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BR112018006866B1 - Compostos agonistas de ppar, composições farmacêuticas e métodos de uso dos mesmos - Google Patents

Compostos agonistas de ppar, composições farmacêuticas e métodos de uso dos mesmos Download PDF

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BR112018006866B1
BR112018006866B1 BR112018006866-7A BR112018006866A BR112018006866B1 BR 112018006866 B1 BR112018006866 B1 BR 112018006866B1 BR 112018006866 A BR112018006866 A BR 112018006866A BR 112018006866 B1 BR112018006866 B1 BR 112018006866B1
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mmol
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imidazol
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BR112018006866-7A
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Inventor
Michael Downes
Ronald M. Evans
Arthur Kluge
Bharat Lagu
Masanori Miura
Sunil Kumar Panigrahi
Michael Patane
Susanta Samajdar
Ramesh Senaiar
Taisuke Takahashi
Original Assignee
Mitobridge, Inc.
The Salk Institute For Biological Studies
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Publication date
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Application filed by Mitobridge, Inc., The Salk Institute For Biological Studies filed Critical Mitobridge, Inc.
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Publication of BR112018006866B1 publication Critical patent/BR112018006866B1/pt

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Abstract

COMPOSTOS AGONISTAS DE PPAR, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E MÉTODOS DE USO DOS MESMOS. A presente invenção refere-se a compostos e composições úteis para aumentar a atividade de PPARdelta. Os compostos e composições aqui providos são úteis para o tratamento de doenças relacionadas ao PPAR delta (p. ex., doenças musculares, doenças vasculares, doença desmielinizantes e doenças metabólicas).

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Este pedido de patente reivindica o benefício de prioridade deste ao Pedido de Patente US 62/238,629, depositado em 07 de outubro de 2015; ao Pedido de Patente US 62/243,263, depositado em 19 de outubro de 2015; e ao Pedido de Patente US 62/352,348, depositado em 20 de junho de 2016, cujos conteúdos são aqui incorporados por referência neste pedido de patente.
CAMPO DA INVENÇÃO
[002] Este pedido de patente se refere aos agonistas de receptores ativados por proliferadores de peroxissoma (PPAR), especialmente PPAR delta (PPARδ) e a métodos para a utilização deles, como para tratar ou prevenir uma ou mais doenças relacionadas com PPARδ.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[003] O receptor ativado por proliferadores de peroxissoma (PPARδ) é um receptor nuclear que é capaz de regular a biossíntese de mitocôndrias. Conforme mostrado em PCT/2014/033088, cujo conteúdo é aqui incorporado por referência, modular a atividade de PPARδ é útil para o tratamento de doenças, atrasos de desenvolvimento e de sintomas relacionados à disfunção mitocondrial, como doença de Alpers, epilepsia mioclônica associada com fibras vermelhas rasgadas (MERRF), síndrome de Pearson e as semelhantes. A modulação da atividade de PPARδ é eficaz no tratamento de outras condições, como as doenças musculares, as doenças desmielinizantes, as doenças vasculares e as doenças metabólicas. De fato, PPARδ constitui um alvo biológico importante para compostos utilizados para ajudar no tratamento e prevenção de doenças mitocondriais, doenças e transtornos relacionados ao músculo e outras condições relacionadas.
[004] Dessa forma, existe ainda necessidade na técnica de novos compostos capazes de ativar PPARδ de modo eficaz e confiável in vitro e in vivo. Há necessidade também de compostos ativadores do PPARδ com propriedades farmacocinéticas melhoradas e estabilidade metabólica melhorada. A presente invenção aborda estas e outras de tais necessidades.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[005] A presente invenção provê, entre outros, compostos e composições compreendendo tais compostos que são úteis para aumentar a atividade de PPARδ. Especificamente, são aqui revelados métodos que modulam a atividade de PPARδ para o tratamento de doenças, atrasos de desenvolvimento e de sintomas relacionados à disfunção mitocondrial (vide, p. ex., o Exemplo 1). Por exemplo, os compostos e as composições descritos são úteis no tratamento das doenças mitocondriais, como doença de Alpers, oftalmoplegia externa crônica progressiva (OECP), síndrome de Kearns-Sayra (SKS), neuropatia óptica hereditária de Leber (NOHL), miopatia mitocondrial, encefalopatia, acidose láctica e episódios do tipo acidente vascular cerebral (MELAS), epilepsia mioclônica associada com fibras vermelhas rasgadas (MERRF), fraqueza muscular neurogênica, ataxia e retinite pigmentosa (NARP) e síndrome de Pearson. Alternativamente, os compostos e as composições revelados são úteis no tratamento de outras doenças relacionadas ao PPARδ, como doenças renais, doenças musculares, doenças desmielinizantes, doenças vasculares e doenças metabólicas. Por exemplo, o Exemplo 3 descreve o uso do Composto 2d para melhorar a biogênese e função mitocondrial de células musculares na distrofia muscular de Duchenne (DMD). O Exemplo 4 descreve o uso do Composto 2d para aumentar a capacidade de resistência física em camundongo modelo para distrofia muscular de Duchenne. O Exemplo 5 descreve o uso do Composto 2d para reduzir o fenótipo distrófico da musculatura em camundongo modelo para distrofia muscular de Duchenne. O Exemplo 6 descreve a administração oral dos Compostos 2a, 2d, e 2n para reduzir a lesão renal induzida por isquemia-reperfusão em ratos.
[006] Em uma modalidade, é um provido um composto de Fórmula (I), (II) ou (III):
[007] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
[008] em que:
[009] R1 é hidrogênio, halogênio, -Ci-C4-alquila, -C1-C4- haloalquila, -CN, Ci-C4-alcóxi, -Ci-C4-haloalcoxi ou -C3-C6- cicloalquila;
[0010] Q1 é CH ou N;
[0011] R2 é hidrogênio, halogênio, -CN, -Ci-C4-alquila, -C1-C4- haloalquila, -C3-C6-cicloalquila, -Ci-C4-alcóxi, -Ci-C4-haloalcóxi, - S(Ci-C4-alquila), -SO2(C1-C4-alquila), heterociclo de 5 ou 6 membros, arila, heteroarila de 5 membros, -R2A, -O(CH2)mR2B, -NH(C1-C4- alquila), -N(C1-C4-alquila)2 ou -C(O)(C1-C4-alquila), em que o arila e o heteroarila são opcionalmente substituídos com halogênio, -OH, -CN, - C1-C4-alquila, formila, acetila, acetoxi ou carbóxi, e em que m é um número inteiro com valor de 1, 2 ou 3;
[0012] x é um número inteiro com valor de 1 ou 2;
[0013] R2A e R2B são cada qual independentemente -C1-C4-alquila, -C1-C4-haloalquila ou -C3-C6-cicloalquila;
[0014] cada R20 é independentemente hidrogênio, halogênio, -C1- C4-alquila, -CN ou -C1-C4-alcoxi; e
[0015] R3 é -CH3 ou -CD3.
[0016] São também aqui descritas composições farmacêuticas de compostos de Fórmula (I), (II) e (III). Modalidades específicas compreendem um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável e um ou mais dos compostos revelados ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. As composições farmacêuticas da invenção podem ser utilizadas em terapia, p. ex., para tratar uma doença ou condição relacionada ao PPARδ em um indivíduo.
[0017] Outra modalidade inclui tratar uma doença ou condição relacionada ao PPARδ em um indivíduo administrando-se ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos revelados, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição farmacêutica compreendendo o(s) composto(s).
[0018] Além disso, é provido também o uso de um ou mais dos compostos revelados, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição farmacêutica compreendendo um ou mais dos compostos revelados, no preparo de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição relacionada ao PPARδ.
[0019] Em outra modalidade, são providos os compostos revelados, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo um ou mais dos compostos revelados para uso no tratamento de uma doença ou condição relacionada ao PPARδ.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0020] A Figura 1 é um gráfico que a oxidação de ácidos graxos aumenta com a administração do Composto 2d em células de pacientes com distrofia muscular de Duchenne (DMD).
[0021] A Figura 2 é um gráfico mostrando aumentos na biogênese mitocondrial pelo tratamento com o Composto 2d em células de pacientes com DMD.
[0022] A Figura 3 é um gráfico mostrando que a distância corrida na esteira por camundongos modelo para DMD (mdx) aumenta com o Composto 2d.
[0023] A Figura 4 é um gráfico mostrando que a pontuação da necrose causada pela patologia é reduzida no quadríceps de camundongos mdx no tratamento com o Composto 2d.
[0024] A Figura 5 é um gráfico mostrando que o tamanho da região necrótica é diminuído com a administração do Composto 2d em camundongos mdx.
[0025] A Figura 6 é um gráfico mostrando que a inflamação é reduzida no músculo quadríceps de camundongos mdx com a administração do Composto 2d.
[0026] A Figura 7 é um gráfico mostrando que a regeneração do músculo quadríceps é aumentada com a administração do Composto 2d em camundongos mdx.
[0027] A Figura 8 é um gráfico mostrando que a necrose do músculo diafragma é reduzida com a administração do Composto 2d em camundongos mdx.
[0028] A Figura 9 é um gráfico mostrando que os músculos diafragma de camundongos mdx são mais fibróticos do que os diafragmas de camundongos sadios não distróficos controle.
[0029] A Figura 10 é um gráfico mostrando que a administração do Composto 2d reduz a fibrose do diafragma de camundongos mdx.
[0030] A Figura 11 é um gráfico mostrando o efeito terapêutico da administração oral do Composto 2a (Figura 11A), do Composto 2d (Figura 11B) e do Composto 2n (Figura 11C) em um modelo em rato de lesão renal aguda.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0031] O receptor delta ativado por proliferadores do peroxissoma (PPAR-δ), também conhecido como receptor beta ativado por proliferadores do peroxissoma (PPAR-β) ou como NR1C2 (membro 2 do grupo C da subfamília de receptores nucleares), se refere a uma proteína chamada de receptor nuclear que atua como um fator de transcrição regulando a expressão de genes. Ligantes de PPARδ podem promover a proliferação de mioblastos após a lesão, como lesão a músculos esqueléticos. As sequências de PPARδ (OMIM 600409) estão disponíveis publicamente, por exemplo, no banco de dados de sequências GenBank® (p. ex., números de acesso NP_001165289.1 (humano, proteína) NP_035275 (camundongo, proteína), NM_001171818 (humano, ácido nucleico) e NM_011145 (camundongo, ácido nucleico)).
[0032] Neste relatório descritivo, a expressão "agonista de PPARδ" se refere a substâncias que aumentam a atividade de PPARδ. As substâncias podem ser testadas quanto à sua atividade agonista de PPARδ pelo contato da substância com células que expressam PPARδ, a detecção de sua ligação com PPARδ e então a detecção de sinais que servem como o indicador da ativação de PPARδ.
Definições
[0033] O termo "alquila", usado sozinho ou como parte de um grupo maior, como "alcóxi", "haloalquila", "haloalcóxi", "cicloalquila" e os semelhantes, significa radical hidrocarboneto monovalente saturado alifático de cadeia linear ou ramificada. A menos que especificado de outra forma, um grupo alquila contém tipicamente 1 a 4 átomos de carbono, ou seja, C1-C4-alquila. Neste relatório descritivo, grupo "C1- C4-alquila" significa um radical contendo entre 1 e 4 átomos de carbono em arranjo linear ou ramificado, e inclui metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila e terc-butila.
[0034] "Alcóxi" significa um radical alquila anexado através da ligação com um átomo de oxigênio, representado por -O-alquila. Por exemplo, "C1-C4-alcóxi" inclui metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi e butóxi.
[0035] Os termos "haloalquila" e "haloalcóxi" significam alquila ou alcóxi, conforme o caso vier a ser, substituído com um ou mais átomos de halogênio. Por exemplo, "C1-C4-haloalquila" inclui fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorometila, diclorometila, bromometila, fluoroetila, difluoroetila, dicloroetila e cloropropila, e "C1-C4-haloalcóxi" inclui fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, clorometóxi, diclorometóxi, bromometóxi, fluoroetóxi, difluoroetóxi, dicloroetóxi e cloropropóxi.
[0036] O termo "halogênio" significa flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) ou iodo (I).
[0037] Os exemplos de "arila" incluem fenila, naftila, antracenila, 1,2-di-hidronaftila, 1,2,3,4-tetra-hidronaftila, fluorenila, indanila e indenila.
[0038] "Cicloalquila" significa um radical hidrocarboneto cíclico alifático saturado com 3-12 membros. Pode ser monocíclico, bicíclico (p. ex., anel bicíclico em ponte ou fundido) ou tricíclico. Por exemplo, C3-C6-cicloalquila monocíclico significa um radical tendo entre 3 e 6 átomos de carbono dispostos em um anel monocíclico. Por exemplo, "C3-C6-cicloalquila" inclui, entre outros, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila.
[0039] "Heterociclo de 5 ou 6 membros" significa um radical com entre 5 ou 6 átomos no anel (incluindo 1 a 3 heteroátomos no anel) dispostos em um anel monocíclico. Os exemplos de "heterociclo de 5 ou 6 membros" incluem, entre outros, morfolinila, tiomorfolinila, pirrolidinonila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, hidantoinila, valerolactamila, di-hidroimidazol, di-hidrofuranila, di-hidropiranila, di- hidropiridinila, di-hidropirimidinila, di-hidrotienila, di-hidrotiofenila, di- hidrotiopiranila, tetra-hidroimidazol, tetra-hidrofuranila, tetra- hidropiranila, tetra-hidrotienila, tetra-hidropiridinila, tetra- hidropirimidinila, tetra-hidrotiofenila e tetra-hidrotiopiranila.
[0040] "Heteroarila de 5 membros" significa um sistema de anel aromático monocíclico com cinco átomos no anel selecionado a partir de carbono e pelo menos um (tipicamente 1 a 3, mais tipicamente 1 ou 2) heteroátomos (p. ex., oxigênio, nitrogênio ou enxofre). Os exemplos típicos são heteroarila de 5 membros contendo 1 ou 2 átomos selecionados independentemente a partir de átomos de nitrogênio, átomos de enxofre e átomos de oxigênio como pirrolila, tienila, furila, imidazolila, pirazolila, isotiazolila, isoxazolila e os semelhantes.
[0041] Se um grupo é descrito como "substituído", um substituinte diferente de hidrogênio está no lugar do hidrogênio em um carbono, enxofre ou nitrogênio do substituinte. Assim, por exemplo, um alquila substituído é um alquila em que pelo menos um substituinte diferente de hidrogênio está no lugar do hidrogênio no substituinte alquila. Para ilustrar, monofluoroalquila é alquila substituído com um substituinte flúor, e difluoroalquila é alquila substituído com dois substituintes flúor. Deve-se reconhecer que se houver mais de uma substituição em um substituinte, cada substituinte diferente de hidrogênio pode ser idêntico ou diferente (a menos que declarado de outra forma). Qualquer técnico no assunto reconhecerá que os compostos e as definições fornecidas não incluem padrões não permitidos para os substituintes (p. ex., metila substituído com 5 grupos diferentes e similares). Tais padrões não permitidos para substituição são nitidamente reconhecidos por qualquer técnico no assunto.
[0042] Compostos com um ou mais centros quirais podem existir em várias formas estereoisoméricas. Estereoisômeros são compostos que diferem somente no seu arranjo espacial. Os estereoisômeros incluem todas as formas diastereoisoméricas, enantioméricas e epiméricas, bem como racematos e misturas destes. O termo "isômero geométrico" se refere a compostos com pelo menos uma ligação dupla, em que a(s) ligação(ões) dupla(s) pode(m) existir nas formas cis, trans syn, anti, entgegen (E) e zusammen (Z) bem como suas misturas. Quando um composto descrito é nomeado ou representado por uma estrutura sem indicação da estereoquímica, entende-se que o nome ou a estrutura abrange um ou mais dos estereoisômeros possíveis, ou isômeros geométricos ou uma mistura dos estereoisômeros ou isômeros geométricos abrangidos.
[0043] Quando um isômero geométrico é representado pelo nome ou estrutura, deverá ser entendido que a pureza isomérica (geométrica) do isômero geométrico nomeado ou representado é pelo menos 60%, 70%, 80%, 90%, 99% ou 99,9% pura em massa. A pureza isomérica (geométrica) é determinada dividindo a massa do isômero geométrico nomeado ou representado na mistura pela massa total de todos os isômeros geométricos na mistura.
[0044] Mistura racêmica significa 50% de um enantiômero e 50% de seu enantiômero correspondente. Quando um composto com um centro quiral é nomeado ou representadeo sem indicação da estereoquímica do centro quiral, o entendido é que o nome ou estrutura abrange as duas formas enantioméricas possíveis (p. ex., ambas enantiomericamente puras, enantiomericamente enriquecidas ou racêmica) do composto. Quando um composto com dois ou mais centro quirais é nomeado ou representado sem indicação da estereoquímica de todos os centros quirais, entende-se que o nome ou estrutura abrange todas as formas diastereoisoméricas possíveis (p. ex., diastereoisomericamente pura, diastereoisomericamente enriquecida e misturas equimolares de um ou mais diastereoisômeros (p. ex., misturas racêmicas)) do composto.
[0045] As misturas enantioméricas e diastereoisoméricas podem ser separadas em seus enantiômeros ou estereoisômeros componentes por métodos bem conhecidos de resolução, como cromatografia quiral em fase gasosa, cromatografia quiral em fase líquida de alta eficiência, cristalizando o composto como um sal complexo quiral ou cristalizando o composto em um solvente quiral. Os enantiômeros e diastereoisômeros também podem ser obtidos a partir de intermediários diastereoisomérica ou enantiomericamente puros, reagentes e catalisadores por métodos sintéticos assimétricos bem conhecidos.
[0046] Quando um composto é designado por um nome ou estrutura que indica um enantiômero único, a menos que indicado de outra forma, o composto é pelo menos 60%, 70%, 80%, 90%, 99% ou 99,9% opticamente puro (também referido como "enantiomericamente puro"). Pureza óptica é a massa na mistura do enantiômero nomeado ou representado dividida pela massa total na mistura dos dois enantiômeros.
[0047] Quando a estereoquímica de um composto descrito é nomeada ou representada pela estrutura, e a estrutura nomeada ou representada abrange mais de um estereoisômero (p. ex., como em um par diastereoisomérico), deverá ser entendido que um dos estereoisômeros abrangidos ou qualquer mistura dos estereoisômeros abrangidos estão incluídos. Deverá ser entendido ainda que a pureza estereoisomérica dos estereoisômeros nomeados ou representados é pelo menos 60%, 70%, 80%, 90%, 99% ou 99,9% em massa. A pureza estereoisomérica nesse caso é determinada dividindo a massa total na mistura dos estereoisômeros abrangidos pelo nome ou estrutura pela massa total na mistura de todos os estereoisômeros.
[0048] Nos presentes ensinamentos, estão incluídos os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos aqui descritos. Os compostos descritos possuem grupos amina básicos e pode, portanto, formar sais farmaceuticamente aceitáveis com ácido(s) farmaceuticamente aceitável(is). Os sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos aqui descritos incluem os sais de ácidos inorgânicos (como ácido clorídrico, bromídrico, fosfórico, nítrico e sulfúrico) e de ácidos orgânicos (como, p. ex., ácido acético, benzenossulfônico, benzoico, metanossulfônico e p- toluenosulfônico). Por exemplo, em uma modalidade, o sal de adição de ácido é um sal hemissulfato. Compostos dos presentes ensinamentos com grupos ácidos, como ácidos carboxílicos, podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis com base(s) farmaceuticamente aceitável(is). Os sais básicos farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem os sais de amônio, os sais de metais alcalinos (como sais de sódio e de potássio), os sais de metais alcalinoterrosos (como sais de magnésio e de cálcio) e os sais de bases orgânicas (como sal de meglumina).
[0049] Neste relatório descritivo, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" se refere a sais que são, no âmbito do juízo médico fundamentado, adequados para uso em contato com os tecidos de humanos e de animais inferiores sem indevida toxicidade, irritação e resposta alérgica, e são comensurados com uma relação risco/benefício razoável. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos no campo. Por exemplo, S. M. Berge, et al. descrevem sais farmacologicamente aceitáveis em J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19.
[0050] As formas neutras dos compostos da invenção são regeneradas a partir dos seus sais correspondentes pelo contato do sal com uma base ou ácido e o isolamento do composto original do modo convencional. A forma original do composto pode diferir das várias formas em sal em certas propriedades físicas, como solubilidade em solventes polares. As formas neutras dos compostos aqui revelados também estão incluídas na invenção.
[0051] Os termos "administrar", "administrando", "administração" e os semelhantes neste relatório descritivo, referem-se a métodos que podem ser utilizados para possibilitar a liberação das composições no local desejado da ação biológica. Esses métodos incluem, entre outros, administração intra-articular (nas articulações), intravenosa, intramuscular, intratumoral, intradérmica, intraperitoneal, subcutânea, por via oral, tópica, intratecal, por inalação, via transdérmica, retal as semelhantes. As técnicas de administração que podem ser empregadas com os agentes e métodos aqui descritos são encontradas em, p. ex., Goodman e Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, ed. atual; Pergamon; e Remington's, Pharmaceutical Sciences (edição atual), Mack Publishing Co., Easton, Pa.
[0052] Neste relatório descritivo, os termos "coadministração", "administrado em combinação com" e seus equivalentes gramaticais destinam-se a abranger a administração de dois ou mais agentes terapêuticos a um único indivíduo, e visam incluir regimes de tratamento nos quais os agentes são administrados pela mesma ou por uma via de administração diferente ou no mesmo momento ou em diferentes. Em algumas modalidades, um ou mais compostos aqui descritos serão coadministrados com outros agentes. Esses termos abrangem a administração de dois ou mais agentes ao indivíduo de modo que ambos os agentes e/ou seus metabólitos estão presentes no indivíduo ao mesmo tempo. Os termos incluem administração simultânea em composições separadas, administração em momentos diferentes em composições separadas e/ou administração em uma composição na qual os dois agentes estão presentes. Assim, em algumas modalidades, os compostos aqui descritos e o(s) outro(s) agente(s) são administrados em uma única composição. Em algumas modalidades, os compostos aqui descritos e o(s) outro(s) agente(s) estão misturados na composição.
[0053] Em geral, uma quantidade eficaz de um composto aqui ensinado varia dependendo de vários fatores, como o fármaco ou composto fornecido, a formulação farmacêutica, a via de administração, o tipo de doença ou transtorno, a identidade do indivíduo ou hospedeiro em tratamento, e fatores semelhantes, mas pode, não obstante, ser determinada rotineiramente pelo técnico no assunto. Uma quantidade eficaz de um composto dos presentes ensinamentos pode ser facilmente determinada por qualquer técnico por métodos rotineiros conhecidos no assunto.
[0054] O termo "quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade que, quando administrada ao indivíduo, leva a resultados benéficos ou desejados, incluindo resultados clínicos, p. ex., inibe, suprime ou reduz os sintomas da condição sendo tratada no indivíduo em comparação a um controle. Por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser fornecida em forma de dose unitária (p. ex., de 1 mg a cerca de 50 g ao dia, p. ex., de 1 mg a aproximadamente 5 gramas por dia).
[0055] O modo de administração e o regime posológico em particular serão selecionados pelo médico atendente, levando em consideração as particularidades do caso (p. ex., o indivíduo, a doença, o estado de doença envolvido, o tratamento específico e se o tratamento é profilático). O tratamento pode envolver doses diárias ou múltiplas diárias ou menos do que diariamente (como semanalmente ou mensalmente etc.) ao longo de um período de alguns dias a meses ou mesmo anos. No entanto, qualquer técnico no assunto reconheceria imediatamente doses adequadas e/ou equivalentes vendo as doses de composições aprovadas para o tratamento de uma doença relacionada ao PPARδ utilizando os agonistas aprovados de PPAR como orientação.
[0056] Um "indivíduo" é um mamífero, de preferência um humano, mas pode também ser um animal que necessita de tratamento veterinário, p. ex., animais domésticos (p. ex., cães, gatos e os semelhantes), animais agrícolas (p. ex., vacas, ovelhas, suínos, cavalos e os semelhantes) e animais de laboratório (p. ex., ratos, camundongos, cobaias e os semelhantes).
[0057] "Excipiente farmaceuticamente aceitável" e "veículo farmaceuticamente aceitável" referem-se a uma substância que auxilia a formulação e/ou a administração de um agente ativo e/ou a absorção por um indivíduo e que pode ser incluído nas composições da presente invenção sem provocar um efeito toxicológico adverso no indivíduo. Exemplos não limitantes de veículos e excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem água, NaCl, soluções salinas normais, solução de Ringer com lactato, sacarose normal, glicose normal, aglutinantes, cargas, desintegrantes, lubrificantes, revestimentos, adoçantes, aromatizantes, soluções de sais (como a solução de Ringer), alcoóis, óleos, gelatinas, carboidratos como lactose, amilose ou amido, ésteres de ácidos graxos, hidroximetilcelulose, polivinilpirrolidina e corantes, e os semelhantes. Tais preparados podem ser esterilizados e, se desejado, misturados com agentes auxiliares como lubrificantes, conservantes, estabilizantes, agentes hidratantes, emulsificantes, sais para influenciar a pressão osmótica, tampões, substâncias corantes e/ou aromáticas, e os semelhantes, que não reagem ou interferem de modo prejudicial com a atividade dos compostos aqui providos. Qualquer técnico no assunto reconhecerá que outros veículos e excipientes farmacêuticos são adequados para o uso com os compostos revelados.
Compostos da Invenção
[0058] São reveladas modalidades de um composto tendo a Fórmula geral (I), (II) ou (III):
[0059] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
[0060] em que:
[0061] R1 é hidrogênio, halogênio, -C1-C4-alquila, -C1-C4- haloalquila, -CN, -C1-C4-alcóxi, -C1-C4-haloalcóxi ou -C3-C6-cicloalquila;
[0062] Q1 é CH ou N;
[0063] R2 é hidrogênio, halogênio, -CN, -C1-C4-alquila, -C1-C4- haloalquila, -C3-C6-cicloalquila, -C1-C4-alcóxi, -C1-C4-haloalcóxi, -S(C1- C4-alquila), -SO2(C1-C4-alquila), heterociclo de 5 ou 6 membros, arila, heteroarila de 5 membros, -=-R2A, -O(CH2)mR2B, -NH(Ci-C4-alquila), - N(C1-C4-alquila)2, ou -C(O)(C1-C4-alquila), em que o arila e heteroarila são opcionalmente substituídos com halogênio, -OH, -CN, -C1-C4- alquila, formila, acetila, acetoxi ou carbóxi, e em que m é um número inteiro com valor de 1, 2 ou 3;
[0064] x é um número inteiro com valor de 1 ou 2;
[0065] R2A e R2B são cada qual independentemente -C1-C4-alquila, -C1-C4-haloalquila ou -C3-C6-cicloalquila;
[0066] cada R20 é independentemente hidrogênio, halogênio, -C1- C4-alquila, -CN, ou -C1-C4-alcóxi; e
[0067] R3 é CH3 ou CD3.
[0068] Em uma 1a modalidade, o composto possui a estrutura da Fórmula (I), (II) ou (III), em que R3 é CH3 e as variáveis restantes são iguais às definidas acima.
[0069] Em uma 2a modalidade, o composto possui a estrutura da Fórmula (Ia), (IIa) ou (IIIa):
[0070] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis são como definidas para as Fórmulas (I), (II) e (III).
[0071] Em uma 3a modalidade, o composto possui a estrutura da Fórmula (Iaa):
[0072] ou, alternativamente, a estrutura da Fórmula (Iaa'):
[0073] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis são como definidas na 1a modalidade.
[0074] Em uma 4a modalidade, o composto possui a estrutura da Fórmula (Ib), (IIb) ou (IIIb): (IIIb);
[0075] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis são como definidas na 1a modalidade.
[0076] Em uma 5a modalidade, o composto possui a estrutura da Fórmula (Ibb):
[0077] ou, alternativamente, a estrutura da Fórmula (Ibb'):
[0078] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que as variáveis são como definidas na 1a modalidade.
[0079] Em uma 6a modalidade, o composto possui a estrutura de qualquer uma das Fórmulas (I)-(III), (Ia)-(IIIa), (Iaa), (Ib)-(IIIb) ou (Ibb), em que R2 é halogênio, -C1-C4-alquila, -C1-C4-haloalquila, -C1-C4- haloalcóxi, -S(C1-C4-alquila) ou furanila, em que o furanila pode ser opcionalmente substituído com -C1-C4-alquila; e as demais variáveis são como definidas na 1a modalidade.
[0080] Em uma 7a modalidade, o composto possui a estrutura de qualquer uma das Fórmulas (I)-(III), (Ia)-(IIIa), (Iaa), (Ib)-(IIIb) ou (Ibb), em que R2 é halogênio, -CH3, -C1-haloalquila, -C1-haloalcóxi, -SCH3 ou furanila, em que o furanila pode ser opcionalmente substituído com - CH3; e as demais variáveis são como definidas na 1a modalidade.
[0081] Em uma 8a modalidade, o composto possui a estrutura de qualquer uma das Fórmulas (I)-(III), (Ia)-(IIIa), (Iaa), (Ib)-(IIIb) ou (Ibb), em que R2 é halogênio,- CH3, -C1-haloalquila, -C1-haloalcóxi ou -SCH3 e as demais variáveis são como definidas na 1a modalidade.
[0082] Em uma 9a modalidade, o composto possui a estrutura de qualquer uma das Fórmulas (I)-(III), (Ia)-(IIIa), (Iaa), (Ib)-(IIIb) ou (Ibb), em que R2 é cloro, furanila não substituída, -CH3, -CF3, -OCF3, -OCHF2 ou -SCH3 e as demais variáveis são como definidas na 1a modalidade.
[0083] Em uma 10a modalidade, o composto possui a estrutura de qualquer uma das Fórmulas (I)-(III), (Ia)-(IIIa), (Iaa), (Ib)-(IIIb) ou (Ibb), em que R2 é -CF3 ou -OCF3 e as demais variáveis são como definidas na 1a modalidade.
[0084] Em uma 11a modalidade, o composto possui a estrutura de qualquer uma das Fórmulas (I)-(III), (Ia)-(IIIa), (Iaa), (Ib)-(IIIb) ou (Ibb), em que R2 é -CF3 e as demais variáveis são como definidas na 1a modalidade.
[0085] Em uma 12a modalidade, o composto possui a estrutura de qualquer uma das Fórmulas (I)-(III), (Ia)-(IIIa), (Iaa), (Ib)-(IIIb) ou (Ibb), em que R1 é hidrogênio ou halogênio; e as demais variáveis são como definidas na 1a, 6a, 7a, 8a, 9a, 10a ou 11a modalidade.
[0086] Em uma 13a modalidade, o composto possui a estrutura de qualquer uma das Fórmulas (I)-(III), (Ia)-(IIIa), (Iaa), (Ib)-(IIIb) ou (Ibb), em que R1 é hidrogênio ou flúor; e as demais variáveis são como definidas na 1a, 6a, 7a, 8a, 9a, 10a ou 11a modalidade.
[0087] Em uma 14a modalidade, o composto possui a estrutura de qualquer uma das Fórmulas (I)-(III), (Ia)-(IIIa), (Iaa), (Ib)-(IIIb) ou (Ibb), em que cada R20 é independentemente hidrogênio ou halogênio; e as demais variáveis são como definidas na 1a, 6a, 7a, 8a, 9a, 10a, 11a, 12a ou 13a modalidade.
[0088] Em uma 15a modalidade, o composto possui a estrutura de qualquer uma das Fórmulas (I)-(III), (Ia)-(IIIa), (Iaa), (Ib)-(IIIb) ou (Ibb), em que R20 é hidrogênio ou flúor; e as demais variáveis são como definidas na 1a, 6a, 7a, 8a, 9a, 10a, 11a, 12a ou 13a modalidade.
[0089] Em uma 16a modalidade, o composto possui a estrutura de qualquer uma da Fórmula (Iaa) ou (Ibb), em que R1 é hidrogênio ou flúor, R2 é C1-C4-haloalquila ou C1-C4-haloalcóxi, R20 é hidrogênio e x é um número inteiro com valor de 1.
[0090] Em uma 17a modalidade, o composto possui a estrutura de qualquer uma da Fórmula (Iaa) ou (Ibb), em que R1 é hidrogênio, R2 é trifluorometila ou trifluorometóxi, R20 é hidrogênio e x é um número inteiro com valor de 1.
[0091] Em certas modalidades, a invenção constitui qualquer um dos compostos representados na seção de exemplificação do presente pedido de patente; os sais farmaceuticamente aceitáveis bem como as formas neutras desses compostos também estão incluídos na invenção. Especificamente, as modalidades reveladas dizem respeito a qualquer um dos compostos representados nos Exemplos 2a-2u; os sais farmaceuticamente aceitáveis bem como as formas neutras desses compostos estão também incluídos nas modalidades reveladas. Em modalidades preferidas, as modalidades descritas dizem respeito a qualquer um dos Compostos 2a-2u; os sais farmaceuticamente aceitáveis bem como as formas neutras desses compostos estão também incluídos nas modalidades reveladas.
[0092] Outra modalidade da invenção constitui hidratos ou outros solvatos dos compostos aqui descritos, como etanolatos, e substâncias cristalinas polimorfas de qualquer dos compostos da Fórmula (I), (II) e (III) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Métodos para preparar os compostos da invenção
[0093] São descritos métodos para preparar os compostos de Fórmula (I), (II) e (III). Em geral, um composto de Fórmula (I), em que R3 é -CH3, pode ser preparado reagindo um composto de Fórmula (IV):
[0094] com prop-2-in-1-amina para fornecer um composto de Fórmula (V):
[0095] O composto de Fórmula (V) pode ser subsequentemente reagido com 2-metoxibenzilamina para fornecer um composto de Fórmula (VI):
[0096] O composto de Fórmula (IV) pode então ser submetido a condições de desmetilação para fornecer um composto de Fórmula (VII):
[0097] O composto de Fórmula (VII) pode ser reagido com 6- bromo-3-metil-hexanoato de (R)-etila para fornecer um composto de Fórmula (VIII):
[0098] Subsequentemente, o composto de Fórmula (VII) pode ser submetido a condições de hidrólise para fornecer o composto de Fórmula (I).
[0099] De modo semelhante, um composto de Fórmula (II) pode ser preparado reagindo um composto de Fórmula (VII) com 6-bromo-4- metil-hex-4-enoato de (E)-etila para fornecer um composto de Fórmula (IX):
[00100] A hidrólise subsequente do composto de Fórmula (IX) fornece o composto de Fórmula (II).
[00101] Do mesmo modo, um composto de Fórmula (III) pode ser preparado reagindo um composto de Fórmula (VII) com 6-bromo-2,2- dimetil-hex-4-enoato de (E)-etila para fornecer um composto de Fórmula (X):
[00102] A hidrólise subsequente do composto de Fórmula (X) fornece o composto de Fórmula (III).
[00103] Protocolos sintéticos detalhados para preparar compostos exemplares de Fórmula (I), (II) e (III) são apresentados nos Exemplos 2a-2u.
Métodos de tratamento
[00104] São descritos métodos para o tratamento de uma doença ou condição relacionada ao PPARδ em um indivíduo. Os métodos podem incluir administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos ou composições aqui providos.
[00105] Em uma modalidade, a doença relacionada ao PPARδ é uma doença mitocondrial. Os exemplos de doenças mitocondriais incluem, entre outros, doença de Alpers, oftalmoplegia externa crônica progressiva (OECP), síndrome de Kearns-Sayra (SKS), neuropatia óptica hereditária de Leber (NOHL), miopatia mitocondrial, encefalopatia, acidose láctica e episódios do tipo acidente vascular cerebral (MELAS), epilepsia mioclônica associada com fibras vermelhas rasgadas (MERRF), fraqueza muscular neurogênica, ataxia e retinite pigmentosa (NARP) e síndrome de Pearson.
[00106] Em outras modalidades, a doença relacionada ao PPARδ é uma doença vascular (como uma doença cardiovascular ou qualquer outra doença que se beneficiaria de se aumentar a vascularização em tecidos exibindo comprometimento ou circulação sanguínea inadequada). Em outras modalidades, a doença relacionada ao PPARδ é uma doença muscular, como uma distrofia muscular. Os exemplos de distrofia muscular incluem, entre outros, distrofia muscular de Duchenne, distrofia muscular de Becker, distrofia muscular de cinturas, distrofia muscular congênita, distrofia muscular, fáscio-escápulo-umeral, distrofia muscular miotônica, distrofia muscular óculo-faríngea, distrofia muscular distal e distrofia muscular de Emery-Dreifuss.
[00107] Em algumas modalidades, a doença ou condição relacionada ao PPARδ é uma doença desmielinizante, como esclerose múltipla, doença de Charcot-Marie-Tooth, doença de Pelizaeus- Merzbacher, encefalomielite, neuromioelite óptica, adrenoleucodistrofia ou síndrome de Guillian-Barre.
[00108] Em outras modalidades, a doença relacionada ao PPARδ é uma doença metabólica. Os exemplos de doenças metabólicas incluem, entre outros, obesidade, hipertrigliceridemia, hiperlipidemia, hipoalfalipoproteinemia, hipercolesterolemia, dislipidemia, síndrome do cromossomo X e diabetes mellitus Tipo II.
[00109] Em outras modalidades ainda, a doença relacionada ao PPARδ é um transtorno da estrutura muscular. Os exemplos de transtornos da estrutura muscular incluem, entre outros, miopatia de Bethlem, miopatia do tipo Central Core, desproporção congênita de tipos de fibras, distrofia muscular (DM) distal, DM de Duchenne e Becker, DM de Emery-Dreifuss, DM fáscio-escápulo-umeral, miopatia por corpos de hialina, DM de cinturas, transtornos musculares causados por canais de sódio, condrodistrofia miotônica, distrofia miotônica, miopatia miotubular, miopatia por corpos nemalínicos, DM óculo-faríngea e incontinência urinária por estresse.
[00110] Em ainda outras modalidades, a doença relacionada ao PPARδ é um transtorno de ativação neuronal. Os exemplos de transtornos de ativação neuronal incluem, entre outros, esclerose lateral amiotrófica, doença de Charcot-Marie-Tooth, síndrome de Guillain-Barre, síndrome de Lambert-Eaton, esclerose múltipla, miastenia grave, lesão de nervos, neuropatia periférica, atrofia muscular espinhal, paralisia do nervo ulnar tardia e transtorno mioneural tóxico.
[00111] Em outras modalidades, a doença relacionada ao PPARδ é um transtorno de fadiga muscular. Os exemplos de transtornos de fadiga muscular incluem, entre outros síndrome da fadiga crônica, diabetes (tipo I ou II), doença do armazenamento de glicogênio, fibromialgia, ataxia de Friedreich, claudicação intermitente, miopatia por armazenamento de lipídios, MELAS, mucopolissacaridose, doença de Pompe e miopatia tireotóxica.
[00112] Em algumas modalidades, a doença relacionada ao PPARδ é um transtorno de massa muscular. Os exemplos de transtornos de massa muscular incluem, entre outros, caquexia, degeneração cartilaginosa, paralisia cerebral, síndrome compartimental, miopatia do doente crítico, miosite por corpos de inclusão, atrofia muscular (desuso), sarcopenia, miopatia por esteroides e lúpus eritematoso sistêmico.
[00113] Em outras modalidades, a doença relacionada ao PPARδ é uma doença da beta-oxidação. Os exemplos de doenças da beta- oxidação incluem, entre outros, deficiência sistêmica do transportador da carnitina, carnitina palmitoiltransferase (CPT) II, deficiência da acil- CoA desidrogenase de cadeia muito longa (LCHAD ou VLCAD), deficiência da enzima trifuncional, deficiência da acil-CoA desidrogenase de cadeia média (MCAD), deficiência da acil-CoA desidrogenase de cadeia curta (SCAD) e transtornos da e-oxidação com resposta positiva à riboflavina (RR -MADD).
[00114] Em algumas modalidades, a doença relacionada ao PPARδ é uma doença vascular. Os exemplos de doenças vasculares incluem, entre outros, insuficiência vascular periférica, doença vascular periférica, claudicação intermitente, doença vascular periférica (DVP), doença arterial periférica (DAP), doença arterial obstrutiva periférica (DAOP) e arteriopatia obliterante periférica.
[00115] Em outras modalidades, a doença relacionada ao PPARδ é uma doença ocular vascular. Os exemplos de doenças oculares vasculares incluem, entre outros, degeneração macular relacionada à idade (DMI), doença de Stargardt, retinopatia hipertensiva, retinopatia diabética, retinopatia, degeneração macular, hemorragia retiniana e glaucoma.
[00116] Em outras modalidades ainda, a doença relacionada ao PPARδ é uma doença dos músculos oculares. Os exemplos de doenças dos músculos oculares incluem, entre outros, estrabismo (olhos cruzados/ olho errante/ oftalmoparesia Walleye), oftalmoplegia externa progressiva, esotropia, exotropia, um transtorno de refração e acomodação, hipermetropia, miopia, astigmatismo, anisometropia, presbiopia, um transtorno de acomodação ou oftalmoplegia interna.
[00117] Em outras modalidades ainda, a doença relacionada ao PPARδ é uma doença metabólica. Os exemplos de transtornos metabólicos incluem, entre outros, hiperlipidemia, dislipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipocolesterolemia HDL hipercolesterolemia, LDL e/ou colesterolemia não HLD, hiperproteinemia VLDL, dislipoproteinemia, hipoproteinemia de apolipoproteína A-I, aterosclerose, doença de arterioesclerose, doença de sistemas cardiovasculares, doença cerebrovascular, doença circulatória periférica, síndrome metabólica, síndrome do cromossomo X, obesidade, diabetes (tipo I ou II), hiperglicemia, resistência à insulina, comprometimento da tolerância à glicose, hiperinsulinismo, complicação diabética, insuficiência cardíaca, infarto cardíaco, cardiomiopatia, hipertensão, doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA), esteato-hepatite não alcoólica (EHNA), trombose, doença de Alzheimer, doença neurodegenerativa, doença desmielinizante, esclerose múltipla, leucodistrofia adrenal, dermatite, psoríase, acne, envelhecimento cutâneo, tricose, inflamação, artrite, asma, síndrome do intestino hipersensível, colite ulcerativa, doença de Crohn e pancreatite.
[00118] Em ainda outras modalidades, a doença relacionada ao PPARδ é câncer. Os exemplos de câncer incluem, entre outros, cânceres do cólon, do intestino grosso, de pele, mama, próstata, ovário e/ou de pulmão.
[00119] Em outras modalidades, a doença relacionada ao PPARδ^ uma lesão isquêmica. Os exemplos de lesões isquêmicas incluem, entre outros, isquemia cardíaca, como infarto do miocárdio; isquemia cerebral (p. ex., acidente vascular cerebral isquêmico agudo); isquemia crônica do cérebro, como demência vascular; e ataque isquêmico transitório (AIT); isquemia no intestino, como colite isquêmica; isquemia em membros, como isquemia aguda no braço ou na perna; isquemia subcutânea, como cianose ou gangrena; e lesão isquêmica em órgãos, como lesão renal isquêmica (LRI).
[00120] Em ainda outras modalidades, a doença relacionada ao PPARδ é uma doença renal. Os exemplos de doenças renais incluem, entre outros, glomerulonefrite, glomeruloesclerose, síndrome nefrótica, nefrosclerose hipertensiva, nefrite aguda, hematúria recorrente, hematúria persistente, nefrite crônica, nefrite rapidamente progressiva, lesão renal aguda (também conhecida como insuficiência renal aguda), insuficiência renal crônica, nefropatia diabética ou síndrome de Bartter. O documento PCT/US2014/033088, cujo conteúdo é aqui incorporado por referência, demonstra que a ativação genética e farmacológica de PPARδ promove a regeneração muscular no modelo de lesão térmica aguda em camundongos. Dessa forma, provê-se também o uso de PPARδ como alvo terapêutico para aumentar a eficiência regenerativa de músculos esqueléticos.
Composições farmacêuticas e sua administração Agentes terapêuticos adicionais
[00121] São descritas composições farmacêuticas que incluem um ou mais compostos aqui providos (como 1, 2, 3, 4 ou 5 de tais compostos) e tipicamente pelo menos uma substância adicional, como um excipiente, um agente terapêutico conhecido além daqueles da presente invenção e combinações destes. Em algumas modalidades, os agonistas de PPAR descritos podem ser utilizados em combinação com outros agentes conhecidos por terem atividade benéfica com os agonistas de PPAR descritos. Por exemplo, os compostos descritos podem ser administrados isoladamente ou em combinação com um ou mais outros agonistas de PPAR, como uma tiazolidinediona, incluindo rosiglitazona, pioglitazona, troglitazona e suas combinações, um agente sulfonilureia ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como tolbutamida, tolazamida, glipizida, carbutamida, glisoxepida, glisentida, glibornurida, glibenclamida, gliquidona glimepirida, gliclazida e os sais farmaceuticamente aceitáveis desses compostos, ou muraglitazar, farglitazar, naveglitazar, netoglitazona, rivoglitazona, K- 111, GW-677954, (-)-Halofenato, ácido araquidônico, clofibrato, genfibrozil, fenofibrato, ciprofibrato, bezafibrato, lovastatina, pravastatina, sinvastatina, mevastatina, fluvastatina, indometacina, fenoprofeno, ibuprofeno e os sais farmaceuticamente aceitáveis desses compostos.
[00122] Em uma modalidade, os compostos descritos podem ser administrados em combinação com dexanfetamina, anfetamina, mazindol ou fentermina; e administrados em combinação com medicamentos dotados de efeito anti-inflamatório.
[00123] Além disso, quando utilizadas para o tratamento de uma condição metabólica, as composições farmacêuticas aqui providas podem ser administradas como terapia combinada com uma ou mais substâncias farmacologicamente ativas que tenham efeitos favoráveis sobre transtornos ou distúrbios metabólicos. Por exemplo, as composições farmacêuticas descritas podem ser administradas em combinação com medicamentos agonistas de RXR para o tratamento de doenças metabólicas e cardiovasculares, os quais reduzem a glicose sanguínea; antidiabéticos, como insulinas e derivados da insulina, incluindo Lantus, Apidra e outras insulinas de ação rápida, e moduladores do receptor de GLP-1; ingredientes ativos para o tratamento de dislipidemias; medicamentos antiateroscleróticos; agentes antiobesidade; ingredientes ativos anti-inflamatórios; ingredientes ativos para o tratamento de tumores malignos; ingredientes ativos antitrombóticos; ingredientes ativos para o tratamento de pressão arterial elevada; ingredientes ativos para o tratamento de insuficiência cardíaca e combinações destes.
Métodos de administração
[00124] A quantidade precisa de composto administrada para fornecer uma quantidade terapeuticamente eficaz ao indivíduo dependerá do modo de administração, do tipo e da gravidade da doença e/ou condição e das características do indivíduo, como saúde em geral, idade, sexo, peso corporal e tolerância a medicamentos. Qualquer técnico no assunto será capaz de determinar doses adequadas dependendo destes e de outros fatores. Quando administrada em combinação com outros agentes terapêuticos, uma "quantidade terapeuticamente eficaz" de qualquer/quaisquer agente(s) terapêutico(s) adicional(is) dependerá do tipo de fármaco utilizado. Doses adequadas são conhecidas para os agentes terapêuticos aprovados e podem ser ajustadas por qualquer técnico no assunto de acordo com a condição do indivíduo, o tipo de condição(ões) em tratamento e a quantidade de um composto da invenção, utilizado, por exemplo, pelas doses a seguir relatadas na literatura e recomendadas no Physician's Desk Reference (57a ed., 2003). Por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser dada em forma de dose unitária (p. ex., 0,1 mg a cerca de 50 g ao dia).
[00125] Os agonistas de PPARδ descritos podem ser administrados a um indivíduo por vias conhecidas pelo técnico no assunto. Os exemplos de vias de administração incluem, entre outros, administração parenteral, p. ex., intravenosa, intradérmica, subcutânea, oral, intranasal (p. ex., por inalação), transdérmica, tópica, transmucosa e retal. Um método exemplar para administração oral dos compostos da invenção é mostrado abaixo para o Composto 2a, o Composto 2d e o Composto 2n (vide o Exemplo 6). Métodos exemplares para administração intravenosa dos compostos da invenção são descritos no Pedido de Patente U.S. Provisório No 62/404 390, cujo conteúdo é aqui incorporado por referência.
[00126] A administração de agentes terapêuticos por formulação intravenosa é bem conhecida no setor farmacêutico. As formulações intravenosas compreendem o agente farmaceuticamente ativo dissolvido em um solvente ou solução farmaceuticamente aceitável, como água estéril, soluções salinas normais, solução de Ringer com lactato ou outras soluções salinas como solução de Ringer.
[00127] Uma formulação oral é preparada tipicamente como um preparado prensado em, por exemplo, na forma de um comprimido ou pílula. Um comprimido pode conter, por exemplo, aproximadamente 510% do ingrediente ativo (p. ex., um sal de Fórmula (I), (II) ou (III)); cerca de 80% de cargas, desintegrantes, lubrificantes, deslizantes e aglutinantes; e 10% de compostos que assegurem fácil desintegração, desagregação e dissolução do comprimido no estômago ou no intestino. As pílulas podem ser revestidas com açúcar, esmalte ou cera para disfarçar o gosto.
Exemplificação Exemplo 1a Rastreamento da atividade em PPARδ
[00128] Cultura celular e transfecção. Células CV-1 foram cultivadas em meio DMEM+10% FCS tratado com carvão ativado (charcoal stripped FCS). As células foram semeadas em placas de 384 cavidades, um dia antes da transfecção, para resultar em 50-80% de confluência na transfecção. No total, foram transfectados 0,8 g de DNA contendo 0,64 micrograma de pCMX-PPARDelta LBD, 0,1 microgramas de pCMX.beta.Gal, 0,08 micrograma de pGLMH2004 repórter e 0,02 micrograma do vetor pCMX vazio por cavidade, utilizando o reagente de transfecção FuGene de acordo com as instruções do fabricante (Roche). Deixou-se que as células expressassem proteínas por 48 horas, seguido pela adição do composto.
[00129] Plasmídeos: Usou-se PPARδ humano para a amplificação por PCR do LBD de PPARδ. O domínio de ligação a ligante (LBD), correspondente ao cDNA amplificado, da isoforma PPARδ (o aminoácido 128 até a terminação C do PPARδ) foi fundido ao domínio de ligação ao DNA (DBD) do fator de transcrição em levedura GAL4 por fragmentos de subclonagem in frame (nas posições corretas de leitura) no vetor pCMX GAL (Sadowski et al. (1992), Gene 118, 137) gerando os plasmídeos pCMX-PPARDelta LBD. As fusões subsequentes foram verificadas por sequenciamento. O repórter pCMXMH2004 luciferase contém múltiplas cópias do elemento de resposta de DNA GAL4 sob um promotor eucariótico mínimo (Hollenberg e Evans, 1988). pCMXβGal foi gerado.
[00130] Compostos: Todos os compostos foram dissolvidos em DMSO e diluídos 1:1000 quando da adição às células. Os compostos foram testados em quádruplo e com concentrações que variaram de 0,001 a 100 μM. As células foram tratadas com o composto por 24 horas, seguido pelo ensaio da luciferase. Cada composto foi testado em pelo menos dois experimentos separados.
[00131] Ensaio da luciferase: O meio incluindo o composto em teste foi aspirado e lavado com PBS. 50 μL de PBS incluindo Mg++ e Ca++ 1 mM foram então adicionados a cada cavidade. O ensaio da luciferase foi realizado com o kit LucLite de acordo com as instruções do fabricante (Packard Instruments). A emissão de luz foi quantificada em um leitor Perkin Elmer Envision. Para medir a atividade de 3- galactosidase, 25 μL do sobrenadante de cada lisado de transfecção foram transferidos para uma nova microplacas de 384 cavidades. Os ensaios de beta-galactosidase foram realizados em placas de microcavidades utilizando um kit da Promega e analisados em um leitor Perkin Elmer Envision. Os dados de beta-galactosidase foram utilizados para normalizar (eficiência da transfecção, crescimento celular etc.) os dados de luciferase.
[00132] Métodos estatísticos: A atividade de um composto é calculada em vezes de indução em comparação a uma amostra não tratada. Para cada composto, a eficácia (atividade máxima) é fornecida como atividade relativa quando comparada à de GW501516, um agonista de PPARδ. A EC50 é a concentração que fornece 50% da atividade máxima observada. Os valores de EC50 foram calculados via regressão não linear utilizando o GraphPad PRISM (GraphPad Software, San Diego, Califórnia). Tabela 1. Rastreamento da atividade em PPARdelta
[00133] Certos compostos desta invenção mostram atividade agonista de PPARδ e seletividade por PPARδ. Além disso, certos compostos desta invenção mostram depuração melhorada (clearance, CL) quando comparados a compostos comparadores. Além disso, certos compostos desta invenção mostra baixa inibição de hERG quando comparados a compostos comparadores.
Exemplo 1b Rastreamento farmacocinético (PK) (I.V.)
[00134] Nesse exemplo, determinou-se o perfil PK intravenoso de diversos agonistas de PPARδ aqui descritos em camundongos CD1 machos. Métodos semelhantes podem ser utilizados para analisar outros compostos aqui providos. Todos os compostos foram administrados separadamente a camundongos CD1 em 1 mg/kg (i.v.), exceto o composto comparador do 2c que foi administrado em 3 mg/kg (i.v.), como observado abaixo.
[00135] Os valores de depuração (CL) alto ou baixo (CL) foram atribuídos com base no valor relatado para fluxo sanguíneo hepático em camundongos (CL= 85 mL/min/kg). Os valores de CL plasmático foram obtidos a partir dos perfis farmacocinéticos i.v. dos compostos em camundongos CD-1 após a administração de doses de 1 mg/kg ou 3 mg/kg. Vide Boxenbaum H. (1980) Interspecies variation in liver weight, hepatic blood flow and antipirine intrinsic clearance in extrapolation of Benzodiazepines and phenytoin. J. Pharmacokinet Biopharm 8: 165-176, cujo conteúdo é aqui incorporado por referência.
[00136] Os compostos da invenção possuem perfis desejáveis de depuração, características melhoradas de exposição e/ou meia-vida em relação aos seus respectivos compostos comparadores. Exemplo 2 Preparo sintético de modalidades de compostos Abreviações Me metila Et etila nPr n-propila iPr isopropila cPr ciclopropila nBu n-butila iBu isobutila tBu terc-butila Boc terc-butiloxicarbonila Ac acetila Ph fenila Tf trifluorometanossulfonila Ts 4-metilfenilsulfonila DIAD azodicarboxilato de diisopropila EDCI 3-(3-dimetilaminopropil)-1-etilcarbodiimida HOBt 1-hidroxibenzotriazol HATU hexafluorofosfato de 3-óxido de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazol[4,5- b]piridínio HBTU hexafluorofosfato de N,N,N,N',N'-tetrametil-O-(1H- benzotriazol-1-il)urônio NBS N-bromossuccinimida DIPEA di-isopropiletilamina mCPBA ácido m-cloroperoxibenzoico Reagente de Togni 3,3-dimetil-1-(trifluorometil)-1,2-benziodoxol DCM diclorometano DME dimetoxietano DMF N,N-dimetilformamida DMF. DMA acetal dimetil N,N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido TFA ácido trifluoroacético THF tetra-hidrofurano MW irradiação por micro-ondas aq. Aquoso M concentração expressa em mol/L RT temperatura ambiente TLC cromatografia em camada fina HPLC cromatografia líquida de alta eficiência MPLC cromatografia líquida de média pressão LCMS cromatografia líquida - espectrometria de massa ESI+ Ionização por electrospray - modo positivo ESI- Ionização por electrospray - modo negativo RMN 1H (DMSO-d6) δ (ppm) de pico na RMN 1H em DMSO-d6 s singleto (espectro) d dupleto (espectro) t tripleto (espectro) q quarteto (espectro) dd duplo dupleto (espectro) br linha larga (espectro) m multipleto (espectro) Exemplo 2a: Síntese de ácido (R)-3-metil-6-(2-((5-metil-2-(4-(trifluorometóxi)fenil)- 1H-imidazol-1-il)metil)fenóxi)hexanoico (Composto 2a) Esquema 1: Esquema 2: Etapa 1: Síntese de ácido (R )-3,7-dimetiloct-6-enoico:
[00137] Em um balão de fundo redondo com três gargalos de 5 litros, (R)-pulegona (150,0 g, 986,84 mmol) foi purgada com HCl gasoso por 3 horas a -30 oC. A mistura de reação foi transferida para um tubo de reação reutilizável, e a mistura deixada em repouso à temperatura ambiente por 12 horas. A mistura foi tratada com solução de NaOH (4N, 3 litros), e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente por mais 12 horas. Uma vez concluída a reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi diluída com água (1000 mL) e lavada com éter dietílico (3 x 1000 mL). A camada aquosa foi acidificada (pH 4) com HCl diluído antes de extrair com éter dietílico (3 x 1000 mL). A camada orgânica combinada foi seca com Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título (125 g, 74,8%).
[00138] RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,01 (s, 1H), 5,07 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 2,22 (dd, J = 15,0; 6,0 Hz, 1H), 2,03-1,78 (m, 4H), 1,64 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,36-1,17 (m, 2H), 0,88 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Etapa 2: Síntese de (R )-3,7-dimetiloct-6-enoato de etila:
[00139] Em um balão de fundo redondo de 5 litros, uma suspensão de ácido (R)-3,7-dimetiloct-6-enoico (100,0 g, 587,41 mmol) e K2CO3 (243,59 g, 1762,23 mmol) em DMF (1000 mL) foi tratada com brometo de etila (95,94 g, 881,12 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Uma vez concluída a reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi diluída com água (1000 mL) e extraída com éter dietílico (3 x 1000 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida para obter o composto do título (101,1 g, 86,7%).
[00140] RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 5,08 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 4,12 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,29 (dd, J = 14,7; 6,0 Hz, 1H), 2,12-2,05 (m, 1H), 1,99-1,94 (m, 3H), 1,66 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,39-1,16 (m, 2H), 1,24 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Etapa 3: Síntese de (3R)-5-(3,3-dimetiloxiran-2-il)-3-metilpentanoato de etila:
[00141] A uma solução de (R)-3,7-dimetiloct-6-enoato de etila (100,0 g, 504,51 mmol) em éter dietílico (1 L), em um balão de fundo redondo de 5 litros, adicionou-se uma solução de mCPBA 65% (267,51 g, 1,01 mol) em éter dietílico (1 L) gota a gota a -30 oC. Uma vez concluída a adição, a mistura foi aquecida até 0 oC e agitada à mesma temperatura por 6 horas, antes de ser deixada em repouso durante a noite (~ 14 horas) a 0-3 oC. Após conclusão da reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi diluída com éter dietílico (1 L) e lavada com NaOH 1N (2 x 1 L), seguido por água (1 L). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (99,5 g, 92,0%).
[00142] RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 4,12 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 2,30 (dd, J = 8,7; 1,5 Hz 1H), 2,17-2,09 (m, 1H), 2,04-1,97 (m, 1H), 1,55-1,42 (m, 4H), 1,30 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Etapa 4: Síntese de (R )-3-metil-6-oxo-hexanoato de etila:
[00143] Em um balão de fundo redondo de 5 litros, uma solução de (3R)-5-(3,3-dimetiloxiran-2-il)-3-metilpentanoato de etila (99,0 g, 462,07 mmol) em 1,4-dioxano (1 L) foi tratada com uma solução de NaIO4 (296,49 g, 1,386 mol) em água (1L) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à mesma temperatura por 12 horas. Uma vez concluída a reação (monitorada por TLC), os sais inorgânicos foram filtrados através de uma camada de Celite® e o filtrado foi extraído com EtOAc (3 x 1 L). O extrato orgânico combinado foi lavado com água, salmoura e seco com Na2SO4 anidro. A solução foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (79,56 g, 99,3%).
[00144] RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 9,79 (s, 1H), 4,11 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,48-2,43 (m, 2H), 2,27 (dd, J = 15; 6,6 Hz, 1H), 2,17-2,10 (m, 1H), 2,02-1,96 (m, 1H), 1,72-1,66 (m, 1H), 1,54-1,50 (m, 1H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Etapa 5: Síntese de (R )-6-hidr óxi-3-metil-hexanoato de etila:
[00145] Em um balão de fundo redondo de 1 litro, uma solução de (R)-3-metil-6-oxo-hexanoato de etila (79,0 g, 458,76 mmol) em metanol (400 mL) foi tratada com NaBH4 (27,75 g, 734,02 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Uma vez concluída a reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi diluída com água (500 mL) e extraída com EtOAc (3 x 500 mL). O extrato orgânico combinado foi seco com Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (70,0 g).
[00146] RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 4,12 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,64 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,30 (dd, J = 14,7; 6,6 Hz, 1H), 2,17-2,09 (m, 1H), 2,02-1,96 (m, 1H), 1,67-1,56 (m, 5H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Etapa 6: Síntese de (R )-6-bromo-3-metil-hexanoato de etila:
[00147] Em um balão de fundo redondo de 1 litro, uma solução de (R)-6-hidr óxi-3-metil-hexanoato de etila (65,0 g, 373,56 mmol) em DCM (650 mL) foi tratada com PBr3 (101,0 g, 373,56 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. Uma vez concluída a reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi diluída com água (500 mL) e extraída com éter dietílico (3 x 500 mL). O extrato orgânico foi separado e seco com Na2SO4 anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto desejado foi obtido (57,12 g) e utilizado diretamente na etapa seguinte sem purificações adicionais. Etapa 7: Síntese de N-(prop-2-in-1-il)-4-(trifluorometóxi)benzamida:
[00148] Em um balão de fundo redondo de 500 mL, uma solução agitada de ácido 4-(trifluorometóxi)benzoico (20,0 g, 97,08 mmol) e prop-2-in-1-amina (6,44 g, 116,49 mmol) em DMF (200 mL) foi tratada sequencialmente com EDCI.HCl (22,24 g, 116,49 mmol), HOBt (16,01 g, 116,49 mmol) e Et3N (20,4 mL, 145,62 mmol) à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas sob atmosfera de nitrogênio. Uma vez concluída a reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi diluída com água gelada e um sólido precipitado. O sólido foi filtrado e seco sob pressão reduzida para produzir o composto do título (22,0 g, 95,4%).
[00149] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,08 (brs, 1H), 7,99 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,05-4,03 (m, 2H), 3,14 (t, J = 2,4 Hz, 1H).
[00150] LCMS (ESI+, m/z): 244,2 (M+H)+. Etapa 8: Síntese de 1-(2-metoxibenzil)-5-metil-2-(4- (trifluorometóxi)fenil)-1 H-imidazol:
[00151] Em um tubo reutilizável de 500 mL, uma solução de N- (prop-2-in-1-il)-4-(trifluorometóxi)benzamida (15,0 g, 61,73 mmol) e 2- metoxibenzilamina (21,10 g, 154,32 mmol) em tolueno (150 mL) foi tratada com Zn(OTf)2 (2,30 g, 6,17 mmol) à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida a 120 oC por 12 horas. Uma vez concluída a reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc (3 x 100 mL). O extrato orgânico foi lavado com NaHCO3 saturado, salmoura e seco com Na2SO4 anidro. A solução foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluição, EtOAc 25% em hexanos) para produzir o composto do título (15,2 g, 67,8%).
[00152] RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,28 (m, 1H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,916,86 (m, 2H), 6,37 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,08 (s, 3H).
[00153] RMN 19F (300 MHz, DMSO-d6): δ -52,03.
[00154] LCMS (ESI+, m/z): 363,6 (M+H)+. Etapa 9: Síntese de 2-((5-metil-2-(4-(trifluorometóxi)fenil)-1 H-imidazol- 1-il)metil)fenol:
[00155] Em um balão de fundo redondo de 500 mL, uma solução de 1-(2-metoxibenzil)-5-metil-2-(4-(trifluorometóxi)fenil)-1H-imidazol (30,0 g, 82,64 mmol) em diclorometano (300 mL) foi tratada com BBr3 (30,0 mL, 82,64 mmol) gota a gota a 0 oC. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Uma vez concluída a reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi basificada (pH ~ 9) com NaHCO3 aquoso e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (27,1 g, 94,4%).
[00156] RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,93 (s, 1H), 7,55 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,11- 7,06 (m, 1H), 6,91-6,82 (m, 2H), 6,70 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 2,06 (s, 3H).
[00157] RMN 19F (300 MHz, DMSO-d6): δ -56,76.
[00158] LCMS (ESI+, m/z): 349,3 (M+H)+. Etapa 10: Síntese de (R )-3-metil-6-(2-((5-metil-2-(4- (trifluorometóxi)fenil)-1 H-imidazol-1-il)metil)fenóxi)hexanoato de etila:
[00159] Em um balão de fundo redondo de 250 mL, uma solução agitada de 2-((5-metil-2-(4-(trifluorometóxi)fenil)-1H-imidazol-1- il)metil)fenol (10,0 g, 28,71 mmol) em DMF (100 mL) foi tratada com KOtBu (9,66 g, 86,13 mmol) e (R)-6-bromo-3-metil-hexanoato de etila (20,33 g, 86,13 mmol) à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Uma vez concluída a reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi interrompida com água gelada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluição com gradiente, EtOAc 15-30% em hexanos) para fornecer o composto do título (7,5 g, 52,1%).
[00160] LCMS (ESI+, m/z): 505,4 (M+H)+. Etapa 11: Síntese de ácido (R )-3-metil-6-(2-((5-metil-2-(4- (trifluorometóxi)fenil)-1 H-imidazol-1-il)metil)fenóxi)hexanoico (Composto 2a):
[00161] Em um balão de fundo redondo de 250 mL, uma solução agitada de (R)-3-metil-6-(2-((5-metil-2-(4-(trifluorometóxi)fenil)-1H- imidazol-1-il)metil)fenóxi)hexanoato de etila (7,5 g, 14,86 mmol) em THF (75 mL), etanol (32 mL) e água (32 mL) foi tratada com hidróxido de lítio mono-hidratado (3,12 g, 74,33 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas. Uma vez concluída a reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi lavado com EtOAc, diluído com água fria e acidificado (pH ~5) com HCl 1N. O sólido foi filtrado e seco sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (5,3 g, 75,7%).
[00162] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 80 oC): δ 11,70 (brs, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,24 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,85 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,02 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,20 (dd, J = 14,8; 6,0 Hz, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,06-2,00 (m, 1H), 1,90-1,88 (m, 1H), 1,75-1,71 (m, 2H), 1,48-1,45 (m, 1H), 1,33-1,29 (m, 1H), 0,91 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
[00163] RMN 19F (400 NHZ, DMSO-d6): δ -56,80.
[00164] LCMS (ESI+, m/z): 477,8 (M+H)+.
[00165] HPLC: 98,19% (210 nm). Exemplo 2b: Síntese de ácido (R )-6-(2-((2-(4-clorofenil)-5-metil-1 H-imidazol-1- il)metil)fenóxi)-3-metil-hexanoico (Composto 2b) Esquema: Etapa 1: Síntese de 4-cloro-N-(prop-2-in-1-il)benzamida
[00166] O composto do título foi sintetizado a partir de ácido 4- clorobenzoico (5,0 g, 31,94 mmol) e prop-2-in-1-amina (1,75 g, 31,94 mmol) seguindo o procedimento experimental descrito na Etapa 7 do Exemplo 2a.
[00167] Rendimento: 4,52 g (73,0%).
[00168] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,21 (brs, 1H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,04-4,02 (m, 2H), 3,12 (t, J = 2,8 Hz, 1H).
[00169] LCMS (ESI+, m/z): 194,0; 196,0 (M+H)+. Etapa 2: Síntese de 2-(4-clorofenil)-1-(2-metoxibenzil)-5-metil-1 H- imidazol:
[00170] O composto do título foi sintetizado a partir de 4-cloro-N- (prop-2-in-1-il)benzamida (1,0 g, 5,16 mmol) e 2-metoxibenzilamina (1,06 g, 7,74 mmol) seguindo o procedimento experimental descrito na Etapa 8 do Exemplo 2a.
[00171] Rendimento: 0,81 g (51,1%).
[00172] RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,30725 (m, 3H), 6,98 (s, 1H), 6,93-6,88 (m, 2H), 6,58 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,11 (s, 3H).
[00173] LCMS (ESI+, m/z): 313,1; 315,1 (M+H)+. Etapa 3: Síntese de 2-((2-(4-clorofenil)-5-metil-1 H-imidazol-1-il)metil)fenol:
[00174] O composto do título foi sintetizado a partir de 2-(4- clorofenil)-1-(2-metoxibenzil)-5-metil-1H-imidazol (0,8 g, 2,56 mmol) seguindo o procedimento experimental descrito na Etapa 9 do Exemplo 2a.
[00175] Rendimento: 0,62 g (81,15%).
[00176] LCMS (ESI+, m/z): 299,3; 301,3 (M+H)+. Etapa 4: Síntese de (R)-6-(2-((2-(4-clorofenil)-5-metil-1 H-imidazol-1- il)metil)fenóxi)-3-metil-hexanoato de etila:
[00177] O composto do título foi sintetizado a partir de 2-((2-(4- clorofenil)-5-metil-1H-imidazol-1-il)metil)fenol (0,6 g, 2,01 mmol) e (R)- 6-bromo-3-metil-hexanoato de etila (0,186 g, 1,48 mmol) seguindo o procedimento experimental descrito na Etapa 10 do Exemplo 2a.
[00178] Rendimento: 0,321 g (35,1%).
[00179] LCMS (ESI+, m/z): 454,5; 456,5 (M+H)+. Etapa 5: Síntese de ácido (R )-6-(2-((2-(4-clorofenil)-5-metil-1 H- imidazol-1-il)metil)fenóxi)-3-metil-hexanoico (Composto 2b):
[00180] O composto do título foi sintetizado a partir de (R)-6-(2-((2- (4-clorofenil)-5-metil-1H-imidazol-1-il)metil)fenóxi)-3-metil-hexanoato de etila (0,3 g, 0,66 mmol) seguindo o procedimento experimental descrito na Etapa 11 do Exemplo 2a e purificado por cromatografia preparada em camada fina de sílica-gel (eluição, MeOH 4%-CH2Cl2).
[00181] Rendimento: 0,05 g (18%).
[00182] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 80 oC): δ 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,24 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,84 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 3,99 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,19-2,16 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,06-2,00 (m, 1H), 1,93-1,86 (m, 1H), 1,72-1,67 (m, 2H), 1,45-1,42 (m, 1H), 1,32-1,26 (m, 1H), 0,91 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
[00183] LCMS (ESI+, m/z): 427,2; 429,2 (M+H)+.
[00184] HPLC: 95,84% (210 nm). Exemplo 2c: Síntese de ácido (R )-6-(2-((2-(4-(furan-2-il)fenil)-5-metil-1 H-imidazol-1- il)metil)fenóxi)-3-metil-hexanoico (Composto 2c): Esquema: Etapa 1: Síntese de (R )-6-(2-((2-(4-(furan-2-il)fenil)-5-metil-1 H- imidazol-1-il)metil)fenóxi)-3-metil-hexanoato de etila:
[00185] Em um balão de fundo redondo de 50 mL, uma solução agitada de 2-((2-(4-(furan-2-il)fenil)-5-metil-1H-imidazol-1-il)metil)fenol (0,2 g, 0,60 mmol) (um procedimento para o seu preparo é descrito no Pedido de Patente U.S. No 62/061 483, cujo conteúdo é aqui incorporado por referência) em DMF (5 mL) foi tratada com K2CO3 (0,25 g, 1,81 mmol) e (R)-6-bromo-3-metil-hexanoato de etila (0,42 g, 1,81 mmol) à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação resultante foi aquecida a 60 oC por 12 horas. Uma vez concluída a reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi interrompida com água gelada e extraída com acetato de etila (25 mL X 3). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, seco com Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica-gel (eluição com gradiente, EtOAc 15-30% em hexanos) para fornecer o composto do título (0,181 g, 61,2%).
[00186] LCMS (ESI+, m/z): 487,3 (M+H)+. Etapa 2: Síntese de ácido (R )-6-(2-((2-(4-(furan-2-il)fenil)-5-metil-1 H- imidazol-1-il)metil)fenóxi)-3-metil-hexanoico (Composto 2c):
[00187] O composto do título foi sintetizado a partir de (R)-6-(2-((2- (4-(furan-2-il)fenil)-5-metil-1H-imidazol-1-il)metil)fenóxi)-3-metil- hexanoato de etila (0,180 g, 0,37 mmol) seguindo o procedimento experimental descrito na Etapa 11 do Exemplo 2a e purificado por HPLC preparativa [Luna (250 mm x 21,20 mm, 5 μ); vazão: 18,0 mL/minuto; fase móvel: A/B = TFA 0,1% em água/MeCN; T/%B = 0/20, 2/20/ 8/70].
[00188] Rendimento: 0,04g (23,6%).
[00189] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 80 oC): δ 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 2H),7,24 (t, J = 8,0 Hz 1H), 7,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,90-6,84 (m, 3H), 6,57-6,56 (m, 1H), 6,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,02 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,19-2,15 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,04-1,98 (m, 1H), 1,91-1,86 (m, 1H), 1,72-1,70 (m, 2H), 1,47-1,42 (m, 1H), 1,31-1,29 (m, 1H), 0,89 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
[00190] LCMS (ESI+, m/z): 459,2 (M+H)+.
[00191] HPLC: 97,50% (210 nm). Exemplo 2d: Síntese de ácido (R )-3-metil-6-(2-((5-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1 H- imidazol-1-il)metil)fenóxi)hexanoico (Composto 2d)Esquema: Etapa 1: Síntese de N-(prop-2-in-1-il)-4-(trifluorometil)benzamida:
[00192] Em um balão de fundo redondo de 500 mL, uma solução agitada de ácido 4-(trifluorometil)benzoico (10 g, 52,63 mmol) e prop- 2-in-1-amina (3,47 g, 63,15 mmol) em DMF (200 mL) foi tratada sequencialmente com EDCI.HCl (20,09 g, 105,2 mmol), HOBt (14,2 g, 105,2 mmol) e Et3N (14,6 mL, 105,2 mmol) à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas sob atmosfera de nitrogênio. Uma vez concluída a reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi diluída com água gelada e um sólido precipitado. O sólido foi filtrado e seco sob pressão reduzida para produzir o composto do título (8,42 g, 70,5%).
[00193] RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,90 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,47 (brs, 1H), 4,28-4,62 (m, 2H), 3,12 (t, J = 2,4 Hz, 1H).
[00194] LCMS (ESI+, m/z): 228,2 (M+H)+. Etapa 2: Síntese de 1-(2-metoxibenzil)-5-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)- 1H-imidazol:
[00195] Em um tubo de reação reutilizável de 500 mL, uma solução de N-(prop-2-in-1-il)-4-(trifluorometil)benzamida (13,3 g, 58,59 mmol) e 2-metoxibenzilamina (12,0 g, 87,84 mmol) em tolueno (150 mL) foi tratada com Zn(OTf)2 (6,67 g, 17,5 mmol) à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida a 110 oC por 12 horas. Uma vez concluída a reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc (3 x 100 mL). O extrato orgânico combinado foi lavado com NaHCO3 saturado, salmoura e seco com Na2SO4 anidro. A solução foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluição, EtOAc 25% em hexanos) para fornecer o composto do título (17,3 g, 85,3%).
[00196] RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,59-7,54 (m, 4H), 7,30-7,23 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,91-6,86 (m, 2H), 6,57 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,11 (s, 3H).
[00197] LCMS (ESI+, m/z): 347,3 (M+H)+. Etapa 3: Síntese de 2-((5-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1 H-imidazol-1- il)metil)fenol:
[00198] Em um balão de fundo redondo de 500 mL, uma solução de 1-(2-metoxibenzil)-5-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol (17,3 g, 49,94 mmol) em DCM (150 mL) foi tratada com BBr3 (1,0 M, 90,0 mL) gota a gota a 0 oC. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. Uma vez concluída a reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi basificada (pH ~ 9) com NaHCO3 aquoso e extraída com EtOAc (3 x 500 mL). O extrato orgânico combinado foi seco com Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (19,2 g, bruto).
[00199] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,99 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,14-7,10 (m, 1H), 6,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,74-6,70 (m, 1H), 6,55 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 2,16 (s, 3H).
[00200] LCMS (ESI+, m/z): 333,3 (M+H)+. Etapa 4: Síntese de (R )-3-metil-6-(2-((5-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)- 1H-imidazol-1-il)metil)fenóxi)hexanoato de etila:
[00201] Em um balão de fundo redondo de 250 mL, uma solução agitada de 2-((5-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenol (4,0 g, 12,0 mmol) em DMF (100 mL) foi tratada com KOtBu (4,03 g, 36,1 mmol) e (R)-6-bromo-3-metil-hexanoato de etila (8,52 g, 36,10 mmol) à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas. Uma vez concluída a reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi interrompida com água gelada e extraída com EtOAc (3 x 100 mL). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, seco com Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluição com gradiente, EtOAc 15-30% em hexanos) para fornecer o composto do título (3,31 g, 56,3%).
[00202] LCMS (ESI+, m/z): 489,3 (M+H)+. Etapa 5: Síntese de ácido (R )-3-metil-6-(2-((5-metil-2-(4- (trifluorometil)fenil)-1 H-imidazol-1-il)metil)fenóxi)hexanoico (Composto 2d:
[00203] Em um balão de fundo redondo de 250 mL, uma solução agitada de (R)-3-metil-6-(2-((5-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1 H-imidazol-1- il)metil)fenóxi)hexanoato de etila (3,3 g, 6,75 mmol) em THF (30 mL), etanol (10 mL) e água (10 mL) foi tratada com hidróxido de lítio mono-hidratado (1,42 g, 33,8 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas. Uma vez concluída a reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi lavado com EtOAc, diluído com água fria e acidificado (pH ~5) com HCl 1N. O sólido obtido foi filtrado e seco sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (1,12 g, 36,0%).
[00204] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,00 (brs, 1H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,26-7,21 (m, 1H), 7,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,86-6,83 (m, 1H), 6,38 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,98 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,19-2,14 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,99-1,93 (m, 1H), 1,84-1,76 (m, 1H), 1,67-1,65 (m, 2H), 1,45-1,42 (m, 1H), 1,28-1,18 (m, 1H), 0,83 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
[00205] RMN 19F (400 MHz, DMSO-d6): δ -56,4.
[00206] LCMS (ESI+, m/z): 460,8 (M+H)+.
[00207] HPLC: 98,89% (210 nm).
Preparo de polimorfos e sais do Composto 2d
[00208] Várias formas do Composto 2d podem ser formadas a partir de experimentos diferentes de cristalização, conforme detalhados abaixo.
Forma B do Composto 2d
[00209] A nova Forma B do Composto 2d foi obtida misturando e formando uma pasta do Composto 2d em acetato de etila a 50 °C, 2- propanol a 50 °C, acetona a 25 °C, água a 25 °C, água/metanol a 25 °C ou etanol a 25 °C.
Forma C do Composto 2d
[00210] A nova Forma C do Composto 2d foi obtida misturando e formando uma pasta do Composto 2d em acetonitrila a 50 °C, água/acetonitrila a 4 °C e 2-metil-tetra-hidrofurano a 4 °C.
Forma D do Composto 2d
[00211] A nova Forma D do Composto 2d foi obtida misturando e formando uma pasta do Composto 2d em éter metil ciclopentílico a 50 °C, tolueno a 25 °C e a partir da cristalização evaporativa com diclorometano.
Forma E do Composto 2d
[00212] A nova Forma E do Composto 2d foi obtida misturando e formando uma pasta do Composto 2d em metanol a 25 °C.
Preparo da Forma 1 de sal hemissulfato do Composto 2d
[00213] Em um frasco de 50 mL, foram dissolvidos 883,2 mg do Composto 2d em 35 mL de metanol. Em seguida, H2SO4 (1920 μL, 1M em H2O, 1 equivalente) foi introduzido com pipeta. Deixou-se que o solvente evaporasse sob N2. Uma vez evaporado, 2-propanol (18 mL) foi introduzido com pipeta, seguido por uma barra de agitação. O frasco foi tampado e colocado em uma placa de agitação a 50 °C por 1 hora, então, a temperatura foi reduzida para 25 °C, na qual a placa foi agitada por 1 dia. Depois de 1 dia, os sólidos foram filtrados a vácuo e deixados secar ao ar.
[00214] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,36 (s, 1H), 7,27 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,85 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 3,96 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,21-2,16 (m, 4H), 1,96 (dd, J = 8,0, 15,2 Hz, 1H), 1,83-1,80 (m, 1H), 1,67-1,59 (m, 2H), 1,35-1,31 (m, 1H), 1,281,18 (m, 1H), 0,85 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
[00215] Espectro de massa (ESI) m/e 461,2.
[00216] Análise elementar: Calculado: C 58,93%; H 5,54%; N 5,50%; S 3,15. Observado: C 58,30%; H 5,36%; N 5,42%; S 3,47.
[00217] A Forma 1 do sal hemissulfato do Composto 2d foi também obtida da mesma maneira que aquela mencionada acima utilizando acetonitrila (18 mL) como solvente em vez de 2-propanol (18 mL).
Preparo da Forma 2 de sal hemissulfato do Composto 2d
[00218] Entre aproximadamente 90 e 110 mg da Forma 1 em hemissulfato do Composto 2d foram pesados e transferidos para um frasco de âmbar de 4 mL, seguido por 0,8 mL de metanol e uma barra de agitação magnética. O frasco foi fechado e colocado em uma placa de agitação com controle de temperatura definida em 25 °C e agitado por 15 dias a 500 rpm. O sólido isolado desse experimento, identificado como Forma 2 em hemissulfato do Composto 2d, foi obtido e caracterizado, especificamente, por XRPD. Exemplo 2e: Síntese de ácido (E)-4-metil-6-(2-((5-metil-2-(4-(trifluorometóxi)fenil)- 1H-imidazol-1-il)metil)fenóxi)hex-4-enoico (Composto 2e) Esquema: Etapa 1: Síntese de (E)-4-metil-6-(2-((5-metil-2-(4- (trifluorometóxi)fenil)-1 H-imidazol-1-il)metil)fenóxi)hex-4-enoato de metila:
[00219] O composto do título foi sintetizado a partir de 2-((5-metil-2- (4-(trifluorometóxi)fenil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenol (0,3 g, 0,86 mmol) e (E)-6-bromo-4-metil-hex-4-enoato de metila (0,57 g, 2,58 mmol) (um procedimento para o seu preparo é descrito no Pedido de Patente U.S. No 62/061 483, cujo conteúdo é aqui incorporado por referência) seguindo o procedimento experimental descrito na Etapa 1 do Exemplo 2c.
[00220] Rendimento: 0,180 g.
[00221] LCMS (ESI+, m/z): 489,4 (M+H)+. Etapa 2: Síntese de ácido (E)-4-metil-6-(2-((5-metil-2-(4- (trifluorometóxi)fenil)-1 H-imidazol-1-il)metil)fenóxi)hex-4-enoico (Composto 2e):
[00222] O composto do título foi sintetizado a partir de (E)-4-metil-6- (2-((5-metil-2-(4-(trifluorometóxi)fenil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenóxi)hex- 4-enoato de metila (0,18 g, 0,36 mmol) seguindo o procedimento experimental descrito na Etapa 11 do Exemplo 2a.
[00223] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,26 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,83 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,335,28 (m, 3H), 4,52 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,34-2,27 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 1,66 (s, 3H).
[00224] RMN 19F (400 MHz, DMSO-d6): δ -56,77.
[00225] LCMS (ESI+, m/z): 475,3 (M+H)+.
[00226] HPLC: 95,75% (210 nm). Exemplo 2f: Síntese de ácido (R)-3-metil-6-(2-((5-metil-2-(p-tolil)-1 H-imidazol-1- il)metil)fenóxi)hexanoico (Composto 2f): Esquema: Etapa 1: Síntese de 1-(2-metoxibenzil)-5-metil-2-(p-tolil)-1 H-imidazol:
[00227] Em um tubo de reação reutilizável de 50 mL, 2-(4-iodofenil)- 1-(2-metoxibenzil)-5-metil-1H-imidazol (0,4 g, 0,99 mmol) e ácido metil borônico (0,088 g, 1,48 mmol) foram dissolvidos em tolueno desgaseificado (10 mL) à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. Pd(OAc)2 (0,011 g, 0,049 mmol) triciclo-hexil fosfina (0,027g, 0,09 mmol) e K3PO4 (0,63 g, 2,97 mmol) foram adicionados à solução acima sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi desgaseificada purgando gás argônio por 15 minutos, e a mistura de reação foi aquecida para 90 oC até que concluída a reação (monitorada por TLC). A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com água fria e lavada com acetato de etila (30 mL x 3). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, seco com Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (0,26 g, 89,9%).
[00228] RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,97 (s, 1H), 6,91(d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,62 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,10 (s, 3H). Etapa 2: Síntese de 2-((5-metil-2-(p-tolil)-1 H-imidazol-1-il)metil)fenol:
[00229] O composto do título foi sintetizado a partir de 1-(2- metoxibenzil)-5-metil-2-(p-tolil)-1H-imidazol (0,25 g, 0,85 mmol) seguindo o procedimento experimental descrito na Etapa 9 do Exemplo 2a.
[00230] Rendimento: 0,23 g.
[00231] LCMS (ESI+, m/z): 279,3 (M+H)+. Etapa 3: Síntese de (R )-3-metil-6-(2-((5-metil-2-(p-tolil)-1 H-imidazol-1- il)metil)fenóxi)hexanoato de etila:
[00232] O composto do título foi sintetizado a partir de 2-((5-metil-2- (p-tolil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenol (0,23 g, 0,83 mmol) e (R)-6-bromo- 3-metil-hexanoato de etila (0,392 g, 1,65 mmol) seguindo o procedimento experimental descrito na Etapa 1 do Exemplo 2c.
[00233] Rendimento: 0,21 g (58,4%).
[00234] LCMS (ESI+, m/z): 436,5 (M+H)+. Etapa 4: Síntese de ácido (R)-3-metil-6-(2-((5-metil-2-(p-tolil)-1 H- imidazol-1-il)metil)fenóxi)hexanoico (Composto 2f):
[00235] O composto do título foi sintetizado a partir de (R)-3-metil-6- (2-((5-metil-2-(p-tolil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenóxi)hexanoato de etila (0,2 g, 0,46 mmol) seguindo o procedimento experimental descrito na Etapa 11 do Exemplo 2a e purificado por HPLC preparativa [Luna C18 (21,2 mm x 250 mm, 5 μm); vazão: 18 mL/minuto; fase móvel: A/B =TFA 0,1% em água/MeCN; T/%B = 0/30, 2/40/ 8/80].
[00236] Rendimento: 0,029 g (15,5%).
[00237] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 80oC): δ 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,25-7,22 (m, 1H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,87-6,84 (m, 2H), 6,48 (brs, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,04 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,14-2,13 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 2,05-1,99 (m, 1H), 1,91-1,86 (m, 1H), 1,71-1,69 (m, 2H), 1,48-1,40 (m, 1H), 1,35-1,23 (m, 1H), 0,91 (d, J = 8,0 Hz, 3H).
[00238] LCMS (ESI+, m/z): 407,1 (M+H)+.
[00239] HPLC: 99,28% (210 nm). Exemplo 2g: Síntese de ácido (R )-6-(2-((2-(4-fluorofenil)-5-metil-1 H-imidazol-1- il)metil)fenóxi)-3-metil-hexanoico (Composto 2g) Esquema: Etapa 1: Síntese de 4-fluoro-N-(prop-2-in-1-il)benzamida:
[00240] O composto do título foi sintetizado a partir de ácido 4- fluorobenzoico (5,0 g, 35,68 mmol) e prop-2-in-1-amina (2,35 g, 42,81 mmol) seguindo o procedimento experimental descrito na Etapa 7 do Exemplo 2a.
[00241] Rendimento: 4,25 g (67,22%).
[00242] RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,82-7,77 (m, 2H), 7,12 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 6,21 (bs, 1H) , 4,26-4,23 (m, 2H), 2,29 (t, J = 2,8 Hz, 1H). Etapa 2: Síntese de 2-(4-fluorofenil)-1-(2-metoxibenzil)-5-metil-1 H- imidazol:
[00243] O composto do título foi sintetizado a partir de 4-fluoro-N- (prop-2-in-1-il)benzamida (3,0 g, 16,93 mmol) e 2-metoxibenzilamina (3,47 g, 25,39 mmol) seguindo o procedimento experimental descrito na Etapa 8 do Exemplo 2a.
[00244] Rendimento: 3,51 g (69,9%).
[00245] RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,46-7,41 (m, 2H), 7,30 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,04-6,87 (m, 5H), 6,58 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,11 (s, 3H).
[00246] RMN 19F (300 MHz, CDCl3): δ -113,0
[00247] LCMS (ESI+, m/z): 297,3 (M+H)+. Etapa 3: Síntese de 2-((2-(4-fluorofenil)-5-metil-1 H-imidazol-1- il)metil)fenol:
[00248] O composto do título foi sintetizado a partir de 2-(4- fluorofenil)-1-(2-metoxibenzil)-5-metil-1H-imidazol (3,5 g, 11,81 mmol) seguindo o procedimento experimental descrito na Etapa 9 do Exemplo 2a.
[00249] Rendimento: 2,7 g (81,1%).
[00250] LCMS (ESI+, m/z): 283,3 (M+H)+. Etapa 4: Síntese de (R)-6-(2-((2-(4-fluorofenil)-5-metil-1 H-imidazol-1- il)metil)fenóxi)-3-metil-hexanoato de etila:
[00251] O composto do título foi sintetizado a partir de 2-((2-(4- fluorofenil)-5-metil-1H-imidazol-1-il)metil)fenol (0,6 g, 2,12 mmol) e (R)- 6-bromo-3-metil-hexanoato de etila (1,51 g, 6,38 mmol) seguindo o procedimento experimental descrito na Etapa 10 do Exemplo 2a.
[00252] Rendimento: 0,62 g.
[00253] LCMS (ESI+, m/z): 439,4 (M+H)+. Etapa 5: Síntese de ácido (R)-6-(2-((2-(4-fluorofenil)-5-metil-1 H- imidazol-1-il)metil)fenóxi)-3-metil-hexanoico (Composto 2g):
[00254] O composto do título foi sintetizado a partir de (R)-6-(2-((2- (4-fluorofenil)-5-metil-1H-imidazol-1-il)metil)fenóxi)-3-metil-hexanoato de etila (0,62 g, 1,41 mmol) seguindo o procedimento experimental descrito na Etapa 11 do Exemplo 2a e purificado por HPLC preparativa [Fenomenex Luna C 18 (21,2 mm x 250 mm, 5 μm); vazão: 15 mL/minuto; fase móvel: A/B =TFA 0,1% em água/MeCN; T/%B = 0/40, 2/40/ 8/80].
[00255] Rendimento: 0,111 g (18,9%).
[00256] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 80 oC): δ 7,50-7,47 (m, 2H), 7,28-7,16 (m, 3H), 7,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,89-6,85 (m, 2H), 6,46 (d, J = 7,2 Hz,1H), 5,14 (s, 2H), 4,03 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,24-2,20 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,08-2,03 (m, 1H), 1,95-1,90 (m, 1H), 1,80-1,67 (m, 2H), 1,50-1,42 (m, 1H), 1,38-1,28 (m, 1H), 0,93 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
[00257] RMN 19F (400 MHz, DMSO-d6): δ -113,00.
[00258] LCMS (ESI+, m/z): 411,4 (M+H)+.
[00259] HPLC: 99,3% (210 nm). Exemplo 2h: Síntese de ácido 6-(2-((2-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-5-metil-1 H- imidazol-1-il)metil)fenóxi)-2,2-dimetil-hexanoico (Composto 2h): Esquema:Etapa 1: Síntese de 3-fluoro-N-(prop-2-in-1-il)-4- (trifluorometil)benzamida:
[00260] O composto do título foi sintetizado a partir de ácido 3- fluoro-4-(trifluorometil)benzoico (5,0 g, 24,03 mmol) e prop-2-in-1- amina (1,59 g, 28,84 mmol) seguindo o procedimento experimental descrito na Etapa 7 do Exemplo 2a.
[00261] Rendimento: 4,71 g (79,7%).
[00262] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): □ 9,25 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,93-7,83 (m, 3H), 4,07-4,05 (m, 2H), 3,16 (t, J = 2,4 Hz, 1H).
[00263] RMN 19F (400 MHz, DMSO-d6): □: -115,11; -60,32.
[00264] LCMS (ESI+, m/z): 246,1 (M+H)+. Etapa 2: Síntese de 2-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-1-(2- metoxibenzil)-5-metil-1 H-imidazol:
[00265] O composto do título foi sintetizado a partir de 3-fluoro-N- (prop-2-in-1-il)-4-(trifluorometil)benzamida (2,5 g, 10,1 mmol) e 2- metoxibenzilamina (2,1 g, 15,2 mmol) seguindo o procedimento experimental descrito na Etapa 8 do Exemplo 2a.
[00266] Rendimento: 2,3 g (61,8%).
[00267] RMN 1H (400 MHz, DMSO-dθ)^] 7,78 (t, J = 7,8 Hz ,1H), 7,52 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30-7,24 (m, 1H), 7,04 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,88-6,83 (m, 1H), 6,38 (d, J = 7,5 Hz ,1H), 5,21 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,10 (s, 3H).
[00268] RMN 19F (400 MHz, DMSO-d6): □: -115,36; -59,90.
[00269] LCMS (ESI+, m/z): 365,0 (M+H)+. Etapa 3: Síntese de 2-((2-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-5-metil-1 H- imidazol-1-il)metil)fenol:
[00270] O composto do título foi sintetizado a partir de 2-(3-fluoro-4- (trifluorometil)fenil)-1-(2-metoxibenzil)-5-metil-1H-imidazol (1,0 g, 2,74 mmol) seguindo o procedimento experimental descrito na Etapa 9 do Exemplo 2a.
[00271] Rendimento: 1,1 g, (bruto)
[00272] LCMS (ESI+, m/z): 351,2 (M+H)+. Etapa 4: Síntese de 6-(2-((2-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-5-metil-1 H- imidazol-1-il)metil)fenóxi)-2,2-dimetil-hexanoato de etila:
[00273] O composto do título foi sintetizado a partir de 2-((2-(3- fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-5-metil-1H-imidazol-1-il)metil)fenol (0,5 g, 1,42 mmol) e 6-bromo-2,2-dimetil-hexanoato de etila (1,07 g, 4,28 mmol) (os procedimentos para o seu preparo são descritos no Pedido de Patente U.S. No 62/061 483, cujo conteúdo é aqui incorporado por referência) seguindo o procedimento experimental descrito na Etapa 1 do Exemplo 2c.
[00274] Rendimento: 0,31 g (41,81%).
[00275] LCMS (ESI+, m/z): 520,7 (M+H)+. Etapa 5: Síntese de ácido 6-(2-((2-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-5- metil-1 H-imidazol-1-il)metil)fenóxi)-2,2-dimetil-hexanoico (Composto 2h):
[00276] O composto do título foi sintetizado a partir de 6-(2-((2-(3- fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-5-metil-1H-imidazol-1-il)metil)fenóxi)-2,2- dimetil-hexanoato de etila (0,3 g, 0,57 mmol) seguindo o procedimento experimental descrito na Etapa 11 do Exemplo 2a.
[00277] Rendimento: 0,120 g, (46,4%).
[00278] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 80 °C):DD 7,73 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,49-7,45 (m, 2H), 7,26 (m, J = 7,6 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,86 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,03 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,71-1,67 (m, 2H), 1,531,49 (m, 2H), 1,41-1,36 (m, 2H), 1,06 (s, 6H).
[00279] RMN 19F (400 MHz, DMSO-dθ): □ □ -115,25; -59,87.
[00280] LCMS (ESI+, m/z): 493,3 (M+H)+.
[00281] HPLC: 97,62% (210 nm): Exemplo 2i: Síntese de ácido 6-(2-((2-(4-cloro-3-fluorofenil)-5-metil-1 H-imidazol-1- il)metil)-fenóxi)-2,2-dimetil-hexanoico (Composto 2i) Esquema: Etapa 1: Síntese de 4-cloro-3-fluoro-N-(prop-2-in-1-il)benzamida:
[00282] O composto do título foi sintetizado a partir de ácido 4- cloro-3-fluorobenzoico (5,0 g, 28,73 mmol) e prop-2-in-1-amina (1,89 g, 34,48 mmol) seguindo o procedimento experimental descrito na Etapa 7 do Exemplo 2a.
[00283] Rendimento: 5,2 g, (85,5%).
[00284] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,09 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 10,0; 0,8 Hz, 1H), 7,72-7,69 (m, 2H), 4,04-4,02 (m, 2H), 3,13 (t, J = 2,4 Hz, 1H).
[00285] RMN 19F (400 MHz, DMSO-d6): δ: -115,48.
[00286] LCMS (ESI+, m/z): 212,0; 214,0 (M+H)+. Etapa 2: Síntese de 2-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-(2-metoxibenzil)-5-metil- 1H-imidazol:
[00287] O composto do título foi sintetizado a partir de 4-cloro-3- fluoro-N-(prop-2-in-1-il)benzamida (3,5 g, 16,54 mmol) e 2- metoxibenzilamina (4,54 g, 33,08 mmol) seguindo o procedimento experimental descrito na Etapa 8 do Exemplo 2a.
[00288] Rendimento: 1,3 g, (23,7%).
[00289] RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,36-7,28 (m, 3H), 7,21-7,17 (m, 1H), 6,99 (brs, 1H), 6,95-6,88 (m, 2H), 6,56 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).
[00290] RMN 19F (400 MHz, DMSO-d6): δ -114,79.
[00291] LCMS (ESI+, m/z): 330,7; 332,7 (M+H)+. Etapa 3: Síntese de 2-((2-(4-cloro-3-fluorofenil)-5-metil-1H-imidazol-1- il)metil)fenol:
[00292] O composto do título foi sintetizado a partir de 2-(4-cloro-3- fluorofenil)-1-(2-metoxibenzil)-5-metil-1H-imidazol (1,3 g, 3,93 mmol) seguindo o procedimento experimental descrito na Etapa 9 do Exemplo 2a.
[00293] Rendimento: 1,1 g, (88,7%).
[00294] LCMS (ESI+, m/z): 317,0; 319,0 (M+H)+. Etapa 4: Síntese de 6-(2-((2-(4-cloro-3-fluorofenil)-5-metil-1H-imidazol- 1-il)metil)fenóxi)-2,2-dimetil-hexanoato de etila:
[00295] O composto do título foi sintetizado a partir de 2-((2-(4- cloro-3-fluorofenil)-5-metil-1H-imidazol-1-il)metil)fenol (0,35 g, 1,11 mmol) e 6-bromo-2,2-dimetil-hexanoato de etila (0,831 g, 3,32 mmol) (os procedimentos para o seu preparo são descritos no Pedido de Patente U.S. No 62/061 483, cujo conteúdo é aqui incorporado por referência) seguindo o procedimento experimental descrito na Etapa 10 do Exemplo 2a.
[00296] Rendimento: 0,25 g, (46,3%).
[00297] LCMS (ESI+, m/z): 486,9; 488,9 (M+H)+. Etapa 5: Síntese de ácido 6-(2-((2-(4-cloro-3-fluorofenil)-5-metil-1 H- imidazol-1-il)metil)fenóxi)-2,2-dimetil-hexanoico (Composto 2i):
[00298] O composto do título foi sintetizado a partir de 6-(2-((2-(4- cloro-3-fluorofenil)-5-metil-1H-imidazol-1-il)metil)fenóxi)-2,2-dimetil- hexanoato de etila (0,25 g, 0,51 mmol) seguindo o procedimento experimental descrito na Etapa 11 do Exemplo 2a e purificado por HPLC preparativa [Coluna: Zorbax C18 (21,2 mm x 150 mm, 5 μm); Vazão: 20 mL/minuto; fase móvel: A/B = TFA 0,1% em água/MeCN; T/%B = 0/20, 2/20, 8/70].
[00299] Rendimento: 0,070 g (29,8%).
[00300] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 80 oC): δ 12,02 (brs, 1H), 7,59 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,28-7,24 (m, 2H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,87 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,02 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,691,65 (m, 2H), 1,50-1,46 (m, 2H), 1,41-1,33 (m, 2H), 1,08 (s, 6H).
[00301] RMN 19F (400 MHz, DMSO-d6): δ -110,89.
[00302] LCMS (ESI+, m/z): 459,2; 461,2 (M+H)+.
[00303] HPLC: 98,95% (210 nm). Exemplo 2j: Síntese de ácido (R )-6-(2-((2-(4-cloro-3-fluorofenil)-5-metil-1 H- imidazol-1-il)metil)fenóxi)-3-metil-hexanoico (Composto 2j): Esquema:Etapa 1: Síntese de (R)-6-(2-((2-(4-cloro-3-fluorofenil)-5-metil-1Himidazol-1-il)metil)fenóxi)-3-metil-hexanoato de etila:
[00304] O composto do título foi sintetizado a partir de 2-((2-(4- cloro-3-fluorofenil)-5-metil-1H-imidazol-1-il)metil)fenol (0,350 g, 1,11 mmol) e (R)-6-bromo-3-metil-hexanoato de etila (0,784 g, 3,32 mmol) seguindo o procedimento experimental descrito na Etapa 10 do Exemplo 2a.
[00305] Rendimento: 0,15 g (28,6%).
[00306] LCMS (ESI+, m/z): 472,9; 474,9 (M+H)+. Etapa 2: Síntese de ácido (R)-6-(2-((2-(4-cloro-3-fluorofenil)-5-metil- 1H-imidazol-1-il)metil)fenóxi)-3-metil-hexanoico (Composto 2j):
[00307] O composto do título foi sintetizado a partir de (R)-6-(2-((2- (4-cloro-3-fluorofenil)-5-metil-1H-imidazol-1-il)metil)fenóxi)-3-metil- hexanoato de etila (0,15 g, 0,32 mmol) seguindo o procedimento experimental descrito na Etapa 11 do Exemplo 2a.
[00308] Rendimento: 0,115 g (81,5%).
[00309] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 80 oC): δ 12,02 (brs, 1H), 7,61 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,29-7,24 (m, 2H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,86 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,00 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,23-2,18 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,02-1,99 (m, 1H), 1,89-1,80 (m, 1H), 1,75-1,64 (m, 2H), 1,45-1,35 (m, 1H), 1,31-1,25 (m, 1H), 0,87 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
[00310] RMN 19F (400 MHz, DMSO-d6): δ -115,50.
[00311] LCMS (ESI+, m/z): 445,2; 447,2 (M+H)+.
[00312] HPLC: 97,30% (210 nm). Exemplo 2k: Síntese de ácido (R )-6-(4-fluoro-2-((5-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1 H- imidazol-1-il)metil)fenóxi)-3-metil-hexanoico (Composto 2k) Esquema: Etapa 1: Síntese de 1-(5-fluoro-2-metoxibenzil)-5-metil-2-(4- (trifluorometil) fenil)-1 H-imidazol:
[00313] O composto do título foi sintetizado a partir de N-(prop-2-in- 1-il)-4-(trifluorometil)benzamida (1,0 g, 4,39 mmol) e 5-fluoro-2- metoxibenzilamina (1,36 g, 8,79 mmol) seguindo o procedimento experimental descrito na Etapa 8 do Exemplo 2a.
[00314] Rendimento: 0,901 g (56,3%).
[00315] LCMS (ESI+, m/z): 365,6 (M+H)+. Etapa 2: Síntese de 4-fluoro-2-((5-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1 H- imidazol-1-il)metil)fenol:
[00316] O composto do título foi sintetizado a partir de 1-(5-fluoro-2- metoxibenzil)-5-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol (0,45 g, 1,24 mmol) seguindo o procedimento experimental descrito na Etapa 9 do Exemplo 2a.
[00317] Rendimento: 0,3 g (bruto).
[00318] LCMS (ESI+, m/z): 350,9 (M+H)+. Etapa 3: Síntese de (R )-6-(4-fluoro-2-((5-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)- 1H-imidazol-1-il)metil)fenóxi)-3-metil-hexanoato de etila:
[00319] O composto do título foi sintetizado a partir de 4-fluoro-2- ((5-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenol (0,3 g, 0,86 mmol) e (R)-6-bromo-3-metil-hexanoato de etila (0,61 g, 2,57 mmol) seguindo o procedimento experimental descrito na Etapa 10 do Exemplo 2a.
[00320] Rendimento: 0,2 g (46,2%).
[00321] LCMS (ESI+, m/z): 507,5 (M+H)+. Etapa 4: Síntese de ácido (R )-6-(4-fluoro-2-((5-metil-2-(4- (trifluorometil)fenil)-1 H-imidazol-1-il)metil)fenóxi)-3-metil-hexanoico (Composto 2k):
[00322] O composto do título foi sintetizado a partir de (R)-6-(4- fluoro-2-((5-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenóxi)- 3-metil-hexanoato de etila (0,1 g, 0,19 mmol) seguindo o procedimento experimental descrito na Etapa 11 do Exemplo 2a.
[00323] Rendimento: 0,06 g (63,4%).
[00324] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,08 (brs, 1H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,97 (s, 1H), 6,14 (brs, 1H), 5,18 (s, 2H), 3,97 (brs, 2H), 2,25-2,13 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 2,02-1,97 (m, 1H), 1,86-1,82 (m, 1H), 1,75-1,62 (m, 2H), 1,45-1,35 (m, 1H), 1,29-1,19 (m, 1H), 0,86 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
[00325] RMN 19F (400 MHz, DMSO-d6): δ -123,14; -61,17
[00326] LCMS (ESI+, m/z): 478,8 (M+H)+.
[00327] HPLC: 94,6% (210 nm). Exemplo 2l: Síntese de ácido (R )-6-(2-((2-(4-(difluorometóxi)fenil)-5-metil-1 H- imidazol-1-il)metil)fenóxi)-3-metil-hexanoico (Composto 2l) Esquema: Etapa 1: Síntese de 4-(difluorometóxi)-N-(prop-2-in-1-il)benzamida:
[00328] O composto do título foi sintetizado a partir de ácido 4- (difluorometóxi)benzoico (2,0 g, 10,63 mmol) e prop-2-in-1-amina (0,70 g, 12,76 mmol) seguindo o procedimento experimental descrito na Etapa 7 do Exemplo 2a.
[00329] Rendimento: 1,61 g (66,9%).
[00330] RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,97 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,36 (t, J = 73,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,07-4,04 (m, 2H), 3,14 (t, J = 2,4 Hz, 1H).
[00331] LCMS (ESI+, m/z): 226,0 (M+H)+. Etapa 2: Síntese de 1-(2-clorobenzil)-2-(4-(difluorometóxi)fenil)-5-metil- 1H-imidazol:
[00332] O composto do título foi sintetizado a partir de 4- (difluorometóxi)-N-(prop-2-in-1-il)benzamida (1,6 g, 7,10 mmol) e 2- clorobenzilamina (2,0 g, 14,21 mmol) seguindo o procedimento experimental descrito na Etapa 8 do Exemplo 2a.
[00333] Rendimento: 2,5 g (bruto).
[00334] LCMS (ESI+, m/z): 349,3; 351,3 (M+H)+. Etapa 3: Síntese de 2-(4-(difluorometóxi)fenil)-5-metil-1-(2-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzil)-1 H-imidazol:
[00335] Em um tubo de reação reutilizável de 100 mL, 1-(2- clorobenzil)-2-(4-(difluorometóxi)fenil)-5-metil-1H-imidazol (1,0 g, 2,86 mmol) e 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (2,18 g, 8,60 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano desgaseificado (10 mL) à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. Pd2(dba)3 (0,13 g, 0,14 mmol), Xphos (0,14 g, 0,29 mmol) e KOAc (0,84 g, 8,61 mmol) foram adicionados à solução acima sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi desgaseificada purgando gás argônio por 15 minutos, e a mistura de reação foi aquecida para 90 oC até que concluída a reação (monitorada por TLC). A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados através de uma camada de a Celite® , e o filtrado foi lavado com água (2 x 20 mL). O extrato orgânico foi seco com Na2SO4 anidro e a solução foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado utilizando Combiflash MPLC (SilasepTM, eluições com gradiente, EtOAc 50-60% em hexanos) para fornecer o composto do título (0,45 g, 35,7%).
[00336] LCMS (ESI+, m/z): 441,2 (M+H)+. Etapa 4: Síntese de 2-((2-(4-(difluorometóxi)fenil)-5-metil-1 H-imidazol- 1-il)metil)fenol:
[00337] Em um balão de fundo redondo de 100 mL, uma solução de 2-(4-(difluorometóxi)fenil)-5-metil-1-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzil)-1H-imidazol (0,45 g, 1,02 mmol) em THF-H2O (1:1, 10 mL) foi tratada com NaBO3. 4H2O (0,47 g, 3,07 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Uma vez concluída a reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4 anidro e a solução foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado utilizando Combiflash MPLC (SilasepTM, eluições com gradiente, EtOAc 50-60% em hexanos) para fornecer o composto do título (0,33 g, 97,9%).
[00338] LCMS (ESI+, m/z): 331,4 (M+H)+. Etapa 5: Síntese de (R)-6-(2-((2-(4-(difluorometóxi)fenil)-5-metil-1 H- imidazol-1-il)metil)fenóxi)-3-metil-hexanoato de etila:
[00339] O composto do título foi sintetizado a partir de 2-((2-(4- (difluorometóxi)fenil)-5-metil-1H-imidazol-1-il)metil)fenol (0,33 g, 0,99 mmol) e (R)-6-bromo-3-metil-hexanoato de etila (0,71 g, 2,99 mmol) seguindo o procedimento experimental descrito na Etapa 10 do Exemplo 2a.
[00340] Rendimento: 0,25 g (51,4%).
[00341] LCMS (ESI+, m/z): 487,6 (M+H)+. Etapa 6: Síntese de ácido (R )-6-(2-((2-(4-(difluorometóxi)fenil)-5-metil- 1H-imidazol-1-il)metil)fenóxi)-3-metil-hexanoico (Composto 2l):
[00342] O composto do título foi sintetizado a partir de (R)-6-(2-((2- (4-(difluorometóxi)fenil)-5-metil-1H-imidazol-1-il)metil)fenóxi)-3-metil- hexanoato de etila (0,1 g, 0,19 mmol) seguindo o procedimento experimental descrito na Etapa 11 do Exemplo 2a.
[00343] Rendimento: 0,05 g (53,2%).
[00344] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,24 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 74,0 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,87-6,83 (m, 2H), 6,46 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,01 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,23-2,18 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,08-2,02 (m, 1H), 1,93-1,88 (m, 1H), 1,75-1,69 (m, 2H), 1,49-1,43 (m, 1H), 1,33-1,27 (m, 1H), 0,93 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
[00345] RMN 19F (400 MHz, DMSO-d6): δ -82,36.
[00346] LCMS (ESI+, m/z): 458,9 (M+H)+.
[00347] HPLC: 95,49% (210 nm). Exemplo 2m: Síntese de ácido(R )-3-metil-6-(4-metil-2-((5-metil-2-(4- (trifluorometóxi)fenil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenóxi)hexanoico (Composto 2m) Esquema: Etapa 1: Síntese de 1-(2-met óxi-5-metilbenzil)-5-metil-2-(4- (trifluorometóxi)fenil)-1 H-imidazol:
[00348] O composto do título foi sintetizado a partir de N-(prop-2-in- 1-il)-4-(trifluorometóxi)benzamida (0,7 g, 2,88 mmol) e 2-met óxi-5- metilbenzilamina (1,36 g , 8,79 mmol) seguindo o procedimento experimental descrito na Etapa 8 do Exemplo 2a.
[00349] Rendimento: 0,35 g (32,3%).
[00350] RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,51 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,81 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,12 (s, 3H).
[00351] LCMS (ESI+, m/z): 377,3 (M+H)+. Etapa 2: Síntese de 4-metil-2-((5-metil-2-(4-(trifluorometóxi)fenil)-1 H- imidazol-1-il)metil)fenol:
[00352] O composto do título foi sintetizado a partir de 1-(2-met óxi- 5-metilbenzil)-5-metil-2-(4-(trifluorometóxi)fenil)-1H-imidazol (0,35 g, 0,93 mmol) seguindo o procedimento experimental descrito na Etapa 9 do Exemplo 2a.
[00353] Rendimento: 0,22 g (65,4%).
[00354] LCMS (ESI+, m/z): 363,3 (M+H)+. Etapa 3: Síntese de (R )-3-metil-6-(4-metil-2-((5-metil-2-(4- (trifluorometóxi)fenil)-1 H-imidazol-1-il)metil)fenóxi)hexanoato de etila:
[00355] O composto do título foi sintetizado a partir de 4-metil-2-((5- metil-2-(4-(trifluorometóxi)fenil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenol (0,1 g, 0,27 mmol) e (R)-6-bromo-3-metil-hexanoato de etila (0,196 g, 0,83 mmol) seguindo o procedimento experimental descrito na Etapa 10 do Exemplo 2a.
[00356] Rendimento: 0,14 g (98,5%).
[00357] LCMS (ESI+, m/z): 519,0 (M+H)+. Etapa 4: Síntese de ácido (R)-3-metil-6-(4-metil-2-((5-metil-2-(4- (trifluorometóxi)fenil)-1 H-imidazol-1-il)metil)fenóxi)hexanoico (Composto 2m):
[00358] O composto do título foi sintetizado a partir de (R)-3-metil-6- (4-metil-2-((5-metil-2-(4-(trifluorometóxi)fenil)-1H-imidazol-1- il)metil)fenóxi)hexanoato de etila (0,15 g, 0,29 mmol) seguindo o procedimento experimental descrito na Etapa 11 do Exemplo 2a.
[00359] Rendimento: 0,01 g (10,6%).
[00360] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 90 oC): δ 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,99 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,85-6,82 (m, 2H), 6,36 (s, 1H), 5,09 (s, 2H), 3,89 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 2,09 (s, 6H), 2,08-2,03 (m, 2H), 1,86-1,82 (m, 1H), 1,60-1,59 (m, 2H), 1,38-1,18 (m, 2H), 0,87(d, J = 6,4 Hz, 3H).
[00361] LCMS (ESI+, m/z): 490,8 (M+H)+.
[00362] HPLC: 95,7% (210 nm). Exemplo 2n: Síntese de ácido (R )-3-metil-6-(2-((5-metil-2-(6-(trifluorometil)piridin-3- il)-1 H-imidazol-1-il)metil)fenóxi)hexanoico (Composto 2n). Esquema: Etapa 1: Síntese de N-(prop-2-in-1-il)-6-(trifluorometil)nicotinamida:
[00363] Em um balão de fundo redondo de 100 mL, uma solução agitada de ácido 6-(trifluorometil)nicotínico (3 g, 15,70 mmol) e prop-2- in-1-amina (1,05 g, 18,84 mmol) em DMF (50 mL) foi tratada com HATU (7,2 g, 18,84 mmol) e Et3N (3,1 mL, 23,55 mmol) à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. Uma vez concluída a reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi diluída com água fria e o sólido precipitado foi filtrado, lavado com água e seco sob pressão reduzida para obter o composto do título (2,6 g, 72,6%).
[00364] RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 9,08 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 8,4; 2,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,62 (brs, 1H), 4,304,28 (m, 2H), 2,33 (t, J = 2,4 Hz, 1H).
[00365] LCMS (ESI+, m/z): 229,2 (M+H)+. Etapa 2: Síntese de 5-(1-(2-metoxibenzil)-5-metil-1 H-imidazol-2-il)-2- (trifluorometil)piridina:
[00366] O composto do título foi sintetizado a partir de N-(prop-2-in- 1-il)-6-(trifluorometil)nicotinamida (1,0 g, 4,38 mmol) e 2- metoxifenilbenzilamina (1,2 g, 8,77 mmol) seguindo o procedimento experimental descrito na Etapa 8 do Exemplo 2a.
[00367] Rendimento: 0,8 g (52,6%).
[00368] RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,79 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,94-6,87 (m, 2H), 6,56 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,87 (s, 3H).
[00369] LCMS (ESI+, m/z): 348,3 (M+H)+. Etapa 3: Síntese de 2-((5-metil-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1 H- imidazol-1-il)metil)fenol:
[00370] O composto do título foi sintetizado a partir de 5-(1-(2- metoxibenzil)-5-metil-1H-imidazol-2-il)-2-(trifluorometil)piridina (0,8 g, 2,31 mmol) seguindo o procedimento experimental descrito na Etapa 9 do Exemplo 2a.
[00371] Rendimento: 0,5 g (65,1%).
[00372] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,92 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,87 (d, J = 7,8 Hz 1H), 6,73 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 2,15 (s, 3H).
[00373] LCMS (ESI+, m/z): 334,3 (M+H)+. Etapa 4: Síntese de (R )-3-metil-6-(2-((5-metil-2-(6-(trifluorometil)piridin- 3-il)-1 H-imidazol-1-il)metil)fenóxi)hexanoato de etila:
[00374] O composto do título foi sintetizado a partir de 2-((5-metil-2- (6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-imidazol-1-il)metil)fenol (0,5 g, 1,50 mmol) e (R)-6-bromo-3-metil-hexanoato de etila (0,710 g, 3,00 mmol) seguindo o procedimento experimental descrito na Etapa 1 do Exemplo 2c.
[00375] Rendimento: 0,45 g (61,3%).
[00376] LCMS (ESI+, m/z): 491,0 (M+H)+. Etapa 5: Síntese de ácido (R )-3-metil-6-(2-((5-metil-2-(6- (trifluorometil)piridin-3-il)-1 H-imidazol-1-il)metil)fenóxi)hexanoico (Composto 2n):
[00377] O composto do título foi sintetizado a partir de (R)-3-metil-6- (2-((5-metil-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-imidazol-1- il)metil)fenóxi)hexanoato de etila (0,45 g, 0,92 mmol) seguindo o procedimento experimental descrito na Etapa 11 do Exemplo 2a.
[00378] Rendimento: 0,166 g (39,2%).
[00379] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,96 (brs, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,84 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 3,98 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,19-2,14 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 2,03-1,94 (m, 1H), 1,85-1,80 (m, 1H), 1,68-1,66 (m, 2H), 1,38-1,36 (m, 1H), 1,28-1,18 (m, 1H), 0,85 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
[00380] RMN 19F (400 MHz, DMSO-d6): δ -66,46.
[00381] LCMS (ESI+, m/z): 462,3 (M+H)+.
[00382] HPLC: 95,11% (210 nm).
Preparo de sal de meglumina do Composto 2n
[00383] Foram utilizados dois métodos separados para gerar um sal de meglumina do Composto 2n.
Método 1
[00384] O Composto 2n (102,7 mg) foi combinado com meglumina (43,7 mg) e 2 mL de 2-propanol em um frasco de vidro de 4 mL. O frasco foi fechado com uma tampa e o conteúdo submetido à sonicação a 25 °C por 20 minutos, seguido por agitação a 50 °C por 60 minutos. O frasco foi então movido para uma nova placa de agitação e a pasta no frasco foi agitada a 25 °C.
Método 2
[00385] O Composto 2n (102,2 mg) foi combinado com meglumina (43,2 mg) e 2 mL de acetonitrila em um frasco de vidro de 4 mL. O frasco foi fechado com uma tampa e o conteúdo submetido à sonicação a 25 °C por 20 minutos, seguido por agitação a 50 °C por 60 minutos. O frasco foi então movido para uma nova placa de agitação e a pasta no frasco foi agitada a 25 °C.
[00386] Para ambos, o método 1 e o método 2, depois de 2 dias de agitação a 25 °C, as duas amostras foram centrifugadas, os sobrenadantes descartados e os sólidos foram secos ao ar.
Preparo de hidrato do sal de meglumina do Composto 2n
[00387] Em um balão de fundo redondo de 500 mL, uma solução agitada de ácido (R)-3-metil-6-(2-((5-metil-2-(6-(trifluorometil) piridin-3- il)-1H-imidazol-1-il)metil)fenóxi)hexanoico (20 g, 43,33 mmol) em THF (100 mL) e água (100 mL) foi tratada com meglumina (8,45 g, 43,33 mmol) a 0 oC. A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente por 6 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o sólido obtido foi seco sob pressão reduzida (3 horas) para fornecer o composto do título como um sólido branco (28,5 g, 98,95%).
[00388] RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ 8,75 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,0 Hz 1H), 7,26 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,99 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,85 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,09-3,99 (m, 3H), 3,97-3,77 (m, 2H), 3,74-3,61 (m, 3H), 3,29-3,06 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,18-2,14 (m, 1H), 1,991,94 (m, 2H), 1,83-1,75 (m, 2H), 1,51-1,38 (m, 1H), 1,32-1,22 (m, 1H), 0,86 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
[00389] RMN 19F (400 MHz, CD3OD): δ -69,39.
[00390] Análise elementar: Calculado para C31H43F3N4O8. H2O: C, 55,18; H, 6,72; N, 8,30. Encontrado: C, 54,95; H, 6,89; N, 8,07.
[00391] Teor de umidade (Karl Fischer): 2,33%. Exemplo 2o: Síntese de ácido (R )-6-(2-((2-(4-(difluorometil)fenil)-5-metil-1 H- imidazol-1-il)metil)fenóxi)-3-metil-hexanoico (Composto 2o) Esquema: Etapa 1: Síntese de 4-(difluorometil)-N-(prop-2-in-1-il)benzamida:
[00392] O composto do título foi sintetizado a partir de ácido 4- (difluorometil)benzoico (2,0 g, 11,61 mmol) e prop-2-in-1-amina (0,77 g, 13,94 mmol) seguindo o procedimento experimental descrito na Etapa 7 do Exemplo 2a.
[00393] Rendimento: 1,5 g (62,5%).
[00394] RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,70 (t, J = 56,0 Hz, 1H), 6,47 (brs, 1H), 4,29-4,27 (m, 2H), 2,31 (t, J = 2,4 Hz, 1H). Etapa 2: Síntese de 1-(2-bromobenzil)-2-(4-(difluorometil)fenil)-5-metil- 1H-imidazol:
[00395] O composto do título foi sintetizado a partir de 4- (difluorometil)-N-(prop-2-in-1-il)benzamida (3,0 g, 14,44 mmol) e 2- bromobenzilamina (5,4 g, 28,88 mmol) seguindo o procedimento experimental descrito na Etapa 8 do Exemplo 2a.
[00396] Rendimento: 2,3 g (43,3%).
[00397] RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,65 (dd, J = 7,8; 1,2 Hz, 1H), 7,55-7,48 (m, 4H), 7,32-7,19 (m, 2H), 7,04 (m, 1H), 6,64 (t, J = 56,0 Hz, 1H), 6,63-6,62 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 2,13 (s, 3H).
[00398] LCMS (ESI+, m/z): 376,8; 378,8 (M+H)+. Etapa 3: Síntese de 2-(4-(difluorometil)fenil)-5-metil-1-(2-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzil)-1 H-imidazol:
[00399] O composto do título foi sintetizado a partir de 1-(2- bromobenzil)-2-(4-(difluorometil)fenil)-5-metil-1H-imidazol (0,5 g, 1,32 mmol) seguindo o procedimento experimental descrito na Etapa 3 do Exemplo 2l.
[00400] Rendimento: 0,18 g (32,2%).
[00401] RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,92 (dd, J = 7,2; 1,5 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,42-7,36 (m, 1H), 7,32-7,26 (m, 1H), 7,02 (bs, 1H), 6,75 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,62 (t, J = 56,1 Hz, 1H), 5,48 (s, 2H), 2,11 (s, 3H), 1,31-1,23 (s, 12).
[00402] RMN 19F (300 MHz, CDCl3): δ -111,02.
[00403] LCMS (ESI+, m/z): 424,0 (M+H)+. Etapa 4: Síntese de 2-((2-(4-(difluorometil)fenil)-5-metil-1 H-imidazol-1- il)metil)fenol:
[00404] O composto do título foi sintetizado a partir de 2-(4- (difluorometil)fenil)-5-metil-1-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)benzil)-1H-imidazol (0,18 g, 0,424 mmol) seguindo o procedimento experimental descrito na Etapa 4 do Exemplo 2l.
[00405] Rendimento: 0,12 g (44,4%).
[00406] LCMS (ESI+, m/z): 314,7 (M+H)+. Etapa 5: Síntese de (R)-6-(2-((2-(4-(difluorometil)fenil)-5-metil-1 H- imidazol-1-il)metil)fenóxi)-3-metil-hexanoato de etila:
[00407] O composto do título foi sintetizado a partir de 2-((2-(4- (difluorometil)fenil)-5-metil-1H-imidazol-1-il)metil)fenol (0,11 g, 1,5 mmol) e (R)-6-bromo-3-metil-hexanoato de etila (0,25 g, 1,05 mmol) seguindo o procedimento experimental descrito na Etapa 1 do Exemplo 2c.
[00408] Rendimento: 0,13 g (bruto).
[00409] LCMS (ESI+, m/z): 471,1 (M+H)+. Etapa 6: Síntese de ácido (R )-6-(2-((2-(4-(difluorometil)fenil)-5-metil- 1H-imidazol-1-il)metil)fenóxi)-3-metil-hexanoico (Composto 2o):
[00410] O composto do título foi sintetizado a partir de (R)-6-(2-((2- (4-(difluorometil)fenil)-5-metil-1H-imidazol-1-il)metil)fenóxi)-3-metil- hexanoato de etila (0,30 g, 0,638 mmol) seguindo o procedimento experimental descrito na Etapa 11 do Exemplo 2a.
[00411] Rendimento: 0,091 g (32,3%).
[00412] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,03 (s, 1H), 7,57 (bs, 4H), 7,26-7,23 (m, 1H), 7,04-7,01 (m, 1H), 7,02 (t, J = 56,0 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,90-6,84 (m, 1H), 6,39-6,37 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 3,99 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,19-2,17 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,02-1,97 (m, 1H), 1,86-1,84 (m, 1H), 1,70-1,62 (m, 2H), 1,45-1,42 (m, 1H), 1,28-1,18 (m, 1H), 0,87 (d, J = 6,4 Hz, 2H).
[00413] RMN 19F (400 MHz, DMSO-d6): δ -110,00.
[00414] LCMS (ESI+, m/z): 443,0 (M+H)+.
[00415] HPLC: 95,65% (210 nm). Exemplo 2p: Síntese de ácido (R )-3-metil-6-(2-((5-metil-2-(4-(metiltio)fenil)-1 H- imidazol-1-il)metil)fenóxi)hexanoico (Composto 2p) Esquema: Etapa 1: Síntese de 4-(metiltio)-N-(prop-2-in-1-il)benzamida:
[00416] O composto do título foi sintetizado a partir de ácido 4- (metiltio)benzoico (12,0 g, 58,53 mmol) e prop-2-in-1-amina (5,89 g, 107,14 mmol) seguindo o procedimento experimental descrito na Etapa 7 do Exemplo 2a.
[00417] Rendimento: 13,81 g (94,5%).
[00418] RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,32 (brs, 1H), 4,26-4,24 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,29 (t, J = 2,7 Hz, 1H).
[00419] LCMS (ESI+, m/z): 206,3 (M+H)+. Etapa 2: Síntese de 1-(2-bromobenzil)-5-metil-2-(4-(metiltio)fenil)-1 H- imidazol:
[00420] O composto do título foi sintetizado a partir de 4-(metiltio)- N-(prop-2-in-1-il)benzamida (3,0 g, 14,63 mmol) e 2-bromobenzilamina (4,0 g, 21,95 mmol) seguindo o procedimento experimental descrito na Etapa 8 do Exemplo 2a.
[00421] Rendimento: 4,38 g (80,3%).
[00422] LCMS (ESI+, m/z): 372,9; 374,9 (M+H)+. Etapa 3: Síntese de 5-metil-2-(4-(metiltio)fenil)-1-(2-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzil)-1 H-imidazol:
[00423] O composto do título foi sintetizado a partir de 1-(2- bromobenzil)-5-metil-2-(4-(metiltio)fenil)-1H-imidazol (1,5 g, 4,02 mmol) e 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,22 g, 4,82 mmol) seguindo o procedimento experimental descrito na Etapa 3 do Exemplo 2l.
[00424] Rendimento: 2,1 g.
[00425] LCMS (ESI+, m/z): 421,2 (M+H)+. Etapa 4: Síntese de 2-((5-metil-2-(4-(metiltio)fenil)-1 H-imidazol-1- il)metil)fenol:
[00426] O composto do título foi sintetizado a partir de 5-metil-2-(4- (metiltio)fenil)-1-(2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzil)- 1H-imidazol (1,0 g, 2,38 mmol) seguindo o procedimento experimental descrito na Etapa 4 do Exemplo 2l.
[00427] Rendimento: 0,530 g.
[00428] LCMS (ESI+, m/z): 311,4 (M+H)+. Etapa 5: Síntese de (R)-3-metil-6-(2-((5-metil-2-(4-(metiltio)fenil)-1 H- imidazol-1-il)metil)fenóxi)hexanoato de etila:
[00429] O composto do título foi sintetizado a partir de 2-((5-metil-2- (4-(metiltio)fenil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenol (0,3 g, 0,96 mmol) e (R)-6- bromo-3-metil-hexanoato de etila (0,685 g, 2,90 mmol) seguindo o procedimento experimental descrito na Etapa 1 do Exemplo 2c.
[00430] Rendimento: 0,43 g.
[00431] LCMS (ESI+, m/z): 467,3 (M+H)+. Etapa 6: Síntese de ácido (R )-3-metil-6-(2-((5-metil-2-(4-(metiltio)fenil)- 1H-imidazol-1-il)metil)fenóxi)hexanoico (Composto 2p):
[00432] O composto do título foi sintetizado a partir de (R)-3-metil-6- (2-((5-metil-2-(4-(metiltio)fenil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenóxi)hexanoato de etila (0,310 g, 0,66 mmol) seguindo o procedimento experimental descrito na Etapa 11 do Exemplo 2a.
[00433] Rendimento: 0,075 g (25,7%).
[00434] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, 90 oC): δ 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,26-7,22 (m, 3H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,88-6,84 (m, 2H), 6,42 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,03 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,24-2,18 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 2,04 -1,99 (m, 1H), 1,92-1,89 (m, 1H), 1,76-1,70 (m, 2H), 1,49-1,43 (m, 1H), 1,35-1,26 (m, 1H), 0,92 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
[00435] LCMS (ESI+, m/z): 439,0 (M+H)+.
[00436] HPLC: 98,5% (210 nm). Exemplo 2q: Síntese de ácido 2,2-dimetil-6-(2-((5-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1 H- imidazol-1-il)metil)fenóxi)hexanoico (Composto 2q) Esquema: Etapa 1: Síntese de 2,2-dimetil-6-(2-((5-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)- 1H-imidazol-1-il)metil)fenóxi)hexanoato de etila:
[00437] O composto do título foi sintetizado a partir de 2-((5-metil-2- (4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenol (0,25 g, 0,75 mmol) e 6-bromo-2,2-dimetil-hexanoato de etila (0,6 g, 2,25 mmol) seguindo o procedimento experimental descrito na Etapa 1 do Exemplo 2c.
[00438] Rendimento: 0,121 g.
[00439] LCMS (ESI+, m/z): 502,7 (M+H)+. Etapa 2: Síntese de ácido 2,2-dimetil-6-(2-((5-metil-2-(4- (trifluorometil)fenil)-1 H-imidazol-1-il)metil)fenóxi)hexanoico
[00440] O composto do título foi sintetizado a partir de 2,2-dimetil-6- (2-((5-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-1- il)metil)fenóxi)hexanoato de etila (0,12 g, 0,24 mmol) seguindo o procedimento experimental descrito na Etapa 11 do Exemplo 2a.
[00441] Rendimento: 0,04 g (35,0%).
[00442] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,71-7,66 (m, 4H), 7,267,22 (m, 1H), 7,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,86 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,03 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,71-1,54 (m, 2H), 1,52-1,49 (m, 2H), 1,41-1,34 (m, 2H), 1,07 (s, 6H).
[00443] RMN 19F (400 MHz, DMSO-d6): δ -61,16.
[00444] LCMS (ESI+, m/z): 474,8 (M+H)+.
[00445] HPLC: 98,49% (210 nm). Exemplo 2r: Síntese de ácido (R )-3-metil-6-(2-((5-(metil-d3)-2-(4-(trifluorometil)fenil)- 1H-imidazol-1-il)metil)fenóxi)hexanoico (Composto 2r) Esquema 1: Esquema 2: Etapa 1: Síntese de 2-(4-(trifluorometil)fenil)-4,5-di-hidro-1 H-imidazol:
[00446] Em um balão de fundo redondo de 250 mL, uma solução agitada de 4-(trifluorometil)benzaldeído (5,0 g, 27,17 mmol) e etano- 1,2-diamina (1,80 g, 29,89 mmol) em tBuOH (80 mL) foi tratada com iodo (8,60 g, 33,96 mmol) e K2CO3 (11,30 g, 81,51 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 85 oC por 3 horas sob atmosfera de nitrogênio. Uma vez concluída a reação (TLC), a mistura de reação foi interrompida com solução saturada de Na2S2O3 e extraída com acetato de etila (100 mL x 3). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, seco com Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida para obter o produto desejado como um sólido amarelo, que foi levado à etapa seguinte sem qualquer purificação (5,1 g, 83,1%).
[00447] RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,02 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 3,64 (s, 4H).
[00448] RMN 19F (300 MHz, DMSO-d6) : δ -66,22.
[00449] LCMS (ESI+, m/z): 215,2 (M+H)+.
[00450] HPLC (210 nm): 90,59% Etapa 2: Síntese de 2-(4-(trifluorometil)fenil)-1 H-imidazol:
[00451] Em um balão de fundo redondo de 250 mL, uma solução agitada de 2-(4-(trifluorometil)fenil)-4,5-di-hidro-1H-imidazol (5,0 g, 23,36 mmol) em DMSO (80 mL) foi tratada com K2CO3 (3,55 g, 25,7 mmol) e (diacet óxi-iodo)benzeno (8,30 g, 25,7 mmol) à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas sob atmosfera de nitrogênio. Uma vez concluída a reação (TLC), a mistura de reação foi diluída com água gelada e extraída com acetato de etila (100 mL x 3). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, seco com Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluição, EtOAc 40% em hexanos) para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (2,70 g, 54,7%).
[00452] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,81 (brs, 1H), 8,14 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,23 (s, 2H).
[00453] RMN 19F (400 MHz, DMSO-d6) : δ -60,98.
[00454] LCMS (ESI+, m/z): 213,0 (M+H)+. Etapa 3: Síntese de 1-(2-metoxibenzil)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1 H- imidazol:
[00455] Em um balão de fundo redondo de 250 mL, uma solução agitada de 2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol (6,5 g, 30,66 mmol) em DMF (70 mL) foi tratada com NaH (dispersão 60%, 1,41 g, 36,79 mmol) a 0 oC e agitada por 30 minutos à mesma temperatura sob atmosfera de nitrogênio. Depois de 30 minutos, a mistura foi tratada com brometo de 2-metoxibenzila (7,40 g, 36,79 mmol) e agitada à temperatura ambiente por 4 horas sob atmosfera de nitrogênio. Uma vez concluída a reação (TLC), a mistura de reação foi interrompida com solução saturada de NH4Cl e extraída com acetato de etila (100 mL x 3). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, seco com Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluição, EtOAc 20% em hexanos) para fornecer o composto do título como um sólido incolor (8 g, 82,5%)
[00456] RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,80 (brs, 4H), 7,30-7,26 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,89 (t, J = 6,9 Hz, 1H) 6,75 (dd, J = 7,5; 1,8 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 3,68 (s, 3H).
[00457] RMN 19F (300 MHz, DMSO-d6): δ -61,10.
[00458] LCMS (ESI+, m/z): 333,2 (M+H)+. Etapa 4: Síntese de 5-bromo-1-(2-metoxibenzil)-2-(4- (trifluorometil)fenil)-1 H-imidazol:
[00459] Em um balão de fundo redondo de 50 mL, uma solução agitada de 1-(2-metoxibenzil)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol (1 g, 3,01 mmol) em DMF (10 mL) foi tratada com NBS (0,643 g, 3,61 mmol) à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 45 oC por 3 horas. A mistura de reação foi interrompida com água gelada e extraída com acetato de etila (30 mL X 2). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, seco com Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluição com gradiente, EtOAc 5% em hexanos) para fornecer o composto do título como um sólido branco (0,4 g, 33,4%).
[00460] RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,59 (s, 4H), 7,33-7,29 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,93-6,90 (m, 2H), 6,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 3,85 (s, 3H).
[00461] LCMS (ESI+, m/z): 410,5 (M+H)+. Etapa 5: Síntese de 1-(2-metoxibenzil)-5-(metil-d3)-2-(4- (trifluorometil)fenil)-1 H-imidazol:
[00462] Em um tubo de reação reutilizável de 20 mL, uma solução de ZnCl2 (0,5 M em THF, 820 mg, 12,0 mL, 6,0 mmol) em THF (5 mL) foi tratada com CD3MgI (1 M em éter dietílico, 890 mg, 5,3 mL , 5,0 mmol,) gota a gota à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora e tratada com 5-bromo-1-(2-metoxibenzil)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H- imidazol (100 mg, 0,2 mmol) e Ni(PPh3)2Cl2 (8 mg, 0,01 mmol) à mesma temperatura sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente por 48 horas sob atmosfera de nitrogênio. Uma vez concluída a reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi interrompida com água gelada e extraída com EtOAc (10 mL x 2). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, seco com Na2SO4.anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluição com gradiente, EtOAc 50% em hexanos) para fornecer o composto do título (20 mg) contaminado com material de partida desbromado.
[00463] LCMS (ESI+, m/z): 350,1 (M+H)+. Etapa 6: Síntese de 2-((5-(metil-d3)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1 H- imidazol-1-il)metil)fenol:
[00464] Em um balão de fundo redondo de 10 mL, uma solução de 1-(2-metoxibenzil)-5-(metil-d3)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol (20 mg) em DCM (2 mL) foi tratada com BBr3 puro (0,1 mL) gota a gota a - 78 oC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. Uma vez concluída a reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi basificada (pH ~ 9) com NaHCO3 aquoso e o sólido obtido foi filtrado e lavado com n-hexano (3 x 5 mL). O produto sólido foi seco sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (12 mg). O material bruto foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[00465] LCMS (ESI+, m/z): 336,3 (M+H)+. Etapa 7: Síntese de (R )-3-metil-6-(2-((5-(metil-d3)-2-(4- (trifluorometil)fenil)-1 H-imidazol-1-il)metil)fenóxi)hexanoato de etila:
[00466] Em um balão de fundo redondo de 25 mL, uma solução agitada de 2-((5-(metil-d3)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-1- il)metil)fenol (150 mg, 0,44 mmol) em tolueno (3 mL) foi tratada sequencialmente com DIAD (135 mg, 0,67 mmol) e PPh3 (175 mg, 0,67 mmol) à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 15 minutos e tratada com (R)-6-bromo-3-metil-hexanoato de etila (93 mg, 0,53 mmol) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida gradualmente até 65 oC e agitada à mesma temperatura por 12 horas. Uma vez concluída a reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e interrompida com água gelada antes da extração com n-hexano (50 mL). O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco com Na2SO4.anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi filtrado através de uma coluna de sílica gel (eluição com gradiente, EtOAc 5-10% em hexanos) para fornecer o composto do título (200 mg). O material foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional
[00467] LCMS (ESI+, m/z): 492,4 (M+H)+. Etapa 8: Síntese de ácido (R )-3-metil-6-(2-((5-(metil-d3)-2-(4- (trifluorometil)fenil)-1 H-imidazol-1-il)metil)fenóxi)hexanoico (Composto 2r):
[00468] Em um balão de fundo redondo de 500 mL, uma solução agitada de (R)-3-metil-6-(2-((5-(metil-d3)-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H- imidazol-1-il)metil)fenóxi)hexanoato de etila (1,0 g, 2,03 mmol) em THF (10 mL), MeOH (10 mL) e água (10 mL), foi tratada com hidróxido de lítio mono-hidratado (853 mg, 20,3 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. Uma vez concluída a reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi diluída com água e lavada com éter dietílico. A camada aquosa foi neutralizada com HCl 1N, e o sólido obtido foi filtrado para fornecer um resíduo (400 mg). O resíduo foi purificado duas vezes por HPLC preparativa [Coluna: WATERS X BRIDGE C18 (150 mm x 21,20 mm, 5,0 μ), vazão: 15,0 mL/minuto, fase móvel: A = água, B = MeCN, T/%B = 0/30, 3/40, 10/90] para produzir o composto do título (40 mg).
[00469] RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,00 (br s, 1H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,28-7,23 (m, 1H), 7,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,89-6,84 (m, 1H), 6,40 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,01 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,27-2,16 (m, 1H), 2,03-1,95 (m, 1H), 1,84-1,76 (m, 1H), 1,67-1,65 (m, 2H), 1,45-1,38 (m, 1H), 1,28-1,23 (m, 1H), 0,85 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
[00470] RMN 19F (300 MHz, DMSO-d6): δ -61,11.
[00471] RMN 2D (600 MHz, CD3OD): δ 2,04.
[00472] LCMS (ESI+, m/z): 464,4 (M+H)+.
[00473] HPLC: 98,21% (210 nm). Exemplo 2s: Síntese de ácido (S )-3-metil-6-(2-((5-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1 H- imidazol-1-il)metil)fenóxi)hexanoico (Composto 2s) Esquema A Esquema B Etapa 1: Síntese de ácido (S )-3,7-dimetiloct-6-enoico:
[00474] Em um balão de fundo redondo de 500 mL, uma solução de NaOH (12,92 g, 325,0 mmol) em água (100 mL) foi tratada com AgNO3 (25,2 g, 149,0 mmol) em água (100 mL) a 0 oC. A mistura de reação foi agitada no escuro por 30 minutos e tratada com (3S)-3,7-dimetiloct-6- enal (10,0 g, 65,0 mmol) a 0 oC. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. Uma vez concluída a reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi filtrada através de uma camada de Celite® e lavada com água quente. O filtrado combinado foi acidificado (pH 2) com HCl concentrado e extraído com éter dietílico. O extrato orgânico foi seco com Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[00475] Rendimento: 10,0 g (90,9%).
[00476] RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 8,8 (brs, 1H), 5,09 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 2,39-2,34 (dd, J = 15,0; 6,0 Hz, 1H), 2,17-2,12 (dd, J = 15,0; 6,0 Hz, 1H), 2,03-1,94 (m, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,36-1,17 (m, 2H), 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Etapa 2: Síntese de (S )-3,7-dimetiloct-6-enoato de etila:
[00477] Em um balão de fundo redondo de 500 mL, uma suspensão de ácido (S)-3,7-dimetiloct-6-enoico (10,0 g, 58,0 mmol) e K2CO3 (20,29 g, 140,0 mmol) em DMF (100 mL) foi tratada com brometo de etila (8,25 g, 76,0 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. Uma vez concluída a reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi diluída com água (1000 mL) e extraída com éter dietílico (100 mL x 2). O extrato orgânico combinado foi seco com Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (11,3 g, 96,5%).
[00478] RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 5,08 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 4,12 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,29 (dd, J = 14,7; 6,0 Hz, 1H), 2,12-2,05 (m, 1H), 1,99-1,94 (m, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,39-1,16 (m, 2H), 1,24 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Etapa 3: Síntese de (S )-5-(3,3-dimetiloxiran-2-il)-3-metilpentanoato de etila:
[00479] Em um balão de fundo redondo de 5 litros, uma solução de (S)-3,7-dimetiloct-6-enoato de etila (25,0 g, 126,0 mmol) em éter dietílico (200 mL) foi tratada com uma solução de mCPBA (65%, 32,5 g, 189,0 mmol) em éter dietílico (300 mL) gota a gota a -30 oC. A mistura resultante foi aquecida até 0 oC e agitada à mesma temperatura por 6 horas, antes de ser deixada em repouso durante a noite (~ 14 horas) a 0-3 oC. Uma vez concluída a reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi diluída com éter dietílico (500 L) e lavada com NaOH 1N (2 x 1 L), seguido por água (1 L). A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (24,0 g, 88,8%).
[00480] RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 4,11 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 2,30 (dd, J = 8,7; 1,5 Hz, 1H), 2,17-2,09 (m, 1H), 2,04-1,98 (m, 1H), 1,55-1,42 (m, 4H), 1,30 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Etapa 4: Síntese de (S )-3-metil-6-oxo-hexanoato de etila:
[00481] Em um balão de fundo redondo de 500 mL, uma solução de (S)-5-(3,3-dimetiloxiran-2-il)-3-metilpentanoato de etila (24,0 g, 11,00 mmol) em 1,4-dioxano (240 L) foi tratada com uma solução de NaIO4 (71,6 g, 33,0 mol) em água (240 mL) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à mesma temperatura por 16 horas. Uma vez concluída a reação (monitorada por TLC), os sais inorgânicos foram filtrados através de uma camada de Celite® e o filtrado foi extraído com EtOAc (3 x 500 mL). O extrato orgânico combinado foi lavado com água, salmoura e seco com Na2SO4 anidro. A solução foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (20 g).
[00482] RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 9,79 (s, 1H), 4,16-4,07 (m, 2H), 2,48-2,43 (m, 2H), 2,27 (dd, J = 15; 6,6 Hz, 1H), 2,17-2,10 (m, 1H), 2,02-1,96 (m, 1H), 1,72-1,66 (m, 1H), 1,54-1,50 (m, 1H), 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Etapa 5: Síntese de (S )-6-hidr óxi-3-metil-hexanoato de etila:
[00483] Em um balão de fundo redondo de 1 litro, uma solução de (S)-3-metil-6-oxo-hexanoato de etila (20,0 g, 116,0 mmol) em metanol (100 mL) foi tratada com NaBH4 (7,0 g, 186,0 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas. Uma vez concluída a reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi diluída com água (500 mL) e extraída com EtOAc O extrato orgânico combinado foi seco com Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida para obter o composto do título (20,0 g, 99,0%).
[00484] RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 4,15-4,07 (m, 2H), 3,65 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,30 (dd, J = 14,7; 6,6 Hz, 1H), 2,17-2,09 (m, 1H), 2,021,96 (m, 1H), 1,67-1,56 (m, 5H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Etapa 6: Síntese de (S )-3-metil-6-((metilsulfonil)óxi)hexanoato de etila:
[00485] Em um balão de fundo redondo de 100 mL, uma solução de (S)-6-hidr óxi-3-metil-hexanoato de etila (2,5 g, 14,3 mmol) em DCM (25 mL) foi tratada Et3N (4,35 g, 43,0 mmol) e MsCl (2,45 g, 21,5 mmol) a 0 oC. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. Uma vez concluída a reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com DCM (50 mL x 3). O extrato orgânico combinado foi seco com Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida para obter o produto desejado (2,5 g, 69,5%).
[00486] RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 4,23-4,09 (m, 4H), 3,00 (s, 3H), 2,32-2,11 (m, 2H), 2,02-1,96 (m, 1H), 1,78-1,72 (m, 2H), 1,46-1,41 (m, 2H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Etapa 7: Síntese de N-(prop-2-in-1-il)-4-(trifluorometil)benzamida:
[00487] Em um balão de fundo redondo de 2 litros, uma solução agitada de ácido 4-(trifluorometil)benzoico (100 g, 5,26 mol) e prop-2-in- 1-amina (34,73 g, 6,31 mol) em DMF (1000 mL) foi tratada sequencialmente com EDCI.HCl (200,8 g, 1,05 mol), HOBt (142 g, 1,052 mol) e Et3N (53,12 g, 1,578 mol) à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas sob atmosfera de nitrogênio. Uma vez concluída a reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi diluída com água gelada e um sólido precipitado. O sólido foi filtrado e seco sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (111 g, 93,2%).
[00488] RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,90 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,47 (brs, 1H), 4,28-4,62 (m, 2H), 3,12 (t, J = 2,4 Hz, 1H).
[00489] LCMS (ESI+, m/z): 228,2 (M+H)+. Etapa 8: Síntese de 1-(2-metoxibenzil)-5-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)- 1H-imidazol:
[00490] Em um tubo de reação reutilizável de 500 mL, uma solução de N-(prop-2-in-1-il)-4-(trifluorometil)benzamida (30 g, 132,15 mmol) e 2-metoxibenzilamina (27,31 g, 198,23 mmol) em tolueno (300 mL) foi tratada com Zn(OTf)2 (15,06 g, 39,6 mmol) à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 100 oC por 16 horas. Uma vez concluída a reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc (30 mL). O extrato orgânico foi lavado com NaHCO3 saturado, salmoura e seco com Na2SO4 anidro. A solução foi concentrada sob pressão reduzida e resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluição, EtOAc 25% em hexanos) para produzir o composto do título (30,4 g, 66,6%).
[00491] RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,59-7,54 (m, 4H), 7,30-7,23 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,91-6,86 (m, 2H), 6,57 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,11 (s, 3H).
[00492] LCMS (ESI+, m/z): 347,3 (M+H)+. Etapa 9: Síntese de 2-((5-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1 H-imidazol-1- il)metil)fenol:
[00493] Em um balão de fundo redondo de 1000 mL, uma solução de 1-(2-metoxibenzil)-5-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol (60 g, 173,4 mmol) em diclorometano (600 mL) foi tratada com BBr3 (60 mL) gota a gota a -78 oC. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. Uma vez concluída a reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi basificada com NaHCO3 aquoso. O sólido obtido foi filtrado, lavado com n-hexano (500 mL x 3) e seco sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (53,1 g, 92,3%).
[00494] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,99 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,14-7,10 (m, 1H), 6,83 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,74-6,70 (m, 1H), 6,55 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 2,16 (s, 3H).
[00495] LCMS (ESI+, m/z): 333,3 (M+H)+. Etapa 10: Síntese de (S )-3-metil-6-(2-((5-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)- 1H-imidazol-1-il)metil)fenóxi)hexanoato de etila:
[00496] Em um balão de fundo redondo de 100 mL, uma solução agitada de 2-((5-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-1- il)metil)fenol (1,0 g, 3,0 mmol) em DMF (15 mL) foi tratada com K2CO3 (1,24 g, 9,0 mmol) e (S)-3-metil-6-((metilsulfonil)óxi)hexanoato de etila (1,13 g, 4,5 mmol) à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação resultante foi agitada a 80 oC por 16 horas. Uma vez concluída a reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente; o sólido foi filtrado e lavado com acetato de etila. O filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida e resíduo obtido foi diluído com água fria (50 mL), antes da extração com acetato de etila (50 mL). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, seco com Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluição com gradiente, EtOAc 15-30% em hexanos) para fornecer o composto do título (0,8 g, 57,1%).
[00497] RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,59 (d, J = 1,5 Hz, 4H), 7,33 (s, 1H), 7,02 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,60 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,15-4,01 (m, 4H), 2,19-2,14 (m, 1H), 2,101,95 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,85-1,76 (m, 2H), 1,55-1,45 (m, 1H), 1,401,30 (m, 1H), 1,28-1,18 (m, 4H), 0,83 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
[00498] LCMS (ESI+, m/z): 488,5 (M+H)+. Etapa 11: Síntese de ácido (S )-3-metil-6-(2-((5-metil-2-(4- (trifluorometil)fenil)-1 H-imidazol-1-il)metil)fenóxi)hexanoico (Composto 2s):
[00499] Em um balão de fundo redondo de 50 mL, uma solução agitada de (S)-3-metil-6-(2-((5-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)-1H- imidazol-1-il)metil)fenóxi)hexanoato de etila (0,4 g, 0,81 mmol) em THF (40 mL) e água (10 mL) foi tratada com hidróxido de lítio mono- hidratado (60 mg, 2,4 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas. Uma vez concluída a reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi diluída com água e lavada com éter dietílico. A camada aquosa foi neutralizada com HCl 1N e o sólido obtido foi filtrado. O sólido composto foi lavado com éter dietílico 50%-pentano para fornecer o composto do título como um sólido branco (180 mg, 48,6%).
[00500] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,00 (br s, 1H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,26 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,87 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 3,99 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,19-2,14 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,99-1,93 (m, 1H), 1,84-1,76 (m, 1H), 1,67-1,65 (m, 2H), 1,451,38 (m, 1H), 1,28-1,23 (m, 1H), 0,84 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
[00501] RMN 19F (400 MHz, DMSO-d6): δ -61,61.
[00502] LCMS (ESI+, m/z): 460,7 (M+H)+.
[00503] HPLC: 98,65% (210 nm). Exemplo 2t Síntese de ácido (S )-3-metil-6-(2-((5-metil-2-(6-(trifluorometil)piridin-3- il)-1 H-imidazol-1-il)metil)fenóxi)hexanoico (Composto 2t) Esquema: Etapa 1: Síntese de N-(prop-2-in-1-il)-6-(trifluorometil)nicotinamida: o
[00504] Em um balão de fundo redondo de 3 litros, uma solução agitada de ácido 6-(trifluorometil)nicotínico (150 g, 785,34 mmol) e prop-2-in-1-amina (51,83 g, 942,40 mmol) em DMF (1,5 L) foi tratada com HATU (447 g, 1177,50 mmol) e Et3N (120 g, 1177,5 mmol) à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. Uma vez concluída a reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi diluída com água gelada e o precipitado obtido foi filtrado, lavado com água e acetato de etila 50% em hexano. O composto sólido foi seco sob pressão reduzida para obter o composto do título (137 g, 76,5%).
[00505] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,39 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,124,10 (m, 2H), 3,20 (t, J = 0,4 Hz, 1H).
[00506] RMN 19F (400 MHz, DMSO-d6): δ -66,70.
[00507] LCMS (ESI+, m/z): 229,2 (M+H)+. Etapa 2: Síntese de 5-(1-(2-metoxibenzil)-5-metil-1 H-imidazol-2-il)-2- (trifluorometil)piridina:
[00508] Em um tubo de reação reutilizável de 500 mL, uma solução de N-(prop-2-in-1-il)-6-(trifluorometil)nicotinamida (50 g, 219,29 mmol) e 2-metoxibenzilamina (39,0 g, 285,08 mmol) em tolueno (300 mL) foi tratada com Zn(OTf)2 (23,8 g, 65,78 mmol) à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a 110 oC por 16 horas. Uma vez concluída a reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc (30 mL). O extrato orgânico foi lavado com NaHCO3 saturado, salmoura e seco com Na2SO4 anidro. A solução foi concentrada sob pressão reduzida e resíduo obtido foi purificado e lavado com éter dietílico para produzir o composto do título (46 g, 60,65%).
[00509] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,83 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,29 ( t, J = 9,2 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,88 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).
[00510] RMN 19F (400 MHz, DMSO-d6): δ -66,43. Etapa 3: Síntese de 2-((5-metil-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1 H- imidazol-1-il)metil)fenol:
[00511] Em um balão de fundo redondo de 1000 mL, uma solução de 5-(1-(2-metoxibenzil)-5-metil-1H-imidazol-2-il)-2- (trifluorometil)piridina (80 g, 230,54 mmol) em diclorometano (800 mL) foi tratada com BBr3 (80 mL) gota a gota a -78 oC. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. Uma vez concluída a reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi basificada com NaHCO3 aquoso. O sólido obtido foi filtrado, lavado com n-hexano (500 mL x 3) e seco sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (65,0 g, 84,66%).
[00512] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,94 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,11 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,86 (d, J = 8,0 Hz 1H), 6,72 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 2,14 (s, 3H).
[00513] RMN 19F (400 MHz, DMSO-d6): δ -66,44.
[00514] LCMS (ESI+, m/z): 334,3 (M+H)+.
[00515] HPLC: 99,23% (210 nm). Etapa 4: Síntese de (S )-3-metil-6-(2-((5-metil-2-(6-(trifluorometil)piridin- 3-il)-1 H-imidazol-1-il)metil)fenóxi)hexanoato de etila:
[00516] Em um balão de fundo redondo de 100 mL, uma solução agitada de 2-((5-metil-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-imidazol-1- il)metil)fenol (1,0 g, 3,0 mmol) em DMF (15 mL) foi tratada com K2CO3 (1,13 g, 4,5 mmol) e (S)-3-metil-6-((metilsulfonil)óxi)hexanoato de etila (1,24 g, 9,0 mmol) à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação resultante foi agitada a 80 oC por 16 horas. Uma vez concluída a reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente; o sólido foi filtrado e lavado com acetato de etila. O filtrado combinado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo obtido, diluído com água fria (50 mL), antes da extração com acetato de etila (50 mL). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, seco com Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluição com gradiente, EtOAc 15-30% em hexanos) para fornecer o composto do título (0,7 g, bruto).
[00517] LCMS (ESI+, m/z): 490,2 (M+H)+. Etapa 5: Síntese de ácido (S )-3-metil-6-(2-((5-metil-2-(6- (trifluorometil)piridin-3-il)-1H-imidazol-1-il)metil)fenóxi)hexanoico (Composto 2t):
[00518] Em um balão de fundo redondo de 50 mL, uma solução agitada de (S)-3-metil-6-(2-((5-metil-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H- imidazol-1-il)metil)fenóxi)hexanoato de etila (0,4 g, 0,81 mmol) em THF (40 mL) e água (10 mL) foi tratada com hidróxido de lítio mono- hidratado (60 mg, 2,4 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 12 horas. Uma vez concluída a reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi diluída com água e lavada com éter dietílico. A camada aquosa foi neutralizada com HCl 1N e o sólido obtido foi filtrado. O sólido composto foi lavado com éter dietílico 50%-pentano para fornecer o composto do título como um sólido branco (200 mg, 53,0%).
[00519] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,01 (brs, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,05-7,02 (m, 2H), 6,86 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,99 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,22-2,14 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,01-1,86 (m, 1H), 1,86-1,81 (m, 1H), 1,72-1,66 (m, 2H), 1,43-1,37 (m, 1H), 1,28-1,22 (m, 1H), 0,86 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
[00520] RMN 19F (400 MHz, DMSO-d6): δ -66,77.
[00521] LCMS (ESI+, m/z): 463,1 (M+H)+.
[00522] HPLC: 97,23% (210 nm). Exemplo 2u Síntese de ácido (R )-3-metil-6-(2-((5-(metil-d3)-2-(6— (trifluorometil)piridin-3-il)-1H-imidazol-1-il)metil)fenóxi)hexanoico (Composto 2u)Esquema: Etapa 1: Síntese de 5-(4,5-di-hidro-1 H-imidazol-2-il)-2- (trifluorometil)piridina:
[00523] Em um balão de fundo redondo de 500 mL, uma solução agitada de 6-(trifluorometil)nicotinaldeído (15,0 g, 85,71 mmol) e etano- 1,2-diamina (5,14 g, 85,71 mmol) em tBuOH (150 mL) foi agitada por 45 minutos à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. Iodo (25,8 g, 102,85 mmol) e K2CO3 (35,48 g, 257,13 mmol) foram adicionados e aqueceu-se a mistura de reação a 85 oC por 12 horas sob atmosfera de nitrogênio. Uma vez concluída a reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi interrompida com solução saturada de Na2S2O3 e extraída com acetato de etila (100 mL X 3). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, seco com Na2SO4.anidro e concentrado sob pressão reduzida para fornecer o produto desejado como um sólido amarelo, que foi levado à etapa seguinte sem qualquer purificação (13,1 g, 71,1%).
[00524] RMN 1H (300 MHz, CDCl3): δ 9,05 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,10-3,50 (bs, 4H). (nota: próton de NH não observado na RMN 1H).
[00525] RMN 19F (300 MHz, CDCl3) : δ -68,07.
[00526] LCMS (ESI+, m/z): 216,2 (M+H)+. Etapa 2: Síntese de 5-(1 H-imidazol-2-il)-2-(trifluorometil)piridina:
[00527] Em um balão de fundo redondo de 250 mL, uma solução agitada de 5-(4,5-di-hidro-1H-imidazol-2-il)-2-(trifluorometil)piridina (6,0 g, 27,9 mmol) em DMSO (50 mL) foi tratada com K2CO3 (4,62 g, 33,4 mmol) e (diacet óxi-iodo)benzeno (10,78 g, 33,4 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas sob atmosfera de nitrogênio. Uma vez concluída a reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi diluída com água gelada e o sólido obtido foi filtrado. O sólido foi lavado com água e n-hexano e seco sob pressão reduzida para obter o produto desejado como um sólido amarelo (4,0 g, 67,7%).
[00528] RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 13,0 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 8,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,16 (s, 1H).
[00529] LCMS (ESI+, m/z): 214,2 (M+H)+. Etapa 3: Síntese de 5-(1-(2-metoxibenzil)-1 H-imidazol-2-il)-2- (trifluorometil)piridina:
[00530] Em um balão de fundo redondo de 100 mL, uma solução agitada de 5-(1H-imidazol-2-il)-2-(trifluorometil)piridina (3 g, 14,0 mmol) em DMF (30 mL) foi tratada com NaH (dispersão 60% em óleo, 1,12 g, 28,1 mmol) a 0 oC e agitada por 30 minutos à mesma temperatura sob atmosfera de nitrogênio. Brometo de 2- metoxibenzila (3,68 g, 18,3 mmol) foi adicionado à mistura acima sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada por 12 horas à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. Uma vez concluída a reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi interrompida com solução saturada de NH4Cl e extraída com acetato de etila (200 mL X 3). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, seco com Na2SO4.anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi lavado com n-hexano para fornecer o composto do título como um sólido branco (3,5 g, 76,1%).
[00531] RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,96 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,1 Hz 1H), 7,39 (s, 1H), 7,28 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,98 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,88 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 3,67 (s, 3H).
[00532] RMN 19F (300 MHz, CDCl3) : δ -66,43.
[00533] LCMS (ESI+, m/z): 334,2 (M+H)+. Etapa 4: Síntese de 5-(5-bromo-1-(2-metoxibenzil)-1 H-imidazol-2-il)-2- (trifluorometil)piridina:
[00534] Em um balão de fundo redondo de 50 mL, uma solução agitada de 5-(1-(2-metoxibenzil)-1H-imidazol-2-il)-2- (trifluorometil)piridina (3 g, 9,00 mmol) em DMF (30 mL) foi tratada com NBS (1,6 g, 9,00 mmol) à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. Uma vez concluída a reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi interrompida com água gelada e extraída com acetato de etila (30 mL X 2). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, seco com Na2SO4. anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluição, EtOAc 5% em hexanos) para fornecer o composto do título como um sólido branco (0,9 g, 24,3%) e a mistura (2 g) de 5-(4-bromo-1-(2-metoxibenzil)-1H-imidazol-2-il)-2- (trifluorometil)piridina e 5-(4,5-dibromo-1-(2-metoxibenzil)-1H-imidazol- 2-il)-2-(trifluorometil)piridina.
[00535] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,87 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz 1H), 7,39 (s, 1H), 7,28 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,87 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 3,74 (s, 3H).
[00536] RMN 19F (300 MHz, CDCl3) : δ -66,55.
[00537] LCMS (ESI+, m/z): 412,2, 414,2 (M+H)+. Etapa 5: Síntese de 5-(1-(2-metoxibenzil)-5-(metil-d3)-1 H-imidazol-2-il)- 2-(trifluorometil)piridina:
[00538] Em um tubo de reação reutilizável de 100 mL, uma solução de ZnCl2 (0,5 M em THF, 20,0 mL, 40,0 mmol) foi tratada com CD3MgI (1 M em éter dietílico, 12 mL, 12,0 mmol) gota a gota à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora e tratada com 5-(5-bromo-1-(2- metoxibenzil)-1H-imidazol-2-il)-2-(trifluorometil)piridina (200 mg, 0,486 mmol) e Ni(PPh3)2Cl2 (26 mg, 0,0486 mmol) à mesma temperatura sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente por 48 horas sob atmosfera de nitrogênio. Uma vez concluída a reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi interrompida com água gelada e extraída com EtOAc (10 mL x 2). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, seco com Na2SO4. anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluição, EtOAc 50% em hexanos) para fornecer o composto do título (50 mg) contaminado com o subproduto desbromado, 5-(1-(2-metoxibenzil)-1H- imidazol-2-il)-2-(trifluorometil)piridina (conforme indicado por RMN (~ 1:1))
[00539] LCMS (ESI+, m/z): 351,1 (M+H)+. Etapa 6: Síntese de 2-((5-(metil-d3)-2-(6-(trifluorometil) piridin-3-il)-1 H- imidazol-1-il)metil)fenol:
[00540] Em um balão de fundo redondo de 100 mL, uma solução de 5-(1-(2-metoxibenzil)-5-(metil-d3)-1H-imidazol-2-il)-2- (trifluorometil)piridina (200 mg, 0,571 mmol) em DCM (5 mL) foi tratada com BBr3 puro (0,2 mL) gota a gota a -78 oC sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida gradualmente até a temperatura ambiente e agitada por 3 horas. Uma vez concluída a reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi basificada (pH ~ 9) com NaHCO3 aquoso e o sólido obtido foi filtrado e lavado com n- hexano (3 x 5 mL). O produto sólido foi seco sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (180 mg), que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[00541] LCMS (ESI+, m/z): 337,1 (M+H)+. Etapa 7: Síntese de (R )-3-metil-6-(2-((5-(metil-d3)-2-(6- (trifluorometil)piridin-3-il)-1 H-imidazol-1-il)metil)fenóxi)hexanoato de etila:
[00542] Em um balão de fundo redondo de 50 mL, uma solução agitada de 2-((5-(metil-d3)-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-imidazol-1- il)metil)fenol (180 mg, 0,365 mmol) em DMF (5 mL) foi tratada com K2CO3 (151 mg, 1,09 mmol) e (R)-3-metil-6- ((metilsulfonil)óxi)hexanoato de etila (138 mg, 0,548 mmol) à temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação resultante foi agitada a 80 oC por 16 horas sob atmosfera de nitrogênio. Uma vez concluída a reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi diluída com água (50 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura e seco com Na2SO4 anidro. A solução foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado rapidamente por cromatografia em coluna de sílica gel (eluição com gradiente, EtOAc 15-30% em hexanos) para fornecer o composto do título (258 mg), contaminado com o subproduto, (R)-3-metil-6-(2-((2-(6- (trifluorometil)piridin-3-il)-1H-imidazol-1-il)metil)fenóxi)hexanoato de etila.
[00543] LCMS (ESI+, m/z): 493,6 (M+H)+. Etapa 8: Síntese de ácido (R )-3-metil-6-(2-((5-(metil-d3)-2-(6- (trifluorometil)piridin-3-il)-1H-imidazol-1-il)metil)fenóxi)hexanoico (Composto 2u):
[00544] Em um balão de fundo redondo de 50 mL, uma solução agitada de (R)-3-metil-6-(2-((5-(metil-d3)-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)- 1H-imidazol-1-il)metil)fenóxi) hexanoato de etila (250 mg, 0,508 mmol) em THF (5 mL), EtOH ( 1mL) e água (5 mL), foi tratada com hidróxido de lítio mono-hidratado (213 mg, 5,08 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. Uma vez concluída a reação (monitorada por TLC), a mistura de reação foi diluída com água e lavada com éter dietílico. A camada aquosa foi neutralizada com HCl 1N e o sólido obtido foi filtrado. O sólido resíduo obtido foi purificado mais por HPLC preparativa [Kinetex C18, (21,2 mm x 150 mm) 5,0 μ; Vazão: 15,0 mL/minuto; fase móvel: A = TFA 0,1%, B = MeCN, T/%B = 0/25, 2/35, 8/65]. As frações da HPLC foram concentradas sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi diluído com água, antes da extração com acetato de etila (2 x 15 mL). O extrato orgânico foi lavado com salmoura, seco com Na2SO4 anidro e concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (30,5 mg, 12,9%).
[00545] RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,00 (br s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,07 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz 1H), 7,26 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,86 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 3,99 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,28-2,17 (m, 1H), 2,02-1,96 (m, 1H), 1,84-1,76 (m, 1H), 1,70-1,65 (m, 2H), 1,451,38 (m, 1H), 1,28-1,22 (m, 1H), 0,86 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
[00546] RMN 19F (400 MHz, DMSO-d6): δ -66,45.
[00547] RMN 2D (600 MHz, CH3OH): δ 2,10 (s, 3D).
[00548] LCMS (ESI+, m/z): 465,2 (M+H)+.
[00549] HPLC: 95,27% (210 nm).
Exemplo 3 Melhora da biogênese e função mitocondrial em células musculares da distrofia muscular de Duchenne (DMD)
[00550] Justificativa: Em sistemas de modelo da distrofia muscular de Duchenne são observados defeitos mitocondriais que incluem, entre outros, o metabolismo e biogênese de ácidos graxos. Vide Rybalka, E., et al., Defects in mitochondrial ATP synthesis in distrophin-deficient mdx skeletal muscles may be caused by complex I insufficiency. PLoS One, 2014. 9 (12): p. e115763. Nesse exemplo, células mioblásticas de um paciente com distrofia muscular de Duchenne, disponíveis comercialmente, foram tratadas com o Composto 2d e testadas quanto a melhoras na oxidação de ácidos graxos e na biogênese mitocondrial.
[00551] Cultura celular e tratamento: células DMD de músculo esquelético humano foram espalhadas em placas Seahorse XF (Agilent Technologies) e deixadas que se diferenciassem por 7 dias. As células diferenciadas foram tratadas com veículo ou o Composto 2d por 24 horas antes do ensaio no meio DMEM com piruvato, glicose, glutamina, suplementado com galactose e carnitina 500 μM.
[00552] Ensaio de oxidação de ácidos graxos: Componentes teste de estresse em mitocôndrias foram carregados no tampão Krebs- Henseleit em concentrações finais de oligomicina A 2,5 μM (Sigma 75351); FCCP 7 μM (Sigma C2920); Rotenona (Sigma R8875) e antimicina A (Sigma A8674) ambas a 1 μM. Após a calibração, 200 μL de KHB misturado com BSA controle (final: 0,037 mM) ou BSA- palmitato (final: BSA 0,037 mM, palmitato 500 μM) foram adicionados às cavidades adequadas. Em seguida, a placa de cultura celular foi colocada no analisador Seahorse XFe96 (Agilent Technologies) e o ensaio foi iniciado.
[00553] Os dados foram analisados como segue: A respiração não mitocondrial (Rot/AA) foi subtraída de todos os valores da taxa de consumo de oxigênio (OCR). Os valores das medições individuais das cavidades de todas as três taxas de consumo de oxigênio (OCR) para FCCP de BSA/PAL foram divididos pela média das cavidades para cada valor da OCR para FCCP de BSA. Essa proporção serviu como a quantidade de respiração que era resultante da oxidação do palmitato. Esses numeros foram então normalizados com o valor médio da OCR para FCCP do veículo para gerar a alteração relativa (fold change) relatada em oxidação do palmitato.
[00554] Biogênese mitocondrial: células DMD de músculo esquelético humano foram espalhadas em placas de 96 cavidades. O meio foi trocado para Meio de Diferenciação, e deixou-se que as células se diferenciassem por 7 dias. No Dia 4 de diferenciação, as células foram tratadas com veículo, o Composto 2d ou infectadas com o adenovírus PGC-1α ou o adenovírus LacZ em uma modalidade de infecção de 200. Três dias mais tarde, as células foram marcadas com bromodeoxiuridina (BrdU) no meio de cultura por 2 horas. Após a incubação, as células foram lavadas e então incubadas com anticorpo anti-BrdU durante a noite a 4 °C. No dia seguinte, as amostras foram lavadas, incubadas com anti-IgG-HRP de camundongo por 45 minutos a 37 °C e, a seguir, lavadas. A densidade óptica foi medida no comprimento de onda de 450 nM em um SpectraMax M5 (Molecular Devices).
[00555] Análise estatística: Os dados foram analisados no Graph Pad Prism. A normalidade da distribuição foi determinada pelo teste de normalidade D'Agostino-Pearson omnibus. Se estivessem distribuídas normalmente, as amostras eram analisadas por One-Way ANOVA seguida por um teste de Dunnett post hoc, versus células controle com DMSO, ou teste T bilateral não pareado. Se as amostras não estavam distribuídas normalmente, então, usava-se um teste de Kruskal-Wallis para determinar a significância. Os resultados dos testes estatísticos são demonstrados da seguinte maneira: *p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001; **** p<0,0001.
[00556] Resultados: A oxidação de palmitato aumentou de maneira dependente da dose com o Composto 2d (Figura 1).
[00557] A biogênese mitocondrial aumentou de maneira dependente da dose no tratamento com o Composto 2d (Figura 2). A superexpressão do fator de transcrição PGC1a serviu como controle positivo para o ensaio.
Exemplo 4 Aumento da capacidade de resistência física no modelo de distrofia muscular de Duchenne em camundongos
[00558] Justificativa: PPARδ é ativado em resposta ao exercício, em que suscitará um aumento na utilização de ácidos graxos. A distrofia muscular de Duchenne é uma doença muscular degenerativa progressiva de início precoce com déficits associados na função muscular resultantes da perda da proteína distrofina. O metabolismo dos ácidos graxos e a função mitocondrial alterada são relatados como um aspecto da doença. Nessa demonstração, o camundongo mdx modelo de distrofia muscular de Duchenne foi tratado diariamente por 5 semanas com administração oral do Composto 2d e submeteu-se ao teste de capacidade de resistência na esteira.
[00559] Animais e doses: Camundongos C57BL/10ScSn-Dmdmdx/J e C57BL/10ScSnJ com ~5-7 semanas de idade foram recebidos e alojados isoladamente em gaiolas de policarbonato. Os animais foram alimentados com chow padrão e tinham acesso livre à ração e à água em todos os momentos. O Composto 2d era formulado fresco cada dia para esse protocolo no veículo, etanol 5% + solutol 5% em água purificada e testado a 10 ou 30 mg por kg (mpk). O veículo foi administrado a grupos controle. Todos os animais receberam a dose por gavagem oral (VO) durante 34-35 dias. Os camundongos receberam a dose às 8 horas da manhã no último dia com vida no estudo, e a necropsia teve início duas horas depois da dose final.
[00560] Ensaio de resistência física em corrida: Os camundongos foram aclimatados a uma esteira rolante em uma série de corridas para aclimatação antes da avaliação da resistência física global com uma velocidade máxima definida. Cada camundongo correu em uma faixa separada que continha uma grade de estimulação elétrica. O número de visitas à grade de estimulação elétrica e o número de choques que cada animal recebeu eram registrados pelo instrumento e um técnico avaliou o animal durante a corrida para determinar o tempo e a distância até a exaustão. A velocidade máxima para todas as três corridas de resistência foi estabelecida em 20 m/minuto. Os camundongos eram considerados exaustos se ficassem na grade de estimulação sem as patas sobre a esteira rolante por mais de 10 segundos consecutivos.
[00561] Análise estatística: Os valores foram testados quanto à normalidade em todos os grupos por meio de um teste de normalidade D'Agostino-Pearson omnibus e um teste de normalidade de Shapiro- Wilk, e testados por 1-Way ANOVA de Kruskal-Wallis (não paramétrica) seguida por testes de Dunn post hoc para comparação múltiplas versus o grupo mdx controle. Os resultados dos testes estatísticos são demonstrados da seguinte maneira: *p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001; **** p<0,0001.
[00562] Resultados: O desempenho dos camundongos mdx distróficos foi consistentemente superado pelos camundongos C57BL10 em todas as três corridas de resistência física. Os camundongos mdx tratados com o Composto 2d demonstraram consistentemente uma distância aumentada em comparação aos camundongos mdx do grupo controle tratados com veículo, tanto em termos de distância total por corrida como quando se avaliou o desempenho médio das três corridas (Figura 3).
Exemplo 5 Redução do fenótipo distrófico em músculos de camundongos modelo de distrofia muscular de Duchenne
[00563] Justificativa: De modo semelhante à patologia muscular na distrofia muscular de Duchenne, os camundongos mdx apresentam patologias distróficas em músculos esqueléticos que são evidentes logo após o nascimento. Os aspectos fundamentais desse fenótipo evidenciado por patologia são a perda de miofibras por apoptose/necrose, evidência de fibras musculares em regeneração, células imunes infiltrantes e fibrose muscular aumentada. Nessa demonstração, camundongos mdx receberam o Composto 2d por via oral e avaliados quanto à patologia muscular.
[00564] Animais e doses: Os animais e as doses foram como previamente descritos. Vide o Exemplo 4.
[00565] Avaliação histopatológica: Os músculos quadríceps, gastrocnêmico e tibial anterior foram colhidos na necropsia e fixados por imersão em formol com tampão neutro 10% e inseridos em parafina. Foram feitos cortes de 5 μm nos tecidos de cada bloco, e as lâminas foram avaliadas por um patologista veterinário certificado pelo conselho. A avaliação histopatológica inclui aspectos qualitativos e semiquantitativos para necrose de miofibras, inflamação, regeneração de miofibras e fibrose intersticial, conforme apresentados nas Tabelas 1, 2 e 3, respectivamente. Tabela 1: Critérios para pontuação de necrose/regeneração ativa de miofibras Tabela 2: Critérios para pontuação de inflamação Tabela 3: Critérios para pontuação de fibrose intersticial
[00566] Avaliação imunofluorescente de necrose muscular. Lâminas de cortes previamente cortados de parafina foram desparafinadas e incubadas e incubadas com AlexaFluor 488 conjugado com aglutinina de gérmen de trigo, seguido pela incubação com Alexa 568 conjugado com anti-IgM de camundongo (abcam, Produto no ab175702). As lâminas foram lavadas e montadas com lamínulas utilizando o ProLong Diamond Antifade Mountant com DAPI. O exame da imagem foi realizado em um microscópio fluorescente Nikon equipado com uma objetiva 40X, e imagens compostas foram integradas utilizando o programa NIS Elements Software, V4,4 (Nikon, Tóquio, Japão). A análise foi completada utilizando Image J 1,50b, Java 1,8,0_60 (64 bit).
[00567] Fibrose do diafragma: Foram colhidas cuidadosamente amostras do diafragma, e o tendão centrado foi cortado para assegurar que o sinal de hidroxiprolina era derivado do músculo e não de tendão rico em colágeno. O ensaio de hidroxiprolina foi realizado de acordo com as instruções dos fabricantes (kit de ensaio da hidroprolina da Sigma-Aldrich). Os valores finais foram calculados da seguinte maneira:
[00568] Análise estatística: Os pesos do diafragma, as pontuações de histologia e os dados de imunofluorescência foram testados utilizando um teste paramétrico se a normalidade fosse confirmada pelo teste de normalidade de Shapiro-Wilk (teste t não pareado para 2 grupos ou One way ANOVA seguida por testes de Dunn post hoc para comparações múltiplas versus o grupo mdx controle para 3 grupos) e a Teste de Mann-Whitney (2 grupos) ou One-Way ANOVA de Kruskal- Wallis (não paramétrico) seguida por testes de Dunn post hoc para comparações múltiplas versus o grupo mdx controle (3 grupos) se os dados não estivessem distribuídos normalmente. Os resultados dos testes estatísticos são demonstrados da seguinte maneira: *p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001; **** p<0,0001.
[00569] Resultados: O dano muscular total foi medido através do exame histológico qualitativo e, quantitativamente, por marcação imunofluorescente. Observou-se diminuição da necrose no músculo quadríceps de camundongos mdx tratados com o Composto 2d (Figura 4).
[00570] Cortes do músculo quadríceps foram marcados por fluorescência para detectar o acúmulo de anticorpos contra IgM dentro das miofibras danificadas, uma indicação da perda de integridade de miofibras e de necrose ativa. Cada corte de músculo foi visualizado inteiramente, e o número e tamanho de regiões necróticas foram medidos. O exame de imagem foi realizado em um microscópio fluorescente Nikon equipado com uma objetiva 40X, e imagens compostas foram integradas utilizando o programa NIS Elements Software, V4,4 (Nikon, Tóquio, Japão). A análise foi completada utilizando Image J 1,50b, Java 1,8,0_60 (64 bit). O tamanho médio das regiões necróticas foi reduzido significativamente (Figura 5).
[00571] Observou-se também diminuição da inflamação, uma indicação de dano muscular reduzido, no músculo de camundongos mdx tratados com Composto 2d (Figura 6).
[00572] Enquanto o grau de dano muscular é diminuído em camundongos mdx tratados com o Composto 2d, a regeneração benéfica do músculo aumenta com o Composto 2d (Figura 7).
[00573] Pacientes com DMD e o modelo mdx de DMD apresentam comprometimento da função respiratória que se deve, em parte, à fibrose do diafragma. Vide Huang, P., et al., Impaired respiratory function in mdx and mdx/utrn(+/-) mice. Muscle Nerve, 2011. 43 (2): p. 263-7. Fibrose, a substituição do músculo por matriz extracelular fibrótica, é um componente da distrofia muscular que contribui para a fraqueza muscular global e a baixa regeneração muscular. Ciclos repetidos de degeneração e regeneração muscular podem contribuir para o desenvolvimento de fibrose. O tratamento com o Composto 2d reduziu a necrose do diafragma (Figura 8), sugerindo que a fibrose também seria reduzida.
[00574] A fibrose nos diafragmas foi avaliada medindo-se hidroxiprolina, um aminoácido exclusivo do colágeno, em músculo digerido. Confirmou-se que os camundongos mdx apresentavam fibrose aumentada em comparação aos camundongos controle não distróficos (Figura 9).
[00575] A administração do Composto 2d reduziu a fibrose em diafragmas do camundongo mdx (Figura 10).
Exemplo 6 Modulação de PPARδ após isquemia-reperfusão reduz lesão renal
[00576] Animais, cirurgia e doses: Foram utilizados ratos Sprague- Dawley machos com aproximadamente 280-300 g, tendo acesso à vontade à ração padrão e água nesses experimentos. Os ratos foram anestesiados com isoflurano e colocados sobre o ventre em uma plataforma cirúrgica aquecida com controle de temperatura. Fez-se uma incisão na superfície dorsal da pele, expondo os dois rins através de incisões no flanco. Grampos vasculares foram aplicados aos dois pedículos renais, tendo a oclusão durado 45 minutos. Depois de 45 minutos, os grampos foram removidos, monitorou-se o êxito da reperfusão nos rins e os sítios cirúrgicos foram suturados. O grupo simulado (sham) foi submetido a procedimentos cirúrgicos semelhantes, exceto que os grampos de oclusão não foram aplicados. Quatro estudos independentes, testando cada composto, foram realizados. Os compostos eram formulados como uma suspensão fresca diária em carboximetilcelulose sódica 0,25%, Tween-80 0,25% em água purificada. Os compostos foram administrados por via oral na dose de 30 mg/kg, 4 horas depois que os animais acordaram da cirurgia e da cirurgia simulada, e os animais controle LRI (lesão renal isquêmica) receberam o veículo de modo semelhante.
[00577] Coleta de sangue e medição de creatinina plasmática: Vinte e quatro (24) horas depois da reperfusão, coletou-se sangue em tubos K2 EDTA por sangria retro-orbital de todos os grupos sob leve anestesia com isoflurano. O plasma foi separado por centrifugação a 3000 rpm por 10 minutos a 4 °C. A creatinina plasmática foi analisada utilizando um analisador de bioquímica clínica inteiramente automático (Siemens Dimension ® Xpand ® Plus Integrated Chemistry System)
[00578] Análise de dados e análise estatística: O software GraphPad Prism, Versão 6,05 foi utilizado para a construção de gráficos e os testes estatísticos. A creatinina foi testada para distribuição normal em todos os grupos via o teste de normalidade D'Agostino-Pearson omnibus e um teste de normalidade de Shapiro- Wilk. Dados distribuídos normalmente foram submetidos a um teste t bilateral não pareado. Dados não normalmente distribuídos foram submetidos a um teste de Mann-Whitney (não paramétrico). A significância estatística é determinada por p<0,05 do grupo LRI-veículo quando comparado aos grupos tratados com o composto.
[00579] Resultados: Agonistas de PPARδ, administrados 4 horas depois da isquemia, reduzem a lesão renal. O Composto 2a (Figura 11A), o Composto 2d (Figura 11B) e o Composto 2n (Figura 11C) reduzem a creatinina plasmática quando administrados por via oral. O gráfico mostra que os níveis de creatinina plasmática em mg/dL em ratos, 24 horas após a lesão renal, reduzem a creatinina plasmática quando administrados por via oral. As barras da esquerda para a direita representam os níveis de creatinina plasmática em ratos com a cirurgia simulada que receberam 30 mpk de veículo; ratos com lesão renal aguda que receberam 30 mpk de veículo; e ratos com lesão renal aguda que receberam 30 mpk do Composto 2a (Figura 11A), do Composto 2d (Figura 11B) e do Composto 2n (Figura 11C).

Claims (23)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I):ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na qual: R1 é hidrogênio, halogênio, -C1-C4-alquila, -C1-C4- haloalquila, -CN, -C1-C4-alcóxi, -C1-C4-haloalcóxi ou -C3-C6-cicloalquila; Q1 é CH ou N; R2 é halogênio, -C1-C4-alquila, -C1-C4-haloalquila, -S(C1-C4- alquila), ou furanila, em que a furanila pode ser opcionalmente substituído com -C1-C4-alquila; x é um número inteiro com valor de 1 ou 2; cada R20 é independentemente hidrogênio, halogênio, -C1- C4-alquila, -CN ou -C1-C4-alcóxi; e R3 é -CH3 ou -CD3.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3 é -CH3.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que apresenta a estrutura da Fórmula (Iaa): (Iaa); ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que apresenta a estrutura da Fórmula (Ibb): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é halogênio, -CH3, -C1- haloalquila, -C1-haloalcóxi, -SCH3 ou furanila, em que furanila pode ser opcionalmente substituída com -CH3.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio, ou halogênio.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada R20 é independentemente hidrogênio ou halogênio.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é cloro, furanila não substituída, -CH3, -CF3, -OCF3, -OCHF2, ou -SCH3.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é -CF3 ou -OCF3.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é -CF3.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é hidrogênio ou flúor.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que R20 é hidrogênio ou flúor.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é ácido (R)-3-metil-6-(2-((5-metil-2-(4- (trifluorometóxi)fenil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenóxi)hexanoico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é ácido (R)-6-(2-((2-(4-(furan-2-il)fenil)- 5-metil-1H-imidazol-1-il)metil)fenóxi)-3-metil-hexanoico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é ácido (R)-3-metil-6-(2-((5-metil-2-(4- (trifluorometil)fenil)-1H-imidazol-1-il)metil)fenóxi)hexanoico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é ácido (R)-3-metil-6-(2-((5-metil-2-(6- (trifluorometil)piridin-3-il)-1H-imidazol-1-il)metil)fenóxi)hexanoico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
17. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
18. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou de uma composição farmacêutica, como definida na reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou condição relacionada ao PPARδ em um indivíduo, sendo que a doença ou condição é distrofia muscular, síndrome de fadiga crônica, lesão renal aguda, adrenoleucodistrofia, doença de Alpers, oftalmoplegia externa progressiva crônica (CPEO), síndrome de Kearns-Sayra (KSS), neuropatia óptica hereditária de Leber (LHON), miopatia mitocondrial MELAS , encefalomiopatia, acidose láctica e episódios semelhantes a acidente vascular cerebral, epilepsia mioclônica com doença das fibras vermelhas irregulares (MERRF), fraqueza muscular neurogênica- ataxia-retinite pigmentosa (NARP) ou síndrome de Pearson.
19. Uso, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a doença é Distrofia Muscular de Duchenne.
20. Uso, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a doença é síndrome da fadiga crônica.
21. Uso, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a doença é lesão renal aguda.
22. Uso, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a doença é adrenoleucodistrofia.
23. Uso, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a doença é doença de Alpers, oftalmoplegia externa progressiva crônica (CPEO), Kearns- Síndrome de Sayra (KSS), Neuropatia Óptica Hereditária de Leber (LHON), MELAS-miopatia mitocondrial, encefalomiopatia, acidose láctica e episódios semelhantes a AVC, epilepsia mioclônica com doença da fibra vermelha irregular (MERRF), fraqueza muscular neurogênica-ataxia- retinite pigmentosa (NARP) ou Síndrome de Pearson.
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