BRPI0317780B1

BRPI0317780B1 - uso de supositório de estreptoquinase com ação trombolítica

Info

Publication number: BRPI0317780B1
Application number: BRPI0317780-7A
Authority: BR
Inventors: Aguilera Barreto Ana; Tamargo Santos Beatriz; Torrez Cabrera Beatriz; Martínez Díaz Eduardo; Cosme Díaz Karelia; González Chávez Lisette; Francisco Hernández Marrero Luciano; Acelia Marrero Miragaya María; Yeni Sarmiento Mayea Milesa
Original assignee: Ct Ingenieria Genetica Biotecnologia
Priority date: 2002-12-27
Filing date: 2003-12-22
Publication date: 2018-11-21
Also published as: DE60323874D1; ES2315537T3; CN1738602A; US10213379B2; JP2006512374A; BRPI0317780B8; AU2003291916A1; KR20050088219A; EP1576951B1; MXPA05007006A; AU2003291916B2; KR100804013B1; CN100335128C; BR0317780A; AR042646A1; PT1576951E; DK1576951T3; ATE409460T1; CA2527572A1; CA2527572C

Abstract

"formulação na forma de supositório para a administração retal, método para o tratamento de hemorróidas, e uso de peptídeos e proteínas com ação trombolítica para o tratamento de hemorróidas". formulações farmacêuticas em forma de supositórios que contém agentes com ação trombolítica capazes de penetrar na mucosa retal para o tratamento da enfermidade hemorroidal aguda e/ou de origem trombótica.

Description

(54) Título: USO DE SUPOSITÓRIO DE ESTREPTOQUINASE COM AÇÃO TROMBOLÍTICA (73) Titular: CENTRO DE INGENIERÍA GENÉTICA Y BIOTECNOLOGIA. Endereço: Ave. 31 entre 158 y 190, Cubanacán, Playa, C. Habana 10600, CUBA(CU) (72) Inventor: MARIA ACELIA MARRERO MIRAGAYA; ANA AGUILERA BARRETO; LISETTE GONZÁLEZ CHÁVEZ; EDUARDO MARTÍNEZ DÍAZ; BEATRIZ TORREZ CABRERA; KARELIA COSME DÍAZ; MILESA YENI SARMIENTO MAYEA; LUCIANO FRANCISCO HERNÁNDEZ MARRERO; BEATRIZ TAMARGO SANTOS.

Prazo de Validade: 10 (dez) anos contados a partir de 21/11/2018, observadas as condições legais

Expedida em: 21/11/2018

Assinado digitalmente por:

Alexandre Gomes Ciancio

Diretor Substituto de Patentes, Programas de Computador e Topografias de Circuitos Integrados “USO DE SUPOSITÓRIO DE ESTREPTOQUINASE COM AÇÃO TROMBOLÍTICA”

DESCRIÇÃO

A presente invenção refere-se ao campo da biotecnologia, como as ciências médicas e a indústria farmacêutica, e, particularmente, à obtenção de formulações para a administração por via mucosal, as quais contêm um agente trombolítico de origem peptídica ou protéica como principio ativo, e excipientes farmacêuticos como inibidores de proteases, promotores da absorção, agentes estabilizantes, entre outros.

Entre os agentes antitrombolíticos utilizados nesta invenção incluem-se a estreptoquinase (SK), ativador tissular de plasminogênio (t-PA), sem descartar a possibilidade de poder utilizar qualquer outra molécula com características antitrombolíticas similares.

As hemorróidas são uma das patologias da via retal com maior incidência na população a nível mundial, em torno de 4% de prevalência nos Estados Unidos e na Inglaterra (Johanson JF, Sonnenberg A. The prevalence of hemorrhoids and chronic constipation, and epidemiological study. Gastroenterology 1990; 98:380). As hemorróidas são dilatações das veias dos plexos venosos da mucosa do reto ou do ânus. Se as afetadas forem as do plexo superior se chamam hemorróidas internas; elas se situam acima do canal anal e se encontram cobertas por mucosa. As do plexo venoso inferior estão situadas abaixo da região em que o ânus e o reto convergem e estão cobertas pela pele externa. O sistema de drenagem desta zona carece de válvulas, e por isto a posição ereta do homem aumenta a pressão no interior das veias hemorroidais e, assim, predispõe à enfermidade hemorroidal. Esta complicação das hemorróidas pode produzir um estrangulamento das mesmas com o aparecimento de uma cor escura, devido à trombose subjacente.

Petição 870180062147, de 19/07/2018, pág. 7/9

Para o tratamento desta patologia, existem várias formulações

-	de aplicação local na forma de supositórios ou ungüentos retais, que contêm anestésicos, antiinflamatórios e anticoceira como o ERCAL, SHERIPROCT, ULTRAPROCT, XELOPROCT, PROCTAXID, PROCTOGLEVENOL
* 5	(Rosenstein E. Dicionário de Especialidades Farmacêuticas. Quadragésima primeira edição 1995, 778,1539,1730,1798,1437,1436). As formulações antes mencionadas atuam principalmente na diminuição da inflamação e da dor. Atualmente, vários estudos clínicos foram realizados usando vasodilatadores (Nifedipina tópica e anticoagulantes como o creme de
Φ 10	heparina que demonstraram alguma efetividade em eventos adversos no tratamento desta doença (Perrotti P, Antropoli C, Molino D, De Stefano G, Antropoli M. Conservative treatment of acute thrombosed externai hemorrhoids with topical nifedipine, Dis Colon Rectum 200144(3):405-409). Ademais, existem outros tratamentos que são utilizados nas
15 •	hemorróidas de grau I e II como as injeções esclerosantes, fotocoagulação, hemorroidolose, a criocirugia e LASER. No entanto, estes tratamentos também apresentam desvantagens devido ao fato de que necessitam de pessoal especializado e equipamento, e a assistência obrigatória a centros de atenção médica.
^20 * w	Às vezes podem ocorrer complicações nas hemorróidas de grau III e IV devido à trombose (enfermidade hemorroidal aguda) e os medicamentos e tratamentos mencionados acima não curarem esta patologia, sendo necessário remover o trombo mediante tratamento cirúrgico (trombectomia) (Bledae R, Breen E. Clinicai Features of hemorrhoids
25	Sabiston Textbook of surgery 16^a, ed, 2001: 980-986). Esta intervenção em fase aguda ocasiona numerosos mal-estares e inconvenientes que afetam a qualidade de vida do paciente e ocasionam riscos de complicações após a intervenção (Goldman: Cecil Textbook of medicine 21^a. Ed., cap.143 Diseases of the rectum and anus 570-572).

O tratamento não cirúrgico da enfermidade hemorroidal aguda seria muito vantajoso já que evitaria os inconvenientes explicados anteriormente, incluindo os casos em que é necessária a hemorróidactomia, já que este tipo de tratamento permitiría que o paciente chegasse à operação com 5 melhor qualidade de vida e menos complicações.

Os agentes trombolíticos têm a capacidade de cortar o trombo e restaurar o fluxo venoso no canal anal, o que seria possível com agentes tais

como o ativador tissular do plasminogênio (t-PA), a uroquinase (u-PA) e a estreptoquinase (SK), graças a seu efeito trombolítico e antiinflamatório. O mecanismo de ação de cada um destes agentes é diferente, como por exemplo no caso do t-PA se forma um complexo temário com a fíbrina presente no coágulo e no plasminogênio, provocando a ativação do plasminogênio que é convertido em plasmina, que é a enzima responsável pela ferida dos coágulos sanguíneos. (Zamarron C, Lijnen HR, Collen D. Kinetics of the activation of plasminogen be natural and recombinant tissue-type plasminogen activator, J

Biol Chem, 1984; 259: 2080-2083), no caso da u-PA, é uma enzima proteolítica que atua diretamente sobre o plasminogênio a qual degrada a fíbrina obtendo, assim, o efeito trombolítico (Schneider P, Bachmann F,

Sauser D. Urokinase: a short rewiew of its properties and of its metabolism. In: DAngelo A, de. Urokinase: basic and clinicai aspects. London: Academic

Press, 1982; 1-15). Em geral, t-PA e u-PA foram utilizados como fíbrinolíticos em enfermidades de origem trombótica como o embolismo pulmonar, a trombose venosa profunda, entre outras, administrados por via parenteral. (Ouriel K, Veith FJ. Acute lower limb ischemia: determinants of outcome, Surgery 1998; 124:336-342 109); (Manteiga R, Souto C, Altés A, et al. Short- course thrombolysis as the first line of therapy for cardiac valve thrombosis, J Thorac Cardiovasc Surg 1998; 115:780-784). O efeito farmacológico da estreptoquinase recombinante (SKr), a mesma que a SK natural, é a ativação da fibrinólise por sua via exógena, em que o passo final

··· ·*· na cascata fibrinolítica é a conversão do plasminogênio em plasmina, aumentando o produto de degradação do fibrogênio (Cbesebro J H, Knatterud G, Roberts R, et al. Thrombolesis in myocardial infarction (TIMI) Trial, Phasek. A comparison between intravenous tissue plasminogen activator and 5 intravenous Streptokinase. Clinicai Findings through hospital discharge.

Circulation 1987; 76: 142-154).

O efeito antiinflamatório é devido ao fato de que quando se

transforma enzimaticamente o plasminogênio em plasmina, esta digere o fibrogênio, a fibrina ou ambos, presentes nas zonas inflamadas ou nos coágulos favorecendo sua drenagem e ao mesmo tempo diminui o edema e a inflamação (Rosenstein E. _Diccionario de Especialidades Farmacêuticas.

Quadragésima primeira edição 1995, 778,1539,1730,1798,1437,1436). Por esta razão, uma combinação em uma formulação de mais de um agente trombolítico ou as combinações destes com agentes antiinflamatórios podem obter uma eficácia melhorada nas enfermidades de origem trombótica como a enfermidade hemorroidal aguda.

A estreptoquinase é uma proteína de peso molecular elevado que se emprega atualmente para o tratamento do infarto agudo do miocárdio,

trombose venosa profunda, trombose de acesso vascular permanente e outras enfermidades de origem trombótica. Neste sentido se apresenta em diferentes formas farmacêuticas tais como pastilhas liofilizadas para o uso parenteral.

Também administrou-se por via mucosal, por exemplo, a VARIDASA, indicada para o alívio do edema dos processos inflamatórios ou administrada oralmente na forma de pílulas. Ademais, reportou-se sua administração por via retal com o objetivo da ação sistêmica para o tratamento da reabsorção de hematomas ou simplesmente para comparar sua concentração em plasma ao serem administradas por via retal e oral (Oliven A, Gidron E. Oralle and retalie administered Streptokinase. Investigation of its absorption and activity,

Pharmacology 1981; 22(2): 135-138); (de Boer AG, Moolenaar F, de Leede

LG, Breimer DD. Retal drug administration: Clinicai pharmacokinetic considerations, Clin Pharmacokinetic 1982; 7(4): 285-311).

No uso das formulações retais descrita nesta invenção, as quais contêm agentes trombolíticos para o tratamento da enfermidade hemorroidal 5 aguda, é muito conveniente na medida em que trata a patologia de forma local, de maneira não invasiva, não dolorosa e sem complicações para o paciente, graças à sua capacidade de eliminar o trombo e a inflamação na zona afetada.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

O objeto desta invenção é a obtenção de formulações farmacêuticas e a aplicação destas na forma de supositórios, as quais contêm agentes trombolíticos como principio ativo, em uma base adequada para o tratamento da enfermidade hemorroidal de origem trombótica, levando em conta sua ação trombolítica e antiinflamatória.

Nesta invenção, descreve-se a obtenção de uma forma farmacêutica sólida elaborada para ser inserida na mucosa retal destinada a exercer uma ação local. Os supositórios da presente invenção são preparados misturando-se uma base oleaginosa, com os aditivos como conservantes, inibidores das proteases, e a presença ou ausência de promotores da absorção, mantendo uma agitação constante para que a mistura resfrie gradualmente até uma temperatura de entre 30 e 40 °C que permita a incorporação do agente trombolítico, dispersando-o uniformemente mediante agitação. A mistura resultante é despejada em moldes frios de supositórios onde o enchimento é realizado em excesso. Esta mistura é deixada resfriar até a solidificação e o 25 excesso é eliminado antes da ejeção dos supositórios. Os supositórios são então armazenados em uma temperatura entre 2 e 8 °C.

As formulações na forma de supositórios descritas nesta invenção têm como vantagem uma ação trombolítica e antiinflamatória apenas com efeito local, sem provocar nenhum destes efeitos ao nível

sistêmico.

Os agentes trombolíticos empregados podem ser SKr (Estrada

Μ P, Hemandez I, et al. High levei expression of streptokinase in Escherichia coli. Biotechnology 1992; 10: 1138-1142), em uma concentração entre 50000 5 e 1500000 Ul/g e t-PA (Harris TJR. Second - generation plasminogen activators, Protein Engineering 1987; 1(6): 449-458), em uma concentração entre 500000 e 50000000 Ul/g, entre outros.

Nesta invenção se empregam aditivos tais como inibidores de proteases e promotores da absorção (Amen P, Saeani e Eie, Chien.W. Systemic Delivery of Peptides and Proteins Across Absorptive Mucosae. Criticai Reviews™ in Therapeutic Drug Carrier Systems 1996; 13(1 8c 2): 85184); (Lee W A, Ennis R D, Longenecker J P, e Bengtsson P. The bioavailability of intranasal calcitonin in healthy volunteers with and without a permeation enhancer. Pharm. Res 1994; 11: 747); (Loughuth P, Merkic Η P, 15 Amidon O L. Oral absorption of peptides: The effect of absorption site and enzyme inhibition on the systemic availability of metkephamide. Pharm Res 1994; 11:528-535); (Nakanishi K, Masukawa T, Másáda M, Nadaj T.

Improvement of the retalbioavailability of latamoxef sodium be adjuvants

following administration of a suppository. Biol Pharm Bull 1994; 17(11):

1496-500). Particularmente tais promotores foram usados como: agentes quelantes (0,05%-10%), agentes tensoativos (0,03%-8%), sais de sódio (0,01%-10%), e o diclofenaco sódico (0,1-10%), com resultados satisfatórios.

Ademais, foram selecionados inibidores de proteases por causa da sua capacidade para inibir as enzimas responsáveis da degradação do peptídeo na zona de administração. Alguns inibidores protegem peptídeos específicos, e outros estabilizam uma ampliada gama destes. No entanto é necessário ter em mente que o inibidor não afeta a integridade da membrana, sendo este um dos problemas que enfrenta este tipo de sustâncias (Nishihata T, Howard J. Absorption-promoting adjuvants: enhancing action on retal

• ♦ · •

• 10 • · · · · « • · · · · absorption. Advanced Drug Delivery Reviews 1997; 28: 205228). Nesta invenção são empregados os agentes quelantes em concentrações entre 0,02%-5% com bons resultados (Saeani A P, Kim D D, Frenkl T L, Chun IK, Wang E J, e Chien E W. Transmucosal delivery of enkephalins: Comparative enhancing effects of dehedrofusidates and bile salts, Sei. Tech. Pharm. Sei. (STP Pharma) 1994; 4: 470); ( Chun I K e Chien E w. Stabilization of meghionine enkephalins in various rabbit mucosal extracts by enzyme inhibitors, Inst. J. Pharm, 1995; 121: 217); (Eamamoto. A, Muranishi S. Retal drug delivery systems. Improvement of retal peptide absorption be absorption enhancers, protease inhibitors and chemical modification. Advanced Drug Delivery Reviews 1997; 28: 275-299).

Ademais, empregam-se bases sintéticas obtidas por via química como Novata e Witepsol. Este tipo de bases apresenta baixo ponto de fusão, por este motivo elas se fundem no reto liberando o fármaco para seu posterior efeito terapêutico. (Faulí I Trillo C. Tratado de Farmacia Galénica 2000, Editorial Luzón 5, S.A de Ediciones Madrid; 77 -103, 739 - 774).

Na fase aquosa da formulação, empregam-se agentes conservantes como o metil e o propil parabenos (0,01-5%).

Os supositórios descritos nesta invenção são capazes de exercer ações trombolíticas e antiinflamatórias, localmente na mucosa retal.

DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

Figura 1. Resultados do índice de irritação retal por grupos.

Figura 2. Desenvolvimento experimental de enfermidade hemorroidal aguda em coelhos: 0, 10 e 24h).

Figura 3. Modelo animal de enfermidade hemorroidal aguda em coelho. Histologia

Figura 4. Eficácia trombolítica de diferentes formulações em coelhos com enfermidade hemorroidal aguda.

Figura 5. Trombo antes e depois de aplicar a formulação.

• · · · « · • · ♦ e • · · ♦ · • * · · · · • · · • · · « * ♦

Histologia.

Figura 6. Paciente tratado com supositório que contém tPA.

Figura 7. Paciente tratado com supositório contendo SKr.

EXEMPLOS DE REALIZAÇÃO

EXEMPLO 1: Formulação de supositórios que contém SKr e

tPA como princípio ativo.

Formulação A: Novata ou Wetepsol são fundidos em banho maria a 55°C. São acrescentados aos mesmos metil e propil parabeno (0,01 0,5%), de forma continua, com agitação constante até alcançar uma dispersão homogênea e se deixa resinar até uma temperatura entre 36 - 40 °C, posteriormente incorpora-se ao mesmo SKr (50 000 - 1.500,000 Ul/g) com agitação constante. A mistura é vertida em moldes frios de supositório de 2-3 g. Se deixa solidificar e o excesso é removido até posterior ejeção.

Formulação Al: Novata ou Wetepsol são fundidos em banhomaria a 55°C. É acrescentado ao mesmo o metil e propil parabeno (0,01 0,5%), de forma continua, com agitação constante até alcançar uma dispersão homogênea e se deixa esfriar até uma temperatura entre 36 - 40 °C, posteriormente incorpora-se ao mesmo o t-PA (500000-50000000 Ul/g) com agitação constante. A mistura é vertida em moldes frios de supositório de 2-3 g. Deixa-se solidificar e se retira o excesso até posterior ejeção.

Formulação B: Elabora-se de acordo com o procedimento descrito em A, mas acrescenta-se ao mesmo também EDTA (0,05 -10%).

Formulação Bl: Elabora-se de acordo com o procedimento descrito em Al, mas acrescenta-se ao mesmo também EDTA (0,05 - 10%).

Formulação C: Elabora-se de acordo com o procedimento descrito em B, mas acrescenta-se ao mesmo também diclofenaco de sódio (0,1 - 10%).

Formulação Cl: Elabora-se de acordo com o procedimento descrito em Bl, mas acrescenta-se ao mesmo também o diclofenaco de sódio

(0,1 -10%).

Formulação D: Elabora-se de acordo com o procedimento descrito em B, mas acrescenta-se ao mesmo também salicilato de sódio (0,01 - 10%).

Formulação Dl: Elabora-se de acordo com o procedimento descrito em Bl, mas acrescenta-se ao mesmo também salicilato de sódio (0,01

- 10%).

Formulação E: Elabora-se de acordo com o procedimento descrito em B, mas acrescenta-se ao mesmo também tween 20 (0,03%-8%).

Formulação El: Elabora-se de acordo com o procedimento descrito emB, mas acrescenta-se ao mesmo também tween 20 (O,O3%-8%).

EXEMPLO 2: Avaliação da irritabilidade retal das formulações.

O procedimento para determinar a irritabilidade retal se realiza de acordo com o método descrito ( PNT/TEC/0210/ Irritabilidad rectal/

G.García; 1995)

Empregam-se no estudo coelhos albinos Fl, NZ & SGB (fêmea) de uma mesma linhagem, saudáveis, com peso médio de 2.35 kg. Os

animais se distribuem aleatoriamente em seis grupos de três cada um. Os coelhos permanecem em quarentena durante 5 dias e sua alimentação e consumo de água ad Libitum. As formulações em cada caso se aplicam cada h, durante 5 dias consecutivos.

Os animais se distribuem da seguinte forma:

GRUPO I Não tratados, grupo controle

GRUPO II - VI Tratados com as formulações A, B, C, D, E respectivamente do exemplo 1.

Posteriormente, realiza-se a avaliação histopatológica, macroscópica e microscópica da mucosa retal dos coelhos e se calcula o índice de irritabilidade retal.

··« • •Φ «

• ··«···· · · ‘ • · · · ··· · « ·

Durante e depois de terminado o teste, não se observou

evidência alguma de alterações macroscópicas na mucosa retal, ademais não se revelaram sintomas nem sinais da sua presença, como edema, eritema e secreções.

Posteriormente, realizou-se a avaliação microscópica da reação do tecido retal para cada uma das formulações. Foram analisados parâmetros como infiltração leucocitária, congestão vascular e edema, calculando-se os

índices de irritação retal.

Os resultados são descritos na figura 1.

Este estudo demonstrou que os supositórios elaborados não irritaram a mucosa retal, pois, como se mostra na figura No.l, o índice de irritabilidade estava no intervalo de 0 a 0.4 em todos os casos, valor que está abaixo do índice de irritabilidade mínima.

Ao se avaliar as formulações que continham tPA como 15 princípio ativo, obteve-se um resultado similar.

EXEMPLO 3: Biomodelo de trombose hemorroidal

O biomodelo foi preparado aplicando-se óleo de algodão na porção ano-retal dos coelhos fêmeas F1 (N2 & SGB), com um peso médio de

a 2,5 Kg. O algodão embebido na solução indutora (a qual consistiu em água, piridina, éter dietílico e óleo de algodão (6 %) foi inserido no ânus.

As seguintes condições foram ótimas para realizar o modelo: o aplicador embebido em 800 μΐ de solução indutora foi aplicado no ânus de coelhos fêmeas de 12 - 15 semanas de idade durante 60 seg. A evolução do edema foi linear até 10 h depois da aplicação, e a severidade do edema foi 25 mantida quase constantemente durante 30 h. As observações macroscópicas desde 4 h até as 30 h após ter aplicado a solução mostraram uma inflamação homogênea e consistente na porção ano-retal aplicada. Observações histológicas mostraram a aparência de edema, infiltração de fibrina, vasodilatação, células inflamatória, congestão de sangue e necrose da mucosa.

Este modelo foi útil para a avaliação do efeito trombolítico dos produtos assim testados como a atividade antiinflamatória das diferentes formulações.

Tabela 1: Observações clínicas do ânus depois de 60 segundos de exposição com a solução indutora. Ver figuras 2 e 3.

T.DE OBSERVAÇÃO (H)	EXPOSIÇÃO 60”
4	Edema bem definido, avermelhando
10	Congestão, edema, formação de vesículas
24	Vesículas bem definidas, eritemas vermelhos
30	Inflamação severa, secreção mucopurulenta, vesículas,
	presença de algumas úlceras.
48	inflamação moderada, algumas vesículas e úlceras necrosadas.

EXEMPLO 4: Avaliação do efeito trombolítico e

antiinflamatório das formulações A, A; B, B; C, C; D, D^f; E, E

Este teste foi realizado de acordo com o procedimento descrito no exemplo 3; os coelhos foram distribuídos aleatoriamente em 5 grupos de 8 animais cada um. Antes da aplicação dos supositórios, sempre se selecionou um grupo de controle de 3 animais para demonstrar a presença de trombo por exame histológico. Uma vez administradas as diferentes formulações, foram tomadas amostras de sangue (soro/plasma) de 0 até 24 h, para medir diferentes marcadores de reação inflamatória, e parâmetros hemostáticos como: Proteína C Reativa, infiltração de neutrófilos, Produto de Degradação da Fibrina (PDF), níveis de fibrogênio e tempo de protombina. Além disso, foram realizadas as observações clínicas, e a avaliação histológica da mucosa retal.

De acordo com os resultados mostrados na figura 4, pode-se estabelecer que todas as formulações foram capazes de realizar a lise do trombo, com melhores resultados para aquelas formulações que continham salicilato de sódio e EDTA (D, Dl); obtendo-se resultados maiores do que 66% tanto para a formulação de SK como para a que contém tPA.

Como era de se esperar, o placebo não atuou sobre o trombo, nem se observou evidência alguma de alterações macroscópicas ao nível da

mucosa. Utilizou-se outro grupo controle de 4 coelhos aos que se provocou a trombose hemorroidal, mas não foi administrada aos mesmos nenhuma formulação, com o objetivo de conhecer se há alguma reação cruzada com o mecanismo fisiológico de eliminação do trombo; comprovou-se que o efeito 5 encontrado foi próprio de cada formulação.

EXEMPLO 5: Estudo clínico realizado em pacientes com enfermidade hemorroidal aguda trombosada.

A sintomalogia dos pacientes portadores de uma hemorróidas trombosada é dolorosa e desconfortável. Se for o primeiro episódio, o 10 tratamento médico pode solucionar o problema em curto tempo. Quando os episódios se repetirem, é necessário realizar um tratamento cirúrgico mínimo (trombectomia) afetando conseqüentemente a qualidade de vida do paciente.

Um teste clínico fase II foi desenvolvido com o objetivo de avaliar o efeito de uma nova formulação de um supositório como método para tratar a enfermidade hemorroidal na fase aguda.

No estudo clínico foram incluídos 24 pacientes (divididos em grupos de 8 cada um) com diagnóstico de enfermidade hemorroidal aguda trombosada. Os pacientes permaneceram hospitalizados 4 dias em média.

Grupo I Tratados com um supositório de SI<r + tratamento comum.

Grupo II Tratados com um supositório de tPA + tratamento comum.

Grupo III Grupo controle, utilizando tratamento comum que consiste em: Repouso em posição de Trendelenburg,

Líquidos abundantes

Banhos quentes de assento

Uso da almofada de Kelly

Alivio da dor

Uso de laxantes orais

Os critérios de inclusão e exclusão foram os seguintes:

Inclusão

Idades entre 18 e 50 anos

Consentimento informado assinado por escrito

Dor de mais de 48 horas de começo dos sintomas

Protusão do tampão hemorroidal mantido por mais de 48 horas

Exclusão

Pacientes com contra-indicações para o uso de drogas trombolíticas.

Nas anotações e coleta de dados de cada paciente, foram incluídas as informações pessoais, as características demográficas, as doenças características, a avaliação da eficácia e os eventos adversos de cada tratamento usado no estudo. Os resultados foram comparados, usando-se teste de Chi quadrado e teste de Fischer. Tabelas com os resultados encontrados foram criadas.

Tabela 2. Parâmetros avaliados para cada tratamento

PARÂMETROS AVALIADOS	SUPOSI' RIO DE SKri	ró (N=8)	SUPOSITÓ RIO DE t-PA (N=8)	TRATAMEN TO COMUM (N-8)
	N	%	N	%	N \|	1
Clínicos
Desaparecimento da dor	718	87,5	618	75	418	50
Desaparecimento do edema	718	87,5	518	62,5	618	75
Desaparecimento da coceira	718	87,5	718	87,5	518	62,5
Regressão do trombo *	618	75	418	50	318	37,5
Necessidade de Cirurgia
Trombectomia	²	\|25	4	\|50	5 1	(62^
Duração do tratamento (dias) *	4		6		10
Suspensão do tratamento em estudo	1	12,5	3	37,5

*p >0,001

Ao analisar os parâmetros avaliados, observou-se que do ponto de vista clínico, a dor, edema e regressão do trombo adquirem um valor alto e, de fato, a porcentagem de maior cura é alcançada com a formulação de SKr ainda que não seja estatisticamente significativa devido ao escasso número de

• · ··· · ···· • · · · · · · · · · · • ···*· · ·

pacientes avaliados. Em relação ao tratamento sugerido, com parâmetros mínimos que medem o ponto final de resposta, observou-se uma significância estatística (tabela 1). Do mesmo modo se comportou a duração do tratamento que favoreceu a formulação de SKr e de tPA, ainda que por menos tempo com a de SKr.

Tabela 3. Resposta ao tratamento selecionado

RESPOSTA AO TRATAMENTO	SUPOSITÓRIO DE	SUPOSITÓRIO DE TPA	TRATAMENTO COMUM
SKR
Total	6	(75%)	4	(50%)	3	(37,5%)
Parcial	1	(12,5%)	2	(25%)	1	(12,5%)
Sem resposta	1	(12,5%)	2	(25%)	4	(50%)

Dos 24 pacientes tratados, 13 tiveram resposta total ao tratamento utilizado (54,1%). A eficácia na resposta favoreceu significativamente a formulação com SKr (75%) (Tabela III) comparada com os pacientes tratados com tPA e o tratamento comum (Figura 6 e 7).

Os resultados deste estudo demonstram que o uso do supositório por via retal para a enfermidade hemorroidal aguda trombosada melhora significativamente a cura e a resolução do quadro inflamatório.

VANTAGENS DA SOLUÇÃO PROPOSTA

Com as formulações da presente invenção obtém-se a eliminação do trombo com a conseqüente diminuição da inflamação e da dor na zona afetada, sem efeitos trombolíticos sistêmicos. Ademais, ela permite solucionar a patologia localmente, de maneira não invasiva e não dolorosa, não requer pessoal nem equipamento especializado para sua aplicação, e toma possível o tratamento da enfermidade hemorroidal aguda de forma no cirúrgica, porque evita os inconvenientes próprios destes tratamentos.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Uso de supositório de estreptoquinase, caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de um medicamento para o tratamento de doença hemorroidal aguda, por via retal, em que o medicamento pode exercer

5 o efeito localmente, sem efeito sistêmico.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o medicamento contém estreptoquinase recombinante e um veículo diluente ou excipiente para administração retal.
3. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo

10 fato de que o medicamento contém estreptoquinase recombinante em uma concentração de 50.000 a 1.500.000 UI/g de supositório.

Petição 870180062147, de 19/07/2018, pág. 8/9

1/5