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BRPI0514098B1 - composição farmacêutica tópica para o tratamento de uma infecção ótica - Google Patents

composição farmacêutica tópica para o tratamento de uma infecção ótica Download PDF

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BRPI0514098B1
BRPI0514098B1 BRPI0514098-6A BRPI0514098A BRPI0514098B1 BR PI0514098 B1 BRPI0514098 B1 BR PI0514098B1 BR PI0514098 A BRPI0514098 A BR PI0514098A BR PI0514098 B1 BRPI0514098 B1 BR PI0514098B1
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BR
Brazil
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composition according
Prior art date
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BRPI0514098-6A
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Inventor
Abu Huq
Allan J. Weingarten
Robert D. Simmons
Original Assignee
Intervet International B. V.
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Publication date
Application filed by Intervet International B. V. filed Critical Intervet International B. V.
Publication of BRPI0514098A publication Critical patent/BRPI0514098A/pt
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Abstract

FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA. A presente invenção refere-se a novas formulações para o tratamento de infecções óticas em um animal, compreendendo um composto antifungo de triazol, um antibiótico de quinolona e um corticosteróide, tal como, Furoato de Mometasona monoidratada.

Description

Antecedentes da Invenção
Todas as referências aqui citadas são incorporadas na sua integridade por meio dessas ditas referências. A suspensão de Otomax® para uso ótico contém Sulfato de Gentamicina, USP, Valerato de Betametasona, USP e Clotrimazol, USP.
A suspensão de Mometamax® para uso ótico contém Sulfato de Gentamicina, USP, Clotrimazol, USP e Furoato de Mometasona monoidratada.
Um problema que existe com esses produtos se refere ao potencial para ototoxicidade devido aos aminoglicosídeos que são normalmente usados em tais produtos. Conseqüentemente, existe uma necessidade para novos produtos combinatórios, que se destinem ao tratamento de infecções em animais que não sofrem dessas enfermidades.
Sumário da Invenção
Assim, a presente invenção rerfere-se a composições farmacêuticas para o tratamento de uma infecção em um animal, compreendendo Orbifloxacina ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis; uma quantidade antifungicamente efeticaz de um composto representado pela fórmula estrutural química (I):
Figure img0001
compreendendo Furoato de Mometasona monoidratada e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, em que a dita composição se apresenta na forma de uma suspensão.
Também são descritas as composições farmacêuticas para o tratamento de uma infecção em um animal, compreendendo Orbifloxacina ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, uma quantidade antifungi-
Petição 870180142352, de 18/10/2018, pág. 6/16 camente eficaz de um composto de triazol farmaceuticamente aceitável, Furoate de Mometasona monoidratada e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, em que a dita composição se apresenta na forma de uma suspensão.
Descrição Detalhada da Invenção
A presente invenção é dirigida para uma composição farmacêutica destinada ao tratamento de uma infecção em um animal, compreendendo Orbifloxacina ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, uma quantidade antifungicamente eficaz do composto representado pela fórmula es- 10 trutural química (I):
Figure img0002
compreendendo Furoato de Mometasona monoidratada e um veículo farmaceuticamente aceitável, em que a composição se apresenta na forma de uma suspensão.
O composto de Furoato de Mometasona monoidratada é um hormônio esteróide sintético da família dos glicocorticóides. Os hormônios à base de glicocorticóide são potentes agentes antiinflamatórios. Esses compostos também mostram ações antipruríticas e vasoconstritivas e são usados topicamente no tratamento de dermatoses responsivas a corticosterói- des, tais como, psoríase e dermatite atópica. O Furoato de Mometasona, o componente ativo da loção, creme e pomada ELOCON®, é um corticosterói- de antiinflamatório apresentando o nome químico 9,21-Dicloro-11(beta),17- diidróxi-16(alfa)-metilpregna-1,4-dieno-3,20-diona 17-(2 Furoato). Este composto é praticamente insolúvel em água, ligeiramente solúvel em metanol, etanol e isopropanol, solúvel em acetona e clorofórmio e livremente solúvel em tetraidrofurano. O seu coeficiente de separação entre o octanol e água é maior que 5000. A Mometasona pode existir em diversas formas, tais como, hidratada, cristalina e enantiomérica, por exemplo, como um monoidrato. O produto é disponível da Schering-Plough Corporation, Kenilworth, New Jersey. O furoato de Mometasona monoidratada pode estar presente em quantidades de cerca de 0,01 a cerca de 1%, preferivelmente, cerca de 0,1%. Outros compostos corticosteróides para uso na presente invenção incluem
Dexametasona, Butoxicart, Rofleponida, Budesonida, Deflazacort, Ciclesoni- da, Fluticasona, Beclometasona, Betametasona, Fluocinolona, Prednisona, Prednisolona, Loteprednol ou Triamcinolona.
A presente invenção se refere ainda a formulações estáveis con tendo uma quantidade antifungicamente eficaz do composto micronizado 10 representado pela fórmula estrutural química (I):
Figure img0003
A Patente U.S. No. 5,661,151 descreve o composto de fórmula (I) e sua potente atividade antifungo contra uma ampla variedade de fungos, 15 tais como, Aspergillis, Candida, Cryptococcus, Fusarium e outros fungos o- portunísticos. As Patentes U.S. N°. 5.834.472 e 5.846.971 descrevem composições farmacêuticas orais na forma de cápsulas do composto de fórmula estrutural (I), ditas composições revestidas sobre contas inertes, junto com um aglutinante. Esse produto é disponível da Schering-Plough Corporation, 20 Kenilworth, New Jersey. O produto de Posaconazol pode estar presente em quantidades de cerca de 0,01% a cerca de 1%, preferivelmente, cerca de 0,11%.
Outros compostos de triazol de atividade antifungo para uso na presente invenção incluem Voriconazol, Cetoconazol, Fluconazol, Itracona- 25 zol, Saperconazol, Neticonazol, Oxiconazol, Isoconazol, Sulconazol, Terca- nazol, Tioconazol e/ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
A Orbifloxacina é um potente agente antibacteriano sintético, de amplo espectro, classificado como um derivado de ácido quinolona- carboxílico. Tal composto é seguro e efecaz no tratamento de doenças em cachorros e gatos, associadas à bactéria sensível à Orbífloxacina. As quino- lonas e derivados das mesmas, de utilidade na prática da presente invenção, incluem, sem que seja a isso limitado, Orbífloxacina, Ciprofloxacina, Dano- 5 floxacina, Enoxacina, Grepafloxacina, Levofloxacina, Lomefloxacina, Ácido Nalidíxico, Norfloxacina, Ofloxacina, Esparfloxacina, Marbofloxacina, Enro- floxacina, Ibafloxacina, Garenoxacina, T-3811M1, T-3811M4, T3811M6, Ga- tifloxacina, Gemifloxacina, Moxifloxacina, Difloxacina, Rufloxacina, Pradoflo- xacina e Mesilato de Trovafloxacina e/ou metabolitos dos mesmos. Outras 10 quinolonas de utilidade na prática da presente invenção são descritas nos documentos de patentes WO 96/16055, publicado em 30 de Maio de 1996; Patente U.S. N°. 5.104.868, emitida em 14 de Abril de 1992; Patente U.S. N°. 5.496.947 emitida em 5 de Março de 1996; Patente U.S. N°. 5.498.615 emitida em 12 de março de 1996; Patente U.S. N°. 5.770.597 emitida em 23 15 de Janeiro de 1998; Patente U.S. N°. 5.840.333 emitida em 24 de Novembro de 1998; Patente U.S. N°. 5.672.600 emitida em 30 de Setembro de 1997; Patente U.S. N°. 5.491.139 emitida em 13 de Fevereiro de 1996; Patente U.S. N°. 5.530.116 emitida em 25 de Junho de 1996; e Patente U.S. N°. 5.646.163 emitida em 8 de Julho de 1997, todas aqui incorporadas por essas 20 referências.
Os compostos de quinolona de utilidade na prática da presente invenção compreendem de cerca de 0,01% a cerca de 30% em peso das composições farmacêuticas da presente invenção. Preferivelmente, os compostos de quinolona de utilidade na prática da presente invenção compreen- 25 dem de cerca de 0,1% a cerca de 10% em peso das composições farmacêuticas da presente invenção. Mais preferivelmente, os compostos de quinolona de utilidade na prática da presente invenção compreendem de cerca de 0,5% a cerca de 5% em peso das composições farmacêuticas da presente invenção.
A Orbífloxacina pode estar presente em quantidades de cerca de 0,1% a cerca de 10%, preferivelmente, cerca de 1%.
Os compostos análogos de antibióticos contendo flúor, cloranfe- nicol e tianfenicol, têm demonstrado possuírem atividade antibiótica, ambos contra organismos sensíveis e resistentes ao cloranfenicol e tianfenicol. Consultar, Schafer, T.W. et al., "Novel Fluorine-Containing Analogs of Chloramphenicol and Thiamphenicol: Antibacterial and Biological Properties," in 5 CURRENT CHEMOTHERAPY AND INFECTIOUS DISEASE PROCEEDINGS OF THE 11TH ICC AND THE 19TH ICAAC AMERICAN SOCIETY OF MICROBIOLOGY 1980, 444-446.
Exemplos de tais compostos e de métodos para sua fabricação são descritos e reivindicados na Patente U.S. N°. 4.235.892. Os profissionais da medicina têm se mostrado crescentemente preocupados sobre a transferência da 10 resistência bacteriana para os seres humanos, quando antibióticos úteis no tratamento de seres humanos são administrados a animais domésticos rurais. Pelo fato de que o grupo cloranfenicol de antibióticos não é frequentemente utilizado agora para o tratamento de seres humanos, seus derivados são particularmente apropriados para uso veterinário. De particular interesse são os derivados 3-flúor-3-desoxi de fórmula (I):
Figure img0004
onde: - R é um elemento selecionado do grupo que consiste em metila ou etila ou um derivado halogenado dos mesmos, dihalogenodeuteriometila, 1-halogeno-l-deuterioetila, 1,2-dihalogeno-1-deuterioetila, azidometila e me- tilsulfonilmetila; - cada um de X e X’ é um elemento independentemente selecionado do grupo que consiste em NO2, SO2RI, SORi, SRi, SONH2, SO2NH2, SONHRi, SO2NHR1, CORÍ, OR1, Ri, CN, halogênio, hidrogênio, fenila e feni- la substituído por halogênio, NO2, R1t OR1, PO2RI, CONHR1t NHR1, NR^. CONR1R2 ou OCOR-i, onde cada um de R-i e R2 é um elemento independentemente selecionado do grupo que consiste em metila, etila, n-propila, iso- propila, butila, t-butila, isobutila e fenila; - e Z é hidrogênio ou um grupo acila de um ácido hidrocarbon- carboxílico (preferivelmente um ácido hid roca rbodicarboxílico) tendo até 16 átomos de carbono ou um grupo acila de um ácido amino- hidrocarboncarboxílico tendo até 12 átomos de carbono e os sais farmaceu- 5 ticamente aceitáveis dos ditos grupos acila.
Incluídos entre os grupos halogenados contemplados para a porção R na fórmula (I), estão os grupos mono-, di- e triflúor, os mono-, di- e tri-cloro-, os mono- e dibromo-, e os grupos iodo-metila, assim como, os grupos mono- e diflúor-, os mono- e dicloro-, os mono- e dibromo-, e os grupos 10 iodo-etila, em que os substituintes de halogênio se dispõem preferivelmente sobre o carbono alfa designado para a função carbonila. Também incluídos são os grupos dihalogenoalquila mistos, nos quais os halogênios são preferivelmente ligados ao carbono alfa dos grupos carbonila, por exemplo, grupos como fluorocloro-, fluorobromo-, clorobromo-metila e clorobromo-etila, 15 assim como, grupos trihalogênio-metila, como dicloroflúor- e difluoroclorome- tila.
Também incluídos entre os compostos de fórmula (I) se encontram os derivados de éster, por exemplo, 1-hidrocarboncarboxilatos de fórmula (I), onde Z é um grupo acila de um ácido hidrocarboncarboxílico tendo 20 até 16 átomos de carbono, o qual pode ser saturado, insaturado, de cadeia reta ou de cadeia ramificada, alifático, cíclico, cíclico-alifático, aromático, aril- alifático, alquil-aromático, e pode ser substituído por hidróxi, alcóxi contendo de 1 a 5 átomos de carbono, carboxila, NO2, NHRi, NRIR2, SRi, SOR1t ou halogênio, onde RT e R2 são como definido acima.
Outros derivados de éster antibacterianamente ativos de fórmula (I) são aqueles em que Z é um grupo acila de um aminoácido contendo até 12 átomos de carbono, que pode ser saturado, insaturado, de cadeia reta, cadeia ramificada ou cíclico, podendo conter grupos aromáticos e ser substituídos por grupos hidroxila.
Derivados de éster preferidos incluem aqueles derivados de hi- drocarboncarboxilatos dibásicos, por exemplo, os ésteres 1-succinato e 1- palmitato, que proporcionam sais catiônicos farmaceuticamente aceitáveis solúveis em água, por exemplo, os sais de sódio ou potássio, assim como, sais com amina, por exemplo, trimetilamina. Também preferidos são os derivados de éster de aminoácidos que proporcionam sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis solúveis em água, por exemplo, os sais de 5 adição de ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido succínico.
Conforme aqui usado, o termo "sais farmaceuticamente aceitá-veis" inclui os sais em que o hidrogênio acídico nos ésteres hidrocarbocar- boxilatos dibásicos da presente invenção é substituído por um cátion (por exemplo, sódio D-(treo)-1-p-nitrofenil-2-dicloroacetamido-3-flúor-1-propil he- 10 missuccinato), assim como, os sais em que o hidrogênio acídico forma um sal de adição de ácido com uma amina (por exemplo, sal de D(treo)-1-p- nitrofenil-2-dicloroacetamido-3-flúor-1-propil hemissuccinato de N- trimetilamina). Também são incluídos os sais de adição de ácido formados entre os ácidos minerais ou orgânicos e a amina nos ésteres de aminoácidos 15 dos compostos de fórmula (I) (por exemplo, cloridrato de D(treo)-1-p- nitrofenil-2-dicloroacetamido-3-flúor-1-propil-glicinato).
Entre os sais catiônicos farmaceuticamente aceitáveis dos ésteres hidrocarboncarboxilatos dibásicos incluídos na fórmula (I) se encontram os sais de metais alcalinos e alcalino-terrosos (por exemplo, sódio, potássio, 20 cálcio, alumínio) e os sais com uma amina, tais como, trialquilaminas, proca- ína, dibenzilamina, N-benzil-beta-fenetilamina, N,N'-dibenziletilenodiamina, N-alquil(inferior)-piperidinas (por exemplo, N-etilpiperidina) e N-metil- glicamina.
Preferivelmente, R é um derivado halogenado de metila ou etila, 25 Zé hidrogênio, X é fenila, CORi ou SO2R1, Ri é metila, e X’ é hidrogênio. Mais preferivelmente, R é CHCI2 ou CHF2.
Um composto antibiótico preferido é florfenicol (D-(treo)-l-p- metilsulfonil-fenil-2-dicloroacetamido-3-flúor-1-propanol). Um outro composto antibiótico preferido é o composto de D-(treo)-1-p-metilsulfonil-fenil-2- 30 difluoroacetamido-3-flúor-1-propanol. Os processos para fabricação desses compostos antibióticos preferidos e dos intermediários úteis nesses processos, são descritos nas Patentes U.S. N°. 4.311.857; 4.582.918; 4.973.750; 4.876.352; 5.227.494; 4.743.700; 5.567.844; 5.105.009; 5.382.673; 5.352.832; e 5.663.361.
Também preferidos são os antibióticos à base de tetraciclinas. Particularmente preferidos são as clorotetraciclina e oxitetraciclina.
Também, para uso na presente invenção, se incluem alguns compostos, tais como, Amoxicilina, Ampicilina, Ampicilina Triidratada, Ampi- cilina Sódica, Apalcilina, Aspoxicilina, Azlocilina, Bacampicilina, Carbenicili- na, Carbenicilina Sódica, Carfecilina, Carindacilina, Ciclacilina, Cloxacilina Sódica, Cloxacilina Benzatínica, Dicloxacilina, Dicloxacilina Sódica, Fluclo- xacilina, Hetacilina, Lenampicilina, Mecilinam, Metampicilina, Meticilina, Me- zlocilina, Nafcilina, Nafcilina Sódica Oxacilina, Ácido Penicílico, Penicilina G, Penicilina G Benzatínica, Penicilina G Potássica, Penicilina G Sódica, Penici-lina V, Feneticilina, Feneticilina Potássica, Piperacilina, Piperacilina Sódica, Pivampicilina, Sulbenicilina, Sultamicilina, Talampicilina, Ticarcilina, Cefaclor,
Cefadroxil, Cefadroxil Monoidratado, Cefamandol, Cefamandol Lítio, Cefa- mandol Nanfato, Cefamandol Sódico, Cefazaflur, Cefazedona, Cefazolina, Cefazolina Sódica, Cefclidina, Cefdinir, Cefepima, Cefetamet, Cefixima, Ce- fluprenam, Cefmenoxima, Cefmetazol Sódico, Cefodizima, Cefonicida, Cefo- perazona, Cefoperazona Sódica, Ceforanida, Cefoselis, Cefotaxima, Cefota- xima Sódica, Cefotiam, Cefozoprana, Cefpimizol, Cefpimizol Sódico, Cefpi- ramida, Cefpiroma, Cefpodoxima, Cefprozil, Cefquinoma, Cefroxadina, Cef- sulodina, Cefsulodina Sódica hidratada, Ceftazidima, Ceftazidima pentaidra- tada, Ceftezol, Ceftibuteno, Ceftioleno, Ceftizoxima, Ceftriaxona, Sal de Cef- triaxona Dissódica, Ceftriaxona Sódica, Cefuroxima, Cefuzonam, Cefacetrila,
Cefalexina, Cefaloridina, Cefalosporina C, Cefalotina, Cefalotina Sódica, Ce- fapirina, Cefapirina Sódica, Cefradina, Loracarbef, Cefbuperazona, Cefoxiti- na, Cefoxitina Sódica, Cefminox, Cefmetazol, Cefotetana, tanto individual-mente como em combinação com inibidores de Beta Lactamase, tais como, Ácido Clavulânico, Clavulanato de Potássio, Ácido Sulbactam Lodopenicilâ- nico, Ácido 6-Bromopenicilânico, Ácidos Olivânicos e Tazobactam.
Também, para uso na presente invenção, se incluem os antibió-ticos macrolídeos, tais como, Azitromicina, Brefeldina, Claritromicina, Eritro- micina, Estolato de Eritromicina, Etil-succinato de Eritromiciπa, Estearato de Eritromicina, Josamicina, Quitasamicina e Tulatromicina.
Outro composto antibiótico preferido é o Tilmicosina. O composto de Tilmicosina é um antibiótico macrolídeo, o qual é quimicamente definido como 20-diidro-20-desoxi-20-(cis-3,5-dimetilpiperidin-1-il)-desmicosina e que é divulgado na Patente U.S. N°. 4.820.695. Também descrito na Patente U.S. N°. 4.820.695 é uma formulação aquosa injetável compreendendo 50% (em volume) de propilenoglicol, 4% (em volume) de álcool benzílico, e 50 a 500 mg/ml do ingrediente ativo. O composto de Tilmicosina pode estar presente na forma de uma base ou de um fosfato. Este composto tem sido considerado como útil no tratamento de infecções respiratórias, particularmente, infecções causadas por Pasteurella hemolítica no gado, quando administrado através de injeção, durante um período de tratamento de 4 dias.
Outro adequado antibiótico para uso na presente invenção é Tu-latromicina. Este composto apresenta a seguinte estrutura química:
Figure img0005
A Tulatromicina pode ser identificada como 1-Oxa-6- azaciclopentadecan-15-ona, 13-[[2,6-didesóxi-3-C-metil-3-O-metil-4-C- [(propilamino)-metil]-a-L-ribo-hexopiranosil]óxi]-2-etil-3,4,10-tríidróxi- 3,5,8,10,12,14-hexametil-11 -[[3,4,6-trides0xi-3-(dimetilamino)-β-D-xilo-hexo- piranosil]-óxi]-, (2R, 3S, 4R, 5R, 8R, 10R, 11R, 12S, 13S, 14R). A Tulatromi-cina pode ser preparada de acordo com os procedimentos estabelecidos na Publicação do Pedido de Patente U.S. N°. 2003/0064939 A1, a qual é aqui integralmente incorporada por meio dessa referência. A Tulatromicina pode estar presente em formas de dosagem injetáveis, em níveis de concentração variando de cerca de 5,0% a cerca de 70% em peso. A Tulatromicina é mais desejavelmente administrada em dosagens variando de cerca de 0,2 mg por kg do corpo, por dia (mg/kg/dia) a cerca de 200 mg/kg/dia, em uma dose única ou em doses divididas (isto é, de 1 a 4 doses por dia), e mais preferivelmente, 1,25, 2,5 ou 5 mg/kg uma vez ou duas vezes semanalmente, embora variações, necessariamente, irão ocorrer, dependendo da espécie, pe- 5 so e condição do sujeito que está sendo tratado. A Tulatromicina pode estar presente em formas de dosagem injetáveis, eem níveis de concentração va-riando de cerca de 5,0% a cerca de 70% em peso.
Existem cinco razões pelas quais este produto ótico, que é idea-lizado para uso em animais de companhia, seja novo. O antibiótico de fluo- roquinolona (Orbífloxacina) não foi usado anteriormente nesse tipo de produto (embora estivesse disponível nos Estados Membros na forma de comprimido para o tratamento de infecções do trato urinário em cachorros). Além disso, o antibiótico usual nessa classe de medicamentos é a Gentamicina (ou outros aminoglicosídeos), que têm sido associados com um aumento de incidência de surdez, particularmente, nos cachorros. Conseqüentemente, esse produto pode ser esperado de ter um melhor perfil de segurança.
O fármaco antiinflamatório preferivelmente é a Mometasona. Ela é a primeira na classe dos corticosteróides. Assim, este produto é esperado de ser mais seguro que outras preparações tópicas de corticosteróides cor- 20 rentemente usadas na medicina veterinária.
O fármaco antifungo é preferivelmente Posaconazol, um fármaco com atividade antifungo de 10-400 vezes a atividade antifungo de compostos tradicionais usados na medicina veterinária, tais como, Clotrimazol, Micona- zol, Nistatina. Este será o primeiro uso de um agente antifungo à base de triazol na medicina veterinária. A combinação desse produto ótico proposto é nova. O produto requer apenas uma aplicação por dia. Em resumo, a justifi-cativa para uso deste procedimento centralizado é: - Novo antibiótico em uma preparação ótica sem nenhuma oto- toxicidade dos aminoglicosídeos normalmente usados em tais produtos; 30 - Novo, corticosteróide, com um melhor perfil de segurança quando comparado com outros corticosteróides usados em preparações óti-cas; - Potente fármaco antifungo à base de triazol; - Nova combinação de três fármacos descritos acima; - Única aplicação diária.
Outros ingredientes inertes podem ser adicionados à presente 5 composição, caso desejado. Tais ingredientes incluem conservantes, agentes quelantes, antioxidantes e estabilizantes. Exemplos de conservantes incluem p-hidroxibenzoato de metila (metilparabeno) e p-hidroxibenzoato de propila (propilparabeno). Exemplos de agentes quelantes incluem ededato de sódio. Exemplos de antioxidantes incluem hidroxianisol butilado e mono- 10 tiog lice rol sódico.
A fim de preparar as composições da suspensão da presente in-venção, o(s) veiculo(s) ou uma porção do(s) veículo(s) é/são adicionado(s) ao vaso da reação dos compostos, seguido dos excipientes restantes e dos ingredientes ativos. Os aditivos, tais como, aqueles listados acima, podem 15 também ser incluídos no vaso e misturados na formulação (a ordem de adição não é critica).
As composições podem ser administradas uma vez diariamente ou divididas em múltiplas doses. Normalmente, apenas uma dose será suficiente para tratar a infecção. Em algumas circunstâncias, uma dose seguida 20 de uma segunda dose 48 horas depois, será necessária para tratar o animal. Alternativamente, a medicação pode ser administrada uma vez ao dia, até 7 dias. A dose precisa irá depender do estágio e da gravidade da infecção, da suscetibilidade do organismo infectante para a composição e das características individuais das espécies de animais que estão sendo tratados, confor- 25 me será observado por um especialista versado na técnica.
Conforme indicado acima, os excipientes farmaceuticamente a- ceitáveis incluem, sem que seja a isso limitado, resinas, agentes de carga, aglutinantes, lubrificantes, solventes, agentes de fluidez, agentes de desin-tegração,, co-solventes, tensoativos, conservantes, sistemas de tampões, 30 corantes ou pigmentos de classificação farmacêutica e agentes de aumento de viscosidade.,
Os sistemas de tampões preferidos incluem, sem que seja a isso limitado, NaOH, ácido acético, ácido bórico, ácido carbônico, ácido fosfórico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido láctico, ácido glicérico, ácido glicônico, ácido glutárico e ácido glutâmi- co e seus sais de sódio, potássio e amónio. A composição farmacêutica da 5 presente invenção, geralmente, contém de 0,1% a 20% de sistemas de tampões.
Os tensoativos preferidos incluem, sem que seja a isso limitado, ésteres de ácido graxo de polioxietileno sorbitan, éteres de polioxietileno monoalquílicos, monoésteres de sacarose e ésteres e éteres de lanolina, 10 sais de sulfato de alquila, de sódio, potássio e sais amónio de ácidos graxos.
Os conservantes preferidos incluem, sem que seja a isso limitado, fenol, ésteres alquílicos de ácido p-hidroxibenzóico, ácido sórbico e me- tilparabeno, ácido o-fenilfenolbenzóico e os sais dos mesmos, clorobutanol, álcool benzílico, timerosal, acetato e nitrato fenilmercúrico, nitromersol, clore- 15 to de benzalcônio, cloreto de cetilpiridínio, metilparabeno e propilparabeno. Particularmente preferido é o ácido sórbico. As composições da presente invenção, geralmente, incluem de 0,01% a 5% de conservantes.
Os agentes de aumento de viscosidade preferidos incluem, sem que seja a isso limitado, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica, hidroxi- 20 propilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, alginato de sódio, carbômero, povi- dona, goma arábica, goma guar, goma de xantano e tragacanto. Particularmente preferidos são metilcelulose, carbômero, goma de xantano, goma guar, povidona, carboximetilcelulose sódica e silicato de magnésio e alumínio. As composições da presente invenção incluem de 0,1% a 5% de agen- 25 tes de viscosidade.
Um agente espessante particularmente preferido é Plastibase® 50W; tal produto é disponível da Bristol-Myers Squibb, Plastibase® 50W contém 5% de polietileno em 95% de óleo mineral. O polietileno é um hidro- carboneto inerte com um alto peso molecular e um alto ponto de fusão. Ele é 30 usado como agente espessante para aumentar a viscosidade do óleo mineral. Outros agentes espessantes preferidos incluem os polímeros de carboxi- vinila, carragenina, hidroxietilcelulose, laponita e sais solúveis em água de éteres de celulose, tais como, carboximetilcelulose sódica e carboximetil- hidroxietilcelulose sódica. As gomas naturais, tais como, goma caraia, goma de xantano, goma arábica e goma de tragacanto podem também ser usadas. Silicato de magnésio e alumínio coloidal ou sílica finamente dividida podem 5 ser usados como parte do agente espessante para melhorar ainda mais a textura.
As composições farmacêuticas líquidas, geralmente, incluem um veículo líquido, tal como, água, petróleo, óleos animais ou vegetais, óleo mineral ou óleo sintético. Uma solução fisiológica salina ou glicóis, como etile- 10 noglicol, propilenoglicol ou polietilenoglicol, podem ser incluídos. Tais composições e preparações, geralmente, contêm pelo menos 0,1% em peso do composto.
Uma classe preferida de agentes de espessamento, de gelifica- ção ou de suspensão inclui uma classe de homopolímeros de ácido acrílico 15 reticulado com um éter alquílico de pentaeritritol ou um éter alquílico de sacarose ou carbômeros. Os carbômeros são comercialmente disponíveis da B.F. Goodrich, como os da série Carbopol®. Os produtos de Carbopol particularmente preferidos incluem o Carbopol 934, 940, 941,056 e misturas dos mesmos. Os copolímeros de lactídeos e os monômeros de glicolídeos, o 20 copolímero tendo o peso molecular na faixa de cerca de 1.000 a cerca de 120.000 (número médio), são de utilidade para a liberação dos ingredientes ativos. Estes polímeros são descritos na Patente U.S. N°. 5.198.220, emitida em 30 de Março de 1993 e a Patente U.S. N°. 5.242.910, emitida em 7 de Setembro de 1993, ambas concedidas a Damani e a Patente U.S. N°. 25 4.443.430, emitida em 17 de Abril de 1984 e concedida a Mattei.
Os agentes espessantes em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 15%, preferivelmente, de cerca de 2% a cerca de 8%, mais preferivelmente, de cerca de 4% a cerca de 8% em peso, com relação ao peso total da composição, podem ser usados. Concentrações mais altas podem ser 30 usadas para os sachês, géis não-abrasivos e géis subgengivais.
As composições da presente invenção podem, opcionalmente, conter lactose, manitol, sorbitol, fosfato de cálcio tribásico, fosfato de cálcio dibásico, açúcar compressível, amido, sulfato de cálcio, celulose dextro e microicristalina, estearato de magnésio, ácido esteárico, dióxido de silício coloidal, amido, glicolato de amido sódico, crospovidona, croscarmelose só-dica, celulose microcristalina, acácia, tragacanto, hidroxipropilcelulose, ami- 5 do previamente gelatinizado, gelatina, povidona, etilcelulose, hidroxipropilce-lulose, hidroxipropilmetilcelulose e metilcelulolse.
A presente invenção é mais particularmente descrita no exemplo seguinte, o qual é idealizado apenas a título de ilustração uma vez que nu-merosas modificações e variações se tornarão evidentes para aqueles ver- 10 sados na técnica.
Exemplo 1
Figure img0006
A quantidade real de Orbifloxacina deve ser determinada basea da no ensaio e teor da mistura da batelada a ser usada. A quantidade real de Furoato de Mometasona monoidratada deve ser determinada baseada no 15 ensaio e teor da mistura da batelada a ser usada. A quantidade real de Po- saconazol deve ser determinada baseada no ensaio e teor da mistura da batelada a ser usada. A formulação pode ser preparada conforme conhecido para um versado na técnica.
Embora certas modalidades presentemente preferidas da inven- 20 ção tenham sido aqui descritas, será evidente para aqueles versados na técnica a qual a invenção está correlacionada, que variações e modificações das modalidades descritas poderão ser feitas sem que seja afastado o espírito e escopo da invenção. Conseqüentemente, é idealizado que a invenção seja limitada somente pelo exigido grau das reivindicações anexas e de a- 25 cordo com as regras da lei.

Claims (10)

1. Composição farmacêutica tópica para o tratamento de uma infecção ótica em um animal, caracterizada pelo fato de que compreende: orbifloxacina ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis em uma quantidade de 0,1% a 10% em peso, posaconazol em uma quantidade de 0,01% a 1% em peso, furoato de mometasona monoidratada em uma quantidade de 0,01% a 1% em peso, um agente melhorador de viscosidade em uma quantidade de 0,1% a 5% em peso, e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, em que a composição é uma suspensão.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que pelo menos 0,01% da composição é o Furoato de Mometasona monoidratada.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que pelo menos 0,1% da composição é a Orbifloxacina.
4. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que que pelo menos 0,01% da composição é o posaconazol.
5. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição está em uma forma de dosagem diária única.
6. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende um agente melhorador de viscosidade selecionado do grupo consistindo de metilcelulose, sais solúveis em água de éteres de celulose, carboximetil hidroxietilcelulose, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, alginato de sódio, carbômero, povidona, acácia, goma de guar, goma xantana, goma karaya, goma arábica, goma adragante, silicato de alumínio e magnésio, polímeros de carboxivinil, carragenina, laponite e óleo mineral com polietileno.
7. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que pelo menos 0,1% em peso da composição é o Furoato de Mometasona monoidratada.
8. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que pelo menos 1% em peso da composição é a Orbifloxacina.
9. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que que pelo menos 0,1% em peso da composição é o posaconazol.
10. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que que a composição compreende: orbifloxacina ou um de seus sais farmaceuticamente aceitáveis em uma quantidade de 1% em peso, posaconazol em uma quantidade de 0,1% em peso, furoato de mometasona monoidratada em uma quantidade de 0,1% em peso, um agente melhorador de viscosidade compreendendo óleo mineral e polietileno em uma quantidade de 0,1% a 5% em peso, e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável, e em que a composição é uma suspensão.
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