BR112020011901A2

BR112020011901A2 - processo para preparar derivados anti-helminticos de 4-amino-quinolina-3-carboxamida

Info

Publication number: BR112020011901A2
Application number: BR112020011901-6A
Authority: BR
Inventors: Florian ERVER; Frank Memmel; Thomas Himmler; Karl Andreas Steib; Marc Nowakowski
Original assignee: Bayer Animal Health Gmbh
Priority date: 2017-12-15
Filing date: 2018-12-14
Publication date: 2020-11-24
Also published as: US11505544B2; KR20200099548A; EP3692037A1; DOP2020000118A; IL275216A; TW201927773A; CL2020001589A1; MX2020006185A; CN111448192A; PH12020550905A1; CO2020007222A2; AU2018382999A1; AU2018382999B2; CA3085675A1; US20200308153A1; CN111448192B; RU2020123282A; JP2021506774A; SG11202004260YA; JP7516245B2

Abstract

PROCESSO PARA PREPARAR DERIVADOS ANTI-HELMINTICOS DE 4-AMINO-QUINOLINA-3-CARBOXAMIDA. A presente invenção refere-se a um novo processo de preparação de compostos de quinolina da fórmula geral (II): (II), em que Q, A, R4, R3 e R3? são como definidos neste documento, bem como compostos intermediários do referido novo processo.

Description

PROCESSO PARA PREPARAR DERIVADOS ANTI-HELMINTICOS DE 4-AMINO- QUINOLINA-3-CARBOXAMIDA

[001] A presente invenção refere-se a um novo processo de preparação de compostos de quinolina da fórmula geral (II): 3 3 RR o

H Ré nÊ

Q (11), em que

[002] Rº e R?' podem ter o significado de hidrogênio, Ci-C3-alquil ou juntamente com o nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel de morfolinil, Rº pode ter o significado de hidrogênio ou halógeno, Q pode ter o significado de fenil que pode ser substituído por 1 a 5 substituintes 2! a 2º, que são selecionados a partir de hidrogênio, halógeno, Ci-Caralquil e C1-Car halogenoalquil tendo 1-5 átomos de halógeno e A é um grupo selecionado de o * * “o , e .

[003] A presente invenção refere-se ainda aos compostos de intermediário do novo processo da presente invenção.

ANTECEDENTE DA INVENÇÃO

[004] A presente invenção refere-se a um processo novo e aperfeiçoado de preparação de compostos de quinolina da fórmula geral (II) supra, como em particular, de compostos de quinolina de acordo com a fórmula (III):

MW Oo

Õ ENO

H Rê n z z

AA 7 (III) em que A, Rº e 27º a 27º são como definidos aqui, bem como para os compostos de intermediário do novo processo citado.

[005] Os compostos das fórmulas gerais (II) e (III), que podem ser obtidos pelo processo da presente invenção, demonstram um espectro farmacológico valioso de ação e foi constatado que interagem de maneira eficaz com Slo-l e, podem, portanto, ser utilizados para controlar, tratar e/ou prevenir infecções helmíticas, em particular infecções helmínticas gastrointestinais e extraintestinais.

[006] Determinadas carboxamidas de quinolina são descritas em JP2008-214323A como agentes adequados para tratamento e/ou prevenção de doenças de pele, como acne vulgaris, dermatite ou similares.

[007] O documento WO2017103851 divulga quinolina-3-carboxamidas como inibidores de H-PGDS, úteis para tratamento de aterosclerose, psoríase, sinusite e distropia muscular de Duchenne.

[008] Além disso, o pedido internacional PCT/EP2017/078319 não publicado divulga derivados de quinolina cobertos pelas fórmulas gerais (II) e (III) da presente invenção e um método para obter esses compostos, compreendendo o processo de 6 etapas. Com o processo de 6 etapas descrito aqui, um rendimento total de menos de 37 % pode ser alcançado.

[009] Assim, é objetivo da presente invenção possibilitar um processo melhorado para preparar os compostos de acordo com as fórmulas (II) e (III) conforme descrito aqui. O processo aprimorado deve, em particular, possibilitar um rendimento melhorado no espaço-tempo e, assim, ser particularmente adequado para permitir a preparação de rendimentos mais elevados em período mais curto e aplicar condições de processo otimizadas, que são especialmente econômicas, ecológicas e capazes de produzir de maneira consistente compostos altamente puros.

[010] Esse objetivo foi alcançado com o fornecimento do novo processo da presente invenção, compreendendo um processo de 4 etapas com uma etapa de desidroxiaminação, uma etapa de acoplamento de Suzuki, uma etapa de saponificação e uma etapa acional de acoplamento de amida. O novo processo pode ainda compreender uma etapa anterior de ciclocondensação com o uso do reagente de Eaton para preparação dos compostos iniciais (I) da presente invenção.

[011] A arte antecedente descreve a desidroxiaminação, por ex., em Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, p 1487-1490 ou em WO 2013/118071 Al e no documento correspondente US 2013/210844.

[012] A ciclocondensação pelo uso de um processo térmico e reagente de Eaton foi descrita em J. Am. Chem. Soc. 1946, p 1204-1208, Org. Proc. Res. Dev. 2006, p 493-499, Org. Proc. Res. Dev. 2014, p 1482-1491 ou em EP1258252 e US2003/0144507.

[013] Em particular, o pedido internacional PCT/EP2017/078319 não publicado foi possível com o novo processo da presente invenção para aumentar o rendimento da etapa de acoplamento (Etapa B-d) de 66 % a 90 % substituindo o agente de acoplamento HATU ([Bis (dimetilamino)metileno] -1H-1,2,3-triazolo[4,5- blpiridínio 3-oxid hexafluorofosfato), conforme usado no pedido internacional “PCT/EP2017/078319 não publicado. A etapa de desidroxiaminação aprimorada (Etapa B-a) da presente invenção permite uma redução significativa do tempo de reação de 27 horas para 6 horas com essencialmente o mesmo rendimento, possibilitando uma nova desidroxiaminação telescópica, em que a etapa do processo adicional até o momento de descloroaminação pode ser telescópico em uma reação de um recipiente (one-pot), evitando assim o isolamento do intermediário cloro instável e, assim, aumentando o rendimento espaço-tempo. Além disso, foi possível aumentar ainda mais o rendimento no espaço-tempo por meio da realização de uma etapa anterior de ciclocondensação (Etapa A) sob uma ativação química aprimorada em vez da ativação térmica, alcançando assim um aumento no rendimento do composto inicial (1) de 68 % a 90%.

[014] Conforme citado acima, comparado ao processo de 6 etapas conforme descrito no pedido internacional PCT/EP2017/078319 não publicado, foi possível aumentar o rendimento geral no processo de preparação de compostos de acordo com a fórmula (II) ou (III) de aproximadamente 37 % a mais de 59 % e ao mesmo tempo reduzir a quantidade de etapas de síntese e tempo geral do processo, o que leva a um aprimoramento significativo do rendimento espaço- tempo.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

[015] De acordo com um primeiro aspecto, a presente invenção refere-se a um processo de preparação de um composto de acordo com a fórmula (II) supra de um composto de acordo com a fórmula (1): 3 3 o 2 RR o X. 2R Ge o A 1 R N

Y R

Q (1) (11) em que

[016] Y tem o significado de halógeno ou Q;

[017] X tem o significado de C=O, C-OH ou C-NRºRº';

[018] õ indica um sistema de anel aromático ou no caso em que X é C=O em ligações duplas válidas no sistema de anéis;

[019] R! está ausente no caso em que X é C-OH ou C-NRºR*' ou um átomo de hidrogênio no caso em que X é C=0O;

[020] RQ temo significado de hidrogênio ou C1,-C3;-alquil;

[021] Re R?' independentemente têm o significado de hidrogênio ou Ci-C;-alquil ou

[022] Re R juntos com o nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel de morfolinil

[023] Rº temo significado de hidrogênio ou halógeno;

[024] Q tem o significado de fenil, substituído por 1 a 5 substituintes 2! a 25, em que

[025] 2! a 2? podem independentemente ser selecionados de hidrogênio, halógeno, Ci-Ca-alquil e Ci-Ca-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; e

[026] A é um grupo selecionado entre Oo

É

É É , e em que no processo, os grupos Q, NRºIR?” e NH-A na fórmula (II) são obtidos pela reação dos grupos Rà, X e Y na fórmula (I) pelas etapas B-a, B-b, B-c e B-d, que podem ser executadas em qualquer ordem, desde que a Etapa B-d não seja executada antes da Etapa B-c: Etapa B-a: o Ro OR x Soc! Dia. = T ? Co ———> * T 4 a R . Y HNR RO é ÚÓ

Y R

Y (a-I) (a-II) em que T indica um grupo -O-Rº ou -NH-A, com Rº sendo hidrogênio ou C1,-C;-alquil; e em que X é C=O e R! é hidrogênio ou X é C-OH e R' está ausente, correspondendo às fórmulas (a-I-a) e (a-I-b): Oo Oo oOoH O

JJ SJ “ Ré N Rº N

Y H Y e

(a-I-a) (a-I-b), e em que a Etapa B-a do processo é executada com o uso de tionil cloreto (SOCl2); Etapa B-b: o o x

NOT S KT Í y —— É ; 4 saio 4 Se”, R N catalisador de paládio = R N 1 1

Y R AQ R (b-I) (b-II) em que Y é halógeno, T indica um grupo -O-Rº? ou -NH-A, com Rº sendo hidrogênio ou C1;-C;-alquil e G indica um composto de boro adequado para executar uma reação de Suzuki, que pode ser definida como segue:

[027] G representa um composto de boro da fórmula geral (Q) nB (OH) 3-n com n = 0,1,2, ou 3 ou

[028] G representa um composto de boro da fórmula geral (Q)4B” M* com M = lítio, sódio ou potássio, ou

[029] G representa um composto de boro da fórmula geral QBF3"M* com M = lítio, sódio ou potássio, ou

[030] G representa um composto de boro da fórmula geral ve

N o

QB No

O o Etapa B-c: 9 o x > o—R 1) base x OH 4 > no 4 e R N 2) ácido R N 1 Y R v RR

(c-I) (c-IT) em que Rº é Ci-C;-alquil; em que a base corresponde a qualquer hidróxido de metal álcali e hidróxido de metal alcalinoterroso, bem como qualquer carbonato de metal álcali e carbonato de metal alcalinoterroso. O ácido corresponde a qualquer ácido mineral. Etapa B-d: o X. A FS OH ANHo GE NO ? 1 pomMTMMO RR N

Y R Y R (d-I) (d-II) em que a referida Etapa B-d do processo é executada com o uso de 4- (4, 6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metil-morfolínio cloreto (DMT-MM) como o agente de acoplamento; e em que nas etapas B-a a B-d da reação os substituintes remanescentes têm o significado correspondente ao respectivo estágio do processo. Isso significa que, dependendo — da respectiva ordem das etapas de processo B-a, B-b, B-c e B-d, em particular, os substituintes Y, X, T ou R?º dos compostos iniciais respectivos como definido supra têm o significado resultante da respectiva etapa de reação anterior.

[031] Como citado acima, no processo da presente invenção, em princípio, as etapas de reação B-a, B-b, B-c e B-d podem ser executadas em qualquer ordem, entretanto, desde que a Etapa B-d não seja executada antes da Etapa B-c.

[032] De acordo com um segundo aspecto da presente invenção, oO processo, conforme definido supra, pode ainda compreender a Etapa A para preparação do composto de acordo com a fórmula (1): Etapa A: Oo + OE P2Os 7 DA RÉ NH, or MSA Ré “Nº Y Y Rn

(1), em que Y, Ri, Rº e Rº têm o significado como definido supra e em que a referida Etapa A do processo é executada com o uso de P270;s em uma quantidade absoluta de > 1 equivalentes P,;O;s e em uma quantidade de 15 a 25 wt.-% relativa ao ácido de metano sulfônico (MSA). Descrição das etapas do processo Etapa A do processo:

[033] Na Etapa A do processo anterior do segundo aspecto da presente invenção uma anilina é condensada com um composto de dietil 2-(Rº-oximetileno)propanodioato na presença de P;0s Ee ácido metanossulfônico (MSA). Foi surpreendentemente mostrado que a quimiosseletividade da referida reação é dependente da quantidade absoluta de P;O0; e na quantidade relativa a MSA.

[034] Uma quantidade absoluta de > 1 equivalentes preferencialmente > 1 equivalentes, mais preferencialmente entre 1,5 e 3,5 equivalentes, preferencialmente entre 2,0 e 3,0 equivalentes, mais preferencialmente cerca de 2,5 equivalentes P20;s é usada na Etapa do processo da presente invenção para alcançar os rendimentos aprimorados, em particular, rendimentos de até 90 %.

[035] Além disso, na Etapa do processo, a quantidade de P;Os relativa à quantidade de MSA é de 7,0 a 23,0 wt.%, preferencialmente 15,0 a 23,0 wt.-%, mais preferencialmente, cerca de 23,0 wt.%.

[036] Foi demonstrado que, surpreendentemente, o precursor de ciclização não é estável e decompõe ao usar concentrações muito baixas de P;O0;s ou em ácido metanossulfônico puro.

[037] A Etapa A do processo compreende a preparação do precursor de ciclização pela condensação da anilina com o composto 2-(R?- oximetileno)propanodioato, que pode ser executado em temperaturas entre 70 a 140 ºC, preferencialmente 80 a 130 “ºC, mais preferencialmente 90 a 120 “C. A reação é preferencialmente executada a 50 mbar a 1 atm. Preferencialmente, na referida etapa, o etanol residual é removido para obter uma excelente quimiosseletividade na etapa de ciclização subsequente.

[038] O precursor de ciclização resultante pode ser usado na reação subsequente na forma dissolvida ou diluída em um solvente inerte. Se a forma dissolvida for usada, é necessária uma temperatura da reação de pelo menos 80 ºC. Preferencialmente, o condensado intermediário é usado na forma diluída. A diluição pode ser executada em qualquer solvente adequado, incluindo, por ex., tolueno, clorobenzeno, xileno, anisol, mesitileno, 1,2- diclorobenzeno etc., ou suas misturas. os solventes preferenciais são tolueno, clorobenzeno e xileno, com tolueno sendo mais preferencial.

[039] Preferencialmente, o tolueno é selecionado como solvente inerte. A diluição do condensado intermediário, por ex., em tolueno (até 27 wt.-%), fornece a vantagem de uma adição tecnicamente possível ao reagente de Eaton e a prevenção de cristalização.

[040] O reagente de Eaton concentrado é preparado separadamente, preferencialmente ao mesmo tempo durante a preparação do precursor de ciclização.

[041] Em seguida, o precursor de ciclização e o reagente de Eaton são combinados para ativação da reação de ciclocondensação. Nesse sentido, o precursor de ciclização pode ser adicionado ao reagente de Eaton ou ao contrário. É preferível adicionar o precursor de ciclização ao reagente de Eaton preparado.

[042] A reação de ciclização subsequente pode ser executada em uma temperatura entre 30 a 110 ºC, preferencialmente 60 a 100 ºC, mais preferencialmente 70 a 90 “ºC.

[043] A quantidade total de pentóxido fosforoso pode ser dividida em duas ou mais porções, preferencialmente até oito porções e adicionada em lotes.

[044] O composto (II) pode ser isolado pela neutralização parcial do líquido principal acídico, por ex., com solução de lixívia de sódio, considerando que a neutralização precisa ser controlada para evitar a saponificação do produto no ácido carboxílico correspondente.

[045] O bolo de filtro resultante pode ser lavado e secado.

Etapa B-a do processo:

[046] Na Etapa B-a do processo da presente invenção uma desidroxiaminação telescópica é executada em uma reação de um recipiente (one-pot) sem a necessidade de isolar o intermediário de cloro instável a partir da desidroxicloração. Isso poderia ser surpreendentemente alcançado pelo uso de quantidades estequiométrica de tionil cloreto (SOCl;).

[047] Nesse sentido, para a primeira ativação da etapa de desidroxicloração, o tionil cloreto é dosado no composto inicial. Preferencialmente, o tionil cloreto é dosado para o composto inicial a uma temperatura entre 80 a 110 “ºC, preferencialmente 85 a 105 ºC, mais preferencialmente 90 a 100 ºC. Sob essas condições de reação, a reação acabou se revelando particularmente controlável e eficiente.

[048] Preferencialmente, o tionil cloreto é adicionado em quantidades entre 1,15 a 2.30 equivalentes, preferencialmente 1,15 a 1,50 equivalentes, mais preferencialmente entre 1,15 a 1,30 equivalentes.

[049] A reação é preferencialmente executada com quantidades catalisadoras de N, N-dimetilformamida (DMF) ou N, N- dietilformamida (DEF), N,N-di-n-butilformamida (DBF), N, N- diisopropilformamida (DIF), preferencialmente com DEF, DBF ou DIF, mais preferencialmente com DIF.

[050] A quantidade preferencial do catalisador é 0,8 a 5,0 mol%, mais preferencialmente 0,8 a 3,0 mol%, ainda mais preferencialmente 0,8 a 1,5 mol%.

[051] O tionil cloreto e o cloreto de hidrogênio residuais são destilados e subsequentemente uma amina desejada é adicionada à mistura da reação, compreendendo o intermediário de cloro. A amina pode ser usada na forma gasosa ou em uma solução aquosa, sendo esta a preferida. Ela é particularmente preferencial ao uso de dimetilamina. Com isso, a decloroaminação do intermediário de cloro pode ser realizada pela adição da amina isoladamente. Preferencialmente, o composto de amina, como preferencialmente a dimetilamina, é adicionado em uma quantidade de 2 1,35 equivalentes, preferencialmente 1,35 a 2,70 equivalentes, mais preferencialmente 1,35 a 1,50 equivalentes.

[052] A adição do composto de amina, como preferencialmente de dimetilamina, é preferencialmente executada em temperaturas entre 20 a 60 ºC, preferencialmente 30 a 50 ºC, mais preferencialmente a aproximadamente 40 “ºC.

[053] A reação pode ser executada de 1,0 a 6,0 bar, preferencialmente 1,0 a 3,0 bar, mais preferencialmente sob pressão atmosférica.

[054] A neutralização do ácido clorídrico gerado pode ser executada para reduzir a quantidade mínima da amina necessária. Em seguida, o pH deve ser controlado para estar entre aproximadamente pH 8 e 10, preferencialmente entre aproximadamente pH 9 a 10. Em particular, o pH não deve exceder o pH 10 para evitar a regeneração do composto (1) ou saponificação de éster.

[055] Para a neutralização e o ajuste do pH é possível usar compostos alcalinos comuns, como soluções de sódio, potássio ou hidróxido de lítio ou soluções aquosas, de carbonatos alcalinos e carbonatos de metal alcalinoterroso. Em princípio, qualquer base sendo capaz de ajustar e manter um pH de 8 a 10, preferencialmente 9 a 10 é adequada, desde que a base seja igual a ou menos nucleofílica que o composto de amina usada para aminação, como, por ex., dimetilamina ou morfolina. Portanto, também é possível usar trialquilaminas para ajustar o PpH. Preferencialmente, é usada uma solução aquosa de hidróxido de sódio. É especialmente surpreendente que a etapa B-a do processo não requer o uso de compostos de amina seca, por ex., dimetilamina seca, mas pode ser executada em uma solução aquosa alcalina, conforme descrito aqui.

[056] O produto resultante pode ser isolado na forma pura pela extração em ácido clorídrico aquoso e cristalização após a neutralização, por ex., com solução de lixívia de sódio.

[057] A etapa B-a do processo pode ser executada com o uso de um solvente adequado, como tolueno, clorobenzeno, xileno, mesitileno, 1,2-diclorobenzeno etc. Os solventes preferenciais são tolueno, clorobenzeno e xileno, com tolueno sendo mais preferencial.

[058] Com a Etapa B-a deste processo em particular da presente invenção, foi surpreendentemente possível eliminar uma etapa de processo adicional comparada ao processo conforme conhecido no pedido internacional PCT/EP2017/078319 não publicado. Foi especialmente surpreendente que, com isso, a reação de um intermediário instável hidrolítico em condições aquosas se tornou possível com excelente rendimento. Etapa B-b do processo:

[059] Na Etapa B-b do processo da presente invenção, um acoplamento de Suzuki é executado com o uso de um composto G de boro adequado e um catalisador de paládio.

[060] Os catalisadores adequados são, em geral, todo catalisador de paládio que permite uma reação de acoplamento de Suzuki. Exemplos são pré-catalisadores de paládio(0)- e paládio(II), como PdCl;, Pd(OAc), (Ac = acetato), Pd(NO:x),, Pd(íacac), (acac = acetil-acetonato), Pdí(dba), (dba = di-benziliden-acetona) ou paládio em um suporte, como carbono ativado, sem ou em combinação com um ligando de fosfina L e catalisadores pré- formados de paládio(0)- e paládio(II), como PdCl>(L)> ou Pd(L)a.a.

[061] São preferenciais, Pd(OAc),, Pd(acac), e PdCl;(L);,, sem ou em combinação com um ligando de fosfina. O mais preferencial é o Pd(acac), em combinação com um ligando de fosfina.

[062] Os ligandos adequados L são, em geral, todos os ligandos de fosfina que são conhecidos por fornecer catalisadores de paládio ativos para uma reação de acoplamento de Suzuki. São preferenciais os ligandos de fosfina monodentados P(Ar),(Alquil);n com n = O, 1, 2 ou 3, como PPh3, P(o-Tolil);3, P(o-Anisil);, P(p-Anisil);, P(nBu);, P(tertBu);, P(Adamantil),Ph, PPh7; (tertBu) ou PPh(tertBu),. São preferenciais P(tertBu);3, PPh; (tertBu) e PPh(tertBu):. É mais preferencial P(tertBu);:.

[063] É possível usar o sal de tetrafluoroborato para melhor manipulação da fosfina livre altamente sensível ao ar. Entretanto, também é possível usar uma solução de fosfina livre,

por exemplo, em tolueno, se toda a manipulação for feita sob uma atmosfera inerte, por ex., sob argônio.

[064] A proporção molar de ligando L ao paládio pode variar em variações amplas. É preferível usar uma proporção de L/Pd entre 0,5 e 10; é mais preferencial uma proporção entre 1 e 6.

[065] Na Etapa B-b do processo, uma ampla variedade de solventes pode ser usada, como tolueno, xilenos, clorobenzeno, diclorobenzenos, heptano, ciclohexano, metil-ciclohexano, 1,4- dioxano, tetra-hidrofuran, 2-metil-tetra-hidrofuran, 2,57 dimetil-tetra-hidrofuran, metil-tertbutil-éter, ciclopentil- metil-éter, metanol, etanol, propanol, butanol, acetonitrila, butironitrila, N,N-dimetilformamida, água ou misturas desses solventes. São preferenciais tolueno, xilenos, clorobenzeno, metanol, etanol, metil-tertbutil-éter, água e misturas desses solventes. É mais preferencial uma mistura de metil-tertbutil- éter e água.

[066] Na Etapa B-b do processo uma ampla variedade de bases inorgânicas e orgânicas pode ser usada. São preferenciais as bases inorgânicas, como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio, carbonato de lítio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de cálcio, fluoreto de sódio e fluoreto de potássio. São mais preferenciais hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio e carbonato de potássio.

[067] Na Etapa B-b do processo, de acordo com a presente invenção, o composto de boro G representa um composto de boro da fórmula geral (Q) nB(OH)3-n com n = ,1,2 ou 3 ou

[068] G representa um composto de boro da fórmula geral (9) aB” M* com M = lítio, sódio ou potássio, ou

[069] G representa um composto de boro da fórmula geral QBF3;M* com M = lítio, sódio ou potássio, ou

[070] G representa um composto de boro da fórmula geral

Me | o

O tv So AR;

[071] Dessa maneira, os compostos de boro podem ser selecionados a partir dos ácidos borônicos adequados, ácidos borínicos, boratos, borinatos ou ésteres de boronato protegidos por MIDA (MIDA = ácido N-metiliminodiacético). Preferencialmente, o composto de boro G representa um composto de boro, que é selecionado a partir de (3, 5-diclorofenil)ácido borônico, bis(3,5-diclorofenil)ácido borínico, tri(3,5-diclorofenil)boro; tetra (3, 5-diclorofenil)borato de sódio, (3,5- diclorofenil)trifluoroborato de potássio ou 2-(3,5- diclorofenil)-6-metil-1,3,6,2-dioxazaborocano-4,8-diona (MIDA boronato). São mais preferenciais bis(3,5-diclorofenil)ácido borínico e (3,5-diclorofenil)ácido borônico.

[072] Na etapa B-b do processo uma carga de catalisador surpreendentemente baixa pode ser usada para alcançar rendimentos elevados. São preferenciais as cargas de catalisador entre 0,1 e 1 mol%, referidas ao material inicial. São mais preferenciais as cargas de catalisador entre 0,2 e 0,8 mol%. São mais preferenciais as cargas de catalisador entre 0,3 e 0,6 mol%.

[073] A Etapa B-b do processo da presente invenção deve preferencialmente ser controlada de modo que a quantidade de paládio residual seja reduzida para < 200 ppm, preferencialmente < 200 ppm, mais preferencialmente que a quantidade de paládio residual seja reduzida para < 100 ppm, mais preferencialmente < 100 ppm. Com a Etapa B-b do processo da presente invenção, foi surpreendentemente possível alcançar essas quantidades residuais de paládio. Se necessário, uma redução adicional pode ser obtida pela aplicação de uma etapa de recristalização subsequente.

[074] Também é possível reduzir ainda o paládio residual pela aplicação de uma extração subsequente com uma solução aquosa de acetil cisteína. Com isso, uma despaladação eficiente pode ser obtida para evitar a hidrodescloração em uma etapa de saponificação subsequente (por ex., Etapa B-c). Portanto, esse tratamento com acetilcisteína adicional é particularmente adequado no caso de conduzir a Etapa B-b do processo antes da Etapa B-c do processo da presente invenção.

[075] É possível ainda reduzir o conteúdo de paládio residual com a aplicação de tratamento de acetilcisteína e/ou a etapa de recristalização.

[076] Foi apresentado ainda que, surpreendentemente com a Etapa B-b do processo da presente invenção, também é possível se obter uma redução de PCB80 de > 4000 ppm para < 500 ppm. Etapa B-c do processo:

[077] Na Etapa B-c do processo da presente invenção, uma saponificação do grupo [-(C=0)-O-C,-C;-alquil] é executada.

[078] Dessa maneira, a saponificação pode ser obtida pela aplicação de condições comuns de saponificação. Em particular, é possível usar compostos de hidróxido comuns, como hidróxidos de metal álcali e hidróxidos de metal alcalinoterroso, como, em particular, hidróxido de sódio, de potássio ou de lítio. Preferencialmente, é usado hidróxido de sódio.

[079] Além dessas bases, podem ser usados os carbonatos de metal álcali e carbonatos de metal alcalinoterroso, como, em particular carbonato de sódio, de potássio, de lítio, de magnésio ou de cálcio.

[080] A reação é preferencialmente executada em uma mistura de água/álcool em temperaturas de 20-70 “ºC. Como alcoóis, os alcoóis alifáticos podem ser usados. Preferencialmente, etanol e metanol são usados.

[081] Na Etapa B-c do processo é particularmente preferencial usar um composto de éster como composto inicial, tendo um conteúdo de paládio residual de < 200 ppm, preferencialmente < 100 ppm. Ao usar compostos de éster como compostos iniciais com níveis de paládio mais elevados na Etapa B-c de saponificação,

podem ser usadas quantidades significantes do éster hidrodesclorado e acido carboxílico saponificado hidrodesclorados.

[082] Preferencialmente, a saponificação é executada sob agitação intensa.

[083] É ainda preferido que, na Etapa B-c, o produto saponificado seja transferido e isolado como um sal, preferencialmente como um sal de HCl. Foi constatado que, comparado à forma de ácido carboxílico livre do produto saponificado da Etapa B-c, o sal apresenta mais estabilidade quando armazenado e aplicado em etapas de reação adicionais e apresenta menos tendência à decomposição. Etapa B-d do processo:

[084] Na Etapa B-d do processo da presente invenção, é executado um acoplamento adicional do grupo A conforme definido supra.

[085] Preferencialmente, na Etapa B-d,y, o composto inicial é usado na forma do sal, preferencialmente na forma do sal de HCl, conforme descrito no contexto com a etapa B-c do processo supra.

[086] Na Etapa B-d do processo da presente invenção, 4-(4,6- dimetóxi-1l,3,5-triazin-2-il)-4-metil-morfolínio cloreto (DMT-MM) é usado como agente de acoplamento. É surpreendentemente apresentado que é vantajoso o uso de DMT-MM para o acoplamento em vez de, por ex., TBTU (2-(lH-benzotriazol-l1-i11)-1,1,3,3- tetrametilamínio tetrafluoroborato) ou HATU (1- [bis (dimetilamino)metilen] -1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3- óxido hexafluorofosfato) conforme descrito no pedido internacional PCT/EP2017/078319 não publicado. Em particular, o uso de DMT-MM em vez de HATU aumenta o rendimento de maneira significativa de 66 % a 90 %. Além disso, DMT-MM conforme usado no processo da presente invenção, é muito mais econômico e tecnicamente possível.

[087] A reação de acoplamento pode ser executada pelo uso do reagente de acoplamento isolado DMT-MM. Entretanto, verificou-se que a reação de acoplamento pode também ser executada pela preparação de DMT-MM a partir de 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5- triazina (CDMT) e N-metilmorfolina (NMM) in situ.

[088] A concentração do reagente de acoplamento isolado CMT-MM deve ser mais elevada devido ao potencial energético desfavorável de -1110 J/g a uma temperatura inicial de 120 “ºC, considerando que a preparação in situ de DMT-MM permite uma redução da quantidade de DMT-MM adequadamente preparado. Na Etapa B-d do processo da presente invenção é, assim, particularmente preferencial gerar o agente de acoplamento DMT- MM in situ de NMM e CDMT.

[089] Para prevenir a cristalização do produto após a adição do composto A-NH;, o esmagamento do cristal pode ser efetuado.

[090] A etapa B-d do processo pode ser executada com o uso de um solvente adequado, como tolueno, clorobenzeno, anisol, tetra- hidrofurano etc. Os solventes preferenciais são tolueno e clorobenzeno, com o tolueno sendo mais preferencial.

[091] Preferencialmente, a quantidade dos blocos básicos de amina é de 1,05 a 1,4 equivalentes, preferencialmente 1,1 a 1,3 equivalentes, mais preferencialmente 1,1 a 1,2 equivalentes.

[092] Preferencialmente, a quantidade de NMM é de 5,0 a 15,0 equivalentes, preferencialmente 5,0 a 10,0 equivalentes, mais preferencialmente 5,0 a 7,5 equivalentes.

[093] Preferencialmente, a quantidade de CDMT é de 1,25 a 2,00 equivalentes, preferencialmente de 1,25 a 1,80 equivalentes, mais preferencialmente de 1,25 a 1,35 equivalentes.

[094] Preferencialmente, a reação é executada em temperaturas entre 20 a 60 ºC, preferencialmente 25 a 50 ºC, mais preferencialmente 30 a 40 “ºC.

[095] O isolamento do produto a partir da Etapa B-d é preferencialmente executado sob refluxo em tert-butilmetil éter, que acelera a retirada dos solventes da reação. Outros aspectos do processo da presente invenção:

[096] O produto resultante do processo de acordo com a presente invenção pode ser submetido a outras etapas de processamento, incluindo, por exemplo, etapas de lavagem, purificação, recristalização e secagem, que são comumente conhecidas por um especialista na técnica.

[097] Os compostos e os intermediários produzidos de acordo com o processo da presente invenção podem exigir purificação. A purificação dos compostos orgânicos é bem conhecida ao especialista na arte e pode haver várias maneiras de purificar o mesmo composto. Em alguns casos, a purificação pode não ser necessária. Em alguns casos, os compostos podem ser purificados por cristalização. Em alguns casos, as impurezas podem ser agitadas com o uso de um solvente adequado. Em alguns casos, os compostos podem ser purificados por cromatografia, particularmente cromatografia flash em coluna usando, por exemplo, cartuchos de sílica gel pré-embalados, por ex., cartuchos Biotage SNAP KP-Silº ou KP-NHº wm combinação com um sistema —“autopurificador Biotage (SP4º ou Isolera Fourº) e eluentes, como gradientes de hexano/acetato de etila ou diclorometano/metanol. Em alguns casos, os compostos podem ser purificados por HPLC preparatório com o uso, por exemplo, de um autopurificador Waters equipado com um detector de matriz de diodo e/ou espectômetro de massa de ionização por electrospray em conjunto com uma coluna de fase reversa pré-embalada e eluentes, por exemplo, gradientes de água e acetonitrila que podem conter aditivos, como ácido trifluoroacético, ácido fórmico ou amônia aquosa.

[098] Em alguns casos, os métodos de purificação, conforme descritos acima, podem fornecer os compostos da presente invenção que possui uma funcionalidade básica ou acídica o suficiente na forma de um sal, como no caso de um composto da presente invenção que seja básico o suficiente, um trifluoroacetato ou sal de formato, por exemplo, ou, no caso de um composto da presente invenção, que seja acídico o bastante, um sal de amônio, por exemplo. Um sal deste tipo pode ser transformado em sua base livre ou forma de ácido livre, respectivamente, por vários métodos conhecidos ao especialista na arte ou ser usado como sais nos ensaios biológicos subsequentes. Deve ser entendido que a forma específica (por ex., sal, base livre etc.) do composto da presente invenção seja isolado e conforme descrito neste documento não seja necessariamente a única forma na qual o composto citado pode ser aplicado a um ensaio biológico para quantificar a atividade biológica específica.

[099] Os produtos (compostos e intermediários) resultantes do processo de acordo com a presente invenção podem ser convertidos em qualquer sal, preferencialmente sais farmaceuticamente aceitáveis, por qualquer método que seja conhecido pelo especialista na técnica. De modo similar, qualquer sal de um composto ou intermediário da presente invenção pode ser convertido no composto livre por qualquer método que seja conhecido pelo especialista na técnica.

[100] Também é possível preparar variantes isotópicas dos compostos de acordo com a presente invenção com oO processo descrito aqui, substituindo-se um reagente por uma variante isotópica do referido reagente, preferencialmente por um reagente contendo deutério. Dependendo dos locais desejados de deuteração, em alguns casos o deutério de DO pode ser incorporado diretamente nos compostos ou em reagentes que são úteis para sintetizar esses compostos . O gás deutério também é um reagente útil para incorporar deutério nas moléculas. A deuteração catalítica de ligações olefínicas e ligações acetilênicas é uma via rápida para a incorporação de deutério. Os catalisadores metálicos (isto é, Pd, Pt e Rh) na presença de gás deutério podem ser usados para diretamente trocar o deutério por hidrogênio nos grupos funcionais contendo hidrocarbonetos. Vários reagentes deuterados e blocos básicos sintéticos estão comercialmente disponíveis em empresas como, por exemplo C/D/N Isotopes, Quebec, Canadá; Cambridge Isotope Laboratories Inc., Andover, MA, EUA; e CombiPhos Catalysts, Inc., Princeton, NJ, EUA.

[101] Com o processo da presente invenção, é possível obter o produto desejado de alto rendimento e alta pureza.

[102] É também possível fornecer o produto desejado em excesso enantiomérico de > 80 &, preferencialmente > 85 &, preferencialmente > 90 %, mais preferencialmente > 95 % ou até mesmo 99%.

[103] Além disso, é possível preparar o produto desejado tendo conteúdos de PCB80 muito baixos de < 1,0 ppm, preferencialmente < 0,5 ppm, mais preferencialmente < 0,1 ppm e conteúdos de paládio com residual muito baixo de < 20 ppm, preferencialmente < 10 ppm. Definições

[104] No contexto da presente invenção, o termo "substituído" significa que um ou mais átomos de hidrogênio no átomo ou grupo designado são substituídos por uma seleção do grupo indicado, desde que a valência normal do átomo designado nas circunstâncias existentes não seja excedida. Combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis.

[105] A expressão "opcionalmente substituído" significa que o número de substituintes pode ser igual a ou diferente de zero. Exceto se indicado de outra forma, é possível que os grupos opcionalmente substituídos sejam substituídos por tantos quantos substituintes opcionais puderem ser acomodados substituindo-se um átomo de hidrogênio por um substituinte não hidrogênio ou qualquer átomo de carbono ou nitrogênio disponível. Comumente, é possível que o número de substituintes opcionais, quando presentes, seja 1, 2, 3, 4 ou 5, em particular 1, 2 ou 3.

[106] Como usado aqui, o termo "um ou mais", por ex., na definição dos substituintes dos compostos da presente invenção, significa “l, 2, 3, 4 ou 5, particularmente 1, 2, 3 ou 4, mais particularmente 1, 2 ou 3, mesmo mais particularmente 1 ou 2”.

[107] Conforme usado aqui, a posição pela qual um respectivo substituinte é conectado ao restante da molécula pode em uma estrutura desenhada ser representada por um sinal de cerquilha (À) ou uma linha tracejada no substituinte citado.

[108] O termo "consistir" quando usado na especificação inclui "consistir em".

[109] Se no presente texto qualquer item for referido como “como aqui mencionado” ou “como descrito aqui”, significa que pode ser mencionado ou descrito em qualquer parte do presente texto.

[110] Conforme citado no texto deste documento, os termos têm os seguintes significados:

[111] O termo “átomo de halógeno” significa flúor, átomo de cloro, bromo ou iodo, particularmente um átomo de flúor, cloro ou bromo.

[112] O termo “Ci-Ca-alquil” significa um grupo de hidrocarboneto linear ou ramificado, saturado, monovalente com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono, por ex. um grupo de metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, sec-butil, isobutil ou tert-butil ou um de seus isômeros. O termo “C;i-C;-alquil” significa um grupo de hidrocarboneto monovalente, saturado, linear ou ramificado com 1, 2 0u 3 átomos de carbono, por ex. um grupo de metil, etil, n- propil ou isopropil.

[113] O termo “Ci-C.-halogenoalquil” significa um grupo de hidrocarboneto monovalente linear ou ramificado no qual o termo “Ci-Caralquil” é como definido supra e no qual um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos, de maneira idêntica ou diferente, por um átomo de halógeno. Particularmente, o átomo de halógeno é um átomo de flúor. Mais particularmente, todos os átomos halógenos citados são átomos de flúor (“Ci-Car fluoroalquil”). O referido grupo de Ci-Ca-halogenoalquil é, por exemplo, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, 2-7 fluoroetil, 2,2-difluoroetil, 2,2,2-trifluoroetil, pentafluoroetil, 3,3,3-trifluoropropil ou 1,3-difluoropropano-2- il.

[114] Em geral, e exceto se indicado de outra forma, os grupos de heteroaril ou heteroarileno incluem todas as suas formas isoméricas possíveis, por exemplo: tautômeros e isômeros posicionais em relação ao ponto de ligação ao resto da molécula.

[115] O termo “C;-C.”, como usado no presente texto, por exemplo, no contexto da definição de “Ci-Car alquil” ou “Ci-Ca-halogenocicloalquil”, significa um grupo de alquil que tem um número finito de átomos de carbono de 1 a 4, isto é, 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono.

[116] Quando um intervalo de valores é dado, o referido intervalo abrange cada valor e subintervalo dentro do referido intervalo. Por exemplo:

"Ci-C4" abrange Ci, Ca, Ca, Cary Ci-Cay Ci-C3a, Ci-Ca, CarCay, Co-C;3 E Car Ca; "C,-C3" abrange Ci, Co, Ca, Ci-C3, Ci-Ca e Co-C3;

[117] Conforme usado neste documento, o termo "grupo de saída" significa um átomo ou um grupo de átomos que é deslocado em uma reação química como espécie estável levando consigo os elétrons de ligação. Em particular, esse grupo separável é selecionado do grupo que compreende: haleto, em particular fluoreto, cloreto, brometo ou iodeto, (metilsulfonil) oxi, [ (trifluorometil) sulfonil] oxi, [(nonafluorobutil) sulfonil] oxi, (fenilsulfonil) [(4-metilfenil) sulfonil] oxi, [ (4-bromofenil) sulfonil] oxi, [(4- oxi, [ (2,4, 6-triisopropilfenil) sulfonil] oxi, [(2,4,6- trimetilfenil) sulfonil] oxi, [(4-tert-butilfenil) sulfonil] oxi e [(4-metoxifenil) sulfonil] oxi.

[118] Um substituinte oxo no contexto da invenção significa um átomo de oxigênio ligado a um átomo de carbono por meio de uma ligação dupla, como, por ex., formação de um grupo [-(C=0-].

[119] Onde a forma no plural das palavras, compostos, sais, polimorfos, hidratos, solvatos e semelhantes, for usada neste documento, isso indicará também um único composto, sal, polimorfo, isômero, hidrato, solvato ou similar.

[120] "Composto estável" ou "estrutura estável" significa um composto que é robusto o bastante para resistir ao isolamento em um nível útil de pureza com base na mistura de uma reação e formulação em um agente terapêutico eficiente.

[121] Os compostos da presente invenção contêm opcionalmente um ou mais centros assimétricos, dependendo do local e da natureza dos vários substituintes desejados. É possível que um ou mais átomos de carbono assimétricos estejam presentes na configuração (R) ou (S), que pode resultar nas misturas racêmicas no caso de um único centro assimétrico nas misturas diastereoméricas no caso de vários centros assimétricos. Em determinadas instâncias, é possível que a assimetria também esteja presente devido à rotação restrita sobre uma determinada ligação, por exemplo, a ligação central adjacente a dois anéis aromáticos substituídos dos compostos especificados.

[122] Os compostos preferenciais são aqueles que produzem a atividade biológica mais desejável. os isômeros e os estereoisômeros separados, puros ou parcialmente purificados ou as misturas racêmicas ou diastereoméricas dos compostos da presente invenção também estão incluídos no escopo da presente invenção. A purificação e a separação desses materiais pode ser realizada por técnicas padrão conhecidas na arte.

[123] Os isômeros preferenciais são aqueles que produzem a atividade biológica mais desejável. Esses isômeros separados puros ou parcialmente purificados ou as misturas racêmicas dos compostos desta invenção também estão incluídos no escopo da presente invenção. A purificação e a separação desses materiais pode ser realizada por técnicas padrão conhecidas na arte.

[124] Os isômeros óticos podem ser obtidos por resolução das misturas racêmicas de acordo com os processos convencionais, por exemplo, pela formação de sais diastereoisoméricos que usam um ácido oticamente ativo ou base ou formação de diastereômeros covalentes. Exemplos de ácidos apropriados são ácido tartárico, diacetiltartárico, ditoluoiltartárico e canforsulfônico. As misturas de diastereoisômeros podem ser separadas em seus diastereoisômeros “individuais com base em suas diferenças físicas e/ou químicas por métodos conhecidos na arte, por exemplo, por cromatografia ou cristalização fracionada. As bases ou os ácidos oticamente ativos são liberados dos sais diastereoméricos separados. Um processo diferente para separação de isômeros óticos envolve o uso de cromatografia quiral (por ex., colunas de HPLC que usam uma fase quiral), com ou sem derivação, escolhida de maneira ideal para maximizar a separação dos enantiômeros. Colunas de HPLC adequadas que usam uma fase quiral estão disponíveis comercialmente, como as fabricadas pela Daicel, por exemplo, Chiracel OD e Chiracel OJ, por exemplo, entre muitas outras, que são todas rotineiramente selecionáveis As separações enzimáticas, com ou sem derivação, também são úteis. Os compostos oticamente ativos da presente invenção podem ser igualmente obtidos por sínteses quirais que utilizam materiais iniciais oticamente ativos.

[125] Para distinguir os diferentes tipos de isômeros uns dos outros, é feita referência às Regras de IUPAC, seção E (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976).

[126] A presente invenção inclui todos os estereoisômeros possíveis dos compostos e intermediários da invenção, como estereoisômeros únicos ou qualquer mistura dos estereoisômeros citados, por ex., isômeros ((R) ou (S) ou isômeros (E) ou (2) em qualquer proporção. Isolamento de um único estereoisômero, por ex., um único enantiômero ou diastereômero de um composto da presente invenção é obtido por qualquer estado adequado do método da arte, como cromatografia, especialmente cromatografia quiral, por exemplo.

[127] Além disso, é possível que os compostos e os intermediários da presente invenção existam como tautômeros. A presente invenção inclui todos os tautômeros possíveis dos compostos e intermediários da presente invenção, como tautômeros únicos ou qualquer mistura dos tautômeros citados em qualquer proporção.

[128] Além disso, os compostos da presente invenção podem existir como N-óxidos que são definidos no caso em que pelo menos um nitrogênio dos compostos da presente invenção está oxidado. A presente invenção inclui todos esses N-óxidos possíveis.

[129] A presente invenção também está abrange as formas úteis dos compostos e intermediários da presente invenção, como metabólitos, hidratos, solvatos, pró-fármacos, sais, em particular sais aceitáveis farmaceuticamente, ésteres hidrolisáveis e/ou coprecipitados.

[130] Os compostos e os intermediários da presente invenção podem existir como um hidrato, ou como um solvato, no qual os compostos e os intermediários da presente invenção contêm solventes polares, em particular, água, metanol ou etanol, por exemplo, como elemento estrutural da estrutura cristalina dos compostos. É possível que a quantidade de solventes polares, em particular água, exista em uma proporção estequiométrica ou não estequiométrica. No caso dos solvatos estequiométricos, por ex.,

um hidrato, hemi-, (semi-), mono-, sesqui-, di-, tri-, tetra-, penta- etc., os solvatos ou os hidratos, respectivamente, são possíveis. A presente invenção inclui todos esses hidratos ou solvatos.

[131] Além disso, é possível os compostos e os intermediários da presente invenção existirem na forma livre, por exemplo, como uma base livre, ou como um ácido livre, ou como um zwitterion, ou existirem na forma de um sal. O referido sal pode ser qualquer sal, quer um sal de adição orgânico ou inorgânico, particularmente qualquer sal de adição orgânico ou inorgânico aceitável farmaceuticamente, que é habitualmente utilizado em farmácia, ou que é utilizado, por exemplo, para isolar ou purificar os compostos da presente invenção.

[132] A expressão "sal aceitável farmaceuticamente" se refere a um sal de adição ácida inorgânico ou orgânico de um composto da presente invenção. Por exemplo, ver S. M. Berge, et al. “Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.

[133] Um sal aceitável farmaceuticamente dos compostos da presente invenção pode ser, por exemplo, um sal de adição ácida de um composto da presente invenção portador de um átomo de nitrogênio, em uma cadeia ou em um anel, por exemplo, que seja básico o suficiente, como um sal de adição ácida com um ácido inorgânico ou “ácido mineral”, como ácido clorídrico, hidrobrômico, hidroiódico, sulfúrico, sulfâmico, bissulfúrico, fosfórico ou nítrico, por exemplo, ou com um ácido orgânico, como o ácido fórmico, acético, acetoacético, pirúvico, trifluoroacético, propiônico, butírico, hexanoico, heptanoico, undecanoico, láurico, benzoico, salicíclico, 2- (4- hidroxibenzoil)-benzoico, canfórico, cinâmico, ciclopentanopropiônico, diglucônico, 3-hidróxi-2-naftoico, nicotínico, pamoico, pectínico, perssulfúrico, 3- fenilpropiônico, piválico, 2-hidróxietanossulfônico, itacônico, trifluorometanossulfônico, dodecilssulfúrico, etanossulfúrico, benzenossulfônico, para-toluenossulfônico, metanossulfônico, 2- naftalenossulfônico, naftalinodissulfônico, ácido canforssulfônico, cítrico, tartárico, esteárico, lático,

oxálico, malônico, succínico, málico, adípico, algínico, maleico, fumárico, D-glucônico, mandélico, ascórbico, glucoheptanoico, glicerofosfórico, aspártico, sulfossalicílico ou ácido tiociânico, por exemplo.

[134] Além disso, outro sal farmaceuticamente aceitável de um composto da presente invenção que seja suficientemente ácido, é um sal de metal alcalino, por exemplo, um sal de sódio ou potássio, um sal de metal alcalinoterroso, por exemplo, um sal de cálcio, magnésio ou estrôncio, ou um sal de alumínio ou zinco, ou um sal de amônio derivado de amônia ou de uma amina primária, secundária ou terciária orgânica com 1 a 20 átomos de carbono, como etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclo-hexilamina, dimetilaminoetanol, dietilaminoetanol, tris (hidroximetil) aminometano, Dprocaína, dibenzilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, 1,2- etilenodiamina, N-metilpiperidina, N-metil-glucamina, N, N- dimetil-glucamina, N-etil-glucamina , 1, 6-hexanodiamina, glucosamina, sarcosina, serinol, 2-amino-1l,3-propanodiol, 3- amino-1l,2-propanodiol, 4-amino-1,2,3-butanotriol ou um sal com íon de amônio quaternário com 1 a 20 átomos de carbono, tais como tetrametilamônio, tetraetilamônio, tetra (n-propil) amônio, tetra (n-butil) amônio, N-benzil-N, N, N-trimetilamônio, colina ou benzalcônio.

[135] Os especialistas na técnica reconhecerão que é possível que os sais dos compostos da presente invenção sejam preparados pela reação dos compostos com o ácido inorgânico ou orgânico apropriado por qualquer um dos vários métodos conhecidos. Como alternativa, os sais de metal alcalinoterroso e álcali dos compostos acídicos da presente invenção são preparados pela reação dos compostos da presente invenção com a base apropriada por meio de vários métodos conhecidos.

[136] A presente invenção inclui todos os sais possíveis dos compostos e intermediários da invenção, como sais únicos ou qualquer mistura dos sais citados em qualquer proporção.

[137] Neste texto, em particular na Seção Experimental, para a síntese de intermediários e dos exemplos da presente invenção, quando um composto é citado como uma forma de sal com a base ou o ácido correspondente, a composição estequiométrica exata da forma de sal citada, conforme obtida pela preparação respectiva e/ou processo de purificação é, na maioria dos casos, desconhecida.

[138] Exceto se especificado de outra forma, os sufixos para os nomes químicos ou fórmulas estruturais, como "hidrocloreto", "trifluoroacetato", "sal de sódio" ou "x HCl", "x CF3COOH", "x Na*", por exemplo, significam uma forma de sal, a estequiometria da qual a forma de sal não é especificada.

[139] Isso se aplica de maneira semelhante aos casos em que os intermediários da síntese ou os compostos do exemplo ou seus sais foram obtidos, pela preparação e/ou processos de purificação descritos, como solvatos, por ex., hidratos , com (se definida) composição estequiométrica desconhecida.

[140] Além disso, a presente invenção inclui todas as formas cristalinas possíveis ou polimorfos dos compostos da presente invenção, como polimorfo único ou como uma mistura de mais que um polimorfo em qualquer proporção.

OUTRAS REPRESENTAÇÕES

[141] De acordo com um terceiro aspecto, a presente invenção refere-se ao processo de preparação de um composto de acordo com a fórmula (II), conforme descrito supra, em que as etapas do processo são executadas na seguinte ordem com os substituintes tendo o significado específico como definido aqui: Etapa B-a: q 2 Ro OR x -R >NW o EX o SOCk 2 OS O NX o? Ha R HNRRº Rê nÊ Hal (a-I-1) (a-I11-1)

em que Rº é Ci-C;-alquil e Rà, R?º e Rº têm o significado como definido supra; e em que X é C=O e R! é hidrogênio ou X é C-OH e R' está ausente, correspondendo às fórmulas (a-I-c) e (a-I-d): o O OH O 2 2

R R o É i o

NW Ré N Ré N Ha H Ha e (a-I-c) (a-I-d); e em que a Etapa B-a do processo é executada com o uso de tionil cloreto (SOCl,); seguido pela Etapa B-b: 3 3 3 3

R R R R DN O DN fe) 2 2

R R " o” G [ " o” — 4 de 4 Z R N catalisador de paládio R N Hal Q (a-II-1l) (b-II-1l) em que G indica um composto de boro adequado para executar uma reação de Suzuki com G tendo os significados conforme definidos supra; seguido pela Etapa B-c: 3 3 3 3

R R R R NNW o SN o 2 2R Dx Oo 1) base S Dx OoH —— 4 7” 4 A R N 2)ácido — R N

Q Q (b-II-1) (c-II-1); em que a base corresponde a qualquer hidróxido de metal álcali e hidróxido de metal alcalinoterroso, bem como qualquer carbonato de metal álcali e carbonato de metal alcalinoterroso; o ácido corresponde a qualquer ácido mineral; seguido pela Etapa B-d: 3 3 3 3

R R R R >W o >W o ANH?2 A x oH Dx NO | —— H né nÔ DMT-MM — RÉ nÔ

Q Q (c-II-1) (II) em que A tem o significado conforme definido supra; e em que a referida etapa B-d do processo é executada pelo uso de DMT-MM como agente de acoplamento.

[142] De acordo com um quarto aspecto, a presente invenção refere-se ao processo conforme descrito aqui, em que as etapas do processo são executadas na seguinte ordem e representadas pelas seguintes fórmulas: Etapa Bra: o o W o | OEt SOCk NX OEt ———D> 4 4 7 R N HN(CH3)a R N Br Br (a-I11II) (a-IV) e em que Rº tem o significado conforme definido supra e em que a referida Etapa B-a do processo é executada com o uso de tionil cloreto (SOCl;); seguido pela Etapa B-b:

Pã N Oo DN o A A Dx OEt Dx OEt : PA PÁ 1 < catalisador de paládio — né N R 5 1 Z Pá Br (7

É Z 3 rá (a-IV) (b-IIL)

[143] Em que G indica um composto de boro adequado para executar uma reação de Suzuki com G tendo os significados conforme definidos supra; com

[144] Q sendo fenil que pode ser substituído por 1 a 5 substituintes 2! a 2º, em que

[145] 2! a 27º são independentemente selecionados de hidrogênio, halógeno, Ci-Caralquil e Ci-Ca-halogenoalquil tendo 1-5 átomos de halógeno; seguido pela Etapa B-c:

NNW

N O NO o > OEt x 4 PP 1) base on R N 4 -% 1 R N Z Z 2) ácido 5 1 (] z z

A 3 Z Pá

2. 3 Vá (b-IIIL) (c-II1I); seguido pela em que a base corresponde a qualquer hidroxido de metal álcali e hidróxido de metal alcalinoterroso, bem como qualquer carbonato de metal álcali e carbonato de metal alcalinoterroso. O ácido corresponde a qualquer ácido mineral. Etapa B-d:

DN o NO o

A hi oH DS Ne

H —< ANH, 1 > R N ——" R N 1 5 1 rá Z DMT-MM Z Z A É 2 (À Zz Z É; 7 3 Z 7 (c-I11II) (III) em que A é selecionado de um grupo como definido supra, e em que DMT-MM é usado como agente de acoplamento.

[146] De acordo com um quinto aspecto, a presente invenção refere-se ao processo conforme descrito aqui, em que

[147] Rº é selecionado de hidrogênio e flúor;

[148] 2º, 23 e 275 são hidrogênio

[149] 2º e 2º são cloro e

[150] À é um grupo

O É

[151] De acordo com um sexto aspecto, a presente invenção refere-se ao processo conforme descrito neste documento, em que o grupo A é selecionado do grupo que consiste em Oo

H

H H , e :

[152] Usando os compostos com o grupo A conforme definido no sexto aspecto supra, é possível obter os compostos (e os intermediários) da presente invenção na respectiva forma enantiomérica, como, em particular, o composto (II), (d-II) ou (III) na forma enantiomérica

RR o o

A DA A DS Nº Gu Nº H OOo + Q y , ou (11) (d-I1') SN o e A neo

H Rº nÊ z Z

TA 7? III"), respectivamente.

[153] De acordo com um sétimo aspecto, a presente invenção refere-se ao processo conforme descrito neste documento, em que uma ou mais etapas B-a, B-b, B-c e B-d do processo é ainda caracterizada por uma ou mais das seguintes condições de processo: Outras condições de processo preferenciais na Etapa B-a:

[154] Preferencialmente, na Etapa B-a, são usadas quantidades estequiométricas de tionil cloreto.

[155] Preferencialmente, na Etapa B-a um pH de 8 a 10 é ajustado. Outras condições de processo preferenciais na Etapa B-b:

[156] Preferencialmente, na Etapa B-b, o catalisador de paládio Pd(acac), é usado em uma quantidade de 2 0,3 mol*%.

[157] Preferencialmente, na Etapa B-b, a quantidade de paládio residual é reduzida para < 200 ppm.

[158] Mais preferencialmente na Etapa B-b, a quantidade de paládio residual é reduzida para < 100 ppm.

[159] Preferencialmente, na Etapa B-b, é usada uma extração de acetil cisteína subsequente e/ou etapa de recristalização. Outras condições de processo preferenciais na Etapa B-c:

[160] Preferencialmente, na Etapa B-c, o conteúdo de paládio do composto de éster usado como composto inicial é < 200 ppm.

[161] Mais preferencialmente, na Etapa B-c, o conteúdo de paládio do composto de éster usado como composto inicial é < 100 ppm.

[162] Preferencialmente, na Etapa B-c, a saponificação do composto de éster é executada por meio do uso de NaOH.

[163] Preferencialmente, na Etapa B-c, o produto saponificado é transferido e isolado como um sal.

[164] Mais preferencialmente, o produto saponificado é transferido e isolado como um sal de HCl. Outras condições de processo preferenciais na Etapa B-d:

[165] Preferencialmente, na Etapa B-d,y, o composto inicial é usado na forma do sal de HCl.

[166] Preferencialmente, na Etapa B-d, o agente de acoplamento DMT-MM é gerado in situ a partir de NMM e CDMT.

[167] De acordo com um outro aspecto, a presente invenção está relacionada ao processo conforme descrito neste documento, em que a Etapa A do processo é ainda caracterizada por uma ou mais das seguintes condições de processo: Outras condições de processo preferenciais na Etapa A:

[168] Preferencialmente, na Etapa A, o precursor de ciclização do intermediário preparado é usado na reação subsequente diluída em um solvente inerte.

[169] Mais preferencialmente, o precursor de ciclização intermediário é usado diluído em tolueno.

[170] Preferencialmente, na Etapa A, a quantidade total do pentóxido fosforoso é adicionada em lotes em duas ou mais porções.

[171] Mais preferencialmente, a quantidade total do pentóxido fosforoso é adicionada em lotes em até oito porções.

[172] De acordo com outro aspecto da presente invenção, a Etapa A do processo é executada representada pelas seguintes fórmulas:

o o + O P2O5 | OEt 4 ——> R NH, OE MSA Ré N

H Br Br (a-III)

[173] De acordo com um oitavo aspecto, a presente invenção refere-se ao processo conforme descrito neste documento para preparação dos compostos das fórmulas SN o o NO o o abs Dx N Dx N

H H Pr PD

N N Cc! : Cc! Cc! : Cl (IV) (1V") e/ou SN o o NO o o abs >, N Dx N

H H Pr PD

F N F N cl! : Cc! Cc! : Cl (V) (VV)

[174] De acordo com outros aspectos da presente invenção, é possível executar o processo conforme descrito neste documento com a seguinte ordem de etapas de processo: B-a, B-b, B-c e B-d, cada uma conforme definida neste documento:

[175] Processo, de acordo com a presente invenção, em que as etapas de processo são executadas na ordem de início com a Etapa

B-b do processo, seguida pela Etapa B-a do processo, seguida pela Etapa B-c do processo, seguida pela Etapa B-d do processo.

[176] Processo, de acordo com a presente invenção, em que as etapas de processo são executadas na ordem de início com a Etapa B-b do processo, seguida pela Etapa B-c do processo, seguida pela Etapa B-d do processo, seguida pela Etapa B-a do processo.

[177] Processo, de acordo com a presente invenção, em que as etapas de processo são executadas na ordem de início com a Etapa B-b do processo, seguida pela Etapa B-c do processo, seguida pela Etapa B-a do processo, seguida pela Etapa B-d do processo.

[178] Processo, de acordo com a presente invenção, em que as etapas de processo são executadas na ordem de início com a Etapa B-c do processo, seguida pela Etapa B-d do processo, seguida pela Etapa B-a do processo, seguida pela Etapa B-b do processo.

[179] Processo, de acordo com a presente invenção, em que as etapas de processo são executadas na ordem de início com a Etapa B-c do processo, seguida pela Etapa B-d do processo, seguida pela Etapa B-b do processo, seguida pela Etapa B-a do processo.

[180] Processo, de acordo com a presente invenção, em que as etapas de processo são executadas na ordem de início com a Etapa B-c do processo, seguida pela Etapa B-a do processo, seguida pela Etapa B-b do processo, seguida pela Etapa B-d do processo.

[181] Processo, de acordo com a presente invenção, em que as etapas de processo são executadas na ordem de início com a Etapa B-c do processo, seguida pela Etapa B-a do processo, seguida pela Etapa B-d do processo, seguida pela Etapa B-b do processo.

[182] Processo, de acordo com a presente invenção, em que as etapas de processo são executadas na ordem de início com a Etapa B-c do processo, seguida pela Etapa B-b do processo, seguida pela Etapa B-a do processo, seguida pela Etapa B-d do processo.

[183] Processo, de acordo com a presente invenção, em que as etapas de processo são executadas na ordem de início com a Etapa B-c do processo, seguida pela Etapa B-b do processo, seguida pela Etapa B-d do processo, seguida pela Etapa B-a do processo.

[184] De acordo com outro aspecto da presente invenção, conforme citado acima, a Etapa A do processo, conforme definido supra,

pode ser executada antes de qualquer uma dessas ordens supra do processo alternativo. Etapas adicionais de processo, compreendendo “lavagem, purificação, recristalização, secagem etc., conforme mencionado em “Outros aspectos do processo da presente invenção” supra, podem certamente ser executadas igualmente como descrito neste documento.

[185] De acordo com um nono aspecto, a presente invenção refere- se ao processo para preparar os compostos intermediários de acordo com as fórmulas 3 3 3 3

R R R R XSNº o NO o 2 2R Dx T NS O A 4 Dé Rº N R N Y Hal (a-ITI), (a-II-1), DN o Dx OEt 4 Dé

R N Br (a-IV) conforme definido supra e/ou os compostos intermediários tendo as fórmulas SN o WN o Dx OEt x OEt Pé é

N F N Br Br (a-V) e (a-VI), executando a Etapa B-a do processo como definido neste documento, seguido do isolamento e opcionalmente purificação dos compostos resultantes. Dessa maneira, O isolamento especialmente significa recuperação na forma sólida.

[186] De acordo com outro aspecto, a presente invenção refere-se a um processo para preparação do composto intermediário de acordo com a fórmula o O | OEt 4

R N

H Br (a-III) executando a Etapa A do processo como definido neste documento, seguido do isolamento e opcionalmente purificação dos compostos resultantes. Dessa maneira, Oo isolamento especialmente significa recuperação na forma sólida.

[187] De acordo com um décimo aspecto, a presente invenção refere-se ao processo para preparar os compostos intermediários de acordo com as fórmulas 3 3

R R o Nº o 2 X. 2R GG T ES o 4 mai 4 A

R N R N 1

Q R Q (b-II), (b-II-1), DN o É D OEt 4 de

R N 1

Z Z A (3 2 rá Z 3

Z (b-III)

conforme definido supra e/ou os compostos intermediários tendo as fórmulas SN o SN o Dx OEt y OEt Pé é

N F N 1 5 1

RX Z Z Z A (> 2 4 (3 2

Z Z Z Z 3 3

Z Z (b-IV) e (b-V), em que 2! a 2º têm o significado como definido supra, executando a Etapa B-b do processo como definido neste documento, seguido do isolamento e opcionalmente purificação dos compostos resultantes. Dessa maneira, o isolamento especialmente significa recuperação na forma sólida.

[188] De acordo com um décimo primeiro aspecto, a presente invenção refere-se ao processo para preparar os compostos intermediários de acordo com as fórmulas 3 3

R R o SN o X. O OH Í Dx OH 4 Se. 4 PP

R N R N 1

Y R Q (c-II), (c-I11-1), MW o É * oH 4 de

R N 1

Z Z A (3 2 rá Z 3 rá

(c-III) conforme definido supra e/ou os compostos intermediários tendo as fórmulas SN o NÓ o ÉÓ X OH OC DA oH nº F Ná z Z z z

AX AL 7 rá (c-IV) e (c-V), em que 2! a 2º têm o significado como definido em qualquer uma das reivindicações precedentes, executando a Etapa B-c do processo como definido neste documento, seguido do isolamento e opcionalmente purificação dos compostos resultantes. Dessa maneira, o isolamento especialmente significa recuperação na forma sólida, preferencialmente como um sal de ácido mineral, preferencialmente como sal de HCl.

[189] De acordo com um décimo segundo aspecto, a presente invenção refere-se ao processo para preparar os compostos intermediários de acordo com a fórmula

O as

CG H LA. 1

Y R (A-1I) conforme definido supra executando a Etapa B-d do processo como definido neste documento, seguido do isolamento e opcionalmente purificação dos compostos resultantes. Dessa “maneira, o isolamento especialmente significa recuperação na forma sólida. Fica evidente para um especialista na técnica que no décimo primeiro aspecto o composto intermediário pode apenas ser obtido se a Etapa B-d não for executada como etapa de processo final, o que resultaria nos compostos da fórmula (II) ou (III) da presente invenção.

[190] Em uma representação particular do nono ou décimo segundo aspecto, os intermediários são preparados com o uso dos compostos com o grupo A, conforme definido no sexto aspecto supra, fornecendo os respectivos intermediários como definido supra na respectiva forma enantiomérica.

[191] De acordo com um décimo terceiro aspecto, a presente invenção refere-se aos compostos intermediários de acordo com qualquer uma das fórmulas (a-I-l), (a-IlI), (a-II-l), (a-IIIL), (a-IV), (a-V), (a-VI), (b-II), (b-II-l), (b-III), (b-IV), (b-V), (C-II), (c-II-l1), (c-III), (c-IV), (c-V) e (d-II) como definido supra ou sua respectiva forma enantiomérica (que pode ser obtida por meio do uso de um composto com o grupo A como definido no sexto aspecto supra).

[192] De acordo com um décimo quarto aspecto, a presente invenção refere-se ao uso dos compostos intermediários como definido supra ou que podem ser obtidos por um processo definido supra para preparação dos compostos de acordo com a fórmula (II), (III), (IV) e/ou (V) ou suas respectivas formas enantioméricas (que podem ser obtidas pelo uso de um composto com o grupo A como definido no sexto aspecto supra), como em particular os compostos de acordo com a fórmula (IV') e/ou (V') como definido supra.

[193] De acordo com um décimo quinto aspecto, a presente invenção refere-se ao uso dos compostos intermediários de acordo com as fórmulas (a-I-l), (a-ILI), (a-II-l1), (a-III), (a-IV), (a- V) e (a-VI) como definido supra ou que podem ser obtidos por um processo como definido supra para preparação dos compostos intermediários de acordo com as fórmulas (b-II), (b-II-1), (b- III), (b-IV), (b-V), (c-II), (c-II-l1), (c-IILI), (c-IV), (c-V) e (d-II), cada uma conforme definido supra, bem como suas respectivas formas enantioméricas (que podem ser obtidas pelo uso de um composto com o grupo A como definido no sexto aspecto supra).

[194] De acordo com um décimo sexto aspecto, a presente invenção refere-se ao uso dos compostos intermediários de acordo com as fórmulas (b-II), (b-II-l1), (b-IILI), (b-IV) e (b-V) como definido supra ou que podem ser obtidos por um processo como definido supra para preparação dos compostos intermediários de acordo com as fórmulas (a-I-l), (a-II), (a-II-l), (a-III), (a-IV), (a-V), (a-VI) (c-ILI), (c-II-l), (c-III), (c-IV), (c-V) e (d-II), cada uma conforme definido supra, bem como suas respectivas formas enantioméricas (que podem ser obtidas pelo uso de um composto com o grupo A como definido no sexto aspecto supra).

[195] De acordo com um décimo sétimo aspecto, a presente invenção refere-se ao uso dos compostos intermediários de acordo com as fórmulas (c-II), (c-II-l), (c-III), (c-IV) e (c-V) como definido supra ou que podem ser obtidos por um processo como definido supra para preparação dos compostos intermediários de acordo com as fórmulas (a-I-l), (a-II), (a-II-l1), (a-IILI), (a- IV), (a-V), (a-VI), (b-ILI), (b-II-l), (b-III), (b-IV), (b-V) e (d-II), cada uma conforme definido supra, bem como suas respectivas formas enantioméricas (que podem ser obtidas pelo uso de um composto com o grupo A como definido no sexto aspecto supra).

[196] De acordo com um décimo oitavo aspecto, a presente invenção refere-se ao uso dos compostos intermediários de acordo com a fórmula (d-II), como definido supra ou que podem ser obtidos por um processo como definido supra para preparação dos compostos intermediários de acordo com as fórmulas (a-I-l), (a- II), (a-II-l1), (a-III), (a-IV), (a-V), (a-VI), (b-IL), (b-II-1), (b-III), (b-IV), (b-V), (c-II), (c-II-l1), (c-III), (c-IV) e (c- V), cada uma conforme definido supra, bem como suas respectivas formas enantioméricas (que podem ser obtidas pelo uso de um composto com o grupo A como definido no sexto aspecto supra).

SEÇÃO EXPERIMENTAL

[197] os vários aspectos da invenção descritos neste requerimento são ilustrados pelos exemplos a seguir que não pretendem limitar a invenção de maneira alguma.

SEÇÃO EXPERIMENTAL - PARTE GERAL

[198] Todos os reagentes, para os quais a síntese não está descrita na parte experimental, estão comercialmente disponíveis ou são compostos conhecidos ou podem ser criados a partir dos compostos conhecidos pelos métodos conhecidos por um especialista na arte. Exemplo 1 - Síntese de N- [ (48) -<croman-4-11]-8-(3,5- diclorofenil)-4-(dimetilamino) quinolina-3-carboxamida

[199] O composto desejado do Exemplo 1 é um composto que tem a fórmula (IV'), que é preparado via cinco etapas que começam com 2-bromoanilina e Etapa A do processo, seguido pelas etapas de processo B-a, B-b, B-c e B-d nesta ordem específica: o O N” o Ow DEMP OI" soc CS" 2 N Me,NH = Br H N Br Br prior, |

HCI SN o o NÓ o SN o x Nº NS oH NS OEt LÃ H en K - NaOH LÃ

NMM HCI Aa Aa Aa Etapa A do processo:

[200] Na primeira etapa, a 2-bromoanilina é condensada com dietil 2-(etoximetileno)propanodioato (DEMP) para produzir etil 8-bromo-4-oxo-lH-quinolina-3-carboxilato em 90% de rendimento (96 w% de pureza).

o o | OEt

N Br H

[201] Em um frasco de fundo redondo de quatro gargalos A (4000 mL), equipado com um funil de gotejamento que pode ser aquecido, um condensador de refluxo, um agitador mecânico e um termômetro, foram colocados 3,383 kg de ácido metanossulfônico. O ácido foi aquecido até a temperatura interna de 125 ºC. Ao ácido foi adicionado 0,508 kg de pentóxido de fósforo. Após a dissolução total (1 hora) outra porção de 0,508 kg de pentóxido de fósforo foi dosada na solução por 2 horas. Durante o processo de dissolução, outro frasco de fundo redondo de dois gargalos B (1000 mL), equipado com uma cabeça de destilação e um termômetro, foi carregado com 0,660 kg dietil 27 (etoximetileno)propanodioato e 0,500 kg de 2-bromoanilina. A mistura foi aquecida até a temperatura interna de 120 ºC sob agitação e etanol foi destilado por 4 horas até que uma medição HPLC indicou conversão total no precursor de ciclização e 125 mL de etanol foram coletados. Em seguida, a pressão foi diminuída para 70 mbar para remover os 25 ml residuais de etanol da mistura. Depois, o conteúdo do recipiente B foi abastecido no funil de gotejamento do recipiente A, que foi pré-aquecido até a temperatura de camisa de 100 ºC. O precursor foi dosado em um frasco B por um período de 1 hora em temperatura interna de 80 ºC. A solução escura resultante foi agitada por mais uma hora até que uma medição de HPLC indicasse conversão total. A solução escura foi adicionada em 7,500 kg de gelo e a pasta resultante foi agitada até que fosse obtida uma suspensão amarela. À suspensão, foram adicionados 3,524 kg de lixívia de sódio (33 w%$) sob agitação de modo que a temperatura interna não excedesse 30 ºC. Depois o sólido foi filtrado e lavado com 3,000 kg de água desionizada até que fosse obtido um líquido de lavagem de pH neutro. O sólido foi lavado com 1,950 kg de acetonitrila até que o líquido de lavagem clareasse até uma cor amarelada. O sólido amarelo e arenoso foi secado em vácuo.

[202] Conforme determinado via análise Q-NMR, os 0,792 kg de sólido restante continham 96 w% de etil 8-bromo-4-oxo-lH- quinolina-3-carboxilato, o que corresponde a 0,760 kg de produto puro e um rendimento de 90%. 'H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 (ppm) = 11,62 (bs, 1H), 8,45 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 8,18 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 4,24 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,29 (t, J = 7,0 Hz, 3H). Etapa B-a do processo:

[203] Etil 8-bromo-4-oxo-lH-quinolina-3-carboxilato é submetido a desidroxicloração com tionilcloreto e subsequente amidação com dimetilamina na segunda etapa para produzir etil &8-bromo-4- (dimetilamino) quinolina-3-carboxilato em 93% de rendimento (96 w% de pureza) em telescopia. WO o Dx, OEt | é Br

[204] Em um frasco de fundo redondo de quatro gargalos (4000 mL), equipado com um funil de gotejamento, um condensador de refluxo com equalizador de pressão, um agitador mecânico e um termômetro foram colocados

[205] 500,0g de etil 8-bromo-4-oxo-lH-quinolina-3-carboxilato (pureza: 96,7 w%,) 1,65 g de N,N-diisopropilformamida e 1500,0 g de tolueno. A suspensão foi aquecida até a temperatura interna de 100 ºC enquanto era misturada cuidadosamente. Após ter atingido a temperatura, 223,4 g de tionil cloreto foram dosados à mistura por um período de 1,5 h. Após a dosagem ter sido concluída, a mistura foi agitada por mais 1,5 h até que uma medição de HPLC indicasse a conversão total no intermediário substituído por cloro. Depois, 250 mL de tionil cloreto residual, cloreto de hidrogênio e um pouco de tolueno foram destilados para se obter uma solução escura misturável, que foi resfriada até a temperatura interna de 40 ºC. O condensador de refluxo foi substituído via eletrodo de pH. Em seguida, 248,4 g de dimetilamina (40 w% em água) foram dosados à solução em 30 minutos. O pH foi ajustado com 365,0g de lixívia de sódio (15 w%) para permanecer no intervalo de 9-10. A mistura foi agitada por mais 2,0 h a 40 ºC até que uma medição de HPLC indicasse conversão total. A mistura foi resfriada até 25 “ºC e foi adicionada a uma mistura de 600 mL de tolueno e 1000 mL de água desionizada. Após a separação por fase, a fase orgânica foi lavada duas vezes com 600 mL de salmoura meia concentrada (13 w%). As fases aquosas combinadas foram descartadas. A fase orgânica foi extraída uma vez com uma mistura de 100 mL em ácido clorídrico aquoso 20 w% e 400 mL de água desionizada e uma segunda vez com uma mistura de 100 mL de ácido clorídrico a w% e 200 mL de água desionizada. A fase orgânica foi descartada. Por fim, as fases aquosas combinadas foram neutralizadas via adição de 640 g de lixívia de sódio 15 w% para atingir o pH=10 para completa precipitação do produto. O sólido foi filtrado e lavado com 2500 mL de água desionizada até que o líquido de lavagem ficasse livre de haleto. O sólido foi secado em vácuo para receber uma cor amarelo-clara.

[206] Conforme determinado via análise Q-NMR, os 0,506 kg de sólido restante continham 96,6 w% de etil 8-bromo-4- (dimetilamino) quinolina-3-carboxilato, o que corresponde a 0,489 kg de produto puro e um rendimento de 93%. 'H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz) 5 (ppm) = 8,83 (s, 1H), 8,22 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 8,15 (df, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 4,40 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,06 (s, 6H), 1,37 (t, TT = 7,0 Hz, 3H). Etapa B-b do processo:

[207] Etil 8-bromo-4- (dimetilamino) quinolina-3-carboxilato é acoplado a 3,5-ácido diclorofenil borônico em uma reação de Suzuki, produzindo etil 8- (3, 5-diclorofenil)-4- (dimetilamino) quinolina-3-carboxilato:

NÃ o Ds OEt Ly Cc! O Cl!

[208] Em um frasco de fundo redondo de quatro gargalos (4000 mL), equipado com um condensador de refluxo com equalizador de pressão, um agitador mecânico e um termômetro, foram colocados nesta ordem 167,9 g de etil 8-bromo-4- (dimetilamino) quinolina-3-carboxilato (pureza: 96,9), 2,375 kg MTBE (3,209 L), 0,687 kg HO, 139,2 g K.CO; e 100 g de 3,5-ácido diclorofenil borônico. A misturar da reação foi purificada com argônio sob agitação por 30 minutos. Depois disso, 0,920 g Pd(acac),> e 0,876 g de HP (t-Bu) :BF. foram adicionados. A mistura da reação foi aquecida até a temperatura interna de 54ºC (refluxo) enquanto era agitada sob um fluxo cuidadoso de argônio. Depois de 6 horas, uma medição de HPLC indicou a conversão total. A mistura foi resfriada até 20ºC. Após a separação por fase e alocação da fase de polpa para a camada aquosa, a fase orgânica foi secada em 15 g de MgSO, e O agente secante foi filtrado. A partir da solução, foram destilados 1,500 L de MTBE. À solução foram adicionados 425 mL de EtoH. O MTBE residual foi destilado a 70ºC sob pressão de ambiente para deixar uma solução de produto em EtOH. A solução foi gradativamente resfriada até 22ºC, o que levou à cristalização do produto. O sólido foi filtrado e lavado com 100 mL de EtOH gelado. Depois o sólido amarelo foi secado em vácuo. A análise de conteúdo do produto via metodologia de padrão interno HPLC dos líquidos principal e de lavagem combinados revelou 24,79 q de etil 8- (3, 5-diclorofenil)-4- (dimetilamino) quinolina-3-carboxilato no filtrado, que corresponde a um rendimento de 13%.

[209] Conforme determinado via análise Q-NMR, os 0,165 kg de sólido restante continham 99 w% de etil 8-(3,5-diclorofenil)-4- (dimetilamino) quinolina-3-carboxilato, o que corresponde a 0,163 kg de produto puro e um rendimento de 83%. 'H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz): õô =48,77 (s, 1H), 8,28 (dd, J = 8,5; 1,4 Hz, 1H), 7,8 (dd, J = 7; 1,4 Hz, 1H), 7,7 (dd, JIJ = 8,5; 7 Hz; 1H), 7,6 (my, 3H), 4,4 (q, JIJ = 7 Hz, 2H), 3,08 (s, 6H), 1,36 (t, J= 7 Hz, 3H) ppm. Etapa B-c do processo:

[210] Este intermediário é saponificado para 8-(3,5- diclorofenil)-4-(dimetilamino)quinolina-3-ácido carboxílico hidrocloreto: MW o

NÓ HO cl O Cc!

[211] Em um frasco de fundo redondo de quatro gargalos (500 mL), equipado com um agitador mecânico, um funil de gotejamento e um termômetro, foram colocados 0,048 kg de etil 8-(3,5- diclorofenil)-4-(dimetilamino)quinolina-3-carboxilato (pureza: 99 w%), 0,175 L de EtOH (138,3 g). A suspensão espessa amarelada foi aquecida até a temperatura interna de 50 “ºC e foi agitada com o agitador mecânico. Em l h foi adicionado via funil de gotejamento 0,096 L de NaOH aquoso (10% em água). A mistura foi agitada a 50 ºC por 8h até que a análise de HPLC revelou a conversão completa.

[212] Após a conclusão da reação, 0,125 kg de voláteis foram removidos via destilação em aquecimento externo de 42 ” ºC e pressão de 80 mbar. O resíduo restante de 0,158 g de suspensão branca foi adicionado durante a agitação a 25 ºC de 0,080 L de água desionizada. A suspensão foi resfriada até 5 ºC sob agitação, e o pH foi ajustado para pH=1 via adição de 0,092 kg de HCl (20% em água). O sólido foi filtrado a 5 *C e lavado com 0,050 L de água desionizada gelada. Subsequentemente o sólido foi lavado com 0,050 L de acetona. O bolo do filtro foi secado sob vácuo a 40 ºC, e o produto foi obtido como um sólido branco.

[213] Conforme determinado via análise Q-NMR, os 0,048 kg de sólido restante continham 95 w% de 8- (3, 5-diclorofenil)-4- (dimetilamino) quinolina-3-ácido clorídrico carboxílico, oO que corresponde a 0,046 kg de 8- (3, 5-diclorofenil)-4- (dimetilamino) quinolina-3-ácido carboxílico hidrocloreto puro e rendimento de 95%. 'H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 (ppm) = 8,57 (s, 1H), 8,42 (dd, J = 8,5, 1,19 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 7,23, 1,19 Hz, 1H), 7,78 (t, OD = 1,83 Hz, 1H), 7,7 (my, 1H), 7,63 (df, J = 1,91 Hz, 2H), 3,44 (s, 6H). Etapa B-d do processo:

[2114] Por fim, 8-(3,5-diclorofenil)-4-(dimetilamino)quinolina-3- ácido carboxílico hidrocloreto é amidado com (S)-Cromanamina HCl via utilização de CDMT e NMM em 90% de rendimento (>99 w% de pureza). Wo o Dx N LAI * Ô

E cl! O cl

[215] Em um frasco de fundo redondo de quatro gargalos (500 mL), equipado com um agitador mecânico, um funil de gotejamento e um termômetro, foram adicionados 20,0 g de 8-(3,5-diclorofenil)-4- (dimetilamino) quinolina-3-ácido carboxílico hidrocloreto (95 w%), 11,0 gq CDMT e 160 mL de tolueno. Via dosagem de 25,0 g de NMM em 25 min., a suspensão foi aquecida até a temperatura interna de 35 ºC e foi mantida depois com aquecimento externo. A suspensão fica amarela e se torna mais viscosa no final da adição. Entretanto, a viscosidade diminui subsequentemente sob agitação. Após 30 minutos de agitação, 10,4 g de (S)-Croman-4- amina hidrocloreto foram adicionados em uma porção. Depois, a suspensão foi agitada por mais 8 horas até que a análise de HPLC indicasse conversão de 99%. Após a conclusão da reação, a mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente (20- 22 ºC) e foi transferida para um frasco de fundo redondo de um gargalo (1000 mL). Subsequentemente, 320 mL de metilciclohexano foram adicionados, a suspensão foi resfriada a 0 ºC e agitada nessa temperatura por 30 minutos. Em seguida, o sólido foi filtrado através de uma frita de vidro (por. 3). O bolo do filtro foi lavado com 100 mL de acetonitrila gelada, 100 mL de hidróxido de sódio aquoso (5 w%) e 300 mL de água desionizada. O sólido foi secado sob vácuo (40 ºC, 70 mbar) . Depois, a quantidade completa de 24,29 de sólido seco foi suspendida em 120 mL de MTBE. Alguns cristais do polimorfo desejado foram adicionados como sementes. Depois, a suspensão foi agitada em aquecimento externo de 56 ºC por 4 horas. Por fim, a suspensão foi resfriada novamente até 22 ºC, o sólido foi filtrado e lavado com 20 mL de MTBE. O produto foi então secado sob vácuo (40 ºC, 50-10 mbar) por 2 horas. O produto foi obtido como um sólido branco.

[216] Conforme determinado via análise QO-NMR e Q-HPLC, os 22,8 g de sólido restantes continham 99,1 w% de (S)-N-(Croman-4-il)-8- (3, 5-diclorofenil)-4-(dimetilamino) quinolina-3-carboxamida, o que corresponde a 21,6 g de produto puro e um rendimento de 90%. 'H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5 (ppm) = 9,10 (df, J = 8,0 Hz), 8,63 (s, 1H), 8,24 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67-7,63 (m, 4H), 7,37 (df, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 6,80 (dy, J = 8,0 Hz, 1H), 5,79-5,72 (m, 1H), 4,21-4,32 (m, 2H), 3,07 (s, 6H), 2,25-2,15 (my, 1H), 2,09-2,00 (m, 1H).

[217] Resumindo, o composto desejado (IV!) pode ser produzido em um rendimento geral de 59% por cinco etapas, começando com 2- bromoanilina.

Exemplo 2 - Síntese de N-[ (48) -croman-4-11]-8-(3,5- diclorofenil)-4-(dimetilamino)-7-fluoro- quinolina-3-carboxamida

[218] O composto alvo do Exemplo 2 é um composto que tem a fórmula (V'), que é preparada da mesma maneira conforme descrito no Exemplo 1, começando com 2-bromo-3-fluoro-anilina na Etapa A do processo.

Claims

Reivindicações

1. Processo para preparar um composto, caracterizado pelo fato de estar de acordo com a fórmula (II), a partir de um composto de acordo com a fórmula (1): 3 KA o 2 RR O X 2R o O A ( A ss Y

LO 1 R N

Y R

Q (1) (11) em que Y tem o significado de halógeno ou Q; x tem o significado de C=O, C-OH ou C-NRº?R3:'; o indica um sistema de anel aromático ou no caso em que X é C=O em ligações duplas válidas no sistema de anéis; Rº está ausente no caso em que X é C-OH ou C-NR?ºR*'' ou um átomo de hidrogênio no caso em que X é C=0O; R2? tem o significado de hidrogênio ou C;,-C;3;-alquil; Rê e Rº' independentemente têm o significado de hidrogênio ou C1-C3-alquil ou Rê e Rº' juntos com o nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel de morfolinil Rº tem o significado de hidrogênio ou halógeno; Q tem o significado de fenil, substituído por 1 a 5 substituintes 2! a 25, em que 2º a 25º podem independentemente ser selecionados de hidrogênio, halógeno, Ci-Ca-alquil e Ci-Ca-halogenoalquil tendo 1 a 5 átomos de halógeno; e A é um grupo selecionado entre o * * “à , e em que no processo, os grupos Q, NRIR” e NH-A na fórmula (II) são obtidos pela reação dos grupos Rd, X e Y na fórmula (II) pelas etapas B-a, B-b, B-c e B-d, que podem ser executadas em qualquer ordem, desde que a Etapa B-d não seja executada antes da Etapa B-c: Etapa Bra: o Ro OR X. SOC Da Q Gn T ? 2 —— S x. T 4 ao R ; Il, HNR RO né Ó

Y R

Y (a-I) (a-II) em que T indica um grupo -O-Rº ou -NH-A, com Rº? sendo hidrogênio ou Ci-C;-alquil; e em que X é C=O e R! é hidrogênio ou X é C-OH e R' está ausente, correspondendo às fórmulas (a-I-a) e (a-I-b): Oo Oo oH O | T O | T 4 4 NR

R N R N

Y H Y e (a-I-a) (a-I-b), e em que a Etapa B-a do processo é executada com o uso de tionil cloreto (SOCl>2); Etapa B-b: o o x x

FO T G T e. O 4 — Fc———— AN 1 Ne R | catalisador de paládio R N 1 MEN a KR (b-I) (b-II) em que Y é halógeno, T indica um grupo -O-Rº, -OH ou -NH-A e G indica um composto de boro adequado para executar uma reação de

Suzuki, com G tendo os significados conforme definidos como segue: G representa um composto de boro da fórmula geral (Q) B(OH)3-n com n =,1,2 ou 3 ou G representa um composto de boro da fórmula geral (Q)4B” M* com M = lítio, sódio ou potássio, ou G representa um composto de boro da fórmula geral QBF3;"M* com M = lítio, sódio ou potássio, ou G representa um composto de boro da fórmula geral ve

N o

QB VW o

O “o Etapa B-c: Ç o x Rº Es o” 1) base X, OH CJ ———— EO 4 7 e 4 Se, R N 2) ácido R N 1 Y R vo (c-I) (c-IL) em que Rº é C;-C;-alquil; em que a base corresponde a qualquer hidróxido de metal álcali e hidróxido de metal alcalinoterroso, bem como qualquer carbonato de metal álcali e carbonato de metal alcalinoterroso. O ácido corresponde a qualquer ácido mineral. Etapa B-d: O o x x A O OH ANH? God Ne to í | H 4 "” — a o. R 4 l, DMTMM — R |

Y R Y R (d-I) (d-II)

em que a referida Etapa B-d do processo é executada pelo uso de DMT-MM como agente de acoplamento; e em que nas etapas B-a a B-d da reação os substituintes remanescentes têm o significado correspondente ao respectivo estágio do processo.

2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender a Etapa A anterior para preparação do composto de acordo com a fórmula (1):

O EtO,C, CO,SEt x R LS + 2 “ 2 P2Os5 SS" É NH, 2 MSA pé SE

OR R N Y x nº (1) em que P,O;s está presente no lote da reação em uma quantidade absoluta de > 1 eq P;0;s e em uma quantidade de 7,0 a 23,0 wt.-% relativa ao ácido metanossulfônico (MSA).

3. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelas etapas do processo serem executadas na seguinte ordem: Etapa Bra: 3 3 o RR o DA. —Rº socbh SS Rn e DS o AL Sn 4 = » HNR R R N Hal R Hal (a-I-1) (a-II-1) em que Rº é C;i-C;-alquil e Rà, Rº e Rº têm o significado como definido na reivindicação 1 ou 2 e em que X é C=O e R! é hidrogênio ou X é C-OH e R' está ausente, correspondendo às fórmulas (a-I-c) e (a-I-d):

o O OH O 2 2

R R 4 4 NR

R N R N Ha H Hal e (a-I-c) (a-I-d); e em que a Etapa B-a do processo é executada com o uso de tionil cloreto (SOCl;); seguido pela Etapa B-b: 3 3 3 3

R R R R DN o De No 2 2

R | Dx o S S DS o o RÉ N catalisador de paládio Ré nÔ Hal Q (a-II-1) (b-II-1) em que G indica um composto de boro adequado para executar uma reação de Suzuki, com os significados conforme definido na reivindicação 1 ou 2; seguido por Etapa B-c: 3 3 3 3

R R R R SN o NNW o 2 2R Dx Oo 1) base oH 4 A —> 4 P R N 2) ácido — R N

Q Q (b-II-1) (c-I1I-1); em que Rº é Ci-C;-alquil; em que a base corresponde a qualquer hidróxido de metal álcali e hidróxido de metal alcalinoterroso, bem como qualquer carbonato de metal álcali e carbonato de metal alcalinoterroso. O ácido corresponde a qualquer ácido mineral; seguido por Etapa B-d:

RX, A, S x oH ANH? x Nº A —— RÉ NÉ DMTMM — RÉ nNÊ

Q Q (c-II-1) (II) em que A tem o significado conforme definido na reivindicação 1 ou 2; E em que a referida etapa B-d do processo é executada pelo uso de DMT-MM como agente de acoplamento.

4, Processo, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por ser representado pelas seguintes fórmulas: Etapa B-a: o Oo NNW o SOCkbh OFEt x OEt LOS HN(CH3) LOS Br Ô Br (a-III) (a-IV) em que a Etapa B-a do processo é executada com o uso de tionil cloreto (SOCl;); seguido pela Etapa B-b: WO o WO o G NS OEt oa E OO 4 | PD catalisador de paládio R N R N Z Vá l C 2» Z > (a-IV) (D-III)

em que G indica um composto de boro adequado para executar uma reação de Suzuki, com os significados conforme definido na reivindicação 1 ou 2 e com Q sendo fenil que pode ser substituído por 1 a 5 substituintes 2º a 2º, em que Z! a 72º são independentemente selecionados de hidrogênio, halógeno, Ci-Caralquil e Ci-Ca-halogenoalquil tendo 1-5 átomos de halógeno; seguido pela Etapa B-c: NO o SN o OC DS OEt D oH 4 e 1) base PÁ R N Ré N E) 1 5 1 ? O ? 2)ácido — Z is z 4 Z z É Zz 3 Z > (b-IIIL) (C-IIIL); em que a base corresponde a qualquer hidróxido de metal álcali e hidróxido de metal alcalinoterroso, bem como qualquer carbonato de metal álcali e carbonato de metal alcalinoterroso. O ácido corresponde a qualquer ácido mineral; seguido pela Etapa B-d: DN o NO o ANH? H 4 PÁ

R N DD RÉ NÓ 1 ? O z DMT-MM zZ Zz A 2 Zz Z 2; O Z? 7 >? (C-III) (III) em que A é selecionado de um grupo como definido na reivindicação 1 e em que a referida etapa B-d do processo é executada pelo uso de DMT-MM como agente de acoplamento.

5. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações l a 4, caracterizado por Rº ser selecionado a partir de hidrogênio e flúor; Z!, 2º e Zº serem hidrogênio 2º ez serem cloro e A ser um grupo

O

É

6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações l1 a 5, caracterizado pelo fato de o grupo A ser selecionado a partir do grupo que consiste em

O

H

H H , e por meio disso fornecendo o composto (II), (d-II) ou (III) na forma enantiomérica 3 KM

R R SN o o A x A DS Nº 2 Nº H O) H 2 4 eo Rº N R N 1

Q Y R , ou (II) (A-I1')

SN o

O ENO

H Ré nÊ z z

AA 7 (III), respectivamente.

7. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações l1 a 6, em que uma ou mais etapas B-a, B-b, B-c e B-d do processo é ainda caracterizada por uma ou mais das seguintes condições de processo: - na Etapa B-a, são usadas quantidades estequiométricas de tionil cloreto - na Etapa B-a, a quantidade de tionil cloreto está entre 1,15 a 2,30 equivalentes, preferencialmente 1,15 a 1,50 equivalentes, mais preferencialmente entre 1,15 a 1,30 equivalentes; - na Etapa B-a, um pH de 8 a 10 é ajustado; - na Etapa B-a, é usado um solvente que é selecionado no grupo que consiste em tolueno, clorobenzeno ou xileno, preferencialmente, é usado tolueno; - na Etapa B-a, é usado o catalisador selecionado no grupo que consiste em DMF, DEF, DBF ou DIF, preferencialmente, DEF, DBF ou DIF, mais preferencialmente DIF - na Etapa B-a, um catalisador é usado em quantidades entre 0,8 a 5,0 mol%, preferencialmente 0,8 a 3,0 mol%, mais preferencialmente 0,8 a 1,5 mol%; - na Etapa B-a, o composto de amina é dimetilamina; - na Etapa Bra, o composto de amina é adicionado em uma quantidade de 2 1,35 equivalentes, preferencialmente 1,35 a 2,70 equivalentes, mais preferencialmente 1,35 a 1,50 equivalentes

- na Etapa B-b, o catalisador de paládio é usado em uma quantidade de 2 0,3 mol%, preferencialmente entre 0,3 e 0,6 mol% - na Etapa B-b, a quantidade de paládio residual é reduzida para < 200 ppm, preferencialmente < 100 ppm; - na Etapa B-b, O catalisador de paládio é selecionado no grupo que consiste em Pd(O0Ac);, Pd(acac); e PdCl;(L);, sem ou em combinação com um ligando de fosfina L, preferencialmente o catalisador de paládio é Pd(acac); em combinação com um ligando de fosfina L. - na Etapa B-b, quando presente, o ligando de fosfina L é um ligando de fosfina modentado P(Ar),(Alquil)3;z, com n = O, 1, 2 ou 3, preferencialmente PPh3, P(o-Tolil)3, P(o-Anisil):, P(p- Anisil);:, P(nBu);, Pí(tertBu);, P(Adamantil);Ph, PPh;(tertBu) ou PPh(tertBu);,, mais preferencialmente P(tertBu);, PPh;(tertBu) ou PPh (tertBu),, ainda mais preferencialmente P(tertBu);3 - na Etapa B-c, o conteúdo de paládio do composto de éster é < 200 ppm, preferencialmente < 100 ppm; - na Etapa B-c, a saponificação do composto de éster é executada por meio do uso de NaOH; - na Etapa B-c, o sal de HCl do produto resultante é preparado; - na Etapa B-d, o composto inicial é usado na forma do sal de HCl; - na Etapa B-d, é usado um solvente que é selecionado no grupo que consiste em tolueno ou clorobenzeno, preferencialmente, é usado tolueno; - na Etapa B-d o agente de acoplamento DMT-MM é usado como composto DMT-MM isolado ou gerado in situ a partir de NMM e CDMT; - na Etapa B-d, o composto inicial é usado em uma quantidade entre 1,05 a 1,4 equivalentes, preferencialmente 1,1 a 1,3 equivalentes, mais preferencialmente 1,1 a 1,2 equivalentes;

- Na Etapa B-dy, é usada uma quantidade de 5,0 a 15,0 equivalentes, preferencialmente 5,0 a 10,0 equivalentes, mais preferencialmente 5,0 a 7,5 equivalentes NMM; - na Etapa B-d, é usada uma quantidade de 1,25 a 2,00 equivalentes, preferencialmente 1,25 a 1,80 equivalentes, mais preferencialmente 1,25 a 1,35 equivalentes CDMT; - na Etapa A, o precursor de ciclização do intermediário preparado é usado na reação subsequente diluída em um solvente inerte, preferencialmente em tolueno, clorobenzeno ou xileno, mais preferencialmente em tolueno; - na Etapa A, é usada uma quantidade absoluta entre 1,5 e 3,5 equivalentes, preferencialmente entre 2,0 e 3,0 equivalentes, mais preferencialmente aproximadamente 2,5 equivalentes P2Os; - na Etapa A, a quantidade de P,O;s relativa à quantidade de MSA é de 7,0 a 23,0 wt.%, preferencialmente 15,0 a 23,0 wt.-%, mais preferencialmente, cerca de 23,0 wt%; - na Etapa A, a quantidade total do pentóxido fosforoso é adicionada em lotes em duas ou mais porções.

8. Processo, conforme definido em qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo preparo de um composto de acordo com a fórmula (IV), (IV'!), (V) e/ou (V'): WO o ( ) NW o o abs

E E

H H Pr PD

N N Ao AA. (IV) (1V")

NO o o NNW o o abs Dx N x N

H H é Pé

F N F N [ : Cl! CI! : Cl (V) (V")

9. Processo, caracterizado pelo preparo de compostos intermediários de acordo com as fórmulas (a-I-l), (a-II), (a-II- 1), (a-IV) conforme definido nas reivindicações 1 e 3 a 6 e compostos intermediários NO o NÓ o Dx OEt x OEt

PD PD

N F N Br Br (a-V) e (a-VI), executando a Etapa B-a do processo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, seguido do isolamento e opcionalmente purificação dos compostos resultantes.

10. Processo, caracterizado pelo preparo de compostos intermediários de acordo com as fórmulas (b-IILI), (b-II-l1), (b- III) conforme definido nas reivindicações 1 e 3 a 6 e compostos intermediários DN o DN o Dx OEt Dx OEt de Pr

N F N 1 5 1 Z Z Zz Z A (3 2 A (3 2 Z Z Zz Z 3 3

Z Z

(b-IV) e (b-V), em que 2! a 2º têm o significado como definido em qualquer uma das reivindicações precedentes, executando a Etapa B-b do processo como definido em qualquer B das reivindicações 1 a 7, seguido do isolamento e opcionalmente purificação dos compostos resultantes.

11. Processo, caracterizado pelo preparo de compostos intermediários de acordo com as fórmulas (c-ILI), (c-II-1), (c- III) conforme definido nas reivindicações 1 e 3 a 6 e compostos intermediários NÓ o NO o É X oH É * OH Gr é

N F N zZ z' zZ Zz 2 O Z É2 O z z z (c-IV) e (e-V), em que 2! a 2º têm o significado como definido em qualquer uma das reivindicações precedentes, executando a Etapa B-c do processo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, seguido pelo isolamento e opcionalmente purificação dos compostos resultantes.

12. Processo caracterizado pela preparação de compostos intermediários como definido pela fórmula (d-I1I1I) na reivindicação 1, pela execução da Etapa B-d do processo, como definido em qualquer uma das reivindicações l1 a 7, com a condição de que a Etapa B-d não seja executada como etapa do processo final, seguida pelo isolamento e opcionalmente purificação dos compostos resultantes.

13. Compostos intermediários, caracterizados por estarem de acordo com qualquer uma das fórmulas (a-I-l), (a-IL), (a-II-l) (a-III), (a-IV), (a-V), (a-VI), (b-II), (b-II-l), (b-III), (b-

IV), (b-V), (c-II), (c-II-l), (c-IILI), (c-IV), (c-V) e (d-IL) das reivindicações anteriores.

14. Uso dos compostos intermediários de acordo com a reivindicação 13 ou como podem ser obtidos por um processo de acordo com as reivindicações 9 a 12 caracterizado por ser para a preparação dos compostos, de acordo com a fórmula (II), (III), (IV) ou (V) ou sua respectiva forma enantiomérica.

15. Uso dos compostos intermediários de acordo com as fórmulas (a-I-1), (a-II), (a-II-1), (a-IV), (a-V) e (a-VI) da reivindicação 13 ou como podem ser obtidos de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por ser para a preparação dos compostos intermediários de acordo com as fórmulas (b-ILI), (b- II-1), (b-III), (b-IV), (b-V), (c-II), (c-II-l1), (c-IILI), (c- IV), (c-V) e (d-II) como definido nas reivindicações anteriores; ou dos compostos intermediários de acordo com as fórmulas b-II), (b-II-1), (b-III), (b-IV) e (b-V) da reivindicação 13 ou como podem ser obtidos de acordo com a reivindicação 10 para preparação dos compostos intermediários de acordo com as fórmulas (a-I-l), (a-II), (a-II-l), (a-IV), (a-V), (a-VI) (cr II), (c-II-1), (c-III), (c-IV), (c-V) e (d-II) como definido nas reivindicações anteriores; ou dos compostos intermediários de acordo com as fórmulas(c-II), (c-II-l1), (c-III), (c-IV) e (c-V) da reivindicação 13 ou como podem ser obtidos de acordo com a reivindicação 11 para preparação dos compostos intermediários de acordo com as fórmulas (a-I-l), (a-II), (a-II-l1), (a-IV), (a-V), (a-VI), (b-II), (b-II-l), (b-IILI), (b-IV), (b-V) e (d-II) como definido nas reivindicações anteriores; ou dos compostos intermediários de acordo com a fórmula (d-II) da reivindicação 13 ou como podem ser obtidos de acordo com a reivindicação 12 para preparação dos compostos intermediários de acordo com as fórmulas (a-I-l1), (a-II), (a-II-l1), (a-IV), (a-V), (a-VI), (b- II), (b-II-1), (b-III), (b-IV), (b-V), (c-II), (c-II-1), (c- III), (c-IV) e (c-V) como definido nas reivindicações anteriores; ou uso dos compostos intermediários de acordo com a fórmula (a-III) da reivindicação 13 ou como podem ser obtidos de acordo com a reivindicação 2 para preparação dos compostos intermediários de acordo com as fórmulas IL), (a-IV), (b-II), (b-II-1), (b-III), (b-IV), (b-V), (c-II), (c-II-l1), (c-III), (c- IV), (c-V) e (d-II) como definido nas reivindicações anteriores;