BR112020023050A2

BR112020023050A2 - Composições para o tratamento de condições da pele

Info

Publication number: BR112020023050A2
Application number: BR112020023050-2A
Authority: BR
Inventors: Paul Wagner
Original assignee: Forte Subsidiary, Inc.
Priority date: 2018-05-11
Filing date: 2019-05-02
Publication date: 2021-03-16
Also published as: GB202017977D0; KR20210013080A; GB2588721A; CN113194969A; CA3099903A1; WO2019217203A1; US20210186998A1; EP3790563A4; EP3790563A1; ZA202007055B; JP2021523900A; MX2020012018A; SG11202011188SA; CL2020002915A1; US20190343856A1; US10973841B2

Abstract

são descritos aqui métodos e composições para o tratamento de condições da pele associadas à disbiose. é descrito adicionalmente aqui o uso de metabólitos para tratamento da microbiota desregulada em um indivíduo. tais metabólitos podem ser produzidos por microrganismos presentes em uma maior abundância na pele de indivíduos saudáveis como comparada com a pele de um indivíduo tendo disbiose da pele. além disso, composições e métodos aqui providos descrevem o uso de metabólitos como parte de uma terapia de combinação.

Description

COMPOSIÇÕES PARA O TRATAMENTO DE CONDIÇÕES DA PELE

REFERÊNCIA CRUZADA Este pedido reivindica o benefício de Pedido Provisório US número 62/670.341, depositado em 11 de maio de 2018, e Pedido Provisório US número 62/703,737, depositado em 26 de julho de 2018, ambos sendo aqui incorporados por referência em sua totalidade.

LISTAGEM DE SEQUÊNCIAS O presente pedido contém uma Listagem de Sequências, que foi apresentada em Formato ASCII via EFS- Web, sendo aqui incorporada por referência em sua totalidade. Dita cópia ASCII, criada em 22 de abril de 2019, é denominada 53654-704_601_SL.txt, e apresenta tamanho de 2.122 bytes.

FUNDAMENTO Disbiose do microbioma da pele é associada com várias doenças onde a barreira da pele é rompida e a inflamação no local da ruptura também pode ser aumentada. Por exemplo, no caso de dermatite atópica, a microbioma da pele de indivíduos saudáveis é significativamente diferente da dos indivíduos com dermatite atópica. Sintomas de dermatite atópica são frequentemente atribuídos à perda de diversidade comensal. A disfunção da mibrobiota é também uma característica de patologia de dermatite atópica. Crescimento excessivo e infecção por Staphylococcus aureus são contribuidores e consequências do desequilíbrio imune e má função de barreira. Tratamentos com antibióticos, que atenuam o crescimento de S. aureus, podem melhorar os sintomas de dermatite atópica, mas frequentemente não podem normalizar a patologia subjacente. Assim, há uma necessidade parba terapias melhoradas para o tratamento das doenças da pele associadas com disbiose.

BREVE SUMÁRIO São providas aqui composições farmacêuticas compreendendo: um metabólito, em que o metabólito está presente em uma quantidade suficiente para reduzir disbiose da pele em um indivíduo em necessidade do mesmo, e em que o metabólito é produzido a partir de uma espécie de bactérias gram-negativas que é mais altamente abundante na pele de um indivíduo que não apresenta disbiose da pele, como comparado com abundância da espécie na pele de um indivíduo tendo disbiose da pele; e um carreador farmaceuticamente aceitável. São ainda providas aqui composições, em que a espécie de bactérias gram-negativas compreende uma bactéria do gênero Roseomonas. São ainda providas aqui composições, em que a bactéria do gênero Roseomonas é Roseomonas mucosa. São ainda providas aqui composições, em que a espécie de bactérias gram-negativas compreende uma bactéria do gênero Pseudomonas. São ainda providas aqui composições, em que a bactéria do gênero Pseudomonas é Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas luteola ou Pseudomonas oryzihabitans. São ainda providas aqui composições, em que o indivíduo tem dermatite atópica, rosácea ou psoríase. São ainda providas aqui composições, em que o metabólito é N4-acetilaminobutanal, 5-etilpentadecano- 2,4-diona, metil éster de ácido ricinoleico, acetato de trembolona ou N-(2-hidroxietil)-11(12)-epoxi-5Z,8Z,14Z- eicosatrienamida. São ainda providas aqui composições, em que o metabólito é um lipídeo. São ainda providas aqui composições, em que o lipídeo compreende fosfatidiletanolamina 36:2, fosfatidilcolina 37:0, fosfatidilcolina 37:2, fosfatidilcolina 38:2,

fosfatidilcolina(18:2(9Z,12Z)/18:0), fosfatidiletanolamina 14:0/20:1, fosfatidiletanolamina 22:1/14:1, fosfatidiletanolamina 36:2 ou ácido 8-ceto palmítico.

São ainda providas aqui composições, em que o metabólito é um peptídeo.

São ainda providas aqui composições, em que o peptídeo compreende Tyr-Leu-Arg.

São ainda providas aqui composições, em que o metabólito é um açúcar.

São ainda providas aqui composições, em que o açúcar compreende maltopentaose.

São ainda providas aqui composições, em que o metabólito é um nucleotídeo.

São ainda providas aqui composições, em que o nucleotídeo compreende 2’- deoxiguanosina 5’-monofosfato.

São ainda providas aqui composições, compreendendo uma pluralidade de diferentes metabólitos produzidos a partir das mesmas ou de espécies diferentes de bactérias gram-negativas que são mais altamente abundantes na pele do indivíduo que não apresenta dermatite atópica, como comparado com abundância da espécie na pele do indivíduo tendo dermatite atópica.

São ainda providas aqui composições, em que a composição está em uma forma de dosagem tópica, retal ou oral.

São ainda providas aqui composições, em que a forma de dosagem tópica é um líquido, creme, gel ou espuma.

São providos aqui métodos para tratamento de disbiose da pele, compreendendo: administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma composição farmacêutica aqui fornecida.

São ainda providos aqui métodos, em que a composição farmacêutica é administrada topicamente, oralmente ou retalmente.

São ainda providos aqui métodos, em que a composição farmacêutica é administrada topicamente por pulverização.

São ainda providos aqui métodos, em que a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo pelo menos duas vezes por semana. São ainda providos aqui métodos, em que a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo dia sim, dia não, durante uma semana. São ainda providos aqui métodos, em que a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo uma vez por dia. São ainda providos aqui métodos, em que o indivíduo é um adulto. São ainda providos aqui métodos, em que o indivíduo é uma criança. São ainda providos aqui métodos, em que o indivíduo é um bebê. São ainda providas aqui composições farmacêuticas, em que a pelo menos uma cepa de bactéria Roseomonas mucosa compreende uma sequência de ácido nucleico de SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2 ou SEQ ID NO: 3. São ainda providas aqui composições farmacêuticas, em que a pelo menos uma cepa de Roseomonas mucosa compreende uma sequência de ácido nucleico de SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, e SEQ ID NO:

3. São ainda providas aqui composições farmacêuticas, em que a pelo menos uma cepa de Roseomonas mucosa compreende isolado RM-A, RM-B ou RM-C. São ainda providas aqui composições farmacêuticas, em que a pelo menos uma cepa de Roseomonas mucosa é isolado RM-A, RM-B ou RM-C. São ainda providas aqui composições farmacêuticas, em que a pelo menos uma cepa de Roseomonas mucosa consiste de isolados RM-A, RM-B e RM-C. São providas aqui composições farmacêuticas compreendendo: um metabólito, em que o metabólito está presente em uma quantidade suficiente para reduzir dermatite atópica em um indivíduo em necessidade do mesmo, e em que o metabólito é produzido a partir de uma espécie de bactérias gram-negativas que é mais altamente abundante na pele de um indivíduo que não apresenta dermatite atópica, como comparado com abundância da espécie na pele de um indivíduo tendo dermatite atópica; e um carreador farmaceuticamente aceitável.

São ainda providas aqui composições, em que a espécie de bactérias gram-negativas compreende uma bactéria do gênero Roseomonas.

São ainda providas aqui composições, em que a bactéria do gênero Roseomonas é Roseomonas mucosa.

São ainda providas aqui composições, em que a espécie de bactérias gram-negativas compreende uma bactéria do gênero Pseudomonas.

São ainda providas aqui composições, em que a bactéria do gênero Pseudomonas é Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas luteola ou Pseudomonas oryzihabitans.

São ainda providas aqui composições, em que o metabólito é N4- acetilaminobutanal, 5-etilpentadecano-2,4-diona, metil éster de ácido ricinoleico, acetato de trembolona ou N-(2- hidroxietil)-11(12)-epoxi-5Z,8Z,14Z-eicosatrienamida.

São ainda providas aqui composições, em que o metabólito é um lipídeo.

São ainda providas aqui composições, em que o lipídeo compreende fosfatidiletanolamina 36:2, fosfatidilcolina 37:0, fosfatidilcolina 37:2, fosfatidilcolina 38:2, fosfatidilcolina(18:2(9Z,12Z)/18:0), fosfatidiletanolamina 14:0/20:1, fosfatidiletanolamina 22:1/14:1, fosfatidiletanolamina 36:2 ou ácido 8-ceto palmítico.

São ainda providas aqui composições, em que o metabólito é um peptídeo.

São ainda providas aqui composições, em que o metabólito é um açúcar.

São providos aqui métodos para tratamento de dermatite atópica, compreendendo: administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma composição farmacêutica aqui fornecida.

São ainda providos aqui métodos, em que a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo pelo menos duas vezes por semana.

São ainda providos aqui métodos, em que a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo dia sim, dia não, durante uma semana.

São ainda providos aqui métodos, em que a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo uma vez por dia.

São ainda providos aqui métodos, em que o indivíduo é um adulto.

São ainda providos aqui métodos, em que o indivíduo é uma criança.

São ainda providos aqui métodos, em que o indivíduo é um bebê.

São ainda providas aqui composições farmacêuticas, em que a pelo menos uma cepa da bactéria Roseomonas mucosa compreende uma sequência de ácido nucleico de SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2 ou SEQ ID NO: 3. São ainda providas aqui composições farmacêuticas, em que a pelo menos uma cepa de Roseomonas mucosa compreende uma sequência de ácido nucleico de SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, e SEQ ID NO:

3. São ainda providas aqui composições farmacêuticas, em que a pelo menos uma cepa de Roseomonas mucosa compreende isolado RM-A, RM-B ou RM-C. São ainda providas aqui composições farmacêuticas, em que a pelo menos uma cepa de Roseomonas mucosa é isolado RM-A, RM-B ou RM-C. São ainda providas aqui composições farmacêuticas, em que a pelo menos uma cepa de Roseomonas mucosa consiste de isolados RM-A, RM-B e RM-C. São providas aqui composições farmacêuticas compreendendo: um primeiro agente terapêutico, em que o primeiro agente terapêutico é um metabólito, em que o metabólito é produzido a partir de uma espécie de bactérias gram-negativas que é mais altamente abundante na pele de um indivíduo que não apresenta disbiose da pele, como comparado com abundância da espécie na pele de um indivíduo tendo disbiose da pele; e um segundo agente terapêutico, em que o primeiro agente terapêutico está presente em uma quantidade para intensificar o segundo agente terapêutico em tratamento de disbiose da pele. São ainda providas aqui composições, em que a espécie de bactérias gram-negativas compreende uma bactéria do gênero Roseomonas. São ainda providas aqui composições, em que a bactéria do gênero Roseomonas é Roseomonas mucosa. São ainda providas aqui composições, em que a espécie de bactérias gram-negativas compreende uma bactéria do gênero Pseudomonas. São ainda providas aqui composições, em que a bactéria do gênero Pseudomonas é Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas luteola ou Pseudomonas oryzihabitans. São ainda providas aqui composições, em que o indivíduo tem dermatite atópica, rosácea ou psoríase.

São ainda providas aqui composições, em que o metabólito é um lipídeo.

São ainda providas aqui composições, em que o metabólito é um peptídeo.

São ainda providas aqui composições, em que o metabólito é um açúcar.

São ainda providas aqui composições, em que o segundo agente terapêutico é um microrganismo, inibidor de calcineurina, anticorpo, molécula pequena ou esteroide.

São ainda providas aqui composições, em que o microrganismo é uma espécie de bactérias gram-negativas.

São ainda providas aqui composições, em que as bactérias gram-negativas estão presentes em uma quantidade de 103 a 1012 unidades formadoras de colônias.

São ainda providos aqui métodos, em que a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo uma vez por dia. São ainda providos aqui métodos, em que o indivíduo é um adulto. São ainda providos aqui métodos, em que o indivíduo é uma criança. São ainda providos aqui métodos, em que o indivíduo é um bebê. São ainda providas aqui composições farmacêuticas, em que a pelo menos uma cepa da bactéria Roseomonas mucosa compreende uma sequência de ácido nucleico de SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2 ou SEQ ID NO:

3. São ainda providas aqui composições farmacêuticas, em que a pelo menos uma cepa de Roseomonas mucosa compreende uma sequência de ácido nucleico de SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, e SEQ ID NO: 3. São ainda providas aqui composições farmacêuticas, em que a pelo menos uma cepa de Roseomonas mucosa compreende isolado RM-A, RM-B ou RM-C. São ainda providas aqui composições farmacêuticas, em que a pelo menos uma cepa de Roseomonas mucosa é isolado RM-A, RM-B ou RM-C. São ainda providas aqui composições farmacêuticas, em que a pelo menos uma cepa de Roseomonas mucosa consiste de isolados RM-A, RM-B e RM-C. São providas aqui composições farmacêuticas compreendendo: um primeiro agente terapêutico, em que o primeiro agente terapêutico é um metabólito, em que o metabólito é produzido a partir de uma espécie de bactérias gram-negativas que é mais altamente abundante na pele de um indivíduo que não apresenta dermatite atópica, como comparado com abundância da espécie na pele de um indivíduo tendo dermatite atópica; e um segundo agente terapêutico, em que o primeiro agente terapêutico está presente em uma quantidade para intensificar o segundo agente terapêutico em tratamento de dermatite atópica. São ainda providas aqui composições, em que a espécie de bactérias gram-negativas compreende uma bactéria do gênero Roseomonas.

São ainda providas aqui composições, em que o metabólito é N4-acetilaminobutanal, 5- etilpentadecano-2,4-diona, metil éster de ácido ricinoleico, acetato de trembolona ou N-(2-hidroxietil)-11(12)-epoxi- 5Z,8Z,14Z-eicosatrienamida.

São ainda providas aqui composições, em que o metabólito é um lipídeo.

São ainda providas aqui composições, em que o metabólito é um peptídeo.

São ainda providas aqui composições, em que o metabólito é um açúcar.

São ainda providos aqui métodos, em que a composição farmacêutica é administrada topicamente por pulverização. São ainda providos aqui métodos, em que a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo pelo menos duas vezes por semana. São ainda providos aqui métodos, em que a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo dia sim, dia não, durante uma semana. São ainda providos aqui métodos, em que a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo uma vez por dia. São ainda providos aqui métodos, em que o indivíduo é um adulto. São ainda providos aqui métodos, em que o indivíduo é uma criança. São ainda providos aqui métodos, em que o indivíduo é um bebê. São ainda providas aqui composições farmacêuticas, em que a pelo menos uma cepa de bactéria Roseomonas mucosa compreende uma sequência de ácido nucleico de SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2 ou SEQ ID NO:

3. São ainda providas aqui composições farmacêuticas, em que a pelo menos uma cepa de Roseomonas mucosa compreende uma sequência de ácido nucleico de SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, e SEQ ID NO: 3. São ainda providas aqui composições farmacêuticas, em que a pelo menos uma cepa de Roseomonas mucosa compreende isolado RM-A, RM-B ou RM-C. São ainda providas aqui composições farmacêuticas, em que a pelo menos uma cepa de Roseomonas mucosa é isolado RM-A, RM-B ou RM-C. São ainda providas aqui composições farmacêuticas, em que a pelo menos uma cepa de Roseomonas mucosa consiste de isolados RM-A, RM-B e RM-C. São providas aqui composições farmacêuticas compreendendo: um metabólito, em que o metabólito está presente em uma quantidade suficiente para reduzir disbiose da pele em um indivíduo em necessidade do mesmo, e em que o metabólito é produzido a partir de uma espécie de Roseomonas ou uma espécie de Pseudomonas que é mais altamente abundante na pele de um indivíduo que não apresenta disbiose da pele, como comparado com abundância da espécie na pele de um indivíduo tendo disbiose da pele; e um segundo agente terapêutico, em que o primeiro agente terapêutico está presente em uma quantidade para intensificar o segundo agente terapêutico em tratamento de disbiose da pele.

São ainda providas aqui composições, em que a espécie de Roseomonas é Roseomonas mucosa.

São ainda providas aqui composições, em que a espécie de Pseudomonas é Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas luteola ou Pseudomonas oryzihabitans.

São ainda providas aqui composições, em que o indivíduo tem dermatite atópica, rosácea ou psoríase.

São ainda providas aqui composições, em que o metabólito é um lipídeo.

São ainda providas aqui composições, em que o metabólito é um peptídeo.

São ainda providas aqui composições, em que o metabólito é um açúcar.

São ainda providas aqui composições, em que o segundo agente terapêutico é um em que o segundo agente terapêutico é um microrganismo, inibidor de calcineurina, anticorpo, molécula pequena ou esteroide.

São ainda providas aqui composições, em que o microrganismo é uma bactéria gram-negativa.

São ainda providas aqui composições, em que as bactérias gram-negativas compreendem uma bactéria do gênero Roseomonas.

São ainda providos aqui métodos, em que o indivíduo tem dermatite atópica, rosácea ou psoríase.

São ainda providos aqui métodos, em que o indivíduo é um adulto.

São ainda providos aqui métodos, em que o indivíduo é uma criança.

São ainda providos aqui métodos, em que o indivíduo é um bebê.

São ainda providas aqui composições farmacêuticas, em que a pelo menos uma cepa de bactéria Roseomonas mucosa compreende uma sequência de ácido nucleico de SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2 ou SEQ ID NO: 3. São ainda providas aqui composições farmacêuticas, em que a pelo menos uma cepa de Roseomonas mucosa compreende uma sequência de ácido nucleico de SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, e SEQ ID NO: 3. São ainda providas aqui composições farmacêuticas, em que a pelo menos uma cepa de Roseomonas mucosa compreende isolado RM-A, RM-B ou RM-C.

São ainda providas aqui composições farmacêuticas, em que a pelo menos uma cepa de Roseomonas mucosa é isolado RM-A, RM-B ou RM-C.

São ainda providas aqui composições farmacêuticas, em que a pelo menos uma cepa de Roseomonas mucosa consiste de isolados RM-A, RM-B e RM-C.

São providas aqui composições farmacêuticas compreendendo: um metabólito, em que o metabólito está presente em uma quantidade suficiente para reduzir dermatite atópica em um indivíduo em necessidade do mesmo, e em que o metabólito é produzido a partir de uma espécie de Roseomonas ou uma espécie de Pseudomonas que é mais altamente abundante na pele de um indivíduo que não apresenta dermatite atópica, como comparado com abundância da espécie na pele de um indivíduo tendo dermatite atópica; e um segundo agente terapêutico, em que o primeiro agente terapêutico está presente em uma quantidade para intensificar o segundo agente terapêutico em tratamento de disbiose da pele.

São ainda providas aqui composições, em que o metabólito é um lipídeo.

São ainda providas aqui composições, em que o metabólito é um peptídeo.

São ainda providas aqui composições, em que o metabólito é um açúcar.

São ainda providas aqui composições, em que o nucleotídeo compreende 2’-

deoxiguanosina 5’-monofosfato.

São ainda providos aqui métodos, em que a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo dia sim, dia não, durante uma semana. São ainda providos aqui métodos, em que a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo uma vez por dia. São ainda providos aqui métodos, em que o indivíduo é um adulto. São ainda providos aqui métodos, em que o indivíduo é uma criança. São ainda providos aqui métodos, em que o indivíduo é um bebê. São ainda providas aqui composições farmacêuticas, em que a pelo menos uma cepa de bactéria Roseomonas mucosa compreende uma sequência de ácido nucleico de SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2 ou SEQ ID NO: 3. São ainda providas aqui composições farmacêuticas, em que a pelo menos uma cepa de Roseomonas mucosa compreende uma sequência de ácido nucleico de SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, e SEQ ID NO:

3. São ainda providas aqui composições farmacêuticas, em que a pelo menos uma cepa de Roseomonas mucosa compreende isolado RM-A, RM-B ou RM-C. São ainda providas aqui composições farmacêuticas, em que a pelo menos uma cepa de Roseomonas mucosa é isolado RM-A, RM-B ou RM-C. São ainda providas aqui composições farmacêuticas, em que a pelo menos uma cepa de Roseomonas mucosa consiste de isolados RM-A, RM-B e RM-C. São providas aqui composições farmacêuticas compreendendo: um primeiro agente terapêutico, em que o primeiro agente terapêutico é um metabólito, em que o metabólito é produzido a partir de uma espécie de Roseomonas ou uma espécie de Pseudomonas que é mais altamente abundante na pele de um indivíduo que não apresenta disbiose da pele, como comparado com abundância da espécie na pele de um indivíduo tendo disbiose da pele; e um segundo agente terapêutico, em que o primeiro agente terapêutico está presente em uma quantidade para intensificar o segundo agente terapêutico em tratamento de disbiose da pele.

São ainda providas aqui composições, em que o metabólito é um lipídeo.

São ainda providas aqui composições, em que o metabólito é um peptídeo.

São ainda providas aqui composições, em que o metabólito é um açúcar.

São ainda providos aqui métodos, em que a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo uma vez por dia. São ainda providos aqui métodos, em que o indivíduo é um adulto. São ainda providos aqui métodos, em que o indivíduo é uma criança. São ainda providos aqui métodos, em que o indivíduo é um bebê. São ainda providas aqui composições farmacêuticas, em que a pelo menos uma cepa de bactéria Roseomonas mucosa compreende uma sequência de ácido nucleico de SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2 ou SEQ ID NO: 3. São ainda providas aqui composições farmacêuticas, em que a pelo menos uma cepa de Roseomonas mucosa compreende uma sequência de ácido nucleico de SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, e SEQ ID NO:

3. São ainda providas aqui composições farmacêuticas, em que a pelo menos uma cepa de Roseomonas mucosa compreende isolado RM-A, RM-B ou RM-C. São ainda providas aqui composições farmacêuticas, em que a pelo menos uma cepa de Roseomonas mucosa é isolado RM-A, RM-B ou RM-C. São ainda providas aqui composições farmacêuticas, em que a pelo menos uma cepa de Roseomonas mucosa consiste de isolados RM-A, RM-B e RM-C. São providas aqui composições farmacêuticas compreendendo: um primeiro agente terapêutico, em que o primeiro agente terapêutico é um metabólito, em que o metabólito é produzido a partir de uma espécie de Roseomonas ou uma espécie de Pseudomonas que é mais altamente abundante na pele de um indivíduo que não apresenta dermatite atópica, como comparado com abundância da espécie na pele de um indivíduo tendo dermatite atópica; e um segundo agente terapêutico, em que o primeiro agente terapêutico está presente em uma quantidade para intensificar o segundo agente terapêutico em tratamento de dermatite atópica. São ainda providas aqui composições, em que a espécie de Roseomonas é

Roseomonas mucosa.

São ainda providas aqui composições, em que o metabólito é um lipídeo.

São ainda providas aqui composições, em que o metabólito é um peptídeo.

São ainda providas aqui composições, em que o metabólito é um açúcar.

São ainda providos aqui métodos, em que o indivíduo é um adulto.

São ainda providos aqui métodos, em que o indivíduo é uma criança.

São ainda providos aqui métodos, em que o indivíduo é um bebê.

São ainda providas aqui composições farmacêuticas, em que a pelo menos uma cepa de bactéria Roseomonas mucosa compreende uma sequência de ácido nucleico de SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2 ou SEQ ID NO: 3. São ainda providas aqui composições farmacêuticas, em que a pelo menos uma cepa de Roseomonas mucosa compreende uma sequência de ácido nucleico de SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, e SEQ ID NO:

3. São ainda providas aqui composições farmacêuticas, em que a pelo menos uma cepa de Roseomonas mucosa compreende isolado RM-A, RM-B ou RM-C. São ainda providas aqui composições farmacêuticas, em que a pelo menos uma cepa de Roseomonas mucosa é isolado RM-A, RM-B ou RM-C. São ainda providas aqui composições farmacêuticas, em que a pelo menos uma cepa de Roseomonas mucosa consiste de isolados RM-A, RM-B e RM-C.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS FIGURA 1A mostra uma via de administração para bactérias via administração tópica ou administração oral, e para metabólitos via administração tópica. FIGURA 1B mostra uma via de administração para bactérias via administração retal.

DESCRIÇÃO DETALHADA São providos aqui composições e métodos aqui para tratamento de uma condição associada com disbiose da pele por administração de um metabólito produzido por bactérias de um indivíduo que não apresenta a condição associada com disbiose da pele. As composições e métodos podem incluir adicionalmente um agente terapêutico adicional para tratamento da condição associada com disbiose da pele, onde a presença do metabólito intensifica o efeito terapêutico do agente terapêutico adicional. São descritos aqui (1) microrganismos para tratamento de condições da pele associadas com disbiose; (2) metabólitos para tratamento de condições da pele associadas com disbiose; (3) terapias de combinação; (4) aplicações terapêuticas; (5) formas de dosagem; e (6) esquemas de administração.

São providas aqui composições farmacêuticas compreendendo: um metabólito que é mais altamente produzido por bactérias de um indivíduo que não apresenta a condição associada com disbiose da pele, como comparado com produção do metabólito por bactérias de um indivíduo que apresenta a condição associada com disbiose da pele; um mistura de bactérias vivas, em que a mistura compreende: pelo menos uma cepa de bactérias gram-negativas derivadas de um primeiro doador que não apresenta uma condição da pele associada com disbiose; e, opcionalmente, pelo menos uma cepa de bactérias gram-positivas derivadas de um segundo doador que não apresenta a condição da pele associada com disbiose, em que a pelo menos uma cepa de bactérias gram-negativas e, opcionalmente, a pelo menos uma cepa de bactérias gram- positivas estão presentes em uma quantidade suficiente para tratamento da condição da pele associada com disbiose em um indivíduo em necessidade do mesmo, e em que a composição farmacêutica está em uma forma de dosagem tópica.

São ainda providas aqui composições, em que a composição farmacêutica compreende adicionalmente um carreador farmaceuticamente aceitável.

São ainda providas aqui composições, em que a condição da pele associada com disbiose é eczema, eczema alérgico, eczema flexural, eczema infantil, eczema numular, lúpus discóide, prurido de Besnier, psoríase, vitiligo, dermatite, dermatite atópica, dermatite perioral, neurodermatite, dermatite seborreica, rosácea ou acne.

São ainda providas aqui composições, em que a pelo menos uma cepa de bactérias gram-negativas é do gênero Pseudomonas, Pantoea, Moraxella, Roseomonas ou Vitreoscilla.

São ainda providas aqui composições, em que a pelo menos uma cepa de bactérias gram-negativas é Roseomonas mucosa, Pseudomonas aeruginosa ou Moraxella osloensis.

São ainda providas aqui composições, em que a pelo menos uma cepa de bactérias gram- negativas é do gênero Staphylococci, Streptococci, Enterococci, Corynebacteriae ou Propionibacterii.

São ainda providas aqui composições, em que a pelo menos uma cepa de bactérias gram-positivas é Staphylococcus epidermis, Staphylococcus cohnii ou Staphylococcus hominis.

São providos aqui métodos para tratamento de uma condição da pele associada com disbiose, compreendendo administrar a composição farmacêutica descrita aqui a um indivíduo em necessidade do mesmo para tratamento da condição da pele associada com disbiose.

São ainda providos aqui métodos, em que a condição da pele associada com disbiose é eczema, eczema alérgico, eczema flexural, eczema infantil, eczema numular, lúpus discóide, prurido de Besnier, psoríase, vitiligo, dermatite, dermatite atópica, dermatite perioral, neurodermatite, dermatite seborreica, rosácea ou acne.

São ainda providos aqui métodos, em que a composição farmacêutica é administrada topicamente.

São ainda providos aqui métodos, em que o indivíduo é um adulto.

São ainda providos aqui métodos, em que o indivíduo é uma criança.

São ainda providos aqui métodos, em que o indivíduo é um bebê.

São providos aqui métodos para tratamento de uma condição da pele associada com disbiose, compreendendo: fornecer um metabólito produzido por bactérias de um indivíduo que não apresenta a condição associada com disbiose da pele e pelo menos uma espécie de bactérias gram-negativas derivada de um doador que não apresenta uma condição da pele associada com disbiose; e topicamente administrar a pelo menos uma espécie de bactérias gram-negativas a um indivíduo em necessidade da mesma, em que a pelo menos uma espécie de bactérias gram-negativas está presente em uma quantidade suficiente para tratamento de uma condição da pele associada com disbiose, em que a condição da pele associada com disbiose é eczema, eczema alérgico, eczema flexural, eczema infantil, eczema numular, lúpus discóide, prurido de Besnier, psoríase, vitiligo, rosácea ou acne.

São ainda providos aqui métodos, em que a pelo menos uma espécie de bactérias gram- negativas fornece um aumento relativo em níveis de mRNA de defensina β4A, CYP27b1, receptor de vitamina D, catelicidina ou filagrina em queratinócitos primários derivados do prepúcio humano cultivados no prazo de 24 horas após a infecção, como comparado com um mesmo tipo de espécie de bactérias gram-negativas de um indivíduo tendo a condição da pele associada com disbiose.

São ainda providos aqui métodos, em que a pelo menos uma espécie de bactérias gram-negativas fornece uma redução de aumento relativo do crescimento de Staphylococcus aureus no prazo de 24 hours após co-infecção em uma orelha de camundongo de, pelo menos, uma espécie de bactérias gram-negativas com o mesmo tipo de espécie de bactérias gram-negativas de um indivíduo tendo a condição da pele associada com disbiose.

São ainda providos aqui métodos, em que a pelo menos uma espécie de bactérias gram-negativas fornece um aumento relativo em lisofosfatidilcolina no prazo de 24 hours após co-infecção em uma orelha de camundongo de, pelo menos, uma espécie de bactérias gram-negativas com um mesmo tipo de espécie de bactérias gram-negativas de um indivíduo tendo a condição da pele associada com disbiose.

São ainda providos aqui métodos, em que a pelo menos uma espécie de bactérias gram-negativas compreende pelo menos 2, 3, 4 ou 5 diferentes cepas de bactérias gram-negativas.

São ainda providos aqui métodos compreendendo adicionalmente administrar pelo menos pelo menos uma cepa de bactérias gram- positivas derivadas de um doador que não apresenta a condição da pele associada com disbiose.

Em alguns casos, a combinação de agentes terapêuticos fornece um efeito terapêutico que é intensificado, comparado com administração de qualquer um agente na mistura sozinho.

Em alguns casos, uma cepa de bactérias gram-positivas é selecionada com base em uma abundância relativa aumentada comparada com a mesma espécie de bactérias em um indivíduo sofrendo de uma condição da pele associada com disbiose.

Em alguns casos, a espécie bacteriana gram-positiva é uma ou mais espécies no gênero de Staphylococci, Streptococci, Enterococci, Corynebacteriae ou Propionibacterii.

Em alguns casos, a espécie Staphylococci é Staphylococcus aureus, Staphylococcus hemolyticus, Staphylococcus auricularis, Staphylococcus warneri, Staphylococcus hominis, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus simulans, Staphylococcus sciuri,

Staphylococcus capitis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus xylosis, Staphylococcus cohnii ou Staphylococcus lentus.

Em alguns casos, a espécie Streptococci é Streptococcus bovis, Streptococcus agalactae, Streptococcus viridians, Streptococcus pneumonia, Streptococcus salivarius ou Streptococcus acidominimus.

Em alguns casos, a espécie Enterococci é Enterococcus faecalis, Enterococcus Faecium ou Enterococcus gallinarium.

Em alguns casos, a espécie Corynebacteriae é Corynebacterium xerosis ou Corynebacterium minutissimum.

Em alguns casos, a espécie Propionibacteriuma é Propionibacterium acnes.

Em alguns casos, as bactérias gram-negativas são uma espécie de gêneros Pseudomonas, Pantoea, Moraxella, Roseomonas, Vitreoscilla ou Metilobacteria.

Em alguns casos, a bactéria do gênero Roseomonas é Roseomonas aerilata, Roseomonas aerophila, Roseomonas aestuarii, Roseomonas alkaliterrae, Roseomonas aquatic, Roseomonas cervicalis, Roseomonas fauriae, Roseomonas frigidaquae, Roseomonas gilardii, Roseomonas lacus, Roseomonas ludipueritiae, Roseomonas mucosa, Roseomonas pecuniae, Roseomonas rhizosphaerae, Roseomonas riguiloci, Roseomonas rosea, Roseomonas soli, Roseomonas stagni, Roseomonas terrae ou Roseomonas vinacea.

Em alguns casos a bactéria do gênero Pseudomonas é Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas luteola ou Pseudomonas oryzihabitans.

Em alguns casos, a bactéria do gênero Pantoea é Pantoea septica.

Em alguns casos, a bactéria do gênero Moraxella é Moraxella osloensis.

Em alguns casos, a bactéria do gênero Vitreoscilla é Vitreoscilla filiformis, Vitreoscilla beggiatoides ou Vitreoscilla beggiatoides.

São providos aqui métodos para tratamento de uma condição da pele associada com disbiose, compreendendo: fornecer um metabólito que é mais altamente produzido por bactérias de um indivíduo que não apresenta a condição associada com disbiose da pele, como comparado com produção do metabólito por bactérias de um indivíduo que apresenta a condição associada com disbiose da pele e pelo menos uma espécie de bactérias gram-negativas derivadas de um primeiro doador que não apresenta dermatite; fornecer pelo menos uma espécie de bactérias gram-positivas derivadas de um segundo doador que não apresenta dermatite; e topicamente administrar a pelo menos uma espécie de bactérias gram- negativas e a pelo menos uma espécie de bactérias gram- positivas a um indivíduo em necessidade do mesmo, em que a pelo menos uma espécie de bactérias gram-negativas e a pelo menos uma espécie de bactérias gram-positivas estão presentes em uma quantidade suficiente para tratamento de uma condição da pele associada com disbiose, em que a condição da pele associada com disbiose é dermatite.

São ainda providos aqui métodos, em que a dermatite é dermatite atópica, dermatite perioral, neurodermatite ou dermatite seborreica.

São ainda providos aqui métodos, em que a pelo menos uma espécie de bactérias gram-negativas fornece um aumento relativo em níveis de mRNA de defensina β4A, CYP27b1, receptor de vitamina D, catelicidina ou filagrina em queratinócitos primários derivados do prepúcio humano em cultura no prazo de 24 horas após a infecção, como comparado com um mesmo tipo de espécie de bactérias gram-negativas de um indivíduo tendo a condição da pele associada com disbiose.

São ainda providos aqui métodos, em que a pelo menos uma espécie de bactérias gram-negativas fornece uma redução do aumento relativo de crescimento de Staphylococcus aureus no prazo de 24 horas após co-infecção em uma orelha de camundongo de, pelo menos, uma espécie de bactérias gram- negativas com o mesmo tipo de espécie de bactérias gram- negativas de um indivíduo tendo a condição da pele associada com disbiose.

São ainda providos aqui métodos, em que a pelo menos uma espécie de bactérias gram-negativas fornece um aumento relativo em lisofosfatidilcolina no prazo de 24 horas após co-infecção em uma orelha de camundongo de, pelo menos, uma espécie de bactérias gram-negativas com um mesmo tipo de espécie de bactérias gram-negativas de um indivíduo tendo a condição da pele associada com disbiose.

São ainda providos aqui métodos, em que a pelo menos uma espécie de bactérias gram-negativas compreende pelo menos 2, 3, 4 ou 5 cepas diferentes de bactérias gram-negativas.

Em alguns casos, o Staphylococci espécie é Staphylococcus aureus, Staphylococcus hemolyticus, Staphylococcus auricularis, Staphylococcus warneri, Staphylococcus hominis, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus simulans, Staphylococcus sciuri, Staphylococcus capitis, Staphylococcus saprophyticus,

Staphylococcus xylosis, Staphylococcus cohnii ou Staphylococcus lentus.

Em alguns casos, a espécie Propionibacteriuma é Propionibacterium acnes.

Em alguns casos, a bactéria do gênero Pseudomonas é Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas luteola ou Pseudomonas oryzihabitans.

Em alguns casos, a bactéria do gênero Pantoea é Pantoea septica.

Em alguns casos, a bactéria do gênero Moraxella é Moraxella osloensis.

Em toda a presente revelação, várias modalidades são apresentadas em um formato de faixa.

Deve ser entendido que a descrição em formato de faixa é meramente por conveniência e brevidade e não deve ser interpretada como uma limitação inflexível no escopo de quaisquer modalidades.

Por conseguinte, a descrição de uma faixa deve ser considerada como tendo revelado especificamente todas as subfaixas possíveis, bem como valores numéricos individuais dentro dessa faixa até o décimo da unidade do limite inferior, salvo se contexto ditar claramente o contrário.

Por exemplo, a descrição de uma faixa como de 1 a 6 deve ser considerada como tendo as subfaixas especificamente reveladas, como de 1 a 3, de 1 a 4, de 1 a 5, de 2 a 4, de 2 a 6, de 3 a 6 etc., assim como valores individuais dentro desta faixa, por exemplo, 1,1, 2, 2,3, 5, e 5,9. Isto se aplica sem levar em conta a amplitude da faixa.

Os limites superior e inferior destas faixas intervenientes podem ser independentemente incluídos nas faixas menores, e são também englobados dentro da invenção, sujeito a qualquer limite especificamente excluído na faixa descrita.

Onde a faixa descrita inclui um ou ambos os limites, faixas excluindo um ou ambos destes limites incluídos são também incluídas, salvo se o contexto claramente ditar o contrário.

A terminologia usada aqui tem a finalidade de descrever casos particulares apenas e não se destina a ser limitante de qualquer modalidade.

Tal como aqui usado, as formas singulares "um", "uma" e "o/a" destinam-se a incluir as formas plurais também, salvo se o contexto indicar claramente o contrário.

Como usado aqui, o termo "e/ou" inclui qualquer e todas as combinações de um ou mais dos itens listados associados.

Salvo especificamente declarado ou óbvio a partir do contexto, como usado aqui, o termo "cerca de" em referência a um número ou faixa de números é entendido como significando o número declarado e os números +/- 10% dos mesmos, ou 10% abaixo do limite inferior listado e 10% acima do limite superior listado para os valores listados para uma faixa.

Microrganismos para tratamento de condições da pele associadas com disbiose São providas aqui composições para uso em tratamento de uma condição da pele associada com disbiose.

Tais composições podem incluir bactérias isoladas e/ou purificadas e combinações de bactérias da pele humana intacta ou propagadas de tais bactérias.

Estas bactérias podem funcionar como uma microbiota saudável ou promover o crescimento do microbioma residente quando administrada a um indivíduo com uma condição da pele associada com disbiose.

As composições fornecidas podem tratar, aliviar, retardar ou reduzir a probabilidade dos sintomas da condição associada com disbiose.

Condições de pele exemplares associadas com disbiose para tratamento usando composições descritas aqui incluem, sem limitação, eczema, eczema alérgico, eczema flexural, eczema infantil, eczema numular, lúpus discóide, prurido de Besnier, psoríase, vitiligo, dermatite, dermatite atópica, dermatite perioral, neurodermatite, dermatite seborreica, rosácea e acne.

São providas aqui composições compreendendo bactérias isoladas de um indivíduo doador que não apresenta uma condição da pele associada com disbiose, por exemplo, dermatite atópica.

Um indivíduo que não apresenta condição da pele associada com disbiose é um indivíduo sem qualquer condição da pele patológica observada.

Além disso, o indivíduo doador pode não apresentar qualquer condição patológica, por exemplo, uma condição patológica da pele e/ou qualquer órgão interno.

O indivíduo doador pode ser imunocompetente.

As bactérias podem ser isoladas da pele do indivíduo doador diretamente ou propagadas in vitro usando técnicas para cultivar bactérias.

São providos aqui gêneros, espécies, cepas e combinações de cepas ou espécies, originalmente encontrados dentro da microbiota da pele humana de um indivíduo doador sem uma doença da pele associada com disbiose.

Tais espécies/cepas podem ser selecionadas devido à sua capacidade para reduzir significativamente a taxa de replicação do patógeno na pele.

Estas espécies/cepas fornecem um meio seguro e eficaz para modular o crescimento, replicação, e severidade da doença de patógenos bacterianos.

Além disso, as composições fornecidas aqui excluem bactérias patogênicas.

Como tal, bactérias descritas aqui para uso nas composições podem ser não patogênicas quando administradas à pele do indivíduo, por exemplo, um indivíduo imunocompetente.

Onde as bactérias não causam infecção quando administradas à pele humana intacta, nenhuma patogênese é esperada ser observada após um tratamento.

Bactérias obtidas a partir de um indivíduo doador podem ser isoladas da pele de várias partes do corpo do indivíduo doador, por exemplo, o antebraço, fossa antecubital e pescoço.

Composições descritas aqui, quando administradas a um indivíduo tendo uma condição da pele associada com disbiose, reduzem a taxa de crescimento de um patógeno específico presente no indivíduo, por exemplo, S. aureus.

Bactérias com a capacidade para reduzir de modo durável S. aureus na pele podem ser identificadas usando uma metodologia para estimar um Fator de Controle ecológico (ECF) para constituintes dentro da microbiota humana.

O ECF pode ser determinado por avaliação da atividade antagonística de uma dada cepa comensal ou combinação de cepas para um dado patógeno usando um ensaio in vitro, resultando em níveis observados de controle ecológico em várias concentrações das cepas comensais adicionadas.

O ECF para uma cepa comensal ou combinação de cepas é similar à avaliação da concentração inibitória mínima (MIC) que é empregada na avaliação de antibióticos.

O ECF pode ser usado para avaliar e classificar as potências relativas de cepas comensais e combinações de cepas para a capacidade de antagonizar os patógenos da pele.

O ECF de uma cepa comensal ou combinação de 20 cepas pode ser calculado por avaliação da concentração desta composição que pode mediar uma dada porcentagem de inibição (por exemplo, pelo menos 10%, pelo menos 20%, pelo menos 50%, pelo menos 70%, pelo menos 75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 95% ou pelo menos 100%) de um patógeno alvo em um ensaio in vitro.

As composições de bactérias fornecidas aqui podem estimular os ceratinócitos humanos.

Tal estimulação pode ocorrer in vivo e/ou in vitro.

Bactérias podem estimular os ceratinócitos por aumento da transcrição do mRNA de mediadores imunes ou moléculas envolvidas na função de barreira epitelial incluindo, por exemplo, aumento da produção de uma IL-1β codificando mRNA, uma defensina beta 4 codificando mRNA, uma Cyp27b1 codificando mRNA, um receptor de vitamina D codificando mRNA, uma ocludina codificando mRNA, uma claudina 1 codificando mRNA, e/ou uma filagrina codificando mRNA.

As composições bacterianas descritas aqui podem induzir a expressão de citocina a partir de células humanas.

As células humanas exemplares impactadas incluem, sem limitação, as células da pele, como fibroblastos e ceratinócitos.

As citocinas exemplares induzidas incluem, sem limitação, uma interleucina (IL), como IL-6 e IL-1β.

Em algumas modalidades, bactérias de somente um único gênero são incluídas em uma composição para tratamento de uma condição da pele associada com disbiose.

Em modalidades alternativas, combinações de gêneros são incluídas em uma composição para tratamento de uma condição da pele associada com disbiose.

Em outras modalidades, a composição compreende bactérias que são viáveis.

Composições descritas aqui podem incluir, por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5 gêneros de bactérias.

Bactérias descritas aqui para tratamento de uma condição da pele associada com disbiose podem ser bactérias gram-positivas ou bactérias gram-negativas.

Exemplares bactérias gram-positivas incluem uma espécie Staphylococcus incluindo, sem limitação, Staphylococcus epidermis, Staphylococcus cohnii, e Staphylococcus hominis.

As exemplares bactérias gram-negativas incluem, sem limitação, Proteobacteria, Acetobacteraceae, Spirochaetaceae, Enterobacteriales, Fusobacterium polymorphum, e Selenomonadales.

Os gêneros exemplares de bactérias gram- negativas adicionalmente incluem Pseudomonas, Pantoea, Moraxella, Roseomonas, Vitreoscilla, e Metilobacteria spp.

As bactérias gram-negativas podem ser diplococos, coccobacilos, cocos ou bacilos.

As bactérias adicionais para tratamento de uma condição da pele associada com disbiose incluem, sem limitação, Lactobacillus casei var. rhamnosus, Bifidobacterium animalis subsp lactis.

Bifidobacterium longum, Lactobacillus plantarum, e Lactobacillus johnsonii.

Em algumas modalidades, uma composição provida aqui compreende uma espécie viável de Roseomonas.

Em algumas modalidades, uma composição provida aqui compreende uma espécie viável de Pseudomonas.

Em algumas modalidades, uma composição provida aqui compreende uma espécie viável de Roseomonas e uma espécie viável de Pseudomonas.

Composições descritas aqui podem incluir uma ou mais de uma espécie do gênero Roseomonas para tratamento de uma condição da pele associada com disbiose.

Espécies exemplares do gênero Roseomonas incluem, sem limitação, Roseomonas aerilata, Roseomonas aerophila, Roseomonas aestuarii, Roseomonas alkaliterrae, Roseomonas aquatic, Roseomonas cervicalis, Roseomonas fauriae, Roseomonas frigidaquae, Roseomonas gilardii, Roseomonas lacus, Roseomonas ludipueritiae, Roseomonas mucosa, Roseomonas pecuniae, Roseomonas rhizosphaerae, Roseomonas riguiloci, Roseomonas rosea, Roseomonas soli, Roseomonas stagni, Roseomonas terrae, e Roseomonas vinacea.

Em alguns casos, Roseomonas mucosa é, ou é derivada de, cepa ATCC BAA-692. As bactérias podem ser viáveis.

As bactérias podem ser isoladas e/ou purificadas.

As bactérias podem ser isoladas de um indivíduo não tendo a condição de pele associada com a disbiose que é visada a ser tratada.

Composições descritas aqui podem incluir uma ou mais de uma espécie do gênero Pseudomonas para tratamento de uma condição da pele associada com disbiose.

Espécies exemplares do gênero Pseudomonas incluem, sem limitação, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas luteola, e Pseudomonas oryzihabitans.

As bactérias podem ser viáveis.

As bactérias podem ser isoladas e/ou purificadas.

As bactérias podem ser isoladas de um indivíduo não tendo a condição de pele associada com disbiose que é visada a ser tratada.

Composições descritas aqui podem incluir uma ou mais de uma espécie do gênero Pantoea para tratamento de uma condição da pele associada com disbiose.

As espécies exemplares do gênero Pantoea incluem, sem limitação, Pantoea septica.

As bactérias podem ser viáveis.

As bactérias podem ser isoladas e/ou purificadas.

Composições descritas aqui podem incluir uma ou mais de uma espécie do gênero Moraxella para tratamento de uma condição da pele associada com disbiose.

As espécies exemplares do gênero Moraxella incluem, sem limitação, Moraxella osloensis.

As bactérias podem ser viáveis.

As bactérias podem ser isoladas e/ou purificadas.

Composições descritas aqui podem incluir uma ou mais de uma espécie do gênero Vitreoscilla para tratamento de uma condição da pele associada com disbiose.

As espécies exemplares do gênero Vitreoscilla incluem, sem limitação, Vitreoscilla filiformis, Vitreoscilla beggiatoides, e Vitreoscilla beggiatoides.

As bactérias podem ser viáveis.

As bactérias podem ser isoladas e/ou purificadas.

Bactérias de uma espécie única ou de uma cepa única podem ser incluídas nas composições reveladas aqui.

Combinações de espécies de bactérias podem ser incluídas em composições para uso nos métodos revelados.

Assim, uma composição descrita aqui pode incluir 1, 2, 3, 4 ou 5 espécies de bactérias.

Em algumas modalidades, uma composição provida aqui inclui cepas múltiplas viáveis Roseomonas mucosa de um ou mais indivíduos não tendo uma condição da pele associada com disbiose.

Em algumas modalidades, uma composição provida aqui inclui cepas múltiplas viáveis Pseudomonas aeruginosa de um ou mais indivíduos doadores não tendo uma condição da pele associada com disbiose.

Em algumas modalidades, uma composição provida aqui inclui uma cepa viável de Roseomonas mucosa e uma cepa viável de Pseudomonas aeruginosa de um ou mais indivíduos doadores não tendo uma condição da pele associada com disbiose.

Condições de pele exemplares associadas com disbiose incluem, sem limitação, eczema, eczema alérgico, eczema flexural, eczema infantil, eczema numular, lúpus discóide, prurido de Besnier, psoríase, vitiligo, dermatite, dermatite atópica, dermatite perioral, neurodermatite, dermatite seborreica, rosácea e acne.

Composições fornecidas aqui para tratamento de uma condição associada com disbiose da pele podem incluir um ou mais tipos de bactérias.

A composição fornecida aqui pode compreender 1 a 15, 2 a 12, 2 a 10 ou 2 a 5 diferentes espécies de bactérias.

A composição fornecida aqui pode compreender 1 a 15, 2 a 12, 2 a 10 ou 2 a 5 cepas diferentes de bactérias.

A composição fornecida aqui pode compreender 1 a 15, 2 a 12, 2 a 10 ou 2 a 5 cepas diferentes da mesma espécie de bactérias.

A composição fornecida aqui pode compreender 1, 2, 3, 4 ou 5 cepas diferentes da mesma espécie de bactérias.

A composição fornecida aqui pode compreender 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou mais diferentes espécies de bactérias.

Em alguns casos, uma composição provida aqui pode compreender pelo menos 2, pelo menos 3, pelo menos 4, pelo menos 5, pelo menos 6, pelo menos 7, pelo menos 8, pelo menos 9, pelo menos 10, pelo menos 11, pelo menos 12, pelo menos 13, pelo menos 14, pelo menos 15, pelo menos 16, pelo menos 17, pelo menos 18, pelo menos 19, pelo menos 20, pelo menos 30, pelo menos 40, pelo menos 50 ou mais do que 50 tipos de bactérias, como definidas por gênero, espécie ou unidade taxonômica operacional (OTU). As cepas descritas aqui podem ser gram negativas ou gram positivas.

Tais cepas podem ser derivadas de um doador que não apresenta uma certa disbiose da pele para a qual a cepa deve ser usada para tratamento.

Bactérias descritas aqui podem ser transformadas com um ácido nucleico heterólogo, tal como na forma de um plasmídeo.

Por exemplo, o plasmídeo pode compreender um vetor de expressão que codifica para a proteína de interesse.

Tal mecanismo fornece um meio para a introdução de DNA exógeno que pode ser introduzido em células bacterianas com técnicas padrão, como eletroporação ou transfecção mediada por fosfato de cálcio.

Em algumas modalidades, o ácido nucleico heterólogo é incluído em um plasmídeo.

Um plasmídeo geralmente contém vários elementos genéticos múltiplos posicionalmente e sequencialmente orientados com outros elementos genéticos necessários, de modo que o ácido nucleico em um cassete de ácido nucleico possa ser transcrito e, quando necessário, traduzido nas células transfectadas.

Plasmídeos podem incluir ácidos nucleicos que são derivados de DNA via um vetor de plasmídeo, cosmídeos ou fagemídeos, onde um ou mais ácidos nucleicos heterólogos podem ser inseridos.

O ácido nucleico heterólogo pode codificar uma proteína de interesse, que pode ser operacionalmente ligada a um promotor para a expressão das bactérias.

Plasmídeos geralmente contêm um ou mais sítios de restrição únicos.

Além disso, um plasmídeo pode conferir fenótipos bem definidos no organismo hospedeiro, que podem ser selecionáveis ou prontamente detectados, por exemplo, resistência a fármacos.

Assim, o plasmídeo pode incluir um cassete de expressão, onde um polipeptídeo é codificado.

A expressão pode incluir a transcrição eficiente de um gene inserido, sequência de ácido nucleico ou cassete de ácido nucleico com o plasmídeo.

Em algumas modalidades, quando um plasmídeo circular é transferido em uma célula bacteriana, o plasmídeo pode ser uma molécula de DNA extra-cromossômica de replicação autônoma, distinta do genoma bacteriano normal e não essencial para a sobrevivência da célula bacteriana sob condições não seletivas.

A expressão persistente pode referir-se à introdução de genes na célula junto com elementos genéticos que permitem replicação epissomal (extra-cromossômica) e/ou manutenção do material genético na célula.

Expressão persistente pode levar a uma transformação aparentemente estável da célula sem a integração do novo material genético no cromossomo da célula hospedeira.

Um plasmídeo também pode introduzir material genético em cromossomos da célula-alvo.

A expressão do gene após introdução estável pode alterar permanentemente as características da célula e da progênie celular por replicação levando a uma transformação estável.

Ácidos nucleicos heterólogos descritos aqui podem fornecer produção aumentada de um metabólito que é aumentado na produção de bactérias da pele de um indivíduo doador saudável em comparação com uma cepa similar da bactéria de um indivíduo tendo uma condição de pele associada à disbiose.

Ácidos nucleicos heterólogos aqui descritos podem fornecer produção diminuída de um metabólito que é diminuído em produção de bactérias da pele de um indivíduo doador saudável em comparação com uma cepa similar da bactéria de um indivíduo tendo uma condição de pele associada à disbiose.

Mecanismos para diminuir a produção podem incluir, sem limitação, silenciamento de gene ou nocaute, por exemplo, siRNA, shRNA, RNAi ou mecanismos CRISPR/Cas.

Métodos para produção de cepas bacterianas para incorporação em uma composição aqui descrita, opcionalmente, incluem etapas de processamento de banco de organismos, produção de organismo e conservação.

Para bancos de organismos, cepas de bactérias podem ser isoladas diretamente de uma amostra, por exemplo, de pele humana ou de um estoque armazenado.

As bactérias podem ser cultivadas em um ágar nutriente ou caldo que suporte o crescimento para gerar biomassa viável.

A biomassa cultivada pode ser conservada em múltiplas alíquotas para armazenamento de longo prazo.

As bactérias podem ser isoladas diretamente da pele de um indivíduo doador humano.

Geralmente, o indivíduo doador humano não tem uma condição de pele associada com disbiose, por exemplo, dermatite atópica ou qualquer outra condição de pele.

Bactérias também podem ser isoladas de outras fontes, incluindo, por exemplo, fontes comerciais ou amostras ambientais.

Metabólitos microbianos Certas cepas ou espécies de bactérias foram relatadas como tendo um efeito terapêutico em condições da pele associadas com disbiose.

O efeito terapêutico de tais bactérias pode ser atribuído ao perfil metabólico das bactérias, isto é, metabólito produzido pelas bactérias.

Em alguns casos, bactérias podem produzir lipídeos que têm um efeito benéfico sobre a restauração da função de barreira e regular a resposta imune.

São providos aqui composições e métodos aqui para terapia para tratamento de uma condição da pele associada com disbiose por administração de um ou mais metabólitos que aliviam a condição.

O um ou mais metabólitos que aliviam a condição da pele associada com disbiose podem ser os que são aumentados em produção a partir de uma espécie de bactérias presentes na pele de um indivíduo sem a condição da pele, como comparado com a espécie de bactérias de um indivíduo tendo a condição da pele.

O um ou mais metabólitos pode fazer parte uma terapia de combinação também incluindo uma espécie de bactérias obtidas ou derivadas de um indivíduo doador que não apresenta a condição da pele associada com disbiose.

Por exemplo, o metabólito pode ser obtido de uma espécie de bactérias obtidas ou derivadas de indivíduo doador que não apresenta a condição da pele associada com disbiose.

Metabólitos descritos aqui para tratamento de uma doença da pele associada com disbiose para uso em uma composição descrita aqui incluem, sem limitação, os listados em Tabela

1. São providos aqui métodos para tratamento de uma condição da pele associada com disbiose compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma composição compreendendo metabólitos listados em Tabela 1, opcionalmente em adição à administração de uma ou mais espécies de bactérias descritas aqui para tratamento da condição da pele. Quando a administração de metabólito faz parte de uma co-terapia, o metabólito pode intensificar o efeito terapêutico de uma ou mais bactérias administradas. Condições de pele exemplares associadas com disbiose incluem, sem limitação, eczema, eczema alérgico, eczema flexural, eczema infantil, eczema numular, lúpus discóide, prurido de Besnier, psoríase, vitiligo, dermatite, dermatite atópica, dermatite perioral, neurodermatite, dermatite seborreica, rosácea e acne. Tabela 1. Metabólitos Categoria Metabólito Lipídeos Fosfatidiletanolamina Fosfatidiletanolamina 36:2 Fosfatidiletanolamina 14:0/20:1 Fosfatidiletanolamina 22:1/14:1 Fosfatidiletanolamina 36:2 Fosfatidilcolina Fosfatidilcolina 37:0 Fosfatidilcolina 37:2 Fosfatidilcolina 38:2 Fosfatidilcolina(18:2(9Z,12Z)/18:0) Lisofosfatidilcolina ácido 8-ceto palmítico Peptídeo Tyr-Leu-Arg Açúcar maltopentaose Ácido 2’-deoxiguanosina 5’-monofosfato nucleico, nucleosídeo ou nucleotídeo Metabólitos N4-acetilaminobutanal adicionais 5-etilpentadecano-2,4-diona Metil éster de ácido ricinoleico Acetato de trembolona N-(2-hidroxietil)-11(12)-epoxi- 5Z,8Z,14Z-eicosatrienamida Terapias de combinação São providas aqui terapias de combinação para tratamento de uma condição da pele associada com disbiose.

Em um primeiro projeto, a terapia de combinação inclui administração de um primeiro agente terapêutico, em que o primeiro agente terapêutico compreende um ou mais metabólitos, e um segundo agente terapêutico para tratamento da condição da pele, em que a combinação de administração de agentes terapêuticos fornece um efeito terapêutico intensificado do que a administração de um dos agentes sozinho.

Em outros casos, o primeiro agente terapêutico está presente em uma quantidade para aumentar o efeito terapêutico do segundo agente terapêutico.

Em alguns casos, um ou mais metabólitos intensificam o efeito terapêutico de um segundo agente terapêutico.

Exemplares metabólitos são descritos aqui, incluindo os litados em Tabela 1. A terapia de combinação pode incluir adicionalmente administração de um terceiro agente terapêutico para tratamento da condição da pele.

Exemplares agentes terapêuticos para inclusão são listados em Tabela 2. Em um segundo projeto, a terapia de combinação inclui administração de um primeiro agente terapêutico, em que o primeiro agente terapêutico compreende uma espécie ou cepas de bactérias descritas aqui para tratamento de uma condição da pele associada com disbiose, e um segundo agente terapêutico para tratamento da condição da pele, onde o segundo agente terapêutico é listado em Tabela 2, e em que a combinação de agentes terapêuticos fornece um efeito terapêutico intensificado do que a administração de um dos agentes sozinho.

Em outros casos, o primeiro agente terapêutico está presente em uma quantidade para aumentar o efeito terapêutico do segundo agente terapêutico ou vice-versa.

Em algumas modalidades, a terapia de combinação inclui ainda uma mistura de bactérias vivas, em que a mistura compreende: pelo menos uma cepa de bactérias gram-negativas derivadas de um doador que não apresenta disbiose da pele; e pelo menos uma cepa de bactérias gram- positivas derivadas de um segundo doador que não apresenta disbiose da pele, em que a pelo menos uma cepa de bactérias gram-negativas e a pelo menos uma cepa de bactérias gram- positivas está presente em uma quantidade suficiente para tratamento de disbiose da pele em um indivíduo em necessidade do mesmo.

São providas aqui composições para tratamento de uma condição da pele associada com disbiose, compreendendo um metabólito, em que o metabólito está presente em uma quantidade suficiente para reduzir dermatite atópica em um indivíduo em necessidade do mesmo, e em que o metabólito é produzido a partir de uma espécie de bactérias gram-negativas que é mais altamente abundante na pele de um indivíduo que não apresenta dermatite atópica, como comparado com abundância da espécie na pele de um indivíduo tendo dermatite atópica; um primeiro agente que é uma cepa bacteriana gram- positiva; e um segundo agente que é uma cepa bacteriana gram- negativa.

As terapias de combinação descritas aqui podem incluir cepas bacterianas derivadas de doador, onde o doador não mostra sinais de uma condição da pele associada com disbiose.

Em alguns casos, composições para as terapias de combinação descritas aqui compreendem uma pluralidade de cepas para cada espécie incluída na composição.

As espécies bacterianas gram- positivas exemplares para inclusão são, sem limitação, uma ou mais espécies no gênero de Staphylococci, Streptococci, Enterococci, Corynebacteriae ou Propionibacterii.

As espécies exemplares de Staphylococci para combinação com uma espécie gram-negativa descrita aqui incluem, sem limitação, Staphylococcus aureus, Staphylococcus hemolyticus, Staphylococcus auricularis, Staphylococcus warneri, Staphylococcus hominis, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus simulans, Staphylococcus sciuri, Staphylococcus capitis, Staphylococcus saprophyticus,

Staphylococcus xylosis, Staphylococcus cohnii, e Staphylococcus lentus.

As espécies exemplares de Streptococci para combinação com uma espécie gram-negativa descrita aqui incluem, sem limitação, Streptococcus bovis, Streptococcus agalactae, Streptococcus viridians, Streptococcus pneumonia, Streptococcus salivarius, e Streptococcus acidominimus.

As espécies de combinação exemplares de Enterococci com uma espécie gram-negativa descrita aqui incluem, sem limitação, Enterococcus faecalis, Enterococcus Faecium, e Enterococcus gallinarium.

As espécies exemplares de Corynebacteriae para combinação com uma espécie gram-negativa descrita aqui incluem, sem limitação, Corynebacterium xerosis e Corynebacterium minutissimum.

A espécie exemplar de Propionibacteriuma para combinação com uma espécie gram-negativa descrita aqui inclui, sem limitação, Propionibacterium acnes.

As bactérias gram-positivas exemplares para combinação com uma espécie gram-negativa descrita aqui incluem, sem limitação, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus hominis, Staphylococcus cohnii ou Propionibacterium acnes.

Em alguns casos, Staphylococcus epidermidis é, ou é derivado de, cepa ATCC 12228. Em alguns casos, o Propionibacterium acnes é, ou é derivado de, cepa ATCC 6919. Gêneros exemplares de bactérias gram-negativas adicionalmente incluem Pseudomonas, Pantoea, Moraxella, Roseomonas, Vitreoscilla, e Metilobacteria spp.

As espécies exemplares do gênero Roseomonas incluem, sem limitação, Roseomonas aerilata, Roseomonas aerophila, Roseomonas aestuarii, Roseomonas alkaliterrae, Roseomonas aquatic, Roseomonas cervicalis, Roseomonas fauriae, Roseomonas frigidaquae, Roseomonas gilardii, Roseomonas lacus, Roseomonas ludipueritiae, Roseomonas mucosa, Roseomonas pecuniae, Roseomonas rhizosphaerae, Roseomonas riguiloci, Roseomonas rosea, Roseomonas soli, Roseomonas stagni, Roseomonas terrae, e Roseomonas vinacea.

As exemplares espécies do gênero Pseudomonas incluem, sem limitação, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas luteola, e Pseudomonas oryzihabitans.

Agentes terapêuticos podem ser, sem limitação, um microrganismo, molécula pequena, anticorpo, inibidor de calcineurina, modulador imune ou esteroide.

Exemplos de tais agentes são dados, sem limitação, em Tabela 2. Cada um dos primeiro, segundo ou terceiro agentes terapêuticos pode ser administrado simultaneamente ou sequencialmente.

Cada um do primeiro, segundo ou terceiro agentes terapêuticos pode ser administrado em formas de dosagem similares ou diferentes (oral, retal ou tópica). Condições de pele exemplares associadas com disbiose incluem, sem limitação, eczema, eczema alérgico, eczema flexural, eczema infantil, eczema numular, lúpus discóide, prurido de Besnier, psoríase, vitiligo, dermatite, dermatite atópica, dermatite perioral, neurodermatite, dermatite seborreica, rosácea e acne.

Tabela 2. Agentes terapêuticos.

Tipo Descrição

Microrganismo Roseomonas mucosa

(opcionalmente obtido de Pseudomonas aeruginosa ou derivado de um indivíduo Pantoea septica doador não tendo uma Vitreoscilla filiformis condição da pele associada Vitreoscilla beggiatoides com disbiose) Vitreoscilla beggiatoides Moraxella osloensis Lactobacillus casei var. rhamnosus Bifidobacterium animalis subsp lactis.

Bifidobacterium longum Lactobacillus plantarum Lactobacillus johnsonii Staphylococcus epidermis Staphylococcus cohnii Staphylococcus hominis Propionibacterium acnes Inibidores de calcineurina Ciclosporina Pimecrolimus Tacrolimus Voclosporina Anticorpo Omalizumab Ligelizumab Ustekinumab Lebrikizumab Tralokinumab Secukinumab Nemolizumab Dupilumab Mepolizumab Fezakinumab GBR 830

Tezepelumab

Moduladores imunes Ciclosporina

Metotrexato

Azatioprina

Ácido micofenólico

Micofenolato mofetil

Antagonistas de linfopoietina estromal tímica (TSLP)

Antagonistas de OX40

Moléculas pequenas Fevipiprant

Timapiprant

Baricitinib

AQX-1125

Aprimelast

Serlopitant

Tradipitant

Asimadolina

Tofacitinib

Upadacitinib

PF-04965842

Esteroide Corticoesteroides

Dipropionato de betametasona

Valerato de betametasona

Desonida

Desoximetasona

Diacetato de diflorasona

Fluocinonida

Flurandrenolida

Propionato de fluticasona

Fluocinolona acetonida

Hidrocortisona

Ancinonida

Halcinonida

Triancinolona

Acetonida

Mometasona

Alclometasona

Aplicações terapêuticas: Condições da pele associadas com disbiose São providos aqui métodos e composições para o tratamento de condições da pele associadas com disbiose.

Tais condições são frequentemente associadas com uma ruptura na barreira da pele e inflamação em regiões da pele.

Os indivíduos afetados podem ter erupção na pele, coceira, vermelhidão, inchaço, formação de vesículas (bolhas diminutas), rachaduras, exsudação, formação de crostas e descamação da pele.

Composições e métodos descritos aqui para tratamento da condição da pele associada com disbiose podem experimentar uma diminuição da erupção da pele, coceira, vermelhidão, inchaço, formação de vesículas (bolhas diminutas), rachaduras, exsudação, formação de crostas e descamação da pele associados com a condição da pele.

Tratamentos descritos aqui também podem ser para tratamento de condições de doença secundárias associadas com a doença primária sendo tratada.

Por exemplo, no caso de tratar dermatite atópica, uma composição descrita aqui também possibilita um tratamento ou prevenção de asma, alergia, e rinite alérgica (febre do feno). Formas de dosagem Composições e composições farmacêuticas aqui providas podem ser formuladas para administração tópica, oral ou retal.

FIG. 1A mostra uma via de administração tópica para bactérias 101 e metabólitos 102 ou uma via de administração oral para bactérias 103, e FIG. 1B mostra uma via de administração retal para bactérias 104. As formas de dosagem orais exemplares incluem, sem limitação, um comprimido, pastilha, cápsula pastilha, tira, grânulos, pó, líquido, emulsão, suspensão e xarope.

As formas de dosagem retais exemplares incluem, sem limitação, um supositório e solução de enema, espuma retal ou gel retal.

As formas de dosagem tópicas exemplares incluem, sem limitação, cremes, pomadas, loções e soluções ou suspensões aquosas estéreis.

As composições podem incluir um carreador aquoso e ser aplicadas como uma pulverização na pele.

Os cremes são líquidos viscosos ou emulsões semissólidas, seja óleo em água ou água em óleo.

As bases de creme são laváveis com água e contêm uma fase oleosa, um emulsionante e uma fase aquosa.

O óleo ou fase "interna" geralmente contém vaselina e um álcool graxo, como o álcool acetílico ou estearílico.

A fase aquosa pode exceder o volume da fase oleosa e pode conter um umectante.

O emulsificante em uma formulação de creme pode ser um tensoativo não iônico, aniônico, catiônico ou anfotérico

As loções podem incluir preparações para serem aplicadas na superfície da pele sem fricção.

As loções são tipicamente preparações líquidas ou semilíquidas nas quais as partículas estão presentes em uma base de água ou álcool.

As loções podem ser suspensões de sólidos ou uma emulsão oleosa líquida do tipo óleo em água.

As loções podem ser usadas no tratamento de grandes áreas corporais, devido à facilidade de aplicação de uma composição mais fluida.

Geralmente, é necessário que a matéria insolúvel em uma loção seja finamente dividida.

As loções contêm tipicamente agentes de colocação em suspensão para produzir melhores dispersões, bem como compostos úteis para localizar e manter o agente ativo em contato com a pele, por exemplo, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio ou similares.

As soluções são misturas homogêneas preparadas pela dissolução de uma ou mais substâncias químicas (solutos) em um líquido, de modo que as moléculas da substância dissolvida ficam dispersas entre as do solvente.

A solução pode conter outros produtos químicos farmaceuticamente ou cosmeticamente aceitáveis para tamponar, estabilizar ou conservar o soluto.

Exemplos comuns de solventes usados na preparação de soluções tópicas são etanol, água, propileno glicol ou quaisquer outros veículos aceitáveis.

Eles podem ser aplicados de qualquer maneira, como borrifar na pele, pintar na pele ou molhar um curativo com a solução.

Géis são sistemas semissólidos do tipo suspensão.

Os géis de fase única contêm macromoléculas orgânicas distribuídas de modo substancialmente uniforme por todo o líquido carreador, que pode ser aquoso, conter um álcool ou hidrofóbico.

Macromoléculas orgânicas, incluindo agentes gelificantes, podem ser polímeros de ácido acrílico reticulados, por exemplo, carboxipolialquilenos (CARBOPOL®). Os exemplos não limitativos de géis incluem polímeros hidrofílicos, como óxidos de polietileno, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno, e álcool polivinílico; polímeros celulósicos, como hidroxipropil celulose, hidroxietil celulose, hidroxipropil metilcelulose, ftalato de hidroxipropil metilcelulose, e metil celulose; gomas, como gomas tragacanto e xantana; alginato de sódio; e gelatina.

Para preparar um gel uniforme, agentes dispersantes, como álcool ou glicerina podem ser adicionados ou o agente gelificante pode ser disperso por trituração, mistura ou agitação mecânica, ou combinações dos mesmos.

Unguentos também podem ser usados nos métodos revelados.

Unguentos são preparações semissólidas que tipicamente são baseadas em vaselina ou outros derivados do petróleo.

A base de unguento específico a ser usada, como será apreciado pelos versados na técnica, é aquela que irá fornecer uma série de características desejáveis, por exemplo, emoliência ou similares.

Uma base de unguento é geralmente inerte, estável, não irritante e não sensibilizante.

As bases de unguento podem ser bases oleaginosas, bases emulsionáveis, bases em emulsão ou bases solúveis em água.

As bases de unguentos oleaginosos incluem, por exemplo, óleos vegetais, gorduras obtidas de animais e hidrocarbonetos semissólidos obtidos de petróleo.

As bases de unguentos emulsionáveis, também conhecidas como bases para unguentos absorventes, contêm pouca ou nenhuma água e incluem, por exemplo, sulfato de hidroxiestearina, lanolina anidra e petrolato hidrofílico.

As bases de unguento em emulsão são emulsões de água em óleo (A/O) ou óleo em água (O/A) e incluem, por exemplo, álcool acetílico, monoestearato de glicerila, lanolina e ácido esteárico.

As bases de unguentos solúveis em água são preparadas a partir de polietileno glicóis de peso molecular variável.

Pastas são formas de dosagem semissólidas nas quais o agente ativo é colocado em suspensão em uma base apropriada e também são úteis.

Dependendo da natureza da base, as pastas são divididas em pastas gordurosas ou feitas a partir de géis aquosos de fase única.

A base de uma pasta gordurosa pode ser vaselina ou vaselina hidrofílica ou similar.

As pastas feitas de géis aquosos de fase única podem incorporar carboximetilcelulose ou similar como base.

Uma composição tópica pode ser qualquer forma apropriada para aplicação na superfície corporal, incluindo, por exemplo, como um creme, loção, pulverização, solução, gel, espuma, unguento, pasta, gesso, tinta, bioadesivo, curativo, pulverização, suspensão e contendo lipossomas, micelas e/ou microesferas.

Uma composição tópica pode ser usada em combinação com uma camada oclusiva de modo que a umidade que evapora da superfície do corpo possa ser mantida dentro da formulação após a aplicação na superfície do corpo e depois.

Um creme, loção, gel, unguento, pasta ou similar pode ser espalhado na superfície afetada.

Uma solução pode ser aplicada do mesmo modo, mas mais tipicamente será aplicada com um conta-gotas, cotonete, pulverizador ou similar, e cuidadosamente aplicada nas áreas afetadas.

As composições podem ser aplicadas diretamente no local alvo, por exemplo, em uma preparação tópica, como um unguento, ou como parte de um curativo ou bandagem.

As composições podem ser formuladas como uma dosagem unitária, para administração por qualquer dispositivo para administração na pele.

A dosagem unitária pode ser um reservatório do agente ativo em um carreador, por exemplo, um carreador adesivo capaz de aderir à pele por um período de tempo desejado, como pelo menos um dia ou mais.

Composições farmacêuticas fornecidas aqui podem incluir um carreador farmaceuticamente aceitável, e podem incluir compostos adicionais.

Em algumas modalidades, composições farmacêuticas incluem materiais ativos e/ou inativos, que podem ser in preparados como unidade de dosagem única ou formato de múltiplas doses.

Composições farmacêuticas descritas aqui podem incluir um carreador que compreende um ou mais de um agente tamponante, um conservante, um estabilizador, um ligante, um agente de compactação, um lubrificante, um intensificador de dispersão e/ou um agente colorante.

Exemplos não limitativos de agentes tamponantes apropriados incluem citrato de sódio, carbonato de magnésio, bicarbonato de magnésio, carbonato de cálcio e bicarbonato de cálcio.

Exemplos não limitativos de conservantes apropriados incluem antioxidantes, como alfa tocoferol e ascorbato, parabenos, clorobutanol e fenol.

Exemplos não limitativos de ligantes adequados incluem sacarose, amidos, amidos pré-gelatinizados, gelatina, polivinilpirrolidona, celulose, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, etilcelulose, poliacrilamidas, poliviniloxoazolidona, álcoois polivinílicos, álcool de ácido graxo C12-C18, polietileno glicol, polióis, sacarídeos, oligossacarídeos, e combinações dos mesmos.

Exemplos não limitativos de lubrificantes apropriados incluem estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, óleos vegetais hidrogenados, sterotex, monoestearato de polioxietileno, talco, polietileno glicol, benzoato de sódio, lauril sulfato de sódio, lauril sulfato de magnésio, e óleo mineral leve.

Um agente tamponante de pH pode, se empregado e quando dissolvido em um componente aquoso da composição, dar um pH na faixa de 5 a 7 (5 por exemplo, cerca de pH 5,5). Composições farmacêuticas descritas aqui podem incluir um carreador que compreende outros ingredientes incluindo, por exemplo, ingredientes que favorecem o crescimento das bactérias.

Em algumas modalidades, composições farmacêuticas podem incluir um nutriente.

Em algumas modalidades, composições incluem pelo menos um carboidrato ou sacarídeo.

Um carboidrato pode ser um monossacarídeo, um dissacarídeo, trissacarídeo, oligossacarídeo ou polissacarídeo.

Exemplos não limitativos de carboidratos incluem glicose, sacarose, galactose, manose, ribose, arabinose, xilose, frutose, maltose, celobiose, lactose, rafinose, estaquiose, amido, glicogênio e celulose.

Carboidratos podem conter uma unidade modificada de sacarídeo, incluindo, por exemplo, 2'-deoxirribose em que um grupo hidroxila é removido, 2'-fluororibose em que um grupo hidroxila é substituído com um flúor, e ou N- acetilglucosamina, uma forma contendo nitrogênio de glicose (por exemplo, 2'-fluororibose, deoxiribose e hexose). Carboidratos podem existir em muitas formas diferentes, por exemplo, confôrmeros, formas cíclicas, formas acíclicas, estereoisômeros, tautômeros, anômeros e isômeros.

Composições farmacêuticas descritas aqui podem incluir um carreador que compreende um ou mais lipídeos.

Um lipídeo pode incluir gorduras, óleos, triglicerídeos, colesterol, fosfolipídeos, e ácidos graxos.

Gorduras, óleos e ácidos graxos podem ser saturados, insaturados (cis ou trans) ou parcialmente insaturados (cis ou trans). Exemplos não limitativos de ácidos graxos incluem ácido láurico (12:0), ácido mirístico (14:0), ácido palmítico (16:0), ácido palmitoleico (16:1), ácido margárico (17:0), ácido heptadecenóico (17:1), ácido esteárico (18:0), ácido oleico (18:1), ácido linoleico (18:2), ácido linolênico, ácido α- linolênico, e ácido γ- linolênico.

Composições farmacêuticas descritas aqui podem incluir um carreador que compreende pelo menos um mineral suplementar ou fonte de minerais.

Exemplos não limitativos de minerais incluem cloreto, sódio, cálcio, ferro, cromo, cobre, iodo, zinco, magnésio, manganês, molibdênio, fósforo, potássio e selênio.

As formas apropriadas de qualquer um dos minerais acima incluem sais minerais solúveis, sais minerais levemente solúveis, sais minerais insolúveis, minerais quelados, complexos minerais, minerais não reativos, como minerais carbonilados e minerais reduzidos e combinações dos mesmos.

Em algumas modalidades, as composições incluem pelo menos uma vitamina suplementar.

As vitaminas suplementares podem ser solúveis em gordura ou solúveis em água.

Exemplos não limitativos de vitaminas incluem vitamina C, vitamina A, vitamina E, vitamina B12, vitamina K, riboflavina, niacina, vitamina D, vitamina B6, ácido fólico, piridoxina, tiamina, ácido pantotênico e biotina.

As formas apropriadas de qualquer um dos acima são sais da vitamina, derivados da vitamina, compostos tendo a mesma ou atividade similar da vitamina, e metabólitos da vitamina.

Vários outros aditivos podem ser incluídos nas composições.

Exemplos não limitativos de aditivos incluem antioxidantes, astringentes, perfumes, conservantes, emolientes, pigmentos, corantes, umectantes, propelantes, e agentes de filtro solar, assim como outras classes de materiais cuja presença pode ser desejável farmaceuticamente ou de outra forma.

Exemplos não limitativos de aditivos opcionais incluem conservantes, como sorbato; solventes, como isopropanol e propileno glicol; astringentes, como mentol e etanol; emolientes, como polialquileno glucosídeos de metila; umectantes, como glicerina; emulsionantes, como estearato de glicerol, estearato de PEG-100, hidroxilauril éter de poligliceril-3, e polissorbato 60; sorbitol e outros poli-hidroxiálcoois, como polietileno glicol; agentes de filtro solar, , como cinamato de octil metoxil (Parsol MCX) e benzoilmetano de butil metoxi (Parsol 1789); antioxidantes, como ácido ascórbico (vitamina C), α-tocoferol (Vitamina E), β-tocoferol, γ-tocoferol, δ-tocoferol, ε-tocoferol, ζ1- tocoferol, ζ2-tocoferol, η-tocoferol, e retinol (vitamina A); óleos essenciais, ceramidas, ácidos graxos essenciais, óleos minerais, óleos vegetais (por exemplo, óleo de soja, óleo de palma, fração líquida de manteiga de karité, óleo de girassol), óleos animais (por exemplo, perhidroesqualeno), óleos sintéticos, óleos de silicone ou ceras (por exemplo, ciclometicone e dimeticone), óleo fluorados (geralmente perfluoropoliéteres), álcoois graxos (por exemplo, álcool cetílico), e ceras (por exemplo, cera de abelha, cera de carnauba e cera de parafina); modificadores do tato da pele; e espessantes e estruturantes, como argilas intumesciveis e carboxipolialquilenos reticulados.

Outros aditivos incluem materiais que condicionam a pele.

Esses materiais podem amolecer a pele, retardando a diminuição do teor de água da pele e/ou protegendo a pele.

Condicionadores e agentes hidratantes incluem, por exemplo, ácido pirrolidino carboxílico e aminoácidos; agentes antimicrobianos orgânicos, como triclosano e ácido benzóico.

Outros aditivos incluem agentes anti-inflamatórios, como ácido acetilsalicílico e ácido glicirretínico; agentes anti-seborreicos, como ácido retinóico; vasodilatadores, como ácido nicotínico; inibidores da melanogênese, como ácido kójico; e misturas dos mesmos.

Em algumas modalidades, as composições aqui descritas incluem alfa hidroxiácidos, alfa cetoácidos, hidroxiácidos poliméricos, hidratantes, colágeno, extrato marinho e antioxidantes, como ácido ascórbico (vitamina C) e α-tocoferol (Vitamina E). Protetores solares também podem ser incluídos.

Componentes adicionais, como enzimas, ervas, extratos de plantas e extratos glandulares ou animais podem ser adicionados à composição.

As quantidades destes vários aditivos são aquelas convencionalmente usadas no campo dos cosméticos e variam, por exemplo, de cerca de 0,01% a cerca de 20% do peso total da formulação tópica.

Composições aqui descritas também podem incluir agentes antimicrobianos, para evitar a deterioração durante armazenamento, por exemplo, para inibir o crescimento de micróbios, como leveduras e mofos.

Os agentes antimicrobianos apropriados são tipicamente selecionados do grupo que consiste em metil e propil ésteres de ácido p-

hidroxibenzoico (isto é, metil e propil parabeno), benzoato de sódio, ácido sórbico, imidureia e combinações dos mesmos.

Composições descritas aqui também podem conter aditivos de mitigação de irritação para reduzir ou eliminar a possibilidade de irritação da pele ou danos à pele resultantes da entidade química a ser administrada, ou outros componentes da composição.

Aditivos de mitigação de irritação apropriados incluem, por exemplo, α-tocoferol; inibidores da monoamina oxidase, particularmente álcoois fenilicos, como 2-fenil-1-etanol; glicerina; salicilatos; ascorbatos; ionóforos, como monensina; aminas anfifílicas; cloreto de amônio; N-acetilcisteína; capsaicina; e cloroquina.

O aditivo de mitigação de irritação, se presente, pode ser incorporado nas composições em uma concentração eficaz para mitigar a irritação ou dano à pele, tipicamente representando não mais que cerca de 20% em peso, mais tipicamente não mais que cerca de 5% em peso da formulação.

Exemplos não limitativos de agentes farmacologicamente ativos apropriados que podem ser incorporados nas presentes formulações podem incluir os seguintes: agentes que melhoram ou erradicam manchas senis pigmentadas ou não pigmentadas, ceratoses e rugas; anestésicos locais e analgésicos; corticosteróides; retinóides; e hormônios.

Alguns exemplos de agentes farmacologicamente ativos tópicos incluem aciclovir, anfotericinas, clorexidina, clotrimazol, cetoconazol, econazol, miconazol, metronidazol, minociclina, fenitoína, ésteres de ácido para-amino benzóico, metoxicinamato de octila, salicilato de octila, oxibenzona, dioxibenzona, tocoferol, acetato de tocoferila, piritiona de zinco, difenidramina, pramoxina, lidocaína, procaína,

crotamiton, hidroquinona e seus éteres monometílico e benzílico, naproxeno, ibuprofeno, cromolina, retinol, palmitato de retinila, acetato de retinila, alcatrão de carvão, griseofulvina, estradiol, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona 21, valerato de hidrocortisona 17, butirato de hidrocortisona 17, progesterona, valerato de betametasona, dipropionato de betametasona, acetonida de triancinolona, fluocinonida, propionato de clobetasol, minoxidil, dipiridamol, difenil-hidantoína, peróxido de benzoíla, 5- fluorouracila, tacrolimus e esteroides tópicos, como alclometasona, ancinonida, betametasona, clobetasol, desonida, dexoximetasona, diflorasona, flucinonida, flurandrenolida, halobetasol, halcinonida, hidrocrotisona e/ou triancinolona.

Embora as formulações tópicas, como cremes e pomadas, sejam formuladas para entrega dérmica, os sistemas de entrega podem incluir sistemas de entrega de liberação prolongada, liberação retardada ou liberação sustentada.

Tais sistemas podem evitar administrações repetidas das composições, aumentando a conveniência para o indivíduo e o médico.

Exemplos não limitativos de sistemas de entrega de liberação incluem (a) sistemas erosivos e (b) sistemas difusionais nos quais um componente ativo permeia a uma taxa controlada a partir de um polímero.

O sistema de entrega pode incluir colágeno, fibrina ou um extrato de membrana, como um extrato de membrana basal, por exemplo, em que as composições são formuladas para administração à pele.

Os extratos de membrana basal apropriados incluem um extrato polimerizável biologicamente ativo contendo em partes em peso cerca de 60-85% de laminina, 5-30% de colágeno IV, 1-

10% de nidogênio, 1-10% de proteoglicano de sulfato de heparano e 1-5% de entactina.

BME pode suportar crescimento normal e diferenciação de vários tipos de células, incluindo células epiteliais quando cultivadas.

Os extratos de membrana basal são bem conhecidos na técnica e estão disponíveis comercialmente.

Composições descritas aqui podem compreender uma dose única (unitária) de bactérias.

Composições descritas aqui podem compreender 103 a 1012 unidades formadoras de colônias (cfu) de bactérias ou uma cepa bacteriana descrita aqui.

Composições descritas aqui podem compreender cerca de 103 a 1011 cfu, 103 a 1010 cfu, 103 a 109 cfu, 103 a 108 cfu, 103 a 107 cfu, 103 a 106 cfu, 103 a cerca de 105 cfu, 103 a 104 cfu, 104 a 1012 cfu, 104 a 1011 cfu, 104 a 1010 cfu, 104 a 109 cfu, 104 a 108 cfu, 104 a 107 cfu, 104 a 106 cfu, 105 a 1012 cfu, 105 a 1011 cfu, cerca de 105 a cerca de 1010 cfu, 106 a 1012 cfu, 107 a 1012 cfu, 108 a 1012 cfu, 109 a 1012 cfu, 1010 a 1012 cfu, 1011 a 1012 cfu ou 106 a 1010 cfu de bactérias ou uma cepa bacteriana descrita aqui.

Em algumas modalidades, composições compreendem cerca de 103 cfu, cerca de 104 cfu, cerca de 105 cfu, cerca de 106 cfu, cerca de 107 cfu, cerca de 108 cfu, cerca de 109 cfu, cerca de 1010 cfu, cerca de 1011 cfu ou cerca de 1012 cfu de bactérias ou uma cepa bacteriana descrita aqui.

Em outras modalidades, uma composição descrita aqui compreende pelo menos cerca de 0,01 % em peso, pelo menos cerca de 0,05% em peso, pelo menos cerca de 0,1 % em peso, pelo menos cerca de 0.2% em peso, pelo menos cerca de 0,3% em peso, pelo menos cerca de 0.4% em peso, pelo menos cerca de 0,5% em peso, pelo menos cerca de 0,6% em peso,

pelo menos cerca de 0,7% em peso, pelo menos cerca de 0,8% em peso, pelo menos cerca de 0,9% em peso, pelo menos cerca de 1,0% em peso, pelo menos cerca de 1,5% em peso, pelo menos cerca de 2,0% em peso, pelo menos cerca de 3,0% em peso, pelo menos cerca de 4,0% em peso, pelo menos cerca de 5,0% em peso, pelo menos cerca de 6,0% em peso, pelo menos cerca de 7,0% em peso, pelo menos cerca de 8,0% em peso, pelo menos cerca de 9,0% em peso, pelo menos cerca de 10,0% em peso, pelo menos cerca de 11,0% em peso, pelo menos cerca de 12,0% em peso, pelo menos cerca de 13,0% em peso, pelo menos cerca de 14,0% em peso, pelo menos cerca de 15,0% em peso, pelo menos cerca de 16,0% em peso, pelo menos cerca de 17,0% em peso, pelo menos cerca de 18,0% em peso, pelo menos cerca de 19,0% em peso, pelo menos cerca de 20,0% em peso, pelo menos cerca de 25,0% em peso, pelo menos cerca de 30,0% em peso, pelo menos cerca de 35,0% em peso, pelo menos cerca de 40,0% em peso, pelo menos cerca de 45,0% em peso ou pelo menos cerca de 50,0% em peso de bactérias ou cepa bacteriana descritos aqui.

Em algumas modalidades, composições podem incluir de 0,01 % a 30% em peso, de cerca de 0,01 % a 20% em peso, de 0,01 % a 5% em peso, de 0,1 % a 30% em peso, de 0,1 % a 20% em peso, de 0,1 % a cerca de 15% em peso, de 0,1 % a 10% em peso, de 0,1 % a 5% em peso, de 0,2% a 5% em peso, de 0,3% a 5% em peso, de 0,4% a 5% em peso, de 0,5% a 5% em peso ou de 1% a 5% em peso de bactérias ou cepa bacteriana descritos aqui.

Administração Indivíduos tendo uma condição da pele associada com disbiose podem ser tratados usando composições descritos aqui.

O indivíduo pode ser um humano.

Em algumas modalidades,

o indivíduo é uma criança.

O indivíduo pode ter 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 ou 1 ano(s) de idade.

Em algumas modalidades, o indivíduo é um adolescente.

O indivíduo pode ter 12, 13, 14, 15, 16, 17 ou 18 anos de idade.

O indivíduo é um bebê ou com menos que 1 ano de idade.

Em outras modalidades, o indivíduo é um adulto.

O indivíduo pode ser cerca de 20 anos de idade, cerca de 25 anos de idade, cerca de 30 anos de idade, cerca de 35 anos de idade, cerca de 40 anos de idade, cerca de 45 anos de idade, cerca de 50 anos de idade, cerca de 55 anos de idade, cerca de 60 anos de idade, cerca de 65 anos de idade, cerca de 70 anos de idade, cerca de 75 anos de idade, cerca de 80 anos de idade ou mais do que 80 anos de idade.

O indivíduo pode ser imunocomprometido ou pode ter um sistema imune intacto (imunocompetente). Composições podem ser aplicadas na pele, como em áreas de lesão e área de lesão redonda, ou em áreas de pele intacta (áreas sem lesão) para prevenir a formação de lesões.

As composições podem ser usadas para reduzir o tamanho da lesão.

As composições podem ser aplicadas uma vez (diariamente) ou várias vezes ao longo do dia.

Em algumas modalidades, as composições podem ser aplicadas 2 vezes, 3 vezes, 4 vezes ou 5 vezes por dia.

Em algumas modalidades, composições podem ser aplicadas dia sim, dia não, diariamente durante uma semana, dia sim, dia não durante uma semana, a cada semana, 2 vezes por semana, 3 vezes por semana, 4 vezes por semana, 5 vezes por semana, 6 vezes por semana ou 7 vezes por semana.

Composições podem ser formuladas como uma dose unitária para administração.

Para tratamento da pele, uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição pode ser administrada localmente na área afetada.

As áreas afetadas podem incluir, por exemplo, a fossa antecubital, pescoço e antebraço.

As composições farmacológicas aqui reveladas facilitam o uso de pelo menos uma espécie de bactéria para o tratamento da dermatite atópica.

Essas composições podem ser adequadas para entrega do ingrediente ativo a qualquer indivíduo apropriado, tal como, mas não limitado a, um indivíduo humano, e podem ser fabricadas de um modo que seja conhecida, por exemplo, por meio de mistura convencional, processos de dissolução, granulação, emulsificação, encapsulação, aprisionamento ou liofilização.

As composições farmacológicas podem ser formuladas de um modo convencional usando um ou mais carreadores farmacologicamente (fisiologicamente ou farmaceuticamente) aceitáveis, bem como auxiliares opcionais que facilitam processamento dos compostos ativos em preparações que podem ser usadas farmaceuticamente, como discutido acima.

Composições e métodos descritos aqui podem ser usados para o tratamento de uma condição da pele associada com disbiose.

Tratamento da condição da pele associada com disbiose pode resultar em tamanho reduzido da lesão, número reduzido de lesões, e/ou uma redução em sintomas relacionados.

Em adição, tratamento da condição da pele associada com disbiose com uma composição ou método descritos aqui pode reduzir S. aureus na pele de um indivíduo em necessidade do mesmo.

Composições e métodos descritos aqui podem dar uma função intensificada de barreira da pele como medido por perda de água trans-epidérmica.

Administrações descritas aqui, por exemplo, tópica, oral ou retal, podem reduzir as recorrências, de modo que os incidentes adicionais da condição da pele associados à disbiose sejam reduzidos em número, intensidade ou frequência.

A administração pode aumentar o tempo de remissão, como o intervalo de tempo entre os incidentes.

Em algumas modalidades, um incidente adicional de condição da pele associada à disbiose não ocorre durante 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 semanas após a aplicação.

Em algumas modalidades, uma condição incidente da pele adicional associada com disbiose não ocorre durante 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 meses após a aplicação tópica.

Composições e métodos descritos aqui podem ser usados para o tratamento de dermatite atópica.

Tratamento de dermatite atópica pode resultar em redução do tamanho da lesão, redução do número de lesões, e/ou redução dos sintomas relacionados.

Em adição, tratamento de dermatite atópica com uma composição ou método descritos aqui pode reduzir S. aureus na pele de um indivíduo em necessidade do mesmo.

Composições e métodos descritos aqui podem fornecer uma função intensificada de barreira da pele como medido por perda de água trans-epidérmica.

A dermatite atópica pode ocorrer como surto, e podendo ter períodos de remissão.

Administrações descritas aqui, por exemplo, tópica, oral ou retal, podem reduzir reocorrências, de modo que incidentes adicionais de dermatite atópica são reduzidos em número,

intensidade ou frequência.

A administração pode aumentar o tempo de remissão, como a extensão de tempo entre os incidentes.

Em algumas modalidades, um incidente adicional de dermatite atópica não ocorre durante 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 semanas após a aplicação.

Em algumas modalidades, um incidente adicional de dermatite atópica não ocorre durante 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 meses após a aplicação tópica.

Métodos fornecidos aqui para tratamento de uma condição da pele associada com disbiose podem incluir medir a microbiota da pele do indivíduo.

Especificamente, ensaios diagnósticos podem ser realizados para determinar se a flora bacteriana na pele de um indivíduo é alterada após um tratamento comparado com uma avaliação original.

Alteração dos filos bacterianos, classes bacterianas, ordens bacterianas, famílias bacterianas, gêneros bacterianos, e/ou espécies bacterianas na pele de um indivíduo com dermatite atópica pode ser determinada.

Em algumas modalidades, a quantidade de S. aureus modificada na pele do indivíduo após um tratamento pode ser determinada.

Tal método para identificar uma microbiota em uma amostra pode incluir o fornecimento de uma amostra, como uma amostra de pele, e a detecção de pelo menos uma microbiota na amostra.

Em algumas modalidades, o método pode incluir a preparação de uma amostra de ácido nucleico incluindo um indicador molecular de identidade de pelo menos uma microbiota presente na amostra e a detecção do indicador molecular de identidade.

Por exemplo, o método pode envolver preparar pelo menos uma amostra de ácido nucleico para preparar uma amostra de DNA.

O indicador molecular de identidade pode ser um polinucleotídeo polimórfico, como um gene de rRNA (por exemplo, um gene 16S rRNA). O indicador molecular de identidade pode ser detectado por determinação da sequência de nucleotídeo do polinucleotídeo polimórfico, como o gene 16S rRNA ou uma porção ou subsequência do mesmo.

Adicionais modalidades, para detectar o indicador molecular de identidade, também podem incluir PCR com iniciadores seletivos, PCR quantitativa com iniciadores seletivos, hibridização DNA-DNA, hibridização RNA-DNA, hibridização in situ, e combinações das mesmas.

Por exemplo, o polinucleotídeo polimórfico pode ser detectado por hibridização em uma sonda específica.

Em tal exemplo, a sonda específica hibridiza em um ácido nucleico alvo polimórfico, como um gene 16S rRNA.

Opcionalmente, o ácido nucleico pode ser hibridizado em pelo menos um arranjo, incluindo uma pluralidade de sondas específicas, por exemplo, uma pluralidade de sondas específicas, cada uma identificando uma espécie de bactéria.

A detecção do indicador molecular de identidade também pode ser obtida usando sondas de proteína (como anticorpos) que ligam às proteínas alvo polimórficas, por exemplo, proteínas alvo polimórficas que identificam a microbiota.

A abundância relativa de uma ou mais bactérias, como S. aureus, pode ser medida em uma amostra de um indivíduo.

A abundância relativa pode se referir à semelhança ou raridade de um organismo em relação a outros organismos em um local ou comunidade definida.

Por exemplo, a abundância relativa pode ser determinada medindo geralmente a presença de um organismo particular em comparação com a presença total de organismos em uma amostra.

A abundância relativa de bactérias pode ser medida diretamente ou indiretamente.

As medições diretas podem incluir métodos com base em culturas.

As medições indiretas podem incluir comparar a prevalência de um indicador molecular de identidade, como sequências de genes de RNA ribossômico (rRNA), específicas para um organismo ou grupo de organismos com relação à amostra global.

Em algumas modalidades, a abundância relativa de microbiota, como S. aureus e/ou qualquer tipo de bactérias, dentro da pele, de um sujeito individual pode ser calculada medindo a razão de uma ou mais bactérias específicas em uma amostra de um indivíduo para obter um perfil de microbiota do indivíduo.

A abundância relativa pode ser derivada da abundância total de bactérias presentes em uma amostra.

A abundância total pode se referir ao total de bactérias em uma amostra.

Um perfil de microbiota pode se referir a uma representação, como um gráfico, da abundância relativa de uma ou mais microbiotas em um indivíduo ou amostra de pele de um indivíduo.

Kits As composições relevadas podem ser providas como um componente de um kit.

As bactérias viáveis purificadas podem ser providas em um meio de crescimento, forma liofilizada ou como células congeladas.

Assim, o kit pode incluir um recipiente incluindo uma quantidade terapeuticamente eficaz de bactérias viáveis purificadas e um metabólito.

Em algumas modalidades, o kit pode incluir os componentes necessários para produzir uma composição farmacêutica, como um recipiente incluindo as bactérias e um recipiente incluindo um carreador farmaceuticamente aceitável para colocar em suspensão as bactérias do mesmo.

O carreador farmaceuticamente aceitável pode ser, por exemplo, uma solução salina tamponada ou uma solução de sacarose.

Em outras modalidades, o kit pode incluir um recipiente incluindo as bactérias, e um segundo recipiente incluindo um carreador farmaceuticamente aceitável, e um dispositivo, como, mas não limitado a, uma seringa, para medir o carreador farmaceuticamente aceitável.

Em algumas modalidades, o kit inclui um dispositivo, como, mas não limitado a, um bocal de pulverização ou uma bandagem, para a aplicação tópica das bactérias uma vez colocadas em suspensão no carreador farmaceuticamente aceitável.

Opcionalmente, um tal kit inclui componentes adicionais incluindo embalagem, instruções e vários outros reagentes, como tampões adicionais ou outros ingredientes terapêuticos.

O kit pode incluir um recipiente e um rótulo ou bula da embalagem ou associado com o recipiente.

Os recipientes apropriados podem incluir, por exemplo, garrafas, frascos, tubos, etc.

Os recipientes podem ser formados de vários materiais, como vidro ou plástico.

O recipiente pode reter uma composição incluindo bactérias eficazes para o tratamento de dermatite atópica.

Em algumas modalidades, o recipiente pode ter uma abertura de acesso estéril.

Por exemplo, o recipiente pode ser uma bolsa de solução intravenosa ou um frasco tendo uma tampa perfurável por uma agulha de injeção hipodérmica.

O rótulo ou folheto da bula indica que a composição pode ser usada para tratar a condição particular,

como dermatite atópica. O rótulo ou folheto da bula tipicamente incluirá mais instruções de uso. A bula tipicamente inclui instruções normalmente incluídas em embalagens comerciais de produtos terapêuticos que contêm informações sobre as indicações, uso, dosagem, administração, contra-indicações e/ou advertências relacionadas ao uso de tais produtos terapêuticos. Os exemplos não limitativos de instruções incluem informações sobre a quantidade do carreador farmaceuticamente aceitável para adicionar ao frasco contendo as bactérias, instruções para colocar em suspensão a bactéria no carreador farmaceuticamente aceitável e instruções para aplicação tópica na pele. A aplicação pode ser por pulverização na pele, esfregaço na pele ou introdução da suspensão em uma bandagem de curativo para aplicação na pele. Os exemplos a seguir são especificados para ilustrar mais claramente o princípio e a prática das modalidades reveladas aqui para os versados na técnica e não devem ser interpretados como limitando o escopo de quaisquer modalidades reivindicadas. Salvo indicação em contrário, todas as partes e percentagens são expressas em uma base em peso.

EXEMPLOS Exemplo 1: Composição farmacêutica oral para tratamento de dermatite atópica. Uma composição farmacêutica é projetada para tratamento de dermatite atópica incluindo uma cepa de Roseomonas mucosa descrita aqui na forma de dosagem oral de uma cápsula. Exemplo 2: Composição farmacêutica retal para tratamento de dermatite atópica. Uma composição farmacêutica é projetada para tratamento de dermatite atópica incluindo uma cepa de Roseomonas mucosa descrita aqui na forma de dosagem retal de um supositório Exemplo 3: Terapias de combinação em modelo de camundongo para dermatite atópica. MC903, um análogo da vitamina D, induz uma dermatite tipo AD quando aplicado às orelhas de camundongo. Para estudos de prevenção, 1e7 CFU de bactérias gram negativas é colocado em suspensão em PBS estéril e gotejado nas orelhas de camundongo em 10mcL de volume. As inoculações são iniciadas dois dias antes para MC903 e continuadas durante toda a exposição ao MC903. MC903 é colocado primeiro e o etanol foi deixado evaporar por 2 a 5 minutos antes da colocação de isolados bacterianos. Espessura da orelha é medida no dia 14. Metade dos camundongos é submetida à co- inoculação de S. aureus, 1e6 CFU da cepa SAAS9 de S. aureus que é gotejada sobre a orelha imediatamente antes da inoculação com o isolado gram negativo. Os estudos de tratamento são realizados expondo camundongos ao MC903 diariamente por 14 dias e inoculando com 1e7 CFU total de cepas fornecidas em "Agente 1" (ver Tabela 3) nos dias 13 a

15. Agentes 2 e 3 também são administrados nos dias 13 a 15 A espessura da orelha é medida e as fotos são tiradas no dia

21. Análise de IgE total no soro: soro foi coletado no dia 14 de MC903. O soro é coletado no dia 14 de tratamento com MC903 e IgE total é determinada. Cepas bacterianas são derivadas do doador, em que o indivíduo doador é um doador humano não tendo dermatite atópica.

Tabela 3. Condições do agente de combinação Via p/ Agente Via p/ Agente Via p/ Condição Agente 1 Agente1 2 Agente2 3 Agente3

Roseomonas 1 Tópica Sem Sem mucosa

Ciclos 2 Sem Tópica Sem porina

3 Sem Sem Desonida Tópica

Ciclos- 4 Sem Oral Desonida Tópica porina

Roseomonas Ciclos- 5 Tópica Oral Sem mucosa porina

Roseomonas Ciclos- 6 Tópica Oral Desonida Tópica mucosa porina

Roseomonas 7 Tópica Sem Desonida Tópica mucosa

Pseudomonas 8 Tópica aeruginosa

Pseudomonas Ciclospo 9 Tópica Oral Sem aeruginosa rina

Pseudomonas Ciclos- 10 Tópica Oral Desonida Tópica aeruginosa porina

Pseudomonas 11 Tópica Sem Desonida Tópica aeruginosa

Roseomonas mucosa e 12 Tópica Sem Sem Pseudomonas aeruginosa

Roseomonas Ciclos- 13 Tópica Oral Sem mucosa e porina

Pseudomonas aeruginosa

Roseomonas mucosa e Ciclos- Desonida 14 Tópica Oral Tópica Pseudomonas porina aeruginosa

Roseomonas mucosa e Desonida 15 Tópica Sem Tópica Pseudomonas aeruginosa

Staphyloco-

16 ccus Tópica Sem Sem epidermis

Staphyloco- Ciclos- 17 ccus Tópica Oral Sem porina epidermis

Staphyloco- Ciclos- Desonida 18 ccus Tópica Oral Tópica porina epidermis

Staphyloco- Desonida 19 ccus Tópica Sem Tópica epidermis

Staphyloco-

ccus

20 epidermis e Tópica Sem Sem

Roseomonas mucosa

Staphyloco- Ciclos- 21 ccus Tópica Oral Sem porina epidermis e

Roseomonas mucosa

Staphyloco-

ccus Ciclos- Desonida 22 epidermis e Tópica Oral Tópica porina Roseomonas mucosa

Staphyloco-

ccus Desonida 23 epidermis e Tópica Sem Tópica

Roseomonas mucosa

Staphyloco- 24 Tópica Sem Sem ccus hominis

Staphyloco- Ciclos- 25 Tópica Oral Sem ccus hominis porina

Staphyloco- Ciclos- 26 Tópica Oral Desonida Tópica ccus hominis porina

Staphyloco- 27 Tópica Sem Desonida Tópica ccus hominis

Staphyloco-

ccus hominis 28 Tópica Sem Sem e Roseomonas mucosa

Staphyloco-

ccus hominis Ciclos- 29 Tópica Oral Sem Roseomonas porina mucosa

Staphyloco- Ciclos- 30 Tópica Oral Desonida Tópica ccus hominis porina

Roseomonas mucosa

Staphyloco-

ccus hominis 31 Tópica Sem Desonida Tópica Roseomonas mucosa

Staphyloco- 32 Tópica Sem Sem ccus cohnii

Staphyloco- Ciclos- 33 Tópica Oral Sem ccus cohnii porina

Staphyloco- Ciclos- 34 Tópica Oral Desonida Tópica ccus cohnii porina

Staphyloco- 35 Tópica Sem Desonida Tópica ccus cohnii

Staphyloco-

ccus cohnii 36 Tópica Sem Sem Roseomonas mucosa

Staphyloco-

ccus cohnii Ciclos- 37 Tópica Oral Sem Roseomonas porina mucosa

Staphyloco-

ccus cohnii Ciclos- 38 Tópica Oral Desonida Tópica Roseomonas porina mucosa

Staphyloco-

ccus cohnii 39 Tópica Sem Desonida Tópica Roseomonas mucosa

Exemplo 4: Tratamento de metabólito de dermatite atópica e um microrganismo MC903, um análogo de vitamina D, induz uma dermatite semelhante a AD quando aplicado nas orelhas de rato. Para estudos de prevenção, 1e7 CFU de bactérias gram negativas é colocado em suspensão em PBS estéril e gotejado nas orelhas de camundongo em 10mcL de volume. Inoculações são iniciadas dois dias antes do MC903 e continuadas durante toda a exposição a MC903. MC903 é colocado primeiro, o etanol foi deixado evaporar por 2-5 minutos antes da colocação dos isolados bacterianos. A espessura da orelha é medida no dia

14. Metade dos camundongos é submetida à co-inoculação de S. aureus, 1e6 CFU da cepa SAAS9 de S. aureus que é gotejada na orelha imediatamente antes da inoculação com o isolado gram negativo. Estudos de tratamento são realizados expondo camundongos a MC903 diariamente por 14 dias e inoculando com 1e7 CFU total de Agente 1 (ver Tabela 4) nos dias 13-15. Agente 2 é administrado nos dias 13-15. Espessura da orelha é medida e fotos são tiradas no dia 21. Análise de IgE do soro total: soro foi coletado no dia 14 de MC903. O soro é coletado no dia 14 do tratamento com MC903 e IgE total é determinada. Agente 2 pode ser qualquer um dos metabólitos listados na Tabela 1. Tabela 4. Regimes de agente de combinação. Via p/ Via p/ Condição Agente 1 Agente 2 Agente1 Agente2 Roseomonas 1 Tópica Sem mucosa Fosfatidilcolina 2 Sem Tópica 37:2

Roseomonas Fosfatidilcolina 3 Tópica Tópica mucosa 37:2

Pseudomonas 4 Tópica Sem aeruginosa

Fosfatidilcolina Pseudomonas 5 Tópica 37:2 Tópica aeruginosa

Roseomonas mucosa e 6 Tópica Sem Tópica Pseudomonas aeruginosa

Roseomonas Fosfatidilcolina mucosa e 7 Tópica 37:2 Tópica Pseudomonas aeruginosa

Staphyloco-

8 ccus Tópica Sem epidermis

Staphyloco- Fosfatidilcolina 9 ccus Tópica Tópica 37:2 epidermis

Staphyloco- 10 Tópica Sem ccus hominis

Staphyloco- Fosfatidilcolina 11 Tópica Tópica ccus hominis 37:2

Staphyloco- 12 Tópica Sem ccus cohnii

Staphyloco- Fosfatidilcolina 13 Tópica Tópica ccus cohnii 37:2

14 Propionibac- Tópica Sem terium acnes

Propionibac- Fosfatidilcolina 15 Tópica Tópica terium acnes 37:2

Moraxella 16 Tópica Sem osloensis

Moraxella Fosfatidilcolina 17 Tópica Tópica osloensis 37:2

Roseomonas mucosa e 18 Tópica Sem Pseudomonas aeruginosa

Roseomonas mucosa e Fosfatidilcolina 19 Tópica Tópica Pseudomonas 37:2 aeruginosa

Roseomonas mucosa e

20 Staphyloco- Tópica Sem ccus epidermis

Roseomonas mucosa e Fosfatidilcolina 21 Staphyloco- Tópica Tópica 37:2 ccus epidermis

Roseomonas mucosa e 22 Tópica Sem Staphyloco-

ccus hominis

23 Roseomonas Tópica Fosfatidilcolina Tópica mucosa e 37:2

Staphyloco-

ccus hominis

Roseomonas mucosa e 24 Tópica Sem Staphyloco-

ccus cohnii

Roseomonas mucosa e Fosfatidilcolina 25 Tópica Tópica Staphyloco- 37:2 ccus cohnii

Roseomonas mucosa e 26 Tópica Sem Propionibac-

terium acnes

Roseomonas mucosa e Fosfatidilcolina 27 Tópica Tópica Propionibac- 37:2 terium acnes

Roseomonas mucosa e 28 Tópica Sem Moraxella osloensis

Roseomonas mucosa e Fosfatidilcolina 29 Tópica Tópica Moraxella 37:2 osloensis

Pseudomonas

30 aeruginosa e Tópica Sem

Staphyloco-

ccus epidermis

Pseudomonas aeruginosa e Fosfatidilcolina 31 Staphyloco- Tópica Tópica 37:2 ccus epidermis

Pseudomonas aeruginosa e 32 Tópica Sem Staphyloco-

ccus hominis

Pseudomonas aeruginosa e Fosfatidilcolina 33 Tópica Tópica Staphyloco- 37:2 ccus hominis

Pseudomonas aeruginosa e 34 Tópica Sem Staphyloco-

ccus cohnii

Pseudomonas aeruginosa e Fosfatidilcolina 35 Tópica Tópica Staphyloco- 37:2 ccus cohnii

Pseudomonas aeruginosa e 36 Tópica Sem Propionibac-

terium acnes

Pseudomonas Fosfatidilcolina 37 aeruginosa e Tópica Tópica 37:2 Propionibac-

terium acnes

Pseudomonas aeruginosa e 38 Tópica Sem Moraxella osloensis

Pseudomonas aeruginosa e Fosfatidilcolina 39 Tópica Tópica Moraxella 37:2 osloensis

Moraxella osloensis e

40 Staphyloco- Tópica Sem ccus epidermis

Moraxella osloensis e Fosfatidilcolina 41 Staphyloco- Tópica Tópica 37:2 ccus epidermis

Moraxella osloensis e 42 Tópica Sem Staphyloco-

ccus hominis

Moraxella osloensis e Fosfatidilcolina 43 Tópica Tópica Staphyloco- 37:2 ccus hominis

Moraxella

44 osloensis e Tópica Sem

Staphyloco-

ccus cohnii

Moraxella osloensis e Fosfatidilcolina 45 Tópica Tópica Staphyloco- 37:2 ccus cohnii

Moraxella osloensis e 46 Tópica Sem Propionibac-

terium acnes

Moraxella osloensis e Fosfatidilcolina 47 Tópica Tópica Propionibac- 37:2 terium acnes

Exemplo 5: Tratamento de dermatite atópica com metabólito e agentes terapêuticos adicionais.

MC903, um análogo da vitamina D, induz uma dermatite semelhante a AD quando aplicado às orelhas de camundongo.

Para estudos de prevenção, 1e7 CFU de bactérias gram negativas é colocado em suspensão em PBS estéril e gotejado nas orelhas de camundongo em 10mcL de volume.

As inoculações são iniciadas dois dias antes do MC903 e continuadas durante toda a exposição ao MC903. MC903 é colocado primeiro, o etanol foi deixado evaporar por 2-5 minutos antes da colocação de isolados bacterianos.

Espessura da orelha é medida no dia 14. Metade dos camundongos é submetida à co-inoculação de S. aureus, 1e6 CFU da cepa SAAS9 de S. aureus que é gotejada sobre a orelha imediatamente antes da inoculação com o isolado gram negativo.

Estudos de tratamento são realizados expondo camundongos a MC903 diariamente por 14 dias e inoculando com 1e7 CFU total de Agente 1 (ver Tabela 5) nos dias 13-15. Agentes 2 e 3 são administrados nos dias 13-15. Espessura da orelha é medida e fotos são tiradas no dia 21. Análise de IgE total do soro: soro foi coletado no dia 14 de MC903. Soro é coletado no dia 14 do tratamento MC903 e IgE total é determinada.

Tabela 5. Regime de terapia de combinação.

Via p/ Via p/ Via p/

Indivíduo Agente 1 Agente Agente 2 Agente Agente 3 Agente

1 2 3

Roseomo-

1 nas Tópica Sem Sem mucosa

Desonida 2 Sem Tópica Sem

Fosfatidil-

3 Sem Sem colina 37:2 Tópica

Roseomo- Desonida 4 nas Tópica Tópica Sem mucosa

Roseomo- Fosfatidil-

5 nas Tópica Sem colina 37:2 Tópica mucosa

Fosfatidil- Desonida 6 Sem Tópica colina 37:2 Tópica

Roseomo- Desonida Fosfatidil- 7 nas Tópica Tópica Tópica colina 37:2 mucosa

8 Pseudo- Tópica Sem Sem monas aerugino sa

Pseudo-

monas Desonida 9 Tópica Tópica Sem aerugi-

nosa

Pseudo- Fosfatidil- monas Desonida 10 Tópica Tópica colina 37:2 Tópica aerugi-

nosa

Pseudo- Fosfatidil- monas 11 Tópica Sem colina 37:2 Tópica aerugi-

nosa

Roseomo-

nas mucosa e

12 Pseudo- Tópica Sem Sem monas aerugi-

nosa

Roseomo-

nas mucosa e Desonida 13 Pseudo- Tópica Tópica Sem monas aerugi-

nosa

14 Roseomo- Tópica Desonida Tópica Fosfatidil- Tópica nas colina 37:2 mucosa e

Pseudo-

monas aerugi-

nosa

Roseomo-

nas mucosa e Fosfatidil-

15 Pseudo- Tópica Sem colina 37:2 Tópica monas aerugi-

nosa

Staphy-

lococcus 16 Tópica Sem Sem epider-

mis

Staphy-

lococcus Ciclospo- 17 Tópica Oral Sem epider- rina mis

Staphyl-

ococcus Ciclospo- Desonida 18 Tópica Oral Tópica epiderm- rina is

Staphylo coccus Desonida 19 Tópica Sem Tópica epider-

mis

20 Staphy- Tópica Sem Sem lococcus epider-

mis

Roseomo-

nas mucosa

Staphy-

lococcus epider- Ciclospo- 21 mis Tópica Oral Sem rina Roseomo-

nas mucosa

Staphy-

lococcus epider- Ciclospo- Desonida 22 mis Tópica Oral Tópica rina Roseomo-

nas mucosa

Staphy-

lococcus epider- Desonida 23 mis Tópica Sem Tópica

Roseomo-

nas mucosa

Staphy-

24 lococcus Tópica Sem Sem hominis

Staphy- Ciclospo- 25 lococcus Tópica Oral Sem rina hominis

Staphy- Ciclospo- 26 lococcus Tópica Oral Desonida Tópica rina hominis

Staphy-

27 lococcus Tópica Sem Desonida Tópica hominis

Staphy-

lococcus hominis 28 Tópica Sem Sem Roseomo-

nas mucosa

Staphy-

lococcus hominis Ciclospo- 29 Tópica Oral Sem Roseomo- rina nas mucosa

Staphy-

lococcus hominis Ciclospo- 30 Tópica Oral Desonida Tópica Roseomo- rina nas mucosa

Staphy-

31 lococcus Tópica Sem Desonida Tópica hominis

Roseomo-

nas mucosa

Staphy-

32 lococcus Tópica Sem Sem cohnii

Staphy- Ciclospo- 33 lococcus Tópica Oral Sem rina cohnii

Staphy- Ciclospo- 34 lococcus Tópica Oral Desonida Tópica rina cohnii

Staphy-

35 lococcus Tópica Sem Desonida Tópica cohnii

Staphy-

lococcus cohnii 36 Tópica Sem Sem Roseomo-

nas mucosa

Staphy-

lococcus cohnii Ciclospo- 37 Tópica Oral Sem Roseomo- rina nas mucosa

Staphy- Ciclospo- 38 lococcus Tópica Oral Desonida Tópica rina cohnii

Roseomo-

nas mucosa

Staphy-

lococcus cohnii 39 Tópica Sem Desonida Tópica Roseomo-

nas mucosa

Exemplo 6: Cultivando bactérias gram-negativas de doadores saudáveis para avaliar a inibição do crescimento de S. aureus Supercrescimento e infecção com S. aureus são tanto um contribuinte quanto uma consequência do desequilíbrio imune e da função de barreira deficiente característica da dermatite atópica.

Múltiplos isolados de S. aureus são cultivados na presença do sobrenadante de culturas de bactérias derivadas de doador saudável (HV) ou bactérias derivadas de uma lesão de pele de um indivíduo tendo dermatite atópica, eczema, eczema alérgico, eczema flexural, eczema infantil, eczema numular, lúpus discóide, prurido de Besnier, psoríase, vitiligo, dermatite, dermatite atópica, dermatite perioral, neurodermatite, dermatite seborreica, rosácea ou acne.

Crescimento de S. aureus é avaliado.

Co-inoculação das bactérias derivadas de HV cultivadas ou bactérias derivadas de um indivíduo tendo uma doença associada com disbiose da pele com S. aureus são contatadas nas orelhas de camundongos e os rendimentos de S. aureus são registrados.

O nível de metabólito lipídico para lisofosfatidilcolina (LPC) também é avaliado.

Bactérias derivadas de HV mostradas na Tabela 6 são avaliadas.

Tabela 6. Condições.

Condição Agentes 1 Solução salina 2 Roseomonas mucosa 3 Pseudomonas aeruginosa 4 Staphylococcus epidermis 5 Staphylococcus hominis 6 Staphylococcus cohnii 7 Propionibacterium acnes 8 Moraxella osloensis 9 Roseomonas mucosa, Pseudomonas aeruginosa 10 Roseomonas mucosa, Staphylococcus epidermis 11 Roseomonas mucosa, Staphylococcus hominis 12 Roseomonas mucosa, Staphylococcus cohnii 13 Roseomonas mucosa, Propionibacterium acnes 14 Roseomonas mucosa, Moraxella osloensis 15 Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus epidermis 16 Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus hominis 17 Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus cohnii 18 Pseudomonas aeruginosa,

Propionibacterium acnes 19 Pseudomonas aeruginosa, Moraxella osloensis 20 Moraxella osloensis, Staphylococcus epidermis 21 Moraxella osloensis, Staphylococcus hominis 22 Moraxella osloensis, Staphylococcus cohnii 23 Moraxella osloensis, Propionibacterium acnes Exemplo 7: Cultivando bactérias gram-negativas de doadores saudáveis para induzir imunidade inata em humanos.

Para medir a reatividade imune cutânea humana in vivo às bactérias descritas aqui, ceratinócitos primários derivados de prepúcio humano (KC) são infectados com isolados de bactérias derivadas de doadores saudáveis vivos ou bactérias derivadas de uma lesão da pele de um indivíduo tendo dermatite atópica, eczema, eczema alérgico, eczema flexural, eczema infantil, eczema numular, lúpus discóide, prurido de Besnier, psoríase, vitiligo, dermatite, dermatite atópica, dermatite perioral, neurodermatite, dermatite seborreica, rosácea ou acne. 20-24 horas após infecção, KCs expostos às bactérias HV são triados para um aumento relativo, comparado com os expostos às bactérias derivadas do indivíduo tendo a doença associada com disbiose da pele para aumento nos níveis de mRNA para defensina β4A, CYP27b1 (uma enzima convertendo vitamina D), o receptor de vitamina D (VDR), e a catelicidina de peptídeo anti-microbiano.

As bactérias derivadas de HV mostradas em Tabela 3 são avaliadas.

Exemplo 8: Cultivando bactérias gram-negativas de doadores saudáveis para avaliar a função de barreira em camundongos.

A perda de função de barreira em AD causa pele seca e coceira devido à perda de água transepidérmica (TEWL) e sensibilização cutânea a antígenos.

Para um subconjunto de indivíduos, esse defeito da barreira está associado com a disfunção na proteína de junção firme filagrina.

Isolados de bactérias derivadas de HV vivas ou bactérias derivadas de uma lesão de pele de um indivíduo tendo dermatite atópica são aplicados topicamente às orelhas de camundongos saudáveis, que são avaliados subsequentemente para níveis de transcrição intensificados de filagrina, alteração da espessura da orelha e TWEL.

Bactérias derivadas de HV mostradas na Tabela 3 são avaliadas.

A entrega do agente de combinação como descrito na Tabela 5 também é avaliada.

Exemplo 9: Cultivando bactérias gram-negativas de doadores saudáveis para avaliar os resultados em um modelo de camundongo de dermatite atópica.

MC903, um análogo de vitamina D, induz uma dermatite semelhante a AD quando aplicado às orelhas de camundongo.

Isolados de bactérias derivadas de HV vivas ou bactérias derivadas de um indivíduo tendo dermatite atópica são topicamente aplicados às orelhas de camundongos saudáveis antes da administração de MC903. Espessura da orelha, indução de IgE no soro, níveis de mRNA (para filagrina, defensina β4A, CYP27b1, VDR e catelicidina), são comparados antes e após a administração de MC903. As bactérias derivadas de HV mostradas na Tabela 3 são avaliadas.

A entrega do agente de combinação, como descrita na Tabela

5, é também avaliada.

Exemplo 10: Geração e caracterização de uma formulação farmacêutica de R. mucosa de voluntários saudáveis.

Três isolados de R. mucosa de 3 voluntários humanos saudáveis (HVs) são cultivados em meio mínimo (caldo R2A, Teknova; ou solução salina tamponada de Hanks, HBSS, Gibco) por 24-48 horas.

Os isolados são selecionados com base em sua capacidade de inibir o crescimento de S. aureus, ativar as vias da vitamina D em queratinócitos humanos e melhorar os resultados em modelos de camundongos de AD.

Os isolados são referidos como RM-A, RM-B e RM-C.

Sequenciamento genômico é realizado em todas as cepas para verificar não estavam presentes genes de resistência a antibióticos transmissíveis e clinicamente significativos.

As células bacterianas são lavadas 3 vezes em PBS (Gibco) e recolocadas em suspensão em 10%-15% de sacarose em água para uma concentração de 109 CFU/ml.

Diluições em série são realizadas em 10%-15% de sacarose para gerar estoques de 104, 105 e 106 por ml.

Alíquotas de amostras bacterianas diluídas são colocadas em placas de ágar R2A (Remel) e incubadas a 32°C por 48–72 horas para enumerar a concentração de CFU de pré- liofilização.

Oitocentos microlitros (adulto) ou 1,5 ml (pediátrico) de solução bacteriana são congelados em frascos de vidro âmbar de 1,5 ml (Wheaton; adulto) ou um sistema pulverizador auto-contido de 3 ml (Discount Vials; pediátrico) antes de liofilização (Labconco) Os frascos/pulverizadores são selados, rotulados e armazenados a –70°C até serem distribuídos para os pacientes.

Os genomas dos três isolados de R. mucosa têm regiões de sequência específicas para cada um dos três isolados, como mostrado na Tabela 7 (bases específicas para cada cepa estão em negrito e sublinhadas). Tabela 7.

Cepa Ácido nucleico SEQ ID NO: RM-A CGGCGGCGGACAGCCCCTCCACCCCATCCTCGCCGAGCCCG 1

ATGATGCTAA RM-B CGGCGGCGGACAGCCCCTCCACTCCACCTCGCCGAGCCCGA 2

TGATGCTAA RM-C CGGCGGCGGACAGCCCCTCCACCCCGTCCTCGCCGAGCCCG 3

ATGATGCTAA Iniciadores são projetados para amplificar a região onde a variação específica da cepa é identificada. Um kit de ensaios de genotipagem Custom TaqMan® SNP, não humano, SM, e protocolo são usados para realizar uma análise para detecção de cada cepa. Brevemente, DNA de cada isolado é submetido a PCR, onde os iniciadores foram SEQ ID NO: 4 (CACCGGACAGCAGGCT), e SEQ ID NO: 5 (GCGGTGGCTTAGCATCATC). Os produtos de amplificação são submetidos a um ensaio de descriminação alélica. Em uma primeira comparação, os seguintes repórteres são usados: SEQ ID NO: 6 (CACCCCATCCTCG) e SEQ ID NO: 7 (CACCCCGTCCTCG). Este é um ensaio de descriminação alélica A/G. Em uma segunda comparação, os seguintes repórteres são usados: SEQ ID NO: 8 (CCCTCCACCCCATCCT) e SEQ ID NO: 9 (CCCTCCACTCCATCCT). Este é um ensaio de descriminação alélica T/C. Exemplo 11: Modelo de dermatite atópica induzida por MC903-em camundongos. Camundongos Balb/c machos são submetidos a um modelo para indução de dermatite atópica. MC903 é dissolvido em etanol a 100% e aplicado topicamente em orelhas de camundongos (2 e 4 nmol em 25 μl por orelha) por 14 dias. Um grupo de controle é tratado apenas com etanol. A indução gradual de lesões na orelha em camundongos é monitorada por pontuação para espessura da orelha, aparecimento de cicatrizes e vermelhidão. Observações com animais vivos em dias alternados são feitas do Dia 5 até Dia 15, e as orelhas são coletadas no Dia 15 para avaliação histopatológica da doença. A via de administração é sonda oral, duas vezes ao dia. Indivíduos são divididos como resumido abaixo em Tabela

8. Tabela 8. Grupo Dose População (mg/kg) N

1. Controle nativo 0 10 (opcional)

2. Veículo 0 10

3. MC903, Dose 1 TBD 10

4. MC903, Dose 2 TBD 10

5. MC903, Dose 1+ 62,5 mg/dia 10 Controle positivo (creme de Clobetasol, 0,05%)

6. Controle positivo 62,5 mg/dia 10 (creme de Clobetasol, 0,05%) O período de aclimatação antes do início do tratamento é de pelo menos cinco dias. O peso corporal é medido antes do início da indução do modelo e, então, antes de cada dosagem. Espessura da linha de base da orelha é medida por compasso digital e os animais são randomizados em diferentes grupos de tratamento.

Do dia 5 até o Dia 15, avaliação da espessura da orelha, pontuação de eritema e pontuação da escamação da pele são feitas.

No Dia 15, a orelha direita é coletada de todos os animais e fixada em NBF a 10% para avaliação histopatológica.

A orelha esquerda é coletada e congelada de modo rápido para futura análise de genes ou citocinas.

Baço e linfonodos também são coletados.

Soro terminal é coletado e mantido para análise potencial de anticorpos IgE.

Coloração H&E das orelhas direitas (uma lâmina/animal) é realizada, avaliação histológica da espessura epidérmica é realizada usando o sistema Image-Pro.

Indivíduos são dosados com terapias únicas e de combinação, como descrito no Exemplo 3, Tabela 3. Exemplo 12: Modelo de psoríase induzida por Imiquimod (IMQ) em camundongos.

Camundongos Balb-c machos são submetidos a um modelo para psoríase.

Os animais recebem 62,5 mg de creme IMQ a 5% topicamente na pele do dorso (é possível realizar este modelo usando orelhas se houver limitação para a disponibilidade do item de teste) uma vez por dia do Dia 1 ao Dia 11. IMQ causa indução gradual de lesões semelhantes a psoríase na pele em camundongos, como evidenciado pelo aumento da espessura, aparecimento de cicatrizes e vermelhidão.

Observações diárias cm animais vivos são feitas do Dia 2 até o Dia 12, e a pele do dorso é coletada no Dia 12 para possível avaliação histopatológica da doença.

Regime de dosagem deve começar 3 dias antes da primeira aplicação de IMQ no Dia -3. Administração é diária por administração tópica.

Indivíduos são divididos como resumido abaixo na

Tabela 9. Tabela 9. Sistema Grupos Dose População de teste: (mg/kg) N

1. Control Naive 0 10 (optional)

2. IMQ + Veículo 0 10

3. IMQ + TI, 1 TBD 10

4. IMQ + TI, 2 TBD 10

5. IMQ + Controle 62,5 10 positivo (creme mg/dia Clobetasol, 0,05%) Indivíduos recebem um período de aclimatação de pelo menos 5 dias antes do início de tratamento. Peso corporal é medido uma vez antes do início da aplicação de IMQ e, então, antes de cada dosagem. No Dia 0, a espessura de linha de base da pele do dorso é medida por um compasso digital e animais são randomizados em diferentes grupos de tratamento. Do Dia 2 até o Dia 12, avaliações diárias da espessura da pele do dorso, pontuação do eritema da pele e pontuação da escamação da pele são feitas. Amostras de pele coletadas de todos os animais no término e análise é feita para IL13, TNFa, MIP-1a, G-CSF e IL-17 (5plex) usando um kit Bio-Rad. Procedimentos terminais: No dia 12, a pele do dorso é coletada de todos os animais e fixada em NBF a 10% para avaliação histopatológica. Se necessário, amostras de pele são congeladas de modo rápido para análise de citocinas. Plasma/soro de sangue terminal é coletado. Coloração H&E da pele do dorso e/ou seções da orelha é realizada (uma lâmina/animal). Pontuações de espessura epidérmica,

paraqueratose, acantose e infiltrado inflamatório e uma pontuação de Compósito são realizadas.

Os indivíduos são dosados com terapias únicas e de combinação, como descrito no Exemplo 3, Tabela 3. Embora modalidades preferidas da presente invenção tenham sido mostradas e descritas aqui, será evidente para os versados na técnica que tais modalidades são dadas apenas a título de exemplo.

Numerosas variações, mudanças e substituições ocorrerão agora aos versados na técnica sem sair da invenção.

Deve ser entendido que várias alternativas às modalidades da invenção aqui descrita podem ser empregadas na prática da invenção.

Pretende-se que as seguintes reivindicações definam o escopo da invenção e que os métodos e estruturas dentro do escopo dessas reivindicações e seus equivalentes sejam cobertos pelo mesmo.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um metabólito, em que o metabólito está presente em uma quantidade suficiente para reduzir disbiose da pele em um indivíduo em necessidade do mesmo, e em que o metabólito é produzido a partir de uma espécie de bactéria gram-negativa que é mais altamente abundante na pele de um segundo indivíduo que não tem disbiose da pele, como comparado com a abundância de espécies na pele do indivíduo em necessidade do mesmo; e um carreador farmaceuticamente aceitável.

2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a espécie de bactéria gram-negativa compreende uma bactéria do gênero Roseomonas.

3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a bactéria do gênero Roseomonas é Roseomonas mucosa.

4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a espécie de bactéria gram-negativa compreende uma bactéria do gênero Pseudomonas.

5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a bactéria do gênero Pseudomonas é Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas luteola ou Pseudomonas oryzihabitans.

6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o metabólito é N4-acetilaminobutanal, 5-etilpentadecano-2,4-diona, metil éster de ácido ricinoleico, acetato de trembolona ou N-(2- hidroxietil)-11(12)-epoxi-5Z,8Z,14Z-eicosatrienamida.

7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o metabólito é um lipídeo.

8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o lipídeo compreende fosfatidiletanolamina 36:2, fosfatidilcolina 37:0, fosfatidilcolina 37:2, fosfatidilcolina 38:2, fosfatidilcolina (18:2(9Z,12Z)/18:0), fosfatidiletanolamina 14:0/20:1, fosfatidiletanolamina 22:1/14:1, fosfatidiletanolamina 36:2 ou ácido 8-ceto palmítico.

9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o metabólito é um peptídeo.

10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o peptídeo compreende Tyr-Leu-Arg.

11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o metabólito é um açúcar.

12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o açúcar compreende maltopentaose.

13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o metabólito é um nucleotídeo.

14. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que o nucleotídeo compreende 2'-deoxiguanosina 5'-monofosfato.

15. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende uma pluralidade de diferentes metabólitos produzidos a partir da mesma ou diferentes espécies de bactérias gram- negativas que são mais altamente abundantes na pele do indivíduo que não tem disbiose da pele, como comparado com a abundância de espécies na pele do indivíduo que tem disbiose da pele.

16. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição está em uma forma de dosagem tópica, retal ou oral.

17. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem tópica é um líquido, creme, gel ou espuma.

18. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender adicionalmente uma mistura de bactérias vivas, em que a mistura compreende: pelo menos uma cepa de bactérias gram- negativas derivadas do segundo indivíduo que não tem disbiose da pele; e pelo menos uma cepa de bactérias gram-positivas derivadas do segundo indivíduo que não tem disbiose da pele, em que a pelo menos uma cepa de bactérias gram-negativas e a pelo menos uma cepa de bactérias gram-positivas estão presentes em uma quantidade suficiente para tratamento de disbiose da pele no indivíduo em necessidade do mesmo.

19. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o indivíduo tem eczema, eczema alérgico, eczema flexural, eczema infantil, eczema numular, lúpus discoide, prurigo de Besnier, psoríase, vitiligo, dermatite, dermatite atópica,

dermatite perioral, neurodermatite, dermatite seborreica, rosácea ou acne.

20. Método para tratamento de disbiose da pele, caracterizado pelo fato de que compreende: administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo a composição farmacêutica, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 19.

21. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é administrada topicamente, oralmente ou retalmente.

22. Método, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é administrada topicamente por pulverização.

23. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo pelo menos duas vezes por uma semana.

24. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo dia sim, dia não, durante uma semana.

25. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo uma vez por dia.

26. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um adulto.

27. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é uma criança.

28. Método, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um bebê.

29. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende: um primeiro agente terapêutico, em que o primeiro agente terapêutico é um metabólito, em que o metabólito é produzido a partir de uma espécie de bactéria gram-negativa que é mais altamente abundante na pele de um indivíduo que não tem disbiose da pele, como comparado com a abundância de espécies na pele de um segundo indivíduo tendo disbiose da pele; e um segundo agente terapêutico, em que o primeiro agente terapêutico está presente em uma quantidade para intensificar o segundo agente terapêutico em tratamento de disbiose da pele.

30. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 29, caracterizada pelo fato de que a espécie de bactéria gram-negativa compreende a bactéria do gênero Roseomonas.

31. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 30, caracterizada pelo fato de que a bactéria do gênero Roseomonas é Roseomonas mucosa.

32. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 29, caracterizada pelo fato de que a espécie de bactéria gram-negativa compreende uma bactéria do gênero Pseudomonas.

33. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 32, caracterizada pelo fato de que a bactéria do gênero Pseudomonas é Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas luteola ou Pseudomonas oryzihabitans.

34. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 29, caracterizada pelo fato de que o metabólito é N4-acetilaminobutanal, 5-etilpentadecano-2,4-diona, metil éster de ácido ricinoleico, acetato de trembolona ou N-(2-

hidroxietil)-11(12)-epoxi-5Z,8Z,14Z-eicosatrienamida.

35. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 29, caracterizada pelo fato de que o metabólito é um lipídeo.

36. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 35, caracterizada pelo fato de que o lipídeo compreende fosfatidiletanolamina 36:2, fosfatidilcolina 37:0, fosfatidilcolina 37:2, fosfatidilcolina 38:2, fosfatidilcolina (18:2(9Z,12Z)/18:0), fosfatidiletanolamina 14:0/20:1, fosfatidiletanolamina 22:1/14:1, fosfatidiletanolamina 36:2 ou ácido 8-ceto palmítico.

37. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 29, caracterizada pelo fato de que o metabólito é um peptídeo.

38. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 37, caracterizada pelo fato de que o peptídeo compreende Tyr-Leu-Arg.

39. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 29, caracterizada pelo fato de que o metabólito é um açúcar.

40. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 39, caracterizada pelo fato de que o açúcar compreende maltopentaose.

41. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 29, caracterizada pelo fato de que o metabólito é um nucleotídeo.

42. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 41, caracterizada pelo fato de que o nucleotídeo compreende 2'-deoxiguanosina 5'-monofosfato.

43. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 29, caracterizada pelo fato de que compreende uma pluralidade de diferentes metabólitos produzidos a partir da mesma ou de diferentes espécies de bactérias gram- negativas que são mais altamente abundantes na pele do indivíduo que não tem dermatite atópica, como comparado com a abundância de espécies na pele do indivíduo tendo dermatite atópica.

44. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 29, caracterizada pelo fato de que o segundo agente terapêutico é um microrganismo, inibidor de calcineurina, anticorpo, molécula pequena ou esteroide.

45. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 44, caracterizada pelo fato de que o microrganismo é uma espécie de bactéria gram-negativa.

46. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 45, caracterizada pelo fato de que a bactéria gram-negativa compreende uma bactéria do gênero Roseomonas.

47. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 46, caracterizada pelo fato de que a bactéria do gênero Roseomonas é Roseomonas mucosa.

48. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 45, caracterizada pelo fato de que a bactéria gram-negativa compreende uma bactéria do gênero Pseudomonas.

49. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 48, caracterizada pelo fato de que a bactéria do gênero Pseudomonas é Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas luteola ou Pseudomonas oryzihabitans.

50. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 45 a 49, caracterizada pelo fato de que a bactéria gram-negativa está presente em uma quantidade de

103 a 1012 unidades formadores de colônia.

51. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 29, caracterizada pelo fato de que a composição está em forma de dosagem tópica, retal ou oral.

52. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 51, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem tópica é um líquido, creme, gel ou espuma.

53. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 29, caracterizada pelo fato de que o segundo agente terapêutico compreende: pelo menos uma cepa de bactérias gram-negativas derivadas de um terceiro indivíduo que não tem disbiose da pele; e pelo menos uma cepa de bactérias gram-positivas derivadas de um quarto indivíduo que não tem disbiose da pele, em que a pelo menos uma cepa de bactérias gram-negativas e a pelo menos uma cepa de bactérias gram-positivas estão presentes em uma quantidade suficiente para tratamento de disbiose da pele em um indivíduo em necessidade do mesmo.

54. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 29, caracterizada pelo fato de que o indivíduo em necessidade de tratamento para disbiose da pele tem eczema, eczema alérgico, eczema flexural, eczema infantil, eczema numular, lúpus discoide, prurigo de Besnier, psoríase, vitiligo, dermatite, dermatite atópica, dermatite perioral, neurodermatite, dermatite seborreica, rosácea ou acne.

55. Método para tratamento de dermatite atópica, caracterizado pelo fato de que compreende: administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo a composição farmacêutica, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 29 a

54.

56. Método, de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é administrada topicamente, oralmente ou retalmente.

57. Método, de acordo com a reivindicação 56, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é administrada topicamente por pulverização.

58. Método, de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo pelo menos duas vezes por uma semana.

59. Método, de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo dia sim, dia não, durante uma semana.

60. Método, de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo uma vez por dia.

61. Método, de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um adulto.

62. Método, de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é uma criança.

63. Método, de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um bebê.

64. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende: um metabólito, em que o metabólito está presente em uma quantidade suficiente para reduzir disbiose da pele em um indivíduo em necessidade do mesmo, e em que o metabólito é produzido a partir de uma espécie de Roseomonas ou uma espécie de Pseudomonas que é mais altamente abundante na pele de um segundo indivíduo que não tem disbiose da pele, como comparado com a abundância de espécies na pele do indivíduo em necessidade do mesmo; e um carreador farmaceuticamente aceitável.

65. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 64, caracterizada pelo fato de que a espécie de Roseomonas é Roseomonas mucosa.

66. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 64, caracterizada pelo fato de que a espécie de Pseudomonas é Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas luteola ou Pseudomonas oryzihabitans.

67. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 64, caracterizada pelo fato de que o indivíduo tem eczema, eczema alérgico, eczema flexural, eczema infantil, eczema numular, lúpus discoide, prurigo de Besnier, psoríase, vitiligo, dermatite, dermatite atópica, dermatite perioral, neurodermatite, dermatite seborreica, rosácea ou acne.

68. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 64, caracterizada pelo fato de que o metabólito é N4-acetilaminobutanal, 5-etilpentadecano-2,4-diona, metil éster de ácido ricinoleico, acetato de trembolona ou N-(2- hidroxietil)-11(12)-epoxi-5Z,8Z,14Z-eicosatrienamida.

69. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 64, caracterizada pelo fato de que o metabólito é um lipídeo.

70. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 69, caracterizada pelo fato de que o lipídeo compreende fosfatidiletanolamina 36:2, fosfatidilcolina

37:0, fosfatidilcolina 37:2, fosfatidilcolina 38:2, fosfatidilcolina(18:2(9Z,12Z)/18:0), fosfatidiletanolamina 14:0/20:1, fosfatidiletanolamina 22:1/14:1, fosfatidiletanolamina 36:2 ou ácido 8-ceto palmítico.

71. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 64, caracterizada pelo fato de que o metabólito é um peptídeo.

72. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 71, caracterizada pelo fato de que o peptídeo compreende Tyr-Leu-Arg.

73. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 64, caracterizada pelo fato de que o metabólito é um açúcar.

74. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 73, caracterizada pelo fato de que o açúcar compreende maltopentaose.

75. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 64, caracterizada pelo fato de que o metabólito é um nucleotídeo.

76. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 75, caracterizada pelo fato de que o nucleotídeo compreende 2'-deoxiguanosina 5'-monofosfato.

77. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 64, caracterizada pelo fato de que a composição está em forma de dosagem tópica, retal ou oral.

78. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 77, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem tópica é um líquido, creme, gel ou espuma.

79. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 64, caracterizada pelo fato de compreender adicionalmente uma mistura de bactérias vivas, em que a mistura compreende: pelo menos uma cepa de bactérias gram- negativas derivadas do segundo indivíduo que não tem disbiose da pele; e pelo menos uma cepa de bactérias gram-positivas derivadas do segundo indivíduo que não tem disbiose da pele, em que a pelo menos uma cepa de bactérias gram-negativas e a pelo menos uma cepa de bactérias gram-positivas estão presentes em uma quantidade suficiente para tratamento de disbiose da pele no indivíduo em necessidade do mesmo.

80. Método para tratamento de disbiose da pele, caracterizado pelo fato de compreender: administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo a composição farmacêutica, conforme definida com qualquer uma das reivindicações 64 a

79.

81. Método, de acordo com a reivindicação 80, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem eczema, eczema alérgico, eczema flexural, eczema infantil, eczema numular, lúpus discoide, prurigo de Besnier, psoríase, vitiligo, dermatite, dermatite atópica, dermatite perioral, neurodermatite, dermatite seborreica, rosácea ou acne.

82. Método, de acordo com a reivindicação 80, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é topicamente, oralmente ou retalmente administrada.

83. Método, de acordo com a reivindicação 82, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é topicamente administrada por pulverização.

84. Método, de acordo com a reivindicação 80, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo pelo menos duas vezes por uma semana.

85. Método, de acordo com a reivindicação 80, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo dia sim, dia não, durante uma semana.

86. Método, de acordo com a reivindicação 80, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo uma vez por dia.

87. Método, de acordo com a reivindicação 80, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um adulto.

88. Método, de acordo com a reivindicação 80, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é uma criança.

89. Método, de acordo com a reivindicação 80, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um bebê.

90. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende: um metabólito, em que o metabólito está presente em uma quantidade suficiente para reduzir disbiose da pele em um indivíduo em necessidade do mesmo, e em que o metabólito é produzido a partir de uma espécie de Roseomonas ou uma espécie de Pseudomonas que é mais altamente abundante na pele de um segundo indivíduo que não tem disbiose da pele, como comparado com a abundância de espécies na pele do indivíduo em necessidade do mesmo; e um segundo agente terapêutico, em que o primeiro agente terapêutico está presente em uma quantidade para intensificar o segundo agente terapêutico em tratamento de disbiose da pele.

91. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 90, caracterizada pelo fato de que a espécie de Roseomonas é Roseomonas mucosa.

92. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 90, caracterizada pelo fato de que a espécie de Pseudomonas é Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas luteola ou Pseudomonas oryzihabitans.

93. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 90, caracterizada pelo fato de que o indivíduo tem eczema, eczema alérgico, eczema flexural, eczema infantil, eczema numular, lúpus discoide, prurigo de besnier, psoríase, vitiligo, dermatite, dermatite atópica, dermatite perioral, neurodermatite, dermatite seborreica, rosácea ou acne.

94. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 90, caracterizada pelo fato de que o metabólito é N4-acetilaminobutanal, 5-etilpentadecano-2,4-diona, metil éster de ácido ricinoleico, acetato de trembolona ou N-(2- hidroxietil)-11(12)-epoxi-5Z,8Z,14Z-eicosatrienamida.

95. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 90, caracterizada pelo fato de que o metabólito é um lipídeo.

96. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 95, caracterizada pelo fato de que o lipídeo compreende fosfatidiletanolamina 36:2, fosfatidilcolina 37:0, fosfatidilcolina 37:2, fosfatidilcolina 38:2, fosfatidilcolina(18:2(9Z,12Z)/18:0), fosfatidiletanolamina 14:0/20:1, fosfatidiletanolamina 22:1/14:1, fosfatidiletanolamina 36:2 ou ácido 8-ceto palmítico.

97. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 90, caracterizada pelo fato de que o metabólito é um peptídeo.

98. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 97, caracterizada pelo fato de que o peptídeo compreende Tyr-Leu-Arg.

99. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 90, caracterizada pelo fato de que o metabólito é um açúcar.

100. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 99, caracterizada pelo fato de que o açúcar compreende maltopentaose.

101. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 90, caracterizada pelo fato de que o metabólito é um nucleotídeo.

102. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 101, caracterizada pelo fato de que o nucleotídeo compreende 2'-deoxiguanosina 5'-monofosfato.

103. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 90, caracterizada pelo fato de que o segundo agente terapêutico é um em que o segundo agente terapêutico é um microrganismo, inibidor de calcineurina, anticorpo, molécula pequena ou esteroide.

104. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 103, caracterizada pelo fato de que o microrganismo é uma bactéria gram-negativa.

105. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 104, caracterizada pelo fato de que a bactéria gram-negativa compreende uma bactéria do gênero Roseomonas.

106. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 105, caracterizada pelo fato de que a bactéria do gênero Roseomonas é Roseomonas mucosa.

107. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 104, caracterizada pelo fato de que a bactéria gram-negativa compreende uma bactéria do gênero Pseudomonas.

108. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 107, caracterizada pelo fato de que a bactéria do gênero Pseudomonas é Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas luteola ou Pseudomonas oryzihabitans.

109. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 90 a 108, caracterizada pelo fato de que a bactéria gram-negativa está presente em uma quantidade de 103 a 1012 unidades formadores de colônia.

110. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 90, caracterizada pelo fato de que a composição está em forma de dosagem tópica, retal ou oral.

111. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 110, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem tópica é um líquido, creme, gel ou espuma.

112. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 90, caracterizada pelo fato de que o segundo agente terapêutico compreende: pelo menos uma cepa de bactérias gram-negativas derivadas do segundo indivíduo que não tem disbiose da pele; e pelo menos uma cepa de bactérias gram-positivas derivadas do segundo indivíduo que não tem disbiose da pele, em que a pelo menos uma cepa de bactérias gram-negativas e a pelo menos uma cepa de bactérias gram- positivas estão presentes em uma quantidade suficiente para tratamento de disbiose da pele no indivíduo em necessidade do mesmo.

113. Método para tratamento de disbiose da pele, caracterizado pelo fato de que compreende: administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo a composição farmacêutica, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 90 a

112.

114. Método, de acordo com a reivindicação 113, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem eczema, eczema alérgico, eczema flexural, eczema infantil, eczema numular, lúpus discoide, prurigo de Besnier, psoríase, vitiligo, dermatite, dermatite atópica, dermatite perioral, neurodermatite, dermatite seborreica, rosácea ou acne.

115. Método, de acordo com a reivindicação 113, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é administrada topicamente, oralmente ou retalmente.

116. Método, de acordo com a reivindicação 115, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é administrada topicamente por pulverização.

117. Método, de acordo com a reivindicação 113, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo pelo menos duas vezes por uma semana.

118. Método, de acordo com a reivindicação 113, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo dia sim, dia não, durante uma semana.

119. Método, de acordo com a reivindicação 113, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é administrada ao indivíduo uma vez por dia.

120. Método, de acordo com a reivindicação 113, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um adulto.

121. Método, de acordo com a reivindicação 113, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é uma criança.

122. Método, de acordo com a reivindicação 113, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um bebê.

123. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que a pelo menos uma cepa de bactéria Roseomonas mucosa compreende uma sequência de ácido nucleico de SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2 ou SEQ ID NO: 3.

124. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 123, caracterizada pelo fato de que a pelo menos uma cepa de Roseomonas mucosa compreende uma sequência de ácido nucleico de SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, e SEQ ID NO: 3.

125. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 123, caracterizada pelo fato de que a pelo menos uma cepa de Roseomonas mucosa compreende isolado RM- A, RM-B ou RM-C.

126. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 123, caracterizada pelo fato de que a pelo menos uma cepa de Roseomonas mucosa é isolado RM-A, RM-B ou RM-C.

127. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 123, caracterizada pelo fato de que a pelo menos uma cepa de Roseomonas mucosa consiste de isolados RM- A, RM-B e RM-C.

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