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BR112016002465B1 - Combinação farmacêutica e seu uso - Google Patents

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BR112016002465B1
BR112016002465B1 BR112016002465-6A BR112016002465A BR112016002465B1 BR 112016002465 B1 BR112016002465 B1 BR 112016002465B1 BR 112016002465 A BR112016002465 A BR 112016002465A BR 112016002465 B1 BR112016002465 B1 BR 112016002465B1
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BR
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compound
combination
agent
cancer
letrozole
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BR112016002465-6A
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English (en)
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BR112016002465A2 (pt
Inventor
Yan Chen
Xizhong Huang
Sunkyu Kim
Original Assignee
Novartis Ag
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Publication of BR112016002465B1 publication Critical patent/BR112016002465B1/pt

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Abstract

COMBINAÇÃO FARMACÊUTICA E SEU USO. A presente divulgação se refere a uma combinação farmacêutica que compreende (1) um primeiro agente que é um inibidor da CDK ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e (2) um segundo agente que é um agente anti-hormonal ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. A presente divulgação se refere também a uma combinação farmacêutica que compreende (1) um primeiro agente que é um inibidor da CDK ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, (2) um segundo agente que é um agente anti-hormonal ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e (3) um terceiro agente que é um agente que regula a via de PI3K/Akt/mTOR ou seu sal farmaceuticamente aceitável.

Description

Campo da Divulgação
[0001] A presente divulgação se refere a uma combinação farma cêutica que compreende um inibidor de CDK e um agente anti- hormonal para o tratamento do câncer; às utilizações de tais combinações no tratamento de câncer; e a um método de tratamento de animais de sangue quente incluindo seres humanos que sofrem do câncer que compreende a administração a dito animal com necessidade de tal tratamento de uma dose eficaz de um inibidor de CDK e um agente anti-hormonal. Além disso, a combinação pode opcionalmente incluir um agente que regula a via PI3K/Akt/mTOR.
Antecedentes da Divulgação Inibidores de CDK
[0002] O desenvolvimento do tumor está intimamente associado com a alteração genética e desregulamentação das CDKs e seus reguladores, sugerindo que os inibidores de CDK podem ser produtos terapêuticos anticânceres úteis. De fato, os resultados iniciais sugerem que as células transformadas e normais diferem na sua necessidade de, por exemplo, ciclina D/CDK4/6 e que pode ser possível desenvolver novos agentes antineoplásicos desprovidos da toxicidade geral de hospedeiro observada com fármacos citotóxicos e citostáticos convencionais.
[0003] A função das CDKs é fosforilar e assim ativar ou desativar determinadas proteínas, incluindo, por exemplo, proteínas do retinoblastoma, laminas, histona H1, e componentes do fuso mitótico. A etapa catalítica mediada pelas CDKs envolve uma reação de fosfo- transferência do ATP com o substrato da enzima macromolecular. Vários grupos de compostos (revistos em, por exemplo, Fischer, P. M. Curr. Opin. Drug Discovery Dev. 2001, 4, 623-634) foram observados de possuir propriedades antiproliferativas em virtude do antagonismo de ATP específico da CDK.
[0004] Em uma mediação do nível molecular da atividade do com plexo de CDK/ciclina requer uma série de eventos de fosforilação ou desfosforilação estimuladora e inibidora. A fosforilação de CDK é executada por um grupo de cinases de ativação da CDK (CAKs) e/ou ci- nases tais como wee1, Myt1 e Mik1. A desfosforilação é executada através de fosfatases tais como cdc25(a & c), pp2a ou KAP.
[0005] A atividade do complexo de CDK/ciclina pode ser ainda re gulada por duas famílias de inibidores proteináceos celulares endógenos: a família Kip/Cip ou a família INK. As proteínas INK especificamente se ligam a CDK4 e CDK6. O p16ink4 (também conhecida como MTS1) é um gene potencial supressor de tumor que é modificado, ou eliminado, em um grande número de cânceres primários. A família Kip/Cip contém proteínas tais como p21Cip1, Waf1, p27Kip1 e p57kip2, onde a p21 é induzida por p53 e é capaz de inativar o complexo CDK2/ciclina (E/A). Níveis atipicamente baixos de expressão de p27 têm sido observados em cânceres da mama, cólon e próstata. Inversamente a superexpressão de ciclina E em tumores sólidos tem sido mostrada de correlacionar com o prognóstico fraco de paciente. A superexpressão da ciclina D1 tem sido associada com carcinomas esofágicos, da mama, escamosos e do pulmão de células não pequenas.
[0006] Os papéis fundamentais das CDKs, e suas proteínas asso ciadas, em coordenação e condução do ciclo celular nas células proli- ferativas foram descritos acima. Algumas das vias bioquímicas em que as CDKs desempenham um papel fundamental também foram descritas. O desenvolvimento de monoterapias para o tratamento de distúrbios proliferativos, tais como cânceres, utilizando produtos terapêuticos genericamente direcionados nas CDKs, ou em CDKs específicas, é, portanto, altamente desejável de forma potencial. Assim, existe uma necessidade continuada de encontrar novos agentes terapêuticos para tratar doenças humanas.
Agente anti-hormonal
[0007] O agente anti-hormonal funciona de duas maneiras: (1) através da redução da quantidade do hormônio no organismo ou (2) através do bloqueio da ação do hormônio nas células.
[0008] Vários tipos de agentes anti-hormonais são conhecidos.
[0009] Um tipo de agentes anti-hormonais é conhecido como inibi dores da aromatase. Os inibidores da aromatase funcionam através da inibição da ação da enzima aromatase, que converte andrógenos em estrógenos por um processo chamado aromatização. Como o tecido da mama é estimulado pelos estrógenos, a diminuição da sua produção é uma forma de suprimir a recorrência do tecido de tumor da mama. A principal fonte de estrógeno é os ovários em mulheres pré- menopáusicas, enquanto que nas mulheres pós-menopáusicas a maior parte do estrógeno do corpo é produzida nos tecidos periféricos (fora do CNS), e também alguns locais do CNS em várias regiões dentro do cérebro. O estrógeno é produzido e atua localmente nestes tecidos, mas qualquer estrógeno em circulação, que exerce efeitos estrogêni- cos sistêmicos em homens e mulheres, é o resultado do estrógeno que escapa do metabolismo local e se espalha no sistema circulatório. Existem dois tipos de inibidores da aromatase: (1) os inibidores este- roides, tais como o exemestano (Aromasin) que forma uma ligação permanente e desativadora com a enzima aromatase; e (2) os inibidores não esteroides, tais como o anastrozol (Arimidex) ou letrozol (Fe- mara), os quais inibem a síntese do estrógeno através da competição reversível pela enzima aromatase.
[00010] Outro tipo de agente anti-hormonal é o antagonista do receptor de estrógeno. Um exemplo de um antagonista do receptor de estrógeno é fulvestrant (Faslodex). Os receptores de estrógeno são encontrados nas e sobre as células da mama. O estrógeno se liga aos receptores de estrógeno, como uma chave que se encaixa em uma fechadura. Este pode ativar o receptor e provocar tumores positivos ao receptor hormonal para se desenvolver. O fulvestrant se liga e bloqueia os receptores de estrógeno e reduz o número de receptores de estrógeno nas células da mama.
[00011] Outro tipo de agente anti-hormonal são os moduladores do receptor de estrógeno seletivos (SERMs) e são uma classe de compostos que atuam sobre o receptor de estrógeno. Uma característica que distingue estas substâncias dos agonistas e antagonistas do receptor puros é que a sua ação é diferente em vários tecidos, concedendo assim a possibilidade de seletivamente inibir ou estimular a ação semelhante a estrógeno em vários tecidos Um exemplo de um SERM é tamoxifeno. O tamoxifeno é um agonista do receptor de es- trógeno no osso e útero, mas um antagonista na mama.
Agente que regula a via PI3K/Akt/mTOR
[00012] A via PI3K/Akt/mTOR é uma via de sobrevivência importante firmemente regulada para a célula normal. As fosfatidilinositol 3- cinases (PI3Ks) são cinases lipídicas amplamente expressas que catalisam a transferência de fosfato para a posição D-3' dos lipídeos de inositol para produzir fosfoinositol-3-fosfato (PIP), fosfoinositol-3,4- difosfato (PIP2) e fosfoinositol-3,4,5-trifosfato (PIP3). Estes produtos das reações catalisadas por PI3K atuam como segundos mensageiros e possuem papéis centrais nos processos celulares chaves, incluindo crescimento, diferenciação, mobilidade, proliferação e sobrevivência celular.
[00013] Das duas PI3Ks Classe 1, as PI3Ks Classe 1A são hetero- dímeros compostos por uma subunidade catalítica p110 (α, β, δ isoformas) constitutivamente associados com uma subunidade regulado- ra que pode ser p85α, p55α, p50α, p85β ou p55Y. A subclasse Classe 1B possui um membro da família, um heterodímero composto de uma subunidade catalítica p110Y associado com uma das duas subunida- des reguladoras, p101 ou p84 (Fruman et al., Annu Rev. Biochem. 67:481 (1998); Suire et al., Curr. Biol. 15:566 (2005)).
[00014] Em muitos casos, PIP2 e PIP3 recrutam AKT para a membrana do plasma onde atua como um ponto nodal para muitas vias de sinalização intracelulares importantes para o crescimento e sobrevivência (Fantl et al., Cell 69:413-423(1992); Bader et al., Nature Rev. Cancer 5:921 (2005); Vivanco and Sawyer, Nature Rev. Cancer 2:489 (2002)). A regulação aberrante de PI3K, que frequentemente aumenta a sobrevivência através da ativação de AKT, é um dos eventos mais prevalecentes no câncer humano e tem sido mostrada para ocorrer em múltiplos níveis. O gene supressor de tumor PTEN, que desfosforila os fosfoinositídeos na posição 3' do anel de inositol e ao fazê-lo antagoniza a atividade de PI3K, é funcionalmente suprimido em uma variedade de tumores. Em outros tumores, os genes para a isoforma p110α, PIK3CA e para AKT são amplificados e a expressão de proteína aumentada dos seus produtos genéticos foi demonstrada em vários cânceres humanos. Além disso, as mutações de sentido errado em PIK3CA que ativam as vias de sinalização a jusante já foram descritas em frequências significativas em uma ampla diversidade de cânceres humanos (Kang at el., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:802 (2005); Samuels et al., Science 304:554 (2004); Samuels et al., Cancer Cell 7:561-573 (2005)). Assim, os inibidores de PI3K alfa são conhecidos de serem de valor particular no tratamento de câncer e outros distúrbios.
[00015] mTOR é uma proteína cinase predominantemente encontrada no citoplasma da célula. Ela atua como um regulador central de muitos processos biológicos relacionados com a proliferação celular, angiogênese, e o metabolismo celular. A mTOR exerce seus efeitos principalmente através da ligação e desligamento do maquinário de translação da célula, o que inclui os ribossomas, e é responsável pela síntese de proteína. A mTOR é um ponto chave intracelular de convergência para várias vias de sinalização celular. A mTOR desempenha a sua função reguladora em resposta à ativação de sinais inibidores transmitidos através destas vias, as quais estão localizadas a montante da mTOR na célula. Estas vias de sinalização diversas são ativadas por uma variedade de fatores de crescimento (incluindo os fatores de crescimento endotelial vascular (VEGFs), o fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), o fator de crescimento epidérmico (EGF), o fator de crescimento semelhante a insulina 1 (IGF-1)), hormônios (estrógeno, progesterona), e a presença ou ausência de nutrientes (glicose, aminoácidos) ou oxigênio. Uma ou mais destas vias de sinalização podem ser ativadas de forma anormal em pacientes com muitos tipos diferentes de câncer, resultando na proliferação celular desregulada, angiogênese tumoral e metabolismo anormal das células.
[00016] A despeito de numerosas opções de tratamento para os pacientes com câncer, ainda há uma necessidade com relação a agentes terapêuticos eficazes e seguros e uma necessidade com relação ao seu uso preferencial na terapia de combinação.
Sumário da Divulgação
[00017] A presente divulgação se refere a uma combinação farmacêutica que compreende (1) um primeiro agente que é um inibidor da CDK ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (2) um segundo agente que é um agente anti-hormonal ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo.
[00018] A presente divulgação também se refere a uma combinação farmacêutica que compreende (1) um primeiro agente que é um inibidor da CDK ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (2) um segundo agente que é um agente anti-hormonal ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, e (3) um terceiro agente que é um agente que regula a via PI3K/Akt/mTOR ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00019] Tal combinação pode ser para uso simultâneo, separado ou sequencial para o tratamento de um câncer.
[00020] Em uma modalidade, o inibidor da CDK é o inibidor de CDK4/6.
[00021] O inibidor de CDK4/6 pode ser, por exemplo, o Composto A1, descrito pela Fórmula A1 abaixo:
Figure img0001
ou, o Composto A2, descrito pela Fórmula A2 abaixo:
Figure img0002
ou, palbociclib (em seguida referido como Composto A3, tam- bém conhecido como PD-0332991).
[00022] O Composto A1 também é descrito pelo nome químico de dimetilamida de ácido 7-ciclopentil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico.
[00023] O Composto A2 também é descrito pelo nome químico 7- ciclopentil-N,N-dimetil-2-(5-((1R,6S)-9-metil-4-oxo-3,9- diazabiciclo[4.2.1] nonan-3-il)piridin-2-ilamino)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina-6-carboxamida.
[00024] O Composto A3 também descrito é pelo nome químico 6- Acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-{[5-(1-piperazinil)-2-piridinil]amino}pirido [2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona.
[00025] Em uma modalidade, o agente anti-hormonal é um inibidor da aromatase. Tal inibidor da aromatase pode ser um inibidor da aromatase não esteroide ou um inibidor de aromatase esteroide.
[00026] Letrozol (em seguida referido como o Composto B1) é um exemplo de um inibidor da aromatase não esteroide.
[00027] Exemestano (em seguida referido como o Composto B2) é um exemplo de um inibidor da aromatase esteroide.
[00028] Em outra modalidade, o agente anti-hormonal é um antagonista do receptor de estrógeno.
[00029] Fulvestrant (em seguida referido como o Composto B3) é um exemplo de um antagonista do receptor de estrógeno.
[00030] Em mais outra modalidade, o agente anti-hormonal é um modulador do receptor de estrógeno seletivo.
[00031] Tamoxifeno (em seguida referido como o Composto B4) é um exemplo de um modulador do receptor de estrógeno seletivo.
[00032] Em uma modalidade, o agente que regula a via PI3K/Akt/ mTOR é um inibidor de PI3K.
[00033] O inibidor de PI3K pode ser, por exemplo, o Composto C1, descrito pela Fórmula C1 abaixo:
Figure img0003
ou, o Composto C2, descrito pela Fórmula C2 abaixo:
Figure img0004
[00034] O Composto C1 também é descrito pelo nome químico 2- amida 1-({4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol- 2-il}-amida) de ácido (S)-pirrolidina-1,2-dicarboxílico.
[00035] O Composto C2 também é descrito pelo nome químico de 5-(2,6-di-4-morfolinil-4-pirimidinil)-4-(trifluorometil)-2-pirimidinamina.
[00036] Em outra modalidade, o agente que regula a via PI3K/Akt/ mTOR é um inibidor de mTOR.
[00037] Everolimus (em seguida referido como Composto C3) é um exemplo de um inibidor de mTOR.
[00038] A presente divulgação se refere ainda às combinações farmacêuticas acima para uso no tratamento de um câncer.
[00039] A presente divulgação se refere ainda a um método para o tratamento de um câncer, compreendendo a administração dsa combinações farmacêuticas acima em uma quantidade terapeuticamente eficaz em conjunto, a um animal de sangue quente, preferivelmente um ser humano, com sua necessidade.
[00040] De acordo com a presente divulgação, os compostos nas combinações farmacêuticas podem ser administrados como uma única composição farmacêutica, como composições separadas, ou sequen-cialmente.
[00041] Em uma modalidade específica, a divulgação se refere a uma combinação farmacêutica que compreende (1) um primeiro agente que é o Composto A1 descrito pela Fórmula A1 abaixo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure img0005
e (2) um segundo agente que é o letrozol.
[00042] Em outra modalidade específica, a divulgação se refere a uma combinação farmacêutica que compreende (1) um primeiro agente que é o Composto A1 descrito pela Fórmula A1 abaixo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure img0006
(2) um segundo agente que é o letrozol, e (3) um terceiro agente que é o Composto C1, descrito pela Fórmula C1 abaixo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure img0007
[00043] Em outra modalidade específica, a divulgação se refere a uma combinação farmacêutica que compreende (1) um primeiro agente que é o Composto A1 descrito pela Fórmula A1 abaixo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure img0008
(2) um segundo agente que é letrozol, e (3) um terceiro agente que é o Composto C2, descrito pela Fórmula C2 abaixo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure img0009
[00044] Em outra modalidade específica, a divulgação se refere a uma combinação farmacêutica que compreende (1) um primeiro agente que é o Composto A1 descrito pela Fórmula A1 abaixo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure img0010
e (2) um segundo agente que é fulvestrant.
[00045] Em outra modalidade específica, a divulgação se refere a uma combinação farmacêutica que compreende (1) um primeiro agente que é o Composto A1 descrito pela Fórmula A1 abaixo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure img0011
(2) um segundo agente que é fulvestrant, e (3) um terceiro agente que é o Composto C1, descrito pela Fórmula C1 abaixo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure img0012
[00046] Em outra modalidade específica, a divulgação se refere a uma combinação farmacêutica que compreende (1) um primeiro agente que é o Composto A1 descrito pela Fórmula A1 abaixo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure img0013
(2) um segundo agente que é fulvestrant, e (3) um terceiro agente que é o Composto C2, descrito pela Fórmula C2 abaixo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure img0014
[00047] Em outra modalidade específica, a divulgação se refere a uma combinação farmacêutica que compreende (1) um primeiro agen- te que é o Composto A1 descrito pela Fórmula A1 abaixo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure img0015
(2) um segundo agente que é everolimus, e (3) um terceiro agente que é exemestano.
[00048] Em outra modalidade específica, a divulgação se refere a um método de tratamento de câncer da mama HR+, HER2 que compreende a administração a um indivíduo de uma combinação farmacêutica que compreende (1) um primeiro agente que é o Composto A1 descrito pela Fórmula A1 abaixo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure img0016
e (2) um segundo agente que é letrozol.
[00049] Em outra modalidade específica, a divulgação se refere a um método de tratamento de câncer da mama ER+, HER2- avançado que compreende a administração a um indivíduo de uma combinação farmacêutica que compreende (1) um primeiro agente que é o Com- posto A1 descrito pela Fórmula A1 abaixo ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo:
Figure img0017
e (2) um segundo agente que é letrozol.
[00050] Em outra modalidade específica, a divulgação se refere a um método de tratamento de câncer da mama ER+ avançado que compreende a administração a um indivíduo de uma combinação far-macêutica que compreende (1) um primeiro agente que é o Composto A1 descrito pela Fórmula A1 abaixo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure img0018
(2) um segundo agente que é letrozol, e (3) um terceiro agente que é o Composto C1, descrito pela Fórmula C1 abaixo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure img0019
[00051] Em outra modalidade um método de tratamento de câncer da mama ER+ avançado que compreende a administração a um indivíduo de uma combinação far-macêutica que compreende (1) um primeiro agente que é o Composto A1 descrito pela Fórmula A1 abaixo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure img0020
(2) um segundo agente que é letrozol, e (3) um terceiro agente que é o Composto C2, descrito pela Fórmula C2 abaixo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure img0021
[00052] Em outra modalidade específica, a divulgação se refere a um método de tratamento da mulher pós-menopáusica com câncer da mama ER+, HER2- que compreende a administração a um indivíduo de uma combinação farmacêutica que compreende (1) um primeiro agente que é o Composto A1 descrito pela Fórmula A1 abaixo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure img0022
e (2) um segundo agente que é fulvestrant.
[00053] Em outra modalidade específica, a divulgação se refere a um método de tratamento da mulher pós-menopáusica com câncer da mama ER+, HER2- que compreende a administração a um indivíduo de uma combinação farmacêutica que compreende (1) um primeiro agente que é o Composto A1 descrito pela Fórmula A1 abaixo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure img0023
(2) um segundo agente que é fulvestrant, e (3) um terceiro agente que é o Composto C1, descrito pela Fórmula C1 abaixo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure img0024
[00054] Em outra modalidade específica, a divulgação se refere a um método de tratamento da mulher pós-menopáusica com câncer da mama ER+, HER2- que compreende a administração a um indivíduo de uma combinação farmacêutica que compreende (1) um primeiro agente que é o Composto A1 descrito pela Fórmula A1 abaixo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure img0025
(2) um segundo agente que é fulvestrant, e (3) um terceiro agente que é o Composto C2, descrito pela Fórmula C2 abaixo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure img0026
[00055] Em outra modalidade específica, a divulgação se refere a um método de tratamento de câncer da mama ER+ que compreende a administração a um indivíduo de uma combinação farmacêutica que compreende (1) um primeiro agente que é o Composto A1 descrito pela Fórmula A1 abaixo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mes- mo:
Figure img0027
(2) um segundo agente que é everolimus, e (3) um terceiro agente que é exemestano.
[00056] A presente divulgação se refere ainda a um kit que com- preende a combinação farmacêutica.
Descrição Detalhada das Figuras
[00057] A Figura 1 mostra uma matriz de dose prolongada e isobo- lograma que demonstram os efeitos da combinação de doses de Composto A1 e Composto B1 na proliferação de células do carcinoma da mama humano MCF7/ARO com Δ4A.
[00058] A Figura 2 mostra uma matriz de dose prolongada e isobo- lograma que demonstram os efeitos da combinação de doses de Composto A1 e Composto B2 sobre a proliferação de células do carci-noma da mama humano MCF7/ARO com Δ4A.
[00059] A Figura 3 mostra uma matriz de dose prolongada e isobo- lograma que demonstram os efeitos da combinação de doses de Composto A1 e Composto B3 sobre a proliferação de células do carci-noma da mama humano MCF7/ARO com Δ4A.
[00060] A Figura 4 mostra uma matriz de dose prolongada que demonstra os efeitos da combinação de Composto A1 e Composto B1 com ou sem a presença do Composto C1, Composto C2 ou Composto C3 sobre a proliferação de células do carcinoma da mama humano MCF7/ARO com Δ4A.
[00061] A Figura 5 mostra uma matriz de dose prolongada que demonstra os efeitos da combinação de Composto A1 e Composto B2 com ou sem a presença do Composto C1, Composto C2 ou Composto C3 sobre a proliferação de células do carcinoma da mama humano MCF7/ARO com Δ4A.
[00062] A Figura 6 mostra uma matriz de dose prolongada que demonstra os efeitos da combinação de Composto A1 e Composto B3 com ou sem a presença do Composto C1, Composto C2 ou Composto C3 sobre a proliferação de células do carcinoma da mama humano MCF7/ARO com Δ4A.
[00063] A Figura 7 mostra o crescimento celular MCF7/Aro durante 6 dias w Δ4A com o Ensaio CTG.
[00064] A Figura 8 mostra uma matriz de dose prolongada e isobo- lograma que demonstram os efeitos da combinação de doses de Composto A3 e Composto B1 na proliferação de células do carcinoma da mama humano MCF7/ARO com Δ4A.
[00065] A Figura 9 mostra uma matriz de dose prolongada e isobo- lograma que demonstram os efeitos da combinação de doses de com-posto A2 e Composto B1 na proliferação de células do carcinoma da mama humano MCF7/ARO com Δ4A.
[00066] A Figura 10 mostra uma matriz de dose prolongada que demonstra os efeitos da combinação de Composto A3 e Composto B1 com ou sem a presença do Composto C1 ou Composto C3 sobre a proliferação de células do carcinoma da mama humano MCF7/ARO com Δ4A.
[00067] A Figura 11 mostra uma matriz de dose prolongada que demonstra os efeitos da combinação de Composto A2 e Composto B1 com ou sem a presença do Composto C1 ou Composto C3 sobre a proliferação de células do carcinoma da mama humano MCF7/ARO com Δ4A.
[00068] A Figura 12 mostra uma matriz de dose prolongada e isobo- lograma que demonstram os efeitos da combinação de doses de Composto A3 e Composto B2 sobre a proliferação de células do carci-noma da mama humano MCF7/ARO com Δ4A.
[00069] A Figura 13 mostra uma matriz de dose prolongada e isobo- lograma que demonstram os efeitos da combinação de doses de Composto A2 e Composto B2 sobre a proliferação de células do carci-noma da mama humano MCF7/ARO com Δ4A.
[00070] A Figura 14 mostra uma matriz de dose prolongada que demonstra os efeitos da combinação de Composto A3 e Composto B2 com ou sem a presença do Composto C1 ou Composto C3 sobre a proliferação de células do carcinoma da mama humano MCF7/ARO com Δ4A.
[00071] A Figura 15 mostra uma matriz de dose prolongada que demonstra os efeitos da combinação de Composto A2 e Composto B2 com ou sem a presença do Composto C1 ou Composto C3 sobre a proliferação de células do carcinoma da mama humano MCF7/ARO com Δ4A.
[00072] A Figura 16 mostra uma matriz de dose prolongada e isobo- lograma que demonstram os efeitos da combinação de doses de Composto A3 e Composto B3 sobre a proliferação de células do carci-noma da mama humano MCF7/ARO com Δ4A.
[00073] A Figura 17 mostra uma matriz de dose prolongada e isobo- lograma que demonstram os efeitos da combinação de doses de Composto A2 e Composto B3 sobre a proliferação de células do carci noma da mama humano MCF7/ARO com Δ4A.
[00074] A Figura 18 mostra uma matriz de dose prolongada que demonstra os efeitos da combinação de Composto A3 e Composto B3 com ou sem a presença do Composto C1 ou Composto C3 sobre a proliferação de células do carcinoma da mama humano MCF7/ARO com Δ4A.
[00075] A Figura 19 mostra uma matriz de dose prolongada que demonstra os efeitos da combinação de Composto A2 e Composto B3 com ou sem a presença do Composto C1 ou Composto C3 sobre a proliferação de células do carcinoma da mama humano MCF7/ARO com Δ4A.
[00076] As Figuras de 20 a 22 mostram uma eficácia anti-tumor de vários compostos utilizados como agente único, em combinação dupla ou tripla no modelo de xenoenxerto derivado do paciente com câncer da mama humano HBCx-34.
[00077] A Figura 23 ilustra o projeto de estudo da prova clínica descrita no Exemplo 3.
[00078] As Figuras 24 e 25 mostram a duração da exposição ao tratamento com ARM1 e ARM2 da prova clínica descrita no Exemplo 3 (resultados provisórios).
[00079] A Figura 26 mostra a resposta parcial observada pelo paciente com carcinoma de mama metastático tratado com o Composto A1 e letrozol.
[00080] A Figura 27 ilustra o projeto de estudo de prova clínica descrita no Exemplo 5.
[00081] As Figuras 28 e 29 mostram os perfis de concentração- tempo médio no plasma para o Composto A1 e EVE em pacientes tratados com Composto A1 + EVE + EXE em C1D15.
[00082] A Figura 30 mostra a duração da exposição ao tratamento da prova clínica descrita no Exemplo 5 (resultados provisórios).
[00083] A Figura 31 mostra a melhora nas metástases dos tecidos macios em um paciente com metástases no nódulo linfático, pleura, pulmão, e nas metástases dos tecidos macios que tinham recebido uma linhagem prévia de anastrozol e uma linhagem prévia de fulves- trant na configuração avançada/metastática.
Descrição Detalhada da Divulgação
[00084] As seguintes definições gerais são fornecidas para melhor compreender a divulgação.
[00085] "Inibidor de aromatase" aqui utilizado se refere aos compostos que inibem a produção de estrógenos, isto é, a conversão dos substratos androstenediona e testosterona em estrona e estradiol, respectivamente. Tais compostos serão referidos como "inibidores da aromatase".
[00086] "Modulador seletivo do receptor de estrógeno (SERM)" se refere aos compostos que atuam sobre o receptor de estrógeno. Uma característica que distingue os SERMs de agonistas e antagonistas puros do receptor é que a sua ação é diferente em vários tecidos, con-cedendo assim a possibilidade de inibir ou estimular seletivamente a ação semelhante a estrógeno em vários tecidos.
[00087] "Inibidor de PI3K" é aqui definido para se referir a um composto que direciona, reduz ou inibe a fosfatidilinositol 3-cinase. A atividade de fosfatidilinositol 3-cinase foi demonstrada de aumentar na resposta a vários estímulos do fator hormonal e de crescimento, incluindo a insulina, o fator de crescimento derivado de plaquetas, o fator de crescimento semelhante a insulina, o fator de crescimento epidérmico, o fator de estimulação de colônias, e o fator de crescimento de hepatócitos, e tem sido implicada em processos relacionados com o crescimento e transformação celular.
[00088] "Combinação" se refere a uma combinação fixa em uma forma de unidade de dosagem, ou uma combinação não fixa (ou kit de partes) para a administração combinada onde um composto e um par de combinação (por exemplo, outro fármaco como abaixo explicado, também referido como "agente terapêutico" ou "coagente") podem ser administrados independentemente ao mesmo tempo ou separadamente dentro de intervalos de tempo, especialmente onde estes intervalos de tempo permitem que os pares de combinação se mostrem cooperativos, por exemplo, efeito sinérgico. O termo "administração combinada" ou coisa parecida como aqui utilizado significam abranger a administração do par de combinação selecionado a um único indivíduo com sua necessidade (por exemplo, um paciente), e se destinam a incluir regimes de tratamento em que os agentes não são necessariamente administrados pela mesma via de administração ou ao mesmo tempo. O termo "combinação fixa" significa que os ingredientes ativos, por exemplo, um composto de Fórmula A1 e um par de combinação, são ambos administrados a um paciente simultaneamente na forma de uma única entidade ou dosagem. Os termos "combinação não fixa" ou "kit de partes" significa que os ingredientes ativos, por exemplo, um composto de Fórmula A1 e um par de combinação, são ambos administrados a um paciente como entidades separadas simultânea, concorrente ou sequencialmente sem limites de tempo específicos, em que tal administração fornece níveis terapeuticamente eficazes dos dois compostos no corpo do paciente.
[00089] "Tratamento" inclui o tratamento profilático e terapêutico (incluindo, mas não limitado a paliativos, cura, alívio dos sintomas, re-dução dos sintomas) assim como o retardo da progressão de uma do-ença ou distúrbio cancerígeno. O termo "profilático" significa a prevenção do início ou recorrência de um câncer. O termo "retardo da progressão" como aqui utilizado significa a administração da combinação aos pacientes que estão em um pré-estágio ou em uma fase precoce do câncer a ser tratado, uma pré-forma do câncer correspondente é diagnosticada e/ou em um paciente diagnosticado com uma condição sob a qual é provável que um câncer correspondente se desenvolverá.
[00090] "Preparação farmacêutica" ou "composição farmacêutica" se refere a uma mistura ou uma solução contendo pelo menos um agente terapêutico a ser administrado a um animal de sangue quente, por exemplo, um ser humano.
[00091] "Coadministrar", "Coadministração" ou "administração com-binada" ou coisa parecida são propostos de abranger a administração dos agentes terapêuticos selecionados a um único paciente, e destinam-se a incluir regimes de tratamento nos quais os agentes não são necessariamente administrados pela mesma via de administração ou ao mesmo tempo.
[00092] "Farmaceuticamente aceitável" se refere àqueles compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem, que são, dentro do escopo da íntegra opinião do médico, adequados para o contato com os tecidos de mamíferos, especialmente seres humanos, sem a excessiva toxicidade, irritação, resposta alérgica e outras complicações problemáticas comensuráveis com uma relação benefício/risco razoável.
[00093] "Terapeuticamente eficaz" preferivelmente se refere a uma quantidade de um agente terapêutico que é terapeuticamente ou em um sentido mais amplo também profilaticamente eficaz contra a progressão de um câncer.
[00094] "Terapeuticamente eficaz em conjunto" significa que os agentes terapêuticos podem ser administrados separadamente (de um modo cronologicamente escalonado, especialmente de uma forma específica da sequência) em tais intervalos de tempo que eles preferem, no animal de sangue quente, especialmente seres humanos, a serem tratados, ainda apresentam uma interação (preferivelmente sinérgica). Se este for o caso pode, inter alia, ser determinado seguindo os níveis de sangue, que mostram que ambos os compostos estão presentes no sangue do ser humano a ser tratado pelo menos durante certos inter-valos de tempo.
[00095] "Única composição farmacêutica" se refere a um único portador ou veículo formulado para liberar quantidades eficazes de ambos os agentes terapêuticos a um paciente. O único veículo é designado para liberar uma quantidade eficaz de cada um dos agentes, juntamente com quaisquer portadores ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, o veículo é um comprimido, cápsula, pílula ou um emplastro. Em outras modalidades, o veículo é uma solução ou uma suspensão.
[00096] "Faixa de dose" se refere a um limite superior e um limite inferior de uma variação aceitável da quantidade de agente terapêutico especificado. Tipicamente, uma dose do agente em qualquer quantidade dentro da faixa especificada pode ser administrada ao paciente que passa por tratamento.
[00097] "Indivíduo", "paciente" ou "animal de sangue quente" pretende incluir animais. Exemplos de indivíduos incluem os mamíferos, por exemplo, seres humanos, cães, vacas, cavalos, porcos, ovelhas, cabras, gatos, camundongos, coelhos, ratos, e animais não humanos transgêni- cos. Em certas modalidades, o indivíduo é um ser humano, por exemplo, um ser humano que sofre, em risco de sofrer, ou potencialmente capaz de sofrer de uma doença tumoral cerebral. Particularmente preferível, o indivíduo ou animal de sangue quente é um ser humano.
[00098] Os termos "cerca de" ou "aproximadamente" significa geralmente dentro de 20 %, mais preferivelmente dentro de 10 %, e ainda mais preferivelmente dentro de 5 % de um dado valor ou faixa. Em alternativa, especialmente nos sistemas biológicos, o termo "cerca de" significa dentro de cerca de um log (isto é, uma ordem de magnitude) preferivelmente dentro de um fator de dois de um determinado valor.
[00099] A presente divulgação se refere a uma combinação farmacêutica que compreende (1) um inibidor de CDK ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, e (2) um agente anti-hormonal ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[000100] A presente divulgação também se refere a uma combinação farmacêutica que compreende (1) um inibidor de CDK ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, (2) um agente anti-hormonal ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (3) um agente que regula a via PI3K/Akt/mTOR ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
[000101] Tal combinação pode ser para uso simultâneo, separado ou sequencial para o tratamento de um câncer.
[000102] Em uma modalidade, o inibidor de CDK é o inibidor de CDK4/6.
[000103] O inibidor de CDK4/6 pode ser, por exemplo, o Composto A1 descrito pela Fórmula A1 abaixo:
Figure img0028
ou, o Composto A2 descrito pela Fórmula A2 abaixo:
Figure img0029
ou, palbociclib (em seguida referido como o Composto A3, também conhecido como PD-0332991).
[000104] O Composto A1 é também é descrito pelo nome químico dimetilamida de ácido 7-Ciclopentil-2-(5-piperazin-1-il-piridin-2-ilamino) -7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carboxílico.
[000105] O Composto A2 também é descrito pelo nome químico 7-ci- clopentil-N,N-dimetil-2-(5-((1R,6S)-9-metil-4-oxo-3,9-diazabiciclo[4.2.1] nonan-3-il)piridin-2-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carboxamida.
[000106] O Composto A3 também é descrito pelo nome químico 6- Acetil-8-ciclopentil-5-metil-2-{[5-(1-piperazinil)-2-piridinil]amino}pirido [2,3-d]pirimidin-7(8H)-ona.
[000107] Em uma modalidade, o agente anti-hormonal é um inibidor da aromatase. Tal inibidor da aromatase pode ser um inibidor da aromatase não esteroide ou um inibidor da aromatase esteroide.
[000108] Letrozol (em seguida referido como Composto B1) é um exemplo de um inibidor da aromatase não esteroide.
[000109] Exemestano (em seguida referido como Composto B2) é um exemplo de um inibidor da aromatase esteroide.
[000110] Em outra modalidade, o agente anti-hormonal é um antagonista do receptor de estrógeno.
[000111] Fulvestrant (em seguida referido como Composto B3) é um exemplo de um antagonista de receptor de estrógeno.
[000112] Em mais outra modalidade, o agente anti-hormonal é um modulador do receptor de estrógeno seletivo.
[000113] Tamoxifeno (em seguida referido como Composto B4) é um exemplo de um modulador do receptor de estrógeno seletivo.
[000114] Em uma modalidade, o agente que regula a via de PI3K/ Akt/mTOR é um inibidor da PI3K.
[000115] O inibidor de PI3K pode ser, por exemplo, o Composto C1, descrito pela Fórmula C1 abaixo:
Figure img0030
ou, o Composto C2, descrito pela Fórmula C2 abaixo:
Figure img0031
[000116] O Composto C1 também é descrito pelo nome químico 2- amida 1-({4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol- 2-il}-amida) de ácido (S)-pirrolidina-1,2-dicarboxílico.
[000117] O Composto C2 também é descrito pelo nome químico 5- (2,6-di-4-morfolinil-4-pirimidinil)-4-(trifluorometil)-2-pirimidinamina.
[000118] Em uma outra modalidade, o agente que regula a via PI3K/ Akt/mTOR é um inibidor de mTOR.
[000119] Everolimus (em seguida referido como Composto C3) é um exemplo de um inibidor de mTOR.
[000120] As modalidades específicas da presente divulgação inclu- em os seguintes: (1) Combinação que compreende o Composto A1 e o Com-posto B1; (2) Combinação que compreende o Composto A1 e o Com-posto B2; (3) Combinação que compreende o Composto A1 e o Com-posto B3; (4) Combinação que compreende o Composto A1 e o Com-posto B4; (5) Combinação que compreende o Composto A2 e o Com-posto B1; (6) Combinação que compreende o Composto A2 e o Com-posto B2; (7) Combinação que compreende o Composto A2 e o Com-posto B3; (8) Combinação que compreende o Composto A2 e o Com-posto B4; (9) Combinação que compreende o Composto A3 e o Com- posto B1; (10) Combinação que compreende o Composto A3 e o Composto B2; (11) Combinação que compreende o Composto A3 e o Composto B3; (12) Combinação que compreende o Composto A3 e o Composto B4; (13) Combinação que compreende o Composto A1, o Com-posto B1 e o Composto C1; (14) Combinação que compreende o Composto A1, o Com-posto B1 e o Composto C2; (15) Combinação que compreende o Composto A1, o Com-posto B1 e o Composto C3; (16) Combinação que compreende o Composto A1, o Com-posto B2 e o Composto C1; (17) Combinação que compreende o Composto A1, o Com-posto B2 e o Composto C2; (18) Combinação que compreende o Composto A1, o Com-posto B2 e o Composto C3; (19) Combinação que compreende o Composto A1, o Com-posto B3 e o Composto C1; (20) Combinação que compreende o Composto A1, o Com-posto B3 e o Composto C2; (21) Combinação que compreende o Composto A1, o Com-posto B3 e o Composto C3; (22) Combinação que compreende o Composto A1, o Com-posto B4 e o Composto C1; (23) Combinação que compreende o Composto A1, o Com-posto B4 e o Composto C2; (24) Combinação que compreende o Composto A1, o Com-posto B4 e o Composto C3; (25) Combinação que compreende o Composto A2, o Com-posto B1 e o Composto C1; (26) Combinação que compreende o Composto A2, o Com-posto B1 e o Composto C2; (27) Combinação que compreende o Composto A2, o Com-posto B1 e o Composto C3; (28) Combinação que compreende o Composto A2, o Com-posto B2 e o Composto C1; (29) Combinação que compreende o Composto A2, o Com-posto B2 e o Composto C2; (30) Combinação que compreende o Composto A2, o Com-posto B2 e o Composto C3; (31) Combinação que compreende o Composto A2, o Com-posto B3 e o Composto C1; (32) Combinação que compreende o Composto A2, o Com-posto B3 e o Composto C2; (33) Combinação que compreende o Composto A2, o Com-posto B3 e o Composto C3; (34) Combinação que compreende o Composto A2, o Com-posto B4 e o Composto C1; (35) Combinação que compreende o Composto A2, o Com-posto B4 e o Composto C2; (36) Combinação que compreende o Composto A2, o Com-posto B4 e o Composto C3; (37) Combinação que compreende o Composto A3, o Com-posto B1 e o Composto C1; (38) Combinação que compreende o Composto A3, o Com-posto B1 e o Composto C2; (39) Combinação que compreende o Composto A3, o Com-posto B1 e o Composto C3; (40) Combinação que compreende o Composto A3, o Com-posto B2 e o Composto C1; (41) Combinação que compreende o Composto A3, o Com-posto B2 e o Composto C2; (42) Combinação que compreende o Composto A3, o Com-posto B2 e o Composto C3; (43) Combinação que compreende o Composto A3, o Com-posto B3 e o Composto C1; (44) Combinação que compreende o Composto A3, o Com-posto B3 e o Composto C2; (45) Combinação que compreende o Composto A3, o Com-posto B3 e o Composto C3; (46) Combinação que compreende o Composto A3, o Com-posto B4 e o Composto C1; (47) Combinação que compreende o Composto A3, o Com-posto B4 e o Composto C2; e (48) Combinação que compreende o Composto A3, o Com-posto B4 e o Composto C3.
[000121] A presente divulgação se refere ainda às combinações far-macêuticas acima para uso no tratamento de um câncer.
[000122] A presente divulgação se refere ainda a um método para o tratamento de um câncer, compreendendo a administração das com-binações farmacêuticas acima em uma quantidade terapeuticamente eficaz em conjunto, a um animal de sangue quente, preferivelmente um ser humano, com sua necessidade.
[000123] De acordo com a presente divulgação, os compostos nas combinações farmacêuticas podem ser administrados como uma única composição farmacêutica, como composições separadas, ou de modo sequencial.
[000124] A presente revelação ainda se refere a um kit que compreende a combinação farmacêutica.
[000125] Os compostos de A1 a A3, de B1 a B4, de C1 a C3 podem ser incorporados na combinação da presente divulgação na forma de sua base livre ou qualquer um de seus sais. Os sais podem estar presentes isoladamente ou em mistura com o composto livre, por exemplo, o composto de Fórmula A1, e são de preferência sais farmaceuti- camente aceitáveis. Tais sais dos compostos de Fórmula A1 são formados, por exemplo, como sais de adição de ácido, de preferência com ácidos orgânicos ou inorgânicos, a partir dos compostos de Fórmula A1 com um átomo de nitrogênio básico. Os ácidos inorgânicos adequados são, por exemplo, ácidos de halogêneo, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido fosfórico. Os ácidos orgânicos ade-quados são, por exemplo, ácido succínico, ácidos carboxílicos ou ácidos sulfônicos, tais como ácido fumárico ou ácido metanossulfônico. Para os propósitos de isolamento ou purificação também é possível utilizar os sais farmaceuticamente inaceitáveis, por exemplo, picratos ou percloratos. Para uso terapêutico, apenas os sais farmaceutica- mente aceitáveis ou compostos livres são empregados (onde aplicável na forma de preparações farmacêuticas), e estes são, portanto, preferidos.
[000126] Os compostos de A1 a A3, de B1 a B4, de C1 a C3 podem ser sintetizados por uma pessoa versada na técnica. Especificamente, o Composto A1 é divulgado como Exemplo 74 da WO 2010/020675; o Composto A2 é divulgado na WO 2011/101409; o Composto C1 é di-vulgado como Exemplo 15 da WO 2010/029082; e o Composto C2 é divulgado como Exemplo 10 da WO 2007/084786.
[000127] Os inibidores da aromatase adequados incluem, mas não são limitados a estes, (a) esteroides, tais como exemestano e formestano; e (b) não esteroides, tais como aminoglutetimida, vorozol, fa- drozol, anastrozol e, especialmente, letrozol.
[000128] O exemestano pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada AROMASIN®. O formestano pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada LENTARON®. O fadrozol pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada AFEMA®. O anastrozol pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada ARIMI- DEX®. O letrozol pode ser administrado, por exemplo, na forma como é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada FEMARA® ou FEMAR®. O letrozol tem sido especificamente descrito na Patente Eu-ropeia No. 0 236 940 publicada em 16 de setembro de 1987, assim como na patente dos Estados Unidos No. 4.978.672 publicada em 18 de dezembro de 1990, e na Patente Japonesa No. 2.018.112, todas em nome da requerente. A aminoglutetimida pode ser administrada, por exemplo, na forma como é comercializada, por exemplo, sob a marca registrada ORIMETEN®.
[000129] A estrutura dos agentes ativos identificados por números de código, nomes genéricos ou comerciais, pode ser retirada da edição atual do compêndio padrão “The Merck Index” ou das bases de dados, por exemplo, Patentes Internacionais (por exemplo, IMS World Publi-cations). O seu conteúdo correspondente é por meio desta incorporada por referência.
[000130] Também são compreendidos os seus sais farmaceutica- mente aceitáveis, os racematos, diastereoisômeros, enantiômeros, tautômeros correspondentes, assim como as modificações de cristal correspondentes dos compostos acima descritos onde presentes, por exemplo, solvatos, hidratos e polimorfos, os quais são aqui divulgados. Os compostos utilizados como ingredientes ativos nas combinações da presente divulgação podem ser preparados e administrados como descrito nos documentos citados, respectivamente. Também dentro do escopo desta divulgação está a combinação de mais de dois ingredientes ativos separados como apresentado acima, isto é, uma combinação farmacêutica dentro do escopo desta divulgação pode incluir três ingredientes ativos ou mais.
[000131] Acredita-se que as combinações da presente invenção possuem propriedades terapêuticas benéficas, por exemplo, interação sinérgica, forte atividade antiproliferativa in vitro ou in vivo e/ou forte resposta antitumoral in vitro ou in vivo, que as tornam particularmente úteis para o tratamento de câncer.
[000132] Os cânceres adequados que podem ser tratados com a combinação da presente divulgação incluem, mas não são limitados a estes, sarcoma, linfoma, câncer do pulmão, dos brônquios, da próstata, da mama (incluindo os cânceres esporádicos da mama e pessoas que sofrem de doença de Cowden), do pâncreas, do trato gastrointestinal, cólon, reto, cólon, adenoma colorretal, da tiroide, do fígado, canal biliar intra-hepático, hepatocelular, glândula supra-renal, estômago, melanoma gástrico, glioma, glioblastoma, endométrio, rim, pelve renal, bexiga urinária, corpo uterino, útero, vagina, ovário, mieloma múltiplo, esôfago, uma leucemia, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crônica, leucemia linfocítica, leucemia mieloide, cérebro, um carcinoma do cérebro, da cavidade oral e da faringe, da laringe, do intestino delgado, linfoma não Hodgkin, melanoma, adenoma de cólon viloso, uma neoplasia, uma neoplasia de caráter epitelial, um carcinoma mamário, carcinoma basocelular, carcinoma de células escamosas, ceratose ac- tínica, doenças tumorais (incluindo tumores sólidos), um tumor do pes-coço ou cabeça, policitemia vera, trombocitemia essencial, mielofibro- se com metaplasia mieloide e doença de Waldenstroem. Onde um câncer, um tumor, uma doença tumoral, sarcoma, ou um câncer é mencionado, também as metástases no órgão ou tecido original e/ou em qualquer outro local são alternativamente implicadas ou, além disso, seja qual for o local do tumor e/ou da metástase.
[000133] A combinação da presente divulgação é particularmente útil para o tratamento de um câncer mediado pela fosfatidilinositol 3- cinase (PI3K), particularmente a subunidade alfa da PI3K. As doenças proliferativas pode incluir aquelas que mostram a sobre-expressão ou amplificação da PI3K alfa, mutação somática de PIK3CA ou mutações da linha germinativa ou mutação somática de PTEN ou mutações e translocação de p85α que servem para suprarregular o complexo de p85-p110. Em uma modalidade preferida, o câncer é um tumor e/ou crescimento canceroso mediado pela isoforma alfa da PI3K. A doença podem incluir aquelas que mostram superexpressão ou amplificação da alfa-isoforma de PI3K e/ou mutação somática de PIK3CA.
[000134] A combinação da presente divulgação também é particu-larmente útil para o tratamento de um câncer sensível a hormônio e/ou positivo ao receptor de hormônio. Os cânceres sensíveis a hormônios podem incluir, mas não são limitados a estes, o câncer da mama, câncer do endométrio, câncer do ovário e/ou câncer cervical. Os cânceres positivos ao receptor de hormônio podem incluir cânceres positivos ao receptor de estrógeno (isto é, o câncer que se desenvolve em resposta ao hormônio estrógeno) ou cânceres positivos ao receptor de proges- terona (isto é, o câncer que se desenvolve em resposta ao hormônio progesterona). De preferência, o câncer positivo ao receptor de hormônio é o câncer da mama positivo ao receptor de estrógeno.
[000135] Em uma modalidade, o câncer é um tumor sólido.
[000136] Em uma outra modalidade, o câncer é selecionado do grupo que consiste em câncer da mama, do endométrio, do ovário e do colo do útero.
[000137] Em uma outra modalidade, o câncer é um câncer que apresenta tanto (a) sobre-expressão ou amplificação da alfa-isoforma da PI3K e/ou mutação somática de PIK3CA quanto (b) condição positiva ao receptor de hormônio.
[000138] Em uma outra modalidade, o câncer é câncer da mama. Preferivelmente, o câncer é um câncer da mama sendo positivo ao re-ceptor de hormônio, tendo uma mutação na PIK3CA, ou uma combinação destes. Mais preferivelmente, o câncer é um câncer da mama positivo (+) ao receptor de estrógeno.
[000139] Em uma outra modalidade, o câncer é um câncer da mama positivo (+) ao receptor de hormônio resistente ao tratamento com a terapia hormonal (por exemplo, estrógeno ou progesterona). Um câncer "resistente ao tratamento com a terapia hormonal" se refere a um câncer ou tumor que deixa de responder favoravelmente ao tratamento com terapia hormonal anterior, ou alternativamente, volta ou reincide após responder favoravelmente à terapia hormonal. A dita terapia hormonal é entendida de ocorrer na ausência de um inibidor de PI3K. O câncer ou tumor pode ser resistente ou refratário no início do tratamento ou pode tornar-se resistente ou refratário durante o tratamento.
[000140] É um objetivo desta divulgação fornecer uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade, que é terapeuticamen- te eficaz em conjunto no direcionamento ou prevenção de um câncer, de cada agente terapêutico da divulgação.
[000141] De acordo com a presente divulgação, os agentes na com-posição da presente divulgação podem ser administrados em conjunto em uma única composição farmacêutica, separadamente em duas ou mais formas de dosagem unitárias separadas, ou de forma sequencial. A forma de dosagem unitária também pode ser uma combinação fixa.
[000142] As composições farmacêuticas para a administração separada dos agentes ou para a administração em uma combinação fixa (isto é, uma única composição galênica compreendendo pelo menos dois agentes terapêuticos de acordo com a divulgação pode ser preparada de um modo conhecido per se e é aquela adequada para a administração entérica, tal como oral ou retal, tópica e parenteral aos indivíduos, incluindo mamíferos (animais de sangue quente) tais como os seres humanos, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um par de combinação farmacologicamente ativo isoladamente, por exemplo, como indicado acima, ou em combinação com um ou mais portadores ou diluentes farmaceuticamente aceitá- veis, especialmente adequados para aplicação entérica ou parenteral. As composições farmacêuticas adequadas contêm, por exemplo, de cerca de 0,1 % a cerca de 99,9 %, de preferência de cerca de 1 % a cerca de 60 %, dos ingredientes ativos.
[000143] As composições farmacêuticas para a terapia de combinação para administração entérica ou parenteral são, por exemplo, aquelas nas formas de dosagem unitárias, tais como comprimidos revestidos com açúcar, comprimidos, cápsulas ou supositórios, ampolas, soluções injetáveis ou suspensões injetáveis. A administração tópica é, por exemplo, na pele ou no olho, por exemplo, na forma de loções, géis, pomadas ou cremes, ou em uma forma nasal ou de supositório. Se não indicados de outra forma, estes são preparados de uma maneira conhecida per se, por exemplo, por meio de processos convencionais de mistura, granulação, revestimento com açúcar, dissolução ou liofilização. Será observado que o teor unitário de cada agente contido em uma dose individual de cada forma de dosagem não necessita em si mesmo constituir uma quantidade eficaz, visto que a quantidade eficaz necessária pode ser alcançada através da administração de uma pluralidade de unidades de dosagem.
[000144] As composições farmacêuticas podem compreender um ou mais portadores ou diluentes farmacêuticos aceitáveis e podem ser fabricadas de modo convencional através da mistura de um ou ambos os pares de combinação com um portador ou diluente farmaceutica- mente aceitável. Exemplos de diluentes farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados a estes, lactose, dextrose, manitol, e/ou glicerol, e/ou lubrificantes e/ou polietileno glicol. Exemplos de aglutinantes farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados a estes, silicato de magnésio alumínio, amidos, tais como milho, trigo ou amido de arroz, gelatina, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e/ou polivinilpirrolidona, e, se desejável, os agentes de desin- tegração farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados a estes, amidos, ágar, ácido algínico ou um sal deste, tal como alginato de sódio, e/ou misturas efervescentes, ou adsorventes, tinturas, flavorizantes e edulcorantes. Também é possível utilizar os compostos da presente divulgação na forma de composições parenterica- mente administráveis ou na forma de soluções para infusão. As composições farmacêuticas podem ser esterilizadas e/ou podem compreender excipientes, por exemplo, conservantes, estabilizantes, umec- tantes e/ou emulsificantes, solubilizantes, sais para a regulação da pressão osmótica e/ou tampões.
[000145] Em particular, uma quantidade terapeuticamente eficaz de cada um dos pares de combinação da combinação da divulgação, pode ser administrada simultânea ou sequencialmente e em qualquer ordem, e os componentes podem ser administrados separadamente ou como uma combinação fixa. Por exemplo, o método de prevenção ou tratamento de um câncer de acordo com a divulgação pode compreender: (i) a administração do primeiro agente na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável; e (ii) a administração de um segundo agente na forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, simultânea ou sequencialmente em qualquer ordem, em quantidades terapeu- ticamente eficazes em conjunto, preferivelmente em quantidades si- nergicamente eficazes, por exemplo, em dosagens diárias ou de forma intermitente que correspondem às quantidades aqui descritas. Os pares de combinação individuais da combinação da divulgação podem ser administrados separadamente em tempos diferentes durante o curso da terapia ou concorrentemente em formas de combinação divididas ou individuais. Além disso, o termo administração também abrange o uso de um profármaco de um par de combinação que se converte in vivo no par da combinação como tal. A presente divulgação, portanto, deve ser entendida como abrangendo todos esses re gimes de tratamento simultâneo ou alternado e o termo "administração" deve ser interpretado consequentemente.
[000146] A dosagem eficaz de cada um dos agentes do par de com-binação empregado na combinação da divulgação pode variar depen-dendo do composto particular ou composição farmacêutica empregado, do modo de administração, da condição a ser tratada, da gravidade da condição sendo tratada. Assim, o regime de dosagem da combinação da divulgação é selecionado de acordo com uma variedade de fatores incluindo tipo, espécie, idade, peso, sexo e condição médica do paciente; a gravidade da condição a ser tratada; a via de administração; a função renal e hepática do paciente; e o composto particular empregado. Um médico, clínico ou veterinário com habilidade prática pode facilmente determinar e prescrever a quantidade eficaz do fár- maco requerido para prevenir, agir contra ou interromper o progresso da condição. A precisão ideal na obtenção da concentração de fárma- co dentro da faixa que produz eficácia requer um regime baseado nos cinéticos da disponibilidade de fármaco nos sítios alvos. Isto envolve uma consideração da distribuição, equilíbrio e eliminação de um fár- maco .
[000147] Um benefício adicional é que doses mais baixas dos ingre-dientes ativos da combinação da divulgação podem ser utilizadas, por exemplo, de modo que as dosagens não precisam ser frequentemente menores, mas também são aplicadas menos frequentemente, ou podem ser utilizadas de modo a diminuir a incidência de efeitos colaterais. Isto está de acordo com os desejos e exigências dos pacientes a serem tratados.
[000148] A combinação dos agentes pode ser combinada na mesma preparação farmacêutica ou na forma de preparações combinadas "kit de partes" no sentido de que os pares de combinação possam ser do- seados independentemente ou através do uso de diferentes combina- ções fixas com quantidades distintas dos pares de combinação, isto é, simultaneamente ou em diferentes momentos. As partes do kit de partes podem então, por exemplo, ser administradas simultaneamente ou escalonadas cronologicamente, isto é, em diferentes momentos e com intervalos de tempo iguais ou diferentes para qualquer parte do kit de partes.
[000149] A presente divulgação se refere ainda a um kit compreendendo um primeiro composto selecionado do grupo que consiste em Compostos de A1 a A3 ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, um segundo composto selecionado do grupo que consiste em Compostos de B1 a B4 ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e um encarte de embalagem ou outra rotulagem incluindo orientações com relação ao tratamento de um câncer.
[000150] A presente divulgação se refere ainda a um kit compreendendo um primeiro composto selecionado do grupo que consiste em Compostos de A1 a A3 ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, um segundo composto selecionado do grupo que consiste em Compostos de B1 a B4 ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, um terceiro composto selecionado do grupo que consiste em Compostos de C1 a C3 ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e um encarte de embalagem ou outra rotulagem incluindo orientações para o tratamento de um câncer.
[000151] Os seguintes Exemplos ilustram a divulgação acima descrita; eles não são, no entanto, destinados a limitar o escopo da divulgação de qualquer forma. Os efeitos benéficos da combinação farmacêutica da presente divulgação também podem ser determinados por outros modelos de teste conhecidos como tais pela pessoa versada na técnica pertinente.
Exemplo 1
[000152] O seguinte procedimento experimental é executado para demonstrar a eficácia e a atividade antiproliferativa do Composto A1 em combinação dupla ou tripla no tratamento de câncer da mama.
Preparação de compostos/soluções de reagente
[000153] O Composto A1 (um inibidor da CDK4/6, 10 mM), o Composto B1 (letrozol, Sigma, 10 mM), o Composto B3 (fulvestrant, Sigma, 10 mM), o Composto B2 (exemestano, Sigma, 10 mM), o Composto C1 (um inibidor da PI3K, 10 mM), o Composto C3 (um inibidor de mTOR, 10 mM) e o Composto C2 (um inibidor da PI3K, 10 mM) foram dissolvidos em DMSO. Δ4A (o precursor androstenediona 10 mM) foram dissolvidos em etanol. Todos estes reagentes foram armazenados em alíquotas a -20 °C.
Cultura de células
[000154] Células do carcinoma da mama humano MCF7 foram fornecidas pelo Dr. Chen Shiuan (City of Hope National Medical Center, CA, USA), as quais foram estavelmente transfectadas com o vetor de expressão de aromatase que carrega o gene de resistência de neomi- cina (G418) (também chamado MCF7/Aro). A aromatase converte o precursor androstenodiona (Δ4A) em 17β-estradiol (E2), que é necessário para a proliferação da linhagem celular hospedeira. A não ser que de outra maneira mencionada, todos os reagentes da cultura celular foram obtidos da Invitrogen. As células foram mantidas em MEM (# 11095-080) suplementado com 10 % v/v de soro fetal bovino (FBS, # 10099-141), piruvato de sódio 1 mM (# 11360-070), 1 % v/v de amino- ácidos não essenciais (# 11140-050) e G418 (geneticina, # 10131) em uma incubadora umidificada a 37 °C em 5 % de CO2. As células foram passadas duas vezes por semana e o meio foi mudado a cada 2 a 3 dias. Para avaliar a proliferação celular conduzida por estrógeno, foi necessário esgotar o meio de esteroides. Para fazê-lo, o meio esgotado de esteroide (SD), MEM (# 51200-038, sem vermelho de fenol e sem glutamina) suplementado com carvão vegetal despojado de FBS (# 12676-029) e Glutamax (# 35050-061) foi utilizado. O meio sem vermelho de fenol (indicador de pH) foi necessário visto que é um ho-mólogo estrutural do estrógeno. Além disso, o FBS normal necessita ser substituído por FBS privado de carvão vegetal a fim de remover os esteroides. TrypLE Express (12604-013, sem vermelho de fenol) foi utilizado para a dissociação de células durante o tratamento SD.
Ensaio de viabilidade celular e ensaio de proliferação celular
[000155] As células MCF7/Aro foram privadas de esteroide durante 3 dias previamente tripsinizadas usando TrypLE Express (# 12604-013, sem vermelho de fenol) e 1500 células/reservatório foram plaqueadas em placas pretas de 384 reservatórios de fundo claro (Greiner, # 781091) em triplicatas com 30 μl/reservatório de meio de crescimento, as células foram deixadas ligar durante a noite e foram seguidas por 6 dias de incubação com 10 nM de Δ4A e várias concentrações de fár- macos ou combinações de fármaco (10 μl/reservatório). A viabilidade celular foi determinada pela medição do teor de ATP celular utilizando o ensaio de viabilidade celular luminescente CellTiter-Glo® (CTG) (Promega). Cada agente isolado e tratamento de combinação de células foi comparado com os controles (células tratadas com um volume equivalente de meio). 30 μl/reservatório dos reagentes CTG foram adicionados a cada reservatório no final do tratamento com composto e a luminescência foi registrada em uma leitora de placas Envision (Perkin Elmer). Valores de sinais luminescentes reduzidos e acentuados (respostas) foram calculados em relação às células não tratadas (controle).
Combinações testadas
[000156] As seguintes combinações foram testadas: (a) Composto A1 / Composto B1 (Letrozol); (b) Composto A1 / Composto B1 (Letrozol) / Composto C1 (1 uM ou 500 nM); (c) Composto A1 / Composto B1 (Letrozol) / Composto C3 (20 nM ou 2 nM); (d) Composto A1 / Composto B1 (Letrozol) / Composto C2 (333 nM); (e) Composto A1 / Composto B3 (Fulvestrant); (f) Composto A1 / Composto B3 (Fulvestrant) / Composto C1 (1 uM ou 500 nM); (g) Composto A1 / Composto B3 (Fulvestrant) / Composto C3 (20 nM ou 2 nM); (h) Composto A1 / Composto B3 (Fulvestrant) / Composto C2 (333 nM); (i) Composto A1 / Composto B2 (Exemestano); (j) Composto A1 / Composto B2 (Exemestano) / Composto C1 (1 uM ou 500 nM); (k) Composto A1 / Composto B2 (Exemestano) / Composto C3 (20 nM ou 2 nM); e (l) Composto A1 / Composto B2 (Exemestano) / Composto C2 (333 nM).
[000157] O Composto A1, Composto B1 (Letrozol), Composto B2 (Exemestano) e Composto B3 (Fulvestant) estavam em doses múltiplas, e o Composto C1, Composto C2 e Composto C3 estavam em uma dose única como um composto de formação (doses como acima marcadas) em todas as combinações triplas.
[000158] Para avaliar a atividade antiproliferativa de todas as combi-nações em uma forma não polarizada, assim como identificar o efeito sinérgico em todas as concentrações possíveis, os estudos foram conduzidos com uma "matriz de dose." Esta utilizou todas as permuta-ções possíveis de Composto A1 / Composto B1 (Letrozol), Composto A1 / Composto B3 (Fulvestant) e Composto A1 / Composto B2 (Exe- mestano) diluídos em série (com um composto de formação de dose única). Em todos os ensaios de combinação, os agentes foram aplicados simultaneamente.
[000159] A "matriz de dose, o Composto A1 / Composto B1, o Composto A1 / Composto B3 e o Composto A1 / Composto B2" consistiram nos seguintes: (a) Composto A1 (na combinação de o Composto A1/Composto B1 e o Composto A1/Composto B2), que foi submetido a uma diluição em série 3X de 6 doses com uma dose elevada de 10 μM e uma dose baixa de aproximadamente 41 nM (b) Composto A1 (na combinação do Composto A1/Com- posto B3), que foi submetido a uma diluição em série 3X de 5 ou 6 doses com uma dose elevada de 1 ou 3 μM e uma dose baixa de apro-ximadamente 12 nM (c) Composto B1, que foi submetido a uma diluição em série 3X de 7 doses com uma dose elevada de 5 μM e uma dose baixa de aproximadamente 7 nM (d) Composto B3, que foi submetido a uma diluição em série 3X de 6 doses com uma dose elevada de 800 nM e uma dose baixa de aproximadamente 3 nM (e) Composto B2, que foi submetido a uma diluição em série 3X de 7 doses com uma dose elevada de 10 μM e uma dose baixa de aproximadamente 14 nM.
Cálculo do efeito das combinações:
[000160] A interação sinérgica (analisada utilizando o software Chalice [CombinatoRx, Cambridge MA]) foi calculada mediante a comparação da resposta de uma combinação com a resposta do agente que atua isoladamente, contra o modelo de referência de fármaco com a própria dose aditiva. Os desvios dos aditivos de dose podem ser avaliados numericamente com um índice de combinação (CI), que quantifica a intensidade total do efeito de combinação. Este cálculo (essenci- almente uma pontuação de volume) é como se segue: VHSA=∑x,Yln fX lnfY (Idata - IHSA). Adicionalmente, o CI é calculado entre os dados e a superfície mais elevada do agente único, normalizada pelos fatores de diluição de agente único (Lehar et al, 2009).
Análise de dados
[000161] A avaliação dos dados e a geração de gráficos foram exe-cutadas utilizando o software Microsoft Excel, e software Chalice.
Resultados
[000162] Para investigar a atividade das combinações duplas ou triplas do Composto A1 com produtos terapêuticos antiestrógenos tais como fulvestrante (Composto B3), letrozol (Composto B1) e exemes- tano (Composto B2), com ou sem o inibidor de PI3K ou mTOR Composto C1, Composto C2 ou Composto C3 sobre a proliferação celular, várias combinações como descritas na seção de método foram testadas em androstenodiona conduzida, células MCF-7 que super- expressam a aromatase. Observou-se a sinergia entre o Composto A1 e todas as três terapias anti-hormonais em uma configuração de combinação de matriz dose 7x8, com pontuação de sinergia cada uma em 4,12, 2,41 e 1,43, para o letrozol (Composto B1), exemestano (Composto B2) e fulvestrant (Composto B3), respectivamente. Várias doses de inibidor de PI3K e mTOR também foram adicionadas na mesma configuração de matriz de dose 7x8 como um composto de formação para testar a eficácia das combinações triplas, em todos os casos, a combinação tripla significativamente aumentou o nível máximo de inibição alcançado pelos reagentes únicos ou duplos, e grandemente reduziu as doses necessárias para atingir os mesmos níveis de inibição. Esses resultados solidamente sustentam o conceito de combinar dois ou três reagentes que direcionam o ciclo celular, mTOR/PI3K e via de estrógeno no câncer da mama positivo a ER.
[000163] Os resultados do Exemplo 1 são apresentados nas Figuras de 1 a 7.
Exemplo 2
[000164] O seguinte procedimento experimental é executado para demonstrar a eficácia e a atividade antiproliferativa do Composto A2 ou Composto A3 em combinação dupla ou tripla no tratamento de câncer da mama.
Preparação de compostos/soluções de reagente
[000165] O Composto A2 (um inibidor de CDK4/6, 10 mM), o Composto A3 (um inibidor de CDK4/6, 10 mM), o Composto B1 (Letrozol, Sigma, 10 mM), o Composto B3 (Fulvestrant, Sigma, 10 mM), o Composto B2 (Exemestano, Sigma, 10 mM), o Composto C1 (um inibidor de PI3K, 10 mM), e o Composto C3 (um inibidor de mTor, 10 mM) foram dissolvidos em DMSO. Δ4A (o precursor androstenediona, 10 mM) foi dissolvido em etanol. Todos estes reagentes foram armazenados em alíquotas a -20 °C.
Cultura de células
[000166] As células de carcinoma da mama humano MCF7 foram fornecidas pelo Dr. Chen Shiuan (City of Hope National Medical Center, CA, USA), que foram estavelmente transfectadas com o vetor de expressão de aromatase que carrega o gene de resistência de neomi- cina (G418) (também chamado MCF7/Aro). A aromatase converte o precursor androstenodiona (Δ4A) em 17β-estradiol (E2), que é neces-sário para a proliferação da linhagem celular hospedeira. A não ser que de outra maneira mencionada, todos os reagentes da cultura celular foram obtidos da Invitrogen. As células foram mantidas em MEM (# 11095-080) suplementado com 10 % v/v de soro fetal bovino (FBS, # 10099-141), piruvato de sódio 1 mM (# 11360-070), 1 % v/v de amino- ácidos não essenciais (# 11140-050) e G418 (geneticina, # 10131) em uma incubadora umidificada a 37 °C em 5 % de CO2. As células foram passadas duas vezes por semana e o meio foi mudado a cada 2 a 3 dias. Para avaliar a proliferação celular conduzida por estrógeno, foi necessário esgotar o meio de esteroides. Para fazê-lo, o meio esgotado de esteroide (SD), MEM (# 51200-038, sem vermelho de fenol e sem glutamina) suplementado com carvão vegetal despojado de FBS (# 12676-029) e Glutamax (# 35050-061) foi utilizado. O meio sem vermelho de fenol (indicador de pH) foi necessário visto que é um homólogo estrutural do estrógeno. Além disso, o FBS normal necessita ser substituído por FBS privado de carvão vegetal a fim de remover os esteroides. TrypLE Express (12604-013, sem vermelho de fenol) foi utilizado para a dissociação de células durante o tratamento SD.
Ensaio de viabilidade celular e ensaio de proliferação celular
[000167] As células MCF7/Aro foram privadas de esteroide durante 3 dias previamente tripsinizadas usando TrypLE Express (# 12604-013, sem vermelho de fenol) e 1500 células/reservatório foram plaqueadas em placas pretas de 384 reservatórios de fundo claro (Greiner, # 781091) em triplicatas com 30 μl/reservatório de meio de crescimento, as células foram deixadas ligar durante a noite e foram seguidas por 6 dias de incubação com 10 nM de Δ4A e várias concentrações de fár- macos ou combinações de fármaco (10 μl/reservatório). A viabilidade celular foi determinada pela medição do teor de ATP celular utilizando o ensaio de viabilidade celular luminescente CellTiter-Glo® (CTG) (Promega). Cada agente isolado e tratamento de combinação de células foram comparados com os controles (células tratadas com um volume equivalente de meio). 30 μl/reservatório dos reagentes CTG foram adicionados a cada reservatório no final do tratamento com composto e a luminescência foi registrada em uma leitora de placas Envision (Perkin Elmer). Valores de sinais luminescentes reduzidos e acentuados (respostas) foram calculados em relação às células não tratadas (controle).
Combinações testadas
[000168] As seguintes combinações foram testadas: (a) Composto A2 / Composto B1 (Letrozol); (b) Composto A2 / Composto B1 (Letrozol) / Composto C1; (c) Composto A2 / Composto B1 (Letrozol) / Composto C3; (d) Composto A2 / Composto B3 (Fulvestrant); (e) Composto A2 / Composto B3 (Fulvestrant) / Composto C1; (f) Composto A2 / Composto B3 (Fulvestrant) / Composto C3; (g) Composto A2 / Composto B3 (Exemestano); (h) Composto A2 / Composto B3 (Exemestano) / Composto C1; (i) Composto A2 / Composto B3 (Exemestano) / Composto C3; (j) Composto A3 / Composto B1 (Letrozol); (k) Composto A3 / Composto B1 (Letrozol) / Composto C1; (l) Composto A3 / Composto B1 (Letrozol) / Composto C3; (m) Composto A3 / Composto B3 (Fulvestrant); (h) Composto A3 / Composto B3 (Fulvestrant) / Composto C1; (o) Composto A3 / Composto B3 (Fulvestrant) / Composto C3; (p) Composto A3 / Composto B3 (Exemestano); (q) Composto A3 / Composto B3 (Exemestano) / Composto C1; e (r) Composto A3 / Composto B3 (Exemestano) / Composto C3.
[000169] O Composto A2, o Composto A3, Letrozol (Composto B1), Exemestano (composto B2) e Fulvestant (Composto B3) estavam em doses múltiplas, e o Composto C1 (1 uM) e Composto C2 (20 nM) es- tavam em uma dose única como uma formação em todos as combina-ções triplas.
[000170] Para avaliar a atividade antiproliferativa de todas as combi-nações em uma forma não polarizada, assim como identificar o efeito sinérgico em todas as concentrações possíveis, os estudos foram conduzidos com uma "matriz de dose." Esta utilizou todas as permuta-ções possíveis de Composto A2 / Composto B1 (Letrozol), Composto A2 / Composto B3 (Fulvestant), Composto A2 / Composto B2 (Exe- mestano), Composto A3 / Composto B1 (Letrozol), Composto A3 / Composto B3 (Fulvestant) e Composto A3 / Composto B2 (Exemesta- no) diluídos em série (com um composto de formação de dose única). Em todos os ensaios de combinação, os agentes foram aplicados si-multaneamente.
[000171] A "matriz de dose, o Composto A2 / Composto B1, o Composto A2 / Composto B3, o Composto A2 / Composto B2, o Composto A3 / Composto B1, o Composto A3 / Composto B3 e o Composto A3 / Composto B2" consistiram nos seguintes: (a) Composto A2, o qual foi submetido a uma diluição em série 3X de 7 doses com uma dose elevada de 3 μM e uma dose baixa de aproxi-madamente 4,1 nM (b) Composto A3, o qual foi submetido a uma diluição em série 3X de 7 doses com uma dose elevada de 3 μM e uma dose baixa de aproxi-madamente 4,1 nM (c) Composto B1, o qual foi submetido a uma diluição em série 3X de 6 doses com uma dose elevada de 5 μM e uma dose baixa de aproxi-madamente 20,6 nM (d) Composto B3, o qual foi submetido a uma diluição em série 3X de 6 doses com uma dose elevada de 100 nM e uma dose baixa de apro-ximadamente 0,4 nM (e) Composto B2, que foi submetido a uma diluição em série 3X de 6 doses com uma dose elevada de 10 μM e uma dose baixa de aproxi-madamente 4,12 nM.
Cálculo do efeito das combinações:
[000172] A interação sinérgica (analisada utilizando o software Chalice [CombinatoRx, Cambridge MA]) foi calculada mediante a comparação da resposta de uma combinação com a resposta do agente que atua isoladamente, contra o modelo de referência de fármaco com a própria dose aditiva. Os desvios dos aditivos de dose podem ser avaliados numericamente com um índice de combinação (CI), que quantifica a intensidade total do efeito de combinação. Este cálculo (essencialmente uma pontuação de volume) é como se segue: VHSA=∑x,Yln fX lnfY (Idata - IHSA). Adicionalmente, o CI é calculado entre os dados e a superfície mais elevada do agente único, normalizada pelos fatores de diluição de agente único (Lehar et al, 2009).
Análise de dados
[000173] A avaliação dos dados e a geração de gráficos foram exe-cutadas utilizando o software Microsoft Excel, e software Chalice.
Resultados
[000174] Para investigar a atividade das combinações duplas ou triplas do Composto A2 e Composto A3 com produtos terapêuticos anti- estrógenos tais como fulvestrante (Composto B3), letrozol (Composto B1) e exemestano (Composto B2), com ou sem o inibidor de PI3K ou mTOR Composto C1, Composto C2 ou Composto C3 sobre a prolife-ração celular, várias combinações como descritas na seção de método foram testadas em androstenodiona conduzida, células MCF-7 que super-expressam a aromatase. Observou-se a sinergia entre o Com-posto A3 e todas as três terapias anti-hormonais em uma configuração de combinação de matriz dose 7x8, com pontuação cada uma em 3,7, 1,2 e 1,7, para o letrozol, exemestano e fulvestrant, respectivamente. A sinergia também foi observada nas combinações de Composto A2 / Letrozol e Composto A2 / Fulvestrant com pontuação cada uma em 3,2 e 1,4. A dose única de inibidor de PI3K e mTOR também foi adicionada na mesma configuração de matriz de dose 7x8 como um composto de formação para testar a eficácia das combinações triplas, em todos os casos, a combinação tripla significativamente aumentou o nível máximo de inibição alcançado pelos reagentes únicos ou duplos, e grandemente reduziu as doses necessárias para atingir os mesmos níveis de inibição. Esses resultados solidamente sustentam o conceito de combinar dois ou três reagentes que direcionam o ciclo celular, mTOR/PI3K e via de estrógeno no câncer da mama positivo a ER.
[000175] Os resultados do Exemplo 1 são apresentados nas Figuras de 8 a 19.
[000176] A Tabela abaixo resume a pontuação de sinergia das várias combinações testadas no Exemplo 2.
Figure img0032
Figure img0033
Exemplo 3
[000177] Um ensaio clínico está atualmente em curso para promover o desenvolvimento clínico dos dois agentes de investigação no câncer da mama ER+, Composto A1 (inibidor de CDK4/6) e Composto C1 (inibidor da PI3K). Este é um ensaio multicêntrico, aberto, de constatação de dose de Fase Ib/II. A parte de Fase Ib é um estudo de aumento de dose de três partes para calcular aproximadamente MTD e/ou RP2D para duas combinações duplas: Composto A1 com letrozol e Composto C1 com letrozol seguido da estimativa da MTD e/ou RP2D da combinação tripla de Composto A1 + Composto C1 com letrozol.
[000178] A Fase IB de três partes será seguida por um estudo aleatório de Fase II para avaliar a atividade antitumoral preliminar dos dois regimes de combinação dupla (Composto A1 + letrozol e Composto C1 + letrozol) versus a combinação tripla (Composto A1 + Composto C1 com letrozol) e para ainda avaliar a sua segurança em pacientes com câncer da mama ER+/ HER2- localmente avançado ou metastático.
[000179] Aproximadamente 290 mulheres adultas com câncer da mama ER+/ HER2- localmente avançado ou metastático serão inscritas.
[000180] A dose de partida para os dubletos e tripletos de combinação do fármaco de estudo é descrita abaixo. A dose padrão de letro- zol será utilizada ao longo deste estudo (2,5 mg/dia).
[000181] Doses de partida para cada subdivisão:
Figure img0034
[000182] Os objetivos da parte de Fase Ib do estudo são: Objetivos principais • Calcular a dose máxima tolerada (MTD) e/ou a dose de Fase II recomendada (RP2D) das seguintes combinações: • Subdivisão 1: Composto A1 + letrozol (2,5 mg) • Subdivisão 2: Composto C1 + letrozol (2,5 mg) • Subdivisão 3: Composto A1 + Composto C1 + letrozol (2,5 mg). Objetivos secundários • Caracterizar os perfis farmacocinéticos (PK) do Composto A1, Composto C1 e letrozol quando utilizados em combinação. • Caracterizar a segurança e tolerabilidade nas subdivisões 1, 2 e 3. • Avaliar a atividade antitumoral clínica preliminar nas sub-divisões 1, 2 e 3. Projeto de Estudo (Figura 23) • Na parte de Fase Ib deste estudo multicêntrico, aberto, as mulheres pós-menopáusicas com BC avançado ER+/negativo ao re-ceptor do fator de crescimento epidérmico humano (HER2-) estão sendo tratadas com doses diárias de Composto A1 (3 semanas com/1 semana sem) + letrozol (2,5 mg) ou Composto C1 + letrozol (2,5 mg). • O aumento da dose é guiado pelo Bayesian Logistic Re-gression Model (BLRM) adaptativo juntamente com o princípio Escala- tion With Overdose Control. • Avaliações da PK foram conduzidas antes das decisões de aumento de dose durante o estudo para monitorar a exposição e avaliar a possibilidade de interações medicamentosas mediadas pelo citocromo P450. • Após a determinação da MTD/RP2D nas Subdivisões 1 e 2, o BLRM será atualizado com os dados mais recentes do aumento de dose das Subdivisões 1 e 2, e isso será utilizado para determinar a dose de partida para a Subdivisão 3. Critérios de Inclusão Essenciais • Mulheres pós-menopáusicas com BC ER+/HER2 metastá- tico ou localmente avançado. • Qualquer número de linhas anteriores de terapia endócri- na. • Até 1 regime citotóxico anterior no configuração metastáti- ca ou localmente avançada. • espécime de tumor representativo (arquivado ou novo) disponível para teste molecular (a não ser que de outra maneira com-binado). • amostras de tumor pré-terapia e em terapia recentemente obtidas comparadas são obrigatórias na parte de aumento de dose de Fase Ib do estudo. Critérios de Exclusão Essenciais • tratamento anterior com um inibidor de CDK4/6, AKT, mTOR ou PI3K e reprovação fracasso em benefício. • metástases cerebrais sintomáticas correntes. • diabetes melito clinicamente manifesto, história de diabetes melito gestacional, ou diabetes melito induzido por esteroides do-cumentado. • QT corrigido com a Fórmula de Fridericia (QTcF) > 470 ms. Avaliações • Avaliações de segurança de rotina conduzidas no valor de referência e em intervalos regulares em todo o estudo e eventos ad-versos (EAs) avaliados continuamente de acordo com Common Ter-minology Criteria for Adverse Events v4.03. • A resposta do tumor avaliada localmente pelo investigador, utilizando a tomografia computadorizada e a formação de imagens por ressonância magnética, com base em Response Evaluation Criteria In Solid Tumors v1.1. Avaliações conduzidas no valor de referência, a cada 8 semanas até o Ciclo 6, a cada 12 semanas daí em diante (ou imediatamente após se houver evidência clínica de progressão da do-ença), e no final do tratamento. • As amostras para avaliações PK coletadas nos dias 1, 2, 8, 15, 21 e 22 do Ciclo 1 e no dia 15 dos Ciclos de 2 a 6. Avaliações PK em tempo real foram conduzidas para orientar o aumento de dose (além do BLRM). Resultados provisórios Características do Paciente e Disposição • 10 pacientes foram tratados com o Composto A1 e letrozol (Subdivisão 1), e 7 pacientes foram tratados com o Composto C1 e letrozol (Subdivisão 2). Os detalhes dos pacientes são mostrados na Tabela 1. Tabela 1. Características do Paciente e Disposição
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mTOR, alvo em mamíferos de rapamicina; PI3K, fosfatidilinositol 3-cinase; pts, pacientes; OMS, Organização Mundial da Saúde. • No momento do início do estudo, todos os pacientes tiveram o estágio IV ER+/HER2- BC. • O tratamento foi interrompido em 2 (20 %) pacientes na Subdivisão 1 devido à progressão da doença. Na data de corte, o tratamento estava em curso para todos os 7 (100 %) pacientes na Subdivisão 2. Segurança • Dos 12 pacientes avaliáveis como parte do conjunto de determinação de dose (6 em cada subdivisão), 3 toxicidades limitativas da dose (DLTs) foram observadas: 1 neutropenia de Grau 4 na Subdivisão 1 e 2 hiperglicemias de Grau 2 na Subdivisão 2. • Os eventos adversos mais comuns (> 30 % dos pacientes) em todos os graus suspeitos de estarem relacionados com o fármaco foram (ver a Tabela 2): • Subdivisão 1: neutropenia (90 %) e náuseas (40 %) • Subdivisão 2: hiperglicemia (57 %), náusea (43 %), perda de apetite (43 %) e diarreia (43 %). Tabela 2. Todos os Graus > 10 % e Todos os Graus % de Eventos Adversos
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• prolongamento de QTcF (> 470 ms) não foi observado na Subdivisão 1. • Os eventos adversos grau 3/4 suspeitos de ser o fármaco de estudo relacionado incluíram (Tabela 2): • Subdivisão 1: neutropenia (50 %) • Subdivisão 2: linfopenia (14 %), fadiga (14 %) e hipergli- cemia (14 %). • As reduções de dose ocorreram em 5 pacientes: 1 paciente na Subdivisão 1 e 4 pacientes na Subdivisão 2. Farmacocinéticos • Dados preliminares da PK para o Composto A1, Composto C1 e letrozol são os seguintes (Tabela 3): • Os PK para o Composto A1 e Composto C1 nos dias 1 e 21 são comparáveis com os dados históricos de um único agente. • Os PK para o letrozol no Dia 1 são comparáveis com aqueles observados em estudos com um único agente. • Dados adicionais estão sendo colhidos de pacientes atu-almente inscritos no teste para avaliar ainda mais os PK de letrozol em combinação com Composto A1. Tabela 3. Parâmetros Farmacocinéticos do Composto A1, Composto C1 e letrozol
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Tabela 3. -continuação-
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AUC, área sob a curva; C, ciclo; Cmax, concentração máxima; D, dia; Tmax, tempo para atingir a concentração máxima. Atividade clínica • Duração da exposição ao tratamento é mostrada nas Fi-guras 24 e 25. • Na Subdivisão 1, houve 1 paciente com uma resposta parcial confirmada (Figura 26), 2 pacientes com doença estável (SD), e 1 paciente sem doença mensurável não tinha nem resposta completa nem doença progressiva (NCRNPD; Figura 24). • Na Subdivisão 2, foram 2 pacientes com SD e 3 pacientes tinham NCRNPD (Figura 25).
Conclusão (com base em resultados provisórios)
[000183] Ambas as subdivisões do estudo demonstraram um perfil de segurança aceitável e sinais preliminares de atividade clínica em mulheres pós-menopáusicas com BC ER+/HER2 avançada. • A neutropenia é um efeito colateral antecipado do Composto A1, potencialmente devido à inibição da proliferação através da inibição de CDK4/6. • A hiperglicemia observada na Subdivisão 2 (Composto C1 + letrozol) pode ser um efeito sobre o alvo de inibição da PI3K. • O aumento de dose continua a determinar a MTD/RP2D. • Após a determinação da MTD/RP2D nas Subdivisões 1 e 2, a inscrição na Subdivisão 3 irá começar. Seguinte a parte de Fase Ib do estudo uma parte de Fase II escolhida a esmo irá comparar o Composto A1 + letrozol e o Composto C1 + letrozol com o Composto A1 + Composto C1 + letrozol.
Exemplo 4
[000184] Um estudo de fase II multicêntrico pré-cirúrgico escolhido a esmo é planejado para avaliar a atividade biológica do Composto A1, 400 mg ou 600 mg por dia, em combinação com letrozol 2,5 mg por dia, em comparação com o agente único letrozol por dia em pacientes pós-menopáusicos com diagnóstico recente de câncer de mama inicial RH+ negativo a HER2. Um total de aproximadamente 120 pacientes será distribuído aleatoriamente. Os pacientes receberão terapia experimental durante 14 dias (± 3 dias) e depois serão submetidos a uma cirurgia. Os pacientes serão distribuídos aleatoriamente para tratamento com: a. Letrozol (2,5 mg uma vez por dia); OU b. Letrozol (2,5 mg uma vez por dia) + Composto A1 400 mg por dia; OU c. Letrozol (2,5 mg uma vez por dia) + Composto A1 600 mg por dia
[000185] O objetivo primário do estudo é avaliar a taxa de resposta do ciclo celular definida como a porcentagem de pacientes que conseguem uma redução na expressão de Ki67 para o logaritmo natural da porcentagem de Ki67 positiva de menos do que 1 (Baselga 2009). Embora o ensaio seja concebido como aberto, todos os parâmetros farmacodinâmicos e de farmacologia clínica serão avaliados pelos peritos que estão cegos ao tratamento aleatório.
Exemplo 5
[000186] A Experiência de Fase IB/II do Composto A1 com everoli- mus e exemestano no tratamento de câncer de mama avançado ER+ HER2- está em curso. O propósito da experiência é estimar as MTDs e/ou RP2D de Composto A1 em combinação com everolimus + exe- mestano, e Composto A1 em combinação com exemestano, e caracterizar a segurança e tolerabilidade das combinações de everolimus + exemestano ± Composto A1 e composto A1 + exemestano em pacientes com câncer de mama avançado ER+ HER2-. O estudo consiste em 3 subdivisões:
Figure img0040
[000187] O Composto A1 vem em cápsulas de 50 mg e 200 mg. O exemestano vem em comprimidos de 25 mg. O everolimus vem em comprimidos de 2,5 mg, 5 mg e 7,5 mg.
[000188] Os objetivos da parte de Fase IB destes estudos são: Objetivo primário • Determinar a dose máxima tolerada (MTD)/dose de Fase II recomendada (RP2D) do Composto A1 + everolimus (EVE) + exe- mestano (EXE) em pacientes com BC avançado ER+/negativo ao receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2-). Objetivos Secundários • Determinar a segurança e tolerabilidade do Composto A1 + EVE + EXE e Composto A1 + EXE. • Caracterizar os farmacocinéticos (PK) do Composto A1 e/ou EVE quando administrados em combinação com EXE. • Avaliar a atividade antitumoral preliminar do Composto A1 + EVE + EXE e Composto A1 + EXE. • Avaliar a conexão entre a atividade antitumoral e as aber-rações moleculares na ciclina D-CDK4/6-INK-Rb, PI3K/AKT/mTOR, e outras vias relacionadas ao câncer. Projeto de Estudo: • Na parte de Fase Ib deste estudo aberto multicêntrico de Fase Ib/II, as mulheres pós-menopáusicas com BC avançado ER+/HER2-, resistente a letrozol ou anastrozol, estão sendo tratadas com doses crescentes de Composto A1 + EVE + EXE (25 mg/dia) ou uma segurança de inserção de composto A1 (600 mg/dia) + EXE (25 mg/dia; Figura 27). • O aumento de dose está sendo guiado pelo Bayesian Lo-gistic Regression Model adaptativo juntamente com o aumento com o princípio de controle de overdose e PK foi avaliado antes das decisões de aumento de dose. • Após a determinação da MTD/RP2D, a parte de Fase II do estudo irá comparar o Composto A1 + EVE + EXE tripleto e o Composto A1 + EXE (dobleto) com EVE + EXE. Critérios Essenciais de Inclusão: • Mulheres pós-menopáusicas com BC ER+/HER2 metastá- tico ou localmente avançado. • Recorrência durante, ou dentro de 12 meses do final, o tratamento com adjuvante com letrozol ou/ anastrozol ou progressão durante, ou dentro de um mês do final, o tratamento com letrozol ou tratamento de anastrozol para BC localmente avançado ou metastáti- co. Letrozol ou anastrozol não necessita ser o último tratamento antes do estudo começar. • O tratamento anterior com um inibidor de CDK4/6, EXE, ou inibidor de mTOR permitido (para a Fase Ib, mas não Fase II). • Espécime de tumor representante (arquivo ou novo) dis-ponível para o teste molecular. Critérios Essenciais de Exclusão: • > 2 linhas de quimioterapia para o BC avançado. • contagem absoluta de neutrófilos < 1,5 x 109/L. • QT corrigido com a Fórmula de Fridericia > 470 ms. Avaliações: • As avaliações de segurança de rotina conduzidas no valor de referência e em intervalos regulares em todo o estudo. Os eventos adversos (EAs) estão sendo avaliados continuamente de acordo com os Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.03. • A resposta do tumor avaliada localmente pelo investigador utilizando tomografia computadorizada ou formação de imagens com ressonância magnética de acordo com os Response Evaluation Criteria In Solid Tumors v1.1 no valor de referência do estudo e no dia (D) 1 dos Ciclos (C) 3, 5 e 7, em D1 de cada quarto ciclo subsequente (ou imedia-tamente após se clinicamente indicado), e no final do tratamento. • Avaliações de PK para o Composto A1 e EVE executadas em pacientes tratados com o Composto A1 + EVE + EXE durante C1 no D1, 2, 8, 15, 16 e 21, e D1 de cada ciclo subsequente até e incluindo C6. • Amostras de tumor analisadas pelo sequenciamento de úl-tima geração para determinar quaisquer alterações nos genes de inte- resse. Resultados Provisórios: Características do paciente e Disposição: • Conforme o corte do relatório provisório da data, 16 paci-entes foram tratados: 3 pacientes com Composto A1 600 mg + EXE 25 mg e 13 pacientes com Composto A1 (200 mg [6 pacientes]; 300 mg [6 pacientes]; 250 mg [1 paciente]) + EVE 2,5 mg + 25 mg EXE. • O tratamento foi interrompido em 5 (31 %) pacientes. As razões primárias para a interrupção foram: a progressão da doença (4 pacientes) e morte (1 paciente). • Na configuração avançada/metastática, o tratamento anterior com letrozol ou anastrozol foi relatado em 10 (63 %) e 5 (31 %) pacientes, respectivamente, enquanto 6 (38 %) e 3 (19 %) pacientes receberam anteriormente EXE e EVA, respectivamente (Tabela 4). Tabela 4. Característica do Paciente e da Doença
Figure img0041
Figure img0042
PI3K, fosfatidilinositol 3-cinase; mTOR, alvo em mamífero de rapami- cina. Segurança: • Entre 13 pacientes avaliáveis com relação às toxicidades limitativas da dose (DLTs), 3 DLTs foram observadas, todas com o Composto A1 300 mg + EVA 2,5 mg + EXE 25 mg: 1 neutropenia febril de Grau 3 e 3 elevações de alanina aminotransferase (ALT) Grau 2. • Os AEs hematológicos foram a toxicidade mais comum em todos os grupos (Tabela 5). • Os AEs relacionados com o fármaco do estudo de Grau % mais comuns (> 10 %) foram a neutropenia (50 %), leucopenia (31 %), aumento da ALT (13 %) e hipofosfatemia (13 %). Tabela 5. Eventos Adversos (Todos os Graus > 15 % em Todos os Pts) Suspeitos de estarem Relacionados com o Tratamento
Figure img0043
Figure img0044
ALT, alanina aminotransferase; AST, aspartato aminotransferase; EVE, everolimus; EXE, exemestano; pt, paciente; Comp A1, Composto A1. * Toxicidades limitativas da dose incluído 1 neutropenia febril de Grau 3 e 2 elevações ALT de Grau 3. Farmacocinéticos: • Os perfis de concentração-tempo no plasma médio para o Composto A1 e EVE em pacientes tratados com o Composto A1 + EVE + EXE em C1D15 são mostrados nas Figuras 28 e 29. • Tanto o Composto A1 quanto EVE foram rapidamente ab-sorvidos no estado estacionário (C1D15); o Tmax mediano de Composto A1 e EVE foi de 2 e 1 horas, respectivamente, através das faixas de dose. • No estado estacionário, o tratamento com o Composto A1 (200 e 300 mg) + EVE 2,5 mg + EXE 25 mg resultou na exposição do Composto A1 semelhante àquela do único agente Composto A1, en-quanto que a exposição de EVE foi aproximadamente de 1,5 a 2 vezes e de 2 a 3 vezes mais elevada do que os dados históricos do agente único quando administrado com o Composto A1 200 e 300 mg, res-pectivamente. Atividade Clínica: • Dos 13 pacientes avaliáveis para resposta, 1 paciente teve uma resposta parcial confirmada (Composto A1 300 mg + EVE 2,5 mg + EXE 25 mg), 7 pacientes tiveram doença estável (SD; Composto A1 600 mg + EXE 25 mg: 1 paciente; Composto A1 200 mg + EVE 2,5 mg + EXE 25 mg: 2 pacientes; Composto A1 300 mg + EVE 2,5 mg + EXE 25 mg: 4 pacientes), e 1 paciente não teve nem resposta completa nem doença progressiva (Composto A1 300 mg + EVE 2,5 mg + EXE 25 mg; Figura 30 e Figura 31). • Um paciente com uma anulação p16 (CDKN2A), e ciclina D1 (CCND1) e amplificação do receptor do fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGFR1) tratados com o Composto A1 200 mg + EVE 2,5 mg + EXE teve SD >6 meses (Figura 30) . CONCLUSÕES (com base no resultado provisório) • Os dados preliminares sugerem que as combinações de Composto A1 + EXE e Composto A1 + EVE + EXE são viáveis, e os sinais clínicos de atividade foram observados em ambas as Subdivisões do estudo. • A análise PK preliminar sugere que a dose de 300 mg do Composto A1 resultou em um aumento da exposição de EVE no estado estacionário, mas EVE não afetou a exposição do Composto A1. • Os AEs mais comuns foram hematológicos como anteci-pado com os inibidores de CDK4/6, e foram suaves a moderados. Exemplo 6 Uma experiência de Fase Ib/II é planejada. A experiência terá 3 Subdivisões como descrito abaixo:
Figure img0045
Exemplo 7
[000189] Este estudo em curso visa a determinação da eficácia anti- tumor de vários compostos utilizados como agente único, em combi-nação dupla ou tripla no modelo de xenoenxerto de derivado do paciente com câncer da mama humano HBCx-34.
[000190] O modelo de xenoenxerto proposto neste estudo é HBCx- 34. O HBCx-34 é um carcinoma ductal com P53 tipo silvestre, sem su- perexpressão de HER2 e superexpressão de PR e ERα. O tumor é altamente sensível a adriamicina/ciclofosfamida e sensível a docetaxel e capecitabina. O HBCx-34 não obteve nenhuma propriedade de caquexia, mas nenhum ganho de peso corporal é observado nos camundongos portadores HBCx-34.
[000191] Os camundongos portadores de tumor da mama HBCx-34 irão receber estrógeno diluído em água potável (β-estradiol, 8,5 mg/L), a partir da data do implante tumoral até a data de inclusão. Nenhum estrógeno será adicionado durante o resto do estudo.
[000192] Camundongos nus atímicos fêmeas (Hsd:Athymic Nude- Fox1nu) de 6 a 9 semanas de idade no início da fase experimental, serão obtidos do Harlan Laboratories (Gannat, France). Os animais serão mantidos em gaiolas específicas livre de patógenos nas instalações para animais do Center for Exploration and Experimental Functional Research (CERFE, Evry, France). Os animais serão liberados para o laboratório pelo menos 7 dias antes das experiências durante cujo tempo elas serão aclimatados nas condições de laboratório. Os camundongos serão alojados em grupos de um máximo de 7 animais durante o período de aclimatação e 5 animais durante a fase experimental. Os camundongos serão alojados dentro de gaiolas ventiladas individualmente (IVC) de plástico de Polysulfone (PSU) (mm 213 W x 362 D x 185 H, Allentown, USA) com sabugos de milho como forragem para animais esterilizados e livres de poeira. Alimento e água serão esterilizados. Os animais serão alojados sob um ciclo de claro-escuro (ciclo circadiano de 14 horas de luz artificial) e temperatura ambiente e umidade controladas. Composto A1: 75 mg/kg de base livre, p.o. Volume de administração: 5 mL/kg (isto é 125 μl para um camundongo de 25 g) Via de administração: p.o. Forma: solução Veículo: 0,5 % Metilcelulose em água Concentração: 15 mg/mL de base livre Composto C2: 30 e 20 mg/kg de base livre, p.o. Volume de administração: 5 mL/kg (isto é 125 μl para um camundongo de 25 g) Via de administração: p.o. Forma: solução Veículo: 10 % NMP / 90 % PEG300 Concentração: 6 mg/mL de base livre = 6,534 mg/mL de base de sal 4 mg/mL de base livre = 4,356 mg/mL de base de sal Composto C1: 35 mg/kg, p.o. Volume de administração: 5 mL/kg (isto é 125 μl para um camundongo de 25 g) Via de administração: p.o. Forma: suspensão Veículo: 0,5 % Metilcelulose em água Concentração: 7 mg/mL Veículo: NaCl 0,9 % Volume de administração: 5 mL/kg (isto é 125 μl para um ca- mundongo de 25 g) Via de administração: p.o. COMPOSTOS DE COMPARAÇÃO: PADRÕES DE ASSISTÊNCIA Letrozol (Composto B1) 2,5 mg/kg (Femara®, Novartis) Volume de administração: 5 mL/kg (isto é 125 μl para um 25 g mouse) Via de administração: p.o. Forma: Suspensão Veículo: 0,9 % NaCl Concentração: 0,5 mg/mL Exemestano 25 mg/kg (Composto B2, Aromasine®, Pharmacia) Dose: 25 mg/kg Volume de administração: 5 mL/kg (isto é 125 μl para um camundongo de 25 g) Via de administração: p.o. Forma: Suspensão Veículo: 0,9 % NaCl Concentração: 5 mg/mL Grupos de Estudo e Regime
Figure img0046
(*) qd x56: de D0 a D55 (**) X26-30 qd: de D0 a D25 em 30 mg/kg, depois de D26 a D56 em 20 mg/kg
[000193] Em grupos de combinação, os 2 ou 3 compostos serão ad-ministrados sem atraso.
[000194] O volume de dosagem será ajustado individualmente com o peso corporal. Em cada grupo experimental, a dose mencionada será aplicada para todos os camundongos.
Indução do modelo de enxerto de tumor
[000195] Os tumores da mesma transição serão transplantados sub- cutaneamente em 5 a 10 camundongos (camundongos doadores, transição (n-1)). Quando estes tumores atingem 1000 a 2000 mm3, os camundongos doadores serão sacrificados por deslocamento cervical, os tumores serão assepticamente extirpados e dissecados. Após a remoção das áreas necróticas, os tumores serão cortados em fragmentos que medem aproximadamente 20 mm3 e transferidos em meio de cultura antes de serem enxertados.
[000196] Os camundongos serão anestesiados com cetami- na/xilazina, e depois a pele será submetida a assepsia com uma solução de cloro-hexidina, incisão ao nível da região interescapular, e um fragmento de tumor de 20 mm3 será colocado no tecido subcutâneo. A pele será fechada com grampos.
[000197] Todos os camundongos da mesma experiência serão im-plantados no mesmo dia.
Critérios de inclusão
[000198] Camundongos saudáveis com idade entre 6 a 9 semanas e pesando pelo menos 20 g serão incluídos no estudo. Os camundongos serão distribuídos em diferentes grupos de acordo com seu volume de tumor para fornecer um volume de tumor médio e mediano homogêneo em cada uma das Subdivisões de tratamento. Os tratamentos serão atribuídos aleatoriamente nas gaiolas que alojam até 5 camundongos.
[000199] Para cada grupo, 10 camundongos com tumores estabele- cidos e volume médio de tumor variando de 108 (6x6) a 288 (9x8) mm3 serão incluídos no estudo. No caso em que o crescimento do tumor é heterogêneo, o tamanho do grupo pode ser reduzido (até 8 camundongos / grupo) e/ou a inclusão pode ser escalonada.
Observações Animais
[000200] A partir do dia de enxerto para a conclusão do estudo, os animais serão observados todos os dias, com relação à aparência física, comportamento e alterações clínicas.
Medições do tumor e monitoramento do peso corporal
[000201] O volume do tumor será avaliado através da medição dos diâmetros do tumor com um compasso de calibre, quinzenal durante o período de tratamento e uma vez por semana durante o período de seguimento. A Fórmula TV (mm3) = [comprimento (mm) x largura (mm)2]/2 será utilizada, onde o comprimento e a largura são as mais longas e os diâmetros do tumor mais curtos, respectivamente.
[000202] Os tumores não serão pesados no final da fase experimental.
[000203] Todos os animais serão pesados quinzenalmente durante o período de tratamento e uma vez por semana durante o período de seguimento.
[000204] A não ser que de outra maneira especificada pela Pessoa Responsável, caso em que a perda de peso corporal chega a 15 % em relação com o 1o dia de tratamento, DietGel Recovery® será dado para todo o grupo em que se observa a perda de peso corporal.
Critérios para sacrifício ético
[000205] Cada animal será sacrificado se uma das seguintes condições for encontrada: - Perda de peso corporal (BWL) > 20 % em relação ao 1o dia de tratamento por 3 medições consecutivas (2 dias ou 48 horas). - Alteração geral do comportamento ou sinais clínicos. - Volume do tumor > 2000 mm3.
[000206] A não ser que de outra maneira especificada, nenhuma ne-cropsia será executada no sacrifício.
Estágios finais (o que ocorrer primeiro)
[000207] Cada grupo de animais será sacrificado se as duas seguintes condições forem encontradas: - Um volume de tumor de 2000 mm3 é alcançado por pelo menos um animal - E o volume de tumor mediano inicial foi aumentado de 3 a 5 vezes.
[000208] Os estágios finais para o experimento são: - uma fase de tratamento de 8 semanas* - e uma fase de seguimento de 57 dias. (*) Fase de tratamento pode ser prolongada por 2 ou 3 semanas, se nenhuma toxicidade for observada e se necessário de acordo com a "Indução do modelo de enxerto de tumor".
ANÁLISE DE DADOS
[000209] O Dia 0 será sempre considerado o primeiro dia de tratamento. Os dias da experiência serão subsequentemente numerados de acordo com esta definição. Os registros serão expressos como média +/- erro padrão da média (média +/- sem) e mediana +/- interquartil (média +/- IQR).
[000210] A análise estatística será feita para cada medição pelo teste de comparação não paramétrico Mann-Whitney utilizando o software GraphPad Prism. Cada grupo tratado será comparado com o grupo de controle.
[000211] As Figuras de 20 a 22 ilustram alguns resultados deste estudo.

Claims (12)

1. Combinação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende: (i) um Composto A1, descrito na Fórmula A1 abaixo:
Figure img0047
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (ii) letrozol, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Combinação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) Composto A1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) letrozol.
3. Combinação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de câncer sensível a hormonas e/ou positivo para receptor de hormônio.
4. Combinação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o câncer é um tumor sólido.
5. Combinação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o câncer é se-lecionado do grupo que consiste em câncer de mama, câncer de en- dométrio, câncer de ovário e câncer cervical.
6. Combinação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o câncer é câncer de mama.
7. Combinação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o câncer é um câncer positivo para o receptor de estrogênio.
8. Combinação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o câncer de mama é câncer de mama positivo para receptor de estrogênio.
9. Combinação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de câncer de mama HR +, HER2-.
10. Combinação farmacêutica, de acordo com a reivindica-ção 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de câncer de mama avançado ER +, HER2-.
11. Uso de: (i) um primeiro agente, que é o Composto A1 descrito pela Fórmula A1 abaixo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure img0048
e de (ii) um segundo agente, que é letrozol, o referido uso sendo caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma combinação farmacêutica para tratar câncer de mama sensível ao hormônio e/ou câncer de mama positivo para receptor de hormônio.
12. Uso, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o câncer de mama é HR +, câncer de mama HER2.
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