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BRPI0609309A2 - 2-amino-quinazolin-5-onas como inibidores hsp90 com utilidade no tratamento de doenças proliferativas - Google Patents

2-amino-quinazolin-5-onas como inibidores hsp90 com utilidade no tratamento de doenças proliferativas Download PDF

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BRPI0609309A2
BRPI0609309A2 BRPI0609309-4A BRPI0609309A BRPI0609309A2 BR PI0609309 A2 BRPI0609309 A2 BR PI0609309A2 BR PI0609309 A BRPI0609309 A BR PI0609309A BR PI0609309 A2 BRPI0609309 A2 BR PI0609309A2
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BR
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unsubstituted
pyridin
methoxy
fluoro
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Application number
BRPI0609309-4A
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English (en)
Inventor
Timothy D Machajewski
Zhenhai Gao
Barry H Levine
William Antonios Mccrea
Cornelia R Bellamacina
Abran Costales
Brandon M Doughan
Susan Fong
Thomas Hendrickson
Xiaodong Lin
Christopher Mcbride
Maureen Mckenna
Alice C Rico
Cynthia M Shafer
Michael X Wang
Yasheen Zhou
Yi Xia
Kris G Mendenhall
Original Assignee
Novartis Vaccines & Diagnostic
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Publication date
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Abstract

2-AMINO-QUINAZOLIN-5-ONAS COMO INIBIDORES DE HSP90 COM UTILIDADE NO TRATAMENTO DE DOENçAS PROLIFERATIVAS. Compostos de 2-amino-quinazolin-5-ona, estereoisómeros, tautómeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, e prá-fármacos desses; composições que incluem um veículo farmaceuticamente aceitável e um ou mais dos compostos de 2-amino-quinazolin-5-ona, isoladamente ou em combinação com pelo menos um agente terapêutico adicional. Métodos de uso dos compostos de 2-amino-quinazolin-5-ona, isoladamente ou em combinação com pelo menos um agente terapêutico adicional, na profilaxia ou tratamento de doenças proliferativas celulares.

Description

2 -AMINO-QUINAZOLIN- 5-ONAS COMO INIBIDORES DE HSP90 COMUTILIDADE NO TRATAMENTO DE DOENÇAS PROLIFERATIVAS
Referencia cruzada a pedidos relacionados
Este pedido reivindica o benefício sob 3 5 U.S.C.119(e) para o pedido provisório co-pendente U.S. No. desérie 60/671.662 depositado em 14 de abril de 2005 que éaqui incorporado por referência em sua totalidade.
Campo da invenção
A presente invenção relaciona-se a novos compostos de2-amino-quinazolin-5-ona e seus estereoisômeros,tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis e pró-fármacos; a composições que contêm compostos de 2-amino-quinazolin-5-ona e um veículo farmaceuticamente aceitável;e aos usos dos compostos e composições, isoladamente ou emcombinação com pelo menos um agente terapêutico adicional,na profilaxia ou tratamento de doenças proliferativascelulares.
Fundamento da invenção
Choque por calor ou estresse aumentam dramaticamente aprodução celular de várias classes de proteínas dechaperona altamente conservadas, comumente conhecidas comoproteínas heat-shock (HSPs). Essas chaperonas, que incluemos membros das famílias HSP60, HSP70 e HSP90, são moléculasdependentes de ATP que facilitam/asseguram dobra deproteína cliente adequada (por exemplo, proteína que requerinteração com as chaperonas para sua atividade eestabilidade), evitam agregações não específicas e mantêmas conformações de proteína ativa.
A família HSP90, que compreende HSP90 a e p, Grp94 eTRAP-1, é uma das proteínas celulares mais abundantes,respondendo por 1-2% das proteínas totais em uma célula demamífero sob condições normais. HSP90 é única entre aschaperonas celulares porque ela não é necessária para adobra de proteína co-translational geral, mas, ao contrário, é dedicada a um subconjunto de moléculas desinalização que são freqüentemente mutadas ousuperexpressas em células de câncer. Várias dessasproteínas clientes, incluindo p53, Bcr-Abl, Raf-1, Akt,ErbB2 mutadas e receptores esteróides etc, são alvos medicamentosos de câncer bem conhecidos e estabelecidos. Aassociação com HSP90 assegura que essas oncoproteínas,normalmente instáveis, funcionem adequadamente em múltiplasvias de sinalização que são essenciais na manutenção docrescimento não regulado e nos fenótipos malignos detumores.
Estudos de cristalografia revelaram a existência deuma quebra de ligação de ATP de baixa afinidade nãoconvencional em seu domínio N-terminal que é bem conservadaentre os quatro membros da família HSP90. A ligação de ATP e hidrólise tem um papel essencial na regulação das funçõesda chaperona. A ocupação do sítio de ligação de ATP pelosantibióticos de ansamicina geldanamicina (GM) e herbimicinaA (HA), bem como o metabólito fúngico estruturalmente nãorelacionado radicicol, inibe a atividade de ATPaseintrínseca de HSP90 e bloqueia os ciclos de associação-dissociação regulados por ATP/ADP entre HSP90 e proteínasclientes. Conseqüentemente, inibidores de HSP90 ATP-competitivos induzem a desestabilização e degradação clientes. Dependendo dos contextos celulares, inibidores deHSP90 causam, de modo eficaz, interrupção do crescimento,diferenciação ou apoptose de células tumorais in vitro e invivo.
HSP90 é superexpresso (cerca de 2-20 vezes) em múltiplos tipos de tumor como um resultado de transformaçãooncogênica (por exemplo, acúmulo de proteínas mutadas) eestresse celular (por exemplo, baixo pH e ausência denutrientes). As células cancerosas são muito adaptivas amicroambientes hostis e são capazes de adquirir resistênciaa medicamentos, em parte devido à sua instabilidadegenética inerente e plasticidade. Além disso, a maioria dasformas de câncer é poligênica e abriga múltiplas aberraçõesde sinalização. Portanto, existe uma necessidade porinibidores de HSP90 para combater uma variedade de tumores de difícil tratamento pelo rompimento concomitante de umaampla escala de vias oncogênicas.Sumário da invenção
Em um aspecto da presente invenção, são fornecidosnovos compostos de 2-amino-quinazolin-5-ona e seus sais farmaceuticamente aceitáveis e prõ-fármacos. Os compostosde 2-aminoquinazolin-5-ona, sais f armaceuticamenteaceitáveis e pró-fármacos são inibidores de HSP90 e sãoúteis no tratamento de doenças de proliferação celular.
Em uma modalidade, os compostos de 2-amino-quinazolin- 5-ona têm fórmula (I):ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamenteaceitável, ou pró-fármaco deste, em quen é 0 ou 1;
em que, quando nél, XéC, Yé, em cada posição,independentemente selecionado de CQ1 e N, e Z é selecionadode CR2 e N, e
em que, quando néO, XéC ou N, Yé, em cadaposição, independentemente selecionado de CQ1, N, NQ2, O, eS;
em que cada Q1 é independentemente selecionado dogrupo que consiste em
(1) hidrogênio,
(2) halogênio,
(3) Ci-C6 alquil substituído ou não substituído,
(4) C2-C6 alquenil substituído ou não substituído,
(5) C2-C6 alquinil substituído ou não substituído,
(6) C3-C7 cicloalquil substituído ou não substituído,
(7) C5-C7 cicloalquenil substituído ou nãosubstituído,
(8) aril substituído ou não substituído,
(9) heteroaril substituído ou não substituído,
(10) heterociclil substituído ou não substituído,
(11) amino substituído ou não substituído,
(12) -OR3, -SR3, ou -N(R3)2,
(13) -C(0)R3, -C02R3, -C(0)N(R3)2, -S(0)R3, -S02R3, ou -S02N(R3)2,
(14) -OC(0)R3, -N (R3) C (O) R3 , ou -N(R3)S02R3,
(15) -CN e
(16) -N02;
em que cada Q2 é independentemente selecionado dogrupo que consiste em
(1) hidrogênio,
(2) Ci-C6 alquil substituído ou não substituído,
(3) C2-C6 alquenil substituído ou não substituído,(4) C2-C6 alquinil substituído ou não substituído,
(5) C3-C7 cicloalquil substituído ou não substituído,
(6) C5-C7 cicloalquenil substituído ou não substituído,
(7) aril substituído ou não substituído,
(8) heteroaril substituído ou não substituído, e
(9) heterociclil substituído ou não substituído;em que R1 é selecionado do grupo que consiste em
(1) hidrogênio,
(2) halogênio,
(3) hidroxil,
(4) Ci-C6 alcoxi,
(5) tiol,
(6) Ci-C6 alquiltiol,
(7) Ci-C6 alquil substituído ou não substituído,
(8) amino, alquilamino, arilamino ou aralquilamino,
(9) aril substituído ou não substituído,
(10) heteroaril substituído ou não substituído, e
(11) heterociclil substituído ou não substituído;em que R2 é selecionado do grupo que consiste em:
(1) hidrogênio, (2) halogênio,
(3) Ci-C6 alquil substituído ou não substituído, e
(4) -OR3, -SR3 ou -N(R3)2;
em que R4 e R5 são independentemente selecionados do grupoque consiste em (1) hidrogênio,(2) halogênio,
(3) C1-C6 alquil substituído ou não substituído,
(4) -0R3, -SR3 ou -N(R3)2, e
(5) -OC(0)R3, -N(R3)C(0)R3 ou -N (R3) S02R3 ;
em que cada R3 é independentemente selecionado do grupo queconsiste em
(1) hidrogênio,
(2) Ci-C6 alquil substituído ou não substituído,
(3) C2-C6 alquenil substituído ou não substituído,
(4) C2-C6 alquinil substituído ou não substituído,
(5) C3-C7 cicloalquil substituído ou não substituído,
(6) C5-C7 cicloalquenil substituído ou nãosubstituído,
(7) aril substituído ou não substituído,
(8) heteroaril substituído ou não substituído,
(9) heterociclil substituído ou não substituído, e
(10) amino substituído ou não substituído; e
com a condição de que quando R1 é metil, e R4 e R5 sãohidrogênio, então X, Y, Z e n juntos não formam um anelfenil ou furan-2-il não substituído, e
com a condição de que, quando R1, R4 e R5 sãohidrogênio, então X, Y, Z e n, juntos, não formam um anelfuran-2-il, tien-2-il ou fenil, em que o referido anel énão substituído ou substituído com um, dois ou trêssubstituintes independentemente selecionados do grupo queconsiste em Ci-C6 alquil, Ci-C6 alcoxi, amino, alquilamino,dialquilamino, hidroxil e halo.
Em um outro aspecto, também são fornecidas composiçõesfarmacêuticas que compreendem um veículo farmaceuticamenteaceitável e um ou mais compostos de 2-amino-quinazolin-5-ona, isoladamente ou em combinação com pelo menos um agenteterapêutico adicional. Em uma modalidade, as composiçõescompreendem um veículo farmaceuticamente aceitável e umcomposto que tem a fórmula (V)
<table>table see original document page 8</column></row><table>
ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamenteaceitável, ou pró-fármaco deste, em quen é 0 ou 1;
em que, quando né 1, XéC, Yé, em cada posição,independentemente selecionado de CQ1 e N e Z sãoselecionados de CR2 e N, e
em que, quando néO, XéC ou N, Yé, em cadaposição, independentemente selecionado de CQ1, N, NQ2, O eS;
em que cada Q1 é independentemente selecionado dogrupo que consiste em
(1) hidrogênio,
(2) halogênio,
(3) Cx-C6 alquil substituído ou não substituído,
(4) C2-C6 alquenil substituído ou não substituído,
(5) C2-C6 alquinil substituído ou não substituído,
(6) C3-C7 cicloalquil substituído ou não substituído,
(7) C5-C7 cicloalquenil substituído ou nãosubstituído,
(8) aril substituído ou não substituído,
(9) heteroaril substituído ou não substituído,(10) heterociclil substituído ou não substituído,
(11) amino substituído ou não substituído,
(12) -OR3, -SR3 ou -N(R3)2,
(13) -C(0)R3, -C02R3, -C(0)N(R3)2, -S(0)R3, -S02R3 ou -S02N(R3)2,
(14) -OC(0)R3, -N(R3)C(0)R3 ou -N(R3)S02R3,
(15) -CN, e
(16) -N02;
em que cada Q2 é independentemente selecionado dogrupo que consiste em
(1) hidrogênio,
(2) C1-C6 alquil substituído ou não substituído,
(3) C2-C6 alquenil substituído ou não substituído,
(4) C2-C6 alquinil substituído ou não substituído,
(5) C3-C7 cicloalquil substituído ou não substituído,
(6) C5-C7 cicloalquenil substituído ou nãosubstituído,
(7) aril substituído ou não substituído,
(8) heteroaril substituído ou não substituído, e
(9) heterociclil substituído ou não substituído;em que R1 é selecionado do grupo que consiste em
(1) hidrogênio,
(2) halogênio,
(3) hidroxil,
(4) C1-C6 alcoxi,
(5) tiol,
(6) C1-C6 alquiltiol,
(7) C1-C6 alquil substituído ou não substituído,
(8) amino, alquilamino, arilamino ou aralquilamino,
(9) aril substituído ou não substituído,(10) heteroaril substituído ou não substituído, e
(11) heterociclil substituído ou não substituído;em que R2 é selecionado do grupo que consiste em
(1) hidrogênio,
(2) halogênio,
(3) Ci-C6 alquil substituído ou não substituído, e
(4) -OR3, -SR3 ou -N(R3)2;
em que R4 e R5 são independentemente selecionados dogrupo que consiste em
(1) hidrogênio,
(2) halogênio,
(3) Ci-C6 alquil substituído ou não substituído,
(4) -OR3, -SR3 ou -N(R3)2, e
(5) -OC(0)R3, -N(R3)C(0)R3 ou -N (R3) S02R3 ;
em que cada R3 é independentemente selecionado dogrupo que consiste em
(1) hidrogênio,
(2) Ci-C6 alquil substituído ou não substituído,
(3) C2-C6 alquenil substituído ou não substituído,
(4) C2-C6 alquinil substituído ou não substituído,
(5) C3-C7 cicloalquil substituído ou não substituído,
(6) C5-C7 cicloalquenil substituído ou nãosubstituído,
(7) aril substituído ou não substituído,
(8) heteroaril substituído ou não substituído,
(9) heterociclil substituído ou não substituído, e
(10) amino substituído ou não substituído.
Em um outro aspecto, a presente invenção fornecemétodos para o tratamento de doenças proliferativas em umser humano ou animal em necessidade de tal tratamento, quecompreende a administração ao referido indivíduo de umaquantidade de um composto ou composição de fórmula (I) ou(V) eficaz para reduzir ou prevenir proliferação celular noindivíduo.
Em um outro aspecto, a presente invenção fornecemétodos para o tratamento de doenças proliferativas em umser humano ou animal em necessidade de tal tratamento, quecompreende a administração ao referido indivíduo de umaquantidade de um composto ou composição de fórmula (I) ou(V) eficaz para reduzir ou prevenir proliferação celular noindivíduo em combinação com pelo menos um agente adicionalpara o tratamento de câncer.
Os compostos da invenção são úteis no tratamento decânceres, incluindo, por exemplo, do pulmão e brônquios; próstata; mama; pâncreas; cólon e reto; tireóide; estômago;fígado e dueto biliar intra-hepático; rim e pelve renal;bexiga urinaria; do corpo uterino; da cérvix uterina;ovário; mieloma múltiplo; esôfago; leucemia mielogênicaaguda; leucemia mielogênica crônica; leucemia linfocítica;leucemia mielóide; do cérebro; da cavidade oral e faringe;laringe; intestino delgado; linfoma não Hodgkin; melanoma;e adenoma viloso do cólon.
A invenção também fornece compostos, composições,kits, métodos de uso e métodos adicionais de manufatura como descrito na descrição detalhada da invenção.Descrição detalhada
Em um aspecto da presente invenção, são fornecidosnovos compostos de 2-amino-quinazolin-5-ona e seus aceitáveis e pró-fãrmacos. Os compostos de 2-amino-quinazolin-5-ona, sais farmaceuticamente aceitáveis e pró-fármacos são inibidores de HSP90 e são úteis no tratamentode doenças de proliferação celular.
Em uma modalidade, os compostos de 2-amino-quinazolin-5-ona têm fórmula (I) :
<formula>formula see original document page 12</formula>
ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamenteaceitável, ou pró-fármaco deste,em que
n é 0 ou 1;
em que, quando nél, XéC, Yé, em cada posição,independentemente selecionado de CQ1 e N e Z é selecionadode CR2 e N, e
em que, quando néO, XéCouN, Yé, em cadaposição, independentemente selecionado de CQ1, N, NQ2, 0 eS;
em que cada Q1 é independentemente selecionado dogrupo que consiste em
(1) hidrogênio,
(2) halogênio,
(3) Ci-C6 alquil substituído ou não substituído,
(4) C2-C6 alquenil substituído ou não substituído,
(5) C2-Cs alquinil substituído ou não substituído,
(6) C3-C7 cicloalquil substituído ou não substituído,
(7) C5-C7 cicloalquenil substituído ou nãosubstituído,
(8) aril substituído ou não substituído,(9) heteroaril substituído ou não substituído,
(10) heterociclil substituído ou não substituído,
(11) amino substituído ou não substituído,
(12) -OR3, -SR3 ou -N(R3)2,
(13) -C(0)R3, -C02R3, -C(0)N(R3)2, -S(0)R3, -S02R3 ou -S02N(R3)2/
(14) -0C(0)R3, -N(R3)C(0)R3 ou -N(R3)S02R3,
(15) -CN, e
(16) -N02;
em que cada Q2 é independentemente selecionado dogrupo que consiste em
(1) hidrogênio,
(2) Ci-C6 alquil substituído ou não substituído,
(3) C2-C6 alquenil substituído ou não substituído,
(4) C2-C6 alquinil substituído ou não substituído,
(5) C3-C7 cicloalquil substituído ou não substituído,
(6) Cs-C7 cicloalquenil substituído ou não substituído,
(7) aril substituído ou não substituído,
(8) heteroaril substituído ou não substituído, e
(9) heterociclil substituído ou não substituído;em que R1 é selecionado do grupo que consiste em
(1) hidrogênio,
(2) halogênio,
(3) hidroxil,
(4) Ci-C6 alcoxi,
(5) tiol,
(6) Ci-C6 alquiltiol,
(7) Ci-C6 alquil substituído ou não substituído,
(8) amino, alquilamino, arilamino ou aralquilamino(9) aril substituído ou não substituído,
(10) heteroaril substituído ou não substituído, e
(11) heterociclil substituído ou não substituído;em que R2 é selecionado do grupo que consiste em
1) hidrogênio,
(2) halogênio,
(3) Ci-C6 alquil substituído ou não substituído, e
(4) -OR3, -SR3 ou -N(R3)2;
em que R4 e R5 são independentemente selecionados dogrupo que consiste em
(1) hidrogênio,
(2) halogênio,
(3) Ci-C6 alquil substituído ou não substituído,
(4) -OR3, -SR3 ou -N(R3)2, e
(5) -0C(0)R3, -N(R3)C(0)R3 ou -N(R3)S02R3;
em que cada R3 é independentemente selecionado dogrupo que consiste em
(1) hidrogênio,
(2) Ci-C6 alquil substituído ou não substituído,(3) C2-CG alquenil substituído ou não substituído,
(4) C2-C6 alquinil substituído ou não substituído,
(5) C3-C7 cicloalquil substituído ou não substituído,
(6) C5-C7 cicloalquenil substituído ou nãosubstituído,
(7) aril substituído ou não substituído,
(8) heteroaril substituído ou não substituído,
(9) heterociclil substituído ou não substituído, e
(10) amino substituído ou não substituído; e
com a condição de que, quando R1 é metil e R4 e R5 sãohidrogênio, então X, Y, Z e n, juntos, não formam um anelfenil ou furan-2-il não substituído, e
com a condição de que, quando R1, R4 e R5 sãohidrogênio, então X, Y, Z e n, juntos, não formam um anelfuran-2-il, tien-2-il ou fenil, em que o referido anel énão substituído ou substituído com um, dois ou trêssubstituintes independentemente selecionado do grupo queconsiste em Ci-C6 alquil, Ci-C6 alcoxi, amino, alquilamino,dialquilamino, hidroxil e halo.
Em uma outra modalidade, compostos de 2-amino-quinazolin-5-ona têm fórmula (Ia)
<table>table see original document page 15</column></row><table>
Em que R1, R4, R5, X, Y, Z e n são como definido parafórmula (I) .
Em uma outra modalidade, compostos de 2-amino-
quinazolin-5-ona têm a fórmula (II)
<table>table see original document page 15</column></row><table>
em que W1 e W2 são independentemente N ou CQ1;em que R6 é selecionado do grupo que consiste em
(1) C3-C7 cicloalquil substituído ou não substituído,
(2) C5-C7 cicloalquenil substituído ou nãosubstituído,
(3) aril substituído ou não substituído,
(4) heteroaril substituído ou não substituído, e(5) heterociclil substituído ou não substituído;em que R7 e R8 são independentemente
(1) hidrogênio,
(2) halogênio,
(3) Ci-C6 alquil substituído ou não substituído,
(4) -OR3, -SR3 ou -N(R3)2, e
em que Q1, R1, R3, R4 e R5 são como previamentedefinido para a fórmula (I).
Em uma outra modalidade, compostos de 2-amino-quinazolin-5-ona têm a fórmula (IIa)
<table>table see original document page 16</column></row><table>
Em que R1, R4, R5, R6, R7, R8, W1 e W2 são comopreviamente definido para a fórmula (I).
Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (II)ou (lia) , W1 é N. Em alguns aspectos, W2 é N. Em outrosaspectos, W1 e W2 são CQ1. Em alguns desses aspectos, cadaQ1 é hidrogênio.
Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (II)ou (lia) , R6 é selecionado do grupo que consiste em arilsubstituído, heterociclil substituído, heteroarilsubstituído, C3-C7 cicloalquil substituído e C5-C7cicloalquenil substituído, em que o referido aril,heterociclil, heteroaril, C3-C7 cicloalquil e C5-C7cicloalquenil é selecionado do grupo que consiste em fenil,piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, pirazolil,imidazolil, triazolil, indolil, oxadiazol, tiadiazol,furanil, quinolinil, isoquinolinil, isoxazolil, oxazolil,tiazolil, morfolino, piperidinil, pirrolidinil, tienil,ciclohexil, ciclopentil, ciclohexenil e ciclopentenil.
Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (II)ou (lia) , Rs é selecionado do grupo que consiste em (2-hidroxi-etilamino)-pirazin-2-il, l-metil-lH-pirazol-4-il,2-(5-metil-piridin-2-il)-fenil, 2,3-difluorofenil, 2,4-difluorofenil, 2,4-dimetoxifenil, 2,5-difluorofenil, 2,6-difluorofenil, 2,6-dimetil-piridin-3-il, 2-acetamidofenil,2-aminocarbonilfenil, 2-amino-pirimidin-5-il, 2-cloro-4-metoxipirimidin-5-il, 2-cloro-5-flúor-piridin-3-il, 2-cloro-fenil, 2-cloro-piridin-3-il, 2-cloro-piridin-3-il, 2-cloro-piridin-4-il, 2-diflúor-3-metoxifenil, 2-etil-fenil,2-flúor-3-metoxi-fenil, 2-flúor-3-metilfenil, 2-flúor-4-metilfenil, 2-flúor-4-metil-fenil, 2-flúor-5-metoxi-fenil,2- flúor-5-metoxi-fenil, 2-flúor-5-metoxi-fenil, 2-flúor-5-metilfenil, 2-fluorofenil, 2-flúor-piridin-3-il, 2-hidroximetil-3-metoxifenil, 2-hidroximetilfenil, 2-metoxi-5-trifluormetil-fenil, 2-metoxifenil, 2-metoxi-piridin-3-il, 2-metoxi-pirimidin-4-il, 2-metilfenil, 2-metil-piridin-3- il, 2-oxo-l,2-dihidro-piridin-3-il, 2-fenoxifenil, 2-trifluormetoxifenil, 3,5-dimetil-isoxazol-4-il, 3,6-dimetil-pirazin-2-il, 3-acetamidofenil, 3-aminocarbonil-fenil, 3-bromo-fenil, 3-cloro-pirazin-2-il, cianofenil,etinil-fenil, fluorofenil, 3-3-dimetilaminofenil, 3-etoxi-fenil, 3-etil-4-metil-fenil, 3-flúor-6-metoxi-piridin-2-il, 3-flúor-6-metoxi-piridin-2-il, 3-flúor-pirazin-2-il,3-metanossulfonamidofenil, 3-metoxicarbonilfenil, 3-metoxifenil, 3-metoxi-pirazin-2-il, 3-metil-3H-imidazo[4,5-b] pirazin-5-il, 3-metilfenil, 3-metil-piridin-2-il,3-trifluormetoxifenil, 3-trifluormetoxi-fenil, 3-trifluormetilfenil, 4,5-dimetoxi-pirimidin-2-il, 4,5-dimetoxi-pirimidin-2-il, 4-amino-5-flúor-pirimidin-2-il, 4-cloro-2,5-dimetoxi-fenil, 4-cloro-2-flúor-fenil, 4-cloro-2-metoxi-5-metilfenil, 4-cloro-piridin-3-il, 4-etoxi-pirimidin-5-il, 4-etil-lH-pirazol-3-il, 4-fluorofenil, 4-metoxi-5-metil-pirimidin-2-il, 4 -metoxi-5-metil-pirimidin-2- il, 4-metoxi-5-metil-pirimidin-2-il, 4-metoxi-piridin-3-il, 4-metoxi-pirimidin-2-il, 4-metoxi-pirimidin-5-il, 4-metil-piridin-2-il, 4-metil-piridin-3-il, 5,6-dimetoxi-pirazin-2-il, 5-acetil-tiofen-2-il, 5-amino-6-metoxi-3-metil-pirazin-2-il, 5-amino-6-metoxi-pirazin-2-il, 5-cloro-4-metoxi-pirimidin-2-il, 5-cloro-6-metoxi-pirazin-2-il, 5-flúor-2-metoxifenil, 5-flúor-4-metoxi-pirimidin-2-il, 5-flúor-6-metoxipirazin-2-il, 5-flúor-piridin-2-il, 5-metoxi-piridin-3-il, 5-trifluormetil-pirimidin-2-il, 6-acetil-piridin-2-il, 6-cloro-pirazin-2-il, 6-etoxi-pirazin-2-il,6-etil-piridin-2-il, 6-flúor-piridin-2-il, 6-flúor-piridin-3- il, 6-hidroxi-piridin-2-il, 6-metoxi-5-metilpirazin-2-il,6-metoxi-pirazin-2-il, 6-metoxi-piridin-2-il, 6-metoxi-piridin-3-il, 6-metilamino-pirazin-2-il, 6-metil-piridin-2-il e 6-trifluormetil-piridin-2-il.
Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (II)ou (IIa), R7 é hidrogênio.
Em algumas modalidades dos compostos de fórmula (II)ou (lia) , R8 é hidrogênio, halo ou Cx-C6 alcoxi. Em algunsaspectos, R8 é hidrogênio. Em outros aspectos, R8 é flúor.Ainda em outros aspectos, R8 é metoxi.
Em uma outra modalidade, os compostos de 2-amino-quinazolin-5-ona da invenção têm fórmula (III):<table>table see original document page 19</column></row><table>
ou um estereoisõmero, tautõmero, sal farmaceuticamenteaceitável, ou pró-fármaco deste, em quen é 0 ou 1,
em que, quando nél, XéC, Yé, em cada posição,independentemente selecionado de CQ1 e N e Z é selecionadode CR2 e N, e
em que, quando néO, XéC ou N, Yé, em cadaposição, independentemente selecionado de CQ1, N, NQ2, 0 eS;
em que Q1 é selecionado do grupo que consiste em
(1) hidrogênio,
(2) halogênio,
(3) Ci-C6 alquil substituído ou não substituído,
(4) C2-C6 alquenil substituído ou não substituído,
(5) C2-C6 alquinil substituído ou não substituído,
(6) C3-C7 cicloalquil substituído ou não substituído,
(7) C5-C7 cicloalquenil substituído ou nãosubstituído,
(8) aril substituído ou não substituído,
(9) heteroaril substituído ou não substituído,
(10) heterociclil substituído ou não substituído,
(11) amino substituído ou não substituído,
(12) -OR3, -SR3 ou -N(R3)2,
(13) -C(0)R3, -C02R3, -C(0)N(R3)2, -S(0)R3, -S02R3 ou -S02N(R3)2,
(14) -OC(0)R3, -N(R3)C(0)R3 ou -N(R3)S02R3(15) -CN e
(16) -N02
em que Q2 é selecionado do grupo que consiste em
(I) hidrogênio,
(3) C1-C6 alquil substituído ou não substituído,
(4) C2-C6 alquenil substituído ou não substituído,
(5) C2-C6 alquinil substituído ou não substituído,
(6) C3-C7 cicloalquil substituído ou nãosubstituído,
(7) C5-C7 cicloalquenil substituído ou nãosubstituído,
(8) aril substituído ou não substituído,
(9) heteroaril substituído ou não substituído, e
(II) heterociclil substituído ou não substituído,em que R2 é selecionado do grupo que consiste em
(1) hidrogênio,
(2) halogênio,
(3) C1-C3 alquil substituído ou não substituído, e
(4) halo-substituído ou não substituído —OCH3, -SCH3ou -NHCH3, e
em que R3 é, em cada posição, independentementeselecionado do grupo que consiste em
(1) hidrogênio,
(2) Ci-Ce alquil substituído ou não substituído,
(3) C2-C6 alquenil substituído ou não substituído,
(4) C2-C6 alquinil substituído ou não substituído,
(5) C3-C7 cicloalquil substituído ou não substituído,
(6) C5-C7 cicloalquenil substituído ou não substituído,
(7) aril substituído ou não substituído,(8) heteroaril substituído ou não substituído,
(9) heterociclil substituído ou não substituído, e
(10) amino substituído ou não substituído,
com a condição de que, quando nél, X é C, Yé CQ1 e
Z é CR2, Q1 e R2 não são ambos hidrogênio,
com a condição de que, quando néO, XéCeYadjacente a X não é O,
e com uma condição adicional de que o peso moleculartotal não exceda 750 Daltons.
Em uma outra modalidade, compostos de 2-amino-quinazolin-5-ona têm a fórmula (IV)
<table>table see original document page 21</column></row><table>
Em que R9 e R10 são independentemente Q1 e R1, R4, R5,Q1 e Q2 são como previamente definido para a fórmula (I) .
Em uma outra modalidade, compostos de 2-amino-quinazolin-5-ona têm fórmula (IVa)
<table>table see original document page 21</column></row><table>
Em que R9 e R10 são independentemente Q1 e R1, R4, R5,Q1 e Q2 são como previamente definido para a fórmula (I) .
Em alguns aspectos dos compostos de fórmula (IV) e(IVa) , Q2 é selecionado do grupo que consiste em arilsubstituído ou não substituído, heterociclil substituído ounão substituído, heteroaril substituído ou não substituído,C3-C7 cicloalquil substituído ou não substituído e C5-C7cicloalquenil substituído ou não substituído. Em outrosaspectos, o referido aril, heterociclil, heteroaril, C3-C7cicloalquil e C5-C7 cicloalquenil é selecionado do grupoque consiste em fenil, piridil, pirazinil, pirimidinil,piridazinil, pirazolil, imidazolil, triazolil, indolil,oxadiazol, tiadiazol, furanil, quinolinil, isoquinolinil,isoxazolil, oxazolil, tiazolil, morfolino, piperidinil,pirrolidinil, tienil, ciclohexil, ciclopentil, ciclohexenile ciclopentenil.
Ainda em outros aspectos Q2 é selecionado do grupo queconsiste em (2-hidroxietilamino)-pirazin-2-il, 1-metil-lH-pirazol-4-il, 2- (5-metil-piridin-2-il)-fenil,
2,3-difluorofenil, 2,4-difluorofenil, 2,4-dimetoxifenil,2 , 5-difluorofenil, 2,6-difluorofenil, 2,6-dimetil-piridin-3-il, 2-acetamidofenil, 2-aminocarbonilfenil, 2-amino-pirimidin-5-il, 2-cloro-4-metoxi-pirimidin-5-il, 2-cloro-5-flúor-piridin-3-il, 2-cloro-fenil, 2-cloro-piridin-3-il, 2-cloro-piridin-3-il, 2-cloro-piridin-4-il, 2diflúor-3-metoxifenil, 2-etil-fenil, 2-flúor-3-metoxi-fenil, 2-flúor-3-metilfenil, 2-flúor-4-metilfenil, 2-flúor-4-metil-fenil,2-flúor-5-metoxifenil, 2-flúor-5-metoxi-fenil, 2-flúor-5-metoxi-fenil, 2-flúor-5-metilfenil, 2-fluorofenil, 2-flúor-piridin-3-il, 2-hidroximetil-3-metoxifenil, 2-
hidroximetilfenil, 2-metoxi-5-trifluormetil-fenil, 2-metoxifenil, 2-metoxipiridin-3-il, 2-metoxi-pirimidin-4-il,2-metilfenil, 2-metil-piridin-3-il, 2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-il, 2-fenoxifenil, 2-trifluormetoxifenil, 3,5-dimetil-isoxazol-4-il, 3,6-dimetil-pirazin-2-il, 3-acetamidofenil, 3-aminocarbonilfenil, 3-bromofenil, 3cloro-pirazin-2-il, 3-cianofenil, 3-dimetilaminofenil, 3etoxi-fenil, 3-etil-4-metil-fenil, 3-etinil-fenil, 3-flúor6-metoxi-piridin-2-il, 3-f lúor-6-metoxi-piridin-2-il, 3fluorofenil, 3-flúor-pirazin-2-il, 3
metanossulf onamidof enil, 3 -metoxicarbonilf enil, 3
metoxifenil, 3-metoxi-pirazin-2-il, 3-metil-3H-imidazo[4,5b] pirazin-5-il, 3-metilfenil, 3-metil-piridin-2-il
3 -trifluormetoxifenil, 3-trifluormetoxi-fenil, 3
trifluormetilfenil, 4,5-dimetoxi-pirimidin-2-il, 4,5dimetoxi-pirimidin-2-il, 4-amino-5-flúor-pirimidin-2-il, 4cloro-2,5-dimetoxi-fenil, 4-cloro-2-flúor-fenil, 4-cloro-2metoxi-5-metilfenil, 4-cloro-piridin-3-il, 4-etoxi
pirimidin-5-il, 4-etil-lH-pirazol-3-il, 4-fluorofenil, 4metoxi-5-metil-pirimidin-2-il, 4-metoxi-5-metil-pirimidin2-il, 4-metoxi-5-metil-pirimidin-2-il, 4-metoxi-piridin-3il, 4-metoxi-pirimidin-2-il, 4-metoxi-pirimidin-5-il, 4metil-piridin-2-il, 4-metil-piridin-3-il, 5,6-dimetoxipirazin-2-il, 5-acetil-tiofen-2-il, 5-amino-6-metoxi-3metil-pirazin-2-il, 5-amino6-metoxi-pirazin-2-il, 5-cloro4-metoxi-pirimidin-2-il, 5-cloro-6-metoxi-pirazin2-il, 5flúor-2-metoxif enil, 5-f lúor-4-metoxi-pirimidin-2-il, 5f lúor-6-metoxi-pirazin-2-il, 5-f lúor-piridin-2-il, 5metoxi-piridin-3-il, 5-trif luormetil-pirimidin-2-il, 6acetil-piridin-2-il, 6-cloro-pirazin-2-il, 6-etoxi-pirazin2-il, 6-etil-piridin-2-il, 6-flúor-piridin-2-il, 6-flúorpiridin-3-il, 6-hidroxi-piridin-2-il, 6-metoxi-5-metilpirazin-2-il, 6-metoxi-pirazin-2-il, 6-metoxi-piridin-2-il6-metoxi-piridin~3-il, 6-metilamino-pirazin-2-il, 6-meti 1piridin-2-il e 6-trifluormetil-piridin-2-il.Em uma modalidade dos compostos de fórmula (IV) e(IVa), R9 e R10 são hidrogênio. Em um outro aspecto, um deR9 ou R10 é hidrogênio e o outro é halo ou Ci-C6 alcoxi. Emalguns aspectos, um de R9 ou R10 é flúor. Em outrosaspectos, um de R9 ou R10 é metoxi.
Em uma modalidade, são fornecidas composiçõesfarmacêuticas que compreendem um veiculo farmaceuticamenteaceitável e um composto que tem a fórmula (V)
<table>table see original document page 24</column></row><table>
ou um estereoisômero, tautômero ou salfarmaceuticamente aceitável deste, em quen é 0 ou 1;
em que, quando nél, XéC, Yé, em cada posição,independentemente selecionado de CQ1 e N e Z é selecionadode CR2 e N, e
em que, quando néO, XéC ou N, Yé, em cadaposição, independentemente selecionado de CQ1, N, NQ2, O eS;
em que cada Q1 é independentemente selecionado dogrupo que consiste em
(1) hidrogênio,
(2) halogênio,
(3) Ci-C6 alquil substituído ou não substituído,
(4) C2-C6 alquenil substituído ou não substituído,
(5) C2-C6 alquinil substituído ou não substituído,
(6) C3-C7 cicloalquil substituído ou não substituído,(7) C5-C7 cicloalquenil substituído ou nãosubstituído,
(8) aril substituído ou não substituído,
(9) heteroaril substituído ou não substituído,
(10) heterociclil substituído ou não substituído,
(11) araino substituído ou não substituído,
(12) -0R3, -SR3 ou -N(R3)2,
(13) -C(0)R3, -C02R3, -C(0)N(R3)2, -S(0)R3, -S02R3 ou -S02N(R3) 2,
(14) -0C(0)R3, -N(R3)C(0)R3 ou -N(R3)S02R3,
(15) -CN, e
(16) -N02;
em que cada Q2 é independentemente selecionado dogrupo que consiste em(1) hidrogênio,
(2) Ci-C6 alquil substituído ou não substituído,
(3) C2-C6 alquenil substituído ou não substituído,
(4) C2-CG alquinil substituído ou não substituído,
(5) C3-C7 cicloalquil substituído ou não substituído, (6) C5-C7 cicloalquenil substituído ou não
substituído,
(7) aril substituído ou não substituído,
(8) heteroaril substituído ou não substituído, e
(9) heterociclil substituído ou não substituído; em que R1 é selecionado do grupo que consiste em
(1) hidrogênio,
(2) halogênio,
(3) hidroxil,
(4) Ci-C6 alcoxi,
(5) tiol,(6) Ci-C6 alquiltiol,
(7) Ci-C6 alquil substituído ou não substituído,
(8) amino, alquilamino, arilamino ou aralquilamino,
(9) aril substituído ou não substituído,
(10) heteroaril substituído ou não substituído, e
(11) heterociclil substituído ou não substituído;em que R2 é selecionado do grupo que consiste em
(1) hidrogênio,
(2) halogênio,
(3) Ci-C6 alquil substituído ou não substituído, e
(4) -OR3, -SR3 ou -N(R3)2;em que R4 e R5 são independentemente selecionados do grupoque consiste em
(1) hidrogênio,
(2) halogênio,
(3) Ci-C6 alquil substituído ou não substituído,
(4) -OR3, -SR3 ou -N(R3)2í e
(5) -OC(0)R3, -N(R3) C(0)R3 ou -N(R3)S02R3;
em que cada R3 é independentemente selecionado do grupo queconsiste em
(1) hidrogênio,
(2) Ci-C6 alquil substituído ou não substituído,
(3) C2-C6 alquenil substituído ou não substituído,
(4) C2-C6 alquinil substituído ou não substituído,
(5) C3-C7 cicloalquil substituído ou não substituído,
(6) C5-C7 cicloalquenil substituído ou nãosubstituído,
(7) aril substituído ou não substituído,
(8) heteroaril substituído ou não substituído,
(9) heterociclil substituído ou não substituído, e(10) amino substituído ou não substituído.Para os compostos de fórmula (I) , (Ia) , (II) , (lia) ,(III), (IV), (IVa) e (V), grupos alquil substituídosrepresentativos incluem grupos arilalquil,
heteroarilalquil, cicloalquilalquil, heterociclilalquil,aminoalquil, alquilaminoalquil, dialquilaminoalquil esulfonamidoalquil.
Grupos aril representativos incluem grupos fenil.Grupos heteroaril representativos incluem grupospiridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, pirazolil,indolil, quinolinil, oxazolil, tiazolil e tienil.
Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I), (Ia),(II) , (lia) , (IV) , (IVa) e (V) , R1 é hidrogênio ou Ci-C6alquil substituído ou não substituído. Em alguns aspectos,R1 é metil.
Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I) , (Ia) ,» (III) e (V), R2 é hidrogênio, halo ou Ql-Cs alcoxi. Em
alguns aspectos, R2 é hidrogênio. Em outros aspectos, R2 éflúor. Ainda em outros aspectos, R2 é metoxi.
Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I) , (Ia) ,
(II) , (lia) , (IV), (IVa) e (V), um de R4 e R5 é hidrogênio.Em alguns aspectos, ambos R4 e R5 são hidrogênio.
Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I) , (Ia) ,
(III) e (V) , um de Q1 ou Q2 é independentemente selecionado de fenil substituído e não substituído, piridil substituído
e não substituído, pirimidinil substituído e nãosubstituído, pirazinil substituído e não substituído,indolil substituído e não substituído,tiazolil substituídoe não substituído e tienil substituído e não substituído.
Em uma outra modalidade dos compostos de fórmula (I),(Ia) , (III) e (V) , um de Q1 ou Q2 é independentementeselecionado de piperidinil, morfolinil, pirrolidinonil ebenzi1 amino.
Em uma outra modalidade dos compostos de fórmula (I),(Ia) , (III) e (V) , um de Q1 ou Q2 é independentementeselecionado de ciclohexil e ciclopentil.
Em uma outra modalidade dos compostos de fórmula (I),(Ia) , (III) e (V) , um de Q1 ou Q2 é independentementeselecionado de ciclohexenil e ciclopentenil.
Em uma outra modalidade dos compostos de fórmula (I),(Ia) , (III) e (V) e em combinação de qualquer uma dasmodalidades reveladas, um de Q1, Q2, R2 ou R3 não éhidrogênio.
Em alguns desses aspectos, pelo menos um de Q1, Q2, R2ou R3 é selecionado do grupo que consiste em arilsubstituído ou não substituído, heterociclil substituído ounão substituído, heteroaril substituído ou não substituído,C3-C7 cicloalquil substituído ou não substituído e C5-C7cicloalquenil substituído ou não substituído. Em outrosaspectos o referido aril, heterociclil, heteroaril, C3-C7cicloalquil e C5-C7 cicloalquenil é selecionado do grupoque consiste em fenil, piridil, pirazinil, pirimidinil,piridazinil, pirazolil, imidazolil, triazolil, indolil,oxadiazol, tiadiazol, furanil, quinolinil, isoquinolinil,isoxazolil, oxazolil, tiazolil, morfolino, piperidinil,pirrolidinil, tienil, ciclohexil, ciclopentil,ciclohexenil e ciclopentenil.
Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I) , (Ia) ,(III) e (V) , um de Q1 ou Q2 é selecionado do grupo queconsiste em (2-hidroxi-etilamino)-pirazin-2-il, 1-metil-lH-pirazol-4-il, 2-(5-metil-piridin-2-il)-fenil, 2,3
difluorofenil, 2,4-difluorofenil, 2,4-dimetoxifenil, 2,5difluorofenil, 2,6-difluorofenil, 2,6-dimetil-piridin-3-il2-acetamidofenil, 2-aminocarbonilfenil, 2-amino-pirimidin
5- il, 2-cloro-4-metoxi-pirimidin-5-il, 2-cloro-5-flúorpiridin-3-il, 2-cloro-fenil, 2-cloro-piridin-3-il, 2-cloropiridin-3-il, 2-cloro-piridin-4-il, 2-diflúor-3metoxifenil2-etil-fenil, 2-flúor-3-metoxi-fenil, 2-flúor-3-metilfenil2-flúor-4-metilfenil, 2-flúor-4-metil-fenil, 2-flúor-5metoxi-fenil, 2-flúor-5metoxi-fenil, 2-flúor-5-metoxifenil, 2-flúor-5-metilfenil, 2-fluorofenil, 2-flúorpiridin-3-il, 2-hidroximetil-3-metoxifenil, 2hidroximetilfenil, 2metoxi-5-trifluormetil-fenil, 2metoxifenil, 2-metoxi-piridin-3-il, 2-metoxipirimidin-4-il2-metilfenil, 2-metil-piridin-3-il, 2-oxo-l,2-dihidropiridin-3-il, 2-fenoxifenil, 2-trifluormetoxifenil, 3,5dimetil-isoxazol-4-il, 3,6-dimetilpirazin-2-il, 3acetamidofenil, 3-aminocarbonilfenil, 3-bromo-fenil, 3cloropirazin-2-il, 3-cianofenil, 3-dimetilaminofenil, 3etoxi-fenil, 3-etil-4-metilfenil, 3-etinil-fenil, 3-flúor
6- metoxi-piridin-2-il, 3-flúor-6-metoxi-piridin-2-il, 3fluorofenil, 3-flúor-pirazin-2-il, 3metanossulfonamidofenil, 3-metoxi-carbonilfenil, 3metoxifenil, 3-metoxi-pirazin-2-il, 3-metil-3H-imidazo[4 , 5b]pirazin-5-il, 3-metilfenil, 3-metil-piridin-2-il
3-trifluormetoxifenil, 3 -trifluormetoxi-fenil, 3trifluormetilfenil, 4,5-dimetoxi-pirimidin-2-il, 4,5dimetoxi-pirimidin-2-il, 4-amino-5-flúor-pirimidin-2-il, 4cloro-2,5-dimetoxi-fenil, 4-cloro-2-flúor-fenil, 4-cloro-2metoxi-5-metil-fenil, 4-cloro-piridin-3-il , 4-etoxipirimidin-5-il, 4-etil-lH-pirazol-3 -il , 4-fluorofenil, 4-metoxi-5-metil-pirimidin-2-il, 4-metoxi-5-metil-pirimidin-2-il, 4-metoxi-5-metil-pirimidin-2-il, 4-metoxi-piridin-3-il, 4-metoxi-pirimidin-2-il, 4-metoxi-pirimidin-5-il, 4- metil-piridin-2-il, 4-metil-piridin-3-il, 5,6-
dimetoxi-pirazin-2-il, 5-acetil-tiofen-2-il, 5-amino-6-metoxi-3-metil-pirazin-2-il, 5-amino-6-metoxi-pirazin-2-il,
5- cloro-4-metoxi-pirimidin-2-il, 5-cloro-6-metoxi-pirazin-2-il, 5-flúor-2-metoxifenil, 5-flúor-4-metoxi-pirimidin-2-
il, 5-flúor-6-metoxipirazin-2-il, 5-flúor-piridin-2-il, 5-metoxi-piridin-3-il, 5-trifluormetil-pirimidin-2-il, 6-acetil-piridin-2-il, 6-cloro-pirazin-2-il, 6-etoxi-pirazin-2-il, 6-etil-piridin-2-il, 6-flúor-piridin-2-il, 6-flúor-piridin-3-il, 6-hidroxi-piridin-2-il, 6-metoxi-5-metil-
pirazin-2-il, 6-metoxi-pirazin-2-il, 6-metoxi-piridin-2-il,
6- metoxi-piridin-3-il, 6-metilamino-pirazin-2-il, 6-metil-piridin-2-il e 6-trifluormetil-piridin-2-il.
Em uma modalidade dos compostos de fórmula (I) , (Ia) ,(II), (lia), (III), (IV), (IVa) e (V), R3 é selecionado do
grupo que consiste em metil, etil, isopropil,
ciclopentil e ciclohexil.
Em uma outra modalidade dos compostos de fórmula (I),(Ia), (II), (lia), (III), (IV), (IVa) e (V), R3 éselecionado de fenil substituído e não substituído, tiazolil substituído e não substituído, piridil substituídoe não substituído, pirazinil substituído e não substituídoe pirimidinil substituído e não substituído.
Em uma outra modalidade dos compostos de fórmula (I),(Ia), (II), (lia) , (III), (IV), (IVa) e (V), R3 é
selecionado do grupo que consiste em 2-aminoetil, 2-piperidiniletil, 2-piperaziniletil, 2-morfoliniletil e 2-(N-metilpiperazinil)etil.
Em uma modalidade, a presente invenção fornece umcomposto ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, ou pró-fármaco desteselecionado dos compostos nas tabelas I e II. Em uma outramodalidade, a invenção fornece uma composição quecompreende um veiculo farmaceuticamente aceitável e umcomposto ou um estereoisômero, tautômero, sal
farmaceuticamente aceitável, ou pró-fármaco desteselecionado dos compostos nas tabelas I e II.
Em uma outra modalidade, os compostos da presenteinvenção exibem assimetria de hélice. Mais particularmente,os compostos da presente invenção podem ser atropisômeros,
que é uma subclasse de conformações que podem ser isoladoscomo espécies químicas separadas e que surgem de rotaçãorestrita em uma única ligação.
Em outros aspectos, a presente invenção fornecemétodos para a manufatura de compostos de 2-amino-
quinazolin-5-ona. Métodos de fazer compostos
representativos da invenção são descritos nos Exemplos 1-19. Também é contemplado que, além dos compostos de fórmula(I) , intermediários e seus métodos correspondentes desíntese são incluídos no escopo da invenção.
Em outros aspectos, a presente invenção fornececomposições que incluem os inibidores de HSP90 aquidescritos e métodos que utilizam os inibidores de HSP90aqui descritos.
Em um aspecto, a presente invenção fornece composições farmacêuticas que compreendem pelo menos um composto de 2-amino-quinazolin-5-ona (por exemplo, um composto de fórmula(I), (Ia), (II), (Ha), (III), (IV), (IVa) e (V)) junto comum veículo farmaceuticamente aceitável adequado paraadministração a um ser humano ou animal, isoladamente oujunto com outros agentes anticâncer.
Inúmeros agentes anticâncer adequados a serem usadoscomo terapêutica de combinação são contemplados para usonas composições e métodos da presente invenção. Agentesanticâncer adequados a serem usados em combinação com os compostos da invenção incluem agentes que induzem apoptose;polinucleotídeos (por exemplo, ribozimas); polipeptídeos(por exemplo, enzimas); medicamentos; miméticos biológicos;alcalóides; agentes alquilantes; antibióticos antitumor;antimetabólitos; hormônios; compostos de platina; anticorpos monoclonais conjugados com medicamentosanticâncer, toxinas e/ou radionuclídeos; modificadores deresposta biológica (por exemplo, interferons [por exemplo,IFN-a] e interleucinas [por exemplo, IL-2]); agentes deimunoterapia; fatores de crescimento hematopoiético;agentes que induzem a diferenciação celular tumoral (porexemplo, ácido all-trans-retinóico); reagentes de terapiagenética; reagentes de terapia anti-senso e nucleotídeos,-vacinas tumorais; inibidores de angiogênese e outros.Numerosos outros exemplos de compostos quimioterápicos eterapias anticâncer adequados para co-administração com oscompostos de 2-amino-quinazolin-5-ona da invenção sãoconhecidos por aqueles habilitados na técnica.
Em certas modalidades, agentes anticâncer a seremusados em combinação com compostos de 2-aminoquinazolin-5- ona da invenção compreendem agentes que induzem ouestimulam apoptose. Agentes que induzem apoptose incluem,mas não se limitam a, radiação; inibidores da guinase (porexemplo, inibidor da quinase de receptor de fator decrescimento epidérmico [EGFR], inibidor da quinase dereceptor de fator de crescimento endotelial vascular[VEGFR], inibidor da quinase de receptor de fator decrescimento de fibroblasto [FGFR], inibidor da quinase dereceptor de fator de crescimento derivado de plaquetas[PGFR] I, e inibidores da quinase Bcr-Abl como STI-571[Gleevec ou Glivec]); moléculas anti-senso; anticorpos [porexemplo, Herceptina e Rituxan]; anti-estrógenos [porexemplo, raloxifeno e tamoxifen]; anti-andrógenos [porexemplo, flutamida, bicalutamida, finasterida, amino-glutetamida, cetoconazol e corticosteróides]; inibidores deciclooxigênioase 2 (COX-2) [por exemplo, Celecoxib,meloxicam, NS-398 e medicamentos antiinflamatórios nãoesteróides (NSAIDs)]; e medicamentos quimioterápicos decâncer [por exemplo, irinotecan (Camptosar), CPT-11,fludarabina (Fludara), dacarbazina (DTIC), dexametasona,mitoxantrona, Mylotarg, VP-16, cisplatina, 5-FU,Doxrubicina, TAXOTERE ou TAXOL]; moléculas de sinalizaçãocelular; ceramidas e citocinas; e estaurosparina; e outros.
Em outros aspectos, a invenção fornece métodos parauso dos compostos e composições aqui descritos. Porexemplo, os compostos e composições aqui descritos podemser usados no tratamento de câncer. Os compostos ecomposições aqui descritos também podem ser usados namanufatura de um medicamento para o tratamento de câncer.
Em uma modalidade, a presente invenção fornece métodosde tratamento de humanos ou animais que sofrem de umadoença proliferativa celular, como câncer. A presenteinvenção fornece métodos de tratamento de um humano ouanimal em necessidade de tal tratamento, que compreende aadministração ao indivíduo de uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto de 2-amino-4-quinazolin-5-ona (por exemplo, um composto de fórmula (I),(Ia) , (II) , (Ha) , (III) , (IV) , (IVa) ou uma composição defórmula (V)), isoladamente ou em combinação com outrosagentes anticâncer.
Em uma outra modalidade, a presente invenção fornecemétodos para o tratamento de uma doença proliferativacelular em um ser humano ou animal em necessidade de taltratamento que compreende a administração ao referidoindivíduo de uma quantidade de um composto de 2-amino-quinazolin-5-ona (por exemplo, um composto de fórmula (I),(Ia) , (II) , (Ha) , (III) , (IV) , (IVa) ou uma composição defórmula (V) ) eficaz para reduzir ou evitar a proliferaçãocelular ou crescimento tumoral no indivíduo.
métodos para o tratamento de uma doença proliferativa
celular em um ser humano ou animal em necessidade de taltratamento que compreende a administração ao referidoindivíduo de uma quantidade de um composto de 2-amino-quinazolin-5-ona (por exemplo, um composto de fórmula (I), (Ia) , (II) , (lia) , (III) , (IV) , (IVa) ou a composição defórmula (V) ) eficaz para reduzir ou prevenir proliferaçãocelular no indivíduo em combinação com pelo menos um agenteadicional para o tratamento de câncer.
A presente invenção fornece compostos que são inibidores de HSP90. Os inibidores são úteis em composiçõesfarmacêuticas para uso humano ou veterinário onde ainibição de HSP90 é indicada, por exemplo, no tratamento dedoenças proliferativas celulares como tumor e/oucrescimento celular canceroso mediado por HSP90. Emparticular, os compostos são úteis no tratamento decânceres em humanos ou animais (por exemplo, murideos),incluindo, por exemplo, pulmão e brônquio; próstata; mama;pâncreas; cólon e reto; tireóide; estômago; fígado e duetobiliar intra-hepático; rim e pelve renal; bexiga urinaria;do corpo uterino; da cérvix uterina; ovário; mielomamúltiplo; esôfago; leucemia mielogênica aguda; leucemiamielogênica crônica; leucemia linfocítica; leucemiamielóide; do cérebro; da cavidade oral e faringe; laringe;intestino delgado; linfoma não Hodgkin; melanoma; e adenomaviloso do cólon.
Em uma outra modalidade, a invenção fornece métodos detratamento de um distúrbio mediado por HSP90. Em um método,uma quantidade eficaz de um composto de 2-amino-4-quinazolin-5-ona é administrada a um paciente (por exemplo,um humano ou animal) em necessidade deste para mediar (oumodular) a atividade de HSP90.
Um ensaio representativo para determinação daatividade inibidora de HSP90 é descrito no Exemplo 21. Emuma modalidade preferida, os compostos de 2-amino-quinazolin-5-ona da invenção têm um valor de IC50 parainibir a atividade de HSP90 de menos que ou igual a 100 uM.Em modalidades mais preferidas, o valor de IC50 é de menosque ou igual a 50 uM, ainda mais preferível com um valor deIC50 de menos que ou igual a 25 uM. Modalidades ainda maispreferidas têm valores IC50 menores ou iguais a 10 uM emodalidades ainda mais preferidas têm valores de IC50menores que ou iguais a 1 pM.
As definições a seguir são fornecidas para melhorcompreensão da invenção.
"Alquil" ou "alquil não substituído" refere-se agrupos hidrocarbil que não contêm heteroátomos. Portanto, otermo inclui grupos alquil de cadeia linear como metil,etil, propil, butil, pentil, hexil, heptil, octil, nonil,decil, undecil, dodecil e outros. 0 termo também incluiisômeros de cadeia ramificada de grupos alquil de cadeialinear, incluindo, sem limitação, os seguintes, que estãoaqui fornecidos por via de exemplo: -CH(CH3)2,CH(CH3) (CH2CH3) , -CH(CH2CH3)2, -C(CH3)3, -C(CH2CH3)3/CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3) (CH2CH3) , -CH2CH (CH2CH3) 2, -CH2C(CH3)3,-CH2C(CH2CH3) 3, -CH(CH3)-CH(CH3) (CH2CH3) , -CH2CH2CH (CH3) 2 , -CH2CH2CH(CH3) (CH2CH3) , CH2CH2CH (CH2CH3) 2, -CH2CH2C (CH3) 3 ,CH2CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH2CH(CH3)2, -CH (CH3) CH (CH3) CH (CH3) 2 ,-CH (CH2CH3) CH (CH3) CH (CH3) (CH2CH3) e outros. Portanto, o termo"grupos alquil" inclui grupos alquil primários, gruposalquil secundários e grupos alquil terciários. Gruposalquil preferidos incluem grupos alquil de cadeia linear eramificada tendo la 12, la6oula3 átomos de carbono.
"Alquileno" ou "alquileno não substituído" refere-seaos mesmos resíduos como acima observado para "alquil", mastendo dois pontos de anexação. Grupos alquileno de exemploincluem etileno (-CH2CH2-), propileno (-CH2CH2CH2-) edimetil propileno (-CH2C(CH3)2 CH2-).
"Alquenil" ou "alquenil não substituído" refere-se aradicais hidrocarbil de cadeia linear e ramificada tendouma ou mais ligações duplas carbono-carbono e de 2 a cercade 20 átomos de carbono. Grupos alquenil preferidos incluemgrupos alquenil de cadeia linear e ramificada tendo 2 a 12,ou 2 a 6 átomos de carbono.
"Alquinil" ou "alquinil não substituído" refere-se a radicais hidrocarbil de cadeia linear e ramificada tendouma ou mais ligações triplas carbono-carbono e de 2 a cercade 20 átomos de carbono. Grupos alquinil preferidos incluemgrupos alquinil de cadeia linear e ramificada tendo 2 a 12,ou 2 a 6 átomos de carbono
"Cicloalquil" ou "cicloalquil não substituído" referese a um substituinte de alquil mono ou policíclico. Gruposcicloalquil representativos incluem ciclopropil,
ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, eciclooctil. Grupos cicloalquil preferidos têm de 3 a 7 átomos de carbono.
"Cicloalquenil" ou "cicloalquenil não substituído"refere-se a um substituinte de alquil mono ou policíclicoque tem pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono deanel. Grupos cicloalquenil preferidos têm 5 a 7 átomos decarbono e incluem ciclopentenil e ciclohexenil.
"Alquil substituído" refere-se a um grupo alquil comoacima definido no qual uma ou mais ligações a um carbono (s)ou hidrogênio(s) são substituídas por uma ligação a átomosnão hidrogênio e não carbono como, sem limitação, um átomo de halogênio como F, Cl, Br, e I; um átomo de oxigênio emgrupos como grupos hidroxil, grupos alcoxi, grupos ariloxie grupos éster; um átomo de enxofre em grupos como grupostiol, grupos sulfeto de alquila e arila, grupos sulfona,grupos sulfonil e grupos sulfoxido; um átomo de nitrogênio em grupos como aminas, amidas, alquilaminas,dialquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas, diarilaminas,N-óxidos, imidas e enaminas. Grupos alquil substituídostambém incluem grupos nos quais uma ou mais ligações a umátomo de carbono(s) ou hidrogênio(s) são substituídas poruma ligação de ordem superior (por exemplo, uma ligaçãodupla ou tripla) a um heteroátomo como oxigênio em oxo,carbonil, carboxil, e grupos éster; nitrogênio em gruposcomo iminas, oximas, hidrazonas, e nitrilas. Grupos alquilsubstituídos também incluem grupos alquil nos quais uma ou mais ligações a um átomo de carbono(s) ou hidrogênio(s) sãosubstituídas por uma ligação a um grupo aril, heteroaril,heterociclil, cicloalquil ou cicloalquenil. Grupos alquilsubstituídos preferidos incluem, entre outros, gruposalquil nos quais uma ou mais ligações a um átomo de carbono ou hidrogênio são substituídas por uma ou mais ligações aum grupo flúor, cloro, ou bromo. Um outro grupo alquilsubstituído preferido é o grupo trifluormetil e outros•grupos alquil que contêm o grupo trifluormetil. Outrosgrupos alquil substituídos preferidos incluem aqueles nos quais uma ou mais ligações a um átomo de carbono ouhidrogênio são substituídas por uma ligação a um átomo deoxigênio de forma que o grupo alquil substituído contenhaum grupo hidroxil, alcoxi ou ariloxi. Outros grupos alquilsubstituídos preferidos incluem grupos alquil que têm uma amina, ou um grupo alquilamina, dialquilamina, arilamina,(alquil)(aril)amina, diarilamina, heterociclilamina,
diheterociclilamina, (alquil)(heterociclil)amina, ou(aril)(heterociclil)amina substituído ou não substituído.Ainda outros grupos alquil substituídos incluem aqueles nos quais uma ou mais ligações a um átomo de carbono (s) ouhidrogênio (s) são substituídas por uma ligação a um grupoaril, heteroaril, heterociclil, cicloalquil ouheterocicloalquenil. Exemplos de alquil substituído são: -(CH2)3NH2, -(CH2)3NH(CH3) , - (CH2) 3NH (CH3) 2, -CH2C (=CH2) CH2NH2,-CH2C(=0) CH2NH2/ -CH2S (=0) 2CH3, -CH2OCH2NH2, -C02H. Exemplosde substituintes de alquil substituído são: -CH3í -C2H5, -CH20H, -OH, -0CH3f -OC2H5, -0CF3, -CF3/ -0C(=0)CH3f0C(=0)NH2, -OC(=0)N(CH3)2/-CN, N02, -C(=0)CH3, -C02H,C02CH3, -C0NH2, -NH2, -N(CH3)2, -NHS02CH3, NHCOCH3,NHC(=0)0CH3, -NHSO-2CH3, -S02CH3, -S02NH2, e halo.
"Alquenil substituído" tem o mesmo significado comrelação a grupos alquenil não substituídos que o de gruposalquil substituídos com relação a grupos alquil nãosubstituídos. Um grupo alquenil substituído inclui gruposalquenil em que um átomo não carbono ou não hidrogênio éligado a um carbono duplo ligado a um outro carbono eaqueles em que um dos átomos não carbono ou não hidrogênioé ligado a um carbono não envolvido em uma ligação dupla aum outro carbono.
"Alquinil substituído" tem o mesmo significado comrelação a grupos alquinil não substituídos que o de gruposalquil substituídos com relação a grupos alquil nãosubstituídos. Um grupo alquinil substituído inclui gruposalquinil em que um átomo não carbono ou não hidrogênio éligado a um carbono triplo ligado a um outro carbono eaqueles em que um átomo não carbono ou não hidrogênio éligado a um carbono não envolvido em uma ligação tripla aum outro carbono.
"Cicloalquil substituído" tem o mesmo significado comrelação a grupos cicloalquil não substituídos que o degrupos alquil substituídos com relação a grupos alquil nãosubstituídos.
"Cicloalquenil substituído" tem o mesmo significadocom relação a grupos cicloalquenil não substituídos que o de grupos alquil substituídos com relação a grupos alquilnão substituídos.
"Aril" ou "aril não substituído" refere-se a gruposaromáticos monocíclicos e policíclicos que não contêmheteroátomos de anel. Porções aril de exemplo empregadascomo substituintes nos compostos da presente invençãoincluem fenil, naftil e outros.
"Aralquil" ou "arilalquil" refere-se a um grupo alquilsubstituído com um grupo aril como acima definido.Tipicamente, grupos aralquil empregados em compostos da presente invenção têm de 1 a 6 átomos de carbonoincorporados na porção alquil do grupo aralquil. Gruposaralquil adequados empregados nos compostos da presenteinvenção incluem, por exemplo, benzi1 e outros."Heteroarilalquil" ou "heteroaralquil" refere-se a um grupo alquil substituído com um grupo heteroaril como acimadefinido. Tipicamente, grupos heteroarilalquil empregadosnos compostos da presente invenção têm de 1 a 6 átomos decarbono incorporados na porção alquil do grupo aralquil.Grupos heteroarilalquil adequados empregados nos compostos da presente invenção incluem, por exemplo, picolil eoutros.
"Alcoxi" refere-se a RO- onde R é Ci-C7 alquil.Exemplos representativos de grupos alcoxi incluem metoxi,etoxi, t-butoxi, trifluormetoxi e outros.
"Amidino" refere-se às porções RC(=N)-NR'- (o radicalestando no nitrogênio "N1") e R(NR')C=N- (o radical estandono nitrogênio UN2"), onde R e R' podem ser hidrogênio, C2-C-7 alquil, C5-C7 aril ou C5-C7 aralquil.
"Amino" refere-se aqui ao grupo -NH2. Os termos "aminosubstituído" e "alquilamino" referem-se aqui ao grupo -NRR' , onde R é Ci - C7 alqui 1 e R' é hidrogênio ou Ci - C7alquil. O termo "dialquilamino" refere-se aqui ao grupo -NRR', onde Re R' são independentemente C1-C7 alquil. Otermo "arilamino" refere-se aqui ao grupo -NRR', onde R éC5-C7 aril e R' é hidrogênio, C1-C7 alquil ou C5-C7 aril. Otermo "aralquilamino" refere-se aqui ao grupo -NRR', onde Ré aralquil e R' é hidrogênio, C1-C7 alquil, C5-C7 aril ouC5-C7 aralquil. "Benzilamino" refere-se ao grupo —NHCH2Ph.
"Aminoalquil" refere-se a um grupo alquil substituídocom um grupo amino. "Alquilaminoalquil" e"dialquilaminoalquil" referem-se a um grupo alquilsubstituído respectivamente com um grupo alquilamino oudialquilamino como acima definido.
"Alcoxialquil" refere-se ao grupo —alki-0-alk2, em que alki é Cx-C7 alquil e alk2 é C1-C7 alquil. 0 termo"ariloxialquil" refere-se ao grupo -C1-C7 alquil-O-C5-C7aril. "Alcoxialquilamino" refere-se aqui ao grupo —NR-(alcoxialquil), em que R inclui hidrogênio, C5-C7aralquil ou C1-C7 alquil.
"Aminocarbonil" refere-se aqui ao grupo —C (O)-NH2."Aminocarbonil substituído" refere-se aqui ao grupo —C(O) -NRR1 , em que R é Ci - C7 alqui 1 e R1 é hidrogênio ou Ci - C7alquil. O termo "arilaminocarbonil" refere-se aqui ao grupo-C(O) -NRR' , em que R é C5-C7 aril e R' é hidrogênio, C1-C7 alquil ou C5-C7 aril. "Aralquilaminocarbonil" refere-seaqui ao grupo -C(0)-NRR', em que R é C5-C7 aralquil e R' éhidrogênio, C1-C7 alquil, C5-C7 aril ou C5-C7 aralquil.
"Aminossulf onil" refere-se aqui ao grupo — S(0)2-NH2."Aminossulfonil substituído" refere-se aqui ao grupo — S(0)2-NRR', em que R é C1-C7 alquil e R' é hidrogênio ou Ci-C7 alquil. O termo "aralquilaminosulfonilaril" refere-seaqui ao grupo -C5-C7 aril-S (O) 2—NH-aralquil.
"Ariloxi" refere-se a RO-, em que R é aril."Carbonil" refere-se ao grupo divalente —C(0)-.
"Alquilcarbonil' refere-se ao grupo -C(O)alquil."Arilcarbonil" refere-se ao grupo —C(O)aril. De formasimilar, os termos "heteroarilcarbonil", "aralquilcarbonil"e "heteroaralquilcarbonil" referem-se a -C(0)-R, em que R érespectivamente heteroaril, aralquil e heteroaralquil.
"Carboniloxi" refere-se geralmente ao grupo —C(0)-0.Tais grupos incluem ésteres, -C(0)-0-R, em que R é C-l-C-jalquil, C3-C7 cicloalquil, C5-C7 aril ou C5-C7 aralquil. Otermo "arilcarboniloxi" refere-se aqui ao grupo -C(0)-0-(C5-C7 aril). O termo "aralquilcarboniloxi" refere-se aqui ao grupo —C(O)-0-(C5-C7 aralquil).
"Cicloalquilalquil" refere-se a um grupo alquilsubstituído com um grupo cicloalquil como acima definido.Tipicamente, cicloalquilalquil grupos têm de 1 a 6 átomosde carbono incorporados na porção alquil do grupo cicloalquilalquil.
"Carbonilamino" refere-se ao grupo divalente -NH-C(O)-, em que o átomo de hidrogênio do nitrogênio de amida dogrupo carbonilamino pode ser grupo Ci-C7 alquil, C5-C7 arilou C5-C7 aralquil substituído. Tais grupos incluem porções como ésteres de carbamato (-NH-C(O)-0-R) e amidas -NH-C(O)-R, em que R é um Ci-C7 alquil de cadeia linear ouramificada, C3-C7 cicloalquil ou C5-C7 aril ou C5-C7aralquil. O termo "alquilcarbonilamino" refere-se a -NH-C(0)-R, em que R é alquil que tem de 1 a cerca de 7 átomosde carbono em sua estrutura. O termo "arilcarbonilamino"refere-se ao grupo —NH-C(0)-R, em que R é um C5-C7 aril. Demodo similar, o termo "aralquilcarbonilamino" refere-se a —NH-C(0)-R, em que R é C5-C7 aralquil.
"Guanidino" ou "guanidil" refere-se a porçõesderivadas de guanidina, H2N-C(=NH)-NH2. Tais porçõesincluem aquelas ligadas no átomo de nitrogênio que carregaa ligação dupla formal (a posição "2" da guanidina, porexemplo, diaminometileneamino, (H2N) 2C=NH- e aquelasligadas em um dos átomos de nitrogênio que carregam umaligação única formal (as posições "1" e/ou "3" da guandina,por exemplo, H2N-C(=NH)-NH-). Os átomos de hidrogênio emqualquer um dos nitrogênios podem ser substituídos por umsubstituinte adequado, como Ci-C7 alquil, C5-C7 aril ou C5-C7aralquil.
"Halogenio" ou "halo" refere-se a grupos cloro, bromo,flúor e iodo. 0 termo "haloalquil" refere-se a um radicalalquil substituído com um ou mais halogenio átomos. O termo"haloalcoxi" refere-se a um radical alcoxi substituído comum ou mais átomos de halogenio.
"Hidroxil" ou "hidroxil" refere-se ao grupo -0H.
"Heterocíclico" ou "grupo heterocíclico nãosubstituído", "heterociclo" ou "heterociclo nãosubstituído", e "heterociclil" ou "heterociclil nãosubstituído", como aqui usados, referem-se a qualquercomposto de anel aromático ou não aromático monocíclico oupolicíclico que contém um heteroãtomo selecionado denitrogênio, oxigênio ou enxofre. Exemplos incluem anel de 3ou 4 membros contendo um heteroãtomo selecionado denitrogênio, oxigênio ou enxofre, ou um anel de 5 ou 6membros contendo de um a três heteroãtomos selecionados dogrupo que consiste em nitrogênio, oxigênio ou enxofre; emque o anel de 5 membros tem 0-2 ligações duplas e o anel de6 membros tem 0-3 ligações duplas; em que o átomo denitrogênio e enxofre pode ser opcionalmente oxidado; em queos heteroãtomos de nitrogênio e enxofre podem seropcionalmente quarternizados; e incluindo qualquer grupobicíclico em que qualquer um dos anéis heterocíclicos acimaé fundido a um anel benzeno ou a um outro anelheterocíclico de 5 ou 6 membros independentemente definidoacima. 0 termo "heterociclo" assim inclui anéis nos quaisnitrogênio é o heteroãtomo bem como anéis parcialmente etotalmente saturados e também inclui estruturas cíclicasfundidas e não fundidas nas quais pelo menos uma estruturacíclica é aromãtica, como, por exemplo, benzodioxozol (quetem uma estrutura heterocíclica fundida a um grupo fenil,ou seja, ^ • Heterociclos preferidos têm de 3 a 14
átomos de anel e incluem, por exemplo: diazapinil, pirroil,pirrolidinil, pirazolil, pirazolidinil, imidazoil,imidazolidinil, piridil, piperidinil, pirazinil,
piperazinil, azetidinil, pirimidinil, piridazinil,oxazolil, oxazolidinil, isoxazolil, isoxazolidinil,morfolinil, tiazolil, tiazolidinil, isotiazolil,
isotiazolidinil, indolil, quinolinil, isoquinolinil,benzimidazolil, benzotiazolil, benzoxazolil, furil, tienil,triazolil, quinoxalinil, ftalazinil, naftpiridinil,indazolil e benzotienil.
Porções heterocíclicas podem ser, por exemplo, mono-substituídas ou di-substituídas com vários substituintesindependentemente selecionados, sem limitação, de hidroxi,alcoxi, halo, oxo (C=0), alquilimino (RN=, onde R é grupoalquil ou alcoxi), amino, alquilamino, dialquilamino,acilaminoalquil, alcoxi, tioalcoxi, polialcoxi, alquil,cicloalquil ou haloalquil.
Os grupos heterocíclicos podem ser ligados em variasposições como será aparente àqueles habilitados em químicaorgânica e técnica médica junto com a revelação aquiapresentad
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em que R é H ou um substituinte heterocíclico, comoaqui descrito.
"Heteroaril" ou "heteroaril não substituído" refere-seaqui a um grupo heterociclil aromãtico que tem de 1 a 4heteroãtomos como átomos de anel em um anel aromático com orestante dos átomos de anel sendo átomos de carbono. Gruposheteroaril preferidos têm de 5 a 14 átomos de anel. Gruposheteroaril representativos incluem, por exemplo,imidazolil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil,pirazolil, indolil, quinolinil, oxazolil, tienil, tiazolil,triazolil, benzimidazolil, benzotiazolil e benzoxazolil.Grupos heteroaril podem ser também substituídos e podem ser anexados em várias posições como estará aparente paraaqueles habilitados nas técnicas de química orgânica e emmedicina junto com a revelação aqui apresentada. Gruposheteroaril substituídos e não substituídos representativosincluem, por exemplo, aqueles encontrados nos compostosrevelados neste pedido e nos exemplos mostrados abaixo
"Heteroarilalquil" ou "heteroaralquil" refere-se a umgrupo alquil substituído com um grupo heteroaril como acima definido. Tipicamente, grupos heteroarilalquil têm de 1 a 6átomos de carbono incorporados na porção alquil do grupoheteroarilalquil.
"Imino" refere-se ao grupo =NH."Nitro" refere-se ao grupo N02.
"Sulfonil" refere-se aqui ao grupo —S02-."Alquilsulfonil" refere-se a um sulfonil substituído deestrutura -S02R- no qual R é Ci-C7 alquil. Gruposalquilsulfonil empregados nos compostos da presenteinvenção são tipicamente grupos alquilsulfonil tendo de 1 a6 átomos de carbono em sua estrutura. Assim, gruposalquilsulfonil típicos empregados nos compostos da presenteinvenção incluem, por exemplo, metilsulfonil (ou seja, ondeR é metil), etilsulfonil (ou seja, onde R é etil),propilsulfonil (ou seja, onde R é propil) e outros. O termo "arilsulfonil" refere-se aqui ao grupo -S02-aril. O termo"heterociclilsulfonil" refere-se aqui ao grupo -S02-heterociclil. O termo "aralquilsulfonil" refere-se aqui aogrupo -S02-aralquil. O termo "sulfonamido" refere-se aqui a—S02NH2. O termo "sulfonamidoalquil" refere-se a(alquil) S02NH2- .
"Tio" ou "tiol" refere-se ao grupo —SH. "Alquiltio" ou"alquiltiól" refere-se a um grupo tio substituído com umgrupo alquil como, por exemplo, um grupo Ci-C6 alquil."Tioamida" refere-se ao grupo —C(=S)NH2.
"Opcionalmente substituído" refere-se à substituiçãoopcional de hidrogênio por um radical monovalente oudivalente. "Substituído" refere-se à substituição dehidrogênio por um radical monovalente ou divalente. A menosque indicado de outra forma, grupos de substituição adequados incluem, por exemplo, hidroxil, alcoxi, nitro,amino, imino, ciano, halo, tio, sulfonil, tioamido,amidino, oxo, oxamidino, metoxamidino, guanidino,sulfonamido, carboxil, formil, alquil, haloalquil,alquilamino, haloalquilamino, alcoxi, haloalcoxi,alcoxialquil, alquilcarbonil, aminocarbonil, arilcarbonil,aralquilcarbonil, heteroarilcarbonil, heteroaralquil-carbonil, alquiltio, aminoalquil, cianoalquil, aril esemelhantes. Outros grupos de substituição adequadosincluem aqueles substituintes indicados para alquilsubstituído. Exemplos de vários grupos de substituiçãoadequados são também encontrados em referência aoscompostos revelados por todo este pedido.
O grupo de substituição pode por si só sersubstituído. O grupo substituído no grupo de substituiçãopode ser carboxil, halo, nitro, amino, ciano, hidroxil,alquil, alcoxi, aminocarbonil, -SR, tioamido, -S03H, -S02R,ou cicloalquil, onde R é tipicamente hidrogênio, hidroxilou alquil.
Quando o substituinte substituído inclui um grupo decadeia linear, a substituição pode ocorrer na cadeia (porexemplo, 2-hidroxipropil, 2-aminobutil, e outras) ou noterminal da cadeia (por exemplo, 2-hidroxietil, 3-cianopropil, e outros). Substituintes substituídos podemser cadeia linear, arranjos ramificados ou cíclicos decarbono ou heteroatomos covalentemente ligados.
A menos que indicado de outra forma, a nomenclatura desubstituintes que não são explicitamente aqui definidos éfeita pela nomeação da porção terminal da funcionalidadeseguida pela funcionalidade adjacente na direção do pontode anexação. Por exemplo, o substituinte "alcoxiheteroaril"refere-se ao grupo (alcoxi)-(heteroaril)-.
Compostos preferidos da invenção têm um peso moleculartotal de menos que 1.000 Daltons, preferivelmente de menosque 750 Daltons. Compostos da invenção tipicamente têm umpeso molecular mínimo de pelo menos 150 Daltons.Modalidades preferidas da invenção têm um peso molecularentre 150 e 750 Daltons, modalidades mais preferidas têm umpeso molecular entre 200 e 500 Daltons. Outras modalidadesda invenção são compostos com um peso molecular entre 3 00 e450 Daltons. Em um outro aspecto da invenção, compostos dainvenção têm um peso molecular entre 350 e 400 Daltons.
De forma similar, entende-se que as definições acimanão devem incluir padrões de substituição inadmissíveis(por exemplo, metil substituído com 5 grupos flúor). Tais padrões de substituição inadmissíveis são bem conhecidospela pessoa habilitada.
"Grupo de proteção de carboxi" refere-se a um grupocarbonil que foi esterificado com um dos grupos éster deproteção de ácido carboxílico comumente empregados para bloquear ou proteger a função de ácido carboxílico enquantoreações que envolvem outros sítios funcionais do compostosão realizadas. Em adição, um grupo de proteção de carboxipode ser anexado a um suporte sólido pelo qual o compostopermanece conectado ao suporte sólido como o carboxilato até ser clivado por métodos hidrolíticos para liberar oácido livre correspondente. Grupos de proteção de carboxirepresentativos incluem, por exemplo, alquil ésteres,amidas secundárias e outros.
Certos compostos da invenção compreendem átomos de carbono assimetricamente substituídos. Tais átomos decarbono assimetricamente substituídos podem resultar noscompostos da invenção que compreendem misturas deestereoisômeros em um átomo de carbono assimetricamentesubstituído particular ou um único estereoisômero. Como um resultado, misturas racêmicas, misturas de enantiômeros,assim como enantiômeros dos compostos da invenção, sãoincluídos na presente invenção. Os termos configuração "S"e "R" , como aqui usados, são como definido pelo IUPAC 1974"RECOMMENDATIONS FOR SECTION E, FUNDAMENTALSTEREOCHEMISTRY," Pure Appi. Chem. 45:13-30, 1976. Ostermos a e B são empregados para posições de anel decompostos cíclico. O lado a do plano de referência éaquele lado no qual o substituinte preferido se posicionana menor posição numerada. Aqueles substituintes que ficamno lado oposto do plano de referência são determinados (3-descritores. Deve ser observado que esse uso difere daquelepara estereoparentes cíclicos, nos quais "a" significa"abaixo do plano" e denota configuração absoluta. Os termosconfiguração a e p, como aqui usados, são como definidopelo "Chemical Abstracts Index Guide," Apêndice IV,parágrafo 203, 1987.
Como aqui usado, o termo "sais farmaceuticamenteaceitáveis" refere-se aos sais ácidos ou de metal alcalinoterroso não tóxicos dos compostos de 2-amino-quinazolin-5-ona da invenção. Esses sais podem ser preparados in si tudurante a isolação final e purificação dos compostos de 2-amino-quinazolin-5-ona, ou por reação separadamente dasfunções de base ou ácido com ácidos ou bases orgânicos ouinorgânicos adequados, respectivamente. Saisrepresentativos incluem, mas não se limitam aos seguintes:acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato,benzenossulfonato, bissulfato, butirato, camforato,camforsulfonato, digluconato, ciclopentanopropionato,dodecilsulfato, etanossulfonato, glucoheptanoato,glicerofosfato, hemi-sulfato, heptanoato, hexanoato,futnarato, cloridrato, hidrobrometo, hidroiodeto, 2-hidroxietanossulfonato, lactato, maleato,
metanossulfonato, nicotinato, 2-naftalenossulfonato,
oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato,picrato, pivalato, propionato, succinato, sulfato,tartrato, tiocianato, p-toluenossulfonato e undecanoato.Além disso, os grupos básicos contendo nitrogênio podem serquaternizados com tais agentes como haletos de alquila,como metil, etil, propil, e butil cloreto, brometos e
iodetos; sulfatos de dialquila como dimetil, dietil,dibutil, e diamil sulfatos, haletos de cadeia longa comodecil, lauril, miristil, e estearil cloretos, brometos eiodetos, haletos de aralquila como benzil e fenetilbrometos e outros. Produtos solúveis ou dispersíveis em água ou óleo são dessa forma obtidos.
Exemplos de ácidos que podem ser empregados paraformar sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveisincluem aqueles ácidos inorgânicos como ácido clorídrico,ácido sulfúrico e ácido fosfórico e tais ácidos orgânicoscomo ácido oxálico, ácido maleico, ácido metanossulfônico,ácido succínico e ácido cítrico. Sais de adição básicapodem ser preparados in situ durante a isolação epurificação final dos compostos de 2-amino-quinazolin-5-ona, ou separadamente por reação de porções de ácidocarboxílico com uma base adequada como o hidróxido,carbonato ou bicarbonato de um cãtion de metalfarmaceuticamente aceitável ou com amônia, ou uma aminaorgânica primária, secundária ou terciária. Saisfarmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não se limitam a, cátions baseados nos metais alcalinos e alcalinos terrosos,como sais de sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio,alumínio e outros, assim como amônio não tóxico, amônioquaternário e cátions de amina, incluindo, sem limitaçãoamônio, tetrametilamônio, tetraetilamônio, metilamina,dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina eoutros. Outras aminas orgânicas representativas úteis paraa formação de sais de adição básica incluem dietilamina,etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperaz ina esemelhantes.
O termo "pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis"como aqui usado refere-se àqueles pró-fármacos doscompostos da presente invenção que estão, dentro do escopodo julgamento médico seguro, adequados para uso em contatocom os tecidos de humanos e animais inferiores semtoxicidade indevida, irritação, resposta alérgica e outros,proporcionados com uma proporção razoável risco/benefício,e eficazes para seu uso pretendido, assim como as formaszwiteriônicas, onde possível, dos compostos da invenção, Otermo "pró-fármaco" refere-se a compostos que sãorapidamente transformados in vivo para gerar o compostoparente da fórmula acima, por exemplo, por hidrólise nosangue. Uma discussão completa é fornecida em Higuchi, T.,e V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", A,CS,Symposium Series 14, e em "Bioreversible Carriers in DrugDesign", em Edward B. Roche (ed.), American PharmaceuticalAssociation, Pergamon Press, 1987, aqui incorporados porreferência.
O termo "distúrbio mediado por HSP90" refere-se a umdistúrbio que pode ser tratado de forma benéfica pelainibição de HSP90.O termo "doenças proliferativas celulares" refere-se adoenças que incluem, por exemplo, câncer, tumor,hiperplasia, restenose, hipertrofia cardíaca, distúrbioimune e inflamação.
O termo "câncer" refere-se a câncer que pode sertratado de forma benéfica pela inibição de HSP90,incluindo, por exemplo, pulmão e brônquio; próstata; mama;pâncreas; cólon e reto; tireóide; estômago; fígado e doduto biliar intra-hepãtico; rim e pelve renal; bexigaurinaria; do corpo uterino; cérvix uterina; ovãrio; mielomamúltiplo; esôfago; leucemia mielogênica aguda; leucemiamielogênica crônica; leucemia linfocítica; leucemiamielóide; cérebro; cavidade oral e faringe; laringe;intestino delgado; linforna não Hodgkin; melanoma; e adenomaviloso do cólon.
Os compostos da invenção são úteis in vitro ou in vivona inibição do crescimento de células cancerosas. Oscompostos podem ser usados isoladamente ou em composiçõesjunto com um veículo ou excipiente f armaceuticamenteaceitável. Veículos ou excipientes farmaceuticamenteaceitáveis adequados incluem, por exemplo, agentes deprocessamento e modificadores de liberação de droga eintensificadores, como, por exemplo, fosfato de cálcio,estearato de magnésio, talco, monossacarídeos,dissacarídeos, amido, gelatina, celulose, metil celulose,sódio carboximetil celulose, dextrose, hidroxipropil-p-ciclodextrina, polivinil-pirrolidinona, ceras de baixafusão, resinas de troca iônica e outros, assim comocombinações de quaisquer dois ou mais destes. Outrosexcipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados sãodescritos em "Remington's Pharmaceutical Sciences," MackPub. Co., New Jersey, 199.1, aqui incorporado porreferência.
Quantidades eficazes dos compostos da invenção geralmente incluem qualquer quantidade suficiente parainibir a atividade de HSP90 por qualquer um dos ensaiosaqui descritos, por outros ensaios de atividade de HSP90conhecidos por aqueles habilitados na técnica, ou pordetecção de uma inibição ou alívio dos sintomas de câncer.
A quantidade de ingrediente ativo que pode sercombinada com os materiais transportadores para produziruma forma de dosagem única irá variar dependendo dohospedeiro tratado e do modo particular de administração.Deve ser compreendido, no entanto, que o nível específico de dose para qualquer paciente particular dependerá de umavariedade de fatores incluindo a atividade do compostoespecífico empregado, da idade, peso corporal, saúde geral,sexo, dieta, tempo de administração, via de administração,taxa de excreção, combinação medicamentosa e da severidade da doença particular que está sob terapia. A quantidade
terapeuticamente eficaz para uma dada situação pode serfacilmente determinada por experimentação rotineira e estádentro da habilidade e julgamento do profissional médico.
Para objetivos da presente invenção, uma doseterapeuticamente eficaz será geralmente uma dose diáriatotal administrada a um hospedeiro em doses únicas oudivididas em quantidades, por exemplo, de 0,001 a 1.000mg/kg de peso corporal por dia e mais preferivelmente de1,0 a 30 mg/kg de peso corporal por dia. Composições de dose unitária podem conter tais quantidades de submúltiplosdestas para fazer a dosagem diária.
Os compostos da presente invenção podem seradministrados por via oral, parenteral, sublingual, porspray em aerossol ou inalação, retal, ou tópica em formulações de dosagem unitária contendo transportadoresadjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveisconvencionais não tóxicos, como desejado. A administraçãotópica também pode envolver o uso de administraçãotransdérmica como emplastros transdérmicos ou dispositivos de ionoforese. O termo parenteral como aqui usado incluiinjeções subcutâneas, intravenosas, intramusculares,intraesternais ou técnicas de infusão.
Preparações injetáveis, por exemplo, suspensõesaquosas ou oleaginosas estéreis injetáveis, podem serformuladas de acordo com a técnica conhecida usando agentesde dispersão ou umectantes adequados e agentes desuspensão. A preparação estéril injetável também pode seruma solução ou suspensão estéril injetável em um diluenteou solvente não tóxico parenteralmente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3-propanodiol. Entre osveículos e solventes aceitáveis que podem ser empregadosestão água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódioisotônica. Em adição, óleos estéreis, fixados, sãoconvencionalmente empregados como um solvente ou meio desuspensão. Para esse objetivo, qualquer óleo fixado podeser empregado incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos.Em adição, ácidos graxos, como ácido oléico, têm uso napreparação de injetáveis.
Supositórios para administração retal do medicamento podem ser preparados por mistura do medicamento com umexcipiente não irritante adequado como manteiga de cacau epôletileno glicõis, que são sólidos em temperaturas comuns,mas líquidos na temperatura retal e derreterão no reto eliberarão o medicamento.
Formas de dosagem sólidas para administração oralpodem incluir cápsulas, comprimidos, pílulas, pós egrânulos. Em tais formas de dosagem sólida, o compostoativo pode ser misturado com pelo menos um diluente inertecomo sacarose, lactose ou amido. Tais formas de dosagemtambém podem compreender, como é da prática normal,substâncias adicionais diferentes dos diluentes inertes,por exemplo, agentes lubrificantes como estearato demagnésio. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, asformas de dosagem também podem compreender agentes detamponamento. Comprimido e pílulas também podem serpreparados com revestimentos entéricos.
Formas de dosagem líquida para administração oralpodem incluir emulsões, soluções, suspensões, xaropes, eelixires farmaceuticamente aceitáveis que contêm diluentesinertes comumente usados na técnica, como água. Taiscomposições também podem compreender adjuvantes, comoagentes umectantes, emulsificantes e agentes de suspensão,ciclodextrinas, e adoçantes, flavorizantes e agentes deperfume.
Os compostos da presente invenção também podem seradministrados na forma de lipossomos. Como é conhecido natécnica, lipossomos são geralmente derivados defosfolipídeos ou outras substâncias lipídicas. Lipossomossão formados por cristais líquidos hidratados mono oumulti-lamelares que são dispersos em um meio aquoso.Qualquer lipídeo não tóxico, fisiologicamente aceitável emetabolizável capaz de formar lipossomos, pode ser usado.Âs presentes composições em forma de lipossomo podemconter, em adição a um composto da presente invenção,estabilizantes, conservantes, excipientes e outros. Oslipldeos preferidos são os fosfolipídeos e fosfatidilcolinas (lecitinas), ambos naturais e sintéticos. Métodospara formar lipossomos são conhecidos na técnica. Veja, porexemplo, Prescott (ed.), "Methods in Cell Biology", VolumeXIV, Academic Press, New York, 1976, p. 33 et seq.
Embora os compostos da invenção possam seradministrados como o único agente farmacêutico ativo, elespodem ser usados em combinação com um ou mais de outrosagentes usados no tratamento de câncer. Agentesrepresentativos úteis em combinação com os compostos dainvenção para o tratamento de câncer incluem, por exemplo,irinotecan, topotecan, gemcitabina, gefitinib, vatalanib,sunitinib, sorafenib, erlotinib, dexrazoxana, gleevec,herceptina, 5-fluoruracil, leucovorin, carboplatina,cisplatina, taxanos, tezacitabina, ciclofosfamida,alcalóides da vinca, imatinib, antraciclinas, rituximab,trastuzumab, inibidores da topoisomerase I, bem como outrosagentes quimioterápicos de câncer.
Os compostos acima a serem empregados em combinaçãocom os compostos da invenção serão usados em quantidadesterapêuticas como indicado no "Physicians Desk Reference"(PDR) 47a Edição (1993) , que está aqui incorporado porreferência, ou tais quantidades terapeuticamente úteis,como seria conhecido por pessoa habilitada na técnica.
Os compostos da invenção e os outros agentesanticâncer podem ser administrados na dosagem clínicamáxima recomendada ou em doses mais baixas. Os níveis dedosagem dos compostos ativos nas composições da invençãopodem ser variados de forma a obter uma respostaterapêutica desejada dependendo da via de administração,severidade da doença e da resposta do paciente. Acombinação pode ser administrada como composições separadasou como uma forma de dosagem única contendo ambos agentes.Quando administrado como uma combinação, os agentesterapêuticos podem ser formulados como composiçõesseparadas, que são dadas ao mesmo tempo ou em temposdiferentes, ou os agentes terapêuticos podem ser dados comouma composição única.
Antiestrogênios, como tamoxifen, inibem o crescimentodo câncer de mama através da indução do impedimento dociclo celular, que requer a ação do inibidor do ciclocelular p27Kip. Recentemente, foi mostrado que a ativaçãoda via de Ras-Raf-MAP quinase altera o s tatus defosforilação de p27Kip de forma que sua atividade inibidorano impedimento do ciclo celular é atenuada, dessa formacontribuindo para resistência de antiestrogenio (Donovan, ecols, J. Biol. Chem. 276:40888, 2001). Como relatado porDonovan e cols., a inibição da sinalização de MAPK atravésdo tratamento com inibidor de MEK modificou o status defosforilação de p27 em linhas de células de câncer de mamarefratárias a hormônio e assim fazendo a restauração dasensibilidade ao hormônio. Conseqüentemente, em um aspecto,os compostos de fórmula (I) , (Ia) , (II) , (Ha) , (III) ,(IV) , (IVa) ou a composição de fórmula (V) podem ser usadosno tratamento de cânceres dependentes de hormônio, comocânceres de mama e próstata, para reverter resistência ahormônio comumente observada nesses cânceres com agentesanticâncer convencionais.
Em cânceres hematológicos, como leucemia mielogênicacrônica (CML), a translocação cromossômica é responsávelpela BCR-ABL tirosina quinase constitutivamente ativada. Ospacientes atingidos são responsivos a gleevec, um inibidorde tirosina quinase de molécula pequena, como um resultadoda inibição da atividade de Abi quinase. Entretanto, váriospacientes com doenças em estágio avançado respondem agleevec inicialmente, mas então têm recaída posteriormentedevido a mutações que conferem resistência no domínio deAbi quinase. Estudos in vitro demonstraram que BCR-Avlemprega a via de Raf quinase para elicitar seus efeitos. Emadição, a inibição de mais de uma quinase na mesma viafornece proteção adicional contra mutações que conferemresistência. Conseqüentemente, em um outro aspecto dainvenção, os compostos de fórmula (I), (Ia), (II), (lia),(III) , (IV) , (IVa) ou a composição de fórmula (V) são usados em combinação com pelo menos um agente adicional,como gleevec, no tratamento de cânceres hematológicos, comoleucemia mielógena crônica (CML), para reverter ou prevenirresistência a pelo menos um agente adicional.
Em um outro aspecto da invenção, kits que incluem umou mais compostos da invenção são fornecidos. Kitsrepresentativos incluem um composto de 2-amino-quinazolin-5-ona da invenção (por exemplo, um composto de fórmula (I) ,(Ia) , (II) , (lia) , (III) , (IV) , (IVa) ou a composição defórmula (V) ) e uma inserção de embalagem ou outro rótulo que inclui instruções para o tratamento das doençasproliferativas celulares por administração de umaquantidade inibidora de HSP90 do composto.
Em uma outra modalidade, é fornecido um método desíntese de um composto de fórmula (I) , o métodocompreendendo as etapas de:
a) condensação de um composto de benzaldeído comacetona para formar um composto de 4-fenilbut-3-en-2-ona;
b) reação do referido composto de 4-fenilbut-3-en-2-ona com um éster de malonato e efetuação dedescarboalcoxilação e fechamento de desidratação daqueleaduto para formar um composto de 5-fenil-3-hidroxiciclohex-2-enona ou um tautômero deste;
c) acilação do referido composto de 5-fenil-3-hidroxiciclohex-2-enona ou um tautômero deste com um grupo acil eletrofílico para formar um composto de éster de 3-oxo-5-fenilciclohex-l-enil;
d) rearranjo do referido composto de éster de 3-oxo-5-fenilciclohex-l-enil com um nucleófilo catalítico para
_ formar um composto de 2-acil-5-fenilciclohexano-l,3-diona;e
e) condensação do referido composto de 2-acil-5-fenilciclohexano-1,3-diona com guanidina para formar umcomposto de 2-amino-quinazolinona.
Os esquemas 1 e 2 abaixo ilustram um método geral paraa preparação de intermediários e compostos das modalidades.Esses compostos são preparados a partir de materiais deiniciação conhecidos na técnica ou comercialmentedisponíveis. Para objetivos ilustrativos apenas, no esquema1, o anel X-Y-Z é bromofenil.
Esquema 1<formula>formula see original document page 61</formula>
Em um aspecto, certos compostos das modalidadespodem ser preparados como mostrado no Esquema 1. 4-(2-Bromofenil)but-3-en-2-ona 1-B é preparada a partir debromobenzaldeído IA com homologação com acetona. Aciclização após adição de acetoacetato de metila de 4-(2-bromofenil)but-3-en-2-ona 1-B gera 5-(2-bromofenil)-3-hidroxiciclohex-2-enona 1-C. A reação de 1-C com um agentede acilação como R1COX (em que X é um grupo de partida) napresença de base gera éster 1-D. Na presença de umnucleófilo, o grupo acil rearranja para gerar diona 1-E.Subseqüente reação com guanidina gera 2-aminoquinzolinona1-F.
Esquema 2
<formula>formula see original document page 61</formula>
Em um aspecto, certos compostos das modalidades podemser preparados como mostrado no Esquema 2. Vários compostos2-A são preparados a partir de 2-amino-7-(2-bromofenil) -quinzolinona 1-F. Por exemplo, em um caso, a ligação de 1-Fcom um derivado adequado de organotina ocorre na presençade catalisador de paládio. Em outro caso, a ligação de 1-F com um derivado de aril ocorre via uma ligação de Suzukiusando um éster de boro ou derivado de ácido borônico. Emum outro caso, a ligação de 1-F com um álcool para formarum éter ocorre na presença de carbonato de césio. Em umoutro caso, a ligação de 1-F com uma amina ocorre na presença de uma base ou outro catalisador. Em um outrocaso, a acilação de 1-F ocorre com reação do referidocomposto com monóxido de carbono e um álcool. Em um outrocaso, a amidação de 1-F pode ocorrer com reação comformamida.
A presente invenção será mais bem compreendida comreferência aos exemplos a seguir, que são fornecidos porvia de ilustração e não pretendem ser limitantes dapresente invenção.
EXEMPLOS
Em referência aos exemplos que se seguem, compostos dapresente invenção foram sintetizados usando os métodos aquidescritos, ou outros métodos, que são bem conhecidos natécnica.
Os compostos e/ou intermediários foram caracterizados por cromatografia líquida de alta performance (HPLC) usandoum sistema de cromatografia Waters Millenium com um módulode separação 2690 (Milford, MA) . As colunas analíticas eramAlltima C-18 de fase reversa, 4,6 x 250 mm de Alltech(Deerfield, IL). Uma solução de gradiente foi usada, tipicamente iniciando com 5% acetonitrila/95% água eprogredindo a 100% acetonitrila por um período de 40minutos. Todos os solventes continham 0,1% ácidotrifluoracético (TFA). Os compostos foram detectados porabsorção de luz ultravioleta (UV) em 220 ou 254 nm.Solventes de HPLC eram de Burdick e Jackson (Muskegan, MI) ,ou Fisher Scientific (Pittsburgh, PA) . Em alguns casos, apureza foi avaliada por cromatografia de camada fina (TLC)usando placas de sílica gel com fundo de vidro ou deplástico, como, por exemplo, folhas flexíveis de Baker-FlexSilica Gel 1B2-F. Os resultados de TLC foram facilmentedetectados visualmente sob luz ultravioleta, ou peloemprego de vapor de iodo bem conhecido e outras váriastécnicas de coloração.
Análise de espectrometria de massa foi realizada em umde dois instrumentos: um sistema Águas (Alliance HT HPLC eum espectômetro de massa Micromass ZQ; Coluna: Eclipse XDB-C18, 2,1 x 50 mm; sistema de solvente: 5-95% (ou 35-95%, ou65-95% ou 95-95%) acetonitrila em água com 0,05% TFA; taxade fluxo 0,8 ml/min; faixa de peso molecular 500-1.500;Voltagem de cone 20 V; temperatura da coluna 40°C) ou umsistema Hewlett Packard (Série 1100 HPLC; Coluna: EclipseXDB-C18, 2,1 x 50 mm; sistema de solvente: 1-95%acetonitrila em água com 0,05%TFA; taxa de fluxo 0,4ml/min; faixa de peso molecular 150-850; Voltagem de cone50 V; temperatura da coluna 39°C) . Todas as massas foramrelatadas como aquelas dos íons parentes protonados.
A análise de GCMS é realizada em um instrumentoHewlett Packard (série HP68 90 cromatografo a gás com umdetector seletivo de massa 5973; volume injetor: 1 ul;temperatura inicial da coluna: 5 9°C; temperatura final dacoluna: 250°C; tempo ramp: 20 minutos; taxa de fluxo degás: 1 ml/min; coluna: 5% fenil metil siloxano, Modelo No.HP 190915-443, dimensões: 30,0 m x 25 m x 0,25 m) .
Análise de ressonância magnética nuclear (NMR) foi realizada em alguns dos compostos com um Varian 3 00 MHz NMR(Paio Alto, CA) . A referência espectral foi TMS ou a trocaquímica conhecida do solvente. Algumas amostras de compostoforam usadas em,temperaturas elevadas (por exemplo, 75°C)para promover solubilidade aumentada da amostra.
A pureza de alguns dos compostos da invenção éavaliada por análise de elementos (Desert Analytics,Tucson, AZ).
Os pontos de fusão são determinados em um aparelhoLajboratory Devices Mel-Temp (Holliston, MA) .
Separações preparatórias foram realizadas usando umsistema de cromatografia Flash 40 e KP-Sil, 60A (Biotage,Charlottesville, VA) , ou por cromatografia em coluna flashusando material de embalagem de sílica gel (23 0-4 00 derede), ou por HPLC usando uma coluna de fase reversa C-18.
Solventes típicos empregados para o sistema Flash 40Biotage e cromatografia em coluna flash foramdiclorometano, metanol, etil acetato, hexano, acetona,hidroxiamina aquosa e trietil amina. Solventes típicosempregados para a HPLC de fase reversa eram concentraçõesvariadas de acetonitrila e água com 0,1% ácidotrifluoracético.
As seguintes abreviações são usadas nos exemplos:AcOH: ácido acéticoaq: Aquoso ATP: Adenosina trifosfato9-BBN: 9-Borabiciclo[3.3.1]nonano
Boc: terc-Butoxicarbonil
Celite: agente de filtragem
DAP ou Dap: DiaminopropionatoDCM: Diclorometano
DEAD: Dietil azodicarboxilato
DIEA: Diisopropiletilamina
DMA: N,N-Dimetilacetamida
DMAP: 4-DimetilaminopiridinaDME: 1,2-Dimetoxietano
DMF: N,N-Dimetilformamida
DMSO: Dimetil sulfoxido
DPPA: Difenil fosforil azida
Et3N: TrietilaminaEDC: N-(3-Dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
EDCI: 1-(3 -Dimetilaminopropil)3 -etilcarbodiimida
EtOAc: Etil acetato
EtOH: Etanol
Fmoc: 9-Fluorenilmetoxicarbonil
GC: Cromatografia a gás
Gly-OH: Glicina
HATU:0-(7-Azabenzotriazol-l-il)-N,N,N'N'-tetrametilurônio hexafluorofosfato
HBTU:2-(ÍH-Benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio hexafluorofosfatoHex: Hexano
HOAT l-Hidroxi-7-azabenzotriazolHOBT: 1-Hidroxibenzotriazol
HPLC: cromatografia líquida de alta performance
NIS: N-IodosuccinimidaValor de IC50: a concentração de um inibidor que causauma redução de 50% em uma atividade medida.iPrOH: Isopropanol
LC/MS: cromatografia líquida/espectrometria de massa
LRMS: espectrometria de massa de baixa resolução
MeOH: Metanol
NaOMe: metóxido de sódio
nm: Nanômetro
NMP: N-Metilpirrolidona
PPA ácido polifosfórico
PPh3: Trifenil fosfino
PTFE: Politetrafluoretileno
PyBOP:Benzotriazol-l-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfônioRP-HPLC: cromatografia líquida de alta performance defase reversa
RT: Temperatura ambiente
sat: Saturado
TEA: Trietilamina
TFA: ácido trifluoracético
THF: Tetrahidrofurano
TMS: Trimetilsilano
Thr: Treonina
TLC: cromatografia de camada finaTrt-Br: brometo de trifenilmetila
A nomenclatura para os compostos revelados nestepedido foi fornecida usando programa ACD Name versão 5.07(14 de novembro de 2001) ou ACD Name Batch versão 5.04 (28de maio de 2002) disponível por Advanced ChemistryDevelopment, Inc. ou pelo uso de AutoNom 2000 (NomenclaturaAutomática) para ISIS/Base, que implementa a nomenclaturapadronizada IUPAC. Outros compostos, intermediários emateriais de iniciação foram nomeados usando a nomenclaturapadrão IUPAC.
Deve ser compreendido que os compostos orgânicos de acordo com a invenção podem exibir o fenômeno detautomerismo. Uma vez que as estruturas químicas nestaespecificação podem representar apenas uma das possíveisformas tautoméricas, deve-se compreender que a invençãoengloba qualquer forma tautomérica da estruturaapresentada.
Deve-se entender que a invenção não é limitada àsmodalidades aqui apresentadas para ilustração, mas abrangetodas as formas destas dentro do escopo da revelação acima.Os exemplos a seguir ilustram métodos para fazer compostos representativos da invenção.
Exemplo 1
Método representativo para a síntese de compostos de2-amino-quinazolin-5-ona: Método A
Neste exemplo, é descrito um método para fazer compostos representativos da invenção (Método A).
5,00 g (0,027 mol) de 2-bromobenzaldeído, 4,32 g (0,0743mol) de acetona e 25 mL de água em um frasco de fundo chatode 100 mL ajustado com um agitador magnético. A mistura foiaquecida a 65°C, então 6,5 mL (0,00165 mol) de hidróxido desódio aquoso a 1% foram adicionados de uma vez. A reação foi agitada a 65°C por mais 1,5 hora, e então ela foi
Etapa 1:
(E)-4-(2-Bromofenil)but-3-en-2-ona:
Foram combinadosresfriada à temperatura ambiente e neutralizada ao pH 6 comácido clorídrico aquoso concentrado. A mistura de reaçãofoi dividida com acetato de etila. A camada aquosa foiextraída com acetato de etila e os orgânicos combinadosforam secos sobre sulfato de magnésio, filtrados econcentrados sob pressão reduzida gerando 5,86 g (96% derendimento) do composto de título como um óleo amarelo.
<formula>formula see original document page 68</formula>
dissolvido 0,66 g (0,029 mol) de sódio em 25 mL de metanolanidro. Após a formação do metóxido de sódio estarcompleta, foram adicionados 3,78 g (0,0286 mol) deacetoacetato de metila em gotas por 20 minutos. A misturade reação foi então aquecida a 50°C e (E)-4-(2-bromofenil)but-3-en-2-ona em 10 mL de metanol foiadicionada em gotas por 3 0 min. A mistura de reação foiaquecida por mais uma hora em refluxo, e então foi extintacom 25 mL de água. Metanol foi removido, 9,5 mL de 6 M dehidróxido de sódio aquoso foram adicionados e a mistura foiaquecida a 80°C por 1 h. Após resfriamento até atemperatura ambiente, a mistura aquosa foi lavada com 50 mLde tolueno. A camada aquosa foi aquecida a 100°C, e 9,5 mLde ácido clorídrico aquoso concentrado foram adicionados emgotas por 3 0 minutos com evolução gasosa vigorosa. Amistura foi agitada por mais 1 hora em refluxo, e então elafoi resfriada à temperatura ambiente. Os sólidos foramcoletados por filtração, lavados com água e secos sobvácuo. Trituração com 20 mL de éter gerou 5,79 g (83% derendimento) do composto de título como um sólido branco.
etapa 3 :
<formula>formula see original document page 69</formula>
Acetato de 5-(2-Bromofenil)-3-oxociclohex-l-enila:
Foram combinados 9,89 g (0,037 mol) de composto preparadona Etapa 2 com 18 0 mL de diclorometano. A solução foiresfriada a 0°C, carregada com 5,7 mL (4,1 g, 0,41 mol) detrietilamina seguido por adição em gotas por 20 minutos de2,9 mL (3,2 g, 0,041 mol) de cloreto de acetila. Apósagitação por 3 0 minutos a 0°C, a mistura de reação foideixada para aquecer até a temperatura ambiente, e entãoela foi extinta com 200 mL de água. A fase orgânica foi coletada e seca sobre sulfato de magnésio, filtrada econcentrada in vácuo para gerar 11,11 g (96% de rendimento)do composto de título como um óleo laranja claro.
Etapa 4:
<formula>formula see original document page 69</formula>
2-Acetil-5-(2-bromofenil)ciclohexano-1,3-diona: Foramcombinados 11,11 g (0,037 mol) do composto preparado naEtapa 3 com 100 mL de acetonitrila, 5,7 mL (0,041 mmol) de
trietil amina e 0,48 g (0,20 mol) de cianeto de potássio. Amistura de reação foi agitada por 16 horas em temperaturaambiente. A acetonitrila foi removida sob pressão reduzidae o resíduo resultante foi recolhido em 200 mL de acetatode etila. A solução do resíduo foi lavada com 200 mL de 1 N
HCl aquoso seguido por 2 00 mL de água. A camada orgânicafoi separada, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada econcentrada in vácuo para gerar 10,74 g (97% de rendimento)do composto de título como um sólido amarelo pálido quepode ser posteriormente purificado por scormatografia desílica gel eluindo com 4:1 hexano/acetato de etila.
etapa 5
<formula>formula see original document page 70</formula>
2-Amino-7-(2-bromofenil)-7,8-dihidro-4-
metilquinazolin-5(6H)-ona: Foram combinados 8,10 g (0,026mol) do composto preparado na Etapa 4 com 20 mL de etanolanidro. Uma solução de dimetil amina em etanol (33%, 32 mL,0,18 mol) foi adicionada e a mistura foi aquecida a 100°Cpor 1 hora. A mistura de reação foi resfriada até atemperatura ambiente e 6,3 g (0,066 mol) de cloridrato deguanidina foram adicionados. A reação foi aquecida por 16horas a 100°C. Após resfriamento da mistura de reação até atemperatura ambiente, os sólidos do resíduo foram coletados por filtração e lavados com etanol frio. Secagem adicionalin vácuo gerou 6,0 g (69% de rendimento) do composto detítulo como um sólido branco.Exemplo 2
Método representativo para a síntese de compostos de 2-amino-quinazolin-5-ona: Método B
Neste exemplo, é descrito um método para fazercompostos representativos da invenção (Método B).
<formula>formula see original document page 70</formula>2-Amino-7 , 8-dihidro-4-metil-7- (2- (piridin-4-il)fenil)quinazolin-5(6H)-ona:
Um pequeno frasco de cintilação foi carregado com 2-amino-7- (2-bromof enil) - 7, 8-dihidro-4-metilquinazolin-5 (6H) -ona (12 mg, 0,036 mmol, preparado como descrito no MétodoA), 4tributilestanilpiridina (21 mg, 0,058 mmol),diisopropilamina (23 ul, 0,18 mmol) e DMF (1 ml).Nitrogênio foi então borbulhado através de uma solução por5 minutos. Cloreto de 1,1'Bis(difenilfosfino)ferrocenopaládio (II) (7 mg, 0,009 mmol) foi então adicionado e ofrasco foi selado e aquecido a 8 0°C em um banho de óleo deum dia para o outro. A solução foi então resfriada atemperatura ambiente, agitada com hexanos e as fases foramseparadas. A fase de DMF foi então purificada via HPLC defase reversa para gerar 2-amino-7,8-dihidro-4-metil-7-(2-(piridin-4-il) f enil) quinazolin-5 (6H)-ona (4,3 mg). MS: MH+= 331.
Exemplo 3
Método representativo para a síntese de compostos de2-amino-quinazolin-5-ona: Método C
Neste exemplo, é descrito um método para fazercompostos representativos da invenção (Método C) .
<formula>formula see original document page 71</formula>
Pd(dppf)2Cl2 (0,08 eq) foi adicionado a 0,1 M de umasolução de composto 1 (1,0 eq, preparada como descrito noMétodo A), ácido ciclohexen-l-il-borônico (2,0 eq) ecarbonato de potássio (2,0 M em água, 1,6 eq) em N,N-dimetilacetamida. A mistura de reação foi purificada comargônio e foi submetida a microondas a 150°C por 10 minutos. A mistura de reação foi diluída com acetato deetila e lavada sucessivamente com metabissulfito de sódiosaturado e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfatode sódio, filtrada e concentrada. 0 resíduo foi purificadopor HPLC de fase reversa para gerar o produto 2. ES/MS:nz/z 334 (MH+) .
C21H23N3O = 333 g/mol.
Exemplo 4
Método representativo para a síntese de compostos de2-amino-quinazolin-5-ona: Método D
Neste exemplo, é descrito um método para fazercompostos representativos da invenção (Método D) .
<formula>formula see original document page 72</formula>
Uma solução de composto 1 (40 mg, 0,11 mmol) , 2-bromo-5-fluorpiridina (40 mg, 0,23 mmol) e catalisador de Pd (9 mg, 0,01 mmol) em DMF (3 mL) e Na2C03 (100 uL, 2 M aq) foiaquecida em um microondas por 900 segundos a 120°C. Apósresfriamento, a mistura de reação foi despejada em 10 mL deágua e extraída com acetato de etila (3x) . Os orgânicoscombinados foram lavados com água e então concentrados. Oresíduo resultante foi purificado por HPLC de fase reversapara produzir 3 mg do produto 2 como um sal de TFA (Rt =1,997, m/z = 349,3) .
Exemplo 5
Método representativo para a síntese de compostos de 2-amino-quinazolin-5-ona: Método E
<formula>formula see original document page 73</formula>
Neste exemplo, é descrito um método para fazer2-Amino-7,8-dihidro-4-metil-7-(2-fenoxifenil)quinazolin-5(6H)-ona: Um frasco de cintilaçãofoi carregado com 2-amino-7-(2-bromofenil)-7,8-dihidro-4-metilquinazolin-5(6H)-ona (50 mg, 0,151 mmol, preparadocomo descrito no Método A), fenol (28 mg, 0,301 mmol),carbonato de césio (98 mg, 0,301 mmol),
N-metilpirrolidinona (1 ml) e iodeto de cobre (I) (2 mg,0,01 mmol). O frasco foi então depurado com nitrogênio eselado e colocado em um banho de óleo a 14 5°C por 24 horas.
A mistura de reação foi então resfriada a temperaturaambiente e diluída com água e acetato de etila e filtradaatravés de Celite. As camadas foram então separadas eextraídas com acetato de etila. As camadas orgânicas foramentão combinadas e lavadas com salmoura, secas com sulfatode sódio, filtradas e esvaziadas até um óleo preto. 0 óleofoi então purificado por HPLC de fase reversa para produzir2-amino-7,8-dihidro-4-metil-7 -(2 -fenoxifenil)quinazolin-5-(6H)ona. MS: MH+= 34 6.
Exemplo 6
Método representativo para a síntese de compostos de2-amino-quinazolin-5-ona: Método F
Neste exemplo, é descrito um método para fazercompostos representativos da invenção (Método F).
<formula>formula see original document page 74</formula>
2-Amino-7,8-dihidro-4-metil-7-(2-(pirimidin-2-iloxi)fenil)quinazolin5(6H)-ona: Um frasco de cintilaçãofoi carregado com 2-amino-7,8-dihidro-7-(2-hidroxifenil) -4-
metilquinazolin-5(6H)-ona (23 mg, 0,086 mmol, preparadocomo descrito no Método A), 2-cloropirimidina (20 mg, 0,171mmol), carbonato de potássio (24 mg, 0,171mmol)(previamente seco em chama in vácuo) e DMSO (1 ml). Ofrasco foi então depurado com nitrogênio, selado e colocadoem um banho de óleo a 135°C por 24 horas. A mistura dereação foi então diluída com água e extraída com acetato deetila. A camada orgânica foi então lavada com uma soluçãosaturada de bicarbonato de sódio, salmoura, e seca comcarbonato de potássio, filtrada e concentrada in vácuo. Aesse óleo, foi adicionado etanol (lmL), aquecido atérefluxo, resfriado a temperatura ambiente e então raspadocom um bastão de vidro. Um produto cristalino foi entãocoletado via filtração a vácuo para gerar 2-amino-7,8-dihidro-4-metil-7-(2-(pirimidin-2-iloxi)fenil)quinazolin-
5(6H)-ona. MS: MH+=348.
Exemplo 7
Método representativo para a síntese de compostos de2-amino-quinazolin-5-ona: Método G
Neste exemplo, é descrito um método para fazer compostos representativos da invenção (Método G).<formula>formula see original document page 75</formula>
A uma solução de ciclopentanol (2,0 eq) em THF a 0°Csob argônio, foi adicionado trifenilfosfino (2,0 eq). Amistura de resíduo foi agitada a 0°C por 30 minutos e umasolução transparente foi formada. Azodicarboxilato dedietila (2,0 eq) foi lentamente adicionado à solução dereação a 0°C e a solução amarela do resíduo foi agitada a0°C por 1 hora. Composto 3 (1,0 eq, preparado como descritono Método K) em THF foi adicionado. A mistura de reação foiagitada a 0°C por 1 hora e em temperatura ambiente por 10horas. LCMS indicou que a reação estava completa. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduofoi purificado por HPLC de fase reversa para gerar oproduto final 4. ES/MS: m/z 338 (MH+) . C2oH23N302, = 337g/mol.
Exemplo 8
Método representativo para a síntese de compostos de2-amino-quinazolin-5-ona: Método H
Neste exemplo, é descrito um método para fazercompostos representativos da invenção (Método H).
etapa 1
<formula>formula see original document page 75</formula>
1-Naftaldeído (100 mmol), malonato de dietila (100mmol) e ácido benzóico (2 mmol) são dissolvidos em 50 ml de tolueno anidro. Quando essa mistura começa a refluir,piperidina (2 mmol) é adicionada. 0 refluxo é continuadopor 5 horas, enquanto água é removida da reação via um trapDean-Stark. A solução é resfriada e lavada com água esolução saturada de NaCl. A camada orgânica é separada,seca sobre Na2S04 e evaporada. O produto bruto é purificadopor cromatografia em coluna flash (sílica gel, mistura a3:1 de hexanos/acetato de etila) [adaptado de JMC, 33,2385-2393; 1990]
<formula>formula see original document page 76</formula>
L-Prolina (20 mol%) é adicionada a uma solução dedietil 2-(a-naptilmetileno) malonato (1 mmol) emDMSO/acetona (4:1, 10 ml) e a mistura é agitada por 24 h emtemperatura ambiente. A mistura de reação foi tratada comsolução saturada de cloreto de amônio e o produto foiextraído com éter dietílico, seco sobre sulfato de sódio eevaporado. Purificação por cromatografia em coluna flash(sílica gel, 3:1 hexanos/acetato de etila mistura) gerou oaduto de Michael correspondente. [adaptado de JACS,123(22), 5260-5267; 2001]
<formula>formula see original document page 76</formula>
Composto preparado na Etapa 2 (10 mmol) é refluído deum dia para o outro em uma mistura de 10 ml de ácidoacético glacial, 6 ml de água e 5 ml de ácido clorídricoconcentrado. A mistura de reação é então resfriada, diluídacom água e extraída com acetato de etila. A camada orgânicaé separada, lavada com solução saturada de NaCl, seca sobreNa2S04 e evaporada para gerar o produto.
Etapa 4:
<formula>formula see original document page 77</formula>
A ácido carboxílico C (1 mmol) e metanol (5 ml) , foiadicionado ácido clorídrico concentrado (0,5 ml). A soluçãofoi refluída por 3 horas. O solvente foi evaporado paragerar o éster metílico.
Etapa 5:
<formula>formula see original document page 77</formula>
O composto preparado na Etapa 4 (2 mmol) , metanol (4ml) e 1 ml da solução de 4 M NaOMe em metanol foramcolocados em um frasco de reação de microondas de 5 ml eforam levemente desgaseifiçados com argônio. O tubo foiselado e aquecido a 90°C por 600 segundos. A mistura dereação foi despejada em uma solução saturada de cloreto deamônio e extraída com acetato de etila. A camada orgânicafoi separada, lavada com água, seca sobre Na2S04 eevaporada para gerar o produto como uma espuma sólida.
Etapa 6: Foi seguido o procedimento no Método A,etapas 3-5, para produzir o composto final.
Exemplo 9
Método representativo para a síntese de compostos de2-amino-quinazolin-5-ona: Método INeste exemplo, é descrito um método para fazercompostos representativos da invenção (Método I) .
<formula>formula see original document page 78</formula>
2-Amino-7,8-dihidro-4-metil-7-(piridin-3-il)quinazolin-5(6H)-ona: Um frasco de vidro de Parr foicarregado com 2-amino-7-(2-cloropiridin-3-il)-7,8-dihidro-4-metilquinazolin-5(6H)-ona (12 mg, 0,04 mmol), metanol (2mL) e paládio sobre carbono (5 mg) em metanol (1 mL) . 0frasco foi então colocado em um aparelho Parr e umaatmosfera de hidrogênio foi carregada a 344,73 KPa. Asolução foi deixada em agitação por 4 8 horas em temperaturaambiente. A mistura de reação foi então filtrada através deCelite e concentrada in vácuo para produzir o composto detitulo como um sólido branco. MS: MH+ = 255.
Exemplo 10
Método representativo para a síntese de compostos de2-amino-quinazolin-5-ona: Método J
Neste exemplo, é descrito um método para fazercompostos representativos da invenção (Método J).
2-Amino-7,8-dihidro-4-metil-7-(2-fenetilfenil)quinazolin-5(6H)-ona: Um frasco de vidro deParr foi carregado com 2-amino-7,8-dihidro-4-metil-7-(2-(2-feniletinil)fenil) quinazolin-5(6H)-ona (21 mg, 0,06 mmol),metanol (4 ml) e paládio sobre carbono (5 mg) em metanol (1ml). O frasco foi agitado sob hidrogênio a 344,73 KPa, por24 horas em temperatura ambiente. A mistura foi então filtrada através de celite, concentrada in vácuo epurificada por HPLC de fase reversa para produzir 2-amino-7,8-dihidro-4-metil-7 - (2-fenetil)quinazolin-5(6H)-ona. MS:MH+= 358.
Exemplo 11
Método representativo para a síntese de compostos de2-amino-quinazolin-5-ona: Método K
Neste exemplo, é descrito um método para fazercompostos representativos da invenção (Método K).
<formula>formula see original document page 79</formula>
2-Amino-7,8-dihidro-7-(2-hidroxifenil)-4-metilquinazolin-5(6H)-ona: Um tubo de vidro foi carregadocom 2-amino-7,8-dihidroxi-7-(2-metoxifenil)-4-metilquinazolin-5(6H)-ona (270 mg, 0,954 mmol), 4-aminotiofenol (125 mg, 1,05 mmol), fluoreto de potássio (6mg, 0,095 mmol) e N-metilpirrolidinona (10 ml) e selado. 0tubo foi então colocado em um banho de óleo a 2 00°C por 24horas. A mistura da reação foi diluída com ácido cítrico(10% p/p) e extraída com acetato de etila. A camadaorgânica foi então lavada com água, salmoura, e foi secacom sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vácuo paraproduzir 2-amino-7,8-dihidro-7-(2-hidroxifenil)-4-
metilquiazolin-5(6H)-ona. MS: MH+= 270.
Exemplo 12Método representativo para a síntese de compostos de2-amino-quinazolin-5-ona: Método L
Neste exemplo, é descrito um método para fazercompostos representativos da invenção (Método L).
<formula>formula see original document page 80</formula>
2-Amino-7, 8-dihidro-4-metil-7- (2- (2-oxopirrolidin-1-il)fenil)quinazolin-5(6H)-ona: a uma suspensão de brometode arila (66 mg, 0,20 mmol, preparada como descrito nométodo A) em tolueno anidro (0,50 mL) sob uma atmosfera degás inerte, foram adicionados iodeto de cobre (I) (1,9 mg,0,010 mmoL), 2-pirrolidinona (10 uL, 0,204 mmol), carbonatode potássio seco em chama (55 mg, 0,40 mmol) e N,N'-dimetiletilenodiamina (2,2 uL, 0,020 mmol). A suspensão foirefluída por 48 horas. A mistura foi diluída com acetato deetila e filtrada. O sobrenadante foi concentrado epurificado por HPLC de fase reversa para gerar o compostodesejado. ES/MS: m/z 337 (MH+) . Tempo de retenção = 1,79min.
Exemplo 13
Método representativo para a síntese de compostos de2-amino-quinazolin-5-ona: Método M
Neste exemplo, é descrito um método para fazercompostos representativos da invenção (Método M) .
<formula>formula see original document page 80</formula>2-Amino-7,8-dihidro-4-metil-7-(2-fenilaminofenil)quinazolin -5(6H)-ona: a uma suspensão debrometo de arila (66 mg, 0,20 mmol, preparado como descritono Método A) em tolueno anidro sob uma atmosfera de gásinerte, foram adicionados anilina (10 uL, 0,20 mmol),carbonato de césio (91 mg, 0,28 mmol), aduto detrisdibenzilidenodipaládio (0) clorofórmio (9,3 mg, 0,045mmol) e BINAP (3,8 mg, 0,060 mmol). A suspensão foirefluída por 48 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila e filtrada. O sobrenadante foi concentrado epurificado por HPLC de fase reversa para gerar o compostodesejado. ES/MS: m/z 345 (MH+) . Tempo de retenção = 2,61minutos.
Exemplo 14
Método representativo para a síntese de compostos de2-amino-quinazolin-5-ona: Método N
Neste exemplo, é descrito um método para fazercompostos representativos da invenção (Método N) .
<formula>formula see original document page 81</formula>
Metil 2-(2-amino-5,6,7,8-tetrahidro-4-metil-5-oxoquinazolin-7-il) benzoate: 2-Amino-7- (2-bromof enil) -4-metil-7,8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona (preparada pelo
Método A) foi aquecida em metanol com Pd(BiNap)Cl2 (2 mol%)e trietilamina (1 eq) sob monóxido de carbono (586 kPag) a140°C por 12 horas. A mistura de reação foi concentrada epurificada por HPLC de fase reversa para gerar o compostode título.
Exemplo 15Método representativo para a síntese de compostos de2-amino-quinazolin-5-ona: Método 0
Neste exemplo, é descrito um método para fazercompostos representativos da invenção 5 (Método 0) .
<formula>formula see original document page 82</formula>
2- (2-Amino-5, 6,7, 8-tetrahidro-4-metil-5-oxoquinazolin-7 -i1)benzamida:
2-Amio-7- (3-bromo-fenil) -4-metil-7, 8-dihidro-6H-quinazolin-5-ona (preparada pelo Método A) foi aquecidaem formamida com Pd(dppf)Cl2 (2 mol%) e DMAP (1 eq) sobmonóxido de carbono (586 kPag) a 100°C por 12 horas. Amistura de reação foi concentrada e purificada por HPLC defase reversa para gerar o composto de título.
Exemplo 16
Método representativo para a síntese de compostos de2-amino-quinazolin-5-ona: Método P.
Neste exemplo, é descrito um método para fazercompostos representativos da invenção (Método P) .
<formula>formula see original document page 82</formula>
7- (2- (1, 2-Dihidro-2-oxopiridin-4-iloxi) fenil) -2-amino-7,8-dihidro-4metilquinazolin-5 (6h)-ona: Uma solução de 2-amino-7, 8-dihidro-4-metil-7-(2-( [4-N-oxopiridil] -loxi)fenil) quinazolin-5(6H)-ona (65 mg, 0,17 mmol,preparada como descrito no Método F) em anidrido acético (1ml) foi aquecida a 140°C em um banho de óleo por 3 horas. Amistura de reação foi então resfriada até a temperaturaambiente e, a ela, foram adicionados água (1 mL) , metanol(1 ml) e amônia em isopropanol (solução de 2,0 M) (1 mL) . Ofrasco foi selado e aquecido por 48 horas em um banho deóleo a 65°C. O solvente foi então removido in vácuo e oóleo resultante foi purificado por HPLC de fase reversapara gerar 7-(2-(1,2-dihidro-2oxopiridin-4-iloxi)fenil)-2-amino-7,8-dihidro-4-metilquinazolin-5 (6h)-ona (2,3 mg).MS: MH+= 3 63.
Exemplo 17
Método representativo para a síntese de compostos de2-amino-quinazolin-5-ona: Método Q
Neste exemplo, é descrito um método para fazercompostos representativos da invenção (Método Q.
<formula>formula see original document page 83</formula>
2-Amino-7- (2-cloro-6-hidroxifenil) - 7, 8-dihidro-4-metilquinazolin-5 (6H)-ona: Uma mistura de 2-amino-7-(2-cloro-6-metoxifenil) -7, 8-dihidro-4metilquinazolin-5 (6H) -ona(20 mg, 1,0 eq, preparada como descrito no Método A), 4-aminotiofenol (9,0 mg, 1,1 eq) e KF (0,3 mg, 0,1 eq) em 1ml NMP foi aquecida a 200°C em um banho de óleo por 15horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etilae lavada sucessivamente com 10% ácido cítrico e salmoura. Afase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada econcentrada. O resíduo foi purificado por HPLC de fasereversa para gerar o produto final (8,2 mg, rendimento de43%). ES/MS: m/z 303/305 (MH+) . C15H14CIN3O2 = 303 g/mol.
Exemplo 18Método representativo para a síntese de compostos de2-amino-quinazolin-5-ona: Método R
Neste exemplo, é descrito um método para fazercompostos representativos da invenção (Método R).
<formula>formula see original document page 84</formula>
2-Amino-7-(2-ciclohexilfenil)-7,8-dihidro-4- metilquinazolin-5(6H)-ona: Uma solução de 2-amino-7-(2-ciclohexenilfenil)-7,8-dihidro-4-metilquinazolin-5(6H)-ona(18 mg, 1,0 eq, preparada como descrito no Método C) em 10ml de metanol e DIEA (7,0 mg, 1,0 eq) foi tratada compaládio-em-carbono (20% em peso, 3,6 mg) e agitada sob 448,15 KPa de hidrogênio por 18 horas em temperaturaambiente. A suspensão de reação foi filtrada através deCelite. O bolo do filtro foi enxaguado com metanol e asolução de metanol combinada foi concentrada sob pressãoreduzida para gerar um resíduo oleoso, que foi purificado por HPLC de fase reversa para gerar o produto final (4,0mg, rendimento de 45% baseado em 50% de conversão dareação). ES/MS: fn/z 336 (MH+) . C21H25N3O = 335 g/mol.
Exemplo 19
Método representativo para a síntese de compostos de 2-amino-quinazolin-5-ona: Método R
Neste exemplo, é descrito um método para fazercompostos representativos da invenção (Método R) .84/169
O
B{OHh
O
<formula>formula see original document page 85</formula>
A ligação de Suzuki foi realizada como previamentedescrito no Método C em escala de 100 mg (0,3 mmol) elevada à próxima Etapa sem purificação (tempo de passagem =2,25 minutos, m/z = 358,3). O aldeído intermediário (0,3mmol) é dissolvido em uma mistura de ácido acético,metanol e diclorometano (1:2:2) e, em seguida,dimetilamina em etanol (100 uL, 1M de solução) e borano-piridina (100 uL, 8M de solução) são adicionados e deixados em agitação de um dia para o outro. LCMS mostra 50% deconversão ao produto desejado nesse momento. O solvente é. evaporado e o resíduo resultante foi purificado por HPLC defase reversa para produzir 12,5 mg de produto 2 como um salde TFA (tempo de passagem = 1,801 minutos, m/z = 387,3).
Exemplo 2 0
Método representativo para a síntese de compostos de2-amino-quinazolin-5-ona: Método S
Etapa 1
<formula>formula see original document page 85</formula>
Etapa 2
<formula>formula see original document page 85</formula>Etapa 3
<formula>formula see original document page 86</formula>
Etapa 4
<formula>formula see original document page 86</formula>
Exemplo 21
Compostos representativos de 2-Amino-4-metildihidroquinazolinona
Compostos representativos de 2-amino-4-metildihidroquinazolinona são mostrados nas tabelas I e II.Dados experimentais e informação de síntese para oscompostos na Tabela I são dados na Tabela Ia.
Tabela I
<table>table see original document page 86</column></row><table><table>table see original document page 87</column></row><table><table>table see original document page 88</column></row><table><table>table see original document page 89</column></row><table><table>table see original document page 90</column></row><table><table>table see original document page 91</column></row><table><table>table see original document page 92</column></row><table><table>table see original document page 93</column></row><table><table>table see original document page 94</column></row><table><table>table see original document page 95</column></row><table><table>table see original document page 96</column></row><table><table>table see original document page 97</column></row><table><table>table see original document page 98</column></row><table><table>table see original document page 99</column></row><table><table>table see original document page 100</column></row><table><table>table see original document page 101</column></row><table><table>table see original document page 102</column></row><table><table>table see original document page 103</column></row><table><table>table see original document page 104</column></row><table><table>table see original document page 105</column></row><table><table>table see original document page 106</column></row><table><table>table see original document page 107</column></row><table><table>table see original document page 108</column></row><table><table>table see original document page 109</column></row><table><table>table see original document page 110</column></row><table><table>table see original document page111</column></row><table><table>table see original document page 112</column></row><table><table>table see original document page 113</column></row><table><table>table see original document page 114</column></row><table><table>table see original document page 115</column></row><table><table>table see original document page 116</column></row><table><table>table see original document page 117</column></row><table><table>table see original document page 118</column></row><table><table>table see original document page 119</column></row><table><table>table see original document page 120</column></row><table><table>table see original document page 121</column></row><table><table>table see original document page 122</column></row><table><table>table see original document page 123</column></row><table><table>table see original document page 124</column></row><table><table>table see original document page 125</column></row><table><table>table see original document page 126</column></row><table><table>table see original document page127</column></row><table><table>table see original document page 128</column></row><table><table>table see original document page 129</column></row><table><table>table see original document page 130</column></row><table><table>table see original document page 131</column></row><table><table>table see original document page132</column></row><table><table>table see original document page 133</column></row><table><table>table see original document page 134</column></row><table><table>table see original document page 135</column></row><table><table>table see original document page 136</column></row><table><table>table see original document page 137</column></row><table>Os compostos na Tabela II foram preparados em umamaneira similar aos compostos e procedimentos acimadescritos (composto 312 não foi sintetizado).
Tabela II
<table>table see original document page 138</column></row><table><table>table see original document page 139</column></row><table><table>table see original document page 140</column></row><table><table>table see original document page 141</column></row><table><table>table see original document page 142</column></row><table><table>table see original document page 143</column></row><table><table>table see original document page 144</column></row><table><table>table see original document page 145</column></row><table><table>table see original document page 146</column></row><table><table>table see original document page 147</column></row><table><table>table see original document page 148</column></row><table><table>table see original document page 149</column></row><table><table>table see original document page 150</column></row><table><table>table see original document page 151</column></row><table><table>table see original document page 152</column></row><table><table>table see original document page 153</column></row><table><table>table see original document page 154</column></row><table><table>table see original document page 155</column></row><table><table>table see original document page 156</column></row><table><table>table see original document page 157</column></row><table><table>table see original document page 158</column></row><table><table>table see original document page 159</column></row><table><table>table see original document page 160</column></row><table><table>table see original document page 161</column></row><table><table>table see original document page 162</column></row><table><table>table see original document page 163</column></row><table><table>table see original document page 164</column></row><table><table>table see original document page 165</column></row><table><table>table see original document page 166</column></row><table><table>table see original document page 167</column></row><table><table>table see original document page 168</column></row><table><table>table see original document page 169</column></row><table>
Com o uso do procedimento descrito no Exemplo 22,certos compostos na Tabela 1 mostraram ter atividadeinibidora de HSP90 inhibitory em uma IC50 de menos que 25uM. Alguns dos compostos têm uma IC50 de menos que cerca de10 uM, outros de menos que cerca de 1 uM e certos outrosdos compostos têm uma IC50 de menos que cerca de 0,1 uM.
Exemplo 22
Potência de ligação ao inibidor de HSP90: Ensaio deligação de TRF
Nesse exemplo, é descrita a potência de ligação deinibidores de HSP90 como medida por um ensaio de ligação deTRF.
Ensaios de ligação de competição de TRF foramrealizados para determinar a potência de ligação (valores de IC50) de inibidores de HSP90. Domínio de ligação de ARPN-terminal purificado His-tagged (resíduos de aminoácidos9-236) de HSP90CC (HSP90a GenelD: 3320; mRNA SeqüênciaNM_005348) foi incubado por duas horas em temperaturaambiente em tampão de ligação (50 mM HEPES, 6 mM MgCl2, 20 mM KC1 e 0,1% BSA) com radicicol biotinilatado econcentrações progressivamente maiores dos compostos decompetição. Uma fração da mistura foi transferida paraplacas de captura (revestidas com estreptavidina) eincubadas por uma hora em temperatura ambiente. Depois delavagem com tampão de lavagem DELFIA, anticorpos anti-hisrotulado com európio foi adicionado e incubado por duashoras em temperatura ambiente, seguido por lavagem comtampão DELFIA. Solução de intensificação de DELFIA foientão adicionada. Depois de leve agitação por 10 minutos,as placas foram lidas em VICTOR para contagens de európio.
Note: os valores de IC50 também podem ser determinadoscom o uso de métodos publicados nas seguintes referências:
1- Carreras, C. W. , A. Schirmer, et ai. (2003)."Filter binding assay for the geldanamycin-heat shockprotein 90 interaction." Anal Biochem 317(1): 40-6;
2- Kim, J., S. Felts, et al. (2004). "Development of afluorescence polarization assay for the molecular chaperonaHsp90." J Biomol Screen 9(5): 375-81; e 3.
3- Zhou, V., S. Han, et al. (2004). "A time-resolvedfluorescence resonance energy transfer-based HTS assay anda surface plasmon resonance-based binding assay for heatshock protein 90 inhibitors." Anal Biochem 331(2): 349-57.
Embora a modalidade preferida da invenção tenha sidoilustrada e descrita, deve ser observado que váriasmudanças podem ser feitas a ela sem fugir ao espirito eescopo da invenção.

Claims (38)

1.Composto caracterizado por ter a fórmula (I)<formula>formula see original document page 171</formula>ou um estereoisômero, tautômero ou salfarmaceuticamente aceitável desse, em quen é 0 ou 1;em que quando nél, XéC, Yé, em cada posição,independentemente selecionado de CQ1 e N e Z é selecionadode CR2 e N, eem que quando n é 0, X é C ou N, Y é, em cada posição,independentemente selecionado de CQ1, N, NQ2, O e S;em que cada Q1 é independentemente selecionado dogrupo que consiste em(1) hidrogênio,(2) halogênio,(3) Ci-C6 alquil substituído ou não substituído,(4) C2-C6 alquenil substituído ou não substituído,(5) C2-C6 alquinil substituído ou não substituído,(6) C3-C7 cicloalquil substituído ou não substituído,(7) C5-C7 cicloalquenil substituído ou nãosubstituído,(8) aril substituído ou não substituído,(9) heteroaril substituído ou não substituído,(10) heterociclil substituído ou não substituído,(11) amino substituído ou não substituído,(12) -OR3, -SR3 ou -N(R3)2,(13) -C(0)R3, -C02R3, -C(0)N(R3)2, -S(0)R3, -S02R3 ou -SOzN(R3)2,(14) -OC(0)R3, -N(R3)C(0)R3 ou -N(R3)S02R3,(15) -CN, e(16) -N02;em que cada Q2 é independentemente selecionado dogrupo que consiste em(1) hidrogênio,(2) Ci-C6 alquil substituído ou não substituído,(3) C2-C6 alquenil substituído ou não substituído,(4) C2-C6 alquinil substituído ou não substituído,(5) C3-C7 cicloalquil substituído ou não substituído,(6) C5-C7 cicloalquenil substituído ou nãosubstituído,(7) aril substituído ou não substituído,(8) heteroaril substituído ou não substituído, e(9) heterociclil substituído ou não substituído;em que R1 é selecionado do grupo que consiste em(1) hidrogênio,(2) halogênio,(3) hidroxil,(4) Ci-C6 alcoxi,(5) tiol,(6) Ci-C6 alquiltiol,(7) Ci-C6 alquil substituído ou não substituído,(8) amino, alquilamino, arilamino ou aralquilamino,(9) aril substituído ou não substituído,(10) heteroaril substituído ou não substituído, e(11) heterociclil substituído ou não substituído; emque R2 é selecionado do grupo que consiste em(1) hidrogênio,(2) halogênio,(3) Ci-C6 alquil substituído ou não substituído, e(4) -0R3, -SR3 ou -N(R3)2;em que R4 e R5 são independentemente selecionados dogrupo que consiste em(1) hidrogênio,(2) halogênio,(3) C!-C6 alquil substituído ou não substituído,(4) -OR3, -SR3 ou -N(R3)2, e(5) -OC(0)R3, -N(R3)C(0)R3 ou -N (R3) S02R3 ;em que cada R3 é independentemente selecionado dogrupo que consiste em(1) hidrogênio,(2) Ci-C6 alquil substituído ou não substituído,(3) C2-C6 alquenil substituído ou não substituído,(4) C2-C6 alquinil substituído ou não substituído,(5) C3-C7 cicloalquil substituído ou não substituído,(6) substituído ou não substituído C5-C7cicloalquenil,(7) aril substituído ou não substituído,(8) heteroaril substituído ou não substituído,(9) heterociclil substituído ou não substituído, e(10) amino substituído ou não substituído; ecom a condição de que quando R1 é metil e R4 e R5 sãohidrogênio, então X, Y, Z e n juntos não formam um anelfenil ou furan-2-il não substituído,e com a condição de que quando R1, R4 e R5 sãohidrogênio, então X, Y, Z e n juntos não formam um anelfuran-2-il, tien-2-il ou fenil em que o referido anel é nãosubstituído ou substituído com um, dois ou trêssubstituintes independentemente selecionado do grupo queconsiste em Ci-C6 alquil, Ci-C6 alcoxi, amino, alquilamino,dialquilamino, hidroxil e halo.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio ou Cx-C6alquil substituído ou não substituído.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato de que R1 é metil.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que R2 é hidrogênio ou flúor.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que R4 é hidrogênio.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que R5 é hidrogênio.
7. composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que pelo menos um de Q1, Q2 , R2ou R3 é selecionado do grupo que consiste em arilsubstituído ou não substituído, heterociclil substituído ounão substituído, heteroaril substituído ou não substituído,C3-C7 cicloalquil substituído ou não substituído e C5-C7cicloalquenil substituído ou não substituído.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7,caracterizado pelo fato de que o referido aril,heterociclil, heteroaril, C3-C7 cicloalquil e C5-C7cicloalquenil são selecionados do grupo que consiste emfenil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil,pirazolil, imidazolil, triazolil, indolil, oxadiazol,tiadiazol, furanil, quinolinil, isoquinolinil, isoxazolil,oxazolil, tiazolil, morfolino, piperidinil, pirrolidinil,tienil, ciclohexil, ciclopentil, ciclohexenil eciclopentenil.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8,caracterizado pelo fato de que um de Q1 ou Q2 é selecionado do grupo que consiste em (2-hidroxi-etilamino)-pirazin-2-il, l-metil-lH-pirazol-4-il, 2-(5-metil-piridin-2-il)-fenil, 2,3-difluorofenil, 2,4-difluorofenil, 2,4-dimetoxifenil, 2,5-difluorofenil, 2,6-difluorofenil, 2,6-dimetil-piridin-3-il, 2-acetamidofenil, 2-aminocarbonilfenil, 2-amino-pirimidin-5-il, 2-cloro-4-metoxi-pirimidin-5-il, 2-cloro-5-flúor-piridin-3-il, 2-cloro-fenil, 2-cloro-piridin-3-il, 2-cloro-piridin-3-il, 2-cloro-piridin-4-il, 2-diflúor-3-metoxifenil, 2-etil-fenil,-2-flúor-3-metoxifenil, 2-flúor-3-metilfenil, 2-flúor-4- metilfenil, 2-flúor-4-metil-fenil, 2-flúor-5-metoxi-fenil,-2-flúor-5-metoxi-fenil, 2-flúor-5-metoxi-fenil, 2-flúor-5-metilfenil, 2-fluorofenil, 2-flúor-piridin-3-il, 2-hidroximetil-3-metoxifenil, 2-hidroximetilfenil, 2-metoxi-5-trifluormetil-fenil, 2-metoxifenil, 2-metoxi-piridin-3-il, 2-metoxi-pirimidin-4-il, 2-metilfenil,-2- metil-piridin-3-il, 2-oxo-l,2-dihidro-piridin-3-il, 2-fenoxifenil, 2-trifluorometoxifenil, 3,5-dimetil-isoxazol--4-il, 3,6-dimetil-pirazin-2-il, 3-acetaridofenil, 3-aminocarbonilfenil, 3-bromo-fenil, 3-cloro-pirazin-2-il, 3- cianofenil, 3-dimetilaminofenil, 3-etoxi-fenil, 3-etil-4-metil-fenil, 3-etinil-fenil, 3-flúor-6-metoxi-piridin-2-il,-3- flúor-6-metoxi-piridin-2-il, 3-fluorofenil, 3-flúor-pirazin-2-il, 3-metanossulfonamidofenil, 3-metoxicarbonilfenil, 3-metoxifenil, 3-metoxi-pirazin-2-il,-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il, 3-metilfenil, 3-metil-piridin-2-il, 3-trifluormetoxifenil, 3-trifluormetoxi-fenil, 3-trifluormetilfenil, 4,5-dimetoxi-pirimidin-2-il, 4,5-dimetoxi-pirimidin-2-il, 4-amino-5-flúor-pirimidin-2-il, 4-cloro-2,5-diraetoxi-fenil, 4-cloro--2-flúor-fenil, 4-cloro-2-metoxi-5-metilfenil, 4-cloro-piridin-3-il, 4-etoxi-pirimidin-5-il, 4-etil-lH-pirazol-3-il, 4-fluorofenil, 4-metoxi-5-metil-pirimidin-2-il, 4-metoxi-5-tnetil-pirimidin-2-il, 4 -metoxi-5-metil-pirimidin--2-il, 4-metoxi-piridin-3-il, 4-metoxi-pirimidin-2-il, 4-metoxi-pirimidin-5-il, 4-metil-piridin-2-il, 4-metil-piridin-3-il, 5,6-dimetoxi-pirazin-2-il, 5-acetil-tiofen-2-il, 5-amino-6-metoxi-3-metil-pirazin-2-il, 5-amino-6-metoxi-pirazin-2-il, 5-cloro-4-metoxi-pirimidin-2-il, 5-cloro-6-metoxi-pirazin-2-il, 5-flúor-2-metoxifenil, 5-flúor-4-metoxi-pirimidin-2-il, 5-flúor-6-metoxi-pirazin-2-il, 5-flúor-piridin-2-il, 5-metoxi-piridin-3-il, 5-trifluormetil-pirimidin-2-il, 6-acetil-piridin-2-il, 6-cloro-pirazin-2-il, 6-etoxi-pirazin-2-il, 6-etil-piridin-2-il, 6-flúor-piridin-2-il, 6-flúor-piridin-3-il, 6-hidroxi-piridin-2-il, 6-metoxi-5-metilpirazin-2-il, 6-metoxi-pirazin-2-il, 6-metoxi-piridin-2-il, 6-metoxi-piridin-3-il,6-metilamino-pirazin-2-il, 6-metil-piridin-2-il e 6-trifluormetil-piridin-2-il.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que R3 é selecionado do grupoque consiste em metil, etil, isopropil, ciclopentil eciclohexil.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que R3 é selecionado do grupoque consiste em fenil substituído e não substituído,tiazolil substituído e não substituído, piridil substituídoe não substituído, pirazinil substituído e não substituídoe pirimidinil substituído e não substituído.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que R3 é selecionado do grupoque consiste em 2-aminoetil, 2-piperidiniletil, 2-piperaziniletil, 2-morfoliniletil e 2-(N-metilpiperazinil)etil.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado por ter a fórmula (Ia)<formula>formula see original document page 177</formula>em que R , R , R , X, Y, Z e n sao previamentedefinidos.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado por ter a fórmula II<formula>formula see original document page 177</formula>em que W1" e W2 são independentemente N ou CQ1;em que R6 é selecionado do grupo que consiste em(1) C3-C7 cicloalquil substituído ou nãosubstituído,(2) C5-C7 cicloalquenil substituído ou nãosubstituído,(3) aril substituído ou não substituído,(4) heteroaril substituído ou não substituído, e(5) heterociclil substituído ou não substituído; em que R7 e R8 são independentemente(1) hidrogênio,(2) halogênio,(3) C1-C6 alquil substituído ou não substituído,(4) -0R3, -SR3 ou -N(R3)2, eem que Q1, R1, R3, R4 e R5 são previamente definidos.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio ou C1-C6 alquil substituído ou não substituído.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que R1 é metil.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que R4 é hidrogênio.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que R5 é hidrogênio.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que W1 é N.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que W2 é N.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que W1 e W2 são CQ1.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que cada Q1 é hidrogênio.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que R6 é selecionado do grupo que consiste em substituído aril, heterociclil substituído, heteroaril substituído, C3-C7 cicloalquil substituído e C5-C7 cicloalquenil substituído, em que o referido aril, heterociclil, heteroaril, C3-C7 cicloalquil e C5-C7cicloalquenil são selecionados do grupo que consiste em fenil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, pirazolil, imidazolil, triazolil, indolil, oxadiazol, tiadiazol, furanil, quinolinil, isoquinolinil, isoxazolil, oxazolil, tiazolil, morfolino, piperidinil, pirrolidinil, tienil, ciclohexil, ciclopentil, ciclohexenil e ciclopentenil.
24. Composto, de acordo com a reivindicação' 14, caracterizado pelo fato de que R6 é selecionado do grupo que consiste em (2-hidroxi-etilamino)-pirazin-2-il, 1-metil-lH-pirazol-4-il, 2-(5-metil-piridin-2-il)-fenil, 2,3-difluorofenil, 2,4- difluorofenil, -2,4-dimetoxifenil,-2, 5-difluorofenil, 2,6-difluorofenil, 2,6-dimetil-piridin-3-il, 2-acetamidofenil, 2-aminocarbonilfenil, 2-amino-pirimidin-5-il, 2-cloro-4-metoxi-pirimidin-5-il, 2-cloro-5-flúor-piridin-3-il, 2-cloro-fenil, 2-cloro-piridin-3-il, 2-cloro-piridin-3-il, 2-cloro-piridin-4-il, 2-diflúor-3-metoxifenil, 2-etil-fenil, 2-flúor-3-metoxifenil, 2-flúor-3-metilfenil, 2-flúor-4-metilfenil, 2-flúor-4-metil-fenil, 2-flúor-5-metoxi-fenil, 2-flúor-5-metoxi-fenil, 2-flúor-5-metoxi-fenil, 2-flúor-5-metilfenil, 2-fluorofenil, 2-flúor-piridin-3-il, 2-hidroximetil-3-metoxifenil, 2-hidroximetilfenil, 2-metoxi-5-trifluormetil-fenil, 2-metoxifenil, 2-metoxi-piridin-3-il, 2-metoxi-pirimidin-4-il, 2-metilfenil, 2-metil-piridin-3-il, 2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-il, 2-fenoxifenil, 2-trifluormetoxifenil, 3,5-dimetil-isoxazol-4-il, 3,6-dimetil-pirazin-2-il, 3--acetamidofenil, 3-aminocarbonilfenil, 3-bromo-fenil, 3-cloro-pirazin-2-il, 3cianofenil, 3-dimetilaminofenil, 3-etoxi-fenil, 3-etil--4-metil-fenil, 3-etinil-fenil, 3-flúor-6-metoxi-piridin-2-il, 3-flúor-6-metoxi-piridin-2-il, 3-fluorofenil, 3-flúor-pirazin-2-il, 3-metanossulfonamidofenil, 3-metoxi-carbonilfenil, 3- metoxifenil, 3-metoxi-pirazin-2-il, 3-metil-3H-imidazo[4,5-b]pirazin-5-il, 3-metilfenil, 3-metil-piridin-2-il, 3- trifluormetoxifenil, 3-trifluormetoxi-fenil, 3-trifluormetilfenil, 4,5-dimetoxi-pirimidin-2-il, 4,5-dimetoxi-pirimidin-2-il, 4-amino-5-f lúor-piritnidin-2-il, 4-cloro-2,5-dimetoxi-fenil, 4-cloro-2-flúor-fenil, 4-cloro-2-metoxi-5-metil-fenil, 4-cloro-piridin-3-il, 4-etoxi-pirimidin-5-il, 4-etil-lH-pirazol-3-il, 4- fluorofenil, 4-metoxi-5-metil-pirimidin-2-il, 4 -metoxi-5-metil-pirimidin-2- il, 4-metoxi-5-metil-pirimidin-2-il, 4-metoxi-piridin-3-il, 4-metoxi-pirimidin-2-il, 4-metoxi-pirimidin-5-il, 4-metil-piridin-2-il, 4-metil-piridin-3-il, 5,6-dimetoxi-pirazin-2-il, 5-acetil-tiofen-2-il, 5-amino-6-metoxi-3-metil-pirazin-2-il, 5-amino-6-metoxi-pirazin-2-il, 5-cloro-4- metoxi-pirimidin-2-il, 5-cloro-6-metoxi-pirazin-2-il, 5-flúor-2-metoxifenil, 5-flúor-4-metoxi-pirimidin-2-il, 5- flúor-6-metoxipirazin-2-il, 5-flúor-piridin-2-il, 5-metoxi-piridin-3-il, 5-trifluormetil-pirimidin-2-il, 6-acetil-piridin-2-il, 6-cloro-pirazin-2-il, 6-etoxi-pirazin-2-il, 6-etil-piridin-2-il, 6-flúor-piridin-2-il, 6-flúor-piridin-3- il, 6-hidroxi-piridin-2-il, 6-metoxi-5-metil-pirazin-2-il, 6-metoxi-pirazin-2-il, 6-metoxi-piridin-2-il, 6-metoxi-piridin-3-il, 6-metilamino-pirazin-2-il, 6-metil-piridin-2-il e 6-trifluormetil-piridin-2-il.
25. Composto, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que R7 é hidrogênio.
26. Composto, de acordo com a reivindicação 14,-caracterizado pelo pelo fato de que R8 é hidrogênio ou flúor.
27. Composto, de acordo com a reivindicação 14,caracterizado por ter a fórmula (IIa)<formula>formula see original document page 181</formula>Em que R1, R4, R5, R6, R' , R8, W1 e W2 são previamentedefinidos.
28. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que possui a fórmula III:<formula>formula see original document page 181</formula>ou um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável desses, em que 2 0 n é 0 ou 1,em que quando nél, XéC, Yé, em cada posição, independentemente selecionado de CQ1 10 e N e Z é selecionado de CR2 e N, eem que quando n é 0, X é C ou N, Y é, em cada posição, 25 independentemente selecionado de CQ1, N, NQ2, O e S;em que Q1 é selecionado do grupo que consiste em(1) hidrogênio,(2) halogênio,(3) Ci-C6 alquil substituído ou não substituído, 30 (4) C2-C6 alquenil substituído ou não substituído,(5) C2-C6 alquinil substituído ou não substituído,(6) C3-C7 cicloalquil substituído ou não substituído,(7) C5-C7 cicloalquenil substituído ou não substituído,8) aril substituído ou não substituído,(9) heteroaril substituído ou não substituído,(10) heterociclil substituído ou não substituído,(11) Amino substituído ou não substituído,(12) -OR3, -SR3 ou -N(R3)2,(13) -C(0)R3, -C02R3, -C(0)N(R3)2, -S(0)R3, -S02R3 ou -S02N(R3)2,(14) -OC(0)R3, -N(R3)C(0)R3 ou -N(R3)S02R3,(15) -CN, e(16) -N02;em que Q2 é selecionado do grupo que consiste em(1) hidrogênio,(2) Ci-C6 alquil substituído ou não substituído,(3) C2-Cs alquenil substituído ou não substituído,(4) C2-C6 alquinil substituído ou não substituído,(5) C3-C7 cicloalquil substituído ou não substituído,(6) C5-C7 cicloalquenil substituído ou não substituído,(7) aril substituído ou não substituído,(8) heteroaril substituído ou não substituído, e (9) heterociclil substituído ou não substituído;em que R2 é selecionado do grupo que consiste em(1) hidrogênio,(2) halogênio,(3) C1-C3 alquil substituído ou não substituído,(4) halo-substituído ou não substituído -OCH3, -SCH3ou —NHCH3, eem que R3 é, em cada posição, independentemente selecionado do grupo que consiste em(1) hidrogênio,(2) Ci-C6 alquil substituído ou não substituído,(3) C2-C6 alquenil substituído ou não substituído,(4) C2-C6 alquinil substituído ou não substituído,(5) C3-C7 cicloalquil substituído ou não substituído,(6) C5-C7 cicloalquenil substituído ou não substituído,(7) aril substituído ou não substituído,(8) heteroaril substituído ou não substituído,(9) heterociclil substituído ou não substituído, e(10) amino substituído ou não substituído;com a condição de que quando nél, XéC, Yé CQ1 e Z é CR2, Q1 e R2 não são ambos hidrogênio,com a condição de que quando néO, XéCeY adjacente a X não é O,e com uma condição adicional de que o peso molecular total não exceda 750 Daltons.
29. Composto, de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por ter a fórmula (IV)<formula>formula see original document page 14</formula>em que R9 e R10 são independentemente Q1 e R1, R4, R5,
30. Composto, de acordo com a reivindicação 2 9 caracterizado por ter a fórmula (IVa)Q1 e Q2 são previamente definidos.<formula>formula see original document page 184</formula>em que R9 e R10 são independentemente Q1 e R' , R4, R5, Q1 e Q2 são previamente definidos.
31. Composto ou estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável desse caracterizado por ser selecionado das Tabelas I e II.
32. composição caracterizada por compreender um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto que tem a fórmula (V) H2N<formula>formula see original document page 184</formula>ou um estereoisômero, tautômero ou sal farmaceuticamente aceitável desse, em que n é 0 ou 1;em que quando nél, XéC, Yé, em cada posição, independentemente selecionado de CQ1 5 e N e Z é selecionado de CR2 e N, eem que quando n é 0, X é C ou N, Y é, em cada posição, independentemente selecionado de CQ1, N, NQ2, O e S;em que cada Q1 é independentemente selecionado do grupo que consiste em(1) hidrogênio,(2) halogênio,(3) C1-C6 alquil substituído ou não substituído,(4) C2-C6 alquenil substituído ou não substituído,(5) C2-C6 alquinil substituído ou não substituído,(6) C3-C7 cicloalquil substituído ou não substituído,(7) C5-C7 cicloalquenil substituído ou não substituído,(8) aril substituído ou não substituído,(9) heteroaril substituído ou não substituído,(10) heterociclil substituído ou não substituído,(11) amino substituído ou não substituído,(12) -OR3, -SR3 ou -N(R3)2,(13) -C(0)R3, -C02R3, .C(o)N(R3)2, -S(0)R3, -S02R3 ou -S02N(R3)2,(14) -0C(0)R3, -N(R3)C(0)R3 ou -N (R3) S02R3 ,(15) -CN, e(16) -N02;em que cada Q2 é independentemente selecionado do grupo que consiste em(1) hidrogênio,(2) Ci-C6 alquil substituído ou não substituído,(3) C2-C6 alquenil substituído ou não substituído,(4) C2-C6 alquinil substituído ou não substituído,(5) C3-C7 cicloalquil substituído ou não substituído,(6) C5-C7 cicloalquenil substituído ou não substituído,(7) aril substituído ou não substituído,(8) heteroaril substituído ou não substituído, e(9) heterociclil substituído ou não substituído; em que R1 é selecionado do grupo que consiste em(1) hidrogênio,(2) halogênio,(3) hidroxil,(4) Ci-C6 alcoxi,(5) tiol,(6) Ci-C6 alquiltiol,(7) Ci-C6 alquil substituído ou não substituído,(8) amino, alquilamino, arilamino ou aralquilamino,(9) aril substituído ou não substituído,(10) heteroaril substituído ou não substituído e(11) heterociclil substituído ou não substituído; em que R2 é selecionado do grupo que consiste em(1) hidrogênio,(2) halogênio,(3) Ci-C6 alquil substituído ou não substituído, e(4) -0R3, -SR3 ou -N(R3)2;em que R4 e R5 são independentemente selecionados dogrupo que consiste em(1) hidrogênio,(2) halogênio,(3) Ci-C6 alquil substituído ou não substituído, 20 (4) -0R3, -SR3 ou -N(R3)2, e(5) -0C(0)R3, -N(R3)C(0)R3 ou -N (R3) S02R3 ;em que cada R3 é independentemente selecionado do grupo que consiste em (1) hidrogênio, (2) Cx-Cê alquil substituído ou não substituído,(3) C2-C6 alquenil substituído ou não substituído,(4) C2-C6 alquinil substituído ou não substituído,(5) C3-C7 cicloalquil substituído ou não substituído,(6) C5-C7 cicloalquenil substituído ou não substituído,(7) aril substituído ou não substituído,(8) heteroaril substituído ou não substituído,(9) heterociclil substituído ou não substituído, e(10) amino substituído ou não substituído.
33. Composição, de acordo com a reivindicação 32, caracterizada por também compreender pelo menos um agente adicional selecionado do grupo que consiste em irinotecan, topotecan, gemcitabina, imatinib, trastuzumab, 5-fluoruracil, leucovorina, carboplatina, cisplatina, taxanos, tezacitabina, ciclofosfamida, alcalóides da vinca, geftinib, vatalanib, sunitinib, sorafenib, erlotinib, dexrazoxana, antraciclinas e rituximab.
34. Método caracterizado pelo fato de ser para o tratamento de uma condição por modulação da atividade de HSP90 que compreende a administração a um ser humano ou animal em necessidade de tal tratamento de uma quantidade eficaz da composição da reivindicação 32.
35. Método, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que a condição é câncer.
36. Uso de um composto da reivindicação 1 caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição em um ser humano ou animal por modulação da atividade de HSP90.
37. Uso, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que a condição é câncer.
38. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de câncer.
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