BR112020011788A2

BR112020011788A2 - compostos 6-azaindóis

Info

Publication number: BR112020011788A2
Application number: BR112020011788-9A
Authority: BR
Inventors: Alaric J. Dyckman; Dharmpal S. Dodd; Sreekantha Ratna Kumar; Durga Buchi Raju Barre; Srinivasan Kunchithapatham Duraisamy
Original assignee: Bristol-Myers Squibb Company
Priority date: 2017-12-19
Filing date: 2018-12-18
Publication date: 2020-11-24
Also published as: SG11202005704RA; CA3085761A1; US20220348576A1; IL275365A; US11912703B2; EP3728253B1; AU2018390543A1; EP3728253A1; CN111699185B; US11427580B2; ES2977657T3; MX2020005873A; KR102742181B1; US20200385382A1; KR20200101956A; JP2021507912A; WO2019126082A1; CN111699185A; EA202091508A1; JP7304352B2

Abstract

A presente invenção refere-se a compostos de Fórmula (I) (I) N-óxidos ou sais dos mesmos, em que A, G, R1, R5 e n são definidos no presente. São também descritos métodos para utilização de tais compostos como inibidores da sinalização através do receptor semelhante a Toll receptor 7, ou 8 ou 9, e composições farmacêuticas que compreendem tais compostos. Esses compostos são úteis no tratamento de doenças inflamatórias e autoimunes.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COM- POSTOS 6-AZAINDÓIS". Referência cruzada

[001] Este pedido de patente reivindica o benefício deste ao Pe- dido de Patente U.S. Provisório Nº de Série 62/607 507, depositado em 19 de dezembro de 2017, cujo conteúdo é aqui incorporado, em sua totalidade. Descrição

[002] A presente invenção refere-se em geral a compostos 6- azaindóis úteis como inibidores da sinalização através do receptor se- melhante a Toll receptor 7, 8 ou 9 (TLR7, TLR8, TLR9) ou combina- ções dos mesmos. São providos compostos 6-azaindóis, composições que compreendem tais compostos e métodos do seu uso. A invenção refere-se ainda a composições farmacêuticas que contêm pelo menos um composto de acordo com a invenção que são úteis para o trata- mento de condições relacionadas à modulação de TLR, tais como do- enças inflamatórias e autoimunes, e métodos para inibir a atividade de TLRs em um mamífero.

[003] Membros da família de receptores Toll/IL-1 são importantes reguladores de inflamação e resistência do hospedeiro. A família de receptores semelhantes a semelhante a Toll reconhece padrões mole- culares derivados de organismos infecciosos incluindo bactérias, fun- gos, parasitas e vírus (revisado em Kawaii, T. et al., Nature Immunol., 11:373-384 (2010)). A ligação do ligante ao receptor induz a dimeriza- ção e recrutamento de moléculas do adaptador para um motivo cito- plasmático conservado no receptor denominado o domínio do receptor Toll/IL-1 (TIR). Com a exceção de TLR3, todos os TLRs recrutam a molécula do adaptador MyD88. A família do receptor de I|L-1 também contém um motivo TIR citoplasmático e recruta MyD88 quando da li- gação ao ligante (revisado em Sims, J.E. et al., Nature Rev. Immunol.,

10:89-102 (2010)).

[004] Os receptores semelhante a Toll (TLRs) são uma família de receptores transmembrana do sistema imunológico inato evolucionari- amente conservado que participam na primeira linha de defesa. Como receptores de reconhecimento de padrões, os TLRs protegem contra moléculas estranhas, ativados pelos padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs), ou de danos teciduais, ativados pelos padrões moleculares associados ao perigo (DAMPs). No total, foram identifica- dos 13 membros da família TLR, 10 nos seres humanos, que abran- gem tanto a superfície celular como o compartimento endossômico. TLR7/8/9 fazem parte do grupo que está localizado no endossomo e que respondem ao RNA fita simples (TLR7 e TLR8) ou a motivos não metilados de DNA fita simples contendo os motivos citosina-fosfato- guanina (CpG) (TLR9).

[005] A ativação de TLR7/8/9 pode dar início a várias respostas inflamatórias (produção de citocinas, ativação de células B e produção de IgG, resposta de interferon Tipo |). No caso de transtornos autoi- munes, a ativação anormal sustentada de TLR7/8/9 leva ao agrava- mento de estados de doença. Enquanto a superexpressão de TLR7 em camundongos demonstrou exacerbar a doença autoimune, verifi- cou-se que o nocaute (inativação gênica) de TLR7 em camundongos protegia camundongos MRL/Ipr propensos ao lúpus contra a doença. O nocaute duplo de TLR7 e 9 mostrou ainda proteção reforçada.

[006] Dado que inúmeras condições podem se beneficiar pelo tratamento envolvendo modulação de citocinas, produção de IFN e atividade de células B, é imediatamente evidente que novos compos- tos capazes de modular TLR7 e/ou TLR8 e/ou TLR9 e métodos para utilização desses compostos poderiam oferecer benefícios terapêuti- cos substanciais a uma ampla variedade de pacientes.

[007] A presente invenção refere-se a uma nova classe de com-

postos 6-azaindóis que demonstraram ser inibidores eficazes da sina- lização através do receptor TLR7/8/9. Esses compostos providos são úteis como substâncias farmacêuticas com valores desejáveis de es- tabilidade, biodisponibilidade, índice terapêutico e toxicidade que são importantes para a sua drogabilidade. Sumário da invenção

[008] A presente invenção provê compostos de Fórmula (1) que são úteis como inibidores da sinalização através do receptor seme- lhante a Toll 7, 8 ou 9 e são úteis para o tratamento de doenças proli- ferativas, doenças alérgicas, doenças autoimunes e doenças inflama- tórias, ou estereoisômeros, N-óxidos, tautômeros, sais farmaceutica- mente aceitáveis, solvatos ou profármacos dos mesmos.

[009] A presente invenção também provê composições farmacêu- ticas que compreendem um veículo farmaceuticamente aceitável e pe- lo menos um dos compostos da presente invenção ou estereoisôme- ros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos ou pro- fármacos dos mesmos.

[0010] A presente invenção também provê um método para a ini- bição do receptor semelhante a Toll 7, 8 ou 9, o qual compreende ad- ministrar a um hospedeiro com necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos da presente invenção ou de estereoisômeros, tautômeros, sais farma- ceuticamente aceitáveis, solvatos ou profármacos dos mesmos.

[0011] A presente invenção também provê um método para o tra- tamento de doenças proliferativas, metabólicas, alérgicas, autoimunes e inflamatórias, o qual compreende administrar a um hospedeiro com necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente efi- caz de pelo menos um dos compostos da presente invenção ou de es- tereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, solva- tos ou profármacos dos mesmos.

[0012] A presente invenção também provê um método de trata- mento de uma doença ou transtorno associado com a atividade do re- ceptor semelhante a Toll receptor 7, 8 ou 9, em que o método compre- ende administrar a um mamífero com necessidade do mesmo pelo menos um dos compostos de Fórmula (1) ou sais, solvatos e profárma- cos dos mesmos.

[0013] A presente invenção também provê processos e intermedi- ários para produção dos compostos de Fórmula (1) incluindo sais, sol- vatos e profármacos dos mesmos.

[0014] A presente invenção também provê pelo menos um dos compostos de Fórmula (Il) ou sais, solvatos e profármacos dos mes- mos para uso em terapia.

[0015] A presente invenção também provê o uso de pelo menos um dos compostos de Fórmula (1), ou sais, solvatos e profármacos dos mesmos, na produção de um medicamento para o tratamento profiláti- co de condições relacionadas ao receptor semelhante a Toll receptor 7,8 ou 9, tais como doenças alérgicas, doenças autoimunes, doenças inflamatórias e doenças proliferativas.

[0016] O composto de Fórmula (1) e composições compreendendo os compostos de Fórmula (1) podem ser utilizados no tratamento, pre- venção ou cura de várias condições relacionadas ao receptor seme- lhante a Toll receptor 7, 8 ou 9. Composições farmacêuticas compre- endendo esses compostos são úteis para tratar, prevenir ou retardar a progressão de doenças ou transtornos em uma variedade de áreas terapêuticas, tais como doenças alérgicas, doenças autoimunes, do- enças inflamatórias e doenças proliferativas.

[0017] Essas e outras características da invenção serão apresen- tadas de forma ampliada à medida que prossegue a descrição. Descrição detalhada da invenção

[0018] O primeiro aspecto da presente invenção provê pelo menos um composto de Fórmula (1): Ri

A

NZ N Rs (1)

[0019] N-óxido ou um sal do mesmo, em que:

[0020] G é: OCH3 Deo

[0021] (1) ; (Ro, (Ra) E)

[0022] — (ii) A) ou” N; Raw Roy Raw Roo Rap Raw — Roc — — N= N o Ãd=o As [1 o

[0023] — (ii) Rá Re, Ra, Ra Re ou O Ra;

[0024] (iv) um anel heterocíclico de 9 membros, selecionado den- tre: (Ro H N RN Ôw y P ? SO

N RN RA RW HR (R, ; A) ; Nº Pá NS A> AN PF FA NR ÇoOMN = 7 No 7) 3 (Ro, 2 E 2 2 (R ; (Ro,

H N R = FE (NA AN N — NH 12 RA

N N N N (R2)p 2 RA HO (Rd 2 (Ro ; XY, "NH HNÔS) (R2)p Z NH 2X >NH v N E NON RR NZ Ros ,

o 7 “NH

NH Ó NH N = (R2)) N o N ZA A RS RA, K. 2 N Y AN q o ÚC

N 2ZF>N NM í Z N / Da N N N N vs Sa O Z/ a (R2)p ; (Ra) ; (R2)) ; (R2) ; (R2)p ; Do Se N SO N

NÓ NH NÔ NH == NA NÃ = Na CO NE NE A Nº TN N (R2)p, (R2)p ; (R2)p ; (R2)p ; (R2)p ; N.

Z NH (R2)p (R2)p — (R2)p (R2)p = = o CD COD Cê VÊ SW" N NEN SN As ss AN (Rdp NH H., NON NEN ; pn S H XÁ NH — PA N 2N ANN e— N | N É NO N O CR VOX. (R2)p ; (R2)p ; (R2)p ; (R2) ; (R2)p ; Ó NH Z NH Ó NH * — — H N ) N = A N É | XY % NA NA NA | Ns NS

NÃ NA VW NESTA N NÃ (R2)p ; (R2) ; (R2)p ; (R2)p ; (R2)p ; (R2)p ; (R2)p = NS, A NON P =, = O o « (R2)p ; (R2)p ; NWA ; 2 ; (R2)) ;

o

RES ANNAN (Ro) AN AxAN JN é N — 1 >=o C NT N

RNZ AQ NON KA (Ro) ; Nr, Ro HR (RA o, Rap,

PA N NÔ NH , No Ds Da ; o N—ANs, = sds, A (Ro) VN SN SN AS " NR, NA (Rd), (Roo ; N. N AN NS EN SAN ANE Di NR N 3 ss, N YU >? “CO Alo Nois Nx SN (Ro ; (Ro, (Ro RI (Rx ; N. HNº SN no NA NM fo» ES VOS Va oz OX 2 NA, Ca | N / NY HN =. (R2)s 2 (R 2 RA, (Rs, (R2)p , o ; A AF RV o SS PR O, PA o RD HR LQ Ao! AR TO X SÉ O e (R2)p , (Rd ; (Ra, (Ro) 2 (RR o, Do FO à N E TO DO o ? < DA TÍÁRA, (As 2 RS TS AAA

N o. = FAS N

O OD O O N AO RN Ss RG HR (Rd, ; RR FB

N ST Nos s o. (R2)p = SE NH E o A No XL? ave É a Ss NH ; (Ra), (R2)p ; (R2)p, (R), —H e

X 0 NH 2a. (Ro : ou

[0025] (v) um anel heterocíclico de 10 membros, selecionado den- tre: (Rd, (Rd, O» [q O o tas a Ss N ; N ; — (R2)p = ; A 7 DO: AR NO Rs, =R,, e, Ro), (R2)p / VOO HN o PA N e DS ;

[0026] Aé:

[0027] (1) -O-L1-Re;

[0028] (ii) -NR7Rs;

[0029] (il) -L2-C(O)NR9R10;

[0030] (iv) (CRRJIsBR1, Crg aminoalguila —-(CRKRJr- aNRxC(O)R1, — -(CRxXRx)1-2NRxC(O)(CH2)1-2(piperidinila))— -(CRKRJ1- 2NR«C(O0)O(CH2)1-2(piperidinila) ou -(CRxRx)1-2NR«C(O)(CH2)1-2NRxRx;

[0031] (v) -CR.R12R13, em que Ri2 e R13 junto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo cíclico selecionado dentre azabiciclo[4.1.1]octanila, azepanila, azetidinila, cicloalquila C3-7, diazepanila, diazaespiro[4.5]decanonila, morfolinila, octa- hidrociclopenta[c]pirrolila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinila e quinu- clidinila, cada um substituído com zero a 4 Ri2a;

[0032] (vi) -CR=CRx(piperidinila); ou

[0033] (vi)) um grupo aromático selecionado dentre [1,2,A4]triazol[1,5-a]piridinila, imidazo[1,2-alpiridinila, imidazolila, in- dazolila, isoquinolinila, oxadiazolila, oxazolila, fenila, pirazinila, pira-

zol[3 4-b]piridinila, pirazolila, piridazinila, piridinila, pirimidinila, pirrolila, quinolinonila, quinolinila, quinoxalinila, tetra-hidro-[1,2,4]triazol[1,5- alpirazinila, tetra-hidroimidazo[1,2-a]pirazinila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra-hidrotiazol[5,4-c]piridinila, tetra-hidrotieno[2,3-c]piridinila, tiadi- azolila, tiazolila, tio-oxadiazolila e triazolila, cada um substituído com zero a 2 Ria E zero a 3 Ria4v;

[0034] L1 é uma ligação, -(CRRx)1-2-, -(CRxRx))-2CR(OH)-, - (CRxRx)1-20-, -CRKXR«C(O)-, -“CRXR«KC(O)NR(CRxRx)o-4-, - CR.RNRKC(O)(CRRx)o-4- ou -CRKXRNRKC(O)(CRxRx)0o-4-;

[0035] L2 é uma ligação ou -(CRx.Rx)1-3-;

[0036] R1 é H, CI, -CN, alquila C14, fluoroalquila C1-3, hidroxialquila C13, óxi-hidróxi-fluoroalquila C1-3, -CRv=CH>2, cicloalguila C36, - CH>(cicloalquila C3-6), -C(O)O(alquila C1-3) ou tetra-hidropiranila;

[0037] cada R2 é independentemente halo, -CN, -OH, -NO;>, alquila C1-4, fluoroalquila C1-2, cianoalquila C1-2, hidroxialquila C1-3, aminoalqui- la C1-3, -O(CH2)1-20H, -(CH2).-4O(alquila C1-4), fluoroalcóxi C1-3, -(CH2)'1- 1O(alquila C1.3), -O(CH2):-2OC(O)(alquila C1-3), -O(CH2):-aNRRx, - C(O0)O(alquila C1-3), -(CH2))-2C(O)NRyRy, -C(O)NRx(hidroxialquila C1-5), -C(O)NRx(alcoxialquila C2-6), -C(O)NRx(cicloalquila C3-6), -NRRy, - NRy(fluoroalquila C1-3), -NRy(hidroxialquila C14), -NRKCHa(fenila), - NRxS(O)2(cicloalquila C36), -NRxC(O)(alquila C13), - NRxCHea(cicloalquila —C36), — -(CH2))2S(O)2(alguila —C13), -(CH2)o 2(cicloalquila C3-6), -(CH2)o-2(fenila), morfolinila, dioxotiomorfolinila, di- metilpirazolila, metilpiperidinila, metilpiperazinila, amino-oxadiazolila, imidazolila, triazolila ou -C(O)(tiazolila);

[0038] R>2a é alquila C1-6, fluoroalquila C1-3, hidroxialquila C1-6, ami- noalquila C13, -(CH2)U“14O(algquila C1-3), cicloalguila C36, -(CH2)+- 3C(O)INRxRx, -CHa(cicloalquila C3-<), -CH2(fenila), tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila ou fenila;

[0039] cada R2, é independentemente H, halo, -CN, -NRxRx, alqui-

la C1-6, fluoroalquila C1-3, hidroxialquila C1-3, fluoroalcóxi C1-3, -(CH2)o- 2O(alquila C1-3), -(CH2)J3-aC(OINRRx, -(CH2)1-3(cicloalquila C36), - C(O)O(alquila C13), -C(O)NRx(alquila C13) -CRECRRx ou - CRx=CH(cicloalquila C3-6);

[0040] R2c É R2a OU Rap;

[0041] R2d É R2a ou R26; desde que R2c ou R2a Seja R2a, E O outro entre R2c e R2 seja Rap;

[0042] cada Rs é independentemente F, Cl, -CN, alquila C1-3, fluo- roalquila C1-2 ou -OCHs;

[0043] Rs é:

[0044] (1) -CCR.RKC(ONR(CRRx)1-30H, -CR.RKC(ONRLCRRx)'1- 2aNRxRx, ou -CRKxRxKC(O)NR(CRRx):-2CHFCRKXRxKOH; ou

[0045] (ii) azabiciclo[3.2.1]octanila, azaespiro[5.5]undecanila, aze- tidinila, cicloalguila C3.6, diazabiciclo[2.2.1)heptanila, diazaespi- ro[3.5]nonanila, morfolinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, octa- hidrociclopenta[c]pirrolila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinila ou qui- nuclidinila, cada um substituído com zero a 3 Rea;

[0046] cada Rea é independentemente F, CI, -OH, -CN, alquila C1-6, fluoroalquila C1-4, hidroxialquila C1-6, -(CH2):-2O(alquila C1-3), -NR.Rx, - (CH2)1-2aNRxRx, -(CRxRx)1-2S(O)2(alquila C1-3), -(CRKRxJ)1-2C(O)NR«Rx, - C(O)(CRRx)1-2NRxRx, oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, isobutilpiperidinila, piperazinila ou -O(piperidinila);

[0047] R7 é:

[0048] (i) R7a, -CH2R7a, -C(O)R7a, -C(O)JCH(NH2)R7a, -C(O)(CH2)1- 3NH2, -C(O)CH(NH2)(alquila Cir), -C(O)CH(NH2)(CH2)1--20C(0)OH, - C(O)CH(NH2)(CH2)2-4NH2 ou -C(O)CH(NH2)(CH2)1-3C(O)NH>2; ou

[0049] (ii) cicloalquila C3a-6 substituída com um substituinte selecio- nado dentre -NRx(CH2)23NRyRy, -NRx(metilpiperidinila), -NRKX(CH2)2- 3(morfolinila), dimetilamino piperidinila e piperazinila substituída com um substituinte selecionado dentre alquila Cia, -C(O)CH3, -(CH>2)1- 20CH3, -CHa(metilfenila), -(CH2)2-3(pirrolidinila), cicloalquila C3.6, piri- dinila e metilpiperidinila;

[0050] R7a É azaespiro[3.5]nonanila, cicloalquila C3a-6, diazaespi- ro[3.5]nonanila, diazaespiro[5.5]undecanila, diazepanonila, diazepani- la, morfolinila, fenila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinonila, pirrolidinila ou pirrolila, cada um substituído com zero a 1 substituinte selecionado dentre alguila C1i3 -NH>z metilpiperidinila, metilpirrolidinila, - OCH2CH>(pirrolidinila) e -OCH2CHaNHCH2CHs3; e zero a 4 substituintes selecionados dentre -CHs;

[0051] Ro» é:

[0052] (i) alquila C1-6, fluoroalquila C1-3, cianoalquila C1-3, hidroxial- quila Crs, -(CH2);C=CH, -(CH2):<52O(alguila Ci2) -(CHo)r 28S(O)2(alguila C1-2), -(CH2)S3NRRy, -CHIC(OINRRx -NRRy - NRx(hidroxialguila — Cia), — -NR(CR.R«KCRKRxO(alquila — C12)) - NRy(cianoalquila C12), -NRx(fluoroalguila C12) -NRx(óxi-hidróxi- fluoroalquila C26), -NRK(CH2):2C(O)NRKRx, -NRx(CH2)3NRRx - NRxCH2CHANRKRx, — -NRxC(O)(CH2):--2aNRxRx, — -O(CH2)13NRRx, — - C(O)(alquila C144), -C(O)JCHANRRx, -S(O)2(alquila C1-3), -(CH2)1-2R7a, - CRK.RxC(O)R7a, -C(O)JCRRxR7ad, -NHR7d, -NH(CH2)1-2R7a ou -OR7a; ou

[0053] (ii) azepanila, azetidinila, biciclo[1.1.1]pentanila, cicloalquila C3.6, diazepanila, — dioxotiomorfolinila — morfolinila, — oxazaespi- ro[3.3]heptanila, oxetanila, piperazinonila, piperazinila, piperidinila, piri- dinila, pirrolidinonila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidroisoquinolinila ou tetra-hidropiranila, cada um substituído com zero a 1 Rega e zero a 3 Re»;

[0054] cada Rr. é independentemente F, Cl, -CN, alquila C1-2, -CF3 ou -CH2CN;

[0055] R7a é azaespiro[3.5]nonanila, biciclo[1.1.1]pentanila, cicloal- quila C3-6, morfolinila, oxetanila, fenila, piperidinila, pirazolila, pirrolidini-

la, tetra-hidrofuranila ou tetra-hidropiranila, cada um substituído com zero a 1 substituinte selecionado dentre alquila C13, -NRRx, - C(O)CH3, metilpiperidinila, metilpirrolidinila, tetrametilpiperidinila, - OCH2CH.>(pirrolidinila) e -OCH2CHaNHCH2CHs3; e zero a 4 substituintes selecionados dentre -CHs;

[0056] Rs é H ou alquila C1-3;

[0057] ou R; e Rg junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico selecionado dentre azetidinila, diazepanonila, diazepanila, diazaespiro[3.3]heptanila, diazaespi- ro[3.5]nonanila, diazaespiro[5.5]undecanila, imidazolila, imidazolidino- nila, octa-hidro-1H-pirrol[3,4-b]piridinila, piperazinila, piperidinila, pirro- lidinonila, pirrolidinila e pirrolila, em que o dito anel heterocíclico é substituído com zero a 1 R7v e zero a 2 Rc;

[0058] Rea é -OH, alquila C1-6, fluoroalquila C1-4, hidroxialquila C1-4, -(CH2)1-2O(alquila C1-3), -C(O)(alquila C1-3), -(CH2)1-2(cicloalquila C3-6), - (CH2)1-a3(metilfenila), -(CH2)1-3(pirrolidinila), -(CH2)1-3(metilpirazolila), - (CH2)1-a(tiofenila), -NR«Rx, cicloalquila C3-6, metilpiperidinila, piridinila ou pirimidinila;

[0059] cada Ra, é independentemente F, CI, -CN, alquila C1-3 ou - CF3;

[0060] Rs; é alquila C1-6, hidroxialquila C1-6, óxi-hidróxi-fluoroalquila C1-6, aminoalquila C1.3, -(CH2):-20(alquila C1-3), -(CH2)1-aNRxRx, -(CH2)'1- 2C(O)NRRx, -(CH2)1-38(0)20H, -(CRxRx)1-3NRxS(O)2(alquila C1-.2) ou - (CH2)0-3R9a;

[0061] Rea é cicloalquila C3-7, furanila, fenila, piperazinila, piperidini- la, pirazolila, piridinila, pirrolidinila, quinuclidinila, tiazolila ou octa- hidrociclopenta[c]pirrolila, cada um substituído com zero a 3 substituin- tes selecionados independentemente dentre F, Cl, -OH, alquila C1-4, hidroxialquila C1.3, óxi-hidróxi-fluoroalquila C1-3, aminoalquila C1.3, - NRyRy, oxetanila, fenila, piperazinila, piperidinila e pirrolidinila;

[0062] Rio é H, alquila C14, -(CH2)1-3O(alquila C1-2) ou cicloalquila C3-6;

[0063] ou Rg e Rio junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico selecionado dentre azabici- clo[3.1.1]heptanila, azaespiro[5.5]undecanila, diazabici- clo[2.2.1]heptanila, diazabiciclo[3.1.1]heptanila, diazabici- clo[3.2.0]heptanila, diazaespiro[3.5]nonanila, diazaespiro[4.4]nonanila, diazaespiro[4.5]decanila, diazepanila, indolinila, morfolinila, octa- hidropirrol[3,4-c] pirrolila, piperazinonila, piperazinila, piperidinila e pir- rolidinila, cada um substituído com zero a 3 R10a;

[0064] cada R10a é independentemente alquila C14, hidroxialquila C1-1, -(CH2)1-3O(alquila C1-3), -(CH2)1-3aNRxRx -(CH2):-2C(O)NRRx, - (CH2)1-2(metiltriazolila) — -CH2CH2(fenila)|) - -CH2CHa(morfolinila), - C(O)(alquila —C12), -C(OINRYRy, -C(OJCHANRIRy, -NRR, - NHC(O)(alquila C13), -C(O)X(furanila), -O(piperidinila), - C(O)CH>(dietilcarbamoilpiperidinila), metilpiperazinila, piperidinila, me- tilpiperidinila, dietilcarbamoilpiperidinila, isopropilpiperidinila, piridinila, trifluorometilpiridinila, pirimidinila ou di-hidrobenzo[d]imidazolonila;

[0065] R11 é azetidinila, azaespiro[3.5]nonanila, dioxidotiomorfolini- la, hexahidropirrol[3,4-c]pirrolila, morfolinila, piperazinila, piperidinila, piridinila ou pirrolidinila, cada um substituído com zero a 3 substituintes selecionados independentemente dentre halo, -CN, alquila C1-4, ami- noalquila C1-3, -(CH2)1-2(fenila), -C(O)CHANR«Rx, hidroxialquila C1-5, - (CH2):-2C(O)NRxRx, -(CH2)1-2S(O)2(alquila C1-3), -(CH2)1-2S(O)(alquila C1-3), oxetanila, tetra-hidrofuranila e tetra-hidropiranila;

[0066] cada R12a é independentemente F, CI, -OH, alquila C1-6, flu- oroalquila C14, cianoalquila C1-4, hidroxialquila C1-6, -(CH2)1-2O(alquila C13), -(CH2):2C(OINRRx — -(CH2):-2S(O)2(alquila C12), -(CH2)r- 2NRxHS(O)2(alquila C1-2), -(CH2)|-aNRKRx, alcóxi Cia, -NRRy - NRx(fluoroalquila Cir), -NRx(cianoalquila Ci12), -NR«KCHANRRx, -

NRx(hidroxialquila C14), -NRx(hidroxifluoroalquila C2-6), - NRX(CRKRxCRxRx) O (alquila C1-3), -NR(CH2C(O)NR«Rx), -NRx(alcóxi C1- 3), -NR«xCH2CH28S(O)2(alquila C1-2), -NRxC(O)CH;z, - NRxC(O)(fluoroalquila C12), “NR«C(O)CRKR«NRxRx, - NRxC(O)CH2aNR,yRy, -NR«C(O)CHaNRx(hidroxialquila C1-4), -NRK(CH2)1- 2C(O)NRRx, -NR«S(O)2(alquila C1-2), -C(O)(alquila C1-s5), -C(O)(CH2)1- 3O(alquila C1-2), -C(O)JCRK.RANRyRy, Ri26, “-CRXRxRi2n, -C(O)R121, - C(O)JCRK.RKNRxRi26, -C(OINRxRi26, -NRKC(O)JCRRxRi26, -NRxRi26, - NRxCRxRxRi20, -N(CH2CN)R12», -“NRxC(O)CRKRKNRxRi12p, - NRxC(O)JCRK.RKNR«xKCH2R 126, -NR«KCRKRxC(O)NRxRi2r OU -OR126; Ou dois R12a e o átomo de carbono ao qual estão ligados formam C=O;

[0067] R126 é azetidinila, biciclo[1.1.1]pentanila, Ca cicloalquila, diazabiciclo[2.2.1]heptanila, dioxolanila, dioxidotetra-hidrotiopiranila, dioxidotiomorfolinila, imidazolila, morfolinila, octa- hidrociclopenta[c]pirrolila, — octa-hidropirrol[3,4-c]pirrolila, — oxazaespi- ro[3.3]heptanila, oxetanila, fenila, piperazinila, piperazinonila, piperi- dinila, piridinila, pirrolidinila, quinuclidinila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidropiranila ou triazolila, cada um substituído com zero a 4 substituin- tes selecionados independentemente dentre F, Cl, -OH, alquila Ci, fluoroalquila C1-3, hidroxialquila C1-3, aminoalquila C1-3, alcóxi C1-4, - (CH2)1-2O(alquila C1-3), -NRxRx, -C(O)NRKRx E -CRK.R«xS(O)2(alquila C71- 3);

[0068] cada Ri14a é independentemente é:

[0069] (i) H, halo, -OH, alquila C1-6, fluoroalquila C1-23, hidroxialqui- la C1-4, -(CH2)o-2O(alquila C1-3), -CR.RKNRyRy, -CRKRKNRx(cianoalquila C1-3), -CRXRkNRK((CH2)1-2O0(alquila C1-2)), -CR.RKN((CH2)1-20CH3)2, - CR.RNR/CH2C=CRyx), -CRK.RKNRx(CH2)1-3NRxRx, (CRKRy)'1- 3CR.RANRKRx, — -CR(NH2)(CH2)IaNRKRx,— -CRKRKNRK(CH2)1-20(alquila C13), -CRXRNRK(CH2)1-20(CH2):--2OH, -CR.RKNRx(CH2)1-38(0)2O0H, - CRK.RxKC(ONRxRx, -NRxRy, -NRx(CH2)1-3NRxRx, -NRx«C(O)(alquila C1-3),

-NRxC(O)(fluoroalquila C1-3), -NR«C(O0)O(alquila C1-3), -NR«KC(O)(CH>2)1- 3NRRx, -NRKCH2C(O)CHANRxRx, -C(O)(alquila C1-3), -C(O)(CRKRx)'1- 30H, -C(O)JCR.RNRKRx, -C(ONRRx, -C(O)NRx(cianoalquila C1-2), - C(OINR(CRRx)1-3NRxRx, -C(O)N(CH2CH3)(CRxRx)1-3NRxRx, - C(OINR(CRRx)1-2C(O)NRxRx, -C(OINRÇCRKRx)1-3NRxC(O)(alquila C1- 2), -O(CRKRxJ)1-3NRxRx, -S(O)NRXRx ou -C(O)(CRRx)1-2S(O)2(alquila C1-2);

[0070] (ii) 8-azabiciclo[3.2.1]octanila, azaespiro[3.5]nonanila, aze- tidinila, benzo[c][1,2,5]oxadiazolila, ciclopentila, ciclo-hexila, diazepani- la, morfolinila, fenila, piperazinila, piperidinila, pirazolila, piridinila, pirro- lidinonila, quinolinila, quinuclidinila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra- hidropiridinila ou tiazolidinila, cada um substituído com zero a 2 substi- tuintes selecionados independentemente dentre alquila C14, fluoroal- quila C1-2, hidroxialguila C14, -NRxRx, -CH2)1-2NRxRx, -C(O)(alquila C1- 2), -C(O)CHANRRx, -C(O)O(alquila C1-3), -CH2C(O)NR«Rx, cicloalquila C3-6, -CH>(fenila), -CH(pirrolila), -CH2(morfolinila), - CH2(metilpiperazinila), -CH>a(tiofenila), metilpiperidinila, isobutilpiperi- dinila e piridinila; ou

[0071] (iii) -La-R14c;

[0072] cada R14v é E, CI, -OH, -CH3 ou -OCH3;

[0073] Ri14c É adamantanila, azepanila, azetidinila, cicloalquila Ca-7, diazepanila, imidazolila, indolila, morfolinila, octa-hidropirrol[3,4- clpirrolila, fenila, piperazinonila, piperazinila, piperidinila, piridinila, pir- rolidinonila, pirrolidinila, pirrolila, triazolila ou tetrazolila, cada um subs- tituído com zero a 1 substituinte selecionado dentre F, -OH, alquila C1- 4, hidroxialquila C1-3, -NRxRy, -NRxC(O)CH3, -C(O)(alquila C1-2), - C(O)NRRx, -C(O)N(CH2CHs3)2, -C(O)(tetra-hidrofuranila), - C(O)O(alquila C1-2), -CH2C(O)NRx«Ry, morfolinila, metilpiperidinila, pira- zinila, piridinila e pirrolidinila;

[0074] La é (CRRJ13-, -CH(NH2)-, -CR.RANRx, -C(O)-, -

C(OINRX(CH2)0-4-, -NRx-, -NRxC(O)-, -R«xCH2-, -NR«KCH2C0(O)- ou - O(CH2)0-2-;

[0075] R, é H, alqguila C1-2 ou fluoroalquila C1-2;

[0076] cada R. é independentemente H ou -CHsz;

[0077] cada R, é independentemente H ou alquila C1-6;

[0078] n é zero, 1 ou 2; e

[0079] p é zero, 1,2, 3 ou 4.

[0080] O segundo aspecto da presente invenção provê pelo me- nos um composto de Fórmula (1), N-óxido ou um sal do mesmo, em que:

[0081] G é definido no primeiro aspecto;

[0082] A é:

[0083] (1) -O-L1-Rs;

[0084] (ii) -NR7Rs;

[0085] (ii) -L2-C(O)NR9R10;

[0086] (iv) “-(CRRJ-3R1, —aminoalguila Cir3 —-(CRRJ+- 3aNRxC(O)R1, — -(CRXRx)I-aNR«C(O)(CH2)1-2(piperidinila))) — -(CRXRx)1- 2NRxC(O0)O(CH2)1-2(piperidinila) ou -(CRxXRx)1-2NR«C(O)(CH2)1-2NRxRx;

[0087] (v) -CRKR12R13, em que R12 e R13 junto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo cíclico selecionado dentre azabiciclo[4.1.1]octanila, azepanila, azetidinila, cicloalquila C3-7, diazepanila, diazaespiro[4.5]decanoniila, morfolinila, octa- hidrociclopenta[c]pirrolila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinila e quinu- clidinila, cada um substituído com zero a 4 Ri2a;

[0088] (vi) -CR=CRx(piperidinila); ou

[0089] (vi) um grupo aromático selecionado dentre [1,2 4]triazol[1,5-a]piridinila, imidazo[1,2-a]piridinila, imidazolila, in- dazolila, isoquinolinila, oxadiazolila, oxazolila, fenila, pirazinila, pira- zol[3 4-b]piridinila, pirazolila, piridazinila, piridinila, pirimidinila, pirrolila, quinolinonila, quinolinila, quinoxalinila, tetra-hidro-[1,2,4]triazol[1,5-

alpirazinila, tetra-hidroimidazo[1,2-a]pirazinila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra-hidrotiazol[5,4-c]piridinila, tetra-hidrotieno[2,3-c]piridinila, tiadi- azolila, tiazolila, tio-oxadiazolila e triazolila, cada um substituído com zero a 2 Ria e zero a 3 Ri4v;

[0090] L1 é uma ligação, -(CRRx)1-2-, -(CRxRx)1-2CRK(OH)-, - (CRxRx)1-20-, -CRxR«C(O)-, -CRKR«KC(O)NR(CRxRx)o-4-, - CRKRNR«KC(O)(CRxRx)o-4- ou -CR.RKNRKC(O)(CRxRx)o-4-;

[0091] L2 é uma ligação ou -(CRxRx)1-3-;

[0092] R1 é H, CI, -CN, alquila C1-4, fluoroalquila C1-3, hidroxialquila C1-3, óxi-hidróxi-fluoroalquila C1-3, -CRv=CH>2, cicloalguila Ca, - CHo(cicloalquila C3-6), -C(O)O(alquila C1-3) ou tetra-hidropiranila;

[0093] cada R2 é independentemente halo, -CN, -OH, -NO;>, alquila C1-4, fluoroalquila C1-2, cianoalquila C1-2, hidroxialquila C1-3, aminoalqui- la C13, -O(CH2):-2OH, -(CH2);-4O(alquila C14), fluoroalcóóxi C1-3, - (CH2)1-4O(alquila C1-3), -O(CH2)1-20C(O)(alquila C1-3), -O(CH2)1-2NR«Rx, -C(O0)O(alquila C1-3), -(CH2))-2C(O)NRyRy, -C(O)NRx(hidroxialquila C1- 5), -C(O)NRx(alcoxialquila C2-6), -C(O)NRx(cicloalquila C3-6), -NRyRy, - NRy(fluoroalquila C1-3), -NRy(hidroxialquila Cia), -NR«CHa(fenila), - NRxS(O)2(cicloalquila C3-6), -NRxC(O)(alquila C13), - NRxCH2(cicloalguila —C36), — -(CH2)o-2S(O)2(alguila —C13), -(CH2)o 2(cicloalquila C3-6), -(CH2)o-2(fenila), morfolinila, dioxotiomorfolinila, di- metilpirazolila, metilpiperidinila, metilpiperazinila, amino-oxadiazolila, imidazolila, triazolila ou -C(O)(tiazolila);

[0094] Ra é alquila C1-6, fluoroalquila C1-3, hidroxialquila C1-e, ami- noalquila C13, -(CH2)—“4O(alguila C13), cicloalguila C36, -(CH>)- 3C(O)INRxRx, -CH>(cicloalquila C3-6), -CH(fenila), tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila ou fenila;

[0095] cada R2, é independentemente H, halo, -CN, -NRxRx, alqui- la C1-6, fluoroalquila C1-3, hidroxialquila C1-3, fluoroalcóóxi C1-3, -(CH2)o- 2O(alquila C1-3), -(CH2))-3C(O))NRxRx, -(CH2)1-3(cicloalquila Ca), -

C(O0)O(alquila C1-3), -C(O)NRx(alguila C13), -CRACR.Rx ou - CRx=CH(cicloalquila C3-6);

[0096] R2c É R2a OU Ro;

[0097] R2a É R2a OU R26; desde que R2c ou R2a Seja R2a E O outro entre R2c e R2 seja Ra;

[0098] cada Rs é independentemente F, Cl, -CN, alquila C1-3, fluo- roalquila C1-2 ou -OCHsz;

[0099] Re é:

[00100] (i) -CRRKC(OINR(LCRKRx)1-30H, -CRRKC(O)NR(CRRx)'1- 2NRxRx ou -CRKRxC(O)NRK(CRxRx)1-2 CHFCRKRxOH; ou

[00101] (ii) azabiciclo[3.2.1]octanila, azaespiro[5.5]undecanila, aze- tidinila, cicloalguila C36, diazabiciclo[2.2.1])heptanila, diazaespi- ro[3.5]nonanila, morfolinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, octa- hidrociclopenta[c]pirrolila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinila ou qui- nuclidinila, cada um substituído com zero a 3 Rea;

[00102] cada Rea é independentemente F, CI, -OH, -CN, alquila C1-6, fluoroalquila C1-4, hidroxialquila C1-6, -(CH2):-2O(alquila C1-3), -NRRx, - (CH2):-aNR«Rx, -(CRxRx)1-2S(O)2(alquila C1-3), -(CRXRx)1-2C(O)NR«Rx, - C(O)(CRRx)1-2NRxRx, oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, isobutilpiperidinila, piperazinila ou - O(piperidinila);

[00103] Ri é:

[00104] (i) R7a, -CHaR7a, -C(O)R7a, -C(O)JCH(NH2)R7a, -C(O)(CH2)'1- 3NH2, -C(O)CH(NH2)(alquila C14), -C(O)CH(NH2)(CH2)1-20C(0)OH, - C(O)JCH(NH2)(CH2)2-a:NH2 ou -C(O)JCH(NH2)(CH2)1-3C(O)NH>2; ou

[00105] (ii) cicloalquila Ca. substituído com um substituinte selecio- nado dentre -NRx(CH2)2>3NRyRy, -NRx(metilpiperidinila), -NRxX(CH2)2- s(morfolinila), dimetilaminopiperidinila e piperazinila substituída com um substituinte selecionado dentre alquila C14, -C(O)CH3, -(CH2):+- 20CH3, -CHa(metilfenila), -(CH2)2-3(pirrolidinila), cicloalquila C3-.6, piri-

dinila e metilpiperidinila;

[00106] Ra é azaespiro[3.5])nonanila, cicloalquila C3-6, diazaespi- ro[3.5]nonanila, diazaespiro[5.5]Jundecanila, diazepanonila, diazepani- la, morfolinila, fenila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinonila, pirrolidinila ou pirrolila, cada um substituído com zero a 1 substituinte selecionado dentre alguila C1i3 -NH>z, metilpiperidinila, metilpirrolidinila, - OCH2CH>(pirrolidinila) e -OCH2xCHANHCH2CHs3; e zero a 4 substituintes selecionados dentre -CHs;

[00107] Rrné:

[00108] (i) alguila Ci, hidroxialqguila C1-3, -(CH2)-3C=CH, -(CH2)1- 2O(alquila C12), -(CH2)1-2S(O)2(alguila C12), -(CH2)S3NRRy, - CH2C(O)NRRx, -NRx(hidroxialquila C14), -NRy(cianoalquila C1-2), - NRx(fluoroalquila C1-2), -NRx(óxi-hidróxi-fluoroalquila Ca4), -NRK(CH2)1- 2C(O)NR«Rx, -NRx(CH2)1-aNRxRx, -NR«KCH2CHANR«Rx, -NR«C(O)(CH2)1- 2aNRxRx, -O(CH2)-aNRxRx -C(O)JCHANRRx, -(CH2)1-2R7d, -NHR7a, - NH(CH2)1-2R7a ou -OR74; ou

[00109] (ii) azepanila, azetidinila, diazepanila, dioxotiomorfolinila, morfolinila, oxazaespiro[3.3]heptanila, oxetanila, piperazinonila, pipe- razinila, piperidinila, piridinila, pirrolidinonila, pirrolidinila ou tetra- hidroisoquinolinila, cada um substituído com zero a 1 Rss e zero a 3 Rap;

[00110] cada Rr. é independentemente F, CI, -CN, alquila C1-2, -CF3 ou -CH2CN;

[00111] Riaé azaespiro[3.5]nonanila, biciclo[1.1.1]pentanila, cicloal- quila C3-6, morfolinila, oxetanila, fenila, piperidinila, pirazolila, pirrolidini- la, tetra-hidrofuranila ou tetra-hidropiranila, cada um substituído com zero a 1 substituinte selecionado dentre alquila C13, -NRRx, - C(O)CH3, metilpiperidinila, metilpirrolidinila, tetrametilpiperidinila, - OCH2CH>(pirrolidinila) e -OCH2CHaNHCH2CH3; e zero a 4 substituintes selecionados dentre -CH3;

[00112] RséHoualquila C1-3;

[00113] ouR;eRsjuntocom o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico selecionado dentre azetidinila, diazepanonila, —diazepanila, — diazaespiro[3.5])nonanila, — diazaespi- ro[5.5Jundecanila, — imidazolila, — imidazolidinonila, — octa-hidro-1H- pirrol[3,4-b]piridinila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinonila, pirrolidinila e pirrolila, em que o dito anel heterocíclico é substituído com zero a 1 Rr» e zero a 2 Rrc;

[00114] Rs3a é -OH, alquila C1-6, fluoroalquila C1-4, hidroxialquila C1-4, -(CH2)1-2O0(alquila C1-3 -), -C(O)(alquila C1-3), -(CH2)1-2(cicloalquila C3-6), -(CH2)1-a3(metilfenila), -(CH2)1-s(pirrolidinila), -(CH2):-s(metilpirazolila), - (CH2)1-s(tiofenila), -NR«Rx, cicloalquila C3-6, metilpiperidinila, piridinila ou pirimidinila;

[00115] cada Rs, é independentemente F, CI, -CN, alquila C1.3 ou - CF3;

[00116] Ré alquila C1-6, hidroxialquila C1-6, óxi-hidróxi-fluoroalquila C1-6, aminoalquila C1.3, -(CH2)1-20(alquila C1-3), -(CH2)1-aNRxRx, -(CH2)1- 2C(O)NR«Rx, -(CH2)1-38(0)2OH, -(CRxRx)1-3NRxS(O)2(alquila C1.2) ou - (CH2)0-3R9a;

[00117] Roaé cicloalquila C3-7, furanila, fenila, piperazinila, piperidini- la, pirazolila, piridinila, pirrolidinila, quinuclidinila, tiazolila, ou octa- hidrociclopenta[c]pirrolila, cada um substituído com zero a 3 substituin- tes selecionados independentemente dentre F, Cl, -OH, alquila C1-4, hidroxialquila C1-3, óxi-hidróxi-fluoroalquila C1-3, aminoalquila C1.3, - NRyR,y, oxetanila, fenila, piperazinila, piperidinila e pirrolidinila;

[00118] Ré H,alquila Cia, -(CH2)1-3O0(alquila C1-2) ou cicloalquila C3-6;

[00119] ouRseRjjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico selecionado dentre azabici- clo[3.1.1]heptanila, azaespiro[5.5]Jundecanila, diazabici-

clo[2.2.1]heptanila, diazabiciclo[3.1.1]heptanila, diazabici- clo[3.2.O0]heptanila, diazaespiro[3.5]nonanila, diazaespiro[4.4]nonanila, diazaespiro[4.5]decanila, diazepanila, indolinila, morfolinila, octa- hidropirrol[3,4-c]pirrolila, piperazinonila, piperazinila, piperidinila e pirro- lidinila, cada um substituído com zero a 3 Rios;

[00120] cada Rios é independentemente alquila C14, hidroxialquila C1-4, -(CH2)1-3O(alquila C1-3), -(CH2)1-3NRxRx, -(CH2):-2C(O)NRRx, - (CH2)1:-2(metiltriazolila) — -CH2CHa(fenila) - -CH2CHa(morfolinila), - C(O)(alguila —“C12), -C(ONRRy, -C(O)JCHANRYRy, -NRR, - NHC(O)(alquila C13), -C(O)X(furanila), -O(piperidinila), - C(O)CH>2(dietilcarbamoilpiperidinila), metilpiperazinila, piperidinila, me- tilpiperidinila, dietilcarbamoilpiperidinila, isopropilpiperidinila, piridinila, trifluorometilpiridinila, pirimidinila ou di-hidrobenzo[d]imidazolonila;

[00121] Ri é azetidinila, azaespiro[3.5]nonanila, dioxidotiomorfolini- la, hexahidropirrol[3,4-c]pirrolila, morfolinila, piperazinila, piperidinila, piridinila ou pirrolidinila, cada um substituído com zero a 3 substituintes selecionados independentemente dentre halo, -CN, alquila C1-« alquila, aminoalquila C1-3, -(CH2)1-2(fenila), -C(O)CHANRxRx, hidroxialquila C1-5, -(CH2)1--2C(O)NRxRx, -(CH2)1-2S(O)2(alquila C1-3), -(CH2)1-2S(O)(alquila C1-3), oxetanila, tetra-hidrofuranila e tetra-hidropiranila;

[00122] cada Ri: é independentemente F, CI, -OH, alquila C1+, flu- oroalquila C14, cianoalquila C1-4, hidroxialquila C1-6, -(CH2)1-2O(alquila C13), -(CH2)'-2C(OINRkRx, — -(CH2):--2S(O)2(alguila C12), -(CH2)1- 2NRxHS(O)2(alquila C1-2), -(CH2)IaNRKRx alcóxi Cia, -NRR, - NRx(fluoroalquila C14), -NRx(cianoalquila C1-2), -NRKCHANRRx, - NRx(hidroxialquila — Cia), — -NR(CRKRKCRKRx)O(alquila —Ci3), - NRX(CH2C(O)NR«Rx), -NRx(alcóxi C1-3), -NRKCH2CH2S(O)2(alquila C1-2), -NR«xC(O)CH3, -NRxC(O)(fluoroalquila C1-2), -NR«KC(O)JCRK.RKNRRx, - NRxC(O)CHaNRyRy, -NR«C(O)CH2NRx(hidroxialquila C1-4), -NRK(CH>2)1- 2C(O)NRRx, -NR«S(O)2(alquila C1-2), -C(O)(alquila C1-5), -C(O)(CH2)1-

3O(alquila C1-2), -C(O)JCRK.RANRyRy, Ri126, -CRXRxRi26, -C(O)R121, - C(O)JCR.RKNRxRi26, -C(OINRR126, -NRKC(O)JCRKRxRi26, -NRxRi20, - NRxCRxRxRi2p, -N(CH2CN)R12», -NRxC(O)CRKRKNRxRi12p, - NRxC(O)JCRK.RKNR«xKCH2R 126, -NR«KCRKRxC(O)NRxRi2r OU -OR126; Ou dois R12a e o átomo de carbono ao qual estão ligados formam C=O;

[00123] Ri» é azetidinila, biciclo[1.1.1]pentanila, cicloalquila C3-6, diazabiciclo[2.2.1]heptanila, dioxolanila, dioxidotetra-hidrotiopiranila, dioxidotiomorfolinila, imidazolila, morfolinila, octa- hidrociclopenta[c]pirrolila, — octa-hidropirrol[3,4-c]pirrolila, — oxazaespi- ro[3.3]heptanila, oxetanila, fenila, piperazinila, piperazinonila, piperi- dinila, piridinila, pirrolidinila, quinuclidinila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidropiranila ou triazolila, cada um substituído com zero a 4 substituin- tes selecionados independentemente dentre F, Cl, -OH, alquila C1-4, fluoroalquila C1-3, hidroxialquila C1-3, aminoalquila C1-3, alcóxi C1-4, - (CH2)1-20(alquila C1-3), -NR.Rx, -C(O)NRxRx e -CRKRx«S(O)2(alquila C1- 3);

[00124] cada Ria é independentemente é:

[00125] (i)H, halo, -OH, alquila C1-6, fluoroalquila C1-23, hidroxialqui- la C1-4, -(CH2)o-2O(alquila C1-3), -CR.RKNRyRy, -CR.RkNRx(cianoalquila C1-3), -CRXRkNRK((CH2)1-2O0(alquila C1-2)), -CR.RKN((CH2)1-20CH3)2, - CR.RANR/CH2C=CRyx), -CR.RKNRx(CH2)1-3NRxRx, (CRKRy)'1- 3CRRANRKRx, -CRK(NH2)(CH2)1AaNRKRx — -CRKRKNRK(CH2)1-20(alquila C1-3), -CRXRkNRK(CH2)1-20(CH2)--2OH, -CRKXRKNRx(CH2)1-38(0)2OH, - CRKRxC(ONRxRx, -NRxRy, -NRx(CH2)1-3NRxRx, -NRx«C(O)(alquila C1-3), -NRxC(O)(fluoroalquila C1-3), -NR«C(O)O(alquila C1-3), -NR«KC(O)(CH2)1- 3NRxRx, -NRKCH2C(O)CHaANRxRx, -C(O)(alquila C1-3), -C(O)(CRRx)'1- 30H, -C(O)JCRK.RANRRx -C(OINRXRx, -C(O)NRx(cianoalquila C1-2), - C(OINRLCRRx)1-3NRxRx, -C(O)N(CH2CH3)(CRRx)1-3NRxRx, - C(OINR(CRRx)1-2C(O)NRRx, -C(ONRLCRRx)1-3NR«C(O)(alquila C1- 2), -O(CRKRx)1-3NRxRx, -S(O)NRXRx ou -C(O)(CRRx)1-2S(O)2(alquila

C1-2);

[00126] (ii) 8-azabiciclo[3.2.1]octanila, azaespiro[3.5]nonanila, aze- tidinila, benzo[c][1,2,5]oxadiazolila, ciclopentila, ciclo-hexila, diazepani- la, morfolinila, fenila, piperazinila, piperidinila, pirazolila, piridinila, pirro- lidinonila, quinolinila, quinuclidinila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra- hidropiridinila, ou tiazolidinila, cada um substituído com zero a 2 substi- tuintes selecionados independentemente dentre alquila C1-4, fluoroal- quila C1-2, hidroxialquila C1-4, -NRxRx, -(CH2)1--2NRxRx, -C(O)(alquila C1- 2), -C(O)CHANRRx, -C(O)O(alquila C1-3), -CH2C(O)NR«Rx, cicloalquila C3-6, -CH>(fenila), -CH>(pirrolila), -CH2(morfolinila), - CH>a(metilpiperazinila), -CH>a(tiofenila), metilpiperidinila, isobutilpiperi- dinila e piridinila; ou

[00127] — (iii) -La-Riac;

[00128] cadaR%érF,Cl,-OH,-CH3 ou -OCHs;

[00129] Ric é adamantanila, azepanila, azetidinila, cicloalquila Ca-7, diazepanila, imidazolila, indolila, morfolinila, octa-hidropirrol[3,4- clpirrolila, fenila, piperazinonila, piperazinila, piperidinila, piridinila, pir- rolidinonila, pirrolidinila, pirrolila, triazolila ou tetrazolila, cada um subs- tituído com zero a 1 substituinte selecionado dentre F, -OH, alquila C1- 4, hidroxialquila C1-3, -NR.Ry, -NRxC(O)CH3, -C(O)(alquila C1-2), - C(O)NRRx, -C(O)N(CH2CHs3)2, -C(O)(tetra-hidrofuranila), - C(O0)O(alquila C1-2), -CH2C(O)NRxRy, morfolinila, metilpiperidinila, pira- zinila, piridinila e pirrolidinila;

[00130] L3 é (CRRJ13-, -CH(NH2)-, -CRRANRx, -C(O)., - C(OINRX(CH2)0-4-, -NRx, -NRxC(O)-, -NR«xCH2-, -NR«KCH2C0(O)- ou - O(CH2)0-2-;

[00131] RvéH, alquila C1-2 ou fluoroalquila C1-2;

[00132] cadaR.éindependentemente H ou -CHs;

[00133] cadaR, é independentemente H ou alquila C1-6;

[00134] nézero,lou2e

[00135] pézero,1,2,3ou4.

[00136] Os compostos de Fórmula (l) ou seus sais no quais A é - CRR12R13; e R12 e R13 junto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo cíclico e o grupo cíclico possui um ou mais heteroátomos, o grupo cíclico é ligado ao anel indol por um átomo de carbono no grupo cíclico.

[00137] “Uma modalidade provê um composto de Fórmula (1) ou um OCcH;z oo sal do mesmo em que G é: ;e A, R1, Rs en são defini- dos no primeiro aspecto ou no segundo aspecto.

[00138] Uma modalidade provê um composto de Fórmula (1), N- (R2)) (R2)p óxido ou um sal do mesmo em que G é: AO ou OQ. e A, R1, R2, R5, n e p são definidos no primeiro aspecto ou no segundo aspec- to.

[00139] “Uma modalidade provê um composto de Fórmula (1) ou um Row Roy Raw — Roy R2p ro Axo A a Y * o A“ o sal do mesmo em que Gé FR» Re, Ra, R%ú Rº ou Rap Roc “ru je A, Ri, Roo, Roo, Roo, Roo, Ro, 1 6 p são definidos no pri- meiro aspecto ou no segundo aspecto. Nessa modalidade, estão inclu- ídos compostos nos quais R2a é alquila C14, fluoroalquila C1-2, hidroxi- alquila Cia, -(CH2):30OCH3, cicloalguila C3.6, -CHCC(O)NRRx, - CH>(cicloalquila C3-6), -CH2(fenila), tetra-hidrofuranila ou fenila; e cada Ray é independentemente H, F, Cl, -CN, -NR«Rx, alquila C1-6, fluoroal- quila C12, hidroxialguila C1-3, -(CH2)o2O(alguila C1-2), -(CH2)o 2C(OINR.Rx, — -(CH>2)1-3(ciclopropila)),) — -C(O)O(algquila —Ci2), -

C(O)NRx(alquila C1-3), -CR=CH2 ou -CH=CH(cicloalquila Ca-6). Nessa modalidade, estão incluídos também compostos nos quais R2a é -CHs3; e cada R2, é independentemente H, CI ou -CHsz.

[00140] Uma modalidade provê um composto de Fórmula (1), ou um sal do mesmo, em que G é um anel heterocíclico de 9 membros, sele- cionado dentre: (Ro H N 8 Ôn v / ? ? SO N Rd 2 (Rg Ho (A ; A / ; 2

Ê NM FAN PÇ FA NR (R2)p ; (R2)p ; (R2)p ; (R2)p ; (R2)p, s R = PÓ O "NH N No so" Ne” (Ro) LA V (R2)p 2 (RA HR (Rh 2 (Rd ; WU,

CNA ANS (R2)p 2 “NH 7 PP Ó NH JR Rd, NOR NZ Ro), o O "NH

NH ZJ>NH ( H = (Ro) o N o em FA Va New ads NZ RB RR HO (RA, No

JD JD ps Se & os N 2X >N SN ! XX N NE So A) NO TO (Ra), RG (Ra), (Ra), RA A = = na NAN ae, x = O CO À 8 À 8º A Nº TN NAZ"(R2), RI (Rd ; (Rad (Rado

Nº 7 NH = - (R2)p = (R2)p (R2) (Ro) 3 /N | N | NS FS W"Y JFS SW"N NEN à ds ss NS Rd, NH, Ho, NONO NISSO, mveS H / “NH — = | NS PP» ANN = y N S 7 YZ N 7 Nº DS Y N (Ri (Rd ; (Ro), ; (R2), ; Rp JANH ZA >NH NH CS = — =! N R É VW N YAN VAN NON “& | CN N+ NÃ r NE Z Ns N NÃ (R2)p , (Ra) , (Ralo, (Rad Rap (Ra)s, (R2), ANN PAÇO No º FAS AN

N VS = no oo N W /=N N 2? “N NO) ”N (R2), 2 (R& ; NUA Nó, (RX ;

À

HN NH (R2)p H =N N FAXSAN N VE DA: ão É NA O RNA VON NON x (R2) ; NEN RA RS (RA o, Rodo, NÔ NH 2N“nH H à es É Nº Co N — vv da 2) pio O A, e NAN NDNRA NR (RD 2 Rd ; sm Ás Oo MES Ágio — Y x SA da, : N ao Nos NX SN SN ses (Ro, (Rad, Rd (Rd 2 E ; No Nº HN “N nº NH 7 "NH fo» £ HO AMA E AD O o O NON =E/ HN-LZ N FR, ; (Ra), (Rado (Rodo , o ;

= = o DS RW O, PÁ AR O AR TO X SÃO Ss (R2)p ; (R2)p ; (R2)p, (R2)p p (R2)p o, fo O N + DO Do O O N Pe AZ O N o AR, (Ro 2 (Ra 2 (RA (Rd ;

DAS N o = AS, x VC Oo É Õ Ff ? ” (Rd) H (R2) i (R2)p ; (R2)o ;

N Oo NS (R2) = NS S Axo fo O Vo FIO o

ITTI AR N N NON SONHO (Ra, (Rd ; (Ra, (Rd Ho à o Nm Da (Rod ; e A, R1, R2, R5, n e p são definidos no primeiro aspecto ou no segundo aspecto.

[00141] “Uma modalidade provê um composto de Fórmula (1) ou um sal do mesmo em que G é um anel heterocíclico de 10 membros, sele- cionado dentre: v 3 (Ro) (Ro) é — (Rd) 7X / = A N , s N , (Ra), = ,

N

RR RR Ss

N NEN 7 Cl 2 Pd né Ro, (Ra), N ; Ro,

(R2)p / VOO (> ND: e A, R1, R2, R5, n e p são definidos no primeiro aspecto ou no segundo aspecto.

[00142] Uma modalidade provê um composto de Fórmula (1), N- óxido ou um sal do mesmo, em que:

[00143] Aé:

[00144] (1)-O-L1-Re;

[00145] — (ii)-NR7Rs;

[00146] | (iii) -Lo-C(O)NR9R10;

[00147] (iv) -(CRRJ2R1, aminoalguila Cro —(CRRJ+- 2NRxC(O)R11, -CH2NRxC(O)(CH2)1-2(piperidinila), - CH2NRxC(O)OCH>(piperidinila) ou -CHaNR«xC(O)(CH2)1-2NRxRx;

[00148] (v) -CR.Ri2R13, em que Ri2 e R13 junto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo cíclico selecionado dentre azabiciclo[4.1.1]octanila, azepanila, azetidinila, cicloalquila C3-7, diazepanila, diazaespiro[4.5]decanonila, morfolinila, octa- hidrociclopenta[c]pirrolila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinila e quinu- clidinila, cada um substituído com zero a 3 Ri2a;

[00149] — (vi)-CR=CRx(piperidinila); ou

[00150] (vi) um grupo aromático selecionado dentre [1,2,A4]triazol[1,5-a]piridinila, imidazo[1,2-alpiridinila, imidazolila, in- dazolila, isoquinolinila, oxadiazolila, oxazolila, fenila, pirazinila, pira- zol[3 ,4-b]piridinila, pirazolila, piridazinila, piridinila, pirimidinila, pirrolila, quinolinonila, quinolinila, quinoxalinila, tetra-hidro-[1,2,4]triazol[1,5- alpirazinila, tetra-hidroimidazo[1,2-a]pirazinila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra-hidrotiazol[5,4-c]piridinila, tetra-hidrotieno[2,3-c]piridinila, tiadi- azolila, tiazolila, tio-oxadiazolila e triazolila, cada um substituído com zero a 2 Rua e zero a 3 Ria;

[00151] Li é uma ligação, (CRRJ:>, -CH2C(O), - CH2C(O)NRK(CRxRx)0-2-, -CHaNRxC(O)- ou -CHANR«C(O0)CH>-;

[00152] L2é uma ligação ou -(CRxRx)'1-2-;

[00153] RiéH,CI,-CN, alquila C1-4, fluoroalquila C1-2, hidroxialquila C1-2 ou -C(O0)O(alquila C1-2);

[00154] cada R> é independentemente F, CI, -CN, -OH, alquila C1-3, fluoroalquila C1-2, cianoalquila C1-2, hidroxialquila C1-3, aminoalquila C71- 2, -(CH2)>2O(alguila C13), cicloalgquila C36 -NRkR« -(CH2)o 2C(OINRkRx, -(CH2)0-2S(O)2(alguila C1-3), -CHa(cicloalguila Ca), - CHa(fenila) ou fenila;

[00155] Rx é alquila Ci, fluoroalquila C1-2, hidroxialquila C1-4, - (CH2)1-30CH;3, cicloalquila C3-s, -CH2C(O)NRxRx, -CH>(cicloalquila C3-6), -CH>(fenila), tetra-hidrofuranila ou fenila;

[00156] cada R>2, é independentemente H, F, CI, -CN, -NR.Rx, alqui- la C1-6, fluoroalquila C1-2, hidroxialquila C1-3, -(CH2)--2O(alquila C1-2), - (CH2))-2C(O)NRxRx, -(CH2)1-3(ciclopropila), -C(O)O(alquila C12), - C(O)NRx(alquila C1-3), -CRDCH2 ou -CH=CH(cicloalquila C3-6);

[00157] cada Rs é independentemente F, Cl, -CN, alqguila C1.2 ou - OCHs;

[00158] Rsé:

[00159] (i) -CH2C(O)NHCH2CRxRxOH, - CH2C(O)NHCH2CH2CR.R«KOH, — -CH2C(O)NHCH2CHANR.Rx ou - CH2C(O)NHCH2CHFCR.RxOH; ou

[00160] (ii) azabiciclo[3.2.1]octanila, azaespiro[5.5]undecanila, aze- tidinila, cicloalguila C3.6, diazabiciclo[2.2.1])heptanila, diazaespi- ro[3.5]nonanila, morfolinila, tetra-hidropiranila, octa- hidrociclopental[c]pirrolila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinila ou qui- nuclidinila, cada um substituído com zero a 3 Rea;

[00161] cada Rea é independentemente F, -OH, alquila C1-4, fluoro-

alquila C1-4, hidroxialquila C1-4, -(CH2)1--2OCHa, -NR«Rx, -(CH2)1-aNRxRx, -(CH2)1-2S(O)2(alguila C1-2), -(CH2):-2C(ONRxRx, — -C(O)JCHANRxRx, oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, piperidinila, isobutilpi- peridinila, piperazinila ou -O(piperidinila);

[00162] Ré:

[00163] (i) R7a, -CHaR7a, -C(O)R7a, -C(O)JCH(INH2)R7a, -C(O)(CH2)'1- 3NH2, -C(O)CH(NH2)(alquila Cia), -C(O)JCH(NH2)(CH2)1-2C(0)OH, - C(O)JCH(NH2)(CH2)2-aNH2 ou -C(O)JCH(NH2)(CH2)1-3C(O)NH>2; ou

[00164] (ii) cicloalquila Cas substituída com um substituinte selecio- nado dentre “NRxX(CH2)2-3NRxRx, -NH(CH2)2-3NHCH;, -- NH(metilpiperidinila), -NH(CH2)2>-3(morfolinila), dimetilamino piperidinila e piperazinila substituída com um substituinte selecionado dentre al- quila Cia, -C(O)CH3, -(CH2):22O0CH3, -CHa(metilfenila),) --(CH2)2- s(pirrolidinila), cicloalquila C3-6, piridinila e metilpiperidinila;

[00165] Ré:

[00166] (1) alguila Ci, fluoroalquila C1-2, cianoalquila C1-2, hidroxial- quila Cra, -(CH2))3C=CH, -(CH2):$2O(alguila C12) -(CH2o) 28S(O)2(alquila C1-2), -(CH2)o-3NRxR,y, -CH2C(O)NRxRx, - NRx(hidroxialquila C14), -NR(CRRx)1-20(alquila C12), - NRy(cianoalquila C1-2), -NRx(fluoroalquila C12), -NRx(óxi-hidróxi- fluoroalquila C25), -NRK(CH2):--2C(OINRxRx, — -NRK(CH2)1-3NRxRx, -- NRxCH2CHANRRx, — -NR«xC(O)(CH2):-a2NR.Rx, — -O(CH2)I-3NRKRx — - C(O)(alquila C1.3), -C(O)JCHANRxRx, -S(O)2(alquila C1-2), -(CH2)1-2R7a, - CRKRxC(O)R74, -C(O)JCRRxR74, -NHR7d, -NH(CH2)1-2R7a ou -OR74; ou

[00167] (ii) azepanila, azetidinila, biciclo[1.1.1]pentanila, cicloalquila C36, —diazepanila, — dioxotiomorfolinila, — morfolinila, — oxazaespi- ro[3.3]heptanila, oxetanila, piperazinonila, piperazinila, piperidinila, piri- dinila, pirrolidinonila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidroisoquinolinila ou tetra-hidropiranila, cada um substituído com zero a 1 Rga e zero a 3 Re»;

[00168] cada Rr; é independentemente F, -CH3 ou -CH2CN;

[00169] Raé azaespiro[3.5]nonanila, biciclo[1.1.1]pentanila, cicloal- quila C3-6, morfolinila, oxetanila, fenila, piperidinila, pirazolila, pirrolidini- la, tetra-hidrofuranila ou tetra-hidropiranila, cada um substituído com zero a 1 substituinte selecionado dentre alquila C1-3, -NH2, -C(O)CHs, metilpiperidinila, metilpirrolidinila, tetrametilpiperidinila, - OCH2CH>(pirrolidinila) e -OCH2xCHANHCH2CHs3; e zero a 4 substituintes selecionados dentre -CHs;

[00170] RséHoualquila C1-2;

[00171] ouR;eRsjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico selecionado dentre azetidinila, diazepanonila, diazepanila, diazaespiro[3.3]heptanila, diazaespi- ro[3.5]nonanila, diazaespiro[5.5]undecanila, imidazolila, imidazolidino- nila, octa-hidro-1H-pirrol[3,4-b]piridinila, piperazinila, piperidinila, pirro- lidinonila, pirrolidinila e pirrolila, em que o dito anel heterocíclico é substituído com zero a 1 R7v e zero a 2 Rrc;

[00172] Rea é -OH, alquila C1-4, fluoroalquila C1-3, -(CH2),-20(alquila C1-2), -C(O)(alquila C1-2), -CHa(cicloalquila C3-6), -(CH2)1-2(metilfenila), - (CH2)1-a(pirrolidinila), -(CH2),-2a(metilpirazolila), -(CH2) 1 -2(tiofenila), - NRRy, cicloalquila C3-6, metilpiperidinila ou piridinila;

[00173] cada Rs,é independentemente F ou -CHsz;

[00174] Ré alquila C1.3, hidroxialquila C1-5, óxi-hidróxi-fluoroalquila C2-5, aminoalquila C1-2, -(CH2)1:-2O0(alquila C1-2), -(CH2)1-3N(CH3)2, - (CH2):-2C(O)NH2, -(CH2)1-S(0)2OH, -(CH2):-2CRKRkNHS(O0)2CH3 ou - (CH2)0-Roa;

[00175] Roaé cicloalquila Cs-7, furanila, fenila, piperazinila, piperidini- la, pirazolila, piridinila, pirrolidinila, quinuclidinila, tiazolila ou octa- hidrociclopenta[c]pirrolila, cada um substituído com zero a 2 substituin- tes selecionados independentemente dentre -OH, alquila C1-3, -NR«Rx, oxetanila, fenila, piperazinila, piperidinila e pirrolidinila;

[00176] Riwoé HH, alquila C1-3, -(CH2)-2O(alquila C1-2) ou cicloalquila C3-6;

[00177] ouRseRjojunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico selecionado dentre azabici- clo[3.1.1]heptanila, azaespiro[5.5]undecanila, diazabici- clo[2.2.1]heptanila, diazabiciclo[3.1.1]heptanila, diazabici- clo[3.2.0]heptanila, diazaespiro[3.5]nonanila, diazaespiro[4.4]nonanila, diazaespiro[4.5]decanila, diazepanila, indolinila, morfolinila, octa- hidropirrol[3,4-c] pirrolila, piperazinonila, piperazinila, piperidinila e pir- rolidinila, cada um substituído com zero a 3 R10a;

[00178] cada Rios é independentemente alquila C1.3, hidroxialquila C1-3, -(CH2)1-2O(alguila C1-2), -(CH2)IaNRKRy -CHEC(ONRRx - CH>(metiltriazolila), -CH2CH>(fenila), -CH2CH2(morfolinila), - C(O)(alquila C1-2), -C(O)NH>2, -C(O)N(alquila C1-2)2, -C(O)CHANRRx, - NRxRx, -NHC(O)(algquila C12), -C(O)(furanila), -O(piperidinila), - C(O)CH>(dietilcarbamoilpiperidinila), metilpiperazinila, piperidinila, me- tilpiperidinila, dietilcarbamoilpiperidinila, isopropilpiperidinila, piridinila, trifluorometilpiridinila, pirimidinila ou di-hidrobenzo[d]imidazolonila;

[00179] Ri é azetidinila, azaespiro[3.5]nonanila, dioxidotiomorfolini- la, hexahidropirrol[3,4-c]pirrolila, morfolinila, piperazinila, piperidinila, piridinila ou pirrolidinila, cada um substituído com zero a 3 substituintes selecionados independentemente dentre F, Cl, -CN, alquila C1-3, ami- noalquila Ciro, -CHa(fenila)) -C(O)JCHANRIRx -CHICR.RxOH, - CH2C(O)NR.Rx, -CH2CH2S(O)2(alquila C1-3), -CH2CH2S(O)(alquila C1- 3), oxetanila, tetra-hidrofuranila e tetra-hidropiranila;

[00180] cada R12: é independentemente -OH, alquila C1-4, fluoroal- quila C1-3, cianoalquila C1-2, hidroxialquila C1-4, -(CH2)1+-2O0(alquila C1-2), -CH2C(O)NRRx, -(CH2)1-2S(O)2(alquila C1-2), -(CH2):-2NHS(O)2(alquila C1-2), -(CH2): -aNRRx, alcóxi C1-2, -NRyRy, -NRx(fluoroalquila C1-3), - NRx(hidrofluoroalquila Cas), -NR(CH2CRxkRx)OCH3, -NRx(cianoalquila

C1-2), -NR«KCHANR«Rx, -NRx(hidroxialquila C1-4), -NR(CH2C(O)NH>2), - NRx(OCH3), -NR«KCH2CH2S(O)2(alquila C1-2), -NR(CH2CR«KkRxOCH3), - NRxC(O)CH3, -NR«xC(O)(fluoroalquila C14), -NRKC(O)JCRKRKNRxRx, - NRxC(O)CH2aNRyRy, -NR«C(O)CH2aNR.x(hidroxialquila C1-4), - NRxCH2C(O)NRxRx, -NRxS(O0)2CHsz, -C(O)(alquila C1-5), - C(O)CH2O(alquila C1-2), -C(O0)CH2CH2O(alquila C1-2), -C(O)JCHANRRx, -C(O)JCHRANRyRy, Ri26, -CRXRRi26, -C(O)R126, -C(O)JCHANRRi121, - C(OINRKRi26, — -NRxC(O)JCRKRxRi2n, — -NRxRi2o, -N(CHECNJ)R126, - NRxCRKRxR126, -NRxC(O)JCHaNR«Ri2, -NR«KC(O)JCHaNRxCH2R126, - NRxCH2C(O)NRxRi26 ou -OR125; ou dois R12a e o átomo de carbono ao qual estão ligados formam C=O;

[00181] Ri» é azetidinila, biciclo[1.1.1]pentanila, cicloalquila C3-6, diazabiciclo[2.2.1]heptanila, dioxolanila, dioxidotetra-hidrotiopiranila, dioxidotiomorfolinila, imidazolila, morfolinila, octa- hidrociclopenta[c]pirrolila, — octa-hidropirrol[3,4-c]pirrolila, — oxazaespi- ro[3.3]heptanila, oxetanila, fenila, piperazinila, piperazinonila, piperi- dinila, piridinila, pirrolidinila, quinuclidinila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidropiranila, ou triazolila, cada um substituído com zero a 4 substituin- tes selecionados independentemente dentre F, Cl, -OH, alquila C1-3, hidroxialquila C1-2, alcóxi C1-2, -(CH2)1-2O(alquila C1-2), -NRRx:/ - C(O)NRxRx e -CH2S(O)2(alquila C1-2);

[00182] cada Ri é independentemente:

[00183] (i)H,F,CI,-OH, alquila C1-s, fluoroalquila C1-2, hidroxialquila C1-2, -(CH2))-2OCH3, -CHRKNRx(alquila C1-5), -CHRkNRx(cianoalquila C1- 2), -CHRKNRX((CH2)1-20CHs3), -CHRN((CH2)1-20CHs3)2, - CHaNR(CH2C=CRx), -CHaNRKCH2CHaNRRx, -(CH2)1-3CRKRKNRRx, - CH(NH2)(CH2)3-aNRxRx, -CHaNRx(CH2)1-20(alquila C13), - CHaNRx(CH2)1-20(CH2)1-20H, -CHaNH(CH2)1-2S(0)20H, - CHEC(OINRRx, -NR«Ry, -NRx(CH2)2-3NRxRx, -NR«KC(O)(alquila C1-2), - NRxC(O)(fluoroalquila C1-2), -NR.KC(O)O(alquila C1-3), -NR«KC(O)(CH2)1-

2aNRxRx, -“NR«xCH2C(O)CHANRxRx, -C(O)(alquila C1-2), - C(O)CH2CR.R«xOH, -C(O)CHANRxRx, -C(O)NRxRx, -C(ONRK(CH2CN), - C(OINRL(CRxRx)2-3NRxRx, -C(O)N(CH2CH3)(CRRx)2-3NRxRx, - C(OINRKCH2C(O)NRRx, -C(OINRKCH2CHANRxKC(O)CH3, -O(CRxRx)2- 3NRRx, -S(O)aNRRx ou -C(O0)CH2S(0O)2(alquila C1-2);

[00184] (ii) 8-azabiciclo[3.2.1]Joctanila, azaespiro[3.5]nonanila, aze- tidinila, benzo[c][1,2,5]oxadiazolila, ciclopentila, ciclo-hexila, diazepani- la, morfolinila, fenila, piperazinila, piperidinila, pirazolila, piridinila, pirro- lidinonila, quinolinila, quinuclidinila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra- hidropiridinila ou tiazolidinila, cada um substituído com zero a 2 substi- tuintes selecionados independentemente dentre alquila C1-4, fluoroal- quila C12, hidroxialquila C1-4, -NRxRx, -(CH2):-2NRxRx, -C(O)(alquila C1- 2), -C(O)JCHANRRx, -C(O)O(alquila C1-3), -CH2C(O)NR«Rx, cicloalquila C3-6, -CH>(fenila), -CH(pirrolila), -CH2(morfolinila), - CH>a(metilpiperazinila), -CHa(tiofenila), metilpiperidinila, isobutilpiperi- dinila e piridinila; ou

[00185] (iii) -La-Riac;

[00186] cada Ri é F,-CH3 ou -OCH;3;

[00187] L3 é -(CRRJ13-, -CH(NH2), -CR.RNH-, -C(O), - C(OINRX(CH2)0-4-, -NRx-, -NR«C(O)-, -NR«KCH2-, -NRxCH2C(O)-, -O- ou - O(CH2)1-2-; e

[00188] Ri.cé adamantanila, azetidinila, cicloalquila C3-6, diazepani- la, imidazolila, indolila, morfolinila, octa-hidropirro|[3,4-c]pirrolila, fenila, piperazinonila, piperazinila, piperidinila, piridinila, pirrolidinonila, pirroli- dinila, ou tetrazolila, cada um substituído com zero a 1 substituinte se- lecionado dentre F, -OH, alquila C1-4, hidroxialquila C1-3, -NR.Ry, - NRxC(O)CH3, -C(O)(alguila C1-2), -C(ONRRx, -C(ON(CH2CH3)2, - C(O)(tetra-hidrofuranila), -C(O)O(alquila C1-2), -CH2C(O)NRxRy, morfo- linila, metilpiperidinila, pirazinila, piridinila e pirrolidinila;

[00189] eGé definidono primeiro aspecto ou no segundo aspecto.

[00190] Uma modalidade provê um composto de Fórmula (1), N- óxido ou um sal do mesmo, em que:

[00191] Aé:

[00192] (1) -O-Li-Rse;

[00193] (ii) -NR7Rs;

[00194] — (iii) -Lo-C(O)NR9R10;

[00195] (iv) -(CRRJ-2R1, —aminoalgquila Cro —-(CRRJ+- 2aNRxC(O)R11, -CHaNRxC(O)(CH2)1-2(piperidinila), - CHINRxC(O0)OCH»>(piperidinila) ou -CHaNR«xC(O)(CH2)1-a2NR«Rx;

[00196] (v) -CR.R1i2R13, em que R12 e R13 junto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo cíclico selecionado dentre azabiciclo[4.1.1]octanila, azepanila, azetidinila, cicloalquila C3-7, diazepanila, diazaespiro[4.5]decanonila, morfolinila, octa- hidrociclopenta[c]pirrolila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinila e quinu- clidinila, cada um substituído com zero a 3 Ri12a;

[00197] (vi)-CR=CRx(piperidinila); ou

[00198] (vi) um grupo aromático selecionado dentre [1,2 4]triazol[1,5-a]piridinila, imidazo[1,2-a]piridinila, imidazolila, in- dazolila, isoquinolinila, oxadiazolila, oxazolila, fenila, pirazinila, pira- zol[3 4-b]piridinila, pirazolila, piridazinila, piridinila, pirimidinila, pirrolila, quinolinonila, quinolinila, quinoxalinila, tetra-hidro-[1,2,4]triazol[1,5- alpirazinila, tetra-hidroimidazo[1,2-a]pirazinila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra-hidrotiazol[5,4-c]piridinila, tetra-hidrotieno[2,3-c]piridinila, tiadi- azolila, tiazolila, tio-oxadiazolila e triazolila, cada um substituído com zero a 2 Ria E zero a 3 Riav;

[00199] Li é uma ligação -(CRRJ12, -CH2C(O). - CH2C(O)NR(CRxRx)0-2-, -CHaNRxC(O)- ou -CHaNR.C(O0)CH>-;

[00200] L2é uma ligação ou -(CRKRx)1-2-;

[00201] RiéH,CI,-CN, alquila C1-4, fluoroalquila C1-2, hidroxialquila C1-2 ou -C(O0)O(alquila C1-2);

[00202] “cada R> é independentemente F, CI, -CN, -OH, alquila C1-3, fluoroalquila C1-2, cianoalquila C1-2, hidroxialquila C1-3, aminoalquila C1- 2, -(CH2)2O(alguila C13), cicloalgquila C36 -NRRx -(CH2)X 2C(OINRkRx, -(CH2)0-2S(O)2(alquila C1-3), -CHa(cicloalguila Ca), - CH>(fenila) ou fenila;

[00203] Ra é alquila Ci, fluoroalquila C1-2, hidroxialquila C1-4, - (CH2):-30CHs, cicloalquila C3-6, -CH2C(O)NRxRx, -CH>2(cicloalquila C3-6), -CH>(fenila), tetra-hidrofuranila ou fenila;

[00204] cada R2, é independentemente H, F, CI, -CN, -NRxRx, alqui- la C1-6, fluoroalquila C1-2, hidroxialquila C1-3, -(CH2);-2O(alquila C1-2), - (CH2))-2C(O)NRxRx, -(CH2)1-a(ciclopropila), -C(O)O(alquila Ci2), - C(O)NR.x(alquila C1-3), -CR=CH2 ou -CH=CH(cicloalquila C3-6);

[00205] cada Rs é independentemente F, Cl, -CN, alquila C1.2 ou - OCHsz;

[00206] Rsé:

[00207] () -CH2C(O)NHCH2CRxRxOH, - CH2C(O)NHCH2CH2CR.R«KOH, — -CH2C(O)NHCH2CHANR.Rx ou - CH2C(O)NHCH2CHFCR.RxOH; ou

[00208] (ii) azabiciclo[3.2.1]octanila, azaespiro[5.5]undecanila, aze- tidinila, cicloalguila C3.6, diazabiciclo[2.2.1]heptanila, diazaespi- ro[3.5]nonanila, morfolinila, tetra-hidropiranila, octa- hidrociclopenta[c]pirrolila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinila ou qui- nuclidinila, cada um substituído com zero a 3 Rea;

[00209] cada Rea é independentemente F, -OH, alquila C1-4, fluoro- alquila C1-4, hidroxialquila C1-4, -(CH2)1--2OCH3a, -NRxRx, -(CH2)1-2NR«Rx, -(CH2)1-2S(O)2(alquila C1-2), -(CH2):-2C(ONRxRx — -C(O)JCHANRxRx, oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, piperidinila, isobutilpi- peridinila, piperazinila ou -O(piperidinila);

[00210] Ré:

[00211] (i) Rra, -CHaR7a, -C(O)R7a, -C(O)JCH(NH2)R7a, -C(O)(CH2)'1-

3NH2, -C(O)CH(NH>2)(alguila Ci), -C(O)CH(NH2)(CH2)1-20(0)OH, - C(O)JCH(NH2)(CH2)2-aNH2 ou -C(O)JCH(NH2)(CH2)1-3C(O)NH>2; ou

[00212] (ii) cicloalquila Ca6 substituído com um substituinte selecio- nado dentre “NRx(CH2)2-3NRxRx, -NH(CH2)2-3NHCHs, - NH(metilpiperidinila), -NH(CH2)2>-3(morfolinila), dimetilamino piperidinila e piperazinila substituída com um substituinte selecionado dentre al- quila Cia, -C(O)CH3, -(CH2):=2O0CH3, -CHo(metilfenila)) -(CH>2)2>- s(pirrolidinila), cicloalquila C3-6, piridinila e metilpiperidinila;

[00213] Rrné:

[00214] (i) alguila Ci, hidroxialquila C1-3, -(CH2)-3C=CH, -(CH2)1- 2O0(alquila C1-2), -(CH2):2S(O)2(alguila C12), -(CH2)SNRKRy, - CH2C(O)NRRx, -NRx(hidroxialquila Cia), -NRy(cianoalquila C1-2), - NRx(fluoroalquila C1-2), -NRx«(óxi-hidróxi-fluoroalquila C2.4), -NRx(CH>2)1- 2C(O)NR«Rx, -NRx(CH2): aNRxRx, -NR«KCH2CHaNRxRx, -NRxC(O)(CH2)1- 2aNRxRx, -O(CH2)1-aNRxRx, -C(O)JCHANRRx, -(CH2)1-2R7a, -NHR7a, - NH(CH2)1-2R7a ou -OR7a; ou

[00215] (ii) azepanila, azetidinila, diazepanila, dioxotiomorfolinila, morfolinila, oxazaespiro[3.3]heptanila, oxetanila, piperazinonila, pipe- razinila, piperidinila, piridinila, pirrolidinonila, pirrolidinila ou tetra- hidroisoquinolinila, cada um substituído com zero a 1 Rea e zero a 3 Rs;

[00216] cada Rr. é independentemente F, -CH3 ou -CH2CN;

[00217] Raé azaespiro[3.5]nonanila, biciclo[1.1.1]pentanila, cicloal- quila C3-6, morfolinila, oxetanila, fenila, piperidinila, pirazolila, pirrolidini- la, tetra-hidrofuranila ou tetra-hidropiranila, cada um substituído com zero a 1 substituinte selecionado dentre alquila C1-3, -NH2, -C(O)CHs, metilpiperidinila, metilpirrolidinila, tetrametilpiperidinila, - OCH2CH>(pirrolidinila) e -OCH2CHaNHCH2CHs3; e zero a 4 substituintes selecionados dentre -CHsz;

[00218] RséHoualquila C1-2;

[00219] ouR;eRsjuntocom o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico selecionado dentre azetidinila, diazepanonila, —diazepanila, — diazaespiro[3.5])nonanila, — diazaespi- ro[5.5Jundecanila, — imidazolila, — imidazolidinonila, — octa-hidro-1H- pirrol[3,4-b]piridinila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinonila, pirrolidinila e pirrolila, em que o dito anel heterocíclico é substituído com zero a 1 Rr» e zero a 2 Rrc;

[00220] Rea é -OH, alquila C1-4, fluoroalquila C1-3, -(CH2),-20(alquila C1-2), -C(O)(alquila C1-2), -CHa(cicloalquila C3-6), -(CH2),-2(metilfenila), - (CH2),-a(pirrolidinila), -(CH2),-2a(metilpirazolila), -(CH2) 1 -2(tiofenila), - NRRy, cicloalquila C3-6, metilpiperidinila ou piridinila;

[00221] cada Rs, é independentemente F ou -CHsz;

[00222] Ré alquila C13, hidroxialquila C1-5, óxi-hidróxi-fluoroalquila C2.5, aminoalquila C1-2, -(CH2)1:-2O(alquila C1-2), -(CH2)1-a8N(CH3)2, - CH2)1-2C(O)NH2, -(CH2)1-28S(0)2OH, -(CH2):-2CRxRxKNHS(O0)2CH3 ou - (CH2)0-3R9a;

[00223] “Roaé cicloalquila Cs-7, furanila, fenila, piperazinila, piperidini- la, pirazolila, piridinila, pirrolidinila, quinuclidinila, tiazolila ou octa- hidrociclopenta[c]pirrolila, cada um substituído com zero a 2 substituin- tes selecionados independentemente dentre -OH, alquila C1-3, -NRRx, oxetanila, fenila, piperazinila, piperidinila e pirrolidinila;

[00224] R1woé H, alquila C1-3, -(CH2):-2O(alquila C1-2) ou cicloalquila C3-6;

[00225] ouRseRjjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico selecionado dentre azabici- clo[3.1.1]heptanila, azaespiro[5.5]Jundecanila, diazabici- clo[2.2.1]heptanila, diazabiciclo[3.1.1]heptanila, diazabici- clo[3.2.0]heptanila, diazaespiro[3.5]nonanila, diazaespiro[4.4]nonanila, diazaespiro[4.5]decanila, diazepanila, indolinila, morfolinila, octa- hidropirrol[3,4-c]pirrolila, piperazinonila, piperazinila, piperidinila e pirro-

lidinila, cada um substituído com zero a 3 Rios;

[00226] cada Rios é independentemente alquila C1-3, hidroxialquila C1-3, -(CH2)1-2O(alquila C12), -(CH2)IaNRkRx -CHEC(OINRRx - CH>(metiltriazolila), -CH2CH>(fenila), -CH2CH2(morfolinila), - C(O)(alquila C1-2), -C(O)NH>2, -C(O)N(alquila C1-2)2, -C(O)CHANRRx, - NRxRx, -NHC(O)(algquila C12), -C(O)(furanila), -O(piperidinila), - C(O)CH>(dietilcarbamoilpiperidinila), metilpiperazinila, piperidinila, me- tilpiperidinila, dietilcarbamoilpiperidinila, isopropilpiperidinila, piridinila, trifluorometilpiridinila, pirimidinila ou di-hidrobenzo[d]imidazolonila;

[00227] Ru é azetidinila, azaespiro[3.5]nonanila, dioxidotiomorfolini- la, hexahidropirrol[3,4-c]pirrolila, morfolinila, piperazinila, piperidinila, piridinila ou pirrolidinila, cada um substituído com zero a 3 substituintes selecionados independentemente dentre F, Cl, -CN, alquila C1-3, ami- noalquila Ciro, -CHa(fenila)) -C(O)JCHANRIRx -CHICR.RxOH, - CH2C(O)NR«Rx, -CH2CH2S(O)2(alquila C1-3), -CH2CH2S(O)(alquila C1- 3), oxetanila, tetra-hidrofuranila e tetra-hidropiranila;

[00228] cada Ri: é independentemente -OH, alquila C1-4, fluoroal- quila C1-3, cianoalquila C1-2, hidroxialquila C1-4, -(CH2)1-2O0(alquila C1-2), -CH2C(O)NRRx, -(CH2)1-2S(O)2(alquila C1-2), -(CH2):-2NHS(O)2(alquila C1-2), -(CH2): -aNRRx, alcóxi C1-2, -NRyRy, -NRx(fluoroalquila C1-3), - NRX(CH2CRxRx)OCH3, -NRx(cianoalquila C12), -NRKCHANRIRx - NRx(hidroxialguila — Cia), — -NR(CH2C(O)NH2), — -NRK(OCH3), — - NRxCH2CH2S(O)2(alquila C1-2), -NR«KC(O0)CH3, -NR«C(OX( fluoroalquila C1+1), -NR«C(O)CRKRxNRxRx, -NR«xC(O)CHaNRyRy, - NRxC(O)CH2NRx(hidroxialquila C1-a), -NR.KCH2C(O)NRRx, - NRxS(O0)2CH3, —-C(O)(alquila Cs), -C(O)JCH2O(alguila C12) - C(O)CH2CH2O(alquila C1-2), -C(O)CHANR«Rx, -C(O)CHRKNRyRy, Ri12p, - CRKRXRi26, — -C(O)Ri2, — -C(O)CHANRR126, — -C(OINRRi26, — - NRxC(O)JCRRxR126, “NRxRi26, “NRKCRKRxRi26, -N(CH2CNJ)R126, - NRxC(O)CHaNRxRi126, -NRxKC(O)CHaNRxCH2R 126, -NR«KCH2C(O)NRxRi121 ou -OR1215; ou dois Ri12a e o átomo de carbono ao qual estão ligados formam C=O;

[00229] Ri» é azetidinila, biciclo[1.1.1]pentanila, cicloalquila C3-6, diazabiciclo[2.2.1]heptanila, dioxolanila, dioxidotetra-hidrotiopiranila, dioxidotiomorfolinila, imidazolila, morfolinila, octa- hidrociclopenta[c]pirrolila, — octa-hidropirrol[3,4-c]pirrolila, — oxazaespi- ro[3.3]heptanila, oxetanila, fenila, piperazinila, piperazinonila, piperi- dinila, piridinila, pirrolidinila, quinuclidinila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidropiranila ou triazolila, cada um substituído com zero a 4 substituin- tes selecionados independentemente dentre F, Cl, -OH, alquila C1-3, hidroxialquila C1-2, alcóxi C1-2, -(CH2)1-2O(alquila C1-2), -NRRx - C(O)NRxRx e -CH2S(O)2(alquila C1-2);

[00230] cada Ria é independentemente:

[00231] (i)H,F,CI,-OH, alquila C1-s, fluoroalquila C1-2, hidroxialquila C1-2, -(CH2))-2OCH3, -CHR.NRx(alquila C1-5), -CHRNRx(cianoalquila C1- 2) -CHRKNRx((CH2)1-20CHs), -CHRN((CH2)1-20CHs)2, - CHIaNRKRCH2C=CRx), -CHANR«CH2CHANRYRx, -(CH2):-3CRKRANRRx, - CH(NH2)(CH2)3aNRxRx, -CHaNRx(CHa)1-2O(alquila C13), - CHIaNRx(CH2)1-20(CH2)1-20H, -CHaNH(CH2)1-28(0)2O0H, - CHEC(O)NR«Rx, -NR«Ry, -NRx(CH2)2-3NRxRx, -NR«C(O)(alquila C1-2), - NRxC(O)(fluoroalquila C1-2), -NRxKC(O)O(alquila C1-3), -NR«KC(O)(CH2)1- 2NR«Rx, -NRxCH2C(O)CHaNRxR», -C(O)(alquila C1-2), - C(O)CH2CR.RxOH, -C(O)CHANRRx, -C(O)NRxRx, -C(O)NRxK(CH2CN), - C(OINRK(CRxRx)2-3NRxRx, -C(O)IN(CH2CH3)(CRxRx)2-3NRxRx, - C(OINRKCH2C(O)NRxRx, -C(OINRKCH2CHANRxC(O)CH3, -O(CRxRx)2- 3NRxRx, -S(O)aNRRx ou -C(O)CH2S(O)2(alquila C1-2 alquil);

[00232] (ii) 8-azabiciclo[3.2.1]octanila, azaespiro[3.5]nonanila, aze- tidinila, benzo[c][1,2,5]oxadiazolila, ciclopentila, ciclo-hexila, diazepani- la, morfolinila, fenila, piperazinila, piperidinila, pirazolila, piridinila, pirro- lidinonila, quinolinila, quinuclidinila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra-

hidropiridinila ou tiazolidinila, cada um substituído com zero a 2 substi- tuintes selecionados independentemente dentre alquila C1-4, fluoroal- quila C1-2, hidroxialquila C1-4, -NRxRx, -(CH2)1--2NR«xRx, -C(O)(alquila C1- 2), -C(O)CHANRRx, -C(O)O(alquila C1-3), -CH2C(O)NR«Rx, cicloalquila C3-6, -CH>(fenila), -CH>(pirrolila), -CH2(morfolinila), - CH>o(metilpiperazinila), -CH>a(tiofenila), metilpiperidinila, isobutilpiperi- dinila e piridinila; ou

[00233] (iii) -La-Riac;

[00234] cada Ri é F,-CH3ou-OCHs;

[00235] 13 é -(CRRJ13-, -CH(NH2), -CR.RNH-, -C(O), - C(OINRX(CH2)0-4-, -NRx-, -NRxC(O)-, -NR«CH2-, -NRxCH2C(O)-, -O- ou - O(CH2)1-2-e

[00236] Ri é adamantanila, azetidinila, cicloalquila C3-6, diazepani- la, imidazolila, indolila, morfolinila, octa-hidropirro|[3,4-c]pirrolila, fenila, piperazinonila, piperazinila, piperidinila, piridinila, pirrolidinonila, pirroli- dinila ou tetrazolila, cada um substituído com zero a 1 substituinte se- lecionado dentre F, -OH, alquila C1-44, hidroxialquila C1-3, -NRRy, - NRxC(O)CH3, -C(O)(alguila C1-2), -C(ONRRx, -C(O)N(CH2CH3)2, - C(O)(tetra-hidrofuranila), -C(O)O(alquila C1-2), -CH2C(O)NR«Ry, morfo- linila, metilpiperidinila, pirazinila, piridinila e pirrolidinila.

[00237] eG,nepé definido no primeiro aspecto ou no segundo aspecto.

[00238] Uma modalidade provê um composto de Fórmula (1), N- óxido ou um sal do mesmo, em que:

[00239] Aé:

[00240] (1) -O-L1-Rse;

[00241] (ii) -NR/Rs;

[00242] (iii) -Lo-C(O)NRg9R10;

[00243] (iv) -CHR.Ru1, -CH2CHaR1n1, -CHaNH2, -CHANHCO(O)R11, - CHINHC(O)CH2CH>a(piperidinila), -CHANHC(O0)OCH.a(piperidinila) ou -

CHINHC(O)CH2CH2aN(CH3)>;

[00244] (v)-CHR12R13, em que R12 e R13 junto com o átomo de car- bono ao qual estão ligados formam um grupo cíclico selecionado den- tre azabiciclo[4.1.1]octanila, azepanila, azetidinila, cicloalquila C3-6, diazaespiro[4.5]decanonila, morfolinila, octa-hidrociclopenta[c]pirrolila, piperidinila, pirrolidinila e quinuclidinila, cada um substituído com zero a 3 Ri2a;

[00245] (vi)-CH=CH(piperidinila); ou

[00246] (vi) um grupo aromático selecionado dentre [1,2 A4]triazol[1,5-a]piridinila, imidazo[1,2-a]piridinila, imidazolila, in- dazolila, isoquinolinila, oxadiazolila, oxazolila, fenila, pirazinila, pira- zol[3,4-b]piridinila, pirazolila, piridazinila, piridinila, pirimidinila, pirrolila, quinolinonila, quinolinila, quinoxalinila, tetra-hidro-[1,2,4]triazol[1,5- alpirazinila, tetra-hidroimidazo[1,2-a]pirazinila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra-hidrotiazol[5,4-c]piridinila, tetra-hidrotieno[2,3-c]piridinila, tiadi- azolila, tiazolila, tio-oxadiazolila e triazolila, cada um substituído com zero a 2 Ria e zero a 3 Rian;

[00247] L1 é uma ligação, -CH>, -CH2CH>, -CH2C(O)., - CH2C(O)NH-, -CH2C(O)N(CH3)-, -CH2C(O)NHCH>2- ou - CH2C(O)NHCH2CH>2-;

[00248] L>2é uma ligação, -CH(CH3)-, -C(CH3)2>- ou -CH2CH2-;

[00249] Rsé:

[00250] (1) -CH2C(O)NHCH2C(CH3)2OH, - CH2C(O)NHCH2CH2C(CH3)2OH, — -CHCC(O)NHCH2CHANH2 ou - CH2C(O)NHCH2CHFC(CH3)2OH; ou

[00251] (ii) azabiciclo[3.2.1]octanila, azaespiro[5.5]undecanila, aze- tidinila, ciclo-hexila, diazabiciclo[2.2.1]heptanila, diazaespi- ro[3.5]nonanila, morfolinila, octa-hidrociclopenta[c]pirrolila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinila ou quinuclidinila, cada um substituído com zero a 2 Rea;

[00252] “cada Rea é independentemente F, -OH, -CH3, -CH2CH2CHs, -C(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CF3, -CH2CH2OH, - CH2CH2CH20H, -CH2CH(CH3)JOH, -CH2C(CH3)20OH, -CH2CH20CH;3, - NH2, -N(CH3), -CHaANH2 -CH2CHaNH2, -CH2CH2S(0).CH3, - CH2C(O)N(CH3)2, -C(O)CHAN(CH3)2, oxetanila, tetra-hidropiranila, pi- peridinila, isobutilpiperidinila ou -O(piperidinila);

[00253] Ré:

[00254] (1) -CH>2(isopropil-azaespiro[3.5]nonanila), - CH2(metilpirrolidinila), -C(O)(CH2)1-3NH2, -C(O)JCH(NH2)CH2CH2CHsz, - C(O)CH(NH2)JCH2CH(CH3),, -C(O)CH(NH2)JCH(CH3)CH2CHs, - C(O)CH(NH2)CH2CH2C(0)OH, -C(O)CH(NH2)(CH2)3-aNH>, - C(O)JCH(NH2)(CH2)1-2C(O)NH>, -C(O)CH(NH2)(ciclo-hexila), - C(O)CH(NH>2)(fenila), -C(O)(aminociclo-hexila), -C(O)(morfolinila), - C(O)(pirrolidinila)),) pentametilpiperidinila, = metilpiperidinil-piperidinila, metilpirrolidinil-pirrolidinila ou fenila substituída com - OCH2CH.(pirrolidinila) ou -OCH2CHaNHCH2CH3; ou

[00255] (ii) ciclo-hexila substituída com -NRx(CH2)2-3N(CH3)2, - NHCH2CHaANHCH3, -NH(metilpiperidinila), -NH(CH2)2-3(morfolinila), di- metilamino-piperidinila, ou piperazinila substituída com -CH3, -CH2CHsz, -C(CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -C(O0)CH3, -CH2CH20CH3, -CHa(metilfenila), - (CH2)2-3(pirrolidinila), ciclopentila, piridinila ou metilpiperidinila;

[00256] Ré:

[00257] (i) alguila Cia, fluoroalquila C1-2, cianoalquila C1-2, hidroxial- quila C34, -CHICH2CH20=CH, -CH2CH20CH3, -CH2CH2S(0)2CH3, - (CH2)-2aNRRx, -CH2C(OJNR«Rx, -NR«Ry, -NRx(hidroxialquila C14), - NR(CH2CRKRxOCH3), -NRy(cianoalquila C1.2), -NRx(fluoroalquila C1-2), -NRx(óxi-hidróxi-fluoroalquila — Caos), — -NRK(CH2):2C(OINR.Rx-— - NRX(CH2)1-3NRxRx, -NR«xCH2CH2aN(CH3)2a, -NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx, - OCH2CH2aN(CH3)2, -C(O)( alquila C1-3), -C(O)JCHANRRx, -S(O0)2CHs, - (CH2)1-2R7a, -CH2C(O)R7a, -C(O)CHaR7a, -NHR7a, -NH(CH2)1-2R7a Ou -

OR7a; ou

[00258] (ii) azepanila, azetidinila, biciclo[1.1.1]pentanila, cicloalquila Ca6, —diazepanila, — dioxotiomorfolinila, — morfolinila, — oxazaespi- ro[3.3]heptanila, oxetanila, piperazinonila, piperazinila, piperidinila, piri- dinila, pirrolidinonila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidroisoquinolinila ou tetra-hidropiranila, cada um substituído com zero a 1 Rga e zero a 3 Re»;

[00259] cada Rr. é independentemente -CH3 ou -CH2CN;

[00260] Ra é azaespiro[3.5]nonanila, biciclo[1.1.1]pentanila, cicloal- quila C3-6, morfolinila, oxetanila, fenila, piperidinila, pirazolila, pirrolidini- la, tetra-hidrofuranila ou tetra-hidropiranila, cada um substituído com zero a 1 substituinte selecionado dentre alquila C1-3, -NH2, -C(O)CHs, metilpiperidinila, metilpirrolidinila, tetrametilpiperidinila, - OCH2CH>(pirrolidinila) e -OCH2CHaNHCH2CH3; e zero a 4 substituintes selecionados dentre -CH3;

[00261] Rs éH -CH3ou-CH2CH3;

[00262] ouR;eRsjuntocom o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico selecionado dentre azetidinila, diazepanonila, diazepanila, diazaespiro[3.3]heptanila, diazaespi- ro[3.3]heptanila, diazaespiro[3.5]nonanila, diazaespiro[5.5]Jundecanila, imidazolidinonila, octa-hidro-1H-pirrol[3,4-b]piridinila, piperazinila, pipe- ridinila, pirrolidinonila e pirrolidinila, em que o dito anel heterocíclico é substituído com zero a 1 R7v e zero a 2 Rc;

[00263] Ra é -OH, -CH3 -CHCH3, -CH(CH3)», -C(CH3)s, - CH2CH(CH3)2, -CH2CH20CHs, -CH2CH2CF3, -C(O0)CHs, - CHo(ciclopropila), -CH>a(metilfenila), -(CH2)2-3(pirrolidinila), - CHa(metilpirazolila), -CHa(tiofenila), -NR«Ry, ciclopentila, metilpiperidini- la ou piridinila;

[00264] cada Res» é -CHs;

[00265] R é -CHs, -CH2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, -

CH2C(CH3)2»CH20H, -CH2CHFC(CH3)2OH, -CH2CH2C(CH3)2 OH, - CH(CH20H), -CH2CH20CH3, -CH2CHaANH2, -CH2CHAN(CH3)», - CH2CH2CH2aAN(CH3)>, -CH2CH2C(O)NH>, -CH2S(0)2OH, - CH2CH2C(CH3).NHS(O)2CH3 ou -(CH2)0-3R9a;

[00266] Roa é ciclo-hexila, ciclo-heptila, furanila, fenila, piperazinila, piperidinila, pirazolila, piridinila, pirrolidinila, quinuclidinila, tiazolila ou octa-hidrociclopenta[c]pirrolila, cada um substituído com zero a 2 subs- tituintes selecionados independentemente dentre -OH, alquila C13, - NH>2, -N(CH3)2, oxetanila, fenila, piperazinila, piperidinila e pirrolidinila;

[00267] RioéH -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2O0CH;3 ou ciclopropila;

[00268] ouRseRjjunto como átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico selecionado dentre azabici- clo[3.1.1]heptanila, azaespiro[5.5]Jundecanila, diazabici- clo[2.2.1]heptanila, diazabiciclo[3.1.1]heptanila, diazabici- clo[3.2.O0]heptanila, diazaespiro[3.5]nonanila, diazaespiro[4.4]nonanila, diazaespiro[4.5]decanila, diazepanila, indolinila, morfolinila, octa- hidropirrol[3,4-c]pirrolila, piperazinonila, piperazinila, piperidinila e pirro- lidinila, cada um substituído com zero a 2 Rios;

[00269] “cada Rioa é independentemente -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)>, -CH20H, -CHXCH2O0H, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CHANH7 - CH2CH2aNH>2, -CH2CHaNH(CH3), -CH2C(O)NH(CH3), -CH2C(O)N(CH3)2, -CH2(metiltriazolila), -CH2CH2a(fenila), -CH2CH2(morfolinila), -C(O)CH;s, -C(O)NH2, -C(O)N(CH2CH3)2, -C(O0)CHANH(CH3), -C(O)JCHaAN(CH3)>2, - NH2, -N(CH3), -NHC(O)JCH3, -C(O)(furanila)) -O(piperidinila), - C(O)CH>2(dietilcarbamoilpiperidinila), metilpiperazinila, piperidinila, me- tilpiperidinila, dietilcarbamoilpiperidinila, isopropilpiperidinila, piridinila, trifluorometilpiridinila, pirimidinila ou di-hidrobenzo[d]imidazolonila;

[00270] Ru é azetidinila, azaespiro[3.5]nonanila, dioxidotiomorfolini- la, hexa-hidropirrol[3,4-c]pirrolila, morfolinila, piperazinila, piperidinila ou pirrolidinila, cada um substituído com zero a 2 substituintes selecio-

nados independentemente dentre F, -CH3, -CH(CH3):, -CH2CN, - CHa(fenila), -C(O)CHaN(CH3)2a, -CH2C0(CH3)2OH, -CH2C(O)N(CH3)2, - CH2CH2S(0)2CHa3, -CH2CH2S(O0)CHs, oxetanila e tetra-hidropiranila;

[00271] cada Ria é independentemente -OH, -CH3, -CH2CH2CHs, - CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CF3, -CH2C0F3, -CH2CH2C0H20F3, -CH2CON, - CH2C(CH3)2OH, -CH2CH20CH3, -CH2C(O)NH(CH3), -CH2C(O)N(CH;3)>, -CH2C(O)NH2, -CH2CH28S(0)2CH3, -CH2CHaNHS(O)2CH3, -CHANRxRx, - CH2CHaNH(CH3), —-OCH3, —-NR.Ry, -NRx(fluoroalquila Ca), - NRICH2CHFC(CH3)2OH), -NR(CH2CR.RxKOCH3), -NH(CH2CN), - N(CH3)CHaN(CH3)a, -NR(CH2CHFC(CH3)2OH), -NH(CH2CH20CH3), - NH(CH2C(CH3)2OH), — -NR(CH2C(ONR.R), — -N(CH3)(OCH3), — - NRxCH2CH2S(0)2CHs, -NHC(O)CH;, -NHC(O)CH2CF3, - NHC(O)CHR.NH(CH;3), -“NRxC(O)CH2N(CHs3)>2, - NHC(O)CHaAN(CH3)(CH2CH;3), -NHC(O)CHaN(CH2CHs3)>, - NHC(O)CHaNH(CH2C(CH3)20H), -NHCH2C(O)NRKX(CH3), - NHS(O0)2CH3, -C(O)C(CH3)3, -C(O)CH(CH2CH3)2, -C(O0)CH20CHs3, - C(O)CH2CH20CHs, -C(O)CHaNH(CHs), -C(O)CH2N(CHs3),, - C(O)CH(CH3a)NH(CH;3), -C(O)CHaN(CH3)(CH2CHs), - C(O)JCHaN(CH2CH3)2a, Ri126, -CHaR126, -C(O)R126, -C(O)JCH2R1216, - C(O)CHaANHR126, — -C(OINRxRi2r, — -NRxKC(O)CH2R126, — -NRxRi26, - N(CH2CN)R126, -NR«KCH2R120, -N(CH2CN)R126, -NHC(O)JCHaNRxRi120, - NHC(O)CHaANR«xCH2R126, -NHCH2C(O)NHRi125 ou -OR125; ou dois Ri2a e o átomo de carbono ao qual estão ligados formam C=O;

[00272] Ri» é azetidinila, biciclo[1.1.1]pentanila, ciclopropila, diaza- biciclo[2.2.1]heptanila, dioxolanila, dioxidotetra-hidrotiopiranila, dioxi- dotiomorfolinila, imidazolila, morfolinila, octa-hidrociclopenta[c]pirrolila, octa-hidropirro![3,4-c]pirrolila, oxazaespiro[3.3]heptanila, oxetanila, fe- nila, piperazinila, piperazinonila, piperidinila, piridinila, pirrolidinila, qui- nuclidinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila ou triazolila, cada um substituído com zero a 4 substituintes selecionados independentemen-

te dentre F, -OH, -CH3, -CH(CH3)2, -CH20H, -OCH3, -CH2CH20CH;z, - NRxRx, -C(O)NH2 e -CH28S(O0)2CHs;

[00273] cada Ria é independentemente:

[00274] (i)H,F, Cl, -OH, -CH3, -CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), - CH2CH2CH2C(CH3a)2, -CF3, -CH2C0F3, -CH20H, -OCHa, -CH2CH20CHs, - CHR.NRK(CH3), — -CHAN(CH3)(CH(CH3)2), — -CHaNH(CH2C(CH3)3), - CH2NH(CH2CN), -CHAN(CH3)(CH2CH20CH3), -CHaN(CH2CH20CH3)>, - CHANR(CH2C=CH), -CHaNHCH2CHaAN(CH3)2a, -CH2CCHANRK(CH3), - CH2CRK(CH3)NH2, —-CHCH2CHAN(CH3), —“-CHCH2CH2CH2aNH2, - CH(NH2)(CH2)3-:NH>, -CHANHCH2CH2O(alquila C13), - CHANHCH2CH2O0CH2CH2O0H, -CHaNHCH2CH28S(0)20H, - CH2C(O)NRx(CH3), -NRKRx, -NH(CH(CH3)), -NHCH2CH2aNH(CH;3), - NHCH2CH2CH2aAN(CH3)>2, -NHC(O)CH;, -NHC(O)CF3, - NHC(O)OC(CH3)3, -NHC(O)JCHAN(CH3)2a, -NHC(O)JCH2CHAN(CH3)2, - NHCH2C(O)JCHaNH(CH3), — -C(O)CH3, — -C(O)JCH2CH(CH3)JOH, - C(O)CHANRX(CHs3), -C(O)NR«Rx, -C(O)NH(CH2CN), - C(O)NHCH2CH2CHANR.Rx, -C(O)NHCH2CH(CH3)CH2NH>, - C(O)NHCH2C(O)NH>, -C(O)N(CH3)CH2CH2CH2aN(CH3)>, - C(O)N(CH2CH3)CH2CH2AN(CHs3)>, -OCH2CH2CH2AN(CH3)>, - C(O)NHCH2CHaANHC(O)CH;3, -S(O)2aNH2 ou -C(O0)CH2S(0)2C Ha;

[00275] (ii) 8-azabiciclo[3.2.1]octanila, azaespiro[3.5]nonanila, aze- tidinila, benzo[c][1,2,5]oxadiazolila, ciclopentila, ciclo-hexila, diazepani- la, morfolinila, fenila, piperazinila, piperidinila, pirazolila, piridinila, pirro- lidinonila, quinolinila, quinuclidinila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra- hidropiridinila ou tiazolidinila, cada um substituído com zero a 2 substi- tuintes selecionados independentemente dentre -CH3, -CH(CH3)2, - CH2CH(CH3)2, -CF3, -CH2CH2C0F3, -CH2CH20H, -CH2CH2CH(CH3)OH, -NH2, -CHAN(CH3)2, -CH2CH2aNH(CH3), -C(O)CH3, -C(O)CHaNH(CH;3), - C(O)CHAN(CH3)a, -C(0)O(C(CH3)a), -CH2C(O)NRKX(CH3), ciclobutila, ciclopentila, — -CHx(fenila) — -CH2a(pirrolila) — -CHa(morfolinila),) -

CH>2(metilpiperazinila), -CH>a(tiofenila), metilpiperidinila, isobutilpiperi- dinila e piridinila; ou

[00276] (iii) -La-Riac;

[00277] cada Ra é-CHs;

[00278] L3 é -(CH2)13-, -CH(CH3)-, -CH(NH2)-, -CHANH-, -C(O)-, - C(O)NH(CH2)o-4-, -C(O)N(CH3)CH2CH2-, -NH-, -NHC(O)-, -NHCH>2-, - NHCH2C(O)-, -O- ou -OCH2CH>-;

[00279] Ri é adamantanila, azetidinila, ciclopropila, ciclo-hexila, diazepanila, imidazolila, indolila, morfolinila, octa-hidropirrol[3,4- clpirrolila, fenila, piperazinonila, piperazinila, piperidinila, piridinila, pir- rolidinonila, pirrolidinila ou tetrazolila, cada um substituído com zero a 1 substituinte selecionado dentre -OH, -CH3, -CH(CH3) - CH2CH(CH3)2, -C(CH3)2OH, -NH2 -N(CH3), -NH(C(CH3), - NHC(O)CH3, -C(O)CH3, -C(O)NH2, -C(O)IN(CH2CH3)2, -C(O)(tetra- hidrofuranila), -C(O0)OCH2CH3, -CH2C(O)NH(CH(CH3)2, morfolinila, me- tilpiperidinila, pirazinila, piridinila e pirrolidinila;

[00280] nézeroouít;e

[00281] pézero,1,20u3;eG é definido no primeiro aspecto ou no segundo aspecto.

[00282] Uma modalidade provê um composto de Fórmula (|), N- óxido ou um sal do mesmo, em que:

[00283] Aé:

[00284] (i)-O-Li-Re;

[00285] (ii)-NR7Rs;

[00286] (iii) -L2-C(O)NR9R10;

[00287] (iv) -CHRKRu, -CH2CHaRn1, -CHaANH2, -CHANHCO(OJ)R11, - CHaNHC(O)CH2CHa(piperidinila), -CHANHC(O)OCH>(piperidinila) ou - CHaNHC(O)CH2CH2AN(CH3)>;

[00288] (v)-CHRi2R13, em que R12 e R13 junto com o átomo de car- bono ao qual estão ligados formam um grupo cíclico selecionado den-

tre azabiciclo[4.1.1]octanila, azepanila, azetidinila, cicloalquila C3-6, diazaespiro[4.5]decanonila, morfolinila, octa-hidrociclopenta[c]pirrolila, piperidinila, pirrolidinila e quinuclidinila, cada um substituído com zero a 3 Ri2a;

[00289] (vi)-CH=CH(piperidinila); ou

[00290] (vi) um grupo aromático selecionado dentre [1,2 4]triazol[1,5-a]piridinila, imidazo[1,2-a]piridinila, imidazolila, in- dazolila, isoquinolinila, oxadiazolila, oxazolila, fenila, pirazinila, pira- zol[3 4-b]piridinila, pirazolila, piridazinila, piridinila, pirimidinila, pirrolila, quinolinonila, quinolinila, quinoxalinila, tetra-hidro-[1,2,4]triazol[1,5- alpirazinila, tetra-hidroimidazo[1,2-a]pirazinila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra-hidrotiazol[5,4-c]piridinila, tetra-hidrotieno[2,3-c]piridinila, tiadi- azolila, tiazolila, tio-oxadiazolila e triazolila, cada um substituído com zero a 2 Rua e zero a 3 Ria;

[00291] Li é uma ligação, -CH>, -CH2CH2>, -CH2C(O)., - CH2C(O)NH-, -CH2C(O)N(CH3)-, -CH2C(O)NHCH>2- ou - CH2C(O)NHCH2CH>-;

[00292] L2é uma ligação, -CH(CH3)-, -C(CH3)2- ou -CH2CH>-;

[00293] Rsé:

[00294] (i) -CH2C(O)NHCH2C(CH3)2OH, - CH2C(O)NHCH2CH2C0(CH3)2OH, — -CH2CC(O)NHCH2CHANH2 ou - CH2C(O)NHCH2CHFC(CH3)2OH; ou

[00295] (ii) azabiciclo[3.2.1]octanila, azaespiro[5.5]undecanila, aze- tidinila, ciclo-hexila, diazabiciclo[2.2.1]heptanila, diazaespi- ro[3.5]nonanila, morfolinila, octa-hidrociclopenta[c]pirrolila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinila ou quinuclidinila, cada um substituído com zero a 2 Rea;

[00296] cada Rea é independentemente F, -OH, -CH3, -CH2CH2C Hs, -C(CH3)2, -CH2CH(CH3)>, -CH2CH2CH2CF3, -CH2CH2OH, - CH2CH2CH2OH, -CH2CH(CH3)JOH, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH20CH;, -

NH2, -N(CH3), -CHANH2 -CH2CHaNH2a, -CH2CH2S(0).CH3, - CH2C(O)N(CH3)2, -C(O)JCH2aN(CH3)2, oxetanila, tetra-hidropiranila, pi- peridinila, isobutilpiperidinila ou -O(piperidinila);

[00297] Ré:

[00298] (i) -CH>a(isopropil-azaespiro[3.5]nonanila), - CH2(metilpirrolidinila), -C(O)(CH2)1-aNH2, -C(O)JCH(NH2)CH2CH2CHsz, - C(O)JCH(NH2)JCH2CH(CH3),, -C(O)CH(NH2)JCH(CH3)CH2CHs, - C(O)JCH(NH2)CH2CH2C0(0)OH, -C(O)JCH(NH2)(CH2)3-aNH>2, - C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(O)NH>, -C(O)CH(NH2)(ciclo-hexila), - C(O)CH(NH>2)(fenila), -C(O)(aminociclo-hexila), -C(O)(morfolinila), - C(O)(pirrolidinila),) pentametilpiperidinila, = metilpiperidinil-piperidinila, metilpirrolidinil-pirrolidinila ou fenila substituída com - OCH2CH.a(pirrolidinila) ou -OCH2CHaNHCH2C0H3; ou

[00299] (ii) ciclo-hexila substituída com -NRx(CH2)2-3N(CH3)2, - NHCH2CHaNHCH3, -NH(metilpiperidinila), -NH(CH2)2-3(morfolinila), di- metilamino piperidinila ou piperazinila substituída com -CH3, -CH2CHs, -C(CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -C(O0)CH3, -CH2CH20CHa, -CHa(metilfenila), - (CH2)2-3(pirrolidinila), ciclopentila, piridinila ou metilpiperidinila;

[00300] Ré:

[00301] (i) -CH3, -CH(CH3)2a, -C(CH3)2ºOH, -CHICH2CH2C=CH, - CH2CH20CH3, -CH2CH2S(0)2CH3, -(CH2)I-aNRxRx, -CH2C(O)NR«Rx, - NRKRy, — -NRx(hidroxialquila — Cia), —-NRy(cianoalguila Ci2) - NRx(fluoroalquila C1-2), -NRx(óxi-hidróxi-fluoroalquila C2-4), -NRK(CH2)1- 2C(O)NR«Rx, “NRx(CH2)1-3NRxRx, -NR«xCH2CH2N(CH;3)>, - NRxC(O)(CH2):-aNRxRx, -OCH2CH2aN(CH3)2, -C(O)JCHANRRx, -(CH2)1- 2R7d, -NHR74a, -NH(CH2)1-2R7a ou -OR7a; ou

[00302] (ii) azepanila, azetidinila, diazepanila, dioxotiomorfolinila, morfolinila, oxazaespiro[3.3]heptanila, oxetanila, piperazinonila, pipe- razinila, piperidinila, piridinila, pirrolidinonila, pirrolidinila ou tetra- hidroisoquinolinila, cada um substituído com zero a 1 Rea e zero a 3

Rs;

[00303] cada Rr. é independentemente -CH3 ou -CH2CN;

[00304] Ra é azaespiro[3.5]nonanila, biciclo[1.1.1]pentanila, cicloal- quila C3-6, morfolinila, oxetanila, fenila, piperidinila, pirazolila, pirrolidini- la, tetra-hidrofuranila ou tetra-hidropiranila, cada um substituído com zero a 1 substituinte selecionado dentre alquila C1.3, -NH2, -C(O)CH;s, metilpiperidinila, metilpirrolidinila, tetrametilpiperidinila, - OCH2CH>(pirrolidinila) e -OCH2CHaNHCH2CHs3; e zero a 4 substituintes selecionados dentre -CHsz;

[00305] R3éH, -CH3ou-CH2CHs;

[00306] ouR;eRsjuntocom o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico selecionado dentre azetidinila, diazepanonila, diazepanila, diazaespiro[3.5])nonanila, diazaespi- ro[5.5]Jundecanila, imidazolidinonila, octa-hidro-1H-pirrol[3,4-b]piridinila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinonila e pirrolidinila, em que o dito anel heterocíclico é substituído com zero a 1 R7y e zero a 2 Rrc;

[00307] Rea é -OH, -CH3 -CH2CH3, -CH(CH3)a -C(CH3)s, - CH2CH(CH3)2, -CH2CH20CHs, -CH2CH2CF3, -C(O0)CHs, - CHa(ciclopropila), -CHa(metilfenila), -(CH2)2-3(pirrolidinila), - CHa(metilpirazolila), -CHa(tiofenila), -NRxRx, ciclopentila, metilpiperidini- la ou piridinila;

[00308] cada Rs, é -CHs;

[00309] R é -CHs, -CH2CH2OH, -CH2C(CH3)2O0H, - CH2C(CH3)2CH20H, -CH2CHFC(CH3)2OH, -CH2CH2C(CH3)2OH, - CH(CH20H), -CH2CH20CH3, -CH2CHaANH2, -CH2CHAN(CH3)», - CH2CH2CH2aN(CH3)2, -CH2CH2C(O)NH,, -CH2S(0)2OH, - CH2CH2C(CH3).NHS(O)2CH3 ou -(CH2)0-3R9a;

[00310] Roa é ciclo-hexila, ciclo-heptila, furanila, fenila, piperazinila, piperidinila, pirazolila, piridinila, pirrolidinila, quinuclidinila, tiazolila ou octa-hidrociclopenta[c]pirrolila, cada um substituído com zero a 2 subs-

tituintes selecionados independentemente dentre -OH, alquila C13, - NH>2, -N(CH3)2, oxetanila, fenila, piperazinila, piperidinila e pirrolidinila;

[00311] R10 é H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH20CH;3 ou ciclopropila;

[00312] ouRseRjjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico selecionado dentre azabici- clo[3.1.1]heptanila, azaespiro[5.5]Jundecanila, diazabici- clo[2.2.1]heptanila, diazabiciclo[3.1.1]heptanila, diazabici- clo[3.2.0]heptanila, diazaespiro[3.5]nonanila, diazaespiro[4.4]nonanila, diazaespiro[4.5]decanila, diazepanila, indolinila, morfolinila, octa- hidropirrol[3, 4-c]pirrolila, piperazinonila, piperazinila, piperidinila e pirro- lidinila, cada um substituído com zero a 2 Rioa;

[00313] cada Rioa é independentemente -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)>, -CH2O0H, -CH2CH20H, -CH2OCH3, -CH2CH20CH3, -CHaNH2 - CH2CH2aNH>2, -CH2CHaNH(CH3), -CH2C(O)NH(CH3), -CH2C(O)N(CH3)2, -CHa(metiltriazolila), -CH2CHa(fenila), -CH2CH2(morfolinila), -C(O)CH;s, -C(O)NH2, -C(O)N(CH2CH3)2, -C(O0)CHANH(CH3), -C(O)JCHaN(CH3)2, - NH2, -N(CH3), -NHC(O)CH3, -C(O)(furanila),) -O(piperidinila), - C(O)CH>(dietilcarbamoilpiperidinila), metilpiperazinila, piperidinila, me- tilpiperidinila, dietilcarbamoilpiperidinila, isopropilpiperidinila, piridinila, trifluorometilpiridinila, pirimidinila ou di-hidrobenzo[d]imidazolonila;

[00314] Ru é azetidinila, azaespiro[3.5]nonanila, dioxidotiomorfolini- la, hexahidropirrol[3,4-c]pirrolila, morfolinila, piperazinila, piperidinila ou pirrolidinila, cada um substituído com zero a 2 substituintes seleciona- dos independentemente dentre F, -CH3, -CH(CH3), -CH2CN, - CHa(fenila), -C(O)CHaN(CH3)2a, -CH2C(CH3)2OH, -CH2C(O)N(CH3)2, - CH2CH2S(0)2CH3, -CH2CH2S(O0)CHsz, oxetanila e tetra-hidropiranila;

[00315] cada Ri2a é independentemente -OH, -CH3, -CH2CH2CHsz, - CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CF3, -CH2C0F3, -CH2CH2CH2C0F3, -CH2CON, - CH2C(CH3)2OH, -CH2CH20CH3a, -CH2C(O)NH(CH3), -CH2C(O)N(CHs3)>, -CH2C(O)NH2, -CH2CH2S(0)2CH3, -CH2CHaNHS(O0)2CH3a, -CHANRRx, -

CH2CHANH(CH3), — -OCH3, — -NRxRy, -NRx(fluoroalquila C24), - NRX(CH2CRxRxOCH;3), -NH(CH2CN), -N(CH3)CH2N(CH3)>, - NH(CH2C(CH3)2OH), -“NR(CH2C(O)NH>2), -N(CH3)(OCH;), - NRxCH2CH2S(0)2CHs, -NHC(O)CH;, -NHC(O)CH2CF3, - NHC(O)CHR.NH(CH;3), -“NRxC(O)CH2N(CHs3)>2, - NHC(O)CHaAN(CH3)(CH2CH3), -NHC(O)CHaAN(CH2CHs3)>, - NHC(O)CHaNH(CH2C(CH3)2O0H), -NHCH2C(O)NRK(CH3), - NHS(O0)2CH3, -C(O)C(CH3)3, -C(O)JCH(CH2CH3)2, -C(O0)JCH20CH;3, - C(O)CH2CH20CHs, -C(O)CHaNH(CHs), -C(O)CH2N(CHs3),, - C(O)CH(CH3)NH(CH3), -C(O)CHaN(CH3)(CH2CH;3), - C(O)JCHaN(CH2CH3)2a, Ri126, -CHaR126, -C(O)R126, -C(O)JCH2R1216, - C(O)CHaANHR126, — -C(OINRxRi2r, — -NRKC(O)CH2R126, — -NRxRi26, - NRxCH2R121, -N(CH2CN)R12», -NHC(O)CHaANR«Ri12», - NHC(O)CHANRxCH2R 126, -NHCH2C(O)NHRi26 ou -OR125; ou dois Ri2a e o átomo de carbono ao qual estão ligados formam C=O;

[00316] Ri é azetidinila, biciclo[1.1.1]pentanila, ciclopropila, diaza- biciclo[2.2.1]heptanila, dioxolanila, dioxidotetra-hidrotiopiranila, dioxi- dotiomorfolinila, imidazolila, morfolinila, octa-hidrociclopenta[c]pirrolila, octa-hidropirro!|[3,4-c]pirrolila, oxazaespiro[3.3]heptanila, oxetanila, fe- nila, piperazinila, piperazinonila, piperidinila, piridinila, pirrolidinila, qui- nuclidinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila ou triazolila, cada um substituído com zero a 4 substituintes selecionados independentemen- te dentre F, -OH, -CH3, -CH(CH3)2, -CH20H, -OCH3, -CH2CH20CH;z, - NRxRx, -C(O)NH2 e -CH2S(O0)2CHs;

[00317] cada Ria é independentemente:

[00318] (i)H,F, Cl, -OH, -CH3, -CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), - CH2CH2CH2C(CH3)2, -CF3, -CH2C0F3, -CH20H, -OCHa, -CH2CH20CHs, - CHRYNRKX(CH3), — -CHAN(CH3)(CH(CH3)2), — -CHaNH(CH2C(CH3)3), - CH2NH(CH2CN), -CHAN(CH3)(CH2CH20CH3), -CHaN(CH2CH20CH3)>, - CHANR(CH2C=CH), -CHaNHCH2CHaAN(CH3)2a, -CHCCHANRK(CH3), -

CH2CRK(CH3a)NH2, — -CHCH2CHAN(CH3),, — -CH2xCH2CH2CHaNH2, - CH(NH2)(CH2)3-4NH>2, -CHANHCH2CH2O(alquila C1-3), - CHANHCH2CH20OCH2CH2O0H, -CHANHCH2CH2S(0)2O0H, - CH2C(O)NRK(CH3), -NR.Rx, -NH(CH(CH3)), -NHCH2CH2aNH(CH;3), - NHCH2CH2CH2AN(CH3)2, -NHC(O)CH;, -NHC(O)CF3, - NHC(O)OC(CH3)3, -NHC(O)JCHaN(CH3)2a, -NHC(O)CH2CH2AN(CH3)2, - NHCH2C(O)CHANH(CH3), — -C(O)JCH3, — -C(O)CH2CH(CH;3)JOH, - C(O)CHANRX(CHs3), -C(O)NR«Rx, -C(O)NH(CH2CN), - C(O)NHCH2CH2CH2ANR.Rx, -C(O)NHCH2CH(CH3)CH2NH>, - C(O)NHCH2C(O)NH>, -C(O)N(CH3)JCH2CH2CH2AN(CH3)>, - C(O)N(CH2CH3)CH2CH2AN(CHs3)>, -OCH2CH2CH2AN(CH3)>, - C(O)NHCH2CHaANHC(O)CHs, -S(O)2aNH2 ou -C(O0)CH2S(0)2C Ha;

[00319] (ii) 8-azabiciclo[3.2.1]octanila, azaespiro[3.5]nonanila, aze- tidinila, benzo[c][1,2,5]oxadiazolila, ciclopentila, ciclo-hexila, diazepani- la, morfolinila, fenila, piperazinila, piperidinila, pirazolila, piridinila, pirro- lidinonila, quinolinila, quinuclidinila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra- hidropiridinila ou tiazolidinila, cada um substituído com zero a 2 substi- tuintes selecionados independentemente dentre -CH3, -CH(CHs3)2, - CH2CH(CH3)2, -CF3, -CH2C0H2C0F3, -CH2CH20H, -CH2CH2CH(CH3)OH, -NH2, -CHaN(CH3)2, -CH2CH2aNH(CH3), -C(O)CHs3, -C(O)CHaNH(CH;3), - C(O)JCHaN(CH3)a, -C(0)O(C(CH3)3), -CH2C(O)NRx(CH3), ciclobutila, ciclopentila, — -CHx(fenila)) -— -CH2(pirrolila) — -CH2(morfolinila),) - CH>o(metilpiperazinila), -CH>a(tiofenila), metilpiperidinila, isobutilpiperi- dinila e piridinila; ou

[00320] (iii) -La-Riac;

[00321] cada Ri é -CHs;

[00322] L3 é -(CH2)13-, -CH(CH3)-, -CH(NH2)-, -CHANH-, -C(O)-, - C(O)NH(CH2)0-4-, -C(O)N(CH3)CH2CH2-, -NH-, -NHC(O)-, -NHCH>2-, - NHCH2C(O)-, -O- ou -OCH2CH>-;

[00323] Ric é adamantanila, azetidinila, ciclopropila, ciclo-hexila,

diazepanila, imidazolila, indolila, morfolinila, octa-hidropirrol[3,4- clpirrolila, fenila, piperazinonila, piperazinila, piperidinila, piridinila, pir- rolidinonila, pirrolidinila ou tetrazolila, cada um substituído com zero a 1 substituinte selecionado dentre -OH, -CH3, -CH(CH3)» - CH2CH(CH3),, —“-C(CH3)2OH, -NH2 -N(CH3), -NH(C(CH3)» - NHC(O)CH3, -C(O)CH3a, -C(O)NH2, -C(O)N(CH2CH3)», -C(O)(tetra- hidrofuranila), -C(O0)OCH2CH3, -CH2C(O)NH(CH(CH3)2, morfolinila, me- tilpiperidinila, pirazinila, piridinila e pirrolidinila;

[00324] nézerooutl;e

[00325] pé zero, 1,2,0ou3;eGé definido no primeiro aspecto ou no segundo aspecto.

[00326] Uma modalidade provê um composto de Fórmula (1), N- óxido ou um sal do mesmo em que: (R2)p OCH; (Ro O A =

[00327] Gé: Doo, O), ou Se ;

[00328] Aé:

[00329] (i)-NR;Rg em que R; e Rg junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico selecionado dentre piperazinila, piperidinila ou diazaespiro[3.3]heptanila, em que o dito anel heterocíclico é substituído com zero a 1 R7v e zero a 1 R7c; ou

[00330] (ii) -CHR12R13, em que R12 e R13 junto com o átomo de car- bono ao qual estão ligados formam um grupo cíclico selecionado den- tre ciclopentila, ciclo-hexila, morfolinila ou piperidinila, cada um substi- tuído com zero a 1 Ri2a;

[00331] Ri é-CH3ou-CH(CHs3)2;

[00332] cada Ré independentemente -CH3 ou -OCH;3;

[00333] RséF,Clou-CHs;

[00334] Ré:

[00335] (1) -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2C0H3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2,

-CH2CF3, -CH2CN, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH2O0CHs;, - CH2CH2S(0)2CH3, — -(CH2)IaNRRx —-CHIC(OINRKRx, —-NRRy, - NRx(hidroxialquila C1-4), -NH(CH2CRK«R«xKOCH3), -NRy(cianoalquila C1-2), -NRx(fluoroalquila C1-2), -NRx(óxi-hidróxi-fluoroalquila C2-5), -NRx(CH2)1- 2C(O)NRxRx, “NRx(CH2)1-3NRxRx, -NRxCH2CH2N(CH3)>, - NRxC(O)(CH2):2aNRxRx, -C(O)CH3, -C(O)JCHANRRx, -S(O)CH3, - (CH2)1-2R7a, -CH2C(O)R7a, -C(O)CHaR7a, -NHR7a, -NH(CH2)1-2R7a Ou - OR7a; ou

[00336] (ii) azetidinila, biciclo[1.1.1]pentanila, ciclobutila, dioxotio- morfolinila, morfolinila, oxazaespiro[3.3]heptanila, oxetanila, piperazi- nonila, —piperazinila, piperidinila, tetra-hidrofuranila ou tetra- hidropiranila, cada um substituído com zero a 1 Rea;

[00337] Rrcé-CHs;

[00338] Rsaé-CH3, -CH(CH3)2 ou -S(0)2CHsz;

[00339] Ria é -CH(CH3), -CH2CF3 — -CH2C(CH3)2OH, - CH2CH20CH3, -CH2C(O)NH(CH3), -CH2C(O)N(CH3)2, -CH2C(O)NH>, - CH2CH2S(0)2CHa, -CH2CH2NH(CH3), -NRxRy, -NRx(fluoroalquila C24), - NH(CH2C(CH3)2OH), -NH(CH2CHFC(CH3)2OH), -NH(CH2CH20CH3), - NH(CH2C(CH3)2OCH3), -NR(CH2C(O)NRRx), -C(O)JCHaNH(CH3), - C(O)JCHaAN(CH3)a, Ri26, -CHaR12n, -NRxRi26, -N(CH2CNJ)R126 Ou - NRxCH2R 120;

[00340] Ri» é azetidinila, biciclo[1.1.1)pentanila, oxazaespi- ro[3.3]heptanila, oxetanila, piperidinila, tetra-hidrofuranila ou tetra- hidropiranila, cada um substituído com zero a 4 substituintes selecio- nados independentemente dentre -CH3, -CH(CH3)2, -CH20H ou -OCH;z;

[00341] enézeroou1.

[00342] Uma modalidade provê um composto de Fórmula (1), N- óxido ou um sal do mesmo, em que:

(R2)p OCH; Ro, Os

[00343] Gé: 00 >. ou Ne.

[00344] Aé:

[00345] (i)-NR;Rg em que R; e Rg junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico selecionado dentre piperazinila ou piperidinila, em que o dito anel heterocíclico é substituí- do com zero a 1 R7p; ou

[00346] (li) -CHRi2R13, em que R12 e R13 junto com o átomo de car- bono ao qual estão ligados formam um grupo cíclico selecionado den- tre ciclopentila, ciclo-hexila, morfolinila ou piperidinila, cada um substi- tuído com zero a 1 Ri2a;

[00347] Ri é-CH3ou-CH(CHs3)2;

[00348] cada R>é independentemente -CH3 ou -OCHs;

[00349] RséF,Clou-CHs;

[00350] Ré:

[00351] (i) -CHXCH20CH3, -CH2CH2S(O0)2CH3, -(CH2)I2aNRRx, - CH2C(O)NR«Rx, -NRxRy, -NRx(hidroxialquila C14), -NRy(cianoalquila C1- 2), -NRx(fluoroalquila C1.2), -NRx(óxi-hidróxi-fluoroalquila Cas), - NRX(CH2):-2C(OINRxRx, -NRx(CH2)1-aNRxRx, -NR«CH2CHaN(CH3)2, - NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx, — -C(O)JCHANRxRx, — -(CH2)1-2R76, -NHR7a, - NH(CH2)1-2R7a ou -OR7a; ou

[00352] (ii) azetidinila, dioxotiomorfolinila, morfolinila, oxazaespi- ro[3.3]heptanila, oxetanila, piperazinonila ou piperazinila, cada um substituído com zero a 1 Rea;

[00353] Rea é -CH3ou-S(0)2CHs;

[00354] Ria é -CH(CH3i -CH2CF3 — -CH2C(CH3)2OH, - CH2CH20CH3, -CH2C(O)NH(CH3), -CH2C(O)N(CH3)2, -CH2C(O)NH,>, - CH2CH2S(0)2CHsa, -CH2CHaNH(CHsa), -NRxRy, -NRx(fluoroalquila C24), - NH(CH2C(CH3)J2OH), -NH(CH2C(CH3)2OCH3), -NR(CH2C(O)NH>2), -

NHCH2C(O)NRx(CH3), -C(O)JCHANH(CH3), -C(O)JCHaAN(CH3)2, Ri12», - CH2R 126, -NRxR126 ou -NRxKCH2R 126;

[00355] Ri» é azetidinila,y biciclo[1.1.1)pentanila, oxazaespi- ro[3.3]heptanila, oxetanila, piperidinila, tetra-hidrofuranila ou tetra- hidropiranila, cada um substituído com zero a 4 substituintes selecio- nados independentemente dentre -CH3, -CH(CH3)2, -CH20H ou -OCH;; e

[00356] nézeroou1.

[00357] Uma modalidade provê um composto de Fórmula (1), N- óxido ou um sal do mesmo, em que R, é H, CI, -CN, alquila C1-4, fluo- roalquila C1-2, hidroxialquila C1-2 ou -C(O)O(alquila C1-2); e G, A, Re, ne p são definidos no primeiro aspecto ou no segundo aspecto. Nessa modalidade, estão incluídos compostos nos quais R: é -CH3, -CH2CHs, -CH(CH3)2, -CH2CHF2 ou -CH2CF3. Nessa modalidade, também estão incluídos compostos nos quais R: é -CH(CH3)2.

[00358] Uma modalidade provê um composto de Fórmula (|), N- óxido ou um sal do mesmo, em que cada R2 é independentemente F, CI, -CN, -OH, alquila C1-3, fluoroalquila C1-2, cianoalquila C1-2, hidroxial- quila C1-3, aminoalquila C1-2, -(CH2)o-20(alquila C1-3), cicloalquila C3-6, - NRxRx, -(CH2))-2C(O)NRxRx, -(CH2)o-2S(O)2(alquila C13), - CH>a(cicloalquila C3-6), -CH(fenila) ou fenila; e G, A, Ri, Re, R, ne p são definidos no primeiro aspecto ou no segundo aspecto. Nessa mo- dalidade, estão incluídos compostos nos quais cada R2 é independen- temente Cl, -CH3, -CH2CH3, -CH20H, -CH20H20H, -OCH3, -CH20CHsa3 ou -CH2CH2S(0)2CHs;.

[00359] Uma modalidade provê um composto de Fórmula (|), N- óxido ou um sal do mesmo, em que A é -O-L1-Re; e G, R1, R5, Re, Lt, 1 e p são definidos no primeiro aspecto ou no segundo aspecto. Nessa modalidade, estão incluídos compostos nos quais L; é uma ligação, - (CRRx)1-2-, -CH2C0(O0)-, -CH2C(O)NR(CRxRx)o-2-, -CHANRxC(O)- ou -

CH2aNRxC(O)CH>2-; e cada Rea é independentemente F, -OH, alquila C1- 4, fluoroalquila C1-4, hidroxialquila C1-4, -(CH2):-2OCH3, -NR«Rx, -(CH2)'1- 2aNRXRx — -(CH2):2S(O)2(alguila —Cr12), -(CH2)IZC(OINRR — - C(O)JCHANR«Rx, oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, pipe- ridinila, isobutilpiperidinila, piperazinila ou -O(piperidinila).

[00360] Uma modalidade provê um composto de Fórmula (1), N- óxido ou um sal do mesmo, em que A é -NR;Rs; e G, R1, R5, R7, Ra, Rx n e p são definidos no primeiro aspecto ou no segundo aspecto. Nessa modalidade, estão incluídos compostos nos quais R; é: (i) R7a, - CHaR7a, — -C(O)Rra, — -C(O)CH(NH2)R7a, — -C(O)(CH2)1+-3NH>, - C(O)CH(NH>2)(alquila C14), -C(O)CH(NH2)(CH2)1-2C(0)OH, - C(O)JCH(NH2)(CH2)2-4:NH2 ou -C(O)CH(NH2)(CH2):.3C(O)NH>2; ou (ii) cicloalquila C3.6 substituído com um substituinte selecionado dentre - NRX(CH2)2-3NRxkRx, — -NH(CH2)-3NHCH3, — -NH(metilpiperidinila), — - NH(CH2)2-3(morfolinila), dimetilamino piperidinila e piperazinila substitu- ída com um substituinte selecionado dentre alquila C1-4, -C(O)CH;, - (CH2):--20CH3, -CH2(metilfenila), -(CH2)2>-3(pirrolidinila), cicloalquila C3-6, piridinila e metilpiperidinila; R7v é: (i) alguila C1-4, hidroxialquila C1-3, - (CH2)2-3C=CH, -(CH2)1:-2O(alquila C1-2), -(CH2)1-2S(O)2(alguila C1-2), - (CH2))9-aNRKRy, — -CHC(OINR.Rx, — -NRx(hidroxialquila — Cia), - NRy(cianoalquila C1.2), -NRxK(fluoroalquila C12), -NRx(Óxi-hidróxi- fluoroalquila Cas), -NR(CH2):I2C(ONRKRx, -NRK(CH2):I3NRxRx - NRxCH2CHaANRKRx, — -NRxC(O)(CH2):-aNRxRx, — -O(CH2)13NRRx, — - C(O)JCHANR«Rx, -(CH2)1-2R7a, -NHR7a, -NH(CH2)1-2R7a ou -OR7a; Ou (ii) azepanila, azetidinila, diazepanila, dioxotiomorfolinila, morfolinila, oxa- zaespiro[3.3]heptanila, oxetanila, piperazinonila, piperazinila, piperidini- la, piridinila, pirrolidinonila, pirrolidinila ou tetra-hidroisoquinolinila, cada um substituído com zero a 1 Rea e zero a 3 Rev; Ra É azaespi- ro[3.5]nonanila, biciclo[1.1.1]pentanila, cicloalquila C36, morfolinila, oxetanila, fenila, piperidinila, pirazolila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila ou tetra-hidropiranila, cada um substituído com zero a 1 substituinte selecionado dentre C1.3 alquila, -NH2, -C(O)CH3, metilpiperidinila, me- tilpirrolidinila, — tetrametilpiperidinila, — -OCH2CH>(pirrolidinila)) e - OCH2CHaNHCH2CH3; e zero a 4 substituintes selecionados dentre - CH3; e Rg é H ou alquila C1-2; Rea é -OH, alquila C1-4, fluoroalquila C1-3, -(CH2)1-2O(alquila C1-2), -C(O)( alquila C1-2), -CHa(cicloalquila Cas), - (CH2):-2(metilfenila), -(CH2)1:-s(pirrolidinila), -(CH2):-2(metilpirazolila), - (CH2)1-2(tiofenila), -NR«Rx, cicloalquila C3-6, metilpiperidinila ou piridini- la; e cada Re, é independentemente F ou -CHs.

[00361] Uma modalidade provê um composto de Fórmula (1), N- óxido ou um sal do mesmo, em que A é -NR;Rs; e G, R1, R5, R7, Ra, D e p são definidos no primeiro aspecto ou no segundo aspecto. Nessa modalidade, estão incluídos compostos nos quais R; e Rg junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel heterocícli- co selecionado dentre azetidinila, diazepanonila, diazepanila, diazaes- piro[3.5]nonanila, diazaespiro[5.5]undecanila, imidazolila, imidazolidi- nonila, octa-hidro-1H-pirrol[3,4-b]piridinila, piperazinila, piperidinila, pir- rolidinonila, pirrolidinila e pirrolila, em que o dito anel heterocíclico é substituído com zero a 1 R7v e zero a 2 Rrc; R7v é: (1) alquila C1-4, hi- droxialquila Ci-3, -(CH2)-3C=CH, -(CH2):-2O(alquila C1-2), -(CH2)1- 28S(O)2(alquila C1-2), -(CH2)o-3NRxR,y, -CH2C(O)NRxRx, - NRx(hidroxialquila C1-4), -NRy(cianoalquila C1-2), -NRx«(fluoroalquila C1- 2)) -NR(óxi-hidróxi-fluoroalquila Cao), -NR(CH2):2C(ONRRx, - NRX(CH2)1-3NR.Rx, — -NRKCH2CHANRKR — -NRxKC(O)(CH2) 1 -aNRxRx, — - O(CH2)1--3NRxRx, -C(O)JCHANRxRx, -(CH2)1-2R7a, -NHR7a, -NH(CH2)1-2R7a ou -OR7a; ou (ii) azepanila, azetidinila, diazepanila, dioxotiomorfolinila, morfolinila, oxazaespiro[3.3]heptanila, oxetanila, piperazinonila, pipe- razinila, piperidinila, piridinila, pirrolidinonila, pirrolidinila ou tetra- hidroisoquinolinila, cada um substituído com zero a 1 Rea e zero a 3 Rs; cada R7c é independentemente F, -CH3 ou -CH2CN; Rea é -OH,

alquila C1-4, fluoroalquila C1-3, -(CH2)1-2O(alquila C1-2), -C(O)(alquila C1- 2), -CHa(cicloalquila C3-6), -(CH2):-2(metilfenila), -(CH2)1-3(pirrolidinila), - (CH2):-2(metilpirazolila), -(CH2)1-2(tiofenila), -NRxRx, cicloalquila C3-6, metilpiperidinila ou piridinila; e cada Rev é independentemente F ou - CHsz.

[00362] Uma modalidade provê um composto de Fórmula (1), N- óxido ou um sal do mesmo, em que A é -(CRRxJ1-3R11, -(CRXRx)1- 3aNRxC(O)R11 ou -(CRRx)I-aNRxKC(O)(CH2)1-aNRxRx; e G, Ri, R5, Ri, Rx n e p são definidos no primeiro aspecto ou no segundo aspecto. Nessa modalidade, estão incluídos compostos nos quais R1, é azeti- dinila, azaespiro[3.5]nonanila, dioxidotiomorfolinila, hexahidropirrol[3,4- clpirrolila, morfolinila, piperazinila, piperidinila, piridinila ou pirrolidinila, cada um substituído com zero a 3 substituintes selecionados indepen- dentemente dentre F, Cl, -CN, alguila C13, aminoalquila Ci-2, - CHa(fenila) -C(O)JCHANRxRx, — -CH2CR.RxKOH, — -CH2C(O)NRRx, - CH2CH2S(O)2(alquila C1-3), -CH2CH2S(O)(alquila C1-3), oxetanila, tetra- hidrofuranila e tetra-hidropiranila.

[00363] Uma modalidade provê um composto de Fórmula (|), N- óxido ou um sal do mesmo, em que A é -CR.R12R13, em que R12 e Ri3 junto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo cíclico selecionado dentre azabiciclo[4.1.1]octanila, azepanila, azeti- dinila, cicloalquila C3.7, diazepanila, diazaespiro[4.5]decanonila, morfo- linila, octa-hidrociclopenta[c]pirrolila, piperazinila, piperidinila, pirroli- dinila e quinuclidinila, cada um substituído com zero a 4 R12a; e G, R1, R5, R12, Ri3, Rx, Ry, n e p são definidos no primeiro aspecto ou no se- gundo aspecto. Nessa modalidade, estão incluídos compostos nos quais cada R12. é independentemente -OH, alquila C1-4, fluoroalquila C1-3, cianoalquila C1-2, hidroxialquila C14, -(CH2)1-2O(alquila C12), - CH2C(O)NRRx, -(CH2)1-28(O)2(alquila C1-2), -(CH2):--2NHS(O)2(alquila C1-2), -(CH2) -aNR«Rx, alcóxi C1-2, -NRyRy, -NRx«(fluoroalquila C1-3), -

NRK/(CH2CH2O(alquila C1-2)), -NRx«(cianoalquila C1-2), -NR«KCHANRxRx, - NRx(hidroxialquila — Cia), — -NRK(CH2C(O)NH2), — -NRK(OCH3), — - NRxCH2CH2S(O)2(alquila C1-2), -NR«KC(O)CH3, -NR«C(O)(fluoroalquila C1-2), “NR«C(O)CRKRxNRxRx, -“NR«xC(O)CH2NRyR,y, - NRxC(O)CH2NRx(hidroxialquila C1-a), -NR«CH2C(O)NRxRx, - NRxS(O0)2CH3, —-C(O)(alquila Ci), -C(O)JCH2O(alguila C12), - C(O)CH2CH2O(alquila C1-2), -C(O)CHANR«Rx, -C(O)CHRKNRyRy, Ri2p, - CRKRxRi2p, -C(O)R120, -C(O)JCHaNRxRi12», -C(O)NRxRi2p, - NRxC(O)CRRxR126, -NRxRi126, -NRKCRxRxRi20, -NRxC(O)JCHaNRxRi120, - NRxC(O)JCHaNRxCH2R126, -NR«KCH2C(O)NRxRi26 ou -OR125; E R126 é azetidinila, — biciclo[1.1.1]pentanila, — cicloalgquila — C3a6, — diazabici- clo[2.2.1]heptanila, dioxolanila, dioxidotetra-hidrotiopiranila, dioxidotio- morfolinila, imidazolila, morfolinila, octa-hidrociclopenta[c]pirrolila, octa- hidropirrol[3,4-c]pirrolila, oxazaespiro[3.3]heptanila, oxetanila, fenila, piperazinila, piperazinonila, piperidinila, piridinila, pirrolidinila, quinucli- dinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila ou triazolila, cada um subs- tituído com zero a 4 substituintes selecionados independentemente dentre F, CI, -OH, alquila C1-3, hidroxialqguila C1-2, alcóxi C1-2, -(CH>2)'1- 2O(alquila C1-2), -NR«xRx, -C(O)NRxRx e -CH2S(O)2(alquila C1-2).

[00364] Uma modalidade provê um composto de Fórmula (|), N- óxido, ou um sal do mesmo em que A é um grupo aromático selecio- nado dentre [1,2 ,4]triazol[1,5-a]piridinila, imidazo[1,2-a]piridinila, imi- dazolila, indazolila, isoquinolinila, oxadiazolila, oxazolila, fenila, pirazi- nila, pirazol[3,4-b]piridinila, pirazolila, piridazinila, piridinila, pirimidinila, pirrolila, — quinolinonila, quinolinila, quinoxalinila, — tetra-hidro- [1,2 4]triazol[1,5-a]pirazinila, tetra-hidroimidazo[1,2-a]lpirazinila, tetra- hidroisoquinolinila, tetra-hidrotiazol[5,4-c]piridinila, tetra-hidrotieno[2,3- clpiridinila, tiadiazolila, tiazolila, tio-oxadiazolila e triazolila, cada um substituído com zero a 2 Ria e zero a 3 Ri; E G, R1, R5, Ri4a, Ri4v, Rx, Ry, n e p são definidos no primeiro aspecto ou no segundo aspecto.

Nessa modalidade, estão incluídos compostos nos quais cada Ri14a é independentemente: (i) H, F, CI, -OH, alquila C1-+5, fluoroalquila C1-2, hidroxialguila — Cio, — -(CH2))-2OCH3, —-CHRKNRx(alguila Ci5), - CHRNRx(cianoalquila C1-2), -CHRK.NRxX((CH2)1-20CH3), -CHRxN((CH>2)1- 20CH3)a, —-CHANR/CH2C=CRy), — -CHANRKCH2CHANRRx, — -(CH2)1- 3CRKRKNRRx, -CH(NH2)(CH2)34aNRxRx, -CHANRxX(CH2)1-2O0(alquila C1-3), -CHaNRx(CH2)1-20(CH2)1-20H, -CH2NH(CH2)1-28S(0)2OH, - CHEC(OINRRx, -NR«Ry, -NRx(CH2)2-3NRxRx, -NR«KC(O)(alquila C1-2), - NRxC(O)(fluoroalquila C1-2), -NR«KC(O0)O(alquila C1-3), -NR«KC(O)(CH2)1- 2NRxRx, -NR«CH2C(O)CHANRxRx, -C(O)(alquila C1-2), - C(O)CH2CR.R«xOH, -C(O)JCHANRxRx, -C(O)NRxRx, -C(ONRK(CH2CN), - C(OINR(CRRx)2-3NRxRx, -C(O)N(CH2CH3)(CRRx)2-3NRxRx, - C(OINRKCH2C(O)NRxRx, -C(OINRKCH2CHANRxKC(O0)CH3, -O(CRxRx)2- 3NR.Rx, —-S(O)NR.Rx ou -C(O)JCH-S(O)2(alguila C12); (ii) 8- azabiciclo[3.2.1]octanila, = azaespiro[3.5]nonanila, azetidinila, ben- zo[c][1,2,5]oxadiazolila, ciclopentila, ciclo-hexila, diazepanila, morfolini- la, fenila, piperazinila, piperidinila, pirazolila, piridinila, pirrolidinonila, quinolinila, quinuclidinila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra-hidropiridinila ou tiazolidinila, cada um substituído com zero a 2 substituintes seleci- onados independentemente dentre alquila C1-4, fluoroalquila C1-2, hi- droxialquila Cia, -NRR6 -(CH2)IaNRRx -C(O)(alguila C12), - C(O)CHANR«Rx, -C(O)O(alquila C1-3), -CH2C(O)NRxRx, cicloalquila C3-6, -CH>a(fenila), -CH2(pirrolila), -CH2(morfolinila), -CH2(metilpiperazinila), - CH>a(tiofenila), metilpiperidinila, isobutilpiperidinila e piridinila; ou (iii) - L3-Ri14c; cada R146 é F, -CH3 ou -OCH3; e R14c é adamantanila, azepani- la, azetidinila, cicloalquila, cicloalquila C3-7, diazepanila, imidazolila, indolila, morfolinila, octa-hidropirro|[3,4-c]pirrolila, fenila, piperazinonila, piperazinila, piperidinila, piridinila, pirrolidinonila, pirrolidinila, pirrolila, triazolila ou tetrazolila, cada um substituído com zero a 1 substituinte selecionado dentre F, -OH, alquila C1-4, hidroxialquila C1-3, -NRRy, -

NRxC(O0)CH3, -C(O)(alquila C1-2), -C(ONRRx, -C(O)N(CH2CH3)2, - C(O)(tetra-hidrofuranila), -C(O)O(alquila C1-2), -CH2C(O)NRxRy, morfo- linila, metilpiperidinila, pirazinila, piridinila e pirrolidinila.

[00365] Uma modalidade provê um composto de Fórmula (1), N- óxido ou um sal do mesmo, em que A é:

[00366] (i)-NR;Rg em que R; e Rg junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico selecionado dentre piperazinila, piperidinila ou diazaespiro[3.3]heptanila, em que o dito anel heterocíclico é substituído com zero a 1 R7v e zero a 1 R7c; ou

[00367] — (li)-CHRi2R13, em que R12 e R13 junto com o átomo de car- bono ao qual estão ligados formam um grupo cíclico selecionado den- tre ciclopentila, ciclo-hexila, morfolinila ou piperidinila, cada um substi- tuído com zero a 1 Ri2a;

[00368] eG,R1,R5, Rr, Rrc, Riza e nN são definidos no primeiro as- pecto ou no segundo aspecto. Nessa modalidade, estão incluídos (R2)p OCHs (Rodo O NA oo AN NA compostos nos quais G é: ; ; Ou NO Nessa modalidade, também estão incluídos compostos nos quais R: é -CH3 ou -CH(CH3)2; cada R2 é independentemente -CH;3 ou -OCH3; e p é zero, 1 ou 2.

[00369] Uma modalidade provê um composto de Fórmula (Il), N- óxido ou um sal do mesmo em que o dito composto é selecionado dentre os Exemplos 1 a 472.

[00370] Uma modalidade provê um composto de Fórmula (1), N- óxido ou um sal do mesmo em que o dito composto é selecionado dentre os Exemplos 1 a 351.

[00371] Uma modalidade provê um composto de Fórmula (1), N- óxido ou um sal do mesmo em que o dito composto é selecionado dentre os Exemplos 352 a 472.

[00372] A presente invenção pode ser incorporada em outras for- mas específicas sem que se distanciem do espírito ou de seus atribu- tos essenciais. A invenção abrange todas as combinações dos aspec- tos e/ou modalidades da invenção aqui anotadas. Entende-se que to- das e quaisquer modalidades da presente invenção podem ser consi- deradas em conjunto com qualquer outra modalidade ou modalidades para descrever modalidades adicionais. Deverá ser entendido também que cada elemento individual das modalidades se destina a ser com- binado com todos e quaisquer outros elementos de qualquer modali- dade para descrever uma modalidade adicional. Definições

[00373] As características e vantagens da invenção podem ser en- tendidas mais prontamente pelos técnicos no assunto mediante a leitu- ra da descrição detalhada a seguir. Deverá ser reconhecido que certas características da invenção que são, por uma questão de clareza, q descritas acima e abaixo no contexto de modalidades separadas, po- dem também ser combinadas e formar uma modalidade isolada. Por outro lado, várias características da invenção que são, para efeitos de concisão, descritas no contexto de uma modalidade isolada, podem também ser combinadas de modo a formar subcombinações da mes- ma. Modalidades aqui identificadas como exemplares ou preferidas têm como intenção ser ilustrativa e não limitativa.

[00374] A menos que especificamente declarado de outra forma no presente, referências feitas no singular podem também incluir o plural. Por exemplo, "um" e "uma" podem referir-se a qualquer um ou a um ou mais.

[00375] Neste relatório descritivo, o termo "compostos" refere-se a pelo menos um composto. Por exemplo, um composto de Fórmula (1) inclui um composto de Fórmula (1) e dois ou mais compostos de Fór- mula (|).

[00376] A menos que indicado de outra forma, pressupõe-se que qualquer heteroátomo com valências não satisfeitas possua átomos de hidrogênio suficientes para satisfazer as valências.

[00377] As definições aqui apresentadas prevalecem sobre defini- ções apresentadas em qualquer patente, pedido de patente e/ou publi- cação de pedido de patente aqui incorporados por referência.

[00378] Abaixo, são listadas definições de vários termos usados para descrever a presente invenção. Essas definições aplicam-se aos termos como estes são usados por todo o relatório descritivo (a menos que de outra forma limitados em casos específicos) quer individual- mente ou como parte de um grupo maior.

[00379] Por todo o relatório descritivo, grupos e seus substituintes podem ser escolhidos pelo técnico no assunto para fornecer porções e compostos estáveis.

[00380] De acordo com uma convenção empregada na técnica, e é aqui usado em fórmulas estruturais para representar a ligação que constitui o ponto de união da porção ou do substituinte à estrutura cen- tral ou da cadeia principal.

[00381] Os termos "halo" e "halogênio", neste relatório descritivo, referem-se a F, CI, Bre |.

[00382] O termo "ciano" refere-se ao grupo -CN.

[00383] O termo "amino" refere-se ao grupo -NH,>.

[00384] O termo "oxo" refere-se ao grupo =O.

[00385] O termo "alquila", neste relatório descritivo, refere-se a gru- pos hidrocarbonetos alifáticos saturados de cadeia ramificada e linear contendo, por exemplo, de 1 a 12 átomos de carbono, de 1 a 6 átomos de carbono e de 1 a 4 átomos de carbono. Os exemplos de grupos al- quila incluem, entre outros, metila (Me), etila (Et), propila (p. ex., n- propila e i-propila), butila (p. ex., n-butila, i-butila, sec-butila e t-butila) e pentila (p. ex., n-pentila, isopentila, neopentila), n-hexila, 2-metilpentila, 2-etilbutila, 3-metilpentila e 4-metilpentila. Quando aparecem números em um subscrito após o símbolo "C", o subscrito define com mais es- pecificidade o número de átomos de carbono que um grupo em parti- cular pode conter. Por exemplo, "alquila C1.6" indica grupos alquila de cadeia linear e ramificada com um a seis átomos de carbono.

[00386] O termo "fluoroalquila", neste relatório descritivo, destina-se a incluir grupo hidrocarbonetos alifáticos saturados de cadeia ramifica- da e linear substituídos com um ou mais átomos de flúor. Por exemplo, "fluoroalquila C14" destina-se a incluir grupos alquila C1, C2, Ca e Ca substituídos com um ou mais átomos de flúor. Exemplos representati- vos de grupos fluoroalquila incluem, entre outros, -CF3 e -CH2CF3.

[00387] O termo "cianoalquila" inclui grupos alquila saturados de cadeia ramificada e linear substituídos com um ou mais grupos ciano. Por exemplo, "cianoalquila" inclui -CH2CN, -CH2CH2CON e cianoalquila C1a.

[00388] O termo "aminoalquila" inclui grupos alquila saturados de cadeia ramificada e linear substituídos com um ou mais grupos amina. Por exemplo, "aminoalquila" inclui -CH2NH2, -CH2CH2aNH>2 e aminoal- quila C14.

[00389] O termo "hidroxialquila" inclui grupos alquila saturados de cadeia ramificada e linear substituídos com um ou mais grupos hidroxi- la. Por exemplo, "hidroxialquila" inclui -CH20H, -CH2CH2O0H e hidroxi- alquila Cia.

[00390] O termo "óxi-hidróxi-fluoroalquila" inclui grupos alquila satu- rados de cadeia ramíificada e linear substituídos com um ou mais gru- pos hidroxila e um ou mais átomos de flúor. Por exemplo, "óxi-hidróxi- fluoroalquila" inclui -CHFCH20H, -CH2CHFC(CH3)2OH e hidroxialquila C1a.

[00391] O termo "cicloalquila", neste relatório descritivo, refere-se a um grupo derivado de uma molécula de hidrocarboneto monocíclico ou policíclico não aromático pela remoção de um átomo de hidrogênio de um átomo de carbono do anel saturado. Exemplos representativos de grupos cicloalquila incluem, entre outros, ciclopropila, ciclopentila e ciclo-hexila. Quando números aparecem em um subscrito após o sim- bolo "C", o subscrito define com mais especificidade o número de áto- mos de carbono que um grupo cicloalquila em particular pode conter. Por exemplo, "cicloalquila C3-Cs" indica grupos cicloalquila com três a seis átomos de carbono.

[00392] O termo "alcóxi", neste relatório descritivo, refere-se a um grupo alquila ligado a uma molécula parental através de um átomo de oxigênio, por exemplo, grupo metoxi (-OCH3). Por exemplo, "alcóxi C1- 3" indica grupos alcóxi com um a três átomos de carbono.

[00393] O termo "alcoxialquila", neste relatório descritivo, refere-se a um grupo alcóxi ligado através de seu átomo de oxigênio a um grupo alquila, o qual é ligado à porção molecular parental, por exemplo, gru- po metoximetila (-CH20CH3). Por exemplo, "alcoxialquila C2-4" indica grupos alcoxialquila com dois a quatro átomos de carbono, tais como - CH20CH3, -CH2CH20CH3, -CH20CH2C0H3 e -CH2CH20CH2C Hs.

[00394] A expressão "farmaceuticamente aceitável" é aqui empre- gada para referir-se àqueles compostos, materiais, composições e/ou formas farmacêuticas que são, no âmbito do juízo médico fundamen- tado, adequados para uso em contato com os tecidos de seres huma- nos e animais sem toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação, comensurados com uma relação ris- co/benefício razoável.

[00395] Os compostos de Fórmula (|) podem ser fornecidos como sólidos amorfos ou sólidos cristalinos. Pode-se empregar liofilização para fornecer os compostos de Fórmula (1) como sólidos amorfos.

[00396] Deve ser ainda entendido que solvatos (p. ex., hidratos) dos compostos de Fórmula (1) são também abrangidos pelo âmbito da pre- sente invenção. O termo "solvato" significa uma associação física de um composto de Fórmula (|) com uma ou mais moléculas do solvente, quer orgânico ou inorgânico. Essa associação física inclui ligação de hidrogênio. Em certos casos, o solvato pode ser capaz de isolamento, por exemplo, quando uma ou mais moléculas do solvente são incorpo- radas na rede de cristal do sólido cristalino. "Solvato" abrange solvatos em fase de solução e aqueles que podem ser isolados. Os solvatos exemplares incluem hidratos, etanolatos, metanolatos, isopropanola- tos, solvatos de acetonitrila e solvatos de acetato de etila. Métodos de solvatação são conhecidos na técnica.

[00397] Várias formas de profármacos são bem conhecidas na téc- nica e são descritas em: a) The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wer- muth et al., Capítulo 31, (Academic Press, 1996); b) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985); c) A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogs- gaard-Larson e H. Bundgaard, eds., Capítulo 5, páginas 113-191 (Harwood Academic Publishers, 1991); e d) Hidrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Tes- ta e Joachim M. Mayer, (Wiley-VCH, 2003).

[00398] Além disso, os compostos de Fórmula (1), subsequente- mente à sua preparação, podem ser isolados e purificados para obter uma composição contendo uma quantidade em peso igual ou superior a 99% de um composto de Fórmula (1) ("substancialmente puro"), que é então usada ou formulada como aqui descrito. Tais compostos "substancialmente puros" de Fórmula (1) são também aqui contempla- dos como parte da presente invenção.

[00399] "Composto estável" e "estrutura estável" destinam-se a in-

dicar um composto que é suficientemente robusto para sobreviver o isolamento a partir de uma mistura de reação até um grau útil de pure- za, e formulação em um agente terapêutico eficaz. A presente inven- ção pretende incorporar compostos estáveis.

[00400] "Quantidade terapeuticamente eficaz" destina-se a incluir uma quantidade de um composto da presente invenção isoladamente ou uma quantidade da combinação de compostos reivindicados ou uma quantidade de um composto da presente invenção em combina- ção com outros ingredientes ativos eficazes para atuar como um inibi- dor de TLR7/8/9, ou eficaz para tratar ou prevenir estados de doença autoimune e/ou inflamatória, tais como lúpus eritematoso sistêmico (LES), doença inflamatória intestinal, esclerose múltipla (EM) e sín- drome de Sjógren e artrite reumatoide.

[00401] Neste relatório descritivo, "tratar" ou "tratamento" abrange o tratamento de um estado de doença em um mamífero, especialmente em um humano, e incluem: (a) prevenir a ocorrência do estado de do- ença em um mamífero, em particular, quando tal mamífero é predis- posto ao estado de doença, mas não foi ainda diagnosticado como seu portador; (b) inibir o estado de doença, ou seja, interromper o seu de- senvolvimento; e/ou (c) aliviar o estado de doença, ou seja, causar a regressão do estado de doença.

[00402] A intenção é que os compostos da presente invenção inclu- am todos os isótopos de átomos que ocorram nos presentes compos- tos. Os isótopos incluem aqueles átomos com o mesmo número atô- mico, mas com números de massa diferentes. A título de exemplo ge- ral e sem limitação, os isótopos de hidrogênio incluem deutério (D) e trítio (T). Os isótopos de carbono incluem ºC e !ºC. Compostos da in- venção marcados isotopicamente podem ser em geral preparados por técnicas convencionais conhecidas por entendidos no assunto ou por processos análogos àqueles aqui descritos, utilizando um reagente adequado marcado isotopicamente no lugar do reagente não marcado do contrário empregado. Por exemplo, metila (-CH3) também inclui grupos metila deuterados tais como -CDs. Utilidade

[00403] O sistema imune humano evoluiu no sentido de defender o corpo de microrganismos, vírus e parasitas que podem causar infec- ção, doença ou morte. Mecanismos reguladores complexos assegu- ram que os vários componentes celulares do sistema imune atinjam as substâncias estranhas ou organismos, enquanto não causando danos permanentes ou significativos ao indivíduo. Embora os eventos inician- tes não sejam bem entendidos no momento, em estados de doença autoimune, o sistema imune direciona sua resposta inflamatória a ór- gãos alvo no indivíduo acometido. Diferentes doenças autoimunes são tipicamente caracterizadas pelo órgão alvo predominante ou inicial ou tecidos afetados; tal como a articulação no caso de artrite reumatoide, a glândula tireoide no caso de tireoidite de Hashimoto, o sistema ner- voso central no caso de esclerose múltipla, o pâncreas no caso de di- abetes tipo | e o intestino no caso de doença inflamatória intestinal.

[00404] Os compostos da invenção inibem a sinalização através do receptor semelhante a Toll 7, ou 8 ou 9 (TLR7, TLR8, TLR9) ou com- binações dos mesmos. Deste modo, os compostos de Fórmula (|) têm utilidade no tratamento de condições associadas com a inibição da si- nalização através de um ou mais dentre TLR7, TLR8 ou TLR9. Tais condições incluem doenças associadas ao receptor TLR7, TLR8 ou TLR9 nas quais os níveis de citocinas são moduladas em consequên- cia da sinalização intracelular.

[00405] Neste relatório descritivo, os termos "tratar" ou "tratamento" abrange o tratamento de um estado de doença em um mamífero, es- pecialmente em um humano, e incluem: (a) prevenir ou retardar a ocorrência do estado de doença em um mamífero, em particular,

quando tal mamífero é predisposto a tal estado de doença, mas não foi ainda diagnosticado como seu portador; (b) inibir o estado de doença, ou seja, interromper seu desenvolvimento; e/ou (c) alcançar uma redu- ção total ou parcial dos sintomas ou do estado de doença e/ou aliviar, melhorar, reduzir ou curar a doença ou transtorno e/ou seus sintomas.

[00406] Em vista da sua atividade como inibidores seletivos de TLR7, TLR8 ou TLR9, os compostos de Fórmula (1) são úteis no tra- tamento de doenças associadas com a família dos receptores TLR7, TLR8 ou TLRS9, incluindo, entre outras, doenças inflamatórias tais co- mo doença de Crohn, colite ulcerativa, asma, doença do enxerto con- tra o hospedeiro, rejeição ao aloenxerto, doença pulmonar obstrutiva crônica; doenças autoimunes tais como doença de Graves, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, nefrite lúpica, lúpus cutâneo, psoríase; doenças auto-inflamatórias incluindo síndromes periódicas associadas à criopirina (CAPS), síndrome periódica associada ao re- ceptor de TNF (TRAPS), febre familiar do Mediterrâneo (FMF), doença de Still do adulto, artrite idiopática juvenil de início sistêmico, gota, ar- trite gotosa; doenças metabólicas incluindo diabetes tipo 2, ateroscle- rose, infarto do miocárdio; transtornos de destruição óssea tais como doença de reabsorção óssea, osteoartite, osteoporose, transtorno ós- seo relacionado a mieloma múltipla; transtornos proliferativos tais co- mo leucemia mielogênica aguda, leucemia mielogênica crônica; trans- tornos angiogênicos tais como doenças angiogênicas incluindo tumo- res sólidos, neovascularização ocular e hemangiomas infantis; doen- ças infecciosas tais como sepse, choque séptico e shiguelose; doen- ças neurodegenerativas tais como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, isquemias cerebrais ou doença neurodegenerativa causada por lesão traumática, doenças oncológicas e virais tais como melano- ma metastático, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiplo e infecção pelo HIV e retinite pelo CMV, respectivamente.

[00407] Mais especificamente, as condições ou doenças especiífi- cas que podem ser tratadas com os compostos da invenção incluem, entre outras, pancreatite (aguda ou crônica), asma, alergias, síndroma da angústia respiratória do adulto, doença pulmonar obstrutiva crônica, glomerulonefrite, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, es- clerodermia, tireoidite crônica, doença de Graves, gastrite autoimune, diabetes, anemia hemolítica autoimune, neutropenia autoimune, trom- bocitopenia, dermatite atópica, hepatite crônica ativa, miastenia grave, esclerose múltipla, doença inflamatória intestinal, colite ulcerativa, do- ença de Crohn, psoríase, doença do enxerto contra o hospedeiro, rea- ção inflamatória induzida por endotoxina, tuberculose, aterosclerose, degeneração muscular, caquexia, artrite psoriática, síndrome de Rei- ter, gota, artrite traumática, artrite rubeólica, sinovite aguda, doença das células B pancreáticas; doenças caracterizadas por infiltração neu- trofílica maciça; espondilite reumatoide, artrite gotosa e outras condi- ções artríticas, malária cerebral, doença pulmonar inflamatória crônica, silicose, sarcoidose pulmonar, doença de reabsorção óssea, rejeições a aloenxertos, febre e mialgias decorrentes de infecção, caquexia se- cundária à infecção, formação de queloide, formação de tecido cicatri- cial, colite ulcerativa, pirexia, gripe, osteoporose, osteoartrite, leucemia mielogênica aguda, leucemia mielogênica crônica, melanoma metastá- tico, sarcoma de Kaposi, mieloma múltiplo, sepse, choque séptico e shiguelose; doença de Alzheimer, doença de Parkinson, isquemias cerebrais ou doença neurodegenerativa causada por lesão traumática; transtornos angiogênicos incluindo tumores sólidos, neovascularização ocular e hemangiomas infantis; doenças virais incluindo hepatite infec- ciosa aguda (incluindo hepatite A, hepatite B e hepatite C), infecção pelo HIV e retinite pelo CMV, AIDS, ARC ou neoplasia maligna e her- pes; acidente vascular cerebral, isquemia do miocárdio, isquemia em ataques cardíacos por acidente vascular cerebral, hipóxia em órgãos,

hiperplasia vascular, lesão cardíaca e renal de reperfusão, trombose, hipertrofia cardíaca, agregação plaquetária induzida por trombina, en- dotoxemia e/ou síndrome do choque tóxico, condições associadas com prostaglandina endoperóxido sintase-2 e pênfigo vulgar. Nessa modalidade, estão incluídos métodos de tratamento nos quais a condi- ção é selecionada dentre lúpus incluindo nefrite lúpica e lúpus eritema- toso sistêmico (SLE), doença de Crohn, colite ulcerativa, rejeição ao aloenxerto, artrite reumatoide, psoríase, espondilite anquilosante, artri- te psoriática e pênfigo vulgar. Além disso, estão incluídos métodos de tratamento nos quais a condição é selecionada dentre lesão de isque- mia-reperfusão, incluindo lesão cerebral de isquemia-reperfusões de- correntes de acidente vascular cerebral e lesão cardíaca de isquemia- reperfusão decorrente de infarto do miocárdio. Outro método de trata- mento é aquele no qual a condição é mieloma múltiplo.

[00408] Em uma modalidade, os compostos de Fórmula (|) são úteis no tratamento de câncer, incluindo macroglobulinemia de Wal- denstrom (MW), linfoma difuso de grandes células B (LDGCB), leuce- mia linfocítica crônica (LLC), linfoma cutâneo difuso de grandes células B e linfoma primário do SNC.

[00409] Além disso, os inibidores de TLR7, TLR8 ou TLR9 da pre- sente invenção inibem a expressão de proteínas pró-inflamatórias in- duzíveis tais como prostaglandina endoperóxido sintase-2 (PGHS-2), também denominada ciclooxigenase-2 (COX-2), IL-1, IL-6, 11-18, qui- miocinas. Deste modo, condições adicionais associadas com TLR7/8/9 incluem edema, analgesia, febre e dor, tal como dor neuromuscular, cefaleia, dor causada pelo câncer, dor dentária e dor artrítica. Os com- postos da invenção também podem ser utilizados para tratar infecções virais veterinárias, tais como infecções por lentivírus, incluindo, entre outros, vírus da anemia infecciosa equina; ou infecções por retrovírus, incluindo vírus da imunodeficiência felina, vírus da imunodeficiência bovina e vírus da imunodeficiência canina.

[00410] A presente invenção provê, assim, métodos para tratar tais condições, os quais compreendem administrar ao indivíduo com ne- cessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de Fórmula (1) ou de seu sal. "Quantidade tera- peuticamente eficaz" destina-se a incluir uma quantidade de um com- posto da presente invenção que é eficaz quando administrada isola- damente ou em combinação para inibir uma doença autoimune ou do- ença inflamatória crônica.

[00411] Os métodos de tratamento de condições associadas com TLR7, TLR8 ou TLR9 podem compreender administrar compostos de Fórmula (1) isoladamente ou em combinação entre si e/ou com outros agentes terapêuticos adequados úteis no tratamento de tais condi- ções. Deste modo, "quantidade terapeuticamente eficaz" destina-se a incluir também uma quantidade da combinação de compostos reivindi- cações que seja eficaz para inibir TLR7, TLR8 ou TLR9 e/ou tratar do- enças associadas com TLR7, TLR8 ou TLRO9.

[00412] “Exemplos de tais outros agentes terapêuticos incluem corti- costeroides, rolipram, calfostina, fármacos anti-inflamatórios supresso- res de citocinas (CSAIDs), Interleucina-10, glicocorticoides, salicilatos, óxido nítrico e outros imunossupressores; inibidores da translocação nuclear, como desoxispergualina (DSG); fármacos anti-inflamatórios não esteroides (NSAIDs) como ibuprofeno, celecoxibe e rofecoxibe; esteroides como prednisona ou dexametasona; agentes antivirais co- mo abacavir; agentes antiproliferativos como metotrexato, leflunomida, FK506 (tacrolimo, PROGRAFO); antimaláricos como hidroxicloroquina; fármacos citotóxicos como azatiprina e ciclofosfamida; inibidores de TNF-a como tenidape, anticorpos anti-TNF ou receptor solúvel de TNF, e rapamicina (sirolimo ou RAPAMUNEO) ou derivados dos mes- mos.

[00413] Os outros agentes terapêuticos acima, quando empregados em combinação com os compostos da presente invenção, podem ser utilizados, por exemplo, naquelas quantidades indicadas no Physici- ans' Desk Reference (PDR) ou como do contrário determinado por qualquer técnico no assunto. Nos métodos da presente invenção, tais outros agentes terapêuticos podem ser administrados antes, simulta- neamente ou após a administração dos compostos da invenção. À presente invenção também provê composições farmacêuticas capazes de tratar condições associadas com os receptores TLR7/8/9, incluindo doenças mediadas pelo receptor da família IL-1, como descritas aci- ma.

[00414] As composições da invenção podem conter outros agentes terapêuticos como descrito acima e podem ser formuladas, por exem- plo, empregando veículos ou diluentes convencionais sólidos ou líqui- dos, bem como aditivos farmacêuticos de um tipo apropriado ao modo de administração desejado (p. ex., excipientes, aglutinantes, conser- vantes, estabilizantes, aromatizantes etc.) de acordo com técnicas tais como aquelas bem conhecidas na técnica da formulação farmacêutica.

[00415] Deste modo, a presente invenção inclui ainda composições que compreendem um ou mais compostos de Fórmula (1) e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[00416] Um "veículo farmaceuticamente aceitável" refere-se ao meio em geral aceito na técnica para a entrega de agentes biologica- mente ativos a animais, em particular, mamíferos. Veículos farmaceu- ticamente aceitáveis são formulados de acordo com vários fatores bem conhecidos dentro da competência de qualquer técnico no assunto. Estes incluem, entre outros, o tipo e a natureza do agente ativo sendo formulado; o indivíduo ao qual a composição contendo o agente deve ser administrada; a via de administração pretendida da composição; e a indicação terapêutica visada. Os veículos farmaceuticamente aceitá-

veis incluem meios líquidos aquosos e não aquosos, bem como uma variedade de formas farmacêuticas sólidas e semissólidas. Tais veícu- los podem incluir diversos ingredientes e aditivos diferentes além do agente ativo, sendo tais ingredientes adicionais incluídos na formula- ção por uma variedade de motivos, p. ex., estabilização do agente ati- vo, aglutinantes etc., bem conhecidos pelos técnicos no assunto. Des- crições de veículos farmaceuticamente aceitáveis e de fatores envolvi- dos na sua seleção são encontrados em uma variedade de fontes fa- cilmente disponíveis tais como, por exemplo, Remington's Pharmaceu- tical Sciences, 17a edição (1985), cujo conteúdo é aqui incorporado, em sua totalidade, por referência.

[00417] Os compostos de acordo com a Fórmula (|) podem ser ad- ministrados por qualquer meio adequado para a condição a ser trata- da, o que pode depender da necessidade de tratamento sítio- específico ou da quantidade de composto da Fórmula (|) a ser forneci- da.

[00418] Esta invenção também abrange uma classe de composi- ções farmacêuticas que compreendem um composto de Fórmula (1) e um ou mais veículos e/ou diluentes e/ou adjuvantes não tóxicos, far- maceuticamente aceitáveis (coletivamente referidos no presente como materiais "carreadores") e, se desejado, outros ingredientes ativos. Os compostos de Fórmula (1) podem ser administrados por qualquer via adequada, de preferência na forma de uma composição farmacêutica adaptada para tal via, e em uma dose eficaz para o tratamento preten- dido. Os compostos e composições da presente invenção podem, por exemplo, ser administrados por via oral, mucosa ou parenteral, inclu- indo intravascular, intravenosa, intraperitoneal, subcutânea, intramus- cular e intraesternal em formulações de dose unitária contendo veícu- los, adjuvantes e diluentes convencionais farmaceuticamente aceitá- veis. Por exemplo, o veículo farmacêutico pode conter uma mistura de manitol ou lactose e celulose microcristalina. A mistura pode conter componentes adicionais tais como um agente lubrificante, p. ex., este- arato de magnésio, e um agente desintegrante como crospovidona. À mistura carreadora pode ser introduzida em uma cápsula gelatinosa ou prensada em um comprimido. A composição farmacêutica pode ser administrada em uma forma farmacêutica oral ou uma infusão, por exemplo.

[00419] Para administração oral, a composição farmacêutica pode estar na forma de, por exemplo, comprimido, cápsula, cápsula líquida, suspensão ou líquido. A composição farmacêutica é preparada, de preferência, na forma de dose unitária contendo uma quantidade em particular do ingrediente ativo. Por exemplo, a composição farmacêuti- ca pode ser fornecida como um comprimido ou cápsula compreenden- do uma quantidade de ingrediente ativo na faixa entre aproximada- mente 0,1 e 1000 mg, de preferência entre aproximadamente 0,25 e 250 mg e mais preferivelmente entre aproximadamente 0,5 e 100 mg. Uma dose diária adequada para um humano ou outro mamífero pode variar bastante, dependendo da condição do paciente e de outros fato- res, porém, pode ser determinada por meio de métodos rotineiros.

[00420] “Qualquer composição farmacêutica aqui contemplada pode, por exemplo, ser liberada por via oral através de quaisquer preparados orais aceitáveis e adequados. Preparados orais exemplares incluem, entre outros, por exemplo, comprimidos, pastilhas, drágeas, suspen- sões aquosas e oleosas, pós dispersíveis ou grânulos, emulsões, cáp- sulas duras e moles, cápsulas líquidas, xaropes e elixires. Composi- ções farmacêuticas destinadas à administração oral podem ser prepa- radas de acordo com quaisquer métodos conhecidos na técnica para produção de composições farmacêuticas destinadas à administração oral. A fim de prover preparados farmacêuticos de sabor agradável, uma composição farmacêutica de acordo com a invenção pode conter pelo menos um agente selecionado dentre agentes adoçantes, agen- tes aromatizantes, agentes corantes, emolientes, antioxidantes e agentes conservantes.

[00421] Um comprimido pode, por exemplo, ser preparado mistu- rando pelo menos um composto de Fórmula (1) com pelo menos um excipiente não tóxico, farmaceuticamente aceitável adequado para a produção de comprimidos. Excipientes exemplares incluem, entre ou- tros, por exemplo, diluentes inertes, tais como, por exemplo, carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio e fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegração, tais como, por exem- plo, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, amido de milho e ácido algínico; agentes de ligação, tais como, por exemplo, amido, ge- latina, polivinilpirrolidona e acácia; e agentes lubrificantes, tais como, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico e talco. Além disso, um comprimido pode ser não revestido ou revestido por técnicas conhecidas para mascarar o sabor ruim de um fármaco com gosto de- sagradável, ou para retardar a desintegração e absorção do ingredien- te ativo no trato gastrointestinal, sustentando, assim, os efeitos do in- grediente ativo por um período mais longo. Materiais exemplares solú- veis em água para mascarar o sabor incluem, entre outros, hidroxipro- pilmetilcelulose e hidroxipropilcelulose. Materiais exemplares para re- tardar o tempo incluem, entre outros, etilcelulose e acetato e butirato de celulose.

[00422] “Cápsulas gelatinosas duras podem, por exemplo, ser pre- paradas misturando pelo menos um composto de Fórmula (1) com pelo menos um diluente sólido inerte, tal como, por exemplo, carbonato de cálcio; fosfato de cálcio; e caulim.

[00423] “Cápsulas gelatinosas moles podem, por exemplo, ser pre- paradas misturando pelo menos um composto de Fórmula (1) com pelo menos um veículo solúvel em água, tal como, por exemplo, polietile-

noglicol; e pelo menos um meio oleoso, tal como, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida e óleo de oliva.

[00424] “Uma suspensão aquosa pode ser preparada, por exemplo, misturando pelo menos um composto de Fórmula (1) com pelo menos um excipiente adequado para a produção de uma suspensão aquosa. Excipientes exemplares adequados para a produção de uma suspen- são aquosa incluem, entre outros, por exemplo, agentes de suspen- são, tais como, por exemplo, carboximetilcelulose sódica, metilcelulo- se, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, ácido algínico, polivi- nilpirrolidona, goma tragacanta e goma acácia; agentes de dispersão ou hidratantes, tais como, por exemplo, um fosfatídeo natural, p. ex., lecitina; produtos de condensação de óxido de alquileno com ácidos graxos, tais como, por exemplo, estearato de polioxietileno; produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, tais como, por exemplo, heptadecaetileno-oxicetanol; produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e hexitol, tais como, por exemplo, monooleato de poli- oxietileno sorbitol; e produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, tais como, por exemplo, monooleato de polietileno sorbitano. Uma suspen- são aquosa pode também conter pelo menos um conservante, tal co- mo, por exemplo, p-hidroxibenzoato de etila e n-propila; pelo menos um agente corante; pelo menos um agente aromatizante; e/ou pelo menos um agente adoçante, incluindo, entre outros, por exemplo, sa- carose, sacarina e aspartame.

[00425] “Suspensões oleosas podem, por exemplo, ser preparadas suspendendo pelo menos um composto de Fórmula (1) em um óleo vegetal, tal como, por exemplo, óleo de amendoim; óleo de oliva; óleo de gergelim; e óleo de coco; ou em óleo mineral, tal como, por exem- plo, parafina líquida. Uma suspensão oleosa pode também conter pelo menos um agente espessante, tal como, por exemplo, cera de abelha; parafina dura; e álcool cetílico. A fim de prover uma suspensão oleosa de sabor agradável, pelo menos um dentre os agentes adoçantes já descritos acima e/ou pelo menos um agente aromatizante pode ser adicionado à suspensão oleosa. Uma suspensão oleosa pode conter ainda um conservante, incluindo, entre outros, por exemplo, um antio- xidante, tal como, por exemplo, hidroxianisol butilado e alfa-tocoferol.

[00426] Pós dispersíveis e grânulos podem, por exemplo, ser pre- parados misturando pelo menos um composto de Fórmula (1) com pelo menos um agente dispersante e/ou hidratante; pelo menos um ou mais agentes de suspensão; e/ou pelo menos um conservante. Agentes dispersantes, agentes hidratantes e agentes adequados de suspensão são como os já descritos acima. Conservantes exemplares incluem, entre outros, por exemplo, antioxidantes, p. ex., ácido ascórbico. Além disso, os pós dispersíveis e grânulos podem também conter pelo me- nos um excipiente, incluindo, entre outros, por exemplo, agentes ado- çantes; agentes aromatizantes; e agentes corantes.

[00427] Uma emulsão de pelo menos um composto de Fórmula (1) pode, por exemplo, ser preparada como uma emulsão óleo em água. A fase oleosa das emulsões compreendendo compostos de Fórmula (1) pode ser constituída por ingredientes conhecidos de maneira co- nhecida. A fase oleosa pode ser fornecida por, entre outros, por exem- plo, um óleo vegetal, tal como, por exemplo, óleo de oliva e óleo de amendoim; um óleo mineral, tal como, por exemplo, parafina líquida; e misturas destes. Embora possa compreender simplesmente um emul- sificante, a fase pode compreender uma mistura de pelo menos um emulsificante com uma gordura ou um óleo ou com ambos, uma gor- dura e um óleo. Agentes emulsificantes adequados incluem, entre ou- tros, por exemplo, fosfatídeos naturais, p. ex., lecitina de soja; ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol,

tais como, por exemplo, monooleato de sorbitano; e produtos de con- densação de ésteres parciais com óxido de etileno, tais como, por exemplo, monooleato de polioxietileno de sorbitano. De preferência, um emulsificante hidrofílico é incluído junto com um emulsificante lipo- fílico que atua como um estabilizante. É também preferível incluir am- bos, um óleo e uma gordura. Juntos, o(s) emulsificante(s) com ou sem estabilizante(s) compõem a assim chamada cera emulsificante, e a cera junto com o óleo e a gordura compõe a assim chamada pomada base emulsificante que forma a fase oleosa dispersa das formulações de creme. Uma emulsão pode também conter um agente adoçante, um agente aromatizante, um conservante e/ou um antioxidante. Os emulsificantes e estabilizantes de emulsão adequados para uso na formulação da presente invenção incluem Tween 60, Span 80, álcool cetoestearílico, álcool miristílico, monoestearato de glicerila, lauril sul- fato de sódio, diestearato de glicerila isoladamente ou com uma cera, ou outros materiais bem conhecidos na técnica.

[00428] Os compostos de Fórmula (|) podem, por exemplo, também ser entregues por via intravenosa, subcutânea e/ou intramuscular atra- vés de qualquer forma injetável farmaceuticamente aceitável e ade- quada. Formas injetáveis exemplares incluem, entre outras, por exem- plo, soluções aquosas estéreis que compreendem veículos e solventes aceitáveis, tais como, por exemplo, água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio; microemulsões óleo em água; e suspen- sões aquosas ou oleaginosas.

[00429] As formulações para administração parenteral podem estar na forma de soluções ou suspensões aquosas ou não aquosas, isotô- nicas estéreis para injeção. Essas soluções e suspensões podem ser preparadas a partir de pós ou grânulos estéreis utilizando um ou mais dos veículos ou diluentes mencionados para uso nas formulações para administração oral ou utilizando outros agentes dispersantes ou hidra-

tantes adequados e agentes de suspensão. Os compostos podem ser dissolvidos em água, polietilenoglicol, propilenoglicol, etanol, óleo de milho, óleo de sementes de algodão, óleo de amendoim, óleo de ger- gelim, álcool benzílico, cloreto de sódio, goma tragacanta e/ou vários tampões. Outros adjuvantes e modos de administração são bem e amplamente conhecidos na técnica farmacêutica. O ingrediente ativo pode também ser administrado por injeção como uma composição com veículos adequados incluindo solução salina, dextrose ou água, ou com ciclodextrina (ou seja, Captisol), solubilização com cossolvente (ou seja, propilenoglico!) ou solubilização micelar (ou seja, Tween 80).

[00430] O preparado injetável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico, aceitável para via parenteral, por exemplo, como uma solução em 1,3- butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solução isotônica de clo- reto de sódio. Além disso, óleos fixos, estéreis, são convencionalmen- te empregados como solvente ou meio de suspensão. Para isso, qual- quer óleo fixo brando pode ser empregado, incluindo mono ou diglice- rídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos, tais como ácido oleico, encontram utilidade na preparação de injetáveis.

[00431] “Uma microemulsão óleo em água, injetável estéril pode, por exemplo, ser preparada 1) dissolvendo pelo menos um composto de Fórmula (|) em uma fase oleosa, tal como, por exemplo, uma mistura de óleo de soja e lecitina; 2) combinando a fase oleosa contendo o composto de Fórmula (|) com uma mistura de água e glicerol; e 3) pro- cessando a combinação para formar uma microemulsão.

[00432] “Uma suspensão aquosa ou oleaginosa estéril pode ser pre- parada de acordo com métodos já conhecidos na técnica. Por exem- plo, uma solução ou suspensão aquosa estéril pode ser preparada com um diluente ou solvente não tóxico, aceitável para via parenteral,

tal como, por exemplo, 1,3-butanodiol; e uma suspensão oleaginosa estéril pode ser preparada com um solvente ou meio de suspensão não tóxico, estéril, tal como, por exemplo, óleos fixos estéreis, p. ex., mono ou diglicerídeos sintéticos; e ácidos graxos, tais como, por exemplo, ácido oleico.

[00433] Os veículos, adjuvantes e diluentes farmaceuticamente aceitáveis que podem ser utilizados nas composições farmacêuticas desta invenção incluem, entre outros, trocadores iônicos, alumina, es- tearato de alumínio, lecitina, sistemas autoemulsionáveis de liberação de fármaco (SEDDS) tais como d-alfa-tocoferol-succinato de polietile- noglicol 1000, tensoativos utilizados em formas farmacêuticas como Tweens, óleo de rícino polietoxilado como o tensoativo CREMOPHOR (BASF), ou outras matrizes poliméricas de liberação, proteínas séricas, tais como albumina sérica humana, substâncias tampão como fosfa- tos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas de glicerídeos parciais com ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletróli- tos, tais como sulfato de protamina, hidrogenofosfato dissódico, hidro- genofosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinilpirrolidona, substâncias à base de ce- lulose, polietilenoglicol, carboximetilcelulose sódica, poliacrilatos, ce- ras, polímeros em bloco de polietileno-polioxipropileno, polietilenoglico! e lanolina. Ciclodextrinas, tais como alfa, beta e gama-ciclodextrina, ou derivados quimicamente modificados como hidroxialquilciclodextrinas, incluindo 2- e 3-hidroxipropil-ciclodextrinas, ou outros derivados solubi- lizados podem também ser vantajosamente utilizados para reforçar a liberação dos compostos das fórmulas aqui descritas.

[00434] Os compostos farmaceuticamente ativos desta invenção podem ser processados de acordo com métodos convencionais da farmácia para produzir agentes medicinais para administração a paci- entes, incluindo humanos e outros mamíferos. As composições farma-

cêuticas podem ser submetidas a operações farmacêuticas convenci- onais, tais como esterilização, e/ou podem conter adjuvantes conven- cionais, tais como conservantes, estabilizantes, agentes hidratantes, emulsificantes, tampões etc. Além disso, comprimidos e pílulas podem ser preparados com revestimentos entéricos. Tais composições po- dem também compreender adjuvantes, tais como agentes hidratantes, adoçantes, aromatizantes e perfumantes.

[00435] As quantidades de compostos que são administradas e o esquema posológico para o tratamento de uma condição de doença com os compostos e/ou composições desta invenção dependem de uma variedade de fatores, incluindo a idade, peso, sexo, a condição médica do indivíduo, o tipo de doença, a gravidade da doença, a via e frequência de administração e o composto em particular empregado. Assim, o esquema posológico pode variar bastante, mas pode ser de- terminado rotineiramente utilizando métodos padrão. Uma dose diária de aproximadamente 0,001 a 100 mg/kg de peso corporal, de prefe- rência entre aproximadamente 0,0025 e 50 mg/kg de peso corporal e mais preferivelmente entre aproximadamente 0,005 e 10 mg/kg de pe- so corporal pode ser adequada. A dose diária pode ser administrada em uma a quatro doses ao dia. Outros esquemas de administração incluem uma dose por semana e uma dose por ciclo de dois dias.

[00436] Para fins terapêuticos, os compostos ativos desta invenção são combinados comumente com um ou mais adjuvantes adequados para a via de administração indicada. Se administrados por via oral, os compostos podem ser misturados com lactose, sacarose, amido em pó, ésteres de celulose de ácidos alcanoicos, ésteres de alquil celulo- se, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, óxido de magnésio, sais de sódio e cálcio de ácidos fosfóricos e sulfúricos, gelatina, goma acácia, alginato de sódio, polivinilpirrolidona e/ou álcool polivinílico e, então, prensados em comprimidos ou encapsulados para administra-

ção conveniente. Tais cápsulas ou comprimidos podem conter uma formulação de liberação controlada, conforme pode ser fornecida em uma dispersão do composto ativo em hidroxipropilmetilcelulose.

[00437] As composições farmacêuticas desta invenção compreen- dem pelo menos um composto de Fórmula (|) e opcionalmente um agente adicional selecionado dentre qualquer veículo, adjuvante e di- luente farmaceuticamente aceitável. Composições alternativas desta invenção compreendem um composto da Fórmula (1) aqui descrita, ou um profármaco deste, e um veículo, adjuvante ou diluente farmaceuti- camente aceitável.

[00438] A presente invenção também abrange um artigo fabricado. Neste relatório descritivo, artigo fabricado destina-se a incluir, entre outros, kits e embalagens. O artigo fabricado da presente invenção compreende: (a) um primeiro recipiente; (b) uma composição farma- cêutica localizada dentro do primeiro recipiente, em que a composição, compreende: um primeiro agente terapêutico, compreendendo: um composto da presente invenção ou uma forma em sal farmaceutica- mente aceitável deste; e (c) um folheto informativo declarando que a composição farmacêutica pode ser utilizada para o tratamento de um transtorno inflamatório e/ou uma doença autoimune (como definida anteriormente). Em outra modalidade, o folheto informativo declara que a composição farmacêutica pode ser utilizada em combinação (como definido anteriormente) com um segundo agente terapêutico para tratar um transtorno inflamatório e/ou uma doença autoimune. O artigo fabricado pode compreender ainda: (d) um segundo recipiente, em que os componentes (a) e (b) estão localizados dentro do segundo recipiente e o componente (c) está localizado dentro ou fora do segun- do recipiente. Localizado dentro do primeiro e segundo recipientes significa que o respectivo recipiente contém o item dentro de seus limi- tes.

[00439] O primeiro recipiente é um receptáculo usado para conter uma composição farmacêutica. Esse recipiente pode ser para produ- ção, armazenamento, envio e/ou venda individual/a granel. O primeiro recipiente destina-se a abranger um frasco, jarro, frasco-ampola, ba- lão, seringa, tubo (p. ex., para preparação de um creme) ou qualquer outro recipiente usado para produzir, conter, armazenar ou distribuir um produto farmacêutico.

[00440] O segundo recipiente é aquele usado para conter o primeiro recipiente e, opcionalmente, o folheto informativo. Os exemplos do se- gundo recipiente incluem, entre outros, caixas (p. ex., cartonada ou de plástico), caixotes, caixas de papelão, bolsas (p. ex., bolsas de papel ou plástico), sacolas e sacos. O folheto informativo pode ser fisicamen- te anexado ao lado de fora do primeiro recipiente através de fita, cola, grampo ou outro método de fixação, ou pode estar dentro do segundo recipiente sem qualquer meio físico de fixação ao primeiro recipiente. Alternativamente, o folheto informativo está localizado do lado de fora do segundo recipiente. Quando localizado do lado de fora do segundo recipiente, é preferível que o folheto informativo seja anexado fisica- mente através de fita, cola, grampo ou outro método de fixação. Alter- nativamente, pode estar adjacente ou tocar o lado de fora do segundo recipiente sem estar fisicamente anexada.

[00441] O folheto informativo é um rótulo, etiqueta, marcador etc. que recita as informações relativas à composição farmacêutica locali- zada dentro do primeiro recipiente. As informações recitadas serão geralmente determinadas pela agência reguladora que governa a área na qual o artigo fabricado deverá ser vendido (p. ex., a agência Food and Drug Administration dos Estados Unidos). Em uma modalidade, o folheto informativo recita especificamente as indicações para as quais a composição farmacêutica foi aprovada. O folheto informativo pode ser feito de qualquer material no qual uma pessoa possa ler as infor-

mações ali contidas. Por exemplo, o folheto informativo é um material imprimível (p. ex., papel, plástico, papel cartão, laminado, papel ou plástico com adesivo no verso etc.) sobre o qual as informações dese- jadas foram formadas (p. ex., impressas ou aplicadas). Métodos de preparação

[00442] Os compostos da presente invenção podem ser preparados de várias maneiras bem conhecidas pelo técnico no assunto da sínte- se orgânica. Os compostos da presente invenção podem ser sintetiza- dos utilizando os métodos descritos abaixo, juntamente com métodos sintéticos conhecidos na técnica da química orgânica sintética, ou va- riações sobre os mesmos conforme apreciado pelos técnicos no as- sunto. Os métodos preferidos incluem, entre outros, aqueles descritos abaixo. Todas as referências citadas são aqui incorporadas, em sua totalidade, por referência.

[00443] Os compostos desta invenção podem ser preparados utili- zando as reações e técnicas descritas nesta seção. As reações podem ser realizadas em solventes adequados para os reagentes e materiais empregados e são adequadas para as transformações efetuadas. Além disso, na descrição dos métodos sintéticos descritos abaixo, de- verá ser entendido que todas as condições propostas para as reações, incluindo a escolha de solvente, atmosfera de reação, temperatura de reação, duração do experimento e procedimentos de work up (separa- ção e isolamento), são escolhidas para ser as condições padrão para aquela reação, o que deve ser prontamente reconhecido pelo técnico no assunto. O técnico no campo da síntese orgânica entende que a funcionalidade presente em várias porções da molécula deve ser com- patível com os reagentes e as reações propostas. Tais restrições aos substituintes que são compatíveis com as condições de reação serão facilmente evidentes para o técnico no assunto, e métodos alternativos devem então ser utilizados. Isso, às vezes, requererá um julgamento para modificar a ordem das etapas sintéticas ou para selecionar um esquema do processo em particular em relação a outro para obter um composto desejado da invenção. Será também reconhecido que outra consideração importante no planejamento de qualquer via sintética nesse campo é a escolha criteriosa do grupo protetor utilizado para proteção dos grupos funcionais reativos presentes nos compostos descritos nesta invenção. Um relato fidedigno descrevendo as muitas alternativas para o profissional treinado é fornecido por Greene e Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, terceira edição, Wiley e Sons, 1999).

EXEMPLOS

[00444] A preparação de compostos de Fórmula (I), e dos interme- diários usados na preparação de compostos de Fórmula (1), pode ser realizada por meio dos procedimentos mostrados nos Exemplos a se- guir e procedimentos relacionados. Os métodos e condições usados nesses exemplos, e os compostos efetivamente preparados nesses Exemplos, não se destinam a ser limitativos, mas sim a demonstrar o modo como os compostos de Fórmula (1) podem ser preparados. Os materiais de partida e reagentes usados nesses exemplos, quando não preparados por um procedimento aqui descrito, estão em geral disponíveis comercialmente ou são relatados na literatura química ou podem ser preparados utilizando os procedimentos descritos na litera- tura química. Abreviações Ac: acetila CAN: acetonitrila AcOH: ácido acético anid.: anidro aq.: aquoso Bn: benzila

Bu: butila Boc: terc-butoxicarbonila CV: Volumes da coluna DCE: dicloroetano DCM: diclorometano DMARP: dimetilaminopiridina DMF: dimetilfformamida DMSO: dimetilsulfóxido EDC: cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida EtOAc: acetato de etila Et: etila EtOH: etanol H ou Hz: hidrogênio h: hora(s) HCTU: hexafluorofosfato de O-(6-clorobenzotriazol-1-il)-N,N,N', Nº tetrametilurônio hex: hexano iz iso IPA: álcool isopropílico HOAc: ácido acético HCl: ácido clorídrico HPLC: cromatografia líquida de alta eficiência LC: cromatografia líquida M: molar MM: milimolar Me: metila MeOH: metanol MHz: megahertz min.: minuto(s) M*!: (M+H)*

MS: espectrometria de massa n ou N: normal NBS: n-bromossuccinimida nm: nanômetro NM: nanomolar NMP: N-metilpirrolidina Pd/C: paládio sustentado em carbono PdCl2(dppf)2: [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (11) Pd(PPh3)«: tetraquis(trifenilfosfina)paládio Ph: fenila PPh:: trifenilfosfina Pr: propila PSI: libras por polegada quadrada PyBOP: hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfônio Tempo de ret.: tempo de retenção sat.: saturado SFC: cromatografia em fluido supercrítico TEA: trietilamina TFA: ácido trifluoroacético THF: tetra-hidrofurano Condições de HPLC analítica e preparativa:

[00445] —“QC-ACN-AA-XB: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas 1,7 um; Fase móvel A: acetonitrila:água 5:95 com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila:água 95:5 com acetato de amônio 10 mM; Temperatura: 50 ºC; Gradiente: B O0- 100% ao longo de 3 min, depois espera de 0,75 min em B 100%; Va- zão: 1,0 mL/min.; Detecção: UV a 220 nm.

[00446] —“QC-ACN-TFA-XB: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas 1,7 um; Fase móvel A: acetonitrila:água 5:95 com ácido trifluoroacético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila:água 95:5 com ácido trifluoroacético 0,1%; Temperatura: 50 ºC; Gradiente: B O0- 100% ao longo de 3 min, depois espera de 0,75 min em B 100%; Va- zão: 1,0 mL/min.; Detecção: UV a 220 nm.

[00447] “Método A1: L3 Acquity: Coluna: (LCMS) UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas 1,7 um; Fase móvel: (A) água; (B) acetonitrila; Tampão: TFA 0,05%; Faixa de gradiente: B 2%-98% (0 a 1 min) B 98% (até 1,5 min) B 98%-2% (até 1,6 min); Tempo de gradiente: 1,6 min.; Vazão: 0,8 mL/min.; Tempo da análise: 2,2 min.; Detecção: De- tector 1: UV a 220 nm; Detector 2: MS (ESI*).

[00448] “Método B1:L2 Aquity; Coluna: (LCMS) UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas 1,7 um; Fase móvel: (A) água; (B) acetonitrila; Tampão: TFA 0,05%; Faixa de gradiente: B 2%-98% (0 a 1 min), B 98%-2% (até 1,5 min); Tempo de gradiente: 1,8 min.; Vazão: 0,8 mL/min.; Tempo da análise: 2.2 min.; Detecção: Detector 1: UV a 220 nm; Detector 2: MS (ESI*).

[00449] “Método C1 SCP: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas 1,7 um; Fase móvel A: acetonitrila:água 5:95 com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila:água 95:5 com acetato de amônio 10 mM. Temperatura: 50 ºC; Gradiente: B O- 100% ao longo de 3 min, depois espera de 0,75 min em B 100%; Va- zão: 1,11 mL/min.; Detecção: UV a 220 nm.

[00450] Método D1 SCP: Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18, 2,1 x 50 mm, partículas 1,7 um; Fase móvel A: acetonitrila:água 5:95 com ácido trifluoroacético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila:água 95:5 com ácido trifluoroacético 0,1%; Temperatura: 50 ºC; Gradiente: B 0- 100% ao longo de 3 min, depois espera de 0,75 min em B 100%; Va- zão: 1,11 mL/min.; Detecção: UV a 220 nm.

[00451] Método D2 SCP: Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partí- culas 5 um; Fase móvel A: acetonitrila:água 5:95 com acetato de amô- nio 10 MM; Fase móvel B: acetonitrila:água 95:5 com acetato de amô-

nio 10 mM; Gradiente: B 10-50% ao longo de 20 min, depois espera de min em B 100%; Vazão: 20 mL/min. Detecção: UV a 220 nm.

[00452] Método D3 SCP: Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, partí- culas 5 um; Fase móvel A: acetonitrila:água 5:95 com ácido trifluoroa- cético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila:água 95:5 com ácido trifluoroa- cético 0,1%; Gradiente: B 6-46% ao longo de 20 min, depois espera de 4 min em B 100%; Vazão: 20 mL/min. Detecção: UV a 220 nm.

[00453] “Método E1 iPAC: Coluna: Waters Xbridge C18 4,6 x 50 mm, partículas 5 um; Fase móvel A: acetonitrila:água 5:95 com acetato de amônio 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila:água 95:5 com acetato de amônio 10 mM. Temperatura: 50 ºC; Gradiente: B 0-100% over 1 minuto; Vazão: 4 mL/min.; Detecção: UV a 220 nm.

[00454] "Método F1 iPAC: Coluna: Waters Acquity BEH C18 2.1x50 mm, partículas 1,7 um; Fase móvel A: acetonitrila:água 5:95 com ácido trifluoroacético 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila:água 95:5 com ácido trifluoroacético 0,1%; Temperatura: 50 ºC; Gradiente: B 0-100% ao longo de 2,20 min; Vazão: 0,800 mL/min.; Detecção: UV a 220 nm.

[00455] (A): Coluna; Ascentis Express C18 (50 x 2,1 mm-2,7 um) Fase móvel A: NH4COOH 10 mM em água: ACN (98:02); Fase móvel B: NHCOOH 10 mM em água: ACN (02:98), Gradiente: B 0-100% ao longo de 3 min, Vazão = 1 mL/min.

[00456] (B): Waters Acquity BEH C18 (21 x 50 mm) 1,7 micrôme- tro; Tampão: acetato de amônio 5 mM, pH 5 ajustado com HCOOH, Solvente A: Tampão:ACN (95:5), Solvente B: Tampão:ACN (5:95), Mé- todo:%B: O min.-5%: 1,1 min.-95%: 1,7 min.-95%, Vazão: 0,8 mL/min.

[00457] (C): Coluna: Ascentis Express C18 (50 x 2,1 mm, 2,7 um) Fase móvel A: HCOOH 0,1% em água; Fase móvel B: ACN. Tempera- tura: 50 ºC; Gradiente: B 0-100% ao longo de 3 min; Vazão: 1,0 mL/min.

[00458] (D):KinetexXB-C18 (75x3mm) 2,6 micrômetros; Solvente

A: formato de amônio 10 mM em água: acetonitrila (98:02); Fase mó- vel B: formato de amônio 10 mM em água: acetonitrila (02:98); Tempe- ratura: 50 ºC; Gradiente: B 0-100% ao longo de 3 min; Vazão: 1,1 mL/min.; Detecção: UV a 220 nm.

[00459] (E): Coluna: Ascentis Express C18 (50 x 2.,Jmm, 2,7 um; Fase móvel A: acetonitrila:água 5:95 com NH.OAc 10 mM; Fase móvel B: acetonitrila:água 95:5 com NH.OAc 10 mM; Temperatura: 50 ºC; Gradiente: B 0-100% ao longo de 3 min; Vazão: 1,1 mL/min.

[00460] (F): Coluna: Ascentis Express C18 (50 x 2,1)mm, 2,7 um; Fase móvel A: acetonitrila:água 5:95 com TFA 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila:água 95:5 com TFA 0,1%; Temperatura: 50 ºC; Gradiente: B 0-100% ao longo de 3 min; Vazão: 1,1 mL/min.

[00461] (G): Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm), 1,7 micrômetro; Solvente A = água 100% com TFA 0,05%; Solvente B = acetonitrila 100% com TFA 0,05%; gradiente = B 2-98% ao longo de 1 minuto, depois espera de 0,5 minuto em B 98%; Vazão: 0,8 mL/min.; Detecção: UV a 220 nm.

[00462] (H): Coluna: Acentis Express C18 (50 x 2,1 mm) 1,7 um, Acentis C8 NH.COOH 5 min. Fase móvel A: formato de amônio 10 mM: ACN (98:2), Fase móvel B: formato de amônio 10 MM: ACN (2:98), gradiente: B 20%-100% (0-4 min); B 100% (4-4,6 min); Vazão: 1 mL/min.

[00463] (1) Coluna: Sunfire C18 (4,6 x 150) mm, 3,5 um; Fase móvel A: acetonitrila:água 5:95 com TFA 0,05%; Fase móvel B: acetonitri- la:água 95:5 com TFA 0,05%; Temperatura: 50 ºC; Gradiente: B 10- 100% ao longo de 12 min; Vazão:1 mL/min.

[00464] (J) Coluna: Sunfire C18 (4,6 x 150)mm, 3,5 um; Fase móvel A: acetonitrila:água 5:95 com TFA 0,05%; Fase móvel B: acetonitri- la:água 95:5 com TFA 0,05%;

[00465] (K) Waters Acquity SDS Fase móvel: A: água, B: ACN; B

5%-95% em 1 min.; Faixa de gradiente: B 50%-98% (0-0,5 min); B 98% (0,5 min.-1 min); B 98%-2% (1-1,1 min); Tempo de corrida: 1,2 min.; Vazão: 0,7 mL/min.; Tempo da análise: 1,7 min.; Detecção: De- tector 1: UV a 220 nm; Detector 2: MS (ES*).

[00466] (L) Acquity UPLC BEH C18 (3,0 x 50 mm) 1,7 um. Tampão: acetato de amônio 5 mM; Fase móvel A: Tampão:ACN (95:5); Fase móvel B:Tampão:ACN (5:95) Método:% B: O min.-20%:1,1 min. - 90%:1,7 min.-90%. Tempo de corrida: 2,25 min.; Vazão: 0,7 mL/min.; Detecção: Detector 1: UV a 220 nm; Detector 2: MS (ES*).

[00467] (M): Kinetex SBC18 (4,6 x 50 mm) 5 micrômetros; Solvente A: formato de amônio 10 mM em água: acetonitrila (98:02); Fase mó- vel B: formato de amônio 10 mM em água: acetonitrila (02:98); Tempe- ratura: 50 ºC; Gradiente: B 30-100% (0-4 min), B 100% (4-4,6 min), B 100-30% (4,6-4,7 min), B 30% (4,7-5,0 min); Vazão: 1,5 mL/min.; De- tecção: UV a 220 nm.

[00468] (N): Coluna: Ascentis Express C18 (50 x 2,1 mm-2,7 um) Fase móvel A: NHCOOH 10 mM em água: ACN (98:02); Fase móvel B: NHCOOH 10 mM em água: ACN (02:98), Gradiente: B 0-100% (0- 1,7 min); B 100% (1,7-3,4 min). Vazão = 1 mL/min.

[00469] (O) Waters Acquity SDS Column BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 um. Fase A: tampão em água; Fase móvel B: tampão em ACN, Gradiente: B 20-98% (0-1,25 min); B 98% (1,25-1,70 min); B 98%-2% (1,70-1,75 min); Vazão = 0,8 mL/min.

[00470] (Q): Coluna: XBridge BEH XP C18 (50 x 2.1) mm, 2,5 um; Fase móvel A: acetonitrila:água 5:95 com TFA 0,1%; Fase móvel B: acetonitrila:água 95:5 com TFA 0,1%; Temperatura: 50 ºC; Gradiente: B 0-100% ao longo de 3 min; Vazão: 1,1 mL/min.

[00471] (TS): Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18 (21 x 50 mm), 1,7 micrômetro; Solvente A = água 100% com TFA 0,05%; Sol- vente B = acetonitrila 100% com TFA 0,05%; gradiente = B 2-98% ao longo de 1 minuto, depois espera de 0,5 minuto em B 98%; Vazão: 0,8 mL/min.; Detecção: UV a 254 nm. Exemplo 1 6-(3-isopropil-4-metil-5-(piperidin-4-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-i1)-8- metóxi-[1,2 4]triazol[1,5-a]piridina HN CH cn, O-CH, “ —— 9 NO) Intermediário 1A: 3-bromo-4-metil-5-nitropiridin-2-o] Br

SE a NO2(1A)

[00472] A uma solução de 4-metil-5-nitropiridin-2-0l (4,0 g, 26,0 mmol) em ácido acético (40 mL), adicionou-se bromo (1,604 mL, 31,1 mmol) gota a gota a 0 ºC. A mistura de reação foi agitada por 3 horas à temperatura ambiente. A massa de reação foi concentrada, adicio- nou-se água gelada ao resíduo, a mistura foi agitada por 5 min e filtra- da para fornecer 3-bromo-4-metil-5-nitropiridin-2-o01 (5,2 g, 22,32 mmol, 86% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. LCMS tempo de retenção 1,082 min [D]. MS m/z: 235 [M+2H]*. Intermediário 1B: 3-bromo-2-cloro-4-metil-5-nitropiridina Br

E NO NO2 (18)

[00473] A uma solução de 3-bromo-4-metil-5-nitropiridin-2-o0l (5,2 9, 22,32 mmol) em acetonitrila (50 mL), foram adicionados POCI;3 (20,80 mL, 223 mmol) e DIPEA (3,90 mL, 22,32 mmol) a 0 ºC. A mistura de reação foi agitada por 3 horas a 80 ºC. A massa de reação foi concen- trada, água gelada e NaHCO; sólido foram adicionados ao resíduo, extraída com EtOAc (2 x 50 mL), a camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, seca com Na2SOs,, concentrada e purificada em coluna com 40 g de sílica, o composto foi eluído em EA 15% em hexa- no e as frações foram coletadas e concentradas para fornecer 3- bromo-2-cloro-4-metil-5-nitropiridina (0,48 g, 1,909 mmol, 89% de ren- dimento) como um sólido esbranquiçado. LCMS tempo de retenção 2,619 min [D]. MS m/z: 248,9 [M-2H]*. Intermediário 1C: (E)-2-(3-bromo-2-cloro-S-nitropiridin-4-il)-N,N- dimetileten-1-amina Br CH Oo: No NO, (10)

[00474] Uma solução de 3-bromo-2-cloro-4-metil-5-nitropiridina (8,7 9, 34,6 mmol) em DMF-DMA (46,3 mL, 346 mmol) foi agitada por 16 horas a 45 ºC. A massa de reação foi concentrada sob alto vácuo, de- pois purificada em coluna de sílica gel, o composto foi eluído em EA 30% em hexanos e as frações foram coletadas e concentradas para fornecer (E)-2-(3-bromo-2-cloro-S5-nitropiridin-4-il)-N N- dimetiletenamina (10,0 g, 32,6 mmol, 94% de rendimento) como um sólido marrom. LCMS tempo de retenção 2,685 min [D]. MS m/z: 306,0 [M+2H]*. Intermediário 1D: 4-bromo-S-cloro-1H-pirrol[2,3-c]piridina Br “OS NA" N 4 (1D)

[00475] A uma solução de (E)-2-(3-bromo-2-cloro-S5-nitropiridin-4-il)- N,N-dimetiletenamina (4,2 g, 13,70 mmol) em ácido acético (40 mL), adicionou-se ferro (3,83 g, 68,5 mmol) à temperatura ambiente. A mis- tura de reação foi agitada a 60 ºC por 3 horas. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, interrompida com água fria (80 mL), extraída com DCM (3 X 50 mL), as camadas orgânicas combina-

das foram secas com Na2SO, e concentradas para obter o composto bruto. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, o composto foi eluído em EA 0 a 30% em hexano e as fra- ções foram coletadas e concentradas para fornecer 4-bromo-5S5-cloro- 1H-pirrol[2,3-c]piridina (2,6 g, 11,23 mmol, 82% de rendimento) como sólido marrom claro. LCMS tempo de retenção 1,992 min [D]. MS m/z: 233,0 [M+2H]*, Intermediário 1E: 5-cloro-4-metil-1H-pirrol[2,3-c]piridina CHsz “OS NO N "

[00476] A uma solução de 4-bromo-5-cloro-1H-pirrol[2,3-c]piridina (2,6 g, 11,23 mmol) e ácido metilborônico (2,017 g, 33,7 mmol) em uma mistura de THF (2 mL) e água (0,2 mL), adicionou-se fosfato de potássio tribásico (7,15 g, 33,7 mmol). A mistura de reação foi purgada com nitrogênio por 5 min, então adicionado o aduto PdCl2(dppf)- CH2CI2 (0,917 g, 1,123 mmol). A mistura de reação foi purgada nova- mente por 2 min. A mistura de reação foi aquecida em um tubo lacrado a 75 ºC por 8 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (50 mL), lavada com água (30 mL), salmoura (10 mL), seca (Na2SOs) e concentrada para obter o material bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel em um instrumento ISCO usando colu- na com 24 g de sílica, o composto foi eluído em EtOAc 30% em hexa- nos e as frações foram coletadas e concentradas para fornecer 5- cloro-4-metil-1H-pirrol[2,3-c]piridina (1,35 g, 8,10 mmol, 72,1% de ren- dimento). LCMS tempo de retenção 1,623 min [D]. MS m/z: 167,1 [M+H]". Intermediário 1F: 4-(4-metil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-i1)-3,6-di-hidro piri- dina-1(2H)-carboxilato de terc-butila

Bos CHz

VN

NAN 4 (1F)

[00477] Uma solução de 5-cloro-4-metil-1H-pirrol[2,3-c]piridina (1,35 g, 810 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-di- hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (2,76 9g, 8,91 mmol) e fos- fato de potássio tribásico (5,16 g, 24,31 mmol) em uma mistura de THF (20 mL) e água (2 mL) foi desgaseificada por 10 min com gás ni- trogênio. Em seguida, adicionou-se o aduto PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,638 9, 0,810 mmol) e a mistura de reação foi agitada a 80 ºC por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (50 mL), lavada com água (30 mL), salmoura (10 mL), seca (Na2SO,4) e concentrada para obter o material bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em síli- ca gel em um instrumento ISCO usando coluna com 24 g de sílica, o composto foi eluído em EtOAc 30% em hexanos e as frações foram coletadas e concentradas para fornecer 4-(4-metil-1H-pirrol[2,3- clpiridin-5-il)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (2,05 g, 6,54 mmol, 81% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. LCMS tempo de retenção 2,077 min [D]. MS m/z: 314,2 [M+H]*. Intermediário — 1G: 4-(4-metil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperidina-1- carboxilato de terc-butila

O H (16)

[00478] A uma solução de 4-(4-metil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)-5,6- di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (2,0 g, 6,38 mmol) em MeOH (20 mL), adicionou-se Pd/C (0,204 g, 1,915 mmol). A mistura de reação foi agitada sob balão de hidrogênio à temperatura ambiente por 16 horas. A massa de reação foi filtrada através de celite, lavada com

MeOH, os filtrados foram coletados e concentrados para fornecer 4-(4- metil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,9 g, 6,02 mmol, 94% de rendimento) como um sólido branco. LCMS tempo de retenção 2,069 min [D]. MS m/z: 316,2 [M+H]*. Intermediário 1H: 4-(3-bromo-4-metil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5- i)piperidina-1-carboxilato de terc-butila Boy CcHz3 Br NA" N 4 (1H)

[00479] A uma solução de 4-(4-metil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5- il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,8 9, 5,71 mmol) em DMF (20 mL) a O ºC, adicionou-se uma solução de NBS (1,016 g, 5,71 mmol) em DMF (3 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambi- ente por 3 horas. A massa de reação foi concentrada, repartida entre EtOAc e água, as duas camadas foram separadas e a camada orgâni- ca foi lavada com água, solução de salmoura, seca com Na2SO, e concentrada para fornecer 4-(3-bromo-4-metil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5- il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,8 g, 3,70 mmol, 65% de ren- dimento) como sólido marrom claro. LCMS tempo de retenção 3,077 min [D]. MS m/z: 396,2 [M+2H]*. Intermediário — 11: 3-bromo-5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-i1)-4- metil-1H-pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato de terc-butila BN CH; Br

OA No N Boc (11)

[00480] A uma solução de 4-(3-bromo-4-metil-1H-pirrol[2,3-c]piridin- B5-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,8 g, 4,56 mmol) em THF (40 mL) a O ºC, foram adicionados TEA (1,273 mL, 9,43 mmol), Boc2O (1,590 mL, 6,85 mmol) e DMAP (0,279 g, 2,282 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 6 horas. A massa de reação foi diluída com EtOAc (50 mL) e a camada orgânica foi lavada com água e solução de salmoura, seca com Na2SO. e concentrada para obter o composto bruto. O composto bruto foi purificado por cro- matografia em coluna de sílica gel, o composto foi eluído em EA 20% em hexano e as frações foram coletadas e concentradas para fornecer 3-bromo-5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-4-metil-1 H-pirrol[2,3- clpiridina-1-carboxilato de terc-butila (1,5 g, 3,03 mmol, 66% de rendi- mento) como um sólido esbranquiçado. LCMS tempo de retenção 2,246 min [D]. MS m/z: 496,2 [M+2H]*. Intermediário — 1J: —5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-i1)-4-metil-3- (prop-1-en-2-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato de terc-butila Bos CH; Ru CH3 e. No N Boc (1J)

[00481] “Uma solução de 3-bromo-5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin- 4-i1)-4-metil-1 H-pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato de terc-butila (1,4 9, 2,83 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-i1)-1,3,2-dioxaborolano (0,571 g, 3,40 mmol) e fosfato de potássio tribásico (1,803 g, 8,49 mmol) em uma mistura dos solventes THF (20 mL) e água (2 mL) foi desgaseificada por 10 min com nitrogênio. Em seguida, adicionou-se um pré-catalisador da segunda geração de XPhos (0,223 g, 0,283 mmol) e a mistura de reação foi agitada a 80 ºC por 16 horas. A mistu- ra de reação foi diluída com EtOAc (50 mL), lavada com água (30 mL), salmoura (10 mL), seca (Na2SO,4) e concentrada para obter o material bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel em um instrumento ISCO usando coluna com 24 g de sílica, o composto foi eluído em 25% EtOAc em hexanos e as frações foram coletadas e concentradas para fornecer 5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-4- metil-3-(prop-1-en-2-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato de terc-

butila (1,05 g, 2,305 mmol, 81% de rendimento) como um sólido es- branquiçado. LCMS tempo de retenção 0,81 min [D] MS m/z: 456,2 [M+H]*. Intermediário 1K: terc-butil 5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3- isopropil-4-metil-1H-pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato Bos cn cn, abs

NÃ N Boc (1K)

[00482] A uma solução de 5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-4- metil-3-(prop-1-en-2-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato de terc- butila (1,05 g, 2,805 mmol) em acetato de etila (30 mL), adicionou-se Pd/C (0,123 g, 1.152 mmol). A mistura de reação foi agitada sob balão de hidrogênio por 2 horas. A massa de reação foi filtrada através de celite, lavada com MeOH, o filtrado foi coletado e concentrado para obter o composto bruto. O composto bruto foi purificado por cromato- grafia em coluna de sílica gel, o composto foi eluído em EA 10% em hexano e as frações foram coletadas e concentradas para fornecer 5- (1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-4-metil-1 H-pirrol[2,3- clpiridina-1-carboxilato de terc-butila (0,65 g, 1,419 mmol, 61,6% de rendimento) como um sólido gomoso. LCMS tempo de retenção 4,761 min [D]. MS m/z: 458,2 [M+H]*. Intermediário 11: 5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-4- metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[2,3- clpiridina-1-carboxilato de terc-butila Bos cn cn, CH;3

NASA NAN o ocHs Boc = CH (11)

[00483] A uma solução de 5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-i1)-3- isopropil-4-metil-1H-pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato de terc-butila (0,5

9, 1,093 mmol) em THF (12 mL), adicionou-se LDA (2,185 mL, 4,37 mmol) a -78 ºC. A mistura de reação foi agitada à mesma temperatura por 1,5 hora, então 2-isopropóxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,892 mL, 4,37 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada por 1 hora a -50 ºC. A reação foi interrompida com NHaCI aquoso. À mistura de reação foi extraída com EtOAc, lavada com água, salmou- ra, seca com Na2SO, e concentrada para obter o composto bruto. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel, o composto foi eluído em 40% EA em hexano e as frações foram coletadas e concentradas para fornecer 5-(1-(terc- butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-4-metil-2-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato de terc- butila (0,4 g, 0,685 mmol, 62,7% de rendimento) como um semissólido. LCMS tempo de retenção 1,48 min [G]. MS m/z: 584,5 [M+H]*. Intermediário 1M: 5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-2- (8-metóxi-[1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-metil-1 H-pirrol[2,3-c]piridina- 1-carboxilato de terc-butila Bos cn cr, O-CH SS — Boc N (1M)

[00484] Uma solução de 5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-i1)-3- isopropil-4-metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato de terc-butila (0,4 g, 0,685 mmol), 6- bromo-8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (0,172 g, 0,754 mmol) e fosfato de potássio tribásico (0,436 g, 2,056 mmol) em uma mistura dos solventes 1,4-dioxano (8 mL) e água (1 mL) foi desgaseificada por min com nitrogênio. Em seguida, adicionou-se o aduto PdCl2(dppf)- CH2CI2 (0,056 g, 0,069 mmol) e a mistura de reação foi agitada a 90 ºC por 8 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (50 mL), lava- da com água (30 mL), salmoura (10 mL), seca (Na2SOz) e concentrada para obter o material bruto. O material bruto foi purificado por croma- tografia em sílica gel em um instrumento ISCO usando coluna com 24 g de sílica, o composto foi eluído em 60% EtOAc em hexanos e as fra- ções foram coletadas e concentradas para fornecer 5-(1-(terc- butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5- a]piridin-6-il)-4-metil-1 H-pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato de terc-butila (0,3 g, 0,496 mmol, 72% de rendimento) como um sólido esbranquiça- do. LCMS tempo de retenção 2,779 min [D]. MS m/z: 605,4 [M+H]*. Exemplo 1

[00485] A uma solução agitada de 5-(1-(terc- butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5- a]piridin-6-il)-4-metil-1 H-pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato de terc-butila (0,3 g, 0,496 mmol) em DCM (1 mL), adicionou-se HCl 4 M em dioxano (1,240 mL, 4,96 mmol) a O ºC. A mistura de reação foi agitada à tem- peratura ambiente por 2 horas e então concentrada para obter o com- posto bruto. O composto bruto foi purificado por LCMS preparativa, usando o método D2, e as frações contendo o produto foram combi- nadas e secas com o evaporador centrífugo Genevac para fornecer 6- (3-isopropil-4-metil-5-(piperidin-4-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-i1)-8- metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (0,18 g, 0,445 mmol, 90% de rendi- mento). LCMS tempo de retenção 1,356 min [P]. MS m/z: 405,1 [M+H]*; RMN *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 11,58 (br. s., 1 H) 8,69 (d, J=1,22 Hz, 1 H) 8,45-8,58 (m, 2 H) 7,14 (d, J=0,98 Hz, 1 H) 4,04 (s, 3 H) 3,58-3,68 (m, 1 H) 3,10-3,20 (m, 2 H) 2,79 (t, J=11,74 Hz, 1 H) 2,68 (s, 3 H) 1,87-1,98 (m, 2 H) 1,82 (s, 3 H) 1,65 (d, J=11,49 Hz, 2 H) 1,21-1,35 (m, 6 H). Exemplo 2 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-metil-1H- birrol[2,3-c]piridin-5-il )piperidin-1-il)- N-metilacetamida meta cn cn, O-CH; O W —

NE n NC

[00486] A uma solução de 6-(3-isopropil-4-metil-5-(piperidin-4-il)- 1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-il)-8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (20 mg, 0,049 mmol) e 2-cloro-N-metilacetamida (7.98 mg, 0,074 mmol) em uma mistura dos solventes DMF (0,5 mL) e THF (1 mL), adicionou-se TEA (0,021 mL, 0,148 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 16 horas. A massa de reação foi concentrada para obter o composto bruto. O composto bruto foi purificado por LCMS preparativa, usando o método D2 e as frações contendo o pro- duto foram combinadas e secas com o evaporador centrífugo Genevac para fornecer 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6- iI)-4-metil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperidin-1-il)- N-metilacetamida (9,1 mg, 0,018 mmol, 36,8% de rendimento). LCMS tempo de retenção 1,632 min [P]. MS m/z: 476,1 [M+H]*; RMN *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 11,52 (s, 1 H) 8,69 (d, J=1,22 Hz, 1 H) 8,54 (s, 1 H) 8,50 (s, 1 H) 7,69 (d, J=3,67 Hz, 1 H) 7,14 (s, 1 H) 4,04 (s, 3 H) 3,57-3,66 (m, 1 H) 3,17 (d, J=4,16 Hz, 1 H) 2,87-2,94 (m, 3 H) 2,63-2,69 (m, 4 H) 2,18- 2,27 (m, 2 H) 2,02-2,14 (m, 2 H) 1,91 (s, 3 H) 1,62 (d, J=11,98 Hz, 2H) 1,28 (d, J=7,09 Hz, 6 H). Exemplo 3 6-(4-fluoro-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-2-i1)-8- metóxi-[1,2 4]triazol[1,5-a]lpiridina HN e O ou, O-CHs “ — 9 NO) Intermediário 3A: 3-fluoro-4-metil-5-nitropiridin-2(1H)-ona

F

O HN > NO2(3A)

[00487] A uma solução de 4-metil-5-nitropiridin-2(1H)-ona (30 9, 195 mmol) em uma mistura de acetonitrila (800 mL) e água (30 mL), adicionou-se Selectfluor (76 g, 214 mmol) à temperatura ambiente. À mistura de reação foi agitada a 65 ºC por 48 horas. A massa de reação foi repartida entre água e EtOAc e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca com Na2SO. e concentrada para fornecer 3- fluoro-4-metil-5-nitropiridin-2(1H)-ona (32,1 g, 121 mmol, 62% de ren- dimento) como um sólido gomoso. LCMS tempo de retenção 2,075 min [D]. MS m/z: 171,0 [M-H]*. Intermediário 3B: 2-cloro-3-fluoro-4-metil-5-nitropiridina

F “OE No NO2(3B)

[00488] — 2-cloro-3-fluoro-4-metil-S-nitropiridina (8 g, 42,0 mmol, 70% de rendimento) foi preparado de acordo com o procedimento geral descrito no Intermediário 1B, usando 3-fluoro-4-metil-5-nitropiridin-2-o] (19,1, 59,9 mmol) como o intermediário inicial. LCMS tempo de reten- ção 2,399 min [D]. MS m/z: 189,1 [M-H]*. Intermediário 3C: E)-2-(2-cloro-3-fluoro-S-nitropiridin-4-il)-N,N- dimetileten-1-amina F CHs Par No NO, (30)

[00489] (E)-2-(2-cloro-3-fluoro-S-nitropiridin-4-il)-N,N- dimetiletenamina (6,5 g, 26,5 mmol, 70,0% de rendimento) foi prepa- rado de acordo com o procedimento geral descrito no Intermediário 1C, usando 2-cloro-3-fluoro-4-metil-S-nitropiridina (7,2 g, 37,8 mmol)

como o intermediário inicial. LCMS tempo de retenção 2,634 min [D]. MS m/z: 246,0 [M+H]*. Intermediário 3D: 5-cloro-4-fluoro-1H-pirrol[2,3-c]piridina

F

OS NA" N 4 (3D)

[00490] — 5-cloro-4-fluoro-1H-pirrol[2,3-c]piridina (4,8 g, 28,1 mmol, 93% de rendimento) foi preparado de acordo com o procedimento ge- ral descrito no Intermediário 1D, usando (E)-2-(2-cloro-3-fluoro-5- nitropiridin-4-il)-N, N-dimetiletenamina (7,4 g, 30,1 mmol) como o inter- mediário inicial. LCMS tempo de retenção 1,658 min [D]. MS m/z: 171,0 [M+H]*. Intermediário 3E: 4-(4-fluoro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-i1)-3,6-di- hidropiridina -1(2H)-carboxilato de terc-butila Boc- F Vão NA" N À (SE)

[00491] — 4-(4-fluoro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)-5,6-di-hidropiridina- 1(2H)-carboxilato de terc-butila (6,1 g, 19,22 mmol, 72,9% de rendi- mento) foi preparado de acordo com o procedimento geral descrito no Intermediário 1F, usando 5-cloro-4-fluoro-1H-pirrol[2,3-c]piridina (4,5 9, 26,4 mmol) como o intermediário inicial. LCMS tempo de retenção 2,582 min [D]. MS m/z: 318,2 [M+H]*. Intermediário = 3F: 4-(4-fluoro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperidina-1- carboxilato de terc-butila Bos, F 4 (3F)

[00492] — 4-(4-fluoro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (5,75 g, 18,00 mmol, 94% de rendimento) foi preparado de acordo com o procedimento geral descrito no Intermediário 1G, usando 4-(4-fluoro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)- carboxilato de terc-butila (6,1 g, 19,22 mmol) como o intermediário ini- cial. LCMS tempo de retenção 2,647 min [D]. MS m/z: 320,2 [M+H]*. Intermediário 3G: 4-(3-bromo-4-fluoro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5- i)piperidina-1-carboxilato de terc-butila Bos. F Br o NA2"N À (3G)

[00493] — 4-(3-bromo-4-fluoro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (7,1 g, 17,83 mmol, 99% de rendimento) foi preparado de acordo com o procedimento geral descrito no Intermedi- ário 1H, usando 4-(4-fluoro-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (5,75 g, 18,00 mmol) como o intermediário inicial. LOCMS tempo de retenção 3,067 min [D]. MS m/z: 400,2 [M+2H]*. Intermediário 3H: 3-bromo-S5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-4- fluoro-1H-pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato de terc-butila Bos, F Br

MO No N Boc (3H)

[00494] —3-bromo-5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-4-fluoro-1H- pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato de terc-butila (6,7 g, 13,44 mmol, 75% de rendimento) foi preparado de acordo com o procedimento geral descrito no Intermediário 11, usando 4-(3-bromo-4-fluoro-1H-pirrol[2,3- clpiridin-5-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (7,1 g, 17,83 mmol) como o intermediário inicial. LCMS tempo de retenção 1,894 min [D]. MS m/z: 500,0 [M+2H]*.

Intermediário — 31: —5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-i1)-4-fluoro-3- (prop-1-en-2-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato de terc-butila Boc- F HC CH

NA NA" N Boc (31)

[00495] —5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-4-fluoro-3-(prop-1-en- 2-i1)-1H-pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato de terc-butila (5,7 g, 12,40 mmol, 92% de rendimento) foi preparado de acordo com o procedi- mento geral descrito no Intermediário 1J, usando 3-bromo-5-(1-(terc- butoxicarbonil)piperidin-4-il)-4-fluoro-1H-pirrol[2,3-c]piridina-1- carboxilato de terc-butila (6,7 g, 13,44 mmol) como o intermediário ini- cial. LCMS tempo de retenção 4,576 min [D]. MS m/z: 460,2 [M+H]*. Intermediário —3J: 5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-i1)-4-fluoro-3- isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato de terc-butila Boc- e H3C, CH;

NA No N Boc (3J)

[00496] —5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-i1)-4-fluoro-3-isopropil- 1H-pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato de terc-butila (4,6 g, 9,97 mmol, 80% de rendimento) foi preparado de acordo com o procedimento ge- ral descrito no Intermediário 1K, usando 5-(1-(terc- butoxicarbonil)piperidin-4-il)-4-fluoro-3-(prop-1-en-2-il)-1H-pirrol[2,3- clpiridina-1-carboxilato de terc-butila (5,7 g, 12,40 mmol) como o in- termediário inicial. LCMS tempo de retenção 1,602 min [D]. MS m/z: 462,2 [M+H]*. Intermediário = 3K: 5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-i1)-4-fluoro-3- isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[2,3- clpiridina-1-carboxilato de terc-butila

Boc- F Hz3C, CH CH;z

NATE NXZ">N OT CH Boc CHs (3K)

[00497] —5-(1I-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-4-fluoro-3-isopropil-2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridina-1- carboxilato de terc-butila (2,42 g, 3,87 mmol, 74,5% de rendimento) foi preparado de acordo com o procedimento geral descrito no Intermedi- ário 1L, suando 5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-i1)-4-fluoro-3- isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato de terc-butila (2,4 g, 5,20 mmol) como o intermediário inicial. LCMS tempo de retenção 2,358 min [D]. MS m/z: 588,2 [M+H]*. Intermediário —3L: 5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-i1)-4-fluoro-3- isopropil-2-(8-metóxi-[1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3- clpiridina-1-carboxilato de terc-butila Boc- F HzC, CH pa

NE Boc NÃ (3L)

[00498] —5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-4-fluoro-3-isopropil-2- (8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridina-1- carboxilato de terc-butila (0,42 g, 0,661 mmol, 48,5% de rendimento) foi preparado de acordo com o procedimento geral descrito no Inter- mediário 1M, usando 5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-4-fluoro-3- isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[2,3- clpiridina-1-carboxilato de terc-butila (0,8 g, 1,362 mmol) como o in- termediário inicial. LCMS tempo de retenção 3,396 min [D]. MS m/z: 609,3 [M+H]*. Exemplo 3

[00499] — 6-(4-fluoro-3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-pirrol[2,3- clpiridin-2-il)-8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (0,26 g, 0,637 mmol,

92% de rendimento) foi preparado de acordo com o procedimento ge- ral descrito no Exemplo 1, usando 5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4- i1)-4-fluoro-3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H- pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato de terc-butila (0,42 g, 0,690 mmol) como o intermediário inicial. LCMS tempo de retenção 1,086 min [P]. MS m/z: 409,3 [M+H]*; RMN *H (400 MHz, DMSO-ds) ô ppm 12,01 (bs, 1 H) 8,69 (d, J=1,0 Hz, 1H), 8,56 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,19-3,09 (m, 3H), 2,78 (t, J=11,2 Hz, 2H), 1,92 (d, J=8,8 Hz, 2H), 1,86 (s, 3H), 1,72 (d, J=12,7 Hz, 2H), 1,35 (d, J=6,8 Hz, 6H). Exemplo 4 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-i1)-8-metil- 1,2 4]triazol[1,5-a]piridina HN E cs CH; SS — " NO (4) Intermediário = 4A: terc-butil 4-(1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-i1)-5,6-di- hidropiridina-1(2H)-carboxilato x

PN H3;C “CH; | SER

NAN H (4A)

[00500] A uma solução de 5-bromo-1H-pirrol[2,3-c]piridina (3,2 9, 16,24 mmol) em uma mistura dos solventes dioxano (60 mL) e água (20,00 mL), foram adicionados 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-i1)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (5,02 g, 16,24 mmol) e fosfato de potássio tribásico (10,34 g, 48,7 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada com nitrogênio por 5 min, adicionou-se o aduto PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (1,326 g, 1,624 mmol) e a mistura de reação foi agitada em um tubo lacrado a 90 ºC por 3 horas. A massa de rea-

ção foi concentrada, então o resíduo foi diluído com EtOAc (20 mL), os sólidos foram filtrados e o filtrado foi coletado e concentrado para obter o composto bruto. O composto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel em um instrumento ISCO usando uma coluna com 40 g de sílica, o composto foi eluído em EA 15% em hexanos e as frações foram coletadas e concentradas para fornecer 4-(1H-pirrol[2,3-c]piridin- B5-i1)-5,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (2,5 9, 8,35 mmol, 51% de rendimento) um sólido marrom claro. LCMS tempo de retenção 0,95 min [L] MS m/z: 300,2 [M+H]*. Intermediário 4B: 4-(1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila

À mos Dos H3;C “CH;3 Í SER NA" N 4 (46)

[00501] A uma solução de 4-(1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)-5,6-di- hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (3,2 g, 10,69 mmol) em uma mistura dos solventes MeOH (20 mL) e EtOAc (20 mL), adicio- nou-se Pd/C (1,138 g, 10,69 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas sob hidrogênio. A massa de reação foi filtrada através de celite, lavada com EtOAc (2 X 50 mL) e concen- trada para fornecer 4-(1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (2,5 g, 8,380 mmol, 78% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. LCMS tempo de retenção 0,88min [D] MS m/z: 302,2 [M+H]*. Intermediário 4C: 4-(3-bromo-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperidina-1- carboxilato de terc-butila o

ELOA H3C “CH;3 í SEN NA" N H (4C)

[00502] A uma solução de 4-(1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (800 mg, 0,995 mmol) em DMF (5 mL), adici- onou-se NBS (142 mg, 0,796 mmol) a O ºC. A mistura de reação foi agitada à mesma temperatura por 1 hora. A reação foi interrompida com gelo (50 g). A mistura de reação foi extraída com EtOAc (3 X 50 mL), a camada orgânica combinada foi concentrada para obter o com- posto bruto. O composto bruto foi purificado por cromatografia em síli- ca gel em um instrumento ISCO usando coluna com 24 g de sílica, o composto foi eluído em EA 10% em hexanos e as frações foram cole- tadas e concentrada para fornecer 4-(3-bromo-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5- il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (800 mg, 0,789 mmol, 79% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. LCMS tempo de retenção 1,31min [G] MS m/z: 382,1 [M+2H]*. Intermediário 4D: 4-(3-(prop-1-en-2-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5- iN)piperidina-1-carboxilato de terc-butila o

LD H3C” “CH3 í SEN NA" N H (4D)

[00503] —3-(3-isopropil-1H-indol-5-il)azetidina-1-carboxilato de terc- butila (700 mg, 1,759 mmol, 33,4% de rendimento) foi preparado de acordo com o procedimento geral descrito no Intermediário 4A, usando 4-(3-bromo-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperidina-1-carboxilato de terc- butila (2,5 g, 6,57 mmol) como o intermediário inicial. LCMS tempo de retenção 0,51 min [D] MS m/z: 340,8 [M+H]"*. Intermediário 4E: 4-(3-isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperidina-1-

carboxilato de terc-butila o

LD A H;C “CH;3 í SEN NA" N H (4E)

[00504] —4-(3-isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (1,8 g, 2,52 mmol, 48% de rendimento) foi preparado de acordo com o procedimento geral descrito no Intermedi- ário 4B, usando 4-(3-(prop-1-en-2-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5- il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,9 g, 5.56 mmol) como o in- termediário inicial. LCMS tempo de retenção 0,80 min [D]. MS m/z: 344,2 [M+H]*. Intermediário 4F: 5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H- pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato de terc-butila o

LDA H3C “CH; CR NA" N Boc (4F)

[00505] A uma solução de 4-(3-isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5- il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (1,9 g, 5,53 mmol) em DCM (10 mL), foram adicionados Boc2O (1,670 mL, 7,19 mmol) e DMAP (10,14 9, 83 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à mesma temperatura por 12 horas. A massa de reação foi concentrada para obter o composto bruto. O composto bruto foi purificado por cro- matografia em sílica gel em um instrumento ISCO, usando uma coluna com 12 g de sílica, o composto foi eluído em EA 35% em hexanos e as frações foram coletadas e concentrada para fornecer 5-(1-(terc- butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridina-1- carboxilato de terc-butila (1,2 g, 2,71 mmol, 49% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. LCMS tempo de retenção 1,99 min [D] MS m/z: 444.4 [M+H]*. Intermediário 4G: 5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridina-1- carboxilato de terc-butila o H3C “CH; IN Le NAN o CH Boc 3 (46)

[00506] A uma solução de 5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3- isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato de terc-butila (550 mg, 1,240 mmol) em THF (3 mL), adicionou-se LDA (2,480 mL, 4,96 mmol) a -78 ºC. A mistura de reação foi agitada à mesma temperatura por 1,5 hora. Em seguida, adicionou-se 2-isopropóxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (0,769 mL, 3,72 mmol) e a mistura de reação foi agitada a -45 ºC por 2 horas. A reação foi interrompida com cloreto de amônia (20 mL). A mistura de reação foi separada e as camadas orgânicas foram concentradas para obter o composto bruto. O composto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel em um instrumento ISCO usando coluna com 24 g de sílica, o composto foi eluído em EA 25% em hexanos e as frações foram coletadas e concentradas para forne- cer 5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-2-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato de terc-butila (320 mg, 0,562 mmol, 45% de rendimento). LCMS tempo de retenção 1,03 min [D]. MS m/z: 514,4 [M+H-tBu]*. Intermediário 4H: 5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3-isopropil-2- (8-metil-[1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridina-1- carboxilato de terc-butila o a ES con, CH; NÃ N No Boc NO 4H)

[00507] A uma solução de 5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3- isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[2,3- clpiridina-1-carboxilato de terc-butila (3800 mg, 0,527 mmol) em uma mistura dos solventes dioxano (18 mL) e água (6,00 mL), foram adici- onados G6-bromo-8-metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (335 mg, 1,580 mmol) e fosfato de potássio tribásico (335 mg, 1,580 mmol). A mistura de reação foi desgaseificada com nitrogênio por 5 min, adicionou-se fosfato de potássio tribásico (335 mg, 1,580 mmol) e a mistura de rea- ção foi agitada em um tubo lacrado a 90 ºC por 3 horas. A massa de reação foi concentrada, o resíduo foi dissolvido em EtOAc (50 mL), o sólido foi filtrado e lavado com EtOAc (2 X 30 mL) e os filtrados combi- nados foram coletados e concentrados para obter o composto bruto. O composto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel em um instrumento ISCO usando coluna com 24 g de sílica, o composto foi eluído em 35% EA em hexanos e as frações foram coletadas e con- centradas para fornecer 5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3- isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3- clpiridina-1-carboxilato de terc-butila (150 mg, 0,261 mmol, 49,5% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. LCMS tempo de retenção 1,16 min [D] MS m/z: 575,3 [M+H]*. Exemplo 4:

[00508] A uma solução de 5-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-3- isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3- clpiridina-1-carboxilato de terc-butila (31 mg, 0,054 mmol) em DCM (2 mL), adicionou-se HCI 4 M em dioxano (1 mL, 4,00 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. A massa de reação foi concentrada e o resíduo foi triturado com éter dietílico (2 X 10 mL) e seco sob vácuo para fornecer 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-i1)-1H- pirrol[2,3-c]piridin-2-il)-8-metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (2,1 mg, 5,61 upmol, 10% de rendimento) como um sólido branco. LCMS tempo de retenção 1,209 min [G], MS m/z: 375,2 [M+H]*; RMN 'H (400 MHz, METANOL-da1) 5 ppm 8,85 (s, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 7,70 (s, 2H), 3,44-3,61 (m, 3 H), 3,38 (br. s., 1 H), 3,05-3,27 (m, 3 H), 2,75 (s, 3 H), 2,03-2,27 (m, 4 H), 1,94 (s, 3 H), 1,53 (d, J=6,85 Hz, 5H). Exemplo 5 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(8-metil-[1,2 4]triazol[1,5-a]piridina- 6-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona CH; O me", ES cm, CH; D a s NO 6)

[00509] A uma solução de G6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H- pirrol[2,3-c]piridin-2-il)-8-metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (25 mg, 0,067 mmol) em DMF (1 mL), foram adicionados trietilamina (0,028 mL, 0,200 mmol), ácido 2-(dimetilamino)acético (13,77 mg, 0,134 mmol) e HATU (76 mg, 0,200 mmol) a O ºC. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. A massa de reação foi purificado pelo método D2 de LCMS preparativa, e as frações contendo o produ- to foram combinadas e secas com o evaporador centrífugo Genevac para fornecer 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(8-metil- [1,2,A4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperidin-1- iNetanona (11 mg, 0,024 mmol, 35,9% de rendimento) como um sólido claro. LCMS tempo de retenção 1,346 min [E]. MS m/z: 460,3 [M+H]*; RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6s) 5 ppm 11,62 (s, 1 H), 8,90 (s, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 4,52-4,48 (m, 1 H), 4,16-4,11 (m, 1 H), 3,26-3,12 (m, 3 H), 3,04-2,96 (m, 2 H), 2,67-2,64

(m, 1 H), 2,63 (s 3 H), 2,25 (s, 6 H), 1,90-1,85 (m 2 H), 1,82-1,75 (m, 1 H), 1,66-1,62 (m, 1 H), 1,41 (d, J=6,85 Hz, 6 H). Exemplo 6 6-(4-cloro-3-isopropil-5-(piperazin-1-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-i1)-8- metóxi-[1,2 4]triazol[1,5-a]piridina nO ci cn, O-CH; NA — 9 N6) Intermediário 6A: 4-(4-metil-5-nitropiridin-2-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila

RNA

API Ns NO, (6A)

[00510] A uma solução de 2-bromo-4-metil-5-nitropiridina (10 9, 46,1 mmol) em acetonitrila (50 mL), foram adicionados piperazina-1- carboxilato de terc-butila (8,58 g, 46,1 mmol) e DIPEA (12,07 mL, 69,1 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 60 ºC por 4 horas. Os sólidos foram filtrados, lavados com acetonitrila (50 mL) e secos sob vácuo para fornecer 4-(4-metil-S5-nitropiridin-2- il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (10 g, 19,85 mmol, 43% de rendimento) como um sólido branco. LCMS tempo de retenção 1,39 min [G]. MS m/z: 323,5 [M+H]*. Intermediário 6B: (E)-4-(4-(2-(dimetilamino)vinil)-S-nitropiridin-2- i)piperazina-1-carboxilato de terc-butila

DATE Boo N, / = N=CHs H3C (6B)

[00511] A uma solução de 4-(4-metil-5-nitropiridin-2-il)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (24 g, 74.5 mmol) em DMF (70 mL), adicio-

nou-se 1,1-dimetóxi-N N-dimetilmetanamina (49,8 mL, 372 mmol). À mistura de reação foi agitada a 90 ºC por 24 horas. A massa de reação foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em DCM (250 mL), lavado com água (2 X 50 mL), salmoura (20 mL), seco (Na2SOu) e concentra- do para fornecer 4-(4-(2-(dimetilamino)vinil)-S-nitropiridin-2- il)piperazina-1-carboxilato de (E)-terc-butila (12 g, 20,03 mmol, 27% de rendimento) como um óleo. LCMS tempo de retenção 1,39 min [L] MS m/z: 378,5 [M+H]*. Intermediário 6C: (E)-4-(4-(2-(dimetilamino)vinil)-S-nitropiridin-2- il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila

BN “O

NAN H (6C)

[00512] A uma solução de 4-(4-(2-(dimetilamino)vinil)-5-nitropiridin- 2-il)piperazina-1-carboxilato de (E)-terc-butila (15 9, 39,7 mmol) em MeOH (150 mL), adicionou-se Pd/C (1,5 g, 14,10 mmol). A mistura de reação foi agitada a 60 psi (0,41 MPa) sob hidrogênio em uma auto- clave por 12 horas. O Pd/C foi filtrado através de celite, lavado com EtOAc (2 X 50 mL) e os filtrados foram coletados e concentrados para fornecer 4-(1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il )piperazina-1-carboxilato de terc- butila (6,5 g, 16,34 mmol, 41.1% de rendimento) como um sólido es- branquiçado. LCMS tempo de retenção 2,10 min [L] MS m/z: 303.2 [M+H]*. Intermediário 6D: 4-(3-bromo-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperazina-1- carboxilato de terc-butila BND Br “o NA" N 4 (6D)

[00513] —4-(3-bromo-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperazina-1-

carboxilato de terc-butila (6,5 g, 15,00 mmol, 76% de rendimento) foi preparado de acordo com o procedimento geral descrito no Intermedi- ário 4C, usando 4-(1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (6 g, 19,84 mmol) como o intermediário inicial. LCMS tempo de retenção 0,98 min [G]. MS m/z: 382,9 [M+H]*. Intermediário 6E: 3-bromo-5-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-i1)-1H- pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato de terc-butila BON Br

O

NÃ N Boc (6E)

[00514] A uma solução de 4-(3-bromo-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5- il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (1,1 g, 2,89 mmol) em THF (20 mL), foram adicionados trietilamina (1,206 mL, 8,66 mmol), Boc2O (0,804 mL, 3,46 mmol) e DMAP (7,05 mg, 0,058 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à mesma temperatura por 12 horas. A massa de reação foi concentrada para obter o composto bruto. O composto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel em um instrumento ISCO, usando coluna com 24 g de sílica, o com- posto foi eluído em EA 35% em hexanos e as frações foram coletadas e concentrada para fornecer 3-bromo-5-(4-(terc- butoxicarbonil)piperazin-1-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato — de terc-butila (900 mg, 1,458 mmol, 50% de rendimento) como um sólido gomoso. LCMS tempo de retenção 1,88 min [G] MS m/z: 483,3 [M+H]*. Intermediário 6F: 5-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-i1)-3-(prop-1-en- 2-i1)-1H-pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato de terc-butila BND H3C, CH,

A NA" N Boc (6F)

[00515] —5-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-3-(prop-1-en-2-il)-

1H-pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato de terc-butila (450 mg, 0,590 mmol, 29% de rendimento) foi preparado de acordo com o procedi- mento geral descrito no Intermediário 4D, usando 5-(4-(terc- butoxicarbonil)piperazin-1-il)-3-isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridina-1- carboxilato de terc-butila (900 mg, 2,024 mmol) como o intermediário inicial. LCMS tempo de retenção 1,88 min [L] MS m/z: 443,5 [M+H]*. Intermediário 6G: 5-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-3-isopropil- 1H-pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato de terc-butila BND H3C, CH

A

NÃ N Boc (6G)

[00516] —5-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-i1)-3-isopropil-1H- pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato de terc-butila (310 mg, 0,572 mmol, 56% de rendimento) foi preparado de acordo com o procedimento ge- ral — descrito no Intermediário — 4E, usando — 5-(4-(terc- butoxicarbonil)piperazin-1-il)-3-(prop-1-en-2-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridina- 1-carboxilato de terc-butila (450 mg, 1,017 mmol) como o intermediário inicial. LCMS tempo de retenção 1,92 min [L] MS m/z: 445,5 [M+H]*. Intermediário 6H: 5-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-i1)-4-cloro-3- isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato de terc-butila ENA ci en, e.

ZA Boc (6H)

[00517] A uma solução de 5-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-i1)-3- isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato de terc-butila (1 g, 2,249 mmol) em DCE (10 mL), adicionou-se NCS (0,751 g, 5,62 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas. A reação foi interrompida com água. A mistura de reação foi extraída com DCM e a camada orgânica foi concentrada para obter o composto bruto. O composto bruto foi purificado por cro- matografia em sílica gel em um instrumento ISCO, usando coluna com 24 g de sílica, o composto foi eluído em EA 20% em hexanos e as fra- ções foram coletadas e concentradas para fornecer 5-(4-(terc- butoxicarbonil)piperazin-1-il)-4-cloro-3-isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridina- 1-carboxilato de terc-butila (150 mg, 0,307 mmol, 13% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. LCMS tempo de retenção 3,487 min [G], MS m/z: 479,2 [M+H]*. Intermediário — 61: —5-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-4-cloro-3- isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[2,3- clpiridina-1-carboxilato de terc-butila Bos, ci en

AE NZ"N o CH Boc — CH (Gp)

[00518] —5-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-4-cloro-3-isopropil-2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridina-1- carboxilato de terc-butila (158 mg, 0,243 mmol, 68,4% de rendimento) foi preparado de acordo com o procedimento geral descrito no Inter- mediário 1L, usando 5-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-i1)-4-cloro-3- isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato de terc-butila (170 mg, 0,355 mmol) como o intermediário inicial. LCMS tempo de retenção 3,328 min [G], MS m/z: 605,4 [M+H]*. Intermediário — 6J: 5-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-i1)-4-cloro-3- isopropil-2-(8-metóxi-[1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3- clpiridina-1-carboxilato de terc-butila “O cleo. CH O0-cH, N — co Be — NÔ (6J)

[00519] — 5-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-4-cloro-3-isopropil-2-

(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridina-1- carboxilato de terc-butila (180 mg, 0,207 mmol, 62,6% de rendimento) foi preparado de acordo com o procedimento geral descrito no Inter- mediário IM, usando 5-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-i1)-4-cloro-3- isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[2,3- clpiridina-1-carboxilato de terc-butila (200 mg, 0,331 mmol) como o intermediário inicial. LCMS tempo de retenção 1,96 min [D], MS m/z: 628,2 [M+H]*.

Exemplo 6

[00520] — 6-(4-cloro-3-isopropil-5-(piperazin-1-il)-1H-pirrol[2,3- clpiridin-2-il)-8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (140 mg, 0,329 mmol, 86% de rendimento) foi preparado de acordo com o procedimento ge- ral descrito no Exemplo 4, usando 5-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin- 1-i1)-4-cloro-3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H- pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato de terc-butila (240 mg, 0,383 mmol) em HCl (3 mL, 12,00 mmol) como o intermediário inicial. LCMS tempo de retenção 1,329 min [E], MS m/z: 426,2 [M+H]*; RMN *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,71 (d, J=1,2 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,06 (d, J=5,1 Hz, 4H), 2,99-2,91 (m, 4H), 1,87 (s, 2H), 1,33 (d, J=7,3 Hz, 6H). Exemplo 7 6-(3-isopropil-5-(piperazin-1-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-il)-8-metóxi- 1,2 4]triazol[1,5-a]piridina "O "cs O-CHs NA — 9 ND) Intermediário 7A: 5-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-3-isopropil-2- (8-metóxi-[1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridina-1- carboxilato de terc-butila

“O Hz3C, CH; O-cH,

N co Boc NÃ (7A)

[00521] A uma solução de 5-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-4- cloro-3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H- pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato de terc-butila (100 mg, 0,160 mmol) em MeOH (5 mL), adicionou-se Pd/C (17,00 mg, 0,160 mmol). A mistu- ra foi agitada à temperatura ambiente sob balão de hidrogênio por 3 horas. A massa de reação foi filtrada, lavada com EtOAc (2 X 50 mL) e concentrada para fornecer 5-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-3- isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3- clpiridina-1-carboxilato de terc-butila (65 mg, 0,019 mmol, 11% de ren- dimento) como um sólido claro. LCMS tempo de retenção 1,64 min [D] MS m/z: 592,6 [M+H]*. Exemplo 7

[00522] — 6-(3-isopropil-5-(piperazin-1-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-i1)-8- metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (0,7 mg, 1,788 umol, 2% de rendi- mento) foi preparado de acordo com o procedimento geral descrito no Exemplo 4, usando 5-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-3-isopropil- 2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridina-1- carboxilato de terc-butila (65 mg, 0,110 mmol) como o intermediário inicial. LCMS tempo de retenção 1,18 min [F], MS m/z: 392,1 [M+H]*; RMN '*H (400MHz, DMSO-ds) 5 ppm 11,30 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,07 (s, 3H), 2,90 (br. s., 4H), 1,90 (s, 2H), 1,42 (d, J=7,1 Hz, 6H). Exemplo 42 1-(4-fluoro-3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H- birrol[2,3-c]piridin-5-il)- N-(oxetan-3-il)piperidin-4-amina

N HC

TS AA SS — N D W v N “) n NO (42) Intermediário 42A: 8-(4-fluoro-1-((2-(trimetilsili)etóxi)mMetil)-1H- pirrol[2,3-c]piridin-5-il)-1 4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano

CC a F

NAN SEM(42A)

[00523] —8-(4-fluoro-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)Metil)-1 H-pirrol[2,3- clpiridin-5-il)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano (3,7 g, 929,08 mmol, 68,3% de rendimento) foi preparado como descrito na preparação do Intermediário 213B, usando 5-cloro-4-fluoro-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)Metil)-1 H-pirrol[2,3-c]piridina (4,0 g, 13,30 mmol) e 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano (2,86 g, 19,94 mmol) como os inter- mediários iniciais. LCMS tempo de retenção 3,410 min [D]. MS (E) m/z: 408,2 (M+H). Intermediário 42B: 8-(3-bromo-4-fluoro-1-((2-(trimetilsili)etóxi)metil)- 1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)-1 4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano

CC CS F Br No N SEM (42B)

[00524] — 8-(3-bromo-4-fluoro-1-((2-(trimetilsili)etóxi)Metil)-1H- pirrol[2,3-c]piridin-5-il)-1 ,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano (5,01 g, 10,30 mmol, 87% de rendimento) foi preparado como descrito na preparação do Intermediário 213C, usando 8-(4-fluoro-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)- 1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano (4,8 9, 11,78 mmol) como o intermediário inicial. LCMS tempo de retenção

1,77 min [L]. MS (E) m/z: 488,8 (M+2H). Intermediário 42C: 8-(4-fluoro-3-(prop-1-en-2-il)-1-((2- (trimetilsili)etóxi)metil)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5-i1)-1,4-dioxa-8- azaespiro[4.5]decano o

CT NA" N SEM(42C)

[00525] — 8-(4-fluoro-3-(prop-1-en-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)Metil)- 1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano (3,8 9, 8,49 mmol, 82% de rendimento) foi preparado como descrito na prepa- ração do intermediário 213D, usando 8-(3-bromo-4-fluoro-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5-i1)-1,4-dioxa-8- azaespiro[4.5]decano (5,01 g, 10,30 mmol) e 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop- 1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (2,077 g, 12,36 mmol) como os interme- diários iniciais. LCMS tempo de retenção 4,033 min [D]. MS (E-) m/z: 448,2 (M+H). Intermediário 42D: 8-(4-fluoro-3-isopropil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)mMetil)- 1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)-1 4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano ÁÍ e Hs CHz3

NAN SEM (42D)

[00526] —8-(4-fluoro-3-isopropil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)Metil)-1 H- pirrol[2,3-c]piridin-5-il)-1 ,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano (3,6 g, 8,01 mmol, 97% de rendimento) foi preparado como descrito na preparação do Intermediário 213E, usando 8-(4-fluoro-3-(prop-1-en-2-il)-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)Metil)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)-1,4-dioxa-8- azaespiro[4.5]decano (3,7 g, 8,27 mmol) como o intermediário inicial. LCMS tempo de retenção 4,193 min [D]. MS (E) m/z: 450,2 (M+H).

Intermediário 42E: &8-(4-fluoro-3-isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)- 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano ÃF FEB ou, NA" N H (42E)

[00527] — 8-(4-fluoro-3-isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)-1,4-dioxa- 8-azaespiro[4.5]decano (1,4 g, 4,38 mmol, 79% de rendimento) foi preparado como descrito na preparação do Intermediário 213F, usan- do 8-(4-fluoro-3-isopropil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)mMetil)-1 H-pirrol[2,3- clpiridin-5-il)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano (2,5 g, 5,56 mmol) co- mo o intermediário inicial. LCMS tempo de retenção 2,709 min [D]. MS (E) m/z: 320,2 (M+H). Intermediário 42F: 4-fluoro-3-isopropil-5-(1,4-dioxa-8- azaespiro[4.5]decan-8-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato de terc- butila Fr FEB en, NA" N Boc (42F)

[00528] —4-fluoro-3-isopropil-5-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)- 1H-pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato de terc-butila (1,41 g, 3,36 mmol, 89% de rendimento) foi preparado como descrito na preparação do Intermediário = 213G, usando 8-(4-fluoro-3-isopropil-1H-pirrol[2,3- clpiridin-5-il)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano (1,2 g, 3,76 mmol) co- mo o intermediário inicial. LCMS tempo de retenção 4,227 min [D]. MS (E) m/z: 420,2 (M+H). Intermediário 42G: 4-fluoro-3-isopropil-5-(1 ,4-dioxa-8- azaespiro[4.5]decan-8-i1)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1H-pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato de terc-butila

SR SD NAN o eHs Boc =— Cs (426)

[00529] — 4-fluoro-3-isopropil-5-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)- 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridina-1- carboxilato de terc-butila (1,26 9, 2,310 mmol, 69,2% de rendimento) foi preparado como descrito na preparação do Intermediário 213H, usando — 4-fluoro-3-isopropil-5-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)- 1H-pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato de terc-butila (1,4 g, 3,34 mmol) como o intermediário inicial. LCMS tempo de retenção 4.527 min [D]. MS (E) m/z: 546,3 (M+H). Intermediário 42H: A4-fluoro-3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2 4]triazol[1,5- alpiridin-6-il)-5-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)-1H-pirrol[2,3- clpiridina-1-carboxilato de terc-butila . FS or O0-CH3 N a Boc NO (42H)

[00530] — 4-fluoro-3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6- i1)-5-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridina-1- carboxilato de terc-butila (0,51 g, 0,900 mmol, 78% de rendimento) foi preparado como descrito na preparação do Intermediário 2131, usando 4-fluoro-3-isopropil-5-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)-2-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato de terc-butla (0,68 g, 1,155 mmol) e 6-bromo-8-metóxi- [1,2 A]triazol[1,5-a]piridina (0,342 g, 1,501 mmol) como os intermediá- rios iniciais. LCMS tempo de retenção 3,460 min [D]. MS (E) m/z: 567,5 (M+H). Intermediário 42l: 1-(4-fluoro-3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-

alpiridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperidin-4-0na O e He. CHs OH, NA — H Nº (421)

[00531] — 1-(4-fluoro-3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin- 6-il)- 1H-pirrol[2,3-c]piridin-S-il)piperidin-4-0na (0,32 g, 0,757 mmol, 95% de rendimento) foi preparado como descrito na preparação do Exemplo 4, usando 4-fluoro-3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5- alpiridin-6-il)-5-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-il)-1H-pirrol[2,3- clpiridina-1-carboxilato de terc-butila (0,45 g, 0,794 mmol) como o in- termediário inicial. LCMS tempo de retenção 2,129 min [D]. MS (E) m/z: 423,2 (M+H). Exemplo 42

[00532] A uma solução de 1-(4-fluoro-3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2 A]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperidin-4-o0na (25 mg, 0,059 mmol) e oxetan-3-amina (6,49 mg, 0,089 mmol) em uma mistura de DMF (0,5 mL) e THF (0,5 mL), adicionou-se ACOH (0,339 uL, 5,92 umol). A mistura de reação foi agitada por 12 horas à tempe- ratura ambiente. Adicionou-se cianoborohidreto de sódio (7,44 mg, 0,118 mmol) e a mistura de reação foi agitada por 1 hora à temperatu- ra ambiente. A reação foi interrompida com 0,2 mL de água. A mistura de reação foi concentrada para obter o composto bruto. O material bruto foi purificado por LCMS preparativa, usando o método D2, e as frações contendo o produto foram combinas e secas com o evapora- dor centrífugo Genevac para fornecer 1-(4-fluoro-3-isopropil-2-(8- metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)-N- (oxetan-3-il)piperidin-4-amina (16,6 mg, 0,034 mmol, 57,0% de rendi- mento). LCMS tempo de retenção 1,383 min [P]. MS m/z: 480,3 [M+H] *; RMN *H (400MHz, DMSO-ds) 5 11,77 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 4,66 (t, J=6,6 Hz, 2H), 4,36 (t, J=6,2 Hz,

2H), 4,06 (s, 4H), 3,26 (br. s., 2H), 3,17 (s, 1H), 2,80 (t, J=11,9 Hz, 2H), 1,91 (s, 2H), 1,79 (d, J=13,9 Hz, 2H), 1,50-1,38 (m, 2H), 1,34 (d, J=7,1 Hz, 6H). Exemplo 213 6-(3-isopropil-4-metil-5-(piperazin-1-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-i1)-8- metóxi-[1,2 4]triazol[1,5-a]piridina HAN ia CH; OCH,

FA

NAN NO " Nº (213) Intermediário (213A): 5-cloro-4-metil-1-((2-(trimetilsili)etóxi)MmMetil)-1H- pirrol[2,3-c]piridina CH;3 "OO No N SEM (213A)

[00533] A uma solução de 5-cloro-4-metil-1H-pirrol[2,3-c]piridina (5,6 g, 33,6 mmol) em THF seco (120 mL), adicionou-se hidreto de só- dio (1,266 g, 52,8 mmol) de porção em porção a O ºC, então agitou-se por 30 min e SEM-CI (7,49 mL, 42,2 mmol) foi adicionado à mistura de reação a O ºC. A reação prosseguiu por 4 horas à temperatura ambien- te. A reação foi solução aquosa de NHaCI. A mistura foi repartida entre água e EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, solução de salmoura, secas com Na2SO. e concentradas, de- pois purificadas em sílica gel eluindo em EA 40%/hexano para obter 5- cloro-4-metil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)Metil)-1 H-pirrol[2,3-c]piridina (8,9 9, 30,0 mmol, 89% de rendimento). LCMS tempo de retenção 3,500 min [D]. MS (E) m/z: 297,3 (M+H). Intermediário 213B: 4-(4-metil-1-((2-(trimetilsili)etóxi)Metil)-1 H- pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila

BND CH; “oO

NAN SEM (213B)

[00534] Uma solução de B-cloro-4-metil-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1 H-pirrol[2,3-c]piridina (5 g, 16,84 mmol) e pipe- razina-1-carboxilato de terc-butila (3,76 g, 20,21 mmol) em 1,4-dioxano (60 mL) foi purgada com nitrogênio por 5 min, então cloro-(2-diciclo- hexilfosfino-2',6'-diisopropóxi-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1"- bifenil)]paládio(ll) (0,680 g, 0,875 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi novamente purgada por 2 min e aquecida em um tubo la- crado a 110 ºC por 3 horas. A mistura de reação foi filtrada através de Celite e diluída com EtOAc (50 mL), lavada com água (30 mL), sal- moura (10 mL), seca (Na2SO4) e concentrada para obter o material bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel em um instrumento ISCO, usando coluna com 24 g de sílica, o composto foi eluído em EtOAc 30% em hexanos e as frações foram coletadas e concentrada para fornecer 4-(4-metil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)mMetil)-1H- pirrol[2,3-c]piridin-5-il )piperazina-1-carboxilato de terc-butila (5,1 9, 11,42 mmol, 67,8% de rendimento). LCMS tempo de retenção 1,46 min [L]. MS (E) m/z: 447,3 (M+H). Intermediário 213C: 4-(3-bromo-4-metil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)mMetil)- 1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila SN CH; Br “o No N SEM (213C)

[00535] A uma solução de 4-(4-metil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)Mmetil)- 1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (3,6 9, 8,06 mmol) em DMF (60 mL) a O ºC, adicionou-se uma solução de NBS (1,41 g, 8,08 mmol) em DMF (20 mL). A mistura de reação foi agi-

tada por 3 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi con- centrada sob vácuo e 50 mL de água foram adicionados. A mistura foi extraída com EtOAc(2x100ml), as camadas orgânicas combinadas la- vadas com solução de salmoura, secas com Na2SO2, concentradas e purificadas em sílica gel, eluindo com EA 25% em hexano para forne- cer 4-(3-bromo-4-metil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)Metil)-1 H-pirrol[2,3- clpiridin-5-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (3,5 g, 6,66 mmol, 83% de rendimento). LCMS tempo de retenção 1,73 min [L]. MS (E) m/z: 527,3. Intermediário 213D: 4-(4-metil-3-(prop-1-en-2-i1)-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)mMetil)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperazina-1- carboxilato de terc-butila BND ent

FO

NZ N SEM (213D)

[00536] A uma solução de 4-(3-bromo-4-metil-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)mMetil)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il )piperazina-1- carboxilato (3,4 g, 6,A7 mmol) e 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)- 1,3,2-dioxaborolano (3,04 g, 18,12 mmol) em uma mistura de THF (160 mL) e água (16 mL), adicionou-se fosfato de potássio tribásico (4,12 g, 19,41 mmol). A mistura de reação foi purgada com nitrogênio por 5 min, depois o pré-catalisador de 2º geração XPhos (0,51 g, 0,647 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi purgada novamente por 2 min. A mistura de reação foi aquecida em um tubo lacrado a 60 ºC por 2 horas. A massa de reação foi resfriada e filtrada através de uma almofada pequena de Celite. O filtrado obtido foi concentrado forne- cendo material bruto. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna através de sílica gel, eluindo em EtOAc 25% em hexano para fornecer 4-(4-metil-3-(prop-1-en-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)Metil)- 1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (2,6 9,

5,34 mmol, 83% de rendimento). LCMS tempo de retenção 1,79 min [L]. MS (E) m/z: 487,5 (M+H). Intermediário 213E: 4-(3-isopropil-4-metil-1-((2-(trimetilsili)etóxi)Mmetil)- 1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila BND cn CH;

AE

NO N SEM (213E)

[00537] A uma solução de 4-(4-metil-3-(prop-1-en-2-il)-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)mMetil)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (3,5 g, 7,19 mmol) em acetato de etila (120 mL), adicionou-se Pd-C (0,71 g, 7,19 mmol) e a mistura de reação foi agitada sob pressão de H> (balão) por 2 horas. A mistura de reação foi filtrada através de Celite, lavou-se o leito de Celite com MeOH e MeOH foi concentrado sob vácuo para obter 4-(3-isopropil-4-metil-1- ((2-(trimetilsilil)etóxi)Mmetil)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il )piperazina-1- carboxilato de terc-butila (2,3 g, 4,71 mmol, 65,4% de rendimento). LCMS tempo de retenção 1,83 min [L]. MS (E) m/z: 489,4 (M+H). Intermediário — 213F: —4-(3-isopropil-4-metil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5- i)piperazina-1-carboxilato de terc-butila BND cn CHs “O NA" N H (213F)

[00538] A uma solução de 4-(3-isopropil-4-metil-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)mMetil)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (2,6 g, 5,32 mmol) em DMF (30 mL) a 0 ºC, adicionou-se TBAF (21,28 mL, 21,28 mmol) e etilenodiamina (1,602 mL, 23,94 mmol). A mistura de reação foi agitada por 6 horas a 80 ºC. A mistura de reação foi concentrada e repartida entre água e EtOAc, a camada orgânica foi separada e lavada com água, solução de salmou-

ra, seca com Na2SO. e concentrada para obter 4-(3-isopropil-4-metil- 1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (1,81 9, 5,05 mmol, 95% de rendimento). LCMS tempo de retenção 1,07 min [IL]. MS (E) m/z: 359,3 (M+H). Intermediário 213G: 5-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-3-isopropil- 4-metil-1H-pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato de terc-butila BND CH cn,

A

NÃ N Boc (213G)

[00539] Uma solução de 5-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-3- isopropil-4-metil-1H-pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato de terc-butila (1,5 9, 3,27 mmol, 58,6% de rendimento) foi preparada como descrito na preparação do Intermediário 11, usando 4-(3-isopropil-4-metil-1H- pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (2 g, 5.58 mmol) como o intermediário inicial. LCMS tempo de retenção 1,96 min [L]. MS (E) m/z: 459,5 (M+H). Intermediário 213H: 5-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-3-isopropil- 4-metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[2,3- clpiridina-1-carboxilato de terc-butila Boc. H3;C UNA. Fe No N Lo Boc — Cs (213H)

[00540] Uma solução de 5-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-i1)-3- isopropil-4-metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato de terc-butila (1,22 g, 2,087 mmol, 80% de rendimento) foi preparada como descrito na preparação do Intermediário 1L, usando 5-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-i1)-3- isopropil-4-metil-1H-pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato de terc-butila (1,2 g, 2,62 mmol) e 2-isopropóxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano

(5.34 mL, 26,2 mmol) como os intermediários iniciais. LCMS tempo de retenção 3,155 min [D]. MS (E) m/z: 585,4 (M+H). Intermediário 213l: 5-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-3-isopropil- 2-(8-metóxi-[1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-metil-1 H-pirrol[2,3- clpiridina-1-carboxilato de terc-butila “O CH5 cs O-CHs

N Boc N (2131)

[00541] Uma solução de terc-butil 5-(4-(terc- butoxicarbonil)piperazin-1-il)-3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5- alpiridin-6-il)-4-metil-1 H-pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato (0,51 g, 0,842 mmol, 82% de rendimento) foi preparado como descrito na preparação do Intermediário IM, usando 5-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-3- isopropil-4-metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato de terc-butila (0,6 g, 1,026 mmol) e 6- bromo-8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (0,281 g, 1,232 mmol) co- mo os intermediários iniciais. LCMS tempo de retenção 2,23 min [L]. MS (E) m/z: 606,5 (M+H). Exemplo 213

[00542] — 6-(3-isopropil-4-metil-5-(piperazin-1-i1)-1H-pirrol[2,3- clpiridin-2-il)-8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (1.4 mg, 3,45 umol, 10,46% de rendimento) foi preparado como descrito na preparação do Exemplo 4, usando 5-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-3-isopropil- 2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-metil-1H-pirrol[2,3- clpiridina-1-carboxilato de terc-butila (20 mg, 0,033 mmol) como o in- termediário inicial. LCMS tempo de retenção 1,055 min [D4]. MS (E) m/z: 406,2 (M+H). RMN 1H (400MHz, DMSO-ds) 5 11,44 (s, 1H), 8,69 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,15 (d, J=1,5 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,62 (d, J=7,0 Hz, 1H), 2,92-2,86 (m, 8H), 2,66 (s, 4H), 1,26 (d, J=7,0 Hz, 6H).

[00543] Os exemplos na Tabela 1 foram preparados de acordo com os procedimentos gerais descritos nos exemplos acima. Tabela 1 Exem- Estrutura ão LONS dia Método plo nº M* . , de HPLC cular (min) ON CH; — O-CH; NH QC-ACN-| H3C Ê | a NES 408,55] 409,3 | 0,76 | EAxe RW N CH;

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NS ENS EM o, v o Ns TN NA 463,56) 464,3 | 1,461 NZ N — Hne cH

Exem- Estrutura li. LCMS Tere Método plo nº M* . , de HPLC cular (min) O He N CH; CH; O-cH,y 16 SN = 460,58) 461,1 | 1,766 N d V WA QN nn HãC H3C. SR FO eHO o-cH, 117 SR — 492,6 | 493,3 | 1,551

NZ SN Wo HC TN FR ou, O-CHs 18 E — 450,56) 451,3 | 1,285

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NAN NO N Ne HC, He ON FONTCHO O-oH, S SA > 479,56] 480,3 | 1,442

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NAN NO H no As He "spo É He CH À 22 o NS SA L NO [491,62] 492,3 | 1,457 NAN Ns Hunc cn HS HS o, v

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Exem- Estrutura —-. LONS Tea Método plo nº M* . , de HPLC cular (min) E H3;C He "ON CH; CH; oc, 24 o SA 7 489,62] 490,1 | 1,599

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NAN NO 8 Ne Nr HS ou, “

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Exem- Estrutura —-. LONS Tea Método plo nº M* . , de HPLC cular (min) o Õ H3C N CH; CH OCH, 32 teens SA OC 489,62] 490,2 | 1,533

NAN N NO À Wo CHz3 He

EK He CH; CH; O-cH, 33 SA 446,6 | 447,1 | 1,537 í NZ N NY N =N H Ne SN FS ou, o 34 | net er (OFNLO 493,59]! 494,3 | 1,381

NAN N NO

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NAN N NO N 2 o A, FM oa 38 SAO 464,55) 465,3 | 1,571 N=Z XY =N No

Exem- Estrutura —-. LONS Tea Método plo nº M* . , de HPLC cular (min) o Cs e HO CH; CH, 39 H.e NH é N ÇK ' 463,56) 464,3 | 1,259 No - xo o. H;C FONO CH; ÍLcH 0-CHs 40 | no" NON SAL 476,59) 477,3 | 1,371

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Exem- Estrutura —-. LONS Tea Método plo nº M* . , de HPLC cular (min) Gs N HC, F CH. — H$C OQ bs o-cH 47 mes | AUS 507,66) 508,4 | 1,921 NO - NS N2

N HC Hess Fe cm 48 H3C “CHs Í BA CC 476,64] 477,4 | 1,875 NZ -

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TINA E NV2"N —, Hue cH . FI on 3 ON 51 TO SS nN 3 lag159| 462 | 1,368 Í VAZ er , ; NVA">N —, HHe cH 3 3 Hs RIO F HzC, CH; s CH. N CS 52 3 ORA NA [177,63] 478 | 1,434 NAN —, Hnec CH Da H3;C hp CHs ÍOCH CH, 53 N — 485,64) 486,4 | 1,573

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Exem- Estrutura li. LCMS Tere Método plo nº M* . , de HPLC cular (min) N H;C CH; CH; Hãe N NS 54 (SARA Ses 501,68) 502,4 | 1,448 o NV" N — HHe cH CHz N H3C É TO CH; CH 55 CH N NJ 459,64] 460,4 | 1,381 ? ANSA 2) NAN = Hnec CH N H;C O OQ CH; CH; O-cH, 56 NASA, 7 485,64) 486,3 | 1,796 No VW 6 “o Es HaC " CH; ÍLTcH, N 57 7) la98,68| 499 | 1,402

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VN HG CH; ) CH; He As 58 HC” “CH; CSA Ns [486,71] 487,4 | 1,625 NEN Ne Hãe cH HC, Ho CH =O-cH; 59 OVO [474,61 475,3 | 1,273 HC NAN NO) o H N HãC CH; o NM 3 o-cH; (> NY — 460,63) 461 1,38 =N CH NAN 3 H3C CH; H NÓ

Exem- Estrutura li. LCMS Tere Método plo nº M* . , de HPLC cular (min)

H H3C Hed cn on, v CH. NOS 61 3 (S N DD 458,65) 459,3 | 1,532 NV" N — HHec CH o. HaC

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Z N N À ço HC N HC, x FICHA CH, CH; N SA — 463,61) 464,3 | 1,346 |

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Exem- Estrutura —-. LONS Tea Método plo n cular M (min) de HPLC

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H N

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Exem- Estrutura —-. LONS Tea Método plo nº M* . , de HPLC cular (min)

GH N H3C, f F NXCH; O-CHs 77 CH; SVAÁ = 464,59) 465,3 | 1,543 | NZ2"N VEN

NX

SH N HC, Í FS NCCH Q-cH, 78 CÊ NH A — v 493,59) 494 1,828

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ETA 83 CH N NJ |l46361] 464 | 1,399 ? FINA = NA" N = Hãe CH

Exem- Estrutura li. LCMS Tere Método o + - plo n cular M (min) de HPLC

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CH NOS 85 e Í SAR A = 462,62) 463 1,738 NAN Ne Hne cHs SHs

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SH N H3C r CH; CH CH NS 458,65) 459,3 | 1,319 3 FTNA À NAN — HHne cH

Exem- Estrutura —-. LONS Tea Método plo nº M* . , de HPLC cular (min) NR cut

H CH ET ? NS 91 Í BR A =eN 472,64] 473,4 | 1,686 NAN Ne Hne CH HF H3C Hão LS CH; ÍTCH; Ns 92 H3C “OH | Dar NA 488,68) 489,4 | 1,606 NAN Ne Hne CH HsC. HN A NCHs O-CH, 93 Á (SS NY = 446,56) 447,3 | 1,329 b N2"N N N - N Ne HC, AN *—cH O-CH;3 94 CS N — N 474,61) 475 1,597 HC NAN No o H N H3C, AN CH3 = O-cH; 95 í SEN — 460,63) 461,4 | 1,645 HC) CH NAN W NO H3C H NÕ HC, HN CH O-cH, e CN N 476,63) 477,4 | 1,346 HET A, NO - O EH, CHo NS N2 CH; HO e 13º CH; CH 97 | SRA A 408,57) 409,3 | 1,461 NÃ N N7 H CH; o H3C x CH; CH; o-cHs BN ON ASA LO? 476,59] 477 | 1,145 No WON No

Exem- Estrutura li. LCMS Tere Método plo nº M* . , de HPLC cular (min) NY HC, SOKA eo o NA = 481,58) 482,2 | 1,265 CH. Ne S VN 3 N N

H N HC,

TI NANA TA 100 é N SR = 507,61) 508,3 | 1,263

NZ WON

WON CHs HC N HC. 3 Y F*NCCH3 O-cHs 101 CHz NA N — 479,6 | 480,3 | 1,295 | No WON

NON

CH N H3C, r F *NXCH;3 O-CH; 102 CH; N SS — 465,58) 466,4 | 1,264

Í N N NÃ - Nx

H N HC, SOQOKN£ 103 o N SNL 493,59) 494,2 | 1,642

NZ VON

NX Hs N HC, TT OQ Fer por 104 N Õ N — 493,59) 494,3 | 1,529

NZ QN Nx H;C H wa FNCCH oc, 105 SR = 492,6 | 493,3 | 1,515 NZ NR =N

NS

GH N HC, F CH; O-cH 106 ST OA * 492,6 | 493,4 | 1,912 | No WQEN W “

Exem- Estrutura li. LCMS Tere Método plo nº M* . , de HPLC cular (min) H3C. TS Nes cn, 107 Í SA = 462,57) 463,3 1,8

NÃ VEN x Go He Na EM ou, ch 108 CH; VA — 462,62) 463,3 | 1,607 |

NZ VON no E e so CH; CH; 109 * = 446,57) 447,3 | 1,352 Í D ( = NZ>N NJ

H N HC, 110 o BA — 490,63, 491,3 | 1,599 N Kd VON xo Es 111 N (7 7) [503,63] 504,4 | 1,476

CTN A N A NAN — HHne CH HsG HS O CH; CH; CH 112 H3C CH; N ( BA = 473,67) 474 1,777 NAN N ”

H NÕ

H H3C SEO CH ÁTcH

CH N NS 113 id (SS NX / » 459,64) 460 1,357 NVA2"N —, Hne cH

Exem- Estrutura li. LCMS Tere Método plo nº M* . , de HPLC cular (min)

NC À H3C. F ?NDCH - 114 | * Ps 517,61) 518 | 1,967 FIA Der NZ - 6 o

NC A he FSNCCH = SS * PMs 517,61] 518,3 | 1,746 FT Den NÃ - 6x

CH o cn cn 3 3 O-CH;3 116 & OEA 460,63| 461,4 | 1,503

NÃ VON 6 xo E q HC HO. N a E CH3 CH; o-cn 4117 | nor, AA > * |522,67]| 523,3 | 1,602 NX =N NZ N No HC. CH3 = Oo-cH;

N 118 | OQ OA 472,59) 473,3 | 1,249 No - Wo

H

CH Os CH, [ên, N ó Ns 119 NE No 500,69) 501,4 | 1,355 NAN Ne Hnec cH

H CH, Os CH; [Cn N 6 Ns 120 A ZA 500,69 501 | 1,615 NZ N — Hne cH

H H3G ET CH; ÍoH 121 ONA No 472,64] 473,4 | 1,39 NAN — Hne CH

Exem- Estrutura li. LCMS Tere Método plo nº M* . , de HPLC cular (min)

K HC ef OE 122 | HC Ny BAR Z/ Non [488,68] 489,4 | 1,371

NAN Hnec cH HsC. HN CH; =—O-cH; 123 Í SN = 476,63) 477 1,479 =N o NAN N No H3C Gy, CHs N We

SH H3ãC He N enc, e 124 CHz NAS N — 459,64) 460 1,546 í NZ W =N é ÃO ON FE on, CH; 125 NH2 (FU 449,53) 450,3 | 1,424

NAN NO H nÊ HsáC so CH; LCH3 O-cHs 126 | Ser SA, 7 463,59] 464 | 1,46

NAN NO & NE FC N p Hso CH; OCH, 127 SEN = 490,51) 491,3 | 2,054

N NAN

A 6x CH; HOJA HsC, NON FNCCH CH, 128 CH Na 464,59] 465,3 | 1,432 Ne VON o CHs N HzC, A OQ FO NICH oH, 129 NA N — 491,62) 492,3 | 1,41 í

NZ VN 6 SO

HH CH

GH o ES ou, ' 135 | Eh RANA N 3 Ja62,62| 463,4 | 1,528 Í VA = NXZ2A"N —, Hnec cn Hz3C. N HzC. 3 a

N 136 s AL NA Ja62,62] 463 | 1,488 NZ2"N —, Hnãe CH

Exem- Estrutura li. LCMS Tere Método plo nº M* . , de HPLC cular (min) HJ;C Sa sÃ£o po 137 N OR = 475,6 | 476,3 | 1,497

NZ WON 6x ção N H3C r CH; CH; O-cHs 138 CH; N SS — 461,61) 462,3 | 1,482

Í N N

NAN N 6 so o A H3C CH; ÍTCH; O-cH, 139 NA 501,64] 502,3 | 1,505

Í No WON é o a en o 3 Ha CH; 140 | º DAS 459,6 | 460 | 1,596 No WDEN no HC. CH = Oo-cH;

N 141 | OO IA 472,59] 473,3 | 1,208 NA - 6 xo Es HsáC N CH; ÍoH 142 N 7] 498,68) 499,4 | 1,691 TVA Dl NAN Ne Hnec cH CH;

FS A CH 3 3 N 143 CH. NT [458,65] 459,3 | 1,633 ? INV A À NAN — Hnec CH ver tsmuva são [Les [1878] vaso plo nº Nº o de HPLC cular (min) HC, HN “CH o-cH, 144 PO 460,63] 461,4 | 1,564 CH3g No N N NO H;C CH;3 H NÕ HS, Hã CH; O-cH; 145 | nox OEA = [4466] 447,3 | 1,215 CH; NAN RW NO H nº N He

ST TO FÓNCCHO

N NOS 146 SN — Jazr.59| 478 | 1,508 NV2"N —, Hnec cH N H3C H.C OQ CH; CH O-cHs 147 | NASA, (7 503,65) 504,4 | 1,558 o No W/N N No K CH;

FOLÊE 148 NA 469,64] 470,3 | 1,856

NAN WE ATN H No ON Fº en, CH 149 as (FVYVUO nº 1498.62] 499,3 | 1,572 3 = N2"N NY N -

H N OND e He, CH CH, NH ” 150 | He TX ww [437,56] 438,3 | 1,605

NAN NA s CcHz3 HN FS cn, CH 151 IVON 366,48] 367,3 | 1,209

NAN NA H CH;

Exem- Estrutura o. LCMS ia Método plo nº M* . , de HPLC cular (min) SN e Hs. Cs CH, NH, RN — 152 Í NY W C423,54] 424 | 1,532

NAN NA H CH; SN FP ou, cH AN. — 153 | HC “CH; IR W — 451,59] 452,3 | 1,579

NAN NO 8 o Hz3C. N HzC, x O FO CCH O-cHa 157 CHs N Ns 465,58) 466,4 | 1,267

NO NAL

NS Hs O Mm Ee cu, 158 | pv o SAL 478,58) 479,3 | 1,48 Ne NA

OS Hz3C. N Hz3C, x Fº TCH O-cH, 159 CH ON 464,59] 465,3 | 1,573 NZ NX =N

NX

Exem- Estrutura o. LCMS ia Método plo n cular M (min) de HPLC

NM H OT ção CH =o-cHs 160 | O SA > 506,63) 507,3 | 1,312

NO EN N Ne a N HC, F CH. Ss 161 OA 504,61] 505,3 | 1,661

Ú XY

NA WON N No N HC, He FºÓCH; Q-cH, 162 | ne “cn, OA LO 492,64] 493,3 | 1,601 NAN N ” N We

SH N Hz3C, É F $NTCH3 CH; 163 | CH SAL? 448,59] 449,3 | 1,408

Í NX2A"N NX =N

AO K Hz3C, HS Fo CcH3 CH; 164 | HC “or NA 478,62) 479,4 | 1,604

NAN NX NO N he Ch e se. eh " No 165 ORA ZA [460,6 | 461,3 | 1,37 NVA"N — Hno CH

H Oo FM ou, Não 166 De INESA, 7 NT Jass61 464 | 1,396 NAN —, Hnãe cH N Hz3C, Mes O FO NIOH No 167 | Homes NSA ZXl 491,66] 492 | 1,695 N 2 N = HHec cn

Exem- Estrutura —-. LONS Tea Método plo nº cular M* (min) de HPLC

SH HC N H3C, Y F CH q CH. Co 168 s SAL No 476,64) 477,3 | 1,497 No N —=— Hnec CH N H;C He. L TT CH; ÍTCHs o-cHs 169 | Ha NNAA > 489,67] 490,4 | 1,656

N AN NO 6X RN H;C He TG CH; CH; CH, 170 à NASA, > 487,65] 488,4 | 1,563 o Ne VV 6x N H3C.

FO NCCH À HC n5 171 RA Zn 504,65] 505 | 1,728 o NAN Hne cH H3C, ne FÓNDCH 172 ? NE No 504,65) 505,4 | 2,077 o NV2"N — Hune cn

N HC

Exem- Estrutura —-. LONS Tea Método plo n cular M (min) de HPLC

K HC 176 | º OVO 502,66] 503,4 | 1,504

NO NAL N No He He CH; OCH; m7 q (IVO 432,57] 433 | 1,382 CH; NAN N -

H NÓ Hz3C, HN CH3 =—O-cH; 178 Á (FU 446,56) 447 | 1,277 b NAN N N >

H NÓ HzC, HN *NCH3 O-cH, 179 o (NA den — [476,63] 477,3 | 1,293 HEAT A, NAN NT! ? en, Hs H We O. “o ent cu O-C! 180 OA "º 18864] 489,4 | 1,248 | No WON

NON AN FEM ou, " 181 | no" SA LO 463,56] 464,3 | 1,49

NAN N NO N he o O HC, N F CH; CH, 182 SN = 448,55] 449,3 | 1,631

LIA Fr 6 o H. (ON É Hsº CH; CH, 183 | cn; MN O 450,56] 451,3 | 1,406 N2"N NX NO N -

Exem- Estrutura li. LCMS Tere Método plo nº M* . , de HPLC cular (min) HN e 13º. CH CH, 184 MAR L/ 392,48) 393,2 | 1,111 No NONO

WS o A É HO CH; CH, 185 H.e "cn; | SER mm 451,59) 452,3 | 1,432

CH O À - Hs =O-cHs 189 FOF NA — 501,56] 502,3 | 1,938 Í N À =

NZ 6 No N Hs.

TON 190 o N (SS N = 493,59 1,593

NO VON 6 so N H3C, HáC” TG FNCCH; OCH, 191 No N = 437,52) 438,3 | 1,162 N Pá VN

SO

Exem- Estrutura li. LCMS Tere Método plo nº M* . , de HPLC cular (min) Es E a = 3 192 | º ORA 492,6 | 493,3 | 1,832

NZ WQS NÃo

H “e N FX ou, E. 193 ? CIR = 506,63) 507,3 | 1,384 o NO WON No

H 194 o CIR = 506,63) 507,3 | 1,562 No WON 6

Í

NZ WC ó

H HsC- o FM ou, e 198 CH SAO 448,59) 449,3 | 1,624

N VEN ” N N 2 ço Po e Hs. CHs CH 199 CH; SS — 448,59) 449,3 | 1,45

Í D À N NA" N 7 no

Exem- Estrutura li. LCMS Tere Método plo nº M* . , de HPLC cular (min) N FM on HS ? As 200 | He e NASA, Z No Jaso,67| 491,4 | 1,676

NEN Hne cH N H3C Os OQ CH; CH; Q-cH, 201 | O NASA, > 503,65] 504,4 | 1,346

NZ N X NO N

H HC N Ha3Ç e GO CH3 CH Oo, 202 CHs3 N OVO 461,61) 462 | 1,451 Ne VW 6 So

H HáC " CH; ÍLcH H;C No 203 (S NWZ es 500,69] 501,4 | 1,726 o NAN Hnec CH

H H3C Nu CH; ÍoH H3e NS 204 SALSA 500,69] 501,4 | 1,437 o NZ N —, Hne CH

N N Há; Áf CH; (CH QO-cH, 207 | HA, A > 504,68] 505,4 | 1,413 HC EH; N > W /2=N no

Exem- Estrutura —-. LONS Tea Método plo nº M* . , de HPLC cular (min) HzC, CH 3 o-cH;

N 208 DT PEA 472,59) 473,3 | 1,394 NZ N No Hz3C, CH 3 Oo-cH;

N 209 OO OEA 472,59] 473,3 | 1,32 NZ =

NONO

HS HN 3 O-CcH; 210 * SR o nó é [460,63] 461,3 | 1,415 CH NI N = H;C CH; H N 2 Hz3C, HN “CH o-cHs 211 AS 476,63) 477,3 | 1,518 HEeT%, NEN NO CH, CHs N e H;C ON e Hs CH CH, 212 SA >? 434,56] 435,3 | 1,322 | NAN =N

ON H3C 213 N SVO 405,51) 406,2 | 1,055 N2"N NX =N No o H3C. 214 Go NA E 437,56] 438,3 | 1,35 H3C Í SA CC v , y ,

NAN V

H CH H;C HsC. Far FO eH CH, 215 NO 450,6 | 451,3 | 1,798

NA NA H CH

Exem- Estrutura —-. LONS Tea Método plo nº Nº et de HPLC cular (min) ON FE on, CH o — 216 | HC FIN W 424,56] 425 | 1,558 NAN N 7 H CH;

IO N FP on, 0-CH3 217 NA > 492,6 | 493,3 | 1,333 |

NA NAL N N2

SH H.e" e HC CH; O-cHs 218 NA - 451,55] 452,3 | 1,21

Í N Ç N NZ = 6 xo H3C NM HzC. Tz OQ Ro CH = CH, 219 CHs OA 449,58] 450,3 | 1,313 NZ WE /EN é so N H.C

NZ NAL N Ne

Exem- Estrutura o. LCMS ia Método plo nº M* . , de HPLC cular (min) HzC, ET É eh oc, 224 SAO 478,57] 479,3 | 1,465 NZ N =N WOx " He. He F CH3 O-cH, 225 : AN 506,63| 507,4 | 1,692 o NO WO AN

NX a N HC, F CH. — 226 ODAAAT 504,61] 505,3 | 1,348 Í S = NÃ N NX N 3

N

CH C. C, á Y" Ft cs O-CH3 227 CHs SA > 478,62) 479,3 | 1,394 |

NO WA EN

CA te N HzC, f FO TCH o-cH, 228 CHs SA >? 464,59) 465 | 1,371

Í NV2"N NY NON

CO RN Hz3C, Hess FOCCH o-cH, 229 | HC CH SA > 492,64] 493,3 | 1,833

NA AA NEN H 2 H;C N e Hse. Dá CH; CH; 230 Hs AN 448,59) 449,3 | 1,385 No WO QEN

CR H;C H N Hz3C, ET Fer cm 231 ORAL 476,6 | 477,3 | 1,886 Noz RW =N

NON

Exem- Estrutura —-. LONS Tea Método o + plo n cular M (min) de HPLC N HC, O FÓNDCH q ó ns 232 (S NU - 504,65) 505,4 | 1,678 NAN No Hã cH Ch EM o, v No 233 (SS NY =N 460,6 | 461,3 | 1,58 NAN — Hne cH H3C. He f FÓNICHA q s! Não 234 | mo e SA /ZNXol Jaso67| 401,4 | 1,024

NAN HHe cH CH; N H3C É CH; CH; cn, 235 CHz3 N WA — 445,62) 446 1,535 ! NAN NO) 6 o

H H3C RO cent eu e 236 CH; N SR = 445,62) 446,3 | 1,504 Ne WON 6x

H H3G Taste. 237 N SAL No 473,63) 474 | 1,494 NZ N —=— Hne CH HsC. OD FICHA q ns 238 SNL -) 486,64] 487,4 | 2,289

NANA Hne ecH

Exem- Estrutura —-. LONS Tea Método plo nº M* . , de HPLC cular (min) NÚ H.C O FÓNICHOO q

NS 239 (SS N / -) 486,64) 487,3 | 1,888 NAN Ne Hne CH

E HO AN HC, ne r Hs Ns 240 e CH, DESSA 524,66] 525,4 | 1,505 NZ N — HHne cH

N HG O) CH CH; O-cH, 241 o SR = 502,66) 503,4 | 1,233

NZ VN 6 xo H3C ET CH ÍCHs o-cH, 242 OS = 474,61] 475,4 | 1,605 No WON é SO NÚ HsG RA CH; ÍCcH; o-cn, 243 NA 474,61) 475,4 | 1,337 No WQS 6 o KH H3C He CH; ) CH; o-cH; 244 | COF Ns 492,64] 493,4 | 1,821 Ne WQS 6 SO a H3G " CH ÍCHs Q-cH, 245 = 500,65) 501,3 | 1,546 FT =

NZ é xo a N H3G CH; ÍTcH; po- 246 º *? PCs 50065] 501,3 | 1,26

FIN L NO 7 Ra

Exem- Estrutura —-. LONS Tea Método plo nº cular M* (min) de HPLC N H;C He f CH; OH 247 | HC CH SNL NS lag6,71| 487,4 | 1,625 Noz N —, Hnãec CH; Hs, CH; =—O-cH; 248 q SEN — 432,57] 433,3 | 1,246

Í CH; NAN NY NO K e He He CH O-cH; 249 q SN — 432,57] 433,3 | 1,367 | CH; NAN WON no H;áC SN E con, CH 250 (SS NR = 476,6 | 477,3 | 1,626 NZ RW =N 6 o o O, FB ou, CH; 251 à = 422,55) 423,2 | 1,768 | N N

NAN NA H CH3 HsC INT CH3 ÍTCH, O-CHs 252 me en SR x 490,61) 491 | 1,429 ú = Z N N 2 Do FS CecH O-cH, 253 NAAA = 463,56] 464,2 | 1,241

NZ VON NOx ias N H3C. F CH; o- 254 TO NA ? PCs [505,6] 506,3 | 1,34 No NX )

H NÓ

Exem- Estrutura o. LCMS ia Método plo nº M* . , de HPLC cular (min) N HC,

TONY 255 N CIR = 463,56) 464,3 | 1,428

NZ NAL 6 xo ção H.e" FS en, CH; 256 NAS —. 435,55) 436,3 | 1,269 Í q N NZ 7

NON Gs

Í

NZ VEN 6 So

Exem- Estrutura li. LCMS Tere Método plo nº M* . , de HPLC cular (min) Ch H3C,

F CH CH 262 WA = 446,57) 447,3 | 1,303 No NXNO

FO çs o e HsO CH q 263 CH;3 ND 462,62) 463 1,727 INV = NAN — Hnãe cH

H

SOL Não 264 | O MSESA L NA 505,64) 506 | 1,406 NAN —, Hnec CH d H3C

SO 265 | O MESA O, 487,65] 488 | 1,545 NZ NR =N nO

AA HO N e Ho CH; À 266 | 7 [520,65] 503,3 | 1,532

IN A NA NAN Ne Hne Hs N HsC. Fa Ne Não 267 CSA Z Ns [4766 | 477,3 | 1,966 NAN Ne Hne cH CH; N H3;C Ú CH; CH; QO-cH, 268 CHs SAÀA — 460,63) 461,4 | 1,321

Í

NZ NA é x

Exem- Estrutura li. LCMS Tere Método plo nº M* . , de HPLC cular (min) Ú cn cn b 3 o-cHs 269 OA A 502,66] 503,4 | 1,584 o VEN NA No Ú cn cen c s 3 o-cH; 270 | &S OESAE 502,66] 503,4 | 1,303 o N NAL

DZ N N À N H3C Hess CH3 CH; O-cH; 271 | mor OO 492,64] 40934 | 1,3 NAN No Wo Hs nse CH3 = Oo-cH; 272 q CS RN N 432,57) 433 1,529 CcHz3 NZ = no HC, em CH; OCH, 273 Á TS RN — 446,56) 447 1,335

O NAN NO N Wã HC, AN CH3 = Oo-cH; 274 Á | SP — 446,56) 447,3 | 1,32 o NAN NO N Wã um à era O-CH; 275 4 (> XY o N 474,61) 475,4 | 1,378 HC N2"N No LA H No HC, HN CH3 = Oo-cH; 276 SN — 474,61) 475 1,251 | /2=N HsC NZN Nº

Ô H N

Exem- Estrutura —-. LONS Tea Método plo nº M* . , de HPLC cular (min)

H H3C Res CH ÍoH 277 Hs SN No 458,65] 459,4 | 1,255 NÇZ N — Hne cH o

N VW CHI CH; o-cn, 278 AO: 489,62] 490,3 | 1,525

Í

NZ CON 6 so o CH;3 TO CH; CH; cu, 279 N Na 443,6 | 444,3 | 1,466 NA" VON 6 so CHs N H3C

COF 280 en SA OC? 470,63] 471,4 | 1,99

NZ VON 6 xo o os O cen Sen 281 O a > CH 521,68 522,3 | 1,15

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A o O HC, 285 O GH CH CH, [550,73] 551,3 | 1,828 N SA LO?

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Exem- Estrutura li. LCMS Tere Método o + É plo n cular M (min) de HPLC CHs o NAN So ou, 291 AÇO 497 | 497 | 1,491

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NAN NO N he Hz3C, LX Gr TOCHA O-cH, 294 | mePo ANSA Cx [58206 5321 | 1,827 No - N No Hz3C, "O CH; O-cHs 295 ANA e, 39148] 3921 | 1,181 NEN —)

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Exem- Estrutura mos. LONS Tea Método plo nº M* . , de HPLC cular (min) N Hz3C, 308 OVO 460,58] 461,3 | 1,417 Na WEN p NE a N HC, CH. - 309 ? PCs 486,62] 487 | 1,401 ex ne A EN H No HC. He CH O-cH, 310 | Hc” “cH; Ir 474,65] 475 | 1,624 Na = p No N H, S 2 on; N

NS 311 ONA -) 442,61] 443,3 | 1,43 NEN Ne Hne CH HC, so *CH3 O-CHs 312 AS 390,49) 391,3 | 0,916 =N NV" N NY N 2) N e Hz3C. N H3C,

RO A 313 | meme" STS 475,64] 476,3 | 1,325 Í = ai no Ha N H3C. CH3 = Oo-cH 314 TS q > 4 * |4756| 476,3 | 1,405

NO W VN 6 Hz3C. NY Hz3C, x CH O-cHy 315 CHs AMmmA LO? 446,6 | 447,4 | 1,401 Na | NO nO 6 o

Exem- Estrutura —-. LONS Tea Método plo nº M* . , de HPLC cular (min) Hs N HzC, É CH O-CHy 316 | CH; = —= 446,6 | 447,4 | 1,332 ISA d=n NEN Nº) N e H.C 317 | O OO 474,61) 475 | 1,397 Na VEN

NX Hz3C. N Hz3C, K) ) “& CH; Ns

N 318 s ANNA Nan [444,63] 445,3 | 1,333 Na N — HHne cH O. Hz3C, 319 Ne SNSESA, 7 448,53] 449,2 | 1,106

NAN NX NO

N E N HC. ET CG CH; = Oo-cH, 320 N OVA 461,57) 462,3 | 1,197 Na WDEN

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CA N Hz3C, HãC TT : CH O-cH; 322 NA, > 489,62) 490,3 | 1,212 o Na | NO Nº

CO H3C. N Hz3C, XxX *%CH3 O-cHs 323 CHs OTTO 446,6 | 447,3 | 1,258

N NAL A no

Exem- Estrutura —-. LONS Tea Método plo nº M* . , de HPLC cular (min) q HC. CHs =—O-cH; 324 CN 444,58) 445,3 | 1,19 Na ) NX =N

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N HC HS *NCH3 O-cH, 325 | Hc >cH; E“ x 474,65) 475 | 1,452 Na 7

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NS 327 o ONA DR 472,64] 473 | 1,752 NEN No Hãe eH

O CH mé "os O-CH; 328 CHs OVO 489,62] 490,3 | 1,596 | WON N N N a At ne nm CH O-cH, 329 CHs NARA = 476,59) 477,3 | 1,116 U W /=N Na Nx NM H3C, 330 OVO 460,58] 461,4 | 1,309 Nã WIEN Nº xo

SH N HzC, Ç *NCHs o-cH, 331 CHs > — 446,6 | 447 | 1,247

NO W VN NS

Exem- Estrutura —-. LONS Tea Método o * ' plo n cular M (min) de HPLC N H% ou, A 332 > — 444,58| 445,3 | 1,318 Ná V W /=N

N N We Ú HC. Caes 333 | HS NAAS = 490,61) 491,3 | 1,124 Hs LO NON Wo H3C *NXCH; ET Ns

N 334 Õ N/ = 458,61] 459 1,456 NEN Ns Hne ecH Ns

N 335 Õ&q NY / -) 442,61] 443,4 | 1,562 NEN Ne Hne cH

H C HS o, Ns

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H N HC, CH, HS Nx 337 | HC cn, ANA NO Jar2,68| 4734 | 1,657 NEN Ne Hne CH SH; L *cHs o-cH, 338 no Oq N Ç v 489,62) 490,3 | 1,443 CH Na 7 3 2 Ne

Exem- Estrutura li. LCMS Tere Método plo nº M* . , de HPLC cular (min)

H ON H3C, TO Aeee 339 | Hm MESA O 476,59] 477,3 | 1,007 | CH, NO WQEN 3 N No

SH -N Hz3C, Hso CH o-cH, 340 > — 432,57] 433,3 | 1,194

N

NO NO NO N Nã o - Hse N CH CH; 3 SVO 430,56] 431,1 | 1,622

NAN NO Nx

H N H3C, CT CH O-cHs 342 o OVO 474,61) 475 | 1,28 Na WON no o H3C, x CH O-cH, 343 | meNon RA xs 475,6 | 476,3 | 1,092 No 7 Nx

H ON Hz3C,

VA ÇA 344 | HO, N OO 490,61) 491,3 | 1,208

À CH. Ns CN 3 N no

H N HzC,

LDA 345 | oê ni ANA [96256] 463.3 | 1,036 Na NÃ No N HC. 3 CH. ET ? ns 346 ÊÉ&W”|P YZ Sen [458,61] 459 | 1,616 NEN Na HH Hs

Exem- Estrutura mos. LONS Tea Método plo nº M* . , de HPLC cular (min)

N HC

L NCH ns 350 EÓDE É NO DD 466,58) 467 | 1,794 NaN = Hnec CH N Hs. ?NCCH3 H3C. As 351 | HC “CH; ONA No 472,68] 473,4 | 1,728 Ne N — He CH Exemplo 352 2-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-4-metil- 1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperazin-1-il)-N N-dimetilacetamida

GH H3C Re O CH3* ÍLCH N o N No INV A er No N p= H3C CH;3 (352) Intermediário 352A: 4-(3-isopropil-4-metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila Boc. Ha

ME O e H CH; (352A)

[00544] — 5-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-3-isopropil-4-metil-2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridina-1- carboxilato de terc-butila (0,68 g, 1,163 mmol) foi coletado em um tubo lacrado e aquecido a 160 ºC por 15 min para fornecer 4-(3-isopropil-4- metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[2,3- clpiridin-5-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,569, 1,152 mmol, 99% de rendimento). LCMS tempo de retenção 1,64 min [L]. MS (E) m/z: 485,4 (M+H). Intermediário 352B: 4-(2-(7,8-dimetil-[1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3- isopropil-4-metil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il )piperazina-1-carboxilato — de terc-butila BND en Hs q NA" N — H H3C CHsz (352B)

[00545] — 4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-4- metil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,43 g, 0,854 mmol, 75% de rendimento) foi preparado como descrito na preparação do Intermediário 2131, usando 4-(3-isopropil-4-metil-2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5- il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,55 g, 1,135 mmol) e 6- bromo-7 ,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]lpiridina (0,808 g, 1,362 mmol) como os intermediários iniciais. LCMS tempo de retenção 1,99 min [L]. MS (E) m/z: 504,4 (M+H). Intermediário 352C: 6-(3-isopropil-4-metil-5-(piperazin-1-i1)-1H- pirrol[2,3-c]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2 4]triazol[1,5-a]piridina

HN cnh CH à NAN — H H3;C CH; (352C)

[00546] — G6-(3-isopropil-4-metil-5-(piperazin-1-i1)-1H-pirrol[2,3- clpiridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (0,31 g, 0,768 mmol, 90% de rendimento) foi preparado como descrito na preparação do Exemplo 4, usando 4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)- 3-isopropil-4-metil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (0,43 g, 0,854 mmol) como o intermediário inicial. LCMS tempo de retenção 0,95 min [L]. MS (E) m/z: 404,4 (M+H). Exemplo 352

[00547] — 2-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-i1)-3- isopropil-4-metil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il )piperazin-1-il)-N,N- dimetilacetamida (16,9 mg, 0,035 mmol, 55,8% de rendimento) foi pre- parado como descrito na preparação do Exemplo 2, usando 6-(3- isopropil-4-metil-5-(piperazin-1-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-il)-7,8-dimetil- [1,2 A]triazol[1,5-a]piridina (25 mg, 0,062 mmol) e 2-cloro-N,N- dimetilacetamida (15,06 mg, 0,124 mmol) os intermediários iniciais. LCMS tempo de retenção 1,539 min [D4]. MS m/z: 489,3 [M+H]*; RMN 1H (400MHz, DMSO-ds) 5 11,96-11,83 (m, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,42-3,26 (m, 9H), 2,99 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,16-2,05 (m, 3H), 1,24 (d, J=7,1 Hz, 3H), 1,02 (d, J=6,8 Hz, 3H). Exemplo 353 6-(4-fluoro-3-isopropil-5-(piperazin-1-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-i1)-8- metóxi-[1,2 4]triazol[1,5-a]lpiridina "O FS ou, O-CH; NA — H Nº (353)

Intermediário 353A: B5-cloro-4-fluoro-1-((2-(trimetilsili)etóxi)mMetil)-1H- pirrol[2,3-c]piridina

F Oo SEM (353A)

[00548] — 5-cloro-4-fluoro-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)Metil)-1 H-pirrol[2,3- clpiridina (9,6 g, 31,9 mmol, 91% de rendimento) foi preparado como descrito na preparação do Intermediário 213A, usando 5-cloro-4-fluoro- 1H-pirrol[2,3-c]piridina (6 g, 35,2 mmol) como o material de partida. LCMS tempo de retenção min 2,17[L]. MS (E) m/z: 301,2 (M+H). Intermediário 353B: 3-bromo-5S-cloro-4-fluoro-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)mMetil)-1 H-pirrol[2,3-c]piridina F Br

OO SEM (353B)

[00549] — 3-bromo-5-cloro-4-fluoro-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)Metil)-1H- pirrol[2,3-c]piridina (5,65 g, 14,88 mmol, 90% de rendimento), como um sólido marrom, foi preparado como descrito na preparação do In- termediário 213C, usando 5-cloro-4-fluoro-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)Metil)- 1H-pirrol[2,3-c]piridina (5 9, 16,62 mmol) como o intermediário inicial. LCMS tempo de retenção 381,1 min [L]. MS (E) m/z: (M+2H). Intermediário 353C: B-cloro-4-fluoro-3-(prop-1-en-2-il)-1-((2- (trimetilsili)etóxi)metil)-1 H-pirrol[2,3-c]piridina e Hse SEM (353C)

[00550] — 5-cloro-4-fluoro-3-(prop-1-en-2-il)-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)Metil)-1H-pirrol[2,3-c]piridina (6,0 g, 17,60 mmol, 84% de rendimento) foi preparado como descrito na preparação do Inter-

mediário 213D, usando 3-bromo-5S-cloro-4-fluoro-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)Metil)-1 H-pirrol[2,3-c]piridina (8,0 g, 21,07 mmol) e 4,4,5,5-tetrametil-2-(prop-1-en-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (3.54 g, 21,07 mmol) como os intermediários iniciais. LCMS tempo de retenção 1,48 min [L]. MS (E) m/z: 341,1 (M+H). Intermediário 353D: B-cloro-4-fluoro-3-isopropil-1-((2- trimetilsili)etóxi)Metil)-1 H-pirrol[2,3-c]piridina e Hsº CH;3

NAN SEM (353D)

[00551] — 5-cloro-4-fluoro-3-isopropil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)Metil)-1 H- pirrol[2,3-c]piridina (5,82 g, 13,92 mmol, 79% de rendimento) foi prepa- rado como descrito na preparação do Intermediário 213E, usando 5- cloro-4-fluoro-3-(prop-1-en-2-il)-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)Metil)-1 H- pirrol[2,3-c]piridina (6,0 g, 17,60 mmol) como o intermediário inicial. LCMS tempo de retenção 1,61 min [L]. MS (E) m/z: 343,5 (M+H). Intermediário 353E: 4-(4-fluoro-3-isopropil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)mMetil)- 1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila BND e 13º, CH;

FO No N SEM (353E)

[00552] — 4-(4-fluoro-3-isopropil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)mMetil)-1 H- pirrol[2,3-c]piridin-5-il )piperazina-1-carboxilato de terc-butila (3,6 9, 7,31 mmol, 84% de rendimento) foi preparado como descrito na prepa- ração do Intermediário 213B, usando 5-cloro-4-fluoro-3-isopropil-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)Metil)-1 H-pirrol[2,3-c]piridina (3,000 g, 8,75 mmol) e piperazina-1-carboxilato de terc-butila (1,955 g, 10,50 mmol) como os intermediários iniciais. LCMS tempo de retenção 1,81 min [L]. MS (E) m/z: 493,9 (M+H).

Intermediário —353F: —4-(4-fluoro-3-isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5- i)piperazina-1-carboxilato de terc-butila NT e 13 CHs

FO

NAN H (353F)

[00553] — 4-(4-fluoro-3-isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperazina- 1-carboxilato de terc-butila (2,1 g, 5,79 mmol, 95% de rendimento) foi preparado como descrito na preparação do Intermediário 213F, usan- do 4-(4-fluoro-3-isopropil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)Metil)-1H-pirrol[2,3- clpiridin-5-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (3,0 g, 6,09 mmol) como o intermediário inicial. LCMS tempo de retenção 1,81 min [L]. MS (E) m/z: 363,2 (M+H). Intermediário 353G: 5-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-4-fluoro-3- isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato de terc-butila BND F Hz3C, CH; .-

NAN Boc —(353G)

[00554] — 5-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-4-fluoro-3-isopropil- 1H-pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato de terc-butila (2,3 g, 4,97 mmol, 90% de rendimento) foi preparado de acordo com o procedimento ge- ral descrito no Intermediário 11, usando 4-(4-fluoro-3-isopropil-1H- pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (2 g, 5,52 mmol) como o intermediário inicial. LCMS tempo de retenção 1,87 min [L]. MS m/z: 463,4 [M+H]*. Intermediário 353H: 5-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-i1)-4-fluoro-3- isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[2,3- clpiridina-1-carboxilato de terc-butila

Boc. Hz3C, eee Ler Boc — CHs (353H)

[00555] —5-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-4-fluoro-3-isopropil- 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridina-1- carboxilato de terc-butila (1,45 g, 2,464 mmol, 92% de rendimento) foi preparado de acordo com o procedimento geral descrito no Intermedi- ário 1L, usando 5-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-i1)-4-fluoro-3- isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato de terc-butila (1,24 9, 2,68 mmol) como o intermediário inicial. LCMS tempo de retenção 2,127 min [D]. MS m/z: 589,2 [M+H]*. Intermediário 353l: 5-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-il)-4-fluoro-3- isopropil-2-(8-metóxi-[1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3- clpiridina-1-carboxilato de terc-butila “O e HC CH O-cH,

N co Be —N (3531)

[00556] —5-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-i1)-4-fluoro-3-isopropil- 2-(8-metóxi-[1,2, 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridina-1- carboxilato de terc-butila (0,85 g, 1,394 mmol, 70,7% de rendimento) foi preparado de acordo com o procedimento geral descrito no Inter- mediário 1M, usando 5-(4-(terc-butoxicarbonil)piperazin-1-i1)-4-fluoro-3- isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[2,3- clpiridina-1-carboxilato de terc-butila (1,16 g, 1,971 mmol) como o in- termediário inicial. LCMS tempo de retenção 1,37 min [L]. MS m/z: 610,5 [M+H]*. Exemplo 353

[00557] — 6-(4-fluoro-3-isopropil-5-(piperazin-1-i1)-1H-pirrol[2,3- clpiridin-2-il)-8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (0,27 g, 0,653 mmol,

93% de rendimento) foi preparado de acordo com o procedimento ge- ral descrito na preparação do Exemplo 4, usando 5-(4-(terc- butoxicarbonil)piperazin-1-il)-4-fluoro-3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2 A]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato — de terc-butila (0,43 g, 0,705 mmol) como o intermediário inicial. LCMS tempo de retenção 1,270 min [D4]. MS m/z: 410,3 [M+H]*; RMN *H (400MHz, DMSO-ds) 5 11,79 (br. s., 1H), 8,70 (d, J=1,2 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,32 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,28 (dd, J=7,3; 3,9 Hz, 1H), 3,18-3,11 (m, 5H), 2,98-2,86 (m, 4H), 1,34 (d, J=6,8 Hz, 6H).

[00558] O Exemplo seguinte foi preparado de acordo com o proce- dimento geral usado para preparar o Exemplo 353: Exem- LCMS Método CH; à ANY E NCH oc, 354 LON MO 424,3 | 0,91 L No NARA “o Exemplo 355 6-(4-fluoro-3-isopropil-5-(2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-1H-pirrol[2,3- clpiridin-2-il)-8-metóxi-[1,2 4]triazol[1,5-a]piridina H3C, “OA FSNCCH O-CH

N SS —

NY No NX - H N (355) Intermediário 355A: 6-(4-fluoro-3-isopropil-1-((2-(trimetilsili)etóxi)mMetil)- 1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-i1)-2,6-diazaespiro[3.3]heptane-2-carboxilato de terc-butila “O EM o,

N co

NZ N SEM (355A)

[00559] — 6-(4-fluoro-3-isopropil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)Metil)-1 H- pirrol[2,3-c]piridin-5-il)-2,6-diazaespiro[3.3]heptane-2-carboxilato de terc-butila (6,66 g, 13.20 mmol, 94% de rendimento) foi preparado co- mo descrito na preparação do Intermediário 213B, usando 5-cloro-4- fluoro-3-isopropil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)Metil)-1 H-pirrol[2,3-c]piridina (4,8 g, 14,00 mmol) e 2,6-diazaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila (3,33 g, 16,80 mmol) como materiais de partida. LCMS tem- po de retenção 1,69 min [L]. MS (E) m/z: 505,7 (M+H).

[00560] Os Intermediários seguintes foram preparados de acordo com o procedimento geral usado para preparar o Intermediário 355A: LCMS Método BND F Hz3C, CH

LON 393A TIN 493,9 1,81 L

NAN SEM

CH ONA * HzC, CH; 393A NON SR 507,9 | 1,92 L

NAN

SEM Intermediário 355B: 6-(4-fluoro-3-isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)- 2, 6-diazaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila Boc. Da e He. CH,

N co NA" N H (355B)

[00561] — 6-(4-fluoro-3-isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-i1)-2,6- diazaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila (5,0 g, 12,15 mmol, 92% de rendimento) foi preparado como descrito na preparação do Intermediário 213F, usando —6-(4-fluoro-3-isopropil-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)mMetil)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5-i1)-2,6- diazaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila (6,66 g, 13,20 mmol) como material de partida. LCMS tempo de retenção 0,93 min [L]. MS (E) m/z: 375,3 (M+H). Intermediário 355C: 5-(6-(terc-butoxicarbonil)-2,6- diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-4-fluoro-3-isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridina- 1-carboxilato de terc-butila “O FP en, NA" N Boc —(355C)

[00562] — 5-(6-(terc-butoxicarbonil)-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-4- fluoro-3-isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato de terc-butila (4 g, 8,43 mmol, 63,1% de rendimento) foi preparado como descrito na preparação do Intermediário 11, usando 6-(4-fluoro-3-isopropil-1H- pirrol[2,3-c]piridin-5-il)-2,6-diazaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila (5 g, 13,35 mmol) como material de partida. LCMS tempo de retenção 1,71 min [L]. MS (E) m/z: 475,3 (M+H). Intermediário 355D: 5-(6-(terc-butoxicarbonil)-2,6- diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-4-fluoro-3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato de terc- butila “a p HC o of NZ"N o CH Boc — Cs (355D)

[00563] — 5-(6-(terc-butoxicarbonil)-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-4- fluoro-3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-i1)-1H- pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato de terc-butila (4,5 g, 7,49 mmol, 89% de rendimento) foi preparado como descrito na preparação do Inter- mediário 1L, usando 5-(6-(terc-butoxicarbonil)-2,6- diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-4-fluoro-3-isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridina-

1-carboxilato de terc-butila (4,0 g, 8,43 mmol) como o material de par- tida. LCMS tempo de retenção 2,834 min [D]. MS (E) m/z: 601.4 (M+H). Intermediário 355E: 5-(6-(terc-butoxicarbonil)-2,6- diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-4-fluoro-3-isopropil-2-(8-metóxi- 1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato — de terc-butila "O FS cn, O-CHs NA — Boc N (355E)

[00564] — 5-(6-(terc-butoxicarbonil)-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-4- fluoro-3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H- pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato de terc-butila (1,4 g, 2,252 mmol, 67,6% de rendimento) foi preparado como descrito na preparação do Intermediário 1M, usando 5-(6-(terc-butoxicarbonil)-2,6- diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-4-fluoro-3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato de terc- butila (20 g, 3,33 mmol) e 6-bromo-8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5- alpiridina (0,835 g, 3,66 mmol) como materiais de partida. LCMS tem- po de retenção 1,12 min [L]. MS (E) m/z: 622,4 (M+H). Exemplo 355

[00565] — 6-(4-fluoro-3-isopropil-5-(2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)- 1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-il)-8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (0,55 9, 1,305 mmol, 62,4% de rendimento) foi preparado de acordo com o procedimento geral descrito na preparação do Exemplo 4, usando 5- (6-(terc-butoxicarbonil)-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-4-fluoro-3- isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3- clpiridina-1-carboxilato de terc-butila (1,3 g, 2,091 mmol) em DCM (15 mL) como material de partida. LCMS tempo de retenção 0,83 min [L].

MS (E) m/z: 422,3 (M+H). Exemplo 356 2-(6-(4-fluoro-3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-i1)-1H- pirrol[2,3-c]piridin-5-il)-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-N- metilacetamida

N H3C” TA FA ou, E

NAN NO H N (356)

[00566] — 2-(6-(4-fluoro-3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5- alpiridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5-i1)-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)- N-metilacetamida (3,1 mg, 6,04 umol, 8,49% de rendimento) foi prepa- rado como descrito na preparação do Exemplo 2, usando 6-(4-fluoro-3- isopropil-5-(2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-il)- 8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (30 mg, 0,071 mmol) e 2-cloro-N- metilacetamida (11,48 mg, 0,107 mmol) como os intermediários inici- ais. LCMS tempo de retenção 1,322 min [P]. MS m/z: 493,3 [M+H]"; RMN 'H (400 MHz, DMSO-ds) 5 = 11,62 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,22 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,70-7,55 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 4,11-4,03 (m, 8H), 3,43 (s, 4H), 3,28-3,20 (m, 1H), 3,01 (s, 2H), 2,60 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 1,33 (d, J = 7,3 Hz, 6H).

[00567] Os Exemplos seguintes foram preparados de acordo com o procedimento geral usado para preparar o Exemplo 356: plo nº (M+H) HPLC E Fon; O-CH; 357 | HCO Ao, 528,2 | 1,397 | Da No N No

Exem- LCMS Mendo lo nº Estrutura (M+H) RT de Pp HPLC HoN H3C, TO F CHz3 O-CH;3

N 358 " SR = v 467,3 | 1486 | D4 NÃ =

N no

H -N HC, HE NONON FE CH; O-cH; 359 o LON ON 481,3 | 1,558 | D4

NZ VEN “o CHz 1 -N Hz3C, HE NON FE SNDCH3 Q-cH, 360 O LUNA, > 495,3 | 1,62 | D4

Í NZ2"N VEN nn HC, ÇÃO F CH3 =O-cH; 361 H.c O N SR = " 468,3 | 1,699 | D4 N2"N - No HC, FX F CH OCH; 362 | nc à SN 516,3 | 1,617 | D4

NAN NO

NX o)

NONO SST 363 o AAA O *? [537,3 | 1,618 | D4

Í NAN RN

NX CH3 RAN EMO o, O-cH, 364 or ln SA O? 482,3 | 1,781 | Da NZ2"N NAO nn plo nº (M+H) HPLC NEN FE on, O-CH; 365 Ps 449,2 | 1,558 | D4 Nx FRHCONOY FS on, O-CH; 366 A 492,2 | 2028 | D4

NX Exemplo 367 1-(6-(4-fluoro-3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-i1)-1H- pirrol[2,3-c]piridin-5-il)-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-2-morfolino- etan-1-ona o o

A

NAAS No é v NO . Nº (367)

[00568] — 1-(6-(4-fluoro-3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5- alpiridin-6-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)- 2-morfolino-etan-1-ona (2,3 mg, 4,19 umol, 5,89% de rendimento) foi preparado como descrito na preparação do Exemplo 5, usando 6-(4- fluoro-3-isopropil-5-(2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-1H-pirrol[2,3- c]lpiridin-2-il)-8-metóxi-[1,2 4]triazol[1,5-a]piridina (30 mg, 0,071 mmol) e ácido 2-morfolinoacético (15,50 mg, 0,107 mmol) como os intermedi- ários iniciais. LCMS tempo de retenção 1,407 min [P]. MS m/z: 549,3 [M+H]*; RMN *H (400 MHz, DMSO-ds) 5 = 11,64 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,23 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,13 (s, 4H), 4,08 (s, 5H), 3,59 (br d, J = 3,4 Hz, 6H), 2,99 (br d, J = 1,7 Hz, 2H), 2,43 (br d, J = 2.2 Hz, 3H), 1,33 (d, J = 7,1 Hz, 6H).

[00569] O Exemplo seguinte foi preparado de acordo com o proce-

dimento geral usado para preparar o Exemplo 367: plo nº (M+H) HPLC CH; O me PANO FE ou, O-CH; 368 AÇO. 495,3 | 1453 | Da

SA NO Exemplo 369 6-(4-fluoro-3-isopropil-5-(6-(oxetan-3-il)-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2- iI)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-il)-8-metóxi-[1,2 4]triazol[1,5-a]piridina o o F H3C, CH; O0-cH,

NAN NA H N (369)

[00570] — 6-(4-fluoro-3-isopropil-5-(6-(oxetan-3-i1)-2,6- diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-il)-8-metóxi- [1,2 A]triazol[1,5-a]piridina (8,2 mg, 0,017 mmol, 23,88% de rendimen- to) foi preparado como descrito na preparação do Exemplo 42, usando 6-(4-fluoro-3-isopropil-5-(2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-1H-pirrol[2,3- clpiridin-2-il)-8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (30 mg, 0,071 mmol) e oxetan-3-ona (10,26 mg, 0,142 mmol) como os intermediários inici- ais. LCMS tempo de retenção 1,410 min [P]. MS m/z: 478,2 [M+H]*; RMN 'H (400 MHz, DMSO-ds) 5 = 11,62 (s, 1H), 8,69 (d, JU = 0,7 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 4,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,35 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,07 (s, 7H), 3,73-3,64 (m, 1H), 3,39 (s, 4H), 3,25 (dt, J = 4,6, 6,8 Hz, 1H), 1,33 (d, J = 7,1 Hz, 6H).

[00571] Os Exemplos seguintes foram preparados de acordo com o procedimento geral usado para preparar o Exemplo 369:

Método Nes. Estrutura o) RT de

HPLC

O N H3C F CH. - 370 Da * PCs | 506,2 | 1,429 CAIA dx

ÁN é SO 371 NBA, 520,3 | 1402 | Da

N WE Á>N À N2 H5C E A Fem pon 372 º NASA > 478,3 | 1415) Da Í Ç Ss

NZ 6 o Xº H;CN H3C. F CH3 o- 373 De ks e Cs 1643 1,282] Da N Z o VON 6x VA F HzC, CH; O-CHs 374 NA = 476,3 | 1,332 N d O VON

N Wo FT e HC CH; 0-cH, 375 NA N LS7 490,3 | 1,494 | Da RN =N

NAN À N2 H3C N HC, To .. F CH = Oo-cH; 376 NAÃA > 506,3 | 1,459 | D4 |

NÃ VON TO

Método

HPLC CcH3 “O N HC, 377 DA, F CHs O-CH 547,4 /1,318| Da Ns — No o NARA N N —)

H N H3C. N Hz3C, DA F CH O-CH;3 378 q SONO 436,2 | 1,166 | Da NA" N QN

WS Or H. H3C Da F ge, CHs O-cH, 379 N Ns 450,2 | 1,240 | D4

NÃ VN 6x N Hz3C. & DA FNCCH OCH 380 MSOSA O 464,2 | 1,376

NÃ NAO

N 6 so - “po H3C. Ds Fº NCCH O-cH; 381 NA = 476,2 | 1,467 | Da No W NO 6

OQ H3C. NNW FE *%CCH3 O-cH; 382 LON NE 466,3 [11,642] D4

NÃ VEN

N 6 o H3C,

N 383 | O OI [5998 [11,872 NZ - 6 No

Método

HPLC CH;3 À H3C. HC NON FÓNCCH O-cH, 384 (ONA, >= 452,3 [11,619

Í No NEAR

O H3C. H.C NO F ?CCH Q-cH 385 TO | = 494,3 [11,847] D4 Í SA = "jo NAN - o D e He. CH p-cH, 386 NARA [> 494,3 [11,661] D4

N AN VN 6 x Isômero-1 So F Hz3C, CH; O-cH, 387 ONA, NL? 494,3 | 11,663 N dd WON 6 xo Isômero-2 & H3C. 388 NNW FE CH o-cHs| 535.3 11.302 CONTA —=

Í N À N N2"N = 6 xo q HCONON F cr, O-CHs 389 LONA, NL? 438,3 [11.401

N WE

ÁN 6 No

Método Nes. Estrutura o) RT de

HPLC H3C. VON FÓNCCH OCH; 390 NON SN = 464,2 11,607) D4

N AN VON

NX A HC, NF NCCH O-cH, 391 LON a NE 464,2 [11,722] D4

NÃ VON

CA Exemplo 392 6-(4-fluoro-3-isopropil-5-(2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-1H-pirrol[2,3- clpiridin-2-i1)-7,8-dimetil-[1,2 4]triazol[1,5-a]piridina "O FE on, N NV No.

OA NAN — H H3;C CH3 (392) Intermediário 392A: 6-(4-fluoro-3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-i1)-2,6- diazaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butil Boc. N FB on,

WA OCH | B NAN Ler H CH3 (392A)

[00572] — 5-(6-(terc-butoxicarbonil)-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-4- fluoro-3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-i1)-1H- pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato de terc-butila (2,3 g, 3,83 mmol) foi colocado em um tubo lacrado e aquecido a 160 ºC por 15 min. LCMS tempo de retenção 1,33 min [L]. MS (E) m/z: 501,4 (M+H). Intermediário 392B: 6-(2-(7,8-dimetil-[1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4- fluoro-3-isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-11)-2,6-

diazaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila “O e 13. CH q NA" N — H H3;C CH; (392B)

[00573] A uma solução de 6-(4-fluoro-3-isopropil-2-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-i1)-2,6- diazaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila (1,9 g, 3,80 mmol) e 6-bromo-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (0,944 g, 4,18 mmol) em uma mistura de THF (30 mL) e água (3 mL), adicionou-se fosfato tripotássico (2,015 g, 9,49 mmol). A mistura de reação foi purgada com nitrogênio por 5 min, então cloro(2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6"- triilsopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1"-bifenil)]Jpaládio(ll) (0,299 9, 0,380 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi purgada novamen- te por 2 min e depois aquecida em um tubo lacrado a 75 ºC por 1 hora. A mistura de reação foi filtrada através de Celite, diluída com EtOAc (50 mL) e lavada com água (10 mL) e soluções de salmoura (10 mL). A camada orgânica foi seca com Naz2SO:, filtrada e concentrada para fornecer o composto bruto que foi purificado em sílica gel eluindo em MeOH 5% em DCM. LCMS tempo de retenção 0,93 min [L]. MS (E) m/z: 520,3 (M+H).

[00574] Os Intermediários seguintes foram preparados de acordo com o procedimento geral usado para preparar o Intermediário 392B: SAN F H3C, CH À 393B AA ÇA 508,2 | 3,411 N2"N = Hnc CH o LCMS Método CH. CNN + HC, CH; N 394B NOS N/A DP 5224 | 205 | L NAN — HnCc CH Exemplo 392:

[00575] — 6-(4-fluoro-3-isopropil-5-(2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)- 1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina — (0,79 9, 1,751 mmol, 79% de rendimento) foi preparado como descrito na preparação do Exemplo 4, usando 6-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5- alpiridin-6-il)-4-fluoro-3-isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-i1)-2,6- diazaespiro[3.3]heptano-2-carboxilato de terc-butila (1,15 g, 2,213 mmol) como o intermediário inicial. LCMS tempo de retenção 1,163 min [D4]. MS (E) m/z: 420,1 (M+H). RMN 'H (400 MHz, DMSO-ds) à ppm 11,38-11,56 (m, 1 H) 8,88 (s, 1 H) 8,50 (s, 1 H) 8,12-8,22 (m, 1 H) 4,01-4,15 (m, 4 H) 3,76 (s, 4 H) 2,81 (td, J=7,09; 3,67 Hz, 1 H) 2,59 (s, 3 H) 2,11-2,17 (m, 3 H) 1,77 (s, 1 H) 1,23 (br t, J=6,72 Hz, 6 H).

[00576] Os Exemplos seguintes foram preparados de acordo com o procedimento geral usado para preparar o Exemplo 392: Exem- LCMS Método de HC. HAN F CH; q N No 393 VW LOÇA 4083 | 1,356 D4 NAN — He CH CH. HINO FER ou, N 394 POÇA 507,9 | 1,92 L NA" N = He CH Exemplo 395 2-(6-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-fluoro-3-isopropil-

1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-N- metilacetamida H eb H3C FIXA en NA" N — n H3C CHz3 (395)

[00577] — 2-(6-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-fluoro-3- isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-N- metilacetamida (3,9 mg, 7,95 umol, 11% de rendimento) foi preparado como descrito na preparação do Exemplo 2, usando 6-(4-fluoro-3- isopropil-5-(2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-il)- 7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (30 mg, 0,072 mmol) e 2-cloro-N- metilacetamida (11,54 mg, 0,107 mmol) como os intermediários inici- ais. LCMS tempo de retenção 1,057min [D4]. MS m/z: 491,3 [M+H]*; RMN 'H (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 11,44 (d, J=0,98 Hz, 1 H) 8,88 (s, 1H) 8,50 (s, 1 H) 8,18 (d, J=1,96 Hz, 1 H) 7,67-7,77 (m, 1 H) 4,02-4,13 (m, 4H) 3,50-3,61 (m, 3 H) 3,11-3,21 (m, 2 H) 2,81 (dtd, J=13,72; 6,89; 6,89; 3,79 Hz, 1 H) 2,58-2,63 (m, 6 H) 2,55 (s, 1 H) 2,14 (s, 3 H) 1,23 (t, J=6,60 Hz, 6H).

[00578] Os Exemplos seguintes foram preparados de acordo com o procedimento geral usado para preparar o Exemplo 395: 396 O CNA er | 5262 | 1,486 D4 NA" N = Hne cH e Fi OH À 397 ÇA 459,2 | 1609 | Da NA" N — Hne CH

SH ANT Fio 398 AAA 514,3 | 1,709 D4 NAN — Hne CH Exemplo 399 1-(6-(2-(7,8-dimetil-[1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-fluoro-3-isopropil- 1H- pirrol[2,3-c]piridin-5-i1)-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-2-morfolino- etan-1-ona o o A ho DA F CH;3 Ns NZ N — H3C CH; (399)

[00579] — 1-(6-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-fluoro-3- isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-2- morfolino-etan-1-ona (9,5 mg, 0,017 mmol, 23,6% de rendimento) foi preparado como descrito na preparação do Exemplo 5, usando 6-(4- fluoro-3-isopropil-5-(2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-1H-pirrol[2,3- clpiridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]lpiridiaa (30 mg, 0,072 mmol) e ácido 2-morfolinoacético (15,57 mg, 0,107 mmol) como os in- termediários iniciais. LCMS tempo de retenção 1,470 min [P]. MS m/z: 547,3 [M+H]'; RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 11,46 (d, J=1,71 Hz, 1 H) 8,89 (s, 1 H) 8,50 (s, 1 H) 8,19 (d, J=1,96 Hz, 1 H) 4,40 (s, 2 H) 4,05-4,18 (m, 6 H) 3,56-3,63 (m, 4 H) 2,94-3,03 (m, 2 H) 2,76-2,86 (m, 1 H) 2,60 (s, 3 H) 2,39-2,47 (m, 4 H) 2,14 (s, 3 H) 1,20-1,27 (m, 6 H). Exemplo 400 6-(4-fluoro-3-isopropil-5-(6-(oxetan-3-il)-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2- iI)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-i1)-7,8-dimetil-[1,2 4]triazol[1,5-alpiridina

ON o CAIA, e DA F Hs À

N CS CC ITINA N = No N = H3C CH3 (400)

[00580] — 6-(4-fluoro-3-isopropil-5-(6-(oxetan-3-il)-2,6- diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-il)-7,8-dimetil- [1,2 A]triazol[1,5-a]piridina (10,4 mg, 0,021 mmol, 28,7% de rendimen- to) foi preparado como descrito na preparação do Exemplo 42, usando 6-(4-fluoro-3-isopropil-5-(2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-1H-pirrol[2,3- clpiridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]lpiridiaa (30 mg, 0,072 mmol) e oxetan-3-ona (10,31 mg, 0,143 mmol) como os intermediários iniciais. LOCMS tempo de retenção 1,498 min [D4]. MS m/z: 476,2 [M+H] *; RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 11,41-11,50 (m, 1 H) 8,89 (s, 1 H) 8,50 (s, 1 H) 8,17-8,23 (m, 1 H) 4,73-4,79 (m, 1 H) 4,53- 4,64 (m, 2 H) 4,33-4,43 (m, 2 H) 4,03-4,11 (m, 3 H) 3,91-3,98 (m, 1 H) 3,65-3,76 (m, 1 H) 3,41 (br s, 3 H) 2,76-2,87 (m, 1 H) 2,59 (s, 3 H) 2,14 (s, 3 H) 1,23 (br t, J=6,60 Hz, 6 H).

[00581] Os Exemplos seguintes foram preparados de acordo com o procedimento geral usado para preparar o Exemplo 400: Exem- LCMS Método

O 401 Da çº bi As 504,3 1,511 D4 TINA No ' ' NA" N — HHec CH H3C K TX F Hz3C, CH; N CH;z3 N A = 402 SAR Z Ns | 4763 | 1,588 | Da NAN =, Hne cH

Exem- LCMS Método (M+H) Ea. HPLC x H3;CN HC, 403 e) À N“S | 4623/1128) Da N , Í SENA er NAN Na Hne CH NA No 404 Í NY Z en | 4883 | 1,623 D4 NAN = Hne CH HáC N NJ | 5043 | 1608 | Da 4os CY Saes | 9a | NAN Ne Hne cH CH;

SO Hz3C, 406 Da Fº NCH Ns) 545,3 | 1,408 | D4 NV Ns TINA N =N NAN == Hnec CH H3C.

DA FECHA À 407 No No 434,2 | 1262 | Da í VA =N " " NZ N —, HH cH EA FM ou, = N NA No 408 í NNW Z es | 4482 | 1322 | Da NX N = Hne cH o A Fº en 3 N 409 LON WA Z/N 3 464,3 | 1,788 | D4 Í =N NAN = Hne CH

Exem- LCMS Método (M+H) Ea. HPLC H3C H3C. TO F CH3 Ns 410 SN A NA 492,3 | 1,949 D4 NAN — HHe cH

H

O N CS 411 TINA Nos 506,3 | 1,968 D4 NAN — HHnec CH CHsz RENO e Hs CH À 412 LON SRA No 450,3 | 1,702 D4 NAN — Hne CH

[00582] Os Exemplos seguintes foram preparados de acordo com o procedimento geral usado para preparar o Exemplo 352: Exem- LCMS Método (M+H) Ea HPLC

H H3G6 HgCPYONTY, CH; ÁLCcH N 413 O NS SAL No 475,3 | 1542 | Da NAN = Hne CH HN H3C 2 YONOY CH; ÍLCcHs N O N fo S 414 VU CC FNA No 461,3 | 1,480 D4 NZ N — Hnãec CH o Ox H3;C 3 e CH LCH N No 415 ORA LN | 5102 | 2176 NA" N — Hne cn Exemplo 416 1-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-4-metil-

1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperazin-1-i1)-2-(dimetilamino)etan-1-ona cH3 O me PAN cn CH q NA" N — H H3C CH;3 (416)

[00583] — 1-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3- isopropil-4-metil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il )piperazin-1-i1)-2- (dimetilamino)etan-1-ona (10 mg, 0,020 mmol, 16,35% de rendimento) foi preparado como descrito na preparação do Exemplo 5, usando 6- (3-isopropil-4-metil-5-(piperazin-1-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-i1)-7,8- dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (50 mg, 0,124 mmol) e dimetilglicina (25,6 mg, 0,248 mmol) como os intermediários iniciais. LCMS tempo de retenção 1,939 min [D]. MS m/z: 489,2 [M+H] *; RMN !H (400 MHz, DMSO-ds) 5 11,30 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 3,99-4,16 (m, 1H), 3,56-3,83 (m, 4H), 3,05-3,22 (m, 3H), 2,80-3,03 (m, 6H), 2,63-2,71 (m, 5H), 2,30 (t, J=2,01 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,19 (d, J=7,03 Hz, 3H), 0,98 (d, J=7,03 Hz, 3H). Exemplo 417 6-(3-isopropil-4-metil-5-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)-1H-pirrol[2,3- clpiridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2 4]triazol[1,5-a]piridina o A ent Hs À NAN — H H3C CH; (417)

[00584] — G6-(3-isopropil-4-metil-5-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-i1)-1H- pirrol[2,3-c]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (16,3 mg, 0,033 mmol, 66,8% de rendimento) foi preparado como descrito na preparação do Intermediário 2C com BG6-(3-isopropil-4-metil-5- (piperazin-1-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5- alpiridina (20 mg, 0,050 mmol) e oxetan-3-ona (14,29 mg, 0,198 mmol)

como o intermediário inicial. LCMS tempo de retenção 1,652 min [D4]. MS m/z: 460,3 [M+H]*; RMN 1H (400MHz, DMSO-ds) 5 = 12,02-11,82 (m, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 4,86-4,76 (m, 4H), 4,54-442 (m, 1H), 3,87 (br d, J=4,9 Hz, 1H), 3,37-3,26 (m, 8H), 2,71 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,14-2,07 (m, 3H), 1,24 (d, J=7,1 Hz, 3H), 1,02 (d, J=7,1 Hz, 3H).

[00585] Os Exemplos seguintes foram preparados de acordo com o procedimento geral usado para preparar o Exemplo 417: NO CH; CH NA" N — Hne cH IO cn CH; À 419 º AAA 502,3 1,790 D4 NA" N —, Hne CH Exemplo 420 1-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[2,3- clpiridin-5-il)piperidin-4-amina “ H3C, CHs Oct D — n Nº (420) Intermediário 420A: (1-(4-metil-5-nitropiridin-2-il)piperidin-4- iicarbamato de terc-butila

NES ga A NA Q O CH3 = (420A)

[00586] —(1-(4-metil-S-nitropiridin-2-il)piperidin-4-il)carbamato de terc-

butila (1 g, 2,91 mmol, 63,2% de rendimento) foi preparado como des- crito na preparação do Intermediário 6A, usando 2-bromo-4-metil-5- nitropiridina (1 g, 4,61 mmol) e piperidin-4-ilcarbamato de terc-butila (0,923 g, 4,61 mmol) como materiais de partida. LCMS tempo de re- tenção 1,41 min [B]. MS (E) m/z: 335,5 (M-H). Intermediário 420B: (E)-(1-(4-(2-(dimetilamino)vinil)-S-nitropiridin-2- i)piperidin-4-il)carbamato de terc-butila N=

OA N-CH;g Ha;C (420B)

[00587] — (1-(4-(2-(dimetilamino)vinil)-S-nitropiridin-2-il)piperidin-4- il)carbamato de (E)-terc-butila (13 g, 31,9 mmol, 46% de rendimento) foi preparado como descrito na preparação do Intermediário 6B, usan- do (1-(4-metil-S-nitropiridin-2-il)piperidin-4-il)carbamato de terc-butila (23 g, 68,4 mmol) e 1,1-dimetóxi-N N-dimetilmetanamina (45,8 mL, 342 mmol) como os intermediários iniciais. LCMS tempo de retenção 1,38 min [B], MS (E*) m/z: 392,6 (M+H). Intermediário 420C: (1-(1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperidin-4- icarbamato de terc-butila

N Bocí OQ "oo

NAN H (420C)

[00588] —(1-(1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperidin-4-il)carbamato de terc-butila (13 g, 27,5 mmol, 71,8% de rendimento) foi preparado como descrito na preparação do intermediário 6C, usando 4-(4-(2- (dimetilamino)vinil)-5-nitropiridin-2-il)piperazina-1-carboxilato de (E)- terc-butila (15 g, 39,7 mmol) como o intermediário inicial. LCMS tempo de retenção 1,04 min [B], MS m/z: 317,5 (M+H). Intermediário 420D: (1-(3-bromo-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperidin-4-

i)carbamato de terc-butila

N Bocí OQ Br N2"N H (420D)

[00589] — (1-(3-bromo-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il )piperidin-4- ilcarbamato de terc-butila (3 g, 7,59 mmol, 80% de rendimento) foi preparado como descrito na preparação do Intermediário 6D, usando (1-(1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperidin-4-il)carbamato de terc-butila (3 9, 9,48 mmol) como o intermediário inicial. LCMS tempo de retenção 1,28 min [B], MS (E) m/z: 397,4 (M+2H). Intermediário 420E: 3-bromo-5-(4-((terc-butoxicarbonil)amino)piperidin- 1-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato de terc-butila

N Bocí OQ Br "oo

NZ N Boc (420E

[00590] — 3-bromo-5-(4-((terc-butoxicarbonil)amino)piperidin-1-i1)-1H- pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato de terc-butila (29, 4,04 mmol, 80% de rendimento) foi preparado como descrito na preparação do Intermediá- rio 6E, usando (1-(3-bromo-1H-pirrol[2,3-c]piridin-S5-il)piperidin-4- il)carbamato de terc-butila (2 g, 5,06 mmol) como o intermediário inici- al. LCMS tempo de retenção 1,64 min [B], MS (E) m/z: 495,3 (M+H). Intermediário 420F: 5-(4-((terc-butoxicarbonil)amino)piperidin-1-i1)-3- (prop-1-en-2-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato de terc-butila AN H5e Boc GT NA" N Boc (420F)

[00591] — 5-(4-((terc-butoxicarbonil)amino)piperidin-1-il)-3-(prop-1-en-

2-i1)-1H-pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato de terc-butila (1,6 g, 3.50 mmol, 83% de rendimento) foi preparado como descrito na preparação do Intermediário 6F, usando 3-bromo-5-(4-((terc- butoxicarbonil)amino)piperidin-1-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato de terc-butila (2,1 g, 4,24 mmol) como o intermediário inicial. LCMS tempo de retenção 1,30 min [B], MS (E) m/z: 457,3 (M+H). Intermediário 420G: 5-(4-((terc-butoxicarbonil)amino)piperidin-1-il)-3- isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato de terc-butila AN Hse Boc OQ CH;3

NAN Boc (420G)

[00592] — 5-(4-((terc-butoxicarbonil)amino)piperidin-1-il)-3-isopropil- 1H-pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato de terc-butila (1,6 g, 3,49 mmol, 88% de rendimento) foi preparado como descrito na preparação do Intermediário 6G, usando 5-(4-((terc-butoxicarbonil)amino)piperidin-1- iI)-3-(prop-1-en-2-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato de terc-butila (1,8 g, 3,94 mmol) como o intermediário inicial. LCMS tempo de reten- ção 1,78 min [B], MS (E*) m/z: 459,6 (M+H). Intermediário 420H: 5-(4-((terc-butoxicarbonil)amino)piperidin-1-il)-3- isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[2,3- clpiridina-1-carboxilato de terc-butila Boo N H3e CHz AA o. ps

Í YE LT É NAN o CH

PS CH me Ee (420H)

[00593] —5-(4-((terc-butoxicarbonil)amino)piperidin-1-il)-3-isopropil-2- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridina-1- carboxilato de terc-butila (280 mg, 0,053 mmol, 4,03% de rendimento)

foi preparado como descrito na preparação do Intermediário 61, usando 5-(4-((terc-butoxicarbonil)amino)piperidin-1-il)-3-isopropil-1H-pirrol[2,3- clpiridina-1-carboxilato de terc-butila (600 mg, 1,308 mmol) como o intermediário inicial. LCMS tempo de retenção 2,10 min [B], MS (E) m/z: 586,8 (M+H). Intermediário 420l: 5-(4-((terc-butoxicarbonil)amino)piperidin-1-il)-3- isopropil-2-(8-metóxi-[1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3- clpiridina-1-carboxilato de terc-butila

H Be O He. CH3 = O-cH; D — Boc N (420I)

[00594] — 5-(4-((terc-butoxicarbonil)amino)piperidin-1-il)-3-isopropil-2- (8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridina-1- carboxilato de terc-butila (200 mg, 0,023 mmol) foi preparado como descrito na preparação do Intermediário 6J, usando 5-(4-((terc- butoxicarbonil)amino)piperidin-1-il)-3-isopropil-2-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridina-1-carboxilato de terc- butila (523 mg, 0,895 mmol) e 6-bromo-8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5- alpiridina (245 mg, 1,074 mmol) como os intermediários iniciais. LCMS tempo de retenção 1,57 min [B], MS (E) m/z: 606,6 (M+H). Exemplo 420

[00595] —1-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-i1)-1H- pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperidin-4-amina (145 mg, 0,318 mmol) foi pre- parado de acordo com o procedimento geral descrito no Exemplo 4, usando 5-(4-((terc-butoxicarbonil)amino)piperidin-1-il)-3-isopropil-2-(8- metóxi-[1,2 ,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridina-1- carboxilato de terc-butila (200 mg, 0,330 mmol) como intermediário inicial. LCMS tempo de retenção 0,68 min [B], MS (E*) m/z: 406,5 (M+H).

[00596] Os Exemplos seguintes foram preparados de acordo com os procedimentos gerais descritos nos exemplos acima. Exem- MS íon Método o H3C, ENO F Hs No 421 O (On / SA / NÃo 535,3 | 1,59 NÃ N — HC CH; o HC. OS F CH3 Ns 422 H.e "cn; NE No 493,3 | 1,41 NA" N = Hne CH

H

N N CS 423 O) AIN No 535,3 | 1,56 " No N = H;C CH HC. So F CH3 Ns 424 H3C IN Non 466,3 | 1,66 NAN = Hnec cH o Os SS H3C. He NO F Hs No 425 LON NE No) 486,2 | 1,67 NAN — Hãe cH RO e HC. Hs q H3C CH n NS 426 TN DD 480,3 | 1,11 NA" N — Hne cH

Exem- MS íon Método CHz ÊNN FEB en, N 427 LON NE NO 450,2 | 1,55 NAN No Hune cH

SH He PONY FB ou, N 428 o ln SAL No 493,3 | 1,57 NX N — He CH "O FE ou, N ú Ns 429 FINA No 465,2 | 1,43 NAN Ns Hne cH H3C, Vo F CH3 Ns

N 430 ITA es 462,3 | 1,75 NEAR Na Hnec CH

O NO FE en, N 431 LON SA / NÃ |am21|[16)| E NAN Ne HH CH; 3 SS

CH N 432 ? CFNA No 478,3 | 2,51 NAN Na Hnãc CH; AO Hz3C, H3C O F CH; Ns 433 OINA Nr 436,3 | 1,54 NZ N — He CH

Exem- MS íon Método A» F3C a FS ou, v N N 3 434 (FRA rs 502,0 | 1,95 | E NZ N = He CH CH3 O e FMM o 3 N 435 N SAL No 505,0 | 1,34 NAN No HHãe cH CH;3 H3C. H. se NO FA ou, O-CH; 436 LON ON 438,2 | 1,39

NZ VON

N no CHs BOINA + HC. CH; O-CH, 437 RNA, = 466,2 | 164 | E No O NA

N No o CH;3 HÃC. EO Fº NCCH3 O-cHy 438 ÔÕ LON ANA 551,2 | 1,49 N2"N VON o N N2 CH; O ó CH;3 me ANN FB ou, O-CH; 439 MOO -— 509,3 | 1,31

Í

NAN VEN No o A CH3 H3C. NO F CH3 = Oo-cH; 440 LON SR = 480,3 | 1,56 N2"N VON Nx

Exem- MS íon Método A CHa H3C, NO F CH; OCH, 441 LON N/A 478,3 | 1,82 N2"N VN Wa CH3 ne VON Fes o-cr 442 (ON O N/A 478,2 | 1,63

NAN VON N “o

CH A CH3 H3C, HOONOY E CH3 O-cHs 443 (On AA TX 466,3 | 1,52

NZ WC QSN

CS o CH3 H3C HC ONO FONCCH3 O-cH, 444 LON GO 482,3 | 1,57

NZ VN NONO

H CH N 3 H3C. HC NONO FE CCHo Oo-cH, 445 O LON Na 495,3 | 1,45 E N2"N VN Nx

CH EN CH3 H3C. HC ONO FE CH; O-cH, 446 O LUNA, > 509,3 | 1,53

Í Ne VON No

CH HAN 3 H3C. 2 YONOY FS NCCH Q-cHs 447 O LON Í Ds = 481,2 | 1,38

NZ VON no

Exem- MS íon Método

O CH NA EH o B O-cH 448 O SA 651,2 | 1,48

Í =N NAN )

H N

CH RBOONOY FB ou, O-CHs 449 LON MO 506,2 | 2,03 E NAN NO) no do FHs não HE ONOY FECHO O-cH, 450 LONA, > 530,3 | 1,52

Í

NAN VN n so x 3 H3C, 451 NY FCCH o-cH,| 549,3 | 1,35

LON SAO

NZ VN x o Oo Ol FHs não NO F CH3 = O-cH; 452 (Os A > 508,3 | 1,54 E

Í =N NAN )

H N CHs H3C. Hz3C, PONY Ecko o-cH, 453 cr; LON SAO 480,2 | 1,98 N =N Ne 2 no H3C. CHs3 H;C, “TX F CHz NS 454 SARA NA 436,3 | 1,51 NAN Na HHnec cH

Exem- MS íon Método HU Ha. H% o

CLANS 455 SA Z Ns [4640] 1,78 NAN Ns Hne CH O. PH3 H4C NO F SN CH;

N 456 (On No 506,3 | 1,68 TIA en ' NVA"N — Hunec cH o A 8% ou,

N ú ns 457 LL SN » 478,0 | 1,65

NAN Hne CH CHs Do EH o, v ú ns 458 SN DD 476,0 | 1,9 NAN Na Hne cH CH3 JVONA FE on, N 459 NON SRA No 476,0 | 4,77 NAN Na Hne cH CHs BIN e HC, CH; N Ns 460 Hs NA VAN larso| 214) E NAN No Hunãe cH TS er 3 H3C TX FP on, Ns 461 N NS 464,3 | 1,61 IN A er ' ' NX N = He CH

Exem- MS íon Método CHs

O CH 3 HC. 462 TX F CH; Ns | 5470 | 1,45

N INV A =eN NZ N — HHe CH o dO CH; Re AA FX eu, N 463 N NS 528,0 | 1,08 F CC FTFNA = ' ' NAN Ne Hne CH CHs ENSINA ER ou, . 464 O No NE No 479,0 F NAN Ne Hne CH

H CH AN 3 HC.

HOP NOWY FOSCO 465 o LN SRA No 493,3 | 108 | F NZ N —

HH CH Ns Ha HC. H3C N F CH a TX Ns 466 o NA NJ |5073| 161 í VA y=N NAN Ne Hne CH CH; NONO FB ou, N 467 NON NE No) 461,3 | 1,72 NZ N — Hne cn CH; y RHCOONOY FP on, N 468 NA IN A No 504,3 | 2,18 NZ N = HHãe cH

NAN e 4% ou, N 469 O OA 549,3 | 1,6 o NAN = Hne CH CH; O me ANN HE ou, N 470 SORA 507,3 | 143 | E NAN =

HH CH No NAN cs 471 VOA 549,3 | 1,61 NAN = Hne CH me PINA 4% cu, N 472 SOS 480,3 | 112 | F NA" N = Hne CH Ensaios biológicos

[00597] As propriedades farmacológicas dos compostos desta in- venção podem ser confirmadas por vários ensaios biológicos. Os en- saios biológicos exemplificados, que se seguem, foram realizados com compostos da invenção. Ensaios com repórter de inibição de TLR7/8/9

[00598] Células HEK-Blue"Y" (Invivogen) que superexpressam os receptores TLR7, TLR8 ou TLR9 humanos foram utilizadas para o ras- treamento de inibidores desses receptores por meio de um gene repór- ter induzível SEAP (fosfatase alcalina embrionária secretada) sob o controle do promotor mínimo de IFN-B fundido a cinco sítios de ligação de NF-KB e AP-1. Resumidamente, as células são semeadas em pla- cas Greiner com 384 cavidades (15000 células por cavidade para

TLR7, 20.000 para TLR8 e 25.000 for TLR9) e, a seguir, tratadas com os compostos teste em DMSO para produzir uma resposta à dose final com a concentração variando de 0,05 nM — 50 uM.

Após um pré- tratamento de 30 min com o composto à temperatura ambiente, as cé- lulas são estimuladas com um ligante de TLR7 (gardiquimod a uma concentração final de 7,5 uM), ligante de TLR8 (R848 a uma concen- tração final de 15,9 uM) ou ligante de TLR9 (ODN2006 a uma concen- tração final de 5 nM) para ativar NF-<KB e AP-1 que induzem a produ- ção de SEAP.

Após incubação por 22 horas a 37 º, CO> 5%, os níveis de SEAP são determinados com a adição do reagente HEK-Blue'Y Detection (Invivogen), um meio de cultura celular que permite a detec- ção de SEAP, de acordo com as especificações do fabricante.

O per- centual de inibição é determinado como a % de redução no sinal de HEK-Blue presente em cavidades tratadas com agonista mais DMSO isoladamente em comparação a cavidades tratadas com um inibidor conhecido.

Tabela 2. Dados do ensaio repórter de TLR7/8/9 (NT = não testado) plo nº | ICso IC5so IC5so plo nº | 1IC5so ICso IC5so (nM) (nM) (nM) (nM) | (nM) (nM) 1

6 | 9 | 551 /8225| 26 | 242 | 1 | 1 | ao 243 plo nº | IC5o IC5o IC5o plo nº | IC5so ICso IC5so (NM) | (NM) | (AM) (NM) | (nM) | (AM)

v

1

1 [65 68 27) v

28 | 57 [68 | 36] o nv to

2

22

2

26

7

3 so

267 | 69 | 19 |16600]

so s7 ao [os [1 [8s) [26 [8] am)

Z 7º 7 7º so [016 060 1838 8 6 os [3 | 82 so so 87 so 8 165 ao as) eo [2 at aos 92 95 6 77 25 7 os so [oo [080 (025 | 2336 | o [12 os at | 336 | 43 | 42 | 660]

plo nº | IC5o IC5o IC5o plo nº | IC5so ICso IC5so

(NM) | (NM) | (AM) (NM) | (nM) | (AM) 87 [063 080 3168 Gn fai [7 586) asa | 006 [055 | 3263 | [60 [056 ot 1279 624 46 25 | 306 | 4a | 66 [17520]

plo nº | IC5o IC5o IC5o plo nº | IC5so ICso IC5so (NM) | (NM) | (AM) (NM) | (nM) | (AM)

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto, caracterizado pelo fato de ter a Fórmula (|): Ri

A

DNS

NZ N Rs À (1) N-óxido, ou um sal do mesmo, em que: G é: OCH; Ooo 6) ; (Ro, R2) (ii) O ou N; Raw Row Raw Roo Rap Row — Roc — N= í — N o o o 1 o

2. N=N 4 > (iii) Ra Rã, Ra, Ra Re ou O Ra; (iv) um anel heterocíclico de 9 membros, selecionado den- tre: (Ro H N RN Ôw DN 7 ? 2 O

N N RB (RA HR (RR * WWW“ Nº Ú ss FA>SAN PÇ FA NR SS = 2 NZ =) $ (R2)p 2 R& , (Rd , (Rod ; "Roo, Ú R = AP CN Na N n NA No Z (Rd = N N "N N (R2)p 2 RA HO (Rd 2 (Ro ; XY, Ó "NH HNÔS) (R2)p Z “NH 2 NH N v

N E NON RR NZ Ra o 7 “NH

NH Ó NH N = (R2))

N N / WZ RA AR Ho (RA K. 2 N Y AN q o ÚC

N 2X >N x N ZX N NY N /Z Se Y Do N ) “x vs Ss W ) (R2)p ; (Ra) ; (R2)) ; (R2) ; (R2)p ; Do Se N SO N

NÓ NH NÔ NH == NA NÃ = Na CO NE NE A Nº TN N (R2)p, (R2)p ; (R2)p ; (R2)p ; (R2)p ; N. 7 NH (R2)p (R2)p — (R2)p (R2)p = = SW" >N NaN Ss Us ss NH (Rdp NH H., NON NEN ; pn S H XÁ NH : = Ú ; NS By ANN N, N / SN 7 NE nO NN E? NE (R2)p ; (R2)p ; (R2)p ; (R2) ; (R2)p ; Ó NH Z NH Ó NH *

H N Y N — = — A N É | XY % NA NA NA | Ns NS

NÃ NA VW NESTA N NÃ (R2)p ; (R2) ; (R2)p ; (R2)p ; (R2)p ; (R2)p, (R2), ANN A NEN > AN =. P N N =N Nº WO o a (R2)p ; (R2)p ; W Sh, N ; (R2)) ; o (Ro) H in FASAN 2 2 N F>SAN JF x AN : 2, || >=o x NH 3 N

RNA VW NON SANA (R2) ; eN, (RA HR o, Rs

A Nº No Da A Nas. N Rs = S hs A (Ro), VN vv LN VS TN A ? " NR, Nº (R2)o, (Ro ; N. -N FAN, NEN SANA DANE E Nº N N y - N vv da > CO Al Node Nx EN RN (R2)p ; (Ro, (Rap (RI (Rd ; AN. No N. HN ON Nº NH Z NH é NR, N N N O: N Vo O ==/ ==/ HN-Z Rs 2 ; (Rad, (Ro, (Rad , 2» ses AR O RO YA ZOO o ; (R2)p ; (R2)p ; (R2)p ; (R2)p ; fo =. FO Ss & 7 < o SA RR o, ARA, (Ro, (Ro, (RAR O, N Ex nv o. = AS, N o v =o Cx W ; ? O Ls JL? ? RR (RR HR O (R 2 RO, (RA

N o (R2), = NS, Ss AXO, A O Vo IO Co 7 TA AR TN N Na Ss NH ; (R2)p ; (R2)p ; (R2)p, (Ro), —H e o

NA 2a (Ra : ou (v) um anel heterocíclico de 10 membros, selecionado den- tre:

(Ro (Ro O» q x» CO TO AX a. N ; NG — “(R2h, = ;

JN TN

N ? ( Da CX ASR) AR Ro, =Rs, nê ; Ro, (R2)p / VOO > o H e DS ; A é: (1) -O-L1-Re; (ii) -NR7Ra; (il) -L2-C(O)NR9R10; (iv) “(CRRJ-38R1, —aminoalguila Cia — -(CRKRJ+- aNRxC(O)R1, — -(CRXRx)1-2NRxC(O)(CH2)1-2(piperidinila))— -(CRKRJ1+- 2NRxC(0)O(CH32)1-2(piperidinila) ou -(CRxRx)1-2NR«xC(O)(CH2)1-2NRxRx; (v) -CRxR12R13, em que R12 e R13 junto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo cíclico selecionado dentre azabiciclo[4.1.1]octanila, azepanila, azetidinila, cicloalquila Ca-7, diazepanila, diazaespiro[4.5]decanonila, morfolinila, octa- hidrociclopenta[c]pirrolila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinila e quinu- clidinila, cada um substituído com zero a 4 Ri2a; (vi) -CR=CRx(piperidinila); ou (vi) um grupo aromático selecionado dentre [1,2 A]triazol[1,5-a]piridinila, imidazo[1,2-a]piridinila, imidazolila, in- dazolila, isoquinolinila, oxadiazolila, oxazolila, fenila, pirazinila, pira- zol[3 4-b]piridinila, pirazolila, piridazinila, piridinila, pirimidinila, pirrolila, quinolinonila, quinolinila, quinoxalinila, tetra-hidro-[1,2,4]triazol[1,5-

L1 é uma ligação, -(CRRJ1-2-, -(CRxXRx)1-2CR(OH)-, - (CRxRx)1-20-, -CRxR«C(O)-, -CRKR«KC(O)NR(CRxRx)o-4-, - CRXRNR«KC(O)(CRxRx)o-4- ou -CR.RKNRKC(O)(CRxRx)o-4-;

L2 é uma ligação ou -(CRxRx)1-3-;

R1 é H, CI, -CN, alquila C1-4, fluoroalquila C1-3, hidroxialquila C1-3, óxi-hidróxi-fluoroalquila C1-3, -CRv=CH>2, cicloalguila Ca, - CHo(cicloalquila C3-6), -C(O)O(alquila C1-3) ou tetra-hidropiranila;

cada R2 é independentemente halo, -CN, -OH, -NO;>, alquila C1-4, fluoroalquila C1-2, cianoalquila C1-2, hidroxialquila C1-3, aminoalqui- la C1-3, -O(CH2)1-2OH, -(CH2);-4O(alquila C1+4), fluoroalcóxi C1-3, -(CH2)1- 1O(alquila C1.3), -O(CH2):--2OC(O)(alquila C1-3), -O(CH2)1-aNRRx, - C(O0)O(alquila C1-3), -(CH2))-2C(O)NRyRy, -C(O)NRx(hidroxialquila C1-5), -C(O)NRx(alcoxialquila C2-6), -C(O)NRx(cicloalquila C36), -NR/Ry, - NRy(fluoroalquila C1-3), -NRy(hidroxialquila Cia), -NR«CHa(fenila), - NRxS(O)2(cicloalquila C3-6), -NRxC(O)(alquila C13), - NRxCH2(cicloalguila —C36), — -(CH2)o-2S(O)2(alguila —C13), -(CH2)o 2(cicloalquila C3-6), -(CH2)o-2(fenila), morfolinila, dioxotiomorfolinila, di- metilpirazolila, metilpiperidinila, metilpiperazinila, amino-oxadiazolila, imidazolila, triazolila ou -C(O)(tiazolila);

Ra é alquila C1-6, fluoroalquila C1-3, hidroxialquila C1-e, ami- noalquila C13, -(CH2)—“4O(alguila C13), cicloalguila C36, -(CH>)- 3C(O)INRxRx, -CH>(cicloalquila C3-6), -CH(fenila), tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila ou fenila;

cada R2, é independentemente H, halo, -CN, -NRxRx, alqui- la C1-6, fluoroalquila C1-3, hidroxialquila C1-3, fluoroalcóxi C1-3, -(CH2)o- 2O(alquila C1-3), -(CH2))-3C(O))NRxRx, -(CH2)1-3(cicloalquila Ca), -

C(O0)O(alquila C1-3), -C(O)NRx(alguila C13), -CRECRR, ou - CRx=CH(cicloalquila C3-6);

R2c É R2a Ou R2v;

R2a É R2a OU R26; desde que R2c ou R2a Seja R2a, e O outro entre R2c e R2 seja Ra;

cada Rs é independentemente F, Cl, -CN, alquila C1-3, fluo- roalquila C1-2 ou -OCHsz;

Rs é:

(i) -CCR.RKC(OINRLCRKRx)1-30H, -CRXR«KC(O)NRL(CRxRx)1- 2NRxRx ou -CRKRxC(O)NRK(CRxRx)1-2 CHFCRKRxOH; ou

(ii) azabiciclo[3.2.1]octanila, azaespiro[5.5]undecanila, aze- tidinila, cicloalguila C36, diazabiciclo[2.2.1])heptanila, diazaespi- ro[3.5]nonanila, morfolinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, octa- hidrociclopenta[c]pirrolila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinila ou qui- nuclidinila, cada um substituído com zero a 3 Rea;

cada Rea é independentemente F, Cl, -OH, -CN, alquila C1-6, fluoroalquila C1-4, hidroxialquila C1-6, -(CH2):-2O(alquila C1-3), -NRRx, - (CH2):-aNR«Rx, -(CRxRx)1-2S(O)2(alquila C1-3), -(CRXRx)1-2C(O)NR«Rx, - C(O)(CRRx)1-2NRxRx, oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, isobutilpiperidinila, piperazinila ou - O(piperidinila);

R7 é:

(i) R7a, -CHaR7a, -C(O)R7a, -C(O)JCH(NH2)R7a, -C(O)(CH2)1- 3NH2, -C(O)CH(NH2)(alquila C14), -C(O)CH(NH2)(CH2)1-20C(0)OH, - C(O)CH(NH2)(CH2)2-4NH2 ou -C(O)CH(NH2)(CH2)1-3C(O)NH>2; ou

(ii) cicloalquila Ca-6 substituída com um substituinte selecio- nado dentre -NRx(CH2)2>3NRyRy, -NRx(metilpiperidinila), -NRxX(CH2)2- s(morfolinila), dimetilamino piperidinila e piperazinila substituída com um substituinte selecionado dentre alquila C14, -C(O)CH3, -(CH2):+- 20CH3, -CHa(metilfenila), -(CH2)2-3(pirrolidinila), cicloalquila C3-.6, piri-

7I54 dinila e metilpiperidinila;

R7a É azaespiro[3.5]nonanila, cicloalquila C3-6, diazaespi- ro[3.5]nonanila, diazaespiro[5.5]Jundecanila, diazepanonila, diazepani- la, morfolinila, fenila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinonila, pirrolidinila ou pirrolila, cada um substituído com zero a 1 substituinte selecionado dentre alguila C1i3 -NH>z, metilpiperidinila, metilpirrolidinila, - OCH2CH>(pirrolidinila) e -OCH2xCHANHCH2CHs3; e zero a 4 substituintes selecionados dentre -CHs;

Rm é:

(1) alquila C1-6, fluoroalquila C1-3, cianoalquila C1-3, hidroxial- quila Cris, -(CH2))3C=CH, -(CH2):$2O(alguila C12) -(CH2o)- 28(O)2(alguila C1-2), -(CH2)O3NRRy, -CHIC(OINRRx, -NRRy - NRx(hidroxialguila — Cia), — -NR(CRKR«KCRxRxO(alquila — C12)), - NRy(cianoalquila C1-2), -NRx(fluoroalquila C1-2), - NRx(hidroxifluoroalquila C2.6), -NRx(CH2):-2C(O)NR«xRx, -NRx(CH>2)'1- 3NR«Rx, -NR«KCH2CHANRxRx, -NRxKC(O)(CH2)1-2NRxRx, -O(CH2)1-3NRxRx, -C(O)(alquila C14), -C(O)CHANR«Rx, -S(O)2(alquila C1-3), -(CH2)1-2R7a, - CRKRxC(O)R74a, -C(O)JCRRxR74d, -NHR7d, -NH(CH2)1-2R7a ou -OR74; ou

(ii) azepanila, azetidinila, cicloalquila C3-6, diazepanila, dio- xotiomorfolinila, morfolinila, oxazaespiro[3.3]heptanila, oxetanila, pipe- razinonila, piperazinila, piperidinila, piridinila, pirrolidinonila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidroisoquinolinila ou tetra-hidropiranila, cada um substituído com zero a 1 Rega e zero a 3 Rep;

cada Rr. é independentemente F, CI, -CN, alquila C1-2, -CF3 ou -CH2CN;

R7a é azaespiro[3.5]nonanila, biciclo[1.1.1]pentanila, cicloal- quila C3-6, morfolinila, oxetanila, fenila, piperidinila, pirazolila, pirrolidini- la, tetra-hidrofuranila ou tetra-hidropiranila, cada um substituído com zero a 1 substituinte selecionado dentre alquila Ci3, -NRkRx - C(O)CH3, metilpiperidinila, metilpirrolidinila, tetrametilpiperidinila, -

OCH2CH>(pirrolidinila) e -OCH2CHaNHCH2CH3; e zero a 4 substituintes selecionados dentre -CH3;

R: é H ou alquila C1-3;

ou R; e Rg junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico selecionado dentre azetidinila, diazepanonila, diazepanila, diazaespiro[3.3]heptanila, diazaespi- ro[3.5])nonanila, diazaespiro[5.5]undecanila, imidazolila, imidazolidino- nila, octa-hidro-1H-pirrol[3,4-b]piridinila, piperazinila, piperidinila, pirro- lidinonila, pirrolidinila e pirrolila, em que o dito anel heterocíclico é substituído com zero a 1 R7v e zero a 2 Rc;

Rea É -OH, alquila C1-6, fluoroalquila C1-4, hidroxialquila C1-4, -(CH2)1-2O(alquila C1-3), -C(O)(alquila C1-3), -(CH2)1-2(cicloalquila C3-6), - (CH2):-3(metilfenila), -(CH2)1-3(pirrolidinila), -(CH2)1-3(metilpirazolila), - (CH2),-a(tiofenila), -NRxRx, cicloalquila C3a-6, metilpiperidinila, piridinila ou pirimidinila;

cada Rev é independentemente F, CI, -CN, alquila C1-3 ou - CF3;

Rs é alquila C1.6, hidroxialquila C1.6, óxi-hidróxi-fluoroalquila C1-6, aminoalquila C1-3, -(CH2)1-20(alquila C1-3), -(CH2)1-aNRxRx, -(CH2)1- 2C(O)NRRx, -(CH2)1-38(0)20H, -(CRxRx)1-3NRxS(O)2(alquila C1.2) ou - (CH2)0-3R9a;

Roa É cicloalquila C3-7, furanila, fenila, piperazinila, piperidini- la, pirazolila, piridinila, pirrolidinila, quinuclidinila, tiazolila ou octa- hidrociclopenta[c]pirrolila, cada um substituído com zero a 3 substituin- tes selecionados independentemente dentre F, Cl, -OH, alquila C1-4, hidroxialquila C1.3, óxi-hidróxi-fluoroalquila C1.3, aminoalquila C13, - NRyRy, oxetanila, fenila, piperazinila, piperidinila e pirrolidinila;

R1o é H, alquila C1-4, -(CH2)1-30(alquila C1-2) ou cicloalquila C3-6;

ou Rg e R1o junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico selecionado dentre azabici- clo[3.1.1]heptanila, azaespiro[5.5]Jundecanila, diazabici- clo[2.2.1]heptanila, diazabiciclo[3.1.1]heptanila, diazabici- clo[3.2.0]heptanila, diazaespiro[3.5]nonanila, diazaespiro[4.4]nonanila, diazaespiro[4.5]decanila, diazepanila, indolinila, morfolinila, octa- hidropirrol[3,4-c] pirrolila, piperazinonila, piperazinila, piperidinila e pir- rolidinila, cada um substituído com zero a 3 R10a;

cada R10a é independentemente alquila C14, hidroxialquila C1-4, -(CH2)1-3O(alquila C1-3), -(CH2):-aNRxRx, -(CH2):-2C(O)NRRx, - (CH2):-2(metiltriazolila) -CH2CHa(fenila) - -CH2CHa(morfolinila), - C(O)(alguila “C12), -C(OINRYRy, -C(O)JCHANRYRy, -NRR, - NHC(O)(alquila C13), -C(O)(furanila), -O(piperidinila), - C(O)CH>(dietilcarbamoilpiperidinila), metilpiperazinila, piperidinila, me- tilpiperidinila, dietilcarbamoilpiperidinila, isopropilpiperidinila, piridinila, trifluorometilpiridinila, pirimidinila ou di-hidrobenzo[d]imidazolonila;

R11 é azetidinila, azaespiro[3.5]nonanila, dioxidotiomorfolini- la, hexa-hidropirrol[3,4-c]pirrolila, morfolinila, piperazinila, piperidinila, piridinila ou pirrolidinila, cada um substituído com zero a 3 substituintes selecionados independentemente dentre halo, -CN, alquila C1-4, ami- noalquila C1-3, -(CH2)1-2(fenila), -C(O)JCHANR.Rx, hidroxialquila C1-5, - (CH2):-2C(O)NRxRx, -(CH2)1-2S(O)2(alquila C1-3), -(CH2):-2S(O)(alquila C1-3), oxetanila, tetra-hidrofuranila e tetra-hidropiranila;

cada R12a é independentemente F, CI, -OH, alquila C1-6, flu- oroalquila C1-4, cianoalquila C1-4, hidroxialquila C1-6, -(CH2)1-2O(alquila C13), -(CH2):|-2C(O)NRxRx, — -(CH2)1-2S(O)2(alquila C12), -(CH2):- 2NRxHS(O)2(alquila C1-2), -(CH2)IaNRKRx, alcóxi Ci3, -NRR, - NRx(fluoroalquila Cia), -NRx(cianoalguila C1-2), -NR«KCHANRRx, - NRx(hidroxialquila C1-4), -NRx(hidroxifluoroalquila C>2-6), - NR(CRKR«KCRxRx) O(alquila C1-3), -NR(CH2C(O)NR«Rx), -NRx(alcóxi C1- 3), -NR«CH2CH2S(O)2(alquila C1-2), -NRxC(O)CHs, -

NRxC(O)(fluoroalquila C12), -NR«C(O)CR.RKNRxRx, - NR«C(O)CHANRyRy, -NR«C(O)CHaNRx(hidroxialquila C14), -NR«(CH2)1- 2C(O)NRRx, -NR«S(O)2(alquila C1-2), -C(O)(alquila C1-s), -C(O)(CH2)1- 3sO(alquila C1-2), -C(O)JCRKRANR/Ry, Ri2n, “-CRKRxRi26, -C(O)R121, - C(O)JCR.RKNRxRi2n, -C(OINRxRi2r, -NRKC(O)JCRxRxRi20, -NRxRi26, - NRxCRRxRi120, -N(CH2CN)R12», “NRxC(O)JCRKRKNRxRi12p, - NRxC(O)JCRKRKNRxKCH2R 126, -NR«KCRKRxC(O)NRxRi2r OU -OR126; OU dois R12a e o átomo de carbono ao qual estão ligados formam C=O;

Ri2 é azetidinila, biciclo[1.1.1]pentanila, cicloalquila C3-6, diazabiciclo[2.2.1]heptanila, dioxolanila, dioxidotetra-hidrotiopiranila, dioxidotiomorfolinila, imidazolila, morfolinila, octa- hidrociclopenta[c]pirrolila, — octa-hidropirrol[3,4-c]pirrolila, — oxazaespi- ro[3.3]heptanila, oxetanila, fenila, piperazinila, piperazinonila, piperi- dinila, piridinila, pirrolidinila, quinuclidinila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidropiranila ou triazolila, cada um substituído com zero a 4 substituin- tes selecionados independentemente dentre F, Cl, -OH, alquila Cia, fluoroalquila C1-3, hidroxialqguila C1-3, aminoalquila C1-3, alcóxi C14, - (CH2):-2O(alquila C1-3), -NRxRx, -C(O)NR«Rx E -CR.R«S(O)2(alquila C1- 3);

cada Ri14a é independentemente é:

(i) H, halo, -OH, alquila C1-6, fluoroalquila C1-23, hidroxialqui- la C1-4, -(CH2)o-2O(alquila C1-3), -CR.RANRyRy, -CR.RNRx(cianoalquila C1-3), -CR.R.NRx((CH2)1-20(alquila C1-2)), -CR.RXN((CH2)1-20CH3)2, - CRK.R.NR/(CH2C=CRy), -CR.RKNRx(CH2)1-3NRxRx, -(CRRx)'1- 3CRKRANRKRx, -CRANH2)(CH2)IUNRKR — -CRKRKNRx(CH2)1-2O0(alquila C1-3), -CRXRNRK(CH2)1-20(CH2):-2OH, -CRKR.NRK(CH2)1-38(0)2OH, - CR.RxKC(O)NR«Rx, -NRxRy, -NRX(CH2)1-3NRxRx, -NR«KC(O)(alquila C1-3), -NR«C(O)X( fluoroalquila C1-3), -NR«C(O0)O(alquila C1-3), -NR«KC(O)(CH2)1- 3NRxRx, -NR«KCH2C(O)CHANRRx, -C(O)(alquila C1-3), -C(O)(CRRx)1- 30H, -C(O)JCRK.RANRRx, -C(OINRRx, -C(O)NRx(cianoalquila C1-2), -

C(ONR(CRRx)1-3NRxRx, -C(O)N(CH2CH3)(CRxRx)1-3NRxRx, - C(OINR(CRxRx)1-2C(O)NR«Rx, -C(OINR(CRKRx)1-3NR«C(O)(alquila C1- 2), -O(CRKRx)1-3NRxRx, -S(O)NRXRx ou -C(O)(CRRx)1-2S(O)2(alquila C1-2);

(ii) 8-azabiciclo[3.2.1]octanila, azaespiro[3.5]nonanila, aze- tidinila, benzo[c][1,2,5]oxadiazolila, ciclopentila, ciclo-hexila, diazepani- la, morfolinila, fenila, piperazinila, piperidinila, pirazolila, piridinila, pirro- lidinonila, quinolinila, quinuclidinila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra- hidropiridinila ou tiazolidinila, cada um substituído com zero a 2 substi- tuintes selecionados independentemente dentre alquila C1-4, fluoroal- quila C1-2, hidroxialquila C1-4, -NRxRx, -(CH2)1--a2NRxRx, -C(O)(alquila C1- 2), -C(O)CHANRRx, -C(O)O(alquila C1-3), -CH2C(O)NRRx, cicloalquila C3-6, -CH>(fenila), -CH(pirrolila), -CH>2(morfolinila), - CH>o(metilpiperazinila), -CHa(tiofenila), metilpiperidinila, isobutilpiperi- dinila e piridinila; ou

(iii) -La-R14c;

cada Ri46 é F, Cl, -OH, -CH3 ou -OCH;s;

Ri4c É adamantanila, azepanila, azetidinila, cicloalquila, ci- cloalquila C3-7, diazepanila, imidazolila, indolila, morfolinila, octa- hidropirrol[3,4-c]pirrolila, fenila, piperazinonila, piperazinila, piperidinila, piridinila, pirrolidinonila, pirrolidinila, pirrolila, triazolila ou tetrazolila, ca- da um substituído com zero a 1 substituinte selecionado dentre F, -OH, alquila C1-4, hidroxialquila C1-3, -NRxRy, -NR«KC(O0)CH;s3, -C(O)(alquila C1- 2) -C(OINRR, -C(O)N(CH2CH3),, -C(O)(tetra-hidrofuranila), - C(O0)O(alquila C1-2), -CH2C(O)NRxRy, morfolinila, metilpiperidinila, pira- zinila, piridinila e pirrolidinila;

La é -(CRRJ13-, -CH(NH2), -CR.RANRx, -C(O)-, - C(OINRX(CH2)0-4-, -NRx, -NRxC(O)-, -NR«xCH2-, -NR«KCH2C0(O)- ou - O(CH2)0-2-;

R, é H, alquila C1-2 ou fluoroalquila C1-2;

cada R. é independentemente H ou -CH;; cada R, é independentemente H ou alquila C1-6; n é zero, 1 ou 2; e p é zero, 1,2, 3 ou 4.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, N-óxido ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que: A é: (1) -O-L1-Re; (ii) -NR7Rs; (ii) -L2-C(O)NR9R10; (iv) -(CRRJ1-2R1, —aminoalgqula Cro —-(CRRJ+- 2aNRxC(OJ)R11, -CHaNRxC(O)(CH2)1-2(piperidinila), - CH2aNRxC(O)OCH»>(piperidinila) ou -CHaNR«C(O)(CH2)1-a2NR«Rx; (v) -CRKR12R13, em que Ri12 e R13 junto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo cíclico selecionado dentre azabiciclo[4.1.1]octanila, azepanila, azetidinila, cicloalquila C3-7, diazepanila, diazaespiro[4.5]decanonila, morfolinila, octa- hidrociclopenta[c]pirrolila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinila e quinu- clidinila, cada um substituído com zero a 3 Ri12a; (vi) -CR=CRx(piperidinila); ou (vi) um grupo aromático selecionado dentre [1,2 4]triazol[1,5-a]piridinila, imidazo[1,2-a]piridinila, imidazolila, in- dazolila, isoquinolinila, oxadiazolila, oxazolila, fenila, pirazinila, pira- zol[3 4-b]piridinila, pirazolila, piridazinila, piridinila, pirimidinila, pirrolila, quinolinonila, quinolinila, quinoxalinila, tetra-hidro-[1,2,4]triazol[1,5- alpirazinila, tetra-hidroimidazo[1,2-a]pirazinila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra-hidrotiazol[5,4-c]piridinila, tetra-hidrotieno[2,3-c]piridinila, tiadi- azolila, tiazolila, tio-oxadiazolila e triazolila, cada um substituído com zero a 2 Rua e zero a 3 Ria; Li é uma ligação -(CRRJ:2, -CHC(O), -

CH2C(O)NRX(CRxRx)0-2-, -CHaNRxC(O)- ou -CHANR«xC(O)CH>-;

L2 é uma ligação ou -(CRxRx)1-2-;

R1 é H, CI, -ON, alquila C1-4, fluoroalquila C1-2, hidroxialquila C1-2 ou -C(O0)O(alquila C1-2);

cada R2 é independentemente F, CI, -CN, -OH, alquila C1-3, fluoroalquila C1-2, cianoalquila C1-2, hidroxialquila C1-3, aminoalquila C71- 2, -(CH2)>2O(alquila C13), cicloalgquila C36 -NRRx -(CH2)o- 2C(O)NRRx, -(CH2)o-2S(O)2(alquila C1-3), -CH(cicloalquila C36), - CH>(fenila) ou fenila;

R2a é alquila C1-4, fluoroalquila C1-2, hidroxialquila C1-4, - (CH2)1-3OCH;s, cicloalquila Ca-6, -CH2C(O)NRRx, -CH>2(cicloalquila C3-6), -CH>(fenila), tetra-hidrofuranila ou fenila;

cada R2, é independentemente H, F, CI, -CN, -NR«Rx, alqui- la C1-6, fluoroalquila C1-2, hidroxialquila C1-3, -(CH2);-2O(alquila C1-2), - (CH2))-2C(O)NRkRx, -(CH2)1-a(ciclopropila), -C(O)O(alguila C12), - C(O)NRx(alquila C1-3), -CRECH2 ou -CH=CH(cicloalquila C3-6);

cada Rs é independentemente F, Cl, -CN, alquila C1.2 ou - OCH;

Rs é:

(i) -CH2C(O)NHCH2CR«RxOH, - CH2C(O)NHCH2CH2CRK.RKOH, — -CH2C(O)NHCH2CHANR.Rx ou - CH2C(O)NHCH2CHFCR.RxOH; ou

(ii) azabiciclo[3.2.1]octanila, azaespiro[5.5]Jundecanila, aze- tidinila, cicloalguila C36, diazabiciclo[2.2.1])heptanila, diazaespi- ro[3.5]nonanila, morfolinila, tetra-hidropiranila, octa- hidrociclopenta[c]pirrolila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinila ou qui- nuclidinila, cada um substituído com zero a 3 Rea;

cada Rea É independentemente F, -OH, alquila C1-4, fluoro- alquila C1-4, hidroxialquila C1-4, -(CH2):--2OCH3a, -NR«xRx, -(CH2)1-2NRxRx, -(CH2)1-2S(O)2(alguila C12), -(CH2):-2C(ONRxRx — -C(O)JCHANR«Rx,

oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, piperidinila, isobutilpi- peridinila, piperazinila ou -O(piperidinila);

R7 é:

(i) R7a, -CH2R7a, -C(O)R7a, -C(O)JCH(NH2)R7a, -C(O)(CH2)1- 3NH2, -C(O)CH(NH2)(alguila Cia), -C(O)JCH(NH2)(CH2)1-20C(0)OH, - C(O)JCH(NH2)(CH2)2-a4NH2 ou -C(O)JCH(NH2)(CH2)1-3C(O)NH>2; ou

(ii) cicloalquila C3-6 substituída com um substituinte selecio- nado dentre -NRx(CH2)2-3NRxRx, -NH(CH2)2-3NHCHs, - NHí(metilpiperidinila), -NH(CH>2)2-3(morfolinila), dimetilaminopiperidinila e piperazinila substituída com um substituinte selecionado dentre al- quila Cria, -C(O)CH3, -(CH2):=2OCH3, -CHa(metilfenila)) -(CH2)2> s(pirrolidinila), Ca. cicloalquila, piridinila e metilpiperidinila;

Rm» é:

(i) alquila C1-4, fluoroalquila C1-2, cianoalquila C1-2, hidroxial- quila Cria, -(CH2))3C=CH, -(CH2):$2O(alguila C12) -(CHo)- 28(O)2(alquila C1-2), -(CH2)o-3NRxR,y, -CH2C(O)NRxRx, - NRx(hidroxialquila C14), “NR(CRxRx)1-20(alquila C12), - NRy(cianoalquila C1-2), -NRx(fluoroalquila C12), - NRx(hidroxifluoroalquila Cas), -NR«x(CH2):2C(O)NRxRx, -NR«x(CH2)1- 3NRxRx, -NRKCH2CHANRxRx, -NRxKC(O)(CH2)1-2aNRxRx, -O(CH2)1-38NRxRx, -C(O)(alquila C1-3), -C(O)CHANR«Rx, -S(O)2(alquila C1-2), -(CH2)1-2R7a, - CRK.RxC(O)R74a, -C(O)JCRKRxR7d, -NHR74, -NH(CH2)1-2R7a ou -OR74; ou

(ii) azepanila, azetidinila, cicloalquila C3-6, diazepanila, dio- xotiomorfolinila, morfolinila, oxazaespiro[3.3]heptanila, oxetanila, pipe- razinonila, piperazinila, piperidinila, piridinila, pirrolidinonila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidroisoquinolinila ou tetra-hidropiranila, cada um substituído com zero a 1 Rga e zero a 3 Rev;

cada R7c é independentemente F, -CH3 ou -CH2CN;

R7a é azaespiro[3.5]nonanila, biciclo[1.1.1]pentanila, cicloal- quila C3-s, morfolinila, oxetanila, fenila, piperidinila, pirazolila, pirrolidini-

la, tetra-hidrofuranila ou tetra-hidropiranila, cada um substituído com zero a 1 substituinte selecionado dentre alquila C1-3, -NH2, -C(O)CH;s, metilpiperidinila, metilpirrolidinila, tetrametilpiperidinila, - OCH2CH.>(pirrolidinila) e -OCH2CHaNHCH2CHs3; e zero a 4 substituintes selecionados dentre -CHs;

R3 é H ou alquila C1-2;

ou R; e Rg junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico selecionado dentre azetidinila, diazepanonila, diazepanila, diazaespiro[3.3]heptanila, diazaespi- ro[3.5]nonanila, diazaespiro[5.5]undecanila, imidazolila, imidazolidino- nila, octa-hidro-1H-pirrol[3,4-b]piridinila, piperazinila, piperidinila, pirro- lidinonila, pirrolidinila e pirrolila, em que o dito anel heterocíclico é substituído com zero a 1 R7v e zero a 2 Rc;

Rea é -OH, alquila C1-44, fluoroalquila C1-3, -(CH2)1-2O(alquila C1-2), -C(O)(alquila C1-2), -CHa(cicloalquila C3-6), -(CH2)1-2(metilfenila), - (CH2),-s(pirrolidinila), -(CH2),-2(metilpirazolila), -(CH2) 1 -2(tiofenila), - NRxRx, cicloalquila C3-6, metilpiperidinila ou piridinila;

cada Ra, é independentemente F ou -CHs;

Rs9 é alquila C1-3, hidroxialquila C1-5, óxi-hidróxi-fluoroalquila C2-5, aminoalquila C1-2, -(CH2).-2O(alquila C1-2), -(CH2):1-3N(CH3)2, - (CH2):-2C(O)NH>2, -(CH2)1-28(0)2OH, -(CH2):-2CRK.R«kNHS(O0)2CH;3 ou - (CH2)0-3R9a;

Roa É cicloalquila Cs-7, furanila, fenila, piperazinila, piperidini- la, pirazolila, piridinila, pirrolidinila, quinuclidinila, tiazolila ou octa- hidrociclopenta[c]pirrolila, cada um substituído com zero a 2 substituin- tes selecionados independentemente dentre -OH, alquila C1.3, -NR«Rx, oxetanila, fenila, piperazinila, piperidinila e pirrolidinila;

R1o é H, alquila C1-3, -(CH2)1-20(alquila C1-2) ou cicloalquila C3-6;

ou Rg e Rio junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico selecionado dentre azabici- clo[3.1.1]heptanila, azaespiro[5.5]Jundecanila, diazabici- clo[2.2.1]heptanila, diazabiciclo[3.1.1]heptanila, diazabici- clo[3.2.0]heptanila, diazaespiro[3.5]nonanila, diazaespiro[4.4]nonanila, diazaespiro[4.5]decanila, diazepanila, indolinila, morfolinila, octa- hidropirrol[3,4-c] pirrolila, piperazinonila, piperazinila, piperidinila e pir- rolidinila, cada um substituído com zero a 3 R10a;

cada R10a é independentemente alquila C1-3, hidroxialquila C1-3, -(CH2):-2O(alguila C12), -(CH2)IaNRKR -CH2C(O)NRRx, - CHo(metiltriazolila), -CH2CHo(fenila), -CH2CHo(morfolinila), - C(O)(alquila C1-2), -C(O)NH2, -C(O)N(alquila C1-2)2, -C(O)CHANRRx, - NRxRx, -NHC(O)(alquila C1-2), -C(O)(furanila), -O(piperidinila), - C(O)CH>2(dietilcarbamoilpiperidinila), metilpiperazinila, piperidinila, me- tilpiperidinila, dietilcarbamoilpiperidinila, isopropilpiperidinila, piridinila, trifluorometilpiridinila, pirimidinila ou di-hidrobenzo[d]imidazolonila;

R11 é azetidinila, azaespiro[3.5]nonanila, dioxidotiomorfolini- la, hexa-hidropirrol[3,4-c]pirrolila, morfolinila, piperazinila, piperidinila, piridinila, ou pirrolidinila, cada um substituído com zero a 3 substituin- tes selecionados independentemente dentre F, CI, -CN, alquila C1-3, aminoalquila C1-2, -CH2(fenila), -C(O)JCHANRKRx, -CH2CCRKRxKOH, - CH2C(O)NR.Rx, -CH2CH2S(O)2(alquila C1-3), -CH2CH2S(O)(alquila C1- 3), oxetanila, tetra-hidrofuranila e tetra-hidropiranila;

cada R12a é independentemente -OH, alquila C1-4, fluoroal- quila C1-3, cianoalquila C1-2, hidroxialquila C1-4, -(CH2)1+-2O0(alquila C1-2), -CH2C(O)NRRx, -(CH2)1-28(O)2(alquila C1-2), -(CH2):--2NHS(O)2(alquila C1-2), -(CH2) -aNRRx, alcóxi C1-2, -NRyRy, -NRx(fluoroalquila C1-3), - NRx(hidroxifluoroalquila C2-5), -NR(CH2CRxRx)JOCHsa, -NRx(cianoalquila C1-2), -NR«KCHANR«Rx, -NRx(hidroxialquila C1-4), -NR(CH2C(O)NH>2), - NRX(OCH3), -NR«CH2CH2S(O)2(alquila C1-2), -NR(CH2CRKkRxOCH3), - NRxC(O)CH3, -NR«C(O)(fluoroalquila C1-4), -NRKC(O)JCRK.RKNRRx, -

NRxC(O)CHaNR,yRy, -NRxC(O)CH2NRx(hidroxialquila C1+41), - NRxCH2C(O)NRxRx, -NRxS(O0)2CHsz, -C(O)(alquila C1-5), - C(O)CH2O(alquila C1-2), -C(O0)CH2CH2O(alquila C1-2), -C(O)CHANRRx, -C(O)JCHRANRyRy, Ri2, -CRKRxRi26, -C(O)R126, -C(O)JCHANRxRi126, - C(OINRR126, — -NRKC(O)JCRKRxR126, — -NRxRi2r, -N(CH2CNJR126, - NRxCRKRxRi26, “-NRxC(O)JCHaANRRi12, -NR«KC(O)JCHaNRxCH2R126, - NRxCH2C(O)NRxRi26 ou -OR125; ou dois R12a e o átomo de carbono ao qual estão ligados formam C=O;

Ri2 é azetidinila, biciclo[1.1.1]pentanila, cicloalquila C3-6, diazabiciclo[2.2.1]heptanila, dioxolanila, dioxidotetra-hidrotiopiranila, dioxidotiomorfolinila, imidazolila, morfolinila, octa- hidrociclopenta[c]pirrolila, — octa-hidropirrol[3,4-c]pirrolila, — oxazaespi- ro[3.3]heptanila, oxetanila, fenila, piperazinila, piperazinonila, piperi- dinila, piridinila, pirrolidinila, quinuclidinila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidropiranila ou triazolila, cada um substituído com zero a 4 substituin- tes selecionados independentemente dentre F, Cl, -OH, alquila C1-3, hidroxialquila C1-2, alcóxi C1-2, -(CH2)1+-2O(alquila C1-2), -NRRx - C(O)NRRx e -CH2S(O)2(alquila C1-2);

cada Ri14a é independentemente:

(i) H, E, CI, -OH, alquila C1-5, fluoroalquila C1-2, hidroxialquila C1-2, -(CH2))-20CH3, -CHR.NRx(alquila C1-5), -CHRNRx(cianoalquila C1- 2), -CHR.kNRx((CH2)1-20CH3), -CHR.N((CH2)1-20CH3)2, - CHaNRx(CH2C=CRx), -CHANRkKCH2CHaNRRx, -(CH2)1-3CRxRKNRxRx, - CH(INH2)(CH2)3-a4NRxRx, -CHaNRxX(CH2)1-20(alquila C13), - CHaNRx(CH2)1-20(CH2)1-20H, -CHaNH(CH2)1-28S(0)2OH, - CHEC(ONRRx, -NR«Ry, -NRx(CH2)2-3NRxRx, -NR«C(O)(alquila C1-2), - NRxC(O)(fluoroalquila C1-2), -NR«KC(O)O(alquila C1-3), -NR«KC(O)(CH2)1- 2NRxRx, -NR«CH2C(O)CHANRxRx, -C(O)(alquila C1-2), - C(O)CH2CR.R«KOH, -C(O JCHANRRx, -C(OINRRx, -C(O)NRK(CH2CN), - C(OINR(CRRx)2-3NRxRx, -C(O)N(CH2CH3)(CRxRx)2-3NRxRx, -

C(ONR«KCH2C(O)NRxRx, -C(ONRKCH2CHANRxC(O)CH3, -O(CRxRx)2- 3NRxRx, -S(O)aNRRx ou -C(O)CH2S(O)2(alquila C1-2); (ii) 8-azabiciclo[3.2.1]octanila, azaespiro[3.5]nonanila, aze- tidinila, benzo[c][1,2,5]oxadiazolila, ciclopentila, ciclo-hexila, diazepani- la, morfolinila, fenila, piperazinila, piperidinila, pirazolila, piridinila, pirro- lidinonila, quinolinila, quinuclidinila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra- hidropiridinila ou tiazolidinila, cada um substituído com zero a 2 substi- tuintes selecionados independentemente dentre alquila C1-4, fluoroal- quila C1-2, hidroxialquila C1-4, -NRxRx, -(CH2)1--2NRxRx, -C(O)(alquila C1- 2), -C(O)JCHANRRx, -C(0)O(C1-3 alquil), -CH2CC(O)NR.Rx, C3a-6 cicloal- quila, -CH>(fenila), -CH>(pirrolila), -CH>2(morfolinila), - CH>o(metilpiperazinila), -CHa(tiofenila), metilpiperidinila, isobutilpiperi- dinila e piridinila; ou (iii) -La-R14c; cada Ri46 é F, -CH3 ou -OCHs; La é (CRRJ)13, -CH(NH)), -CRRNH-, -C(O), - C(OINR(CH2)0-4-, -NRx-, -NR«xC(O)-, -NR«KCH2-, -NRxCH2C0(O)-, -O- ou - O(CH2)1-2-; e Ri14c É adamantanila, azetidinila, cicloalquila Ca-6, diazepani- la, imidazolila, indolila, morfolinila, octa-hidropirro|[3,4-c]pirrolila, fenila, piperazinonila, piperazinila, piperidinila, piridinila, pirrolidinonila, pirroli- dinila, ou tetrazolila, cada um substituído com zero a 1 substituinte se- lecionado dentre F, -OH, alquila C14, hidroxialguila C1-3, -NRRy, - NRxC(O)CH3, -C(O)( alquila C1-2), -C(O)NRRx, -C(O)N(CH2CH3)2, - C(O)(tetra-hidrofuranila), -C(0)O(C1-2 alquil), -CH2C(O)NR«Ry, morfoli- nila, metilpiperidinila, pirazinila, piridinila e pirrolidinila

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, N-óxido ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que: A é: (1) -O-L1-Re;

(ii) -NR7Rs;

(iii) -L2-C(O)NR9R 10;

(iv) -CHRxR1, -CH2CH2R1, -CHaNH2, -CHANHC(OJ)Rn1, - CHINHC(O)CH2CH>a(piperidinila), -CHANHC(O0)OCH.a(piperidinila) ou - CHANHC(O)CH2CH2aN(CH3)>;

(v) -CHR12R13, em que R12 e R13 junto com o átomo de car- bono ao qual estão ligados formam um grupo cíclico selecionado den- tre azabiciclo[4.1.1]octanila, azepanila, azetidinila, cicloalquila Ca-.6 ci- cloalquila, diazaespiro[4.5]decanonila, morfolinila, octa- hidrociclopenta[c]pirrolila, piperidinila, pirrolidinila e quinuclidinila, cada um substituído com zero a 3 R12a;

(vi) -CH=CH(piperidinila); ou

(vi)) um grupo aromático selecionado dentre [1,2 4]triazol[1,5-a]piridinila, imidazo[1,2-a]piridinila, imidazolila, in- dazolila, isoquinolinila, oxadiazolila, oxazolila, fenila, pirazinila, pira- zol[3 4-b]piridinila, pirazolila, piridazinila, piridinila, pirimidinila, pirrolila, quinolinonila, quinolinila, quinoxalinila, tetra-hidro-[1,2,4]triazol[1,5- alpirazinila, tetra-hidroimidazo[1,2-a]pirazinila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra-hidrotiazol[5,4-c]piridinila, tetra-hidrotieno[2,3-c]piridinila, tiadi- azolila, tiazolila, tio-oxadiazolila e triazolila, cada um substituído com zero a 2 Ria e zero a 3 Ria4v;

L' é uma ligação, -CH>, -CH2CH2>, -CH2C(O)., - CH2C(O)NH-, -CH2C(O)N(CH3)-, -CH2C(O)NHCH>2- ou - CH2C(O)NHCH2CH>2-;

L2 é uma ligação, -CH(CH3)-, -C(CH3)2- ou -CH2CH>-;

Re é:

(i) -CH2C(O)NHCH2C(CH3)2OH, - CH2C(O)NHCH2CH2C(CH3)2OH, — -CHCC(O)NHCH2CHANH2 ou - CH2C(O)NHCH2CHFC(CH3)2OH; ou

(ii) azabiciclo[3.2.1]octanila, azaespiro[5.5]Jundecanila, aze-

tidinila, ciclo-hexila, diazabiciclo[2.2.1]heptanila, diazaespi- ro[3.5]nonanila, morfolinila, octa-hidrociclopenta[c]pirrolila, piperazinila, piperidinila, pirrolidinila ou quinuclidinila, cada um substituído com zero a 2 Rea;

cada Rea é independentemente F, -OH, -CH3, -CH2CH2CHs, -C(CH3)2, -CH2CH(CH3), -CH2CH2CH2CF3, -CH2CH2OH, - CH2CH2CH2OH, -CH2CH(CH3)JOH, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH20CH;, - NH2, -N(CH3), -CHaNH2a -CH2CHaNH2, -CH2CH2S(0)2CH3, - CH2C(O)N(CH3)2, -C(O)CHAN(CH3)2, oxetanila, tetra-hidropiranila, pi- peridinila, isobutilpiperidinila ou -O(piperidinila);

R7 é:

(i) -CH>2(isopropil-azaespiro[3.5]nonanila), - CH2(metilpirrolidinila), -C(O)(CH2)1-3NH2, -C(O)JCH(NH2)CH2CH2CHsz, - C(O)CH(NH2)JCH2CH(CH3),, -C(O)CH(NH2)JCH(CH3)CH2CHs, - C(O)CH(NH2)CH2CH2C(0)OH, -C(O)CH(NH2)(CH2)3-aNH>, - C(O)JCH(NH2)(CH2)1-2C(O)NH>, -C(O)CH(NH2)(ciclo-hexila), - C(O)CH(NH>2)(fenila), -C(O)(aminociclo-hexila), -C(O)(morfolinila), - C(O)(pirrolidinila)),) pentametilpiperidinila, = metilpiperidinil-piperidinila, metilpirrolidinil-pirrolidinila ou fenila substituída com - OCH2CH>(pirrolidinila) ou -OCH2CHaNHCH2CH3; ou

(ii) ciclo-hexila substituída com -NRx(CH2)23N(CH3)2, - NHCH2CHaANHCH3, -NH(metilpiperidinila), -NH(CH2)2-3(morfolinila), di- metilamino-piperidinila ou piperazinila substituída com -CH3, -CH2CHs, -C(CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -C(O0)CH3, -CH2CH20CH3, -CHa(metilfenila), - (CH2)2-3(pirrolidinila), ciclopentila, piridinila ou metilpiperidinila;

Rm é:

(i) alquila C14, fluoroalquila C1-2, cianoalquila C1-2, hidroxial- quila Ca4, -CHICH2CH20=CH, -CH2CH20CH3, -CH2CH2S(0)2CHs, - (CH2)-2aNRxRx, -CH2C(ONR«Rx, -NR«Ry, -NRx(hidroxialquila C14), - NR(CH2CRKRxOCH3), -NRy(cianoalquila C1.2), -NRx(fluoroalquila C1-2),

-NRx(hidroxifluoroalquila C2-5), -NRK(CH2)1--2C(OINRxRx, -NR«x(CH2)1- 3NRxRx, -NR«xCH2CH2N(CH3)>, -NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx, - OCH2CH2aN(CH3)2, -C(O)(alquila C1-3), -C(O)CHANRRx, -S(O0)2CHs3, - (CH2)1-2R7a, -CH2C(O)R7a, -C(O)JCHaR7a, -NHR7a, -NH(CH2)1-2R7a ou - ORr7a; ou

(ii) azepanila, azetidinila, biciclo[1.1.1]pentanila, cicloalquila C4a.6, —“diazepanila, — dioxotiomorfolinila, — morfolinila, — oxazaespi- ro[3.3]heptanila, oxetanila, piperazinonila, piperazinila, piperidinila, piri- dinila, pirrolidinonila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidroisoquinolinila ou tetra-hidropiranila, cada um substituído com zero a 1 Rega e zero a 3 Re»;

cada R7c é independentemente -CH3 ou -CH2CN;

R7a é azaespiro[3.5]nonanila, biciclo[1.1.1]pentanila, cicloal- quila C3-s6, morfolinila, oxetanila, fenila, piperidinila, pirazolila, pirrolidini- la, tetra-hidrofuranila ou tetra-hidropiranila, cada um substituído com zero a 1 substituinte selecionado dentre alquila C1.3, -NH2, -C(O)CHs, metilpiperidinila, metilpirrolidinila, tetrametilpiperidinila, - OCH2CH>(pirrolidinila) e -OCH2CHaNHCH2CHs3; e zero a 4 substituintes selecionados dentre -CHsz;

Rs é H, -CH3 ou -CH2CHs;

ou R; e Rg junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico selecionado dentre azetidinila, diazepanonila, diazepanila, diazaespiro[3.3]heptanila, diazaespi- ro[3.3]heptanila, diazaespiro[3.5]nonanila, diazaespiro[5.5]Jundecanila, imidazolidinonila, octa-hidro-1H-pirrol[3,4-b]piridinila, piperazinila, pipe- ridinila, pirrolidinonila e pirrolidinila, em que o dito anel heterocíclico é substituído com zero a 1 R7v e zero a 2 Rc;

Rea é -OH, -CH3 -CH2CH3, -CH(CH3):, -C(CH3)s, - CH2CH(CH3)2, -CH2CH20CH;s, -CH2CH2CF3, -C(O0)CHs, - CHa(ciclopropila), -CHa(metilfenila), -(CH2)2-3(pirrolidinila), -

CH2(metilpirazolila), -CHa(tiofenila), -NR«Rx, ciclopentila, metilpiperidini- la ou piridinila;

cada Ra, é -CHs;

Ro é -CH;s, -CH2CH2OH, -CH2C(CH3)2OH, - CH2C(CH3)>»CH20H, -CH2CHFC(CH3)2OH, -CH2CH2C(CH3) OH, - CH(CH20H), -CH2CH20CH3, -CH2CHaANH2, -CH2CHAN(CH3)2, - CH2CH2CHaAN(CH3)>, -CH2CH2C(O)NH>, -CH2S(0)2OH, - CH2CH2C(CH3).NHS(O)2CH3 ou -(CH32)0-3R9a;

Roa é ciclo-hexila, ciclo-heptila, furanila, fenila, piperazinila, piperidinila, pirazolila, piridinila, pirrolidinila, quinuclidinila, tiazolila ou octa-hidrociclopenta[c]pirrolila, cada um substituído com zero a 2 subs- tituintes selecionados independentemente dentre -OH, alquila C13, - NH>2, -N(CH3)2, oxetanila, fenila, piperazinila, piperidinila e pirrolidinila;

R10o é H, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH20CH;3 ou ciclopropila;

ou Rg e Rio junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico selecionado dentre azabici- clo[3.1.1]heptanila, azaespiro[5.5]undecanila, diazabici- clo[2.2.1]heptanila, diazabiciclo[3.1.1]heptanila, diazabici- clo[3.2.O0]heptanila, diazaespiro[3.5]nonanila, diazaespiro[4.4]nonanila, diazaespiro[4.5]decanila, diazepanila, indolinila, morfolinila, octa- hidropirrol[3,4-c]pirrolila, piperazinonila, piperazinila, piperidinila e pirro- lidinila, cada um substituído com zero a 2 Rioa;

cada R10a é independentemente -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)>2, -CH20H, -CHXCH2O0H, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CHANH7 - CH2CH2aNH2, -CH2CHaNH(CH3), -CH2C(O)NH(CH3), -CH2C(O)N(CH3)2, -CH2(metiltriazolila), -CH2CH2a(fenila), -CH2CH2a(morfolinila), -C(O)CH;s, -C(O)NH2, -C(O)N(CH2CH3)2, -C(O0)CHANH(CH3), -C(O)JCHaAN(CH3)>2, - NH2, -N(CH3), -NHC(O)CH3, -C(O)(furanila)) -O(piperidinila), - C(O)CH>(dietilcarbamoilpiperidinila), metilpiperazinila, piperidinila, me- tilpiperidinila, dietilcarbamoilpiperidinila, isopropilpiperidinila, piridinila,

trifluorometilpiridinila, pirimidinila ou di-hidrobenzo[d]imidazolonila;

R11 é azetidinila, azaespiro[3.5]nonanila, dioxidotiomorfolini- la, hexa-hidropirrol[3,4-c]pirrolila, morfolinila, piperazinila, piperidinila ou pirrolidinila, cada um substituído com zero a 2 substituintes selecio- nados independentemente dentre F, -CH3, -CH(CH3):, -CH2CN, - CHa(fenila), -C(O)CHaN(CH3)2a, -CH2C(CH3)2OH, -CH2C(O)N(CH3)2, - CH2CH2S(0)2CHa, -CH2CH2S(O0)CHs3, oxetanila e tetra-hidropiranila;

cada Ri2a é independentemente -OH, -CH3, -CH2CH2CHs, - CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CF3, -CH2C0F3, -CH2CH2CH2C0F3, -CH2CON, - CH2C(CH3)2OH, -CH2CH20CH3, -CH2C(O)NH(CH3), -CH2C(O)N(CH;3)>, -CH2C(O)NH2, -CH2CH28S(0)2CH3, -CH2CHaNHS(O)2CH3, -CHANRRx, - CH2CHaNH(CH3), —-OCH3, —-NR.Ry, -NRx(fluoroalquila Ca), - NRI(CH2CHFC(CH3)2OH), -NR(CH2CR.RxKOCH3), -NH(CH2CN), - N(CH3)CHaN(CH3)a, -NR(CH2CHFC(CH3)2OH), -NH(CH2CH20CH3), - NH(CH2C(CH3)2OH), — -NR(CH2C(ONR.Rx), — -N(CH3)(OCH3), — - NRxCH2CH2S(0)2CHs, -NHC(O)CH;, -NHC(O)CH2CF3, - NHC(O)CHR.NH(CH;3), -“NRxC(O)CH2N(CHs3)>2, - NHC(O)CHAN(CH3)(CH2CH3), -NHC(O)CHaN(CH2CHs3)>, - NHC(O)CHaNH(CH2C(CH3)20H), -NHCH2C(O)NRKX(CH3), - NHS(O0)2CH3, -C(O)C(CH3)3, -C(O)JCH(CH2CH3)2, -C(O0)JCH20CH;3, - C(O)CH2CH20CHs, -C(O)CHaNH(CH3), -C(O)CH2N(CHs3)>, - C(O)JCH(CHa)NH(CHs3), -C(O)CH2aN(CH3)(CH2CHs), - C(O)JCHaAN(CH2CH3)a, Ri2n, -CHaR126, -C(O)R126, -C(O)CH2R121, - C(O)CHaANHR126, — -C(OINRxRi2r, — -NRxKC(O)CH2R126, — -NRxRi26, - N(CH2CN)R126, -NR«KCH2R120, -N(CH2CN)R126, -NHC(O)JCHaNRxRi120, - NHC(O)CHaANRxCH2R126, -NHCH2C(O)NHRi125 ou -OR125; ou dois Ri2a e o átomo de carbono ao qual estão ligados formam C=O;

Ri126 é azetidinila, biciclo[1.1.1]pentanila, ciclopropila, diaza- biciclo[2.2.1]heptanila, dioxolanila, dioxidotetra-hidrotiopiranila, dioxi- dotiomorfolinila, imidazolila, morfolinila, octa-hidrociclopenta[c]pirrolila,

octa-hidropirrol[3,4-c]pirrolila, oxazaespiro[3.3]heptanila, oxetanila, fe- nila, piperazinila, piperazinonila, piperidinila, piridinila, pirrolidinila, qui- nuclidinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila ou triazolila, cada um substituído com zero a 4 substituintes selecionados independentemen- te dentre F, -OH, -CH3, -CH(CH3)2, -CH20H, -OCH3, -CH20H20CH;s, - NRxRx, -C(O)NH2 e -CH28S(O0)2CHs;

cada Ri14a é independentemente:

(i) H, EF, Cl, -OH, -CH3, -CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), - CH2CH2CH2C(CH3)2, -CF3, -CH2C0F3, -CH20H, -OCH3, -CH2CH20CH;s, - CHR.NRK(CH3), — -CHAN(CH3)(CH(CH3)2), — -CHaNH(CH2C(CH3)3), - CH2NH(CH2CN), -CHAN(CH3)(CH2CH20CH3), -CHaN(CH2CH20CH3)2, - CHANR(CH2C=CH), -CHaNHCH2CHaAN(CH3)2a, -CH2CCHANRK(CH3), - CH2CRK(CH3)NH2, —-CHCH2CHAN(CH3), —-CHCH2CH2CH2aNH2, - CH(NH2)(CH2)3-:NH>, -CHANHCH2CH2O(alquila C13), - CHaNHCH2CH2O0CH2CH2O0H, -CHaNHCH2CH28S(0)2OH, - CH2C(O)NRx(CH3), -NR«xRx, -NH(CH(CH3)-), -NHCH2CH2aNH(CH;3), - NHCH2CH2CH2aAN(CHs3)>, -NHC(O)CH;, -NHC(O)CF3, - NHC(O)OC(CH3)3, -NHC(O)JCHAN(CH3)2a, -NHC(O)JCH2CHAN(CH3)2, - NHCH2C(O)CHaNH(CH3), — -C(O)CH;, -C(O)JCH2CH(CH3)JOH, —- C(O)CHANRX(CHs3), -C(O)NR«Rx, -C(O)NH(CH2CN), - C(O)NHCH2CH2CHANR.Rx, -C(O)NHCH2CH(CH3)CH2NH>, - C(O)NHCH2C(O)NH>, -C(O)N(CH3)CH2CH2CH2aN(CH3),, - C(O)N(CH2CH3)CH2CHaN(CHs3)>, -OCH2CH2CHaN(CHs3)>, - C(O)NHCH2CHANHC(O)CH;3, -S(O)2aNH2 ou -C(O0)CH2S(0)2CH3a;

(ii) 8-azabiciclo[3.2.1]octanila, azaespiro[3.5]nonanila, aze- tidinila, benzo[c][1,2,5]oxadiazolila, ciclopentila, ciclo-hexila, diazepani- la, morfolinila, fenila, piperazinila, piperidinila, pirazolila, piridinila, pirro- lidinonila, quinolinila, quinuclidinila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra- hidropiridinila ou tiazolidinila, cada um substituído com zero a 2 substi- tuintes selecionados independentemente dentre -CH3, -CH(CH3)2, -

CH2CH(CH3)2, -CF3, -CH2CH2C0F3, -CH2CH20H, -CH2CH2CH(CH3)OH, -NH2, -CH2N(CH3)2, -CH2CH2NH(CH3), -C(O)CHsa, -C(O)CH2aNH(CH3), - C(O)CHaN(CH3)2, -C(O0)O(C(CH3)a), -CH2EC(O)NRx(CH3), ciclobutila, ciclopentila, — -CHa(fenila) -— -CHa(pirrolila) — -CHa(morfolinila), — - CH>a(metilpiperazinila), -CHa(tiofenila), metilpiperidinila, isobutilpiperi- dinila e piridinila; ou (ii) -La-Ri140; cada R14v é -CH;s3; L3 é -(CH2)1-3-, -CH(CH3)-, -CH(NH2)-, -CHaNH-, -C(O)-, - C(O)NH(CH2)o4-, -C(O)N(CH3)CH2CH2-, -NH-, -NHC(O)-, -NHCH>2-, - NHCH2C(O)-, -O- ou -OCH2CH>-; Ric é adamantanila, azetidinila, ciclopropila, ciclo-hexila, diazepanila, imidazolila, indolila, morfolinila, octa-hidropirrol[3,4- clpirrolila, fenila, piperazinonila, piperazinila, piperidinila, piridinila, pir- rolidinonila, pirrolidinila ou tetrazolila, cada um substituído com zero a 1 substituinte selecionado dentre -OH, -CH3, -CH(CH3), - CH2CH(CH3)2, -C(CH32O0H, -NH2 -N(CH3), -NH(C(CH3), - NHC(O)CH3, -C(O)CH3a, -C(O)NH2, -C(O)N(CH2CH3)a, -C(O)(tetra- hidrofuranila), -C(O0)OCH2CH3, -CH2C(O)NH(CH(CH3)2, morfolinila, me- tilpiperidinila, pirazinila, piridinila e pirrolidinila; nézerooul;e p é zero, 1,2, ou 3.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, N-óxido ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que: (R2)p OCH; (Ros Os.

G é: Doo, OX, ou Sê; A é: (i) -NR;Rg em que R; e Rg junto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico selecionado dentre piperazinila, piperidinila ou diazaespiro[3.3]heptanila, em que o dito anel heterocíclico é substituído com zero a 1 R7v e zero a 1 R7c; ou

(ii) -CHR12R13, em que R12 e R13 junto com o átomo de car- bono ao qual estão ligados formam um grupo cíclico selecionado den- tre ciclopentila, ciclo-hexila, morfolinila ou piperidinila, cada um substi- tuído com zero a 1 Ri2a;

R1 é -CH3 ou -CH(CH3)>;

cada R> é independentemente -CH3 ou -OCH;;

Rs é F, Cl ou -CHs;

Rr» é:

(1) -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)>, -CH2CF3, -CH2CN, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH20CHs, - CH2CH2S(0)2CH3 — -(CH2)IaNR.Rx —-CHC(OINRKRx — -NRRy, - NRx(hidroxialquila C1-4), -NH(CH2CR.R«KOCH3), -NRy(cianoalquila C1-2), -NRx(fluoroalquila C1.2), -NRx(hidroxifluoroalquila Cas), -NR(CH2)1- 2C(O)NRxRx, -NR«x(CH2)1-3NRxRy, -NR«xCH2CH2N(CH;3)>, - NRxC(O)(CH2)1--aNRxRx, -C(O)CH3, -C(O)JCHANRRx, -S(O).CHs3, - (CH2)1-2R7a, -CH2C(O)R7a, -C(O)JCH2aR7a, -NHR7a, -NH(CH2)1-2R7a ou - OR7a; ou

(ii) azetidinila, ciclobutila, dioxotiomorfolinila, morfolinila, oxazaespiro[3.3]heptanila, oxetanila, piperazinonila, piperazinila, pipe- ridinila, tetra-hidrofuranila ou tetra-hidropiranila, cada um substituído com zero a 1 Rea;

R7c é -CH3;

Ra é -CH3, -CH(CH3)2 ou -S(0)2CHs;

Ria é -CH(CH3), -CH2CF3 — -CH2C(CH3)2OH, - CH2CH20CH3, -CH2C(O)NH(CH3), -CH2C(O)N(CH3)2, -CH2C(O)NH,>, - CH2CH2S(0)2CH3, -CH2CHANH(CH3), -NRxRy, -NRx(fluoroalquila C24), - NH(CH2C(CH3)2OH), -NH(CH2CHFC(CH3)2OH), -NH(CH2CH20CH;3), - NH(CH2C(CH3)2OCH3), -NR(CH2C(O)NR.Rx), -C(O)JCHaNH(CH3), -

C(O)JCH2aN(CH3)2, Ri126, -CHaR126, -NRxRi2n, -N(CH2CNJ)R26 Ou - NRxCH2R 120; Ria é azetidinila, biciclo[1.1.1)pentanila, oxazaespi- ro[3.3]heptanila, oxetanila, piperidinila, tetra-hidrofuranila ou tetra- hidropiranila, cada um substituído com zero a 4 substituintes selecio- nados independentemente dentre -CH3, -CH(CH3)2, -CH2O0H ou -OCHs; e n é zero ou 1.

5. Composto de acordo com a reivindicação 1, N-óxido ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que: (R2)p OCHs Ro» Os Gê: Doo OX, ou Es A é: -NR7Rg em que R; e Rg junto com o átomo de nitrogê- nio ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico selecionado dentre piperazinila, piperidinila ou diazaespiro[3.3]heptanila, em que o dito anel heterocíclico é substituído com zero a 1 R7y e zero a 1 R7c; ou R1 é -CH3 ou -CH(CH3)>; cada R>2 é independentemente -CH3 ou -OCH;s; R5 é F, Cl ou -CHs; Rm» é: (i) -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2C0H3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)>2, -CH2CF3, -CH2CN, -CH2C(CH3)2OH, -CH2CH2O0CHs, - CH2CH2S(0)2CH3 — -(CH2):-aNRxRx, —-CHC(OINRKRx — -NRRy, - NRx(hidroxialquila C14), -NH(CH2CR.kRxOCH3), -NRy(cianoalquila C1-2), -NRx(fluoroalquila C1-2), -NRx(hidroxifluoroalquila C2-5), -NRK(CH2)1- 2C(O)NR«Rx, “NR«(CH2)1-3aNRxRx, “NR«CH2CH2N(CHs)>, - NRxC(O)(CH2)1-2NRxRx, -C(O)CH3, -C(O)CHANRRx, -S(O0)2CH3, - (CH2)1-2R7a0, -CH2C(O)R7a, -C(O)JCHaR7a, -NHR7a, -NH(CH2)1-2R7a Ou - OR7a; ou

(ii) azetidinila, biciclo[1.1.1]pentanila, ciclobutila, dioxotio- morfolinila, morfolinila, oxazaespiro[3.3]heptanila, oxetanila, piperazi- nonila, —piperazinila, piperidinila, tetra-hidrofuranila ou tetra- hidropiranila, cada um substituído com zero a 1 Rea; R7c é -CHs; Rea É -CH3, -CH(CH3)2 ou -S(0)2CHs; e n é zero ou 1.

6. Composto de acordo com a reivindicação 1, N-óxido ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que: (R2) OCHs Ro, Os.

Gê oo OX, ou Es A é: -CHR12R13, em que Ri2 e R13 junto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo cíclico selecionado dentre ciclopentila, ciclo-hexila, morfolinila ou piperidinila, cada um substituído com zero a 1 R12a; R1 é -CH3 ou -CH(CH3)>; cada R>2 é independentemente -CH3 ou -OCHs; R5 é F, Cl ou -CHs; Ria é -CH(CH3)3, -CH2CF3 -CH2C(CH3)2OH, - CH2CH20CH3, -CH2C(O)NH(CH3), -CH2C(O)N(CH3)2, -CH2C(O)NH,>, - CH2CH2S(0)2CH3, -CH2CHaNH(CH3), -NRxRy, -NRx(fluoroalquila C24), - NH(CH2C(CH3)2OH), -NH(CH2CHFC(CH3)2OH), -NH(CH2CH20CH;), - NH(CH2C(CH3)2OCH3), -NRK(CH2C(O)NRxRx), -C(O)CHaNH(CH3), - C(O)JCHaN(CH3)a, Ri2r, -CHaR126, -NRxRi26, -N(CH2CN)R126 Ou - NRxCH2R120; Ri» é azetidinilay biciclo[1.1.1)pentanila, oxazaespi- ro[3.3]heptanila, oxetanila, piperidinila, tetra-hidrofuranila ou tetra- hidropiranila, cada um substituído com zero a 4 substituintes selecio- nados independentemente dentre -CH3, -CH(CH3)2, -CH20H ou -OCHs;

e n é zero ou 1.

7. Composto de acordo com a reivindicação 1, N-óxido ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que o dito composto é 6- (3-isopropil-4-metil-5-(piperidin-4-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-il)-8- metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]lpiridina (1); 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-metil-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5- il)piperidin-1-il)- N-metilacetamida (2); 6-(4-fluoro-3-isopropil-5- (piperidin-4-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-il)-8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5- alpiridina (3); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-il)- 8-metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (4); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3- isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina-6-il)- 1 H-pirrol[2,3- c]piridin-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (5); 6-(4-cloro-3-isopropil-5- (piperazin-1-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-il)-8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5- alpiridina (6); 6-(3-isopropil-5-(piperazin-1-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-il)- 8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (7, 295); 2-(4-(2-(3,4-dimetoxifenil)- 3-metil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperidin-1-il)- N-metiletan-1-amina (8); 2-(3,4-dimetoxifenil)-5-(1'-isobutil-[1 ,4'-bipiperidin]-4-il)-3-metil-1H- pirrol[2,3-c]piridina (9); 1-(4-(4-fluoro-3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperidin-1-11)-2- (metilamino)etan-1-ona (10); 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-metil-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5- il)piperidin-1-i) acetamida (11); 1-(4-(3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-metil-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5- il)piperidin-1-i1)-2-(metilamino)etan-1-ona (12); 6-(4-fluoro-3-isopropil-5- (piperidin-4-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-i1)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5- alpiridina (13); 6-(4-fluoro-3-isopropil-5-(1-(2-(metilsulfonil)etil)piperidin- 4-i1)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-i1)-8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (14); 2-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-fluoro-3-isopropil- 1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperidin-1-il)acetamida (15); 6-(3-isopropil-4- metil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)- 1 H-pirrol[2,3-c]piridin-2-i1)-8-

metóxi-[1,2 ,4]triazol[1,5-a]lpiridina (16); 6-(4-fluoro-3-isopropil-5-(1-((3- metiloxetan-3-il)metil)piperidin-4-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-2-i1)-8-metóxi- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridina (17); 6-(4-fluoro-3-isopropil-5-(1- isopropilpiperidin-4-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-il)-8-metóxi- [1,2 4]triazol[1,5-a]lpiridina (18); 2-(4-(4-fluoro-3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-S5-il)piperidin-1-il) acetamida (19); 2-(4-(4-fluoro-3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5- alpiridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperidin-1-il)- N-metilacetamida (20); 6-(4-fluoro-3-isopropil-5-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-i1)-1H- pirrol[2,3-c]piridin-2-il)-8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (21); 2-(4-(2- (7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-fluoro-3-isopropil-1H- pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperidin-1-il)-N, N-dimetilacetamida (22); 2-(4-(2- (7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[2,3- c]piridin-5-il)piperidin-1-il)acetamida (23); 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-metil-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5- il)piperidin-1-il)-N N-dimetilacetamida (24); 6-(3-isopropil-4-metil-5-(1- (2-(metilsulfonil)etil)piperidin-4-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-2-il)-8-metóxi- [1,2 4]triazol[1,5-alpiridina (25); 2-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5- a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperidin-1-il)-N- metilacetamida (26); 2-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)- 3-isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperidin-1-il)- N-metilacetamida (27); 6-(3-isopropil-5-(piperidin-4-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-2-i1)-7,8- dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (28); 1-(4-(2-(7,8-dimetil- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-i1)-4-fluoro-3-isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridin- B-il)piperidin-1-i1)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (29); 6-(3-isopropil-5-(1- (oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-i1)-7,8-dimetil- [1,2 4]triazol[1,5-alpiridina (30); 2-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5- alpiridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperidin-1-il)-N,N- dimetilacetamida (31); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-metil-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5-

il)piperidin-1-il)etan-1-ona (32); 6-(3-isopropil-5-(1-isopropilpiperidin-4- iI)-4-metil-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-2-il)-8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5- alpiridina (33); 2-(4-(4-fluoro-3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5- alpiridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il )piperidin-1-il)-N,N- dimetilacetamida (34); G6-(3-isopropil-5-(1-isopropilpiperidin-4-i1)-1H- pirrol[2,3-c]piridin-2-i1)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (35); 1-(4- (2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-i1)-3-isopropil-1H-pirrol[2,3- c]piridin-5-il)piperidin-1-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (36); 2- (dimetilamino)-1-(4-(4-fluoro-3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5- a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (37); 6- (4-fluoro-3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)- 1 H-pirrol[2,3- c]piridin-2-il)-8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (38); 1-(4-(4-fluoro-3- isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol1[2,3-c]piridin- B-il)piperidin-1-il)-2-(metilamino)etan-1-ona (39); 2-(4-(3-isopropil-2-(8- metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-metil-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5- il)piperazin-1-il)-N-metilacetamida (40); 6-(4-fluoro-3-isopropil-5-(1- (2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-2-il)-8-metil- [1,2 4]triazol[1,5-alpiridina — (41); 1-(4-fluoro-3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)- N-(oxetan-3- i)piperidin-4-amina (42); 1-(4-fluoro-3-isopropil-2-(8-metil- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)-N-(3- metiloxetan-3-il)piperidin-4-amina (43); 6-(1-(4-fluoro-3-isopropil-2-(8- metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il )piperidin- 4-11)-2-0xa-6-azaespiro[3.3]heptano (44); 2-((1-(4-fluoro-3-isopropil-2- (8-metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-i1)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5- il)piperidin-4-il) (metil)amino)-N N-dimetilacetamida (45); 6-(5-(4- (azetidin-1-il)ciclo-hexil)-4-fluoro-3-isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-il)- 8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-alpiridina (46, 75); 1-(4-fluoro-3-isopropil-2- (8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)-N- metil-N-neopentilpiperidin-4-amina (47); 4-(4-fluoro-3-isopropil-2-(8-

metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)-N- neopentilciclo-hexan-1-amina (48, 260); 1-((4-(4-fluoro-3-isopropil-2-(8- metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)ciclo- hexil)amino)-2-metilpropan-2-0l — (49, 164); — G6-(4-(2-(7,8-dimetil- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-fluoro-3-isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridin- B-il)ciclo-hexil)-2-0xa-6-azaespiro[3.3]heptano (50); 6-(5-(4-(azetidin-1- il)piperidin-1-il)-4-fluoro-3-isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-i1)-7,8- dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (51); 1-(2-(7,8-dimetil- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-fluoro-3-isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridin- B-il)-N-isopropil-N-metilpiperidin-4-amina (52); 6-(1-(3-isopropil-4-metil- 2-(8-metil-[1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5- il)piperidin-4-11)-2-0xa-6-azaespiro[3.3]heptano (53); 1-(2-(7,8-dimetil- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-4-metil-1 H-pirrol[2,3-c]piridin- B-il)-N-((3-metiloxetan-3-il) metil)piperidin-4-amina (54); 1-(2-(7,8- dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-4-metil-1 H-pirrol[2,3- c]piridin-5-il)-N-etil-N-metilpiperidin-4-amina (55); N- (biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-1-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5- a]piridin-6-il)-4-metil-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperidin-4-amina — (56); 6-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-4-metil- 1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)ciclo-hexil)-2-0xa-6-azaespiro[3.3]heptano (57, 142); 4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-4- metil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)- N-neopentilciclo-hexan-1-amina — (58, 247); 3-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-i1)-1H- pirrol[2,3-c]piridin-5-il)- N-((3-metiloxetan-3-il)metil)ciclopentan-1-amina (59, 94, 275-276); 3-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin- 6-i1)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)- N-neopentilciclopentan-1-amina (60, 95, 144, 210); 4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-4- metil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)-N-isopropilciclo-hexan-1-amina (61, 277); G6-(3-isopropil-5-(4-(3-metoxiazetidin-1-il)ciclo-hexil)-4-metil-1H- pirrol[2,3-c]piridin-2-il)-8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (62, 180); N-

isopropil-3-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-i1)-1H- pirrol[2,3-c]piridin-5-il)- N-metilciclopentan-1-amina (63, 145); (R)-3- fluoro-4-((1-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4- metil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperidin-4-il)amino)-2-metilbutan-2-o]l (64); 2-(dimetilamino)-1-(4-(4-fluoro-3-isopropil-2-(8-metil- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-S-il)piperidin-1- il)etan-1-ona (65); 2-(dimetilamino)-1-(4-(4-fluoro-3-isopropil-2-(8-metil- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperidin-1- il)etan-1-ona (66); 1-(4-fluoro-3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5- a]piridin-6-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)-N-((3-metiloxetan-3- il)]Metil)piperidin-4-amina (67); 1-(4-fluoro-3-isopropil-2-(8-metil- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)- N-isopropil-N- metilpiperidin-4-amina — (68); N-etil-1-(4-fluoro-3-isopropil-2-(8-metil- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)-N- metilpiperidin-4-amina (69); 6-(5-(4-(azetidin-1-il)piperidin-1-il)-4-fluoro- 3-isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-i1)-8-metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (70); 1-(4-fluoro-3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)- 1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)- N-metilpiperidin-4-amina (71); 2-((1-(4-fluoro- 3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3- c]piridin-5-il)piperidin-4-il) (metil)amino)-N N-dimetilacetamida (72); 4- (4-fluoro-3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-i1)-1H- pirrol[2,3-c]piridin-5-il)- N-isopropilciclo-hexan-1-amina (73, 159); 1-((4- (4-fluoro-3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H- pirrol[2,3-c]piridin-5-il)ciclo-hexil)amino)-2-metilpropan-2-ol (74, 195); 4- (4-fluoro-3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-i1)-1H- pirrol[2,3-c]piridin-5-il)- N-isopropil-N-metilciclo-hexan-1-amina (76, 227); N-etil-4-(4-fluoro-3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5- alpiridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)- N-metilciclo-hexan-1-amina (77, 228); 2-((4-(4-fluoro-3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6- il)- 1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)ciclo-hexil)(metil)amino)acetamida (78); 2-

((4-(4-fluoro-3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-i1)-1H- pirrol[2,3-c]piridin-5-il)ciclo-hexil)(metil)amino)-N N-dimetilacetamida (79, 131); N-(4-(4-fluoro-3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazol[1,5- alpiridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)ciclo-hexil)oxetan-3-amina (80); N-(4-(4-fluoro-3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-i1)-1H- pirrol[2,3-c]piridin-5-il)ciclo-hexil)-3-metiloxetan-3-amina (81, 105, 192); N-(4-(4-fluoro-3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-i1)-1H- pirrol[2,3-c]piridin-5-il)ciclo-hexil|)tetra-hidro-2H-piran-4-amina (82, 110); 1-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-fluoro-3-isopropil-1H- pirrol[2,3-c]piridin-5-il)-N-etil-N-metilpiperidin-4-amina (83); 4-(2-(7,8- dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-fluoro-3-isopropil-1H-pirrol[2,3- c]piridin-5-il)-N-isopropil-N-metilciclo-hexan-1-amina (84); 4-(2-(7,8- dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-fluoro-3-isopropil-1H-pirrol[2,3- c]piridin-5-il)-N-isopropilciclo-hexan-1-amina (85, 136); N-isopropil-1-(3- isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-metil-1 H- pirrol[2,3-c]piridin-5-il)- N-metilpiperidin-4-amina (86); 6-(5-(4-(azetidin- 1-il)piperidin-1-il)-3-isopropil-4-metil-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-2-i1)-8- metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (87); 1-((1-(2-(7,8-dimetil- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-4-metil-1 H-pirrol[2,3-c]piridin- B-il)piperidin-4-il)amino)-2-metilpropan-2-o0l (88); (R)-3-fluoro-4-((4-(3- isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-metil-1 H- pirrol[2,3-c]piridin-5-il)ciclo-hexil)amino)-2-metilbutan-2-o0l (89, 117); 4- (2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-4-metil-1H- pirrol[2,3-c]piridin-5-il)-N-etil-N-metilciclo-hexan-1-amina (90); N-(4-(2- (7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-4-metil-1 H- pirrol[2,3-c]piridin-5-il)ciclo-hexil)oxetan-3-amina (91, 121); 1-((4-(2- (7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-i1)-3-isopropil-4-metil-1 H- pirrol[2,3-c]piridin-5-il)ciclo-hexil)amino)-2-metilpropan-2-0l (92, 122); N-(3-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-i1)-1H- pirrol[2,3-c]piridin-5-il)ciclopentil)oxetan-3-amina (93, 178, 273-274); 3-

(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3- c]piridin-5-il)- N-(2-metóxi-2-metilpropil)ciclopentan-1-amina (96, 123, 179); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-4-fluoro-3-isopropil-5-(1- isopropilpiperidin-4-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridina (97); 1-(4-(3-isopropil-2- (8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-metil-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5- i)piperazin-1-i1)-2-(metilamino)etan-1-ona (98); 1-(4-fluoro-3-isopropil- 2-(8-metóxi-[1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)-N- (2-metoxietil)piperidin-4-amina (99); 1-(4-fluoro-3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)-N-(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)piperidin-4-amina — (100); —1-(4-fluoro-3-isopropil-2-(8- metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)-N- isopropil-N-metilpiperidin-4-amina (101); N-etil-1-(4-fluoro-3-isopropil-2- (8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)-N- metilpiperidin-4-amina (102); 1-(4-fluoro-3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)-N-(tetra- hidrofuran-3-il)piperidin-4-amina (103, 190); 1-(4-fluoro-3-isopropil-2- (8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)-N- metil-N-(oxetan-3-il)piperidin-4-amina (104); N-(4-(4-fluoro-3-isopropil- 2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5- il)ciclo-hexil)-N-metiloxetan-3-amina — (106, 197); N-(4-(4-fluoro-3- isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin- B-il)ciclo-hexil)oxetan-3-amina (107); 4-(4-fluoro-3-isopropil-2-(8-metil- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)- N-isopropil-N- metilciclo-hexan-1-amina (108, 261); 6-(5-(4-(azetidin-1-il)ciclo-hexil)-4- fluoro-3-isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-i1)-8-metil-[1,2,4]triazol[1,5- alpiridina (109, 262); 6-(1-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)- 4-fluoro-3-isopropil-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperidin-4-11)-2-0xa-6- azaespiro[3.3]heptano (111); 1-(3-isopropil-4-metil-2-(8-metil- [1,2 4]triazol[1,5-a Jpiridin-6-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)-N- neopentilpiperidin-4-amina (112); 1-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-

a]piridin-6-il)-3-isopropil-4-metil-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)-N- isopropilpiperidin-4-amina (113); 2-((4-(4-fluoro-3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-i1)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)ciclo- hexil)(oxetan-3-il)amino)acetonitrila (114-115); N-etil-4-(3-isopropil-2- (8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-metil-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5- iI)-N-metilciclo-hexan-1-amina (116, 268); 6-(3-(3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)ciclopentil)-2- oxa-6-azaespiro[3.3]heptano (118, 141, 208-209); N-(4-(2-(7,8-dimetil- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-4-metil-1 H-pirrol[2,3-c]piridin- B-il)ciclo-hexil)tetra-hidro-2H-piran-4-amina (119); N-(4-(2-(7,8-dimetil- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-4-metil-1 H-pirrol[2,3-c]piridin- B-il)ciclo-hexil)tetra-hidro-2H-piran-4-amina — (120); N-isopropil-1-(3- isopropil-4-metil-2-(8-metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[2,3- c]piridin-5-il)- N-metilpiperidin-4-amina (124); 2-(4-(4-fluoro-3-isopropil- 2-(8-metil-[1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5- iI)piperidin-1-il)acetamida (125); 6-(3-isopropil-5-(4-(2- metoxietil)piperazin-1-il)-4-metil-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-2-il)-8-metóxi- [1,2 4]triazol[1,5-alpiridina (126); 6-(4-fluoro-3-isopropil-5-(1-(2,2,2- trifluoroetil)piperidin-4-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-il)-8-metóxi-

[1,2 4]triazol[1,5-a]lpiridina (127); 1-(4-(4-fluoro-3-isopropil-2-(8-metil- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperidin-1-11)-2- metilpropan-2-ol (128); 1-(4-fluoro-3-isopropil-2-(8-metil- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)-N-((3- metiloxetan-3-il)metil)piperidin-4-amina (129); 1-(4-fluoro-3-isopropil-2- (8-metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)-N- metil-N-(oxetan-3-il)piperidin-4-amina (130); 6-(4-(4-fluoro-3-isopropil- 2-(8-metil-[1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-S5-il)ciclo- hexil)-2-0xa-6-azaespiro[3.3]heptano (132-133); N-(4-(2-(7,8-dimetil- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-i1)-4-fluoro-3-isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridin- B-il)ciclo-hexil)tetra-hidro-2H-piran-4-amina — (134, 232); 4-(2-(7,8-

dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-fluoro-3-isopropil-1H-pirrol[2,3- c]piridin-5-il)-N-etil-N-metilciclo-hexan-1-amina — (135, 263); 1-(3- isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-metil-1 H- pirrol[2,3-c]piridin-5-il)- N-(oxetan-3-il)piperidin-4-amina (137); N-etil-1- (3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-metil-1H- pirrol[2,3-c]piridin-5-il)- N-metilpiperidin-4-amina (138); 6-(1-(3-isopropil- 2-(8-metóxi-[1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-metil-1 H-pirrol[2,3-c]piridin- B-il)piperidin-4-11)-2-0xa-6-azaespiro[3.3]heptano (139); 1-(3-isopropil- 4-metil-2-(8-metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin- B5-il)-N-(oxetan-3-il)piperidin-4-amina (140); 1-(2-(7,8-dimetil- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-i1)-4-fluoro-3-isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridin- B-il)-N-(oxetan-3-il)piperidin-4-amina (146); 1-(3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-metil-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)-N-((3- metiloxetan-3-il)metil)piperidin-4-amina (147); N-(biciclo[1.1.1]pentan- 1-i1)-1-(3-isopropil-4-metil-2-(8-metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-i1)-1H- pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperidin-4-amina (148); 6-(4-fluoro-3-isopropil-5- (1-(2-(metilsulfonil)etil)piperidin-4-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-il)-8-metil- [1,2 4]triazol[1,5-alpiridiha — (149); — 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-11)-4- fluoro-3-isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperidin-1-il)-N- metilacetamida (150); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-4-fluoro-3-isopropil-5- (piperidin-4-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridina (151); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4- i)-4-fluoro-3-isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperidin-1-il) acetamida (152); 2-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-4-fluoro-3-isopropil-1H-pirrol[2,3- c]piridin-5-il)piperidin-1-il)-N N-dimetilacetamida (153); 2- (dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6- iI)-4-metil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperazin-1-il)etan-1-ona (154); 2- (4-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-metil-1 H- pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperazin-1-il)acetamida (155); 1-((1-(4-fluoro-3- isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[2,3- c]piridin-5-il)piperidin-4-il)amino)-2-metilpropan-2-o0l (156); 1-(4-fluoro-

3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3- c]piridin-5-il)-N-isopropilpiperidin-4-amina — (157); —2-((1-(4-fluoro-3- isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol|[2,3-c]piridin- B-il)piperidin-4-il)(metil)amino)acetamida (158); N-(4-(4-fluoro-3- isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[2,3- c]piridin-5-il)ciclo-hexil)tetra-hidro-2H-piran-4-amina (160, 194); 6-(4-(4- fluoro-3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-i1)-1H- pirrol[2,3-c]piridin-5-il)ciclo-hexil)-2-0xa-6-azaespiro[3.3]heptano (161, 226); 4-(4-fluoro-3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)- 1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)-N-neopentilciclo-hexan-1-amina (162, 229); N-etil-4-(4-fluoro-3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)- 1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)-N-metilciclo-hexan-1-amina (163, 199); 6-(5- (4-(azetidin-1-il)ciclo-hexil)-4-fluoro-3-isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2- i1)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (165, 233); 1-(2-(7,8-dimetil- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-i1)-4-fluoro-3-isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridin- B5-il)-N-isopropilpiperidin-4-amina (166); 1-(2-(7,8-dimetil- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-fluoro-3-isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridin- B-il)-N-neopentilpiperidin-4-amina (167); 4-(2-(7,8-dimetil- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-i1)-4-fluoro-3-isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridin- B5-il)-N-isopropil-N-metilciclo-hexan-1-amina (168); 1-(3-isopropil-2-(8- metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-metil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-S-il)- N-neopentilpiperidin-4-amina (169); 1-(3-isopropil-4-metil-2-(8-metil- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)-N-((3- metiloxetan-3-il)metil)piperidin-4-amina (170); 4-(2-(7,8-dimetil- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-i1)-4-fluoro-3-isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridin- B-il)-N-((3-metiloxetan-3-il)metil)ciclo-hexan-1-amina/ (171-172); 1-(2- (7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-i1)-3-isopropil-4-metil-1 H- pirrol[2,3-c]piridin-5-il)-N-(2-metóxi-2-metilpropil)piperidin-4-amina (173); N-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-fluoro-3- isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)ciclo-hexil)oxetan-3-amina (174,

267); (R)-4-((4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-fluoro-3- isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)ciclo-hexil)amino)-3-fluoro-2- metilbutan-2-ol (175, 240); N-(4-(3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-metil-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)ciclo- hexil)tetra-hidro-2H-piran-4-amina — (176); — N-etil-3-(3-isopropil-2-(8- metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol|[2,3-c]piridin-5-il)-N- metilciclopentan-1-amina (177, 248-249, 272); 2-(4-(4-fluoro-3- isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol|[2,3-c]piridin- B-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida (181); 6-(4-fluoro-3-isopropil-5-(1- (oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-i1)-8-metil- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridina (182); 6-(4-fluoro-3-isopropil-5-(1-(2- metoxietil)piperidin-4-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-il)-8-metil- [1,2 4]triazol[1,5-alpiridina (183); 6-(4-fluoro-3-isopropil-5-(piperidin-4- il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-il)-8-metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (184); 2- (dimetilamino)-1-(4-(2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-4-fluoro-3-isopropil-1H- pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperidin-1-il)etan-1-ona (185); 6-(3-isopropil-4- metil-5-(4-(2-(metilsulfonil)etil)piperazin-1-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-il)- 8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (186); 6-(4-fluoro-3-isopropil-5-(1- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-i1)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-i1)-8- metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina — (187); 1-(4-fluoro-3-isopropil-2-(8- metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)-N-(3- metiloxetan-3-il)piperidin-4-amina (188); N-(2,2-difluoroetil)-1-(4-fluoro- 3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3- c]piridin-5-il)- N-metilpiperidin-4-amina (189); 1-(4-fluoro-3-isopropil-2- (8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)-N- metilpiperidin-4-amina (191); 4-(4-fluoro-3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)-N-((3- metiloxetan-3-il)metil)ciclo-hexan-1-amina (193, 225); 1-(4-fluoro-3- isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol1[2,3-c]piridin- B5-il)- N-metil-N-neopentilpiperidin-4-amina (196); 4-(4-fluoro-3-isopropil-

2-(8-metil-[1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-S5-il)-N- isopropilciclo-hexan-1-amina (198, 230); 4-(2-(7,8-dimetil- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-i1)-4-fluoro-3-isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridin- B-il)-N-neopentilciclo-hexan-1-amina (200, 234); 1-(3-isopropil-2-(8- metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-metil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)- N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-amina (201); N-isopropil-1-(3- isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-metil-1 H- pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperidin-4-amina (202); 4-(2-(7,8-dimetil- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-4-metil-1 H-pirrol[2,3-c]piridin- B5-il)-N-((3-metiloxetan-3-il)metil)ciclo-hexan-1-amina (203-204); 1-(2- (7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-4-metil-1 H- pirrol[2,3-c]piridin-5-il)- N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-amina (205); 4-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-metil- 1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)-N-(2-metóxi-2-metilpropil)ciclo-hexan-1- amina (206-207); 3-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin- 6-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)- N-(2-metóxi-2-metilpropil)ciclopentan-1- amina (211); 6-(4-fluoro-3-isopropil-5-(1-isopropilpiperidin-4-i1)-1H- pirrol[2,3-c]piridin-2-il)-8-metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (212); 1-(4-(2- (2,6-dimetilpiridin-4-il)-4-fluoro-3-isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5- il)piperidin-1-i1)-2-(metilamino)etan-1-ona (214); 2-(2,6-dimetilpiridin-4- iI)-4-fluoro-3-isopropil-5-(1-((3-metiloxetan-3-il)metil)piperidin-4-i1)-1H- pirrol[2,3-c]piridina (215); 2-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-4-fluoro-3-isopropil- 5-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridina — (216); 6-(4- fluoro-3-isopropil-5-(1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-i1)-1H- pirrol[2,3-c]piridin-2-il)-8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (217); 1-(4- fluoro-3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-i1)-1H- pirrol[2,3-c]piridin-5-il)-N N-dimetilpiperidin-4-amina (218); 1-(4-fluoro- 3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3- c]piridin-5-il)-N-isopropilpiperidin-4-amina (219); 1-(4-fluoro-3-isopropil- 2-(8-metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)-N-

(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-amina — (220); —2-((1-(4-fluoro-3- isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[2,3- c]piridin-5-il)piperidin-4-il) (metil)amino)-N-metilacetamida (221); 2-((1- (4-fluoro-3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-i1)-1H- pirrol[2,3-c]piridin-5-il )piperidin-4-il) (metil)amino)acetamida (222); N-(4- (4-fluoro-3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-i1)-1H- pirrol[2,3-c]piridin-5-il)ciclo-hexil)oxetan-3-amina (223-224); N-(4-(4- fluoro-3-isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)- 1 H-pirrol[2,3- c]piridin-5-il)ciclo-hexil)-3-metiloxetan-3-amina (231); N-etil-1-(3- isopropil-4-metil-2-(8-metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[2,3- c]piridin-5-il)- N-metilpiperidin-4-amina (235); N-isopropil-1-(3-isopropil- 4-metil-2-(8-metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)- 1 H-pirrol[2,3-c]piridin- Bb-il)piperidin-4-amina (236); 1-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin- 6-il)-3-isopropil-4-metil-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)- N-(oxetan-3- i)piperidin-4-amina (237); N-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5- a]piridin-6-il)-4-fluoro-3-isopropil-1H-pirro|[2,3-c]piridin-5-il)ciclo-hexil) biciclo[1.1.1]pentan-1-amina (238-239); N-(4-(3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-metil-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)ciclo- hexil)tetra-hidro-2H-piran-4-amina (241); N-(4-(3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-i1)-4-metil-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-S-il)ciclo- hexil)oxetan-3-amina (242-243); N-(2-fluoro-2-metilpropil)-4-(3- isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-metil-1 H- pirrol[2,3-c]piridin-5-il) ciclo-hexan-1-amina — (244, 271); 6-(4-(3- isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-metil-1 H- pirrol[2,3-c]piridin-5-il)ciclo-hexil)-2-0xa-6-azaespiro[3.3]heptano (245- 246); 6-(4-fluoro-3-isopropil-5-(1-((3-metiloxetan-3-il)metil)piperidin-4- il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-il)-8-metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (250); 2- (2,6-dimetilpiridin-4-i1)-4-fluoro-3-isopropil-5-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4- iI)- 1H-pirrol[2,3-c]piridina (251); 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-metil-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5-

il)piperazin-1-il)-N, N-dimetilacetamida (252); 6-(5-(4-(azetidin-1- il)piperidin-1-i1)-4-fluoro-3-isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-il)-8-metóxi- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridina (253); 6-(1-(4-fluoro-3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperidin-4-i1)-2- oxa-6-azaespiro[3.3]heptano (254); 1-(4-fluoro-3-isopropil-2-(8-metil- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)- N-(oxetan-3- il)piperidin-4-amina (255); 1-(4-fluoro-3-isopropil-2-(8-metil- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)-N, N- dimetilpiperidin-4-amina (256); N-(2,2-difluoroetil)-1-(4-fluoro-3- isopropil-2-(8-metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin- B5-il)-N-metilpiperidin-4-amina — (257); 1-((1-(4-fluoro-3-isopropil-2-(8- metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il )piperidin- 4-il)amino)-2-metilpropan-2-0l (258); 2-((1-(4-fluoro-3-isopropil-2-(8- metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il )piperidin- 4-il)(metil)amino)-N-metilacetamida (259); 1-(2-(7,8-dimetil- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-i1)-4-fluoro-3-isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridin- B-il)-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-amina (264); 1-(3-isopropil- 4-metil-2-(8-metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin- B-il)-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-amina (265); (1-(4-(2-(7,8- dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-fluoro-3-isopropil-1H-pirrol[2,3- c]lpiridin-5-il)ciclo-hexil)azetidina-3,3-diyl)dimetanol (266); 4-(3- isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-metil-1 H- pirrol[2,3-c]piridin-5-il)- N-((3-metiloxetan-3-il)metil)ciclo-hexan-1-amina (269-270); 4-(1-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)- 4-metil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperidin-4-il)morfolina (278); 6-(5-(4- (azetidin-1-il)piperidin-1-il)-3-isopropil-4-metil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2- iI)-8-metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (279); 3-((1-(3-isopropil-4-metil-2- (8-metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5- iI)piperidin-4-il)(metil)amino)propanonitrila (280); 1,1-dióxido de 4-(1-(3- isopropil-4-metil-2-(8-metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[2,3-

c]piridin-5-il)piperidin-4-il)tiomorfolina (281); 4-(1-(3-isopropil-4-metil-2- (8-metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-i1)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5- il)piperidin-4-il)]morfolina = (282); 1-((1-(3-isopropil-4-metil-2-(8-metil- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperidin-4- i)>amino)-2-metilpropan-2-ol (283); 4-(1-(3-isopropil-4-metil-2-(8-metil- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-S-il)piperidin-4- il)piperazin-2-ona (284); 6-(3-isopropil-4-metil-5-(4-(4- (metilsulfonil)piperazin-1-il)piperidin-1-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-i)-8- metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (285); 3-(etil(1-(3-isopropil-4-metil-2-(8- metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il )piperidin- 4-il)amino)propanonitrila (286); 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metil- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperidin-1-i1)- N-metilacetamida (287); 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5- alpiridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperazin-1-il)-N-metilacetamida (288); 1-(4-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-i1)-1H- pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperazin-1-i1)-2-(metilamino)etan-1-ona (289); 6- (3-isopropil-5-(4-(2-(metilsulfonil)etil)piperazin-1-i1)-1H-pirrol[2,3- c]lpiridin-2-il)-8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (290); 1-(4-(4-cloro-3- isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[2,3- c]piridin-5-il)piperazin-1-i1)-2-(metilamino)etan-1-ona — (291); 2-(4-(3- isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[2,3- clpiridin-5-il)piperidin-1-il)-N-metilacetamida — (292); 2-(4-(4-cloro-3- isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[2,3- c]piridin-5-il)piperazin-1-il)-N-metilacetamida (293); 6-(4-cloro-3- isopropil-5-(4-(2-(metilsulfonil)etil)piperazin-1-i1)-1H-pirrol[2,3-c]piridin- 2-i1)-8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]lpiridina (294); 1-(4-(3-isopropil-2-(8- metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5- i)piperidin-1-il)-2-metilpropan-2-0l / (296); 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metil- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperazin-1-i1)- N,N-dimetilacetamida — (297, 302); 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metóxi-

[1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperidin-1-i1)- N N-dimetilacetamida (298); 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metil- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-i1)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperidin-1-i1)- N N-dimetilacetamida (299); 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperazin-1-il)- N, N-dimetilacetamida (300); 6-(3-isopropil-5-(piperazin-1-i1)-1H- pirrol[2,3-c]piridin-2-il)-8-metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (301); 6-(3- isopropil-5-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-i1)-8- metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]lpiridina (303); 1-(4-(4-cloro-3-isopropil-2-(8- metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5- il)piperazin-1-i1)-2-(dimetilamino)etan-1-ona — (304); 2-(4-(4-cloro-3- isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[2,3- clpiridin-5-il)piperazin-1-il)-N, N-dimetilacetamida (305); 6-(3-isopropil-5- (1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-2-il)-8-metóxi- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridina (306); N-isopropil-1-(3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-S-il)piperidin-4- amina (307); N-(4-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6- il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)ciclo-hexil)oxetan-3-amina (308, 330); 6-(4- (3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3- c]piridin-5-il)ciclo-hexil)-2-0xa-6-azaespiro[3.3]heptano — (309); 4(3- isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[2,3- clpiridin-5-il)- N-neopentilciclo-hexan-1-amina — (310, 325); 6-(5-(4- (azetidin-1-il)ciclo-hexil)-3-isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-i1)-7,8- dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (311, 335); 6-(3-isopropil-5- (piperidin-4-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-il)-8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5- alpiridina (312); 1-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6- il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)- N-(3-metilbutan-2-il)piperidin-4-amina (313); 1-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H- pirrol[2,3-c]piridin-5-il)- N-metil-N-(oxetan-3-il)piperidin-4-amina — (314); N-isopropil-4-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-i1)-1H-

pirrol[2,3-c]piridin-5-il)ciclo-hexan-1-amina (315, 323); N-etil-4-(3- isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[2,3- c]piridin-5-il)- N-metilciclo-hexan-1-amina (316, 331); N-(4-(3-isopropil- 2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5- il)ciclo-hexil)tetra-hidrofuran-3-amina (317, 342); 4-(2-(7,8-dimetil- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)-N- isopropilciclo-hexan-1-amina (318, 326); 2-(4-(3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperazin-1-il) acetamida (319); 1-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6- iI)- 1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)- N-(oxetan-3-il)piperidin-4-amina (320); 1- (3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3- c]piridin-5-il)-N-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperidin-4-amina (321); 1-(3- isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3- c]piridin-5-il)-N-((3-metiloxetan-3-il)metil)piperidin-4-amina (322); 6-(5- (4-(azetidin-1-il)ciclo-hexil)-3-isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-i1)-8- metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (324, 332) N-(4-(2-(7,8-dimetil- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5- il)ciclo-hexil)tetra-hidrofuran-3-amina (327, 349); 2-((4-(3-isopropil-2-(8- metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)ciclo- hexil)(metil)amino)-N-metilacetamida (328, 338); 2-((1-(3-isopropil-2-(8- metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5- il)piperidin-4-il)amino)-N-metilacetamida (329); 2-((1-(3-isopropil-2-(8- metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5- iI)piperidin-4-il)amino)-N N-dimetilacetamida (333); N-(4-(2-(7,8-dimetil- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5- il)ciclo-hexil)oxetan-3-amina (334, 346); N-(2,2-difluoroetil)-4-(2-(7,8- dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol|[2,3-c]piridin- B-il)ciclo-hexan-1-amina (336, 350); 4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5- a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)- N-neopentilciclo- hexan-1-amina (337, 351); N-(1-(3-isopropil-2-(8-metóxi-

[1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperidin-4-11)-2- (metilamino)acetamida (339); 4-(3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)-N, N- dimetilciclo-hexan-1-amina (340); 6-(3-isopropil-5-(1-(oxetan-3- il)piperidin-4-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-2-il)-8-metil-[1,2,4]triazol[1,5- alpiridina (341); 2-(dimetilamino)-1-(4-(3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperidin-1- i)etan-1-ona/— (343); 2-(dimetilamino)-N-(1-(3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperidin-4- i)acetamida (344); 2-((1-(3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5- alpiridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperidin-4-il) amino )acetamida (345); 4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-1H- pirrol[2,3-c]piridin-5-il)- N-(2-metoxietil) ciclo-hexan-1-amina (347-348); 2-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-3-isopropil-4-metil- 1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperazin-1-il)-N, N-dimetilacetamida (352); 6- (4-fluoro-3-isopropil-5-(piperazin-1-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-i1)-8- metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]lpiridina (353); (R)-6-(4-fluoro-3-isopropil-5- (2-metilpiperazin-1-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-il)-8-metóxi- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridina (354); 6-(4-fluoro-3-isopropil-5-(2,6- diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-il)-8-metóxi- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridina (355); 2-(6-(4-fluoro-3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5-i1)-2,6- diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-N-metilacetamida — (356), 6-(4-fluoro-3- isopropil-5-(6-(2-(metilsulfonil)etil)-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-i1)-1H- pirrol[2,3-c]piridin-2-il)-8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (357); 2-(4- (4-fluoro-3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-i1)-1H- pirrol[2,3-c]piridin-5-il )piperazin-1-il) acetamida (358); 2-(4-(4-fluoro-3- isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3- c]piridin-5-il)piperazin-1-il)-N-metilacetamida (359); 2-(4-(4-fluoro-3- isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1H-pirrol[2,3-

c]lpiridin-5-il)piperazin-1-il)-N, N-dimetilacetamida (360); 6-(4-fluoro-3- isopropil-5-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-i1)-8- metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (361); 6-(4-fluoro-3-isopropil-5-(4-(2- (metilsulfonil)etil)piperazin-1-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-il)-8-metóxi- [1,2 4]triazol[1,5-a]lpiridina (362); 2-(4-(4-fluoro-3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-i1)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperazin-1-il)- 1I-morfolino-etan-1-ona (363); 1-(4-(4-fluoro-3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperazin-1-il)- 2-metilpropan-2-ol (364); 2-(4-(4-fluoro-3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-i1)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperazin-1- i)acetonitrila (365); 6-(4-fluoro-3-isopropil-5-(4-(2,2,2- trifluoroetil)piperazin-1-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-i1)-8-metóxi- [1,2 4]triazol[1,5-a]lpiridina (366); 1-(6-(4-fluoro-3-isopropil-2-(8-metóxi- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5-i1)-2,6- diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-2-morfolino-etan-1-ona (367); 2- (dimetilamino)-1-(4-(4-fluoro-3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5- alpiridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperazin-1-i)etan-1-ona (368); 6-(4-fluoro-3-isopropil-5-(6-(oxetan-3-il)-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2- iI)- 1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-i1)-8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (369); 6-(4-fluoro-3-isopropil-5-(6-(tetra-hidro-2H-piran-4-11)-2,6- diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-il)-8-metóxi- [1,2 4]triazol[1,5-a]lpiridina (370); 6-(4-fluoro-3-isopropil-5-(6-((tetra- hidro-2H-piran-4-il)metil)-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-1H-pirrol[2,3- c]piridin-2-il)-8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (371); 6-(4-fluoro-5- (6-isobutil-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-3-isopropil-1H-pirrol[2,3- clpiridin-2-il)-8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (372); 6-(4-fluoro-3- isopropil-5-(6-isopropil-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-i1)-1H-pirrol[2,3- c]lpiridin-2-il)-8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (373); 6-(5-(6- (ciclopropilmetil)-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-4-fluoro-3-isopropil- 1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-il)-8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (374); 6-

(5-(6-(ciclobutilmetil)-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-4-fluoro-3- isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-il)-8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (375); 6-(4-fluoro-3-isopropil-5-(6-((3-metiloxetan-3-il)metil)-2,6- diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-il)-8-metóxi-

[1,2 4]triazol[1,5-a]piridina (376); 6-(4-fluoro-3-isopropil-5-(6-(1- isopropilpiperidin-4-il)-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-1H-pirrol[2,3- c]piridin-2-il)-8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (377); 6-(4-fluoro-3- isopropil-5-(6-metil-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-1H-pirrol[2,3- c]lpiridin-2-il)-8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (378); 6-(5-(6-etil-2,6- diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-4-fluoro-3-isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridin- 2-i1)-8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (379); 6-(4-fluoro-3-isopropil-5- (6-propil-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-i1)-8- metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (380); 6-(5-(6-ciclobutil-2,6- diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-4-fluoro-3-isopropil-1H-pirrol|[2,3-c]piridin- 2-i1)-8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (381); 6-(4-fluoro-3-isopropil-5- (4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-i1)-8-metóxi-

[1,2 4]triazol[1,5-alpiridina (382); 6-(4-fluoro-3-isopropil-5-(4-((tetra- hidro-2H-piran-4-il)metil)piperazin-1-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-i1)-8- metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (383); 6-(4-fluoro-3-isopropil-5-(4- isopropilpiperazin-1-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-i1)-8-metóxi-

[1,2 4]triazol[1,5-a]piridina (384); 6-(4-fluoro-3-isopropil-5-(4-((3- metiloxetan-3-il)metil)piperazin-1-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-i1)-8- metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]lpiridina (385); G6-(4-fluoro-3-isopropil-5-(4- (tetra-hidro-2H-piran-3-il)piperazin-1-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-i1)-8- metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (386-387); 6-(4-fluoro-3-isopropil-5- (4-(1-isopropilpiperidin-4-il)piperazin-1-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-i1)-8- metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]lpiridina (388); 6-(5-(4-etilpiperazin-1-i1)-4- fluoro-3-isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-il)-8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5- alpiridha — (389); — 6-(5-(4-(ciclopropilmetil)piperazin-1-i1)-4-fluoro-3- isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-il)-8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina

(390); 6-(5-(4-ciclobutilpiperazin-1-i1)-4-fluoro-3-isopropil-1H-pirrol[2,3- c]piridin-2-il)-8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (391); 6-(4-fluoro-3- isopropil-5-(2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-1H-pirro|[2,3-c]piridin-2-il)- 7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (392); 6-(4-fluoro-3-isopropil-5- (piperazin-1-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-i1)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5- alpiridina (393); O-6-(4-fluoro-3-isopropil-5-(2-metilpiperazin-1-11)-1H- pirrol[2,3-c]piridin-2-i1)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (394); 2- (6-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-fluoro-3-isopropil-1H- pirrol[2,3-c]piridin-5-il)-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-N- metilacetamida (395); 6-(4-fluoro-3-isopropil-5-(6-(2-(metilsulfonil)etil)- 2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-i1)-7,8-dimetil- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridina (396); 2-(6-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5- alpiridin-6-il)-4-fluoro-3-isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-11)-2,6- diazaespiro[3.3]heptan-2-il)acetonitrila (397); 6-(4-fluoro-3-isopropil-5- (4-(2-(metilsulfonil)etil)piperazin-1-i1)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-i1)-7,8- dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (398); 1-(6-(2-(7,8-dimetil- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-fluoro-3-isopropil-1H- pirrol[2,3- c]piridin-5-il)-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-2-morfolino-etan-1-ona (399); 6-(4-fluoro-3-isopropil-5-(6-(oxetan-3-il)-2,6- diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-i1)-7,8-dimetil- [1,2 4]triazol[1,5-a]lpiridina — (400); 6-(4-fluoro-3-isopropil-5-(6-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-1H-pirrol[2,3- c]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (401); 6-(4-fluoro-5- (6-isobutil-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-3-isopropil-1H-pirrol[2,3- c]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (402); 6-(4-fluoro-3- isopropil-5-(6-isopropil-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-1H-pirrol[2,3- clpiridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridiha — (403); 6-(5-(6- (ciclobutilmetil)-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-4-fluoro-3-isopropil-1H- pirrol[2,3-c]piridin-2-i1)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (404); 6- (4-fluoro-3-isopropil-5-(6-((3-metiloxetan-3-il)metil)-2,6-

diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-i1)-7,8-dimetil- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridina (405); 6-(4-fluoro-3-isopropil-5-(6-(1- isopropilpiperidin-4-il)-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-1H-pirrol[2,3- clpiridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (406); 6-(4-fluoro-3- isopropil-5-(6-metil-2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-1H-pirrol[2,3- c]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (407); 6-(5-(6-etil- 2,6-diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-4-fluoro-3-isopropil-1H-pirrol[2,3- c]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (408); 6-(4-fluoro-3- isopropil-5-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-i1)-7,8- dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (409); 6-(4-fluoro-3-isopropil-5-(4-((3- metiloxetan-3-il)metil)piperazin-1-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-i1)-7,8- dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (410); 6-(4-fluoro-3-isopropil-5-(4- ((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)piperazin-1-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2- i1)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (411); 6-(4-fluoro-3-isopropil-5- (4-isopropilpiperazin-1-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-i1)-7,8-dimetil- [1,2 4]triazol[1,5-a]lpiridina (412); 2-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5- a]piridin-6-il)-3-isopropil-4-metil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperazin-1- il)-N-metilacetamida (413); 2-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5- a]piridin-6-il)-3-isopropil-4-metil-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperazin-1- il)acetamida (414); 6-(3-isopropil-4-metil-5-(4-(2- (metilsulfonil)etil)piperazin-1-il)-1H-pirro|[2,3-c]piridin-2-i1)-7,8-dimetil- [1,2 4]triazol[1,5-a]lpiridina (415); 1-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5- a]piridin-6-il)-3-isopropil-4-metil-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperazin-1- iI)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (416); 6-(3-isopropil-4-metil-5-(4-(oxetan- 3-il)piperazin-1-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-i1)-7,8-dimetil- [1,2 4]triazol[1,5-alpiridina (417); 6-(3-isopropil-4-metil-5-(4-(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)piperazin-1-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-i1)-7,8-dimetil- [1,2 4]triazol[1,5-alpiridina — (418); 6-(3-isopropil-4-metil-5-(4-((tetra- hidro-2H-piran-4-il)metil)piperazin-1-i1)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-2-i1)-7,8- dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina — (419); 1-(3-isopropil-2-(8-metóxi-

[1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-S-il)piperidin-4- amina (420); 1-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-fluoro- 3-isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperazin-1-il)-2-morfolino-etan-1- ona (421); 1-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-fluoro-3- isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperazin-1-i1)-2-(dimetilamino)etan- 1-ona (422); 2-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-fluoro- 3-isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)piperazin-1-il)- 1-morfolino-etan-1- ona (423); 6-(4-fluoro-3-isopropil-5-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-i1)-1H- pirrol[2,3-c]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (424); 6- (4-fluoro-3-isopropil-5-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-i1)-1H-pirrol[2,3- c]lpiridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (425); 1-(4-(2-(7,8- dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-fluoro-3-isopropil-1H-pirrol[2,3- c]piridin-5-il)piperazin-1-il)-2-metilpropan-2-ol (426); 1-(4-(2-(7,8- dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-fluoro-3-isopropil-1H-pirrol[2,3- c]piridin-5-il)piperazin-1-il)etan-1-ona (427); 2-(4-(2-(7,8-dimetil- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-i1)-4-fluoro-3-isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridin- B-il)piperazin-1-il)-N, N-dimetilacetamida (428); 2-(4-(2-(7,8-dimetil- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-fluoro-3-isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridin- B-il)piperazin-1-il)acetamida (429); 6-(5-(4-(ciclopropilmetil)piperazin-1- iI)-4-fluoro-3-isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-i1)-7,8-dimetil- [1,2 4]triazol[1,5-a]lpiridina — (430); 6-(4-fluoro-3-isopropil-5-(4-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-2-i1)-7,8-dimetil- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridina (431); 6-(4-fluoro-3-isopropil-5-(4- neopentilpiperazin-1-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-i1)-7,8-dimetil- [1,2 4]triazol[1,5-a]lpiridina (432); 6-(5-(4-etilpiperazin-1-i1)-4-fluoro-3- isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5- alpiridiha — (433); 6-(4-fluoro-3-isopropil-5-(6-(2,2,2-trifluoroeti!)-2,6- diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-i1)-7,8-dimetil- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridina (434); 1-(6-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5- a]piridin-6-il)-4-fluoro-3-isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-11)-2,6-

diazaespiro[3.3]heptan-2-il)-2-(dimetilamino)etan-1-ona (435); (R)-6-(5- (2, 4-dimetilpiperazin-1-i1)-4-fluoro-3-isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-il)- 8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (436); (R)-6-(4-fluoro-3-isopropil-5- (2-metil-4-propilpiperazin-1-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-il)-8-metóxi-

[1,2 4]triazol[1,5-alpiridina — (437); (R)-1-(4-(4-fluoro-3-isopropil-2-(8- metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol|[2,3-c]piridin-5-i1)-3- metilpiperazin-1-il)-2-morfolino-etan-1-ona (438); (R)-2-(dimetilamino)- 1-(4-(4-fluoro-3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-i1)-1H- pirrol[2,3-c]piridin-5-il)-3-metilpiperazin-1-il)etan-1-ona (439); (R)-6-(4- fluoro-3-isopropil-5-(2-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-i1)-1H-pirrol[2,3- c]lpiridin-2-il)-8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]lpiridina (440); (R)6-(5-(4- (ciclopropilmetil)-2-metilpiperazin-1-il)-4-fluoro-3-isopropil-1H-pirrol|[2,3- c]lpiridin-2-il)-8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]lpiridina (441); (R)6-(5-(4- (ciclopropilmetil)-2-metilpiperazin-1-il)-4-fluoro-3-isopropil-1H-pirrol|[2,3- c]piridin-2-il)-8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (442); (R)-6-(4-fluoro- 3-isopropil-5-(4-isopropil-2-metilpiperazin-1-i1)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2- iI)-8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (443); (R)-6-(4-fluoro-3-isopropil- 5-(4-(2-metoxietil)-2-metilpiperazin-1-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-i1)-8- metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (444); (R)-2-(4-(4-fluoro-3-isopropil- 2-(8-metóxi-[1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3-c]piridin-S5-i1)-3- metilpiperazin-1-il)-N-metilacetamida (445); (R)-2-(4-(4-fluoro-3- isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-1 H-pirrol[2,3- c]lpiridin-5-il)-3-metilpiperazin-1-il)-N N-dimetilacetamida (446); (R)-2- (4-(4-fluoro-3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-i1)-1H- pirrol[2,3-c]piridin-5-il)-3-metilpiperazin-1-il)acetamida (447); (R)-2-(4- (4-fluoro-3-isopropil-2-(8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-i1)-1H- pirrol[2,3-c]piridin-5-il)-3-metilpiperazin-1-il)-1-morfolino-etan-1-ona (448); (R)-6-(4-fluoro-3-isopropil-5-(2-metil-4-(2,2,2- trifluoroetil)piperazin-1-i1)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-i)-8-metóxi-

[1,2 4]triazol[1,5-alpiridina (449); (R)-6-(4-fluoro-3-isopropil-5-(2-metil-

4-(2-(metilsulfonil)etil)piperazin-1-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-i1)-8- metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (450); (R)-6-(4-fluoro-3-isopropil-5- (4-(1-isopropilpiperidin-4-il)-2-metilpiperazin-1-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin- 2-i1)-8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (451); (R)-6-(4-fluoro-3- isopropil-5-(2-metil-4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-i1)-1H- pirrol[2,3-c]piridin-2-il)-8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (452); (R)-6- (4-fluoro-5-(4-isobutil-2-metilpiperazin-1-i1)-3-isopropil-1H-pirrol[2,3- c]piridin-2-il)-8-metóxi-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (453); (R)-6-(5-(2,4- dimetilpiperazin-1-il)-4-fluoro-3-isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-i1)-7,8- dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (454); (R)-6-(4-fluoro-3-isopropil-5-(2- metil-4-propilpiperazin-1-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-i1)-7,8-dimetil-

[1,2 4]triazol[1,5-alpiridina (455); (R)-6-(4-fluoro-3-isopropil-5-(2-metil- 4-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)piperazin-1-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-il)- 7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (456); (R)-6-(4-fluoro-3-isopropil- 5-(2-metil-4-(oxetan-3-il)piperazin-1-i1)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-i1)-7,8- dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (457); (R)-6-(5-(4-ciclobutil-2- metilpiperazin-1-il)-4-fluoro-3-isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-i1)-7,8- dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (458); (R)-6-(5-(4-(ciclopropilmetil)-2- metilpiperazin-1-il)-4-fluoro-3-isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-i1)-7,8- dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (459); (R)-6-(4-fluoro-5-(4-isobutil-2- metilpiperazin-1-il)-3-isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-i1)-7,8-dimetil-

[1,2 4]triazol[1,5-a]piridina (460); (R)-6-(4-fluoro-3-isopropil-5-(4- isopropil-2-metilpiperazin-1-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-i1)-7,8-dimetil-

[1,2 4]triazol[1,5-a]lpiridina (461); (R)-6-(4-fluoro-3-isopropil-5-(4-(1- isopropilpiperidin-4-il)-2-metilpiperazin-1-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2-il)- 7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (462); (R)-6-(4-fluoro-3-isopropil- 5-(2-metil-4-(2-(metilsulfonil)etil)piperazin-1-il)-1H-pirrol[2,3-c]piridin-2- iI)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (463); (R)-2-(4-(2-(7,8-dimetil- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-i1)-4-fluoro-3-isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridin- B5-il)-3-metilpiperazin-1-il)acetamida — (464); — (R)-2-(4-(2-(7,8-dimetil-

[1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-fluoro-3-isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridin- B5-il)-3-metilpiperazin-1-il)-N-metilacetamida — (465); (R)-2-(4-(2-(7,8- dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-fluoro-3-isopropil-1H-pirrol[2,3- clpiridin-5-il)-3-metilpiperazin-1-il)-N N-dimetilacetamida (466); (R)-2- (4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-fluoro-3-isopropil-1H- pirrol[2,3-c]piridin-5-il)-3-metilpiperazin-1-il)acetonitrila (467); (R)-6-(4- fluoro-3-isopropil-5-(2-metil-4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-i1)-1H- pirrol[2,3-c]piridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (468); (R)- 2-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-fluoro-3-isopropil- 1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)-3-metilpiperazin-1-il)-1-morfolino-etan-1-ona (469); (R)-1-(4-(2-(7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridin-6-il)-4-fluoro-3- isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridin-5-il)-3-metilpiperazin-1-1)-2- (dimetilamino)etan-1-ona (470); (R)-1-(4-(2-(7,8-dimetil- [1,2 4]triazol[1,5-a]piridin-6-i1)-4-fluoro-3-isopropil-1H-pirrol[2,3-c]piridin- B5-i1)-3-metilpiperazin-1-i1)-2-morfolino-etan-1-ona / (471); ou (R)-6-(4- fluoro-3-isopropil-5-(4-(2-metoxietil)-2-metilpiperazin-1-i1)-1H-pirrol[2,3- clpiridin-2-il)-7,8-dimetil-[1,2,4]triazol[1,5-a]piridina (472).

8. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto definido em qualquer uma das reivindica- ções 1-7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um veí- culo farmaceuticamente aceitável.

9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1-7, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para uso em terapia no tratamento de doença autoi- mune ou doença inflamatória crônica.

10. Composto de acordo com a reivindicação 9, ou sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que adita doença autoimune ou doença inflamatória crônica é selecionada dentre lúpus eritematoso sistêmico (LES), artrite reumatoide, esclerose múltipla (EM) e síndrome de Sjôgren.