BRPI0609389A2 - tablete, composição e respectivos usos - Google Patents

Abstract

Tablete, Composição e Respectivos Usos. Perfis Normais de Testosterona Total de Secreção no Soro em Jovens e Idosos Saudáveis A presente invenção relaciona-se com o uso de composições que compreendem trans-clomifeno para tratar homens com hipogonadismo. A invenção é também dirigida a métodos de tratamento de individuos masculinos com hipogonadismo e desordens correlacionadas a ele, incluindo redução de massa muscular, limitação de capacidade de desempenho corpóreo, redução da densidade óssea, redução da libido, redução da potência, redução da hiperpiasia prostática e infertilidade benigna.

Description

"Método de Administração de Composição"

Relatório Descritivo

Campo da Invenção

A presente invenção relaciona-se com composições emétodos de tratamento da infertilidade masculina. Mais especificamente,a presente invenção relaciona-se com uma composição que compreendeclomifeno enriquecido para trans-clomifeno e métodos de uso do mesmo.

Referência Remissiva a Pedidos Correlatos

O pedido presente reivindica o benefício do Pedido Pro-visório de Patente US 60/664,290, depositado em 22 de março de 2005,cujo conteúdo é aqui incorporado por referência.

Antecedentes

A testosterona é o androgênio masculino primário, quedesempenha um papel vital na saúde global masculina. A testosterona éessencial para o desenvolvimento e manutenção de tecidos reprodutivosespecíficos (testículos, próstata, epidídimo, vesícula seminal e pênis) ecaracterísticas sexuais masculinas secundárias. Desempenha um papel-chave na libido e na função erétil e é necessária para a iniciação e amanutenção da espermatogênese. A testosterona tem também funçõesimportantes não correlacionadas com os tecidos reprodutivos. Porexemplo, afeta positivamente a composição corpórea pelo aumento daretenção crescente do nitrogênio, que sustenta a massa corpórea magra,o tamanho muscular e a força. Também atua sobre o osso para estimu-lar a formação óssea.

A secreção de testosterona é o produto final de uma sériede processos hormonais. O hormônio de liberação da gonadotropina(GnRH), que é secretado no hipotálamo, controla a secreção pulsátil dohormônio da luteinização (LH) e do hormônio de estimulação do folículo(FSH), que são secretados pela pituitária anterior. O LH, por sua vez,regula a produção e secreção da testosterona nas células de Leydig dostestículos, enquanto o FSH ajuda a induzir a espermatogênese.

A testosterona é medida mais freqüentemente como"testosterona total". Esta medição inclui a testosterona que está ligada àglobulina de ligação do hormônio sexual (SHBG) (-44%) e, portanto, nãoestá biodisponível e a testosterona que está livre (-2%) ou fracamenteligada a outras proteínas (não ligada à SHBG) (-54%).

Os resultados a partir de um estudo de WHO indicam quea testosterona é normalmente secretada num ritmo circadiano, comníveis mais altos de manhã e níveis nadir que ocorrem ao redor 8 a 10.

Esta variação na secreção da testosterona através do diatorna-se muito menos pronunciada em homens mais velhos (idade médiaigual a 71 anos). A importância deste ritmo não é conhecida nestemomento.

Foram obtidas amostras a partir tanto de pacientes jovenscomo de idade avançada a cada 10 minutos durante 24 horas via umacânula residente. De acordo com Tenover (1987), os níveis médios totaisno soro nas 24 h de testosterona em homens jovens saudáveis (faixa deidade de 22 anos-35 anos média de 27,3 anos) foi de 4,9 ± 0,3 (±SEM)mg/ml (17,0 nmol/L) enquanto homens mais velhos (faixa de idade de 65anos - 84 anos média de 70,7 anos) tiveram uma média total no soro nas24 h significativamente mais baixa de 4,1 ± 0,4 mg/ml. (P < 0,5; 14,2nmol/L).

Os níveis totais de testosterona no soro obtidos a partir deamostras aleatórias únicas também foram significativamente inferioresem homens mais idosos (4,0 ± 0,2 mg/ml [13,9 nmol/L]) em comparaçãocom 4,8 ± 0,2 mg/ml [16,6 nmol/L] em homens jovens saudáveis.

A deficiência de testosterona pode resultar a partir dedoença subjacente ou desordens genéticas e é também freqüentementeuma complicação do envelhecimento. Por exemplo, o hipogonadismoprimário resulta de falha testicular primária. Nesta situação, os níveis detestosterona são baixos e os níveis de gonadotropinas pituitárias (LH eFSH) são elevados. O hipogonadismo secundário é devido a secreçãoinadequada das gonadotropinas pituitárias. Além de um nível de testos-terona baixo, os níveis de LH e FSH são baixos ou normais baixos.Algumas das seqüelas da deficiência de testosterona no adulto incluemuma ampla variedade de sintomas, incluindo: perda da libido, deficiênciaorgânica erétil, oligospermia ou azoospermia, ausência ou regressão dascaracterísticas sexuais secundárias, diminuição progressiva na massamuscular, fadiga, humor deprimido e risco aumentado de osteoporose.Muitas destas desordens são genericamente chamadas de menopausamasculina.

Existem hoje nos Estados Unidos várias formas de terapiada testosterona. Recentemente, as preparações transdérmicas ganharamos favores do mercado. Todavia, um emplastro escrotal de testosteronaresulta em níveis suprafisiológicos de 5a-dihidrotestosterona (DHT)devido à alta concentração de 5a-redutase na pele escrotal. Não é sabidose estes níveis elevados de DHT têm quaisquer conseqüências na saúde alongo prazo. Os sistemas não escrotais são considerados mais conveni-entes e a maioria dos pacientes alcança concentrações médias no sorodentro da faixa normal e têm níveis normais de DHT. A terapia datestosterona oral não é recomendada, porque as doses exigidas para aterapia de substituição estão associadas com risco significativo dehepato toxicidade.

Sumário

A presente invenção relaciona-se com métodos de adminis-tração de composições compreendendo de 0% a 29% peso/peso de {eis,-Z-, írans-clomifeno) (em seguida "czs-clomifeno") e 100% a 71% p/p{trans-, E-, cis-clomifeno) (em seguida "írans-clomifeno") ou sais domesmo farmaceuticamente aceitáveis. As composições podem consistiressencialmente em írans-clomifeno ou um análogo do mesmo.

As composições podem ser administradas ao pacientenuma dose única que resulta numa concentração sangüínea farmacologi-camente efetiva de testosterona durante um período de tempo desde 3 até30 dias. A dose única pode ser a partir de cerca de 5 até mais ou menos100 mg. A dose única pode ser também a partir de mais ou menos 12,5até cerca de 50 mg. A dose única pode ser também de 12,5; 25 ou 50mg. O período de tempo pode ser a partir de aproximadamente 7 atémais ou menos 15 dias. O período de tempo pode ser também a partir decerca de 10 até mais ou menos 12 dias.

As composições podem ser administradas a pacientes queestejam necessitando de níveis aumentados de testosterona. As com-posições podem ser também administradas a um paciente que estejanecessitado de níveis de colesterol reduzidos. As composições podem sertambém administradas a um paciente que esteja necessitado de massamuscular aumentada. As composições podem ser também adminis-tradas a um paciente que sofra de lipodistrofia. As composições podemser também administradas a um paciente que esteja necessitado deníveis aumentados de linfócitos. As composições podem ser tambémadministradas a um paciente carecido de níveis reduzidos de trigliceri-dos. As composições podem ser também administradas a um pacienteque sofra de hipertrofia benigna da próstata. As composições podem sertambém administradas a um paciente que sofra de câncer da próstata.As composições podem ser também administradas a um paciente quesofra de uma desordem relacionada com o hipogonadismo masculino. Adesordem relacionada com hipogonadismo pode ser redução de massamuscular, limitação da capacidade de desempenho corpóreo, redução dadensidade óssea, redução da libido, redução da potência, redução dahiperplasia prostática ou infertilidade benigna.

Breve Descrição dos Desenhos

A Figura 1 é um gráfico representativo dos perfis detestosterona total de secreção normal no soro em homens saudáveis(jovens e idosos).A Figura 2 mostra a estrutura química do citrato declomifeno.

A Figura 3 é uma demonstração gráfica no decurso dotempo de níveis de testosterona no soro com Clomid, Enclomid e Zu-clomid.

A Figura 4 é uma demonstração gráfica no decurso dotempo de níveis de colesterol em machos de babuíno tratados comClomid, Enclomid e Zuclomid.

A Figura 5 demonstra o efeito de Androxal™ ou Androgel®sobre os níveis de testosterona.

A Figura 6 demonstra o efeito de Androxal™ ou Androgel®sobre os níveis de LH.

A Figura 7 demonstra o efeito de Androxal™ ou Androgel®sobre os níveis de FSH.

Descrição Detalhada

A presente invenção proporciona procedimentos de do-sagem para níveis de testosterona crescentes em mamíferos machos epara melhorar ou impedir as seqüelas dos baixo níveis de testosterona. Apresente invenção é baseada na descoberta surpreendente de que, depoisda cessação do tratamento com composições que compreendem trans-clomifeno, existe uma persistência dos níveis aumentados de testos-terona, LH e FSH no soro. Com base nos efeitos prolongados, as com-posições que compreendem trans-clomifeno podem ser administradascom intermitência ou de algum outro modo não diário e ainda alcançarefeitos terapêuticos.

O Clomifeno (Figura 2) é um antiestrogênio relacionadocom o tamoxifeno que bloqueia a regeneração normal do estrogênio nohipotálamo e regenerações subseqüentes negativas sobre a pituitária.Isto leva a aumentos no hormônio de luteinização (LH) e no hormônio deestimulante do folículo (FSH). Em homens, estes níveis aumentados degonadotropinas estimulam as células de Leydig dos testículos e resultamna produção de níveis mais elevados de testosterona. O citrato declomifeno tem a seguinte estrutura:

Ernst e colaboradores, J. Pkarmaceut. Sei. (65:148 (1976),mostrou que o clomifeno é uma mistura de dois isômeros geométricosque eles referem como eis, -Z-, clomifeno (cís-clomifeno ou zuclomifeno) etrans, E-, clomifeno, (írans-clomifeno ou enclomifeno). De acordo comErnst e colaboradores, o írans-clomifeno HCI tem um ponto de fusão de149°C-150,5°C, enquanto o ds-clomifeno HCI tem um ponto de fusão de156,5°C-158°C.

Ernst e colaboradores notaram também que (o trans-isômero) é antiestrogênico (AE), enquanto o cis-isômero é a forma maispotente e mais estrogênica e foi também reportada ter atividade anti-estrogênica. Os autores atribuem o efeito da droga sobre a atividadeovulatória a ambas as formas declarando que a mistura é mais efetiva doque o trans-clomifeno só. O trans-isômero ajuda a ovulação ao nível dohipotálamo. O isômero estrogênico cis-clomifeno contribui para ovulaçãointensificada em outro lugar na rota fisiológica principal para a ovulação.Os isômeros são também reportados terem meio-vidas diferentes in vivo.Além disso, a forma eis foi reportada deixar níveis sanguineeos residuaispara mais de um mês a seguir a uma dose única.

Vandekerckhove e colaboradores (Cochrane Database SystRev 2000; (2):CD000151 (2000)) notaram que dez estudos envolvendo738 homens sugeriam que os anti-estrogênios parecem ter um efeitobenéfico sobre os resultados endocrinais, isto é, testosterona, mas, nãoexiste bastante evidência para avaliar os efeitos da fertilidade. Nãoobstante, se a administração de clomifeno aumentar os níveis de testos-terona, então, poder-se-ia concluir facilmente que a droga impactariapositivamente os efeitos colaterais da privação de testosterone, enquantoos testículos ainda retêm a capacidade de responder à excitação dagonadotropina.

O clomifeno está atualmente aprovado como uma misturade ambos os isômeros eis e trans, estando o cis-isômero presente comocerca de 30% a 50% (Manual Merck) para intensificação da fertilidade nopaciente anovulatório. O clomifeno melhora a ovulação iniciando umasérie de eventos endócrinos que culmina num pulso pré-ovulatório degonadotropina e ruptura folicular subseqüente. A droga é recomendadaser administrada durante 5 dias a uma dose de até 100 mg diariamente.O clomifeno tem sido também associado a numerosos efeitos colateraisincluindo: visão ofuscada, desconforto abdominal, ginecomastia, tumorestesticulares, eritemas vasomotorses, náuseas e enxaquecas. Além disso,outros estudos sugerem que o clomifeno possui tanto efeitos de intensifi-cação genotóxico como de tumor. O resultado final destas observações éque o clomifeno, no seu formato atual, tendo entre 30% e 50% do isômeroeis, seria inaceitável para terapia crônica em homens para o tratamentoda deficiência da testosterona.

O clomifeno foi também usado para intervençãoterapêutica em homens com baixos níveis de testosterona. Tenover ecolaboradores, J. Clin. Endocrinol. Metab. 64: 1103, (1987) e Tenover ecolaboradores, J. Clin. Endocrinol. Metab. 64:1118 (1987) constataramaumento em FSH, LH tanto em homens jovens como idosos depois dotratamento com clomifeno. Eles constataram também aumentos natestosterona livre e total em homens, com os homens jovens mostrandoaumentos significativos

Foram também conduzidos estudos para determinar se ounão o clomifeno poderia ser usado para melhorar a fertilidade em homenspor melhoria da qualidade do sêmen. Homonnai e colaboradores Fértil.And Steril 50:801 (1988) viram aumentos na concentração e contagemdo esperma, mas, outros, não. (Ver, por exemplo, Sokel e colaboradores,Fértil, and Steril. 49:865(1988); Check e colaboradores, Int. J. Fértil.34:120(1989); Purvis e colaboradores, Int. J. Androl 27:109 (1989); eBreznik, Arch.. Androl. 27:109 (1993).) Um grupo viu uma deterioraçãona porcentagem do esperma normal com tratamento a longo prazo.Shamis e colaboradores, Arch. Androl 27: 109 (1991). Um estudo daWHO não mostrou nenhuma mudança na qualidade ou fertilidade dosêmen, depois de 6 meses de tratamento. (Anonymous Androl. 75:299(1992).) Uma meta-análise parece confirmar que os níveis de testos-terona sobem em homens com esperma de qualidade pobre, mas, não afertilidade. (Vanderkerckhove e colaboradores, 2000). Estudos suger-iram também que o tratamento de longo prazo com clomifeno não pareceter um efeito danoso drástico sobre a saúde, embora tenham mostradoque o tratamento resultou em qualidade de esperma mais pobre depoisde 4 meses. Os estudos mantiveram homens no clomifeno durante tantotempo quanto 18 meses e a níveis de 25 mg por dia ou 100 mg a cadadois dias.

Em 1991, Guay e colaboradores {Urology 35:377 (1991))sugeriram que o clomifeno conseguia tratar a deficiência orgânica sexualem homens. A sua hipótese parece ser que a função sexual segue osníveis de testosterona. Isto era sustentado por estudos anteriores, quemostravam a influência positiva de androgênios e função sexual, David-son e colaboradores, J. Clin. Endocrinol. Metab. 48:955 (1979) e estudosque classificaram as ereções relacionadas ao sono como uma respostaforte de T, Cunningham e colaboradores, J. Clin. Endocrinol. Metab.70:792(1990). Todavia, em 1995, Guay e colaboradores (Gray Gray ecolaboradores, J. Clin. Endocrinol. Metab. 50:3546 (1995)) publicaram umestudo em que viram aumentos em LH, FSH e testosterona depois de 2meses de clomifeno, mas, nenhum efeito sobre a disfunção erétil. Po-deria haver alguma vantagem para homens jovens e grupos específicos dehomens mais idosos, mas, parece que apenas elevar o nível de testos-terona não é o bastante. Os efeitos da testosterona sobre as ereçõesrelacionadas com o sono podem ter sido tomados muito seriamente(Herskowitz e colaboradores, J. Psychosomat. Res. 42:541 (1997)).

De acordo com a presente invenção, uma composição quecompreende um isômero do clomifeno preferentemente írans-clomifenoou uma mistura predefinida dos isômeros do clomifeno conforme descritoabaixo diferindo da mistura normalmente produzida é usada para au-mentar os níveis de testosterone, ao mesmo tempo que reduz os efeitoscolaterais da droga. Deste modo, a presente invenção proporciona umaterapia oral para níveis de testosterona crescentes, o que elimina oudiminuiu os efeitos colaterais relacionados com as formulações declomifeno existentes.

Numa modalidade da presente invenção, a um pacienteque tem necessidade ou desejo de aumentar os níveis de testosterona nosoro são administradas uma ou mais dosagens de uma quantidadeefetiva da composição, que compreende írans-clomifeno numa dosagementre um mg até cerca de 200 mg (embora a determinação de dosagensótimas esteja com o nível de capacidade ordinária na técnica). O cis-clomifeno estar também presente na composição, enquanto a relação detrans- clomifeno para cis-clomifeno for maior do que 1. Os análogos dosisômeros trans e eis do clomifeno tais como aqueles descritos em Ernst ecolaboradores, supra, são também úteis na prática da presente invenção.

Noutra modalidade da presente invenção, a um pacienteque sofre de uma desordem relacionada ao hipogonadismo são adminis-tradas uma ou mais dosagens de uma quantidade efetiva da composiçãoque compreende írans-clomifeno numa dosagem entre um mg até maisou menos 200 mg (embora a determinação de dosagens ótimas estejacom o nível de capacidade ordinária na técnica). O cis-clomifeno podeestar também presente na composição, enquanto a relação de írans-clomifeno para cis-clomifeno for maior do que 1. Análogos dos isômerostrans e eis do clomifeno, tais como aqueles descritos em Ernst e colabo-radores, supra, são também úteis na prática da presente invenção. Acondição associada ao hipogonadismo inclui, mas, sem limitação, aredução da massa muscular, a limitação de capacidade de desempenhocorpóreo, a redução da densidade óssea, a redução da libido, a reduçãoda potência, a hiperplasia prostática benigna, a oligospermia ou azoo-spermia, a ausência ou regressão de características sexuais secundárias,a redução de massa muscular, a fadiga, a depressão e a infertilidade. Ascomposições da presente invenção podem ser usadas para tratar pa-cientes que sofrem de outras desordens incluindo, mas, sem limitação, ascondições descritas nos Pedidos de Patente US 10/427.768 (depositadoem 3 de abril de 2003), 10/712.546 (depositado em 12 de novembro de2003), 60/588.223 (depositado em 14 de julho de 2004), 60/588.130(depositado em 14 de julho de 2004) e 60/588.223 (depositado em 14 dejulho de 2004).

As dosagens são preferivelmente (mas, não necessaria-mente) administradas como parte de um regime de dosagem projetadopara ocasionar a subida dos níveis de testosterona no soro que imita oucorresponde ao perfil de testosterona total de secreção normal no sorodescrito na Figura 1. Por exemplo, de acordo com a Figura 1, umadosagem da composição preferida pode ser administrada numa formula-ção farmacêutica que elevaria os níveis máximos de testosterona no soroao redor das 8 h da manhã. Essas formulações farmacêuticas podemestar na forma de formulações de liberação sustentada preparadas comodescrito, por exemplo, na Patente US 6.221.399, Patente Japonesa 4-312522, Meshali e colaboradores, Int. J. Phar. 89:177-181 (1993),Kharenko e colaboradores, Symp. Contrai Rei. Bioact. Mater. 22:232-233(1995), WO 95/35093, Dangprasit e colaboradores, Drug. Devei and Incl.Pharm. 21 (20):2323-2337 (1995); Patente US 6.143.353; 6.190.591;6.096.338; 6.129.933; 6.126.969; 6.248.363 e outras formulações deliberação sustentada bem conhecidas na técnica. A dosagem de trans-clomifeno pode ser desde 5 até 100 mg. A dosagem de trans-clomifenopode ser também de 12,5 até 50 mg. A dosagem de trans-clomifeno podeser também de 12,5 mg , 25 mg ou 50 mg.

Com base no efeito estendido de uma composição compre-endendo trans-clomifeno, como aqui mostrado, a dosagem pode seradministrada uma vez por período de 3-30 dias e alcançar um efeitoequivalentemente benéfico, como se a composição fosse administradadiariamente. A dosagem pode ser também administrada uma vez porperíodo de 7-15 dias ou 10-12 dias.

A forma de composições farmacêuticas ou dosagemunitária adequadas pode ser na forma de sólidos, tais como tabletes oucápsulas cheias ou líquidos tais como suspensões de soluções, emulsões,elixires ou cápsulas cheias dos mesmos, todos para uso oral. As com-posições podem estar também na forma de soluções ou emulsões in-jetáveis estéreis para uso parenteral (incluindo subcutâneo). Essasformas de composições farmacêuticas e dosagem unitárias das mesmaspodem compreender ingredientes em proporções convencionais.

As composições de acordo com a presente invenção podemser também administradas pela via intravenosa, subcutânea, bucal,transmucosa, intratecal, intradermal, intracisternal ou outras vias deadministração. Depois de administração da composição, os níveis detestosterona no soro podem ser medidos conforme acima descrito e asdosagens podem ser alteradas para alcançar um aumento suficiente nosníveis de testosterona no soro para alcançar os resultados fisiológicospretendidos associados com a testosterona normal acima descrita. Ascomposições podem ser administradas diariamente, não diariamente ouepisódicamente. Por exemplo, as composições podem ser administradasem regime de dosagem de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14dias entre administrações.

Todas as referências acima discutidas são aqui incorpo-radas por referência na sua totalidade.O Exemplo seguinte pretende ser ilustrativo da invenção enão se pretende que limite o escopo da invenção conforme descrita nasreivindicações anexadas.

Exemplo 1

Efeitos de Clomides na Testosterona e Colesterolno Soro em Babuínos Machos

Deu-se a babuínos adultos, machos 1,5 mg/kg de Clomid,Enclomid (írans-Clomid) ou Zuclomid (cis-Clomid) durante 12 diassucessivos. As amostras analisaram foram tomadas no dia do primeirotratamento antes de receber o artigo em teste (dia 0), depois de 12 dias detratamento (dia 12) e 7 dias depois do último tratamento (final ou elimi-nação).

1 - Efeitos sobre o Peso Corpóreoe LH, FSH, PRL e Testosterona do Soro

Houve aumentos significativos na testosterona total nosoro no grupo que recebia Enclomid. Ver Tabela 1. Não houve nenhu-mas diferenças entre grupos no período da linha de base ou no dia 0.Também não houve nenhuma diferença entre os três grupos, 7 diasdepois do tratamento (o período de eliminação). Todavia, Enclomidproduziu níveis mais altos de testosterona em comparação com Clomid eZuclomid no dia 6 (p = 0,03 e p = 0,00002, respectivamente) e em com-paração com Zuclomid no dia 12 (p = 0,047). Zuclomid claramente nãolevantou a testosterona total no soro em nenhuma extensão. Em com-paração com os animais que recebiam Enclomid, os animais que rece-biam Clomid exibiram níveis de testosterona total mais variável no dia 6 emais tarde, conforme avaliado pelos seus coeficientes de variações.Quando olhamos para o curso de tempo dos efeitos (Figura 3), deter-minamos que apenas Enclomid significativa e estatisticamente elevou atestosterona total no soro nos dias 6 e 12, em comparação com os valoresda linha de base ou do dia 0. Além disso, a cessação do tratamento deEnclomid resultou numa queda significativa no nível de testosterona totalno soro entre o dia 12 e o dia 18 (eliminação). Isto indica que Enclomid éprontamente eliminado da circulação, consistente com a eliminaçãometabólica vista para Enclomid em humanos. Enclomid foi claramentemelhor e mais consistente do que propriamente Clomid e Zuclomid foiineficaz.<table>table see original document page 15</column></row><table><table>table see original document page 16</column></row><table>Não houve mudanças no LH ou FSH no soro. A relação detestosterona total para LH no soro seguiu o mesmo padrão que a testos-terona total no soro, sugerindo uma ausência de dependência (dados nãomostrados). Também não houve nenhuma mudança no peso corpóreodurante o estudo de 12 dias. Houve uma diminuição na prolactina nosoro (PRL) durante o estudo no grupo que recebeu Enclomid, sugerindoum efeito de anti-estrogênio que tinha sido descrito em parte (Ben-Jonathan e Hnasko, 2001) e esperado na base do fato de que, à medidaque os homens envelhecem, os declínios de testosterona e Prolactinaaumentam (Feldman e colaboradores, 2002).

2 Efeitos Sobre os Níveis de Colesterol

O tratamento com Enclomid tendeu a diminuir o colesterolno soro e a Zuclomid tendeu a aumentar o mesmo parâmetro. A análisepreliminar indicou que as mudanças nos níveis de colesterol não eramestatisticamente significativas e que as mudanças estavam dentro dafaixa normal. Devido à tendência observada para os dois isômerosdemonstrarem efeitos opostos sobre os níveis de colesterol durante umcurto período de tempo, foi conduzida análise adicional.

A análise detalhada indicou que a Enclomid resultounuma diminuição de 8% nos níveis de colesterol no soro. Reciprocamen-te, o tratamento com a Zuclomid resultou num aumento de 22% nosníveis de colesterol no soro. O tratamento com a Clomid resultou numligeiro aumento nos níveis de colesterol no soro. O efeito oposto daEnclomid e da Zuclomid sobre os níveis de colesterol no soro não éinesperado, dado que os isômeros têm, alternativamente, atividadeagonista ou de antagonista de estrogênio. Estes resultados indicam quea Enclomid pode ser usada para tratar pacientes com níveis elevados decolesterol. Estes resultados indicam também que a Enclomid pode sermais benigna do que a Zuclomid com respeito ao colesterol no soro, seusada cronicamente para aumento dos níveis de testosterona.

3 - Efeitos Sobre os Parâmetros da Química ClínicaOs valores médios de cada parâmetro não diferiram entreos três grupos para nenhum parâmetro de teste no princípio do estudo,conforme determinado por ANOVA ou pelo teste de Kruskal-Wallis.Todos os grupos exibiram valores normais de cada parâmetro, comexceção do (1) sódio do soro; um parâmetro correlacionado calculado,intervalo aniônico, que foram baixos para todos os nove babuínos aolongo do ensaio; (2) a glicose no soro; e (3) BUN que foram elevados nodia 0 para o grupo que seria tratado com a Enclomid. No dia 12 dotratamento e 7 dias depois do tratamento (eliminação), não existiamnenhumas diferenças entre grupos para nenhum parâmetro, exceto ointervalo aniônico que mostrou que os grupos de Clomid e Zuclomidtiveram valores inferiores ao grupo da Enclomid. Os valores do sódio e ointervalo aniônico do soro parecem ser anomalias associadas com estegrupo de babuínos.

Houve efeitos substantivos sobre a população de célulasvermelhas do sangue com a Enclomid e a Zuclomid e no hematócrito coma Zuclomid. Todos os compostos baixaram a concentração média dahemoglobina na célula (MCHC) no dia 0 ou no ponto final. Sem nenhu-ma mudança na hemoglobina média da célula (MCH) e um aumento novolume médio da célula (MCV), o abaixamento do MCHC é previsível.Embora pudesse ser esperado que a testosterona elevasse o hematócrito,apenas o tratamento da Zuclomid, que não aumentou a testosterona totalno soro, demonstrou uma diferença estatística. Sem dúvida, os homensnum ensaio clínico que usa Zuclomid deveriam ser monitorados quantoàs características de sua população de células vermelhas do sangue. AEnclomid seria predita ter um efeito menor.

Parece haver um efeito claro do tratamento da Enclomid dodia 12 sobre as plaquetas, embora os valores encontrados ficassemdentro da faixa normal. Uma coisa a considerar aqui é o dimorfismosexual em contagens de plaquetas entre babuínos machos e fêmeas (279para machos versus 348 para fêmeas). Isto é provavelmente devido aoshormônios. Visto que o grupo da Enclomid demonstrou testosteronaaumentada, o abaixamento da contagem de plaquetas poderia ser secun-dário para a mudança na testosterona neste grupo. Além disso, o trata-mento com a Enclomid empurrou a contagem de plaquetas para o seunível masculino normal a partir de um nível de dia 0 que era a extremi-dade elevada da faixa normal para este grupo. A Enclomid não necessa-riamente prediria um efeito danoso nas plaquetas.

Todos os Clomids testados tiveram efeitos sobre a popula-ção de células brancas do sangue (WBC), o mais notável foi o da Enclo-mid ao elevar as contagens de linfócitos e eosinófilos. Os efeitos não sãotão diretos quanto pareceriam ser. Parece haver um efeito forte daEnclonud no abaixamento do percentual de granulócitos no sangue. Osefeitos são muito fortes depois do período de eliminação de 7 dias,quando os valores são diminuídos abaixo da faixa normal. (Este decursode tempo poderia refletir o tempo relativamente longo exigido para afetara mudança da população de WBC). Existe pequeno dimorfismo sexualnos babuínos com respeito às populações de células brancas do sangue,assim, os efeitos são devidos mais provavelmente ao composto em si doque a mudanças na testosterona. Todavia, quando olharmos para acontagem calculada de granulócitos usando a contagem de WBC, nãoencontramos nenhuma diferença na contagem de granulócitos devido aqualquer composto. Concomitantemente, é a história dos linfócitos que éo mais interessante. Tanto a contagem quanto o percentual de linfócitosna população aumentam com o tratamento da Enclomid. Considerandoque os valores médios do percentual de linfócitos permanecem na faixanormal, dada a tendência para um aumento na contagem de WBC, oefeito líquido é um aumento na contagem de linfócitos com Enclomid.Este resultado dos eosinófilos é análogo. Existe uma implicação clarapara tratar homens que têm linfócitos baixos, tais como homens que sãoHlV-positivos. Visto que é improvável que a Enclomid baixe os linfócitoscom base neste resultado, poderia ser feito um caso para o seu uso napopulação de homens com AIDS. Estes indivíduos são freqüentementetratados com agentes que se pretende que elevem a testosterona devidoaos efeitos de desgaste da doença. A baixa toxicidade para o fígado e orim e os efeitos favoráveis sobre o colesterol e os lípidos são atributostambém altamente favorecidos para qualquer medicação pretendida usarem homens HlV-positivos que já estão comprometidos pela doença.

O aumento na glicose do soro com a Clomid ou a Zuclomidestava dentro da faixa normal. No caso da Enclomid em que os valoresmédios da glicose no soro estavam altos no dia 0, não houve nenhunsaumentos com o tratamento. Não houve nenhuma evidência de que aEnclomid teria um efeito danoso sobre a glicose do sangue.

Nenhuns efeitos claramente adversos sobre a funçãohepática são evidentes, conforme julgado pelas enzimas AST e ALT. Atendência nestes valores era uma diminuição com o tratamento. Umaumento no nível de enzimas no soro indicaria dano hepático.ALT/SGPT estavam fora da faixa baixa no final do estudo para o grupoClomid, embora as diferenças durante o período de tratamento nãofossem estatisticamente significativas. As mudanças com a Enclomid eZuclomid estavam dentro da faixa normal. A AST é diminuída na gravi-dez; deste modo, poderia ser entendida a ação de um agonista de estro-gênio tal como Zuclomid no abaixamento do nível de AST marginal. Afosfata alcalina (ALP) é também encontrada no fígado e é elevada emvários estados da doença. Este abaixamento da ALP argui contra o danohepático. Não houve nenhumas mudanças na albumina do soro, tam-bém um produto do fígado. Uma supressão forte da albumina do sorodurante um período de tempo prolongado poderia contribuir para níveisde hormônio esteróide livre no soro em humanos, embora um papel maisimportante seja desempenhado pela globulina de ligação do hormôniosexual. Como linha de base, nenhum dos compostos poderia ser ligado adano hepático, na base dos parâmetros analisados.

A atividade osteoblástica e as doenças do osso são acom-panhadas de altos valores de ALP no soro. A ALP não estava elevada aseguir ao tratamento da Zuclomid e estava diminuída em valor a seguirao tratamento da Enclomid. As tendências prediriam um resultado maisbenigno para o uso da Enclomid em comparação com a Zuclomid.

Embora BUN e BUN/creatinina fossem alterados durante oestudo nos grupos da Clomid e da Enclomid, a ausência de uma mudan-ça definitiva na creatinina argumenta contra a disfunção renal. Umaperda da capacidade de filtração glomerular resultaria num aumento emBUN. BUN diminuído ocorre em humanos devido a nutrição deficiente(não provável num ajuste controlado) ou elevado influxo de fluidos(presumivelmente acompanhado por edema). Também, apesar de umaumento na testosterona total no soro entre o dia 0 e o dia 12 com aEnclomid, não houve nenhuma diferença entre valores de creatinina nosoro, argumentando contra um aumento na massa muscular duranteeste curto intervalo de tempo.

Os níveis de sódio no soro estavam inferiores aos valoresde referência para todos os animais ao longo do estudo. O gás carbônicono soro estava mais alto do que os valores de referência no dia 12 para osgrupos da Clomid e da Zuclomid. O intervalo aniônico do soro era maisbaixo para todos os animais ao longo do estudo, em paralelo com osresultados do sódio. A Enclomid elevou este parâmetro para valoresnormais. Os desequilíbrios de eletrólito detectados nos animais de testeao longo de todos os períodos de tratamento permanecem indefinidos,mas, poderiam ser parte do mesmo fenômeno de desarranjo de fluidosugerido pelos resultados de BUN.

Os resultados precedentes indicam que a Enclomid é maisefetiva do que a Clomid ou a Zuclomid para aumentar a testosteronatotal no soro. A Zuclomid é claramente não efetiva e essa deficêncialimita qualquer uso da Clomid para o hipogonadismo, particularmentevisto que o componente da Zuclomid da Clomid predominaria na circula-ção com o passar do tempo, dada a sua meia-vida mais longa.

A Enclomid pareceu ser relativamente benigna em todos osaspectos, quando comparada com a Zuclomid e, freqüentemente, até aClomid. Isto é particularmente verdadeiro quando é dada consideração àtendência da Enclomid de diminuir o colesterol e as enzimas hepáticas,ao invés da tendência da Zuclomid de elevar os mesmos parâmetros. Atendência surpreendente da Enclomid de elevar a contagem dos linfócitospode ser usada para homens com AIDS, se puder ser mostrado que asubpopulação de CD4+ de linfócitos não é baixada ou é aumentada.

Exemplo 2

Método de Aumento do Nível de Testosterona em HomensUsando trans-Clomifeno e Misturas de Trans-Clomifeno eCis-Clomifeno em Razões Maiores do Que 1

Antes da administração de írans-clomifeno, foram tomadasamostras de sangue a partir de sujeitos masculinos e são medidos osníveis de testosterona usando metodologias descritas, por exemplo, emMatsumoto e colaboradores Clin. Endocrinol. Metab. 56; 720 (1983) (aquiincorporada por referência). Seis globulinas de ligação ao hormôniosexual (SHBG), tanto livres como ligadas à testosterona, podem tambémser medidas como descrito, por exemplo, em Tenover e colaboradores, J.Clin. Endocrinol Metab. 65:1118 (1987), que descreve a medição deSHBG por uma análise de saturação de [3H] dihidrotestosterona como porradioimunoensaio. São também medidos os níveis de testosterona nãoligada a SHBG (testosterona biodisponível), por exemplo, de acordo comTenover e colaboradores, J. Clin. Endocrinol and Metab. 65:1118 (1987).Ver também Soderguard e colaboradores, J. Steroid Biochem 16:801(1982), aqui incorporada por referência.

Aos pacientes foram dadas diariamente dosagens de 1,5mg/kg clomifeno, em que a relação de írcms-clomifeno para cis-clomifenoé maior do que 1. Os pacientes são monitorados quanto aos níveis detestosterona de tal modo que a quantidade de dosagem e a freqüência dedosagem podem ser ajustadas para alcançar níveis terapêuticos detestosterona no paciente.

Exemplo 3Comparação de Androxal™ com Androgel®

Um estudo de desafio controlado por placebo foi adminis-trado na Advanced Biological Research, Inc. (ABR), Clinicai ResearchCenter, em Hackensack, Nova Jersey, para comparar Androxal™ (trans-clomifeno) oralmente administrado com Androgel® em homens hipogona-dais. O Androgel® (Solvay Pharmaceuticals, Inc.) consiste num cremeque administra testosterona exógena numa matriz transdérmica.

0 estudo registrou 62 homens hipogonadais com níveis detestosterona de menos do que 300 ng/dl (normal 298-1034 ng/dl) queforam tornados aleatórios em 6 braços diferentes, três doses de Andro-xal™ (12,5 mg, 25 mg e 50 mg), placebo e tanto doses altas como baixasde Androgel®. Metade dos homens em cada um dos braços de Androxal™e de placebo foram tornados aleatórios em grupos que sofreram sessõesna clínica nos dias 1 e 14 para determinar os parâmetros farmacocinéti-cos para a Androxal™, assim como também mudanças cíclicas na testos-terona. As doses de placebo e Androxal™ foram administradas nummodo de cego duplo. O creme de Androgel foi administrado num modode etiqueta aberta. Metade dos pacientes de Androgel® sofreu sessões naclínica semelhantes aos outros pacientes no estudo. A seguir à exposiçãodos pacientes à droga de duas semanas, foram seguidas de mais sete adez dias para determinar o estado de seus níveis de testosterona. Nãohouve efeitos colaterais notados nos braços de Androxal™ ou Androgel doestudo que fossem diferentes dos do placebo.

1 - Efeitos sobre os Níveis de Testosterona

Todas as doses de Androxal™ ou Androgel® produzirammudanças estatisticamente significativas nos níveis de testosterona apartir da linha de base (Figura 5). As doses baixas, médias e elevadas deAndroxal™ atingiram aumentos médios de 169, 247 e 294 ng/dl, respec-tivamente, enquanto aquelas de Androgel® 5G, a dose aprovada maisbaixa, e Androgel® ÍOG, a dose aprovada mais alta, produziram mudan-ças a partir da linha de base que foram de 212 e 363 ng/dl. Estesvalores foram estatisticamente indistinguíveis daquelas mudançasalcançadas com Androxal™. Esta incapacidade de mostrar diferençasentre Androxal™ e Androgel® parece resultar dos valores encontradosaltamente variáveis, quando é usado Androgel®. Por exemplo, a dose de50 mg de Androxal™ elevou a testosterona total média para 589±172ng/dl depois de 15 dias, um coeficiente de variação (CV) de 29% e seme-lhante ao grupo de placebo (36%). Por outro lado, Androgel® 5G e 10Gproduziram valores médios de testosterona total de 473±289 ng/dl e608±323 ng/dl, CVs de 61% e 53% respectivamente.

Depois de 14 dias de terapia de Androxal™, todas as dosesforam associadas a um padrão diurno de testosterona total semelhanteao grupo de placebo, isto é, um pico matutino, um vale do meio dia euma subida durante a noite. Sem ficar limitado por nenhuma teoria,este padrão pode ser devido ao modo de ação do Androxal™, que pareceser mediado através dos efeitos sobre o eixo hipotalámico-pituitário comomostrado abaixo. O padrão diurno para homens em Androgel® era quaseplano. Todavia, as elevações na testosterona total para Androgel® foramassociadas com a dosagem e excederam freqüentemente o nível elevadonormal de 1,034 ng/dl. Certos indivíduos em Androgel® ÍOG foramcapazes de alcançar níveis de pico de testosterona total de mais de 2.500ng/dl.

De maneira interessante, o nível de testosterona total nosoro no período de acompanhamento (isto é, 7-10 dias depois da cessa-ção do tratamento oral diário) inesperadamente permaneceu alto depoisdo tratamento com Androxal™. Além disso, os níveis de testosteronatotal no soro eram significativamente mais elevados na dose mais alta deAndroxal™ em comparação com a dose elevada de AndroGel® a 1% (p =0,017, teste t).

2 - Efeitos Sobre os Níveis de LH e FSH

O tratamento com Androxal™ produziu um aumentoestatístico nos níveis de LH no soro nos sujeitos masculinos hipogona-dais (Figura 6). Como no caso da testosterona total no soro, houve umacontinuação inesperada no nível de LH no soro no período de manuten-ção (isto é, 7-10 dias depois da cessação do tratamento oral diário) emque aqueles níveis permaneceram altos para os três grupos de Andro-xal™. Por comparação, o tratamento com Androgel® decresceu inicial-mente o LH e, depois da cessação, houve um pulo aparente para os níveisde pré-tratamento.

O tratamento com Androxal™ produziu também umaumento estatístico nos níveis de FSH no soro dos sujeitos masculinoshipogonadais (Figura 7). O padrão de FSH crescente é semelhante àquelevisto no caso do LH, ou seja, todas as doses de Androxal™ impulsionam oFSH do soro que permanece elevado durante o período de manutenção,enquanto o AndroGel® suprime o nível de FSH no soro e a cessação dotratamento permite que o FSH do soro pule para concentrações maissemelhantes às dos níveis de pré-tratamento.

3 - Efeitos Sobre Outros Parâmetros da Química Clínica

Foi também medido o efeito sobre os níveis da dihidroxites-tosterona (DHT) no soro. Os homens em Androxal™ experimentaram umdesvio favorável em seu DHT para a testosterona total. Por exemplo,homens na dose de 50 mg de Androxal™ experimentaram uma relação deDHT/TT de 0,83 em comparação com a relação do grupo de placebo de1,07. Em contraste, a relação de DHT/TT para qualquer um dos gruposde Androgel® era >1,5. Os resultados indicam que os homens em Andro-gel® estavam ganhando DHT mais rápido do que a testosterona total.Deste modo, os níveis normais de DHT foram rompidos em relação àtestosterona em homens em terapia de Androgel®.

Os resultados dos parâmetros de química clínica tambémindicaram, inesperadamente, que os homens em Androxal™ experimen-taram uma redução não dependente da dosagem nos triglicerídios. Aredução nos triglicerídios deu uma média de diminuição de 19,1% depoisde duas semanas de terapia. Isto em comparação com uma redução de5,9% para o grupo de placebo e aumentos de 0,3% e 22% para o Andro-gel® 5G e ÍOG respectivamente.

4 - Discussão

Com base neste estudo, inferimos um certo número devantagens potenciais para o Androxal™ como terapia potencial. O Andro-xal™ parece elevar a testosterona total na faixa normal de uma maneiraaltamente consistente sem picos anormalmente elevados na testosteronado soro. Além disso, o uso de trans-clomifeno para tratar homens quesofrem hipogonadismo secundário oferece uma nova abordagem, quepoderia compensar potencialmente um dos efeitos colaterais principaisdas terapias exógenas, tais como terapias de Androgel®. As terapiasexógenas proporcionam a retroalimentação negativa, parando, assim, aprodução de FSH e LH. FSH é um hormônio reprodutivo essencial e, nomacho, estimula a espermatogênese. A exposição de longo prazo àtestosterona exógena, como resultado de seus efeitos sobre a produção deFSH, ocasiona uma redução na síntese do esperma, levando ao potencialde infertilidade transiente devido a baixas contagens de esperma e,portanto, a uma contração resultante dos testículos, visto que o volumedos testículos se correlaciona com o nível de espermatogênese dentro dostúbulos seminíferos. O aumento dos níveis de FSH indica também queAndroxal™ pode ser usado para tratar a infertilidade em machos, inclu-indo machos hipogonadais. Além disso, os efeitos estendidos do An-droxal™ nos níveis de testosterona, FSH e LH no soro indicam que oAndroxal™ pode ser administrado com dosagens ou planificação alterada,permitindo tratamento talvez mesmo não diariamente ou episódico.

Claims (23)

"Método de Administração de Composição"Reivindicações

1. - Método de Administração de Composição, que compreende de 0%até mais ou menos 29% p/p de cis-clomifeno e cerca de 100% até maisou menos 71% de írans-clomifeno ou análogos dos mesmos a um pa-ciente deles carecido, caracterizado por que compreende administrar aoreferido paciente uma dose única da citada composição, dose essa queresulta numa concentração sangüínea farmacologicamente efetiva datestosterona durante um período de tempo desde 3 até 30 dias

2. - Método de Administração de Composição, de acordo com a reivin-dicação 1, caracterizado por que a composição consiste essencialmenteem írans-clomifeno ou um análogo do mesmo.

3. - Método de Administração de Composição, de acordo com a reivin-dicação 1, caracterizado por que a dose única é a partir de mais oumenos 5 até cerca de 100 mg.

4. - Método de Administração de Composição, de acordo com a reivin-dicação 3, caracterizado por que a dose única é a partir de cerca de 12,5até mais ou menos 50 mg.

5. - Método de Administração de Composição, de acordo com a reivin-dicação 4, caracterizado por que a dose única é de 12,5, 25 ou 50 mg.

6. - Método de Administração de Composição, de acordo com a reivin-dicação 1, caracterizado por que o período de tempo é desde cerca de 7até mais ou menos 15 dias.

7. - Método de Administração de Composição, de acordo com a reivin-dicação 6, caracterizado por que o período de tempo é a partir de cercade 10 até aproximadamente 12 dias.

8. - Método de Administração de Composição, de acordo com a reivin-dicação 1, caracterizado por que o paciente está carecido de níveis detestosterona aumentados.

9. - Método de Administração de Composição, de acordo com a reivin-dicação 1, caracterizado por que o paciente está carecido de níveis decolesterol reduzidos.

10. - Método de Administração de Composição, de acordo com areivindicação 1, caracterizado por que o paciente está carecido de massamuscular aumentada.

11. - Método de Administração de Composição, de acordo com areivindicação 1, caracterizado por que o paciente sofre de lipodistrofia.

12. - Método de Administração de Composição, de acordo com areivindicação 1, caracterizado por que o paciente está está carecido deníveis de linfócitos aumentados.

13. - Método de Administração de Composição, de acordo com areivindicação 1, caracterizado por que o paciente está carecido de níveisde trigliceridos reduzidos.

14. - Método de Administração de Composição, de acordo com areivindicação 1, caracterizado por que o paciente sofre de hipertrofiabenigna da próstata.

15. - Método de Administração de Composição, de acordo com areivindicação 4, caracterizado por que o paciente sofre de câncer dapróstata.

16. - Método de Administração de Composição, de acordo com areivindicação 1, caracterizado por que o paciente sofre de uma desordemrelacionada com o hipogonadismo masculino.

17. - Método de Administração de Composição, de acordo com areivindicação 16, caracterizado por que a desordem é a redução demassa muscular.

18. - Método de Administração de Composição, de acordo com areivindicação 16, caracterizado por que a desordem é a limitação dacapacidade de desempenho corpóreo.

19. - Método de Administração de Composição, de acordo com areivindicação 16, caracterizado por que a desordem é a redução dadensidade óssea.

20. - Método de Administração de Composição, de acordo com areivindicação 16, caracterizado por que a desordem é a redução dalibido.

21. - Método de Administração de Composição, de acordo com areivindicação 16, caracterizado por que a desordem é a redução dapotência.

22. - Método de Administração de Composição, de acordo com areivindicação 16, caracterizado por que a desordem é a redução dahiperplasia prostática benigna.

23. - Método de Administração de Composição, de acordo com areivindicação 16, caracterizado por que a desordem é infertilidade.