Butil(dimetil)silil]óxi}metil)-3-etil-N'- hidroxitiofeno-2-carboximidamida O produto bruto do composto do título foi sintetizado conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 1 (ld), usando- se 5 -( {[t-butil(dimetil)silil] óxi} metil)-3 -etiltiofeno-2-carbonitrila (0,93 g, 3,3 mmol) que foi obtida no Exemplo 10 (IOc) e uma solução aquosa de hidroxilamina 40 % (0,5 mL). Subseqüentemente, o produto bruto do composto do título, assim obtido, foi purificado por recristalização de hexano (6:4) para propiciar o composto do título (0,60 g) em uma produção de 60 % como um sólido cristalino branco.
1HNMR Espectro(400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,11 (s, 6H), 0,93 (s, 9H), 1,20 (t, 3H, J=7,8 Hz), 2,76 (q, 2H, J=7,8 Hz), 4,80 (s, 4H), 6,76 (s, 1H), 7,10 (br, 1H).
Espectro IR(KBr): 1059, 1590, 1643, 3284, 3357, 3491 cm"1.
Espectro de massa(EI+) m/z: 315 (M+).
(IOe) Acido 4-(2-fluorofenóxi)benzóico
A uma solução de 4-fluorobenzaldeído (1,2 g, 10 mmol) e 2- fluorofenol (1,3 g, 12 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 ml) foi adicionado carbonato de potássio (2,8 g, 20 mmol) com agitação, e a mistura resultante foi agitada a 100°C por 16 horas. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi vertida em água (20 ml) e extraída com éter. O extrato foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secado sobre sulfato de magnésio. Após filtragem, o filtrado foi evaporado in vácuo. Subseqüentemente, a uma solução do resíduo obtido em uma mistura de tetraidrofurano (5 ml), t-butanol (10 ml) e água (5 ml) foram adicionados sucessivamente 2-metil-2-buteno (5,3 ml, 50 mmol), fosfato diidrogenado (3,4 g, 25 mmol) e hipoclorito de sódio (2,7 g, 30 mmol) com agitação, e a mistura resultante foi aquecida à temperatura ambiente por 2 horas. Após agitação, a mistura de reação foi vertida em água (20 ml) e extraída com éter. Subseqüentemente, à camada aquosa foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio IM (20 ml), e a camada aquosa resultante foi acidificada com uma solução aquosa de ácido clorídrico IOM (2 ml) e extraída novamente com éter. O extrato foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secado sobre sulfato de magnésio. Após filtragem, o filtrado foi evaporado in vácuo para propiciar o composto do título (2,0 g) em uma produção de 87 % como um sólido cristalino branco.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 6,98 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,15-7,24 (m, 4H), 8,07 (d, 2H, J=8,6 Hz).
Espectro IR(KBr): 1266, 1290, 1428, 1498, 1594, 1682, 2544, 2672, 2884, 2990 cm"1.
Espectro de massa(EI+) m/z: 232 (M+).
(10f) (4-Etil-5 - { 5 - [4-(2-fluorofenóxi)fenil] -1,2,4-oxadiazol-3 - il} -2-tienil)metanol
A uma solução de 5-({[t-butil(dimetil)silil]óxi}metil)-3-etil- N'-hidroxitiofeno-2-carboximidamida (0,16 g, 0,50 mmol) que foi obtida no Exemplo 10 (10d) e ácido 4-(2-fluorofenóxi)benzóico (0,13 g, 0,55 mmol) que foi obtido no Exemplo 10 (10e) em diclorometano (1,5 ml), foi adicionado dicicloexilcarbodiimida (0,11 g, 0,55 mmol) com agitação, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Após agitação, hexano (2 ml) foi adicionado à mistura de reação, e matérias insolúveis foram removidas por filtragem, e o filtrado obtido foi evaporado in vácuo. Subseqüentemente, a uma solução do resíduo obtido em tetraidrofurano (1 ml) foi adicionada uma solução de fluoreto de tetrabutilamônio 1,0M em tetraidrofurano (0,75 ml, 0,75 mmol) com agitação, e a mistura resultante foi agitada a 60 °C por 1 hora. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura de reação foi vertida em água (10 ml) e extraída com éter. O extrato foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secado sobre sulfato de magnésio. Após filtragem, o filtrado foi evaporado in vácuo, e o produto bruto do composto do título, assim obtido, foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (3:7 a 5:5) como eluente, para propiciar o composto do título (0,18 g) em uma produção de 89 % como um sólido cristalino branco.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,29 (t, 3H, J=7,8 Hz), 3,05 (q, 2H, J=7,8 Hz), 4,83 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,07 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,17-7,25 (m, 4H), 8,15 (d, 2H, J=8,6 Hz).
Espectro IR(KBr): 1270, 1353, 1497, 1602, 3340 cm-1.
Espectro de massa(FAB+) m/z: 397 ((M+H)+).
(10g) Metil 1 -[(4-etil-5- { 5-[4-(2-fluorofenóxi)fenil]-1,2,4- oxadiazol-3 -il} -2-tienil)metil] azetidino-3 -carboxilato
O produto bruto do composto do título foi sintetizado conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 1 (1f), usando-se (4-etil-5-{5-[4-(2-fluorofenóxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2- tienil)metanol (0,17 g, 0,43 mmol) que foi obtido no Exemplo 10 (10f), tetrabrometo de carbono (0,17 g, 0,51 mmol), trifenilfosfina (0,13 g, 0,51 mmol), cloridreto de metil 3-azetidinocarboxilato (0,10 g, 0,65 mmol), N,N- diisopropiletilamina (0,23 mL, 1,3 mmol). Subseqüentemente, o produto bruto do composto do título, assim obtido, foi purificado por cromatografia usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (5:5) para propiciar o composto do título (0,19 g) em uma produção de 90 % como um sólido cristalino branco.
Espectro 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,28 (t, 3H, J=7,8 Hz), 3,03 (q, 2H, J=7,8 Hz), 3,32-3,40 (m, 4H), 3,60-3,66 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 6,86 (s, 1H), 7,07 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,17-7,25 (m, 4H), 8,13 (d, 2H, J=8,8 Hz).
Espectro IR(filme líquido): 1497, 1514, 1557, 1604, 1737 cm-
Espectro de massa(FAB+) m/z: 494 ((M+H)+). (10h) 1/2 Oxalato do ácido 1-[(4-etil-5-{5-[4-(2- fluorofenóxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3 -il} -2-tienil)metil] azetidino-3 - carboxílico
O composto do título (77 mg) foi sintetizado em uma produção de 39 % como um sólido cristalino branco, conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 1 (lg), usando-se metil l-[(4-etil-5-{5-[4-(2- fluorofenóxi)fenil] -1,2,4-oxadiazol-3 -il} -2-tienil)metil] azetidino-3 - carboxilato (0,19 g, 0,38 mmol) que foi obtido no Exemplo 10 (10g), hidróxido de lítio monoidratado (36 mg, 0,85 mmol), ácido acético (46 μΕ, 0,85 mmol) e ácido oxálico (17 mg, 0,19 mmol).
Espectro 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,26 (t, 3H, J=7,4 Hz), 3,03(q, 2H, J=7,4 Hz), 3,22 (quinteto, 1H, J=8,6 Hz), 3,37 (t, 2H, J=8,2 Hz), 3,62 (t, 2H, J=7,0 Hz), 3,82 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,12 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,25-7,33 (m, 4H), 8,16 (d, 2H, J=9,0 Hz).
Espectro IR(KBr): 1420, 1497, 1601, 1659, 3413 cm"1.
Espectro de massa(FAB+) m/z: 480 ((M+H)+).
(Exemplo 11)
Ácido 1-({5-[5-(3-fluoro-4-fenoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]- 4-metil-2-tienil} metil)azetidino-3 -carboxílico
<formula>formula see original document page 145</formula>
(11a) t-Butil(dimetil)[(4-metil-2-tienil)metóxi]silano
A uma solução de 2-hidroximetil-4-metiltiofeno (1,8 g, 14 mmol) (literatura de referência: J. Heterocycl. Chem., vol. 19, 1125 (1982)) e imidazol (1,9 g, 28 mmol) em N,N-dimetilformamida (20 ml) foi adicionado cloreto de t-butildimetilsilil (2,3 g, 15 mmol) com agitação, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Após agitação, a mistura de reação foi vertida em água (20 ml) e extraída com éter. O extrato foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secado sobre sulfato de magnésio. Após filtragem, o filtrado foi evaporado in vácuo, e o produto bruto do composto do título, assim obtido, foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (0:10 a 1:19) como eluente, para propiciar o composto do título (2,5 g) em uma produção de 74 % como um produto oleoso incolor.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,10 (s, 6H), 0,93 (s, 9H), 2,22 (s, 3H), 4,81 (s, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,78 (s, 1H).
Espectro IR(filme líquido): 1077, 1130, 1256, 1464 cm-1.
Espectro de massa(EI+) m/z: 242 ((M+H)+).
(1lb) 5 -( {[t-Butil(dimetil)silil] óxi} metil)-3 -metiltiofeno-2- carboxaldeído
O produto bruto do composto do título foi sintetizado conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 10 (10b), usando-se t-butil(dimetil)[(4-metil-2-tienil)metóxi]silano (2,5 g, 10 mmol) que foi obtido no Exemplo 11 (11a), solução de n-butillítio 1,6 M em hexano (7,8 mL, 12 mmol), e N,N-dimetilformamida (1,6 mL, 21 mmol). Subseqüentemente, o produto bruto do composto do título, assim obtido, foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (0:10 a 5:95) como eluente, para propiciar o composto do título (2,5 g) em uma produção de 89 % como um produto oleoso amarelado pálido.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,12 (s, 6H), 0,94 (s, 9H), 2,52 (s, 3H), 4,85 (s, 2H), 6,78 (s, 1H), 9,98 (s, 1H).
Espectro IR(filme líquido): 1092, 1363, 1393, 1472, 1661 cm"
Espectro de massa(FAB+) m/z: 271 ((M+H)+).
(1 lc) 5 -( {[t-Butil(dimetil)silil] óxi} metil)-3 -metiltiofeno-2- carbonitrila
O produto bruto do composto do título foi sintetizado conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 10 (10c), usando-se 5 -({[t-butil(dimetil)silil] óxi} metil)-3 -metiltiofeno-2-carboxaldeído (2,5 g, 9,2 mmol) que foi obtido no Exemplo 11 (11b), cloridreto de hidroxilamina (0,71 g, 10 mmol), trietilamina (2,6 mL, 18 mmol), e dicicloexilcarbodiimida (2,1 g, 10 mmol). Subseqüentemente, o produto bruto do composto do título, assim obtido, foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (0:10 a 5:95) como eluente, para propiciar o composto do título (2,5 g) em uma produção de 100 % como um produto oleoso amarelado pálido.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,11 (s, 6H), 0,93 (s, 9H), 2,39 (s, 3H), 4,83 (s, 2H), 6,71 (s, 1H).
Espectro IR(filme líquido): 1093, 1150, 1258, 2120, 2214 cm- 1
Espectro de massa(FAB+) m/z: 268 ((M+H)+).
(11d) 5 -({[t-Butil(dimetil)silil] óxi} metil)-N' -hidróxi-3 - metiltiofeno-2-carboximidamida
O produto bruto do composto do título foi sintetizado conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 1 (Id) usando-se 5-({[t-butil(dimetil)silil]óxi}metil)-3-metiltiofeno-2-carbonitrila (2,5 g, 9,2 mmol) que foi obtida no Exemplo 11 (1 lc) e uma solução aquosa de hidroxilamina 40% (20 mL). Subseqüentemente, o produto bruto do composto do título, assim obtido, foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (0:10 a 5:95) como eluente, para propiciar o composto do título (1,4 g) em uma produção de 52 % como um sólido cristalino branco,
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,10 (s, 6H), 0,93 (s, 9H), 2,35 (s, 3H), 4,79 (s, 4H), 6,68 (s, 1H), 7,16 (br, 1H).
Espectro IR(KBr): 1255, 1651, 3277, 3353, 3455 cm-1.
Espectro de massa(FAB) m/z: 301 ((M+H)+). (lie) Ácido 3-Fluoro-4-fenoxibenzóico O composto do título (1,1 g) foi sintetizado em uma produção de 93 % como um sólido cristalino branco conduzindo-se uma reação similar àquela mencionada no Exemplo 10 (10 e), usando-se 3,4-difluorobenzaldeído (0,71 g, 5,0 mmol), fenol (0,56 g, 6,0 mmol), carbonato de potássio (1,4 g, 10 mmol), 2-metil-2-butano (2,5 ml, 23 mmol), diidrogeniofosfato (1,6 g, 12 mmol), e hipoclorito de sódio (1,3 g, 14 mmol).
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 6,96 (t, 1H, J=8,2 Hz), 7,04 - 7,07 (m, 2H), 7,19 (t, 1H, J=7,4 Hz), 7,37 (d, 1H, J=7,4 Hz), 7,39 (d, 1H, J=7,4 Hz), 7,80-7,83 (m, 1H), 7,89 (dd, 1H, J=I 1,0 Hz, 2,0 Hz).
Espectro IR(KBr): 1025, 1275, 1444, 1492, 1692, 2596, 2673, 2983. 3065 cm"1.
Espectro de Massa (EI+) m/z: 232 (M+). (11f) {5-[5-(3-Fluoro-4-fenoxifenil]-l,2,4-oxadiazol-3-il)-4- metil-2-tienil} metanol
O produto bruto do composto do título foi sintetizado conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 10 (IOf), usando-se 5-({ [t-butil(dimetil)silil]óxi}metil)-N'-hidroxi-3-metiltiofeno 2- carboximidamida (0,18 g, 0,60 mmol) que foi obtida no exemplo 11 (11 d), ácido 3-fluoro-4-fenóxi benzóico (0,15 g, 0,66 mmol) que foi obtido no exemplo 11 (lie), dicicloexilcarbodiimida (0,14 g, 0,66 mmol) e solução de fluoreto de tetrabutilamônio 1,0 M em tetraidrofurano (0,90 mL, 0,90 mmol). Subseqüentemente, o produto bruto do composto do título assim obtido, foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (1:1) como eluente, para propiciar o composto do título (0,21 g) em uma produção de 93 % como um sólido cristalino branco.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,60 (s, 3H), 4,84 (d, 2H, J=5,9 Hz), 6,92 (s, 1H), 7,06-7,11 (m, 3H), 7,22 (t, 1H, J=7,4 Hz), 7,42 (t, 2Η, J=6,6 Hz), 7,91 (dd, 1H, J=I,2 Hz, 8,6 Hz), 8,01 (dd, 1H, J=2,3 Hz, 10,9 Hz).
Espectro IR (KBr): 1444, 1488, 1577, 1590, 1626, 3264, 3327 cm-1.
Espectro de Massa (FAB+) m/z: 383 ((M+H)+).
(11g) Metil 1 -({5-[5-(3-fluoro-4-fenoxifenil)-1,2,4-oxadiazol- 3 -il] -4-metil-2-tienil} metil)azetidino-3 -carboxilato
O produto bruto do composto do título foi sintetizado conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 1 (lf), usando-se {5 - [5 -(3 -fluoro-4-fenoxifenil] -1,2,4-oxadiazol-3 -il)-4-metil-2- tienil} metanol (0,21 g, 0,55 mmol) que foi obtido no exemplo 11 (11 f), tetrabrometo de carbono (0,22 g, 0,66 mmol), trifenilfosfina (0,17 g, 0,66 mmol), cloridreto de metil 3-azetidinocarboxilato (0,13 g, 0,83 mmol) e N,N- diisopropiletilamina (0,30 mL, 1,7 mmol). Subseqüentemente, o produto bruto do composto do título, assim obtido, foi purificado por cromatografia usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (5:5) para propiciar o composto do título (0,23 g) em uma produção de 86 % como um produto oleoso incolor.
Espectro 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,56 (s, 3H), 3,30-3,39 (m, 4H), 3,58-3,64 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,76 (s, 2H), 7,02-7,08 (m, 3H), 7,19 (t, 1H, J=7,4 Hz), 7,38 (t, 2H, J=7,4 Hz), 7,85-7,89 (m, 1H), 7,97 (dd, 1H, J=2,0 Hz, 10,5 Hz).
Espectro IR (filme líquido): 1489, 1514, 1562, 1590, 1621, 1737 cm-1.
Espectro de Massa (FAB+) m/z: 480 ((M+H)+).
(11h) ácido l-({5-[5-(3-Fluoro-4-fenoxifenil)-l,2,4-oxadiazol- 3 -il] -4-metil-2-tienil} metil)azetidino-3 -carboxí lico
O composto do título (0,17 g) foi sintetizado em uma produção de 74% como um sólido cristalino branco, conduzindo-se a reação similar à aquela mencionada no Exemplo 2 (2e), usando-se metil l-({5-[5-(3-fluoro-4- fenoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3 -il] -4-metil-2-tienil} metil) azetidina-3 -
carboxilato (0,23 g, 0,48 mmol) que foi obtido no Exemplo 11 (llg), hidróxido de lítio monoidratado (46 mg, 1,1 mmol), e ácido acético (60 nL, 1,1 mmol).
Espectro 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 2,61 (s, 3H), 3,50 - 3,62 (m, 1H), 4,22-4,33 (m, 4H), 4,58 (s, 2H), 7,09 (d, 2H, J=7,8 Hz), 7,15 (t, 1H, J=8,6 Hz), 7,19-7,24 (m, 2H), 7,42 (t, 2H, J=7,8 Hz), 7,94 (d, 1H, J=8,2 Hz), 8,02 (d, 1H, J=I 1,0 Hz).
EspectroIR(KBr): 1272, 1340, 1507, 1515, 1561, 1591, 1619, 3404
cm"1.
Espectro de massa (FAB+) m/z: 466 ((M+H)+).
(Exemplo 12)
ácido 1-({4-Metil-5-[5-(4-fenoxifenil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-2- tienil} metil)azetidino-3-carboxílico
(12a) {4-Metil-5-[5-(4-fenoxifenil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-2- tienil} metanol
A uma solução de ácido 4-fenoxibenzóico (0,14 g, 0,63 mmol) em uma mistura de acetonitrila (4 ml) e tetraidrofurano (2 ml), foram adicionados sucessivamente 1-hidroxibenzotriazol (89 mg, 0,66 mmol), cloridreto de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,13 g, 0,66 mmol) e 5 -( {[t-butil(dimetil)silil] óxi} metil)-N' -hidroxi-3 -metiltiofeno-2- carboximidamida (0,18 g, 0,60 mmol) que foi obtida no Exemplo 11 (Ild) com agitação, e a mistura resultante foi agitada a 50°C for 30 minutos. Após agitação, água (5 ml) foi adicionada à mistura de reação para esfriar a reação, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado sucessivamente com ácido clorídrico 0,1N, uma solução aquosa saturada de carbonato hidrogenado de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e foi secado sobre sulfato de sódio. Após filtração, o filtrado foi evaporado in vácuo. Subseqüentemente, a uma solução do resíduo obtido em tetraidrofurano (5 ml), foi adicionada uma solução 1,0 M de fluoreto de tetrabutilamônio em tetraidrofurano (1,2 ml, 1,2 mmol) com agitação, e a mistura resultante foi agitada a 50 0C por 2 horas. Após agitação, a mistura de reação foi vertida em água (20 ml) para esfriar a reação e foi extraída com éter. O extrato foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secado sobre sulfato de sódio. Após filtragem, o filtrado foi evaporado em vácuo, e o produto bruto do composto do título, assim obtido, foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (1:3 a 1:2) como eluente, para propiciar o composto do título (0,19 g) em uma produção de 86 % como um sólido cristalino branco.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,87 (bs, 1H), 2,59 (s, 3H), 4,83 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,09 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,10 (d, 2H, J=8,3 Hz), 7,22 (t, 1H, J=7,l Hz), 7,42 (t, 2H, J=7,8 Hz), 8,14 (d, 2H, J=8,3 Hz).
EspectroIR(KBr): 1249, 1341, 1489, 1514, 1588, 1612, 3279,
3393
cm"1.
Espectro de massa (FAB+) m/z: 365 ((M+H)+).
(12b)Metil l-({4-metil-5-[5-(4-fenoxifenil)-l,2,4-oxadiazol-3- il]-2-tienil}metil)azetidino-3-carboxilato
O produto bruto do composto do título foi sintetizado conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 1 (lf), usando-se{4-metil-5-[5-(4-fenoxifenil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-2-tienil} metanol (0,19 g, 0,51 mmol) que foi obtido no Exemplo 12 (12a), tetrabrometo de carbono (0,22 g, 0,66 mmol), trifenilfosfina (0,17 g, 0,66 mmol), cloridreto de metil 3-azetidinocarboxilato (0,12 g, 0,77 mmol), e N5N- diisopropiletilamina (0,27 mL, 1,5 mmol). Subseqüentemente, o produto bruto do composto do título, assim obtido, foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (2:3) como eluente, para propiciar o composto do título (0,20 g) em uma produção de 85 % as um produto oleoso amarelado pálido.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,57 (s, 3H), 3,31-3,40 (m, 3H), 3,59-3,61 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 6,80 (s, 1H), 7,07- 7,13 (m, 4H), 7,22 (t, 1H, J=7,l Hz), 7,42 (t, 2H, J=7,8 Hz), 8,14 (d, 2H, J=8,3 Hz).
EspectroIR(KBr): 1166, 1201, 1242, 1341, 1488, 1516, 1592, 1613, 1732 cm"1.
Espectro de massa (FAB+) m/z: 462 ((M+H)+). (12c) ácido l-({4-Metil-5-[5-(4-fenoxifenil)-l,2,4-oxadiazol- 3-il] -2-tienil} metil)azetidino-3 -carboxílico
O composto do título (0,16 g) foi sintetizado em uma produção de 85 % como um sólido cristalino branco conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 3 (3e) usando-se metil l-({4-metil-5-[5-(4- fenoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-tienil}metil)azetidino-3-carboxilato (0,20 g, 0,42 mmol) que foi obtido no Exemplo 12 (12b) e a solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (1,3 mL, 1,3 mmol).
Espectro 1HNMR (400 MHz, CD3CO2D) δ ppm: 2,61 (s, 3H), 3,77 - 3,86 (m, 1H), 4,34-4,44 (m, 2H), 4,50 - 4,58 (m, 2H), 4,67 (s, 2H), 7,15 (d, 4H, J=8,6 Hz), 7,21-7,26 (m, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,45 (t, 2H, J=7,8 Hz), 8,18 (d, 2H, J=9,0 Hz).
EspectroIR(KBr): 1244, 1336, 1488, 1593, 1612, 3429 cm"1.
Espectro de massa (FAB+) m/z: 448 ((M+H)+). (Exemplo 13)
Ácido l-({4-etil-5-[5-(4-fenoxifenil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-2- tienil} metil)azetidino-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 153</formula>
(13a) { 4-Etil-5 - [5 -(4-fenoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3 -il] -2- tienil} metanol
O produto bruto do composto do título foi sintetizado conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 12 (12a), usando-se ácido 4-fenoxibenzóico (0,12 g, 0,53 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (74 mg, 0,55 mmol), cloridreto de l-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (0,11 g, 0,55 mmol), 5-({[t- butil(dimetil)silil]óxi}metil)-3-etil-N'-hidroxitiofeno-2-carboximidamida (0,16 g, 0,50 mmol) que foi obtida no Exemplo 10 (IOd), e solução de fluoreto de tetrabutilamônio 1,0 M em tetraidrofurano (1,0 mL, 1,0 mmol). Subseqüentemente, o produto bruto do composto do título assim obtido, foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (1:3) como eluente, para propiciar o composto do título (0,17 g) em uma produção de 89 % como um sólido cristalino amarelado pálido.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,29 (t, 3H, J=7,4 Hz), 1,88 (t, 1H, J=5,9 Hz), 3,05 (q, 2H, J=7,4 Hz), 4,83 (d, 2H, J=5,9 Hz), 6,96 (s, 1H), 7,04-7,10 (m, 4H), 7,20 (t, 1H, J=7,4 Hz), 7,39 (t, 2H, J=7,4 Hz), 8,12 (d, 2H, J=9,0 Hz).
EspectroIR(KBr): 1248, 1353, 1490, 1496, 1515, 1588, 1612, 3356
cm-1.
Espectro de massa (FAB+) m/z: 379 ((M+H)+). (13b) Metil 1-({4-etil-5-[5-(4-fenoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3- il]-2-tienil} metil)azetidino-3-carboxilato
O produto bruto do composto do título foi sintetizado conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 1 (lf), usando-se {4-etil-5-[5-(4-fenoxifenil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-2-tienil} metanol (0,17 g, 0,44 mmol) que foi obtido no Exemplo 13 (13a), tetrabrometo de carbono (0,19 g, 0,57 mmol), trifenilfosfina (0,15 g, 0,57 mmol), cloridreto de metil 3-azetidinocarboxilato (0,10 g, 0,66 mmol), e N,N-diisopropiletilamina (0,23 mL, 1,3 mmol). Subseqüentemente, o produto bruto do composto do título assim obtido, foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (1:3 a 1:2) como eluente, para propiciar o composto do título (0,19 g) em uma produção de 89 % como um produto oleoso amarelo pálido.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,27 (t, 3H, J=7,4 Hz), 3,03 (q, 2H, J=7,4 Hz), 3,30-3,40 (m, 3H), 3,59-3,67 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,78 (s, 2H), 6,84 (s, 1H), 7,04 - 7,10 (m, 4H), 7,20 (t, 1H, J=7,4 Hz), 7,39 (t, 2H, J=7,4 Hz), 8,11 (d, 2H, J=9,0 Hz).
Espectro IR (filme líquido): 1168, 1200, 1245, 1346, 1489, 1514, 1589, 1613, 1737 cm-1.
Espectro de massa (FAB+) m/z: 476 ((M+H)+). (13c) Ácido 1 -({4-etil-5-[5-(4-fenoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3- il]-2-tienil} metil) azetidino-3-carboxílico
O composto do título (0,15 g) foi sintetizado em um produto de 86 % como um sólido cristalino branco conduzindo-se uma reação similar àquela mencionada no Exemplo 3 (3e), utilizando-se metil 1-({4-etil-5-[5-(4- fenoxifenil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-2-tienil}metil) azetidino-3-carboxilato (0,180 g, 0,39 mmol) que foi obtido no Exemplo 13 (13b) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1N (1,2 ml, 1,2 mmol).
1HNMR Espectro (400 MHz, CD3CO2D) δ ppm: 1,30 (t, 3H, J=7,4 Hz), 3,09 (q, 2H, J=7,4 Hz), 3,76-3,87 (m, 1H), 4,33-4,45 (m, 2H), 4,45 - 4,57 (m, 2H), 4,68 (s, 2H), 7,15 (d, 4H, J=9,0 Hz), 7,24 (t, 1H, J=7,4 Hz), 7,32 (s, 1H), 7,45 (t, 2H, J=7,4 Hz), 8,17 (d, 2H, J=9,0 Hz).
EspectroIR(KBr): 1167, 1249, 1347, 1489, 1517, 1557, 1592, 1613, 3422 cm'1.
Espectro de massa (FAB+) m/z: 462 ((M+H)+).
(Exemplo 14)
Ácido l-({4-etil-5-[5-(3-fluoro-4-fenoxifenil)-l,2,4-oxadiazol- 3 -il] -2-tienil} metil)azetidino-3 -carboxílico
<formula>formula see original document page 155</formula>
(14a) {4-Etil-5-[5-(3-fluoro-4-fenoxifenil)-l,2,4-oxadiazol-3- il]-2-tienil} metanol
O composto do título bruto foi sintetizado conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 12 (12a), usando-se ácido 3- fluoro-4-fenoxibenzóico (0,12 g, 0,50 mmol) que foi obtido no Exemplo 11 (l1e), 1-hidroxibenzotriazol (72 mg, 0,53 mmol), cloridreto de l-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (0,10 g, 0,53 mmol), 5-({[t- butil(dimetil)silil]óxi}metil)-3-etil-N'-hidroxitiofeno-2-carboximidamida (0,15 g, 0,48 mmol) que foi obtida no Exemplo 10 (10d), e uma solução de fluoreto de tetrabutilamônio 1,0 M em tetraidrofurano (0,96 ml, 0,96 mmol). Subseqüentemente, o produto bruto do composto do título, assim obtido, foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (1:3) como eluente, para propiciar o composto do título (0,16 g) em uma produção de 85 % como um sólido cristalino amarelado pálido.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,29 (t, 3H, J=7,4 Hz), 1,91 (t, 1Η, J=5,9 Hz), 3,05 (q, 2H, J=7,4 Hz), 4,84 (d, 2H, J=5,9 Hz), 6,96 (s, 1H), 7,02-7,09 (m, 3H), 7,19 (t, 1H, J=7,4 Hz), 7,39 (t, 2H, J=7,4 Hz), 7,88 (dd, 1H, J=8,4 Hz51,4 Hz), 7,99 (dd, 1H, J=IO,6 Hz, 2,0 Hz).
EspectroIR(KBr): 1207, 1270, 1283, 1342, 1436, 1456, 1492, 1513, 1576, 1595,3433 cm"1.
Espectro de massa (FAB+) m/z: 397((M+H)+).
(14b) Metil 1-({4-etil-5-[5-(3-fluoro-4-fenoxifenil)-l,2,4- oxadiazol-3 -il] -2-tienil} metil)azetidino-3 -carboxilato
O produto bruto do composto do título foi sintetizado conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 1 (If) usando- se {4-etil-5-[5-(3-fluoro-4-fenoxifenil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-2-tienil}metanol (0,16 g, 0,40 mmol) que foi obtido no exemplo 14 (14a), tetrabrometo de carbono (0,17 g, 0,52 mmol), trifenilfosfina (0,14 g, 0,52 mmol), cloridreto de metil 3-azetidinocarboxilato (91 mg, 0,60 mmol), e N,N-diisopropiletilamina (0,21 mL, 1,2 mmol). Subseqüentemente, o produto bruto do composto do título assim obtido, foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (1:3 a 1:2) como eluente, para propiciar o composto do título (0,15 g) em uma produção de 77 % como um produto oleoso amarelo pálido.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,28 (t, 3H, J=7,4 Hz), 3,02 (q, 2H, J=7,4 Hz), 3,31-3,40 (m, 3H), 3,58-3,67 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,78 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,02-7,09 (m, 3H), 7,19 (t, 1H, J=7,4 Hz), 7,38 (t, 2H, J=7,4 Hz), 7,87 (dt, 1H, J=9,0 Hz, 1,7Hz), 7,98 (dd, 1H, J=10,8 Hz, 2,2 Hz).
Espectro IR (filme líquido): 1204, 1272, 1348, 1454, 1489, 1523, 1559, 1590, 1737 cm"1.
Espectro de massa (FAB+) m/z: 494 ((M+H)+).
(14c) Ácido 1-({4-etil-5-[5-(3-fluoro-4-fenoxifenil)-l,2,4- oxadiazol-3-il] -2-tienil}metil)azetidino-3-carboxílico O composto do título (0,11 g) foi sintetizado em uma produção de 77 % como um sólido cristalino branco, conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 3 (3e) usando-se metil l-({4-etil-5-[5-(3- fluoro-4-fenoxifenil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-2-tienil}metil)azetidino-3- carboxilato (0,15 g, 0,30 mmol) que foi obtido no Exemplo 14 (14b) e a solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (0,9 mL, 0,9 mmol).
Espectro 1HNMR (400 MHz, CD3CO2D) δ ppm: 1,31 (t, 3H, J=7,4 Hz), 3,09 (q, 2H, J=7,4 Hz), 3,75-3,87 (m, 1H), 4,33-4,44 (m, 2H), 4,44-4,58 (m, 2H), 4,68 (s, 2H), 7,09-7,20 (m, 3H), 7,23 (t, 1H, J=7,6 Hz), 7,33 (s, 1H), 7,44 (t, 2H, J=7,6 Hz), 7,97 (d, 1H, J=9,0 Hz), 8,04 (d, 1H, J= 10,6 Hz).
EspectroIR(KBr): 1201, 1275, 1349, 1491, 1515, 1556, 1591,
3427
cm-1.
Espectro de massa (FAB+) m/z: 480 ((M+H)+).
(Exemplo 15)
Ácido 1 -({5-[5-(3-cloro-4-fenoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3—íl]-A- etil-2-tienil} metil)azetidino-3 -carboxílico
<formula>formula see original document page 157</formula>
(15a) Ácido 3-cloro-4-fenoxibenzóico
O composto do título (0,95 g) foi sintetizado em uma produção de 77 % como um sólido cristalino branco, conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 10 (10 e), usando-se 3-cloro-4- fluorobenzaldeido (0,80 g, 5,0 mmol), fenol (0,66 g, 7,0 mmol), carbonato de potássio (1,7 g, 13 mmol), 2-metil-2-buteno (2,7 ml, 25 mmol), fosfato diidrogenado de potássio (1,7 g, 13 mmol) e hipoclorito de sódio (1,4 g, 15 mmol).
Espectro 1HNMR (400 MHz5 CDCl3) δ ppm: 6,87 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,05 (dd, 2H, J=7,4 Hz, 1,2 Hz), 7,21 (t, 1H, J=7,4 Hz), 7,39 (t, 2H, J=7,4 Hz), 7,88 (dd, 1H, J=8,6 Hz, 2,0 Hz), 8,19 (d, 1H, J=2,0 Hz).
(1.5b) {5 - [5 -(3 -Chloro-4-fenoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3 -il] -4- etil-2-tienil} metanol
O produto bruto do composto do título foi sintetizado conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 12 (12a), usando-se ácido 3-cloro-4-fenoxibenzóico (0,12 g, 0,50 mmol) que foi obtido
no Exemplo 15 (15a), cloridreto de 1-hidroxibenzotriazol (72 mg, 0,53 mmol), l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimide (0,10 g, 0,53 mmol), 5- ( {[t-butil(dimetil)silil] óxi} metil)-3 -etil-N' -hidroxitiofeno-2-carboximidamida (0,15 g, 0,48 mmol) que foi obtida no Exemplo 10 (IOd), e solução de fluoreto de tetrabutilamônio 1,0 M in tetraidrofurano (0,96 mL, 0,96 mmol).
Subseqüentemente, o produto bruto do composto do título, assim obtido, foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (1:3) como eluente, para propiciar o composto do título (0,17 g) em uma produção de 87 % como um sólido cristalino amarelo pálido.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,30 (t, 3H, J=7,4 Hz), 1,90 (t, 1H, J=5,8 Hz), 3,06 (q, 2H, J=7,4 Hz), 4,85 (d, 2H, J=5,8 Hz), 6,98 (d, 1H, J=8,6 Hz), 6,99 (s, 1H), 7,09 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,23 (t, 1H, J=7,4 Hz), 7,43 (t, 2H, J=7,4 Hz), 7,99 (dd, 1H, J=8,6 Hz, 2,1 Hz), 8,31 (d, 1H, J=2,l Hz).
Espectro IR (KBr): 1242, 1265, 1393, 1480, 1591, 3250, 3335 cm-1.
Espectro de massa (FAB+) m/z: 413 ((M+H)+).
(15c) Metil l-({5-[5-(3-cloro-4-fenoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3- il]-4-etil-2-tienil}metil)azetidino-3-carboxilato O produto bruto do composto do título foi sintetizado conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 1 (lf), usando-se {5-[5-(3-chloro-4-fenoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-4-etil-2- tienil}metanol (0,17 g, 0,41 mmol) que foi obtido no Exemplo 15 (15b), tetrabrometo de carbono (0,18 g, 0,53 mmol), trifenilfosfina (0,14 g, 0,53 mmol), cloridreto de metil 3-azetidinocarboxilato (93 mg, 0,62 mmol), e N5N- diisopropiletilamina (0,21 mL, 1,2 mmol). Subseqüentemente, o produto bruto do composto do título assim obtido, foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (1:3) como eluente, para propiciar o composto do título (0,15 g) em uma produção de 73 % como um produto oleoso amarelado pálido.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,28 (t, 3H, J=7,8 Hz), 3,03 (q, 2H, J=7,8 Hz), 3,32-3,43 (m, 3H), 3,59-3,69 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 6,87 (s, 1H), 6,98 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,09 (d, 2H, J=7,4 Hz), 7,24 (t, 1H, J=7,4 Hz), 7,43 (t, 2H, J=7,4 Hz), 7,98 (dd, 1H, J=8,6 Hz, 2,2 Hz), 8,30 (d, 1H, J=2,2 Hz).
Espectro IR (película fina): 1198, 1245, 1266, 1343, 1483, 1513, 1737 cm-1.
Espectro de massa (FAB+) m/z: 510 ((M+H)+).
(15d) Ácido 1-({5-[5-(3-cloro-4-fenoxifenil)-1,2,4-oxadiazol- 3 -il] -4-etil-2-tienil} metil)azetidino-3 -carboxílico
O composto do título (0,13 g) foi sintetizado em uma produção 88 % como um sólido cristalino branco, conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 3 (3e), usando-se metil 1-({5-[5-(3-cloro-4- fenoxifenil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-4-etil-2-tienil}metil)azetidino-3-carboxilato (0,15 g, 0,29 mmol), que foi obtido no Exemplo 15 (15c) e solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (0,87 mL, 0,87 mmol).
Espectro 1HNMR (400 MHz, CD3CO2D) δ ppm: 1,31 (t, 3H, J=7,6 Hz), 3,09 (q, 2H, J=7,6 Hz), 3,75-3,87 (m, 1H), 4,33-4,44 (m, 2H), 4,48-4,59 (m, 2Η), 4,68 (s, 2Η), 7,07 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,13 (d, 2H, J=7,8 Hz), 7,25 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,33 (s, 1H), 7,45 (t, 2H, J=7,8 Hz), 8,06 (dd, 1H, J=8,6 Hz, 2,2 Hz), 8,31 (s, 1H).
EspectroIR(KBr): 1265, 1344, 1392, 1484, 1514, 1591, 1609, 3414
cm-1.
Espectro de massa (FAB+) m/z: 496 ((M+H)+). (Exemplo 16)
Ácido 1 - [(5 - { 5 - [3 -cloro-4-(3 -fluorofenóxi)fenil] -1,2,4- oxadiazol-3 -il} -4-etil-2-tienil)metil] azetidino-3 -carboxílico
<formula>formula see original document page 160</formula>
(16a) Ácido 3-cloro-4-(3-fluorofenóxi)benzóico
O composto do título (1,3 g) foi sintetizado em uma produção de 79 % como um sólido cristalino amarelo pálido, conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 10 (IOe), usando-se 3-cloro-4- fluorobenzaldeído (1,0 g, 6,3 mmol), 2-fluorofenol (1,1 g, 9,5 mmol), carbonato de potássio (2,2 g, 16 mmol), 2-metil-2-buteno (3,0 ml, 28 mmol), fosfato diidrogenado de potássio (1,9 g, 14 mmol) e hipoclorito de sódio (1,5 g, 17 mmol).
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 6,75-6,95 (m, 3H), 7,04 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,33-7,38 (m, 1H), 7,96 (dd, 1H, J=8,6 Hz, 2,2 Hz), 8,23 (d, 1H, J=2,2 Hz).
EspectroIR(KBr): 1123, 1269, 1423, 1486, 1592, 1705,2663, 2982, 3078 cm-1.
Espectro de massa (EI+) m/z: 266 (M+).
16b) (5-{5-[3-Cloro-4-(3-fluorofenóxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol- 3-il}-4-etil-2-tienil)metanol
O produto bruto do composto do título foi sintetizado conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 5 (5 a), usando-se ácido 3-cloro-4-(3-fluorofenóxi)benzóico (0,14 g, 0,53 mmol) que foi obtido no Exemplo 16 (16a), 1-hidroxibenzotriazol (0,086 g, 0,56 mmol), cloridreto de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,11 g, 0,56 mmol), 5-({ [t-butil(dimetil)silil]óxi}metil)-3-etil-N'-hidroxitiofeno-2-
carboximidamida (0,16 g, 0,51 mmol) que foi obtida no Exemplo 10 (IOd), e solução de fluoreto de tetrabutilamônio 1,0M em tetraidrofurano (1,0 mL, 1,0 mmol). Subseqüentemente, o produto bruto do composto do título, assim obtido, foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (2:8 a 5:5) como eluente, para propiciar o composto do título (0,17 g) em uma produção de 89 % como um sólido cristalino amarelado pálido.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,30 (t, 3H, J=7,6 Hz), 1,89 (t, 1H, J=5,9 Hz), 3,06 (q, 2H, J=7,6 Hz), 4,86 (d, 2H, J=5,9 Hz), 6,75 -6,97 (m, 3H), 6,99 (s, 1H), 7,09 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,33-7,40 (m, 1H), 8,04 (dd, 1H, J=8,6 Hz, 2,0 Hz), 8,32 (d, 1H, J=2,0 Hz).
Espectro IR (KBr): 759, 958, 1120, 1269, 1393, 1480, 1603, 2928, 2973, 3334 cm"1.
Espectro de massa (FAB+) m/z: 431 ((M+H)+). (16c) Metil l-[(5-{5-[3-cloro-4-(3-fluorofenóxi)fenil]-l,2,4- oxadiazol-3 -il} -4-etil-2-tienil)metil] azetidino-3 -carboxilato
O produto bruto do composto do título foi sintetizado conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 1 (lf), usando-se (5- { 5-[3-cloro-4-(3-fluorofenóxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3 -il}-4-etil- 2-tienil)metanol (0,15 g, 0,34 mmol) que foi obtido no Exemplo 16 (16b), tetrabrometo de carbono (0,16 g, 0,51 mmol), trifenilfosfina (0,13 g, 0,51 mmol), cloridreto de metil 3-azetidinocarboxilato (0,073 g, 0,51 mmol), e N,N-diisopropiletilamina (0,14 mL, 0,84 mmol). Subseqüentemente, o produto bruto do composto do título, assim obtido, foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (2:8 a 5:15) como eluente, para propiciar o composto do título (0,16 g) em uma produção de 88 % como um produto oleoso incolor.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,28 (t, 3H, J=7,4 Hz), 3,02 (q, 2H, J=7,4 Hz), 3,32-3,42 (m, 3H), 3,60-3,67 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,78 (s, 2Η), 6,75-6,93 (m, 4H), 7,06 (d, 1H, J=8,2 Hz), 7,30-7,37 (m, 1H), 7,99-8,03 (m, 1H), 8,29 (d, 1H, J=2,0 Hz).
Espectro IR (filme líquido): 959, 1120, 1270, 1343, 1483, 1513, 1604, 1738, 2846, 2966 cm'1.
Espectro de massa (FAB+) m/z: 528 ((M+H)+).
(16d) Ácido 1-[(5-{5-[3-cloro-4-(3-fluorofenóxi)fenil]-1,2,4- oxadiazol-3-il}-4-etil-2-tienil)metil] azetidino-3 -carboxílico
O composto do título (0,14 g) foi sintetizado em uma produção de 92 % como um sólido cristalino branco, conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 3 (3e), usando-se metil 1-[(5-{5-[3-cloro-4- (3-fluorofenóxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-4-etil-2-teinil)metil] azetidino-3- carboxilato (0,16 g, 0,30 mmol) que foi obtido no Exemplo 16 (16c), uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1N (0,89 mL, 0,89 mmol) e ácido acético (51 μL,89 mmol).
Espectro 1HNMR (400 MHz, CD3CO2D) δ ppm: 1,31 (t, 3H, J=7,5 Hz), 3,10 (q, 2H, J=7,5 Hz), 3,78-3,89 (m, 1H), 4,30-4,65 (m, 4H), 4,71 (s, 2H), 6,87-7,01 (m, 3H), 7,20 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,38 (s, 1H), 7,39 - 7,46 (m, 1H), 8,12 (dd, 1H, J=8,6 Hz, 2,1 Hz), 8,33 (d, 1H, J=2,l Hz).
Espectro IR (KBr): 769, 847, 959, 1118, 1231, 1272, 1344, 1393, 1447, 1486, 1514, 1552, 1603, 2969, 3429 cm"1.
Espectro de massa (FAB+) m/z: 514 ((M+H)+). (Exemplo 17)
Ácido 1-[(4-etil-5-{5-[4-(3-fluorofenóxi)fenil]-1,2,4- oxadiazol-3-il} -2-tienil)metil] azetidino-3 -carboxílico
(17a) Ácido 4-(3-fluorofenóxi)benzóico
O composto do título (2,0 g) foi sintetizado em uma produção de 96 % como um sólido cristalino branco, conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 10 (IOe), usando-se 4-fluorobenzaldeído (1,5 g, 12 mmol), 3-fluorofenol (1,2 ml, 13 mmol), carbonato de potássio (3,3 g, 24 mmol), 2-metil-2-buteno (4,8 ml, 45 mmol), fosfato diidrogenado de potássio (3,1 g, 23 mmol), e hipoclorito de sódio (2,5 g, 27 mmol).
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 6,75-6,92 (m, 3H), 7,03 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,27-7,37 (m, 1H), 8,08 (d, 2H, J=8,6 Hz),
Espectro IR(KBr): 1117, 1226, 1271, 1293, 1314, 1484, 1597, 1689, 2553, 2671, 2842, 2984 cm"1.
Espectro de massa (EI+) m/z: 232 (M+). (17b) (4-Etil-5- { 5-[4-(3-fluorofenóxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3- il} -2-tienil)metanol
O produto bruto do composto do título foi sintetizado conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 10 (IOf), usando-se 5 -({[t-butil(dimetil)silil] óxi} metil)-3 -etil-N' -hidroxitiofeno-2- carboximidamida (0,16 g, 0,50 mmol) que foi obtida no Exemplo 10 (IOd), ácido 4-(3-fluorofenóxi)benzóico (0,13 g, 0,55 mmol) que foi obtido no Exemplo 17 (17a), dicicloexilcarbodiimida (0,11 g, 0,55 mmol) e solução de fluoreto de tetrabutilamônio 1,0 M em tetraidrofurano (0,75 mL, 0,75 mmol). Subseqüentemente, o produto bruto do composto do título, assim obtido, foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (3:7 a 5:5) como eluente, para propiciar o composto do título (0,15 g) em uma produção de 73 % como um sólido cristalino branco. Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,30 (t, 3H, J=7,4 Hz), 1,87 (br, 1H), 3,07 (q, 2H, J=7,8 Hz), 4,85 (d, 2H, J=4,7 Hz), 6,82 (dt, 1H, J=7,4 Hz, 2,3 Hz), 6,85-6,95 (m, 3H), 6,99 (s, 1H), 7,14 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,35-7,40 (m, 1H), 8,18 (d, 2H, J=9,0 Hz).
Espectro IR(KBr): 1341, 1486, 1515, 1557, 1603,3373 cm"1.
Espectro de massa (FAB+) m/z: 397 ((M+H)+).
(17c) Metil 1-[(4-etil-5-{5-[4-(3 -fluorofenóxi)fenil]-1,2,4- oxadiazol-3 -il} -2-tienil)metil] azetidino-3 -carboxilato
O produto bruto do composto do título foi sintetizado conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 1 (lf), usando-se (4-etil-5-{5-[4-(3-fluorofenóxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2- tienil)metanol (0,15 g, 0,38 mmol) que foi obtido no Exemplo 17 (17b), tetrabrometo de carbono (0,15 g, 0,45 mmol), trifenilfosfina (0,12 g, 0,45 mmol), cloridreto de metil 3-azetidinocarboxilato (86 mg, 0,57 mmol) e N5N- 15 diisopropiletilamina (0,19 mL, 1,1 mmol). Subseqüentemente, o produto bruto do composto do título, assim obtido, foi purificado por cromatografia, usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (5:5) para propiciar o composto do título (0,16 g) em uma produção de 85 % como um produto oleoso amarelo pálido.
Espectro 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,28 (t, 3H, J=7,8 Hz), 3,03 (q, 2H, J=7,8 Hz), 3,33-3,40 (m, 4H), 3,60-3,66 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 6,80 (dt, 1H, J=7,4 Hz, 2,4 Hz), 6,86-6,94 (m, 3H), 7,13 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,35 (q, 1H, J=8,3 Hz), 8,17 (d, 2H, J=8,8 Hz).
Espectro IR (filme líquido): 1346, 1485, 1498, 1514, 1603, 1737 cm"1.
Espectro de massa (FAB+) m/z: 494 ((M+H)+).
(17d) Ácido 1-[(4-etil-5-{5-[4-(3-fiuorofenóxi)fenil]-l,2,4- oxadiazol-3-il} -2-tienil)metil] azetidino-3 -carboxílico
O composto do título (83 mg) foi sintetizado em uma produção de 54 % como um sólido cristalino branco, conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 2 (2e), usando-se metil l-[(4-etil-5-{5-[4-(3- fluorofenóxi)fenil] -1,2,4-oxadiazol-3 -il} -2-tienil) metil] azetidino-3 -
carboxilato (0,16 mg, 0,32 mmol) que foi obtido no Exemplo 17 (17c), monoidrato de hidróxido de lítio (30 mg, 0,71 mmol), e ácido acético (39 \\L, 0,71 mmol).
Espectro 1HNMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,29 (t, 3H, J=7,3 Hz), 3,07 (q, 2H, J=7,3 Hz), 3,34 (quinteto, 1H, J=8,8 Hz), 3,84-3,90 (m, 2H), 3,94-4,01 (m, 2H), 4,27 (s, 2H), 6,88-7,01 (m, 3H), 7,17 (s, 1H), 7,20 (d, 2H, J=8,8 Hz), 7,44 (q, 1H, J=7,8 Hz), 8,20 (d, 2H, J=8,8 Hz).
Espectro IR(KBr): 1224, 1273, 1342, 1498, 1514, 3428 cm'1.
Espectro de massa (FAB+) m/z: 480 ((M+H)+).
(Exemplo 18)
Ácido l-[(5-{5-[4-(2,3 -difluorofenóxi)fenil] -1,2,4-oxadiazol- 3 -il} -4-etil-2-tienil)metil] azetidino-3 -carboxílico
<formula>formula see original document page 165</formula>
(18a) Ácido 4-(2,3-difluorofenóxi)benzóico
O composto do título (2,2 g) foi sintetizado em uma produção de 94 % como um sólido cristalino branco, conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 10 (IOe), usando-se 4-fluorobenzaldeído (1,3 g, 10 mmol), 2,3-difluorofenol (2,0 g, 15 mmol), carbonato de potássio (2,8 g, 20 mmol), 2-metil-2-buteno (4,9 ml, 46 mmol), fosfato diidrogenado de potássio (3,1 g, 23 mmol) e hipoclorito de sódio (2,5 g, 27 mmol).
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 6,88-6,95 (m, 1H), 6,98-7,12 (m, 4H), 8,08 (d, 2H, J=9,0 Hz).
Espectro IR(KBr): 1170, 1249, 1297, 1498, 1603, 1678, 1703, 2565, 2683, 2839, 2991 cm"1.
Espectro de massa (EI+) m/z: 250 (M+). (18b) (5-{5-[4-(2,3-Difluorofenóxi)fenil]-l,2,4-oxadiazol-3- il} -4-etil-2-tienil)metanol
O produto bruto do composto do título foi sintetizado conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 10 (IOf)5 usando-se 5-({ [t-butil(dimetil)silil]óxi}metil)-3-etil-N'-hidroxitiofene-2- carboximidamida (0,16 g, 0,50 mmol) que foi obtida no Exemplo 10 (IOd), ácido 4-(2,3-difluorofenoxi)benzóico (0,14 g, 0,55 mmol) que foi obtido no Exemplo 18 (18a), dicicloexilcarbodiimida (0,11 g, 0,55 mmol) e solução de fluoreto de tetrabutilamônio 1,0 M em tetraidrofurano (0,75 mL, 0,75 mmol).
Subseqüentemente, o produto bruto do composto do título, assim obtido, foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (2:8 a 3:7) como eluente, para propiciar o composto do título (0,18 g) em uma produção de 88 % como um sólido cristalino branco.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,29 (t, 3H, J=7,4 Hz), 3,04 (q, 2H, J=7,4 Hz), 4,84 (s, 2H), 6,90-7,13 (m, 5H), 8,14 (d, 2H, J=9,0 Hz).
Espectro IR (KBr): 1248, 1352, 1474, 1512, 1607, 1628, 3305 cm-1.
Espectro de massa (FAB+) m/z: 415 ((M+H)+). (18c) Metil l-[(5-{5 - [4-(2,3 -difluorofenóxi)fenil] -1,2,4- oxadiazol-3 -il} -4-etil-2-tienil)metil] azetidino-3 -carboxilato
O produto bruto do composto do título foi sintetizado conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 1 (lf), usando-se (5- { 5 - [4-(2,3 -difluorofenóxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3 -il} -4-etil-2- tienil)metanol (0,18 g, 0,43 mmol) que foi obtido no Exemplo 18 (18b), tetrabrometo de carbono (0,17 g, 0,52 mmol), trifenilfosfina (0,14 g, 0,52 mmol), cloridreto de metil 3-azetidinocarboxilato (0,10 g, 0,86 mmol) e N,N- diisopropiletilamina (0,15 mL, 1,1 mmol). Subseqüentemente, o produto bruto do composto do título, assim obtido, foi purificado por cromatografia, usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (5:5) para propiciar o composto do título (0,20 g) em uma produção de 91 % como um produto oleoso amarelado pálido.
Espectro 1HNMR (500 MHz5 CDCl3) δ ppm: 1,28 (t, 3H, J=7,4 Hz), 3,03 (q, 2H, J=7,4 Hz), 3,32-3,40 (m, 4H), 3,58-3,68 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 6,92-6,97 (m, 1H), 7,03-7,16 (m, 4H), 8,16 (d, 2H, J=9,0 Hz).
Espectro IR (filme líquido): 1250, 1346, 1476, 1498, 1512, 1557, 1608, 1737 cm-1.
Espectro de massa (FAB+) m/z: 512 ((M+H)+). (18d) Ácido 1-[(5-{5-[4-(2,3 -difluorofenóxi)fenil] -1,2,4- oxadiazol-3 -il}-4-etil-2-tienil)metil] azetidino-3 -carboxí lico
O composto do título (77 mg) foi sintetizado em uma produção de 38 % como um sólido cristalino branco, conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 2 (2e), usando-se metil l-[(5-{5-[4-(2,3- difluorofenoxi)fenil]-l,2,4-oxadiazol-3-il}-4etil-2-tienil)metil]azetidino-3- carboxilato (0,20 g, 0,39 mmol) que foi obtido no Exemplo 18 (18c), monoidrato de hidróxido de lítio (36 mg, 0,86 mmol), e ácido acético (47 pL, 0,86 mmol).
Espectro 1HNMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm: 1,29 (t, 3H, J=7,4 Hz), 3,07 (q, 2H, J=7,4 Hz), 3,40 (quinteto, 1H, J=6,l Hz), 4,07 (t, 2H, J=10,2 Hz), 4,13 (t, 2H, J=9,8 Hz), 4,44 (s, 2H), 7,04-7,10 (m, 1H), 7,16-7,28 (m, 4H), 8,19 (d, 2H, J=8,6 Hz).
Espectro IR (KBr): 1498, 1511, 1607, 3320, 3444 cm-1.
Espectro de massa (FAB+) m/z: 498 ((M+H)+).
(Exemplo 19)
1/2 Oxalato do ácido 1-[(5-{5-[4-(2-clorofenóxi)fenil]-1,2,4- oxadiazol-3 -il} -4-etil-2-tienil)metil] azetidino-3 -carboxílico (19a) Ácido 4-(2-clorofenóxi)benzóico
O composto do título (1,0 g) foi sintetizado em uma produção de 84 % como um sólido cristalino branco amarelado, conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 10 (IOe), usando-se 4- fluorobenzaldeído (0,60 g, 5,0 mmol), 2-clorofenol (0,90 g, 7,0 mmol), carbonato de potássio (1,7 g, 13 mmol), 2-metil-2-buteno (2,7 ml, 25 mmol), fosfato diidrogenado de potássio (1,7 g, 13 mmol) e hipoclorito de sódio (1,4 g, 15 mmol).
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 6,95 (d, 2H, J=8,9 Hz), 7,13 (dd, 1H, J=7,8 Hz, 1,5 Hz), 7,20 (td, 1H, J=7,8 Hz, 1,5 Hz), 7,31 (td, 1H, J=7,8 Hz, 1,5 Hz), 7,50 (dd, 1H, J=7,8 Hz, 1,5 Hz), 8,08 (d, 2H, J=8,9 Hz).
(19b) (5 - {5 - [4-(2-Clorofenóxi)fenil] -1,2,4-oxadiazol-3 -il} -4- etil-2-tienil) metanol
O produto bruto do composto do título foi sintetizado conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 10 (IOf), usando-se 5-({[t-butil(dimetil)silil]óxi}metil)-3-etil-N'-hidroxitiofeno-2- carboximidamida (0,16 g, 0,50 mmol) que foi obtida no Exemplo 10 (IOd), ácido 4-(2-clorofenóxi)benzóico (0,14 g, 0,55 mmol) que foi obtido no Exemplo 19 (19a), dicicloexilcarbodiimida (0,11 g, 0,55 mmol), e solução de fluoreto de tetrabutilamônio 1,0 M em tetraidrofurano (0,75 mL, 0,75 mmol). Subseqüentemente, o produto bruto do composto do título, assim obtido, foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (3:7 a 5:5) como eluente, para propiciar o composto do título (0,19 g) em uma produção de 92 % como um sólido cristalino branco.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,29 (t, 3H, J=7,4 Hz), 3,04 (q, 2H, J=7,4 Hz), 4,83 (s, 2H), 6,96 (s, 1H), 7,01 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,13 (dd, 1Hj J=I,2 Hz, 7,8 Hz), 7,19 (dt, 1Η, J=I,2 Hz, 7,4 Hz), 7,30 (dt, 1Η, J=I,2 Hz5 7,4 Hz), 7,49 (dd, 1Η, J=I,2 Hz, 7,8 Hz), 8,12 (d, 2H, J=9,0 Hz).
EspectroIR(KBr): 1245, 1259, 1353, 1473, 1498, 1517, 1556, 1612, 3329 cm-1.
Espectro de massa (FAB+) m/z: 413 ((M+H)+).
(19c) Metil 1 -[(5- {5-[4-(2-clorofenóxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol- 3-il} -4-etil -2-tienil)metil] azetidino-3 -carboxilato
O produto bruto do composto do título foi sintetizado conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 1 (lf), usando-se (5- { 5 - [4-(2-clorofenóxi)fenil] -1,2,4-oxadiazol-3 -il} -4-etil-2- tienil)metanol (0,19 g, 0,46 mmol) que foi obtido no Exemplo 19 (19b), tetrabrometo de carbono (0,18 g, 0,55 mmol), trifenilfosfina (0,14 g, 0,55 mmol), cloridreto de metil 3-azetidinocarboxilato (0,10 g, 0,69 mmol), e N5N- diisopropiletilamina (0,16 mL, 0,92 mmol). Subseqüentemente, o produto bruto do composto do título, assim obtido, foi purificado por cromatografia usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (5:5) para propiciar o composto do título (0,21 g) em uma produção de 91 % como um produto oleoso amarelo pálido.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,28 (t, 3H, J=7,4 Hz), 3,03 (q, 2H, J=7,4 Hz), 3,32-3,40 (m, 4H), 3,58-3,66 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,78 (s, 2H), 6,86 (s, 1H), 7,03 (d, 2H, J=7,9 Hz), 7,15 (dd, 1H, J=I,6 Hz, 7,8 Hz), 7,21 (dt, 1H, J=I,6 Hz, 7,4 Hz), 7,32 (dt, 1H, J=I,6 Hz,7,4 Hz), 7,51 (dd, 1H, J=I,6 Hz, 7,8 Hz), 8,14 (d, 2H, J=9,0 Hz).
Espectro IR (filme líquido): 1475, 1514, 1557, 1581, 1613, 1737 cm-1.
Espectro de massa (FAB+) m/z: 510 ((M+H)+).
(19d) 1/2 Oxalato do ácido l-[(5-{5-[4-(2-clorofenóxi)fenil]- 1,2,4-oxadiazol-3-il} -4-etil-2-tienil)metil]azetidino-3 -carboxílico
O composto do título (140 mg) foi sintetizado em uma produção de 67 % como um sólido cristalino branco conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 1 (1g), usando-se metil
1-[(5-{5-[4-(2-clorofenóxi)fenil]-l,2,4-oxadiazol-3-il}-4-etil- 2-tienil)metil]azetidino-3-carboxilato (0,21 g, 0,41 mmol) que foi obtido no Exemplo 19 (19c), hidróxido de lítio monoidratado (38 mg, 0,90 mmol), ácido acético (49 μL, 0,90 mmol), e ácido oxálico (18 mg, 0,20 mmol).
Espectro 1HNMR (400 MHz, CD30D+CD3C02D(5: 1)) δ ppm: 1,29 (t, 3H, J=7,4 Hz), 3,08 (q, 2H, J=7,4 Hz), 3,56 (quinteto, 1H, J=7,4 Hz), 4,25 (t, 2H, J=10,2 Hz), 4,29 (t, 2H, J=10,2 Hz), 4,58 (s, 2H), 7,08 (d, 2H, J=9,0 Hz), 7,24 (dd, 1H, J=I,6 Hz, 7,8 Hz), 7,30 (dt, 1H, J=I,6 Hz, 8,2 Hz), 7,42 (dt, 1H, J=I,6 Hz, 8,2 Hz), 7,57 (dd, 1H, J=I,6 Hz, 7,8 Hz), 8,17 (d, 2H, J=9,0 Hz).
Espectro IR(KBr): 1475, 1497, 1515, 1613, 1665, 3418 cmˉ1.
Espectro de massa (FAB+) m/z: 496 ((M+H)+).
(Exemplo 20)
Ácido 1-[(4-etil-5 -{5-[3-fluoro-4-(3 -fluorofenóxi)fenil]-1,2,4- oxadiazol-3-il}-2-tienil)metil] azetidino-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 170</formula>
(20a) Ácido 3-fluoro-4-(3-fluorofenóxi)benzóico
O composto do título (2,0 g) foi sintetizado em uma produção de 84 % como um sólido cristalino branco amarelado, conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 10 (10e), usando-se 3,4- difluorobenzaldeído (1,4 g, 10 mmol), 3-fluorofenol (1,6 g, 14 mmol), carbonato de potássio (3,5 g, 25 mmol), 2-metil-2-buteno (5,1 ml, 48 mmol), fosfato diidrogenado de potássio (3,3 g, 24 mmol) e hipoclorito de sódio (2,6 g, 29 mmol). Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 6,76 (dt, 1H, J=9,8 Hz, 2,3 Hz), 6,82 (dd, 1H, J=8,2 Hz, 2,3 Hz), 6,88 (tdd, 1H, J=8,2 Hz, 2,3 Hz, 0,8 Hz), 7,06 (t, 1H, J=8,2 Hz), 7,31 (td, 1H, J=8,2 Hz, 6,7 Hz), 7,86 (ddd, 1H, J=8,6 Hz, 2,0 Hz, 1,2 Hz), 7,91 (dd, 1H, J=I 1,0 Hz, 2,0 Hz).
(20b) (4-Etil-5-{5-[3-fluoro-4-(3-fluorofenóxi)fenil]-l,2,4- oxadiazol-3 -il} -2-tienil)metanol
O produto bruto do composto do título foi sintetizado conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 12 (12a), usando-se ácido 3-fluoro-4-(3-fluorofenóxi)benzóico (0,13 g, 0,53 mmol) que foi obtido no Exemplo 20 (20a), 1-hidroxibenzotriazol (74 mg, 0,55 mmol), cloridreto de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimide (0,11 g, 0,55 mmol), 5-({[t-butil(dimetil)silil]óxi}metil)-3-etil-N'-hidroxitiofeno-2- carboximidamida (0,16 g, 0,50 mmol) que foi obtida no Exemplo 10 (IOd) e solução de fluoreto de tetrabutilamônio 1,0 M em tetraidrofurano (1,0 mL, 1,0 mmol). Subseqüentemente, o produto bruto do composto do título, assim obtido, foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (1:3) como eluente, para propiciar o composto do título (0,18 g) em uma produção de 87 % como um sólido cristalino amarelo pálido.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,30 (t, 3H, J=7,4 Hz), 1,89 (t, 1H, J=6,3 Hz), 3,06 (q, 2H, J=7,4 Hz), 4,86 (d, 2H, J=6,3 Hz), 6,79 (dt, 1H, J=9,8 Hz, 2,3 Hz), 6,84 (dd, 1H, J=8,2 Hz, 2,3 Hz), 6,90 (td, 1H, J=8,2 Hz, 2,3 Hz), 6,99 (s, 1H), 7,17 (t, 1H, J=8,2 Hz), 7,34 (td, 1H, J=8,2 Hz, 6,6 Hz), 7,96 (dt, 1H, J=9,0 Hz, 2,0 Hz), 8,03 (dd, 1H, J=10,6 Hz, 2,0 Hz).
EspectroIR(KBr): 1127, 1277, 1354, 1488, 1516, 1558, 1607, 3318
cm"1.
Espectro de massa (FAB+) m/z: 415 ((M+H)+).
(20c) Metil l-[(4-etil-5-{5-[3-fluoro-4-(3-fluorofenóxi)fenil]- l,2,4-oxadiazol-3-il}-2-tienil)metil]azetidino-3-carboxilato
O produto bruto do composto do título foi sintetizado conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 1 (1f), usando-se (4-etil-5-{5-[3-fluoro-4-(3-fluorofenóxi)fenil]-l,2,4-oxadiazol -3- il}-2-tienil)metanol (0,18 g, 0,43 mmol) que foi obtido no Exemplo 20 (20b), tetrabrometo de carbono (0,22 g, 0,65 mmol), trifenilfosfina (0,17 g, 0,65 mmol), cloridreto de metil 3-azetidinocarboxilato (99 mg, 0,65 mmol), N,N- diisopropiletilamina (0,22 mL, 1,3 mmol). Subseqüentemente, o produto bruto do composto do título, assim obtido, foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (1:3 a 1:2) como eluente, para propiciar o composto do título (0,14 g) em uma produção de 64 % como um produto oleoso amarelo pálido.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,28 (t, 3H, J=7,4 Hz), 3,03 (q, 2H, J=7,4 Hz), 3,32-3,43 (m, 3H), 3,60-3,68 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 6,79 (dt, 1H, J=9,8 Hz, 2,3 Hz), 6,85 (dd, 1H, J=8,2 Hz, 2,3 Hz), 6,87 (s, 1H), 6,90 (td, 1H, J=8,6 Hz, 0,8 Hz), 7,17 (t, 1H, J=8,2 Hz), 7,34 (td, 1H, J=8,2 Hz, 6,6 Hz), 7,95 (dt, 1H, J=8,6 Hz, 2,0 Hz), 8,02 (dd, 1H, J=I0,6 Hz, 2,0 Hz).
Espectro IR (filme líquido): 1128, 1200, 1275, 1348, 1451, 1486, 1513, 1605, 1737 cm"1.
Espectro de massa (FAB+) m/z: 512 ((M+H)+). (20d) Ácido 1-[(4-etil-5-{5-[3-fluoro-4-(3-fluorofenóxi)fenil] - 1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-tienil)metil]azetidino-3-carboxílico
O composto do título (0,11 g) foi sintetizado em uma produção de 83 % como um sólido cristalino branco, conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 3 (3e), usando-se metil 1-[(4-etil-5-{5-[3- fluoro-4-(3-fluorofenóxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3 -il}-2-tienil)metil] azetidino- 3-carboxilato (0,14 g, 0,27 mmol) que foi obtido no Exemplo 20 (20c) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (0,81 mL, 0,81 mmol). Espectro 1HNMR (400 MHz, CD3CO2D) δ ppm: 1,31 (t, 3H, J=7,4 Hz), 3,10 (q, 2H, J=7,4 Hz), 3,75-3,87 (m,lH), 4,34-4,45 (m, 2H), 4,50- 4,59 (m, 2H), 4,69 (s, 2H), 6,88-7,00 (m, 3H), 7,28 (t, 1H, J=8,6 Hz), 7,34 (s, 1H), 7,37-7,47 (m, 1H), 8,02 (d, 1H, J=8,6 Hz), 8,06 (d, 1H, J=I 1,0 Hz).
Espectro IR(KBr): 1130, 1278, 1488, 1515, 1607, 3434 cm-1.
Espectro de massa (FAB+) m/z: 498 ((M+H)+).
(Exemplo 21)
1/2 Oxalato do ácido 1-[(4-etil-5-{5-[4-(2-metoxifenóxi)fenil]- 1,2,4-oxadiazol-3-il}-2-tienil) metil]azetidino-3-carboxílico
(21a) Acido 4-(2-metoxifenóxi)benzóico
<formula>formula see original document page 173</formula>
0 composto do título (1,6 g) foi sintetizado em uma produção de 89 % como um sólido cristalino branco amarelado, conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 10 (10e), usando-se 4- fluorobenzaldeído (1,2 g, 10 mmol), 2-metoxifenol (1,7 g, 14 mmol), carbonato de potássio (3,5 g, 25 mmol), 2-metil-2-buteno (3,9 ml, 37 mmol), fosfato diidrogenado de potássio (2,5 g, 19 mmol) e hipoclorito de sódio (2,0 g, 22 mmol).
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDC13) δ ppm: 3,80 (s, 3H), 6,93 (dd, 2H, J=8,6 Hz, 2,0 Hz), 6,99 (td, 1H, J=7,4 Hz, 1,6 Hz), 7,04 (dd, 1H, J=8,2 Hz, 1,6 Hz), 7,09 (dd, 1H, J=8,2 Hz, 1,6 Hz), 7,23 (td, 1H, J=7,4 Hz, 1,6 Hz), 8,04 (dd, 1H, J=8,6 Hz, 2,0Hz).
(21b) (4-Etil-5 -{5 -[4-(2-metoxifenóxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol- 3-il}-2-tienil)metanol O produto bruto do composto do título foi sintetizado conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 12 (12a), usando-se ácido 4-(2-metoxifenóxi)benzóico (0,13 g, 0,53 mmol) que foi obtido no Exemplo 21 (21a), 1-hidroxibenzotriazol (74 mg, 0,55 mmol), cloridreto de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,11 g, 0,55 mmol), 5 -( {[t-butil(dimetil)silil] óxi} metil)-3 -etil-N' -hidroxitiofeno-2- carboximidamida (0,16 g, 0,50 mmol) que foi obtida no Exemplo 10 (10d), e solução de fluoreto de tetrabutilamônio 1,0 M em tetraidrofurano (1,0 mL, 1,0 mmol). Subseqüentemente, o produto bruto do composto do título, assim obtido, foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (2:5) como eluente, para propiciar o composto do título (0,15 g) em uma produção de 72 % como um sólido cristalino branco amarelado.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,29 (t, 3H, J=7,4 Hz), 1,85 (t, 1H, J=6,3 Hz), 3,06 (q, 2H, J=7,4 Hz), 3,81 (s, 3H), 4,85 (d, 2H, J=6,3 Hz), 6,98 (s, 1H), 6,99-7,07 (m, 4H), 7,11 (dd, 1H, J=7,8 Hz, 1,6 Hz), 7,24 (dt, 1H, J=7,8 Hz, 1,6 Hz), 8,11 (dd, 2H, J=9,0 Hz5 2,0 Hz).
Espectro IR(KBr): 1228, 1262, 1354, 1497, 1513, 1612, 3316, 3379
cm-1.
Espectro de massa (FAB+) m/z: 409 ((M+H)+).
(21c) Metil 1 - [(4-etil-5 - { 5 - [4-(2-metoxifenóxi)fenil] -1,2,4- oxadiazol-3-il}-2-tienil)metil]azetidino-3-carboxilato
O produto bruto do composto do título foi sintetizado conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 1 (lf), usando-se (4-etil-5- {5-[4-(2-metoxifenóxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il} -2- tienil)metanol (0,14 g, 0,35 mmol) que foi obtido no Exemplo 21 (21b), tetrabrometo de carbono (0,17 g, 0,53 mmol), trifenilfosfina (0,14 g, 0,53 mmol), cloridreto de metil 3-azetidinocarboxilato (80 mg, 0,53 mmol) e N,N- diisopropiletilamina (0,18 mL, 1,1 mmol). Subseqüentemente, o produto bruto do composto do título, assim obtido, foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (2:5 a 1:2) como eluente, para propiciar o composto do título (89 mg) em uma produção de 50 % como um produto oleoso incolor.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,27 (t, 3H, J=7,4 Hz), 3,03 (q, 2H, J=7,4 Hz), 3,31-3,41 (m, 3H), 3,59-3,68 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,78 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 6,86 (s, 1H), 6,97-7,07 (m,4H), 7,11 (dd, 1H, J=8,2 Hz, 1,6 Hz), 7,24 (td, 1H, J=7,4 Hz, 1,6 Hz), 8,10 (dd, 2H, J=9,0 Hz, 2,2 Hz).
Espectro IR (película fina): 1168, 1176, 1201, 1265, 1346, 1455, 1496, 1513, 1613, 1737 cm"1.
Espectro de massa (FAB+) m/z: 506 ((M+H)+).
(21 d) 1/2 Oxalato do ácido l-[(4-etil-5-{5-[4-(2- metoxifenóxi)fenil]-l,2,4-oxadiazol-3-il}-2-tienil)metil]azetidino-3- carboxílico
A uma solução de metil l-[(4-etil-5-{5-[4-(2- metoxifenóxi)fenil]-l,2,4-oxadiazol-3-il}-2-tienil)metil]azetidino-3- carboxilato (86 mg, 0,17 mmol), que foi obtido no Exemplo 21 (21c) em dioxana (3 ml), foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN (0,51 ml, 0,51 mmol) com agitação, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Após agitação, ácido acético (29 μΐ, 0,51 mmol) foi adicionado à mistura de reação para esfriar a reação, e a mistura resultante foi evaporada in vácuo. Subseqüentemente, ao resíduo obtido foram adicionados sucessivamente metanol (2 ml) e água (1 ml) com agitação, e ainda uma solução de ácido oxálico (8 mg, 0,09 mmol) em metanol (0,5 ml) foi adicionado, e em seguida a mistura resultante foi agitada por 30 minutos. O precipitado sólido branco foi coletado por filtração usando-se um funil Kiriyama, lavado com um solvente de água e metanol (3:7) e secado in vácuo para propiciar o composto do título (63 mg) em uma produção de 69 % como um sólido cristalino branco.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CD3CO2D) δ ppm: 1,30 (t, 3H, J=6,8 Hz), 3,09 (q, 2H, J=6,8 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,76-3,89 (m, 1H), 4,33 - 4,43 (m, 2H), 4,50-4,61 (m, 2H), 4,68 (s, 2H), 6,98-7,07 (m, 3H), 7,10 - 7,18 (m, 2H), 7,27 (t, 1H, J=6,6 Hz), 7,34 (s, 1H), 8,12 (d, 2H, J=8,6 Hz).
EspectroIR(KBr): 1233, 1265, 1346, 1497, 1515, 1614, 3422 cm-1
Espectro de massa (FAB+) m/z: 492 ((M+H)+).
(Exemplo 22)
Ácido 1 -({3 -etil-5 - [5 -(4-fenoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3 -il] -2- tienil} metil)azetidino-3-carboxílico tienil]metanol
<formula>formula see original document page 176</formula>
(22a) [5 -( {[t-Butil(dimetil)silil] óxi} metil)-3 -etil-2-
A uma solução de 5-({[t-butil(dimetil)silil]óxi}metil)-3- etiltiofeno-2-carboxaldeído que foi obtida no Exemplo 10 (10b) (1,5 g, 5,8 mmol) em metanol (10 ml), foi vagarosamente adicionado boroidreto de sódio (0,22 g, 5,8 mmol) a 0 0C com agitação, e a mistura resultante foi agitada por 30 minutos. Após agitação, o solvente foi evaporado in vácuo. Subseqüentemente, a uma solução do resíduo obtido em éter foi vertida em água (20 ml) e extraída com éter. O extrato foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secado sobre sulfato de magnésio. Após filtragem, o filtrado foi evaporado in vácuo, e o produto bruto do composto do título, assim obtido, foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (1:4 a 3:7) como eluente, para propiciar o composto do título puro (1,4 g) em uma produção de 94 % como um produto oleoso incolor. Espectro 1HNMR (400 MHz5 CDC13) δ ppm: 0,11 (s, 6H), 0,93 (s, 9H), 1,18 (t, 3H, J=7,4 Hz), 2,57 (q, 2H, J=7,4 Hz), 4,71 (d, 2H, J=5,9 Hz), 4,80 (s, 2H), 6,72 (s, 1H).
Espectro IR (filme líquido): 1075, 1149, 1255, 1362, 1390, 1463, 3352 cm"1.
Espectro de massa (FAB+) m/z: 285 ((M-H)+).
(22b) 4-Etil-5-[(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)metil]tiofeno-2- carboxaldeído
A uma solução de [5-({[t-butil(dimetil)silil]óxi}metil)-3-etil-2- tieniljmetanol (1,4 g, 5,3 mmol) que foi obtida no Exemplo 22 (22a) em diclorometano (10 ml), foram adicionados sucessivamente 3,4-diidro-2H- piran (0,58 ml, 6,4 mmol) e ácido p-toluenossulfônico (10 mg, 0,04 mmol) a 0°C com agitação, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Após agitação, uma solução aquosa saturada de carbonato hidrogenado de sódio (5 ml) foi adicionada à mistura de reação para esfriar a reação, e a mistura resultante foi vertida em água (20 ml) e extraída com éter. O extrato foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secado sobre sulfato de magnésio. Após filtragem, o filtrado foi evaporado in vácuo. Subseqüentemente, a uma solução do resíduo obtido em tetraidrofurano (5 ml), foi adicionada uma solução de fluoreto de tetrabutilamônio 1,0 M em tetraidrofurano (6,4 ml, 6,4 mmol) com agitação, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Após agitação, a mistura de reação foi vertida em água (20 ml) e extraída com éter. O extrato foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secado sobre sulfato de magnésio. Após filtragem, o filtrado foi evaporado in vácuo. Subseqüentemente, a uma solução do resíduo obtido em diclorometano (30 ml), foram adicionadas peneiras moleculares 4A (10 g), e após esfriar a 0 °C, piridínio dicromato (3,3 g, 8,7 mmol) foi ainda adicionado à mistura resultante com agitação, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Após agitação, éter (150 ml) foi adicionado à mistura de reação com agitação, e materiais insolúveis foram removidos filtrando-se com gel de sílica. O filtrado foi evaporado in vácuo, e o produto bruto do composto do título, assim obtido, foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (0:10 a 2:8) como eluente, para propiciar o composto do título (0,97 g) em uma produção de 78 % como um produto oleoso incolor.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,23 (t, 3H, J=7,6 Hz), 1,50 - 1,92 (m, 6H), 2,61 (q, 2H, J=7,6 Hz), 3,53-3,59 (m, 1H), 3,84-3,92 (m, 1H), 4,65 (d, 1H, J=13,5 Hz), 4,74 (t, 1H, J=3,5 Hz), 4,87 (d, 1H, J=13,5 Hz), 7,55 (s, 1H), 9,80 (s, 1H).
Espectro IR (filme líquido): 1023, 1036, 1121, 1158, 1454, 1670, 2873, 2942, 3440 cm-1.
Espectro de massa (EI+) m/z: 254(M+). (22c) 4-Etil-5-[(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)metil]tiofeno-2- carbonitrila
O produto bruto do composto do título foi sintetizado conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 1 (lc), usando-se 4-etil-5-[(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)metil]tiofeno-2-carbonitrila (0,97 g, 3,6 mmol) que foi obtida no Exemplo 22 (22b), cloridreto de hidroxilamina (0,29 g, 3,9 mmol), trietilamina (1,1 mL, 7,2 mmol) e dicicloexilcarbodiimida (0,87 g, 3,9 mmol). Subseqüentemente, o produto bruto do composto do título, assim obtido, foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (0:10 a 10:90) como eluente, para propiciar o composto do título (0,86 g) em uma produção de 95 % como um produto oleoso incolor.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,19 (t, 3H, J=7,6 Hz), 1,52 - 1,90 (m, 6H), 2,58 (q, 2H, J=7,6 Hz), 3,52-3,59 (m, 1H), 3,82-3,90 (m, 1H), 4,62 (d, 1H, J=13,3 Hz), 4,71 (t, 1H, J=3,3 Hz), 4,84 (d, 1H, J=13,3 Hz), 7,38 (s,1Η).
Espectro IR (filme líquido): 903, 1024, 1036, 1066, 1077, 1123, 1174, 1201, 1342, 1454, 2216, 2873, 2942 cm"1.
Espectro de massa (EI+) m/z: 251 (M+).
(22d) 4-Etil-N' -hidróxi-5 - [(tetraidro-2H-piran-2- ilóxi)metil]tiofeno-2-carboximidamida
O produto bruto do composto do título foi sintetizado conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 1 (ld), usando-se 4-etil-5-[(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)metil]tiofeno-2-carbonitrila (0,86 g, 3,4 mmol) que foi obtida no Exemplo 22 (22c), e uma solução aquosa de hidroxilamina 50 % (0,5 mL). Subseqüentemente, o produto bruto do composto do título, assim obtido, foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (1:3 a 5:5) como eluente, para propiciar o composto do título (0,96 g) em uma produção de 98 % como um produto oleoso incolor.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,20 (t, 3H, J=7,6 Hz), 1,47 - 1,89 (m, 6H), 2,59 (q, 2H, J=7,6 Hz), 3,52-3,59 (m, 1H), 3,87-3,94 (m, 1H), 4,61 (d, 1H, J=12,9 Hz), 4,71 (t, 1H, J=3,3 Hz), 4,80 (d, 1H, J=I2,9 Hz), 4,82 (br, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,23 (br, 1H).
Espectro IR (filme líquido): 1022, 1117, 1344, 1390, 1588, 1635,2872, 2942,3353 cm-1.
Espectro de massa (FAB+) m/z: 285 ((M+H)+).
(22e) 3-{4-Etil-5-[(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)metil]-2-tienil}- 5-(4-fenoxifenil)-1,2,4-oxadiazol
O composto do título bruto foi sintetizado conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no exemplo 5 (5a), usando-se ácido 4- fenoxibenzóico (0,16 g, 0,73 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,12 g, 0,76 mmol), cloridreto l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,15 g, 0,76 mmol), 4-etil-N'-hidroxi-5-[(tetraidro-2H-piran-2-ilóxi)metil] tiofeno-2- carboximidamida (0,17 g, 0,69 mmol) que foi obtida no Exemplo 22 (22d) e fluoreto de tetrabutilamônio (solução a 1,0 M em tetraidrofurano, 14 ml, 1,4 mmol). Subseqüentemente, o produto bruto do composto do título, assim obtido, foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (0:10 a 2:8) como eluente, para propiciar o composto do título (0,25 g) em uma produção de 78 % como um produto oleoso incolor.
Espectro 1HNMR (400M Hz, CDCl3) δ ppm: 1,26 (t, 3H, J=7,6 Hz), 1,50-1,93 (m, 6H), 2,65 (q, 2H, J=7,6 Hz), 3,55-3,61 (m, 1H), 3,89-3,96 (m, 1H), 4,69 (d, 1H, J=12,9 Hz), 4,77 (t, 1H, J=3,5 Hz), 4,88 (d, 1H, J=12,9 Hz), 7,07-7,12 (m, 4H), 7,20-7,25 (m, 1H), 7,41 (d, 1H, J=7,4 Hz), 7,43 (d, 1H, J=7,4 Hz), 7,66 (s, 1H), 8,15 (d, 2H, J=9,0 Hz).
Espectro IR (filme líquido): 761, 1022, 1167, 1245, 1488, 1589, 1613,2872, 2940 cm-1.
Espectro de massa (FAB+) m/z: 463 ((M+H)+).
(22f) {3-Etil-5-[5-(4-fenoxifenil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-2- tienil} metanol
A uma solução de 3-{4-etil-5-[(tetraidro-2H-piran-2- ilóxi)metil]-2-tienil}-5-(4-fenoxifenil)-l,2,4-oxadiazol (0,25 g, 0,54 mmol) que foi obtida no Exemplo 22 (22e) em etanol (5 ml), foi adicionado piridínio p-toluenossulfonato (0,014 g, 0,54 mmol) com agitação, e a mistura resultante foi agitada a 60°C por 4 horas. Após agitação, a mistura de reação foi vertida em água (20 ml) para esfriar a reação e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secado sobre sulfato de magnésio. Após filtragem, o filtrado foi evaporado in vácuo para propiciar o composto do título (0,19 g) em uma produção de 92 % como um sólido branco cristalino.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,27 (t, 3H, J=7,6 Hz), 1,79 (t, 1H, J=5,9 Hz), 2,67 (q, 2H, J=7,6 Hz), 4,83 (d, 2H, J=5,9 Hz), 7,07-7,12 (m, 4Η), 7,20-7,25 (m, 1Η), 7,41 (d, 1H, J=7,4 Hz), 7,43 (d, 1H, J=7,4 Hz), 7,67 (s, 1H), 8,15 (d, 2H, J=8,6 Hz).
Espectro IR (KBr): 760, 998, 1232, 1422, 1487, 1579, 1591, 1615,2964, 3452 cm"1.
Espectro de massa (FAB+) m/z: 379 ((M+H)+).
(22g) Metil l-({3-etil-5-[5-(4-fenoxifenil)-l,2,4-oxadiazol-3- il]-2-tienil}metil)azetidino-3-carboxilato
O produto bruto do composto do título foi sintetizado conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 1 (lf), usando-se {3-etil-5-[5-(4-fenoxifenil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-2-tienil} metanol (0,19 g, 0,50 mmol) que foi obtido no Exemplo 22 (22f), tetrabrometo de carbono (0,33 g, 0,99 mmol), trifenilfosflna (0,26 g, 0,99 mmol), cloridreto de metil 3-azetidinocarboxilato (0,11 g, 0,75 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,22 mL, 1,2 mmol). Subseqüentemente, o produto bruto do composto do título, assim obtido, foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (2:8 a 4:6) como eluente, para propiciar o composto do título (0,17 g) em uma produção de 72 % como um sólido cristalino amarelo pálido.
Espectro 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,23 (t, 3H, J=7,6 Hz), 2,61 (q, 2H, J=7,6 Hz), 3,33-3,41 (m, 3H), 3,62-3,70 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 7,06-7,12 (m, 4H), 7,20-7,24 (m, 1H), 7,38-7,43 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 8,14 (d, 2H, J=8,8 Hz).
Espectro IR(KBr): 1167, 1249, 1367, 1490, 1589, 1736, 2963 cm-1.
Espectro de massa (FAB+) m/z: 476 ((M+H)+).
(22h) Ácido 1 -({3-etil-5-[5-(4-fenoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3- il]-2-tienil}metil)azetidino-3-carboxílico
O composto do título (0,16 g) foi sintetizado em um produto de 95 % como um sólido cristalino branco, conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 3 (3e), usando-se metil 1 -({3-etil-5-[5-(4- fenoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2-tienil}metil) azetidino-3-carboxilato (0,17 g, 0,36 mmol), que foi obtido no Exemplo 22 (22g), uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (1,1 mL, 1,1 mmol) e ácido acético (62 μL, 1,1 mmol).
Espectro 1HNMR (400 MHz, CD3CO2D) δ ppm: 1,29 (t, 3H, J=7,5 Hz), 2,78 (q, 2H, J=7,5 Hz), 3,75-3,86 (m, 1H), 4,30-4,60 (m, 2H), 4,71 (s, 2H), 7,11-7,17 (m, 4H), 7,22-7,27 (m, 1H), 7,41-7,48 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 8,15-8,21 (m, 2H).
Espectro IR (KBr): 761, 1170, 1241, 1368, 1487, 1591, 1614, 2969, 3536 cm-1.
Espectro de massa (FAB+) m/z: 462 ((M+H)+).
(Exemplo 23)
Ácido l-({5-[5-(3-fluoro-4-isobutilfenil)-l,2,4-oxadiazol-3- il]piridin-2-il}metil)azetidino-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 182</formula>
(23a) 5-Bromo-2-({[t-butil(dimetil)silil]óxi}metil)piridina
A uma solução de 5-bromo-2-formilpiridina (4,6 g, 25 mmol) em metanol (30 ml) foi adicionado boroidreto de sódio (0,93 g, 25 mmol) a 0°C com agitação, e a mistura resultante foi agitada por 1 hora. Após evaporar o solvente in vácuo, o resíduo obtido foi diluído com éter, vertido em água (20 ml) e extraído com acetato de etila. O extrato foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e lavada sobre sulfato de magnésio. Após filtragem, o filtrado foi evaporado in vácuo. Subseqüentemente, a uma solução do resíduo obtido e imidazol (3,4 g, 49 mmol) em N,N- dimetilformamida (30 ml) foi adicionado cloreto de t-butildimetilsilil (4,1 g, 27 mmol) com agitação, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Após agitação, a mistura de reação foi vertida em água (50 ml) e extraída com éter. O extrato foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secado sobre sulfato de magnésio. Após filtragem, o filtrado foi evaporado in vácuo, e o produto bruto do composto do título, assim obtido, foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (1:49 a 1:9) como eluente, para propiciar o composto do título (6,8 g) em uma produção de 90 % como um sólido cristalino branco.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,12 (s, 6H), 0,95 (s, 9H), 4,78 (s, 2H), 7,42 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,82 (dd, 1H, J=2,3 Hz, 8,6 Hz), 8,56 (d, 1H, J=2,3 Hz).
Espectro IR(KBr): 1008, 1104, 1258, 1377, 1471, 1578 cm"1.
Espectro de massa (FAB+) m/z: 302 ((M+H)+).
(23b) 6-({[t-Butil(dimetil)silil]óxi}metil)nicotinonitrila
Uma solução de 5-bromo-2-({[t-butil(dimetil)silil]óxi} metil)piridina (0,30 g, 1,0 mmol) que foi obtida no Exemplo 23 (23a), cianureto de zinco (0,18 g, 1,5 mmol), bis(dibenzilidenacetona) paládio (18 mg, 0,02 mmol) e l,r-bis(difenilfosfino)ferrocena (44 mg, 0,08 mmol) em N-metil-2-pirrolidinona (4 ml) foi agitada a 100°C por 1 hora. Após agitação à temperatura ambiente, a mistura de reação foi vertida em água e extraída com éter. O extrato foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secado sobre sulfato de magnésio. Após filtração, o filtrado foi evaporado in vácuo, e o produto bruto do composto do título, assim obtido, foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (1:9) como eluente, para propiciar o composto do título (0,23 g) em uma produção de 93 % como um sólido cristalino branco. Espectro 1HNMR (400 MHz5 CDCl3) δ ppm: 0,14 (s, 6H), 0,96 (s, 9H), 4,87 (s, 2H), 7,67 (d, 1H, J=8,2 Hz), 7,98 (dd, 1H, J=2,0 Hz, 8,2Hz), 8,78 (d, 1H, J=2,0 Hz).
Espectro IR(KBr): 1110, 1254, 1470, 1594, 2230 cm-1.
Espectro de massa (FAB+) m/z: 249 ((M+H)+).
(23c) 6-({ [t-Butil(dimetil)silil]óxi}metil)-N'-hidroxipiridina- 3-carboximidamida
O composto do título bruto foi sintetizado conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 1 (ld), usando-se 6-({[t- butil(dimetil)silil]óxi}metil)nicotinonitrila (2,0 g, 8,1 mmol) que foi obtida no Exemplo 23 (23b) e uma solução aquosa de hidroxilamina 40 % (1 ml). Subseqüentemente, o produto bruto do composto do título, assim obtido foi purificado por recristalização de um solvente misto de acetato de etila e hexano (1:9) para propiciar o composto do título (2,1 g) em uma produção de 94 % como um sólido cristalino branco.
Espectro 1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,13 (s, 6H), 0,96 (s, 9H), 4,86 (s, 2H), 4,89 (br, 2H), 7,56 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,95 (dd, 1H, J=2,4 Hz, 8,3 Hz), 8,77 (d, 1H, J=2,4 Hz).
Espectro IR (KBr): 1258, 1380, 1397, 1645, 3166, 3299, 3467 cm-1.
Espectro de massa (FAB+) m/z: 282 ((M+H)+).
(23 d) 4-Bromo-2-fluoro-1 -(2-metilprop-1 -en-1 -il)benzeno
A uma solução de iodeto de isopropiltrifenilfosfônio (0,65 g, 1,5 mmol) em N,N-dimetilformamida (6 ml) foi adicionada lentamente uma solução de t-butóxido de potássio (0,18 g, 1,6 mmol) em N,N- dimetilformamida (2 ml) a 0°C com agitação, e a mistura resultante foi agitada por 30 minutos. Além disso, à mistura de reação foi adicionada uma solução de 4-bromo-2-fluorobenzaldeído (0,20 g, 1,0 mmol) em N,N- dimetilformamida (2 ml), a mesma temperatura, com agitação e após aumentar a temperatura da reação à temperatura ambiente, a mistura resultante foi ainda agitada por 1 hora. Após agitação, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (5 ml) foi adicionada à mistura de reação para esfriar a reação e a mistura resultante foi vertida em água (20 ml) e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secado sobre sulfato de sódio. Após filtração, o filtrado foi evaporado in vácuo, e o composto do título bruto, assim obtido, foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (0:10 a 5:95) como o eluente, para propiciar o composto do título (0,19 g) em uma produção de 82 % como um produto oleoso incolor.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,76 (s, 3H), 1,92 (s, 3H), 6,13 (s, 1H), 7,09 (t, 1H, J=8,2 Hz), 7,19-7,24 (m, 2H).
Espectro IR (filme líquido): 1403, 1483, 1562, 1599 cm"1.
Espectro de massa (EI+)m/z: 228 (M+). (23e) Acido 3-fluoro-4-isobutilbenzóico
A uma solução de 4-bromo-2-fluoro-1-(2-metilprop-1-en-1- il)benzeno (0,19 g, 0,81 mmol) que foi obtida no Exemplo 23 (23d) em tetraidrofurano (4 ml), foi adicionada em gotas uma solução de n-butilítio 1,6 M em hexano (0,62 ml, 0,97 mmol) a -78°C com agitação, e a mistura resultante foi agitada a mesma temperatura por 1 hora enquanto borbulhava-se dióxido de carbono dentro da solução. Após agitação, uma solução aquosa de hidróxido de sódio (2 ml) foi adicionada à mistura de reação para esfriar a reação, e a camada aquosa resultante foi lavada com éter, acidificada com uma solução aquosa de ácido clorídrico e extraída com acetato de etila novamente. O extrato foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secado sobre sulfato de sódio. Após filtragem, o filtrado foi evaporado in vácuo. Subseqüentemente, a uma solução do resíduo obtido em etanol (3 ml) foi adicionado 10 % de paládio sobre carbono (30 g), e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora sob uma atmosfera de hidrogênio. Após agitação, a mistura de reação foi filtrada com Celite, e o filtrado foi evaporado in vácuo para propiciar o composto do título (0,12 g) em uma produção de 77 % como um sólido cristalino branco.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,93 (t, 6H, J=6,6 Hz), 1,88 - 2,00 (m, 1H), 2,58 (d, 2H, J=7,4 Hz), 7,25 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,73 (dd, 1H, J=7,8 Hz, 1,6 Hz), 7,81 (dd, 1H, J=I0,2 Hz, 1,6 Hz). (23 f) {5-[5-(3-Fluoro-4-isobutilfenil)-l,2,4-oxadiazol-3- il]piridin-2-il} metanol
O produto bruto do composto do título foi sintetizado conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 12 (12a), usando-se ácido 3-fluoro-4-isobutilbenzóico (0,12 g, 0,63 mmol) que foi obtido no Exemplo 23 (23e), 1-hidroxibenzotriazol (89 mg, 0,66 mmol), cloridreto de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,13 g, 0,66 mmol), 6-( {[t-butil(dimetil)silil] óxi} metil)-N' -hidroxipiridino-3 - carboximidamida (0,17 g, 0,60 mmol) que foi obtida no Exemplo 23 (23c), e solução de fluoreto de tetrabutilamônio 1,0 M em tetraidrofurano (1,2 mL, 1,2 mmol). Subseqüentemente, o produto bruto do composto do título, assim obtido, foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (2:3 a 1:1) como eluente, para propiciar o composto do título (0,16 g) em uma produção de 80 % como um sólido cristalino branco.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,96 (d, 6H, J=6,6 Hz), 1,62 (bs, 1H), 1,91-2,04 (m, 1H), 2,62 (d, 2H, J=8,2 Hz), 4,87 (s, 25 2H), 7,36 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,43 (d, 1H, J=8,2 Hz), 7,87 (dd, 1H, J=10,2 Hz, 1,6 Hz), 7,93 (dd, 1H, J=7,8 Hz, 1,6 Hz), 8,44 (dd, 1H, J=8,2 Hz, 2,0 Hz), 9,34 (d, 1H, J=I,6 Hz).
EspectroIR(KBr): 1030, 1128, 1394, 1500, 1560, 1594, 1612, 3170 cm-1.
Espectro de massa (FAB+) m/z: 328 ((M+H)+).
(23g) Metil l-({5-[5-(3-fluoro-4-isobutilfenil)-1,2,4-oxadiazol- 3-il]piridin-2-il} metil)azetidino-3 -carboxilato
{5-[5-(3 -Fluoro-4-isobutilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3 -il]piridin-2- il}metanol (0,16 g, 0,47 mmol) que foi obtido no Exemplo 23 (23 f), tetrabrometo de carbono (0,23 g, 0,71 mmol), e trifenilfosfina (0,19 g, 0,71 mmol) foram dissolvidos em diclorometano (6 ml) a O0C e agitados a mesma temperatura por 10 minutos. Após agitação, a mistura de reação foi evaporada in vácuo, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (1:6) para propiciar a reação intermediária. Subseqüentemente, a uma solução da reação intermediária obtida em diclorometano (7 ml), foram adicionados sucessivamente cloridreto de metil 3-azetidinocarboxilato (0,11 g, 0,71 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,25 ml, 1,4 mmol) com agitação, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 13 horas. Após agitação, uma solução aquosa saturada de carbonato hidrogenado de sódio (2 ml) foi adicionada à mistura de reação para esfriar a reação, e a mistura resultante foi vertida em água (20 ml) e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secado sobre sulfato de sódio. Após filtragem, o filtrado foi evaporado in vácuo, e o produto bruto do composto do título, assim obtido, foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (1:12) como eluente, para propiciar o composto do título (0,12 g) em uma produção de 59 % como um sólido cristalino branco.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,96 (d, 6H, J=6,6 Hz), 1,90-2,04 (m, 1H), 2,62 (d, 2H, J=7,0 Hz), 3,35-3,46 (m, 1H), 3,48 (t, 2H, J=7,2 Hz), 3,66 (t, 2H, J=7,4 Hz), 3,73 (s, 3H), 3,87 (s, 2H), 7,35 (t, 1H, J=8,2 Hz), 7,48 (d, 1H, J=7,4 Hz), 7,86 (dd, 1H, J=I0,0 Hz, 1,6 Hz), 7,93 (dd, 1Η, J=7,8 Hz5 1,6 Hz), 8,39 (dd, 1H, J=8,2 Hz, 2,1 Hz), 9,30 (d, 1H, J=I,2 Hz).
EspectroIR(KBr): 1218, 1340, 1373, 1398, 1500, 1559, 1729
cm-1.
Espectro de massa (FAB+) m/z: 425 ((M+H)+). (23h) Ácido 1 -( { 5 - [5 -(3 -fluoro-4-isobutilfenil)-1,2,4- oxadiazol-3 -il] piridin-2-il} metil)azetidino-3 -carboxíIico
O composto do título (90 mg) foi sintetizado em uma produção de 81 % como um sólido cristalino branco, usando-se metil l-({5-[5-(3- fluoro-4-isobutilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]piridin-2-il} metil) azetidino-3- carboxilato (0,12 g, 0,27 mmol) que foi obtido no Exemplo 23 (23g), e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (0,81 mL, 0,81 mmol), conduzindo- se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 3 (3e).
Espectro 1HNMR (400 MHz, CD3CO2D) δ ppm: 0,97 (d, 6H, J=6,6 Hz), 1,93-2,05 (m, 1H), 2,65 (d, 2H, J=7,0 Hz), 3,83-3,94 (m, 1H), 4,48-4,57 (m, 2H), 4,60-4,71 (m, 2H), 4,82 (s, 2H), 7,47 (t, 1H, J=7,8 Hz), 7,77 (d, 1H, J=8,2 Hz), 7,92 (d, 1H, J=9,8 Hz), 7,99 (d, 1H, J=7,8 Hz), 8,60 (d, 1H, J=8,2 Hz), 9,34 (s, 1H).
EspectroIR(KBr): 1129, 1344, 1367, 1399, 1500, 1602, 1627, 2128, 2958 cm"1.
Espectro de massa (FAB+) m/z: 411 ((M+H)+). (Exemplo 24)
Acido l-({5-[5-(3-cloro-4-isobutilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il] - 6-metilpiridin-2-il} metil)azetidino-3 -carboxílico
<formula>formula see original document page 188</formula> (24a)2-(Metiltio)-6-
{[(triisopropilsilil)óxi]metil}nicotinonitrila
A uma solução de 6-formil-2-(metiltio)nicotinonitrila (1,0 g, 5,6 mmol) em metanol (10 ml) foi adicionado lentamente boroidreto de sódio a 0 °C com agitação e a mistura resultante foi agitada a mesma temperatura por 10 minutos. Após evaporar o solvente in vácuo, o resíduo obtido foi diluído com acetato de etila, vertido em água (20 ml) e extraído com acetato de etila. O extrato foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secado sobre sulfato de magnésio. Após filtragem, o filtrado foi evaporado in vácuo. Subseqüentemente, a uma solução do resíduo obtido em imidazol (0,76 g, 11 mmol) em N,N-dimetilformamida (6 ml), foi adicionado cloreto de triisopropilsilil (1,3 ml, 6,2 mmol) com agitação e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Após agitação, a mistura de reação foi vertida em água (20 ml) e extraída com éter. O extrato foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secado sobre sulfato de magnésio. Após filtragem, o filtrado foi evaporado in vácuo, e o produto bruto do composto do título, assim obtido, foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (0:10 a 3:97) como eluente, para propiciar o composto do título (1,7 g) em uma produção de 91 % como um produto oleoso incolor.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,10 (d, 18H, J=6,6 Hz), 1,18 - 1,25 (m, 3H), 2,60 (s, 3H), 4,89 (s, 2H), 7,34 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,80 (d, 1H, J=7,8 Hz).
Espectro IR (KBr): 1372, 1423, 1552, 1573, 2220 cm"1.
Espectro de massa (FAB+) m/z: 337 ((M+H)+). (24b) 2-(Metilsulfonil)-6-
{[(triisopropilsilil)óxi]metil}nicotinonitrila
A uma solução de 2-(metiltio)-6-{[(triisopropilsilil)óxi] metil}nicotinonitrila (1,5 g, 4,5 mmol) que foi obtida no Exemplo 24 (24a) em etanol (10 ml), foi adicionado ácido m-clorobenzóico (2,3 g, 14 mmol) a 0 °C com agitação, e após aumentar a temperatura de reação à temperatura ambiente, a mistura resultante foi agitada por 3 horas e, em seguida, evaporada in vácuo. Subseqüentemente, a uma solução do resíduo obtido em éter (20 ml) foi adicionada uma solução aquosa saturada de carbonato de potássio (10 ml) com agitação, e a mistura resultante foi agitada por 1 hora. Após agitação, a mistura de reação foi vertida em água (20 ml) e extraída com éter. O extrato foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secado sobre sulfato de magnésio. Após filtragem, o filtrado foi evaporado in vácuo, e o produto bruto do composto do título, assim obtido, foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (2:8 a 3:7) como eluente para propiciar o composto do título (1,7 g) em uma produção de 100 % como um sólido cristalino branco.
1HNMR Espectro (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,12 (d, 18H, J=6,8 Hz), 1,19 - 1,28 (m, 3H), 3,36 (s, 3H), 5,02 (s, 2H), 7,99 (d, 1H, J=7,8 Hz), 8,26 (d, 1H, J=7,8 Hz).
Espectro IR(KBr): 1317, 1384, 1463, 1585, 2237 cm"1.
Espectro de massa (FAB+) m/z: 369 ((M+H)+).
(24c) 2-Metil-6-{[(triisopropilsilil)óxi]metil}nicotinonitrila A uma solução de 2-(metilsulfonil)-6-{[(triisopropilsilil) óxi]metil}nicotinonitrila (0,80 g, 2,2 mmol) que foi obtida no Exemplo 24 (24b) em éter (10 ml), foi adicionada uma solução de brometo de metil magnésio 3,0 M em éter (1,5 ml, 4,4 mmol) a -78°C com agitação, e a mistura resultante foi agitada com a mesma temperatura por 1 hora. Após agitação, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (1 ml) foi adicionada à mistura de reação para esfriar a reação, e a mistura resultante foi vertida em água (20 ml) e extraída com éter. O extrato foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secado sobre sulfato de magnésio. Após filtragem, o filtrado foi evaporado in vácuo, e o produto bruto do composto do título, assim obtido, foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (0:10 a 1:9) como eluente, para propiciar o composto do título (0,64 g) em uma produção de 95 % como um sólido cristalino branco.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,09 (d, 18H, J=6,6 Hz), 1,18-1,26 (m, 3H), 2,74 (s, 3H), 4,92 (s, 2H), 7,55 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,92 (d, 1H, J=7,8 Hz).
EspectroIR(KBr): 1128, 1410, 1463, 1567, 1590, 2227 cm-1.
Espectro de massa (FAB+) m/z: 305 ((M+H)+).
(24d) N'-Hidroxi-2-metil-6- {[(triisopropilsilil)óxi]metil}piridino-3-carboximidamida
O produto bruto do composto do título foi sintetizado conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 1 (ld), usando-se 2-metil-6-{[(triisopropilsilil)óxi]metil}nicotinonitrila (0,63 g, 2,1 mmol) que foi obtida no Exemplo 24 (24c) e uma solução aquosa de hidroxilamina 40 % (0,5 mL). Subseqüentemente, o produto bruto do composto do título, assim obtido, foi purificado por recristalização de um solvente misto de acetato de etila e hexano (1:9) para propiciar o composto do título (0,61 g) em uma produção de 86 % como um sólido cristalino branco.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,09 (d, 18H, J=6,8 Hz), 1,15-1,26 (m, 3H), 2,63 (s, 3H), 4,79 (brs, 2H), 4,92 (s, 2H), 7,18 (br, 1H), 7,46 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,72 (d, 1H, J=7,8 Hz).
Espectro IR (KBr): 1124, 1462, 1579, 1597, 1644, 3050, 3337, 3449
cm-1.
Espectro de massa (FAB+) m/z: 338 ((M+H)+).
(24e) (4-Bromo-2-clorofenil)metanol A uma solução de ácido 4-bromo-2-clorobenzóico (3,1 g, 13,2 mmol) em tetraidrofurano (30 ml) foi adicionada uma solução do complexo de borano-tetraidrofurano 1,0 M em tetraidrofurano (13,8 ml, 13,8 mmol) a 0°C com agitação, e a mistura resultante foi agitada a mesma temperatura por 20 minutos, e após aumentar a temperatura à temperatura ambiente, a mistura de reação foi ainda agitada por 4 horas. Após agitação, água (10 ml) foi adicionada à mistura de reação para esfriar a reação, e a mistura resultante foi vertida em uma solução aquosa saturada de carbonato hidrogenado de sódio (50 ml) e extraída com acetato de etila. O extrato foi lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secado sobre sulfato de sódio. Após filtragem, o filtrado foi evaporado in vácuo, e o produto bruto do composto do título, assim obtido, foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (1:9 a 7:3) como eluente, para propiciar o composto do título (2,8 g) em uma produção de 97 % como um sólido cristalino branco.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7,51 (d, 1H, J=2,0 Hz), 7,40 (dd, 1H, J=8,2 Hz, 2,0 Hz), 7,36 (d, 1H, J=8,2 Hz), 4,73 (d, 2H, J=6,3 Hz), 1,90 (t, 1H, J=6,3 Hz).
Espectro IR (KBr): 1036, 1063, 1385, 1469, 1561, 1586, 3239 cm-1.
Espectro de massa (EI+) m/z: 220 (M+). (24f) 4-Bromo-2-clorobenzaldeído
A uma solução de (4-bromo-2-clorofenil)metanol (2,8 g, 12,8 mmol) que foi obtida no Exemplo 24 (24e) em diclorometano (50 ml), foi adicionado dicromato de piridínio (7,2 g, 19,2 mmol) com agitação, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Após agitação, éter (250 ml) foi adicionado à mistura de reação sob agitação, e a mistura resultante foi filtrada com Celite. O filtrado foi evaporado in vácuo, e o produto bruto do composto do título, assim obtido, foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (1:20) como eluente, para propiciar o composto do título (2,0 g, produção: 70 %) como um sólido cristalino branco.
1HNMR Espectro (400 MHz5 CDCl3) δ ppm: 7,55 (dd, 1H, J=8,2 Hzj 1,6 Hz), 7,66 (d, 1H, J=I,6 Hz), 7,79 (d, 1H, J=8,2 Hz), 10,42 (s, 1H).
EspectroIR(KBr): 1201, 1374, 1577, 1693 cm"1.
Espectro de massa (EI+) m/z: 218 (M+).
(24g) 4-Bromo-2-cloro-1 -(2-metilprop-1 -en-1 -il)benzeno
O produto bruto do composto do título foi sintetizado conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 23 (23 d), usando-se iodeto de isopropiltrifenilfosfônio (5,4 g, 12,6 mmol), t-butóxido de potássio (1,5 g, 13,5 mmol) e 4-bromo-2-clorobenzaldeído (2,0 g, 9,0 mmol) que foi obtido no Exemplo 24 (24f). Subseqüentemente, o produto bruto do composto do título, assim obtido, foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (0:10 a 6:94) como eluente, para propiciar o composto do título (2,1 g) em uma produção de 94 % como um produto oleoso incolor.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,74 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 6,20 (s, 1H), 7,10 (d, 2H, J=8,2 Hz), 7,33 (dd, 1H, J=8,2 Hz, 2,0 Hz), 7,53 (d, 1H, J=2,0 Hz).
Espectro IR (película fina): 1045, 1083, 1373, 1468, 1579 cm"
Espectro de massa (EI+) m/z: 244 (M+).
(24h) Acido 3-cloro-4-isobutilbenzóico
O composto do título (1,5 g) foi sintetizado em uma produção de 99 % como um sólido cristalino branco, conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 23 (23e), usando-se 4-bromo-2-cloro-l-(2- metilprop-l-en-l-il)benzeno (2,1 g, 8,5 mmol) que foi obtido no Exemplo 24 (24g), solução de n-butillítio 1,6 M em hexano (5,6 mL) e 5 % platina sobre carbono (200 mg).
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,95 (d, 6H, J=6,6 Hz), 1,96 - 2,08 (m, 1H), 2,68 (d, 2H, J=7,4 Hz), 7,28 (d, 1H, J=7,8 5 Hz), 7,90 (d, 1H, J=7,0 Hz), 8,08 (s, 1H).
Espectro de massa (FAB+) m/z: 212(M+).
(24i) { 5 - [5 -(3 -Cloro-4-isobutilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6- metilpiridin-2-il} metanol
O produto bruto do composto do título foi sintetizado 10 conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 12 (12a), usando-se ácido 3-cloro-4-isobutilbenzóico (0,11 g, 0,50 mmol) que foi obtido no Exemplo 24 (24h), 1-hidroxibenzotriazol (72 mg, 0,53 mmol), cloridreto de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,10 g, 0,53 mmol), N'-hidroxi-2-metil-6-{[(triisopropilsilil)óxi]metil}pirídino-3-
carboximidamida (0,16 g, 0,48 mmol) que foi obtida no Exemplo 24 (24d), e uma solução de fluoreto de tetrabutilamônio 1,0 M em tetraidrofiirano (0,96 ml, 0,96 mmol). Subseqüentemente, o produto bruto do composto do título, assim obtido, foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (1:1) como eluente, para propiciar o composto do título (0,15 g) em uma produção de 89 % como um sólido branco cristalino.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,97 (d, 6H, J=6,8 Hz), 2,00-2,09 (m, 1H), 2,71 (d, 2H, J=7,3 Hz), 2,95 (s, 3H), 3,87 (t, 1H, J=4,9 Hz), 4,81 (d, 2H, J=4,9 Hz), 7,24 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,38 (d, 1H, J=7,8 Hz), 8,01 (dd, 1H, J=7,8 Hz, 1,5 Hz), 8,21 (d, 1H, J=I,5 Hz), 8,39 (d, 1H, J=7,8 Hz).
EspectroIR(KBr): 1332, 1407, 1454, 1591, 3238 cm-1.
Espectro de massa (FAB+) m/z: 358 ((M+H)+).
(24j) Metil 1-({5-[5-(3-cloro-4-isobutilfenil)-1,2,4-oxadiazol- 3 -il] -metilpiridin-2-il} metil)azetidino-3 -carboxilato
O produto bruto do composto do título foi sintetizado conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 23 (23g), usando-se {5-[5-(3-cloro-4-isobutilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-metilpiridin- 2-il}metanol (0,15 g, 0,42 mmol) que foi obtido no Exemplo 24 (24i), tetrabrometo de carbono (0,22 g, 0,67 mmol), trifenilfosfina (0,18 g, 0,67 mmol), cloridreto de metil 3-azetidinocarboxilato (96 mg, 0,63 mmol) e N5N- diisopropiletilamina (0,22 ml, 1,3 mmol). Subseqüentemente, o produto bruto do composto do título, assim obtido, foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (1:1 a2:l ou 3:1) como eluente, para propiciar o composto do título (0,11 g) em uma produção de 58 % como um produto oleoso amarelado pálido.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,97 (d, 6H, J=6,6 Hz), 1,98-2,10 (m, 1H), 2,70 (d, 2H, J=7,4 Hz), 2,91 (s, 3H), 3,34-3,45 (m, 1H), 3,47 (t,2H, J=7,2 Hz), 3,66 (t, 2H, J=7,6 Hz), 3,73 (s, 3H), 3,83 (s, 2H), 7,32 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,37 (d, 1H, J=7,8 Hz), 8,01 (dd, 1H, J=7,8 Hz, 1,9 Hz), 8,21 (d, 1H, J=I,6 Hz), 8,34 (d, 1H, J=7,8 Hz).
EspectroIR(KBr): 1203, 1332, 1405, 1438, 1450, 1589, 1735, 2957
cm-1.
Espectro de massa (FAB+) m/z: 455 ((M+H)+).
(24k) Ácido l-({5-[5-(3-cloro-4-isobutilfenil)-l,2,4-oxadiazol- 3 -il] -6-metilpiridin-2-il} metil)azetidino-3 -carboxílico
O composto do título (76 mg) foi sintetizado em uma produção de 72 % como um sólido cristalino branco, conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 3 (3e), usando-se metil l-({5-[5-(3-cloro-4- isobutilfenil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-6-metilpiridin-2-il}metil)azetidino-3- carboxilato (0,11 g, 0,24 mmol) que foi obtido no Exemplo 24 (24j) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (0,72 mL, 0,72 mmol).
Espectro 1HNMR (400 MHz, CD3CO2D) δ ppm: 0,98 (d, 6H, J=6,6 Hz), 2,00-2,09 (m, 1H), 2,75 (d, 2H, J=7,0 Hz), 2,93 (s, 3H), 3,83-3,94 (m,lH), 4,46-4,58 (m, 2H), 4,61-4,71 (m, 2H), 4,77 (s, 2H), 7,49 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,55 (d, 1H, J=7,8 Hz), 8,08 (d, 1H, J=6,6 Hz), 8,23 (s, 1H), 8,53 (d, 1H, J=7,8 Hz).
EspectroIR(KBr): 1335, 1385, 1568, 1589, 1611, 3412, 3480
cm"1.
Espectro de massa (FAB+) m/z: 441 ((M+H)+). (Exemplo 25)
Ácido 1 -({5 - [5 -(3 -cloro-4-isobutilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3 -il] - 6-etilpiridin -2-il} metil)azetidino-3 -carboxílico
<formula>formula see original document page 196</formula>
(25a) 2-Etil-6-{ [(triisopropilsilil)óxi]metil}nicotinonitrila O produto bruto do composto do título foi sintetizado conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 24 (24c), usando-se 2-(metilsulfonil)-6-{[(triisopropilsilil)óxi]metil}nicotinonitrila (0,78 g, 2,1 mmol) que foi obtida no Exemplo 24 (24b) e uma solução de brometo de etilmagnésio 3,0 M em éter (1,4 ml, 4,2 mmol).
Subseqüentemente, o produto bruto do composto do título, assim obtido, foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (0:10 a 1:9) como eluente, para propiciar o composto do título (0,65 g) em uma produção de 97 % como um sólido cristalino branco.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,09 (d, 18H, J=6,8 Hz), 1,16-1,25 (m, 3H), 1,34 (t, 3H, J=7,4 Hz), 3,02 (q, 2H, J=7,4 Hz), 4,94 (s, 2H), 7,55 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,92 (d, 1H, J=7,8 Hz).
Espectro IR(KBr): 1125, 1409, 1464, 1564, 1587, 2227 cm-1.
Espectro de massa (FAB+) m/z: 319 ((M+H)+).
(25b) 2-Etil-N' -hidróxi-6-
{[(triisopropilsilil)óxi]metil}piridino-3-carboximidamida
O produto bruto do composto do título foi sintetizado conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 1 (ld), usando-se 2-etil-6-{[(triisopropilsilil)óxi]metil}nicotinonitrila (0,75 g, 2,4 mmol) que foi obtida no Exemplo 25 (25a) e uma solução aquosa de hidroxilamina 40 % (0,5 mL). Subseqüentemente, o produto bruto do composto do título, assim obtido, foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (3:7 a 1:1) como eluente, para propiciar o composto do título (0,80 g) em uma produção de 95 % como um sólido cristalino branco.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,10 (d, 18H, J=6,8 Hz), 1,16-1,24 (m, 3H), 1,28 (t, 3H, J=7,4 Hz), 2,93 (q, 2H, J=7,4 Hz), 4,80 (brs, 2H), 4,93 (s, 2H), 7,45 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,69 (d, 1H, J=7,8 Hz), 8,08 (br, 1H).
Espectro IR (KBr): 1120, 1385, 1404, 1462, 1573, 1596, 1637, 3161,3282, 3362 cm-1.
Espectro de massa (FAB+) m/z: 352 ((M+H)+).
(25c) { 5 - [5 -(3 -Cloro-4-isobutilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3 -il] -6- etilpiridin-2-il} metanol
O produto bruto do composto do título foi sintetizado conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 12 (12a), usando-se ácido 3-cloro-4-isobutilbenzóico (0,10 g, 0,48 mmol) que foi obtido no Exemplo 24 (24h), 1-hidroxibenzotriazol (69 mg, 0,51 mmol), cloridreto de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (97 mg, 0,51 mmol), 2-etil-N'-hidroxi-6-{[(triisopropilsilil)óxi]metil}piridino-3-
carboximidamida (0,16 g, 0,46 mmol) que foi obtida no Exemplo 25 (25b), e uma solução de fluoreto de tetrabutilamônio 1,0 M em tetraidrofurano (0,92 ml, 0,92 mmol). Subseqüentemente, o produto bruto do composto do título, assim obtido, foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (1:2) como eluente, para propiciar o composto do título (0,15 g) em uma produção de 89 % como um sólido cristalino branco.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,97 (d, 6H, J=6,8 Hz), 1,38 (t, 3H, J=7,3 Hz), 2,00-2,10 (m, 1H), 2,71 (d, 2H, J=7,3 Hz), 3,29 (q, 2H, J=7,3 Hz), 4,09 (t, 1H, J=4,7 Hz), 4,82 (d, 2H, J=4,7 Hz), 7,21 (d, 1H, J=8,3 Hz), 7,38 (d, 1H, J=7,8 Hz), 8,01 (dd, 1H, J=7,8 Hz, 1,5 Hz), 8,21 (d, 1H, J=I,5 Hz), 8,34 (d, 1H, J=8,3 Hz).
Espectro IR(KBr): 1324, 1442, 1451, 1567, 1587, 3286, 3366 cm'1.
Espectro de massa (FAB+) m/z: 372 ((M+H)+).
(25d) Metil l-({5-[5-(3-cloro-4-isobutilfenil)-l,2,4-oxadiazol- 3 -il] -6-etilpiridin-2-il} metil)azetidino-3 -carboxilato
O produto bruto do composto do título foi sintetizado conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 23 (23g), usando-se {5-[5-(3-cloro-4-isobutilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-6-etilpiridin-2- il}metanol (0,15 g, 0,40 mmol) que foi obtido no Exemplo 25 (25c), tetrabrometo de carbono (0,27 g, 0,80 mmol), trifenilfosfina (0,21 g, 0,80 mmol), cloridreto de metil 3-azetidinocarboxilato (91 mg, 0,60 mmol) e N,N- diisopropiletilamina (0,21 ml, 1,2 mmol). Subseqüentemente, o produto bruto do composto do título, assim obtido, foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (1:1 a2:l ou 3:1) como eluente, para propiciar o composto do título (0,16 g) em uma produção de 83 % como um produto oleoso amarelado pálido.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0,97 (d, 6H, J=6,6 Hz), 1,26 (t, 3H, J=7,4 Hz), 1,99-2,10 (m, 1H), 2,71 (d, 2H, J=7,0 Hz), 3,24 (q, 2H, J=7,4 Hz), 3,35-3,46 (m, 1H), 3,49 (t, 2H, J=7,2 Hz), 3,67 (t, 2H, J=7,8 Hz), 3,73 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 7,30 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,37 (d, 1H, J=8,2 Hz), 8,00 (dd, 1H, J=8,2 Hz, 1,6 Hz), 8,20 (d, 1H, J=I,6 Hz), 8,28 (d, 1H, J=7,8 Hz).
EspectroIR(KBr): 1179, 1203, 1405, 1449, 1589, 1740 cm"1.
Espectro de massa (FAB+) m/z: 469 ((M+H)+). (25e) Ácido 1-({5-[5-(3-cloro-4-isobutilfenil)-1,2,4-oxadiazol-
3-il] -6-etilpiridin-2-il} metil)azetidino-3 -carboxí lico
O composto do título (0,10 g) foi sintetizado em uma produção de 71 % como um sólido cristalino branco, conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 3 (3e), usando-se metil 1-({5-[5-(3-cloro-4- isobutilfenil)-1 ,2,4-oxadiazol-3-il]-6-etilpiridin-2-il}metil)azetidino-3- carboxilato (0,15 g, 0,32 mmol) que foi obtido no Exemplo 25 (25d) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (0,96 mL, 0,96 mmol).
Espectro 1HNMR (400 MHz, CD3CO2D) δ ppm 0,98 (d, 6H, J=6,3 Hz), 1,37 (t, 3H, J=7,2 Hz), 1,95-2,09 (m, 1H), 2,74 (d, 2H, J=7,0 Hz), 3,29 (q, 2H, J=7,2 Hz), 3,87-3,97 (m, 1H), 4,47-4,60 (m, 2H), 4,67-4,78 (m, 2H), 4,79 (s, 2H), 7,49 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,51 (d, 1H, J=7,4), 8,08 (d, 1H, J=7,4 Hz), 8,23 (s, 1H), 8,47 (d, 1H, J=7,8 Hz).
Espectro IR(KBr): 1337, 1389, 1397, 1589, 1611, 3432 cm"1.
Espectro de massa (FAB+) m/z: 455 ((M+H)+). (Exemplo 26)
Ácido 1-({5-[5-(3-cloro-4-isobutilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3- il]piridin-2-il}metil)azetidino-3-carboxílico <formula>formula see original document page 200</formula>
(26a) {5-[5-(3-Cloro-4-isobutilfenil)-l,2,4-oxadiazol-3- il]piridin-2-il} metanol
O produto bruto do composto do título foi sintetizado conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 12 (12a), usando-se ácido 3-cloro-4-isobutilbenzóico (0,13 g, 0,61 mmol) que foi obtido no Exemplo 24 (24h), 1-hidroxibenzotriazol (86 mg, 0,64 mmol), cloridreto de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,12 g, 0,64 mmol), 6-({[t-butil(dimetil)silil]óxi}metil)-N'-hidroxipiridino-3- carboximidamida (0,16 g, 0,58 mmol) que foi obtida no Exemplo 23 (23c), e uma solução de fluoreto de tetrabutilamônio 1,0 M em tetraidrofurano (1,2 ml, 1,2 mmol). Subseqüentemente, o produto bruto do composto do título, assim obtido, foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (2:3 a 1:1) como eluente, para propiciar o composto do título (0,19 g) em uma produção de 94% como um sólido cristalino branco.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,98 (d, 6H, J=6,6 Hz), 1,99-2,10 (m, 1H), 2,71 (d, 2H, J=7,4 Hz), 3,62 (bs, 1H), 4,87 (s, 2H), 7,39 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,44 (d, 1H, J=8,2 Hz), 8,03 (dd, 1H, J=7,8 Hz, 1,6 Hz), 8,23 (d, 1H, J=I,6 Hz), 8,44 (dd, 1H, J=8,2 Hz, 2,2 Hz), 9,34 (d, 1H, J= 1,2 Hz).
Espectro IR(KBr): 1336, 1393, 1411, 1488, 1607, 3213, 3353, 3436
cm-1.
Espectro de massa (FAB+) m/z: 344 ((M+H)+). (26b) Metil 1-({5-[5-(3-cloro-4-isobutilfenil)-1,2,4-oxadiazol- 3 -il] piridin-2-il} metil)azetidino-3 -carboxilato
O produto bruto do composto do título foi sintetizado conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 23 (23g), usando-se {5-[5-(3-cloro-4-isobutilfenil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]piridin-2- iljmetanol (0,18 g, 0,54 mmol) que foi obtido no Exemplo 26 (26a), tetrabrometo de carbono (0,36 g, 1,1 mmol), trifenilfosfina (0,28 g, 1,1 mmol), cloridreto de metil 3-azetidinocarboxilato (0,12 g, 0,81 mmol), e N,N- diisopropiletilamina (0,28 mL, 1,6 mmol). Subseqüentemente, o produto bruto do composto do título, assim obtido, foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (2:1 a 3:1) como eluente, para propiciar o composto do título (0,15 g) em uma produção de 61 % como um sólido cristalino branco.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,97 (d, 6H, J=6,7 Hz), 1,98-2,08 (m, 1H), 2,70 (d, 2H, J=7,0 Hz), 3,33-3,46 (m, 1H), 3,47 (t, 2H, J=7,0 Hz), 3,65 (t, 2H, J=7,6), 3,72 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 7,35 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,46 (d, 1H, J=8,2 Hz), 7,99 (dd, 1H, J=7,8 Hz, 1,6 Hz), 8,19 (d, 1H, J=I,6 Hz), 8,36 (dd, 1H, J=8,2 Hz, 2,0 Hz), 9,28 (d, 1H, J=2,0 Hz).
EspectroIR(KBr): 1207, 1339, 1352, 1389, 1486, 1605, 1738 cm"1.
Espectro de massa (FAB+) m/z: 441 ((M+H)+).
(26c) Acido l-({5-[5-(3-cloro-4-isobutilfenil)-l,2,4-oxadiazol- 3 -il] piridin-2-il} metil)azetidino-3 -carboxílico
O composto do título (0,12 g) foi sintetizado em uma produção de 90 % como um sólido cristalino branco conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 3 (3e), usando-se metil 1-({5-[5-(3-cloro-4- isobutilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]piridin-2-il}metil) azetidino-3-carboxilato (0,14 g, 0,32 mmol) que foi obtido no Exemplo 26 (26b), e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1N (0,96 mL, 0,96 mmol). Espectro 1HNMR (400 MHz, CD3CO2D) δ ppm: 0,98 (d, 6H, J=6,6 Hz), 1,94-2,07 (m, 1H), 2,75 (d, 2H, J=7,0 Hz), 3,83-3,94 (m, 1H), 4,49-4,60 (m, 2H), 4,60-4,70 (m, 2H), 4,83 (s, 2H), 7,50 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,78 (d, 1H, J=7,4 Hz), 8,09 (d, 1H, J=7,8 Hz), 8,25 (s, 1H), 8,60 (d, 1H, J=7,4 Hz), 9,35 (s,lH).
EspectroIR(KBr): 1368, 1403, 1569, 1587, 1605, 3431 em"1. Espectro de massa (FAB+) m/z: 427 ((M+H)+). (Exemplo 27)
1/2 Oxalato do ácido l-({5-[5-(4-isobutil-3-metilfenil)-l,2,4- oxadiazol-3 -il] -6-metilpiridin-2-il} metil)azetidino-3 -carboxílico
<formula>formula see original document page 202</formula>
(27a) (4-Bromo-2-metilfenil)metanol
O produto bruto do composto do título foi sintetizado conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 24 (24e), usando-se o ácido 4-bromo-2-metilbenzóico (4,0 g, 19 mmol) e uma solução de complexo de borano-tetraidrofurano 1,0 M em tetraidrofurano (20 ml, 20 mmol). Subseqüentemente, o produto bruto do composto do título, assim obtido, foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (1:19 a 3:2) como eluente, para propiciar o composto do título (3,7 g) em uma produção de 99 % como um produto oleoso incolor.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 1,60 (t, 1H, J=5,5 Hz), 2,32 (s, 3H), 4,65 (d, 2H, J=5,5 Hz), 7,23 (d, 1H, J=8,6 Hz), 7,32-7,36 (m, 2Η).
Espectro IR (película fina): 1006, 1040, 1396, 1454, 1483, 1594, 3328
cm-1.
Espectro de massa (EI+) m/z: 200 (M+). (27b) 4-Bromo-2-metilbenzaldeído
O produto bruto do composto do título foi sintetizado conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 24 (24f), usando-se (4-bromo-2-metilfenil)metanol (3,7 g, 19 mmol) que foi obtido no Exemplo 27 (27a), e dicromato de piridínio (11 g, 28 mmol). Subseqüentemente, o produto bruto do composto do título, assim obtido, foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (1:19 a 1:4) como eluente, para propiciar o composto do título (2,4 g) em uma produção de 64 % como um produto oleoso incolor.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2,65 (s, 3H), 7,45 (s, 1H), 7,51 (dd, 1H, J=8,2 Hz, 1,6 Hz), 7,66 (d, 1H, J=8,2 Hz), 10,25 (s, 1H).
EspectroIR(KBr): 1288, 1301, 1588, 1686 cm-1.
Espectro de massa (EI+) m/z: 198 (M+). (27c) 4-Bromo-2-metil-1 -(2-metilprop-1 -en-1 -il)benzeno
O produto bruto do composto do título foi sintetizado conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 23 (23d), usando-se iodeto de isopropiltrifenilfosfônio (7,2 g, 17 mmol), t-butóxido de potássio (2,0 g, 18 mmol), e 4-bromo-2-metilbenzaldeído (2,4 g, 12 mmol) que foi obtido no Exemplo 27 (27b). Subseqüentemente, o produto bruto do composto do título, assim obtido, foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (0:10 a 6:94) como eluente, para propiciar o composto do título (2,2 g) em uma produção de 84 % como um produto oleoso incolor.
Espectro 1HNMR (400 MHz5 CDCl3) δ ppm: 1,67 (d, 3H, J= 1,2 Hz), 1,89 (d, 3H, J=I,6 Hz), 2,19 (s, 3H), 6,09 (s, 1H), 6,95 (d, 1H, J=8,2 Hz), 7,23 (dd, 1H, J=8,2 Hz, 2,0 Hz), 7,28 (d, 1H, J=2,0 Hz).
Espectro IR (película fina): 1444, 1478, 1587 cm-1.
Espectro de massa (EI+) m/z: 224 (M+).
(27d) Acido 4-isobutil-3-metilbenzóico
O composto do título (1,4 g) foi sintetizado em uma produção de 95 % como um sólido cristalino branco, conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 23 (23e), usando-se 4-bromo-2-metil-l-(2- metilprop-l-en-l-il)benzeno (2,2 g, 9,8 mmol) que foi obtido no Exemplo 27 (27c), solução de n-butillítio 1,6 M em hexano (6,5 mL, 10 mmol) e 10 % paládio sobre carbono (200 mg).
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,94 (d, 6H, J=6,3 Hz), 1,84-1,96 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,54 (d, 2H, J=7,0 Hz), 7,19 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,84 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,88 (s, 1H).
(27e) { 5 - [5 -(4-Isobutil-3 -metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3 -il] -6- metilpiridin-2-il} metanol
O produto bruto do composto do título foi sintetizado conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 12 (12a), usando-se ácido 4-isobutil-3-metilbenzóico (96 mg, 0,50 mmol) que foi obtido no Exemplo 27 (27d), 1-hidroxibenzotriazol (72 mg, 0,53 mmol), cloridreto de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,10 g, 0,53 mmol), N'-hidroxi-2-metil-6- {[(triisopropilsilil)óxi]metil}piridina-3- carboximidamida (0,16 g, 0,48 mmol) que foi obtida no Exemplo 24 (24d), e uma solução de fluoreto de tetrabutilamônio 1,0 M em tetraidrofurano (0,96 ml, 0,96 mmol). Subseqüentemente, o produto bruto do composto do título, assim obtido, foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (1:2) como eluente, para propiciar o composto do título (0,15 g) em uma produção de 91 % como um sólido cristalino branco.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,96 (d, 6H, J=6,6 Hz), 1,87-1,98 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,57 (d, 2H, J=7,0 Hz), 2,95 (s, 3H), 3,92 (bs, 1H), 4,81 (s, 2H), 7,24 (d, 1H, J=8,2 Hz), 7,28 (d, 1H, J=8,2 Hz), 7,95 (dd, 1H, J=7,8 Hz, 1,6 Hz), 7,99 (s, 1H), 8,39 (d, 1H, J=8,2 Hz).
Espectro IR(KBr): 1334, 1445, 1460, 1557, 3204, 3445 cm"1.
Espectro de massa (FAB+) m/z: 338 ((M+H)+).
(27f) Metil l-({5-[5-(4-isobutil-3-metilfenil)-l,2,4-oxadiazol- 3-il]-6-metilpiridin-2-il}metil)azetidino-3-carboxilato
O produto bruto do composto do título foi sintetizado conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 23 (23g), usando-se {5-[5-(4-isobutil-3-metilfenil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-6-metilpiridin- 2-il} metanol (0,14 g, 0,43 mmol) que foi obtido no Exemplo 27 (27e), tetrabrometo de carbono (0,29 g, 0,86 mmol), trifenilfosfina (0,23 g, 0,86 mmol), cloridreto de metil 3-azetidinocarboxilato (98 mg, 0,65 mmol) e N,N- diisopropiletilamina (0,22 ml, 1,3 mmol). Subseqüentemente, o produto bruto do composto do título, assim obtido, foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (2:1 a 3:1) como eluente, para propiciar o composto do título (0,12 g) em uma produção de 66 % como um produto oleoso incolor.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,96 (d, 6H, J=6,6 Hz), 1,88-1,97 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,57 (d, 2H, J=7,4 Hz), 2,91 (s, 3H), 3,36-3,44 (m, 1H), 3,47 (t, 2H, J=7,4 Hz), 3,65 (t, 2H, J=7,2 Hz), 3,73 (s, 3H), 3,83 (s, 2H), 7,27 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,31 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,95 (dd, 1H, J=7,8 Hz, 1,8 Hz), 7,99 (s, 1H), 8,33 (d, 1H, J=8,2 Hz).
Espectro IR (filme líquido): 1176, 1202, 1336, 1561, 1592, 1739 cm"1.
Espectro de massa (FAB+) m/z: 435 ((M+H)+). (27g) 1/2 Oxalato do ácido l-({5-[5-(4-isobutil-3-metilfenil)- 1,2,4-oxadiazol-3 -il] -6-metilpiridin-2-il} metil)azetidino-3 -carboxílico
O composto do título (0,10 g) foi sintetizado em uma produção
de 78 % como um sólido cristalino branco, conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 21 (21 d), usando-se metil l-({5-[5-(4- isobutil-3-metilfenil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-6-metilpiridin-2- il}metil)azetidino-3-carboxilato (0,12 g, 0,28 mmol) que foi obtido no Exemplo 27 (27f), uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN (0,84 ml, 0,84 mmol), ácido acético (48 μΐ, 0,84 mmol), e ácido oxálico (13 mg, 0,14 mmol).
Espectro 1HNMR (400 MHz, CD3CO2D) δ ppm: 0,97 (d, 6H, J=6,6 Hz), 1,88-1,99 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,61 (d, 2H, J=7,4 Hz), 2,93 (s, 3H), 3,84-3,96 (m, 1H), 4,46-4,56 (m, 2H), 4,62-4,74 (m, 2H), 4,77 (s, 2H), 7,35 (d, 1H, J=8,2 Hz), 7,55 (d, 1H, J=8,2 Hz), 7,99 (d, 1H, J=7,4 Hz), 8,03 (s, 1H), 8,53 (d, 1H, J=8,2 Hz).
EspectroIR(KBr): 1337, 1382, 1565, 1588, 1618, 3410 cm"1. Espectro de massa (FAB+) m/z: 421 ((M+H)+). (Exemplo 28)
1/2 Oxalato do ácido l-({5-[5-(4-isobutil-3-metilfenil)-l,2,4- oxadiazol-3 -il]piridin-2-il} metil)azetidino-3 -carboxílico <formula>formula see original document page 206</formula>
(28a) {5-[5-(4-Isobutil-3-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3 - il]piridin-2-il} metanol O produto bruto do composto do título foi sintetizado conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 12 (12a), usando-se o ácido 4-isobutil-3-metilbenzóico (0,12 g, 0,61 mmol) que foi obtido no Exemplo 27 (27d), 1-hidroxibenzotriazol (86 mg, 0,64 mmol), cloridreto de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,12 g, 0,64 mmol), 6-( {[t-butil(dimetil)silil] óxi} metil)-N' -hidroxipiridino-3 -
carboximidamida (0,16 g, 0,58 mmol) que foi obtida no Exemplo 23 (23c), e fluoreto de tetrabutilamônio (uma solução 1,0 M em tetraidrofurano, 1,2 ml, 1,2 mmol). Subseqüentemente, o produto bruto do composto do título, assim obtido, foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (2:3 a 1:1) como eluente, para propiciar o composto do título (0,19 g) em uma produção de 99 % como um sólido cristalino branco.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,97 (d, 6H, J=6,6 Hz), 1,65 (bs, 1H), 1,84-1,97 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,58 (d, 2H, J=7,0 Hz), 4,87 (s, 2H), 7,28 (d, 1H, J=8,2 Hz), 7,42 (d, 1H, J=8,2 Hz), 7,96 (dd, 1H, J=7,8 Hz, 1,6 Hz), 8,00 (s, 1H), 8,44 (dd, 1H, J=8,2 Hz, 2,4 Hz), 9,35 (d, 1H, J=2,4 Hz).
Espectro IR(KBr): 1066, 1394, 1559, 1612, 3203 cm'1.
Espectro de massa (FAB+) m/z: 324 ((M+H)+).
(28b) Metil 1-({5-[5-(4-isobutil-3-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol- 3-il]piridin -2-il}metil)azetidino-3-carboxilato
O produto bruto do composto do título foi sintetizado conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 23 (23g), usando-se {5-[5-(4-isobutil-3-metilfenil)-l,2,4-oxadiazol-3-il] piridin-2- il}metanol (0,19 g, 0,58 mmol) que foi obtido no Exemplo 28 (28a), tetrabrometo de carbono (0,39 g, 1,2 mmol), trifenilfosfina (0,30 g, 1,2 mmol), cloridreto de metil 3-azetidinocarboxilato (0,13 mg, 0,87 mmol), e N,N-diisopropiletilamina (0,30 ml, 1,7 mmol). Subseqüentemente, o produto bruto do composto do título, assim obtido, foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (1:1 a2:l ou 3:1) como eluente, para propiciar o composto do título (0,15 g) em uma produção de 60 % como um sólido cristalino branco.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,96 (d, 6H, J=6,7 Hz), 1,86 - 1,97 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,57 (d, 2H, J=7,4 Hz), 3,34 - 3,44 (m, 1H), 3,47 (t, 2H, J=7,2 Hz), 3,64 (t, 2H, J=7,6), 3,72 (s, 3H), 3,85 (s, 2H), 7,25 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,45 (d, 1H, J=8,2 Hz), 7,93 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,97 (s, 1H), 8,37 (dd, 1H, J=8,2 Hz, 2,0 Hz), 9,28 (d, 1H, J=2,0 Hz).
Espectro IR (KBr): 1191, 1208, 1224, 1388, 1732 cm"1.
Espectro de massa (FAB+) m/z: 421 ((M+H)+).
(28c) 1/2 Oxalato do ácido 1-({5-[5-(4-isobutil-3-metilfenil)- 1,2,4-oxadiazol-3 -il]piridin-2-il} metil)azetidino-3 -carboxílico
O composto do título (0,13 g) foi sintetizado em uma produção de 83 % como um sólido cristalino branco, conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 21 (21d), usando-se metil 1-({5-[5-(4- isobutil-3-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]piridin-2-il}metil)azetidino-3- carboxilato (0,14 g, 0,34 mmol) que foi obtido no Exemplo 28 (28b), uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1N (1,0 mL, 1,0 mmol), ácido acético (58 μl, 1,0 mmol) e ácido oxálico (15 mg, 0,17 mmol).
Espectro 1HNMR (400 MHz, CD3CO2D) δ ppm: 0,98 (d, 6H, J=6,6 Hz), 1,88-2,01 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,61 (d, 2H, J=7,4 Hz), 3,84-3,95 (m, 1H), 4,28-4,60 (m, 2H), 4,60-4,72 (m, 2H), 4,82 (s, 2H), 7,35 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,78 (d, 1H, J=7,8 Hz), 8,00 (d, 1H, J=7,8 Hz), 8,04 (s, 1H), 8,60 25 (d, 1H, J=7,8 Hz), 9,34 (s, 1H).
EspectroIR(KBr): 1343, 1366, 1398, 1591, 1606, 3431 cm"1.
Espectro de massa (FAB+) m/z: 407 ((M+H)+).
(Exemplo 29)
Ácido 1-({6-etil-5-[5-(4-isobutil-3-metilfenil)-l,2,4-oxadiazol- 3 -il] piridin-2-il} metil)azetidino-3 -carboxílico
<formula>formula see original document page 209</formula>
(29a) {6-Etil-5-[5-(4-isobutil-3-metilfenil)-l,2,4-oxadiazol-3- il]piridin-2-il} metanol
O produto bruto do composto do título foi sintetizado conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 12 (12a), usando-se o ácido 4-isobutil-3-metilbenzóico (92 mg, 0,48 mmol) que foi obtido no Exemplo 27 (27d), 1-hidroxibenzotriazol (69 mg, 0,51 mmol), cloridreto de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (97 mg, 0,51 mmol), 2-etil-N'-hidroxi-6-{ [(triisopropilsilil)óxi]metil} piridino-3- carboximidamida (0,16 g, 0,46 mmol) que foi obtida no Exemplo 25 (25b), e uma solução de fluoreto de tetrabutilamônio 1,0 M em tetraidrofurano (0,92 ml, 0,92 mmol). Subseqüentemente, o produto bruto do composto do título, assim obtido, foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (1:3) como eluente, para propiciar o composto do título (0,15 g) em uma produção de 93 % como um sólido cristalino branco.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,96 (d, 6H, J=6,3 Hz), 1,37 (t, 3H, J=7,4 Hz), 1,85-1,98 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,57 (d, 2H, J=7,0 Hz), 3,29 (q, 2H, J=7,4 Hz), 4,14 (bs, 1H), 4,82 (s, 2H), 7,21 (d, 1H, J=8,2 Hz), 7,28 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,95 (dd, 1H, J=7,8 Hz, 1,6 Hz), 7,99 (s, 1H), 8,34 (d, 1H, J=8,2 Hz).
EspectroIR(KBr): 1071, 1322, 1342, 1454, 1556, 1591,3266, 3342 Espectro de massa (FAB+) m/z: 352 ((M+H)+).
(29b) Metil l-({6-etil-5-[5-(4-isobutil-3-metilfenil)-l,2,4- oxadiazol-3 -il]piridin-2-il} metil)azetidino-3 -carboxilato
O produto bruto do composto do título foi sintetizado conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 23 (23g), usando-se {6-etil-5-[5-(4-isobutil-3-metilfenil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]piridin-2- il}metanol (0,15 g, 0,42 mmol) que foi obtido no Exemplo 29 (29a), tetrabrometo de carbono (0,28 g, 0,84 mmol), trifenilfosfma (0,22 g, 0,84 mmol), cloridreto de metil 3-azetidinocarboxilato (96 mg, 0,63 mmol), e Ν,Ν- diisopropiletilamina (0,22 ml, 1,3 mmol). Subseqüentemente, o produto bruto do composto do título, assim obtido, foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (1:1 a 2:1) como eluente, para propiciar o composto do título (0,13 g) em uma produção de 71 % como um produto oleoso incolor.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,96 (d, 6H, J=6,3 Hz), 1,33 (t, 3H, J=7,4 Hz), 1,87-1,97 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,57 (d, 2H, J=7,0 Hz), 3,24 (q, 2H, J=7,4 Hz), 3,33-3,44 (m, 1H), 3,49 (t, 2H, J=7,2 Hz), 3,67 (t, 2H, J=7,6), 3,73 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 7,27 (d, 1H, J=8,2 Hz), 7,29 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,95 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,99 (s, 1H), 8,27 (d, 1H, J=8,2 Hz).
Espectro IR (filme líquido): 1176, 1202, 1340, 1560, 1591, 1739 cm"1.
Espectro de massa (FAB+) m/z: 449 ((M+H)+).
(29c) Ácido l-({6-etil-5-[5-(4-isobutil-3-metilfenil)-1,2,4- oxadiazol-3 -il]piridin-2-il} metil)azetidino-3 -carboxílico O composto do título (0,10 g) foi sintetizado em uma produção de 82 % como um sólido cristalino branco, conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 3 (3e), usando-se metil l-({6-etil-5-[5-(4- isobutil-3-metilfenil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]piridin-2-il}metil)azetidino-3- carboxilato (0,13 g, 0,29 mmol) que foi obtido no Exemplo 29 (29b) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (0,87 mL, 0,87 mmol).
Espectro 1HNMR (400 MHz, CD3CO2D) δ ppm: 0,97 (d, 6H, J=6,6 Hz), 1,36 (t, 3H, J=7,4 Hz), 1,89-2,00 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,61 (d, 2H, J=7,4 Hz), 3,29 (q, 2H, J=7,4 Hz), 3,84-3,95 (m, 1H), 4,47-4,61 (m, 2H), 4,61-4,73 (m, 2H), 4,78 (s, 2H), 7,35 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,49 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,98 (d, 1H, J=7,8 Hz), 8,02 (s, 1H), 8,47 (d, 1H, J=8,2 Hz).
Espectro IR(KBr): 1327, 1338, 1400, 1563, 1590, 1617, 3451 cm-1.
Espectro de massa (FAB+) m/z: 435 ((M+H)+).
(Exemplo 30)
Ácido 1 -({6-etil-5 - [5 -(3 -fluoro-4-isobutilfenil)-1,2,4- oxadiazol-3 -il] piridin-2-il} metil)azetidino-3 -carboxílico
<formula>formula see original document page 211</formula>
(30a) {6-Etil-5-[5-(3-fluoro-4-isobutilfenil)-l,2,4-oxadiazol-3- il]piridin-2-il} metanol
O produto bruto do composto do título foi sintetizado conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 12 (12a), usando-se o ácido 3-fluoro-4-isobutilbenzóico (0,11 g, 0,54 mmol) que foi obtido no Exemplo 23 (23e), 1-hidroxibenzotriazol (86 mg, 0,56 mmol), cloridreto de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0,11 g, 0,56 mmol), 2-etil-N'-hidroxi-6-{[(triisopropilsilil)óxi]metil}piridino-3- carboximidamida (0,18 g, 0,51 mmol) que foi obtida no Exemplo 25 (25b), e uma solução de fluoreto de tetrabutilamônio 1,0 M em tetraidrofiirano (1,0 ml, 1,0 mmol). Subseqüentemente, o produto bruto do composto do título, assim obtido, foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (2:8 a 4:6) como eluente, para propiciar o composto do título (0,13 g) em uma produção de 74 % como um sólido cristalino branco.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,96 (d, 6H, J=6,7 Hz), 1,37 (t, 3H, J=7,4 Hz), 1,91-2,03 (m, 1H), 2,61 (d, 2H, J=7,0 Hz), 3,28 (q, 2H, J=7,4 Hz), 4,09 (br, 1H), 4,80 (s, 2H), 7,19 (d, 1H, J=7,8 Hz), 7,31-7,36 (m, 1H), 7,81-7,91 (m, 2H), 8,32 (d, 1H, J=7,8 Hz).
Espectro IR (KBr): 762, 899, 1078, 1427, 1453, 1509, 1568, 1593,2957, 3294 cm-1.
Espectro de massa (FAB+) m/z: 356 ((M+H)+).
(30b) Metil 1-({6-etil-5-[5-(3-fluoro-4-isobutilfenil)-1,2,4- oxadiazol-3-il]piridin-2-il}metil)azetidino-3-carboxilato
O produto bruto do composto do título foi sintetizado conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 23 (23g), usando-se {6-etil-5-[5-(3-fluoro-4-isobutilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]piridin- 2-il}metanol (0,13 g, 0,38 mmol) que foi obtido no Exemplo 30 (30a), tetrabrometo de carbono (0,25 g, 0,75 mmol), trifenilfosfina (0,20 g, 0,75 mmol), cloridreto de metil 3-azetidinocarboxilato (78 mg, 0,51 mmol), e N,N- diisopropiletilamina (0,15 ml, 0,86 mmol). Subseqüentemente, o produto bruto do composto do título, assim obtido, foi purificado por cromatografia em uma coluna de gel de sílica, usando-se um solvente misto de acetato de etila e hexano (3:7 a 7:3) como eluente, para propiciar o composto do título (0,11 g) em uma produção de 69 % como um produto oleoso amarelo pálido.
Espectro 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,96 (d, 6H, J=6,6 Hz), 1,33 (t, 3H, J=7,4 Hz), 1,92-2,03 (m, 1H), 2,61 (d, 2H, J=7,0 Hz), 3,24 (q, 2H, J=7,4 Hz), 3,35-3,45 (m, 1H), 3,49 (t, 2H, J=7,8 Hz), 3,67 (t, 2H, J=7,8 Hz), 3,73 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 7,28-7,37 (m, 2H), 7,83-7,93 (m, 2H), 8,27 (d, 1H, J=8,2 Hz). Espectro IR (filme líquido): 1203, 1342, 1562, 1590, 1739, 2958 cm'1.
Espectro de massa (FAB+) m/z: 453 ((M+H)+).
(30c) Ácido 1-({6-etil-5-[5-(3-fluoro-4-isobutilfenil)-1,2,4- oxadiazol-3-il]piridin-2-il} metil)azetidino-3-carboxílico
O composto do título (90 mg) foi sintetizado em uma produção de 87 % como um sólido cristalino branco, conduzindo-se a reação similar àquela mencionada no Exemplo 3 (3e), usando-se metil-1-({6-etil-5-[5-(3- fluoro-4-isobutilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3 -il]piridin-2-il} metil)azetidino-3- carboxilato (0,11 g, 0,24 mmol) que foi obtido no Exemplo 30 (30b) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N (0,71 mL, 0,71 mmol).
Espectro 1HNMR (400 MHz, CD3CO2D) δ ppm: 0,97 (d, 6H, J=6,6 Hz), 1,37 (t, 3H, J=7,5 Hz), 1,92-2,04 (m, 1H), 2,65 (d, 2H, J=7,3 Hz), 3,29 (q, 2H, J=7,5 Hz), 3,86-3,97 (m, 1H), 4,45-4,77 (m, 4H), 4,79 (s, 2H), 7,43-7,53 (m, 2H), 7,87-8,00 (m, 2H), 8,47 (d, 1H, J=8,l Hz).
Espectro IR (KBr): 760, 900, 1103, 1342, 1402, 1508, 1561, 1592, 2873, 2963, 3438 cm"1.
Espectro de massa (FAB+) m/z: 439 ((M+H)+).
A presente invenção será a seguir descrita detalhadamente por meio dos Exemplos de Teste e Exemplos de Formulação abaixo, porém o objetivo da presente invenção não deve ser limitado a estes exemplos.
(Exemplo de Teste 1)
Avaliação da atividade antiartrítica dos compostos
A atividade inibitória de uma composição medicinal compreendendo um composto da presente invenção é pesquisada usando-se ratos artríticos induzidos por adjuvantes, que exibem sintomas similares a aqueles da artrite humana, usando-se a taxa de inibição de dilatação da pata traseira direita (lado injetado por adjuvante) como indicador.
Ratos de Lewis de 8 semanas de idade são usados para o estudo.
(1) Preparação de adjuvante
Mycobacterium butyricum secadas e mortas por calor são moídas em um almofariz de ágata e, em seguida, suspensas em parafina líquida esterilizada a seco para produzir uma suspensão de 2 mg/ml. A solução suspensa resultante é, em seguida, sonicada e usada como adjuvante.
(2) Preparação de compostos de teste
Os compostos de teste são dissolvidos ou suspensos em solução de tragacanta 0,5 %.
(3) Indução de artrite induzida por adjuvante
A artrite é induzida por injeção intradêrmica do adjuvante preparado em (1) descrito acima (0,05 ml), dentro da almofada da pata do membro traseiro direito de ratos do grupo tratado por medicamento e no controle do grupo. Os ratos que não são tratados com adjuvante são usados separadamente como grupo normal de controle.
(4) Administração do composto
Os compostos de teste preparados em (2) descrito acima, são administrados oralmente a ratos do grupo tratado por composto, a um volume de 5 ml/kg, uma vez diariamente, pela injeção diária do adjuvante (dia 0) por 18 dias sucessivos. Para ratos nos grupos de controle apenas a solução de tragacanta 0,5 % é similarmente administrada.
(5) Cálculo da taxa de inibição do volume da pata dilatada pelo composto de teste
Entre o décimo primeiro e décimo oitavo dia após a administração do medicamento ser iniciada, o volume da pata direita de cada rato é medido por aparelho personalizado para determinação do volume. A média do volume de dilatação de cada grupo é assim calculada.
A porcentagem de inibição de dilatação da pata injetada dos animais tratados quando comparada com aquela dos animais de controle, é calculada de acordo com a seguinte equação:
Taxa de inibição do volume da pata dilatada (%) = {1- [(volume da pata dilatada de animais tratados com um composto) - (volume da pata de animais de controle normal)] / [(volume da pata dilatada de animais de controle) - (volume da pata de animais de controle normal)]} χ 100
(Exemplo de Teste 2)
Determinação de atividades inibitórias do composto contra a reação enxerto-versus-hospedeiro (HvGR) no rato
(1) Duas raças de ratos [ratos de Lewis (machos, 6 semanas de idade, Charles River Japan Inc.) e ratos WKAH/Hkm (machos, 7 semanas de idade), Japan SLC Inc.)] foram usadas. Cinco ratos (hospedeiros) por grupo foram utilizados.
(2) Indução de HvGR
Células de baço foram isoladas dos baços de ratos WKAH/Hkm ou ratos de Lewis e flutuadas em meio RPMI1640 (Life Technologies Inc.) a uma concentração de 1 χ 10^8 células/ml. Uma alíquota de 0,1-ml do meio contendo as células de baço flutuando livres (1 χ 10^7 células), de ratos WKAH/Hkm ou ratos de Lewis foi então intradêrmicamente injetada dentro das almofadas da pata bilateral dos membros traseiros de ambos os lados dos ratos de Lewis.
(3) Administração de composto de teste
O composto de teste foi suspenso em solução de tragacanta 0,5 %. A solução suspensa de um composto da presente invenção (5 ml/kg de peso corporal do rato) foi administrada oralmente a ratos do grupo tratado por medicamento (ratos de Lewis nos quais as células do baço de ratos WKAH/Hkm foram injetadas e o composto de teste foi administrado), uma vez diariamente, por 4 dias sucessivos, iniciando no dia da injeção de célula de baço. Além disso, a solução de tragacanta (0,5 %), em lugar da substância teste, foi oralmente administrada a ratos do "mesmo grupo de raça" (ratos de Lewis injetados com células de baço de ratos de Lewis) e o grupo de controle (ratos de Lewis injetados com células de baço de ratos WKAH/Hkm e não tratados com o composto de teste).
(4) Determinação da atividade inibitória contra HvGR
O peso médio dos nódulos dos linfonodos popliteus dos ratos de mesma raça foi subtraído dos pesos individuais dos nódulos dos linfonodos popliteus de ratos individuais ("peso dos nódulos dos linfonodos popliteus após a indução de HvGR"). A atividade inibitória de um composto foi calculada pelo "peso dos nódulos dos linfonodos popliteus após a indução de HvGR" de ratos individuais no grupo tratado por medicamento versus a média do "peso dos nódulos dos linfonodos popliteus após a indução por HvGR" no grupo de controle. Os resultados estão resumidos na tabela 5, mostrada abaixo.
(Tabela 5)__
<table>table see original document page 216</column></row><table>
Pelos presentes resultados, os compostos da presente invenção exibem excelente atividade inibitória contra HvGR.
O Composto de Referência Ieo Composto de Referência 2 são compostos descritos como no Exemplo 19 e Exemplo 21 na Patent literature 1 (Publicação internacional número WO 03 / 105771) panfleto, e suas estruturas químicas são mostradas a seguir:
<formula>formula see original document page 217</formula>
(Exemplo de Teste 3)
Avaliação da atividade inibitória de compostos contra linfócitos periféricos do rato
Ratos de Lewis (machos, 5 semanas de idade, Charles River Japan Inc.) são usados. Cinco ratos/grupo são usados.
(1) Administração de composto
O composto de teste é suspenso em solução de tragacanta 1% (veículo). A solução suspensa do composto de teste é administrada oralmente a ratos, em um volume de 5 ml/kg.
No controle de ratos, o veículo, em lugar da solução suspensa do composto de teste, é administrado oralmente.
(2) Contagem dos linfócitos periféricos
Três horas após a administração de cada veículo ou solução suspensa do composto de teste, sangue é coletado da veia pós-caval dos ratos sob anestesia de éter. Em seguida, o sangue coletado é colocado dentro de um tubo contendo EDTA. O número absoluto de linfócitos no sangue coletado é contado usando-se um analisador de contagem sangüínea cheio. A atividade inibitória (%) do composto de teste é determinada pelo cálculo do número relativo de linfócitos periféricos com o número de linfócitos no sangue coletado de ratos normais, sendo definido como 100 %.
(Formulação do Exemplo 1) Tablete
<table>table see original document page 218</column></row><table>
Os tabletes (200 mg em um tablete) são preparados misturando-se pós da prescrição acima em uma combinação, e entabletando- se a mistura, empregando-se uma máquina de entabletar.
(Vantagens da Invenção)
Visto que os compostos da presente invenção exercem excelente atividade imunossupressora com baixa toxicidade, os compostos da presente invenção são utilizados como um agente profilático ou terapêutico para doenças relacionadas com a supressão do sistema imune em mamíferos (particularmente em humanos).

Claims (40)

1. Composto caracterizado pelo fato de que tem a fórmula geral (I) <formula>formula see original document page 219</formula> [em que A representa um grupo carboxila, um grupo fosfo, um grupo sulfo, ou um grupo lH-tetrazol-5-ila, B representa um átomo de hidrogênio ou um grupo selecionado do substituinte A, η representa um inteiro de O a 2, V representa um grupo metileno que pode opcionalmente ser substituído por substituinte(s) selecionados do Substituinte A ou uma ligação simples, W representa um grupo héterocíclico de 5 a 7 membros, que pode opcionalmente ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do Substituinte A, no caso em que V represente um grupo metileno que possa opcionalmente ser substituído por substituinte(s) selecionado(s) do Substituinte A, enquanto no caso em que V represente uma ligação simples, W representa um grupo heterocíclico de anel fundido, que pode opcionalmente ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo Substituinte A, X representa um grupo C1-C8 alquileno, que pode opcionalmente ser substituído por de 1 a 5 substituintes selecionados do Grupo Substituinte A, um grupo grupo C1-C8 alquileno contendo um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre na cadeia de carbono que pode opcionalmente ser substituído por de 1 a 5 substituintes selecionados do Grupo Substituinte A, um grupo C6-C10 arileno, grupo que pode opcionalmente ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo Substituinte A, um grupo héterocíclico de 5 a 7 membros que pode opcionalmente ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo Substituinte A, ou um grupo héterocíclico de anel fundido que pode opcionalmente ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo Substituinte A, Y representa um grupo C6-C10 arileno, que pode opcionalmente ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo Substituinte A, um grupo héterocíclico de 5 a 7 membros que pode opcionalmente ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo Substituinte A, ou um grupo héterocíclico de anel fundido que pode opcionalmente ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do Grupo Substituinte A, Z representa um grupo selecionado do Grupo Substituinte A, um grupo C1-C8 grupo alquila que pode opcionalmente ser substituído por de -1 a 5 substituintes selecionados do Grupo Substituinte A, um grupo C1-C8 alquila contendo um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre na cadeia de carbono, que pode opcionalmente ser substituído por de 1 a 5 substituintes selecionados do grupo substituinte A, um grupo cicloalquila C3-C7, que pode opcionalmente ser substituído por de 1 a 5 substituintes selecionados do Grupo Substituinte A, um grupo arila C6-C10 arila, que pode opcionalmente ser substituído por de 1 a 5 substituintes selecionados do Grupo Substituinte A, um grupo C6-C10 arilóxi, que pode opcionalmente ser substituído por de 1 a -5 substituintes selecionados do grupo substituinte A, um grupo C6-C10 ariltio, grupo que pode opcionalmente ser substituído por de 1 a 5 substituintes selecionados do grupo substituinte A, um grupo C6-C12 aralquila que pode opcionalmente ser substituído por de 1 a 5 substituintes selecionados do grupo substituinte A, ou um grupo arilcarbonila C6-C10, que pode opcionalmente ser substituído por de 1 a 5 substituintes selecionados do grupo substituinte A, o grupo substituinte A representa o grupo consistindo de um átomo de halogênao, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C3-C7 cicloalquila, um grupo C6-C10 arila, um grupo C6-C10 arilóxi, um grupo C6-C12 aralquila, a grupo halogeneo CrC6 alquila, um grupo C1-C6 alcóxi, um grupo halogeno alcóxi C1-C6, um grupo C1-C6 alquiltio, um grupo carboxila, um grupo C1-C6 alquila,grupo carbóxi, um grupo hidroxila, um grupo C1-C6 alifático acila, um grupo amino, um grupo Hiono-C1-C6 alquilamino, um grupo di-C1-C6 alquilamino, um grupo C1-C6 alifático acilamino, um grupo ciano, e um grupo nitro], um seu sal farmacologicamente aceitável, ou um seu promedicamento farmacologicamente aceitável.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que B representar um átomo de hidrogênio, ou um seu sal farmacologicamente aceitável.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que A representa um grupo carboxila, ou um seu sal farmacologicamente aceitável.
4. Composto de acordo com qualquer uma reivindicação selecionada da reivindicação 1 à reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que η representa um inteiro de 0, ou um seu sal farmacologicamente aceitável.
5. Composto de acordo com qualquer reivindicação selecionada da reivindicação 1 à reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que V representa um grupo metileno, e W representa um grupo heterocíclico de 5 a 7 membros, que pode opcionalmente ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo substituinte A, ou um seu sal farmacologicamente aceitável.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o grupo heterocíclico de 5 a 7 membros representa um grupo tienileno, furileno, pirrolileno, ou piridileno, ou um seu sal farmacologicamente aceitável.
7. Composto de acordo com reivindicação 5, caracterizado pelo fato W representa um grupo tienileno ou piridileno, que pode opcionalmente ser substituído por de 1 a 2 substituintes selecionados do grupo substituinte A, ou um seu sal farmacologicamente aceitável.
8. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o grupo tienileno ou piridileno representa um grupo mostrado abaixo, respectivamente, ou um seu sal farmacologicamente aceitável.
9. Composto de acordo com qualquer reivindicação selecionada de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que V representa uma ligação simples e W representa um grupo heterocíclico de anel fundido que pode opcionalmente ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo substituinte A, ou um seu sal farmacologicamente aceitável.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que W representa um grupo heterocíclico de anel fundido, ou um seu sal farmacologicamente aceitável.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato o grupo heterocíclico de anel fundido representa um grupo tetraidrobenzofuranileno, tetraidrobenzotienileno ou N- metiltetraidroindolileno, ou um seu sal farmacologicamente aceitável.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato o grupo heterocíclico de anel fundido ter suas duas posições disponíveis para ligação nas posições-2 e 4, ou um seu sal farmacologicamente aceitável.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato o substituinte da posição 2 representa o grupo de fórmula Z-Y-Z ou um seu sal farmacologicamente aceitável.
14. Composto de acordo com qualquer reivindicação selecionada de 1 a 13, caracterizado pelo fato de que X representa um grupo C1-C8 alquileno, um grupo C1-C8 alquileno contendo um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre na cadeia de carbono, um grupo C6-C10 arileno, um grupo heterocíclico de 5 a 7 membros ou um grupo heterocíclico de anel fundido, ou um seu sal farmacologicamente aceitável.
15. Composto de acordo com qualquer reivindicação selecionada da reivindicação 1 à reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que X representa um grupo heterocíclico de 5 a 7 membros, ou um seu sal farmacologicamente aceitável.
16. Composto de acordo com qualquer reivindicação selecionada da reivindicação 1 à reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que Y representa um grupo selecionado do grupo consistindo de um grupo fenileno, um grupo heterocíclico de 5 a 7 membros, que pode opcionalmente ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo substituinte A, e um grupo heterocíclico de anel fundido, que pode opcionalmente ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo substituinte A, ou um seu sal farmacologicamente aceitável.
17. Composto de acordo com qualquer reivindicação selecionada da reivindicação 1 à reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que Y representa um grupo fenileno, ou a grupo tienileno, piridileno, ou indolileno, que pode opcionalmente ser substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo substituinte A, ou um seu sal farmacologicamente aceitável.
18. Composto de acordo com qualquer reivindicação selecionada da reivindicação 1 à reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que Y representa um grupo fenileno ou um grupo piridileno, ou um seu sal farmacologicamente aceitável.
19. Composto de acordo com qualquer reivindicação selecionada da reivindicação 1 à reivindicação 18, caracterizado pelo fato Z representa um grupo arilóxi C6-C10, que pode opcionalmente ser substituído por de 1 a 5 substituintes selecionados do grupo substituinte A, ou um seu sal farmacologicamente aceitável.
20. Composto de acordo com qualquer reivindicação selecionada da reivindicação 1 à reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que Z representa um grupo fenóxi, ou um seu sal farmacologicamente aceitável.
21. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a fórmula geral (I) ser uma fórmula geral (Γ) mostrada abaixo, <formula>formula see original document page 224</formula> [em que R1 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila CrC6, R2 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila Ci-C6, R3 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogêneo ou um grupo alquila CpC6, R4 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogêneo, um grupo ciano, um grupo alquila Ci-C6, ou um grupo alcóxi Ci- C6 e R5 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogêneo], ou um seu sal farmacologicamente aceitável.
22. Composto de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que R1 representa um átomo de hidrogênio, ou um seu sal farmacologicamente aceitável.
23. Composto de acordo com a reivindicação 21 ou reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que R representa um átomo de hidrogênio, um grupo metila, ou um grupo etila, ou um seu sal farmacologicamente aceitável.
24. Composto de acordo com qualquer reivindicação de 21 a -23, caracterizado pelo fato de que R representa um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, ou um grupo metila, ou um seu sal farmacologicamente aceitável.
25. Composto de acordo com qualquer reivindicação de 21 a -24, caracterizado pelo fato de que R4 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, um grupo ciano, um grupo metila, ou um grupo metóxi, ou um seu sal farmacologicamente aceitável.
26. Composto de acordo com qualquer reivindicação de 21a -25, caracterizado pelo fato de que R5 representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de flúor, ou um seu sal farmacologicamente aceitável.
27. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a fórmula geral (I) ser a fórmula geral (I") mostrada abaixo, <formula>formula see original document page 225</formula> [em que R6 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1- C6, R7 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogêneo, ou um grupo alquila C1-C6, e R8 representa um grupo alquila C1-C6 ou um grupo alcóxi C1- C6 alcóxi], ou um seu sal farmacologicamente aceitável.
28. Composto de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que R6 representa um átomo de hidrogênio, um grupo metila, ou um grupo etila, ou um seu sal farmacologicamente aceitável.
29. Composto de acordo com qualquer reivindicação de 27 ou -28, em que R7 representa um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um átomo de cloro, ou um grupo metila, ou um seu sal farmacologicamente aceitável.
30. Composto de acordo com qualquer reivindicação 27 a 29, caracterizado pelo fato de que R representa um grupo n-propila, um grupo n- butila, ou um grupo isobutila, ou um seu sal farmacologicamente aceitável.
31. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que dito composto ser qualquer um selecionado dos seguintes compostos, ou um seu sal farmacologicamente aceitável: ácido l-[(4-{5-[4-fenil-5-(trifluorometil)-2-tienil]-l,2,4- oxadiazol-3-il}-2-furil)metil]azetidino-3-carboxílico, ácido 1 -({5 - [5 -(4-isobutilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3 -il] -2- furil} metil) azetidino-3 -carboxílico, ácido 1 -( { 5 - [5 -(4-cicloexilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3 -il] -2- furil}metil) azetidino-3-carboxílico, ácido l-(2-{5-[4-fenil-5-(trifluorometil)-2-tienil]-l,2,4- oxadiazol-3 -il} -4,5,6,7-tetraidro-1 -benzofuran-4-il)azetidino-3 -carboxílico, ácido l-({5-[5-(4-fenoxifenil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-2- tienil} metil) azetidino-3 -carboxílico, ácido l-({4-[5-(4-benzoilfenil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-2- tienil}metil) azetidino-3-carboxílico, ácido l-({4-[5-(4-benzilfenil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-2- tienil} metil) azetidino-3-carboxílico, ácido 1 -({4- [5 -(1 -isobutil-1 H-indol-5-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il] - -2-tienil} metil) azetidino-3-carboxílico, ácido 1 -({6- [5-(4-isobutilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3 -il]piridin-3 - il} metil) azetidino-3-carboxílico, e ácido l-({5-[5-(4-isobutilfenil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]piridin-2- il}metil) azetidino-3-carboxílico.
32. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que dito composto ser qualquer um selecionado dos seguintes compostos, ou um seu sal farmacologicamente aceitável: ácido 1-({5-[5-(4-fenoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2- tienil}metil) azetidino -3-carboxílico, ácido 1-({4-metil-5-[5-(4-fenoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2- tienil} metil) azetidino-3 -carboxílico, ácido 1-({5-[5-(3-fluoro-4-fenoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]- -4-metil-2-tienil} metil)azetidino-3 -carboxílico, ácido 1-({4-etil-5-[5-(4-fenoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2- tienil} metil) azetidino-3 -carboxílico, ácido 1 - [(4-etil-5 - {5 - [4-(3 -fluorofenóxi)fenil] -1,2,4-oxadiazol- -3-il}-2-tienil)metil] azetidino-3-carboxílico, ácido 1-({4-etil-5-[5-(3-fluoro-4-fenoxifenil)-1,2,4-oxadiazol- -3 -il] -2-tienil} metil)azetidino-3 -carboxílico, ácido 1 - [(4-etil-5 - { 5 - [3 -fluoro-4-(3 -fluorofenóxi)fenil] -1,2,4- oxadiazol-3-il}-2-tienil)metil]azetidino-3-carboxílico, ácido 1 - [(4-etil-5 - { 5- [4-(2-metoxifenóxi)fenil]-1,2,4- oxadiazol-3 -il} -2-tienil)metil] azetiudino-3 -carboxílico, ácido 1-[(5-{5-[3 -cloro-4-(3 -fluorofenóxi)fenil] -1,2,4- oxadiazol-3 -il} -4-etil-2-tienil)metil] azetidino-3 -carboxílico, ácido 1 - [(4-etil-5 - {5 - [4-(2-metoxifenóxi)fenil] -1,2,4- oxadiazol-3-il}-2-tienil)metil] azetidino-3-carboxílico, ácido 1 -[(4-etil-5 - {5-[4-(2-fluorofenóxi)fenil] -1,2,4-oxadiazol- -3 -il} -2-tienil)metil] azetidino-3 -carboxílico, ácido 1-[(5-{5-[4-(2,3-difluorofenóxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3- il} -4-etil-2-tienil)metil] azetidino-3 -carboxílico, ácido 1-[(4-etil-5-{5-[3-fluoro-4-(2-fluorofenóxi)fenil]-1,2,4- oxadiazol-3 -il} -2-tienil)metil] azetidino-3 -carboxílico, ácido 1-[(5-{5 - [4-(2,3 -difluorofenóxi)-3 -fluorofenil] -1,2,4- oxadiazol-3 -il} -4-etil-2-tienil)metil] azetidino-3 -carboxílico, ácido 1 - [(5 - { 5 - [3 -cloro-4-(2-fluorofenóxi)fenil] -1,2,4- oxadiazol-3 -il} -4-etil-2-tienil)metil] azetidino-3 -carboxílico, ácido 1 -[(5 - { 5- [3 -cloro-4-(2,3 -difluorofenóxi)fenil] -1,2,4- oxadiazol-3 -il} -4-etil-2-tienil)metil] azetidino-3 -carboxílico, ácido 1 - [(5 - { 5 - [4-(2-clorofenóxi)fenil] -1,2,4-oxadiazol-3 -il} - -4-etil-2-tienil)metil] azetidino-3-carboxílico, ácido 1 - [(5 - { 5 - [4-(2-clorofenóxi)-3 -fluorofenil] -1,2,4- oxadiazol-3-il}-4-etil-2-tienil)metil]azetidino-3-carboxílico, ácido 1 -( { 3 -metil-5 - [5 -(4-fenoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3 -il] -2- tienil}metil) azetidino-3-carboxílico e ácido 1 -({3 -etil-5 - [5 -(4-fenoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-3 -il] -2- tienil}metil) azetidino-3-carboxílico.
33. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato dito composto ser qualquer um selecionado dos seguintes compostos, ou um seu sal farmacologicamente aceitável: ácido l-({5-[5-(4-isobutil-3-metilfenil)-l,2,4-oxadiazol-3- il]piridin-2-il} metil)azetidino-3-carboxílico, ácido l-({5-[5-(3-fluoro-4-isobutilfenil)-l ,2,4-oxadiazol-3- il]piridin-2-il} metil)azetidino-3 -carboxílico, ácido l-({5-[5-(3-cloro-4-isobutilfenil)-l ,2,4-oxadiazol-3- il]piridin-2-il}metil)azetidino-3-carboxílico, ácido 1 -( { 5 - [5 -(4-isobutil-3 -metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3 -il] - -6-metilpiridin-2-il} metil)azetidino-3 -carboxílico, ácido l-({5-[5-(3-fluoro-4-propilfenil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-6- metilpiridin-2-il}metil)azetidino-3-carboxílico, ácido 1 -({5 - [5 -(4-butil-3 -fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3 -il] -6- metilpiridin-2-il}metil)azetidino-3-carboxílico, ácido 1 -( { 5 - [5 -(3 -fluoro-4-isobutilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3 -il] - -6-metilpiridin-2-il} metil)azetidino-3 -carboxílico, ácido l-({5-[5-(3-cloro-4-isobutilfenil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]- 6-metilpiridin-2-il} metil)azetidino-3 -carboxílico, ácido l-({6-etil-5-[5-(4-isobutil-3-metilfenil)-l,2,4-oxadiazol- 3-il]piridin-2-il}metil)azetidino-3-carboxílico, ácido l-({6-etil-5-[5-(3-fluoro-4-propilfenil)-l,2,4-oxadiazol- 3-il]piridin-2-il}metil)azetidino-3-carboxílico, ácido l-({5-[5-(4-butil-3-fluorofenil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-6- etilpiridin-2-il} metil)azetidino-3-carboxílico, ácido 1 -({6-etil-5- [5-(3-fluoro-4-isobutilfenil)-1,2,4- oxadiazol-3-il]piridin -2-il}metil)azetidino-3-carboxílico e ácido l-({5-[5-(3-cloro-4-isobutilfenil)-l,2,4-oxadiazol-3-il]- 6-etilpiridin-2-il}metil)azetidino-3-carboxílico.
34. Composição medicinal, caracterizada pelo fato de que compreender um ou dois ou mais compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 33, como um ingrediente ativo, ou um seu sal farmacologicamente aceitável.
35. Composição medicinal de acordo com a reivindicação 34, caracterizada pelo fato de que poder se usada para suprimir sintomas de rejeição imunológica, ocorrendo após enxerto de tecido de pele ou transplante de vários órgãos.
36. Composição medicinal de acordo com a reivindicação 34, caracterizada pelo fato de que pode ser usada para profilaxia ou terapia de doenças autoimunes.
37. Composição medicinal de acordo com a reivindicação 36, caracterizada pelo fato de que dita doença autoimune ser uma ou duas ou mais condição(ões) selecionadas do grupo consistindo de artrite reumática, psoríase, dermatite atópica, esclerose múltipla, colite ulcerativa e doença de Crohn.
38. Método para supressão de sintomas de rejeição imunológica ocorrendo após enxerto de tecido de pele ou transplante de vários órgãos, dito método caracterizado pelo fato de que ser pela administração de uma dose eficaz de uma composição medicinal de acordo com a reivindicação 34 a um mamífero.
39. Método para profilaxia ou terapia de doenças autoimunes, dito método caracterizado pelo fato de que ser pela administração de uma dose eficaz de uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 34 a um mamífero.
40. Método para profilaxia ou terapia de doenças autoimunes de acordo com a reivindicação 39, dito método caracterizado pelo fato de que dita doença autoimune ser uma ou duas ou mais condição(ões) selecionadas do grupo consistindo de artrite reumática, psoríase, dermatite atópica, esclerose múltipla, colite ulcerativa e doença de Crohn.
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