BR112016025835B1

BR112016025835B1 - Composto de pirrolopirimidina ou sal do mesmo, inibidor de nae, composição farmacêutica e agente antitumor

Info

Publication number: BR112016025835B1
Application number: BR112016025835-5A
Authority: BR
Inventors: Takashi Mizutani; Chihoko Yoshimura; Hitomi KONDO; Makoto Kitade; Shuichi Ohkubo
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co., Ltd
Priority date: 2014-06-24
Filing date: 2015-06-24
Publication date: 2022-09-20
Also published as: HUE037266T2; US9963456B2; PH12016502130A1; RU2658008C2; MX2016015015A; EP3103802B1; AU2015281155A1; TWI605048B; US20170066772A1; EP3103802A4; US20180162864A1; CN106661031A; PL3103802T3; JP6192741B2; AU2015281155B9; US10174040B2; EP3103802A1; DK3103802T3; JPWO2015199136A1; BR112016025835A2

Abstract

COMPOSTO DE PIRROLOPIRIMIDINA OU SAL DO MESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO O MESMO, ESPECIALMENTE AGENTE PARA A PREVENÇÃO E/OU TRATAMENTO DE TUMORES ETC COM BASE EM EFEITO INIBI- TÓRIO DE NAE. O problema a ser solucionado pela presente invenção é fornecer um novo composto de pirrolopirimidina ou um sal do mesmo tendo um efeito inibitório de NAE, bem como, um efeito de supressão de crescimento celular. A presente invenção fornece um composto representado pela fórmula geral (A), ou um sal do mesmo, e um inibidor de NAE, composição farmacêutica, e um agente antitumor tendo este composto ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo.

Description

Campo Técnico Referência Cruzada a Pedidos Relacionados

[001] O presente pedido reivindica prioridade para o relatório de Pedido de Patente Japonesa No. 2014-129740 depositado em 24 de junho de 2014, e o relatório de Pedido de Patente Japonesa No. 2015024785 depositado em 10 de fevereiro de 2015 (a íntegra da descrição destas especificações é incorporada no presente relatório por referência). A presente invenção refere-se a um novo composto de pirrolopirimidina ou um sal do mesmo, e uma composição farmacêutica compreendendo o composto de pirrolopirimidina, em particular, um agente profilático e/ou um agente terapêutico para tumores etc. com base em uma ação inibitória de NAE.

Técnica Antecedente

[002] Um grupo de proteína chamado proteína tipo ubiquitina (Ubl), tipificado por ubiquitina, liga-se à correspondente enzima de ativação E1 e transferase E2 a serem adicionadas a uma proteína alvo por meio de uma ligação covalente, desse modo exercendo influências sobre várias características tal como atividade de enzima alvo, estabilidade, localização intracelular, e similares (Documento de Não Patente 1).

[003] Nedd8, um tipo de Ubl, é ativado por heterodímero APPBP1-UBA3, que é uma enzima ativadora de Nedd8 (NAE), de uma maneira ATP-dependente. O Nedd8 ativado é subsequentemente transferido para E2 (Ubc12), e é em seguida adicionado a uma série de proteínas- alvo chamadas culina. É chamado neddylation o fato de que Nedd8 é conjugado a uma proteína-alvo. A neddylation com respeito à culina promove a atividade (capacidade de adicionar ubiquitina a um substrato de ligase) de ligases de anel de culina (CRL), que funciona por formação de um complexo com a proteína da família culina e proteína adaptadora. O grupo proteína ubiquitinado por CRL é degradado na proteassoma. Muitas proteínas são conhecidas como substratos de CRL que regulam ciclos celulares e conduzem transdução de sinal intracelular, e que são reportados ser de expressão reduzida em tumores; exemplos de tais proteínas incluem p27, p21, e IK-B fosforilado (Documentos de Não Patente 2 e 3). Mais especificamente, NAE contribui para crescimento e sobrevivência de célula de tumor facilitando ubiquitinação e degradação por proteassoma de grupo de proteína de substrato de CRL através de ativação de Nedd8.

[004] Por causa da função fisiológica de NAE, um inibidor de NAE tem uma propriedade característica de afetar simultaneamente uma pluralidade de séries de reação de sinalização envolvidas na sobrevivência e crescimento de tumores. Desse modo, inibidores de NAE são acreditados servirem como um agente terapêutico tendo amplas e efetivas ações antitumor. N-[(1S)-1-indanil]-7-[(1R)-3a-hidróxi- 4α-(sulfamoiloximetil)ciclopentil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (a seguir referido como "MLN4924") e similares têm sido conhecidos como um composto que inibe a função de ativação de Nedd8 de NAE (Documento de Patente 1). MLN4924 é um composto tendo umesqueleto um de pirrolopirimidina, e é caracterizado por ter um grupo amino substituído na posição 4. MLN4924 causa acúmulo do grupo de proteína substrato de CRL através de inibição de neddylation, desse modo induzindo a interrupção do crescimento celular e apoptose (Documento de Não Patente 4). Atualmente, o desenvolvimento de MLN4924 como um agente antitumor foi avançado (Documento de Patente 2); e, alem do uso de MLN4924 sozinho, testes usando uma combinação de MLN4924 e outros fármacos anticâncer foram também conduzidos (Documentos de Não Patente 5 e 6). Entretanto, uma grande quantidade do MLN4924 administrado é transferida para as células vermelhas sanguíneas, no sangue; desse modo, uma questão de diminuição em concentração plasmática a partir da concentração requerida para garantir os efeitos medicinais originais de MLN4924 foi identificada (Documento de Não Patente 6). Além disso, visto que MLN4924 inibe anidrase II carbônica, que é altamente expresa mesmo em órgãos normais, tal como células vermelhas do sangue, rins, cérebro, e olhos, existe uma preocupação de que o MLN4924 induz efeitos colaterais, especificamente, anormalidade de eletrólito, bulbos de hipotonia, acidose metabólica, poliúria, cálculo urinário, e disestesia (Documento de Não Patente 8). Sob tais circunstâncias, um novo inibidor de NAE que garante a atividade inibitória de NAE, porém que tem um efeito inibitório de anidrase II carbônica menor, tem sido desejado.

Lista de Citação Documentos de Patente

[005] Documento de Patente 1: Publicação Internacional No. WO2006084281

[006] Documento de Patente 2: Publicação Internacional No. WO2012061551

[007] Documentos de Não Patente

[008] Documento de Não Patente 1: Nature Rev Mol Cell Biol, 2009, 10 (5): 319-31.

[009] Documento de Não Patente 2: Genes & Cancer, 20101; 1 (7): 690-699

[0010] Documento de Não Patente 3: Journal of Cellular Physiology, 2000, 183, 10-17

[0011] Documento de Não Patente 4: Nature, 2009, 9; 458 (7239): 732-6

[0012] Documento de Não Patente 5: Mol Cancer Ther, 2014, 13 (6); 1625-1635

[0013] Documento de Não Patente 6: Mol Cancer Ther, 2012, 11 (4): 942-951

[0014] Documento de Não Patente 7: 9th International ISSX Meeting Abstract, p. 108

[0015] Documento de Não Patente 8: Israel Medical Association Journal, 2003, 5, April, 260-263

Sumário da Invenção Problema Técnico

[0016] Um objetivo da presente invenção é fornecer um novo composto de pirrolopirimidina ou um sal do mesmo tendo ação inibitória de NAE, efeito inibitório de crescimento celular, e atividade inibitória de anidrase II carbônica atenuada. Outro objetivo da presente invenção é fornecer uma preparação farmacêutica útil para prevenir e/ou tratar doenças relacionadas com NAE, particularmente tumores, com base em sua ação inibitória de NAE.

Solução ao Problema

[0017] Os presentes inventores conduziram pesquisa extensive sobre compostos tendo uma ação inibitória de NAE, e descobriram que um novo composto representado pela Fórmula (A) abaixo, que é caracterizada por compreender um grupo vinileno, um grupo etinileno, um grupo arileno, ou um grupo heteroarileno na posição 5 (R3 na Fórmula (A)) do esqueleto de pirrolopirimidina, ou um sal do mesmo, tem superior ação inibitória de NAE, bem como um efeito inibitório de crescimento celular superior contra cepas celulares de tumor. Os inventores também descobriram que o composto ou um sal do mesmo tem atividade inibitória de anidrase II carbônica atenuada. Com estas descobertas, os inventores completaram a presente invenção.

[0018] em que:

[0019]

[0020] é uma ligação simples ou uma ligação dupla;

[0021] X é -O-, -CH2-, ou -CH=;

[0022] Y é -NH- ou -O-;

[0023] R1 é hidrogênio, flúor, um grupo hidróxi, um grupo ciano, ou um grupo amino;

[0024] R2 é hidrogênio, flúor, um grupo hidróxi, um grupo ciano, ou um grupo amino;

[0025] R3 é um grupo vinileno, um grupo etinileno, um grupo C6C14 arileno, ou um grupo heteroarileno monocíclico ou bicíclico tendo pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N, S e O;

[0026] R4 é uma ligação, um grupo metileno, ou um grupo C3-C7 cicloalquilideno;

[0027] R5 é um grupo C3-C7 cicloalquila saturado que pode ter um ou mais R6, um grupo C6-C10 cicloalquila insaturado que pode ter um ou mais R6, ou um grupo hetero-cicloalquila insaturado monocíclico ou bicíclico que tem pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N, S, e O, e que pode ter um ou mais R6;

[0028] R6 é

[0029] halogênio,

[0030] um grupo hidróxi,

[0031] um grupo ciano,

[0032] um grupo C1-C6 alquila que pode ter um ou mais grupos fenóxi como um substituinte,

[0033] um grupo carbamoíla,

[0034] um grupo C1-C6 alcoxicarbonila,

[0035] um grupo hetero-cicloalquila insaturado monocíclico ou bicíclico tendo pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N, S e O,

[0036] um grupo hetero-cicloalquila saturado monocíclico ou bicíclico que tem pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N, S, e O, e que pode ter, um ou mais de ou halogênio, grupo hidróxi, grupo carboxila, ou grupo C1-C6 alquila, como um substituinte,

[0037] um grupo amino,

[0038] um grupo mono- ou di-(C1-C4 alquil)amino que pode ter um ou mais grupos hidróxi ou grupo fenila como um substituinte,

[0039] um grupo C1-C6 alcóxi que pode ter um ou mais de ou halogênio, grupo C3-C7 cicloalquila saturado, ou grupo hetero- cicloalquila insaturado monocíclico ou bicíclico tendo pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N, S e O como um substituinte,

[0040] um grupo benzilóxi que pode ter um ou mais grupos carbamoíla como um substituinte,

[0041] um grupo C1-C6 alquiltio,

[0042] um grupo C1-C6 alquilsulfonila, ou

[0043] um grupo aminossulfonila,

[0044] quando dois ou mais R6 estão presentes, a pluralidade de R6 pode ser igual ou diferente.

Efeitos Vantajosos da Invenção

[0045] A presente invenção fornece um novel composto ou um sal do mesmo representado pela fórmula (A) above. O novel composto é útil como um inibidor de NAE.

[0046] Foi esclarecido que o composto da presente invenção ou um sal do mesmo tem superior atividade inibitória de NAE, e inibe o crescimento de células de tumor. Além disso, visto que a atividade inibitória de anidrase II carbônica do composto da presente invenção ou um sal do mesmo é atenuada, o efeito do decréscimo em concentração de plasma devido à transferência para as células vermelhas sanguíneas não ocorrerão. Portanto, o composto da presente invenção ou um sal do mesmo é significantemente útil como um agente para prevenir e/ou tratar tumores.

Breve Descrição de Desenhos

[0047] A Fig. 1 mostra os efeitos inibitórios do crescimento do composto obtido no exemplo 1 sobre HCT-116.

[0048] A Fig. 2 mostra a mudança de peso corporal causada pelo composto obtido no exemplo 1.

[0049] A Fig. 3 mostra os efeitos inibitórios do crescimento do composto obtido no exemplo 55 sobre HCT-116.

[0050] A Fig. 4 mostra a mudança de peso corporal causada pelo composto obtido no exemplo 55.

[0051] A Fig. 5 mostra os efeitos inibitórios do crescimento do composto obtido nos exemplos 122 e 64 sobre CCRF-CEM.

[0052] A Fig. 6 mostra a mudança de peso corporal causada pelo composto obtido nos exemplos 122 e 64.

Descrição de Modalidades

[0053] Os grupos na composição representados pela fórmula (A) são descritos abaixo.

[0054] Na fórmula (A), o "grupo C6-C14 arileno" representado por R3 é um grupo hidrocarboneto aromático bivalente monocíclico ou policíclico tendo 6 a 14 átomos de carbono. Mais especificamente, exemplos de grupo C6-C14 arileno incluem grupo fenileno, grupo naftileno, e grupo tetra-hidronaftileno. Um grupo fenileno ou grupo naftileno é preferível.

[0055] Na fórmula (A), "um grupo heteroarileno monocíclico ou bicíclico tendo pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N, S e O" representado por R3 é um grupo heteroarileno monocíclico ou bicíclico tendo 1 a 3 de pelo menos um tipo de heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N, S e O. Exemplos incluem grupo tiazolileno, grupo pirazolileno, grupo imidazolileno, grupo tienileno, grupo furileno, grupo pirrolileno, grupo oxazolileno, grupo isoxazolileno, grupo isotiazolileno, grupo tiadiazolileno, grupo triazolileno, grupo tetrazolileno, grupo piridileno, grupo pirazileno, grupo pirimidinileno, grupo piridazinileno, grupo indolileno, grupo isoindolileno, grupo indazolileno, grupo triazolopiridileno, grupo triazolopiridileno, grupo benzoxazolileno, grupo benzotiazolileno, grupo benzotienileno, grupo benzofuranileno, grupo purinileno, grupo quinolileno, grupo isoquinolileno, grupo quinazolinileno, grupo quinoxalileno, grupo metilenodioxifenileno, grupo etilenodioxifenileno, grupo di- hidrobenzofuranileno, grupo benzoxazinileno, grupo di-hidrobenzoxazinileno, grupo cromanileno, grupo tiocromanileno, grupo 1,1-dioxitiocromanileno, grupo di-hidrobenzotienileno, e grupo 1,1- dioxidi-hidro benzotienileno. Exemplos preferíveis incluem um grupo heteroarileno monocíclico, tendo 1 a 3 de pelo menos um tipo de heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N, S, e O. Exemplos mais preferíveis incluem um grupo heteroarileno de 5 membros monocíclico tendo 1 ou 2 de pelo menos um tipo de heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N, S, e O. Exemplos particularmente preferíveis incluem grupo tiazolileno, grupo pirazolileno, grupo imidazolileno, grupo tienileno, e grupo oxazolileno.

[0056] Na fórmula (A), o "grupo C3-C7 cicloalquilideno" é um grupo alquilideno saturado monocíclico, tendo 3 a 7 átomos de carbono. Exemplos incluem os compostos abaixo.

[0057] Grupo ciclopropilideno (

), Grupo ciclobutilideno (

), Grupo ciclopentilideno (

), Grupo ciclo-hexilideno (

), Grupo ciclo-heptilideno (

[0058] Exemplos preferíveis incluem um grupo ciclopropilideno.

[0059] No presente relatóriorelatório, o "grupo cicloalquila" refere-se a um grupo hidrocarboneto cíclico monovalente saturado ou insaturado. A menos que de outro modo especificado, o termo "cicloalquila" abrange uma cicloalquila monocíclica, e uma cicloalquila policíclica, tal como cicloalquila bicíclica ou tricíclica.

[0060] No presente relatório, o "grupo hetero-cicloalquila" refere-se a um grupo heterocíclico monovalente saturado ou insaturado. A menos que de outro modo especificado, o termo "hetero-cicloalquila" abrange uma hetero-cicloalquila monocíclica, e uma hetero-cicloalquila policíclica, tal como hetero-cicloalquila bicíclica ou tricíclica.

[0061] Na fórmula (A), o grupo C3-C7 cicloalquila saturado do "grupo C3-C7 cicloalquila saturado que pode ter um ou mais R6" representado por R5 refere-se a um grupo hidrocarboneto saturado cíclico tendo 3 a 7 átomos de carbono. Exemplos incluem grupo ciclopropila, grupo ciclobutila, grupo ciclopentila, grupo ciclo-hexila, e grupo ciclo-heptila. Exemplos preferíveis incluem grupo ciclo-hexila.

[0062] Na fórmula (A), o grupo C6-C10 cicloalquila insaturado do "Grupo C6-C10 cicloalquila insaturado que pode ter um ou mais R6" representado por R5 é um grupo hidrocarboneto insaturado monocíclico ou bicíclico tendo 6 a 10 átomos de carbono. Exemplos incluem grupo fenila, grupo naftila, grupo tetra-hidronaftila, e grupo 2,3-di-hidroindenila. Exemplos preferíveis incluem grupo fenila, grupo naftila, e grupo 2,3-di- hidroindenila.

[0063] Na fórmula (A), exemplos do grupo hetero-cicloalquila insaturado monocíclico ou bicíclico tendo pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N, S, e O do "grupo hetero- cicloalquila insaturado monocíclico ou bicíclico que tem pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N, S, e O, e que pode ter um ou mais R6" representado por R5 incluem grupo hexametilenoimino, grupo imidazolila, grupo tienila, grupo furila, grupo pirrolila, grupo oxazolila, grupo isooxazolila, grupo tiazolila, grupo isotiazolila, grupo pirazolila, grupo triazolila, grupo tetrazolila, grupo piridila, grupo pirazila, grupo pirimidinila, grupo piridazinila, grupo indolila, grupo isoindolila, grupo indazolila, grupo metilenodioxi fenila, grupo etileno dioxifenila, grupo benzofuranila, grupo di-hidro benzofuranila, grupo benzimidazolila, grupo benzooxazolila, grupo benzotiazolila, grupo purinila, grupo quinolila, grupo isoquinolila, grupo quinazolinila, grupo quinoxalinila, grupo 1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-ila, grupo 2,3-di-hidro-1,4-benzoxazino, grupo 1,1-dioxo-3,4-di-hidro-2H- tiocromen-8-ila, grupo 2,3-di-hidro benzotiofen-7-ila, e grupo 1,1-dioxo- 2,3-di-hidro benzotiofen-7-ila. Exemplos preferíveis incluem um grupo hetero-cicloalquila insaturado de 5 a 10 membros monocíclico ou bicíclico tendo 1 a 3 de pelo menos um tipo de heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N, S, e O. More exemplos preferíveis incluem grupo tienila, grupo piridila, grupo pirazila, grupo quinolila, grupo isoquinolila, grupo 1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-ila, grupo 2,3-di-hidro-1,4- benzoxazino, grupo 1,1-dioxo-3,4-di-hidro-2H-tiocromen-8-ila, grupo 2,3-di-hidro benzotiofen-7-ila, e grupo 1,1-dioxo-2,3-di-hidro benzotiofen-7-ila.

[0064] Na fórmula (A), exemplos do "halogênio" representado por R6 incluem flúor, cloro, bromo, e iodo. Exemplos preferíveis incluem flúor e cloro.

[0065] Na fórmula (A), o grupo C1-C6 alquila do "grupo C1-C6 alquila que pode ter um ou mais grupos fenóxi como um substituinte" representado por R6 refere-se a um grupo alquila linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos incluem metila, etila, n- propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, e hexila. Metila é preferível.

[0066] Na fórmula (A), o grupo C1-C6 alcóxi do "grupo C1-C6 alcóxi que pode ter um ou mais de ou halogênio, grupo C3-C7 cicloalquila saturado, ou grupo hetero-cicloalquila insaturado monocíclico ou bicíclico tendo pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N, S, e O como um substituinte" representado por R6 refere- se a um grupo alcóxi linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos incluem grupo metóxi, grupo etóxi, grupo n-propóxi, grupo isopropóxi, grupo n-butóxi, grupo isobutóxi, e grupo terc-butóxi. Grupo metóxi, grupo etóxi, grupo n-propóxi, e grupo isopropóxi são preferíveis.

[0067] Na fórmula (A), o halogênio do "grupo C1-C6 alcóxi que pode ter um ou mais de ou halogênio, grupo C3-C7 cicloalquila saturado, ou grupo hetero-cicloalquila insaturado monocíclico ou bicíclico tendo pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N, S, e O como um substituinte" representado por R6 refere-se aos halogênios listados acima, e é preferivelmente flúor. O número de halogênios substituídos é 1 a 3, preferivelmente 2 ou 3.

[0068] Na fórmula (A), o grupo C3-C7 cicloalquila saturado do "grupo C1-C6 alcóxi que pode ter um ou mais de ou halogênio, grupo C3-C7 cicloalquila saturado, ou grupo hetero-cicloalquila insaturado monocíclico ou bicíclico tendo pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N, S, e O, como um substituinte" representado por R6 refere-se a um grupo cicloalquila saturado tendo 3 a 7 átomos de carbono. Exemplos incluem grupo ciclopropila, grupo ciclobutila, grupo ciclopentila, grupo ciclo-hexila, e grupo ciclo-heptila. O grupo ciclopropila é preferível. O número de grupos cicloalquila saturados substituídos é preferivelmente 1.

[0069] Na fórmula (A), o grupo hetero-cicloalquila insaturado monocíclico ou bicíclico tendo pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N, S, e O do "grupo C1-C6 alcóxi que pode ter um ou mais de ou halogênio, grupo C3-C7 cicloalquila saturado, ou grupo hetero-cicloalquila insaturado monocíclico ou bicíclico tendo pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N, S, e O, como um substituinte" representado por R6 refere-se ao grupo hetero-cicloalquila insaturado descrito acima. Exemplos preferíveis incluem um grupo hetero-cicloalquila insaturado monocíclico tendo 1 a 3 de pelo menos um tipo de heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N, S, e O. Mais exemplos preferíveis incluem um grupo hetero-cicloalquila insaturado de 5 ou 6 membros monocíclico tendo 1 ou 2 de pelo menos um tipo de heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N, S, e O. Exemplos particularmente preferíveis incluem grupo pirazolila, grupo triazolila, e grupo piridila. O número de grupos hetero-cicloalquila insaturados substituídos é preferivelmente 1.

[0070] Na fórmula (A), exemplos preferíveis do "grupo C1-C6 alcóxi que pode ter um ou mais de ou halogênio, grupo C3-C7 cicloalquila saturado, ou grupo hetero-cicloalquila insaturado monocíclico ou bicíclico tendo pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N, S, e O, como um substituinte" representado por R6 incluem grupo metóxi, grupo difluoro metóxi, grupo trifluoro metóxi, grupo ciclopropil metóxi, grupo 3-piridil metóxi, grupo pirazol-1-ilmetóxi, grupo etóxi, grupo 2,2,2-trifluoro etóxi, grupo n-propóxi, e grupo isopropóxi.Na fórmula (A), exemplos preferíveis do "grupo benzilóxi que pode ter um ou mais grupos carbamoílas como um substituinte" representado por R6 incluem grupo benzilóxi, e grupo 3-carbamoil benzilóxi.

[0072] Na fórmula (A), o grupo mono- ou di-(C1-C4 alquil) amino do "grupo mono- ou di-(C1-C4 alquil) amino que pode ter um ou mais grupos hidróxi ou grupo fenila como um substituinte" representado por R6 refere-se a, entre os grupos C1-C6 alquilas acima, um grupo amino monossubstituído ou dissubstituído com um grupo C1-C4 alquila. Exemplos incluem grupo metilamino, grupo etilamino, grupo dietilamino, grupo metiletilamino, grupo isopropilamino, grupo ciclobutilmetilamino, e grupo dimetilamino. Preferivelmente exemplos incluem grupo metilamino, grupo etilamino, grupo dimetilamino, e grupo isopropilamino.

[0073] Na fórmula (A), o "grupo mono- ou di-(C1-C4 alquil) amino que pode ter um ou mais grupos hidróxi ou grupo fenila como um substituinte" representado por R6 é preferivelmente grupo metilamino, grupo etilamino, grupo isopropilamino, grupo hidroxietilamino, dimetilamino, ou grupo fenilmetilamino (grupo benzilamino).

[0074] Na fórmula (A), o "grupo C1-C6 alcoxicarbonila" representado por R6 refere-se a um grupo carbonila substituído pelo grupo alcóxi acima. Exemplos incluem grupo metoxicarbonila, grupo etoxicarbonila, grupo n-propoxicarbonila, grupo isopropoxicarbonila, grupo 1-metilpropoxicarbonila, grupo n-butoxicarbonila, grupo isobutoxicarbonila, grupo terc-butoxicarbonila, grupo 2-metil- butoxicarbonila, grupo neopentiloxicarbonila, e grupo pentan-2- iloxicarbonila. O grupo metoxicarbonila é preferível.

[0071] Na fórmula (A), o "grupo hetero-cicloalquila insaturado monocíclico ou bicíclico tendo pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N, S, e O" representado por R6 refere-se ao grupo hetero-cicloalquila insaturado descrito acima, preferivelmente um grupo hetero-cicloalquila insaturado de 5 ou 6 membros monocíclico tendo 1 ou 2 de pelo menos um tipo de heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N, S e O, e mais preferivelmente grupo piridila.

[0072] Na fórmula (A), exemplos do grupo hetero-cicloalquila saturado monocíclico ou bicíclico que tem pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N, S, e O do "grupo hetero- cicloalquila saturado monocíclico ou bicíclico que tem pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N, S, e O, e que pode ter um ou mais de ou halogênio, grupo hidróxi, grupo carboxila ou grupo C1-C6 alquila como um substituinte" representado por R6 incluem grupo azetidinila, grupo pirrolidinila, grupo piperidinila, grupo 2-oxo-1- pirrolidinila, grupo 4-oxo-1-piperidinila, grupo piperazinila, grupo hexametilenoimino, grupo morfolino, grupo tiomorfolino, grupo 1,1- dioxo-tiomorfolino, grupo homopiperazinila, grupo tetraiddrofuranila, grupo tetra-hidropiranila, grupo 9-oxa-3-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-ila, e grupo 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ila. Exemplos preferíveis incluem um grupo hetero-cicloalquila saturado de 5 a 10 membros monocíclico ou bicíclico tendo 1 s 4 de pelo menos um tipo de heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N, S, e O. More exemplos preferíveis incluem grupo azetidinila, grupo pirrolidinila, grupo piperidinila, grupo piperazinila, grupo 2-oxo-1-pirrolidinila, grupo 4-oxo- 1-piperidinila, grupo morfolino, grupo tiomorfolino, grupo 1,1-dioxo- tiomorfolino, grupo 9-oxa-3-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-ila, e grupo 3-oxa- 8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ila.

[0073] Na fórmula (A), o halogênio do "grupo hetero-cicloalquila saturado monocíclico ou bicíclico que tem pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N, S, e O, e que pode ter um ou mais de ou halogênio, grupo hidróxi, grupo carboxila ou grupo C1-C6 alquila como um substituinte" representado por R6 refere-se ao halogênio listado acima, preferivelmente flúor, cloro, etc., e mais preferivelmente flúor.

[0074] Na fórmula (A), exemplos do grupo C1-C6 alquila do "grupo hetero-cicloalquila saturado monocíclico ou bicíclico que tem pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N, S, e O, e que pode ter um ou mais de ou halogênio, grupo hidróxi, grupo carboxila ou grupo C1-C6 alquila como um substituinte" representado por R6 incluem, entre os grupos alquila acima, um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, preferivelmente um grupo metila.

[0075] Na fórmula (A), exemplos preferíveis do "grupo hetero- cicloalquila saturado monocíclico ou bicíclico que tem pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N, S, e O, e que pode ter um ou mais de ou halogênio, grupo hidróxi, grupo carboxila ou grupo C1-C6 alquila como um substituinte" representado por R6 incluem grupo azetidinila, grupo 3-hidróxi azetidin-1-ila, grupo pirrolidinila, grupo 3-fluoropirrolidin-1-ila, grupo 3-hidróxi pirrolidin-1-ila, grupo 3-carbóxi-1- pirrolidin-1-ila, grupo piperidinila, grupo 4-oxo-1-piperidinila, grupo 3- hidróxi-1-piperidinila, grupo piperazinila, grupo 4-metia piperazin-1-ila, grupo 4-oxo-1-piperidinila, grupo morfolino, grupo tiomorfolino, grupo 1,1-dioxo-tiomorfolino, grupo 9-oxa-3-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-ila, e grupo 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ila.

[0076] Na fórmula (A), o "grupo C1-C6 alquiltio" representado por R6 refere-se a um grupo tio tendo o grupo C1-C6 alquila acima, preferivelmente um grupo C1-C4 alquiltio, mais preferivelmente um grupo metiltio ou um grupo etiltio.

[0077] Na fórmula (A), o "grupo C1-C6 alquilsulfonila" representado por R6 refere-se a um grupo sulfonila tendo o grupo C1-C6 alquila acima, preferivelmente um grupo C1-C4 alquilsulfonila, mais preferivelmente um grupo metil sulfonila ou um grupo etil sulfonila.

[0078] Y na fórmula (A) é -NH- ou -O-, preferivelmente -NH-.

[0079] R1 na fórmula (A) é hidrogênio, flúor, um grupo hidróxi, um grupo ciano ou um grupo amino, preferivelmente hidrogênio, flúor ou um grupo hidróxi, ainda preferivelmente um grupo hidróxi.

[0080] R2 na fórmula (A) é hidrogênio, flúor, um grupo hidróxi, um grupo ciano ou um grupo amino, preferivelmente hidrogênio, flúor, ou um grupo hidróxi, ainda preferivelmente hidrogênio ou um grupo hidróxi, particularmente preferivelmente um grupo hidróxi.

[0081] R3 na fórmula (A) é preferivelmente um grupo etinileno, ou um grupo heteroarileno monocíclico tendo 2 de pelo menos um tipo de heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N, S, e O, mais preferivelmente um grupo etinileno.

[0082] R4 na fórmula (A) é preferivelmente uma ligação.

[0083] R5 na fórmula (A) é preferivelmente um grupo C3-C7 cicloalquila saturado que pode ter um ou mais R6, um grupo C6-C10 cicloalquila insaturado que pode ter um ou mais R6, ou um grupo hetero- cicloalquila insaturado monocíclico ou bicíclico que tem pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N, S, e O, e que pode ter um ou mais R6.

[0084] Mais preferivelmente, R5 é um grupo fenila ou um grupo naftila que pode ser substituído por um ou mais R6, ou um grupo hetero- cicloalquila insaturado monocíclico ou bicíclico que tem pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N, S e O, e que pode ter um ou mais R6.

[0085] Ainda preferivelmente, R5 é um grupo hetero-cicloalquila insaturado ou um grupo fenila que pode ser substituído por um ou mais R6, particularmente preferivelmente um grupo fenila, grupo tienila, grupo piridila, grupo pirazila, grupo quinolila, grupo isoquinolila, grupo 1H- pirazolo[4,3-b]piridin-5-ila, grupo 2,3-di-hidro-1,4-benzoxazino, grupo 1,1-dioxo-3,4-di-hidro-2H-tiocromen-8-ila, grupo 2,3-di-hidro benzotiofen-7-ila, ou grupo 1,1-dioxo-2,3-di-hidro benzotiofen-7-ila que pode ser substituído por um ou mais R6.

[0086] Quando R5 é um grupo hetero-cicloalquila insaturado, R5 é preferivelmente um grupo 2,3-di-hidro-1,4-benzoxazinila, um grupo 3,4- di-hidro-2H-tiocromen-8-ila, um grupo 2,3-di-hidro benzotiofen-7-ila ou similar, mais preferivelmente um grupo 2,3-di-hidro-1,4-benzoxazinila. Os grupos hetero-cicloalquila insaturados listados acima podem ser substituídos por um ou mais R6.

[0087] Quando R5 tem R6, o número de R6 é, por exemplo, 1 a 5, preferivelmente 1 a 3.

[0088] Quando R5 tem um ou mais R6, R6 é um de:

[0089] (i-1) halogênio,

[0090] (i-2) grupo hidróxi,

[0091] (i-3) grupo ciano,

[0092] (i-4) grupo C1-C6 alquila que pode ter um ou mais grupos fenóxi como um substituinte,

[0093] (i-5) grupo carbamoíla,

[0094] (i-6) grupo C1-C6 alcoxicarbonila,

[0095] (i-7) grupo hetero-cicloalquila insaturado monocíclico ou bicíclico tendo pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N, S, e O,

[0096] (i-8) grupo hetero-cicloalquila saturado monocíclico ou bicíclico que tem pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N, S, e O, e que pode ter um ou mais de ou halogênio, grupo hidróxi, grupo carboxila, ou grupo C1-C6 alquila como um substituinte,

[0097] (i-9) grupo amino,

[0098] (i-10) mono- ou di-(C1-C4 alquil) grupo amino que pode ter um ou mais grupos hidróxi ou grupo fenila como um substituinte,

[0099] (i-11) grupo C1-6 alcóxi que pode ter um ou mais de ou halogênio, grupo C3-C7 cicloalquila saturado, ou grupo hetero- cicloalquila insaturado monocíclico ou bicíclico tendo pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N, S, e O como um substituinte,

[00100] (i-12) grupo benzilóxi que pode ter um ou mais grupos carbamoíla como um substituinte,

[00101] (i-13) grupo C1-C6 alquiltio,

[00102] (i-14) grupo C1-C6 alquilsulfonila,

[00103] (i-15) grupo aminossulfonila.

[00104] Quando R5 tem um ou mais R6, R6 na fórmula (A) é mais preferivelmente um de:

[00105] (ii-1) halogênio,

[00106] (ii-2) grupo hidróxi,

[00107] (ii-3) grupo ciano,

[00108] (ii-4) grupo C1-C6 alquila que pode ter um ou mais grupos fenóxi como um substituinte,

[00109] (ii-5) grupo carbamoíla,

[00110] (ii-6) grupo C1-C6 alcoxicarbonila,

[00111] (ii-7) grupo hetero-cicloalquila insaturado de 5 ou 6 membros monocíclico tendo 1 ou 2 de pelo menos um tipo de heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N, S, e O,

[00112] (ii-8) grupo hetero-cicloalquila saturado de 5 a 10 memros monocíclico ou bicíclico que tem 1 a 4 de pelo menos um tipo de heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N, S, e O, e que pode ter um ou mais de ou halogênio, grupo hidróxi, grupo carboxila, ou grupo C1-C6 alquila como um substituinte,

[00113] (ii-9) grupo amino,

[00114] (ii-10) mono- ou di-(C1-C4 alquil) grupo amino que pode ter um ou mais grupos hidróxi ou grupo fenila, como um substituinte,

[00115] (ii-11) grupo C1-6 alcóxi que pode ter um ou mais de ou halogênio, grupo C3-C7 cicloalquila saturado, ou grupo hetero- cicloalquila insaturado monocíclico ou bicíclico tendo pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N, S, e O como um substituinte,

[00116] (ii-12) grupo benzilóxi que pode ter um ou mais grupos carbamoíla como um substituinte

[00117] (ii-13) grupo C1-C4 alquiltio,

[00118] (ii-14) grupo C1-C4 alquilsulfonila, ou

[00119] (ii-15) grupo aminossulfonila.

[00120] Quando R5 tem um ou mais R6, R6 na fórmula (A) é mais preferivelmente um de:

[00121] (iii-1) flúor, cloro

[00122] (iii-2) grupo hidróxi,

[00123] (iii-3) grupo ciano,

[00124] (iii-4) grupo C1-C6 alquila que pode ter um ou mais grupos fenóxi como um substituinte,

[00125] (iii-5) grupo carbamoíla,

[00126] (iii-6) grupo C1-C6 alcoxicarbonila,

[00127] (iii-7) grupo piridinila,

[00128] (iii-8) grupo azetidinila, grupo hidroxiazetidinila, grupo tiomorfolinila, grupo dióxido iomorfolinila, grupo metil piperazinila, grupo hidróxi piperidinila, grupo oxopiperidinila, grupo piperidinila, grupo hidróxi pirrolidinila, grupo oxopirrolidinila, grupo pirrolidinila, grupo carboxil pirrolidinila, grupo fluoro pirrolidinila, grupo morfolinila, grupo 9- oxa-3-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-ila, grupo 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ila,

[00129] (iii-9) grupo amino,

[00130] (iii-10) grupo metilamino, grupo etilamino, grupo isopropilamino, grupo hidroxietilamino, grupo dimetilamino, grupo fenil metilamino,

[00131] (iii-11) o grupo C1-C6 alcóxi que pode ter um ou mais de ou halogênio, grupo C3-C7 cicloalquila saturado, ou grupo hetero- cicloalquila insaturado monocíclico ou bicíclico tendo pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N, S, e O como um substituinte,

[00132] (iii-12) grupo benzilóxi que pode ter um ou mais grupos carbamoíla como um substituinte

[00133] (iii-13) grupo C1-C4 alquiltio,

[00134] (iii-14) grupo C1-C4 alquilsulfonila, ou

[00135] (iii-15) grupo aminossulfonila.

[00136] Quando R5 tem um ou mais R6, R6 na fórmula (A) é mais preferivelmente um de:

[00137] (iv-1) flúor, cloro

[00138] (iv-2) grupo hidróxi,

[00139] (iv-3) grupo ciano,

[00140] (iv-5) grupo metila,

[00141] (iv-7) grupo 3-fluoro pirrolidinila, grupo morpholinila, grupo tiomorfolinila, grupo 3-hidróxi azetidinila, grupo azetidinila,

[00142] (iv-9) grupo amino,

[00143] (iv-10) grupo metilamino,

[00144] (iv-11) o grupo C1-C6 alcóxi que pode ter um ou mais de ou halogênio ou grupo C3-C7 cicloalquila saturado como um substituinte, ou

[00145] (iv-13) grupo C1-C4 alquiltio.

[00146] Quando R5 tem um ou mais R6, R6 na fórmula (A) é mais preferivelmente um de:

[00147] (v-1) flúor,

[00148] (v-4) grupo metila,

[00149] (v-7) grupo hetero-cicloalquila saturado selecionaado do grupo que consiste em 3-fluoro pirrolidinila, 3-hidróxi azetidinila, e azetidinila,

[00150] (v-9) grupo amino,

[00151] (v-10) grupo metilamino,

[00152] (v-11) o grupo C1-C6 alcóxi que pode ter um ou mais grupos ciclopropila, ou

[00153] (v-13) grupo C1-C4 alquiltio.

[00154] Quando dois ou mais R6 estão presentes, a pluralidade de R6 pode ser igual ou diferente.

[00155] O composto representado pela fórmula (A) é preferivelmente um composto tendo alta atividade inibitória de enzima contra NAE que pode geralmente ser testada por um método conhecido, mais preferivelmente, um composto tal que a concentração (IC50) do composto pela qual 50% da enzima podem ser inibidos é 0,03 μM ou menos, mais preferivelmente um composto tendo uma IC50 de 0,01 μM ou menos, particularmente preferivelmente um composto tendo uma IC50 de 0,003 μM ou menos.

[00156] O composto representado pela fórmula (A) é preferivelmente um composto tendo alta atividade inibitória de crescimento de tumor que pode geralmente ser testada por um método conhecido, mais preferivelmente, um composto tal que a concentração (IC50) do composto pela qual 50% de crescimento de tumor podem ser inibidos é 0,01 μM ou menos, particularmente preferivelmente um composto tendo uma IC50 de 0,003 μM ou menos.

[00157] O composto representado pela fórmula (A) é preferivelmente um composto tendo uma atividade inibitória de enzima fraca contra anidrase II carbônica, e a referida atividade pode geralmente ser testada por um método conhecido. Mais preferivelmente, o composto representado pela fórmula (A) é tal que a concentração (IC50) do composto pela qual 50% da enzima é inibida é de 0,03 μM ou mais, ainda preferivelmente um composto tendo um IC50 de 0,1 μM ou mais, ainda mais preferivelmente um composto tendo um IC50 de 0,3 μM ou mais, e particular preferivelmente um composto tendo IC50 de 1,0 μM ou mais.

[00158] Outros exemplos preferíveis do composto da presente invenção incluem um composto em que na fórmula (A),

[00159] R1 é hidrogênio, flúor, ou um grupo hidróxi;

[00160] R2 é hidrogênio, flúor, ou um grupo hidróxi; e

[00161] R3 é um grupo etinileno, ou um grupo heteroarileno monocíclico ou bicíclico tendo 1 a 4 de pelo menos um tipo de heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N, S, e O, ou um sal do mesmo.

[00162] Outros exemplos preferíveis do composto da presente invenção incluem um composto em que na fórmula (A),

[00163] R1 é um grupo hidróxi;

[00164] R2 é hidrogênio ou um grupo hidróxi;

[00165] R3 é um grupo etinileno, ou um grupo heteroarileno monocíclico tendo 2 de pelo menos um tipo de heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N, S e O;

[00166] R5 é um grupo C3-C7 cicloalquila saturado que pode ter um ou mais R6; um grupo C6-C10 cicloalquila insaturado que pode ter um ou mais R6; ou um grupo hetero-cicloalquila insaturado monocíclico ou bicíclico que tem pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N, S e O, e que pode ser substituído por um ou mais R6;

[00167] R6 é

[00168] halogênio,

[00169] um grupo hidróxi,

[00170] um grupo ciano,

[00171] um grupo C1-C6 alquila que pode ter um ou mais grupos fenóxi como um substituinte,

[00172] um grupo carbamoíla,

[00173] um grupo C1-C6 alcoxicarbonila,

[00174] um grupo hetero-cicloalquila insaturado monocíclico ou bicíclico tendo pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N, S e O,

[00175] um grupo hetero-cicloalquila saturado monocíclico ou bicíclico que tem pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N, S, e O, e que pode ter um ou mais de ou halogênio, grupo hidróxi, grupo carboxila, ou grupo C1-C6 alquila como um substituinte,

[00176] um grupo amino,

[00177] um grupo mono- ou di-(C1-C4 alquil)amino que pode ter um ou mais grupos hidróxi ou grupo fenila,

[00178] um grupo C1-6 alcóxi que pode ter, como um substituinte, um ou mais de ou halogênio, grupo C3-C7 cicloalquila saturado, ou grupo hetero-cicloalquila insaturado monocíclico ou bicíclico tendo pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N, S, e O como um substituinte,,

[00179] um grupo benzilóxi que pode ter um ou mais grupos carbamoíla como um substituinte,

[00180] um grupo C1-C4 alquiltio,

[00181] um grupo C1-C4 alquilsulfonila, ou

[00182] um grupo aminossulfonila,

[00183] (quando dois ou mais R6 estão presentes, a pluralidade de R6 pode ser igual ou diferente), ou um sal do mesmo.

[00184] Outros exemplos preferíveis do composto da presente invenção incluem um composto em que, na fórmula (A), R1 é um grupo hidróxi;

[00185] R2 é hidrogênio ou um grupo hidróxi;

[00186] R3 é um grupo etinileno, ou um grupo heteroarileno monocíclico, tendo 2 de pelo menos um tipo de heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N, S, e O;

[00187] R5 é um grupo C3-C7 cicloalquila saturado que pode ter um ou mais R6; um grupo C6-C10 cicloalquila insaturado que pode ter um ou mais R6; ou um grupo hetero-cicloalquila insaturado monocíclico ou bicíclico que tem pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N, S, e O, e que pode ter um ou mais R6;

[00188] R6 é flúor, cloro, um grupo hidróxi, um grupo ciano,

[00189] a grupo C1-C6 alquila que pode ter um ou mais grupos fenóxi como um substituinte,

[00190] a grupo carbamoíla, um grupo C1-C6 alcoxicarbonila,

[00191] a grupo piridinila que pode ter pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste em halogênio, grupo hidróxi, e grupo C1-C4 alquila,

[00192] um grupo hetero-cicloalquila saturado selecionado do grupo que consiste em grupo azetidinila, grupo hidroxiazetidinila, grupo tiomorfolinila, grupo dióxido iomorfolinila, grupo metil piperazinila, grupo hidroxi piperidinila, grupo oxopiperidinila, grupo piperidinila, grupo hidróxi pirrolidinila, grupo oxopirrolidinila, grupo pirrolidinila, grupo carboxil pirrolidinila, grupo fluoro pirrolidinila e grupo morfolinila, grupo amino, grupo metilamino, grupo etilamino, grupo isopropilamino, grupo hidroxietilamino, grupo dimetilamino, grupo fenil metilamino, grupo 9- oxa-3-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-ila, grupo 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-ila, um grupo C1-C6 alcóxi que pode ter um ou mais de ou halogênio, grupo C3-C7 cicloalquila saturado, ou grupo hetero-cicloalquila insaturado monocíclico ou bicíclico tendo pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N, S, e O, como um substituinte, um grupo benzilóxi que pode ter um ou mais grupos carbamoíla como um substituinte,

[00193] um grupo C1-C4 alquiltio,

[00194] um grupo C1-C4 alquilsulfonila, ou

[00195] um grupo aminossulfonila

[00196] (quando dois ou mais R6 estão presentes, a pluralidade de R6 pode ser igual ou diferente), ou um sal do mesmo.

[00197] Outros exemplos preferíveis do composto da presente invenção incluem um composto em que na fórmula (A),

[00198] R1 é um grupo hidróxi;

[00199] R2 é um grupo hidróxi;

[00200] R3 é um grupo etinileno;

[00201] R4 é uma ligação;

[00202] R5 é um grupo C6-C10 cicloalquila insaturado que pode ter um ou mais R6, ou

[00203] Um grupo hetero-cicloalquila insaturado monocíclico ou bicíclico que tem pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N, S e O, e que pode ter um ou mais R6; e

[00204] R6 é

[00205] flúor,

[00206] cloro,

[00207] um grupo hidróxi,

[00208] um grupo ciano,

[00209] um grupo metila,

[00210] um grupo 3-fluoro pirrolidinila,

[00211] um grupo morfolinila,

[00212] um grupo tiomorfolinila,

[00213] um grupo 3-hidróxi azetidinila,

[00214] um grupo azetidinila,

[00215] um grupo amino,

[00216] um grupo metilamino,

[00217] um grupo C1-C6 alcóxi que pode ter um ou mais de ou halogênio, grupo C3-C7 cicloalquila saturado, ou

[00218] um grupo C1-C4 alquiltio como um substituinte

[00219] (quando dois ou mais R6 estão presentes, a pluralidade de R6 pode ser igual ou diferente), ou um sal do mesmo.

[00220] Outros exemplos preferíveis do composto da presente invenção incluem um composto em que, na fórmula (A), Y é -NH-;

[00221] R1 é um grupo hidróxi;

[00222] R2 é um grupo hidróxi;

[00223] R3 é um grupo etinileno;

[00224] R4 é uma ligação;

[00225] R5 é um grupo fenila ou um grupo naftila tendo um ou mais R6, ou

[00226] um grupo hetero-cicloalquila insaturado monocíclico ou bicíclico que tem pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N, S, e O, e que pode ter um ou mais R6; e R6 é

[00227] flúor,

[00228] um grupo metila,

[00229] 3-fluoro pirrolidinila,

[00230] 3-hidróxi azetidinila,

[00231] azetidinila,

[00232] um grupo amino,

[00233] um grupo metilamino,

[00234] um grupo C1-C6 alcóxi que pode ter um grupo ciclopropila, ou

[00235] um grupo C1-C4 alquiltio

[00236] (quando dois ou mais R6 estão presentes, a pluralidade de R6 pode ser igual ou diferente), ou um sal do mesmo.

[00237] Especificamente, exemplos preferíveis do composto da presente invenção incluem:

[00238] 4-amino-5-[2-(2,6-difluoro fenil)etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3- d]pirimidina;

[00224] 4-amino-5-[2-(4-amino-2,6-difluoro-fenil)etinil]-7- - [(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran- 2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina;

[00225] 4-amino-5-[2-[2,6-difluoro-4-(metilamino)fenil]etinil]-7- [(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran- 2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina;

[00226] 4-amino-5-[2-[2,6-difluoro-4-[(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il]fenil]etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5- [(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]- pirimidina;

[00227] 4-[4-[2-[4-amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5- il]etinil]-3-etóxi-5-fluoro-fenil]morfolina;

[00228] 4-amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]-5-[2-(2-etóxi-4,6-difluoro- fenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina;

[00229] 4-[4-[2-[4-amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil]-3,5-difluoro-fenil]tio morfolina;

[00230] 4-amino-5-[2-[2,6-difluoro-4-(3-hidróxi azetidin-1-il)fenil]etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil] tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina;

[00231] 4-amino-5-[2-[4-(azetidin-1-il)-2,6-difluor-fenil]etinil]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-di-hidróxi-4-[(sulfamoilamino)metil]ciclopentil]pirrolo[2,3-d]pirimidina;

[00232] 4-amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]-5-[2-(2-etóxi-6-fluoro-fenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina;

[00233] 4-amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]-5-[2-(2-fluoro-6-propóxi- fenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina;

[00234] 4-amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]-5-[2-[2-fluoro-6-(2,2,2- trifluoro ethóxi)fenil]etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina;

[00235] 8-[2-[4-amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5- il]etinil]-7-fluoro-4-metil-2,3-di-hidro-1,4-benzoxazina;

[00236] 4-amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]-5-[2-(2-etilsulfanil-6-fluoro- fenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina;

[00237] 4-amino-5-[2-[2-(ciclopropil metóxi)-6-fluoro-fenil]etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino) metil] tetra-hidrofuran-2-il] pirrolo[2,3-d]pirimidina;

[00238] 4-amino-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-di-hidróxi-4-[(sulfamoilamino)metil]ciclopentil]-5-[2-(2-etóxi-6-fluoro-fenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina;

[00239] 4-amino-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-di-hidróxi-4-[(sulfamoilamino) metil]ciclopentil]-5-[2-(2-fluoro-6-metilsulfanil-fenil)etinil]pirrolo[2,3- d]pirimidina;

[00240] 8-[2-[4-amino-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-di-hidróxi-4-[(sulfamoilamino)metil]ciclopentil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil]-7- fluoro-4-metil-2,3-di-hidro-1,4-benzoxazina;

[00241] 4-amino-7-[(1R,4R,5S)-4,5-di-hidróxi-3-[(sulfamoilamino) metil]ciclopent-2-en-1-il]-5-[2-(2-etóxi-6-fluoro-fenil)etinil]pirrolo[2,3- d]pirimidina;

[00242] 4-amino-7-[(1R,4R,5S)-4,5-di-hidróxi-3-[(sulfamoilamino)metil]ciclopent-2-en-1-il]-5-[2-(2-fluoro-6-metilsulfanil- fenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina;

[00243] [(2R,3S,4R,5R)-5-[4-amino-5-[2-(2,6-difluoro fenil) etinil] pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3,4-di-hidróxi-tetra-hidrofuran-2-il]metila sulfamate; e sais destes compostos,

[00244] ainda preferivelmente,

[00245] 4-amino-5-[2-(2,6-difluoro fenil)etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4- di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3- d]pirimidina;

[00246] 4-amino-5-[2-(4-amino-2,6-difluoro-fenil)etinil]-7- [(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino) metil] tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina;

[00247] 4-amino-5-[2-[2,6-difluoro-4-(metilamino)fenil]etinil]-7-[(2R, 3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino) metil] tetra-hidrofuran-2- il]pirrolo[2,3-d]pirimidina;

[00248] 4-amino-5-[2-[2,6-difluoro-4-[(3R)-3-fluoro pirrolidin-1-il] fenil]etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino) metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina;

[00249] 4-amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]-5-[2-(2-etóxi-4,6-difluoro-fenil)etinil] pirrolo[2,3-d]pirimidina;

[00250] 4-amino-5-[2-[2,6-difluoro-4-(3-hidróxi azetidin-1-il)fenil] etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil] tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina;

[00251] 4-amino-5-[2-[4-(azetidin-1-il)-2,6-difluor-fenil]etinil]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-di-hidróxi-4- [(sulfamoilamino)metil]ciclopentil]pirrolo[2,3-d]pirimidina;

[00252] 4-amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]-5-[2-(2-etóxi-6-fluoro-fenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina;

[00253] 4-amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5- [(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]-5-[2-(2-fluoro-6-propóxi- fenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina;

[00254] 8-[2-[4-amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo-[2,3-d]pirimidin-5- il]etinil]-7-fluoro-4-metil-2,3-di-hidro-1,4-benzoxazina;

[00255] 4-amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]-5-[2-(2-etilsulfanil-6-fluoro- fenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina;

[00256] 4-amino-5-[2-[2-(ciclopropil methóxi)-6-fluoro-fenil]etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil] tetra-hidrofuran- 2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina;

[00257] 4-amino-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-di-hidróxi-4-[(sulfamoilamino) metil]ciclopentil]-5-[2-(2-fluoro-6-metilsulfanil-fenil)etinil] pirrolo[2,3-d]pirimidina;

[00258] 8-[2-[4-amino-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-di-hidróxi-4-[(sulfamoilamino)metil]ciclopentil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil]-7-fluoro-4-metil-2,3-di-hidro-1,4-benzoxazina;

[00259] 4-amino-7-[(1R,4R,5S)-4,5-di-hidróxi-3-[(sulfamoilamino) metil]ciclopent-2-en-1-il]-5-[2-(2-etóxi-6-fluoro-fenil)etinil] pirrolo[2,3-d]pirimidina;

[00260] 4-amino-7-[(1R,4R,5S)-4,5-di-hidróxi-3-[(sulfamoilamino) metil]ciclopent-2-en-1-il]-5-[2-(2-fluoro-6-metilsul-fanilfenil) etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina; e sais destes compostos.

[00261] O método para produzir o composto da presente invenção é descrito abaixo.

[00239] Os compostos da presente invenção podem ser produzidos, por exemplo, por meio dos métodos de produção abaixo ou os métodos descritos nos exemplos. Entretanto, o método para produzir os compostos da presente invenção não está limitado a estes exemplos de reação. Método de Produção A

[00240] Na fórmula, Z1 e Z2 são iguais ou diferentes, e cada um representa hidrogênio, flúor, um grupo hidróxi, um grupo amino, um grupo ciano ou um protetor do mesmo.

[00241] P1 é um grupo de proteção de um grupo amino.

[00242] R3 representa um grupo vinileno, um grupo etinileno, um grupo C6-C14 arileno, ou um grupo heteroarileno monocíclico ou bicíclico tendo pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N, S, e O.

[00243] R4 representa uma ligação simples, um grupo metileno, ou um C3-C7 cicloalquilideno.

[00244] R5 é um grupo C3-C7 cicloalquila saturado que pode ser substituído por um ou mais R6;

[00245] um grupo C6-C10 cicloalquila insaturado que pode ser substituído por um ou mais R6; ou

[00246] um grupo hetero-cicloalquila insaturado monocíclico ou bicíclico que tem pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N, S, O, e que pode ser substituído por um ou mais R6.

[00247] R6 é

[00248] halogênio;

[00249] um grupo hidróxi;

[00250] a grupo ciano;

[00251] um grupo C1-C6 alquila que pode ter um ou mais grupos fenóxi como um substituinte;

[00252] um grupo carbamoíla, um grupo C1-C6 alcoxicarbonila;

[00253] um grupo C4-C7 cicloalquila insaturado que pode ter um ou mais de ou halogênio, grupo hidróxi, grupo C1-C4 alquila, ou grupo carbamoíla como um substituinte;

[00254] a grupo hetero-cicloalquila insaturado monocíclico ou bicíclico tendo pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N, S, e O;

[00255] um grupo hetero-cicloalquila saturado monocíclico ou bicíclico que tem pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N, S, e O, e que pode ter um ou mais de ou halogênio, grupo hidróxi, grupo oxo, grupo carboxila, grupo dióxido, ou grupo C1C6 alquila como um substituinte;

[00256] um grupo amino;

[00257] um grupo mono- ou di-(C1-C4 alquil)amino que pode ter um ou mais grupos hidróxi ou grupo fenila como um substituinte;

[00258] um grupo C1-C6 alcóxi tendo um ou mais de ou halogênio, grupo C3-C7 cicloalquila saturado, ou grupo hetero-cicloalquila insaturado monocíclico ou bicíclico tendo pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N, S, e O como um substituinte;

[00259] um grupo benzilóxi que pode ter um ou mais grupos carbamoíla como um substituinte;

[00260] um grupo C1-C4 alquiltio;

[00261] um grupo C1-C4 alquilsulfonila; ou

[00262] um grupo aminossulfonila.

[00263] quando dois ou mais R6 estão presentes, a pluralidade de R6 pode ser igual ou diferente.

[00264] representa -O-, -CH2- ou =CH.Etapa 1

[00265] Esta etapa produz Composto (2) usando um composto representado por Fórmula (1) (neste relatório, o composto representado por Fórmula (1) pode ser simplesmente referido como Composto (1); similarmente, compostos representados por Fórmulas 2 a 30 podem ser simplesmente referidos como Compostos (2) a (30)) como um material cru, através de uma reação Mitsunobu usando um nucleófilo de nitrogênio, e uma subsequente reação de desproteção.

[00266] No Composto (1), quando Z1 e/ou Z2 representa um protetor de um grupo hidróxi, exemplos do protetor incluem grupo dimetil acetal, grupo benzilideno acetal, grupo benzoíla, e grupo terc-butil dimetil sililóxi. Z1 e Z2 podem formar a estrutura abaixo, ou similares,

[00267] (em que Ra é o mesmo ou diferente, e cada representa hidrogênio, metila, etila, fenila, ciclo-hexila ou ciclopentila)

[00268] juntamente com os átomos de carbono ligados a isso.Exemplos de nucleófilo de nitrogênio incluem ftalimida. Quando ftalimida for usado como um nucleófilo de nitrogênio, a quantidade de ftalimida usada é 1 a 10 mol, preferivelmente 1 a 5 mol, por mol de Composto (1).

[00269] A reação Mitsunobu pode geralmente ser realizada por um método conhecido, tal como, por exemplo, o método descrito em síntese, p. 1 (1981); ou um método similar.

[00270] Exemplos de ésteres de ácido azodicarboxílico usados para a reação Mitsunobu incluem azodicarboxilato de dietila e azodicarboxilato de di-isopropila. Um tal éster de ácido azodicarboxílico pode ser usado em uma quantidade de 1 a 10 mol, e preferivelmente 1 a 5 mol, por mol de Composto (1).

[00271] Exemplos de compostos de fosfina usados na reação Mitsunobu incluem trifenilfosfina e tributilfosfina, e a quantidade de composto de fosfina usada é 1 a 10 mol, preferivelmente 1 a 5 mol, por mol de Composto (1).

[00272] Exemplos do solvente incluem tetra-hidrofurano, 1,2- dimetoxietano, 1,4-dioxano, tolueno, N,N-dimetil formamida, N,N- dimetilacetamida, sulfóxido de dimetila, e N-metilpirrolidin-2-ona. Estes solventes podem ser usados sozinhos, ou em uma mistura. O tempo de reação varia de 0,1 a 100 horas, preferivelmente 0,1 a 24 horas. A temperatura de reação varia de 0 °C à temperatura de ebulição do solvente, preferivelmente 0 °C a 100 °C. A remoção do grupo de proteção de um nucleófilo de nitrogênio pode geralmente ser realizada por um método conhecido, tal como, o método descrito em Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, John Wiley & Sons (1981); ou um método similar.

[00273] A remoção do grupo ftalimida pode ser realizada usando um intermediário de ftalimida isolado ou diretamente usando a solução de reação Mitsunobu, com hidrazina, hidroxilamina, metilamina, etilamina, n-butilamina, etc., como um reagente de desproteção. A quantidade do reagente de desproteção é tipicamente um equimolar para excessiva quantidade molar por mol de Composto (1).

[00274] Exemplos do solvente incluem solventes de álcool (etanol, metanol, etc.), acetonitrila, diclorometano, clorofórmio, tetra- hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, tolueno, N,N- dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, e N-metilpirrolidin-2-ona. Estes solventes podem ser usados sozinhos, ou em uma mistura. O tempo de reação varia de 0,1 a 100 horas, preferivelmente 0,1 a 24 horas. A temperatura de reação varia de 0 °C à temperatura de ebulição do solvente, preferivelmente 0 °C a 100 °C.Etapa 2

[00275] Esta etapa produz Composto (3) reagindo um reagente introduzindo sulfamoíla com Composto (2).

[00276] O reagente introduzindo sulfamoíla pode ser obtido de fornecedores comerciais, ou pode ser produzido através de um método conhecido usando, por exemplo, cloreto de sulfamoíla, 1-aza-4- azoniabiciclo [2,2,2]octano-4-ilsulfonil(terc-butoxicarbonil)azanida ou similares. A quantidade do reagente introduzindo sulfamoíla usada é 1 a 10 mol, preferivelmente 1 a 5 mol, por mol de Composto (2).

[00277] Exemplos do grupo de proteção de um grupo amino incluem grupo C1-C6 alquila, grupo terc-butoxicarbonila, grupo benziloxicarbonila, grupo acetila, e grupo propionila.

[00278] Exemplos de bases incluem trietilamina, di- isopropiletilamina, piridina, imidazol, e DBU. Quando uma base for usada, a quantidade da base é geralmente 1 a 30 mol, preferivelmente 1 a 10 mol, por mol de Composto (2).

[00279] Exemplos do solvente incluem acetonitrila, diclorometano, clorofórmio, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, tolueno, N,N-dimetil formamida, N,N-dimetilacetamida, e N-metilpirrolidin-2-ona. Estes solventes podem ser usados sozinhos, ou em uma mistura. O tempo de reação varia de 0,1 a 100 horas, preferivelmente 0,1 a 24 horas. A temperatura de reação varia de 0 °C à temperatura de ebulição do solvente, e preferivelmente de 0 °C a 100 °C.Etapa 3

[00280] Usando Composto (3) como um material cru, esta etapa produz Composto (4) através de uma reação de acoplamento (acoplamento Sonogashira, acoplamento Suzuki-Miyaura, etc.). Esta etapa pode ser realizada através de etapas múltiplas como necessário, e pode adequadamente ser combinada com uma reação de proteção, uma reação de desproteção.

[00281] Por exemplo, entre vários Compostos (4), um composto em que R3 tem um grupo alquinileno pode ser obtido através de uma reação de acoplamento (Sonogashira), usando Composto (3) e um composto: H-C=C-R4-R5 (em que R4 e R5 são como definidos acima).

[00282] Neste caso, o composto: H-CHC-R4-R5 (em que R4 e R5 são como definidos acima) pode ser obtido de fornecedores comerciais, ou pode ser produzido através de um método conhecido. A quantidade deste composto é 1 a 10 mol, preferivelmente 1 a 3 mol, por mol de Composto (3).

[00283] Esta etapa pode geralmente ser realizada por um método conhecido, por exemplo, o método descrito em Chemical Reviews, Vol. 107, p. 874 (2007). Por exemplo, esta etapa pode ser realizada na presença de um catalisador de metal de transição e uma base em um solvente que não adversamente afeta a reação.

[00284] Exemplos de catalisador de metal de transição usados nesta etapa incluem catalisadores de paládio (por exemplo, acetato de paládio, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio, complexo de dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II)-diclorometano, etc.). Como necessário, um ligante (por exemplo, trifenilfosfina, tri-terc-butilfosfina, etc.) é adicionado, e um reagente de cobre (por exemplo, iodeto de cobre, acetato de cobre, etc.) é usado como um cocatalisador. A quantidade do catalisador de metal de transição varia dependendo do tipo de catalisador. Por exemplo, a quantidade do catalisador de metal de transição usada é geralmente 0,0001 a 1 mol, preferivelmente 0,01 a 0,5 mol, por mol de Composto (4). A quantidade do ligante usada é geralmente 0,0001 a 4 mol, preferivelmente 0,01 a 2 mol, por mol de Composto (4). A quantidade do co-catalisador usada é geralmente 0,0001 a 4 mol, preferivelmente 0,001 a 2 mol, por mol de Composto (4).

[00285] Além disso, uma base pode ser adicionada durante a reação acima, como necessário. Exemplos de bases incluem bases orgânicas, tais como, trietilamina, di-isopropiletilamina, piridina, lutidina, colidina, 4- dimetilaminopiridina, terc-butirato de potássio, terc-butirato de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, hexametildisilazida de lítio, hexametildisilazida de sódio, hexametildisilazida de potássio, ou butil lítio; e bases inorgânicas, tais como, hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de sódio, e hidreto de sódio. Entre estes, bases orgânicas, tais como, trietilamina e di-isopropiletilamina são preferíveis. A quantidade da base usada é geralmente 0,1 a 50 mol, e preferivelmente 1 a 20 mol, por mol de Composto (4).

[00286] O solvente de reação não é particularmente limiado, e qualquer solvente que não afeta adversamente a reação pode ser usado. Exemplos do solvente incluem hidrocarbonetos (por exemplo, benzeno, tolueno, e xileno), nitrilas (por exemplo, acetonitrila), éteres (por exemplo, dimetoxietano, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, etc.), álcoois (por exemplo, metanol, etanol, etc.), solventes polares apróticos (por exemplo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, hexametil fosforamida, etc.), água, e misturas dos mesmos. O tempo de reação varia de 0,1 a 100 horas, preferivelmente 0,5 a 24 horas. A temperatura de reação varia de 0 °C à temperatura de ebulição do solvente, preferivelmente 0 a 150 °C.

[00287] Além disso, esta etapa pode também ser realizada através de acoplamento Suzuki-Miyaura usando Composto (3) e um composto de bóro orgânico (composto de ácido bórico, éster de ácido bórico, etc.) tendo um substituinte -R3-R4-R5 (em que R3, R4, e R5 são como definidos acima).

[00288] Neste método, o composto de bóro orgânico pode ser obtido de fornecedores comerciais, ou pode ser produzido através de um método conhecido. A quantidade do composto de bóro orgânico usada é 1 a 10 mol, preferivelmente 1 a 3 mol, por mol de Composto (3).

[00289] Neste método, o acoplamento Suzuki-Miyaura pode geralmente ser realizado por um método conhecido, tal como o método descrito em Chemical Reviews, Vol. 95, p. 2457 (1995); ou um método similar.

[00290] Exemplos de catalisador de reação usado para o acoplamento Suzuki-Miyaura incluem tetracis trifenilfosfina paládio (0), dicloreto de bis (trifenilfosfina)paládio(II), e complexo de dicloreto de 1,1'-bis (difenil fosfino)ferroceno-paládio(II)-diclorometano. A quantidade do catalisador de reação usada depende do tipo do catalisador. A quantidade do catalisador usado é geralmente 0,0001 a 1 mol, preferivelmente 0,01 a 0,5 mol, por mol de Composto (3).

[00291] Exemplos do solvente incluem hidrocarbonetos (por exemplo, benzeno, tolueno, e xileno), nitrilas (por exemplo, acetonitrila), éteres (por exemplo, dimetoxietano, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, etc.), álcoois (por exemplo, metanol, etanol, etc.), solventes polares apróticos (por exemplo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, etc.), e água. Estes solventes podem ser usados sozinhos, ou em uma mistura. O tempo de reação varia de 0,1 a 100 horas, preferivelmente 0,1 a 24 horas. A temperatura de reação varia de 0 °C à temperatura de ebulição do solvente, preferivelmente 0 °C a 100 °C.Etapa 4

[00292] Esta etapa produz Composto (5) desprotegendo o grupo amino protegido de Composto (4). A desproteção pode geralmente ser realizada por um método conhecido, tal como, o método descrito em Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, John Wiley & Sons (1981); ou um método similar. Um exemplo do grupo de proteção é terc-butiloxicarbonila. Quando um grupo terc-butil oxicarbonila for usado como um grupo de proteção, a desproteção é preferivelmente realizada sob condições acídicas. Exemplos de ácidos que podem ser usados incluem ácido clorídrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico, ácido tósico, e similares. A quantidade do ácido usado é preferivelmente 1 a 100 mol por mol de Composto (4).

[00293] Qualquer solvente que não afeta adversamente a reação pode ser usado para a reação. Exemplos do solvente incluem álcoois (por exemplo, metanol), hidrocarbonetos (por exemplo, benzeno, tolueno, e xileno), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, cloreto de metileno, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, etc.), nitrilas (por exemplo, acetonitrila), éteres (por exemplo, dimetoxietano, tetra-hidrofurano, etc.), solventes polares apróticos (por exemplo, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, hexametil fosforamida, etc.), e misturas dos mesmos. O tempo de reação varia 0,1 a 100 horas, preferivelmente 0,5 a 24 horas. A temperatura de reação varia de 0 a 120 °C, preferivelmente 0 a 90 °C.

[00294] Composto (1) usado como um material cru em Método de Produção A pode ser obtido de fornecedores comerciais, ou pode ser produzido através de um método conhecido. Por exemplo, Composto (7) em que Z1 e Z2 em Fórmula 1 representam um protetor específico de um grupo hidróxi pode ser produzido através de Método de Produção B abaixo.Método de Produção B

[00295] em que Ra é o mesmo ou diferente, e cada representa hidrogênio, metila, etila, fenila, ciclo-hexila, ou ciclopentila.Etapa 5

[00296] Esta etapa produz Composto (7) protegendo dois grupos hidróxi entre os grupos hidróxi de Composto (6). Exemplos do reagente de proteção incluem dialcóxi alcano e similares. A quantidade do reagente de proteção usado é 1 a 100 mol, preferivelmente 1 a 10 mol, por mol de Composto (6).

[00297] A proteção pode geralmente ser realizada por um método conhecido, tal como o método descrito em Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, John Wiley & Sons (1981); ou um método similar.

[00298] Exemplos do catalisador de reação incluem ácido p- toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, p-toluenossulfonatos de piridínio, ácido perclórico, e ácido sulfúrico. Quando um catalisador de reação for usada, a quantidade do catalisador de reação depende do tipo do catalisador. Por exemplo, a quantidade de um catalisador de reação é geralmente 0,0001 a 1 mol, preferivelmente 0,01 a 0,5 mol, por mol de Composto (6).

[00299] Exemplos do solvente incluem acetonitrila, diclorometano, clorofórmio, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, tolueno, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, e N-metilpirrolidin-2-ona. Estes solventes podem ser usados sozinhos, ou em uma mistura. O tempo de reação varia de 0,1 a 100 horas, preferivelmente 0,1 a 24 horas. A temperatura de reação varia de 0 °C à temperatura de ebulição do solvente, preferivelmente 0 °C a 100 °C.

[00300] Além disso, Composto (15) em que Z1 e Z2 em Fórmula 1 representam um protetor específico de um grupo hidróxi pode ser produzido através de Método de Produção C abaixo.Método de Produção C

[00301] em que P2 é um grupo de proteção de um grupo hidróxi. Ra é como definido acima.Etapa 6

[00302] Esta etapa produz Composto (9) protegendo dois grupos hidróxi entre os grupos hidróxi de Composto (8). A reação de proteção pode ser realizada da mesma maneira como na Etapa 5.Etapa 7

[00303] Esta etapa produz uma mistura de isômero de Composto (10), que é um composto de pirrolopirimidina, reagindo uma mistura de isômero de Composto (9) e 2-(4,6-dicloropirimidin-5-il)acetaldeído na presença de uma base.

[00304] A quantidade do 2-(4,6-dicloro pirimidin-5-il)acetaldeído é 1 a 10 mol, preferivelmente 1 a 3 mol, por mol de Composto (9).

[00305] A reação pode geralmente ser realizada por um método conhecido, por exemplo, o método descrito em Tetrahedron Letters, 26 (16), 2001-2 (1985).

[00306] Exemplos de bases incluem trietilamina, di- isopropiletilamina, piridina, lutidina, colidina, e DBU. Quando uma base for usada, a quantidade da base é geralmente 1 a 100 mol, preferivelmente 1 a 20 mol, por mol de Composto (9).

[00307] Exemplos do solvente incluem etanol, 2-propanol, 2-butanol, acetonitrila, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, N,N- dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, e N-metilpirrolidin-2-ona. Estes solventes podem ser usados sozinhos, ou em uma mistura. O tempo de reação varia de 0,1 a 100 horas, preferivelmente 0,1 a 24 horas. A temperatura de reação varia de 0 °C à temperatura de ebulição do solvente, preferivelmente 0 °C a 100 °C.Etapa 8

[00308] Esta etapa converte a mistura de isômero de Composto (10) em Composto (11) consistindo em somente um dos isômeros, na presença de um catalisador de ácido.

[00309] Exemplos de ácidos incluem ácido p-toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, sulfonato de piridínio p-tolueno, ácido perclórico, e ácido sulfúrico. A quantidade do ácido é geralmente 0,001 a 10 mol, preferivelmente 0,01 a 2 mol, por mol de Composto (10).

[00310] Exemplos do solvente incluem acetona, 2-butanona, acetonitrila, diclorometano, clorofórmio, tetra-hidrofurano, 1,2- dimetoxietano, 1,4-dioxano, tolueno, N,N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida, e N-metilpirrolidin-2-ona. Estes solventes podem ser usados sozinhos, ou em uma mistura. O tempo de reação varia de 0,1 a 100 horas, preferivelmente 1 a 48 horas. A temperatura de reação varia de 0 °C à temperatura de ebulição do solvente, preferivelmente 0 °C a 100 °C.Etapa 9

[00311] Esta etapa protege o grupo hidróxi de Composto (11) usando Composto P2-Cl (em que P2 é um grupo de proteção de um grupo hidróxi).

[00312] A reação pode geralmente ser realizada por um método conhecido, tal como o método descrito em Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, John Wiley & Sons (1981); ou um método similar.

[00313] O grupo de proteção de um grupo hidróxi representado por P2 em Composto P2-Cl não é particularmente limitado na medida em que ele tem uma função de proteção. Exemplos incluem grupos alquila inferiores, tais como, metila, etila, propila, isopropila, e terc-butila; grupos alquilsilila inferiores, tais como, trimetilsilila e terc- butildimetilsilila; grupos alcoximetila inferiores, tais como, metoximetila e 2-metoxietoximetila; tetra-hidropiranila; trimetilsililetoximetila; grupos aralquila, tais como, benzila, p-metoxibenzila, 2,3-dimetoxibenzila, o- nitrobenzila, p-nitrobenzila, e tritila; e grupos acila, tais como, formila, acetila, e trifluoroacetila. Em particular, metila, metoximetila, tetra- hidropiranila, trimetilsililetoximetila, terc-butildimetilsilila, e acetila são preferíveis.

[00314] O composto pode ser obtido de fornecedores comerciais, ou pode ser produzido através de um método conhecido. A quantidade do composto é 1 a 20 mol, preferivelmente 1 a 5 mol, por mol de Composto (11).

[00315] Exemplos da base incluem trietilamina, di-isopropiletilamina, piridina, lutidina, colidina, e DBU. A quantidade da base é geralmente 1 a 20 mol, preferivelmente 1 a 5 mol, por mol de Composto (11).

[00316] Exemplos do solvente incluem acetonitrila, diclorometano, clorofórmio, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, tolueno, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, e N-metilpirrolidin-2-ona. Estes solventes podem ser usados sozinhos, ou em uma mistura. O tempo de reação varia de 0,1 a 100 horas, preferivelmente 0,1 a 24 horas. A temperatura de reação varia de 0 °C à temperatura de ebulição do solvente, preferivelmente 0 °C a 100 °C.Etapa 10

[00317] Esta etapa produz Composto (13) reagindo Composto (12) com iodosuccinimida, desse modo introduzindo um átomo de iodo.

[00318] A iodinação pode ser realizada de acordo com o método descrito em Publicação Internacional WO2006/102079, ou um método similar. A quantidade do iodosuccinimida é 1 a 20 mol, preferivelmente 1 a 5 mol, por mol de Composto (12).

[00319] Exemplos do solvente incluem acetona, acetonitrila, acetato de etila, diclorometano, clorofórmio, tetra-hidrofurano, 1,2- dimetoxietano, 1,4-dioxano, tolueno, N,N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida, e N-metilpirrolidin-2-ona. Estes solventes podem ser usados sozinhos, ou em uma mistura. O tempo de reação varia de 0,1 a 100 horas, preferivelmente 0,1 a 24 horas. A temperatura de reação varia de 0 °C à temperatura de ebulição do solvente, preferivelmente 0°C a 100°C.Etapa 11

[00320] Esta etapa produz Composto (14) desprotegendo o grupo hidróxi protegido de Composto (13).

[00321] A desproteção pode geralmente ser realizada por um método conhecido, tal como o método descrito em Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, John Wiley & Sons (1981); ou um método similar.

[00322] Quando um grupo terc-butil dimetilsilila for usado como um grupo de proteção, fluoreto de tetrabutilamônio, por exemplo, é usado como um reagente de desproteção. A quantidade do reagente é preferivelmente 1 a 10 mol, por mol de Composto (13).

[00323] Qualquer solvente que não afeta adversamente a reação pode ser usado para a reação. Exemplos do solvente incluem éteres (por exemplo, 1,2-dimetoxietano, tetra-hidrofurano, etc.), solventes polares apróticos (por exemplo, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, hexametil fosforil amida), etc.), e misturas dos mesmos. O tempo de reação varia de 0,1 a 100 horas, preferivelmente 0,5 a 24 horas. A temperatura de reação varia de 0 a 80 °C, preferivelmente 0 a 50 °C. Etapa 12

[00324] Esta etapa produz Composto (15) reagindo Composto (14) com amônia ou um sal do mesmo.

[00325] A quantidade da amônia ou um sal do mesmo usado nesta etapa é tipicamente um equimolar para excessiva quantidade molar por mol de Composto (14).

[00326] O solvente de reação não é particularmente limitado, e qualquer solvente que não afeta adversamente a reação pode ser usado. Exemplos do solvente incluem água, metanol, etanol, isopropanol, terc-butil álcool, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,4- dioxano, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidin-2-ona, dimetilsulfóxido, e misturas dos mesmos.

[00327] A temperatura de reação é geralmente 0 °C a 200 °C, preferivelmente de temperatura ambiente a 150 °C. O tempo de reação é geralmente 5 minutos a 7 dias, preferivelmente 30 minutos a 72 horas. Método de Produção D

[00328] Além disso, Composto (19), que é um composto em que Z1 em Fórmula 1 é um grupo hidróxi, Z2 é hidrogênio, e X é CH2, pode ser produzido através de Método de Produção D abaixo.

Etapa 13

[00329] Esta etapa reage Composto (16) com 2-(4,6-dicloropirimidin- 5-il)acetaldeído. Esta reação pode ser realizada da mesma maneira como na Etapa 7.Etapa 14

[00330] Esta etapa reage o produto de reação obtido na Etapa 13 com iodossuccinimida, desse modo introduzindo um átomo de iodo. Esta reação pode ser realizada da mesma maneira como na Etapa 10. Etapa 15

[00331] Esta etapa produz Composto (19) reagindo o produto de reação obtido na Etapa 14 com amônia ou um sal do mesmo. Esta reação pode ser realizada da mesma maneira como na Etapa 12.Composto (20)

[00332] Além disso, Composto (20), que é um composto em que Z1 em Fórmula 1 é um grupo hidróxi, Z2 é hidrogênio, e X é O, é um composto publicamente conhecido.

Método de Produção E

[00333] Além disso, entre os compostos da presente invenção, Composto (27) em que R1 e R2 são grupos hidróxi, e

[00334] é =CH- pode ser produzido através de Método de Produção E abaixo.

[00335] em que R3, R4, e R5 são como definidos acima.Etapa 16

[00336] Esta etapa produz Composto (22) reduzindo o grupo carboxila de Composto (21). Esta etapa é realizada na presença de um agente de redução. Nesta etapa, a quantidade do agente de redução é 1 a 20 mol, preferivelmente 1 a 5 mol, por mol de Composto (21). Exemplos do agente de redução incluem boroidreto de sódio, hidreto de alumínio de lítio, reagente de borano (por exemplo, diborano), e hidreto de di-isobutilalumínio.

[00337] Exemplos do solvente incluem metanol, etanol, dietiléter, tetra-hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, e tolueno. Estes solventes podem ser usados sozinhos, ou em uma mistura. O tempo de reação varia de 0,1 a 100 horas, preferivelmente 0,1 a 24 horas. A temperatura de reação varia de 0 °C à temperatura de ebulição do solvente, preferivelmente 0 °C a 100 °C.Etapa 17

[00338] Esta etapa produz Composto (23) através de uma reação Mitsunobu usando Composto (22) como um material cru, e 4-cloro-5- iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina como um agente nucleofílico.

[00339] Esta reação pode ser realizada da mesma maneira como na Etapa 1.Etapa 18

[00340] Esta etapa produz Composto (24) reagindo Composto (23) com amônia ou um sal do mesmo. Esta reação pode ser realizada da mesma maneira como na Etapa 12.Etapa 19

[00341] Esta etapa produz Composto (25) desprotegendo o grupo hidróxi protegido de Composto (24). Esta reação pode ser realizada da mesma maneira como na Etapa 11.Etapa 20

[00342] Esta etapa produz Composto (26) através de uma reação Mitsunobu usando Composto (25) como um material cru, e carbamato de terc-butil sulfamoíla como um agente nucleofílico.

[00343] Esta reação pode ser realizada da mesma maneira como na Etapa 1.Etapa 21

[00344] Esta etapa produz Composto (27) usando Composto (26) como um material cru, desprotegendo o grupo amino protegido após uma reação de acoplamento (acoplamento Sonogashira, acoplamento Suzuki-Miyaura, etc.). Esta reação pode ser realizada da mesma maneira como na Etapa 3 e Etapa 4.Método de Produção F

[00345] Além disso, entre os compostos da presente invenção, Composto (29) em que R1 e R2 são o mesmo ou diferentes, e cada representa hidrogênio, flúor, um grupo hidróxi, um grupo amino, um grupo ciano, ou um protetor dos mesmos pode ser produzido através de Método de Produção F abaixo.

[00346] em que X, R3, R4, R5, Z1, e Z2 são como definidos acima. Etapa 22

[00347] Esta etapa produz Composto (28) através de uma reação de acoplamento (acoplamento Sonogashira, acoplamento Suzuki-Miyaura, etc.) usando Composto (1) como um material cru. Esta reação pode ser realizada da mesma maneira como na Etapa 3.Etapa 23

[00348] Esta etapa produz Composto (29) reagindo Composto (28) com um reagente introduzindo sulfamoíla.

[00349] Esta reação pode ser realizada da mesma maneira como na Etapa 2. Esta etapa pode ser realizada através de etapas múltiplas como necessário, e pode adequadamente ser combinada com uma reação de desproteção.Método de Produção G

[00350] Além disso, entre os compostos da presente invenção, Composto (32) pode ser produzido através de Método de Produção G abaixo.

[00351] em que P1, Z1, e Z2 são como definidos acima.

[00352] Rb é o o mesmo como R6 acima. Rc representa um grupo alquila substituído ou não substituído. Etapa 24

[00353] Esta etapa produz Composto (31) oxidando Composto (30). Esta etapa é realizada na presença de um oxidante. A quantidade do oxidante usado nesta etapa é 1 a 20 mol, preferivelmente 1 a 5 mol, por mol de Composto (30). Exemplos do oxidante incluem oxônio, ácido m- cloroperbenzoico, peróxido de hidrogênio, e permanganato de potássio.

[00354] Exemplos do solvente incluem água, acetona, 2-butanona, acetonitrila, acetato de etila, diclorometano, clorofórmio, tetra- hidrofurano, 1,2-dimetoxietano, 1,4-dioxano, tolueno, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, e N-metilpirrolidin-2-ona. Estes solventes podem ser usados sozinhos, ou em uma mistura. O tempo de reação varia de 0,1 a 100 horas, preferivelmente 0,1 a 24 horas. A temperatura de reação varia de 0 °C à temperatura de ebulição do solvente, preferivelmente 0 °C a 100 °C.Etapa 25

[00355] Esta etapa produz Composto (32) desprotegendo o grupo amino protegido de Composto (31). Esta reação pode ser realizada da mesma maneira como na Etapa 4.

[00356] Os compostos desse modo obtidos através de Métodos de Produção A a G podem ser submetidos a subsequente etapa após ou sem isolação e purificação por conhecidos meios de purificação e separação, tais como, concentração, concentração a vácuo, cristalização, extração de solvente, reprecipitação, e cromatografia.

[00357] Quando o composto da presente invenção tem isômeros, tais como, isômeros óticos, estereoisômeros, regioisômeros, e isômeros rotacionais, quaisquer dos isômeros e misturas dos mesmos é incluído dentro do escopo do composto da presente invenção. Por exemplo, quando o composto tem isômeros óticos, o isômero ótico separado de uma mistura racêmica é também incluído dentro do escopo do composto da presente invenção. Cada de tais isômeros pode ser obtido como um composto simples por conhecidos meios de separação e síntese (por exemplo, concentração, extração de solvente, cromatografia de coluna, recristalização, etc.).

[00358] O composto da presente invenção pode ser isolado e purificado por meios de purificação e isolação usuais. Exemplos de tais meios incluem extração de solvente, recristalização, cromatografia líquida de alta performance de fase reversa preparativa, cromatografia de coluna, cromatografia de camada fina preparativa, e similares.

[00359] O composto ou um sal do mesmo da presente invenção pode ser na forma de cristais. Cristais únicos e misturas polimórficas são incluídos no escopo do composto ou um sal do mesmo da presente invenção. Tais cristais podem ser produzidos por cristalização de acordo com um método de cristalização conhecido por si só na técnica. O composto ou um sal do mesmo da presente invenção pode ser um solvate (por exemplo, um hidrato) ou um não solvato. Quaisquer de tais formas são incluídas dentro do escopo do composto ou um sal do mesmo da presente invenção. Compostos rotulados com um isótopo (por exemplo, 3H, 14C, 35S, 125I) são também incluídos no escopo do composto ou um sal do mesmo da presente invenção.

[00360] Um profármaco do composto da presente invenção ou de um sal do mesmo refere-se a um composto que pode ser convertido no composto ou um sal do mesmo da presente invenção através de uma reação com uma enzima, ácido gástrico, ou similares, sob condições fisiológicas in vivo, isto é, um composto que pode ser convertido no composto ou um sal do mesmo da presente invenção por oxidação enzimática, redução, hidrólise, ou similares; ou um composto que pode ser convertido no composto ou um sal do mesmo da presente invenção por hidrólise com ácido gástrico ácido ou similares. Além disso, o profármaco do composto ou um sal do mesmo da presente invenção pode ser composto que pode ser convertido no composto ou um sal do mesmo da presente invenção sob condições fisiológicas, tais como aquelas descritas em "Iyakuhin no Kaihatsu [Development de Pharmaceuticals]," Vol. 7, Molecular Design, publicado em 1990 por Hirokawa Shoten Co., pp. 163-198.

[00361] O sal do composto da presente invenção refere-se a um sal comum usado no campo de química orgânica. Exemplos de tais sais incluem sais de adição de base ao grupo carboxila quando o composto tem grupo carboxila, e sais de adição ácidos a um grupo amino ou hetero-cicloalquila básico quando o composto tem um grupo amino ou hetero-cicloalquila básico.

[00362] Exemplos de sais de adição de base incluem sais de metal de álcali, tais como sais de sódio e sais de potássio; sais de metal alcalinoterroso, tais como sais de cálcio e sais de magnésio; sais de amônio; e sais de amina orgânica, tais como sais de trimetilamina, sais de trietilamina, sais de diciclo-hexilamina, sais de etanolamina, sais de dietanolamina, sais de trietanolamina, sais de procaína, e sais de N,N'- dibenziletilenodiamina.

[00363] Exemplos de sais de adição de ácido incluem sais de ácido inorgânico, tais como cloridratos, sulfatos, nitratos, fosfatos, e percloratos; sais de ácido orgânico, tais como acetatos, formiatos, maleatos, fumaratos, tartaratos, citratos, ascorbatos, e trifluoroacetatos; e sulfonatos, tais como metanossulfonatos, isetionatos, benzenossulfonatos, e p-toluenossulfonatos. Cloridratos são preferíveis.

[00364] O composto ou um sal do mesmo da presente invenção tem superior atividade inibitória de NAE e é useful como um agente antitumor. O tipo de tumor maligno a ser tratado pelo composto ou um sal do mesmo da presente invenção não é particularmente limitado. Exemplos de tumores malignos incluem cânceres epiteliais (por exemplo, cânceres do sistema respiratório, cânceres do sistema digestivo, cânceres do sistema reprodutivo, cânceres do sistema de secreção, e similares), sarcomas, tumores hematopoiéticos, tumores do sistema nervoso central, e tumores de nervo periférico.

[00365] Exemplos preferíveis incluem cânceres epiteliais, sarcomas, e tumores hematopoiéticos. Exemplos mais preferíveis incluem cânceres do sistema digestivo, sarcomas, e tumores hematopoiéticos. Além disso, o órgão do qual o tumor é desenvolvido não é particularmente limitado. Exemplos incluem cânceres da cabeça e pescoço, câncer do esôfago, câncer gástrico, câncer de cólon, câncer de reto, câncer de fígado, câncer da vesícula biliar, colangiocarcinoma, câncer do trato biliar, câncer pancreático, câncer de pulmão, câncer de mama, câncer de ovário, câncer cervical, câncer endométrico, câncer renal, câncer da bexiga, câncer de próstata, tumor testicular, osteossarcoma, sarcoma de tecido mol, mieloma múltiplo, câncer da pele, tumor cerebral, e mesotelioma. Preferivelmente, o câncer alvo é câncer de cólon, câncer de reto, câncer pancreático, câncer de pulmão, câncer da próstata, câncer de mama, osteossarcoma, sarcoma de tecido mol, ou câncer de pele.

[00366] Além disso, exemplos de tumores hematopoiéticos incluem tumores da medula óssea (por exemplo, leucemia linfocítica, leucemia mielogenosa, leucemia aguda, leucemia crônica, e similares), e tumores linfoides.

[00367] Exemplos de tumores da medula óssea incluem neoplasma mieloproliferativo (MPN), leucemia mielogenosa aguda (AML), neoplasma precursor relacionado, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielogenosa crônica (CML), e síndrome mielodisplástica (MDS). Exemplos preferíveis incluem leucemia aguda. Exemplos particularmente preferíveis incluem leucemia mielogenosa aguda.

[00368] Exemplos de tumores linfoides incluem tumor linfoide precursor, tumor de célula B madura, tumor de célula T madura e tumor de célula NK, e linfoma de Hodgkin. Exemplos preferíveis incluem tumores linfoides precursores, tumor de célula B madura, tumor de célula T madura e tumor de célula NK. Tumores linfoides que não são considerados como linfoma de Hodgkin podem ser coletivamente referidos como linfoma não Hodgkin.

[00369] Exemplos de tumors linfoides precursors incluem linfoma/leukemia linfoblástica B, linfoma/leukemia linfoblástica T (ALL), linfoma de célula NK blástica, e como linfoma blástico. Linfoma/leukemia linfoblástica T é preferível.

[00370] Exemplos de tumor de célula B Madura incluem leucemia linfocítica crônica/linfoma linfocítica pequeno (CLL/SLL), leucemia prolinfocítica de célula B (B-PLL), linfoma de zona marginal esplênica (SMZL), leucemia de célula pilosa (HCL), macroglobulinemia (WM), tumor de célula plasmática, linfoma de MALT, linfoma folicular, linfoma de célula do manto (MCL), linfoma de célula B (linfoma de célula B grande difusa (DLBCL), e linfoma de Burkitt). Tumor de célula plasmática e linfoma de célula B são preferíveis.

[00371] Exemplos preferíveis de tumor de célula plasmática incluem mieloma múltiplo.

[00372] Exemplos de tumor de célula T madura e tumor de célula NK incluem leucemia prolinfocítica de célula T (T-PLL), linfoma/leucemia de célula NK agressiva, linfoma/leucemia de célula T de adulto, e linfoma de célula T periférica não especificada de outro modo (PTCL-NOS).

[00373] Exemplos de linfoma de Hodgkin incluem linfoma de Hodgkin predominante em linfócito nodular, linfoma de Hodgkin clássico, linfoma de Hodgkin clássico de esclerose nodular, e linfoma de Hodgkin clássico de celularidade mista.

[00374] Classificação FAB foi até agora conhecida para uso no diagnóstico e classificação de tumores hematopoiéticos. Nos últimos anos, a classificação WHO foi também usada. O composto da presente invenção ou um sal do mesmo é útil para os vários tumors hematopoiéticos classificados por ambos classificação de FAB e classificação WHO.

[00375] Quando o composto ou um sal do mesmo da presente invenção é usado como uma preparação farmacêutica, um veículo farmacêutico pode ser adicionado, se requerido, desse modo formando uma forma de dosagem adequada de acordo com os propósitos de prevenção e tratamento. Exemplos da forma de dosagem incluem preparações orais, injeções, sujpositórios, unguentos, emplastros, colírios, e similares. Destes, injeções (injeções intravenosas, etc.) são preferíveis. Tais formas de dosagem podem ser formadas por métodos conventionalmente conhecidos por pessoas versadas na técnica.

[00376] Como o veículo farmacêutico, vários materiais orgânicos ou inorgânicos convencionais usados como materiais de preparação podem ser misturados como um excipiente, aglutinante, desintegrante, lubrificante, ou agente de revestimento em preparações sólidas; ou como um solvente, agente solubilizante, agente de suspensão, agente isotonizante, ajustador de pH/tampão, ou agente de amaciamento em preparações líquidas. Além disso, aditivos de preparação farmacêutica, tais como antissépticos, antioxidantes, colorantes, adoçantes, e estabilizantes, podem ser também usados, se requerido.

[00377] Quando uma preparação líquida para administração oral é preparada, um agente de mascaramento de sabor, um tampão, um estabilizante, um agente aromatizante, e similares, podem ser adicionados ao composto da presente invenção; e a mistura resultante pode ser formulada em uma preparação líquida oral, xarope, elixir, etc., de acordo com um método habitual.

[00378] Quando um supositório é preparado, veículos farmaceuticamente aceitáveis conhecidos na técnica, tais como polietileno glicol, lanolina, manteiga de cacau, e triglicerídeo de ácido graxo; e como necessário, tensoativos tal como Tween 80®, podem ser adicionados ao composto da presente invenção, e a mistura resultante pode ser formulada em um supositório de acordo com um método.

[00379] Quando um unguento é preparado, uma base comumente usada, estabilizante, agente umectante, conservante, e similares, pode ser misturados no composto da presente invenção, como necessário; e a mistura obtida pode ser misturada e formulada em um unguento de acordo com um método habitual.

[00380] Exemplos da base incluem parafina líquida, petrolato branco, cera de abelha branca, álcool octil dodecílico, parafina, e similares.

[00381] Exemplos de excipientes incluem lactose, sacarose, D-manitol, amido, celulose cristalina, silicato de cálcio, e similares.

[00382] Exemplos de aglutinantes incluem hidroxipropil celulose,metil celulose, polivinilpirrolidona, pó de doces, hipromelose, e similares.

[00383] Exemplos de disintegrantes incluem glicolato de amido de sódio, carmelose cálcica, croscarmelose sódica, crospovidona, hidroxi propil celulose baixo-substituído, amido parcialmente pregelatinizado, e similares.

[00384] Exemplos de lubricantes incluem talco, estearato de magnésio, éster de ácido graxo de sacarose, ácido esteárico, fumarato de estearila sódica, e similares.

[00385] Exemplos de agentes de revestimento incluem etil celulose, copolímero RS de metacrilato de aminoalquila, hipromelose, sacarose, e similares.

[00386] Exemplos de solventes incluem água, propileno glicol, salina fisiológica, e similares.

[00387] Exemplos de agentes solubilizntes incluem polietileno glicol, etanol, α-ciclodextrina, macrogol 400, polissorbato 80, e similares.

[00388] Exemplos de agentes de suspensão incluem carragenina, celulose cristalina/carmelose sódica, óleo de rícino hidrogenado de polioxietileno, e similares.

[00389] Exemplos de agentes isotonizantes incluem cloreto de sódio, glicerina, cloreto de potássio, e similares.

[00390] Exemplos de ajustador de pH/tampão incluem citrato de sódio, ácido clorídrico, ácido lático, ácido fosfórico, fosfato de di- hidrogênio de sódio, e similares.

[00391] Exemplos de agentes de amaciamento incluem cloridrato de procaína, lidocaína, e similares.

[00392] Exemplos de antissépticos incluem paraidroxibenzoato de etila, cresol, cloreto de benzalcônio, e similares.

[00393] Exemplos de antioxidantes incluem sulfito de sódio, ácido ascórbico, vitamina E natural, e similares.

[00394] Exemplos de agentes colorantes incluem óxido de titânio, sesquióxido de ferro, Azul Alimentar No. 1, clorofila de cobre, e similares.

[00395] Exemplos de adoçantes incluem aspartame, sacarinas, sucralose, l-mentol, sabor de menta, e similares.

[00396] Exemplos de estabilizantes incluem pirossulfito de sódio, edetato sódico, ácido eritórbico, óxido de magnésio, dibutilhidroxitolueno, e similares.

[00397] Exemplos de conservantes incluem paraidroxibenzoato de metila, paraidroxibenzoato de etila, paraidroxibenzoato de propila, e similares.

[00398] Quando um emplastro é preparado, o unguento acima- descrito, creme, gel, pasta, ou similares, podem ser aplicados a um substrato habitual, de acordo com um método habitual.

[00399] Como o substrato, tecidos trançados ou tecidos não trançados compreendendo algodão, fibras descontínuas, ou fibras químicas; e películas ou folhas de espuma de cloreto de vinila macio, polietileno, poliuretano, etc., são adequados.

[00400] A quantidade do composto da presente invenção a ser incorporada em cada uma de tais formas unitárias de dosagem depende da condição do paciente ao qual o composto é administered, a forma de dosagem, etc. Em geral, no caso de um agente oral, uma injeção, e um supositório, a quantidade do composto da presente invenção é preferivelmente 10 mg/m2 a 1000 mg/m2 por forma unitária de dosagem.

[00401] A dose diária do medicamento em tal forma de dosage depende da condição, peso corporal, idade, sexo, etc., do paciente, e não pode ser generalizada. Por exemplo, a dose diária do composto da presente invenção para um adulto (peso corporal: 50 kg) pode ser geralmente 13,9 a 1500 mg, e preferivelmente 50 a 1000 mg; e é preferivelmente administrada em uma dose, ou em duas a três doses divididas, por dia.

Exemplos

[00402] Os seguintes descrevem a presente invenção em maiores detalhes, com referência aos exemplos. Entretanto, o escopo da presente invenção não está limitado a estes exemplos.

[00403] Reagentes comercialmente disponíveis foram usados nos exemplos, a menos que de outro modo especificado.

[00404] Para cromatografia de coluna de sílica-gel, Purif-Pack (marca comercial registrada) SI produzido por Moritex Corp., KP-Sil (marca comercial registrada) coluna pré-empacotada de silica produzida por Biotage, ou HP-Sil (marca comercial registrada) coluna pré- empacotada de silica produzida por Biotage foi usada.

[00405] Para cromatografia de coluna de silica gel básica, Purif-Pack (marca comercial registrada) NH produzida por Moritex Corp ou KP-NH (marca comercial registrada) coluna pré-empacotada produzida por Biotage foi usada.

[00406] For cromatografia de camada fina preparativa, Kieselgel TM 60F 254, Art. 5744 produzido por Merck ou NH2 Silica Gel 60F254 Plate produzido por Wako foi usado.

[00407] Espectros de RMN foram medidos usando AL400 (400 MHz; produzido por JEOL), espectrômetro modelo Mercury 400 (400 MHz; produzido por Agilent Technologies, Inc.), ou Inova 400 (400 MHz; produzido por espectrômetro modelo Agilent Technologies, Inc.) equipado com uma sonda OMNMR (produzida por Protasis). A medição foi realizada usando tetrametilsilano como um padrão interno quando tetrametilsilano foi contido em um solvente deuterado; de outro modo, um solvente de RMN foi usado como um padrão interno. Todos os valores δ são mostrados por ppm.

[00408] A reação de microonda foi realizada usando Discover classeS produzido por CEM Corporation, ou Iniciador produzido por Biotage.

[00409] Espectros de LCMS foram medidos usando um Acquity SQD (quadrupolo) produzido por Waters Corporation sob as seguintes condições:

[00410] Coluna: YMC-Triart C18, 2,0 x 50 mm, 1,9 μm (produzido por YMC)

[00411] Detecção de MS: ESI positivo

[00412] Detecçao de UV: 254 e 210 nm

[00413] Taxa de fluxo de coluna: 0,5 mL/min

[00414] Fase móvel: água/acetonitrila (0,1% de ácido fórmico)

[00415] Volume de injeção: 1 μL

[00416] Gradiente (Tabela 1)

[00417] Tempo (min) Água (%) Acetonitrila (%)

[00418] 0 95 5

[00419] 0,1 95 5

[00420] 2,1 5 95

[00421] 3,0 STOP

[00422] Purificação por HPLC de fase reversa foi realizada usando um sistema de separação preparative disponível de Waters Corporation.

[00423] Coluna: Conectada YMC-Actus Triart C18, 20 x 50 mm, 5 μm (produzida por YMC) e YMC-Actus Triart C18, 20 x 10 mm, 5 μm (produzido por YMC)

[00424] Detecçao de UV: 254 nm

[00425] Detecção de MS: ESI positivo

[00426] Taxa de fluxo de coluna: 25 mL/min

[00427] Fase móvel: água/acetonitrila (0,1% de ácido fórmico)Volume de injeção: 0,1 a 0,5 mL

Abreviações

[00428] s: Singleto

[00429] d: Dubleto

[00430] t: Tripleto

[00431] q: Quarteto

[00432] m: Multipleto

[00433] brs: Singleto Amplo

[00434] brm: Multipleto Amplo

[00435] dd: Dubleto Duplo

[00436] dt: Tripleto Duplo

[00437] dq: Dubleto Quarteto Duplo

[00438] ddd: Dubleto Duplo Duplo

[00439] DMSO-d6: sulfóxido de dimetila deuterado

[00440] CDCl3: clorofórmio deuterado

[00441] CD3OD: methanol deuterado

[00442] PdCl2 (dppf) CH2Cl2: complexo de diclorometano-dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II)

[00443] n-butilítio: butilítio normal Exemplo 1 4-Amino-5-[2-(2,6-difluorofenil)etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5- [(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina Etapa 1: Síntese de [(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-amino-5-iodo-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6- il]metanol

[00444] (2R,3R,4S,5R)-2-(4-Amino-5-iodo-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)-5-(hidroximetil)tetra-hidrofuran-3,4-diol (15 g, 34,8 mmol) foi suspenso em temperatura ambiente em acetona (120 mL) e 2,2- dimetoxipropano (24,4 mL). Depois disso, eterato de dietila de trifluoreto de bóro (27,8 mL, 6,3 eq) foi adicionado a isso gota a gota em um banho de gelo com agitação a fim de manter a temperatura interna a 10 °C ou menor. A mistura obtida foi agitada durante 75 minutos em um banho de gelo, e uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 5 M (60 mL) foi em seguida lentamente adicionada a isso gota a gota a fim de manter a temperatura interna a 15°C ou menos. Após acetona ser destilada sob pressão reduzida, clorofórmio e água foram adicionados a isso, seguidos por agitação durante cerca de 5 minutos. A solução de reação foi filtrada através de um leito de celite para remover a matéria insolúvel gerada. Depois disso, a camada aquosa foi separada e extraída duas vezes com clorofórmio. Todas as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água e salina saturada, e secadas sobre sulfato de sódio, seguidas por destilação do solvente. O resíduo de óleo marrom foi suspenso em hexano (50 mL), e agitado durante 2 horas. O sólido formado foi em seguida coletado por filtração, seguido por secagem, desse modo obtendo o composto de título (10,7 g, 71%) como um sólido marrom claro.

[00445] 1H-RMN (CDCl3) δ: 8,23 (1H, s), 7,12 (1H, s), 6,40 (1H, d, J = 11,5 Hz), 5,76-5,74 (2H, brs), 5,69 (1H, d, J = 5,1 Hz), 5,24-5,22 (1H, m), 5,10-5,08 (1H, m), 4,49 (1H, s), 3,97-3,94 (1H, m), 3,78 (1H, t, J = 11,5 Hz), 1,63 (3H, s), 1,36 (3H, s). LCMS (ESI) m/z 433 [M+H]+ Etapa 2: Síntese de 7-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(aminometil)-2,2- dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-5-iodo-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-amina

[00446] [(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-Amino-5-iodo-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanol (3,2 g, 7,4 mmol) e ftalimida (2,18 g, 14,8 mmol) foram dissolvidos em tetra-hidrofurano (30 mL), e trifenilfosfina (2,9 g, 11,1 mmol) foi adicionado a isso com agitação sob resfriamento. Após trifenilfosfina ser dissolvido, azodicarboxilato de di-isopropila (2,2 mL, 11,1 mmol) foi adicionado a isso gota a gota com agitação sob resfriamento. Após a solução de reação ser agitada durante 1,5 h sob resfriamento, a solução de reação foi destilada sob pressão reduzida, e etanol (30 mL), água (9 mL), e monoidrato de hidrazina (1,2 mL, 24,7 mmol) foram adicionados em temperatura ambiente ao resíduo. Após ser agitada sob refluxo durante a noite, a solução de reação foi destilada sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre acetato de etila e solução de bicarbonato de sódio saturada. Em seguida, a camada aquosa foi separada e extraída com acetato de etila. Todas as camadas orgânicas foram combinadas e secadas sobre sulfato de sódio, seguidas por destilação do solvente. O resíduo foi em seguida purificado por cromatografia de coluna de sílica- gel básica (solvente em desenvolvimento: metanol/clorofórmio), desse modo obtendo o composto de título (3,23 g, quantitativo) como um sólido amarelo.

[00447] 1H-RMN (CDCl3) δ: 8,28 (1H, s), 7,19 (1H, s), 6,13 (1H, d, J = 3,2 Hz), 5,65-5,63 (2H, brs), 5,23 (1H, dd, J = 6,7, 3,2 Hz), 4,93 (1H, dd, J = 6,7, 4,0 Hz), 4,18-4,14 (1H, m), 3,04 (1H, dd, J = 13,4, 4,3 Hz), 2,93 (1H, dd, J = 13,4, 5,9 Hz), 1,61 (3H, s), 1,37 (3H, s). LCMS (ESI) m/z 432 [M+H]+ Etapa 3: Síntese de carbamato de N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-amino-5- iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4- d][1,3]dioxol-4-il)metil)sulfamoíla de terc-butila

[00448] 7-((3aR,4R,6R,6aR)-6-(Aminometil)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- amina (3,23 g) foi dissolvido em clorofórmio (40 mL), e 1-aza-4- azoniabiciclo[2,2,2]octan-4-ilsulfonil(terc-butoxicarbonil) azanido:monocloridrato de 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (Referência: Organic Letters, 2012, 10, 2626-2629) (6,2 g, 14,1 mmol) foi adicionado a isso em temperatura ambiente. Após a solução de reação ser agitada durante 2 horas em temperatura ambiente, o precipitado foi filtrado e lavado com clorofórmio. Após o filtrado ser concentrado, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente em desenvolvimento: clorofórmio/metanol), desse modo obtendo o composto de título (4,0 g, 88%) como um sólido branco leitoso.

[00449] 1H-RMN (CDCl3) δ: 9,27-9,25 (1H, brs), 8,50 (1H, s), 7,08 (1H, s), 6,04-6,02 (2H, brs), 5,65 (1H, d, J = 4,7 Hz), 5,28 (1H, dd, J = 6,3, 4,7 Hz), 5,07 (1H, dd, J = 6,3, 2,2 Hz), 4,50 (1H, d, J = 2,2 Hz), 3,63-3,49 (2H, m), 1,61 (3H, s), 1,44 (9H, s), 1,35 (3H, s). LCMS (ESI) m/z 611 [M+H]+ Etapa 4: Síntese de composto de exemplo 1

[00450] Carbamato de N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-amino-5-iodo-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4- il)metil)sulfamoíla de terc-butila (20 mg, 0,033 mmol), 2-etinil-1,3- difluorobenzeno (9,0 mg, 0,066 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (3 mg, 0,0043 mmol), iodeto de cobre (1 mg, 0,0053 mmol), e di-isopropiletilamina (0,011 mL, 0,066 mmol) foram suspensos em tetra-hidrofurano (0,20 mL). Após a solução de reação ser agitada a 70 °C durante 2 horas, uma solução mista (0,60 mL) de ácido trifluoroacético/água = 4/1 foi adicionada a isso em temperatura ambiente, seguida por agitação em temperatura ambiente durante a noite. Após o solvente ser destilado, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel básica (solvente em desenvolvimento: metanol/clorofórmio), desse modo obtendo o composto de título (14 mg, 91%) como um pó amarelo.

[00451] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,25 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,45-7,37 (1H, m), 7,10-7,04 (2H, m), 5,86 (1H, d, J = 7,3 Hz), 4,86-4,81 (1H, m), 4,31-4,29 (1H, m), 4,27-4,25 (1H, m), 3,40-3,35 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 481 [M+H]+ Etapa 5: Síntese de cloridrato de 4-amino-5-[2-(2,6-difluorofenil)etinil]-7- [(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran- 2-il]pirrolo[2,3-d] pirimidina

[00452] Carbamato de N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-amino-5-((2,6- difluorofenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il-2,2-dimetiltetra- hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metil)sulfamoíla de terc-butila (8,05 g, 12,9 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (120 mL), e ácido clorídrico concentrado (10,8 mL, 129 mmol) foi adicionado a isso em temperatura ambiente. Após a mistura ser agitada em temperatura ambiente durante 6 horas, acetonitrila (80 mL) foi adicionado a isso, seguido por agitação em temperatura ambiente durante a noite. O precipitado foi coletado por filtração e lavado com acetonitrila (80 mL), seguido por secagem, desse modo obtendo o cloridrato de composto de título (5,93 g, 88%) como um sólido branco.

[00453] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 8,42 (1H, s), 8,25 (1H, s), 7,55 (1H, tt, J = 8,1, 7,7 Hz), 7,28 (2H, dd, J = 8,4, 8,1 Hz), 7,02 (1H, brs), 6,61 (1H, brs), 6,03 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,48 (1H, dd, J = 6,6, 5,1 Hz), 4,12-4,10 (1H, m), 4,06-4,03 (1H, m), 3,22 (1H, dd, J = 13,9, 5,5 Hz), 3,12 (1H, dd, J = 13,2, 5,5 Hz). LCMS (ESI) m/z 481 [M+H]+. Exemplo 2 4-[4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5- [(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-2- (o-tolil)tiazol

[00454] Carbamato de N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-amino-5-iodo-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4- il)metil)sulfamoíla de terc-butila (300 mg, 0,491 mmol), complexo de dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (II)-diclorometano (40,1 mg, 0,049 mmol), e 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 2-(o-tolil)tiazol (295 mg, 0,982 mmol) foram suspensos em uma solução de carbonato de sódio aquosa a 2 M (1,23 mL) e dimetoxietano (5 mL), seguidos por agitação a 70 °C durante 17 horas. A solução de reação foi dividida entre acetato de etila e água, e a camada orgânica foi lavada com água e concentrada. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (1 mL), ácido trifluoroacético (0,5 mL), e água (0,1 mL), seguidos por agitação em temperatura ambiente durante a noite. Após o líquido de reação ser concentrado, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel básica (solvente em desenvolvimento: metanol/clorofórmio), desse modo obtendo o produto-alvo (110 mg, 43%) como um sólido branco-amarelado.

[00455] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 8,10 (1H, s), 8,08 (1H, s), 8,06 (1H, s), 7,70 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,46-7,35 (3H, m), 6,60 (2H, s), 5,97 (1H, d, J = 6,6 Hz), 5,40 (1H, d, J = 6,6 Hz), 5,20 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,60 (1H, dt, J = 6,6, 5,5 Hz), 4,14-4,11 (1H, m), 4,08-4,04 (1H, m), 2,53 (3H, s). LCMS (ESI) m/z 518 [M+H]+. Exemplo 3 4-Amino-5-[2-(4-benziloxifenil)etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5- [(sulfamoílamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina

[00456] O composto de título foi obtido como na Etapa 4 de Exemplo 1, exceto que 1-(benzilóxi)-4-etinilbenzeno foi usado em lugar de 2- etinil-1,3-difluorobenzeno.

[00457] 1H-RMN (CDCl3) δ: 8,29 (1H, s), 7,44-7,27 (8H, m), 6,96 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,69 (1H, d, J = 6,8 Hz), 5,10 (2H, s), 4,87-4,84 (1H, m), 4,36-4,33 (2H, m), 3,46-3,40 (4H, m). LCMS (ESI) m/z 551 [M+H]+. Exemplo 4 4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra- hidrofuran-2-il]-5-[2-[5-(2-piridil)-2-thienil]etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina

[00458] O composto de título foi obtido como na Etapa 4 de Exemplo 1, exceto que 2-(5-etiniltiofen-2-il)piridina foi usado em lugar de 2-etinil- 1,3-difluorobenzeno.

[00459] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,49 (1H, d, J = 5,1 Hz), 8,25 (1H, s), 7,84-7,82 (2H, m), 7,64 (1H, s), 7,64 (1H, d, J = 4,1 Hz), 7,35 (1H, d, J = 4,1 Hz), 7,30-7,27 (1H, m), 5,87 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,87-4,84 (1H, m), 4,32-4,30 (1H, m), 4,28-4,25 (1H, m), 3,39-3,30 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 528 [M+H]+. Exemplo 5 4-[4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5- [(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-2- (2-metoxifenil)tiazol

[00460] O composto de título foi obtido como no Exemplo 2, exceto que 2-(2-metoxifenil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiazol foi usado em lugar de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(o- tolil)tiazol.

[00461] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,20 (1H, s), 8,17 (1H, dd, J = 7,7, 1,8 Hz), 7,88 (1H, s), 7,84 (1H, s), 7,49 (1H, dt, J = 1,1, 8,8 Hz), 7,24 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,15 (1H, t, J = 7,7 Hz), 5,98 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,844,80 (1H, m), 4,36 (1H, dd, J = 5,5, 2,9 Hz), 4,29-4,26 (1H, m), 4,08 (3H, s), 3,47-3,37 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 534 [M+H]+.Exemplo 6 4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra- hidrofuran-2-il]-5-[2-(1-naftil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina

[00462] O composto de título foi obtido como na Etapa 4 de Exemplo 1, exceto que 1-etinilnaftaleno foi usado em lugar de 2-etinil-1,3- difluorobenzeno.

[00463] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,36 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,26 (1H, s), 7,93-7,90 (2H, m), 7,77 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,73 (1H, s), 7,64-7,47 (3H, m), 5,90 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,87-4,84 (1H, m), 4,34-4,32 (1H, m), 4,30-4,25 (1H, m), 3,39-3,30 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 495 [M+H]+.Exemplo 7 4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra- hidrofuran-2-il]-5-(3-fenilprop-1-inil)pirrolo[2,3-d]pirimidina

[00464] O composto de título foi obtido como na Etapa 4 de Exemplo 1, exceto que prop-2-in-1-il benzeno foi usado em lugar de 2-etinil-1,3- difluorobenzeno.

[00465] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,18 (1H, s), 7,43 (1H, s), 7,40 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,33 (2H, dd, J = 7,6, 7,3 Hz), 7,24 (1H, t, J = 7,3 Hz), 5,80 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,87-4,80 (1H, m), 4,30-4,25 (1H, m), 4,24-4,20 (1H, m), 3,88 (2H, s), 3,39-3,30 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 459 [M+H]+.Exemplo 8 4-[2-[4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5- il]etinil]quinolina

[00466] O composto de título foi obtido como na Etapa 4 de Exemplo 1, exceto que 4-etinilquinolina foi usado em lugar de 2-etinil-1,3- difluorobenzeno.

[00467] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,83 (1H, d, J = 4,4 Hz), 8,40 (1H, d, J = 9,5 Hz), 8,28 (1H, s), 8,06 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,91 (1H, s), 7,84 (1H, dd, J = 8,8, 8,0 Hz), 7,76-7,73 (2H, m), 5,93 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,874,80 (1H, m), 4,35-4,30 (1H, m), 4,29-4,26 (1H, m), 3,40-3,30 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 496 [M+H]+. Exemplo 9 4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra- hidrofuran-2-il]-5-[2-[4-(fenoximetil)fenil]etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina

[00468] O composto de título foi obtido como na Etapa 4 de Exemplo 1, exceto que 1-etinil-4-(fenoximetil)benzeno foi usado em lugar de 2- etinil-1,3-difluorobenzeno.

[00469] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,25 (1H, s), 7,61 (1H, s), 7,57 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,49 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,28 (2H, dd, J = 8,0, 7,8 Hz), 7,00 (2H, d, J = 7,8 Hz), 6,94 (1H, t, J = 8,0 Hz), 5,86 (1H, d, J = 6,8 Hz), 5,12 (2H, s), 4,85-4,75 (1H, m), 4,35-4,30 (1H, m), 4,28-4,25 (1H, m), 3,403,30 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 551 [M+H]+.Exemplo 10 4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra- hidrofuran-2-il]-5-[2-(1-fenilciclopropil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina

[00470] O composto de título foi obtido como na Etapa 4 de Exemplo 1, exceto que (1-etinilciclopropil)benzeno foi usado em lugar de 2-etinil- 1,3-difluorobenzeno.

[00471] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,21 (1H, s), 7,46 (1H, s), 7,43-7,40 (2H,m), 7,32 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,23-7,19 (1H, m), 5,82 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,82-4,79 (1H, m), 4,30-4,28 (1H, m), 4,25-4,21 (1H, m), 3,37-3,34 (2H, m), 1,54-1,50 (2H, m), 1,40-1,37 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 485 [M+H]+. Exemplo 11 1-[2-[4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5- il]etinil]isoquinolina

[00472] O composto de título foi obtido como na Etapa 4 de Exemplo 1, exceto que 1-etinilisoquinolina foi usado em lugar de 2-etinil-1,3- difluorobenzeno.

[00473] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 8,56 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,45 (1H, d,J = 8,0 Hz), 8,23 (1H, s), 8,19 (1H, s), 8,07 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,88-7,78 (2H, m), 7,38-7,34 (1H, brs), 6,64 (2H, s), 5,99 (1H, d, J = 6,8 Hz), 5,48-5,46 (1H, brs), 5,29-5,25 (1H, brs), 4,63-4,59 (1H, m), 4,15-4,11 (1H, m), 4,10-4,06 (1H, m), 3,25-3,21 (1H, m), 3,18-3,12 (1H, m). LCMS (ESI) m/z 496 [M+H]+.Exemplo 12 4-[4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-2- fenil-oxazol

[00474] O composto de título foi obtido como no Exemplo 2, exceto que 2-fenil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)oxazol foi usado em lugar de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(o-tolil)tiazol.

[00475] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,28 (1H, s), 8,07-8,00 (2H, m), 7,93(1H, s), 7,51-7,49 (3H, m), 7,48 (1H, s), 6,05 (1H, d, J = 6,3 Hz), 4,77-4,71 (2H, m), 4,33 (1H, dd, J = 5,4, 3,2 Hz), 4,26-4,22 (1H, m), 3,45-3,35 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 488 [M+H]+. Exemplo 13 5-[2-[4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5- il]etinil]quinolina

[00476] O composto de título foi obtido como na Etapa 4 de Exemplo 1, exceto que 5-etinilquinolina foi usado em lugar de 2-etinil-1,3- difluorobenzeno.

[00477] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,91 (1H, dd, J = 4,4, 1,7 Hz), 8,84-8,78 (1H, m), 8,26 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,89 (1H, dd, J = 7,9, 1,1 Hz), 7,81 (1H, s), 7,80-7,76 (1H, m), 7,67 (1H, dd, J = 8,5, 4,4 Hz), 5,92 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,87-4,82 (1H, m), 4,35-4,33 (1H, m), 4,29-4,26 (1H, m), 3,45-3,36 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 496 [M+H]+.Exemplo 14 4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra- hidrofuran-2-il]-5-[2-[2-(trifluorometóxi)fenil]etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina

[00478] O composto de título foi obtido como na Etapa 4 de Exemplo 1, exceto que 1-etinil-2-(trifluorometóxi)benzeno foi usado em lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenzeno.

[00479] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,26 (1H, s), 7,68-7,62 (1H, m), 7,65 (1H, s), 7,50-7,46 (1H, m), 7,42-7,38 (2H, m), 5,86 (1H, d, J = 7,1 Hz), 4,86-4,81 (1H, m), 4,31-4,29 (1H, m), 4,27-4,25 (1H, m), 3,40-3,35 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 529 [M+H]+. Exemplo 15 4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra- hidrofuran-2-il]-5-[2-(2-metóxi-1-naftil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina

[00480] O composto de título foi obtido como na Etapa 4 de Exemplo 1, exceto que 1-etinil-2-metoxinaftaleno foi usado em lugar de 2-etinil- 1,3-difluorobenzeno.

[00481] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,23 (1H, s), 7,89-7,80 (2H, m), 7,66 7,57 (1H, m), 7,64 (1H, s), 7,58-7,54 (1H, m), 7,42-7,36 (2H, m), 5,90 (1H, d, J = 8,0 Hz), 4,83-4,81 (1H, m), 4,37-4,33 (1H, m), 4,27-4,25 (1H, m), 4,06 (3H, s), 3,40-3,35 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 525 [M+H]+.Exemplo 16 4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra- hidrofuran-2-il]-5-[2-(2,6-dimetoxifenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina

[00482] O composto de título foi obtido como na Etapa 4 de Exemplo 1, exceto que 2-etinil-1,3-dimetoxibenzeno foi usado em lugar de 2- etinil-1,3-difluorobenzeno.

[00483] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,22 (1H, s), 7,50 (1H, s), 7,28 (1H, t, J = 8,5 Hz), 6,69 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,86 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,83-4,81 (1H, m), 4,32-4,30 (1H, m), 4,27-4,25 (1H, m), 3,91 (6H, s), 3,40-3,35 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 505 [M+H]+.Exemplo 17 8-[2-[4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5- [(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5- il]etinil]quinolina

[00484] O composto de título foi obtido como na Etapa 4 de Exemplo 1, exceto que 8-etinilquinolina foi usado em lugar de 2-etinil-1,3- difluorobenzeno.

[00485] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,99 (1H, dd, 4,1, 1,7 Hz), 8,33 (1H, dd, 8,5, 1,7 Hz), 8,22 (1H, s), 7,91 (1H, s), 7,90-7,82 (2H, m), 7,58-7,52 (2H, m), 5,86 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,87-4,85 (1H, m), 4,32-4,30 (1H, m), 4,27-4,25 (1H, m), 3,40-3,35 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 496 [M+H]+.Exemplo 18 4-Amino-5-[2-[2-(difluorometóxi)fenil]etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di- hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3- d]pirimidina

[00486] O composto de título foi obtido como na Etapa 4 de Exemplo 1, exceto que 1-(difluorometóxi)-2-etinilbenzeno foi usado em lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenzeno.

[00487] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,24 (1H, s), 7,62 (1H, s), 7,58 (1H, d, J = 7,8, 1,7 Hz), 7,43-7,39 (1H, m), 7,28-7,23 (2H, m), 7,01 (1H, t, J = 7,2 Hz), 5,86 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,87-4,85 (1H, m), 4,32-4,30 (1H, m), 4,27-4,25 (1H, m), 3,40-3,35 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 511 [M+H]+. Exemplo 19 4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra- hidrofuran-2-il]-5-[2-(1H-pirazolo[4,3-b]piridin-5-il)etinil]pirrolo[2,3- d]pirimidina

[00488] O composto de título foi obtido como na Etapa 4 de Exemplo 1, exceto que 5-etinil-1H-pirazolo[4,3-b]piridina foi usado em lugar de 2- etinil-1,3-difluorobenzeno.

[00489] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,25 (1H, s), 8,23 (1H, s), 8,06 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,75 (1H, s), 7,64 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,89 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,87-4,85 (1H, m), 4,34-4,30 (1H, m), 4,27-4,25 (1H, m), 3,40-3,35 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 486 [M+H]+.Exemplo 20 4-Amino-5-[2-(4-amino-2-fluoro-fenil)etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di- hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3- d]pirimidina

[00490] O composto de título foi obtido como na Etapa 4 de Exemplo 1, exceto que 4-etinil-3-fluoroanilina foi usado em lugar de 2-etinil-1,3- difluorobenzeno.

[00491] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,22 (1H, s), 7,48 (1H, s), 7,21-7,17 (1H, m), 6,46-6,41 (2H, m), 5,84 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,87-4,85 (1H, m), 4,32-4,28 (1H, m), 4,27-4,24 (1H, m), 3,40-3,35 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 478 [M+H]+. Exemplo 21 4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra- hidrofuran-2-il]-5-(2-indan-1-iletinil)pirrolo[2,3-d]pirimidina

[00492] O composto de título foi obtido como na Etapa 4 de Exemplo 1, exceto que 1-etinil-2,3-di-hidro-1H-indeno foi usado em lugar de 2- etinil-1,3-difluorobenzeno.

[00493] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,19 (1H, s), 7,42 (1H, s), 7,42-7,38 (1H, m), 7,26-7,18 (3H, m), 5,81 (1H, d, J = 7,1 Hz), 4,84-4,79 (1H, m), 4,30-4,18 (3H, m), 3,40-3,35 (2H, m), 3,04-2,91 (2H, m), 2,62-2,54 (1H, m), 2,19-2,11 (1H, m). LCMS (ESI) m/z 485 [M+H]+.Exemplo 22 4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra- hidrofuran-2-il]-5-[2-(2-metilsulfonilfenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina

[00494] O composto de título foi obtido como na Etapa 4 de Exemplo 1, exceto que 1-etinil-2-(metilsulfonil)benzeno foi usado em lugar de 2- etinil-1,3-difluorobenzeno.

[00495] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,24 (1H, s), 8,07 (1H, dd, J = 7,7, 1,3 Hz), 7,79 (1H, dd, J = 7,7, 1,3 Hz), 7,77 (1H, s), 7,75-7,70 (1H, m), 7,62-7,57 (1H, m), 5,89 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,85-4,81 (1H, m), 4,33-4,29 (1H, m), 4,28-4,24 (1H, m), 3,40-3,35 (2H, m), 3,30 (3H, s). LCMS (ESI) m/z 523 [M+H]+. Exemplo 23 4-[4-[2-[4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5- [(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil]-3,5-difluoro-fenil]morfolinaEtapa 1: Síntese de 4-(4-etinil-3,5-difluorofenil)morfolina

[00496] 2-Etinil-1,3,5-trifluorobenzeno (52 mg, 0,33 mmol) e carbonato de césio (163 mg, 0,50 mmol) foram dissolvidos em N,N- dimetilformamida (0,50 mL). Morfolina (0,044 mL, 0,50 mmol) foi adicionado a isso em temperatura ambiente, seguido por agitação a 80 °C durante a noite. Após a mistura resultante ser resfriada para temperatura ambiente, acetato de etila (2,0 mL) e uma solução de cloreto de amônio aquosa saturada (1,0 mL) foram sequencialmente adicionados a isso, e a mistura foi dividida em uma camada aquosa e uma camada orgânica. A camada orgânica foi em seguida sequencialmente lavada com água e salina saturada, e secada sobre sulfato de sódio anidroso, seguidos por destilação do solvente. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente em desenvolvimento: acetato de etila/hexano), desse modo obtendo 4- (4-etinil-3,5-difluorofenil)morfolina (40 mg, 54%) como um sólido branco.

[00497] 1H-RMN (CDCl3) δ: 6,37 (2H, d, J = 10,7 Hz), 3,83 (4H, dd, J = 5,7, 4,2 Hz), 3,40 (1H, s), 3,19 (4H, dd, J = 5,7, 4,2 Hz). LCMS (ESI) m/z 224 [M+H]+Etapa 2: Síntese de composto de exemplo 23

[00498] O composto de título foi obtido como na Etapa 4 de Exemplo 1, exceto que 4-(4-etinil-3,5-difluorofenil)morfolina foi usado em lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenzeno.

[00499] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,23 (1H, s), 7,56 (1H, s), 6,63 (2H, d, J = 11,5 Hz), 5,85 (1H, d, J = 7,1 Hz), 4,85-4,79 (1H, m), 4,30 (1H, dd, J = 5,6, 2,4 Hz), 4,27-4,23 (1H, m), 3,80 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,42-3,32 (2H, m), 3,27-3,22 (4H, m). LCMS (ESI) m/z 566 [M+H]+.Exemplo 24 4-Amino-5-[2-(4-amino-2,6-difluoro-fenil)etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di- hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3- d]pirimidina

[00500] O composto de título foi obtido como na Etapa 4 de Exemplo 1, exceto que 4-etinil-3,5-difluoroanilina foi usado em lugar de 2-etinil- 1,3-difluorobenzeno.

[00501] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,23 (1H, s), 7,52 (1H, s), 6,26 (2H, d, J = 10,2 Hz), 5,85 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,85-4,81 (1H, m), 4,33-4,29 (1H, m), 4,26-4,23 (1H, m), 3,40-3,34 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 496 [M+H]+. Exemplo 25 4-Amino-5-[2-[2,6-difluoro-4-(metilamino)fenil]etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)- 3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3- d]pirimidina Etapa 1: Síntese de 4-etinil-3,5-difluoro-N-metilanilina

[00502] O composto de título foi obtido como na Etapa 1 de Exemplo 23, exceto que metilamina foi usado em lugar de morfolina.

[00503] 1H-RMN (CDCl3) δ: 6,11 (2H, d, J = 10,6 Hz), 4,22-4,14 (1H, brm), 3,39 (1H, s), 2,84 (3H, s). LRMS (ESI) m/z 168 [M+H]+Etapa 2: Síntese de composto de exemplo 25

[00504] O composto de título foi obtido como na Etapa 4 de Exemplo 1, exceto que 4-etinil-3,5-difluoro-N-metilanilina foi usado em lugar de 2- etinil-1,3-difluorobenzeno.

[00505] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,24 (1H, s), 8,18 (1H, brs), 8,03 (1H, dd, J = 7,7, 1,1 Hz), 7,53 (1H, s), 7,48 (1H, t, J = 7,7 Hz), 6,22 (2H, d, J = 11,0 Hz), 5,86 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,86-4,81 (1H, m), 4,32 (1H, dd, J = 5,5, 2,2 Hz), 4,27-4,25 (1H, m), 3,43-3,34 (2H, m), 2,79 (3H, s). LCMS (ESI) m/z 510 [M+H]+. Exemplo 26 4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra- hidrofuran-2-il]-5-[2-[4-(etilamino)-2,6-difluoro-fenil]etinil]pirrolo[2,3- d]pirimidina Etapa 1: Síntese de N-etil-4-etinil-3,5-difluoroanilina

[00506] O composto de título foi obtido como na Etapa 1 de Exemplo 23, exceto que etilamina foi usado em lugar de morfolina.

[00507] 1H-RMN (CDCl3) δ: 6,10 (2H, d, J = 10,3 Hz), 4,07-4,00 (1H, brm), 3,38 (1H, s), 3,18-3,11 (2H, m), 1,27 (5H, t, J = 7,3 Hz). LRMS (ESI) m/z 182 [M+H]+ Etapa 2: Síntese de composto de exemplo 26

[00508] O composto de título foi obtido como na Etapa 4 de Exemplo 1, exceto que N-etil-4-etinil-3,5-difluoroanilina foi usado em lugar de 2- etinil-1,3-difluorobenzeno.

[00509] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,24 (1H, s), 8,07-8,00 (1H, m), 7,597,45 (1H, m), 7,57 (1H, s), 6,23 (2H, d, J = 11,0 Hz), 5,89 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,80 (1H, dd, J = 7,0, 5,5 Hz), 4,32 (1H, dd, J = 5,5, 2,6 Hz), 4,26 (1H, ddd, J = 4,0, 3,7, 2,6 Hz), 3,41 (1H, dd, J = 13,2, 3,7 Hz), 3,36 (1H, dd, J = 13,2, 4,0 Hz), 3,13 (2H, q, J = 7,3 Hz), 1,25 (3H, t, J = 7,3 Hz). LCMS (ESI) m/z 524 [M+H]+ Exemplo 27 4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra- hidrofuran-2-il]-5-[2-[3-(isopropilamino)fenil]etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina

[00510] O composto de título foi obtido como na Etapa 4 de Exemplo 1, exceto que 3-etinil-N-isopropilanilina foi usado em lugar de 2-etinil- 1,3-difluorobenzeno.

[00511] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,24 (1H, s), 7,55 (1H, s), 7,11 (1H, t, J = 8,3 Hz), 6,79-6,76 (2H, m), 6,67-6,65 (1H, m), 5,86 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,84-4,79 (1H, m), 4,31 (1H, dd, J = 5,6, 2,4 Hz), 4,25 (1H, q, J = 3,2 Hz), 3,67-3,54 (1H, m), 3,39-3,35 (2H, m), 1,20 (6H, d, J = 6,3 Hz). LCMS (ESI) m/z 502 [M+H]+. Exemplo 28 4-Amino-5-[2-(5-amino-2-fluoro-fenil)etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di- hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3- d]pirimidina

[00512] O composto de título foi obtido como na Etapa 4 de Exemplo 1, exceto que 3-etinil-4-fluoroanilina foi usado em lugar de 2-etinil-1,3- difluorobenzeno.

[00513] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 8,18 (1H, s), 7,90 (1H, s), 7,38-7,33 (1H, m), 6,99 (1H, t, J = 9,3 Hz), 6,70 (1H, dd, J = 6,1, 2,9 Hz), 6,62-6,56 (3H, m), 5,92 (1H, d, J = 7,1 Hz), 5,40 (1H, d, J = 6,3 Hz), 5,23 (1H, d, J = 4,4 Hz), 5,16 (2H, s), 4,57 (1H, dd, J = 12,1, 6,7 Hz), 4,12-4,08 (1H, m), 4,07-4,03 (1H, m), 3,24-3,08 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 478 [M+H]+. Exemplo 29 4-Amino-5-[2-[2,6-difluoro-4-[(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il]fenil]etinil]-7- [(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran- 2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina Etapa 1: Síntese de (3R)-1-(4-etinil-3,5-difluorofenil)-3-fluoropirrolidina

[00514] O composto de título foi obtido como na Etapa 1 de Exemplo 23, exceto que (R)-3-fluoropirrolidina foi usado em lugar de morfolina.

[00515] 1H-RMN (CDCl3) δ: 6,07 (2H, d, J = 10,3 Hz), 5,38 (1H, d, J = 52,8 Hz), 3,59-3,38 (5H, m), 2,47-2,36 (1H, m), 2,27-2,06 (1H, m). LCMS (ESI) m/z 226 [M+H]+ Etapa 2: Síntese de composto de exemplo 29

[00516] O composto de título foi obtido como na Etapa 4 de Exemplo 1, exceto que (3R)-1-(4-etinil-3,5-difluorofenil)-3-fluoropirrolidina foi usado em lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenzeno.

[00517] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 8,16 (1H, s), 7,84 (1H, s), 7,35-7,30 (1H, m), 6,58 (2H, s), 6,42 (2H, d, J = 11,2 Hz), 5,91 (1H, d, J = 7,1 Hz), 5,45 (1H, d, J = 52,7 Hz), 5,37 (1H, d, J = 6,3 Hz), 5,20 (1H, d, J = 4,4 Hz), 4,56 (1H, dd, J = 12,1, 6,7 Hz), 4,11-4,07 (1H, m), 4,06-4,01 (1H, m), 3,61-3,45 (3H, m), 3,41-3,33 (1H, m), 3,24-3,16 (1H, m), 3,14-3,06 (1H, m), 2,30-2,10 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 568 [M+H]+.Exemplo 30 4-Amino-5-[2-[2,6-difluoro-4-[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]fenil]etinil]-7- [(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran- 2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina Etapa 1: Síntese de (3R)-1-(4-etinil-3,5-difluorofenil)-pirrolidin-3-ol

[00518] O composto de título foi obtido como na Etapa 1 de Exemplo 23, exceto que (R)-pirrolidin-3-ol foi usado em lugar de morfolina.

[00519] 1H-RMN (CDCl3) δ: 6,02 (2H, d, J = 10,5 Hz), 4,63-4,60 (1H, m), 3,50-3,43 (2H, m), 3,40-3,38 (1H, m), 3,33 (1H, dt, J = 3,3, 9,0 Hz), 3,22 (1H, d, J = 10,7 Hz), 2,22-2,11 (1H, m), 2,11-2,06 (1H, m). LCMS (ESI) m/z 224 [M+H]+ Etapa 2: Síntese de composto de exemplo 30

[00520] O composto de título foi obtido como na Etapa 4 de Exemplo 1, exceto que (3R)-1-(4-etinil-3,5-difluorofenil)-pirrolidin-3-ol foi usado em lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenzeno.

[00521] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 8,17 (1H, s), 7,85 (1H, s), 7,36 (1H, dd, J = 7,7, 4,8 Hz), 6,60 (2H, s), 6,35 (2H, d, J = 11,0 Hz), 5,91 (1H, d, J = 7,0 Hz), 5,39 (1H, d, J = 6,2 Hz), 5,23 (1H, d, J = 4,4 Hz), 5,06 (1H, d, J = 3,7 Hz), 4,60-4,55 (1H, m), 4,42-4,37 (1H, m), 4,11-4,07 (1H, m), 4,06-4,02 (1H, m), 3,45-3,37 (2H, m), 3,24-3,18 (1H, m), 3,16-3,09 (2H, m), 2,07-1,99 (1H, m), 1,94-1,86 (1H, m). LCMS (ESI) m/z 566,3 [M+H]+. Exemplo 31 4-Amino-5-[3-(2,6-difluorofenil)prop-1-inil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di- hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3- d]pirimidina

[00522] O composto de título foi obtido como na Etapa 4 de Exemplo 1, exceto que 1,3-difluoro-2-(prop-2-in-1-il)benzeno foi usado em lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenzeno.

[00523] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,20 (1H, s), 7,40 (1H, s), 7,36-7,30 (1H, m), 7,04-6,99 (2H, m), 5,79 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,80-4,69 (1H, m), 4,28-4,25 (1H, m), 4,22-4,20 (1H, m), 3,88 (2H, s), 3,39-3,32 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 495 [M+H]. Exemplo 32 4-Amino-5-[2-[2,6-difluoro-4-(2-hidroxietilamino)fenil]etinil]-7- [(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran- 2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina

[00524] 2-((4-Etinil-3,5-difluorofenil)amino)etanol foi obtido como na Etapa 1 de Exemplo 23, exceto que 2-aminoetanol foi usado em lugar de morfolina, e o composto de título foi em seguida obtido como na Etapa 4 de Exemplo 1, exceto que o 2-((4-etinil-3,5-difluorofenil)amino)etanol desse modo obtido foi usado em lugar de 2- etinil-1,3-difluorobenzeno.

[00525] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 8,20 (1H, s), 7,91 (1H, s), 7,38 (1H, s), 7,03 (2H, t, J = 9,5 Hz), 6,61 (2H, brs), 5,93 (1H, d, J = 6,6 Hz), 5,47-5,36 (1H, m), 5,34-5,18 (1H, m), 4,60 (1H, t, J = 10,0 Hz), 4,13-4,08 (1H, m), 4,08-4,04 (1H, m), 3,26-3,19 (1H, m), 3,16-3,08 (1H, m), 2,55 (2H, s). LCMS (ESI) m/z 540,3 [M+H]+. Exemplo 33 4-Amino-5-[2-[2,6-difluoro-4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil]etinil]-7- [(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran- 2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina Etapa 1: Síntese de 1-(4-etinil-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2-ona

[00526] O composto de título foi obtido como na Etapa 1 de Exemplo 23, exceto que pirrolidin-2-ona foi usado em lugar de morfolina.

[00527] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,35 (2H, d, J = 10,0 Hz), 3,82 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,47 (1H, s), 2,65 (2H, t, J = 8,2 Hz), 2,23-2,15 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 222 [M+H]+ Etapa 2: Síntese de composto de exemplo 33

[00528] O composto de título foi obtido como na Etapa 4 de Exemplo 1, exceto que 1-(4-etinil-3,5-difluorofenil)pirrolidin-2-ona foi usado em lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenzeno.

[00529] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 8,18 (1H, s), 7,97 (1H, s), 7,64 (2H, d, J = 10,5 Hz), 7,33-7,30 (1H, brs), 6,58 (2H, s), 5,92 (1H, d, J = 7,3 Hz), 5,38 (1H, d, J = 6,8 Hz), 5,21 (1H, d, J = 4,1 Hz), 4,60-4,54 (1H, m), 4,08-4,07 (1H, m), 4,05-4,02 (1H, m), 3,84 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,27-3,18 (1H, m), 3,15-3,08 (1H, m), 2,56 (2H, t, J = 8,2 Hz), 2,10-2,02 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 564 [M+H].Exemplo 34 4-[4-[2-[4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5- [(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5- il]etinil]-3-etóxi-5-fluoro-fenil]morfolina Etapa 1: Síntese de 4-(3-etóxi-4-etinil-5-fluorofenil)morfolina

[00530] 4-(4-etinil-3,5-difluorofenil)morfolina (100 mg, 0,448 mmol) foi dissolvido em etanol (3 mL). Etóxido de sódio (uma solução de etanol a 21 % em peso, 0,168 mL, 0,448 mmol) foi adicionado a isso, seguido por agitação durante 0,5 hora em um recipiente selado a 160 °C. Após a mistura resultante ser resfriada para temperatura ambiente, acetato de etila (5,0 mL) e uma solução de cloreto de amônio saturada (2,0 mL) foram sequencialmente adicionados a isso, e a mistura foi dividida em uma camada aquosa e uma camada orgânica. A camada orgânica foi em seguida sequencialmente lavada com água e salina saturada, e secada sobre sulfato de sódio anidroso, seguida por destilação do solvente. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica- gel (solvente em desenvolvimento: hexano/acetato de etila), desse modo obtendo 4-(3-etóxi-4-etinil-5-fluorofenil)morfolina (60 mg, 54%) como um sólido verde.

[00531] 1H-RMN (CDCl3) δ: 6,20 (1H, dd, J = 12,1, 2,2 Hz), 6,13 (1H, s), 4,12-4,07 (2H, m), 3,85-3,82 (4H, m), 3,41 (1H, s), 3,20-3,15 (4H, m), 1,46 (3H, t, J = 7,1 Hz). LCMS (ESI) m/z 250 [M+H]+ Etapa 2: Síntese de composto de exemplo 34

[00532] O composto de título foi obtido como no Exemplo 1, exceto que 4-(3-etóxi-4-etinil-5-fluorofenil)morfolina foi usado em lugar de 2- etinil-1,3-difluorobenzeno.

[00533] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 8,17 (1H, s), 7,77 (1H, s), 7,41-7,36 (1H, m), 6,60 (2H, s), 6,48 (1H, d, J = 13,6 Hz), 6,42 (1H, s), 5,90 (1H, d, J = 7,0 Hz), 5,37 (1H, d, J = 6,6 Hz), 5,21 (1H, d, J = 4,4 Hz), 4,604,55 (1H, m), 4,20 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,12-4,07 (1H, m), 4,06-4,02 (1H, m), 3,74-3,69 (4H, m), 3,27-3,05 (6H, m), 1,36 (3H, t, J = 7,0 Hz). LCMS (ESI) m/z 592 [M+H]+. Exemplo 35 4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra- hidrofuran-2-il]-5-[2-(2-etóxi-4,6-difluoro-fenil)etinil]pirrolo[2,3- d]pirimidina Etapa 1: Síntese de 1-etóxi-2-etinil-3,5-difluorobenzeno

[00534] O composto de título foi obtido como na Etapa 1 de Exemplo 34, exceto que 2-etinil-1,3,5-trifluorobenzeno foi usado em lugar de 4- (4-etinil-3,5-difluorofenil)morfolina.

[00535] 1H-RMN (CDCl3) δ: 6,48-6,39 (2H, m), 4,09 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,45 (1H, s), 1,47 (3H, t, J = 7,0 Hz). Etapa 2: Síntese de composto de exemplo 35

[00536] O composto de título foi obtido como no Exemplo 1, exceto que 1-etóxi-2-etinil-3,5-difluorobenzeno foi usado em lugar de 2-etinil- 1,3-difluorobenzeno.

[00537] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 8,18 (1H, s), 7,90 (1H, s), 7,36 (1H, s), 7,02-6,97 (2H, m), 6,61-6,58 (2H, m), 5,92 (1H, d, J = 7,1 Hz), 5,41-5,36 (1H, m), 5,24-5,21 (1H, m), 4,61-4,55 (1H, m), 4,24 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,11-4,08 (1H, m), 4,07-4,03 (1H, m), 3,25-3,07 (2H, m), 1,38 (3H, t, J = 7,0 Hz). LCMS (ESI) m/z 525 [M+H]+. Exemplo 36 4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra- hidrofuran-2-il]-5-[3-(2-fluorofenil)prop-1-inil]pirrolo[2,3-d]pirimidina

[00538] O composto de título foi obtido como no Exemplo 1, exceto que 1-fluoro-2-(prop-2-in-1-il)benzeno foi usado em lugar de 2-etinil-1,3- difluorobenzeno.

[00539] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,20 (1H, s), 7,54 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,45 (1H, s), 7,33-7,25 (1H, m), 7,20-7,16 (1H, m), 7,13-7,08 (1H, m), 5,82 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,80-4,77 (1H, m), 4,30-4,28 (1H, m), 4,24-4,23 (1H, m), 3,90 (2H, s), 3,40-3,31 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 477 [M+H]. Exemplo 37 4-[4-[2-[4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5- [(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5- il]etinil]-3,5-difluoro-fenil]tiomorfolina Etapa 1: Síntese de 4-(4-etinil-3,5-difluorofenil)tiomorfolina

[00540] O composto de título foi obtido como na Etapa 1 de Exemplo 23, exceto que tiomorfolina foi usado em lugar de morfolina.

[00541] 1H-RMN (CDCl3) δ: 6,32 (2H, d, J = 11,0 Hz), 3,69-3,66 (4H, m), 3,38 (1H, s), 2,69-2,66 (4H, m). LCMS (ESI) m/z 240 [M+H]+ Etapa 2: Síntese de composto de exemplo 37

[00542] O composto de título foi obtido como no Exemplo 1, exceto que 4-(4-etinil-3,5-difluorofenil)tiomorfolina foi usado em lugar de 2- etinil-1,3-difluorobenzeno.

[00543] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 8,18 (1H, s), 7,87 (1H, s), 7,36-7,32 (1H, m), 6,78 (2H, d, J = 12,1 Hz), 6,59 (2H, s), 5,92 (1H, d, J = 7,0 Hz), 5,46-5,32 (1H, m), 5,30-5,16 (1H, m), 4,59-4,55 (1H, m), 4,11-4,07 (1H, m), 4,06-4,02 (1H, m), 3,78-3,72 (4H, m), 3,24-3,06 (2H, m), 2,63-2,58 (4H, m). LCMS (ESI) m/z 582 [M+H]+. Exemplo 38 4-Amino-5-[2-[2,6-difluoro-4-(3-hidróxi-1-piperidil)fenil]etinil]-7- [(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran- 2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina Etapa 1: Síntese de 1-(4-etinil-3,5-difluorofenil)piperidin-3-ol

[00544] O composto de título foi obtido como na Etapa 1 de Exemplo 23, exceto que piperidin-3-ol foi usado em lugar de morfolina.

[00545] 1H-RMN (CDCl3) δ: 6,39 (2H, dt, J = 17,2, 3,2 Hz), 3,91-3,83 (1H, m), 3,49 (1H, dd, J = 12,7, 3,4 Hz), 3,38 (1H, s), 3,31-3,28 (1H, m), 3,12-3,00 (2H, m), 1,98-1,82 (3H, m), 1,68-1,56 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 238 [M+H]+ Etapa 2: Síntese de composto de exemplo 38

[00546] O composto de título foi obtido como no Exemplo 1, exceto que 1-(4-etinil-3,5-difluorofenil)piperidin-3-ol foi usado em lugar de 2- etinil-1,3-difluorobenzeno.

[00547] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 8,20 (1H, s), 7,86 (1H, s), 7,36-7,32 (1H, m), 6,72 (2H, d, J = 12,1 Hz), 6,59 (2H, s), 5,92 (1H, d, J = 7,0 Hz), 5,38 (1H, d, J = 6,2 Hz), 5,22 (1H, d, J = 3,3 Hz), 4,88-4,83 (1H, m), 4,60-4,54 (1H, m), 4,11-4,08 (1H, m), 4,06-4,03 (1H, m), 3,68-3,51 (3H, m), 3,25-3,17 (1H, m), 3,15-3,07 (1H, m), 3,01-2,94 (1H, m), 2,84 (1H, dd, J = 12,6, 8,6 Hz), 1,89-1,83 (1H, m), 1,75-1,69 (1H, m), 1,48-1,34 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 580 [M+H]+.Exemplo 39 4-Amino-5-[2-[2,6-difluoro-4-(3-hidroxiazetidin-1-il)fenil]etinil]-7- [(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran- 2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina Etapa 1: Síntese de 1-(4-etinil-3,5-difluorofenil)azetidin-3-ol

[00548] O composto de título foi obtido como na Etapa 1 de Exemplo 23, exceto que azetidin-3-ol foi usado em lugar de morfolina.

[00549] 1H-RMN (CDCl3) δ: 5,90 (2H, dq, J = 19,2, 3,4 Hz), 4,83-4,76 (1H, m), 4,17 (2H, dd, J = 8,4, 7,0 Hz), 3,75 (2H, dd, J = 8,4, 4,2 Hz), 3,38 (1H, s), 2,21 (1H, d, J = 6,2 Hz). LCMS (ESI) m/z 210 [M+H]+ Etapa 2: Síntese de composto de exemplo 39

[00550] O composto de título foi obtido como no Exemplo 1, exceto que 1-(4-etinil-3,5-difluorofenil)azetidin-3-ol foi usado em lugar de 2- etinil-1,3-difluorobenzeno.

[00551] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 8,17 (1H, s), 7,85 (1H, s), 7,37-7,32 (1H, m), 6,59 (2H, s), 6,24 (2H, d, J = 9,9 Hz), 5,91 (1H, d, J = 7,0 Hz), 5,75 (1H, d, J = 6,6 Hz), 5,38 (1H, d, J = 6,6 Hz), 5,22 (1H, d, J = 4,4 Hz), 4,60-4,54 (2H, m), 4,16-4,07 (3H, m), 4,06-4,02 (1H, m), 3,64 (2H, dd, J = 8,6, 4,6 Hz), 3,25-3,17 (1H, m), 3,14-3,05 (1H, m). LCMS (ESI) m/z 552 [M+H]+. Exemplo 40 4-Amino-5-[2-[2,6-difluoro-4-[(3R)-3-hidróxi-1-piperidil]fenil]etinil]-7- [(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran- 2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina Etapa 1: Síntese de (3R)-1-(4-etinil-3,5-difluorofenil)piperidin-3-ol

[00552] O composto de título foi obtido como na Etapa 1 de Exemplo 23, exceto que (R)-piperidin-3-ol foi usado em lugar de morfolina.

[00553] 1H-RMN (CDCl3) δ: 6,39 (2H, d, J = 11,0 Hz), 3,91-3,84 (1H, m), 3,49 (1H, dd, J = 12,5, 3,3 Hz), 3,38 (1H, s), 3,33-3,27 (1H, m), 3,12-3,01 (2H, m), 1,98-1,85 (2H, m), 1,80 (1H, d, J = 6,2 Hz), 1,69-1,60 (1H, m). LCMS (ESI) m/z 238 [M+H]+ Etapa 2: Síntese de composto de exemplo 40 O composto de título foi obtido como no Exemplo 1, exceto que (3R)-1- (4-etinil-3,5-difluorofenil)piperidin-3-ol foi usado em lugar de 2-etinil-1,3- difluorobenzeno.

[00554] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 8,17 (1H, s), 7,86 (1H, s), 7,36-7,32 (1H, m), 6,72 (2H, d, J = 12,1 Hz), 6,59 (2H, s), 5,92 (1H, d, J = 7,0 Hz), 5,38 (1H, d, J = 6,6 Hz), 5,22 (1H, d, J = 4,4 Hz), 4,86 (1H, d, J = 4,4 Hz), 4,57 (1H, dd, J = 12,3, 6,8 Hz), 4,11-4,08 (1H, m), 4,06-4,03 (1H, m), 3,68-3,50 (3H, m), 3,23-3,18 (1H, m), 3,15-3,07 (1H, m), 3,01-2,94 (1H, m), 2,84 (1H, dd, J = 12,6, 8,6 Hz), 1,89-1,83 (1H, m), 1,75-1,69 (1H, m), 1,47-1,37 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 580 [M+H]+. Exemplo 41 Ácido 1 -[4-[2-[4-amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5- [(sulfamoilamino) metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil]-3,5-difluor-fenil] pirrolidina-3-carboxílico Etapa 1: Síntese de ácido 1-(4-etinil-3,5-difluorofenil)pirrolidina-3- carboxílico.

[00555] O composto de título foi obtido como n etapa 1 de Exemplo 23, exceto que ácido pirrolidina-3-carboxílico foi usado em lugar de morfolina.

[00556] 1H-RMN (CDCl3) δ: 6,06 (2H, d, J = 10,3 Hz), 3,61-3,52 (2H, m), 3,46-3,25 (4H, m), 2,38-2,33 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 252 [M+H]+Etapa 2: Síntese de composto de exemplo 41

[00557] O composto de título foi obtido como na Etapa 4 de Exemplo 1, exceto que ácido 1-(4-etinil-3,5-difluorofenil)pirrolidina-3-carboxílico foi usado em lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenzeno.

[00558] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 12,59 (1H, s), 8,17 (1H, s), 7,85 (1H, s), 7,36-7,32 (1H, m), 6,59 (2H, s), 6,39 (2H, d, J = 11,0 Hz), 5,91 (1H, d, J = 7,0 Hz), 5,38 (1H, d, J = 6,2 Hz), 5,22 (1H, d, J = 4,4 Hz), 4,594,55 (1H, m), 4,12-4,08 (1H, m), 4,06-4,02 (1H, m), 3,54-3,42 (2H, m), 3,24-3,07 (5H, m), 2,27-2,11 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 594 [M+H]+.Exemplo 42

[00559] 4-Amino-5-[2-[2,6-difluoro-4-(4-oxo-1-piperidil)fenil]etinil]-7- [(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran- 2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina Etapa 1: Síntese de 1-(4-etinil-3,5-difluorofenil)piperidin-4-ona

[00560] O composto de título foi obtido como na Etapa 1 de Exemplo 23, exceto que piperidin-4-ona foi usado em lugar de morfolina.

[00561] 1H-RMN (CDCl3) δ: 6,40 (2H, d, J = 11,0 Hz), 3,66 (4H, t, J = 6,0 Hz), 3,41 (1H, s), 2,57 (4H, t, J = 6,0 Hz). LCMS (ESI) m/z 236 [M+H]+ Etapa 2: Síntese de composto de exemplo 42

[00562] O composto de título foi obtido como na Etapa 4 de Exemplo 1, exceto que 1-(4-etinil-3,5-difluorofenil)piperidin-4-ona foi usado em lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenzeno.

[00563] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 8,18 (1H, s), 7,88 (1H, s), 7,37-7,32 (1H, m), 6,86 (2H, d, J = 11,7 Hz), 6,60 (2H, s), 5,92 (1H, d, J = 7,0 Hz), 5,40 (1H, d, J = 6,2 Hz), 5,24 (1H, d, J = 4,0 Hz), 4,60-4,55 (1H, m), 4,11-4,08 (1H, m), 4,06-4,03 (1H, m), 3,73 (4H, t, J = 5,9 Hz), 3,25-3,18 (1H, m), 3,14-3,07 (1H, m), 2,44 (4H, t, J = 5,9 Hz). LCMS (ESI) m/z 578 [M+H]+.Exemplo 43 4-amino-5-[2-[4-(azetidin-1-il)-2,6-difluor-fenil]etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)- 3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3- d]pirimidina Etapa 1: Síntese de 1-(4-etinil-3,5-difluorofenil)azetidina

[00564] O composto de título foi obtido como na Etapa 1 de Exemplo 23, exceto que azetidina foi usada em lugar de morfolina.

[00565] 1H-RMN (CDCl3) δ: 5,86 (2H, d, J = 9,5 Hz), 3,93-3,89 (4H, m), 3,37 (1H, s), 2,45-2,37 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 194 [M+H]+ Etapa 2: Síntese de composto de exemplo 43

[00566] O composto de título foi obtido como na Etapa 4 de Exemplo 1, exceto que 1-(4-etinil-3,5-difluorofenil)azetidina foi usado em lugar de morfolina.

[00567] 1H-RMN (CDCl3) δ: 5,86 (2H, d, J = 9,5 Hz), 3,93-3,89 (4H, m), 3,37 (1H, s), 2,45-2,37 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 194 [M+H]+ Etapa 2: Síntese de composto de exemplo 43

[00568] O composto de título foi obtido como na Etapa 4 de Exemplo 1, exceto que 1-(4-etinil-3,5-difluorofenil)azetidina foi usado em lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenzeno.

[00569] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 8,17 (1H, s), 7,85 (1H, s), 7,36-7,33 (1H, m), 6,60 (2H, s), 6,20 (2H, d, J = 9,9 Hz), 5,91 (1H, d, J = 7,0 Hz), 5,38 (1H, d, J = 6,6 Hz), 5,22 (1H, d, J = 4,4 Hz), 4,57 (1H, q, J = 6,2 Hz), 4,11-4,07 (1H, m), 4,05-4,03 (1H, m), 3,91 (4H, t, J = 7,3 Hz), 3,25-3,17 (1H, m), 3,14-3,07 (1H, m), 2,37-2,30 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 536 [M+H]+. Exemplo 44 4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra- hidrofuran-2-il]-5-[2-(2-piridil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina

[00570] O composto de título foi obtido como na Etapa 4 de Exemplo 1, exceto que 2-etinilpiridina foi usado em lugar de 2-etinil-1,3- difluorobenzeno.

[00571] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 8,12 (1H, s), 7,90 (1H, s), 7,78 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,60 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 7,6, 5,1 Hz), 7,28 (1H, dd, J = 7,6, 5,1 Hz), 6,53 (2H, s), 5,86 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,52 (1H, dd, J = 7,0, 5,7 Hz), 4,04 (1H, dd, J = 5,1, 2,5 Hz), 4,01-3,97 (1H, brm), 3,18-3,02 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 446 [M+H]+.Exemplo 45 4-Amino-5-[2-(2-clorofenil)etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5- [(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina

[00572] O composto de título foi obtido como na Etapa 4 de Exemplo 1, exceto que 1-cloro-2-etinilbenzeno foi usado em lugar de 2-etinil-1,3- difluorobenzeno.

[00573] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 8,12 (1H, s), 7,88 (1H, s), 7,63-7,52 (1H, m), 7,54-7,53 (1H, m), 7,38-7,32 (2H, m), 7,27 (1H, dd, J = 7,6, 5,1 Hz), 6,53 (2H, s), 5,86 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,51 (1H, dd, J = 7,0, 5,1 Hz), 4,03 (1H, dd, J = 5,1, 2,5 Hz), 4,00-3,97 (1H, brm), 3,19-3,02 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 479 [M+H]+. Exemplo 46 4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra- hidrofuran-2-il]-5-[2-(2-fluorofenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina

[00574] O composto de título foi obtido como na Etapa 4 de Exemplo 1, exceto que 1-etinil-2-fluorobenzeno foi usado em lugar de 2-etinil-1,3- difluorobenzeno.

[00575] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 8,11 (1H, s), 7,86 (1H, s), 7,58 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,43-7,37 (1H, m), 7,30-7,26 (2H, m), 7,21 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,52 (2H, s), 5,86 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,51 (1H, dd, J = 7,0, 5,1 Hz), 4,03 (1H, t, J = 2,5 Hz), 4,00-3,97 (1H, m), 3,17-3,02 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 463 [M+H]+. Exemplo 47 4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra- hidrofuran-2-il]-5-[2-(2-metoxifenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina

[00576] O composto de título foi obtido como na Etapa 4 de Exemplo 1, exceto que 1-etinil-2-metoxibenzeno foi usado em lugar de 2-etinil- 1,3-difluorobenzeno.

[00577] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 8,10 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,36-7,29 (3H, m), 7,04 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,92 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,53 (2H, s), 5,84 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,50 (1H, dd, J = 7,0, 5,1 Hz), 4,03 (1H, dd, J = 5,1, 2,5 Hz), 3,84-3,84 (1H, brm), 4,00 (3H, s), 3,21-3,01 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 475 [M+H]+. Exemplo 48 4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra- hidrofuran-2-il]-5-[2-(4-dimetilaminofenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina

[00578] O composto de título foi obtido como na Etapa 4 de Exemplo 1, exceto que 4-etinil-N,N-dimetilanilina foi usado em lugar de 2-etinil- 1,3-difluorobenzeno.

[00579] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 8,10 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,36-7,29 (3H, m), 7,04 (1H, d, J = 8,2 Hz), 6,92 (1H, t, J = 7,6 Hz), 6,53 (2H, s), 5,84 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,50 (1H, dd, J = 7,0, 5,1 Hz), 4,03 (1H, dd, J = 5,1, 2,5 Hz), 3,84-3,84 (1H, brm), 4,00 (3H, s), 3,21-3,01 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 475 [M+H]+. Exemplo 49 4-Amino-5-[2-(2-cianofenil)etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5- [(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina

[00580] O composto de título foi obtido como na Etapa 4 de Exemplo 1, exceto que 2-etinilbenzonitrila foi usado em lugar de 2-etinil-1,3- difluorobenzeno.

[00581] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 8,12 (1H, s), 7,93 (1H, s), 7,87 (1H,d, J = 7,5 Hz), 7,74-7,68 (2H, m), 7,52 (1H, dt, J = 1,4, 7,5 Hz), 7,29 (1H, m), 6,53 (2H, s), 5,87 (1H, d, J = 6,8 Hz), 5,40 (1H, brs), 5,23 (1H, brs), 4,53 (1H, t, J = 5,5 Hz), 4,04 (2H, dd, J = 5,5, 2,7 Hz), 4,01-3,98 (2H, brm), 3,19-3,03 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 470 [M+H]+.Exemplo 50 4-Amino-5-(3-ciclo-hexilprop-1-inil)-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5- [(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina

[00582] O composto de título foi obtido como na Etapa 4 de Exemplo 1, exceto que ciclo-hexano de prop-2-in-1-ila foi usado em lugar de 2- etinil-1,3-difluorobenzeno.

[00583] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 8,05 (1H, s), 7,56 (1H, s), 7,27 (1H, dd, J = 7,5, 4,1 Hz), 6,51 (2H, s), 5,79 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,46 (1H, dd, J = 6,8, 5,5 Hz), 4,01 (1H, dd, J = 5,5, 2,1 Hz), 3,97-3,94 (1H, brm), 3,17-2,99 (2H, m), 2,32 (2H, d, J = 6,2 Hz), 1,76-1,72 (2H, brm), 1,65-1,60 (2H, brm), 1,58-1,54 (1H, brm), 1,49-1,41 (1H, brm), 1,23-0,93 (5H, m). LCMS (ESI) m/z 465 [M+H]+. Exemplo 51 4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra- hidrofuran-2-il]-5-[2-(2-fluoro-6-metóxi-fenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina Etapa 1: Síntese de 2-etinil-1-fluoro-3-metoxibenzeno

[00584] 2-Fluoro-6-metoxibenzaldeído (2,0 g, 13 mmol) foi dissolvido em metanol (20 mL). Em seguida, carbonato de potássio (3,6 g, 26 mmol) foi adicionado a isso em temperatura ambiente, e dimetil(1-diazo- 2-oxopropil)fosfonato (2,3 mL, 16 mmol) foi adicionado a isso sob resfriamento, seguido por agitação sob resfriamento durante 1 hora e em temperatura ambiente durante mais 1 hora. A solução de reação foi dividida com a adição de acetato de etila, uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada, e água, e a camada orgânica foi lavada com salina saturada. Após ser secado sobre sulfato de sódio, o produto resultante foi filtrado e concentrado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente em desenvolvimento: acetato de etila/hexano), desse modo obtendo 2- etinil-1-fluoro-3-metoxibenzeno (1,6 g, 11 mmol, 81%) como um sólido marrom-avermelhado.

[00585] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,31-7,22 (1H, m), 6,76-6,65 (2H, m), 3,92 (3H, s), 3,53 (1H, s). Etapa 2: Síntese de composto de exemplo 51

[00586] O composto de título foi obtido como na Etapa 4 de Exemplo 1, exceto que 2-etinil-1-fluoro-3-metoxibenzeno foi usado em lugar de 2- etinil-1,3-difluorobenzeno.

[00587] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,23 (1H, s), 7,57 (1H, s), 7,37-7,30 (1H,m), 6,90 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,82-6,78 (1H, m), 5,86 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,87-4,85 (1H, m), 4,32-4,27 (1H, m), 4,26-4,24 (1H, m), 3,97 (3H, s), 3,40-3,35 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 493 [M+H]+.Exemplo 52 4-Amino-5-[2-(5-benzilóxi-2-piridil)etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di- hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3- d]pirimidina Etapa 1: Síntese de 5-(benzilóxi)-2-etinilpiridina

[00588] O composto de título foi obtido como na Etapa 1 de Exemplo 51, exceto que 5-(benzilóxi)picolinaldeído foi usado em lugar de 2- fluoro-6-metoxibenzaldeído.

[00589] 1H-RMN (CDCl3) δ: 8,36 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,44-7,34 (5H,m), 7,20 (2H, dd, 8,8, 2,9 Hz), 5,13 (2H, s), 3,07 (1H, s). LCMS (ESI) m/z 210 [M+H]+Etapa 2: Síntese de composto de exemplo 52

[00590] O composto de título foi obtido como na Etapa 4 de Exemplo 1, exceto que 5-(benzilóxi)-2-etinilpiridina foi usado em lugar de 2-etinil- 1,3-difluorobenzeno.

[00591] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,29 (1H, d, J = 2,9 Hz), 8,22 (1H, s), 7,65 (1H, s), 7,56 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,50-7,30 (6H, m), 5,86 (1H, d, J = 6,8 Hz), 5,20 (2H, s), 4,85-4,75 (1H, m), 4,35-4,20 (2H, m), 3,40-3,30 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 552 [M+H]+.Exemplo 53 4-Amino-5-[2-(4-benzilóxi-2-metóxi-fenil)etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di- hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3- d]pirimidina Etapa 1: Síntese de 4-(benzilóxi)-1-etinil-2-metoxibenzeno

[00592] O composto de título foi obtido como na Etapa 1 de Exemplo 51, exceto que 4-(benzilóxi)-2-metoxibenzaldeído foi usado em lugar de 2-fluoro-6-metoxibenzaldeído.

[00593] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,48-7,32 (6H, m), 6,50-6,55 (2H, m), 5,07 (2H, s), 3,87 (3H, s), 3,24 (1H, s). LCMS (ESI) m/z 239 [M+H]+ Etapa 2: Síntese de composto de exemplo 53

[00594] O composto de título foi obtido como na Etapa 4 de Exemplo 1, exceto que 4-(benzilóxi)-1-etinil-2-metoxibenzeno foi usado em lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenzeno.

[00595] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 8,16 (1H, s), 7,74 (1H, s), 7,46-7,32 (7H, m), 6,78-6,76 (1H, brs), 6,67 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,63-6,59 (2H, brs), 5,90 (1H, d, J = 6,3 Hz), 5,39 (1H, d, J = 6,1 Hz), 5,23 (1H, d, J = 4,1 Hz), 5,16 (2H, s), 4,61-4,55 (1H, m), 4,12-4,08 (1H, m), 4,06-4,04 (1H, m), 3,89 (3H, s), 3,26-3,15 (1H, m), 3,15-3,03 (1H, m). LCMS (ESI) m/z 581 [M+H]+. Exemplo 54 4-Amino-5-[2-(2,6-difluoro-4-hidróxi-fenil)etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4- di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3- d]pirimidina Etapa 1: Síntese de 4-etinil-3,5-difluorofenol

[00596] O composto de título foi obtido como na Etapa 1 de Exemplo 51, exceto que 2,6-difluoro-4-hidroxibenzaldeído foi usado em lugar de 2-fluoro-6-metoxibenzaldeído.

[00597] 1H-RMN (CDCl3) δ: 6,43 (2H, d, J = 8,0 Hz), 5,60-5,40 (1H, brs.), 3,42 (1H, s). Etapa 2: Síntese de composto de exemplo 54

[00598] O composto de título foi obtido como na Etapa 4 de Exemplo 1, exceto que 4-etinil-3,5-difluorofenol foi usado em lugar de 2-etinil-1,3- difluorobenzeno.

[00599] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,23 (1H, s), 7,58 (1H, s), 6,48 (2H, d, J = 9,5 Hz), 5,86 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,85-4,81 (1H, m), 4,33-4,29 (1H, m), 4,26-4,23 (1H, m), 3,40-3,34 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 497 [M+H]+. Exemplo 55 4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra- hidrofuran-2-il]-5-[2-(2-etóxi-6-fluoro-fenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina Etapa 1: Síntese de 2-etóxi-6-fluorobenzaldeído

[00600] 2-Fluoro-6-hidroxibenzaldeído (50 g, 360 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (500 mL), e carbonato de potássio (74 g, 540 mmol) e iodoetano (86 mL, 1,1 mol) foram adicionados a isso em temperatura ambiente, seguidos por agitação em temperatura ambiente durante a noite. A solução de reação foi dividida com a adição de acetato de etila e água, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina e secada sobre sulfato de sódio, seguida por filtração e concentração. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente em desenvolvimento: acetato de etila/hexano), desse modo obtendo 2-etóxi-6- fluorobenzaldeído (59 g, 98%) como um sólido branco.

[00601] 1H-RMN (CDCl3) δ: 10,47 (1H, s), 7,50-7,41 (1H, m), 6,77 6,67 (2H, m), 4,16 (2H, q, J = 6,8 Hz), 1,48 (3H, t, J = 6,8 Hz). LCMS (ESI) m/z 169 [M+H]+ Etapa 2: Síntese de 1-etóxi-2-etinil-3-fluorobenzeno

[00602] O composto de título foi obtido como na Etapa 1 de Exemplo 51, exceto que 2-etóxi-6-fluorobenzaldeído foi usado em lugar de 2- fluoro-6-metoxibenzaldeído.

[00603] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,28-7,20 (1H, m), 6,74-6,63 (2H, m), 4,13 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,50 (1H, s), 1,47 (3H, t, J = 7,1 Hz).Etapa 3: Síntese de composto de exemplo 55

[00604] O composto de título foi obtido como na Etapa 4 de Exemplo 1, exceto que 1-etóxi-2-etinil-3-fluorobenzeno foi usado em lugar de 2- etinil-1,3-difluorobenzeno.

[00605] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,24 (1H, s), 7,58 (1H, s), 7,34-7,28 (1H, m), 6,88 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,82-6,74 (1H, m), 5,86 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,85-4,81 (1H, m), 4,33-4,29 (1H, m), 4,27-4,21 (3H, m), 3,40-3,34 (2H, m), 1,47 (3H, t, J = 7,0 Hz). LCMS (ESI) m/z 507 [M+H]+.Etapa 4: Síntese de cloridrato de 4-amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di- hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]-5-[2-(2-etóxi-6- fluoro-fenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina

[00606] O cloridrato de composto de título foi obtido como na Etapa 5 de Exemplo 1.

[00607] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 8,38 (1H,s), 8,13 (1H, s), 7,44-7,38 (1H, m), 7,01-6,91 (3H, m), 6,80-6,40(1H, brs), 6,01(1H, d, J = 6,8 Hz), 4,51-4,48 (1H, m), 4,24 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,11-4,09 (1H, m), 4,06-4,02 (1H, m), 3,24-3,19 (1H, m), 3,14-3,09 (1H, m), 1,38 (3H, t, J = 7,0 Hz). LCMS (ESI) m/z 507 [M+H]+ Exemplo 56 4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra- hidrofuran-2-il]-5-[2-(2-fluoro-6-isopropóxi-fenil)etinil]pirrolo[2,3- d]pirimidina Etapa 1: Síntese de 2-fluoro-6-isopropoxibenzaldeído

[00608] O composto de título foi obtido como na Etapa 1 de Exemplo 55, exceto que 2-iodopropano foi usado em lugar de iodoetano.

[00609] 1H-RMN (CDCl3) δ: 10,44 (1H, s), 7,44 (1H, dt, J = 6,3, 8,5 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,68 (1H, dd, J = 10,2, 8,5 Hz), 4,72-4,62 (1H, m), 1,41 (6H, d, J = 6,1 Hz). Etapa 2: Síntese de 2-etinil-1-fluoro-3-isopropoxibenzeno

[00610] O composto de título foi obtido como na Etapa 1 de Exemplo 51, exceto que 2-fluoro-6-isopropoxibenzaldeído foi usado em lugar de 2-fluoro-6-metoxibenzaldeído.

[00611] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,22 (1H, dt, J = 6,6, 8,4 Hz), 6,71-6,65 (2H, m), 4,64-4,56 (1H, m), 3,47 (1H, s), 1,39 (6H, d, J = 6,2 Hz).Etapa 3: Síntese de composto de exemplo 56

[00612] O composto de título foi obtido como na Etapa 4 de Exemplo 1, exceto que 2-etinil-1-fluoro-3-isopropoxibenzeno foi usado em lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenzeno.

[00613] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,24 (1H, s), 7,57 (1H, s), 7,32-7,26 (1H, m), 6,89 (1H, d, J = 9,0 Hz), 6,78-6,73 (1H, m), 5,87 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,85-4,81 (1H, m), 4,79-4,71 (1H, m), 4,33-4,31 (1H, m), 4,27-4,24 (1H, m), 3,42-3,33 (2H, m), 1,41 (6H, d, J = 5,9 Hz). LCMS (ESI) m/z 521 [M+H]+. Exemplo 57 4-Amino-5-[2-(4-ciano-2,6-difluoro-fenil)etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di- hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3- d]pirimidina Etapa 1: Síntese de 4-etinil-3,5-difluorobenzonitrila

[00614] O composto de título foi obtido como na Etapa 1 de Exemplo 51, exceto que 3,5-difluoro-4-formilbenzonitrila foi usado em lugar de 2- fluoro-6-metoxibenzaldeído.

[00615] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,25 (2H, d, J = 8,0 Hz), 3,73 (1H, s). Etapa 2: Síntese de composto de exemplo 57

[00616] O composto de título foi obtido como na Etapa 4 de Exemplo 1, exceto que 4-etinil-3,5-difluorobenzonitrila foi usado em lugar de 2- etinil-1,3-difluorobenzeno.

[00617] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,26 (1H, s), 7,78 (1H, s), 7,58 (2H, d, J = 7,1 Hz), 5,88 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,85-4,78 (1H, m), 4,33-4,30 (1H, m), 4,27-4,24 (1H, m), 3,42-3,33 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 506 [M+H]+. Exemplo 58 4-[2-[4-amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino) metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil]-3,5-difluoro- benzoato de metila Etapa 1: Síntese de 4-etinil-3,5-difluorobenzimidato de metila

[00618] 3,5-Difluoro-4-formilbenzonitrila (200 mg, 1,2 mmol) foi dissolvido em metanol (3 mL). Em seguida, carbonato de potássio (331 mg, 24 mmol) foi adicionado a isso em temperatura ambiente, e dimetil(1-diazo-2-oxopropil)fosfonato (0,22 mL, 1,4 mmol) foi adicionado a isso sob resfriamento, seguido por agitação sob resfriamento durante 30 minutos e em temperatura ambiente durante mais 2 horas e 30 minutos. A solução de reação foi dividida com a adição de acetato de etila, um solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada, e água, e a camada orgânica foi lavada com salina saturada. Após ser secado sobre sulfato de sódio, o produto resultante foi filtrado e concentrado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente em desenvolvimento: acetato de etila/hexano), desse modo obtendo 4-etinil-3,5-difluorobenzimidato de metila (172 mg).

[00619] LCMS (ESI) m/z 196 [M+H]+ Etapa 2: Síntese de composto de exemplo 58

[00620] O composto de título foi obtido como na Etapa 4 de Exemplo 1, exceto que 4-etinil-3,5-difluorobenzimidato de metila foi usado em lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenzeno.

[00621] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,27 (1H, s), 7,76 (1H, s), 7,69 (2H, d, J = 7,8 Hz), 5,88 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,85-4,78 (1H, m), 4,33-4,31 (1H, m), 4,27-4,24 (1H, m), 3,94 (3H, s), 3,42-3,33 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 539 [M+H]+.Exemplo 59 4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra- hidrofuran-2-il]-5-[2-(2-fluoro-6-metilsulfanil-fenil)etinil]pirrolo[2,3- d]pirimidina Etapa 1: Síntese de (2-etinil-3-fluorofenil)(metil)sulfano

[00622] O composto de título foi obtido como na Etapa 1 de Exemplo 51, exceto que 2-fluoro-6-(metiltio)benzaldeído foi usado em lugar de 2- fluoro-6-metoxibenzaldeído.

[00623] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,32-7,25 (1H, m), 6,94 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,89-6,64 (1H, m), 3,70 (1H, s), 2,51 (3H, s).Etapa 2: Síntese de composto de exemplo 59

[00624] O composto de título foi obtido como na Etapa 4 de Exemplo 1, exceto que (2-etinil-3-fluorofenil)(metil)sulfano foi usado em lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenzeno.

[00625] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,24 (1H, s), 7,65 (1H, s), 7,37-7,31 (1H, m), 7,11 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,99-6,94 (1H, m), 5,88 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,85-4,78 (1H, m), 4,33-4,31 (1H, m), 4,27-4,24 (1H, m), 3,42-3,33 (2H, m), 2,56 (3H, s). LCMS (ESI) m/z 509 [M+H]+.Exemplo 60 4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra- hidrofuran-2-il]-5-[2-(2-fluoro-6-propóxi-fenil)etinil]pirrolo[2,3- d]pirimidina Etapa 1: Síntese de 2-fluoro-6-propoxibenzaldeído

[00626] O composto de título foi obtido como na Etapa 1 de Exemplo 55, exceto que 1-iodopropano foi usado em lugar de iodoetano.

[00627] 1H-RMN (CDCl3) δ: 10,48 (1H, s), 7,46 (1H, dt, J = 6,3, 8,5 Hz), 6,76 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,71 (1H, dd, J = 10,4, 8,5 Hz), 4,04 (2H, t, J = 6,3 Hz), 1,93-1,83 (2H, m), 1,56 (1H, s), 1,07 (3H, t, J = 7,3 Hz). LCMS (ESI) m/z 183 [M+H]+Etapa 2: Síntese de 2-etinil-1-fluoro-3-propoxibenzeno

[00628] O composto de título foi obtido como na Etapa 1 de Exemplo 51, exceto que 2-fluoro-6-propoxibenzaldeído foi usado em lugar de 2- fluoro-6-metoxibenzaldeído.

[00629] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,27-7,20 (1H, m), 6,72-6,63 (2H, m), 4,01 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,49 (1H, s), 1,81-1,91 (2H, m), 1,07 (3H, t, J = 8,0 Hz). Etapa 3: Síntese de composto de exemplo 60

[00630] O composto de título foi obtido como na Etapa 4 de Exemplo 1, exceto que 2-etinil-1-fluoro-3-propoxibenzeno foi usado em lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenzeno.

[00631] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,24 (1H, s), 7,57 (1H, s), 7,34-7,28 (1H, m), 6,88 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,80-6,74 (1H, m), 5,86 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,85-4,78 (1H, m), 4,33-4,31 (1H, m), 4,27-4,24 (1H, m), 4,13 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,42-3,33 (2H, m), 1,92-1,82 (2H, m), 1,07 (3H, t, 7,4 Hz). LCMS (ESI) m/z 521 [M+H]+. Exemplo 61 4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra- hidrofuran-2-il]-5-[2-[2-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil]etinil]pirrolo [2,3-d]pirimidina Etapa 1: Síntese de 2-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetóxi)benzaldeído

[00632] O composto de título foi obtido como na Etapa 1 de Exemplo 55, exceto que 1,1,1-trifluoro-2-iodoetano foi usado em lugar de iodoetano.

[00633] 1H-RMN (CDCl3) δ: 10,45 (1H, s), 7,53 (1H, dt, J = 6,1, 8,6 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 9,8, 8,6 Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,6 Hz), 4,48 (2H, q, J = 8,0 Hz). LCMS (ESI) m/z 223 [M+H]+ Etapa 2: Síntese de 2-etinil-1-fluoro-3-(2,2,2-trifluoroetóxi)benzeno

[00634] O composto de título foi obtido como na Etapa 1 de Exemplo 51, exceto que 2-fluoro-6-(2,2,2-trifluoroetóxi)benzaldeído foi usado em lugar de 2-fluoro-6-metoxibenzaldeído.

[00635] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,32-7,24 (1H, m), 6,88-6,81 (1H, m), 6,72 (1H, d, J = 8,0 Hz), 4,45 (2H, q, J = 8,0 Hz), 3,53 (1H, s).Etapa 3: Síntese de composto de exemplo 61

[00636] O composto de título foi obtido como na Etapa 4 de Exemplo 1, exceto que 2-etinil-1-fluoro-3-(2,2,2-trifluoroetóxi)benzeno foi usado em lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenzeno.

[00637] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,24 (1H, s), 7,60 (1H, s), 7,39-7,33 (1H, m), 6,98 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,93-6,89 (1H, m), 5,86 (1H, d, J = 7,1 Hz), 4,84-4,82 (1H, m), 4,76 (2H, q, J = 8,4 Hz), 4,33-4,29 (1H, m), 4,27-4,25 (1H, m), 3,40-3,37 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 561 [M+H]+.Exemplo 62 4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra- hidrofuran-2-il]-5-[2-(2-etóxi-6-metóxi-fenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina Etapa 1: Síntese de 2-etóxi-6-metoxibenzaldeído

[00638] O composto de título foi obtido como na Etapa 1 de Exemplo 55, exceto que 2-hidróxi-6-metoxibenzaldeído foi usado em lugar de 2- fluoro-6-hidroxibenzaldeído.

[00639] 1H-RMN (CDCl3) δ: 10,53 (1H, s), 7,42 (1H, t, J = 8,5 Hz),6,56 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,15-4,08 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,90 (3H, s), 1,46 (3H, t, J = 7,0 Hz). LCMS (ESI) m/z 181 [M+H]+ Etapa 2: Síntese de 1-etóxi-2-etinil-3-metoxibenzeno

[00640] O composto de título foi obtido como na Etapa 1 de Exemplo 51, exceto que 2-etóxi-6-metoxibenzaldeído foi usado em lugar de 2- fluoro-6-metoxibenzaldeído.

[00641] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,23 (1H, t, J = 8,4 Hz), 6,55-6,50 (2H,m), 4,12 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,90 (3H, s), 3,53 (1H, s), 1,46 (3H, t, J = 7,0 Hz). LCMS (ESI) m/z 177 [M+H]+ Etapa 3: Síntese de composto de exemplo 62

[00642] O composto de título foi obtido como na Etapa 4 de Exemplo 1, exceto que 1-etóxi-2-etinil-3-metoxibenzeno foi usado em lugar de 2- etinil-1,3-difluorobenzeno.

[00643] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,22 (1H, s), 7,48 (1H, s), 7,27-7,23 (1H,m), 6,67-6,64 (2H, m), 5,85 (1H, d, J = 6,5 Hz), 4,88-4,80 (1H, m), 4,32-4,30 (1H, m), 4,26-4,23 (1H, m), 4,18 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,91 (3H, s), 3,42-3,31 (2H, m), 1,45 (3H, t, J = 7,0 Hz). LCMS (ESI) m/z 519 [M+H]+. Exemplo 638-[2-[4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5- [(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil]-7-metoxiquinolina Etapa 1: Síntese de 8-etinil-7-metoxiquinolina

[00644] O composto de título foi obtido como na Etapa 1 de Exemplo 51, exceto que 7-metoxiquinolina-8-carbaldeído foi usado em lugar de 2-fluoro-6-metoxibenzaldeído.

[00645] 1H-RMN (CDCl3) δ: 9,03 (1H, dd, J = 4,2, 1,8 Hz), 8,12 (1H,dd, J = 8,3, 1,8 Hz), 7,83 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,35 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 8,3, 4,2 Hz), 4,10 (3H, s), 3,87 (1H, s). LCMS (ESI) m/z 184 [M+H]+ Etapa 2: Síntese de composto de exemplo 63

[00646] O composto de título foi obtido como na Etapa 4 de Exemplo 1, exceto que 8-etinil-7-metoxiquinolina foi usado em lugar de 2-etinil- 1,3-difluorobenzeno.

[00647] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,92 (1H, dd, J = 4,3, 1,7 Hz), 8,29 (1H,dd, J = 8,3, 1,7 Hz), 8,22 (1H, s), 7,92 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,59 (1H, s), 7,54 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,43 (1H, dd, J = 8,3, 4,3 Hz), 5,89 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,61-4,59 (1H, m), 4,33 (1H, dd, J = 5,4, 2,7 Hz), 4,29-4,26 (1H, m), 4,11 (3H, s), 3,44-3,34 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 526 [M+H]+. Exemplo 64 8-[2-[4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino) metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil]-7-fluoro-4- metil-2,3-di-hidro-1,4-benzoxazina Etapa 1: Síntese de 7-fluoro-4-metil-2,3-di-hidro-1,4-benzoxazina

[00648] 7-Fluoro-2,3-di-hidro-1,4-benzoxazina (1,50 g, 9,79 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (15 mL), e carbonato de potássio (2,98 g, 21,5 mmol) e iodeto de metila (1,67 g, 11,8 mmol) foram adicionados a isso em temperatura ambiente. Após a mistura resultante ser agitada em temperatura ambiente durante 3 dias, água (60 mL) e acetato de etila (60 mL) foram sequencialmente adicionados a isso para dividir a mistura em uma camada aquosa e uma camada orgânica, seguidos por separação de cada camada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (60 mL), e as camadas orgânicas obtidas foram combinadas. A camada orgânica combinada foi sequencialmente lavada com água (60 mL) e salina saturada (60 mL), e secada sobre sulfato de sódio anidroso, seguida por destilação do solvente. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica- gel (solvente em desenvolvimento: acetato de etila/hexano), desse modo obtendo 7-fluoro-4-metil-2,3-di-hidro-1,4-benzoxazina (1,09 g) como um óleo amarelo claro.

[00649] 1H-RMN (CDCl3) δ: 6,58-6,51 (3H, m), 4,31 (2H, t, J = 4,4 Hz), 3,20 (2H, t, J = 4,4 Hz), 2,84 (3H, s). LCMS (ESI) m/z 168,1 [M+H]+ Etapa 2: Síntese de 7-fluoro-4-metil-2,3-di-hidro-1,4-benzoxazina-8- carbaldeído

[00650] 7-Fluoro-4-metil-2,3-di-hidro-1,4-benzoxazina (1,07 g, 6,40 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (17,1 mL), e n-butil lítio (uma solução de hexano a 1,6 M, 4,83 mL) foi adicionado a isso gota a gota com agitação a -78 °C. Após a mistura ser agitada a -78 °C durante 3 horas, N,N-dimetilformamida (702 mg, 9,60 mmol) foi adicionado a isso gota a gota, e a temperatura foi aumentada para 0 °C. Uma solução de cloreto de amônio aquosa saturada (40 mL) e acetato de etila (40 mL) foram sequencialmente adicionados a isso, seguidos por separação de cada camada. A camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila (40 mL), e as camadas orgânicas obtidas foram combinadas. A camada orgânica combinada foi sequencialmente lavada com uma solução de cloreto de amônio aquosa saturada (100 mL), água (100 mL), e salina saturada (100 mL), e secada sobre sulfato de sódio anidroso, seguida por destilação do solvente. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente em desenvolvimento: acetato de etila/hexano), desse modo obtendo 7-fluoro-4-metil-2,3-di- hidro-1,4-benzoxazina-8-carbaldeído (1,13 g) como um sólido amarelo brilhante.

[00651] 1H-RMN (CDCl3) δ: 10,38 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,78-6,73 (1H,m), 6,62-6,57 (1H, m), 4,45-4,42 (2H, m), 3,28-3,25 (2H, m), 2,87 (3H, d, J = 1,8 Hz). LCMS (ESI) m/z 196,2 [M+H]+Etapa 3: Síntese de 8-etinil-7-fluoro-4-metil-2,3-di-hidro-1,4- benzoxazina

[00652] O composto de título foi obtido como na Etapa 1 de Exemplo 51, exceto que 7-fluoro-4-metil-2,3-di-hidro-1,4-benzoxazina-8- carbaldeído foi usado em lugar de 2-fluoro-6-metoxibenzaldeído.

[00653] 1H-RMN (CDCl3) δ: 6,59-6,56 (2H, m), 4,43 (2H, t, J = 4,4 Hz), 3,49 (1H, s), 3,22 (2H, t, J = 4,4 Hz), 2,84 (3H, s). LCMS (ESI) m/z 192,4 [M+H]+Etapa 4: Síntese de composto de exemplo 64

[00654] O composto de título foi obtido como na Etapa 4 de Exemplo 1, exceto que 8-etinil-7-fluoro-4-metil-2,3-di-hidro-1,4-benzoxazina foi usado em lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenzeno.

[00655] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 8,17 (1H, s), 7,88 (1H, s), 7,38 (1H,dd, J = 7,3, 4,8 Hz), 6,78-6,69 (2H, m), 6,60 (2H, s), 5,91 (1H, d, J = 7,3 Hz), 5,40 (1H, s), 5,24 (1H, s), 4,58 (1H, t, J = 6,2 Hz), 4,43 (2H, t, J = 4,2 Hz), 4,12-4,07 (1H, m), 4,07-4,02 (1H, m), 3,26 (2H, t, J = 4,2 Hz), 3,23-3,16 (1H, m), 3,15-3,07 (1H, m), 2,82 (3H, s). LCMS (ESI) m/z 534,3 [M+H]+.Etapa 5: Síntese de cloridrato de 8-[2-[4-amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4- di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3- d]pirimidin-5-il]etinil]-7-fluoro-4-metil-2,3-di-hidro-1,4-benzoxazina

[00656] O cloridrato de composto de título foi obtido como na Etapa 5 de Exemplo 1.

[00657] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 8,47 (1H, s), 8,23 (1H, s), 6,82-6,76 (2H, m), 6,06 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,49-4,45 (3H, m), 4,12 (1H, dd, J = 5,2, 2,8 Hz), 4,05 (1H, dt, J = 5,6, 2,8 Hz), 3,28 (2H, t, J = 4,4 Hz), 3,23 (1H, dd, J = 14,0, 6,0 Hz), 3,13 (1H, dd, J = 14,0, 6,0 Hz), 2,84 (3H, s). LCMS (ESI) m/z 534,3 [M+H]+ Exemplo 65 4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra- hidrofuran-2-il]-5-[2-(2,4-dimetóxi-3-piridil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina Etapa 1: Síntese de 3-etinil-2,4-dimetoxipiridina

[00658] O composto de título foi obtido como na Etapa 1 de Exemplo 51, exceto que 2,4-dimetoxinicotinaldeído foi usado em lugar de 2- fluoro-6-metoxibenzaldeído.

[00659] 1H-RMN (CDCl3) δ: 8,05 (1H, d, J = 6,1 Hz), 6,54 (1H, d, J = 6,1 Hz), 4,02 (3H, s), 3,95 (3H, s), 3,58 (1H, s). LCMS (ESI) m/z 164 [M+H]+ Etapa 2: Síntese de composto de exemplo 65

[00660] O composto de título foi obtido como na Etapa 4 de Exemplo 1, exceto que 3-etinil-2,4-dimetoxipiridina foi usado em lugar de 2-etinil- 1,3-difluorobenzeno.

[00661] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 8,18 (1H, s), 8,08 (1H, d, J = 6,1 Hz), 7,85 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,35 (1H, s), 6,89 (1H, d, J = 6,1 Hz), 6,59 (2H, s), 5,91 (1H, d, J = 7,1 Hz), 4,58 (1H, t, J = 5,7 Hz), 4,11-4,08 (1H, m), 4,06-4,03 (1H, m), 3,95 (6H, d, J = 2,7 Hz), 3,35 (2H, s), 3,22-3,10 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 506 [M+H]+. Exemplo 66 4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra- hidrofuran-2-il]-5-[2-(2-etilsulfanil-6-fluoro-fenil)etinil]pirrolo[2,3- d]pirimidina Etapa 1: Síntese de 2-(etiltio)-6-fluorobenzaldeído

[00662] Etil (3-fluorofenil)sulfano (2,0 g, 12,8 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (30 mL), e n-butil lítio (uma solução de hexano a 2,69 M, 5,71 mL) foi adicionado a isso gota a gota ao mesmo tempo que sendo agitado com resfriamento a -78 °C. Após a mistura resultante ser agitada a -78 °C durante 30 minutos, N,N-dimetilformamida (2,95 mL, 38,4 mmol) foi adicionado a isso, seguido por agitação durante 1 hora. Uma solução de cloreto de amônio aquosa saturada foi adicionada ao líquido de reação, seguida por extração com acetato de etila.

[00663] Após o solvente ser destilado, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (solvente em desenvolvimento: hexano/acetato de etila), desse modo obtendo 2-(etiltio)-6-fluorobenzaldeído (430 mg, 18%) como um sólido amarelo claro.

[00664] 1H-RMN (CDCl3) δ: 10,52 (1H, s), 7,51-7,46 (1H, m), 7,13 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,91 (1H, t, J = 8,8 Hz), 2,99 (2H, q, J = 7,3 Hz), 1,42 (3H, t, J = 7,3 Hz). Etapa 2: Síntese de etil(2-etinil-3-fluorofenil)sulfano

[00665] O composto de título foi obtido como na Etapa 1 de Exemplo 51, exceto que 2-(etiltio)-6-fluorobenzaldeído foi usado em lugar de 2- fluoro-6-metoxibenzaldeído.

[00666] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,30-7,24 (1H, m), 7,03 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,89 (1H, dd, J = 8,8, 8,1 Hz), 3,71 (1H, s), 3,03 (2H, q, J = 7,3 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7,3 Hz). Etapa 3: Síntese de composto de exemplo 66

[00667] O composto de título foi obtido como na Etapa 4 de Exemplo 1, exceto que etil (2-etinil-3-fluorofenil)sulfano foi usado em lugar de 2- etinil-1,3-difluorobenzeno.

[00668] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 8,16 (1H, s), 7,95 (1H, s), 7,91 (1H,d, J = 7,0 Hz), 7,46 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,41-7,32 (2H, m), 7,22 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,12 (1H, t, J = 8,8 Hz), 6,57 (2H, s), 5,91 (1H, d, J = 7,0 Hz), 5,37 (1H, brs), 5,21 (1H, brs), 4,57 (1H, brs), 4,09-4,06 (1H, brm), 4,04-4,01 (1H, brm), 3,23-3,05 (2H, m), 1,28 (3H, t, J = 7,0 Hz). LCMS (ESI) m/z 523 [M+H]+.Exemplo 67 4-Amino-5-[2-[2,6-difluoro-4-(triazol-2-ilmetóxi)fenil]etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran- 2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina Etapa 1: Síntese de 4-((2H-1,2,3-triazol-2-il)metóxi)-2,6-difluorobenzaldeído

[00669] O composto de título foi obtido como na Etapa 1 de Exemplo 55, exceto que 2,6-difluoro-4-hidroxibenzaldeído foi usado em lugar de 2-fluoro-6-hidroxibenzaldeído, e aquele 2-(clorometil)triazol foi usado em lugar de iodoetano.

[00670] 1H-RMN (CDCl3) δ: 10,21 (1H, s), 7,76 (2H, s), 6,88 (2H, d, J= 10,0 Hz), 6,30 (2H, s). LCMS (ESI) m/z 240 [M+H]+ Etapa 2: Síntese de 2-((4-etinil-3,5-difluorofenóxi)metil)-2H-1,2,3-triazol

[00671] O composto de título foi obtido como na Etapa 1 de Exemplo 51, exceto que 4-((2H-1,2,3-triazol-2-il)metóxi)-2,6-difluorobenzaldeído foi usado em lugar de 2-fluoro-6-metoxibenzaldeído.

[00672] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,74 (2H, s), 7,26 (2H, s), 6,82 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,24 (1H, s), 3,43 (1H, s). LCMS (ESI) m/z 236 [M+H]+ Etapa 3: Síntese de composto de exemplo 67

[00673] O composto de título foi obtido como na Etapa 4 de Exemplo 1, exceto que 2-((4-etinil-3,5-difluorofenóxi)metil)-2H-1,2,3-triazol foi usado em lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenzeno.

[00674] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 8,17 (1H, s), 7,99 (2H, s), 7,96 (1H, s), 7,36-7,31 (1H, brs), 7,19 (2H, d, J = 9,5 Hz), 6,61-6,57 (2H, s), 6,52 (2H, s), 5,91 (1H, d, J = 7,1 Hz), 5,40 (1H, d, J = 6,6 Hz), 5,23 (1H, d, J = 4,1 Hz), 4,59-4,54 (1H, m), 4,10-4,06 (1H, m), 4,05-4,02 (1H, m), 3,22-3,16 (1H, m), 3,10-3,06 (1H, m). LCMS (ESI) m/z 578 [M+H]+.Exemplo 68 4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra- hidrofuran-2-il]-5-[2-[2-(etilamino)-6-fluoro-fenil]etinil]pirrolo[2,3- d]pirimidina Etapa 1: Síntese de 2-(etilamino)-6-fluorobenzaldeído

[00675] O composto de título foi obtido como na Etapa 1 de Exemplo 23, exceto que 2,6-difluorobenzaldeído e etilamina foram usados em lugar de 2-etinil-1,3,5-trifluorobenzeno e morfolina.

[00676] 1H-RMN (CDCl3) δ: 10,28 (1H, s), 8,66 (1H, brs), 7,35-7,29 (1H, m), 6,45 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,27 (1H, dd, J = 11,4, 8,1 Hz), 3,32-3,25 (2H, m), 1,33 (3H, t, J = 7,3 Hz). LRMS (ESI) m/z 168 [M+H]+ Etapa 2: Síntese de N-etil-2-etinil-3-fluoroanilina

[00677] O composto de título foi obtido como na Etapa 1 de Exemplo 51, exceto que 2-(etilamino)-6-fluorobenzaldeído foi usado em lugar de 2-fluoro-6-metoxibenzaldeído.

[00678] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,13 (1H, dd, J = 14,7, 7,7 Hz), 6,38-6,34 (2H, m), 4,62-4,56 (1H, brm), 3,62 (1H, s), 3,21 (2H, dq, J = 7,3, 6,6 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,3 Hz). LRMS (ESI) m/z 164 [M+H]+ Etapa 3: Síntese de composto de exemplo 68

[00679] O composto de título foi obtido como na Etapa 4 de Exemplo 1, exceto que N-etil-2-etinil-3-fluoroanilina foi usado em lugar de 2-etinil- 1,3-difluorobenzeno.

[00680] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,22 (1H, s), 7,55 (1H, s), 7,26 (1H, ddd, J = 8,4, 8,4, 7,0 Hz), 6,82 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,74 (1H, t, J = 8,4 Hz), 5,87 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,79 (1H, t, J = 6,6 Hz), 4,30 (1H, dd, J = 5,5, 2,6 Hz), 4,23-4,17 (2H, m), 4,19 (1H, q, J = 7,0 Hz), 3,56-3,54 (2H, m), 1,46 (3H, t, J = 7,0 Hz). LCMS (ESI) m/z 506 [M+H]+.Exemplo 69 4-Amino-5-[2-(2,4-difluoro-3-piridil)etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di- hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3- d]pirimidina Etapa 1: Síntese de 3-etinil-2,4-difluoropiridina

[00681] O composto de título foi obtido como na Etapa 1 de Exemplo 51, exceto que 2,4-difluoronicotinaldeído foi usado em lugar de 2-fluoro- 6-metoxibenzaldeído.

[00682] 1H-RMN (ACETONA-D6) δ: 8,38 (1H, dd, J = 8,2, 5,7 Hz),7,44-7,40 (1H, m), 4,46 (1H, s). LCMS (ESI) m/z 140 [M+H]+ Etapa 2: Síntese de composto de exemplo 69

[00683] O composto de título foi obtido como na Etapa 4 de Exemplo 1, exceto que 3-etinil-2,4-difluoropiridina foi usado em lugar de 2-etinil- 1,3-difluorobenzeno.

[00684] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,25 (1H, s), 8,18 (1H, dd, J = 8,2, 5,8 Hz), 7,73 (1H, s), 7,27 (1H, dd, J = 8,2, 5,8 Hz), 5,87 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,82 (1H, d, J = 5,9 Hz), 4,32 (1H, dd, J = 5,5, 2,6 Hz), 4,26 (1H, q, J = 3,1 Hz), 3,43-3,33 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 482 [M+H]+. Exemplo 70 4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra- hidrofuran-2-il]-5-[2-(2-etilsulfonil-6-fluoro-4-pirrolidin-1-il-fenil)etinil] pirrolo[2,3-d]pirimidina Etapa 1: Síntese de 2,6-difluoro-4-(pirrolidin-1-il)benzaldeído

[00685] O composto de título foi obtido como na Etapa 1 de Exemplo 23, exceto que 2,4,6-trifluorobenzaldeído e pirrolidina foram usados em lugar de 2-etinil-1,3,5-trifluorobenzeno e morfolina.

[00686] 1H-RMN (CDCl3) δ: 10,04 (1H, s), 6,01 (2H, d, J = 12,8 Hz),3,35-3,32 (4H, m), 2,07-2,03 (4H, m). LCMS (ESI) m/z 212 [M+H]+ Etapa 2: Síntese de 2-(etiltio)-6-fluoro-4-(pirrolidin-1-il)benzaldeído

[00687] 2,6-Difluoro-4-(pirrolidin-1-il)benzaldeído (3,7 g, 18 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (37 mL), e etanotiolato de sódio (1,6 g, 18 mmol) foi adicionado a isso, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 30 minutos. Acetato de etila, água, e uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foram adicionados à solução de reação, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e uma solução aquosa de cloreto de sódio saturada, e secada sobre sulfato de sódio, seguida por destilação do solvente. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente em desenvolvimento: clorofórmio), desse modo obtendo 2-(etiltio)-6-fluoro-4-(pirrolidin-1- il)benzaldeído (4,4 g) como um sólido branco.

[00688] 1H-RMN (CDCl3) δ: 10,18 (1H, s), 6,10 (1H, d, J = 2,0 Hz), 5,98 (1H, dd, J = 14,3, 2,0 Hz), 3,39-3,35 (4H, m), 2,91 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,07-2,04 (4H, m), 1,41 (3H, t, J = 7,3 Hz). LCMS (ESI) m/z 254 [M+H]+ Etapa 3: Síntese de 2-(etilsulfonil)-6-fluoro-4-(pirrolidin-1-il)benzaldeído

[00689] 2-(Etiltio)-6-fluoro-4-(pirrolidin-1-il)benzaldeído (79 mg, 0,31 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1,6 mL), e ácido 3- cloroperbenzoico (110 mg, 0,65 mmol) foi adicionado a isso em um banho de gelo, seguido por agitação durante 2 horas em um banho de gelo. Ácido 3-cloroperbenzoico (56 mg, 0,32 mmol) foi adicionado à mistura resultante em um banho de gelo, seguido por agitação durante 1 hora em um banho de gelo. Depois disso, ácido 3-cloroperbenzoico (10 mg, 0,058 mmol) foi também adicionado a isso em um banho de gelo, seguido por agitação durante 30 minutos em um banho de gelo. Clorofórmio, água, e uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada foram adicionados em um banho de gelo à solução de reação, e a solução aquosa foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de cloreto de sódio saturada, e secada sobre sulfato de sódio, seguida por destilação do solvente. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica- gel (solvente em desenvolvimento: acetato de etila/hexano), desse modo obtendo 2-(etilsulfonil)-6-fluoro-4-(pirrolidin-1-il)benzaldeído (54 mg, 0,19 mmol, 62%) como um sólido amarelo.

[00690] 1H-RMN (CDCl3) δ: 10,28 (1H, s), 7,19 (1H, d, J = 2,6 Hz),6,33 (1H, dd, J = 13,9, 2,6 Hz), 3,62 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,50-3,40 (4H, m), 2,11-2,08 (4H, m), 1,31 (3H, t, J = 7,5 Hz). LCMS (ESI) m/z 286 [M+H]+ Etapa 4: Síntese de 1-(3-(etilsulfonil)-4-etinil-5-fluorofenil)pirrolidina

[00691] O composto de título foi obtido como na Etapa 1 de Exemplo 51, exceto que 2-(etilsulfonil)-6-fluoro-4-(pirrolidin-1-il)benzaldeído foi usado em lugar de 2-fluoro-6-metoxibenzaldeído.

[00692] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,01 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,38 (1H, dd, J = 11,9, 2,3 Hz), 3,63 (1H, s), 3,49 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,36-3,32 (4H, m), 2,07-2,04 (4H, m), 1,27 (3H, t, J = 7,4 Hz). LCMS (ESI) m/z 282 [M+H]+ Etapa 5: Síntese de composto de exemplo 70

[00693] O composto de título foi obtido como na Etapa 4 de Exemplo 1, exceto que 1-(3-(etilsulfonil)-4-etinil-5-fluorofenil)pirrolidina foi usado em lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenzeno.

[00694] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,22 (1H, s), 7,61 (1H, s), 7,01 (1H, d, J= 2,3 Hz), 6,66 (1H, dd, J = 12,4, 2,3 Hz), 5,86 (1H, d, J = 7,1 Hz), 4,85-4,81 (1H, m), 4,32-4,30 (1H, m), 4,27-4,24 (1H, m), 3,49 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,40-3,36 (4H, m), 3,31-3,30 (2H, m), 2,10-2,07 (4H, m), 1,25 (3H, t, J = 7,3 Hz). LCMS (ESI) m/z 624 [M+H].Exemplo 71 4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra- hidrofuran-2-il]-5-[2-(3-fluoro-5-metóxi-4-piridil)etinil]pirrolo[2,3-d] pirimidina Etapa 1: Síntese de 4-etinil-3-fluoro-5-metoxipiridina

[00695] O composto de título foi obtido como na Etapa 1 de Exemplo 51, exceto que 3-fluoro-5-metoxiisonicotinaldeído foi usado em lugar de 2-fluoro-6-metoxibenzaldeído.

[00696] 1H-RMN (CDCl3) δ: 8,21-8,17 (2H, m), 4,03 (3H, s), 3,69 (1H, s). LCMS (ESI) m/z 152 [M+H]+ Etapa 2: Síntese de composto de exemplo 71

[00697] O composto de título foi obtido como na Etapa 4 de Exemplo 1, exceto que 4-etinil-3-fluoro-5-metoxipiridina foi usado em lugar de 2- etinil-1,3-difluorobenzeno.

[00698] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 8,38 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,37 (1H, s),8,20 (1H, s), 8,05 (1H, s), 7,32-7,29 (1H, brs), 6,58 (2H, s), 5,93 (1H, d, J = 6,8 Hz), 5,41-5,38 (1H, brs), 5,23-5,21 (1H, brs), 4,59-4,57 (1H, m), 4,08-4,04 (2H, m), 4,07 (3H, s), 3,22-3,18 (1H, m), 3,12-3,08 (1H, m). LCMS (ESI) m/z 494 [M+H]. Exemplo 72 4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra- hidrofuran-2-il]-5-[2-[2-etilsulfonil-6-fluoro-4-[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1- il]fenil]etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina Etapa 1: Síntese de 2,6-difluoro-4-[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il] benzaldeído

[00699] O composto de título foi obtido como na Etapa 1 de Exemplo 23, exceto que 2,4,6-trifluorobenzaldeído e (R)-pirrolidin-3-ol foram usados em lugar de 2-etinil-1,3,5-trifluorobenzeno e morfolina.

[00700] 1H-RMN (CDCl3) δ: 10,05 (1H, s), 6,03 (2H, d, J = 12,4 Hz),4,70-4,66 (1H, m), 3,60-3,53 (2H, m), 3,48-3,42 (1H, m), 3,36-3,31 (1H, m), 2,21-2,12 (2H, m), 1,79 (1H, d, J = 3,9 Hz). LCMS (ESI) m/z 228 [M+H]+ Etapa 2: Síntese de 2-etilsulfanil-6-fluoro-4-[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1- il]benzaldeído

[00701] O composto de título foi obtido como na Etapa 2 de Exemplo 70, exceto que 2,6-difluoro-4-[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]benzaldeído foi usado em lugar de 2,6-difluoro-4-(pirrolidin-1-il)benzaldeído.

[00702] 1H-RMN (CDCl3) δ: 10,19 (1H, s), 6,11 (1H, d, J = 2,2 Hz),6,00 (1H, dd, J = 14,1, 2,2 Hz), 4,69-4,66 (1H, m), 3,63-3,57 (2H, m), 3,50-3,45 (1H, m), 3,41-3,35 (1H, m), 2,91 (2H, q, J = 7,4 Hz), 2,21-2,14 (2H, m), 1,77 (1H, d, J = 4,1 Hz), 1,41 (3H, t, J = 7,4 Hz). LCMS (ESI) m/z 270 [M+H]+Etapa 3: Síntese de 2-etilsulfonil-6-fluoro-4-[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1- il]benzaldeído

[00703] O composto de título foi obtido como na Etapa 3 de Exemplo 70, exceto que 2-etilsulfanil-6-fluoro-4-[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1- il]benzaldeído foi usado em lugar de 2-(etiltio)-6-fluoro-4-(pirrolidin-1-il) benzaldeído.

[00704] 1H-RMN (CDCl3) δ: 10,30 (1H, s), 7,20 (1H, d, J = 2,4 Hz),6,36 (1H, dd, J = 14,0, 2,4 Hz), 4,73-4,71 (1H, m), 3,67-3,42 (4H, m), 3,46-3,42 (1H, m), 3,35-3,32 (1H, m), 2,21-2,17 (2H, m), 1,76 (1H, d, J = 3,4 Hz), 1,32 (3H, t, J = 7,6 Hz). LCMS (ESI) m/z 302 [M+H]+Etapa 4: Síntese de (3R)-1-(3-(etilsulfonil)-4-etinil-5-fluorofenil)pirrolidin- 3-ol

[00705] O composto de título foi obtido como na Etapa 1 de Exemplo 51, exceto que 2-etilsulfonil-6-fluoro-4-[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1- il]benzaldeído foi usado em lugar de 2-fluoro-6-metoxibenzaldeído.

[00706] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,03 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,41 (1H, dd, J= 11,7, 2,4 Hz), 4,69-4,67 (1H, m), 3,65 (1H, s), 3,61-3,43 (5H, m), 3,35 (1H, d, J = 11,0 Hz), 2,23-2,12 (2H, m), 1,69 (1H, d, J = 3,7 Hz), 1,27 (3H, t, J = 7,4 Hz). LCMS (ESI) m/z 298 [M+H]+Etapa 5: Síntese de composto de exemplo 72

[00707] O composto de título foi obtido como na Etapa 4 de Exemplo 1, exceto que (3R)-1-(3-(etilsulfonil)-4-etinil-5-fluorofenil)pirrolidin-3-ol foi usado em lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenzeno.

[00708] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,23 (1H, s), 7,62 (1H, s), 7,01 (1H, d, J= 2,3 Hz), 6,67 (1H, dd, J = 12,2, 2,3 Hz), 5,87 (1H, d, J = 7,1 Hz), 4,85-4,79 (1H, m), 4,58-4,54 (1H, m), 4,32-4,30 (1H, m), 4,26-4,24 (1H, m), 3,58-3,43 (6H, m), 3,42-3,33 (2H, m), 2,22-2,14 (1H, m), 2,12-2,05 (1H, m), 1,25 (3H, t, J = 7,4 Hz). LCMS (ESI) m/z 640 [M+H].Exemplo 73 4-Amino-5-[2-(2-cloro-6-fluoro-fenil)etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di- hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3- d]pirimidina Etapa 1: Síntese de 1-cloro-2-etinil-3-fluorobenzeno

[00709] O composto de título foi obtido como na Etapa 1 de Exemplo 51, exceto que 2-cloro-6-fluorobenzaldeído foi usado em lugar de 2- fluoro-6-metoxibenzaldeído.

[00710] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,29-7,21 (2H, m), 7,05-7,00 (1H, m), 3,61 (1H, s). Etapa 2: Síntese de composto de exemplo 73

[00711] O composto de título foi obtido como na Etapa 4 de Exemplo 1, exceto que 1-cloro-2-etinil-3-fluorobenzeno foi usado em lugar de 2- etinil-1,3-difluorobenzeno.

[00712] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,23 (1H, s), 7,67 (1H, s), 7,37-7,30 (2H,m), 7,18-7,13 (1H, m), 5,87 (1H, d, J = 7,1 Hz), 4,85-4,82 (1H, m), 4,33-4,31 (1H, m), 4,27-4,25 (1H, m), 3,43-3,34 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 497 [M+H].Exemplo 74 4-[4-[2-[4-amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino) metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil]-3,5-difluoro- fenil]-1,1-dioxo-1,4-tiazinano Etapa 1: Síntese de 4-(4-etinil-3,5-difluorofenil)tiomorfolina-1,1-dióxido

[00713] O composto de título foi obtido como na Etapa 3 de Exemplo 70, exceto que 4-(4-etinil-3,5-difluorofenil)tiomorfolina foi usado em lugar de 2-(etiltio)-6-fluoro-4-(pirrolidin-1-il)benzaldeído.

[00714] 1H-RMN (CDCl3) δ: 6,40 (2H, d, J = 10,2 Hz), 3,92-3,88 (4H, m), 3,42 (1H, s), 3,11-3,06 (4H, m). LCMS (ESI) m/z 272 [M+H]+ Etapa 2: Síntese de composto de exemplo 74

[00715] O composto de título foi obtido como na Etapa 4 de Exemplo 1, exceto que 4-(4-etinil-3,5-difluorofenil)tiomorfolina-1,1-dióxido foi usado em lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenzeno.

[00716] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 8,18 (1H, s), 7,90 (1H, s), 7,36-7,32 (1H, m), 6,95 (2H, d, J = 11,4 Hz), 6,60 (2H, s), 5,92 (1H, d, J = 7,0 Hz), 5,39 (1H, d, J = 6,2 Hz), 5,24-5,22 (1H, m), 4,60-4,55 (1H, m), 4,12-4,08 (1H, m), 4,06-4,03 (1H, m), 3,95-3,89 (4H, m), 3,25-3,17 (1H, m), 3,17-3,09 (5H, m). LCMS (ESI) m/z 614 [M+H]+. Exemplo 75 4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra- hidrofuran-2-il]-5-[2-[2-etilsulfonil-6-fluoro-4-[(3R)-3-fluoropirrolidin-1- il]fenil]etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina Etapa 1: Síntese de 2,6-difluoro-4-[(3R)-fluoropirrolidin-1-il]benzaldeído

[00717] O composto de título foi obtido como na Etapa 1 de Exemplo 23, exceto que 2,4,6-trifluorobenzaldeído e (R)-3-fluoropirrolidina foram usados em lugar de 2-etinil-1,3,5-trifluorobenzeno e morfolina.

[00718] 1H-RMN (CDCl3) δ: 10,07 (1H, s), 6,04 (2H, d, J = 12,5 Hz), 5,47-5,32 (1H, m), 3,64-3,51 (4H, m), 2,50-2,41 (1H, m), 2,28-2,08 (1H, m). LCMS (ESI) m/z 230 [M+H]+ Etapa 2: Síntese de 2-(etiltio)-6-fluoro-4-[(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il] benzaldeído

[00719] O composto de título foi obtido como na Etapa 2 de Exemplo 70, exceto que 2,6-difluoro-4-[(3R)-fluoropirrolidin-1-il]benzaldeído foi usado em lugar de 2,6-difluoro-4-(pirrolidin-1-il)benzaldeído.

[00720] 1H-RMN (CDCl3) δ: 10,21 (1H, s), 6,11 (1H, d, J = 1,8 Hz),6,01 (1H, dd, J = 13,9, 1,8 Hz), 5,47-5,33 (1H, m), 3,70-3,52 (4H, m), 2,92 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,49-2,40 (1H, m), 2,28-2,09 (1H, m), 1,41 (3H, t, J = 7,3 Hz). LCMS (ESI) m/z 272 [M+H]+Etapa 3: Síntese de 2-(etilsulfonil)-6-fluoro-4-[(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il] benzaldeído

[00721] O composto de título foi obtido como na Etapa 3 de Exemplo 70, exceto que 2-(etiltio)-6-fluoro-4-[(3R)-3-fluoropirrolidin-1- il]benzaldeído foi usado em lugar de 2-(etiltio)-6-fluoro-4-(pirrolidin-1- il)benzaldeído.

[00722] 1H-RMN (CDCl3) δ: 10,31 (1H, s), 7,21 (1H, d, J = 2,3 Hz),6,38 (1H, dd, J = 13,7, 2,3 Hz), 5,51-5,35 (1H, m), 3,74-3,60 (6H, m), 2,53-2,45 (1H, m), 2,29-2,14 (1H, m), 1,32 (3H, t, J = 7,3 Hz). LCMS (ESI) m/z 304 [M+H]+Etapa 4: Síntese de (3R)-1-(3-etilsulfonil-4-etinil-5-fluoro-fenil)-3-fluoro- pirrolidina

[00723] O composto de título foi obtido como na Etapa 1 de Exemplo 51, exceto que 2-(etilsulfonil)-6-fluoro-4-[(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il] benzaldeído foi usado em lugar de 2-fluoro-6-metoxibenzaldeído.

[00724] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,03 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,42 (1H, dd, J = 11,7, 2,4 Hz), 5,47-5,33 (1H, m), 3,66-3,64 (2H, m), 3,61-3,46 (5H, m), 2,49-2,40 (1H, m), 2,29-2,11 (1H, m), 1,27 (3H, t, J = 7,5 Hz). LCMS (ESI) m/z 300 [M+H]+ Etapa 5: Síntese de composto de exemplo 75

[00725] O composto de título foi obtido como na Etapa 4 de Exemplo 1, exceto que (3R)-1-(3-etilsulfonil-4-etinil-5-fluoro-fenil)-3-fluoro- pirrolidina foi usado em lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenzeno.

[00726] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,20 (1H, s), 7,60 (1H, s), 6,99 (1H, d, J= 2,6 Hz), 6,66 (1H, dd, J = 12, 2,6 Hz), 5,86 (1H, d, J = 7,0 Hz), 5,47- 5,34 (1H, m), 4,81-4,78 (1H, m), 4,31-4,29 (1H, m), 4,25-4,23 (1H, m), 3,70-3,44 (6H, m), 3,41-3,32 (2H, m), 2,42-2,15 (2H, m), 1,24 (3H, t, J = 7,3 Hz). LCMS (ESI) m/z 642 [M+H]. Exemplo 76 4-Amino-5-[2-(5-benziloxipirimidin-2-il)etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di- hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d] pirimidina Etapa 1: Síntese de 5-(benzilóxi)-2-bromopirimidina

[00727] 2-Bromopirimidin-5-ol (200 mg, 1,1 mmol) foi dissolvido em uma mistura líquida de tetra-hidrofurano (1 mL) e N,N-dimetilformamida (1 mL). Em seguida, carbonato de potássio (170 mg, 1,3 mmol) e brometo de benzila (0,15 mL, 1,3 mmol) foram adicionados a isso em temperatura ambiente, seguidos por agitação em temperatura ambiente durante 6 horas. A solução de reação foi dividida com acetato de etila e água, e a camada orgânica foi lavada com água e salina saturada. O produto resultante foi secado sobre sulfato de sódio, seguido por filtração e concentração, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente em desenvolvimento: acetato de etila/hexano), desse modo obtendo 5-(benzilóxi)-2-bromopirimidina (200 mg, 0,75 mmol, 66%) como um pó branco.

[00728] 1H-RMN (CDCl3) δ: 8,31 (2H, s), 7,45-7,36 (5H, m), 5,15 (2H, s). LCMS (ESI) m/z 265 [M+H]+ Etapa 2: Síntese de 5-(benzilóxi)-2-((tri-isopropilsilil)etinil)pirimidina

[00729] 5-(Benzilóxi)-2-bromopirimidina (200 mg, 0,75 mmol), etiniltri-isopropilsilano (0,34 mL, 1,5 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (53 mg, 0,075 mmol), iodeto de cobre (14 mg, 0,075 mmol), e di-isopropiletilamina (0,26 mL, 1,5 mmol) foram suspensos em tetra-hidrofurano (2 mL). A solução de reação foi agitada a 70 °C durante 1 hora e 30 minutos, e filtrada através de um leito de celite, seguida por destilação do solvente. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente em desenvolvimento: acetato de etila/hexano), desse modo obtendo 5-(benzilóxi)-2-((tri- isopropilsilil)etinil)pirimidina (120 mg, 0,32 mmol, 43%) como um óleo amarelo.

[00730] 1H-RMN (CDCl3) δ: 8,42 (2H, s), 7,43-7,36 (5H, m), 5,18 (2H, s), 1,17-1,13 (21H, m). LCMS (ESI) m/z 367 [M+H]+ Etapa 3: Síntese de 5-(benzilóxi)-2-etinilpirimidina

[00731] 5-(Benzilóxi)-2-((tri-isopropilsilil)etinil)pirimidina (120 mg, 0,32 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (1 mL), e uma solução de fluoreto de tetrabutilamônio (solução de tetra-hidrofurano a 1 M, 0,38 mL, 0,38 mmol) foi adicionada a isso em temperatura ambiente, seguida por agitação em temperatura ambiente durante 30 minutos.

[00732] Após o solvente ser destilado, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente em desenvolvimento: acetato de etila/hexano), desse modo obtendo 5-(benzilóxi)-2- etinilpirimidina (45 mg, 0,21 mmol, 67%) como um pó amarelo.

[00733] 1H-RMN (CDCl3) δ: 8,43 (2H, s), 7,44-7,38 (5H, m), 5,19 (2H, s), 3,04 (1H, s). LCMS (ESI) m/z 211 [M+H]+ Etapa 4: Síntese de composto de exemplo 76

[00734] O composto de título foi obtido como na Etapa 4 de Exemplo 1, exceto que 5-(benzilóxi)-2-etinilpirimidina foi usado em lugar de 2- etinil-1,3-difluorobenzeno.

[00735] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,57 (2H, s), 8,26 (1H, s), 7,75 (1H, s),7,49-7,33 (5H, m), 5,87 (1H, d, J = 6,8 Hz), 5,30 (2H, s), 4,84-4,79 (1H, m), 4,32-4,27 (1H, m), 4,26-4,24 (1H, m), 3,40-3,35 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 553 [M+H]+.Exemplo 77 4-Amino-5-[2-(4-benzilóxi-2-fluoro-fenil)etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di- hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d] pirimidina Etapa 1: Síntese de ((4-(benzilóxi)-2-fluorofenil)etinil)trimetilsilano

[00736] O composto de título foi obtido como na Etapa 2 de Exemplo 76, exceto que 4-(benzilóxi)-2-fluoro-1-iodobenzeno e etiniltrimetilsilano foram usados em lugar de 5-(benzilóxi)-2-bromopirimidina e etiniltri- isopropilsilano.

[00737] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,43-7,33 (6H, m), 6,77 (1H, dd, J = 10,4, 2,8 Hz), 6,70-6,67 (1H, m), 5,04 (2H, s), 0,25 (9H, s).Etapa 2: Síntese de 4-(benzilóxi)-1-etinil-2-fluorobenzeno

[00738] O composto de título foi obtido como na Etapa 3 de Exemplo 76, exceto que 4((4-(benzilóxi)-2-fluorofenil)etinil)trimetilsilano foi usado em lugar de 5-(benzilóxi)-2-((tri-isopropilsilil)etinil)pirimidina.

[00739] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,43-7,29 (6H, m), 6,66-6,79 (2H, m), 5,04 (2H, s), 3,25 (1H, s). Etapa 3: Síntese de composto de exemplo 77

[00740] O composto de título foi obtido como na Etapa 4 de Exemplo 1, exceto que 4-(benzilóxi)-1-etinil-2-fluorobenzeno foi usado em lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenzeno.

[00741] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,22 (1H, s), 7,56 (1H, s), 7,40-7,26 (6H,m), 6,87-6,84 (2H, m), 5,85 (1H, d, J = 6,8 Hz), 5,12 (2H, s), 4,83-4,81 (1H, m), 4,33-4,29 (1H, m), 4,27-4,25 (1H, m), 3,40-3,35 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 569 [M+H]+.Exemplo 78 4-Amino-5-[2-[4-(benzilamino)fenil]etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di- hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3- d]pirimidina Etapa 1: Síntese de N-benzil-4-((tri-isopropilsilil)etinil)anilina

[00742] O composto de título foi obtido como na Etapa 2 de Exemplo 76, exceto que N-benzil-4-iodoanilina e etiniltri-isopropilsilano foram usados em lugar de 5-(benzilóxi)-2-bromopirimidina e etiniltri- isopropilsilano.

[00743] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,37-7,25 (7H, m), 6,53 (2H, d, J = 8,8 Hz), 4,34 (2H, s), 1,12-1,05 (21H, m). LCMS (ESI) m/z 364 [M+H]+ Etapa 2: Síntese de N-benzil-4-etinilanilina

[00744] O composto de título foi obtido como na Etapa 3 de Exemplo 76, exceto que N-benzil-4-((tri-isopropilsilil)etinil)anilina foi usado em lugar de 5-(benzilóxi)-2-((tri-isopropilsilil)etinil)pirimidina.

[00745] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,39-7,25 (7H, m), 6,55 (2H, d, J = 8,0 Hz), 4,35 (2H, s), 4,28-4,19 (1H, brs), 2,96 (1H, s). LCMS (ESI) m/z 208 [M+H]+ Etapa 3: Síntese de composto de exemplo 78

[00746] O composto de título foi obtido como na Etapa 4 de Exemplo 1, exceto que N-benzil-4-etinilanilina foi usado em lugar de 2-etinil-1,3- difluorobenzeno.

[00747] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,25 (1H, s), 7,60 (1H, s), 7,36-7,20 (7H, m), 6,60 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,93 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,73-4,70 (1H, m), 4,35 (2H, s), 4,31-4,29 (1H, m), 4,25-4,22 (1H, m), 3,40-3,35 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 550 [M+H]+.Exemplo 79 2-[2-[4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5- [(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5- il]etinil]-3-fluorobenzamida Etapa 1: Síntese de 3-fluoro-2-((trimetilsilil)etinil)benzamida

[00748] O composto de título foi obtido como na Etapa 2 de Exemplo 76, exceto que 3-fluoro-2-iodobenzamida e etiniltrimetilsilano foram usados em lugar de 5-(benzilóxi)-2-bromopirimidina e etiniltri- isopropilsilano.

[00749] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,96 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,83-7,55 (1H,brs), 7,45-7,40 (1H, m), 7,28-7,22 (1H, m), 6,19-5,72 (1H, brs), 0,31 (9H, s). LCMS (ESI) m/z 236 [M+H]+ Etapa 2: Síntese de 2-etinil-3-fluorobenzamida

[00750] O composto de título foi obtido como na Etapa 3 de Exemplo 76, exceto que 3-fluoro-2-((trimetilsilil)etinil)benzamida foi usado em lugar de 5-(benzilóxi)-2-((tri-isopropilsilil)etinil)pirimidina.

[00751] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,89-7,86 (1H, m), 7,46 (1H, dt, J = 5,4,8,0 Hz), 7,30-7,21 (2H, m), 6,29-5,45 (1H, brs), 3,77 (1H, s). LCMS (ESI) m/z 164 [M+H]+ Etapa 3: Síntese de composto de exemplo 79

[00752] O composto de título foi obtido como na Etapa 4 de Exemplo 1, exceto que 2-etinil-3-fluorobenzamida foi usado em lugar de 2-etinil- 1,3-difluorobenzeno.

[00753] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,23 (1H, s), 7,66 (1H, s), 7,47-7,41 (2H,m), 7,35-7,30 (1H, m), 5,87 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,82-4,75 (1H, m), 4,32-4,29 (1H, m), 4,26-4,24 (1H, m), 3,40-3,35 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 506 [M+H]+.Exemplo 80 4-Amino-5-[2-(3,5-difluoro-2-metóxi-4-piridil)etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)- 3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3- d]pirimidina Etapa 1: Síntese de 4-etinil-3,5-difluoro-2-metoxipiridina

[00754] 2,3,5-Trifluoro-4-iodopiridina (500 mg, 1,93 mmol) foi dissolvido em metanol (3 mL), e metóxido de sódio (uma solução de metanol a 5 M, 1,15 mL) foi adicionado a isso em temperatura ambiente, seguido por agitação em temperatura ambiente durante a noite. A solução de reação foi dividida entre acetato de etila e água, e a camada orgânica foi separada e sequencialmente lavada com água e solução salina. O solvente foi destilado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente em desenvolvimento: acetato de etila/hexano), desse modo obtendo o produto-alvo (376 mg) como uma mistura de óleo de 4-etinil-3,5-difluoro-2-metoxipiridina e 4- etinil-3-fluoro-2,5-dimetoxipiridina.

[00755] A síntese foi realizada como nas etapas 2 e 3 de Exemplo 76 usando a mistura obtida, seguida por separação e purificação por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente em desenvolvimento: acetato de etila/hexano) para fornecer o composto de título.

[00756] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,87 (1H, s), 4,02 (3H, s), 3,73 (1H, s). Etapa 2: Síntese de composto de exemplo 80

[00757] O composto de título foi obtido como na Etapa 4 de Exemplo 1, exceto que 4-etinil-3,5-difluoro-2-metoxipiridina foi usado em lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenzeno.

[00758] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 8,20 (1H, s), 8,19 (1H, s), 8,14 (1H, s), 7,32-7,29 (1H, m), 6,59 (2H, s), 5,94 (1H, d, J = 6,6 Hz), 5,41 (1H, d, J = 6,6 Hz), 5,24 (1H, d, J = 4,4 Hz), 4,58 (1H, ddd, J = 7,3, 6,2, 4,4 Hz), 4,11-4,04 (2H, m), 3,96 (3H, s). LCMS (ESI) m/z 512 [M+H]+.Exemplo 81 4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra- hidrofuran-2-il]-5-[2-(3-fluoro-2,5-dimetóxi-4-piridil)etinil]pirrolo[2,3- d]pirimidina Etapa 1: Síntese de 4-etinil-3-fluoro-2,5-dimetoxipiridina

[00759] De acordo com etapa 1 de Exemplo 80, o composto de título foi obtido.

[00760] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,76 (1H, s), 4,01 (3H, s), 3,97 (3H, s), 3,66 (1H, s). Etapa 2: Síntese de composto de exemplo 81

[00761] O composto de título foi obtido como na Etapa 4 de Exemplo 1, exceto que 4-etinil-3-fluoro-2,5-dimetoxipiridina foi usado em lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenzeno.

[00762] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,26 (1H, s), 7,83 (1H, s), 7,75 (1H, s), 5,89 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,85-4,82 (3H, m), 4,34-4,32 (1H, m), 4,29-4,26 (1H, m), 4,04 (3H, s), 3,99 (3H, s), 3,70-3,67 (1H, m), 3,58-3,56 (1H, m), 3,42 (1H, dd, J = 12,5, 4,4 Hz), 3,37 (1H, dd, J = 12,5, 3,7 Hz). LCMS (ESI) m/z 524 [M+H]+. Exemplo 82 4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra- hidrofuran-2-il]-5-[2-(2-etilsulfanilfenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina Etapa 1: Síntese de 1-etilsulfanil-2-etinil-benzeno

[00763] O composto de título foi obtido como na Etapa 2 e etapa 3 de Exemplo 76, exceto que 1-bromo-2-etilsulfanil-benzeno foi usado em lugar de 5-(benzilóxi)-2-bromopirimidina.

[00764] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,49 (1H, dd, J = 7,5, 1,3 Hz), 7,33-7,25 (2H, m), 7,12 (1H, dt, J = 1,5, 7,3 Hz), 3,47 (1H, s), 3,01 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,37 (3H, dd, J = 9,5, 5,1 Hz). Etapa 2: Síntese de composto de exemplo 82

[00765] O composto de título foi obtido como na Etapa 4 de Exemplo 1, exceto que 1-etilsulfanil-2-etinil-benzeno foi usado em lugar de 2- etinil-1,3-difluorobenzeno.

[00766] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 8,18 (1H, s), 7,91 (1H, s), 7,52 (1H, dd, J = 7,7, 1,1 Hz), 7,44-7,36 (3H, m), 7,23 (1H, dt, J = 1,5, 7,3 Hz), 6,61 (2H, s), 5,93 (1H, d, J = 7,0 Hz), 5,41 (1H, d, J = 6,6 Hz), 5,25 (1H, d, J = 4,4 Hz), 4,59 (1H, q, J = 6,2 Hz), 4,12-4,03 (2H, m), 3,23-3,19 (1H, m), 3,13 (1H, dd, J = 8,1, 5,1 Hz), 3,05 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,3 Hz). LCMS (ESI) m/z 505,3 [M+H]+. Exemplo 83 4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra- hidrofuran-2-il]-5-[2-( 1,1 -dioxo-3,4-di-hidro-2H-tiocromen-8-il)etinil] pirrolo[2,3-d]pirimidina Etapa 1: Síntese de tri-isopropil(tiocroman-8-iletinil)silano

[00767] O composto de título foi obtido como na Etapa 2 de Exemplo 76, exceto que 8-iodotiocroman foi usado em lugar de 5-(benzilóxi)-2- bromopirimidina.

[00768] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,27-7,25 (1H, m), 6,97-6,93 (1H, m), 6,89 (1H, t, J = 7,6 Hz), 3,07-3,04 (2H, m), 2,80 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,12-2,06 (2H, m), 1,26-1,04 (21H, m). Etapa 2: Síntese de 8-etinil tiocromano

[00769] O composto de título foi obtido como na Etapa 3 de Exemplo 76, exceto que tri-isopropil(tiocroman-8-iletinil)silano foi usado em lugar de 5-(benzilóxi)-2-((tri-isopropilsilil)etinil)pirimidina.

[00770] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,31-7,26 (1H, m), 7,02-6,98 (1H, m), 6,92 (1H, t, J = 7,6 Hz), 3,45 (1H, s), 3,09-3,06 (2H, m), 2,82 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,13-2,07 (2H, m). Etapa 3: Síntese de 1,1-dióxido de 8-etinil tiocromano

[00771] 1,4-Dioxano (1 mL) e água (0,50 mL) foram adicionados a 8- etinil tiocromano (59 mg, 0,34 mmol). Em seguida, oxônio (420 mg, 0,68 mmol) foi adicionado a isso sob resfriamento, e a mistura resultante foi deixada aquecer para temperatura ambiente durante a noite. A solução de reação foi dividida em temperatura ambiente com a adição de acetato de etila, uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada, e água, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salina saturada, e secada sobre sulfato de sódio, seguida por filtração e concentração. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente em desenvolvimento: acetato de etila/hexano), desse modo obtendo o composto de título (51 mg, 0,25 mmol, 73%) como um sólido branco.

[00772] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,55 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,38 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 7,8, 1,0 Hz), 3,59 (1H, s), 3,44-3,41 (2H, m), 3,01 (2H, t, J = 6,2 Hz), 2,48-2,42 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 207 [M+H]+ Etapa 4: Síntese de composto de exemplo 83

[00773] O composto de título foi obtido como na Etapa 4 de Exemplo 1, exceto que 1,1-dióxido de 8-etinil tiocromano foi usado em lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenzeno.

[00774] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,22 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,57 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,48 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,30 (1H, d, J = 7,6 Hz), 5,87 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,83-4,79 (1H, m), 4,32-4,30 (1H, m), 4,27-4,25 (1H, m), 3,54-3,51 (2H, m), 3,43-3,33 (2H, m), 3,07 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,43-2,38 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 549 [M+H]. Exemplo 84 2-[2-[4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino) metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil]-3-fluoro- benzenossulfonamida Etapa 1: Síntese de 3-fluoro-2-((trimetilsilil)etinil)benzenossulfonamida

[00775] O composto de título foi obtido como na Etapa 2 de Exemplo 76, exceto que 3-fluoro-2-iodobenzenossulfonamida e etiniltrimetilsilano foram usados em lugar de 5-(benzilóxi)-2-bromopirimidina e etiniltri- isopropilsilano.

[00776] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,85 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,45-7,41 (1H, m), 7,31-7,27 (1H, m), 5,24 (2H, s), 0,33 (9H, s). LCMS (ESI) m/z 272 [M+H]+ Etapa 2: Síntese de 2-etinil-3-fluorobenzenossulfonamida

[00777] O composto de título foi obtido como na Etapa 3 de Exemplo 76, exceto que 3-fluoro-2-((trimetilsilil)etinil)benzenossulfonamida foi usado em lugar de 5-(benzilóxi)-2-((tri-isopropilsilil)etinil)pirimidina.

[00778] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,88 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,52-7,47 (1H, m), 7,37-7,31 (1H, m), 5,21 (2H, s), 3,90 (1H, s). LCMS (ESI) m/z 200 [M+H]+ Etapa 3: Síntese de composto de exemplo 84

[00779] O composto de título foi obtido como na Etapa 4 de Exemplo 1, exceto que 2-etinil-3-fluorobenzenossulfonamida foi usado em lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenzeno.

[00780] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,30 (1H, s), 7,85 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,74 (1H, s), 7,54-7,49 (1H, m), 7,46-7,41 (1H, m), 5,88 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,84-4,81 (1H, m), 4,33-4,30 (1H, m), 4,27-4,25 (1H, m), 3,43-3,33 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 542 [M+H]. Exemplo 85 4-Amino-5-[2-(2-ciano-6-fluoro-fenil)etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di- hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d] pirimidina Etapa 1: Síntese de 3-fluoro-2-((trimetilsilil)etinil)benzonitrila

[00781] O composto de título foi obtido como na Etapa 2 de Exemplo 76, exceto que 3-fluoro-2-iodobenzonitrila e etiniltrimetilsilano foram usados em lugar de 5-(benzilóxi)-2-bromopirimidina e etiniltri- isopropilsilano.

[00782] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,46-7,44 (1H, m), 7,41-7,35 (1H, m), 7,33-7,29 (1H, m), 0,31 (9H, s). LCMS (ESI) m/z 218 [M+H]+ Etapa 2: Síntese de 2-etinil-3-fluorobenzonitrila

[00783] O composto de título foi obtido como na Etapa 3 de Exemplo 76, exceto que 3-fluoro-2-((trimetilsilil)etinil)benzonitrila foi usado em lugar de 5-(benzilóxi)-2-((tri-isopropilsilil)etinil)pirimidina.

[00784] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,51 (1H, dd, J = 7,7, 1,5 Hz), 7,49-7,44 (1H, m), 7,39-7,35 (1H, m), 3,72 (1H, s). Etapa 3: Síntese de composto de exemplo 85

[00785] O composto de título foi obtido como na Etapa 4 de Exemplo 1, exceto que 2-etinil-3-fluorobenzonitrila foi usado em lugar de 2-etinil- 1,3-difluorobenzeno.

[00786] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,27 (1H, s), 7,79 (1H, s), 7,66-7,64 (1H, m), 7,57-7,53 (2H, m), 5,88 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,84-4,80 (1H, m), 4,33-4,31 (1H, m), 4,28-4,26 (1H, m), 3,45-3,35 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 488 [M+H]. Exemplo 86 4-Amino-5-[2-[2-(ciclopropilmetóxi)-6-fluoro-fenil]etinil]-7- [(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran- 2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina Etapa 1: Síntese de 1-(ciclopropilmetóxi)-3-fluoro-2-iodobenzeno

[00787] 3-Fluoro-2-iodofenol (200 mg, 0,84 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (2 mL). Em seguida, ciclopropilmetanol (0,14 mL, 1,7 mmol) e trifenilfosfina (440 mg, 1,7 mmol) foram adicionados a isso em temperatura ambiente, e azodicarboxilato de di-isopropila (0,33 ml, 1,7 mmol) foi adicionado a isso em um banho de gelo, seguido por agitação durante 2 horas em um banho de gelo. A solução de reação foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente em desenvolvimento: acetato de etila/hexano), desse modo obtendo 1-(ciclopropilmetóxi)-3-fluoro-2-iodobenzeno (192 mg) como um óleo amarelo.

[00788] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,26-7,19 (1H, m), 6,72-6,67 (1H, m), 6,57 (1H, d, J = 8,3 Hz), 3,91 (2H, d, J = 6,6 Hz), 1,33-1,28 (1H, m), 0,68-0,63 (2H, m), 0,44-0,41 (2H, m). Etapa 2: Síntese de ((2-(ciclopropilmetóxi)-6-fluorofenil)etinil) trimetilsilano

[00789] O composto de título foi obtido como na Etapa 2 de Exemplo 76, exceto que 1-(ciclopropilmetóxi)-3-fluoro-2-iodobenzeno e etiniltrimetilsilano foram usados em lugar de 5-(benzilóxi)-2- bromopirimidina e etiniltri-isopropilsilano.

[00790] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,17 (1H, dt, J = 6,6, 8,4 Hz), 6,69-6,64 (1H, m), 6,61 (1H, d, J = 8,5 Hz), 3,91 (2H, d, J = 6,3 Hz), 1,31-1,24 (1H, m), 0,64-0,60 (2H, m), 0,45-0,41 (2H, m), 0,28 (9H, s). Etapa 3: Síntese de 1-(ciclopropilmetóxi)-2-etinil-3-fluorobenzeno

[00791] O composto de título foi obtido como na Etapa 3 de Exemplo 76, exceto que ((2-(ciclopropilmetóxi)-6-fluorofenil)etinil)trimetilsilano foi usado em lugar de 5-(benzilóxi)-2-((tri-isopropilsilil)etinil)pirimidina.

[00792] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,24 (1H, dt, J = 6,6, 8,4 Hz), 6,72 (1H, t, J = 8,4 Hz), 6,67 (1H, J = 8,4 Hz), 3,93 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,52 (1H, s), 1,36-1,30 (1H, m), 0,68-0,63 (2H, m), 0,43-0,39 (2H, m). Etapa 4: Síntese de composto de exemplo 86

[00793] O composto de título foi obtido como na Etapa 4 de Exemplo 1, exceto que 1-(ciclopropilmetóxi)-2-etinil-3-fluorobenzeno foi usado em lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenzeno.

[00794] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,25 (1H, s), 7,59 (1H, s), 7,33-7,27 (1H, m), 6,88 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,79 (1H, t, J = 8,5 Hz), 5,88 (1H, d, J = 7,0 Hz), 4,86-4,83 (1H, m), 4,34-4,32 (1H, m), 4,28-4,26 (1H, m), 4,01 (2H, d, J = 7,0 Hz), 3,44-3,34 (2H, m), 1,40-1,32 (1H, m), 0,73-0,68 (2H, m), 0,43 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 533 [M+H]. Exemplo 87 4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra- hidrofuran-2-il]-5-[2-[4-(3-piridilmetóxi)fenil]etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina Etapa 1: Síntese de N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-amino-5- ((trimetilsilil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetra- hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metil)sulfamoil carbamato de terc-butila

[00795] N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-amino-5-iodo-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1, 3]dioxol-4- il)metil)sulfamoil carbamato de terc-butila (500 mg, 0,82 mmol), etiniltrimetilsilano (240 mg, 2,5 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (58 mg, 0,082 mmol), iodeto de cobre (16 mg, 0,082 mmol), e di-isopropiletilamina (0,28 mL, 1,6 mmol) foram suspensos em tetra-hidrofurano (5 mL). A solução de reação foi agitada a 70 °C durante a noite e filtrada através de um leito de celite, seguida por destilação do solvente. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente em desenvolvimento: metanol/clorofórmio), desse modo obtendo o composto de título (339 mg, 0,58 mmol, 71%) como uma substância amorfa amarela.

[00796] 1H-RMN (CDCl3) δ: 9,41 (1H, brs), 8,50 (1H, s), 7,16 (1H, s), 5,98 (2H, brs), 5,63 (1H, d, J = 4,6 Hz), 5,25-5,21 (1H, m), 5,07-5,03 (1H, m), 4,51-4,49 (1H, m), 3,59-3,50 (2H, m), 1,59 (3H, s), 1,43 (9H, s), 1,34 (3H, s), 0,26 (9H, s). LCMS (ESI) m/z 581 [M+H]+ Etapa 2: Síntese de N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-amino-5-etinil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4- il)metil)sulfamoil carbamato de terc-butila

[00797] N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-amino-5-((trimetilsilil)etinil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4- il)metil)sulfamoil carbamato de terc-butila (339 mg, 0,58 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (6,8 mL), e uma solução de fluoreto de tetrabutilamônio (solução de tetra-hidrofurano a 1 M, 0,70 mL, 0,70 mmol) foi adicionada a isso em temperatura ambiente, seguida por agitação em temperatura ambiente durante 25 minutos. Após o solvente ser destilado, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente em desenvolvimento: metanol/clorofórmio), desse modo obtendo o composto de título (260 mg, 0,51 mmol, 88%) como um pó amarelo.

[00798] 1H-RMN (CDCl3) δ: 9,25 (1H, brs), 8,51 (1H, s), 7,20 (1H, s), 6,11 (2H, brs), 5,65 (1H, d, J = 4,6 Hz), 5,29-5,25 (1H, m), 5,10-5,06 (1H, m), 4,52-4,49 (1H, m), 3,66-3,53 (2H, m), 3,25 (1H, s), 1,61 (3H, s), 1,44 (9H, s), 1,35 (3H, s). LCMS (ESI) m/z 509 [M+H]+ Etapa 3: Síntese de composto de exemplo 87

[00799] N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-amino-5-etinil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4- il)metil)sulfamoil carbamato de terc-butila (20 mg, 0,039 mmol), 3-((4- iodofenóxi)metil)piridina (24 mg, 0,079 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (3 mg, 0,0043 mmol), iodeto de cobre (1 mg, 0,0053 mmol), e di-isopropiletilamina (0,013 mL, 0,079 mmol) foram suspensos em tetra-hidrofurano (0,30 mL). A solução de reação foi agitada a 70 °C durante a noite, e uma solução mista (0,60 mL) de ácido trifluoroacético/água = 4/1 foi adicionada a isso em temperatura ambiente, seguida por agitação em temperatura ambiente durante a noite. Após o solvente ser destilado, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel básica (solvente em desenvolvimento: metanol/clorofórmio), desse modo obtendo o composto de título (2,1 mg, 0,0039 mmol, 10%) como um pó amarelo.

[00800] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,65-8,60 (1H, m), 8,55-8,50 (1H, m), 8,24 (1H, s), 7,95-7,90 (1H, m), 7,50-7,40 (4H, m), 7,05-7,00 (2H, brs), 5,84-5,82 (1H, brs), 5,19 (2H, s), 4,80-4,70 (1H, m), 4,35-4,20 (2H, m), 3,40-3,30 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 552 [M+H]+. Exemplo 88 4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra- hidrofuran-2-il]-5-[2-(3-fluoro-2-piridil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina

[00801] O composto de título foi obtido como na Etapa 3 de Exemplo 87, exceto que 3-fluoro-2-iodopiridina foi usada em lugar de 3-((4- iodofenóxi)metil)piridina.

[00802] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,43-8,39 (1H, m), 8,26 (1H, s), 7,78 (1H, s), 7,78-7,71 (1H, m), 7,50-7,46 (1H, m), 5,88 (1H, d, J = 7,1 Hz), 4,90-4,60 (1H, m), 4,33-4,31 (1H, m), 4,28-4,25 (1H, m), 3,40-3,31 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 464 [M+H]+. Exemplo 89 4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra- hidrofuran-2-il]-5-[2-(2-metilsulfanilfenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina

[00803] O composto de título foi obtido como na Etapa 3 de Exemplo 87, exceto que (2-iodofenil)(metil)sulfano foi usado em lugar de 3-((4- iodofenóxi)metil)piridina.

[00804] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,24 (1H, s), 7,62 (1H, s), 7,48-7,46 (1H, m), 7,37-7,34 (2H, m), 7,22-7,16 (1H, m), 5,86 (1H, d, J = 8,0 Hz), 4,83-4,81 (1H, m), 4,33-4,29 (1H, m), 4,27-4,25 (1H, m), 3,40-3,35 (2H, m), 2,55 (3H, s). LCMS (ESI) m/z 491 [M+H]+. Exemplo 90 2-[2-[4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil] tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil] benzenossulfonamida

[00805] O composto de título foi obtido como na Etapa 3 de Exemplo 87, exceto que 2-iodobenzenossulfonamida foi usado em lugar de 3-((4- iodofenóxi)metil)piridina.

[00806] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,23 (1H, s), 8,02 (1H, dd, J = 8,0, 4,0 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 7,8, 4,0 Hz), 7,71 (1H, s), 7,85-7,56 (1H, m), 7,53-7,49 (1H, m), 5,87 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,83-4,81 (1H, m), 4,33-4,29 (1H, m), 4,27-4,25 (1H, m), 3,40-3,35 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 524 [M+H]+. Exemplo 91 3-[[4-[2-[4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5- [(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5- il]etinil]fenóxi]metil]benzamida

[00807] O composto de título foi obtido como na Etapa 3 de Exemplo 87, exceto que 3-((4-iodofenóxi)metil)benzamida foi usado em lugar de 3-((4-iodofenóxi)metil)piridina.

[00808] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,23 (1H, s), 7,98 (1H, s), 7,84 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,54 (1H, s), 7,54-7,49 (1H, m), 7,48 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8,0 Hz), 5,85 (1H, d, J = 7,1 Hz), 5,19 (2H, s), 4,83-4,81 (1H, m), 4,33-4,29 (1H, m), 4,27-4,25 (1H, m), 3,40-3,35 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 594 [M+H]+. Exemplo 92 4-[2-[4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino) metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil]isoquinolina

[00809] O composto de título foi obtido como na Etapa 3 de Exemplo 87, exceto que 4-iodoisoquinolina foi usado em lugar de 3-((4- iodofenóxi)metil)piridina.

[00810] 1H-RMN (CD3OD) δ: 9,20 (1H, s), 8,69 (1H, s), 8,34 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,26 (1H, s), 8,16 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,95-7,90 (1H, m), 7,81 (1H, s), 7,80-7,74 (1H, m), 5,92 (1H, d, J = 6,8 Hz), 4,87-4,81 (1H, m), 4,36-4,33 (1H, m), 4,29-4,25 (1H, m), 3,43-3,39 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 496 [M+H]+. Exemplo 93 4-Amino-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-di-hidróxi-4-[(sulfamoilamino)metil] ciclopentil]-5-[2-(1 -naftil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina Etapa 1: Síntese de ((3aR,4R,6R,6aS)-6-amino-2,2-dimetiltetra-hidro- 3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)metanol e (4aR,6R,7S,7aR)-6-amino- 2,2-dimetilhexa-hidrociclopenta[d][ 1,3]dioxin-7-ol

[00811] Cloridrato de (1R,2S,3R,5R)-3-amino-5-(hidroximetil) ciclopentano-1,2-diol (40 g, 218 mmol) foi dissolvido em temperatura ambiente em metanol (400 mL) e 2,2-dimetoxipropano (54 mL, 436 mmol), e ácido metanossulfônico (14 mL, 218 mmol) foram adicionados a isso gota a gota em um banho de gelo com agitação a fim de manter a temperatura interna a 7 °C ou menos. Após o mistura ser agitada em um banho de gelo durante 5 minutos e em temperatura ambiente durante a noite, trietilamina (122 mL, 872 mmol) foi adicionado a isso gota a gota em um banho de gelo a fim de manter a temperatura interna a 10 °C ou menos. Após o mistura ser agitada em um banho de gelo durante 5 minutos e em temperatura ambiente durante 30 minutos, o solvente foi destilado sob pressão reduzida, desse modo obtendo o composto de título como uma mistura isomérica crua (102 g).

[00812] LCMS (ESI) m/z 188 [M+H]+ Etapa 2: Síntese de ((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4- il)metanol e (4aR,6R,7S,7aR)-6-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)- 2,2-dimetilhexa-hidrociclopenta[d][ 1,3]dioxin-7-ol

[00813] A mistura isomérica crua (102 g) de ((3aR,4R,6R,6aS)-6- amino-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)metanol e (4aR,6R,7S,7aR)-6-amino-2,2-dimetilhexa- hidrociclopenta[d][1,3]dioxin-7-ol obtida na Etapa 1 de Exemplo 93, e 2- (4,6-dicloropirimidin-5-il)acetaldeído (46 g, 240 mmol) foi suspensa em 2-butanol (400 mL). Em seguida, trietilamina (61 mL, 436 mmol) foi adicionado a isso em temperatura ambiente, e a solução de reação foi agitada a 80 °C durante a noite. Após o solvente de reação ser destilado sob pressão reduzida, o resíduo foi dividido com a adição de acetato de etila e uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salina saturada, e secada sobre sulfato de sódio, seguida por destilação do solvente, desse modo obtendo o composto de título como uma mistura isomérica crua (72 g).

[00814] LCMS (ESI) m/z 324 [M+H]+ Etapa 3: Síntese de ((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4- il)metanol

[00815] A mistura isomérica crua (72 g) de ((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4- cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)metanol e (4aR,6R,7S,7aR)-6-(4-cloro-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetilhexa-hidrociclopenta[d][1,3]dioxin- 7-ol, obtida na Etapa 2 de Exemplo 93, foi suspensa em acetona (720 mL), e ácido metanossulfônico (14,2 mL, 218 mmol) foi adicionado a isso em um banho de gelo. Após a solução de reação ser agitada em um banho de gelo durante 40 minutos e em temperatura ambiente durante a noite, trietilamina (122 mL, 872 mmol) foi adicionado a isso gota a gota em um banho de gelo a fim de manter a temperatura interna a 10 °C ou menos. Após a mistura ser agitada em um banho de gelo durante 10 minutos e em temperatura ambiente durante 30 minutos, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido com a adição de acetato de etila e uma solução de bicarbonato de sódio, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salina saturada, e secada sobre sulfato de sódio. O solvente foi destilado, desse modo fornecendo um produto cru do composto de título (77 g) como um óleo marrom.

[00816] 1H-RMN (CDCl3) δ: 8,63 (1H, s), 7,33 (1H, d, J = 3,7 Hz), 6,63 (1H, d, J = 3,7 Hz), 5,03-4,95 (2H, m), 4,73-4,70 (1H, m), 3,90-3,86 (1H, m), 3,83-378 (1H, m), 2,52-2,43 (2H, m), 2,38-2,32 (1H, m), 2,18-2,16 (1H, m), 1,60 (3H, s), 1,32 (3H, s). LCMS (ESI) m/z 324 [M+H]+ Etapa 4: Síntese de 7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(((terc- butildimetilsilil)óxi)metil)-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

[00817] O produto cru (77 g), isto é, ((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-cloro-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)metanol, obtido na Etapa 3 de Exemplo 93 foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (770 mL). Em seguida, imidazol (37 g, 545 mmol) foi adicionado a isso em temperatura ambiente, e terc- butildimetilclorossilicano (58 g, 382 mmol) foi adicionado em um banho de água (25°C), seguido por agitação durante 40 minutos em um banho de água (29°C). A solução de reação foi dividida com a adição de acetato de etila (800 mL) e água (800 mL) em um banho de gelo, e a camada orgânica foi lavada com água (400 mL). Após a camada aquosa (cerca de 300 mL) ser removida, salina saturada (100 mL) foi adicionada à camada orgânica e lavada, seguida por mais lavagem com salina saturada (400 mL). Após o produto resultante ser secado sobre sulfato de sódio, o solvente foi destilado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente em desenvolvimento: acetato de etila/hexano), desse modo obtendo o composto de título (79 g, quatro etapas: 83%) como um óleo amarelo.

[00818] 1H-RMN (CDCl3) δ: 8,62 (1H, s), 7,31 (1H, d, J = 3,7 Hz), 6,63 (1H, d, J = 3,7 Hz), 5,09-5,04 (1H, m), 4,88 (1H, t, J = 6,3 Hz), 4,67-4,64 (1H, m), 3,82-3,74 (2H, m), 2,39-2,37 (3H, m), 1,59 (3H, s), 1,31 (3H, s), 0,93 (9H, s), 0,087 (3H, s), 0,074 (3H, s). LCMS (ESI) m/z 438 [M+H]+ Etapa 5: Síntese de 7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(((terc-butildimetilsilil) óxi)metil)-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-4- cloro-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-2,2-dimetiltetra- hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-4-cloro-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina (79 g, 180 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (790 mL), e N-iodossuccinimida (45 g, 198 mmol) foi adicionado a isso em temperatura ambiente, seguido por agitação a 50 °C durante 11 horas e em temperatura ambiente durante 12 horas. Acetato de etila (600 mL), uma solução de sulfito de hidrogênio de sódio saturada (300 mL), e água (600 mL) foram adicionados em um banho de gelo à solução de reação, seguidos por agitação em temperatura ambiente durante 10 minutos. Após divisão, a camada orgânica foi sequencialmente lavada com um mistura líquida de água (600 mL) e salina saturada (100 mL), e salina saturada (500 mL). Após o produto resultante ser secado sobre sulfato de sódio, o solvente foi destilado sob pressão reduzida, desse modo fornecendo um produto cru do composto de título (95 g) como um óleo marrom.

[00861] 1H-RMN (CDCl3) δ: 8,61 (1H, s), 7,46 (1H, s), 5,08-5,04 (1H, m), 4,85 (1H, t, J = 6,3 Hz), 4,64-4,62 (1H, m), 3,81-3,73 (2H, m), 2,42-2,32 (3H, m), 1,58 (3H, s), 1,30 (3H, s), 0,94 (9H, s), 0,095 (3H, s), 0,082 (3H, s). LCMS (ESI) m/z 564 [M+H]+ Etapa 6: Síntese de ((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-cloro-5-iodo-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4- il)metanol

[00819] O produto cru (95 g), isto é, 7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(((terc- butildimetilsilil)óxi)metil)-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-4-cloro-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, obtido na etapa 5 do Exemplo 93 foi dissolvido em tetra-hidrofuran (950 mL), e uma solução de flúor de tetrabutilamônio (solução de tetra- hidrofurano a 1 M, 180 mL) foi adicionada a ele em temperatura ambiente, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura resultante foi dividida em um banho de gelo com a adição de acetato de etila (500 mL), água (500 mL), e uma solução de bicarbonato de sódio saturada (300 mL), e a camada aquoas foi extraída com acetato de etila (500 mL). A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada (500 mL), secada sobre sulfato de sódio, seguido por destilação do solvente sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de colula de sílica-gel (solvente de desenvolvimento: acetato de etila/hexano), desse modo obtendo o composto de título (70 g, duas etapas: 86%) como uma substância amorfa verde claro.

[00820] 1H-RMN (CDCl3) δ: 8,62 (1H, s), 7,48 (1H, s), 5,05-4,99 (1H, m), 4,91 (1H, t, J = 6,5 Hz), 4,71-4,68 (1H, m), 3,89-3,85 (1H, m), 3,82-3,78 (1H, m), 2,50-2,45 (2H, m), 2,31-2,27 (1H, m), 1,90-1,88 (1H, m), 1,59 (3H, s), 1,31 (3H, s). LCMS (ESI) m/z 450 [M+H]+ Etapa 7: Síntese de ((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-amino-5-iodo-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[d] [1,3]dioxol-4-il)metanol

[00821] ((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-Cloro-5-iodo-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4- il)metanol (70 g) foi dissolvido em 1,4-dioxano (350 mL), e amônia aquosa a 28% (350 mL) foi adicionada a isso em temperatura ambiente, seguida por agitação a 100 °C durante a noite em um recipiente resistente à pressão. Após o solvente ser destilado sob pressão reduzida, o produto resultante foi suspenso em água (700 mL), seguido por agitação em temperatura ambiente durante a noite. O precipitado foi coletado por filtração e lavado com água (420 mL), seguido por secagem para fornecer o composto de título (67 g, 99%) como um pó marrom claro.

[00822] 1H-RMN (CDCl3) δ: 8,26 (1H, s), 7,12 (1H, s), 5,69-5,67 (2H, brs), 4,94 (1H, t, J = 6,2 Hz), 4,90-4,84 (1H, m), 4,72-4,70 (1H, m), 3,89-3,85 (1H, m), 3,81-3,77 (1H, m), 3,06-3,04 (1H, brs), 2,58-2,46 (2H, m), 2,35-2,27 (1H, m), 1,59 (3H, s), 1,33 (3H, s) LCMS (ESI) m/z 431 [M+H]+. Etapa 8: Síntese de 7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(aminometil)-2,2- dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-5-iodo-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-amina

[00823] ((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-Amino-5-iodo-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4- il)metanol (51 g, 118 mmol) e ftalimida (35 g, 236 mmol) foram dissolvidos em tetra-hidrofurano (1000 mL). Em seguida, trifenilfosfina (93 g, 354 mmol) foi adicionado a isso com agitação sob resfriamento. Após trifenilfosfina ser dissolvido, azodicarboxilato de di-isopropila (70 mL, 354 mmol) foi adicionado a isso gota a gota com agitação sob resfriamento. Após a solução de reação ser agitada durante 30 minutos sob resfriamento, o produto resultante foi agitado em temperatura ambiente durante 90 minutos, e a solução de reação foi destilada sob pressão reduzida. Etanol (750 mL), monoidrato de hidrazina (25 mL, 519 mmol), e água (150 mL) foram adicionados ao resíduo, seguidos por agitação a 80 °C durante a noite. Após o solvente ser destilado sob pressão reduzida, o produto resultante foi dividido com a adição de clorofórmio, água, e uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada. A camada aquosa foi em seguida separada e extraída com clorofórmio. Todas as camadas orgânicas foram combinadas e secadas sobre sulfato de sódio, seguidas por destilação do solvente. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel básica (solvente em desenvolvimento: metanol/clorofórmio), desse modo obtendo o composto de título (52 g, 89 % em peso) como uma substância amorfa amarela.

[00824] 1H-RMN (CDCl3) δ: 8,27 (1H, s), 7,13 (1H, s), 5,62-5,60 (2H, brs), 4,96-4,90 (2H, m), 4,56 (1H, t, J = 6,0 Hz), 2,90 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,46-2,40 (1H, m), 2,27-2,21 (1H, m), 2,17-2,08 (1H, m), 1,58 (3H, s), 1,32 (3H, s). LCMS (ESI) m/z 430 [M+H]+. Etapa 9: Síntese de N-(((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-amino-5-iodo-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[d] [1,3]dioxol-4-il)metil)sulfamoil carbamato de terc-butila

[00825] 7-((3aS,4R,6R,6aR)-6-(Aminometil)-2,2-dimetiltetra-hidro- 3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- amina (51,5 g, 89 % em peso, aproximadamente 107 mmol) obtido na Etapa 8 de Exemplo 93 foi dissolvido em acetonitrila (515 mL). Em seguida, 1-aza-4-azoniabiciclo[2,2,2]octan-4-ilsulfonil(terc- butoxicarbonil)azanido:monocloridrato de 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (Referência: Organic Letters, 2012, 10, 2626-2629) (70,5 g, 160 mmol) foi adicionado a isso em temperatura ambiente. Após a solução de reação ser agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, água (1030 mL) e uma solução de cloreto de amônio aquosa saturada (258 mL) foram adicionadas à solução de reação, seguidas por agitação em temperatura ambiente durante 5 horas. O precipitado foi coletado por filtração e lavado com água (1545 mL), seguido por secagem para fornecer o composto de título (57,1 g, 88%) como um pó branco- amarelado.

[00826] 1H-RMN (CDCl3) δ: 8,33 (1H, s), 7,05 (1H, s), 6,62-6,60 (1H, brs), 5,73-5,71 (2H, brs), 4,99 (1H, t, J = 5,9 Hz), 4,78-4,72 (1H, m), 4,64-4,62 (1H, m), 3,36-3,32 (1H, m), 3,24-3,25 (1H, m), 2,57-2,46 (2H, m), 2,38-2,32 (1H, m), 1,56 (3H, s), 1,48 (9H, s), 1,29 (3H, s). LCMS (ESI) m/z 609 [M+H]+. Etapa 10: Síntese de composto de exemplo 93

[00827] N-(((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-amino-5-iodo-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4- il)metil)sulfamoil carbamato de terc-butila (20 mg, 0,033 mmol), 1- etinilnaftaleno (10 mg, 0,066 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (3 mg, 0,0043 mmol), iodeto de cobre (1 mg, 0,0053 mmol), e di-isopropiletilamina (0,011 mL, 0,066 mmol) foram suspensos em tetra-hidrofurano (0,30 mL). Após a solução de reação ser agitada a 70 °C durante 1 hora, uma solução mista (0,60 mL) de ácido trifluoroacético/água = 4/1 foi adicionada a isso em temperatura ambiente, seguida por agitação em temperatura ambiente durante a noite. Após o solvente ser destilado, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente em desenvolvimento: metanol/clorofórmio), desse modo obtendo o composto de título (8,2 mg, 50%) como um pó amarelo.

[00828] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,36 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,17 (1H, s), 7,93-7,89 (2H, m), 7,78-7,75 (1H, m), 7,74 (1H, s), 7,64-7,47 (3H, m), 5,02-4,95 (1H, m), 4,47-4,44 (1H, m), 4,05-4,03 (1H, m), 3,30-3,16 (2H, m), 2,52-2,44 (1H, m), 2,37-2,28 (1H, m), 1,90-1,82 (1H, m). LCMS (ESI) m/z 493 [M+H]+. Exemplo 94 4-Amino-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-di-hidróxi-4-[(sulfamoilamino)metil] ciclopentil]-5-[2-(2,6-dimetoxifenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina

[00829] O composto de título foi obtido como na Etapa 10 de Exemplo 93, exceto que 2-etinil-1,3-dimetoxibenzeno foi usado em lugar de 1-etinilnaftaleno.

[00830] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,12 (1H, s), 7,52 (1H, s), 7,27 (1H, t, J = 8,5 Hz), 6,68 (2H, d, J = 8,5 Hz), 4,95-4,86 (1H, m), 4,40-4,35 (1H, m), 4,05-3,95 (1H, m), 3,91 (6H, s), 3,30-3,13 (2H, m), 2,50-2,40 (1H, m), 2,34-2,28 (1H, m), 1,85-1,73 (1H, m). LCMS (ESI) m/z 503 [M+H]+. Exemplo 95 4-Amino-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-di-hidróxi-4-[(sulfamoilamino)metil] ciclopentil]-5-[2-(2-fluoro-6-metóxi-fenil)etinil]pirrolo[2,3-d] pirimidina

[00831] O composto de título foi obtido como na Etapa 10 de Exemplo 93, exceto que 2-etinil-1-fluoro-3-metoxibenzeno foi usado em lugar de 1-etinilnaftaleno.

[00832] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,13 (1H, s), 7,59 (1H, s), 7,34-7,28 (1H, m), 6,88 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,78-6,74 (1H, m), 4,97-4,86 (1H, m), 4,43-4,39 (1H, m), 4,03-4,00 (1H, m), 3,96 (3H, s), 3,30-3,23 (1H, m), 3,223,14 (1H, m), 2,50-2,40 (1H, m), 2,34-2,28 (1H, m), 1,85-1,73 (1H, m). LCMS (ESI) m/z 491 [M+H]+. Exemplo 96 8-[2-[4-Amino-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-di-hidróxi-4-[(sulfamoilamino) metil]ciclopentil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil]quinolina

[00833] O composto de título foi obtido como na Etapa 10 de Exemplo 93, exceto que 8-etinilquinolina foi usado em lugar de 1- etinilnaftaleno.

[00834] 1H-RMN (CD3OD) δ: 9,04-9,02 (1H, m), 8,40-8,35 (1H, m), 8,16 (1H, s), 7,94-7,85 (2H, m), 7,63 (1H, s), 7,61-7,57 (2H, m), 5,004,91 (1H, m), 4,46-4,42 (1H, m), 4,05-4,00 (1H, m), 3,30-3,14 (2H, m), 2,50-2,38 (1H, m), 2,34-2,28 (1H, m), 1,87-1,81 (1H, m). LCMS (ESI) m/z 494 [M+H]+. Exemplo 97 4-Amino-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-di-hidróxi-4-[(sulfamoilamino)metil] ciclopentil]-5-[2-(2-etóxi-6-fluoro-fenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina Etapa 1: o composto de título foi obtido como na Etapa 10 de Exemplo 93, exceto que 1-etóxi-2-etinil-3-fluorobenzeno foi usado em lugar de 1- etinilnaftaleno.

[00835] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,14 (1H, s), 7,60 (1H, s), 7,32-7,26 (1H, m), 6,86 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,79-6,74 (1H, m), 5,00-4,91 (1H, m), 4,45-4,42 (1H, m), 4,23 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,05-4,00 (1H, m), 3,30-3,24 (1H, m), 3,21-3,15 (1H, m), 2,50-2,40 (1H, m), 2,34-2,28 (1H, m), 1,87-1,81 (1H, m), 1,47 (3H, t, J = 7,1 Hz). LCMS (ESI) m/z 505 [M+H]+. Etapa 2: Síntese de cloridrato de 4-amino-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-di- hidróxi-4-[(sulfamoilamino)metil]ciclopentil]-5-[2-(2-etóxi-6-fluoro- fenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina

[00836] O cloridrato de composto de título foi obtido de acordo com etapa 5 de Exemplo 1.

[00837] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,32 (1H, s), 7,95 (1H, s), 7,38-7,34 (1H, m), 6,93 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,84-6,80 (1H, m), 5,13-5,09 (1H, m), 4,41-4,37 (1H, m), 4,27 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,02-4,00 (1H, m), 3,28-3,23 (1H, m), 3,19-3,13 (1H, m), 2,47-2,42 (1H, m), 2,32-2,80 (1H, m), 1,87-1,79 (1H, m), 1,48 (3H, t, J = 7,0 Hz). LCMS (ESI) m/z 505 [M+H]+ Exemplo 98 4-Amino-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-di-hidróxi-4-[(sulfamoilamino)metil] ciclopentil]-5-[2-(2-fluoro-6-metilsulfanil-fenil)etinil]pirrolo[2,3- d]pirimidina

[00838] O composto de título foi obtido como na Etapa 10 de Exemplo 93, exceto que 2-etinil-1-fluoro-3-metilsulfanil-benzeno foi usado em lugar de 1-etinilnaftaleno.

[00839] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,15 (1H, s), 7,67 (1H, s), 7,35-7,30 (1H, m), 7,10 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,98-6,92 (1H, m), 5,00-4,91 (1H, m), 4,45-4,40 (1H, m), 4,05-4,00 (1H, m), 3,30-3,24 (1H, m), 3,21-3,15 (1H, m), 2,56 (3H, s), 2,50-2,41 (1H, m), 2,34-2,28 (1H, m), 1,87-1,78 (1H, m). LCMS (ESI) m/z 507 [M+H]+. Exemplo 99 4-Amino-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-di-hidróxi-4-[(sulfamoilamino)metil] ciclopentil]-5-[2-(2-etilsulfanil-6-fluoro-fenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina

[00840] O composto de título foi obtido como na Etapa 10 de Exemplo 93, exceto que 1-etilsulfanil-2-etinil-3-fluoro-benzeno foi usado em lugar de 1-etinilnaftaleno.

[00841] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 8,15 (1H, s), 7,93 (1H, s), 7,42-7,36 (1H, m), 7,23 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,13 (1H, t, J = 8,8 Hz), 6,65 (1H, dd, J = 6,6, 5,9 Hz), 6,53 (2H, brs), 4,90 (1H, ddd, J = 10,3, 9,9, 8,4 Hz), 4,71 (1H, brs), 4,24 (1H, dd, J = 8,8, 5,5 Hz), 3,79 (1H, dd, J = 5,5, 3,7 Hz), 3,10-3,05 (1H, m), 3,09 (2H, q, J = 7,3 Hz), 2,96-2,89 (1H, m), 2,22 (1H, dt, J = 13,2, 8,1 Hz), 2,15-2,06 (1H, m), 1,61-1,53 (1H, m), 1,30 (3H, t, J = 7,3 Hz). LCMS (ESI) m/z 521 [M+H]+. Exemplo 100 4-Amino-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-di-hidróxi-4-[(sulfamoilamino)metil] ciclopentil]-5-[2-(2-etóxi-6-metóxi-fenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina

[00842] O composto de título foi obtido como na Etapa 10 de Exemplo 93, exceto que 1-etóxi-2-etinil-3-metoxibenzeno foi usado em lugar de 1-etinilnaftaleno.

[00843] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 8,12 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,27 (1H, t, J = 8,4 Hz), 6,72-6,65 (3H, m), 6,53 (2H, s), 4,92-4,85 (2H, m), 4,68 (1H, d, J = 4,4 Hz), 4,25-4,20 (1H, m), 4,16 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,87 (3H, s), 3,82-3,78 (1H, m), 3,12-3,06 (1H, m), 2,96-2,90 (1H, m), 2,23-2,18 (1H, m), 2,15-2,07 (1H, m), 1,61-1,53 (1H, m), 1,37 (3H, t, J = 7,0 Hz). LCMS (ESI) m/z 517,3 [M+H]+. Exemplo 101 4-[4-[2-[4-amino-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-di-hidróxi-4-[(sulfamoilamino) metil]ciclopentil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil]-3,5-difluoro- fenil]morfolina

[00844] O composto de título foi obtido como na Etapa 10 de Exemplo 93, exceto que 4-(4-etinil-3,5-difluorofenil)morfolina foi usado em lugar de 1-etinilnaftaleno.

[00845] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,14 (1H, s), 7,59 (1H, s), 6,63 (2H, d, J = 11,5 Hz), 4,97-4,93 (1H, m), 4,41 (1H, dd, J = 8,4, 5,7 Hz), 4,01 (1H, dd, J = 5,7, 3,8 Hz), 3,80 (4H, t, J = 4,9 Hz), 3,27-3,11 (6H, m), 2,482,40 (1H, m), 2,35-2,25 (1H, m), 1,84-1,76 (1H, m). LCMS (ESI) m/z 564 [M+H]+. Exemplo 102 4-Amino-5-[2-[2,6-difluoro-4-(1-piperidil)fenil]etinil]-7-[(1R,2S,3R,4R)- 2,3-di-hidróxi-4-[(sulfamoilamino)metil]ciclopentil]pirrolo[2,3-d]pirimidina Etapa 1: Síntese de 1-(4-etinil-3,5-difluorofenil)piperidina

[00846] O composto de título foi obtido como na Etapa 1 de Exemplo 23, exceto que piperidina foi usado em lugar de morfolina.

[00847] 1H-RMN (CDCl3) δ: 6,34 (2H, d, J = 11,4 Hz), 3,37 (1H, s), 3.26- 3,20 (4H, m), 1,68-1,60 (6H, m). LCMS (ESI) m/z 222 [M+H]+ Etapa 2: Síntese de composto de exemplo 102

[00848] O composto de título foi obtido como na Etapa 10 de Exemplo 93, exceto que 1-(4-etinil-3,5-difluorofenil)piperidina foi usado em lugar de 1-etinilnaftaleno.

[00849] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,13 (1H, s), 7,57 (1H, s), 6,54 (2H, d, J = 11,7 Hz), 4,98-4,91 (1H, m), 4,40 (1H, dd, J = 8,4, 5,6 Hz), 4,01 (1H, dd, J = 5,6, 3,8 Hz), 3,31-3,30 (4H, m), 3,28-3,14 (2H, m), 2,48-2,39 (1H, m), 2,35-2,26 (1H, m), 1,85-1,75 (1H, m), 1,70-1,63 (6H, m). LCMS (ESI) m/z 562 [M+H]+. Exemplo 103 4-Amino-5-[2-[2,6-difluoro-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]etinil]-7- [(1R,2S,3R,4R)-2,3-di-hidróxi-4-[(sulfamoilamino)metil]ciclopentil] pirrolo[2,3-d]pirimidina Etapa 1: Síntese de 1-(4-etinil-3,5-difluorofenil)-4-metilpiperazina

[00850] O composto de título foi obtido como na Etapa 1 de Exemplo 23, exceto que 4-metilpiperazina foi usado em lugar de morfolina.

[00851] 1H-RMN (CDCl3) δ: 6,36 (2H, d, J = 11,0 Hz), 3,39 (1H, s), 3.27- 3,23 (4H, m), 2,54-2,50 (4H, m), 2,34 (3H, s). LCMS (ESI) m/z 237 [M+H]+ Etapa 2: Síntese de composto de exemplo 103

[00852] O composto de título foi obtido como na Etapa 10 de Exemplo 93, exceto que 1-(4-etinil-3,5-difluorofenil)-4-metilpiperazina foi usado em lugar de 1-etinilnaftaleno.

[00853] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,23 (1H, s), 7,76 (1H, s), 6,76 (2H, d, J = 10,6 Hz), 5,06-4,97 (1H, m), 4,40 (1H, dd, J = 8,6, 5,6 Hz), 4,01 (1H, dd, J = 5,6, 3,7 Hz), 3,49-3,11 (10H, m), 2,97 (3H, s), 2,48-2,40 (1H, m), 2,34-2,26 (1H, m), 1,87-1,77 (1H, m). LCMS (ESI) m/z 577 [M+H]+. Exemplo 104 4-Amino-5-[2-[2,6-difluoro-4-(pirazol-1-ilmetóxi)fenil]etinil]-7-[(1R,2S, 3R,4R)-2,3-di-hidróxi-4-[(sulfamoilamino)metil]ciclopentil]pirrolo[2,3- d]pirimidina Etapa 1: Síntese de 4-((1H-pirazol-1-il)metóxi)-2,6-difluorobenzaldeído

[00854] O composto de título foi obtido como na Etapa 1 de Exemplo 55, exceto que 2,6-difluoro-4-hidroxibenzaldeído e cloridrato de 1- (clorometil)pirazol foram usados em lugar de 2-fluoro-6- hidroxibenzaldeído e iodoetano.

[00855] 1H-RMN (CDCl3) δ: 10,20 (1H, s), 7,65-7,62 (2H, m), 6,81 (2H, d, J = 10,0 Hz), 6,39 (1H, t, J = 2,1 Hz), 6,05 (2H, s). LCMS (ESI) m/z 239 [M+H]+ Etapa 2: Síntese de 1-((4-etinil-3,5-difluorofenóxi)metil)-1H-pirazol

[00856] O composto de título foi obtido como na Etapa 1 de Exemplo 51, exceto que 4-((1H-pirazol-1-il)metóxi)-2,6-difluorobenzaldeído foi usado em lugar de 2-fluoro-6-metoxibenzaldeído.

[00857] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,64-7,60 (2H, m), 6,73 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,37 (1H, t, J = 2,2 Hz), 5,99 (2H, s), 3,42 (1H, s). LCMS (ESI) m/z 235 [M+H]+ Etapa 3: Síntese de composto de exemplo 104

[00858] O composto de título foi obtido como na Etapa 10 de Exemplo 93, exceto que 1-((4-etinil-3,5-difluorofenóxi)metil)-1H-pirazol foi usado em lugar de 1-etinilnaftaleno.

[00859] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 8,14 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,91 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,15 (2H, d, J = 9,5 Hz), 6,64 (1H, t, J = 6,3 Hz), 6,51 (2H, s), 6,37-6,36 (1H, m), 6,18 (2H, s), 4,91-4,86 (2H, m), 4,69-4,66 (1H, brs), 4,23-4,19 (1H, m), 3,80-3,77 (1H, brs), 3,09-3,04 (1H, m), 2,95-2,88 (1H, m), 2,26-2,18 (1H, m), 2,14-2,10 (1H, m), 1,59-1,51 (1H, m). LCMS (ESI) m/z 575 [M+H]+. Exemplo 105 4-Aminc-5-[2-(2,6-dif1uoro-4-pirrolidin-1-il-fenil)etinil]-7-[(1R,2S,3R,4R)- 2,3-di-hidróxi-4-[(sulfamoilamino)metil]ciclopentil]pirrolo[2,3-d]pirimidina Etapa 1: Síntese de 1-(4-etinil-3,5-difluorofenil)pirrolidina

[00860] O composto de título foi obtido como na Etapa 1 de Exemplo 23, exceto que pirrolidina foi usado em lugar de morfolina.

[00861] 1H-RMN (CDCl3) δ: 6,02 (2H, d, J = 10,6 Hz), 3,38 (1H, s), 3.28- 3,22 (4H, m), 2,04-2,00 (4H, m). LCMS (ESI) m/z 208 [M+H]+ Etapa 2: Síntese de composto de exemplo 105

[00862] O composto de título foi obtido como na Etapa 10 de Exemplo 93, exceto que 1-(4-etinil-3,5-difluorofenil)pirrolidina foi usada em lugar de 1-etinilnaftaleno.

[00863] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,13 (1H, s), 7,54 (1H, s), 6,21 (2H, d, J = 11,0 Hz), 4,40 (1H, dd, J = 8,6, 5,7 Hz), 4,00 (1H, t, J = 4,6 Hz), 3,67-3,62 (1H, m), 3,29-3,05 (6H, m), 2,48-2,39 (1H, m), 2,35-2,25 (1H, m), 2,08-2,02 (4H, m), 1,85-1,75 (1H, m). LCMS (ESI) m/z 548 [M+H]+. Exemplo 106 4-Amino-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-di-hidróxi-4-[(sulfamoilamino)metil] ciclopentil]-5-[2-[2-etóxi-6-fluoro-4-(1-piperidil)fenil]etinil]pirrolo[2,3- d]pirimidina Etapa 1: Síntese de 1-(3-etóxi-4-etinil-5-fluorofenil)piperidina

[00864] O composto de título foi obtido como na Etapa 1 de Exemplo 34, exceto que 1-(4-etinil-3,5-difluorofenil)piperidina foi usado em lugar de 4-(4-etinil-3,5-difluorofenil)morfolina.

[00865] 1H-RMN (CDCl3) δ: 6,24 (1H, dd, J = 12,8, 2,2 Hz), 6,18-6,16 (1H, m), 4,12 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,42 (1H, s), 3,27-3,22 (4H, m), 1,73-1,60 (6H, m), 1,48 (3H, t, J = 7,0 Hz). LCMS (ESI) m/z 248 [M+H]+ Etapa 2: Síntese de composto de exemplo 106

[00866] O composto de título foi obtido como na Etapa 10 de Exemplo 93, exceto que 1-(3-etóxi-4-etinil-5-fluorofenil)piperidina foi usada em lugar de 1-etinilnaftaleno.

[00867] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,13 (1H, s), 7,50 (1H, s), 6,33-6,30 (2H, m), 4,97-4,90 (1H, m), 4,39 (1H, dd, J = 8,4, 5,5 Hz), 4,17 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,00 (1H, dd, J = 5,7, 3,8 Hz), 3,29-3,13 (6H, m), 2,47-2,40 (1H, m), 2,34-2,26 (1H, m), 1,84-1,75 (1H, m), 1,71-1,61 (6H, m), 1,45 (3H, t, J = 7,1 Hz). LCMS (ESI) m/z 588 [M+H]+. Exemplo 107 4-Amino-5-[2-(4-benzilóxi-2,6-difluoro-fenil)etinil]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3- di-hidróxi-4-[(sulfamoilamino)metil]ciclopentil]pirrolo[2,3-d]pirimidina Etapa 1: Síntese de 4-(benzilóxi)-2,6-difluorobenzaldeído

[00868] O composto de título foi obtido como na Etapa 1 de Exemplo 55, exceto que 2,6-difluoro-4-hidroxibenzaldeído e benzilbrometo foram usados em lugar de 2-fluoro-6-hidroxibenzaldeído e iodoetano.

[00869] 1H-RMN (CDCl3) δ: 10,20 (1H, s), 7,49-7,36 (5H, m), 6,57 (2H, d, J = 10,5 Hz), 5,11 (2H, s). LCMS (ESI) m/z 249 [M+H]+ Etapa 2: Síntese de 5-(benzilóxi)-2-etinil-1,3-difluorobenzeno

[00870] O composto de título foi obtido como na Etapa 1 de Exemplo 51, exceto que 4-(benzilóxi)-2,6-difluorobenzaldeído foi usado em lugar de 2-fluoro-6-metoxibenzaldeído.

[00871] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,41-7,36 (5H, m), 6,54 (2H, d, J = 9,0 Hz), 5,04 (2H, s), 3,42 (1H, s). LCMS (ESI) m/z 245 [M+H]+ Etapa 3: Síntese de composto de exemplo 107

[00872] O composto de título foi obtido como na Etapa 10 de Exemplo 93, exceto que 5-(benzilóxi)-2-etinil-1,3-difluorobenzeno foi usado em lugar de 1-etinilnaftaleno.

[00873] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,15 (1H, s), 7,63 (1H, s), 7,45-7,34 (5H, m), 6,78 (2H, d, J = 9,5 Hz), 5,13 (2H, s), 4,92-4,88 (1H, m), 4,43-4,40 (1H, m), 4,02-3,98 (1H, m), 3,30-3,13 (2H, m), 2,46-2,40 (1H, m), 2,31- 2,28 (1H, m), 1,83-1,78 (1H, m). LCMS (ESI) m/z 585 [M+H]+. Exemplo 108 3-[4-[2-[4-Amino-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-di-hidróxi-4- [(sulfamoilamino)metil]ciclopentil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil]-3- etóxi-5-fluoro-fenil]-8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octano Etapa 1: Síntese de 3-(4-etinil-3,5-difluorofenil)-8-oxa-3-azabiciclo [3,2,1]octano

[00874] O composto de título foi obtido como na Etapa 1 de Exemplo 23, exceto que 8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octano foi usado em lugar de morfolina.

[00875] 1H-RMN (CDCl3) δ: 6,28 (2H, dd, J = 13,9, 2,9 Hz), 4,52-4,49 (2H, m), 3,40 (1H, s), 3,26 (2H, d, J = 11,3 Hz), 3,08 (2H, dd, J = 11,3, 2,7 Hz), 2,04-1,96 (2H, m), 1,89-1,82 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 250 [M+H]+ Etapa 2: Síntese de 3-(3-etóxi-4-etinil-5-fluorofenil)-8-oxa-3-azabiciclo [3,2,1]octano

[00876] O composto de título foi obtido como na Etapa 1 de Exemplo 34, exceto que 3-(4-etinil-3,5-difluorofenil)-8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1] octano foi usado em lugar de 4-(4-etinil-3,5-difluorofenil)morfolina.

[00877] 1H-RMN (CDCl3) δ: 6,12 (1H, dd, J = 12,6, 2,4 Hz), 6,03 (1H, s), 4,51-4,47 (2H, m), 4,09 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,40 (1H, s), 3,28 (2H, d, J = 11,3 Hz), 3,06 (2H, dd, J = 11,3, 2,7 Hz), 2,03-1,92 (2H, m), 1,921,84 (2H, m), 1,46 (3H, t, J = 7,0 Hz). LCMS (ESI) m/z 276 [M+H]+ Etapa 3: Síntese de composto de exemplo 108

[00878] O composto de título foi obtido como na Etapa 10 de Exemplo 93, exceto que 3-(3-etóxi-4-etinil-5-fluorofenil)-8-oxa-3- azabiciclo[3,2,1]octano foi usado em lugar de 1-etinilnaftaleno.

[00879] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,12 (1H, s), 7,49 (1H, s), 6,29 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,25 (1H, s), 4,94-4,90 (1H, m), 4,47 (2H, s), 4,39 (1H, dd, J = 8,4, 5,9 Hz), 4,18 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,00 (1H, dd, J = 5,7, 3,8 Hz), 3,45 (2H, d, J = 11,0 Hz), 3,26 (1H, dd, J = 12,8, 6,2 Hz), 3,17 (1H, dd, J = 12,6, 6,8 Hz), 2,97 (2H, dd, J = 11,5, 2,4 Hz), 2,48-2,39 (1H, m), 2,35-2,25 (1H, m), 2,00-1,87 (4H, m), 1,84-1,74 (1H, m), 1,45 (3H, t, J = 7,0 Hz). LCMS (ESI) m/z 616 [M+H]+. Exemplo 109 4-Amino-5-[2-(2,3-di-hidrobenzotiofen-7-il)etinil]-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3- di-hidróxi-4-[(sulfamoilamino)metil]ciclopentil]pirrolo[2,3-d]pirimidina Etapa 1: Síntese de 2,3-di-hidrobenzo[b]tiofeno-7-carbaldeído

[00880] 7-Bromo-2,3-di-hidrobenzo[b]tiofeno (200 mg, 0,93 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (2 mL), e uma solução de n-butil lítio (solução de hexano a 1,6 M, 1,4 mL, 2,2 mmol) foi adicionada a isso a - 78 °C, seguida por agitação a -78 °C durante 30 minutos. Depois disso, N,N-dimetilformamida (0,22 mL, 2,8 mmol) foi adicionada a isso a -78 °C, seguido por agitação a -78 °C durante 20 minutos e em temperatura ambiente durante 1 hora. Uma solução de cloreto de amônio aquosa saturada, água e acetato de etila foi adicionada à solução de reação, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de cloreto de sódio saturada, e secada sobre sulfato de sódio, seguida por destilação do solvente. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente em desenvolvimento: acetato de etila/hexano), desse modo obtendo o composto de título (74 mg, 49%) como um óleo amarelo.

[00881] 1H-RMN (CDCl3) δ: 10,05 (1H, s), 7,62 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,39 (1H, dd, J = 7,5, 1,0 Hz), 7,18 (1H, t, J = 7,5 Hz), 3,42-3,37 (2H, m), 3,31 (2H, t, J = 7,6 Hz). LCMS (ESI) m/z 165 [M+H]+ Etapa 2: Síntese de 7-etinil-2,3-di-hidrobenzo[b]tiofeno

[00882] O composto de título foi obtido como na Etapa 1 de Exemplo 51, exceto que 2,3-di-hidrobenzo[b]tiofeno-7-carbaldeído foi usado em lugar de 2-fluoro-6-metoxibenzaldeído.

[00883] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,25 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,15 (1H, dd, J = 7,6, 1,0 Hz), 6,96 (1H, t, J = 7,6 Hz), 3,40-3,31 (5H, m). Etapa 3: Síntese de composto de exemplo 109

[00884] O composto de título foi obtido como na Etapa 10 de Exemplo 93, exceto que 7-etinil-2,3-di-hidrobenzo[b]tiofeno foi usado em lugar de 1-etinilnaftaleno.

[00885] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,15 (1H, s), 7,60 (1H, s), 7,23 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,20-7,17 (1H, m), 7,02 (1H, dd, J = 7,6, 7,6 Hz), 4,97-4,88 (1H, m), 4,43-4,40 (1H, m), 4,02-4,00 (1H, m), 3,44-3,34 (4H, m), 3,29-3,23 (1H, m), 3,20-3,15 (1H, m), 2,48-2,41 (1H, m), 2,32-2,28 (1H, m), 1,86-1,78 (1H, m). LCMS (ESI) m/z 501 [M+H]. Exemplo 110 8-[4-[2-[4-Amino-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-di-hidróxi-4- [(sulfamoilamino)metil]ciclopentil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil]-3- etóxi-5-fluoro-fenil]-3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octano Etapa 1: Síntese de 8-(4-etinil-3,5-difluorofenil)-3-oxa-8-azabiciclo [3,2,1]octano

[00886] O composto de título foi obtido como na Etapa 1 de Exemplo 23, exceto que 3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octano foi usado em lugar de morfolina.

[00887] 1H-RMN (CDCl3) δ: 6,23 (2H, dd, J = 13,6, 3,3 Hz), 4,01-3,98 (2H, m), 3,81 (2H, d, J = 11,2 Hz), 3,53 (2H, d, J = 11,2 Hz), 3,39 (1H, s), 2,16-2,01 (4H, m). LCMS (ESI) m/z 250 [M+H]+ Etapa 2: Síntese de 8-(3-etóxi-4-etinil-5-fluorofenil)-3-oxa-8-azabiciclo [3,2,1]octano

[00888] O composto de título foi obtido como na Etapa 1 de Exemplo 34, exceto que 8-(4-etinil-3,5-difluorofenil)-3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1] octano foi usado em lugar de 4-(4-etinil-3,5-difluorofenil)morfolina.

[00889] 1H-RMN (CDCl3) δ: 6,08 (1H, dd, J = 12,1, 2,2 Hz), 6,00 (1H, s), 4,08 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,01 (2H, d, J = 2,6 Hz), 3,85 (2H, d, J = 11,0 Hz), 3,52 (2H, d, J = 11,0 Hz), 3,39 (1H, d, J = 5,9 Hz), 2,13-2,00 (4H, m), 1,45 (3H, t, J = 7,0 Hz). LCMS (ESI) m/z 276 [M+H]+ Etapa 3: Síntese de composto de exemplo 110

[00890] O composto de título foi obtido como na Etapa 10 de Exemplo 93, exceto que 8-(3-etóxi-4-etinil-5-fluorofenil)-3-oxa-8- azabiciclo[3,2,1]octano foi usado em lugar de 1-etinilnaftaleno.

[00891] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,13 (1H, s), 7,50 (1H, s), 6,29 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6,25 (1H, d, J = 2,2 Hz), 4,97-4,92 (1H, m), 4,39 (1H, dd, J = 8,4, 5,8 Hz), 4,21-4,14 (4H, m), 4,01 (1H, dd, J = 5,8, 3,8 Hz), 3,83 (2H, d, J = 10,8 Hz), 3,52 (2H, d, J = 10,8 Hz), 3,30-3,12 (2H, m), 2,49-2,39 (1H, m), 2,35-2,26 (1H, m), 2,10-1,99 (4H, m), 1,85-1,75 (1H, m), 1,45 (3H, t, J = 7,0 Hz). LCMS (ESI) m/z 616 [M+H]+. Exemplo 111 4-Amino-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-di-hidróxi-4-[(sulfamoilamino)metil] ciclopentil]-5-[2-[2-metilsulfanil-4-(1-piperidil)fenil]etinil]pirrolo[2,3- d]pirimidina Etapa 1: Síntese de 4-fluoro-2-(metiltio)benzaldeído

[00892] Tiometóxido de sódio (680 mg, 9,6 mmol) foi suspenso em tolueno (10 mL), e 2,4-difluorobenzaldeído (1 g, 7,0 mmol) foi adicionado a isso, seguido por agitação a 80 °C durante 2 dias. Acetato de etila e água foram adicionados à solução de reação. Em seguida, a camada orgânica foi lavada com uma solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada e salina saturada, e secada sobre sulfato de sódio, seguida por destilação do solvente. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente em desenvolvimento: acetato de etila/hexano), desse modo obtendo o composto de título (499 mg, 42%) como um sólido branco.

[00893] 1H-RMN (CDCl3) δ: 10,15 (1H, s), 7,82 (1H, dd, J = 8,3, 6,1 Hz), 7,01 (1H, dd, J = 10,1, 2,3 Hz), 6,95 (1H, dt, J = 2,3, 8,3 Hz), 2,49 (3H, s). LCMS (ESI) m/z 171 [M+H]+ Etapa 2: Síntese de 2-(metiltio)-4-(piperidin-1-il)benzaldeído

[00894] 4-Fluoro-2-(metiltio)benzaldeído (200 mg, 1,2 mmol) e carbonato de potássio (220 mg, 1,6 mmol) foram suspensos em dimetilsulfóxido (2 mL), e piperidina (0,16 ml, 1,6 mmol) foi adicionado a isso em temperatura ambiente, seguido por agitação a 80 °C durante 2 horas e 30 minutos. Acetato de etila e água foram adicionados em temperatura ambiente à solução de reação, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de cloreto de sódio saturada, e secada sobre sulfato de sódio, seguida por destilação do solvente. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente em desenvolvimento: acetato de etila/hexano), desse modo obtendo o composto de título (345 mg) como um óleo amarelo.

[00895] 1H-RMN (CDCl3) δ: 9,99 (1H, s), 7,64 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,68 (1H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 6,64 (1H, d, J = 2,3 Hz), 3,43-3,40 (4H, m), 2,47 (3H, s), 1,80-1,70 (6H, m). LCMS (ESI) m/z 236 [M+H]+ Etapa 3: Síntese de 1-(4-etinil-3-(metiltio)fenil)piperidina

[00896] O composto de título foi obtido como na Etapa 1 de Exemplo 51, exceto que 2-(metiltio)-4-(piperidin-1-il)benzaldeído foi usado em lugar de 2-fluoro-6-metoxibenzaldeído.

[00897] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,32 (1H, d, J = 8,6 Hz), 6,68 (1H, d, J = 2,5 Hz), 6,63 (1H, dd, J = 8,6, 2,5 Hz), 3,35 (1H, s), 3,24-3,21 (4H, m), 2,49 (3H, s), 1,72-1,58 (6H, m). LCMS (ESI) m/z 232 [M+H]+ Etapa 4: Síntese de composto de exemplo 111

[00898] O composto de título foi obtido como na Etapa 10 de Exemplo 93, exceto que 1-(4-etinil-3-(metiltio)fenil)piperidina foi usado em lugar de 1-etinilnaftaleno.

[00899] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,13 (1H, s), 7,53 (1H, s), 7,29 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,81 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,75 (1H, dd, J = 8,8, 2,3 Hz), 4,96-4,87 (1H, m), 4,42-4,38 (1H, m), 4,02-4,00 (1H, m), 3,29-3,15 (6H, m), 2,52 (3H, s), 2,48-2,40 (1H, m), 2,28-2,32 (1H, m), 1,85-1,77 (1H, m), 1,72-1,61 (6H, m). LCMS (ESI) m/z 572 [M+H]. Exemplo 112 4-[4-[2-[4-Amino-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-di-hidróxi-4-[(sulfamoilamino) metil]ciclopentil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil]-3-etóxi-5-fluoro- fenil]morfolina

[00900] O composto de título foi obtido como na Etapa 10 de Exemplo 93, exceto que 4-(3-etóxi-4-etinil-5-fluorofenil)morfolina foi usada em lugar de 1-etinilnaftaleno.

[00901] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 8,12 (1H, s), 7,73 (1H, s), 6,65 (1H, t, J = 6,0 Hz), 6,56-6,39 (4H, m), 4,91-4,84 (2H, m), 4,69 (1H, d, J = 4,4 Hz), 4,23-4,16 (2H, m), 3,79 (1H, dd, J = 8,4, 4,4 Hz), 3,74-3,68 (4H, m), 3,26-3,21 (4H, m), 3,12-3,04 (1H, m), 2,98-2,88 (1H, m), 2,27-2,17 (1H, m), 2,15-2,07 (2H, m), 1,60-1,51 (1H, m), 1,36 (3H, t, J = 7,0 Hz). LCMS (ESI) m/z 590 [M+H]+. Exemplo 113 4-Amino-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-di-hidróxi-4- [(sulfamoilamino)metil]ciclopentil]-5-[2-(4-metóxi-2-metilsulfonil- fenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina Etapa 1: Síntese de tri-isopropil((4-metóxi-2-(metilsulfonil)fenil)etinil) silano

[00902] O composto de título foi obtido como na Etapa 2 de Exemplo 76, exceto que 1-bromo-2-metanossulfonil-4-metoxibenzeno foi usado em lugar de 5-(benzilóxi)-2-bromopirimidina.

[00903] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,61-7,59 (2H, m), 7,06 (1H, dd, J = 8,5, 2,7 Hz), 3,88 (3H, s), 3,33 (3H, s), 1,19-1,12 (21H, m). LCMS (ESI) m/z 367 [M+H]+ Etapa 2: Síntese de 1-etinil-4-metóxi-2-(metilsulfonil)benzeno

[00904] O composto de título foi obtido como na Etapa 3 de Exemplo 76, exceto que tri-isopropil((4-metóxi-2-(metilsulfonil)fenil)etinil)silano foi usado em lugar de 5-(benzilóxi)-2-((tri-isopropilsilil)etinil)pirimidina.

[00905] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,64-7,62 (2H, m), 7,09 (1H, dd, J = 8,5, 2,7 Hz), 3,90 (3H, s), 3,53 (1H, s), 3,31 (3H, s). LCMS (ESI) m/z 211 [M+H]+ Etapa 3: Síntese de composto de exemplo 113

[00906] O composto de título foi obtido como na Etapa 10 de Exemplo 93, exceto que 1-etinil-4-metóxi-2-(metilsulfonil)benzeno foi usado em lugar de 1-etinilnaftaleno.

[00907] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,16 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,70 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,57 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 8,6, 2,8 Hz), 4,99-4,91 (1H, m), 4,44-4,40 (1H, m), 4,03-4,01 (1H, m), 3,91 (3H, s), 3,30 (3H, s), 3,39-3,24 (1H, m), 3,21-3,16 (1H, m), 2,50-2,42 (1H, m), 2,352,28 (1H, m), 1,87-1,79 (1H, m). LCMS (ESI) m/z 551 [M+H]. Exemplo 114 4-Amino-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-di-hidróxi-4-[(sulfamoilamino)metil] ciclopentil]-5-[2-(2-etilsulfonil-6-fluoro-4-pirrolidin-1-il-fenil)etinil] pirrolo[2,3-d]pirimidina

[00908] O composto de título foi obtido como na Etapa 10 de Exemplo 93, exceto que 1-(3-(etilsulfonil)-4-etinil-5-fluorofenil)pirrolidina foi usada em lugar de 1-etinilnaftaleno.

[00909] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,13 (1H, s), 7,62 (1H, s), 6,99 (1H, d, J = 2,6 Hz), 6,64 (1H, dd, J = 12,4, 2,6 Hz), 4,98-4,90 (1H, m), 4,43-4,39 (1H, m), 4,02-4,00 (1H, m), 3,49 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,39-3,34 (4H, m), 3,28-3,24 (1H, m), 3,20-3,15 (1H, m), 2,48-2,40 (1H, m), 2,34-2,28 (1H, m), 2,09-2,06 (4H, m), 1,85-1,77 (1H, m), 1,24 (3H, t, J = 7,4 Hz). LCMS (ESI) m/z 622 [M+H]. Exemplo 115 4-Amino-5-[2-[2,6-difluoro-4-[(3R)-3-fluoropirrolidin-1-il]fenil]etinil]-7- [(1R,2S,3R,4R)-2,3-di-hidróxi-4-[(sulfamoilamino)metil]ciclopentil] pirrolo [2,3-d]pirimidina

[00910] O composto de título foi obtido como na Etapa 10 de Exemplo 93, exceto que (3R)-1-(4-etinil-3,5-difluorofenil)-3- fluoropirrolidina foi usado em lugar de 1-etinilnaftaleno.

[00911] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,12 (1H, s), 7,54 (1H, s), 6,25 (2H, d, J = 10,6 Hz), 5,38 (1H, d, J = 53,2 Hz), 5,04-4,95 (1H, m), 4,40 (1H, dd, J = 8,4, 5,9 Hz), 4,01 (1H, dd, J = 5,5, 3,7 Hz), 3,64-3,10 (6H, m), 2,492,38 (1H, m), 2,37-2,26 (2H, m), 2,22-2,12 (1H, m), 1,84-1,75 (1H, m). LCMS (ESI) m/z 566 [M+H]+. Exemplo 116 4-Amino-5-[2-[2,6-difluoro-4-[(3S)-3-fluoropirrolidin-1-il]fenil]etinil]-7- [(1R,2S,3R,4R)-2,3-di-hidróxi-4- [(sulfamoilamino)metil]ciclopentil]pirrolo[2,3-d]pirimidina Etapa 1: Síntese de (3S)-1-(4-etinil-3,5-difluorofenil)-3-fluoropirrolidina

[00912] O composto de título foi obtido como na Etapa 1 de Exemplo 23, exceto que (S)-3-fluoropirrolidina foi usado em lugar de morfolina.

[00913] 1H-RMN (CDCl3) δ: 6,06 (2H, d, J = 10,3 Hz), 5,38 (1H, d, J = 53,5 Hz), 3,62-3,39 (5H, m), 2,47-2,36 (1H, m), 2,28-2,07 (1H, m). LCMS (ESI) m/z 226 [M+H]+ Etapa 2: Síntese de composto de exemplo 116

[00914] O composto de título foi obtido como na Etapa 10 de Exemplo 93, exceto que (3S)-1-(4-etinil-3,5-difluorofenil)-3- fluoropirrolidina foi usado em lugar de 1-etinilnaftaleno.

[00915] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,11 (1H, s), 7,53 (1H, s), 6,22 (2H, d, J = 10,6 Hz), 5,38 (1H, d, J = 53,2 Hz), 4,93-4,90 (1H, m), 4,42-4,37 (1H, m), 4,01 (1H, dd, J = 5,5, 4,0 Hz), 3,62-3,15 (6H, m), 2,49-2,40 (1H, m), 2,34-2,27 (2H, m), 2,22-2,08 (1H, m), 1,84-1,76 (1H, m). LCMS (ESI) m/z 566 [M+H]+. Exemplo 117 4-Amino-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-di-hidróxi-4-[(sulfamoilamino)metil] ciclopentil]-5-[2-(1,1 -dioxo-2,3-di-hidrobenzotiofen-7-il)etinil]pirrolo[2,3- d]pirimidina Etapa 1: Síntese de 1,1-dióxido de 7-etinil-2,3-di-hidrobenzo[b]tiofeno

[00916] O composto de título foi obtido como na Etapa 3 de Exemplo 70, exceto que 7-etinil-2,3-di-hidrobenzo[b]tiofeno foi usado em lugar de 2-(etiltio)-6-fluoro-4-(pirrolidin-1-il)benzaldeído.

[00917] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,57-7,51 (2H, m), 7,36 (1H, d, J = 7,1 Hz), 3,57-3,52 (3H, m), 3,35 (2H, t, J = 7,2 Hz). LCMS (ESI) m/z 193 [M+H]+ Etapa 2: Síntese de composto de exemplo 117

[00918] O composto de título foi obtido como na Etapa 10 de Exemplo 93, exceto que 1,1-dióxido de 7-etinil-2,3-di- hidrobenzo[b]tiofeno foi usado em lugar de 1-etinilnaftaleno.

[00919] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,15 (1H, s), 7,74 (1H, s), 7,64 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,58 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,45 (1H, d, J = 7,6 Hz), 5,00-4,89 (1H, m), 4,44-4,40 (1H, m), 4,03-4,00 (1H, m), 3,62 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,41 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,22-3,11 (2H, m), 2,48-2,42 (1H, m), 2,32-2,26 (1H, m), 1,87-1,77 (1H, m). LCMS (ESI) m/z 533 [M+H]. Exemplo 118 4-Amino-5-[2-[4-(azetidin-1-il)-2,6-difluoro-fenil]etinil]-7-[(1R,2S,3R,4R)- 2,3-di-hidróxi-4-[(sulfamoilamino)metil]ciclopentil]pirrolo[2,3-d]pirimidina

[00920] O composto de título foi obtido como na Etapa 10 de Exemplo 93, exceto que 1-(4-etinil-3,5-difluorofenil)azetidina foi usado em lugar de 1-etinilnaftaleno.

[00921] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,14 (1H, s), 7,56 (1H, s), 6,03 (2H, d, J = 10,0 Hz), 4,99-4,89 (1H, m), 4,40 (1H, dd, J = 8,5, 5,6 Hz), 4,01 (1H, dd, J = 5,6, 3,7 Hz), 3,94 (4H, t, J = 7,4 Hz), 3,28-3,09 (2H, m), 2,462,36 (3H, m), 2,34-2,24 (1H, m), 1,85-1,72 (1H, m). LCMS (ESI) m/z 534 [M+H]+. Exemplo 119 4-Amino-5-[2-[2,6-difluoro-4-(4-hidróxi-1-piperidil)fenil]etinil]-7- [(1R,2S,3R,4R)-2,3-di-hidróxi-4- [(sulfamoilamino)metil]ciclopentil]pirrolo[2,3-d]pirimidina Etapa 1: Síntese de 1-(4-etinil-3,5-difluorofenil)piperidin-4-ol

[00922] O composto de título foi obtido como na Etapa 1 de Exemplo 23, exceto que piperidin-4-ol foi usado em lugar de morfolina.

[00923] 1H-RMN (CDCl3) δ: 6,36 (2H, d, J = 11,2 Hz), 3,93-3,87 (1H, m), 3,58 (2H, dt, J = 13,0, 4,9 Hz), 3,40 (1H, s), 3,06-3,00 (2H, m), 2,21-2,10 (1H, m), 1,99-1,91 (2H, m), 1,65-1,55 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 238 [M+H]+ Etapa 2: Síntese de composto de exemplo 119

[00924] O composto de título foi obtido como na Etapa 10 de Exemplo 93, exceto que 1-(4-etinil-3,5-difluorofenil)piperidin-4-ol foi usado em lugar de 1-etinilnaftaleno.

[00925] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,19 (1H, s), 7,57 (1H, s), 6,57 (2H, d, J = 11,5 Hz), 4,98-4,89 (1H, m), 4,40 (1H, t, J = 6,3 Hz), 4,01 (1H, dd, J = 5,5, 3,8 Hz), 3,85-3,78 (1H, m), 3,70-3,65 (2H, m), 3,30-3,14 (2H, m), 3,08-3,00 (2H, m), 2,49-2,40 (1H, m), 2,36-2,25 (1H, m), 1,97-1,88 (2H, m), 1,85-1,75 (1H, m), 1,60-1,50 (2H, m). LCMS (ESI) m/z 578 [M+H]+. Exemplo 120 4-Amino-5-[2-[2,6-difluoro-4-[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]fenil]etinil]-7- [(1R,2S,3R,4R)-2,3-di-hidróxi-4-[(sulfamoilamino)metil]ciclopentil] pirrolo[2,3-d]pirimidina

[00926] O composto de título foi obtido como na Etapa 10 de Exemplo 93, exceto que (3R)-1-(4-etinil-3,5-difluorofenil)-pirrolidin-3-ol foi usado em lugar de 1-etinilnaftaleno.

[00927] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,22 (1H, s), 7,55 (1H, s), 6,20 (2H, d, J = 11,0 Hz), 4,98-4,90 (1H, m), 4,55-4,51 (1H, m), 4,43-4,36 (1H, m), 4,01 (1H, dd, J = 5,5, 3,8 Hz), 3,51-3,42 (2H, m), 3,40-3,33 (1H, m), 3,27-3,14 (3H, m), 2,48-2,40 (1H, m), 2,34-2,26 (1H, m), 2,20-2,09 (1H, m), 2,08-2,00 (1H, m), 1,84-1,75 (1H, m). LCMS (ESI) m/z 564 [M+H]+. Exemplo 121 4-Amino-5-[2-[2,6-difluoro-4-[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1-il]fenil]etinil]-7- [(1R,2S,3R,4R)-2,3-di-hidróxi-4-[(sulfamoilamino)metil]ciclopentil] pirrolo[2,3-d]pirimidina Etapa 1: Síntese de (3S)-1-(4-etinil-3,5-difluorofenil)-pirrolidin-3-ol

[00928] O composto de título foi obtido como na Etapa 1 de Exemplo 23, exceto que (S)-pirrolidin-3-ol foi usado em lugar de morfolina.

[00929] 1H-RMN (CDCl3) δ: 6,03 (2H, d, J = 10,5 Hz), 4,64-4,60 (1H, m), 3,51-3,43 (2H, m), 3,39 (1H, s), 3,34 (1H, dt, J = 3,2, 9,0 Hz), 3,22 (1H, d, J = 10,7 Hz), 2,22-2,12 (1H, m), 2,12-2,05 (1H, m). LCMS (ESI) m/z 224 [M+H]+ Etapa 2: Síntese de composto de exemplo 121

[00930] O composto de título foi obtido como na Etapa 10 de Exemplo 93, exceto que (3S)-1-(4-etinil-3,5-difluorofenil)-pirrolidin-3-ol foi usado em lugar de 1-etinilnaftaleno.

[00931] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,23 (1H, s), 7,55 (1H, s), 6,20 (2H, d, J = 10,7 Hz), 4,97-4,89 (1H, m), 4,54-4,49 (1H, m), 4,46-4,35 (1H, m), 4,03-3,96 (1H, m), 3,51-3,41 (2H, m), 3,40-3,33 (1H, m), 3,27-3,12 (3H, m), 2,48-2,39 (1H, m), 2,35-2,25 (1H, m), 2,19-2,09 (1H, m), 2,08-2,00 (1H, m), 1,84-1,74 (1H, m). LCMS (ESI) m/z 564 [M+H]+. Exemplo 122 8-[2-[4-amino-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-di-hidróxi-4-[(sulfamoilamino)metil] ciclopentil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil]-7-fluoro-4-metil-2,3-di-hidro- 1,4-benzoxazina Etapa 1: o composto de título foi obtido como na Etapa 10 de Exemplo 93, exceto que 8-etinil-7-fluoro-4-metil-2,3-di-hidro-1,4-benzoxazina foi usado em lugar de 1-etinilnaftaleno.

[00932] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 8,17-8,12 (2H, m), 7,84 (1H, s), 6,77 6,64 (3H, m), 6,53 (2H, s), 4,88 (1H, dd, J = 18,7, 8,4 Hz), 4,43 (2H, t, J = 4,2 Hz), 4,21 (1H, dd, J = 8,6, 5,3 Hz), 3,80 (1H, dd, J = 5,1, 3,3 Hz), 3,25 (2H, t, J = 4,2 Hz), 3,12-3,04 (1H, m), 2,96-2,89 (1H, m), 2,82 (3H, s), 2,24-2,19 (1H, m), 2,15-2,08 (1H, m), 1,56 (1H, dd, J = 20,9, 11,0 Hz). LCMS (ESI) m/z 532,3 [M+H]+. Etapa 2: Síntese de cloridrato de 8-[2-[4-amino-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3- di-hidróxi-4-[(sulfamoilamino)metil]ciclopentil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5- il]etinil]-7-fluoro-4-metil-2,3-di-hidro-1,4-benzoxazina

[00933] O cloridrato de composto de título foi obtido como na Etapa 5 de Exemplo 1.

[00934] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 8,45 (1H, s), 8,24 (1H, s), 6,81-6,74 (2H, m), 4,98 (1H, dd, J = 19,1, 8,8 Hz), 4,47 (2H, t, J = 4,2 Hz), 4,20 (1H, dd, J = 9,0, 5,3 Hz), 3,80 (1H, dd, J = 5,1, 2,9 Hz), 3,27 (2H, t, J = 4,4 Hz), 3,08 (1H, dd, J = 12,8, 6,6 Hz), 2,93 (1H, dd, J = 12,5, 7,3 Hz), 2,84 (3H, s), 2,29-2,22 (1H, m), 2,17-2,10 (1H, m), 1,58 (1H, dd, J = 20,7, 10,8 Hz). LCMS (ESI) m/z 532,4 [M+H]+ Exemplo 123 4-Amino-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-di-hidróxi-4-[(sulfamoilamino)metil] ciclopentil]-5-[2-(1,1 -dioxo-3,4-di-hidro-2H-tiocromen-8-il)etinil] pirrolo[2,3-d]pirimidina

[00935] O composto de título foi obtido como na Etapa 10 de Exemplo 93, exceto que 1,1-dióxido de 8-etinil tiocroman foi usado em lugar de 1-etinilnaftaleno.

[00936] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,16 (1H, s), 7,73 (1H, s), 7,57 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,50 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,31 (1H, d, J = 7,7 Hz), 5,03-4,89 (1H, m), 4,44-4,40 (1H, m), 4,04-4,02 (1H, m), 3,56-3,53 (2H, m), 3,30-3,25 (1H, m), 3,22-3,17 (1H, m), 3,09 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,50-2,39 (3H, m), 2,36-2,27 (1H, m), 1,87-1,79 (1H, m). LCMS (ESI) m/z 547 [M+H]. Exemplo 124 4-Amino-5-[2-(2,6-difluorofenil)etinil]-7-[(2R,4S,5R)-4-hidróxi-5- [(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina Etapa 1: Síntese de (2R,3S,5R)-5-(4-amino-5-iodo-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-2-(aminoetil)tetra-hidrofuran-3-ol

[00937] O composto de título foi obtido como na Etapa 2 de Exemplo 1, exceto que (2R,3S,5R)-5-(4-amino-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il)-2-(hidroximetil)tetra-hidrofuran-3-ol foi usado em lugar de [(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-amino-5-iodo-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2- dimetil-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanol.

[00938] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,09 (1H, s), 7,48 (1H, s), 6,52 (1H, t, J = 7,0 Hz), 4,37 (1H, dt, J = 6,6, 4,0 Hz), 3,89 (1H, dt, J = 7,0, 4,0 Hz), 2,91 (1H, dd, J = 13,2, 4,0 Hz), 2,83 (1H, dd, J = 13,2, 7,0 Hz), 2,66-2,59 (1H, m), 2,33 (1H, ddd, J = 13,9, 7,0, 3,7 Hz). LCMS (ESI) m/z 376 [M+H]+ Etapa 2: Síntese de terc-butil-N-[[(2R,3S,5R)-5-(4-amino-5-iodo- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-hidróxi-tetra-hidrofuran-2- il]metilsulfamoil]carbamato

[00939] O composto de título foi obtido como na Etapa 3 de Exemplo 1, exceto que (2R,3S,5R)-5-(4-amino-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il)-2-(aminoetil)tetra-hidrofuran-3-ol foi usado em lugar de 7- ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(aminometil)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4- d][1,3]dioxol-4-il)-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina.

[00940] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 10,84 (1H, s), 8,09 (1H, s), 7,61 (1H, s), 6,76-6,61 (2H, brm), 6,35 (1H, dd, J = 8,8, 5,9 Hz), 5,33 (1H, d, J = 4,0 Hz), 4,28-4,26 (1H, brm), 3,90-3,87 (1H, m), 3,16-3,10 (2H, m), 2,59-2,52 (1H, m), 2,11-2,06 (1H, m), 1,36 (9H, s). LCMS (ESI) m/z 555 [M+H]+ Etapa 3: Síntese de composto de exemplo 124

[00941] terc-Butil-N-[[(2R,3S,5R)-5-(4-amino-5-iodo-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-3-hidróxi-tetra-hidrofuran-2-il]metilsulfamoil]carbamato (40 mg, 0,072 mmol), 2-etinil-1,3-difluorobenzeno (15 mg, 0,11 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (10 mg, 0,014 mmol), iodeto de cobre (2,7 mg, 0,014 mmol), e di-isopropiletilamina (0,030 mL, 0,18 mmol) foram suspensos em tetra-hidrofurano (0,5 mL). A solução de reação foi agitada a 70 °C durante a noite. Depois disso, ácido trifluoroacético (0,5 mL) foi adicionado a isso em temperatura ambiente, seguido por agitação em temperatura ambiente durante a noite. Após o solvente ser destilado, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente em desenvolvimento: metanol/clorofórmio), desse modo obtendo o composto de título (1,2 mg, 4%) como um pó branco.

[00985] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 8,18 (1H, s), 8,00 (1H, s), 7,53-7,47 (1H, m), 7,29-7,24 (1H, m), 7,18-7,15 (1H, m), 6,58 (2H, s), 6,43 (1H, dd, J = 8,8, 5,6 Hz), 5,35 (1H, d, J = 4,1 Hz), 4,39-4,35 (1H, brm), 3,983,94 (1H, brm), 3,18-3,03 (2H, brm), 2,66-2,59 (1H, m). LCMS (ESI) m/z 465 [M+H]+. Exemplo 125 4-Amino-7-[(2R,4S,5R)-4-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra- hidrofuran-2-il]-5-[2-(1-naftil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina

[00986] O composto de título foi obtido como na Etapa 3 de Exemplo 124, exceto que 1-etinilnaftaleno foi usado em lugar de 2-etinil-1,3- difluorobenzeno.

[00987] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,39 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,35 (1H, s), 8,07 (1H, s), 7,96 (1H, brs), 7,94 (1H, brs), 7,85 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,67-7,46 (3H, m), 6,59 (1H, dd, J = 7,7, 6,2 Hz), 4,62-4,59 (1H, m), 4,18-4,15 (1H, m), 3,41-3,34 (2H, m), 2,77 (1H, ddd, J = 13,9, 7,7, 6,2 Hz), 2,45 (1H, ddd, J = 13,9, 6,2, 2,9 Hz). LCMS (ESI) m/z 479 [M+H]+. Exemplo 126 4-[4-Amino-7-[(2R,4S,5R)-4-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil] tetra- hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-2-(o-tolil)tiazol.

[00988] O composto de título foi obtido como no Exemplo 2, exceto que terc-butil-N-[[(2R,3S,5R)-5-(4-amino-5-iodo-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il)-3-hidróxi-tetra-hidrofuran-2-il]metil sulfamoil]carbamato foi usado em lugar de carbamato de N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-amino-5-iodo-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4- il)metil)sulfamoíla de terc-butila.

[00942] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,37 (1H, s), 8,26 (1H, s), 8,15 (1H, s), 8,04-8,01 (1H, m), 7,66 (1H, d, J = 7,7 Hz), 7,49-7,35 (3H, m), 6,68 (1H, dd, J = 7,7, 6,2 Hz), 4,61-4,58 (1H, m), 4,16 (1H, dt, J = 5,9, 3,3 Hz), 3,44 (1H, dd, J = 13,6, 4,0 Hz), 3,39 (1H, dd, J = 13,6, 4,8 Hz), 2,72-2,65 (1H, m), 2,55 (3H, s), 2,47 (1H, ddd, J = 13,6, 6,2, 3,3 Hz). LCMS (ESI) m/z 502 [M+H]+. Exemplo 127 4-Amino-5-[2-(2-etóxi-6-fluoro-fenil)etinil]-7-[(2R,4S,5R)-4-hidróxi-5- [(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina

[00943] O composto de título foi obtido como na Etapa 3 de Exemplo 124, exceto que 1-etóxi-2-etinil-3-fluorobenzeno foi usado em lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenzeno.

[00944] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 8,17 (1H, s), 7,88 (1H, s), 7,37 (1H, ddd, J = 8,8, 8,4, 7,0 Hz), 7,19 (1H, dd, J = 7,0, 5,5 Hz), 6,97 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,91 (1H, t, J = 8,8 Hz), 6,57 (2H, s), 6,42 (1H, dd, J = 8,4, 5,5 Hz), 5,37 (1H, d, J = 4,0 Hz), 4,37 (1H, brs), 4,22 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,99-3,93 (1H, m), 3,22-3,04 (2H, m), 2,67-2,61 (1H, m), 2,17 (1H, dd, J = 13,6, 5,5 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,0 Hz). LCMS (ESI) m/z 491 [M+H]+. Exemplo 128 4-Amino-5-[2-(2,6-difluorofenil)etinil]-7-[(1R,4R,5S)-4,5-di-hidróxi-3- [(sulfamoilamino)metil]ciclopent-2-en-1-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina Etapa 1: Síntese de ((3aS,4R,6aR)-6-(((terc-butildifenilsilil)óxi)metil)- 2,2-dimetil-4,6a-di-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-ol

[00945] (3aR,6aR)-6-(((terc-Butildifenilsilil)óxi)metil)-2,2-dimetil-3aH- ciclopenta[d][1,3]dioxol-4(6aH)-ona (1,0 g, 2,36 mmol) e heptaidrato de cloreto de cério (881 mg, 2,36 mmol) foram suspensos em metanol (5 mL), e boroidreto de sódio (92%, 146 mg, 3,54 mmol) foi adicionado a isso com agitação a 0 °C. Após a mistura ser agitada a 0 °C durante 2 horas, água (20 mL) foi adicionada a isso. Ácido acético foi em seguida adicionado a isso até o pH do líquido de reação tornar-se cerca de 5. Após o líquido de reação ser dividido entre acetato de etila e água, a camada orgânica foi separada. A camada orgânica obtida foi sequencialmente lavada com uma solução de cloreto de amônio aquosa saturada e salina saturada, e secada sobre sulfato de magnésio, seguida por destilação do solvente. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente em desenvolvimento: acetato de etila/hexano), desse modo obtendo o composto de título (960 mg) como um óleo incolor.

[00946] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,72-7,66 (4H, m), 7,45-7,37 (6H, m), 5,85 (1H, s), 4,88 (1H, d, J = 5,5 Hz), 4,76 (1H, dd, J = 6,2, 5,9 Hz), 4,58-4,55 (1H, brm), 4,39 (1H, d, J = 14,7 Hz), 4,29 (1H, d, J = 14,7 Hz), 1,37 (3H, s), 1,34 (3H, s), 1,08 (9H, s). LCMS (ESI) m/z 425 [M+H]+ Etapa 2: Síntese de 7-((3aS,4R,6aR)-6-(((terc-butildifenilsilil)óxi)metil)- 2,2-dimetil-4,6a-di-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-4-cloro-5- iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina

[00947] (3aS,4R,6aR)-6-(((terc-Butildifenilsilil)óxi)metil)-2,2-dimetil- 4,6a-di-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-ol (960 mg, 2,26 mmol), 4- cloro-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (632 mg, 2,26 mmol), e trifenilfosfina (889 mg, 3,39 mmol) foram dissolvidos em tetra- hidrofurano (7 mL). Em seguida, azodicarboxilato de di-isopropila (667 μL, 3,39 mmol) foi adicionado a isso gota a gota com agitação a 0 °C. Após o líquido de reação ser agitado em temperatura ambiente durante 14 horas, o líquido de reação foi concentrado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente em desenvolvimento: acetato de etila/hexano), desse modo obtendo o composto de título (1,33 g) como uma substância amorfa incolor.

[00948] 1H-RMN (CDCl3) δ: 8,69 (1H, s), 7,72-7,69 (4H, m), 7,49-7,39 (6H, m), 7,15 (1H, s), 5,88-5,86 (1H, brm), 5,84-5,82 (1H, brm), 5,21 (1H, d, J = 5,5 Hz), 4,56 (1H, d, J = 5,5 Hz), 4,49 (2H, d, J = 14,7 Hz), 1,44 (3H, s), 1,31 (3H, s), 1,11 (9H, s). LCMS (ESI) m/z 687 [M+H]+ Etapa 3: Síntese de ((3aR,6R,6aS)-6-(4-amino-5-iodo-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-6,6a-di-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4- il)metanol

[00949] 7-((3aS,4R,6aR)-6-(((terc-Butildifenilsilil)óxi)metil)-2,2- dimetil-4,6a-di-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)-4-cloro-5-iodo- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (16,2 g, 23,6 mmol) foi suspenso em 1,4- dioxano (50 mL) e amônia aquosa (28%, 50 mL), seguido por aquecimento com agitação a 100 °C durante 24 horas em um recipiente resistente à pressão. Após o solvente ser destilado, tetra-hidrofurano (50 mL) foi adicionado ao resíduo, e fluoreto de tetrabutilamônio (uma solução de tetra-hidrofurano a 1 M, 47 mL) foi adicionado a isso com agitação em temperatura ambiente, seguido por agitação em temperatura ambiente durante a noite. Após a solução de reação ser dividida entre acetato de etila e água, a camada aquosa foi separada, e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salina saturada, seguidas por destilação do solvente. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente em desenvolvimento: metanol/clorofórmio), desse modo obtendo o composto de título (7,4 g) como um sólido branco leitoso.

[00950] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 8,12 (1H, s), 7,18 (1H, s), 6,63 (2H, brs), 5,63-5,61 (1H, brm), 5,59-5,59 (1H, brm), 5,29 (1H, d, J = 5,5 Hz), 5,06 (1H, dd, J = 5,7, 5,5 Hz), 4,49 (1H, d, J = 5,9 Hz), 4,13 (2H, d, J = 5,9 Hz), 1,36 (3H, s), 1,25 (3H, s). LCMS (ESI) m/z 429 [M+H]+ Etapa 4: Síntese de terc-butil(((3aR,6R,6aS)-6-(4-amino-5-iodo-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetil-6,6a-di-hidro-3aH- ciclopenta[d][ 1,3]dioxol-4-il)metil)(sulfamoil)carbamato

[00951] ((3aR,6R,6aS)-6-(4-Amino-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il)-2,2-dimetil-6,6a-di-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)metanol (100 mg, 0,233 mmol), sulfamoilcarbamato de terc-butila (60 mg, 0,30 mmol), e trifenilfosfina (92 mg, 0,35 mmol) foram dissolvidos em tetra- hidrofurano (1 mL). Em seguida, azodicarboxilato de di-isopropila (69 μL, 0,35 mmol) foi adicionado a isso gota a gota com agitação a 0 °C. Após o líquido de reação ser agitado durante 3 horas sob resfriamento, metanol (1 mL) foi adicionado a isso, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 10 minutos. O líquido de reação foi concentrado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente em desenvolvimento: metanol/clorofórmio), desse modo obtendo o composto de título (60 mg) como uma substância amorfa incolor.

[00952] 1H-RMN (CDCl3) δ: 8,22 (1H, s), 6,91 (1H, s), 6,36-6,07 (4H, brm), 5,81 (1H, brs), 5,69 (1H, brs), 5,32 (1H, d, J = 5,9 Hz), 4,66-4,52 (3H, m), 1,55 (9H, s), 1,48 (3H, s), 1,34 (3H, s). LCMS (ESI) m/z 607 [M+H]+ Etapa 5: Síntese de composto de exemplo 128

[00953] (((3aR,6R,6aS)-6-(4-amino-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il)-2,2-dimetil-6,6a-di-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4- il)metil)(sulfamoil)carbamato de terc-butila (60 mg, 0,099 mmol), 2-etinil- 1,3-difluorobenzeno (27,3 mg, 0,198 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (3,5 mg, 0,005 mmol), iodeto de cobre (1 mg, 0,0053 mmol), e di-isopropiletilamina (0,034 mL, 0,19 mmol) foram suspensos em tetra-hidrofurano (0,7 mL). Após a solução de reação ser agitada a 50 °C durante 1 hora, o líquido de reação foi concentrado, e o resíduo foi ligeiramente purificado por cromatografia de coluna de sílica- gel (solvente em desenvolvimento: metanol/clorofórmio). O resíduo obtido foi dissolvido em temperatura ambiente em acetonitrila (0,5 mL) e ácido clorídrico concentrado (0,2 mL), seguido por agitação em temperatura ambiente durante a noite. Após o líquido de reação ser concentrado, o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel básica (solvente em desenvolvimento: metanol/clorofórmio), desse modo obtendo o composto de título (5,7 mg, 12%) como um sólido branco.

[00954] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,16 (1H, s), 7,56 (1H, s), 7,45-7,38 (1H, m), 7,11-7,05 (2H, m), 5,94 (1H, brs), 5,63 (1H, d, J = 5,5 Hz), 4,68 (1H, d, J = 5,5 Hz), 4,27 (1H, t, J = 5,5 Hz), 3,95 (1H, d, J = 16,5 Hz), 3,87 (1H, d, J = 16,5 Hz). LCMS (ESI) m/z 477 [M+H]+. Exemplo 129 4-Amino-7-[(1R,4R,5S)-4,5-di-hidróxi-3-[(sulfamoilamino)metil] ciclopent-2-en-1-il]-5-[2-(2-etóxi-6-fluoro-fenil)etinil]pirrolo[2,3-d] pirimidina

[00955] O composto de título foi obtido como na Etapa 5 de Exemplo 128, exceto que 1-etóxi-2-etinil-3-fluorobenzeno foi usado em lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenzeno.

[00956] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,14 (1H, s), 7,45 (1H, s), 7,30 (1H, ddd, J = 8,8, 8,4, 6,6 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,78 (1H, t, J = 8,8 Hz), 5,94 (1H, brs), 5,61 (1H, d, J = 4,8 Hz), 4,68 (1H, d, J = 5,5 Hz), 4,27 (1H, dd, J = 5,5, 4,8 Hz), 4,24 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,94 (1H, d, J = 16,1 Hz), 3,91 (1H, d, J = 16,1 Hz), 1,48 (3H, t, J = 7,0 Hz). LCMS (ESI) m/z 503 [M+H]+. Exemplo 130 4-Amino-7-[(1R,4R,5S)-4,5-di-hidróxi-3-[(sulfamoilamino)metil] ciclopent-2-en-1-il]-5-[2-(2-fluoro-6-metilsulfanil-fenil)etinil]pirrolo[2,3- d]pirimidina

[00957] O composto de título foi obtido como na Etapa 5 de Exemplo 128, exceto que 2-etinil-1-fluoro-3-metanossulfanil-benzeno foi usado em lugar de 2-etinil-1,3-difluorobenzeno.

[00958] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 8,17 (1H, s), 7,62 (1H, s), 7,41 (1H, ddd, J = 8,8, 8,8, 6,2 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,11 (1H, t, J = 8,8 Hz), 6,80 (1H, t, J = 5,7 Hz), 6,64 (2H, s), 5,74 (1H, s), 5,56 (1H, brs), 5,10 (1H, d, J = 6,2 Hz), 5,01 (1H, d, J = 6,2 Hz), 4,48 (1H, t, J = 6,2 Hz), 4,11-4,06 (1H, m), 3,73-3,59 (2H, m), 2,55 (3H, s). LCMS (ESI) m/z 505 [M+H]+. Exemplo 131 Sulfamato de [(2R,3S,4R,5R)-5-[4-amino-5-(2-feniletinil)pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-3,4-di-hidróxi-tetra-hidrofuran-2-il]metila Etapa 1: Síntese de ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-amino-5-(feniletinil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4- il)metanol

[00959] [(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-Amino-5-iodo-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il)-2,2-dimetil-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanol (1 g, 2,3 mmol), fenilacetileno (354 mg, 3,5 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (161 mg, 0,23 mmol), e iodeto de cobre (44 mg, 0,23 mmol) foram suspensos em tetra-hidrofurano (10 mL). Em seguida, purga de nitrogênio foi realizada, e após di-isopropiletilamina (0,78 mL, 4,6 mmol) ser adicionado a isso, a solução de reação foi agitada a 70 °C durante 2 horas. A solução de reação foi filtrada através de um leito de celite e lavada com clorofórmio, seguida por destilação do solvente. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente em desenvolvimento: acetato de etila/hexano), desse modo obtendo o composto de título (800 mg, 85%) como um substância amorfa amarela.

[00960] 1H-RMN (CDCl3) δ: 8,27 (1H, s), 7,51-7,49 (2H, m), 7,39-7,36 (3H, m), 7,27-7,25 (1H, m), 6,52 (1H, d, J = 10,7 Hz), 5,85-5,72 (2H, brs), 5,72 (1H, d, J = 5,1 Hz), 5,24 (1H, t, J = 5,5 Hz), 5,12-5,09 (1H, m), 4,52-4,50 (1H, brs), 4,00-3,96 (1H, m), 3,83-3,76 (1H, m), 1,64 (3H, s), 1,37 (3H, s). LCMS (ESI) m/z 407 [M+H]+ Etapa 2: Síntese de sulfamato de ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-amino-5- (feniletinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4- d][1,3]dioxol-4-il)metila

[00961] ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-Amino-5-(feniletinil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metanol (50 mg, 0,12 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (0,5 mL). Em seguida, trietilamina (0,084 mL, 0,59 mmol) foi adicionado a isso em temperatura ambiente, e cloreto de sulfamoíla (solução de acetonitrila a 0,5 M, 0,27 mL) foi adicionado a isso em um banho de gelo. Após a mistura resultante ser agitada durante 40 minutos em um banho de gelo, o solvente foi destilado. Em seguida, clorofórmio e um solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa foram adicionados a isso, e a camada aquosa foi extraída com uma mistura líquida de clorofórmio/metanol = 5/1. A camada orgânica foi lavada com salina saturada e secada sobre sulfato de sódio, seguida por destilação do solvente. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica- gel (solvente em desenvolvimento: acetato de etila/hexano), desse modo obtendo o composto de título (39 mg, 67%) como uma substância amorfa amarela.

[00962] 1H-RMN (CDCl3) δ: 8,29 (1H, s), 7,52-7,49 (2H, m), 7,37-7,36 (3H, m), 7,30 (1H, s), 6,08 (1H, d, J = 2,7 Hz), 5,72-5,68 (2H, brs), 5,35 (1H, dd, J = 6,3, 2,9 Hz), 5,13-5,11 (1H, m), 4,50-4,43 (3H, m), 1,62 (3H, s), 1,39 (3H, s). LCMS (ESI) m/z 486 [M+H]+ Etapa 3: Síntese de composto de exemplo 131

[00963] Sulfamato de ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-amino-5-(feniletinil)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4- d][1,3]dioxol-4-il)metila (380 mg, 0,79 mmol) foi dissolvido em tetra- hidrofurano (4 mL), e uma solução mista (9,5 mL) de ácido trifluoroacético/água = 4/1 foi adicionada a isso, seguida por agitação em temperatura ambiente durante 8 horas. Após o solvente ser destilado, metanol foi adicionado, e o solvente foi destilado novamente. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel básica (solvente em desenvolvimento: metanol/clorofórmio), desse modo obtendo o composto de título (323 mg, 92%) como um pó branco.

[00964] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,15 (1H, s), 7,67 (1H, s), 7,55-7,52 (2H, m), 7,39-7,37 (3H, m), 6,22 (1H, d, J = 5,6 Hz), 4,90-4,80 (1H, m), 4,47-4,26 (4H, m). LCMS (ESI) m/z 446 [M+H]+. Exemplo 132 Sulfamato de [(2R,3S,4R,5R)-5-[4-amino-5-[2-(2,6-difluorofenil)etinil] pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3,4-di-hidróxi-tetra-hidrofuran-2-il]metila

[00965] O composto de título foi obtido como no Exemplo 131, exceto que 2-etinil-1,3-difluorobenzeno foi usado em lugar de fenilacetileno.

[00966] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 8,20 (1H, s), 7,97 (1H, s), 7,55-7,50 (1H, m), 7,31-7,25 (2H, m), 6,45-6,37 (2H, brs), 6,13 (1H, d, J = 5,9 Hz), 4,47-4,43 (1H, m), 4,28-4,23 (1H, m), 4,20-4,09 (5H, m). LCMS (ESI) m/z 482 [M+H]+. Exemplo 133 Sulfamato de [(2R,3S,4R,5R)-5-[4-amino-5-[2-(1-naftil)etinil]pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-3,4-di-hidróxi-tetra-hidrofuran-2-il]metila

[00967] O composto de título foi obtido como no Exemplo 131, exceto que 1-etinilnaftaleno foi usado em lugar de fenilacetileno.

[00968] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,41 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,19 (1H, s), 7,94-7,90 (2H, m), 7,86 (1H, s), 7,80 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,69-7,48 (3H, m), 6,29 (1H, d, J = 5,1 Hz), 4,87-4,80 (1H, m), 4,52-4,26 (4H, m). LCMS (ESI) m/z 496 [M+H]+. Exemplo 134 Sulfamato de [(2R,3S,5R)-5-[4-amino-5-(2-feniletinil)pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-3-hidróxi-tetra-hidrofuran-2-il]metila

[00969] O composto de título foi obtido como no Exemplo 131, exceto que (2R,3S,5R)-5-(4-amino-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2- (hidroximetil)tetra-hidrofuran-3-ol foi usado em lugar de [(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-amino-5-iodo-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2- dimetil-3a,4,6,6a-tetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-il]metanol.

[00970] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,14 (1H, s), 7,67 (1H, s), 7,54-7,52 (2H, m), 7,39-7,36 (3H, m), 6,65 (1H, dd, J = 7,8, 6,1 Hz), 4,57-4,55 (1H, m), 4,32 (1H, dd, J = 11,0, 3,9 Hz), 4,29 (1H, dd, J = 11,0, 3,9 Hz), 4,18 (1H, dt, J = 3,2, 3,9 Hz), 2,60 (1H, ddd, J = 13,7, 7,8, 6,1 Hz), 2,39 (1H, ddd, J = 13,7, 6,1, 3,2 Hz). LCMS (ESI) m/z 430 [M+H]+. Exemplo 135 Sulfamato de [(2R,3S,5R)-5-[4-amino-5-(1 -benzilpirazol-4-il)pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-3-hidróxi-tetra-hidrofuran-2-il]metila Etapa 1: Síntese de (2R,3S,5R)-5-(4-amino-5-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(hidroximetil)tetra-hidrofuran-3-ol

[00971] (2R,3S,5R)-5-(4-Amino-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)-2-(hidroximetil)tetra-hidrofuran-3-ol (100 mg, 0,265 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (15,3 mg, 0,013 mmol), e 1-benzil-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (98 mg, 0,34 mmol) foram suspensos em uma solução de carbonato de sódio aquosa a 2 M (0,66 mL) e 1,2-dimetoxietano (2 mL), seguidos por agitação a 100 °C durante 3 horas. A solução de reação foi dividida entre acetato de etila e água, e a camada orgânica foi lavada com água, seguida por concentração. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente em desenvolvimento: metanol/clorofórmio), desse modo obtendo o produto alvo (66 mg, 61%) como um óleo amarelo.

[00972] 1H-RMN (CDCl3) δ: 8,18 (1H, brs), 7,59 (1H, s), 7,44 (1H, s), 7,38-7,32 (3H, m), 7,27-7,23 (2H, m), 6,90 (1H, s), 6,24 (1H, dd, J = 8,8, 5,5 Hz), 5,42-5,38 (2H, m), 5,32 (2H, s), 4,71 (1H, d, J = 4,0 Hz), 4,15 (1H, s), 3,91 (1H, d, J = 12,5 Hz), 3,75 (1H, d, J = 12,5 Hz), 3,05-2,98 (1H, m), 2,25 (1H, dd, J = 12,8, 5,5 Hz). LRMS (ESI) m/z 407 [M+H]+ Etapa 2: Síntese de composto de exemplo 135

[00973] (2R,3S,5R)-5-(4-amino-5-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2-(hidroximetil)tetra-hidrofuran-3-ol (53 mg, 0,13 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (1 mL). Em seguida, 1-aza-4- azoniabiciclo[2,2,2]octan-4-ilsulfonil(terc-butoxicarbonil) azanido:monocloridrato de 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (Referência: Organic Letters, 2012, 10, 2626-2629) (114 mg, 0,26 mmol) foi adicionado a isso em temperatura ambiente. Após a solução de reação ser agitada a 40 °C durante a noite, ácido trifluoroacético (0,3 mL) foi adicionado ao líquido de reação, seguido por agitação em temperatura ambiente durante a noite. A solução de reação foi concentrada, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente em desenvolvimento: metanol/clorofórmio), desse modo obtendo o composto de título (4,7 mg, 7%) como um sólido branco leitoso.

[00974] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,12 (1H, s), 7,88 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,41 (1H, s), 7,37-7,28 (5H, m), 6,71 (1H, t, J = 7,0 Hz), 5,39 (2H, s), 4,57-4,52 (1H, brm), 4,29-4,28 (2H, brm), 4,18-4,15 (1H, brm), 2,62-2,55 (1H, m), 2,39-2,35 (1H, m). LCMS (ESI) m/z 486 [M+H]+. Exemplo 136 Sulfamato de [(1R,2R,3S,4R)-4-[4-amino-5-(1 -benzilpirazol-4-il)pirrolo [2,3-d]pirimidin-7-il]-2,3-di-hidróxi-ciclopentil]metila

[00975] O composto de título foi obtido como no Exemplo 135, exceto que ((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-amino-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)metanol foi usado em lugar de (2R,3S,5R)-5-(4-amino-5-iodo-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-2-(hidroximetil)tetra-hidrofuran-3-ol.

[00976] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,10 (1H, s), 7,85 (1H, s), 7,66 (1H, s), 7,37-7,21 (6H, m), 5,39 (2H, s), 5,07-4,98 (1H, m), 4,32 (1H, dd, J = 8,2, 5,7 Hz), 4,25 (2H, d, J = 4,9 Hz), 4,05 (1H, dd, J = 5,7, 3,5 Hz), 2,482,34 (2H, m), 1,82-1,76 (1H, m). LCMS (ESI) m/z 500 [M+H]+. Exemplo 137 Sulfamato de [(2R,3S,5R)-5-[4-amino-5-[1-[(3,4-dimetilfenil)metil] pirazol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-3-hidróxi-tetra-hidrofuran-2- il]metila Etapa 1: Síntese de 1-(3,4-dimetilbenzil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol

[00977] 4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1,0 g, 5,2 mmol), carbonato de césio (2,18 g, 6,7 mmol), e 3,4- dimetilbenzilcloreto (0,98 mL, 6,7 mmol) foram suspensos em acetonitrila (10 mL). Após a mistura ser agitada em temperatura ambiente durante a noite, o sólido foi filtrado através de celite, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel básica (solvente em desenvolvimento: acetato de etila/hexano), desse modo obtendo o composto de título (1,29 g, 80%) como um óleo amarelo claro.

[00978] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,80 (1H, s), 7,63 (1H, s), 7,14-6,97 (3H, m), 5,21 (2H, s), 2,25 (3H, s), 2,25 (3H, s), 1,29 (12H, s). LRMS (ESI) m/z 313 [M+H]+ Etapa 2: Síntese de composto de exemplo 137

[00979] O composto de título foi obtido como no Exemplo 135, exceto que 1-(3,4-dimetilbenzil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1H-pirazol foi usado em lugar de 1-benzil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol.

[00980] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,12 (1H, s), 7,83 (1H, s), 7,66 (1H, s), 7,39 (1H, s), 7,11 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,09 (1H, s), 7,02 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,70 (1H, dd, J = 7,9, 6,2 Hz), 5,29 (2H, s), 4,57-4,52 (1H, m), 4,28 (2H, m), 4,16 (1H, m), 3,60 (1H, dd, J = 14,1, 7,1 Hz), 2,62-2,55 (1H, m), 2,402,34 (1H, m), 2,25 (3H, s), 2,23 (3H, s). LCMS (ESI) m/z 514 [M+H]+. Exemplo 138 Sulfamato de [(1R,2S,4R)-4-[4-amino-5-[1-[(3,4-dimetilfenil)metil] pirazol-4-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]-2-hidróxi-ciclopentil]metila Etapa 1: Síntese de (1S,2R,4R)-4-(4-amino-5-iodo-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-2-(hidroximetil)ciclopentanol

[00981] O composto de título foi obtido como na Etapa 2, etapa 5, e etapa 7 de Exemplo 93, exceto que (1S,2R,4R)-4-amino-2- (hidroximetil)ciclopentanol foi usado em lugar de ((3aR,4R,6R,6aS)-6- amino-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)metanol.

[00982] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 8,06 (1H, s), 7,54 (1H, s), 6,64 (2H, brs), 5,23-5,14 (1H, m), 4,73 (1H, brs), 4,61 (1H, brs), 4,01 (1H, m), 3,48-3,44 (1H, m), 3,41-3,36 (1H, m), 2,23-2,16 (1H, m), 2,08-2,01 (1H, m), 1,96-1,85 (2H, m), 1,58-1,50 (1H, m). LCMS (ESI) m/z 375 [M+H]+ Etapa 2: Síntese de composto de exemplo 138

[00983] O composto de título foi obtido como no Exemplo 135, exceto que (1S,2R,4R)-4-(4-amino-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2- (hidroximetil)ciclopentanol e 1-(3,4-dimetilbenzil)-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol foram usados em lugar de (2R,3S,5R)-5-(4-amino-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2- (hidroximetil)tetra-hidrofuran-3-ol e 1-benzil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol.

[00984] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,10 (1H, s), 7,79 (1H, s), 7,64 (1H, s), 7,26 (1H, s), 7,10 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,09 (1H, s), 7,02 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,39-5,31 (1H, m), 5,29 (2H, s), 4,30-4,20 (3H, m), 2,53-2,46 (1H, m), 2,38-2,15 (3H, m), 2,24 (3H, s), 2,23 (3H, s), 1,87-1,79 (1H, m). LCMS (ESI) m/z 512 [M+H]+. Exemplo 139 Sulfamato de [(2R,3S,5R)-5-[4-amino-5-[2-(o-tolil)tiazol-4-il]pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]-3-hidróxi-tetra-hidrofuran-2-il]metila

[00985] O composto de título foi obtido como no Exemplo 135, exceto que 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(o-tolil)tiazol foi usado em lugar de 1-benzil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-1H-pirazol.

[00986] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,07 (1H, s), 8,04 (1H, s), 7,92 (1H, s), 7,67 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,42-7,36 (2H, m), 7,34-7,30 (1H, m), 6,75 (1H, t, J = 7,0 Hz), 4,62-4,59 (1H, m), 4,39 (1H, dd, J = 11,0, 3,2 Hz), 4,35 (1H, dd, J = 11,0, 3,2 Hz), 4,22 (1H, dd, J = 6,1, 3,2 Hz), 2,59-2,56 (1H, m), 2,56 (3H, s), 2,46-2,41 (1H, m). LCMS (ESI) m/z 503 [M+H]+. Exemplo 140 4-Amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra- hidrofuran-2-il]-5-[2-(2-etilsulfonil-6-fluoro-fenil)etinil]pirrolo[2,3- d]pirimidina Etapa 1: Síntese de N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-amino-5-((2-(etiltio)-6- fluorofenil)etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetra- hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metil)sulfamoilcarbamato de terc-butila

[00987] N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-amino-5-iodo-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4- il)metil)sulfamoilcarbamato de terc-butila (39 mg, 0,064 mmol), etil(2- etinil-3-fluorofenil)sulfano (23 mg, 0,13 mmol), dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (4,5 mg, 0,0064 mmol), iodeto de cobre (1,2 mg, 0,0064 mmol), e di-isopropiletilamina (0,022 mL, 0,13 mmol) foram suspensos em tetra-hidrofurano (1 mL). Após a solução de reação ser agitada a 50 °C durante 3 horas, o solvente foi destilado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (solvente em desenvolvimento: metanol/clorofórmio), desse modo obtendo o composto de título (28 mg, 66%) como um pó amarelo.

[00988] 1H-RMN (CDCl3) δ: 9,15 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,52 (1H, s), 7,31 (1H, s), 7,24-7,20 (1H, m), 7,06 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,91 (1H, t, J = 8,1 Hz), 6,74-6,59 (2H, brm), 5,68 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,30 (1H, dd, J = 6,2, 4,8 Hz), 5,11 (1H, dd, J = 6,2, 2,2 Hz), 4,51 (1H, d, J = 2,2 Hz), 3,723,66 (1H, m), 3,60 (1H, d, J = 12,8 Hz), 3,02 (3H, q, J = 7,3 Hz), 1,61 (3H, s), 1,45 (9H, s), 1,37 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,35 (3H, s). Etapa 2: Síntese de composto de exemplo 140

[00989] N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-amino-5-((2-(etiltio)-6-fluorofenil) etinil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4- d][1,3]dioxol-4-il)metil)sulfamoilcarbamato de terc-butila (55 mg, 0,0829 mmol) foi suspenso com agitação sob resfriamento em 1,4-dioxano (0,5 mL) e água (0,5 mL) ao mesmo tempo que oxônio (102 mg, 0,166 mmol) foi adicionado a isso. Após o líquido de reação ser agitado em temperatura ambiente durante 3 horas, a solução de reação foi dividida entre acetato de etila e água, e a camada orgânica foi extraída.

[00990] Após o solvente ser destilado, acetonitrila (0,5 mL), água (0,1 mL), e ácido trifluoroacético (0,5 mL) foram sequencialmente adicionados ao resíduo, e a solução de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. O líquido de reação foi concentrado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel básica (solvente em desenvolvimento: metanol/clorofórmio), desse modo obtendo o composto de título (20 mg) como um sólido amarelo-claro.

[00991] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 8,16 (1H, s), 8,04 (1H, s), 7,82 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,77 (2H, t, J = 8,1 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 8,1, 5,5 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 7,7, 4,8 Hz), 6,58 (2H, s), 5,92 (1H, d, J = 7,0 Hz), 5,38 (1H, d, J = 6,2 Hz), 5,22 (1H, brs), 4,62-4,58 (1H, m), 4,09-4,07 (1H, brm), 4,05-4,02 (1H, m), 3,49 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,22-3,17 (1H, m), 3,14-3,06 (1H, m), 1,14 (3H, t, J = 7,3 Hz). LCMS (ESI) m/z 555 [M+H]+. Exemplo 141 4-Amino-5-[2-(4-benzilóxi-2-metilsulfonil-fenil)etinil]-7-[(1R,2S,3R,4R)- 2,3-di-hidróxi-4-[(sulfamoilamino)metil]ciclopentil]pirrolo[2,3-d]pirimidina Etapa 1: (5-(Benzilóxi)-2-iodofenil)(metil)sulfano

[00992] O composto de título foi obtido como na Etapa 1 de Exemplo 76, exceto que 4-iodo-3-(metilsulfanil)fenol foi usado em lugar de 2- bromopirimidin-5-ol.

[00993] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,63 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,43-7,34 (5H, m), 6,74 (1H, d, J = 2,9 Hz), 6,51 (1H, dd, J = 8,6, 2,8 Hz), 5,06 (2H, s), 3,63 (3H, s). LCMS (ESI) m/z 356 [M+H]+ Etapa 2: Síntese de (5-(benzilóxi)-2-etinilfenil)(metil)sulfano

[00994] O composto de título foi obtido como na Etapa 2 e Etapa 3 de Exemplo 76, exceto que (5-(benzilóxi)-2-iodofenil)(metil)sulfano foi usado em lugar de 5-(benzilóxi)-2-bromopirimidina.

[00995] 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,41-7,34 (6H, m), 6,76 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,69 (1H, dd, J = 8,4, 2,3 Hz), 5,08 (2H, s), 3,39 (1H, s), 2,45 (3H, s). LCMS (ESI) m/z 255 [M+H]+ Etapa 3: Síntese de composto de exemplo 141

[00996] O composto de título foi obtido como no Exemplo 140, exceto que (5-(benzilóxi)-2-etinilfenil)(metil)sulfano foi usado em lugar de etil(2- etinil-3-fluorofenil)sulfano.

[00997] 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,20 (1H, s), 7,82 (1H, s), 7,73 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,67 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,47 (2H, d, J = 6,8 Hz), 7,42-7,32 (4H, m), 5,23 (2H, s), 5,05-4,95 (1H, m), 4,43-4,39 (1H, m), 4,03-4,00 (1H, m), 3,30 (3H, s), 3,27-3,12 (2H, m), 2,50-2,42 (1H, m), 2,32-2,28 (1H, m), 1,87-1,79 (1H, m). LCMS (ESI) m/z 627 [M+H]. Exemplo 142 4-Amino-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-di-hidróxi-4-[(sulfamoilamino)metil] ciclopentil]-5-[2-(2-etilsulfonil-6-fluoro-fenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina

[00998] O composto de título foi obtido como no Exemplo 140, exceto que N-(((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-amino-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 7-il)-2,2-dimetiltetra-hidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4- il)metil)sulfamoilcarbamato de terc-butila foi usado em lugar de N- (((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-amino-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)- 2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-il)metil)sulfamoilcarbamato de terc-butila.

[00999] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 8,13 (1H, s), 7,99 (1H, s), 7,81 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,76 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,1, 5,1 Hz), 6,63 (1H, t, J = 6,2 Hz), 6,50 (2H, s), 4,89 (2H, d, J = 7,0 Hz), 4,67 (1H, d, J = 4,4 Hz), 4,27-4,22 (1H, m), 4,08 (1H, q, J = 5,3 Hz), 3,79-3,76 (1H, m), 3,49 (2H, q, J = 7,3 Hz), 3,10-3,03 (1H, m), 2,94-2,87 (1H, m), 2,24-2,17 (1H, m), 2,12-2,06 (1H, m), 1,60-1,52 (1H, m), 1,14 (3H, t, J = 7,3 Hz). LCMS (ESI) m/z 553 [M+H]+. Exemplo 143 4-Amino-5-[2-(2-etilsulfonil-6-fluoro-fenil)etinil]-7-[(2R,4S,5R)-4-hidróxi- 5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina

[001000] O composto de título foi obtido como no Exemplo 140, exceto que N-[[(2R,3S,5R)-5-(4-amino-5-iodo-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-3-hidróxi-tetra-hidrofuran-2-il]metil sulfamoil]carbamato de terc-butila foi usado em lugar de N-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-amino-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)-2,2-dimetiltetra-hidrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4- il)metil)sulfamoilcarbamato de terc-butila.

[001001] 1H-RMN (DMSO-D6) δ: 8,18 (1H, s), 8,03 (1H, s), 7,87-7,83 (1H, m), 7,80-7,75 (1H, m), 7,73-7,68 (1H, m), 7,16 (1H, t, J = 5,9 Hz), 6,56 (2H, s), 6,43 (1H, dd, J = 8,7, 5,7 Hz), 4,37 (1H, brs), 3,97 (1H, dt, J = 2,0, 4,6 Hz), 3,50 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,20-3,14 (1H, m), 3,12-3,05 (1H, m), 2,71-2,62 (1H, m), 2,21-2,16 (1H, m), 1,15 (3H, t, J = 7,4 Hz). LCMS (ESI) m/z 539 [M+H]+. Exemplo Comparativo N-[(1S)-1-indanil]-7-[(1R)-3a-hidróxi-4a-(sulfamoiloximetil)ciclopentil]- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (MLN4924) foi obtido realizando a síntese de acordo com o método descrito em Documento de Patente 1.

[001002] As seguintes tabelas mostram as fórmulas estruturais dos compostos de exemplo do presente pedido.

Exemplo de teste 1: Atividade inibitória de conjugação de Nedd8

[001003] Uma solução de NAE purificada (heterodímero de APPBP1 e UBA3) foi preparada da seguinte maneira. A região de gene APPBP1 humano (Sequência de Referência NCBI número: NM_003905) correspondente aos aminoácidos 1 a 534 de proteína APPBP1 humana (Sequência de Referência NCBI número: NP_003896, tamanho natural: 534 aminoácidos) foi inserido em pBacPAK9 (produzido por Clontech) para construir um plasmídeo pBacPAK9-APPBP1 para expressar proteína de tamanho natural de APPBP1 tendo um rótulo His e uma sequência de reconhecimento de TEV protease na terminação N. A seguir, a região de gene humano UBA3 (Sequência de Referência NCBI número: NM_003968) que corresponde aos aminoácidos 1 a 463 de proteína UBA3 humana (Sequência de Referência NCBI número: NP_003959, tamanho natural: 463 aminoácidos) foi inserido em pBacPAK9 para construir um plasmídeo pBacPAK9-UBA3 para expressar a proteína de tamanho natural UBA3. O pBacPAK9-APPBP1 ou pBacPAK9-UBA3, e BacPAK6 DNA foram cotransfectados em células de inseto (Sf9, produzida por Clontech) para produzir um baculovírus recombinante contendo gene APPBP1 ou UBA3. O baculovírus recombinante de gene APPBP1 foi misturado com o BAculovírus recombinante de gene UBA3, e a mistura resultante foi usada para infectar células Sf9. As células Sf9 infectadas por baculovírus foram incubadas a 28°C com agitação durante 72 horas em Meio de Inseto de Grace (produzido por Gibco), e as células coletadas foram suspensas em um tampão de lise (50 mM Tris-HCl, 200 mM NaCl, e 10% glycerol (pH 7.4)), seguido por sonicação. A solução celular tratada com ondas sonoras foi centrifugada (40,000 x g, durante 30 minutos) para obter o sobrenadante como um extrato cru. O extrato cru foi fracionado em uma coluna HisTrap HP (produzida por GE Healthcare) e uma coluna de Super fluxo TALON (produzido por Clontech), seguido pela adição de uma TEV protease. Em seguida, uma reação de clivagem de rótulo-His foi realizada a 4°C durante a noite. A solução resultante foi submetida à Cromatografia de colula de Super fluxo TALON, e a fração não adsorvida foi coletada. Esta fração foi aplicada a uma coluna de grau prep HiLoad 16/60 Superdex 75 equilibrada com Tris-HCl a 50 mM, NaCl a 200 mM, e glicerol a 10% (pH 7,4), e fracionada. Uma fração contendo um complexo APPBP1/UBA3 foi concentrada para obter uma solução purificada de NAE. A purificação acima foi realizada totalmente a 4°C. A solução purificada de NAE foi armazenada a -80°C até o uso.

[001004] Uma solução purificada de GST-UBC12 foi preparada da seguinte maneira. A região do gene humano UBC12 (Sequência de Referência NCBI número: NM_003969) correspondente aosaminoácidos 1 a 183 de proteína humana UBC12 (Sequência de Referência NCBI número: NP_003960, tamanho natural: 183 aminoácidos) foi inserida em pGEX-4T-2 (produzido por GE Healthcare) para construir um plasmídeo pGEX-UBC12 para expressar proteína de tamanho natural UBC12 tendo um tendo um rótulo GST na terminação N. O pGEX-UBC12 foi introduzido em Escherichia coli (BL21 (DE3), produzido por Stratagene), seguido por cultura a 37°C durante 2 horas na presença de isopropil-beta-D-tiogalactopiranosídeo a 1 mM (produzido por Sigma-Aldrich). O Escherichia coli coletado foi suspenso em PBS, seguido por tratamento com ondas sonoras. A solução celular tratada com ondas sonoras foi centrifugada (40,000 x g, durante 5 minutos) para obter o sobrenadante como um extrato cru. Um veículo Glutatione Sepharose 4B (produzido por GE Healthcare) foi adicionado ao extrato cru, e eluído com Tris-HCl a 50 mM (pH 7,9), NaCl a 150 mM, e uma solução de glutationa reduzida a 10 mM, seguido por diálise com HEPES a 50 mM (pH 7.5) e uma solução de BSA a 0,05% para obter um solução purificada de GST-UBC12. A solução purificada de GST- UBC12 foi dividida e armazenada a -80°C até o uso.

[001005] A atividade inibitória da conjugação de foi medida usando um sistema de ensaio AlphaScreen. Cada solução purificada de NAE e solução de GST-UBC12 foi diluída com um tampão de ensaio (HEPES a 50 mM (pH 7,5), MgCl2 a 5 mM, DTT a 1 mM, 0,05% BSA) e adicionada a uma placa de 384 cavidades (#3673, produzido por Corning) contendo o composto de teste. Após reação em temperatura ambiente durante 30 minutos, uma solução obtida diluindo ATP e Biotina-Nedd8 (produzido por Boston Biochem) com o tampão de ensaio foi adicionada a ela, seguido por reação durante 90 minutos.

[001006] Mistura de detecção (HEPES a 50 mM (pH 7,5), BSA a 0,05%, 0,04 mg/mL de contas Aceptoras anti-GST, 0,04 mg/mL de Contas Doadoras de Estreptavidina) (#6760603M, produzido por Perkin Elmer) foi adicionada a cada cavidade a cada cavidade na mesma quantidade como aquela da solução de reação. Em seguida, após reação em um local no escuro em temperatura ambiente durante 1 hora, a intensidade de fluorescência foi medida usando uma leitora de placa de múltiplos rótulos Envision (produzidos por Perkin Elmer). A taxa de inibição de neddylation (%) obtida pelo composto da presente invenção foi determinada pela equação (equação A) abaixo usando o sinal de fluorescência de um grupo livre de composto teste como um controle positivo, e o sinal de fluorescência do grupo livre de ATP e composto teste como um controle negativo. A concentração na qual a conjugação de Nedd8 foi reduzida com a adição de cada composto para 50% do controle foi calculada (IC50 (μM)) e usada como um índice relativo da Atividade inibitória de conjugação de Nedd8.Taxa de inibição (%) = 100 - (T-B)/(C-B) x 100 (equação A)

[001007] T: Sinal em uma cavidade na qual um composto teste foi adicionado

[001008] C: Sinal em uma cavidade na qual um composto teste não foi adicionado

[001009] B: Sinal em uma cavidade na qual um composto teste e ATP não foram adicionados

[001010] A tabela 16 abaixo mostra os resultados.

[001011] Estes resultados mostram que os compostos da presente invenção exibiram atividade inibitória de conjugação de Nedd8 muito excelente, em comparação com o Exemplo Comparativo.

Exemplo de Teste 2: Inibição do crescimento celular 1

[001012] A capacidade de compostos teste inibirem o crescimento celular foi determinada quantificando O ATP de células viáveis usando um CellTiter-GloTM Luminescent Cell Viability Assay (#G7573, produzido por Promega, Inc.). As cepas de celulas CCRF-CEM de leucemia linfoblástica humana aguda T (distribuídas por Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. (atualmente Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd.)) foram semeadas em uma placa de 96 cavidades (#165305, produzida por Thermo Scientific Nunc) em uma concentração de 1.000 células/100 μL de meio por cavidade. As células foram cultivadas em uma incubadora de CO2 a 5% a 37°C durante a noite, e o composto teste foi adicionado a elas, seguido por cultura durante mais 72 horas. Um reagente de Ensaio de Viabilidade Celular Luminescente CellTiter- GloTM em uma quantidade igual ao meio foi adicionado a cada cavidade, agitado durante 5 minutos em uma agitadora sob condições de sombreamento, e em seguida deiado descansar em temperatura ambiente durante cerca de 30 minutos. A intensidade de luminescência foi medida usando uma leitora de microplaca (EnSpireTM Multimode Plate Reader, produzida por PerkinElmer Japan Co., Ltd.), e usada como um índice do número de células viáveis em cada cavidade. A taxa de inibição de crescimento celular (%) obtida pelo composto da presente invenção foi determinada pela seguinte equação (equação B) usando a intensidade de luminescência de um grupo não tratado com o fármaco (controle) como um controle. A concentração na qual o número de células é reduzido com a adição de cada composto a 50% do controle foi calculada (IC50 (μM)).Taxa de inibição (%) = (C-T)/C x 100 (equação B)

[001013] T: Intensidade de luminescência em uma cavidade na qual um composto teste foi adicionado.

[001014] C: Intensidade de luminescência em uma cavidade na qual uma substância teste não foi adicionada.

[001015] Tabela 17 abaixo mostra os resultados.

[001016] Estes resultados indicam que os compostos da presente invenção inibiram o crescimento de cepas de célula CCRF-CEM de leucemia humana.

Exemplo de Teste 3: Inibição da atividade de enzima de anidrase II carbônica

[001017] A inibição da atividade da enzima anidrase II carbônica foi avaliada medindo a atividade de esterase em que a anidrase II carbônica degrada acetato de 4-nitrofenila (4-NPA) (produzido por Sigma-Aldrich). Uma solução de anidrase II carbônica purificada (C6624, produzido por Sigma-Aldrich) foi diluída com um tampão de ensaio (50 mM de Tris-HCl (pH 7,5)) para 100 nM, e 50 μL da solução resultante foram adicionados a uma placa de 96 cavidades (3695, produzido por Costar) contendo 40 μL da substância teste. Após reação em temperatura ambiente durante 10 minutos, 10 μL de uma solução de 4-NPA a 50 mM foram adicionados a cada cavidade, seguido por incubação durante 30 minutos em temperatura ambiente. A solução de a 50 mM de 4-NPA foi preparaa por diluição 10 vezes de solução a 500 mM de 4-NPA, que foi preparada no momento do uso dissolvendo o produto de reação em DMSO, com o tampão de ensaio. A absorvência a 405 nm foi medida usando uma leitora de microplaca (SpectraMax 250, produzido por Molecular Devices). O nível de atividade da reação de hidrólise enzimática de éster foi calculado usando a seguinte equação (equação C) subtraindo a absorvência na cavidade à qual a anidrase II carbônica não foi adicionada.Taxa de inibição (%) = 100 - (T-B)/(C-B) x 100 (equação C)

[001018] T: Absorvência em uma cavidade à qual um composto teste foi adicionado

[001019] C: Absorvência em uma cavidade à qual um composto teste não foi adicionado

[001020] B: Absorvência em uma cavidade à qual uma substância teste e anidrase II carbônica não foram adicionadas

[001021] A tabela 18 abaixo mostra os resultados.

[001022] Estes resultados confirmam que o composto do Exemplo Comparativo exibiu atividade inibitória contra anidrase II carbônica, ao passo que os compostos dos Exemplos exibiram atividade inibitória significantemente reduzida.

Exemplo de Teste 4: Inibição do crescimento celular 2

[001023] A capacidade dos compostos teste de inibir o crescimento celular foi determinada como no Exemplo de Teste 2, exceto que as cepas celulares, a placa de cultura, e o numero de células semeadas por cavidade foi mostrado na Tabela 19. Para a placa de cultura, uma placa de 384 cavidades (#3571, produzido por Corning) foi usada.

[001024] Tabela 20 abaixo mostra os resultados.

[001025] De acordo com os resultados acima, estes compostos da presente invenção inibiram o crescimento de cepa de célula HCT116 de câncer de cólon humanas, cepa de célula Capan-1 de câncer pancreático humana, cepa de célula A-427 de câncer pulmonar humano, cepa de célula MDA-MB-453 de câncer de mama humana, câncer de célula humana LNCAP.FGC de câncer de próstata, cepa de célula SJCRH30 humana de ósteo sarcoma e de tecido mole, cepa de célula U266B1 humana de mieloma múltiplo, cepa de célula A-431 humana de câncer de pele, cepa de célula MV-4-11 humana de leucemia aguda, e cepa de célula DB humana de linfoma de célula B grande difuso.

Exemplo de Teste 5: Efeito antitumor sobre células de tumor transplantadas em camundongos 1

[001026] Cepas de célula HCT-116 humanas de câncer de cólon foram lavadas em PBS e suspensas em uma concentração de 4 x 107 células/mL. 0,1 mL desta suspensão celular foi subcutaneamente implantado no peito direito de camundongos de 6 semanas de idade BALB/cAJcl-nu/nu (produzido por CLEA Japan, Inc.).

[001027] O comprimento e a amplitude do tumor implantado e o peso corporal foram medidos. O volume de tumor (TV) foi calculado usando a seguinte equação (equação D).TV (mm3) = (comprimento x amplitude2)/2, em que a unidade de comprimento e amplitude é mm (equação D).

[001028] Quando TV atingiu 100 a 300 mm3, os animais foram designados para cada grupo de acordo com um procedimento de randomização estratificado. O dia foi considerado dia 1, o TV no dia foi considerado TV1, e o peso corporal no dia foi considerado BW1.

[001029] Uma quantidade requerida do composto de teste foi pesada para preparar uma solução de administração. O composto de Exemplo 1 foi intravenosamente administrado em uma quantidade de 5 mL por 1 kg de peso corporal nos dias 1, 4, 8, e 11, e o composto do Exemplo Comparativo foi intravenosamente administrado em uma quantidade de 10 mL por 1 kg de peso corporal nos dias 1, 4, 8, e 11.A seguir, o comprimento e a amplitude do tumor e o peso corporal (BWn) no dia n foram medidos ao longo do tempo da mesma maneira, e o TVn de cada camundongo foi calculado. Além disso, o volume de tumor relativo (RTVn) foi calculado com base no TVn de cada camundongo usando a seguinte equação (equação E); o valor (%) de tratamento/controle (T/C) foi calculado com base no RTVn médio de cada grupo de administração de fármaco, usando a seguinte equação (equação F); e a taxa de mudança de peso (BWCn) foi calculada usando a seguinte equação (equação G).RTVn = TVn/TV1 (equação E)

[001078] T/Cn(%) = (RTV média de cada grupo de administração de fármaco no último dia do teste)/(RTV média do grupo de controle no último dia do teste) x 100 (equação F) BWCn (%) = (BWn- BW1)/ BW1x100 (equação G)

[001079] Figuras 1 e 2, e Tabela 21 abaixo mostram os resultados.

[001080] Uma comparação de RTV15 usando o teste de Dunnett revelou que o RTV do composto exemplo e o composto de exemplo comparativo foi significantemente menor do que aquela do controle. Além disso, uma comparação usando o teste-t de Aspin-Welch revelou que o RTV de Exemplo 1 foi significantemente menor do que aquele do Exemplo Comparativo. A mudança de peso corporal foi dentro de um grau aceitável, em comparação com o controle.

[001081] Estes resultados confirmam os excelentes efeitos inibitórios de crescimento de tumor deste composto da presente invenção sobre tumores humanos.

Exemplo de Teste 6: Efeito Antitumor effect sobre células de tumor transplantadas em camundongos 2

[001030] Os efeitos inibitórios de crescimento de tumor nos tumores humanos foram avaliados como no Exemplo de Teste 5, exceto que o composto de cloridrato obtido no exemplo 55 foi usado, e os animais foram designados para cada grupo de acordo com um procedimento de randomização estratificada quando o TV atingiu 100 a 200 mm3.

[001031] As Figuras 3 e 4, e a seguinte tabela (Tabela 22) mostram os resultados.

[001032] Uma comparação de RTV15 usando o teste de Dunnett revelou que o RTV do composto exemplo e o composto de exemplo comparativo foi significantemente menor do que aquele do controle. Além disso, uma comparação usando o teste-t de Aspin-Welch revelou que o RTV de Exemplo 55 foi significantemente menor do que aquele do Exemplo Comparativo. A mudança do peso corporal foi dentro de um grau aceitável, comparado com o controle.

[001033] Estes resultados confirmam os excelentes efeitos inibitórios de crescimento de tumor deste composto da presente invenção sobre tumores humanos.

Exemplo de Teste 7: Efeito antitumor sobre células de tumor transplantadas em camundongos 3

[001034] Os efeitos inibitórios de crescimento de tumor sobre tumores humanos foram avaliados como no Exemplo de Teste 5, exceto que o cloridrato do composto obtido no exemplo 122, o cloridrato do composto (Exemplo 64), e cepas de célula humana CCRF-CEM de leucemia linfoblástica aguda (ALL) foram usadas, e os animais foram designados para cada grupo de acordo com um procedimento de randomização estratificada quando o TV atingiu 140 a 380 mm3.

[001035] Neste momento, as cepas celulares foram lavadas em PBS, e suspensas em PBS a 50% e matriz de membrana de base de Matrigel a 50% (#356237; produzida por BD Biosciences) em uma concentração de 1 x 108 células/mL. 0,1 mL desta suspensão celular foi subcutaneamente implantada ao peito direito de camundongos com 6 semanas de idade BALB/cAJcl-nu/nu (camundongos nus) (produzida por CLEA Japan, Inc.). O cloridrato do composto (Exemplo 122) foi intravenosamente administrado em uma quantidade de 5 mL por 1 kg de peso corporal nos dias 1 e 8, e o cloridrato do composto (Exemplo 133) foi intravenosamente administrado em uma quantidade de 5 mL por 1 kg de peso corporal nos dias 1 e 8. A solução de administração do Exemplo Comparativo foi intravenosamente administrada em uma quantidade de 5 mL por 1 kg de peso corporal nos dias 1, 4, 8, e 11.

[001036] As Figuras 5 e 6, e Tabela 23 abaixo mostram os resultados.

[001037] Uma comparação de RTV de Exemplos 120 e 133 foi feita usando o teste de Dunnett no dia 15. Os resultados revelaram que o RTV de Exemplos 120 e 133 no dia 15 foi significantemente menor do que aquele do controle. A mudança do peso corporal foi quase igual àquela do controle.

[001038] Estes resultados confirmaram que estes compostos dos Exemplos exibiram efeitos antitumores.

[001039] Uma comparação RTV15 usando teste de Dunnett revelou que 9 RTV dos compostos de exemplo e o composto do exemplo comparativo foi significantemente menor do que aquele do controle. Além disso, o RTV dos compostos de Exemplos 122 e 64 foi comparado com o RTV do composto do Exemplo Comparativo usando teste de Dunnett. Os resultados revelaram que o RTV de Exemplo 122 e Exemplo 64 foi significantemente menor do que aquele do Exemplo Comparativo.

[001040] Estes resultados confirmam os excelentes efeitos inibitórios dos compostos da presente invenção sobre o crescimento de tumores humanos.

Claims

1. Composto ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que é representado pela fórmula (A) abaixo:

em que: é uma ligação simples ou uma ligação dupla; X é -O-, -CH2-, ou -CH=; 1. é -NH- ou -O-; R1 é hidrogênio, flúor, um grupo hidróxi, um grupo ciano, ou um grupo amino; R2 é hidrogênio, flúor, um grupo hidróxi, um grupo ciano, ou um grupo amino; R3 é um grupo vinileno, um grupo etinileno, um grupo C6C14 arileno, ou um grupo heteroarileno monocíclico ou bicíclico tendo pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N, S, e O; R4 é uma ligação, um grupo metileno, ou um grupo C3-C7 cicloalquilideno; R5 é um grupo C3-C7 cicloalquila saturado que pode ter um ou mais R6, um grupo C6-C10 cicloalquila insaturado que pode ter um ou mais R6, ou um grupo hetero-cicloalquila insaturado monocíclico ou bicíclico que tem pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N, S, e O, e que pode ter um ou mais R6; R6 é halogênio, um grupo hidróxi, um grupo ciano, um grupo C1-C6 alquila que pode ter um ou mais grupos fenóxi como um substituinte, um grupo carbamoíla, um grupo C1-C6 alcoxicarbonila, um grupo hetero-cicloalquila insaturado monocíclico ou bicíclico tendo pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N, S, e O, um grupo hetero-cicloalquila saturado monocíclico ou bicíclico que tem pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N, S, e O, e que pode ter um ou mais de ou halogênio, grupo hidróxi, grupo carboxila, ou grupo C1-C6 alquila como um substituinte, um grupo amino, um grupo mono- ou di-(C1-C4 alquil)amino que pode ter um ou mais grupos hidróxi ou grupo fenila como um substituinte, um grupo C1-C6 alcóxi que pode ter um ou mais de ou halogênio, grupo C3-C7 cicloalquila saturado, ou grupo hetero- cicloalquila insaturado monocíclico ou bicíclico tendo pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N, S, e O como um substituinte, um grupo benzilóxi que pode ter um ou mais grupos carbamoíla como um substituinte, um grupo C1-C6 alquiltio, um grupo C1-C6 alquilsulfonila, ou um grupo aminossulfonila, quando dois ou mais R6 estão presentes, a pluralidade de R6 pode ser igual ou diferente.

2. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que na fórmula (A), R1 é hidrogênio, flúor, ou um grupo hidróxi; R2 é hidrogênio, flúor, ou um grupo hidróxi; e R3 é um grupo etinileno, ou um grupo heteroarileno monocíclico ou bicíclico tendo 1 a 4 de pelo menos um tipo de heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N, S, e O.

3. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que na fórmula (A), R1 é um grupo hidróxi; R2 é hidrogênio ou um grupo hidróxi; R3 é um grupo etinileno, ou um grupo heteroarileno monocíclico tendo 2 de pelo menos um tipo de heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N, S e O; R5 é um grupo C3-C7 cicloalquila saturado que pode ter um ou mais R6, um grupo C6-C10 cicloalquila insaturado que pode ter um ou mais R6, ou um grupo hetero-cicloalquila insaturado monocíclico ou bicíclico que tem pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N, S, e O, e que pode ter um ou mais R6; e R6 é halogênio; um grupo hidróxi; um grupo ciano; um grupo C1-C6 alquila que pode ter um ou mais grupos fenóxi como um substituinte; um grupo carbamoíla; um grupo C1-C6 alcoxicarbonila; um grupo hetero-cicloalquila insaturado monocíclico ou bicíclico tendo pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N, S e O; um grupo hetero-cicloalquila saturado monocíclico ou bicíclico que tem pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N, S, e O, e que pode ter um ou mais de ou halogênio, grupo hidróxi, grupo carboxila, ou grupo C1-C6 alquila como um substituinte; um grupo amino; um grupo mono- ou di-(C1-C4 alquil) amino que pode ter um ou mais grupos hidróxi ou grupo fenila como um substituinte; um grupo C1-C6 alcóxi que pode ter um ou mais de ou halogênio, grupo C3-C7 cicloalquila saturado, ou grupo hetero-cicloalquila insaturado monocíclico ou bicíclico tendo pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N, S, e O como um substituinte; um grupo benzilóxi que pode ter um ou mais grupos carbamoíla como um substituinte; um grupo C1-C4 alquiltio; um grupo C1-C4 alquilsulfonila; ou um grupo aminossulfonila (quando dois ou mais R6 estão presentes, a pluralidade de R6 pode ser igual ou diferente).

4. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que, na fórmula (A), R1 é um grupo hidróxi; R2 é hidrogênio ou um grupo hidróxi; R3 é um grupo etinileno, ou um grupo heteroarileno monocíclico tendo 2 de pelo menos um tipo de heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N, S e O; R5 é um grupo C3-C7 cicloalquila saturado que pode ter um ou mais R6; um grupo C6-C10 cicloalquila insaturado que pode ter um ou mais R6, ou um grupo hetero-cicloalquila insaturado monocíclico ou bicíclico que tem pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N, S, e O, e que pode ter um ou mais R6; e R6 é flúor; cloro; um grupo hidróxi; um grupo ciano; um grupo C1-C6 alquila que pode ter um ou mais grupos fenóxi como um substituinte; um grupo carbamoíla; um grupo C1-C6 alcoxicarbonila; um grupo piridinila; um grupo azetidinila; um grupo hidróxi azetidinila; um grupo tiomorfolinila; um grupo dióxido tiomorfolinila; um grupo metil piperazinila; um grupo hidróxi piperidinila; um grupo oxopiperidinila; um grupo piperidinila; um grupo hidróxi pirrolidinila; um grupo oxopirrolidinila; um grupo pirrolidinila; um grupo carboxil pirrolidinila; um grupo fluoro pirrolidinila; um grupo morfolinila; um grupo 9-oxa-3- azabiciclo[3.3.1]nonan-3-ila; um grupo 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8- ila; um grupo amino; um grupo metilamino; um grupo etilamino; um grupo isopropilamino; um grupo hidroxietilamino; um grupo dimetilamino; um grupo fenil metilamino; um o grupo C1-C6 alcóxi que pode ter um ou mais de ou halogênio, grupo C3-C7 cicloalquila saturado, ou grupo hetero-cicloalquila insaturado monocíclico ou bicíclico tendo pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N, S, e O como um substituinte; um grupo benzilóxi que pode ter um ou mais grupos carbamoíla como um substituinte; um grupo C1-C4 alquiltio; um grupo C1-C4 alquilsulfonila; ou um grupo aminossulfonila (quando dois ou mais R6 estão presentes, uma pluralidade de R6 pode ser igual ou diferente).

5. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com as reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que, na fórmula (A), R1 é um grupo hidróxi; R2 é um grupo hidróxi; R3 é um grupo etinileno; R4 é uma ligação; R5 é um grupo C6-C10 cicloalquila insaturado que pode ter um ou mais R6; ou um grupo hetero-cicloalquila insaturado monocíclico ou bicíclico que tem pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N, S, e O, e que pode ter um ou mais R6; e R6 é flúor; cloro; um grupo hidróxi; um grupo ciano; um grupo metila; um grupo 3-fluoro pirrolidinila; um grupo morfolinila; um grupo tiomorfolinila; um grupo 3-hidróxi azetidinila; um grupo azetidinila; um grupo amino; um grupo N-metilamino; um grupo C1-C6 alcóxi que pode ter um ou mais de ou halogênio ou grupo C3-C7 cicloalquila saturado como um substituinte; ou um grupo C1-C4 alquiltio (quando dois ou mais R6 estão presentes, a pluralidade de R6 pode ser igual ou diferente).

6. Composto ou um sal do mesmo, de acordo com as reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que na fórmula (A), Y é -NH-; R1 é um grupo hidróxi; R2 é um grupo hidróxi; R3 é um grupo etinileno; R4 é uma ligação; R5 é um grupo fenila ou grupo naftila que pode ter um ou mais R6; ou um grupo hetero-cicloalquila insaturado monocíclico ou bicíclico que tem pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em N, S e O, e que pode ter um ou mais R6; R6 é flúor; um grupo metila; um 3-fluoro pirrolidina; um 3- hidróxi azetidinila; azetidinila; um grupo amino; um grupo N-metilamino; um o grupo C1-C6 alcóxi que pode ter um ou mais grupo ciclopropila; ou um grupo C1-C4 alquiltio (quando dois ou mais R6 estão presentes, a pluralidade de R6 pode ser igual ou diferente).

7. Composto ou um sal do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que o composto ou um sal do mesmo é pelo menos um grupo selecionado do grupo que consiste em: 4-amino-5-[2-(2,6-difluoro fenil)etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4- di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3- d]pirimidina; 4-amino-5-[2-(4-amino-2,6-difluoro-fenil)etinil]-7-[(2R,3R,4S, 5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2- il]pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-5-[2-[2,6-difluoro-4-(metilamino)fenil]etinil]-7-[(2R, 3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil] tetra-hidrofuran-2- il]pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-5-[2-[ 2,6-difluoro-4-[(3R)-3-fluoro pirrolidin-1-il] fenil]etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino) metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5- [(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]-5-[2-(2-etóxi-4,6-difluoro- fenil)etinil]pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-5-[2-[2,6-difluoro-4-(3-hidróxi azetidin-1-il)fenil] etinil]-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil] tetra- hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-5-[2-[4-(azetidin-1-il)-2,6-difluoro-fenil]etinil]-7- [(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil] tetra-hidrofuran- 2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino) metil]tetra-hidrofuran-2-il]-5-[2-(2-etóxi-6-fluoro-fenil)etinil]pirrolo[2,3- d]pirimidina; 4-amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino) metil]tetra-hidrofuran-2-il]-5-[2-(2-fluoro-6-propóxi-fenil)etinil] pirrolo[2,3- d]pirimidina; 8-[2-[4-amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5- [(sulfamoilamino)metil]tetra-hidrofuran-2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5- il]etinil]-7-fluoro-4-metil-2,3-di-hidro-1,4-benzoxazina; 4-amino-7-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino) metil]tetra-hidrofuran-2-il]-5-[2-(2-etilsulfanil-6-fluoro-fenil)etinil] pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-5-[2-[2-(ciclopropil methóxi)-6-fluoro-fenil]etinil]-7- [(2R,3R,4S,5R)-3,4-di-hidróxi-5-[(sulfamoilamino)metil] tetra-hidrofuran- 2-il]pirrolo[2,3-d]pirimidina; 4-amino-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-di-hidróxi-4-[(sulfamoilamino) metil]ciclopentil]-5-[2-(2-fluoro-6-metilsulfanil-fenil)etinil] pirrolo[2,3- d]pirimidina; 8-[2-[4-amino-7-[(1R,2S,3R,4R)-2,3-di-hidróxi-4- [(sulfamoilamino)metil]ciclopentil]pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]etinil]-7- fluoro-4-metil-2,3-di-hidro-1,4-benzoxazina; 4-amino-7-[(1R,4R,5S)-4,5-di-hidróxi-3-[(sulfamoilamino) metil]ciclopent-2-en-1-il]-5-[2-(2-etóxi-6-fluoro-fenil)etinil] pirrolo[2,3- d]pirimidina; e 4-amino-7-[(1R,4R,5S)-4,5-di-hidróxi-3-[(sulfamoilamino) metil]ciclopent-2-en-1-il]-5-[2-(2-fluoro-6-metilsulfanil-fenil)etinil] pirrolo[2,3-d]pirimidina; e sais destes compostos.

8. Inibidor de NAE, caracterizado pelo fato de compreender o composto ou um sal do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, como um ingrediente ativo.

9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender o composto ou um sal do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7.

10. Agente antitumor, caracterizado pelo fato de compreender o composto ou um sal do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7.