BRPI0609668A2

BRPI0609668A2 - composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto

Info

Publication number: BRPI0609668A2
Application number: BRPI0609668-9A
Authority: BR
Inventors: Martin Bolli; David Lehmann; Boris Mathys; Claus Mueller; Oliver Nayler; Joerg Velker; Thomas Weller
Original assignee: Actelion Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2005-03-23
Filing date: 2006-03-20
Publication date: 2011-10-18
Also published as: MX2007011672A; JP2008534491A; NZ562561A; IL186150A0; WO2006100633A1; US20080318955A1; ZA200709087B; RU2007138869A; KR20070116645A; DE602006003642D1; ATE413874T1; US7605269B2; EP1863474B1; CA2602475C; ES2316062T3; PT1863474E; SI1863474T1; AU2006226020A1; CA2602475A1; DK1863474T3

Abstract

COMPOSTO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO. A invenção refere-se aos novos derivados de tiofeno de fórmula (I), à preparação deles e ao uso deles como compostos farmaceuticamente ativos. Os citados compostos particularmente atuam como agentes imunossupressores, nos quais o anel A representa oxadiazol e os outros substituintes são como definidos na descrição.

Description

"COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO"

Campo da invenção

A presente invenção refere-se aos agonistas de receptor S1P1/EDG1 de Fórmula (I) e ao uso deles como ingredientes ativos na preparação de composições farmacêuticas. A invenção também se refere aos aspectos relacionados incluindo processos para a preparação dos compostos, às composições farmacêuticas contendo um composto de Fórmula (I), e ao uso deles como compostos melhoradores da função vascular e como agentes imunomoduladores, quer sozinhos quer em combinação com outros compostos ativos ou terapias.

Fundamentos da invenção

O sistema imune de humano é planejado para defender o corpo contra microorganismos estranhos e substâncias que causam infecção ou doença. Mecanismos regulatórios complexos garantem que a resposta imune é selecionada contra o organismo ou a substância invasora e não contra o hospedeiro. Em alguns casos, estes mecanismos de controle estão desregulados e respostas autoimunes podem ser desenvolvidas. Uma conseqüência da resposta inflamatória descontrolada é severo dano de órgão, célula, tecido ou articulação. Com tratamento corrente, o sistema imune inteiro é normalmente suprimido e a capacidade do corpo para reagir às infecções também é severamente comprometida. Drogas típicas nesta classe incluem azatioprina, clorambucil, ciclofosfamida, ciclosporina, ou metotrexato. Corticosteróides que reduzem a inflamação e suprimem a resposta imune, podem causar efeitos colaterais quando usando em tratamento de longa duração. Drogas antiinflamatórias não-esteroidais (NSAIDs) podem reduzir dor e inflamação, contudo, exibem efeitos colaterais consideráveis. Tratamentos alternativos incluem agentes que ativam ou bloqueiam sinalização de citocina. Compostos oralmente ativos com propriedades imunomoduladoras, sem comprometimento das respostas imunes e com efeitos colaterais reduzidos melhorariam significativamente os tratamentos correntes de doença inflamatória descontrolada.

No campo de transplante de órgãos a resposta imune do hospedeiro tem que ser suprimida para prevenir a rejeição de órgão. Os recipientes de transplante de órgão podem experimentar alguma rejeição até mesmo quando estiverem tomando drogas imunossupressoras. Rejeição ocorre mais freqüentemente nas primeiras poucas semanas após o transplante, mas episódios de rejeição também podem acontecer meses ou até mesmo anos após o transplante. Combinação de até três ou quatro medicações são comumente usadas para dar proteção máxima contra rejeição ao mesmo tempo minimizando os efeitos colaterais. Drogas padrão correntes usadas para tratar a rejeição de órgãos transplantados interferem com as rotas intracelulares discretas na ativação de células brancas do sangue de tipo-T ou de tipo-B. Exemplos de tais drogas são ciclosporina, daclizumab, basiliximab, everolimus, ou FK506, que interferem com a sinalização ou liberação de citocina; azatioprina ou leflunomida, que inibem a síntese de nucleotídeo; ou 15-desóxipergualina, um inibidor da diferenciação de leucócitos.

Os efeitos benéficos de terapias imunossupressoras amplas relacionam-se com seus efeitos; contudo, a imunossupressão generalizada que estas drogas produzem diminui a defesa do sistema contra infecção e malignidades. Além disso, drogas imunossupressoras padrão são muitas vezes usadas em dosagens altas e podem causar dano de órgão acelerado.

Descrição da invenção

A presente invenção proporciona compostos novos de Fórmula (I) que são agonistas do receptor proteína G-copulado S1P1/EDG1 e possuem um efeito imunossupressor poderoso e de longa duração que é alcançado pela redução do número de linfócitos-B e -T circulantes, sem afetar suas maturação, memória, ou expansão. A redução de linfócitos-B / -T circulantes como um resultado de agonismo de S1P1/EDG1, possivelmente em combinação com a melhoria observada da função de camada celular endotelial associada com a ativação de S1P1/EDG1, torna tais compostos úteis para tratar doença inflamatória descontrolada e para melhorar a funcionalidade vascular.

Os compostos da presente invenção podem ser utilizados sozinhos ou em combinação com drogas padrão inibidoras de ativação de célula-T, para proporcionar uma terapia imunossupressora nova com uma propensão reduzida para infecções quando comparada com terapia imunossupressora padrão. Além disso, os compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com dosagens reduzidas de terapias imunossupressoras tradicionais, para proporcionar por um lado atividade imunossupressora eficaz, enquanto por outro lado redução de dano de órgão final associada com doses mais altas de drogas imunossupressoras padrão. A observação de função de camada celular endotelial melhorada associada com a ativação de S1P1/EDG1 proporciona benefícios adicionais de compostos para melhorar a função vascular.

A seqüência de nucleotídeos e a seqüência de aminoácidos para o receptor S1P1/EDG1 de humano são conhecidas na arte e estão publicadas em por exemplo: Hla, T., e Maciag, T. J. Biol Chem. 265 (1990), 9308-9313; WO 91/15583 publicada ao 17 de outubro de 1991; WO 99/46277 publicada ao 16 de setembro de 1999. A potência e a eficácia dos compostos de Fórmula (I) são ensaiadas usando um ensaio de GTPyS para determinar valores de EC50 e pela medição de linfócitos circulantes em rato após administração oral, respectivamente (veja Exemplos).

Os parágrafos seguintes proporcionam definições de vários grupos químicos que compõem os compostos de acordo com a invenção e são intencionadas para serem aplicadas uniformemente em todo o relatório descritivo e nas reivindicações a não ser que uma definição diferentemente expressada descrita proporcione uma definição mais ampla.

O termo C1-5-alquila, sozinho ou em combinação com outros grupos, significa grupos de cadeia saturada, ramificada ou preferivelmente linear com um a cinco átomos de carbono, preferivelmente um a três átomos de carbono. Exemplos de grupos C1-5-alquila são metila, etila, n-propila, iso- propila, n-butila, iso-butila, sec-butila, terc-butila, e n-pentila.

O termo C1-5-alcóxi, sozinho ou em combinação com outros grupos, significa um grupo R-O, no qual R é uma C1-5-alquila. Grupos C1-5- alcóxi preferidos são metóxi, etóxi, propóxi, iso-propóxi, iso-butóxi, sec- butóxi e terc-butóxi.

O termo hidróxi-C2-5-alcóxi significa uma cadeia alcóxi linear ou ramificada possuindo um grupo hidróxi com o qual há pelo menos dois átomos de carbono entre o grupo hidróxi e o oxigênio do grupo C2-5-alcóxi. Exemplos os grupos hidróxi-C2-5-alcóxi são 2-hidróxi-etóxi, 3-hidróxi- propóxi, 2-hidróxi-propóxi, 4-hidróxi-butóxi, 3-hidróxi-1-metil-propóxi, 3- hidróxi-butóxi, etc.

O termo C1-5-alquil-amino ou di-(C1-5-alquil)amino, sozinho ou em combinação com outros grupos, significa um grupo R1-NH- ou um grupo R1-NR"-, respectivamente, nos quais R' e R" são cada um independentemente um grupo C1-5-alquila. Exemplos preferidos de grupos C1-5-alquil-amino ou de di-(Ci.5-alquil)amino são metil-amino, etil-amino, N,Ndimetil-amino, e N- metil-N-etil-amino.

O termo halogênio significa flúor, cloro bromo ou iodo, preferivelmente fluoro ou cloro.

Onde a forma plural for usada para compostos, sais, composições farmacêuticas, doenças e semelhantes, esta será intencionada para também significar um único composto, sal, ou semelhante.

Qualquer referência aqui acima ou aqui abaixo a um composto de Fórmula (I) é para ser entendida como também se referindo aos isômeros configuracionais tais como enanciômeros opticamente puros, misturas de enanciômeros tais como racematos, diastereômeros, misturas de diastereômeros, racematos diastereoméricos, e misturas de racematos diastereoméricos, bem como sais (especialmente sais farmaceuticamente aceitáveis) e complexos de solvente (incluindo hidratos) de tais compostos, e formas morfológicas, conforme apropriado e expediente.

Sais são preferivelmente os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (I).

Grupos formadores de sal são grupos ou radicais possuindo propriedades básicas ou ácidas. Compostos possuindo pelo menos um grupo básico ou pelo menos um radical básico, por exemplo amino, um grupo amino secundário não formador de uma ligação peptídica ou um radical piridila, podem formar sais de adição de ácido, por exemplo com ácidos inorgânicos. Quando vários grupos básicos estão presentes sais de adição de mono- ou poliácido podem ser formados.

Compostos possuindo grupos ácidos, tais como um grupo carboxila ou um grupo hidróxi fenólico, podem formar sais de metal ou de amônio, tais como sais de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, por exemplo sais de sódio, de potássio, de magnésio ou de cálcio, ou sais de amônio com amônia ou aminas orgânicas adequadas, tais como monoaminas terciárias, por exemplo trietilamina ou tri-(2-hidróxi-etil)-amina, ou bases heterocíclicas, por exemplo N-etil-piperidina ou N,N'-dimetil-piperazina.

Misturas de sais são possíveis.

Compostos possuindo tanto grupos ácidos quanto grupos básicos podem formar sais internos.

Para os propósitos de isolamento ou purificação, bem como no caso de compostos que são usados adicionalmente como intermediários, também é possível o uso de sais farmaceuticamente não aceitáveis, por exemplo os picratos. Apenas sais farmaceuticamente aceitáveis, não-tóxicos podem ser usados para propósitos terapêuticos, contudo, e estes sais são portanto preferidos.

A expressão sais farmaceuticamente aceitáveis inclui sais quer com ácidos orgânicos quer com ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfurico, ácido sulfâmico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido fosforoso, ácido nitroso, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido lático, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido benzóico, ácido mandélico, ácido cinâmico, ácido pamóico, ácido esteárico, ácido glutâmico, ácido aspártico, ácido metano-sulfônico, ácido etano-dissulfônico, ácido p-tolueno-sulfônico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido trifluoroacético, e semelhantes que são não tóxicos para os organismos vivos ou no caso de o composto de Fórmula (I) ser de natureza ácida com uma base inorgânica como uma base de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, por exemplo hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio e semelhantes. Para outros exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis, referência pode ser feita a "Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.

Os compostos de Fórmula (I) podem conter átomos de carbono assimétricos. Substituintes em uma ligação dupla podem estar presentes na forma cis-(= Z) ou trans (= E) a não ser que seja indicado de outro modo. Os compostos de Fórmula (I) portanto podem estar presentes como misturas de estereoisômeros ou preferivelmente como estereoisômeros puros. Misturas de estereoisômeros podem ser separadas em uma maneira per se conhecida, por exemplo por cromatografia em coluna, cromatografia em camada fina, HPLC ou cristalização.

i) A invenção refere-se aos novos compostos de tiofeno de Fórmula (I), <formula>formula see original document page 8</formula>

Fórmula (I)

na qual

anel A representa

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ou

R1 representa hidrogênio, C1-5-alquila, C1-5-alcóxi, ou halogênio;

R2 representa hidrogênio, C1-5-alquila, C1-5-alcóxi, trifluorometila, trifluorometóxi, ou halogênio;

R3 representa hidrogênio, hidróxi-C1-5-alquila, 2,3-di-hidróxi- propila, di-(hidróxi-C1-5-alquil)-C1-5-alquila, -CH2-(CH2)k-NR31R32, (ácido azetidina-3-carboxílico)-1-il-metila, (C1-5-alquil-éster de ácido azetidina-3- carboxílico)-1-il-metila, 2-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-1-il]-etila, 2-[(C1-5- alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)-1-il]-etila, 3-[(ácido azetidina-3- carboxílico)-1-il]-propila, 3-[(C1-5-alquil-éster de ácido azetidina-3- carboxílico)-1-il]-propila, (ácido pirrolidina-3-carboxílico)-1-il-metila, (C1-5- alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-1-il-metila, (ácido pirrolidina- 2-carboxílico)-1-il-metila, (C10-alquil-éster de ácido pirrolidina-2- carboxílico)-l-il-metila, 2-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-etila, 2-[(C1- 5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-etila, 2-[(ácido piirolidina-2-carboxílico)-l-il]-etila, 2-[(C10-alquil-éster de ácido pirrolidina- 2-carboxílico)-l-il]-etila, 3-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-propila, 3- [(C1-5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-propila, 3-[(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-propila, 3-[(C1-5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2-carboxílico)-1 -il]-propila, -CH2-(CH2)n-COOH5 -CH2-(CH2)n- CONR31R32, -CO-NHR31, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32, hidróxi C1-5-alcóxi, fluoro-C10-alcóxi, hidróxi-C2-5-alcóxi, di-(hidróxi-C1-5-alquil)-C1-5-alcóxi, 1- glicerila, 2-glicerila, 2-hidróxi-3-metóxi-propóxi, -OCH2-(CH2)m-NR R, 2- pirrolidin-l-il-etóxi, 3-pirrolidin-l-il-propóxi, 2-piperazin-l-il-etóxi, 2-[4-(C1- 5-alquil)-piperazin-1 -il]-etóxi, 2-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin- l-il]-etóxi, 3- piperazin-1 -il-propóxi, 3-[4-(C1-5-alquil)-piperazin-l -il]-propóxi, 3-[4-(2- hidróxi-etil)-piperazin-1 -il]-propóxi, 2-morfolin-4-il-etóxi, 3-morfolin-4-il- propóxi, 2-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-etóxi, 2-[(C1-5-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-etóxi, 2-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)- 1-il]-etóxi, 2-[(C10-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-etóxi, 2-[(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-etóxi, 2-[(C1-5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-etóxi, 2-[(2-hidróxi-pirrolidina)-l-il]-etóxi, 2- [(3-hidróxi-pirrolidina)-l-il]etóxi, 3-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]- propóxi, 3-[(C10-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-propóxi, 3-[(ácido pinOlidina-3-carboxílico)-l-il]-propóxi, 3-[(C1-5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-propóxi, 3-[(ácido pirrolidina-2- carboxílico)-l-il]-propóxi, 3-[(C1-5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2- carboxílico)-l-il]-propóxi, 3-[(2-hidróxi-pirrolidina)-l-il]-propóxi, 3-[(3- hidróxi-pirrolidina)-1 -il]-propóxi, 2-amino-3-hidróxi-2-hidroximetil-propóxi, -O-CH2-CONR R, 3-carbamoil -propóxi, 3-(C1-5-alquil-carbamoil)propóxi, 3-(2-hidróxi-etil-carbamoil)propóxi, -OCH2-CH(OH)-CH2-Nr3 1r32, 3-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-2-hidróxi-propóxi, 3-[(C1-5-alquil-éster de ácido azetidina-3 -carboxílico)-1 -il] -2-hidróxi-propóxi, 2-hidróxi-3 - [(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-1 -il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[(Ci.5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[(ácido pirrolidina- 2-carboxílico)-l-il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[( Ci.5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2-carboxílico)-1 -il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[(2-hidróxi-pirrolidina)- 1 -il] -propóxi, 2-hidróxi-3 - [(3 -hidróxi-pirrolidina)-1 -il] -propóxi, 2-hidróxi-3 - pirrolidin-l-il-propóxi, 2-hidróxi-3-piperazin-l-il-propóxi, 2-hidróxi-3-[4-(C1- 5-alquil)-piperazin-1 -il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1 - il]-propóxi, 2-hidróxi-3-morfolin-4-il-propóxi, -NR31R32, -NHCO-R31, -CH2- (CH2)k-NHSO2R33j -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R33, -OCH2-(CH2)m- NHSO2R33, -0CH2-CH(0H)-CH2-NHS02R33, -CH2-(CH2)k-NHCOR34, - (CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34, -OCH2-(CH2)m-NHCOR34, ou -OCH2- CH(OH)-CH2-NHCOR34;

R31 representa hidrogênio, metila, etila, 1-propila, 2-propila, 2- hidróxi-etila, 2-hidróxi-l-hidróxi-metil-etila, 2-C1-5-alcóxi-etila, 3-hidróxi- propila, 3-C1-5-alcóxi-propila, 2-amino-etila, 2-(C1-5-alquil-amino)etila, 2-(di- (C1-5-alquil)amino)etila, carbóxi-metila, C10-alquil-carbóxi-metila, 2-carbóxi- etila, ou 2-(C1-5-alquil-carboxi)etila;

R31 representa hidrogênio, metila, ou etila;

R33 representa metila, etila, propila, isopropila, butila, 2- hidróxi-etila, 2-metóxi-etila, metil-amino, etil-amino, propil-amino, isopropil- amino, n-butil-amino, ou dimetil-amino;

R34 representa hidróxi-metila, hidróxi-etila, amino-metila, metil-amino-metila, dimetil-amino-metila, amino-etila, 2-metil-amino-etila, ou 2-dimetil-amino-etila;

k representa o número inteiro 1, 2, ou 3;

m representa o número inteiro 1 ou 2;

η representa O, 1, ou 2; e

R4 representa hidrogênio, C1-5-alquila, ou halogênio; e isômeros configuracionais tais como enanciômeros opticamente puros, misturas de enanciômeros tais como racematos, diastereômeros, misturas de diastereômeros, racematos diastereoméricos, e misturas de racematos diastereoméricos, bem como sais e complexos de solvente de tais compostos, e formas morfológicas.

ii) Uma modalidade particular da invenção refere-se aos derivados de tiofeno de acordo com a modalidade i), na qual R3 representa hidrogênio, hidróxi-C10-alquila, 2,3-di hidróxi-propila, di-(hidróxi-C1-5- alquil)-C1-5-alquila, -CH2-(CH2)k-NR31R32, (ácido azetidina-3 -carboxíIico)-1 - il-metila, (C1-5-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)-1-il-metila, 2- [(ácido azetidina-3-carboxílico)-1-il]-etila, 2-[(C10-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)-1-il]-etila, 3-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-1-il]- propila, 3-[(C1-5-alquil-éster de ácido azetidina-3 -carboxíIico)-1-il]-propila, (ácido pirrolidina-3-carboxílico)-1-il-metila, (C10-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-1-il-metila, (ácido pirrolidina-2-carboxílico)-1-il- metila, (Ciõ-alquil-éster de ácido pirrolidina-2-carboxílico)-1-il-metila, 2- [(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-1-il]-etila, 2-[(C1-5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-1-il]-etila, 2-[(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-1-il]- etila, 2-[(C1-5-alquil-éster de ácido pinOlidina-2-carboxílico)-1-il]-etila, 3- [(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-propila, 3-[(C1-5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3 -carboxílico)-1 -il] -propila, 3 - [(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-1 - il]-propila, 3-[(Ciõ-alquil-éster de ácido piirolidina-2-carboxílico)-1-il]- propila, -CH2-(CH2)n-CONR31R32, -CO-NHR31, -(CH2)nCH(OH)-CH2- NR31 R32 , hidróxi C1-5-alcóxi, fluoro-C1-5-alcóxi, hidróxi-C2-5-alcóxi, di- (hidróxi-C1-5-alquil)-C1-5-alcóxi, 1-glicerila, 2-glicerila, 2-hidróxi-3-metóxi- propóxi, -OCH2-(CH2)m-NR31R32, 2-pirrolidin-1-il-etóxi, 3-pirrolidin-1-il- propóxi, 2-piperazin-1-il-etóxi, 2-[4-(C1-5-alquil)-piperazin-1-il]-etóxi, 2-[4- (2-hidróxi-etil)-piperazin-1-il]-etóxi, 3-piperazin-1-il-propóxi, 3-[4-(C1-5- alquil)-piperazin-1-il]-propóxi, 3-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1-il]-propóxi, 2-morfolin-4-il-etóxi, 3-morfolin-4-il-propóxi, 2-[(ácido azetidina-3- carboxílico)-l-il]-etóxi, 2-[(C1-5-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)- l-il]-etóxi, 2-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-etóxi, 2-[(C1-5-alquil- éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-etóxi, 2-[(ácido pirrolidina-2- carboxílico)-l-il]-etóxi, 2-[(C1-5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2- carboxílico)-1 -il] -etóxi, 2- [(2-hidróxi-pirrolidina)-1 -il] -etóxi, 2- [(3 -hidróxi- pirrolidina)-l-il]-etóxi, 3-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-propóxi, 3- [(C10-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-propóxi, 3-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-propóxi, 3-[(C1-5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-propóxi, 3-[(ácido pirrolidina-2-carboxílico)- l-il]-propóxi, 3-[(C1-5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]- propóxi, 3-[(2-hidróxi-pirrolidina)-1 -il]-propóxi, 3-[(3-hidróxi-pirrolidina)-1 - il]-propóxi, 2-amino-3-hidróxi-2-hidroximetil-propóxi, -O-CH2-CONR31R32, 3-carbamoil-propóxi, 3-(C1-5-alquil-carbamoil)propóxi, 3-(2-hidróxi-etil- carbamoil)propóxi, -OCH2-CH(OH)-CH2-Nr31r32,3-[(ácido azetidina-3- carboxílico)-l-il]-2-hidróxi-propóxi, 3-[(C1-5-alquil-éster de ácido azetidina-3- carboxílico)-1 -il]-2-hidróxi-propóxi, 2-hidróxi-3-[(ácido pirrolidina-3- carboxílico)-l-il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[( C10-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-1 -il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[(ácido pirrolidina-2- carboxílico)-l-il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[( C1-5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[(2-hidróxi-pirrolidina)- 1-il]-propóxi, 2-hidróxi-3 -[(3-hidróxi-pirrolidina)-1 -il]-propóxi, 2-hidróxi-3 - pirrolidin-1 -il-propóxi, 2-hidróxi-3-piperazin-1 -il-propóxi, 2-hidróxi-3-[4-(C1- 5-alquil)-piperazin-1 -il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1 - il]-propóxi, 2-hidróxi-3-morfolin-4-il-propóxi, -NR31R32, -NHCO-R31, -CH2- (CH2)k-NHSO2R33, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R33, -OCH2-(CH2)m- NHSO2R33, -0CH2-CH(0H)-CH2-NHS02R33, -CH2-(CH2)k-NHCOR34, - (CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34, -OCH2-(CH2)m-NHCOR34, ou -OCH2- CH(OH)-CH2-NHCOR34 e nos quais R31, R32, R33 e R34 são como definidos acima na modalidade i).

iii) Uma modalidade particular da invenção refere-se aos derivados de tiofeno de acordo com a modalidade i) ou ii), na qual os compostos representados na Fórmula (I) constituem o isômero-(laR,5aS) do derivado de l,l,2-trimetil-l,la,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentaleno.

iv) Uma modalidade preferida da invenção refere-se aos derivados de tiofeno de acordo com a modalidade i) ou ii), na qual os compostos representados na Fórmula (I) constituem o isômero-(laS,5aR) do derivado de 1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentaleno.

v) Uma modalidade preferida da invenção refere-se aos derivados de tiofeno de acordo com a modalidade i) a iv), na qual os compostos representados na Fórmula (I) constituem um derivado de 5-tiofen- 2-il-[l,2,4]oxadiazol.

vi) Outra modalidade preferida da invenção refere-se aos derivados de tiofeno de acordo com qualquer uma das modalidades i) a iv), na qual os compostos representados na Fórmula (I) constituem um derivado de 3 -tiofen-2-il- [1,2,4] oxadiazol.

vii)Uma modalidade preferida da invenção refere-se aos derivados de tiofeno de acordo com qualquer uma das modalidades i) a vi), na qual R1, R2, e R4 representam hidrogênio.

viii) Outra modalidade preferida da invenção refere-se aos derivados de tiofeno de acordo com qualquer uma das modalidades i) a vi), na qual R1 representa hidrogênio e R2 e R4 representam um grupo metila.

ix) Outra modalidade preferida da invenção refere-se aos derivados de tiofeno de acordo com qualquer uma das modalidades i) a vi), na qual R1 representa hidrogênio, R2 representa um grupo metila e R4 representa um grupo etila.

x) Outra modalidade preferida da invenção refere-se aos derivados de tiofeno de acordo com qualquer uma das modalidades i) a vi), na qual R1 representa hidrogênio, R2 representa um grupo metóxi e R4 representa cloro.

xi) Uma outra modalidade preferida da invenção refere-se aos derivados de tiofeno de acordo com qualquer uma das modalidades i) a x), na qual R representa hidrogênio, hidróxi-C1-5-alquila, 2,3-di-hidróxi-propila, di- (hidróxi-C1-5-alquil)-C1-5-alquila, -CH2-(CH2)k-NR31R32, (ácido azetidina-3- carboxílico)-1-il-metila, (C1-5-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)-1- il-metila, 2-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-1-il]-etila, 2-[(C1-5-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)-1-il]-etila, 3-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-1- il]-propila, 3-[(C1-5-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)-1-il]-propila, (ácido pirrolidina-3-carboxílico)-1-il-metila, (C1-5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-1 -il-metila, (ácido pirrolidina-2-carboxílico)-1 -il- metila, (C1-5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2-carboxílico)-1-il-metila, 2- [(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-1-il]-etila, 2-[(C1-5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-1-il]-etila, 2-[(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-1-il]- etila, 2-[(C1-5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2-carboxílico)-1-il]-etila, 3- [(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-1-il]-propila, 3-[(C1-5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3 -carboxílico)-1 -il] -propila, 3 - [(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-1 - il]-propila, 3-[(C1-5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2-carboxílico)-1-il]- propila, -CH2-(CH2)n-COOH, -CH2-(CH2)n-CONR31R32, -CO-NHR31, - (CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32, hidróxi Q.j-alcóxi, Auoro-C1-5-alcóxi, hidróxi- C2.5-alcóxi, di-(hidróxi-C1-5-alquil)-C1-5-alcóxi, 1-glicerila, 2-glicerila, 2- hidróxi-3-metóxi-propóxi, -OCH2-(CH2)m-NR R , 2-pirrolidin-1 -il -etoxi, 3- pirrolidin-1-il-propóxi, 2-piperazin-1-il-etóxi, 2-[4-(Cio-alquil)-piperazin-1- il]-etóxi, 2-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1-il]-etóxi, 3-piperazin-1-il-propóxi, 3 - [4-(C1-5 -alquil)-piperazin-1 -il] -propóxi, 3 - [4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1 -il] - propóxi, 2-morfolin-4-il-etóxi, 3-morfolin-4-il-propóxi, 2-[(ácido azetidina-3- carboxílico)-1-il]-etóxi, 2-[(C1-5-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)- l-il]-etóxi, 2-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-1-il]-etóxi, 2-[(C1-5-alquil- éster de áC1do ? irrolidina-3-carboxí Iico)-1-il]-etóxi, 2-[(ácido pirrolidina-2- carboxílico)-l-il]-etóxi, 2-[(C1-5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2- carboxílico)-1 -il] -etóxi, 2- [(2-hidróxi-pirrolidina)-1 -il] -etóxi, 2- [(3 -hidróxi- pirrolidina)-1-il]-etóxi, 3-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-propóxi, 3- [(C1-5-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-propóxi, 3-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-propóxi, 3-[(C1-5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-1 -il]-propóxi, 3-[(ácido pirrolidina-2-carboxílico)- l-il]-propóxi, 3-[(C1-5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]- propóxi, 3 - [(2-hidróxi-pirrolidina)-1 -il] -propóxi, 3 - [(3 -hidróxi-pirrolidina)-1 - il]-propóxi, 2-amino-3-hidróxi-2-hidroximetil-propóxi, -O-CH2-CONR R ,

3-carbamoil-propóxi, 3-(C1-5-alquil-carbamoil)propóxi, 3-(2-hidróxi-etil- carbamoil)propóxi, -OCH2-CH(OH)-CH2-Nr3 1r32, 3-[(ácido azetidina-3- carboxílico)-l-il]-2-hidróxi-propóxi, 3-[(C1-5-alquil-éster de ácido azetidina-3- carboxílico)- l-il]-2-hidróxi-propóxi, 2-hidróxi-3-[(ácido piirolidina-3- carboxílico)-l-il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[(C1-5-alquil-éster de áC1do pirrolidina- 3 -carboxílico)-1 -il] -propóxi, 2-hidróxi-3 - [(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-1 - il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[(C1-5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2-carboxílico)- 1 -il] -propóxi, 2-hidróxi-3 - [(2-hidróxi-pirrolidina)-1 -il] -propóxi, 2-hidróxi-3 - [(3-hidróxi-pirrolidina)-1 -il]-propóxi, 2-hidróxi-3-pirrolidin-1 -il-propóxi, 2- hidróxi-3-piperazin-l-il-propóxi, 2-hidróxi-3-[4-(C1_5-alquil)-piperazin-l-il]- propóxi, 2-hidróxi-3-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-l-il]-propóxi, 2-hidróxi-3- morfolin-4-il-propóxi, ou -NR31R32, -NHCO-R31 e nos quais R31 e R32 são como definidos acima na modalidade i).

xii) Uma outra modalidade preferida da invenção refere-se aos derivados de tiofeno de acordo com qualquer uma das modalidades i) e iii) a

x), na qual R representa hidrogênio, hidróxi-C1-5-alquila, 2,3-di-hidróxi- propila, di(hidróxi-C10-alqui-C1-5-alquila, -CH2-(CH2)k-NR31R32, (ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il-metila, (C1-5-alquil-éster de áC1do azetidina-3- carboxílico)-l-il-metila, 2-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-etila, 2-[(C1-5- alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)-1-il]-etila, 3-[(ácido azetidina-3- carboxílico)-1-il]-propila, 3-[(C1-5-alquil-éster de ácido azetidina-3- carboxílico)-1-il]-propila, (ácido pirrolidina-3-carboxílico)-1-il-metila, (C1-5- alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-1-il-metila, (ácido pirrolidina- 2-carboxílico)-1-il-metila, (Ci-5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2- carboxílico)-1-il-metila, 2-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-1-il]-etila, 2-[(Ci_ 5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-1-il]-etila, 2-[(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-1-il]-etila, 2-[(C1-5-aIquil-éster de ácido pirrolidina- 2-carboxílico)-1-il]-etila, 3-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-1-il]-propila, 3- [(C1-5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-1-il]-propila, 3-[(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-1-il]-propila, 3-[(C1-5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2-carboxílico)-1 -il]-propila, -CH2-(CH2)n-COOH5 -CH2-(CH2)n- CONR31R32j -CO-NHR31, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32, hidróxi C1-5-alcóxi, fluoro-C1-5-alcóxi, hidróxi-C2.5-alcóxi, di-(hidróxi-C1-5-alquil)-C1-5-alcóxi, 1- glicerila, 2-glicerila, 2-hidróxi-3-metóxi-propóxi, -OCH2-(CH2)m-NR31R32, 2- pirrolidin-1-il-etóxi, 3-pirrolidin-1-il-propóxi, 2-piperazin-1-il-etóxi, 2-[4-(C1- 5-alquil)-piperazin-1 -il]-etóxi, 2-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1 -il]-etóxi, 3- piperazin-1 -il-propóxi, 3-[4-(C1-5-alquil)-piperazin-1 -il]-propóxi, 3-[4-(2- hidróxi-etil)-piperazin-1 -il]-propóxi, 2-morfolin-4-il-etóxi, 3-morfolin-4-il- propóxi, 2-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-1-il]-etóxi, 2-[(C1-5-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)-1-il]-etóxi, 2-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)- 1-il]-etóxi,2-[(C1-5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-1-il]-etóxi, 2-[(ácido piirolidina-2-carboxílico)-1-il]-etóxi, 2-[(C1-5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2-carboxílico)-1-il]-etóxi, 2-[(2-hidróxi-pirrolidina)-1-il]-etóxi, 2- [(3-hidróxi-pirrolidina)-1-il]-etóxi, 3-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-1-il]- propóxi, 3-[(C).5-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)-1-il]-propóxi, 3-[(ácidopirrolidina-3-carboxílico)-1-il]-propóxi, 3-[(C1-5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-1-il]-propóxi, 3-[(ácido pirrolidina-2- carboxílico)-1-il]-propóxi, 3-[(C1-5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2- carboxí lico)-1 -il] -propóxi, 3 - [(2-hidróxi-pirrolidina)-1 -il] -propóxi, 3 - [(3 - hidróxi-pirrolidina)-1 -il]-propóxi, 2-amino-3-hidróxi-2-hidroximetil-propóxi, -O-CH2-CONR31R32, 3-carbamoil -propóxi, 3-(Ci.5-alquil-carbamoil)propóxi, 3-(2-hidróxi-etil-carbamoil)propóxi, -OCH2-CH(OH)-CH2-Nr31r32, 3-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-2-hidróxi-propóxi, 3 -[(C1-5-alquiI-éster de ácido azetidina-3 -carboxílico)-1 -il] -2-hidróxi-propóxi, 2-hidróxi-3 - [(ácido pirrolidina-3 -carboxílico)-1 -il] -propóxi, 2-hidróxi-3 - [(Ci-5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-1-il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[(ácido pirrolidina- 2-carboxílico)-l-il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[(Ci.5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2-carboxí Iico)-1 -il] -propóxi, 2-hidróxi-3 - [(2-hidróxi-pinOlidina)- 1 -il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[(3-hidróxi-pirrolidina)-1-il]-propóxi, 2-hidróxi-3- pirrolidin-l-il-propóxi, 2-hidróxi-3-piperazin-l-il-propóxi, 2-hidróxi-3-[4-(C1- 5-alquil)-piperazin-1 -il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1 - il]-propóxi, 2-hidróxi-3-morfolin-4-il-propóxi, ou -NR31R32, -NHCO-R31 e nos quais R31 e R32 são como definidos acima na modalidade i).

xiii) Uma outra modalidade preferida da invenção refere-se aos derivados de tiofeno de acordo com qualquer uma das modalidades i) a x), na qual R3 representa hidróxi-C2-5-alcóxi, di-(hidróxi-C1-5-alquil)-C1-5-alcóxi, l-glicerila, 2-glicerila, 2-hidróxi-3-metóxi-propóxi, -OCH2-(CH2)m-NR R32, 2-pirrolidin-l-il-etóxi, 3-pirrolidin-l-il-propóxi, 2-piperazin-l-il-etóxi, 2-[4- (C1-5-alquil)-piperazin-l-il]~etóxi, 2-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-l-il]-etóxi, 3-piperazin-l-il-propóxi, 3-[4-(C1-5-alquil)-piperazin-l-il]-propóxi, 3-[4-(2- hidróxi-etil)-piperazin-1-il]-propóxi, 2-morfolin-4-il-etóxi, 3-morfolin-4-il- propóxi, 2-[(ácido azetidina-3-carboxíIico)-1-il]-etóxi, 2-[(C1-5-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-etóxi, 2-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)- 1-il]-etóxi, 2-[(C10-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-1-il]-etóxi, 2-[(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-etóxi, 2-[(C1-5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-etóxi, 2-[(2-hidróxi-pirrolidina)-l-il]-etóxi, 2- [(3 -hidróxi-pirrolidina)-1 -il]-etóxi, 3 - [(ácido azetidina-3 -carboxílico)-1 -il] - propóxi, 3-[(C1-5-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)-1-il]-propóxi, 3-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-1-il]-propóxi, 3-[(C1-5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-propóxi, 3-[(ácido pirrolidina-2- carboxilico)-1-il]-propóxi, 3-[(C1-5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2- carboxílico)-1-il]-propóxi, 3-[(2-hidróxi-pirrolidina)-1-il]-propóxi, 3-[(3- hidróxi-pirrolidina)-1-il]-propóxi, 2-amino-3-hidróxi-2-hidróxi-metil-propóxi, -O-CH2-CONR31R32, 3-carbamoil -propóxi, 3-(C10-alquil-carbamoil)propóxi, 3-(2-hidróxi-etil-carbamoil)propóxi, -OCH2-CH(OH)-CH2-N,31,32, 3-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-1-il]-2-hidróxi-propóxi, 3-[(C1-5-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)-1-il]-2-hidróxi-propóxi, 2-hidróxi-3-[(ácido pirrolidina-3 -carboxilico)-1 -il] -propóxi, 2-hidróxi-3 - [(C1-5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxilico)-l-il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[(ácido pirrolidina- 2-carboxílico)-1-il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[(C1-5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2-carboxílico)-1-il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[(2-hidróxi-piirolidina)- 1-il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[(3-hidróxi-pirrolidina)-1-il]-propóxi, 2-hidróxi-3- pirrolidin-1 -il-propóxi, 2-hidróxi-3-piperazin-1-il-propóxi, 2-hidróxi-3-[4-(C1- 5-alquil)-piperazin-1 -il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1 - il]-propóxi, ou 2-hidróxi-3-morfolin-4-il-propóxi e nos quais R31 e R32 sao como definidos acima na modalidade i).

xiv) Uma outra modalidade preferida da invenção refere-se aos derivados de tiofeno de acordo com qualquer uma das modalidades i) a x), na qual R representa hidróxi-C1-5-alquila, 2,3-di-hidróxi-propila, di-(hidróxi-C1- 5-alquil)-C1-5-alquila, -CH2-(CH2)k-NR, R(ácido azetidina-3-carboxílico)- 1-il-metila, (C1-5-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)-1-il-metila, 2- [(ácido azetidina-3-carboxílico)-1-il]-etila, 2-[(C1-5-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)-1 -il]-etila, 3-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-1-il]- propila, 3-[(C1-5-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxilico)-l-il]-propila, (ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il-metila, (C1-5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-1 -il-metila, (ácido pirrolidina-2-carboxílico)-1-il- metila, (C10-alquil-éster de ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il-metila, 2- [(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-etila, 2-[(C1-5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-etila, 2-[(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]- etila, 2-[(C1-5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-etila, 3- 5[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-propila5 3-[(C1-5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-1 -il]-propila, 3-[(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l - il]-propila, 3-[(Cio-alquil-éster de ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]- propila, -CH2-(CH2)n-COOH5 -CH2-(CH2)n-CONR31R325 -CO-NHR315 ou - (CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32 e nos quais R31 e R32 são como definidos acima na modalidade i).

xv) Uma outra modalidade preferida da invenção refere-se aos derivados de tiofeno de acordo com qualquer uma das modalidades i) e iii) a x), na qual R3 representa hidróxi-C1-5-alquila, 2,3-di-hidróxi-propila, di- (hidróxi-C1-5-alquil)-C1-5-alquila, -CH2-(CH2)k-NR31R325 (ácido azetidina-3- carboxílico)-l-il-metila, (C1-5-alquil-éster de azetidina-3-carboxílico)-l-il- metila, 2-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-etila, 2-[(C1-5-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-etila, 3-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-l- il]-propila, 3-[(C1-5-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-propila, (ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il-metila, (C1-5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il-metila5 (ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il- metila, (C1-5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2-carboxilico)-l-il-metila5 2- [(ácido pirrolidina-3-carboxilico)-l-il]-etila5 2-[(C1-5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-etila, 2-[(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]- etila, 2-[(C1-5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-etila, 3- [(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-propila5 3-[(C1-5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-propila5 3-[(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l- il]-propila, 3-[(C1-5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]- propila, -CH2-(CH2)n-COOH5 -CH2-(CH2)n-CONR31R325 -CO-NHR315 ou - (CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32 e nos quais R31 e R32 são como definidos acima na reivindicação 1.

xvi) Uma outra modalidade preferida da invenção refere-se aos derivados de tiofeno de acordo com qualquer uma das modalidades i) a x), na qual R3 representa di-(hidróxi-C1-5-alquil)-C1-5-alcóxi, 1-glicerila, -OCH2- (CH2)m-NR31R32, -O-CH2-CONR31R32, ou -OCH2-CH(OH)-CH2-Nr3 1R32, nos quais R31 representa metila ou 2-hidróxi-etila e R representa hidrogênio.

xvii) Uma outra modalidade muito preferida da invenção refere-se aos derivados de tiofeno de acordo com qualquer uma das modalidades i) a x), na qual R representa CH2-(CH2)k-NHSO2R , - (CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R33, -OCH2-(CH2)m-NHSO2R33, -OCH2- CH(OH)-CH2-NHSO2R33, -CH2-(CH2)k-NHCOR34, (CH2)nCH(OH)-CH2- NHCOR34, -OCH2-(CH2)m-NHCOR34, ou -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34 e nos quais R33 e R34são como definidos acima na modalidade i).

xviii) Uma outra modalidade muito preferida da invenção refere-se aos derivados de tiofeno de acordo com qualquer uma das modalidades i) a x), na qual R3 representa -CH2-(CH2)n-COOH, -CH2-(CH2)n- CONR31R32, -CH2-(CH2)k-NHSO2R33, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R33, - OCH2-(CH2)m-NHSO2R33, -0CH2-CH(0H)-CH2-NHS02R33, -CH2-(CH2)k- NHCOR34, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34, -OCH2-(CH2)m-NHCOR34, ou - OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34 e nos quais R31, R32, R33 e R34 são como definidos acima na modalidade i).

xix) Derivados de tiofeno específicos de acordo com a Fórmula (I) são:

4-[5-((l aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo- propa[a]pentalen-4-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-fenol,

2-{4-[5-(( 1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia- ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-fenóxi}-etanol,

l-{4-[5-((laS,5aR)-l, 1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia- ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-fenóxi}-propan-2-ol, (2S)-3-{4-[5-((laS,5aR)-l,l,2-trimetil-l,la,5,5a-tetra-hidro-3- tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-fenóxi}-propano-l,2- diol,

(2R)-3-{4-[5-((laS,5aR)-1,1,2-trimetil-1, la,5,5a-tetra-hidro-3- tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-fenóxi}-propano-l,2- diol,

1 -metóxi-3 - {4[5-((laS,5 aR)-1,1,2-trimetil-l, la,5,5a-tetra- hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-fenóxi}- propan-2-ol,

2-{4-[5-(( 1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia- ciclo-propa[a]pentalen-4-il)- [ 1,2,4] oxadiazol-3 -il] -fenóxi-metil} -propano-1,3- diol,

3-{4-[5-((laS,5aR)-l, 1,2-trimetil-l, 1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia- ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-[ 1,2,4] oxadiazol-3-il]-fenóxi} -propan- l-ol,

dimetil-(2-{4-[5-(( 1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra- hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il]-fenóxi }-etil)- amina,

dimetil-(2-{4-[5 -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra- hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il]-fenóxi }-etil)- amina,

2,6-dimetil-4-[5-((laS,5aR)-l, 1,2-trimetil-l, 1 a,5,5a-tetra- hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-fenol,

2- {2,6-dimetil-4-[5-(( 1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra- hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-fenóxi}-etanol,

1 - {2,6-dimetil-4-[5-(( 1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra- hidro-3 -tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)- [ 1,2,4] oxadiazol-3 -il]-fenóxi} - propan-2-ol,

(2S)-3-{2,6-dimetil-4-[5-((laS,5aR)-l,l,2-trimetil-l,la,5,5a- tetra-hidro-3 -tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)- [ 1,2,4] oxadiazol-3 -il]-fenóxi} - propano-1,2-diol,

(2R)-3 - { 2,6-dimetil-4-[5 -((1 aS, 5 aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a, 5,5 a- tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-fenóxi}- propano-1,2-diol,

1-{ 2,6-dimetil-4-[5 -((1 aS, 5 aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a, 5,5 a-tetra- hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-fenóxi}-3- metóxi-propan-2-ol,

2-{ 2,6-dimetil-4-[5-((1 aS,5 aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a, 5,5 a-tetra- hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-fenóxi-metil}- propano-1,3-diol,

3-{2,6-dimetil-4-[5-((laS,5aR)-l, 1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra- hidro-3 -tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)- [1,2,4] oxadiazol-3 -il] -fenóxi} - propan-l-ol,

(2-{2,6-dimetil-4-[5-(( 1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra- hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il]-fenóxi }-etil)- dimetil-amina,

3 - [3,5 -dimetil-4-(2-pirrolidin-1 -il-etóxi)-fenil]-5 -((1 aS,5aR)- 1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)- [l,2,4]oxadiazol,

4-(2- { 2,6-dimetil-4- [5 -((1 aS,5 aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5 a- tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-fenóxi}- etil)-morfolina,

-3 - { 2,6-dimetil-4- [5 -((1 aS,5 aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5 a-tetra- hidro-3 -tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)- [ 1,2,4] oxadiazol-3 -il] -fenóxi} -propil- amina,

(3-{2,6-dimetil-4-[5-((laS,5aR)-l,l,2-trimetil-l,la,5,5a-tetra- hidro-3 -tia-ciclo-propa[a] pentalen-4-il)- [1,2,4] oxadiazol-3 -il] -fenóxi} - propil)-metil-amina,

(3-{2,6-dimetil-4-[5-(( 1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra- hidro-3 -tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)- [1,2,4] oxadiazol-3 -il] -fenóxi} - propil)-dimetil-amina,

2-(3-{2,6-dimetil-4-[5-((laS,5aR)-l,l,2-trimetil-l,la,5,5a- tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-fenóxi}- propil-amino)-etanol,

3 - [3,5 -dimetil-4-(3 -pirrolidin-1 -il-propóxi)-fenil] - 5 - ((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4- il)-[1,2,4]oxadiazol,

(3-{2,6-dimetil-4-[5-((1aS,5aR)-1, 1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra- hidro-3 -tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)- [1,2,4] oxadiazol-3 -il]-fenóxi} - propil)-propil-amina,

2-(3-{2,6-dimetil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a- tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenóxi}- propil-amino)-propano-1,3 -diol,

Nr(3-{2,6-dimetil-4-[5-((1aS,5aR)-l,l,2-trimetil-1,1a,5,5a- tetra-hidro-3 -tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)- [ 1,2,4] oxadiazol-3 -il] -fenóxi} - propil)-etano-1,2-diamina,

ácido 1 -(3-{2,6-dimetil-4-[5-(( 1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil 1,1a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]- fenóxi}-propil)-pirrolidina-2-carboxílico,

ácido 1 -(3 - {2,6-dimetil-4-[5-(( 1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil 1,1a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]- fenóxi}-propil)-pirrolidina-3-carboxílico,

2- [4-(3 - { 2,6-dimetil-4- [5 -((1aS,5 aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5 a- tetra-hidro-3 -tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)- [1,2,4] oxadiazol-3 -il] -fenóxi} - propil)-piperazin-1 -il]-etanol,

2-amino-2-{2,6-dimetil-4- [5 -((1 aS,5 aR)-1,1,2-trimetil- 1,1a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]- fenóxi-metil} -propano-1,3 -diol, (3-{2,6-dimetil-4-[5-(( 1 aS,5aR)-l, 1,2-trimetil-l, 1 a,5,5a-tetra- hidro-3 -tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)- [ 1,2,4] oxadiazol-3 -il] -fenóxi} - propil)-isopropil-amina,

(3-{2,6-dimetil-4-[5-((laS,5aR)-l, 1,2-trimetil-1, la,5,5a-tetra- hidro-3 -tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)- [1,2,4] oxadiazol-3 -il] -fenóxi} - propil)-(2-etóxi-etil)-amina,

2,6-dimetil-4-[3 -((1 aS ,5 aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5 a-tetra- hidro-3 -tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)- [1,2,4] oxadiazol-5 -il] -fenol,

2-[2,6-dimetil-4-[3-((laS,5aR)-l,l,2-trimetil-l,la,5,5a-tetra- hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-il]-fenóxi}-etanol,

1 - [2,6-dimetil-4 [3 -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra- hidro-3 -tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)- [1,2,4] oxadiazol-5 -il] -fenóxi} - propan-2-ol,

3-[2,6-dimetil-4-[3-((laS,5aR)-l,l, 2-trimetil-l, la, 5,5a-tetra- hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-[l ,2,4]oxadiazol-5-il]-fenóxi}- propano-1,2-diol,

3 - [2,6-dimetil-4- [3 -((1 aS, 5 aR)-1,1,2-trimetil-l, 1 a,5,5a-tetra- hidro-3 -tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)- [1,2,4] oxadiazol-5 -il] -fenóxi} - propano-1,2-diol,

2-[2,6-dimetil-4-[3-((laS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra- hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-il]-fenóxi-metil}- propano-l,3-diol, e

3 -(3 -trifluorometil-fenil)-5 -((1 aS, 5 aR)-1,1,2-trimetil- l,la,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-[l,2,4]oxadiazol.

Os compostos de Fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados como medicamentos, por exemplo na forma de composições farmacêuticas para administração enteral, parenteral ou tópica. Podem ser administrados, por exemplo, peroralmente, por exemplo na forma de tabletes, tabletes revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina mole e dura, soluções, emulsões ou suspensões, retalmente, por exemplo na forma de supositórios, parenteralmente, por exemplo na forma de soluções de injeção ou soluções de infusão, ou topicamente, por exemplo na forma de pomadas, cremes ou óleos.

A produção de composições farmacêuticas pode ser efetuada em uma maneira que será familiar para qualquer pessoa experiente na arte (veja por exemplo Mark Gibson, Editor, Pharmaceutical Preformulation and Formulation, IHS Health Group, Englewood, CO, USA, 2001; Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Philadelphia College of Pharmacy and Science) ao trazer os compostos de Fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, opcionalmente em combinação com outras substâncias terapeuticamente valiosas, em uma forma de administração galênica junta com materiais veículo líquidos ou sólidos farmaceuticamente aceitáveis, inertes, não-tóxicos, adequados e, se desejado, adjuvantes farmacêuticos normais.

As composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula (I) são úteis para a prevenção e/ou o tratamento de doenças ou distúrbios associados com um sistema imune ativado.

Tais doenças ou distúrbios são selecionadas(os) do grupo consistindo de rejeição de órgãos transplantados selecionados de rim, fígado, coração, pulmão, pâncreas, córnea, e pele; doenças de enxerto-versus- hospedeiro ocasionadas por transplante de célula-tronco; síndromes autoimunes incluindo de artrite reumatóide, esclerose múltipla, doenças intestinais inflamatórias tais como doença de Crohn e colite ulcerativa, psoríase, artrite psoriática, e tireoidite tal como tiroidite de Hashimoto, uveo- retinite; doenças atópicas tais como rinite, conjuntivite, dermatite; asma; diabetes de tipo I; doenças autoimunes pós-infecciosas incluindo febre reumática e glomerulonefrite pós-infecciosa; cânceres sólidos e metástase de tumor. Preferivelmente, as doenças ou os distúrbios a serem prevenidos ou tratados com os compostos de Fórmula (I) são selecionadas(os) do grupo consistindo de rejeição de órgãos transplantados selecionadas(os) do grupo consistindo de rejeição de órgãos transplantados selecionados de rim, fígado, coração e pulmão; doenças de enxerto-versus-hospedeiro ocasionadas por transplante de célula-tronco; síndromes autoimunes selecionadas de artrite reumatóide, esclerose múltipla, psoríase, artrite psoriática, doença de Crohn e tireoidite de Hashimoto; e dermatite atópica.

A presente invenção também se refere a um método para a prevenção ou o tratamento de uma doença ou de um distúrbio aqui mencionada(o) compreendendo administrar a um paciente uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I).

Além disso, os compostos de Fórmula (I) também são úteis, em combinação com um ou vários agentes imunomoduladores, para a prevenção e/ou o tratamento das doenças e dos distúrbios aqui mencionadas(os). De acordo com uma modalidade preferida da invenção, os citados agentes são selecionados do grupo consistindo de imunossupressores, corticosteróides, NSAID's, drogas citotóxicas, inibidores de molécula de adesão, citocinas, inibidores de citocina, antagonistas de receptor de citocina e receptores de citocina recombinantes.

Ainda um outro objetivo da presente invenção é um processo para preparar uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I) pela misturação de um ou mais ingredientes ativos com excipientes inertes em uma maneira per se conhecida.

A presente invenção também se refere ao uso de um composto de Fórmula (I) para a preparação de uma composição farmacêutica, opcionalmente para uso em combinação com um ou vários agentes imunomoduladores, para a prevenção e/ou o tratamento das doenças e dos distúrbios aqui mencionados. A presente invenção também se refere às pró-drogas de um composto de Fórmula (I) que se convertem in vivo ao composto de Fórmula (I) como tal. Qualquer referência a um composto de Fórmula (I) é portanto para ser entendida como também se referindo às pró-drogas correspondentes do composto de Fórmula (I), conforme apropriado e expediente.

Os compostos de Fórmula (I) podem ser manufaturados pelos métodos dados abaixo, pelos métodos dados nos Exemplos ou por métodos análogos. Condições de reação ótimas podem variar com os solventes ou reagentes particulares usados, mas tais condições podem ser determinadas por uma pessoa experiente na arte por procedimentos de otimização rotineiros.

Os compostos de Fórmula (I) da presente invenção podem ser preparados de acordo com a seqüência geral de reações descrita abaixo. Apenas umas poucas possibilidades de síntese dando os compostos de

Fórmula (I) são descritas.

Os compostos de Fórmula (I), nos quais a Fórmula (I) representa um derivado de 5-tiofen-2-il[l,2,4]oxadiazol, são preparados pela reação de um composto de Estrutura 1 em um solvente tal como xileno, tolueno, benzeno, piridina, DMF, diclorometano, ácido acético, ácido trifluoro-acético, etc. na rt ou em temperaturas elevadas na presença ou ausência de auxiliares tais como ácidos (por exemplo TFA, ácido acético, HCl, etc.), bases (por exemplo NaH, NaOAc, Na2CO3, K2CO3, trietilamina, etc.), sais de tetraalquil-amônio, ou agentes removedores de água (por exemplo cloreto de oxalila, um anidrido de ácido carboxílico, POCl3, PCl5, P4O10, peneiras moleculares, etc.) (Lit: por exemplo A. R. Gangloff, J. Litvak, E. J. Shelton, D. Sperandio, V. R. Wang, K. D. Rice3 Tetrahedron Lett. 42 (2001), 1441-1443; T. Suzuki, K. Iwaoka, N. Imanishi5 Y. Nagakura, K. Miyta, H. Nakahara, M. Ohta, T. Mase, Chem. Pharm. Buli. 47 (1999), 120- 122; R. F. Poulain, A. L. Tartar, Β. P. Déprez, Tetrahedron Lett. 42 (2001), 1495-1498; R. M. Srivastava, F. J. S. Oliveira, D. S. Machado, R. M. Souto- Maior, Synthetic Commun. 29 (1999), 1437-1450; Ε. O. John, J. M. Shreeve, Inorganie Chemistry 27 (1988), 3100-3104; B. Kaboudin, K. Navaee, Heterocyeles 60 (2003), 2287-2292).

<formula>formula see original document page 28</formula>

Estrutura 1

Compostos de Estrutura 1 podem ser preparados pela reação de um composto de estrutura 2 com um composto de Estrutura 3 em um solvente tal como DMF, THF, etc. na presença ou ausência de um ou mais agentes copulantes tais como TBTU, DCC, EDC, HBTU, HOBt, CDI, etc. e na presença ou ausência de uma base tal como trietilamina, base de Hünig, NaH, K2CO3, etc. (Lit: por exemplo A. Hamze, J.-F. Hernandez, P. Fulcrand, J. Martinez. J. Org. Chem. 68(2003) 7316-7321; e a literatura citada acima).

<formula>formula see original document page 28</formula>

Compostos de Estrutura 3 podem ser preparados pela reação de um composto de Estrutura 4 com hidroxil-amina ou um de seus sais em um solvente tal como metanol, etanol, piridina, etc. na presença ou ausência de uma base tal como Na2C03, K2CO3, trietilamina, etc. (Lit: por exemplo T. Suzuki, K. Iwaoka, N. Imanishi, Y. Nagakura, K. Miyta, H. Nakahara, M. Ohta, T. Mase, Chem. Pharm. Buli. 47 (1999), 120-122; J. Cui, D. Crich, D. Wink, M. Lam, A. L. Rheingold, D. A. Case, W. T. Fu, Y. Zhou, M. Rao, A. J. Olson, Μ. E. Johnson, Bioorg. Med. Chem. 11 (2003), 3379-3392; R. Miller5 F. Lang, Z. J. Song, D. Zewge, WO 2004/035538; B. Kaboudin, K. Navaee, Heterocycles 60 (2003), 2287-2292).

<formula>formula see original document page 29</formula>

Estrutura 4

Dependendo da natureza das funcionalidades presentes nos resíduos R1 a R4 em Estruturas 1, 3 ou 4, e em Formula (I), estas funcionalidades podem requerer proteção temporária. Grupos protetores apropriados são conhecidos por uma pessoa experiente na arte e incluem por exemplo um grupo benzila ou um grupo trialquil-silila para proteger um álcool, um cetal para proteger um diol, etc. Estes grupos protetores podem ser empregados de acordo com metodologia padrão (por exemplo T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley New York, 1991; P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Stuttgart9 1994). Alternativamente, os resíduos desejados R1 a R4, em particular R3, também podem ser introduzidos em etapas posteriores que seguem a ciclização de um composto de Estrutura 1 pela realização da seqüência de reação acima com precursores adequados dos compostos de Estrutura 1, 3 e 4, respectivamente. Os compostos de Estrutura 4 ou seus precursores quer estão comercialmente disponíveis quer são preparados de acordo com procedimentos conhecidos por uma pessoa experiente na técnica. O composto de Estrutura 2 pode ser preparado pela reação de um composto de Estrutura 5 com uma base aquosa tal como NaOH aq., LiOH aq., KOH aq., etc. ou um ácido tal como HCl aq., TFA, etc. em um solvente tal como água, etanol, metanol, THF, etc. ou suas misturas.

<formula>formula see original document page 30</formula>

Estrutura 5

Os compostos de Estrutura 5 são preparados pelo tratamento de um composto de Estrutura 6 com uma base não-aquosa tal como NaOMe, NaOEt, KO-terc-Bu, DBU, etc. em um solvente tal como metanol, etanol, THF, DMF, etc. ou misturas dos mesmos preferivelmente em temperaturas elevadas.

<formula>formula see original document page 30</formula>

Os compostos de Estrutura 6 são preparados pelo tratamento de um composto de Estrutura 7 com um éster de ácido 2-mercapto-acético na presença de uma base tal como um NaH em THF, dioxano, DMF, ou suas misturas. Em adição, o composto de Estrutura 2 também pode ser preparado em um procedimento de três etapas em um pote partindo do composto de Estrutura 7 seguindo a seqüência de reação acima. <formula>formula see original document page 31</formula>

Compostos de Fórmula (I), nos quais a Fórmula (I) representa um derivado de 3-tiofen-2-il[1,2,4]oxadiazol, são preparados pela reação de um composto de Estrutura 8 em um solvente tal como xileno, tolueno, benzeno, piridina, DMF, diclorometano, ácido acético, ácido trifluoroacético, etc. na rt ou em temperaturas elevadas na presença ou ausência de auxiliares tais como ácidos (por exemplo TFA, ácido acético, HCl, etc.), bases (por exemplo NaH, NaOAc, Na2CO3, K2CO3, trietilamina, etc.), sais de tetraalquil- amônio, ou agentes removedores de água (por exemplo cloreto de oxalila, um anidrido de ácido carboxílico, POCl3, PCI5, P4O10, peneiras moleculares, etc.) (Lit. por exemplo veja acima).

<formula>formula see original document page 31</formula>

Compostos de Estrutura 8 podem ser preparados pela reação de um composto de Estrutura 9 com um composto de Estrutura 10 em um solvente tal como DMF, THF, etc. na presença ou ausência de um ou mais agentes copulantes tais como TBTU, DCC, EDC, HBTU, HOBt, CDI, etc. e 31

na presença ou ausência de uma base tal como trietilamina, base de Hünig, NaH5 K2CO3, etc. (Lit: por exemplo veja acima).

<formula>formula see original document page 32</formula>

Os compostos de Estrutura 9 podem ser preparados pela reação de um composto de Estrutura 11 com hidroxil-amina ou um de seus sais em um solvente tal como metanol, etanol, piridina, etc. na presença ou ausência de uma base tal como Na2COs, K2CO3, trietilamina, etc. (Lit: por exemplo C. D. Bedford, R. A. Howd, O. D. Dailey, A. Miller, H. W. Nolen, R. A. Kenley, J. R. Kern, J. S. Winterle, J. Med Chem. 29 (1986), 2174-2183, P. Dubus, B. Decroix, J. Morei, P. Pastour, Annales de Chimie (Paris, France) 10 (1975) 331-336, e referências acima).

Estrutura 11

Dependendo da natureza das funcionalidades presentes nos resíduos R1 a R4 em Estruturas 8, 10 a Fórmula (I), estas funcionalidades podem requerer proteção temporária. Grupos protetores apropriados são conhecidos por uma pessoa experiente na arte e incluem por exemplo um grupo benzila ou trialquil-silila para proteger um álcool, um cetal para proteger um diol, etc. Estes grupos protetores podem ser empregados de acordo com metodologia padrão (por exemplo T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, Wiley New York, 1991; P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Stuttgart, 1994).

Alternativamente, os resíduos desejados R1 a R4, em particular R3, também podem ser introduzidos em etapas posteriores que seguem a ciclização de um composto de Estrutura 8 pela realização da seqüência de reação acima com precursores adequados dos compostos de Estrutura 8 e 10, respectivamente. Os compostos de Estrutura 10 ou seus precursores quer estão comercialmente disponíveis quer são preparados de acordo com procedimentos conhecidos por uma pessoa experiente na arte.

O composto de Estrutura 11 pode ser preparado pela reação do composto de Estrutura 7 com um composto de Estrutura 12 em um solvente tal como etanol, metanol, THF, dioxano, DMF ou suas misturas na presença de uma base tal como NaOH aq., KOH aq., etc. em temperaturas entre 20°C e 100°C (em analogia a B. Hedegaard, J. Z. Mortensen, S. O. Lawesson, Tetrahedron 27 (1971), 38533859; e a preparação de um composto de Estrutura 5 acima).

<formula>formula see original document page 33</formula>

O (lS,5R)-isômero de 2-[l-cloro-etilideno]-6,6-dimetil- biciclo[3.1.0]hexan-3-ona ((1 5, 5R)-isômero de composto de Estrutura 7) pode ser preparado partindo de(+)-3-careno comercialmente disponível de acordo com os procedimentos dados na literatura (por exemplo S. A. Popov, A. Yu. Denisov, Yu. V. Gatilov, I. Yu. Bagryanskaya e Α. V. Tkachev, Tetrahedron Asymmetry 5 (1994), 479-489; S. Α. Ρορον, Α. V. Tkachev; Synthetic Commun. 31 (2001), 233-243).

A forma racêmica de Estrutura 7 pode ser preparada partindo de (+)-3-careno seguindo os procedimentos dados na literatura (W. Cocker, D. H. Grayson, Tetrahedron Lett. 51 (1969), 4451-4452; S. Lochynski; B. Jarosz, M. Walkowicz, K. Piatkowski, J. Prakt. Chem. (Leipzig) 330 (1988), 284-288; M. Walkowicz, H. Kuczynsky, C. Walkowicz, Roczniki Chemii Ann. Soe. Chim. Polonorum 41 (1967), 927-937; H. Kuczynski, M. Walkowicz, C. Walkowicz, K. Nowak, I. Z. Siemion, Roczniki Chemii Ann. Soe. Chim. Polonorum, 38 (1964), 1625-1633; A.V. Pol, V. G. Naik, H. R. Sonawane, Ind. J. Chem. Sect B, 19 (1980) 603-604; S. A. Popov, A. Yu. Denisov, Yu. V. Gatilov, I. Yu. Bagryanskaya and Α. V. Tkachev, Tetrahedron Asymmetry 5 (1994), 479-489; S. A. Popov, Α. V. Tkachev; Synthetic Commun. 31 (2001), 233-243) e é exemplificado abaixo.

Os compostos de Fórmula (I) que se baseiam no (1 R,5S)- isômero de 2-[l-cloroetilideno]-6,6-dimetil-biciclo[3.1.0]hexan-3-ona ((1 R, 5S)-isômero de composto de Estrutura 7) podem ser obtidos pela resolução da mistura racêmica da mistura racêmica de um composto de Fórmula (I), ou de um de seus precursores, em seus enanciômeros puros por um método per se conhecido por uma pessoa experiente na arte, preferivelmente por cromatografia ou cristalização.

Exemplos

Os seguintes exemplos ilustram a invenção mas não limitam o seu escopo.

Todas as temperaturas são enunciadas em graus Celsius.

Compostos são caracterizados por 1H-RMN (300 MHz) ou 13C-RMN (75 MHz) (Varian Oxford; deslocamentos químicos são dados em ppm em relação ao solvente usado; multiplicidades: s = singleto, d = dubleto, t = tripleto; ρ = pentupleto, hex = hexeto, hept = hepteto, m = multipleto, br = largo, constantes de acoplamento são dadas em Hz); por LC-MS (Finnigan Navigator with HP 1100 Binary Pump e DAD, coluna: 4,6 mm χ 50 mm, Zorbax SB-AQ, 5 μιη, 12,0 nm gradiente: 5-95% acetonitrila em água, 1 min, com 0,04% de ácido trifluoro-acético, fluxo: 4,5 mL/min), tR é dado em min; por TLC (placas TLC da Merck, Silica gel 60 F254); ou por ponto de fusão. Compostos são purificados por HPLC preparativa (coluna: X-terra RP18, 50 mm xl9 mm, 5 μπι, gradiente: 10-95% de acetonitrila em água contendo 0,5% de ácido fórmico) ou por MPLC (bomba Labomatic MD-80-100, detector Linear UVIS-201, coluna: 350 mm xl8 mm, Labogel-RP-18-5s-100, gradiente: 10% de metanol em água para 100% de metanol).

Abreviações (como aqui usadas)

aprox. aproximadamente

aq. aquoso(a)

atm atmosfera

BSA albumina de soro bovino

Bu butil

CC cromatografia em coluna

CDI carbonil-diimidazol

DBU l,8-diazabicilo[5.4.0]undec-7-eno

DCC diciclo-hexil-carbodiimida

DCM dicloro-metano

DEAD dietil-azo-dicarboxilato

DIPEA diisopropil-etil-amina, base de Hünig, etil-diisopropil-amina

DMF dimetil-formamida

DMSO dimetil-sulfóxido

DPPP 1,3 -bis-(difenil-fosfino)-propano

EA acetato de etila

EDC N-(3-dimetil-amino-propil)-N'-etil-carbodiimida

Et etil

h hora(s)

HBTU hexafluorofosfato de 0-(benzotriazol-l-il)-N,N,N,N'-tetrametil- urônio

HOBt 1 -hidróxi-benzotriazol

HPLC cromatografia líquida de desempenho alto

LC-MS cromatografia líquida -espectrometria de massa

Me metil

min minuto(s)

MPLC cromatografia líquida de pressão média

OAc acetato <table>table see original document page 36</column></row><table>

Etil-éster de ácido (1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetra- hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentaleno-4-carboxílico (Composto de Estrutura 5)

<formula>formula see original document page 36</formula>

a) NaH (7,0 g, dispersão 60% em óleo mineral, 175 mmol) é lavado com pentano (100 mL) antes de ser suspenso em THF (400 mL). A suspensão é esfriada para 0°C e uma solução de 2-mercapto-acetato de etila (12,62 g, 105 mmol) em THF (50 mL) é adicionada durante um período de 20 min. A temperatura da reação é mantida a 5-10°C. Sob completitude da adição, o esfriamento é removido e agitação é continuada por 30 min. Uma solução de (1S, 5R)-2-(1-cloro-(E)-etilideno)-6,6-dimetil-biciclo[3,1,0]hexan- 3-ona (S. A. Popov, A. Yu. Denisov, Yu. V. Gatilov, I. Yu. Bagryanskaya and Α. V. Tkachev, Tetrahedron Asymmetry 5 (1994), 479-489; S. A. Popov, A. V. Tkachev; Synthetic Commun. 31 (2001), 233-243) (12,93 g, 70 mmol) em THF (50 mL) é adicionada na suspensão e a mistura resultante é agitada por 1,5 h na rt. A mistura é filtrada, o filtrado é concentrado para cerca de 100 mL, diluído com NaOH aq. 1 M (100 mL) e extraído duas vezes com DCM (150 mL). Os extratos são secos sobre Na2SO4 e evaporados para dar uma mistura E/Z bruta de etil-éster de ácido {1 -[(1S,5R)-6,6-dimetil-3-oxo- biciclo[3,l,0]hexilideno]-etil-sulfanil}-acético (18,2 g) como um óleo marrom. LC-MS: tR = 1,00 min, [M+l]+ = 269,13. 1H RMN (CDCl3): δ 4,22 (q, J = 7,0 Hz5 2H ambos isômeros), 3,67 (d, J = 15,8 Hz, IH isômero maior), 3,63 (d, J= 15,8 Hz, IH isômero menor), 3,58 (d, J= 15,8 Hz, IH isômero maior), 3,54 (d, J = 15,8 Hz, 1 H, isômero menor), 2,67 (dd, J = 6,4, 19,4 Hz, 1H isômero menor), 2,60 (dd, J = 7,0, 19,4 Hz, IH isômero maior), 2,58 (s, 3H isômero menor), 2,52 (s, 3H isômero maior), 2,36-2,32 (m, IH isômero maior), 2,30-2,26 (m, IH isômero maior, IH isômero menor), 2,18 (d, J = 7,0 Hz, 1 H isômero menor), 2,00 (d, J = 7,0 Hz, 1 H isômero maior), 1,95 (d, J = 7,6 Hz, IH isômero menor), 1,30 (t, J = 7,0 Hz, 3H isômero maior), 1,28 (t, J =7,0 Hz, 3H isômero menor), 1,18 (s, 3H isômero maior), 1,15 (s, 3H isômero menor), 0,89 (s, 3H isômero menor), 0,85 (s, 3H isômero maior).

b) Uma solução de Na (1,70 g, 74,8 mmol) em etanol abs. (75 mL) é aquecida para 60°C antes de ser tratada com uma solução de etil éster de ácido {1-[(1 S,5R)-6,6-dimetil-3-oxobiciclo[3,l ,0]hex-(2Z)-ilideno]-etil- sulfanil}-acético bruto (18,2 g, 68,0 mmol) em etanol abs. (200 mL). A mistura é agitada a 75°C por 20 min, então esfriada para rt, diluída com NaOH aq. 0,5 M (500 mL) e extraída com DCM (450 + 200 mL). Os extratos combinados são secos sobre Na2SO^ filtrados e o solvente é removido em vácuo. Isto dá etil-éster de ácido (1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra- hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentaleno-4-carboxílico bruto (10,5 g) como um óleo amarelo de pureza de 87% (LC-MS, UV 280 nm). LC-MS: tR = 1,11 min, [M+l]+= 251,14; 1H RMN (CDC13): δ 4,26 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,95 (dp, Jd = 18,8 Hz, Jp = 3,5 Hz, 1H), 2,79 (d, J = 19,3, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,89-1,84 (m, 2H), 1,34 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,12 (s, 3H), 0,72 (s, 3H).

Ácido (laS,5aR)-l,l,2-trimetil-l,la,5,5a-tetra-hidro-3-tia- ciclo-propa[a]pentaleno-4-carboxílico (Composto de Estrutura 2) <formula>formula see original document page 38</formula>

Em uma solução de etil-éster de ácido (la5,5aR)-1,1,2- trimetil-l,la,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentaleno-4-carboxílico bruto (10,3 g, 41,2 mmol) em etanol (200 mL) uma solução de LiOH aq. 2N (300 mL) é adicionada. A mistura resultante é agitada a 70°C por 1 h, esfriada para rt e diluída com água (250 mL). A solução aq. é extraída três vezes com DCM (125 mL) antes de ser acidulada para pH 3 pela adição de ácido cítrico. A solução acidulada é extraída duas vezes com DCM (2x250 mL). Estes segundos extratos são combinados, secos sobre Na2SO^ filtrados e evaporados para deixar ácido (la5,5aR)-l,l,2-trimetil-l,la,5,5a-tetra-hidro-3- tia-ciclo-propa[a]pentaleno-4-carboxílico (7,0 g) como um sólido amarelo.

LC-MS: tR = 0,95 min, [M+l]+ = 223,00. 1H RMN (CDCl3): δ 3,04-2,92 (m, 1H), 2,83 (d, J = 19,3 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,91-1,87 (m, 2H), 1,13 (s, 3H), 0,73 (s, 3H).

Alternativamente, ácido (la5,5aR)-l,l,2-trimetil-l,la,5,5a- tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentaleno-4-carboxílico também é obtido pelo seguinte procedimento: em uma solução de sódio (2,80 g, 122 mmol) em etanol (400 mL) uma solução de etil-éster de ácido mercapto-acético (14,64 g, 122 mmol) em etanol (40 mL) é adicionada. A solução é agitada por 5 min antes de (15, 5R)-2-(l-cloro-(E)-etilideno)-6,6-dimetil-biciclo[3,l,0]hexan-3- ona (15,0 g, 81,2 mmol) em etanol (40 mL) ser adicionada em gotas. A solução torna-se ligeiramente quente (aprox. 3O0C) e muda de laranja para marrom. Um precipitado fino é formado. Agitação é continuada na rt por 1 h. Então, uma solução de sódio (2,24 g, 97,5 mmol) em etanol (75 mL) é adicionada rapidamente e a mistura é aquecida para 75°C por 1 h. Uma solução aq. de LiOH 2N (75 mL) é adicionada e agitação é continuada na 75°C por 2 h, então na rt por 16 h. Cerca de 2/3 do solvente é removido em vácuo, a mistura restante é diluída com água (250 mL) e extraída com DCM (200 mL). O extrato orgânico é lavado duas vezes com 1 N aq. [sic] (100 mL). As camadas aquosas combinadas são aciduladas pela adição de HCl aq. 2N e extraídas três vezes com dietil-éter (3x300 mL). Os extratos orgânicos são secos sobre MgS04 e evaporados. O resíduo restante é suspenso em acetonitrila, filtrado, lavado com acetonitrila adicional e seco sob vácuo alto para dar o composto do título (12,02 g) como um pó cristalino amarelo pálido a bege.

rac-(lS,5R)-2-[l-Cloro-et-(E)-ilideno]-6,6-dimetil- biciclo[3,1,0]hexan-3-ona (Composto de Estrutura 7)

<formula>formula see original document page 39</formula>

a) Em uma suspensão de (+)-3-careno (82 g, 0,6 mol) e CaCO3 (80 g, 0,8 mol) em água (300 mL) e dioxano (600 mL) é adicionada N-bromo- succinimida (142 g, 0,8 mol). A mistura é agitada na rt por 1 h, diluída com água (1500 mL) e extraída com dietil-éter (500 mL). O extrato orgânico é lavado com água (3x1000 mL) e Na2S2O3 aq. 5% (2x500 mL), e seco sobre Na2S04. o solvente é removido sob pressão reduzida e o produto bruto é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com hexano/EA 4:1 para dar (lS,3R,4R,6R)-4-bromo-3,7,7-trimetil- biciclo[4,l,0]heptan-3-ol (48,3 g) como um sólido bege. 1H RMN (CDCl3): δ 4,05 (dd, J = 7,6, 10,6 Hz, 1H), 2,48-2,36 (m, 2H), 2,20 (dd, J = 10,0, 14,7 Hz, 1H), 1,42-1,38 (m, 1H), 1,36 (s, 3H), 1,02 (s, 3H), 0,98 (s, 3H), 0,90-0,80 (m, 1 H), 0,72-0,66 (m, 1 H). b) Em uma solução de (lS,3R,4R,6R)-4-bromo-3,7,7-trimetil- biciclo[4,1,0]heptan-3-ol (58,0 g, 0,25 mol) em água (120 mL) e dioxano e (1600 mL) é adicionado Ag2O (156,4 g, 0,675 mol). A suspensão resultante é agitada na rt por 18 h antes de ser filtrada sobre celite. O filtrado é evaporado sob pressão reduzida. O sólido restante é dissolvido em dietil-éter (650 mL) e lavado com água (2x 1000 mL). O extrato orgânico é seco sobre Na2SO4 e o solvente é removido em vácuo para dar 1-((1S,3S,5R)-6,6-dimetil- biciclo[3,l,0]hex-3-il)-etanona (36,6 g) como um óleo amarelo pálido. 1H RMN (CDCl3): δ 2,83-2,70 (m, 1H), 2,14-2,03 (m, 5H), 1,82 (dd, J = 10,0, 14,1 Hz, 2H), 1,16-1,13 (m, 2H), 0,95 (s, 6H).

c) Em uma solução de l-((lS,3S,5R)-6,6-dimetil- biciclo[3,l,0]hex-3-il)-etanona (36,5 g, 0,24 mol) em DCM (700 mL) é adicionado ácido m-cloro-perbenzóico 70% (77 g, 0,312 mol) em porções. A mistura reacional é agitada na rt por 36 h antes de ser lavada com NaOH aq. 0,2 N (1000 mL). A solução de lavagem é retro-extraída com DCM (2x300 mL). Os extratos orgânicos combinados são secos sobre MgS04 e o solvente é removido em vácuo para dar (lS,3S,5R)-6,6-dimetil-biciclo[3,1,0]hex-3-il- éster de ácido acético (37,8 g) como um óleo amarelo pálido. 1H RMN (CDCl3): δ 4,94 (hept. J = 3,5 Hz, 1H), 2,02-1,93 (m, 5H), 1,87-1,78 (m, 2H), 1,22-1,15 (m, 2H), 0,95 (s, 3H), 0,83 (s, 3H).

d) Uma solução de (lS,3S,5R)-6,6-dimetil-biciclo[3,l,0]hex-3- il-éster de ácido acético (37,85 g, 225 mmol) em etanol (700 mL) é tratada com LiOH aq. 2 N (700 mL). A mistura é agitada na rt por 1 h, diluída com água (600 mL) e extraída com EA (2x150 mL). Os extratos orgânicos combinados são secos sobre MgSO4 e evaporados para dar (lS,3S,5R)-6,6- dimetil-biciclo[3,l,0]hexan-3-ol (23,9 g) como um óleo amarelo pálido. 1H RMN (CDCl3): δ 4,23 (hept, J = 2,9 Hz, 1H), 1,87-1,70 (m, 4H), 1,23-1,20 (m, 2H), 0,96 (s, 3H), 0,81 (s, 3H).

e) Em uma mistura de piridina (80 mL) e DCM (720 mL) é adicionado C1O3 (50 g, 0,5 mol). A mistura é agitada por 5 min antes de (lS,3S,5R)-6,6-dimetil-biciclo[3,l,0]hexan-3-ol (11,5 g, 0,08 mol) ser adicionado. Agitação é continuada na rt por 2,5 h. A mistura é decantada de um resíduo oleoso, diluída com DCM (100 mL) e lavado com HCl aq. 2 N (3x80 mL) seguido por solução aq. sat. de NaHC03(80 mL). A fase orgânica separada é seca sobre NaSO4 e o solvente é removido em vácuo para dar (1S,5R)-6,6-dimetil-biciclo[3,l,0]hexan-3-ona como um óleo amarelo pálido. 1H RMN (CDCl3): δ 2,58-2,46 (m, 2H), 2,19-2,11 (m, 2H), 1,34-1,26 (m, 2H), 1,09 (s, 3H), 0,87 (s, 3H).

f) Em uma suspensão de NaH (873 mg de dispersão 55% em óleo mineral, 20 mmol, lavado com dioxano e antes do uso) em dioxano (15 mL) é adicionado acetato de metila (2,22 g, 30 mmol). A suspensão é agitada por 5 min na rt e uma solução de (lS,5R)-6,6-dimetil-biciclo[3,l,0]hexan-3- ona (1,24 g, 10 mmol) em dioxano e (5 mL) é adicionada. A mistura reacional é agitada na 65°C durante a noite. A mistura é derramada sobre solução aq. fria de ácido cítrico 10% (75 mL) e extraída com DCM (3x75 mL). Os extrato orgânicos são lavados com água, secos sobre MgSC>4 e evaporados para dar (1 R, 2R, 5R)-2-acetil-6,6-dimetil-biciclo[3,l,0]hexan-3-ona racêmica bruta (2,45 g, contém dioxano) como um líquido amarelo escuro. 1H RMN (CDC13): δ 2,61 (dd, J = 7,3, 19,6 Hz, 1H), 2,34-2,20 (m, 1H), 2,01 (s, 3H), 1,72 (d, J = 8,2 HZ, 1H), 1,40-1,20 (m, 2H), 1,09 (s, 3H), 0,81 (s, 3H).

g) Uma mistura do líquido amarelo acima (1,66 g, 10 mmol), trifenil-fosfma (4,53 g, 17 mmol) e CC14 (5 mL) em clorofórmio (15 mL) é aquecida para 65°C por 1 h. A mistura é concentrada e o resíduo restante é agitado com pentano. O pentano é decantado e o resíduo restante é uma vez mais tratado com pentano. As frações de pentano são combinadas e concentradas para deixar rac-(lS,5R)-2-[1-cloro-et-(E)-ilideno]-6,6-dimetil- biciclo[3,1,0]hexan-3-ona (1,9 g) como óleo amarronzado. Este material é usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS: tR = 1,02 min. (1 aS,5aR)-1,1,2-Trimetil-1,1 a, 5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo- propa[a]pentaleno-4-carbonitrila (Composto de Estrutura 11)

<formula>formula see original document page 42</formula>

Uma solução de (1S, 5R)-2-(l-cloro-(E)-etilideno)-6,6- dimetil-biciclo[3,l,0]hexan-3-ona (997 mg, 5,40 mmol) e S-ciano-metil-éster de ácido tio-acético (746 mg, 6,48 mmol) em THF (37 mL) é tratada com NaOH aq. 2 N (10,8 mL). A mistura resultante é agitada vigorosamente na rt por 2 h. Outra porção de S-ciano-metil-éster de ácido tio-acético (100 mg, 0,87 mmol) e de NaOH aq. 2 N. (2 mL) é adicionada e agitação é continuada por 1 h. A mistura reacional é diluída com NaOH aq. 2 N e extraída duas vezes com DCM. Os extratos orgânicos são secos sobre Na2S04 e evaporados. O óleo marrom restante é dissolvido em THF (30 mL) e tratado com NaOH aq. 2 N (3 mL). A mistura é aquecida para 90°C por 4 h antes de ser diluída com NaOH aq. 2 N e extraída com DCM. Os extratos orgânicos são secos sobre Na2S04 e evaporados. O produto bruto é purificado por HPLC prep. (Phenomenex Aqua 30 mm x75 mm, gradiente 10% a 95% de acetonitrila em água contendo 0,5% de ácido fórmico) para dar (laS,5aR)-l,l,2-trimetil- 1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-pro-pa[a]pentaleno-4-carbonitrila (650 mg) como um óleo marrom; LC-MS: tR = 1,06 min, [M+1+CH3CN]+ = 245,11; 1H RMN (CDCl3): δ 2,90 (dd, J = 5,9, 18,8 Hz, 1H), 2,68 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,96-1,88 (m, 2H), 1,13 (s, 3H), 0,72 (s, 3H).

(1 aS,5aR)-N-Hidróxi-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia- ciclo-propa[a]pentaleno-4-carboxamidina (Composto de Estrutura 9) <formula>formula see original document page 43</formula>

Em uma suspensão agitada de terc-butilado de K (281 mg, 2,5 mmol), cloridrato de hidroxil-amina (208 mg, 3,0 mmol) em metanol (4 mL) é adicionada (1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo- propa[a]pentaleno-4-carbonitrila (203 mg, 1,0 mmol). A mistura reacional é agitada na rt por 5 h antes de ser filtrada. O filtrado é purificado por HPLC prep. (Water XTerrra Prep MS C18 30 mm χ 75 mm, 10% a 95% de acetonitrila em água contendo 0,5% de NH3 aq. sat.) para dar (1aS,5aR)-N- hidróxi-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentaleno-4- carboxamidina (200 mg) como um sólido incolor; LC-MS: tR = 0,72 min, [M+l]+ = 237,09.

2,2-Dimetil-[l,3]dioxan-5-il-metil-éster de ácido metano- sulfônico

<formula>formula see original document page 43</formula>

O composto do título é preparado seguindo os procedimentos dados em B. Xu, A. Stephens, G. Kirschenheuter, A. F. Greslin, X. Cheng, J. Sennelo, M. Cattaneo, M. L. Zighetti, A. Chen, S.-A. Kim, H. S. Kim, N. Bischofberger, G. Cook, K. A. Jacobson, J. Med. Chem. 45 (2002) 5694-5709.

Exemplo 1 <formula>formula see original document page 44</formula>

a) Uma mistura de 2,4-dimetóxi-benzonitrila (3,25 g, 20 mmol), cloridrato de hidroxil-amina (2,92 g, 42 mmol) e K2CO3 (5,80 g, 42 mmol) em etanol (80 mL) é agitada a 85°C por 27 h antes de ser derramada sobre água (250 mL). A solução é acidulada pela adição de HCl aq. 1 N (75 mL) e extraída uma vez com DCM (100 mL). A camada aq. é basificada com NaOH aq. 1 N (90 mL) e extraída três vezes com DCM (3x150 mL). Os extratos orgânicos são secos sobre MgSO4, o solvente é evaporado e o resíduo é seco sob vácuo alto para deixar N-hidróxi-2,4-dimetóxi-benzamidina (1,35 g) como um sólido bege. LC-MS: tR = 0,68 min, [M+l]+ = 197,11.

b) Uma mistura de N-hidróxi-2,4-dimetóxi-benzamidina (98 mg, 0,50 mmol), ácido (laS,5aR)-l,l,2-trimetil-l,la,5,5a-tetra-hidro-3-tia- ciclo-propa[a]pentaleno-4-carboxílico (111 mg, 0,50 mmol), TBTU (178 mg, 0,55 mmol) e DIPEA (646 mg, 5 mmol) em DMF (4 mL) é agitada na rt por 45 min, então ali O°C por 1 h. A mistura reacional é diretamente submetida à purificação por HPLC prep. (Phenomenex Aqua 75x30 mm, gradiente com acetonitrila/água contendo 0,5% de ácido fórmico) para dar 3-(2,4-dimetil- l,la,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-[l,2,4]oxadiazol (19 mg) como um liofilizado incolor; LC-MS: tR = 1,17 min, [M+l]+ = 383,13; 1H RMN (CDCl3): δ 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 2,3, 8,8 Hz, 1 H), 6,43 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 3,83 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 2,96 (dd, J = 5,9, 18,8 Hz, 1H), 2,80 (d, J - 18,8 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,88-1,78 (m, 2H), 1,02 (s, 3H), 0,63 (s, 3H).

Exemplo 2 <formula>formula see original document page 45</formula>

a) Em metanol seco (285 mL) é cuidadosamente adicionado terc-butilado de K (28,28 g, 252 mmol) seguido por cloridrato de hidroxil- amina (15,0 g, 216 mmol). A suspensão é agitada por 30 min antes de 4- hidróxi-benzonitrila (8,58 g, 72 mmol) ser adicionada. A mistura é refluxada por 40 h, o solvente é evaporado e o resíduo é acidulado pela adição de HCl aq. 2 Ν. A solução é extraída duas vezes com DCM (100 mL). A camada aq. é basificada pela adição de NaHCOs sólido. O produto precipita, é filtrado, lavado com água e seco para dar 4,N-di-hidróxi-benzamidina (7,6 g) como um sólido amarronzado; 1H RMN (D6-DMSO): δ 9,57 (s, 1 H), 9,33 (s, 1 H), 7,48-7,42 (m, 2H), 6,74-6,68 (m, 2H), 5,62 (s, 2H).

b) Uma solução de ácido (laS,5aR)-l,l,2-trimetil-l,la,5,5a- tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentaleno-4-carboxílico (3,50 g, 15,74 mmol), TBTU (5,56 g, 17,32 mmol) e DIPEA (8,89 mL, 51,96 mmol) em DMF (35 mL) é agitada por 10 min na rt antes de 4,N-di-hidróxi-benzamidina (2,64 g, 17,32 mmol) ser adicionada. A solução é agitada por mais 30 min, ácido fórmico é adicionado (7 mL) e a solução é cromatografada por HPLC prep. (Grom-Sil 120 ODS-4-HE, 30 mm x75 mm, gradiente com acetonitrila/água contendo 0,5% de ácido fórmico) para dar N-(4-hidróxi-(hidróxi- benzamidina))-éster de ácido (laS,5aR)-l,l,2-trimetil-l,la,5,5a-tetra-hidro-3- tia-ciclo-propa[a]pentaleno-4-carboxílico (4,5 g) como um sólido incolor, LC- MS: tR = 0,97 min, [M+l]+ = 357,14.

c) Uma solução de N-(N-hidróxi-4-hidróxi-benzamidina)-éster de ácido (1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo- propa[a]pentaleno-4-carboxílico (4,5 g, 12,63 mmol) em tolueno (450 mL) é agitada na 105°C por 48 h antes de o solvente ser removido sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em acetonitrila/metanol e purificado por HPLC prep. (Grom-Sil 120 ODS-4-HE, 30 mm χ 75 mm, gradiente com acetonitrila/água contendo 0,5% de ácido fórmico) para dar 4-[5-((laS,5aR)- 1,1,2-trimetil-l, 1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-

[l,2,4]oxadiazol-3-il]-fenol (2,9 g) como um sólido incolor; LC-MS: tR = 1,11 min, [M+l]+ = 339,13; 1H RMN (CDCl3): δ 8,04-7,98 (m, 2H), 6,94-6,89 (m, 2H), 5,37 (s br, 1H), 3,10 (dd, J = 5,7, 18,8 Hz, 1H), 2,93 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,00-1,92 (m, 2H), 1,14 (s, 3H), 0,75 (s, 3H).

Exemplos 3 a 12

tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenol (10 mg, 0,03 mmol) em isopropanol (1 mL) o agente alquilante correspondente (como brometo, cloreto ou mesilato) (0,15 mmol) e NaOH aq. 2 N (0,2 mL) é adicionado. A mistura reacional é agitada por 8 h a 70°C. As misturas reacionais são purificadas por HPLC prep. (quer Waters XTerra Prep MS Cl8 19 mm x50 mm 5 μιη, 90% a 5% de água (0,8% de NEt2)/acetonitrila quer Waters SymmetryCl8 19 mm χ 50 mm 5 μπι, 90% a 5% de água (0,5% de HCOOH)/acetonitrila) para dar os produtos desejados como liofilizados incolores. No caso do Exemplo 8 a mistura reacional é agitada por 8 h a 85°C antes de TFA (0,3 mL) ser adicionado. A mistura é agitada por outra hora a 60°C antes da purificação por HPLC prep.

Em uma solução de 4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-l,la,5,5a- <table>table see original document page 47</column></row><table>

Exemplo 13

<formula>formula see original document page 47</formula>

a) Em metanol seco (190 mL) é cuidadosamente adicionado terc-butilato de K (18,68 g, 166 mmol) seguido por cloridrato de hidroxil- amina (9,92 g, 143 mmol). A suspensão é agitada por 30 min antes de 3,5- dimetil-4-hidróxi-benzonitrila (7,00 g, 147 mmol) ser adicionada. A mistura é refluxada por 32 h, então a suspensão é diluída pela adição de HCl aq. 2 Ν. A solução é extraída duas vezes com DCM (100 mL). A camada aq. é basificada (pH 9) pela adição de NaHCO3 sólido e extraída cinco vezes com DCM seguido por quatro vezes com EA. As camadas orgânicas combinadas são secas sobre Na2SO4 e evaporadas até a secura para dar 4,N-di-hidróxi-3,5- dimetil-benzamidina (7,9 g) como um sólido incolor; LC-MS: tR = 0,62 min, [M+l]+ = 181,14.

b) Uma solução de ácido (laS,5aR)-l,l,2-trimetil-l,la,5,5a- tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentaleno-4-carboxílico (3,00 g, 13,50 mmol), TBTU (4,77 g, 14,85 mmol) e DIPEA (7,62 mL, 44,53 mmol) em DMF (30 mL) é agitada por 10 min na rt antes de 4,N-di-hidróxi-3,5-dimetil- benzamidina (2,68 g, 14,85 mmol) ser adicionada. A solução é agitada por mais 20 min, ácido fórmico (6 mL) é adicionado e a solução é cromatografada por HPLC prep. (Grom-Sil 120 ODS-4-HE, 30 mm χ 75 mm, gradiente com acetonitrila/água contendo 0,5% de ácido fórmico) para dar N-(3,5-dimetil-4- hidróxi-N-hidróxi-benzamidina)-éster de ácido (laS,5aR)-1,1,2-trimetil- 1,1a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentaleno-4-carboxílico (4,1 g) como um sólido incolor; LC-MS: tR = 1,03 min, [M+l]+ = 385,18; 1H RMN (D6- DMSO): δ 8,65 (s, 1H), 7,30 (s, 2H), 6,38 (s br, 2H), 3,04(dd, J = 5,9, 18,8 Hz, 1H), 2,75 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,18 (s, 6H), 2,01-1,88 (m, 2H), 1,10 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).

c) Uma suspensão de N-(3,5-dimetil-4-hidróxi-N-hidróxi- benzamidina)-éster de ácido (laS,5aR)-l,l,2-trimetil-l,la,5,5a-tetra-hidro-3- tia-ciclo-propa[a]pentaleno-4-carboxílico (4,0 g, 10,41 mmol) em tolueno (400 mL) é agitada na 100°C por 24 h antes de o solvente ser removido sob pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em DCM e purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com hexano:EA 5:1 para dar 2,6-dimetil-4-[5-((laS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia- ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-fenol (1,5 g) como um sólido incolor; LC-MS: tR = 1,37 min, [M+l]+ = 367,13; 1H RMN (CDCl3): δ 7,75 (s, 2H), 4,90 (s, 1H), 3,12 (dd, J = 5,9, 18,8 Hz, 1H), 2,94 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,32 (s, 6H), 2,02-1,94 (m, 2H), 1,16 (s, 3H), 0,77 (s, 3H).

Exemplos 14 a l8 e 20 a 23

<formula>formula see original document page 49</formula>

Em uma solução de 2,6-dimetil-4-[5-((laS,5aR)-l,l,2-trimetil- 1, la,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-[l ,2,4]oxadiazol-3-il]- fenol (10 mg, 0,027 mmol) em isopropanol (1 mL) o agente alquilante correspondente (como brometo, cloreto ou mesilato) (0,135 mmol) e NaOH aq. 2 N (0,2 mL) é adicionado. A mistura reacional é agitada por IOha 65°C. As misturas reacionais são purificadas por HPLC prep. (Waters XTerra Prep MS Cl8 19 mm χ 50 mm, 5 μηι, 80% a 5% de água (0,85% de NEt2)/Acetonitrila) para dar os produtos desejados como liofilizados incolores

<formula>formula see original document page 49</formula> <table>table see original document page 50</column></row><table>

Exemplo 14

1H RMN (CDCl3): δ 7,78 (s, 2H), 4,00-3,90 (m, 4H), 3,12 (dd, J = 5,9, 18,8 Hz, 1H), 2,94 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,36 (s, 6H), 2,14 (t br, J = 5 Hz, 1H), 2,01-1,92 (m, 2H), 1,15 (s, 3H), 0,76 (s, 3H).

Exemplo 16

1H RMN (CDCl3): δ 7,78 (s, 2H), 4,17-4,08 (m, 1 H), 3,94- 3,80 (m, 4H), 3,11 (dd, J = 5,9, 18,8 Hz, 1H), 2,94 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,72 (d br, J = 3,5 Hz, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,35 (s, 6H), 2,06 (s br, 1 H), 2,01-1,90 (m, 2H), 1,14 (s, 3H), 0,76 (s, 3H).

Exemplo 20

1H RMN (CDCl3): δ 7,78 (s, 2H), 4,01-3,92 (m, 4H), 3,11 (dd, J = 5,9, 18,8 Hz, 1H), 2,94 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,35 (s, 6H), 2,14-2,03 (m, 2H), 2,00-1,91 (m, 3H), 1,15 (s, 3H), 0,76 (s, 3H).

Exemplo 19

<formula>formula see original document page 50</formula>

a) Em uma solução de trifenil-fosflna (161 mg, 0,615 mmol) em THF seco é adicionado DEAD (0,097 mL, 0,615 mmol). A solução é agitada na rt por 1 h antes de (2,2-dimetil-[1,3]dioxan-5-il)-metanol (90 mg, 0,615 mmol) e 2,6-dimetil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a-tetra- hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenol (150 mg, 0,410 mmol) serem adicionados. Agitação é continuada por 24 h. A mistura reacional é purificada por HPLC prep. (Waters XTerra Prep MS Cl8 19 mm χ 50 mm, 5 μm, água (0,85% de NEt2)/acetonitrila) para dar 3-[4-(2,2-dimetil- [ 1,3]dioxan-5-ilmetóxi)-3,5-dimetil-fenil]-5-(( 1aS,5aR)-1,1,2-trimetil- 1,1a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol (135 mg) como liofilizado incolor; LC-MS: tR = 1,29 min, [M+l]+ = 495,30.

b) Uma suspensão de 3-[4-(2,2-dimetil-[l,3]dioxan-5-il- metóxi)-3,5 -dimetil-fenil] -5 -((1 aS, 5 aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a, 5,5 a-tetra-hidro-3 - tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol (135 mg, 0,273 mmol) em ácido acético /água 4:1 (4 mL) e THF (2 mL) é agitada na rt por 3 h. Então, HCl aprox. 6 N em isopropanol (1 mL) é adicionado e agitação é continuada por 30 min. Dietil-amina (0,2 mL) é adicionada em uma mistura que é então purificada por HPLC prep. (Grom-Sil 120 ODS-4-HE, 30 mm x75 mm, 10 μm, acetonitrila/água(0,5% de HCOOH), 20% a 95% de acetonitrila) para dar 2-{ 2,6-dimetil-4-[5 -((1aS, 5 aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a, 5,5 a-tetra-hidro-3 -tia-ciclo- propa[a]pentalen-4-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-fenóxi-metil}-propano-l,3-diol (50 mg) como uma resina incolor; LC-MS: tR = 1,12 min, [M+l]+ = 455,22;

1H RMN (CDCl3): δ 7,78 (s, 2H), 4,05-4,00 (m, 4H), 3,98-3,94 (m, 2H), 3,11 (dd, J = 6,4, 18,8 Hz, 1H), 2,94 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,35 (s, 6H), 2,32-2,23 (m, 1H), 2,14 (s br, 2H), 2,00-1,92 (m, 2H), 1,15 (s, 3H), 0,76 (s, 3H).

Exemplos 24 a 34, 36 e 37 <formula>formula see original document page 52</formula>

a) Em uma solução de 2,6-dimetil-4-[5-((laS,5aR)-l,l,2- trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)- [l,2,4]oxadiazol-3-il]-fenol (250 mg, 0,68 mmol) em isopropanol (6,8 mL) e NaOH aq. 2 N (2,3 mL) 3-bromo-etanol (0,12 mL, 1,42 mmol) é adicionado.

A mistura reacional é agitada por 13 h a 65°C. A solução é derramada sobre HCl aq. 0,5 N e extraída duas vezes com DCM. Os extratos orgânicos são secos sobre MgS04 e evaporados. O produto bruto é purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica eluindo com DCMrTBME 22:1 para dar 3-{2,6-dimetil-4-[5-(( 1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3- tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-fenóxi}-propan-l-ol (170 mg, Exemplo 20) como uma resina bege; LC-MS: tR = 1,20 min, [M+l]+ = 425,20.

b) A O°C, uma solução de 3-{2,6-dimetil-4[5-((laS,5aR)-l,l,2- trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)- [l,2,4]oxadiazol-3-il]-fenóxi}-propan-l-ol (170 mg, 0,40 mmol) e DIPEA (0,11 mL, 0,64 mmol) em DCM (5 mL) é tratada com cloreto de metano- sulfonila (0,04 mL, 0,48 mmol). A mistura reacional é agitada a O0C por 30 min, então na rt por 1 h antes de ser diluída com DCM (15 mL) e lavada com NaOH aq. 0,1 N (20 mL) seguido por solução aq. de ácido cítrico 10% (20 mL). A camada orgânica é seca sobre Na2SO4 e evaporada até a secura para dar 3-{2,6-dimetil-4[5-((laS,5aR)-l, 1,2-trimetil-1 ,la,5,5 a-tetra-hidro-3-tia- ciclo-propa[a]pentalen-4-il)- [ 1,2,4] oxadiazol-3 -il] -fenóxi} -propil-éster de ácido metano-sulfônico (185 mg) como uma resina bege; LC-MS: tR = 1,23 min, [M+l]+ = 503,20. c) Uma mistura de 3-{2,6-dimetil-4[5-((laS,5aR)-l,l,2- trimetil- 1,1a,5,5a-tetra-hidro-3 -tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-[ 1,2,4] oxadiazol-3 - il]-fenóxi}-propil-éster de ácido metano-sulfônico (9 mg, 0,017 mmol), a amina correspondente (0,067 mmol) e DIPEA (0,025 mL) em DMF é agitada a 85°C por 7 h. A mistura reacional é submetida à purificação por HPLC prep. (Waters Xterra MS18 19 mm χ 50 mm 5 pm, 90% a 5% de HCl aq. 0,1 N / acetonitrila) para dar os produtos desejados como liofilizados incolores.

<table>table see original document page 53</column></row><table> Exemplo 27 (como cloridrato)

H RMN (D6-DMSO): δ 8,81 (s br, 2H), 7,67 (s, 2H), 5,25 (t br, J = 5 Hz, 1H), 3,88 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,71-3,64 (m, 2H), 3,20-3,00 (m, 5H), 2,84 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,30 (s, 6H), 2,18-1,96 (m, 4H), 1,10 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).

Exemplo 35

<formula>formula see original document page 54</formula>

a) Em uma solução de trifenil-fosfina (161 mg, 0,615 mmol) em Dry THF (2,5 mL) é adicionada DEAD (0,097 mL, 0,615 mmol). A solução é agitada na rt por 1 h antes de (2,2-dimetil-5-nitro-[l,3]dioxan-5-il)- metanol (118 mg, 0,615 mmol) e 2,6-dimetil-4-[5-((laS,5aR)-l,l,2-trimetil- 1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-[ 1,2,4]oxadiazol-3-il]- fenol (150 mg, 0,410 mmol) serem adicionados. Agitação é continuada por 7 dias. O precipitado formado é coletado, lavado com isopropanol e seco sob vácuo alto para dar 3-[4-(2,2-dimetil-5-nitro-[l,3]dioxan-5-il-metóxi)-3,5- dimetil-fenil]-5-(( 1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo- propa[a]pentalen-4-il)-[l,2,4]oxadiazol (90 mg) como um sólido quase incolor; LC-MS: tR = 1,30 min, [M+l]+ = 540,28; 1H RMN (CDCl3): δ 7,77 (s, 2H), 4,50 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 4,29-4,21 (m, 4H), 3,10 (dd, J = 6,4, 18,8 Hz, 1H), 2,93 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,28 (s, 6H), 2,00-1,91 (m, 2H), 1,48 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 0,76 (s, 3H).

b) Uma suspensão de 3-[4-(2,2-dimetil-5-nitro-[l,3]dioxan-5- il-metóxi)-3,5 -dimetil-fenil]-5 -((1 aS ,5 aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a, 5,5 a-tetra-hidro- 3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-[l,2,4]oxadiazol (85 mg, 0,158 mmol) em THF:TFA:água 20:4:1 (12,5 mL) é agitada na 65°C por 4,5 h. A mistura é adicionalmente diluída com TFArágua 2:1 (1,5 mL) e agitação é continuada a 65°C por 3 h. A mistura é esfriada para rt, derramada sobre NaOH aq. 2 N e extraída duas vezes com DCM. Os extratos orgânicos são secos sobre MgS04 e evaporados para dar 2-{2,6-dimetil-4-[5-((1aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1a,5,5a- tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenóxi- metil}-2-nitro-propano-l,3-diol (78 mg) como uma resina bege; LC-MS: tR = 1,17 min, [M+l]+ = 500,89.

c) Uma solução de 2-{2,6-dimetil-4-[5-((laS,5aR)-l,l,2- trimetil-l,la,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il-[l,2,4] oxadiazol-3-il]-fenóxi-metil}-2-nitro-propano-l,3-diol (75 mg, 0,151 mmol) em acetonitrila (9 mL), TFA (4 mL) e água (0,5 mL) é tratada com Zn (200 mg, 3,06 mmol). A suspensão é agitada a 65°C por 1 h antes de outra porção de Zn (100 mg, 1,53 mmol) ser adicionada. Agitação é continuada a 65°C por 45 min. A mistura é filtrada e o filtrado é derramado sobre NaOH aq. 2 N e extraído três vezes com DCM. Os extratos orgânicos são secos sobre MgSO4 e evaporados. O produto bruto é purificado por HPLC prep. (Water Symmetry C18, 19 mm χ 50 mm, gradiente 95% de água (0,5% de ácido fórmico) a 95% de acetonitrila) para dar cloridrato de 2-amino-2-{2,6-dimetil-4-[5- ((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4- il-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-fenóxi-metil}-propano-l,3-diol (23 mg) como um pó incolor após evaporação do produto isolado de uma mistura de metanol (9 mL) e HCl 6 N em isopropanol (1 mL); LC-MS: tR = 0,89 min, [M+l]+ = 470,26; IH RMN (D6-DMSO): δ 8,18 (s br, 3H), 7,69 (s, 2H), 5,47 (s br, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,71 (s, 4H), 3,07 (dd, J = 5,9, 18,8 Hz, 1 H), 2,84 (d, J = 18,8 Hz, 1 H), 2,42 (s, 3H), 2,33 (s, 6H), 2,08-1,97 (m, 2H), 1,11 (s, 3H), 0,70 (s,3H).

Exemplo 38 <formula>formula see original document page 56</formula>

a) Em uma solução de ácido 3,5-dimetil-4-hidróxi benzóico (158 mg, 0,95 mmol), TBTU (305 mg, 0,95 mmol), DIPEA (0,49 mL, 2,85 mmol) em DMF (2,5 mL) é adicionada (laS,5aR)-N-hidróxi-l,l,2-trimetil- 1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentaleno-4-carboxamidina (200 mg, 0,852 mmol) em DMF (3,5 mL). A suspensão resultante é agitada na rt por 2 h. Outra porção de ácido 3,5-dimetil-4-hidróxi-benzóico (158 mg, 0,95 mmol), TBTU (305 mg, 0,95 mmol) e DIPEA (0,49 mL, 2,85 mmol) é adicionada e agitação é continuada por mais 30 min. A mistura reacional é diretamente purificada por HPLC prep. (Phenomenex Aqua 30 mm x75 mm, 20% a 95 % de acetonitrila em água contendo 0,5% de ácido fórmico) para dar o intermediário de éster de hidróxi-amidina (150 mg) como um sólido incolor; LC-MS: tR = 1,04 min, [M+l]+ = 385,20.

b) Uma solução de éster de hidróxi-amidina (150 mg, 0,40 mmol) em tolueno é agitada na IlO0C por 35 h. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo é purificado por HPLC prep. (Phenomenex Aqua 30 mm x75 mm, 20% a 95% acetonitrila em água contendo 0,5% de ácido fórmico) para dar 2,6-dimetil-4-[3-((laS,5aR)-l,l,2-trimetil-l,la,5,5a-tetra- hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-il]-fenol (125 mg) como sólido incolor; LC-MS: tR = 1,19 min, [M+l]+ = 367,18; IH RMN (CDCl3): δ 7,80 (s, 2H), 5,07 (s, 1H), 3,06 (dd, J = 5,9, 18,8 Hz, 1H), 2,89 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,33 (s, 6H), 1,98-1,90 (m, 2H), 1,15 (s, 3H), 0,78 (s, 3H). Exemplos 39 a 43 <formula>formula see original document page 57</formula>

Em uma solução de ((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra- hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-[ 1,2,4]oxadiazol-5-il]-fenol (10 mg, 0,027 mmol) em isopropanol (1 mL) o agente alquilante correspondente (como brometo, cloreto ou mesilato) (0,135 mmol) e NaOH aq. 2 N (0,2 mL) é adicionado. A mistura reacional é agitada por 10 h a 65°C. As misturas reacionais são purificados por HPLC prep. (Waters XTerra Prep MS C18 19 mm χ 50 mm 5 μm, 80% a 5% de água (0,85% de NEt2)/Acetonitrila) para dar os produtos desejados como liofilizados incolores.

No caso de Exemplo 43, a mistura reacional é agitada por IOh a 80°C. Para efetuar desproteção di grupo diol, o produto obtido após purificação é dissolvido em 1 mL de CH3COOH/H2O 8:2 e permitido repousar por 2 h na rt antes de ser purificado por HPLC prep. mais uma vez.

<formula>formula see original document page 57</formula>

Exemplo 44 <formula>formula see original document page 58</formula>

a) Em uma suspensão gelada de terc-butilato de K (22,44 g, 200 mmol) e cloridrato de hidroxil-amina (8,34 g, 120 mmol) em metanol (250 mL) 3-trifluorometil-benzonitrila (6,84 g, 40 mmol) é adicionada. A mistura é refluxada por 2,5 h, o solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo é dissolvido em água. A solução é extraída duas vezes com EA. Os extratos orgânicos são secos sobre Na2SC^, evaporados e secos sob vácuo alto para dar N-hidróxi-3-trifluorometil-benzamidina (8,1 g) como um sólido branco, LC-MS: tR - 0,54 min, [M+l]+ = 205,18.

b) Em uma solução de ácido (laS,5aR)-l,l,2-trimetil- 1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentaleno-4-carboxílico (450 mg, 2,03 mmol), TBTU (715 mg, 2,23 mmol) e DIPEA (863 mg, 6,68 mmol) em DMF (7 mL) N-hidróxi-3-trifluorometil-benzamidina (455 mg, 2,23 mmol) é adicionada e a mistura é agitada na por 1,5 h. Ácido fórmico (1,2 mL) é adicionado e a mistura é purificado por HPLC prep. (Grom-Sil 120 ODS-4- HE, 30 mm χ 75 mm, 10 μπι, 20% a 95% de acetonitrila em água contendo 0,5% de ácido fórmico) para dar N-(N-hidróxi-3-trifluorometil-benzamidina)- éster de ácido (laS,5aR)-l,l,2-trimetil-l,la,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo- propa[a]pentaleno-4-carboxílico (520 mg) como um liofilizado incolor; LC- MS: tR = 1,12 min, [M+l]+ = 409,20.

c) Uma solução de N-(N-hidróxi-3-trifluorometil- benzamidina)-éster de ácido (laS,5aR)-l,l,2-trimetil-l,la,5,5a-tetra-hidro-3- tia-ciclo-propa[a]pentaleno-4-carboxílico (480 mg) em tolueno é refluxada por 7 dias antes de o solvente ser removido sob pressão reduzida. O resíduo é purificado por CC sobre gel de sílica eluindo com DCM para dar 3-(3- trifluorometil-fenil)-5-(( 1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia- ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-[l,2,4]oxadiazol (360 mg) como um sólido amarelo pálido; LC-MS: tR = 1,26 min, [M+l]+ = 391,2; IH RMN (CDCl3): δ 8,39 (s, 1 H), 8,30 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,61 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,12 (dd, J = 6,4, 18,8 Hz, 1H), 2,95 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,02-1,93 (m, 2H), 1,15 (s, 3H), 0,77 (s, 3H).

Exemplo 45

<formula>formula see original document page 59</formula>

a) Em uma solução gelada de H2SO4 (150 mL) em água (250 mL) 2-etil-6-metil-anilina (15,0 g, 111 mmol) é adicionada. A solução é tratada com gelo (150 g) antes de uma solução de NaN02 (10,7 g, 155 mmol) em água (150 mL) e gelo (50 g) ser adicionada em gota. A mistura é agitada a O°C por 1 h. H2SO4 aq. 50% (200 mL) é adicionado e agitação é continuada na rt por 18 h. A mistura é extraída com DCM. Os extratos orgânicos são secos sobre MgSO4 e evaporados. O produto bruto é purificado por CC sobre gel de sílica eluindo com heptano:EA 9:1 para dar 2-etil-6-metil-fenol (8,6 g) como um óleo carmesim; LC-MS: tR = 0,89 min; IH RMN (CDCl3): δ 7,03- 6,95 (m, 2H), 6,80 (t, J =7,6 Hz, 1 H), 4,60 (s, 1 H), 2,64 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,24 (t, J = 7,6 Hz, 3H).

b) Uma solução de 2-etil-6-metil-fenol (8,40 g, 61,7 mmol) e hexametileno-tetraamina (12,97 g, 92,5 mmol) em ácido acético (60 mL) e água (14 mL) é aquecida para 115°C. A água é destilada a 117°C e coletada com uma aparelhagem de Dean-Stark. Então o separador de água é substituído por um condensador de refluxo e a mistura é refluxada por 3 h. A mistura é esfriada para rt, diluída com água (100 mL) e extraída com EA. O extrato orgânico é lavado com NaHCOs sat. aq., seco sobre MgS04 e evaporado. O sólido restante é dissolvido em EA e tratado com heptano para iniciar a cristalização. O material sólido é coletado e seco para dar 3-etil-4- hidróxi-5-metil-benzaldeído (3,13 g) como um pó cristalino incolor, 1H RMN (CDCl3): δ 9,83 (s, 1 H), 7,58-7,53 (m, 2H), 5,30 (s br, 1 H), 2,69 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 1,28 (t, J = 7,6 Hz, 3H).

c) Em uma solução gelada de 5-etil-4-hidróxi-3-metil- benzaldeído (10,0 g, 60,9 mmol) em DCM (50 mL) e piridina (15 mL), anidrido trifluorometano-sulfônico (18,9 g, 67 mmol) é adicionado durante um período de 20 min. Sob completitude da adição, o banho de gele é removido e a reação é agitada por mais 2 h na rt. A mistura é diluída com DCM (150 mL), lavada três vezes com água, seca sobre MgSC>4, filtrada e evaporada. O resíduo é purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica eluindo com heptano:EA 9:1 para dar 2-etil-4-formil-6-metil-fenil-éster de ácido trifluorometano-sulfônico (10,75 g) como um óleo amarelo pálido; LC- MS: tR -1,07 min; IH RMN (CDCl3): δ 9,98 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 2,85 (q, J = 10,1 Hz, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,30 (t, J = 10,2 Hz, 3H).

d) Em uma solução agitada de triflato acima (10,7 g, 36,1 mmol) em DMF seca (75 mL) são seqüencialmente adicionados trietilamina (7,3 g, 72,2 mmol), acrilato de metila (31,1 g, 361 mmol), DPPP (819 mg, 1,99 mmol) e Pd(OAc)2 (405 mg, 1,81 mmol) sob nitrogênio. A mistura é agitada a 115°C por 5 h, esfriada para rt, diluída com dietil-éter (350 mL) e lavada duas vezes com HCl aq. 1 N e uma vez com solução aq. sat. de NaHCO3. O extrato orgânico é seco sobre MgS04, filtrado e evaporado. O resíduo é purificado por cromatografia flash sobre gel de sílica eluindo com heptano:EA 19:1 para dar metil-éster de 3-(2-etil-4-formil-6-metil-fenil)- acrílico (5,93 g) como um líquido incolor; LC-MS: tR =0,99 min.

e) Uma suspensão de metil-éster de ácido 3-(2-etil-4-formil-6- metil-fenil)-acrílico (5,93g, 25,53 mmol) em metanol (140 mL) e NaOH aq. 2 N (45 mL) é agitada na rt por 1 h. O metanol é evaporado e a solução aquosa é extraída duas vezes com DCM. A camada aq. é acidulada com HCl aq. 37%.

O precipitado que forma é coletado, lavado com água e seco. O produto é adicionalmente purificado por recristalização em EA (100 mL) para dar ácido 3-(2-etil-4-formil-6-metil-fenil)-acrílico (4,2 g) como cristais amarelos; LC- MS: tR =0,87 min.

f) Em uma solução de ácido 3-(2-etil-4-formil-6-metil-fenil)- acrílico (2,75 g, 12,6 mmol) e DIPEA (1,8 g, 13,8 mmol) em etanol (80 mL) Pd/C (275 mg, 10% de Pd, umedecido com 50% de água) é adicionado. A mistura é agitada por 16 h na rt sob 1 atm de H2. O catalisador é filtrado e o filtrado é concentrado. O resíduo é dissolvido em EA, lavado com HCl aq. 2 N seguido por HCl aq. 1 N e salmoura. O extrato orgânico é seco sobre Na2SO4, filtrado e evaporado para dar ácido 3-(2-etil-4-hidróxi-metil-6-metil- fenil)-propiônico (2,8 g) como um sólido branco; LC-MS: tR =0,76 min.

g) Uma solução de ácido 3-(2-etil-4-hidróxi-metil-6-metil- fenil)-propiônico (2,8 g, 12,6 mmol) em ácido acético (50 mL) é tratada com MnO2 (3,9 g, 45,4 mmol) e a mistura resultante é agitada a 80°C por 4 h. A mistura é filtrada e o filtrado é concentrado. O produto bruto é purificado por CC sobre gel de sílica eluindo com DCM para dar ácido 3-(2-etil-4-formil-6- metil-fenil)-propiônico (1,76 g) como um sólido bege; LC-MS: tR =0,86 min.

h) Uma solução de ácido 3-(2-etil-4-formil-6-metil-fenil)- propiônico (1,67 g, 7,58 mmol) e cloridrato de hidroxil-amina (780 mg, 11,36 mmol) em 1-metil-2-pirrolidona é aquecida para 80°C por 30 min no forno de microondas (300 W, esfriamento ativo durante irradiação). A mistura reacional é diluída com dietil-éter e lavada com água e salmoura. O extrato orgânico é seco sobre Na2SO^ filtrado e evaporado para dar ácido 3-(4-ciano- 2-etil-6-metil-fenil)-propiônico (1,55 g) como um sólido bege; LC-MS: tR =0,89 min, IH RMN (D6-DMSO): δ 12,25 (s, 1H), 7,45 (s, 2H), 2,91-2,84 (m, 2Η), 2,67-2,59 (m, 2Η), 2,35-2,30 (m, 5Η), 1,14 (t, J = 7,6 Hz, 3Η). i) terc-Butóxido de potássio (2,71 g, 24,1 mmol) é cuidadosamente dissolvido em metanol (25 mL). Nesta solução cloridrato de hidroxil-amina (1,44 g, 20,7 mmol) seguido por ácido 3-(4-ciano-2-etil-6- metil-fenil)-propiônico (1,50 g, 6,90 mmol) dissolvido em metanol (7,5 mL) são adicionados. A mistura é refluxada por 8 h e o solvente é evaporado. O resíduo é dissolvido em HCl aq. 2 N e extraída com EA. O pH da fase aq. é ajustado para pH 5 pela adição de NaHCO3 sat. aq. e a mistura é extraída três vezes com EA. Os extratos orgânicos combinados são secos sobre Na2S04, filtrados, evaporados e secos para dar ácido 3-[2-etil-4-(N-hidróxi- carbamimidoil)-6-metil-fenil]-propiônico (1,4 g) como um sólido branco; LC- MS: tR = 0,60 min, [M+l]+ = 251,17.

j) Em uma solução de ácido (laS, 5aR)-l,l,2-trimetil- 1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentaleno-4-carboxílico (270 mg 1,22 mmol) em DMF (3 mL), TBTU (390 mg, 1,22 mmol) e DIPEA (518 mg,

4.0 mmol) são adicionados. A mistura reacional é agitada na rt por 5 min antes de uma solução de ácido 3-[2-etil-4-(N-hidróxi-carbamimidoil)-6-metil- fenil]-propiônico (305 mg, 1,22 mmol) em DMF (2 ML) ser adicionada. Agitação é continuada na rt por 1 h. A mistura é diluída com ácido fórmico (0,5 mL) e acetonitrila (5 mL) e separada por HPLC prep. (Grom-Sil 120 ODS-4-HE, 30 mm χ 75 mm, 10 μιη, 10% a 95% de acetonitrila em água contendo 0,5% de ácido fórmico) para dar N-(3-etil-5-metil-4-(2-carbóxi- etil)-N-hidróxi-benzamidina)-éster de ácido (laS,5aR)-l,l,2-trimetil-

1.1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentaleno-4-carboxílico (260 mg) como um sólido branco; LC-MS: tR = 1,05 min, [M+l]+ = 455,32. k) Uma suspensão de (N-(3-etil-5-metil-4-(2-(hidróxi-carbóxi- etil)-N-hidróxi-benzamidina)-éster de ácido (laS,5aR)-l,l,2-trimetil- 1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentaleno-4-carboxílico (255 mg, 0,561 mmol) em tolueno (10 mL) é aquecida para 85°C por 24 h, então a 105°C por 3 dias. A mistura é esfriada para rt e o solvente é evaporado. O resíduo é dissolvido em DMF e separado por HPLC prep. (Grom-Sil 120 ODS-4-HE, 30 mm χ 75 mm, 10 μm, 70-100% de acetonitrila em água contendo 0,5 % ácido fórmico) para dar ácido 3-{2-etil-6-metil-4-[5- ((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3 -tia-ciclo-propa[a]pentalen-4- il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil}-propiônico (150 mg) como um sólido cristalino branco; LC-MS: tR = 1,19 min, [M+l]+ = 437,28; 1H RMN (D6- DMSO): δ 12,26 (s, 1H), 7,64 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 3,08 (dd, J = 6,4, 19,3 Hz, 1 H), 2,94-2,89 (m, 2H), 2,84 (d, J = 18,2 Hz, 1H), 2,69 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,39-2,33 (m, 5H), 2,05 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 1,99 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 1,19 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,11 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).

Exemplos 46 e 47

1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5atetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)- [1,2,4]oxadiazol-3-il]-fenil}-propiônico (9 mg, 20 μmol) em DMF (0,5 mL), TBTU (7 mg, 22 μmol) e DIPEA (9 mg, 66 μmol) são adicionados. A mistura é agitada na rt por 5 min antes de a amina apropriada (100 μmol) ser adicionada. Agitação é continuada na rt por 1 h. A mistura é tratada com ácido fórmico (25 μL), diluída com acetonitrila (0,5 mL) e separada por HPLC prep. (Waters SymmetryC 18 19 mm χ 50 mm 5 μm, 20-100% acetonitrila em água contendo 0,5% de ácido fórmico) para dar a amida desejada como uma resina incolor.

Em uma solução de ácido 3-{2-etil-6-metil-4[5-((1aS,5aR)- <table>table see original document page 64</column></row><table>

Exemplo 48: Ensaio de GTPyS para determinar valores de EC50

Ensaios de ligação de GTPyS são realizados em placas de microtítulo de 96 cavidades (Nunc, 442587) em um volume final de 200 μ!,, usando preparações de membrana de células CHO expressando receptor SlPl recombinante de humano. Condições de ensaio são Hepes 20 mM (Fluka, 54461), NaCl 100 mM (Fluka, 71378), MgCl2 5 mM (Fluka, 63064), BSA 0,1% (Calbiochem, 126609), GDP 1 μΜ (Sigma, G-7127), DMSO 2,5% (Fluka, 41644), 35S-GTPyS 50 pM (Amersham Biosciences, SJ1320). O pH é 7,4. Compostos de teste são dissolvidos e diluídos em DMSO100% e pré- incubados na temperatura ambiente por 30 min em 150 μl. de tampão de ensaio acima, na ausência de 35S-GTPyS. Após diluição de 50 μΕ de 35S- GTPyS, o ensaio é incubado por 1 h na temperatura ambiente. O ensaio é terminado por transferência da mistura reacional para uma placa Multiscreen (Millipore, MAHFC1H60) usando uma coletor de células da Packard Biosciences, e as placas são lavadas com Na2HPO4ZNaH2PO4 (70%/30%) 10 mM, gelado, seco, vedadas no fundo e, após adição de 25 μΕ de MicroScint20 (Packard Biosciences, pedido no. 6013621), vedadas no topo. 3 5S-GTPyS ligado em membrana é medido com um TopCount de Packard Biosciences.

EC50 é a concentração de agonista induzindo 50% da ligação de 35S-GTPyS específica máxima. A ligação específica é determinada pela subtração da ligação não-específica da ligação máxima. A ligação máxima é a quantidade de cpm ligado na placa Multiscreen na presença de 10 μΜ de S IP. Ligação não- específica é a quantidade de ligação na ausência de um agonista no ensaio.

Tabela 1 mostra os valores de EC50 de alguns compostos da presente invenção. Os valores de EC50 foram determinados de acordo com o método descrito acima.

Tabela 1:

<table>table see original document page 65</column></row><table>

Exemplo 49: Avaliação de eficácia in vivo

A eficácia dos compostos de Fórmula (I) é avaliada pela medição de linfócitos circulantes após administração oral de 3 a 30 mg/kg de um composto de Fórmula (I) a ratos machos normotensivos Wistar. Os animais são alojados em condições de clima controlado com um ciclo de claro/escuro de 12 h, e têm acesso livre à ração de rato normal e água potável. Sangue é coletado antes e 3, 6 e 24 h após administração de droga. Sangue inteiro é submetido à hematologia usando o sistema Advia Hematology (Bayer Diagnostics, Zürich, Suíça).

Todos os dados são apresentados como média ± SEM. Análises estatísticas são realizadas por análise de variância (ANOVA) usando Statistica (StatSoft) e o procedimento de Student-Newman-Keuls para comparações múltiplas. A hipótese nula é rejeitada quando ρ < 0,05.

Como um exemplo, Tabela 2 mostra o efeito sobre as contagens de linfócitos 6 h após a administração oral de 10 mg/kg de dois compostos da presente invenção a ratos machos normotensivos Wistar em comparação com um grupo de animais tratados apenas com veículo.

Tabela 2:

<table>table see original document page 65</column></row><table>

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo consistindo de tiofenos de Fórmula (I) <formula>formula see original document page 66</formula> na qual anel A representa R1 representa hidrogênio, C1-5-alquila, C1-5-alcóxi, ou halogênio; R2 representa hidrogênio, C1-5-alquila, C1-5-alcóxi, trifluorometila, trifluorometóxi, ou halogênio; R3 representa hidrogênio, hidróxi-C10-alquila, 2,3-di-hidróxi- propila, di-(hidróxi-C1-5-alquil)-C1-5-alquila,-CH2-(CH2)k-NR31R32, (ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il-metila, (C1-5-alquil-éster de ácido azetidina-3- carboxílico)-l-il-metila, 2-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-etila, 2-[(C1-5- alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-etila, 3-[(ácido azetidina-3- carboxílico)-l-il]-propila, 3-[(C1-5-alquil-éster de ácido azetidina-3- carboxílico)-1-il]-propila, (ácido pirrolidina-3-carboxílico)-1-il-metila, (C1-5- alquil-éster de ácido pirrolidina-3 -carboxíIico)-1 -il-metila, (ácido pirrolidina- 2-carboxílico)-1-il-metila, (C1-C5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2- carboxílico)-1-il-metila, 2-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-1-il]-etila, 2-[(Ci. 5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-1-il]-etila, 2-[(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-1-il]-etila, 2-[(C1-C5-alquil-éster de ácido pirrolidina- 2-carboxílico)-1-il]-etila, 3-[(ácido pirrolidina-3-carboxilico)-1-il]-propila, 3- [(C1.5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-1-il]-propila, 3-[(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-1-il]-propila, 3-[(C1-5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2-carboxílico)-1-il]-propila,-CH2-(CH2)n-COOH5-CH2-(CH2)n- CONR31R32j-CO-NHR31j-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32, hidróxi C1-5alcoxij fluoro-C1-5-alcóxi, hidróxi-C2.5-alcóxi, di-(hidróxi-C1-5-alquil)-C1-5-alcóxi, 1- glicerila, 2-glicerila, 2-hidróxi-3-metóxi-propóxi, -OCH2-(CH2)m-NR R , 2- pirrolidin-1-il-etóxi, 3-pirrolidin-1-il-propóxi, 2-piperazin-1-il-etóxi, 2-[4-( C1-5-alquil)-piperazin-1-il]-etóxi, 2-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1-il]-etóxi, 3- piperazin-1-il-propóxi, 3-[4-(C1-5-alquil)-piperazin-1-il]-propóxi, 3-[4-(2- hidróxi-etil)-piperazin-1 -il]-propóxi, 2-morfolin-4-il-etóxi, 3-morfolin-4-il- propóxi, 2-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-1-il]-etóxi, 2-[(C1-5-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxíIico)-1-il]-etóxi, 2-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)- 1-il]-etóxi, 2-[(C1-5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxíIico)-1-il]-etóxi, 2-[(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-1-il]-etóxi, 2-[(C1-5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2-carboxílico)-1 -il]-etóxi, 2-[(2-hidróxi-pirrolidina)-1 -il]-etóxi, 2- [(3 -hidróxi-pirrolidina)-1 -il] etóxi, 3 - [(ácido azetidina-3 -carboxílico)-1 -il] - propóxi, 3-[(C1-5-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)-1-il]-propóxi, 3-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-1-il]-propóxi, 3-[(C1-5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-1-il]-propóxi, 3-[(ácido pirrolidina-2- carboxílico)-1-il]-propóxi, 3-[(C1-5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2- carboxílico)-1-il]-propóxi, 3-[(2-hidróxi-pirrolidina)-1-il]-propóxi, 3-[(3- hidróxi-pirrolidina)-1 -il]-propóxi, 2-ammo-3-hidróxi-2-hidroximetil-propóxi, -O-CH2-CONR R , 3-carbamoil -propóxi, 3-(C1-5-alquil-carbamoil)propóxi, 3-(2-hidróxi-etil-carbamoil)propóxi, -OCH2-CH(OH)-CH2-Nr3 1r325 3-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-1-il]-2-hidróxi-propóxi, 3-[(C1-5-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)-1-il]-2-hidróxi-propóxi, 2-hidróxi-3-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-1-ii]-propóxi, 2-hidróxi-3 - [(C1-5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-1-il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[(ácido pirrolidina- 2-carboxílico)-l-il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[(C1-5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2-carboxílico)-1-il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[(2-hidróxi-pirrolidina)- 1-il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[(3-hidróxi-pirrolidina)-1-il]-propóxi, 2-hidróxi-3- pirrolidin-1-il-propóxi, 2-hidróxi-3-piperazin-1-il-propóxi, 2-hidróxi-3-[4- (C1-5-alquil)-piperazin-l-il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin- 1-il]-propóxi, 2-hidróxi-3-morfolin-4-il-propóxi, -NR31R32, -NHCO-R315-CH2- (CH2)k-NHSO2R335-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R335-OCH2-(CH2)m- NHSO2R335 -0CH2-CH(0H)-CH2-NHS02R33, -CH2-(CH2)k-NHCOR345 -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34,-OCH2-(CH2)m-NHCOR345 ou -OCH2- CH(OH)-CH2-NHCOR34; R31 representa hidrogênio, metila, etila, 1-propila, 2-propila, 2- hidróxi-etila, 2-hidróxi-1-hidróxi-metil-etila, 2-C1-5-alcóxi-etila, 3-hidróxi- propila, 3-C1-5-alcóxi-propila, 2-amino-etila, 2-(C1-5-alquil-amino)etila, 2-(di- (C1-5-alquil)amino)etila, carbóxi-metila, Cio-alquil-carbóxi-metila, 2-carbóxi- etila, ou 2-(C1-5-alquil-carbóxi)etila; R32 representa hidrogênio, metila, ou etila; R33 representa metila, etila, propila, isopropila, butila, 2- hidróxi-etila, 2-metóxi-etila, metil-amino, etil-amino, propil-amino, isopropil- amino, n-butil-amino, ou dimetil-amino; R34 representa hidróxi-metila, hidróxi-etila, amino-metila, metil-amino-metila, dimetil-amino-metila, amino-etila, 2-metil-amino-etila, ou 2-dimetil-amino-etila; k representa o número inteiro 1, 2, ou 3; m representa o número inteiro 1 ou 2; η representa O5 1, ou 2; e R4 representa hidrogênio, Ciõ-alquila, ou halogênio; e isômeros configuracionais tais como enanciômeros opticamente puros, misturas de enanciômeros tais como racematos, diastereômeros, misturas de diastereômeros, racematos diastereoméricos, e misturas de racematos diastereoméricos, bem como sais e complexos de solvente de tais compostos, e formas morfológicas.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3 representa hidrogênio, hidróxi-C1-5-alquila, 2,3-di hidróxi- propila, di-(hidróxi-C1-5-alquil)-C1-5-alquila,-CH2-(CH2)k-NR31R32, (ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il-metila, (C1-5-alquil-éster de ácido azetidina-3- carboxílico)-l-il-metila, 2-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-etila, 2-[(C1-5- alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-etila, 3-[(ácido azetidina-3- carboxílico)-l-il]-propila, 3-[(C1-5-alquil-éster de ácido azetidina-3- carboxílico)-l-il]-propila, (ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il-metila, (C1-5- alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il-metila, (ácido pirrolidina- -2-carboxílico)-l-il-metila, (C1-5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2- carboxílico)-l-il-metila, 2-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-etila, 2-[(C1- -5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-etila, 2-[(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-etila, 2-[(C1-5-alquil-éster de ácido pirrolidina- -2-carboxílico)-l-il]-etila, 3-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-propila, 3- [(C1-5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-propila, 3-[(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-propila, 3-[(C1-5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-propila,-CH2-(CH2)n-CONR31R32,-CO- NHR315-(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32, hidróxi C1-5-alcóxi, Auoro-C1-5-alcóxi, hidróxi-C2-5-alcóxi, dKhidróxi-C1-6-alqui-C1-6-alcóxi, 1-glicerila, 2-glicerila, -2-hidróxi-3-metóxi-propóxi, -OCH2-(CH2)m-NR31R32, 2-pirrolidin-l-il-etóxi, -3-pirrolidin-l-il-propóxi, 2-piperazin-l-il-etóxi, 2-[4-(C1-5-alquil)-piperazin- -1 -il]-etóxi, 2-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1 -il]-etóxi, 3-piperazin- 1-il- propóxi, 3-[4-(C1-5-alquil)-piperazin-l-il]-propóxi, 3-[4-(2-hidróxi-etil)- piperazin-l-il]-propóxi, 2-morfolin-4-il-etóxi, 3-morfolin-4-il-propóxi, 2- [(ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-etóxi, 2-[(C1-5-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-etóxi, 2-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-1-il]- etóxi, 2-[(Ci.5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-etóxi, 2- [(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-etóxi, 2-[(C1-5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-etóxi, 2-[(2-hidróxi-pirrolidina)-l-il]-etóxi, 2- [(3-hidróxi-pirrolidina)-1 -il]-etóxi, 3-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-1 -il]- propóxi, 3-[(C1-5-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-propóxi, -3-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il] -propóxi, 3-[(C1-5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-propóxi, 3-[(ácido pirrolidina-2- carboxílico)-l-il]-propóxi, 3-[(C1-5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2- carboxílico)-l -il]-propóxi, 3-[(2-hidróxi-pirrolidina)-1 -il]-propóxi, 3-[(3- hidróxi-pirrolidina)-l-il]-propóxi, 2-amino-3-hidróxi-2-hidroximetil-propóxi, -O-CH2-CONR31R32, 3-carbamoil-propóxi, 3-(C1-5-alquil-carbamoil)propóxi, -3-(2-hidróxi-etil-carbamoil)propóxi, -OCH2-CH(OH)-CH2-Nr3 1R32, 3-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-2-hidróxi-propóxi, 3-[(C1-5-alquil-éster de ácido azetidina-3 -carboxílico)-1 -il]-2-hidróxi-propóxi, 2-hidróxi-3 -[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[( C1-5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-1-il]- propóxi, 2-hidróxi-3-[(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[( C1-5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2-carboxílico)-1 -il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[(2-hidróxi- pirrolidina)-l-il]-propóxi, 2-hidróxi-3 - [(3-hidróxi-pirrolidina)-1-il]-propóxi, -2-hidróxi-3-pirrolidin-l-il-propóxi, 2-hidróxi-3-piperazin-l-il-propóxi, 2- hidróxi-3-[4-(C1-5-alquil)-piperazin-1-il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[4-(2-hidróxi- etil)-piperazin-1 -il]-propóxi, 2-hidróxi-3-morfolin-4-il-propóxi, -NRjiRjz, - NHCO-R31,-CH2-(CH2)k-NHSO2R33,-(CH2)nCH(OH)-CH2-NHSO2R33j-OCH2- (CH2)m-NHSO2R33, -0CH2-CH(0H)-CH2-NHS02R33, -CH2-(CH2)k- NHCOR34, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR345-OCH2-(CH2)m-NHCOR34j ou -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34 e nos quais R315 R325 R33 e R34 são como definidos na reivindicação 1.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que os compostos representados na Fórmula (I) constituem o isômero-(laR,5aS) do derivado de l,l,2-trimetil-l,la,5,5a-tetra- hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentaleno.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que os compostos representados na Fórmula (I) constituem o isômero-(laS,5aR) do derivado de l,l,2-trimetil-l,la,5,5a-tetra- hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentaleno.

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que os compostos representados na Fórmula (I) constituem um derivado de 5-tiofen-2-il-[1,2,4]oxadiazol.

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que os compostos representados na Fórmula (I) constituem um derivado de 3-tiofen-2-il-[l,2,4]oxadiazol.

7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R15 R2, e R4 representam hidrogênio.

8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R1 representa hidrogênio e R2 e R4 representam um grupo metila.

9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R1 representa hidrogênio, R2 representa um grupo metila e R4 representa um grupo etila.

10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que R1 representa hidrogênio, R2 representa um grupo metóxi e R4 representa cloro.

11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 e 3 a 10, caracterizado pelo fato de que R representa hidrogênio, hidróxi- C1-5-alquila, 2,3-di-hidróxi-propila, di-(hidróxi-C1-5-alquil)-C1-5-alquila,-CH2- (CH2)k-NR R , (ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il-metila, (C1-5-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il-metila, 2-[(ácido azetidina-3- carboxílico)-l-il]-etila, 2-[(C1-5-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)- -l-il]-etila, 3-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-propila, 3-[(C1-5-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-propila, (ácido pirrolidina-3- carboxílico)-l-il-metila, (C1-5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)- -1-il-metila, (ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il-metila, (C10-alquil-éster de ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il-metila, 2-[(ácido pirrolidina-3- carboxílico)-l-il]-etila, 2-[(C1_5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3- carboxílico)-l-il]-etila, 2-[(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-etila, 2-[{C1- -5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-etila, 3-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-propila, 3-[(C1-5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-propila, 3-[(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l- il]-propila, 3-[(C1-5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]- propila,-CH2-(CH2)n-COOH,-CH2-(CH2)n-CONR31R32,-CO-NHR31, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32, hidróxi C1-5-alcóxi, fluoro-C5-alcóxi, hidróxi-C2-5-alcóxi, di-(hidróxi-C1-5-alquil)-C1-5-alcóxi, 1-glicerila, 2-glicerila, -2-hidróxi-3-metóxi-propóxi, -OCH2-(CH2)m-NR31R32, 2-pirrolidin-l-il-etóxi, -3-pirrolidin-l-il-propóxi, 2-piperazin-l-il-etóxi, 2-[4-(C1-5-alquil)-piperazin- -l-il]-etóxi, 2-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-l-il]-etóxi, 3-piperazin-l-il- propóxi, 3-[4-(C1-5-alquil)-piperazm-l-il]-propóxi, 3-[4-(2-hidróxi-etil)- piperazin-l-il]-propóxi, 2-morfolin-4-il-etóxi, 3-morfolin-4-il-propóxi, 2- [(ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-etóxi, 2-[(C1-5-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-etóxi, 2-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]- etóxi, 2-[(C1-5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-etóxi, 2- [(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-etóxi, 2-[(C1-5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-etóxi, 2-[(2-hidróxi-pirrolidina)-l-il]-etóxi, 2- [(3-hidróxi-pirrolidina)-1 -il]-etóxi, 3-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-1 -il]- propóxi, 3-[(Ciõ-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-propóxi, -3-[(ácido piirolidina-3-carboxílico)-l-il]-propóxi, 3-[(C10-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-propóxi, 3-[(ácido pirrolidina-2- carboxílico)-l-il]-propóxi, 3-[(C1-5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2- carboxílico)-l -il]-propóxi, 3-[(2-hidróxi-pirrolidina)-1 -il]-propóxi, 3-[(3- hidróxi-pirrolidina)-1 -il]-propóxi, 2-amino-3-hidróxi-2-hidroximetil-propóxi, -O-CH2-CONRjlRjz, 3-carbamoil -propóxi, 3-(Ciô-alquil-carbamoil)propóxi, -3-(2-hidróxi-etil-carbamoil)propóxi, -OCH2-CH(OH)-CH2-Nr3 1R32, 3-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-2-hidróxi-propóxi, 3-[(C1-5-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-2-hidróxi-propóxi, 2-hidróxi-3- [(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[(C1-5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[(ácido pirrolidina- -2-carboxílico)-l-il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[(Ci.5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[(2-hidróxi-pirrolidina)- 1-il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[(3-hidróxi-pirrolidina)-l-il]-propóxi, 2-hidróxi-3- pirrolidin-1 -il-propóxi, 2-hidróxi-3-piperazin-1 -il-propóxi, 2-hidróxi-3-[4-(C1- -5-alquil)-piperazin-l -il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-l - il]-propóxi, 2-hidróxi-3-morfolin-4-il-propóxi, ou -NR R 5 -NHCO-R e nos quais e R são como definidos na reivindicação 1.

12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 a 10, caracterizado pelo fato de que R representa hidróxi-C2_5-alcóxi, di- (hidróxi-C1-5-alquil)-C1-5-alcóxi, 1-glicerila, 2-glicerila, 2-hidróxi-3-metóxi- propóxi, -OCH2-(CH2)m-NR31R32, 2-pirrolidin-l-il-etóxi, 3-pirrolidin-l-il- propóxi, 2-piperazin-l-il-etóxi, 2-[4-(C1-5-alquil)-piperazin-l-il]~etóxi, 2-[4- (2-hidróxi-etil)-piperazin-l-il]-etóxi, 3 -piperazin-1 -il-propóxi, 3-[4-(C1-5- alquil)-piperazin-l-il]-propóxi, 3-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-l-il]-propóxi, -2-morfolin-4-il-etóxi, 3-morfolin-4-il-propóxi, 2-[(ácido azetidina-3- carboxílico)-l-il]-etóxi, 2-[(C1-5-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)- -1-il]-etóxi, 2-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-etóxi, 2-[(Ci_5-alquil- éster de ácido piirolidina-3-carboxílico)-l-il]-etóxi, 2-[(ácido pirrolidina-2- carboxílico)-l-il]-etóxi, 2-[(Ci.5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2- carboxílico)-1 -il]-etóxi, 2-[(2-hidróxi-pirrolidina)-1 -il]-etóxi, 2-[(3-hidróxi- pirrolidina)-1-il]-etóxi, 3-[(ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-propóxi, 3- [(Ci-5-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)-1-il]-propóxi, 3-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-propóxi, 3-[(Ciõ-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-propóxi, 3-[(ácido pirrolidma-2-carboxílico)- -1-il]-propóxi, 3-[(Ciõ-alquil-éster de ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]- propóxi, 3-[(2-hidróxi-pirrolidina)-l-il]-propóxi, 3-[(3-hidróxi-pirrolidina)-1- il]-propóxi, 2-amino-3-hidróxi-2-hidroximetil-propóxi, -O-CH2-CONR R 5 -3-carbamoil-propóxi, 3-(Ci.5-alquil-carbamoil)propóxi, 3-(2-hidróxi-etil- carbamoil)propóxi, -OCH2-CH(OH)-CH2-Nr3 1r32, 3-[(ácido azetidina-3- carboxílico)-l-il]-2-hidróxi-propóxi, 3-[(C1-5-alquil-éster de ácido azetidina-3- carboxílico)-l-il]-2-hidróxi-propóxi, 2-hidróxi-3-[(ácido pirrolidina-3- carboxílico)-l-il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[(C1-5-alquil-éster de ácido pirrolidina- -3-carboxílico)-1 -il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l - il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[(Ci.5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2-carboxílico)- - -il]-propóxi, 2-hidróxi-3-[(2-hidróxi-pirrolidina)-l-il]-propóxi, 2-hidróxi-3- [(3-hidróxi-pirrolidina)-l-il]-propóxi, 2-hidróxi-3-pinOlidin-l-il-propóxi, 2- hidróxi-3-piperazin-l-il-propóxi, 2-hidróxi-3-[4-(Cio-alquil)-piperazin-l-il]- propóxi, 2-hidróxi-3-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-l-il]-propóxi, ou 2-hidróxi- -3-morfolin-4-il-propóxi e nos quais R31 e R32 são como definidos na reivindicação 1.

13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações - e 3 a 10, caracterizado pelo fato de que R3 representa hidróxi-Cio-alquila, -,3-di-hidróxi-propila, di-(hidróxi-Ci.5-alquil)-Ci.5-alquila,-CH2-(CH2)Ic- NR31R32, (ácido azetidina-3-carboxílico)- 1-il-metila, (Ci.5-alquil-éster do ácido azetidina-3-carboxílico)-1-il-metila, 2-[(ácido azetidina-3-carboxílico)- -1-il]-etila, 2-[(C1-5-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-etila, 3- [(ácido azetidina-3-carboxílico)-l-il]-propila, 3-[(C1-5-alquil-éster de ácido azetidina-3-carboxílico)-1 -il]-propila, (ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l -il- metila, (C1-5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il-metila, (ácido pinOlidina-2-carboxílico)-l-il-metila, (Ci_5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2- carboxílico)-l-il-metila, 2-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-etila, 2-[(C1- -5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-etila, 2-[(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-etila, 2-[(C1-5-alquil-éster de ácido pirrolidina- -2-carboxílico)-l-il]-etila, 3-[(ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-propila, 3- [(C1-5-alquil-éster de ácido pirrolidina-3-carboxílico)-l-il]-propila, 3-[(ácido pirrolidina-2-carboxílico)-l-il]-propila, 3-[(C1-5-alquil-éster de ácido pirrolidina-2-carboxí Iico)-l-il]-propila,-CH2-(CH2)n-COOH,-CH2-(CH2)n- CONR31R32,-CO-NHR31, ou -(CH2)nCH(OH)-CH2-NR31R32 e nos quais R31 e R32 são como definidos na reivindicação 1.

14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que R representa di-(hidróxi-C1-5-alquil)- C1-5-alcóxi, 1 -glicerila, -OCH2-(CH2)m-NR31R32, -O-CH2- CONR31R32, ou -OCH2-CH(OH)-CH2-Nr3 1r32, nos quais R31 representa metila ou 2-hidróxi- etila e r representa hidrogênio.

15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações -1 e 3 a 10, caracterizado pelo fato de que R representa-CH2-(CH2)n-C00H, -CH2-(CH2)n-CONR31R32, -CH2-(CH2)k-NHSO2R33, -(CH2)nCH(OH)-CH2- NHSO2R33, -OCH2-(CH2)m-NHSO2R33, -0CH2-CH(0H)-CH2-NHS02R33, -CH2-(CH2)k-NHCOR34, -(CH2)nCH(OH)-CH2-NHCOR34, -OCH2-(CH2)m- NHCOR34, ou -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCOR34 e nos quais R31, R32, R33 e R34 são como definidos na reivindicação 1.

16. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo consistindo de: -4-[5-(( 1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo- propa[a]pentalen-4-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-fenol, -2-{4-[5-((laS,5aR)-l, 1,2-trimetil-1,1 a, 5,5 a-tetra-hidro-3-tia- ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-fenóxi}-etanol, -1 - (4-[5-(( 1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5 a-tetra-hidro-3-tia- ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-fenóxi}-propan-2-ol, (2 S)-3 - {4- [5 -((1 aS, 5 aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a, 5,5 a-tetra-hidro-3 - tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-fenóxi}-propano-l,2- diol, (2R)-3 - {4- [5 -((1 aS,5 aR)-1,1,2-trimetil- 1,1a,5,5 a-tetra-hidro-3 - tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-fenóxi}-propano-l,2- diol, -1 -metóxi-3 - { 4[5 -((1 aS,5 aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra- hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-fenóxi}- propan-2-ol, -2-{4-[5-((laS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia- ciclo-propa[a]pentalen-4-il)- [1,2,4] oxadiazol-3 -il] -fenóxi-metil} -propano-1,3- diol, -3- {4-[5-(( 1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia- ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-fenóxi}-propan-l-ol, dimetil-(2-{4-[5-((laS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra- hidro-3 -tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)- [1,2,4] oxadiazol-3 -il]-fenóxi} -etil)- amina, dimetil-(2- {4-[5-((laS,5 aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra- hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-fenóxi}-etil)- amina, -2,6-dimetil-4-[5-(( 1 aS,5 aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra- hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-fenol, -2-{2,6-dimetil-4-[5-(( 1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra- hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-fenóxi}-etanol, -1 - {2,6-dimetil-4-[5-(( 1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra- hidro-3 -tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)- [1,2,4] oxadiazol-3 -il] -fenóxi} - propan-2-ol, (2S)-3 - {2,6-dimetil-4-[5-(( 1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a- tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-fenóxi}- propano-l,2-diol, (2R)-3 - {2,6-dimetil-4-[5-(( 1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a^Sa- telra^iicko-S-tia-ciclo-propataJpentalen^-ilHl^^ propano-1,2-diol, -1 - {2,6-dimetil-4-[5-(( 1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra- hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-fenóxi}-3- metóxi-propan-2-ol, -2-{2,6-dimetil-4-[5-((laS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra- hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-fenóxi-metil}- propano-l,3-diol, -3 - { 2,6-dimetil-4- [5 -((1 aS, 5 aR)-1,1,2-trimetil-1, la,5,5a-tetra- hidro-3-ti a-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-[ 1,2,4] oxadiazol-3-il]-fenóxi }- propan-l-ol, (2-{2,6-dimetil-4-[5-((laS,5aR)-l,l,2-trimetil-l,la,5,5a-tetra- hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-fenóxi}-etil)- dimetil-amina, -3 - [3,5 -dimetil-4-(2-pirrolidin-1 -il-etóxi)-fenil] -5-(( 1 aS ,5aR)- -1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)- [l,2,4]oxadiazol, -4-(2- {2,6-dimetil-4-[5-(( 1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5 a- tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-fenóxi}- etil)-morfolina, -3-{2,6-dimetil-4-[5-(( 1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra- hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-fenóxi}-propil- amina, (3 - {2,6-dimetil-4-[5-(( 1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra- hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-fenóxi}- propil)-metil-amina, (3 - {2,6-dimetil-4-[5-(( 1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra- hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-[1,2,4] oxadiazol-3-il]-fenóxi}- propil)-dimetil-amina, -2-(3-{2,6-dimetil-4-[5-(( 1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a- tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-fenóxi}- propil-amino)-etanol, -3 - [3,5 -dimetil-4-(3 -pirrolidin-1 -il-propóxi)-fenil] - 5 - ((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a, 5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4- il)-[ 1,2,4] oxadiazol, (3 - { 2,6-dimetil-4- [5-(( 1 aS,5aR)-l, 1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra- hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-[l ,2,4]oxadiazol-3-il]-fenóxi}- propil)-propil-amina, -2-(3-{2,6-dimetil-4-[5-((laS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a- tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-fenóxi}- propil-amino)-propano-1,3-diol, N1 -(3-{2,6-dimetil-4-[5-(( 1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 tetra-hidro-S-tia-ciclo-propata[a]pentalen propil)-etano-1,2-diamina, ácido 1 -(3-{2,6-dimetil-4-[5-((laS,5aR)-1,1,2-trimetil- -l,la,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]- fenóxi}-propil)-pirrolidina-2-carboxílico, ácido l-(3-{2,6-dimetil-4-[5-((laS,5aR)-l,l,2-trimetil- -l,la,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]- fenóxi}-propil)-pirrolidina-3-carboxílico, -2-[4-(3 - {2,6-dimetil-4-[5-(( 1 aS,5 aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5 a- tetra-hidro-3 -tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)- [ 1,2,4] oxadiazol-3 -il] -fenóxi} - propil)-piperazin-1 -il]-etanol, -2-amino-2- {2,6-dimetil-4-[5-(( 1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil- -1,1 a,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-[l ,2,4] oxadiazol-3-il]- fenóxi-metil} -propano-1,3 -diol, (3 - { 2,6-dimetil-4- [5 -((1 aS, 5 aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5 a-tetra- hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-fenóxi}- propil)-isopropil-amina, (3 - {2,6-dimetil-4- [5 -((1 aS,5aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra- hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-[l ,2,4]oxadiazol-3-il]-fenóxi}- propil)-(2-etóxi-etil)-amina, -2,6-dimetil-4-[3-(( 1 aS,5aR)-l, 1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra- hidro-3 -tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)- [1,2,4] oxadiazol-5 -il] -fenol, -2-[2,6-dimetil-4-[3-((laS,5aR)-l, 1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra- hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-[l ,2,4]oxadiazol-5-il]-fenóxi}-etanol, -1 - [2,6-dimetil-4 [3 -((1 aS ,5 aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a, 5,5 a-tetra- hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-il]-fenóxi}- propan-2-ol, -3-[2,6-dimetil-4-[3-((laS,5aR)~ 1,1,2-trimetil-1,1 a,5,5a-tetra- hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-il]-fenóxi}~ propano-l,2-diol, -3 - [2,6-dimetil-4-[3 -((1 aS, 5 aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a, 5,5 a-tetra- hidro-3 -tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)- [1,2,4] oxadiazol-5 -il] -fenóxi} - propano-1,2-diol, -2- [2,6-dimetil-4-[3-((1 aS, 5 aR)-1,1,2-trimetil-1,1 a, 5,5 a-tetra- hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-il]-fenóxi-metil}- propano-1,3-diol, e -3-(3-trifluorometil-fenil)-5-((laS,5aR)-l,l,2-trimetil- -1,la,5,5a-tetra-hidro-3-tia-ciclo-propa[a]pentalen-4-il)-[l,2,4]oxadiazol.