BRPI0600796B1 - Forma gama-cristalina de cloridrato de ivabradina, processo para preparação do mesmo e composições farmacêuticas contendo o mesmo - Google Patents
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Abstract
forma gama-cristalina de cloridrato de ivabradina, processo para preparação do mesmo e composições farmacêuticas contendo o mesmo. a presente invenção refere-se a uma forma y-cristalina de cloridrato de ivabradina de fórmula (i): caracterizada por seu diagrama de difração de raios x no pó. medicamentos.
Description
MA-CRISTALINA DE CLORIDRATO DE IVABRADINA, PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DO MESMO E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO O MESMO.
A presente invenção refere-se à nova forma γ-cristalina de clorídrato de ivabradina de fórmula (I), a um processo para preparação do mesmo e a composições farmacêuticas contendo o mesmo.
.HCI
Ivabradina e seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável, e mais especialmente seu cloridrato, têm propriedades far* 10 macológicas e terapêuticas muito valiosas, especialmente propriedades bradicárdicas, que tornam esses compostos úteis no tratamento ou na prevenção de várias situações clínicas de isquemia do miocárdio tais como angina do peito, infarto do miocárdio e distúrbios de ritmo associados, e também em várias patologias que envolvem distúrbios do ritmo, especialmente distúrbio
do ritmo supraventriculares e falência cardíaca.
A preparação e o uso terapêutico de ivabradina e seus sais de adição com um ácido farmaceuticamente aceitável, e mais especialmente seu cloridrato, foram descritos no relatório de patente europeu EP 0534859.
Em vista do valor farmacêutico deste composto, tem sido de primordial importância obtê-lo com pureza excelente. Tem sido importante também poder sintetizá-lo por meio de um processo que possa ser prontamente convertido em escala industrial, especialmente em uma forma que permita rápida filtração e secagem. Finalmente, essa forma tinha que ser perfeitamente reproduzível, de fácil formulação e suficientemente estável para permitir sua armazenagem durante longos períodos sem requisitos especiais de temperatura, luz ou nível de oxigênio.
O relatório de patente EP 0534859 descreve um processo de síntese para ivabradina e seus cloridratos. Entretanto, esse documento não especifica as condições para obtenção de ivabradina em uma forma que apresente aquelas características de maneira reproduzível.
A requerente verificou que um determinado sal de ivabradina, o cloridrato, pode ser obtido em uma forma cristalina que é bem definida e que apresenta valiosas características de estabilidade e processabilidade.
Mais especificamente, a presente invenção refere-se à forma γcristalina de cloridarato de ivabradina, que é caracterizada pelo seguinte di-
agrama de difração de raios X no pó, medido utilizando-se um difractômetro PANalytical X'Pert Pro juntamente com um detector X'Celerator e expresso em termo de uma posição de raio (ângulo de Bragg 2 teta, expresso em graus), altura de raio (expressa em contagem), área de raio (expressa em contagem x graus), largura de raio em meia-altura (FWHM, expressa em 15 graus) e distância interplanar d (expressa em A):
| Raio N° | Ângulo 2 teta (graus) | Altura (contagem) | Área (contagem x graus) | FWHM (graus) | Distância interplanar (A) |
| 1 | 4,2 | 1456 | 144 | 0,1004 | 20,762 |
| 2 | 6,9 | 125 | 99 | 0,8029 | 12,880 |
| 3 | 8,4 | 182 | 18 | 0,1004 | 10,503 |
| 4 | 10,7 | 240 | 32 | 0,1338 | 8,249 |
| 5 | 11,3 | 74 | 15 | 0,2007 | 7,858 |
| 6 | 12,0 | 644 | 64 | 0,1004 | 7,392 |
| 7 | 12,5 | 1476 | 219 | 0,1506 | 7,060 |
| 8 | 13,4 | 2691 | 400 | 0,1506 | 6,612 |
| 9 | 14,5 | 541 | 80 | 0,1506 | 6,119 |
| 10 | 14,8 | 104 | 17 | 0,1673 | 5,981 |
| 11 | 15,9 | 815 | 67 | 0,0836 | 5,559 |
| 12 | 16,3 | 501 | 74 | 0,1506 | 5,419 |
| 13 | 17,0 | 1168 | 154 | 0,1338 | 5,210 |
| 14 | 17,9 | 430 | 43 | 0,1004 | 4,962 |
| 15 | 19,0 | 667 | 121 | 0,184 | 4,672 |
| 16 | 19,8 | 527 | 104 | 0,2007 | 4,483 |
• ·
| Raio N° | Ângulo 2 teta (graus) | Altura (contagem) | Área (contagem x graus) | FWHM (graus) | Distância interplanar (Â) |
| 17 | 20,2 | 726 | 144 | 0,2007 | 4,392 |
| 18 | 20,5 | 282 | 28 | 0,1004 | 4,323 |
| 19 | 21,1 | 2255 | 260 | 0,1171 | 4,208 |
| 20 | 21,4 | 694 | 68 | 0,1004 | 4,147 |
| 21 | 21,6 | 744 | 86 | 0,1171 | 4,111 |
| 22 | 22,3 | 175 | 35 | 0,2007 | 3,987 |
| 23 | 23,5 | 310 | 61 | 0,2007 | 3,784 |
| 24 | 24,2 | 1635 | 270 | 0,1673 | 3,683 |
| 25 | 24,5 | 1335 | 220 | 0,1673 | 3,625 |
| 26 | 24,9 | 523 | 95 | 0,184 | 3,568 |
| 27 | 25,5 | 657 | 130 | 0,2007 | 3,485 |
| 28 | 26,0 | 933 | 154 | 0,1673 | 3,431 |
| 29 | 26,4 | 1549 | 230 | 0,1506 | 3,380 |
| 30 | 26,8 | 419 | 83 | 0,2007 | 3,323 |
| 31 | 27,3 | 350 | 69 | 0,2007 | 3,267 |
| 32 | 28,0 | 1108 | 146 | 0,1338 | 3,186 |
| 33 | 29,1 | 144 | 19 | 0,1338 | 3,066 |
A invenção refere-se também a um processo para a preparação da forma γ-cristalina de cloridrato de ivabradina, em que o processo é caracterizado pelo fato de que uma mistura de cloridrato de ivabradina e 2-etoxi etanol, uma mistura de cloridrato de ivabradina, 2-etoxietanol e água ou uma mistura de cloridrato de ivabradina, etanol e água é aquecida até que a dissolução esteja completa e depois resfriada até a cristalização esteja completa, e o produto é coletado porfiltração.
• No processo de cristalização de acordo com a invenção, é possível utilizar cloridrato de ivabradina obtido por qualquer processo, por exemplo, cloridrato de ivabradina obtido pelo processo de preparação descrito no relatório de patente EP 0534859.
• A solução pode ser vantajosa mente semeada durante a etapa de esfriamento.
A invenção refere-se também a composições farmacêuticas
compreendendo, como agente ativo, a forma γ-cristalina de cloridrato de ivabradina juntamente com um ou mais excipientes inertes, atóxicos apropriados. Entre as composições farmacêuticas de acordo com a invenção, podem ser mencionadas mais especialmente aquelas que são adequados para ad5 ministração oral, parenteral (intravenosa ou subcutânea) ou nasal, comprimidos ou drágeas, comprimidos sublinguais, cápsulas de gelatina, pastilhas, supositórios, cremes, pomadas, géis para a pele, preparados injetáveis, sus-
pensões bebíveis.
A dosagem útil pode ser variada de acordo com a natureza e a
gravidade do distúrbio, a via de administração e a idade e o peso do paciente. A dosagem varia de 1 a 500 mg por dia em uma ou mais administrações.
Os seguintes exemplos ilustram a invenção.
O espectro de difração de raios X no pó foi medido sob as seguintes condições experimentais:
- difratômetro PANalytical X'Pert Pro, detector XOelerator, câmara regulada por temperatura,
- tensão 45 kV, intensidade 40 mA,
- montagem Θ-Θ,
- filtro de níquel (Κβ),
- fenda Soller de feixe incidente e feixe difratado 0: 0,4 rad,
- ângulo fixo de fendas de divergência: 1/8°,
- máscara: 10 mm,
- fenda antidispersão;1/ 4o,
- modo de medição: contínuo de 3o a 30°, incrementos de
0,017°,
- tempo de medição por etapa: 19,7 s,
- tempo total: 4 min 32 s,
- velocidade de medição: 0,108°/s,
- temperatura de medição: ambiente.
EXEMPLO 1: Forma γ-cristalina de cloridrato de ivabradina ml de 2-etoxietanol são preaquecidos até 80°C, e depois 8,4 g de cloridrato de ivabradina obtido de acordo com o processo descrito no
relatório de patente EP 0534859 são adicionados em porções, com agitação, e a mistura é aquecida a 80°C até que a dissolução esteja completa. Após voltar à temperatura ambiente, a solução é armazenada durante 8 dias, e depois os cristais formados são coletados por filtração e enxaguados com ciclohexano.
O teor de água dos cristais obtidos, determinado por coulometria é de 3,5%, que corresponde a um monohidrato.
Diagrama de difração de raios X no pó:
O perfil de difração de pó em raios X (ângulos de difração) da
forma γ de cloridrato de ivabradina é dado pelos raios significativos conferidos na seguinte tabela:
| Raio N° | Ângulo 2 teta (graus) | Altura (contagem) | Área (contagem x graus) | FWHM (graus) | Distância interplanar (Â) |
| 1 | 4,2 | 1456 | 144 | 0,1004 | 20,762 |
| 2 | 6,9 | 125 | 99 | 0,8029 | 12,880 |
| 3 | 8,4 | 182 | 18 | 0,1004 | 10,503 |
| 4 | 10,7 | 240 | 32 | 0,1338 | 8,249 |
| 5 | 11,3 | 74 | 15 | 0,2007 | 7,858 |
| 6 | 12,0 | 644 | 64 | 0,1004 | 7,392 |
| 7 | 12,5 | 1476 | 219 | 0,1506 | 7,060 |
| 8 | 13,4 | 2691 | 400 | 0,1506 | 6,612 |
| 9 | 14,5 | 541 | 80 | 0,1506 | 6,119 |
| 10 | 14,8 | 104 | 17 | 0,1673 | 5,981 |
| 11 | 15,9 | 815 | 67 | 0,0836 | 5,559 |
| 12 | 16,3 | 501 | 74 | 0,1506 | 5,419 |
| 13 | 17,0 | 1168 | 154 | 0,1338 | 5,210 |
| 14 | 17,9 | 430 | 43 | 0,1004 | 4,962 |
| 15 | 19,0 | 667 | 121 | 0,184 | 4,672 |
| 16 | 19,8 | 527 | 104 | 0,2007 | 4,483 |
| 17 | 20,2 | 726 | 144 | 0,2007 | 4,392 |
| 18 | 20,5 | 282 | 28 | 0,1004 | 4,323 |
| 19 | 21,1 | 2255 | 260 | 0,1171 | 4,208 |
| 20 | 21,4 | 694 | 68 | 0,1004 | 4,147 |
♦ * · · · · ····· • ·
| ----------------π _ * | Ângulo 2 teta (graus) | Altura (contagem) | Área (contagem x graus) | FWHM (graus) | Distância interplanar (Á) |
| 21 | 21,6 | 744 | 86 | 0,1171 | 4,111 |
| 22 | 22,3 | 175 | 35 | 0,2007 | 3,987 |
| 23 | 23,5 | 310 | 61 | 0,2007 | 3,784 |
| 24 | 24,2 | 1635 | 270 | 0,1673 | 3,683 |
| 25 | 24,5 | 1335 | 220 | 0,1673 | 3,625 |
| 26 | 24,9 | 523 | 95 | 0,184 | 3,568 |
| 27 | 25,5 | 657 | 130 | 0,2007 | 3,485 |
| 28 | 26,0 | 933 | 154 | 0,1673 | 3,431 |
| 29 | 26,4 | 1549 | 230 | 0,1506 | 3,380 |
| 30 | 26,8 | 419 | 83 | 0,2007 | 3,323 |
| 31 | 27,3 | 350 | 69 | 0,2007 | 3,267 |
| 32 | 28,0 | 1108 | 146 | 0,1338 | 3,186 |
| 33 | 29,1 | 144 | 19 | 0,1338 | 3,066 |
EXEMPLO 2: Composição farmacêutica
Fórmula para a preparação de 1000 comprimidos, cada um contendo 5 mg de base ivabradina:
Composto do Exemplo 1 ................................................................ 5,39g
Amido de milho................................................................................ 20g
Sílica coloidal anidra........................................................................ 0,2g
Manitol............................................................................................. 63,91g
PVP.................................................................................................. 10g
Estearato de magnésio.................................................................... 0,5g
Claims (6)
- REIVINDICAÇÕES1. Forma γ-cristalina de cloridrato de ivabradina de fórmula (I):caracterizada pelo seguinte diagrama de difração de raios X no pó medido, utilizando-se um difractômetro PANalytical X’Pert Pro juntamente com em5 um detector XOelerator e expresso em termo de uma posição de raio (ângulo de Bragg 2 teta, expresso em graus), altura de raio (expressa em contagem), área de raio (expressa em contagem x graus), largura de raio em meia-altura (FWHM, expressa em graus) e distância interplanar d (expressa em A):
Raio N° Ângulo 2 teta (graus) Altura (contagem) Área (contagem x graus) FWHM (graus) Distância interplanar (A) 1 4,2 1456 144 0,1004 20,762 2 6,9 125 99 0,8029 12,880 3 8,4 182 18 0,1004 10,503 4 10,7 240 32 0,1338 8,249 5 11,3 74 15 0,2007 7,858 6 12,0 644 64 0,1004 7,392 7 12,5 1476 219 0,1506 7,060 8 13,4 2691 400 0,1506 6,612 9 14,5 541 80 0,1506 6,119 10 14,8 104 17 0,1673 5,981 11 15,9 815 67 0,0836 5,559 12 16,3 501 74 0,1506 5,419 13 17,0 1168 154 0,1338 5,210 14 17,9 430 43 0,1004 4,962 15 19,0 667 121 0,184 4,672 ·· · • ·Raio N° Ângulo 2 teta (graus) Altura (contagem) Área (contagem x graus) FWHM (graus) Distância interplanar (Â) 16 19,8 527 104 0,2007 4,483 17 20,2 726 144 0,2007 4,392 18 20,5 282 28 0,1004 4,323 19 21,1 2255 260 0,1171 4,208 20 21,4 694 68 0,1004 4,147 21 21,6 744 86 0,1171 4,111 22 22,3 175 35 0,2007 3,987 23 23,5 310 61 0,2007 3,784 24 24,2 1635 270 0,1673 3,683 25 24,5 1335 220 0,1673 3,625 26 24,9 523 95 0,184 3,568 27 25,5 657 130 0,2007 3,485 28 26,0 933 154 0,1673 3,431 29 26,4 1549 230 0,1506 3,380 30 26,8 419 83 0,2007 3,323 31 27,3 350 69 0,2007 3,267 32 28,0 1108 146 0,1338 3,186 33 29,1 144 19 0,1338 3,066 - 2. Processo para a preparação da forma γ-cristalina de cloridrato de ivabradina como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que uma mistura de cloridrato de ivabradina e 2-etoxietanol, uma mistura de cloridrato de ivabradina, 2-etoxietanol e água, ou uma mistura de cloridrato 5 de ivabradina, etanol e água é aquecida até que a dissolução esteja completa e depois resfriada até que a cristalização esteja completa, e o produto é coletado por filtração.
- 3. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a solução de cloridrato de ivabradina é semeada durante a etapa10 de esfriamento.
- 4. Composição farmacêutica compreendendo, como ingrediente ativo, a forma γ-crístalina de cloridrato de ivabradina como definido na reivin-
* « • · · · · · ··· • · · • · • • · · · · · · · · • · ·· • ···«····· • · · · • · 4 • • · · ♦ · • ♦ 4 dicação 1, em combinação com um ou mais veículos atóxicos, inertes farmaceuticamente aceitáveis. - 5. Uso da forma γ-cristalina de cloridrato de ivabradina como definido na reivindicação 1, na fabricação de medicamentos que são de uso 5 como bradicárdicos.
- 6. Uso da forma γ-cristalina de cloridrato de ivabradina como de- finido na reivindicação 1, na fabricação de medicamentos que são de uso no tratamento ou na prevenção de várias situações clínicas de isquemia do miocárdio, tais como angina do peito, infarto do miocárdio e distúrbios do ritmo associados, e também em várias patologias que envolvem distúrbios do ritmo, especialmente distúrbios do ritmo supraventricular, e em falência cardíaca.
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