BR112014012409B1 - Composições de buprenorfina e antagonistas do receptor -opioide - Google Patents

Abstract

COMPOSIÇÕES DE BUPRENORFINA E ANTAGONISTAS DO RECEPTOR MU-OPIÓIDE. A invenção refere-se a uma composição que compreende a buprenorfina e um antagonista do receptor micro-opioide, em que a composição é caracterizada por um Índice de Atividade Agonista:Antagonista (AAnAI) de entre cerca de 0,7 e cerca de 2,2; em que (Fórmula).

Description

PEDIDOS RELACIONADOS

[001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório U.S. N° 61/576.233, depositado em 15 de dezembro de 2011. Os ensinamentos completos dos pedidos acima estão incorporados neste documento para referência.

FUNDAMENTOS

[002] O sistema de neuropeptídeo de opioide desempenha um papel importante na regulação de transtornos do humor. [Machado-Viera R. et al.; Depression and Anxiety, 28 (4) 2011, 267-281]. Os peptídeos opioides e seus receptores são candidatos potenciais para o desenvolvimento do novo tratamento antidepressivo. As ações de opioides endógenos e opiáceos são mediadas por três tipos de receptores (μ, δ e K), que são acoplados aos sistemas efetores intracelulares diferentes. [Berrocoso E. et al., Current Pharmaceutical Design, 15(14)2009, 1612-22]. Como tal, os agentes que podem modular as ações de um ou mais dos tipos de receptores opioides com seletividade e sensibilidade são importantes para tratar as diversas doenças e transtornos regulados pelo sistema de opioides.

[003] O sistema μ-opioide tem um efeito profundo sobre o estado emocional e é modulado no contexto de transtornos depressivos maiores (MDD) e alterações no estado emocional. Os receptores μ-opioides estão presentes e densamente distribuídos nas regiões cerebrais implicadas na resposta a estressores e a regulação e a integração de estímulos emocionalmente significativos. Esses incluem regiões corticais, incluindo o cingulado anterior rostral, o córtex pré- frontal [Eisenberger, Science 302, 2003, 290-2; Kennedy Arch Gen Psychiatry 63(11), 2006, 1199-208; Zubieta, Science, 293 2001, 311-5; Zubieta, Arch Gen Psychiatry, 60(11), 2003, 1145-53]. De forma subcortical, o sistema μ-opioide é conhecido por ter um papel regulador proeminente na via estriatopalidal (núcleo accumbens, ventral pallidum) e nos circuitos associados (por exemplo, amígdala, tálamo, córtex insular) envolvidos na avaliação e na resposta a estímulos salientes, ambos de recompensa e de não recompensa [Anderson AK, e Sobel N. Neuron 39(4) 2003, 581-3; Horvitz JC., Behav Neurosci. 114(5), 2000, 934-9; Koob and Le Alcoholism Clinical & Experimental Research, 2001 25(5 Suppl.) 2001, 144S-151S; Napier e Mitrovic, Ann N Y Acad Sci., 1999, 176-201; Price 2000; Quirarte, Brain Res., 808(2), 1998, 134-40.; Steiner e Gerfen, Exp Brain Res., 60-76,1998; Zubieta, Science, 293 2001, 311-5]. A ativação dos receptores μ-opioides aumenta a dopamina que pode contribuir para efeitos antidepressivos, incluindo a intensificação do tônus hedônico e da sensação de contentamento, mas levará também ao abuso quando o aumento de dopamina for maior do que o necessário para tratar os sintomas da depressão.

[004] Os estudos de tomografia por emissão de pósitrons (PET) em humanos demonstraram efeitos funcionais do sistema μ-opioides na regulação do humor. A disponibilidade do receptor μ-opioide in vivo no córtex temporal subamigdalar foi descoberta se correlacionar inversamente com as respostas metabólicas desta região para a apresentação de um desafio emocional negativo [Liberzon, Proc Natl Acad Sci. 99(10): 2002, 7084-9]. Em um estudo de PET posterior, desafios emocionais foram mostrados provocar ainda mais diferenças na atividade μ do cérebro entre sujeitos humanos normais, pacientes com MDD responsivo a SSRI, e pacientes com depressão resistente ao tratamento [Kennedy, Curr. Psychiatry Rep. 8(6), 2006, 437-44].

[005] Tem tido a hipótese de que o bloqueio da ativação do receptor K terá um efeito terapêutico benéfico no tratamento da depressão. A hipótese baseia-se na evidência humana e animal gerada principalmente durante as duas últimas décadas. A discussão seguinte é adaptada de uma revisão recente por Knoll e Carlezon, Jr. [Brain Res. 2010, 56-73,2010]. Considerando que a ativação do receptor μ-opioides resulta na elevação do humor em humanos, a ativação do receptor k-opioide está associada a efeitos adversos sobre o humor, incluindo disforia e anedonia [Pfeiffer, Horm Metab Res.,18(12): 1986, 842-8].

[006] Anatomicamente, o receptor K-opioide e dinorfina, o ligante K endógeno primário, são expressos ao longo de áreas cerebrais do sistema límbico implicadas na fisiopatologia da depressão. Além de disforia e anedonia, alguns aspectos dos efeitos aversivos da ativação K parecem envolver o aumento de ansiedade. Os receptores K-opioides e a dinorfina são expressas por todas as áreas cerebrais envolvidas no medo e ansiedade, incluindo a amígdala e amígdala estendida [Alheid 2003; Fallon e Leslie 1986; Mansour, 1995b]. O efeito do bloqueio K em humanos ainda tem de ser testado em humanos; uma sonda farmaceuticamente aceitável iludiu os esforços da química medicinal.

[007] A depressão resistente ao tratamento (TRD), uma doença generalizada onde pacientes com MDD não obtêm uma resposta adequada à terapia antidepressiva do inibidor da recaptação da monoamina. Apesar do surgimento de vários novos agentes terapêuticos em décadas recentes, a TRD continua como um grande problema clínico e de saúde pública que resulta em consequências adversas significativas para os pacientes, famílias e para a sociedade como um todo [Gibson, J., Manag. Care, 16:370-377, 2010; Sackeim, J Clin Psychiatry, 62 Suppl 16:10-17, 2001]. Antes do advento dos inibidores da monoamina oxidase (MAOIs) e de antidepressivos tricíclicos (TCAs), os opioides foram a modalidade terapêutica principal para a depressão. A caracterização moderna do sistema opioide endógeno elaborou o papel dos peptídeos opioidérgicos na regulação de comportamentos de resposta ao estresse e do tônus hedônico. A buprenorfina, um agonista μ-opioide parcial, foi relatado como sendo útil no tratamento da depressão em pacientes onde outras terapias disponíveis falharam. [Callaway, Soc. Biol. Psychiatry, 39, 1996, 989-990; Emrich et al., Neuropharmacology, 22, 1983, 385-388; Bodkin et al., J. Clin. Psychopharmacology, 15, 49-57, 1995].

[008] Embora os agonistas opioides tenham efeitos antidepressivos, eles geralmente não são usados para tratar a depressão. O uso prolongado de um agonista μ-opioide total pode resultar no desenvolvimento da dependência de opioides nos pacientes. Além disso, existem outros efeitos colaterais indesejáveis, incluindo potencial viciante, sedação, depressão respiratória, náusea e constipação que acompanharão o uso agudo e crônico de opioides. A buprenorfina é um agonista μ-opioide parcial que produz efeitos agonistas μ- opioide típicos e efeitos colaterais, tais como potencial viciante e depressão respiratória, enquanto produz efeitos máximos que são inferiores àqueles dos agonistas totais, como heroína e metadona. A buprenorfina produz efeito agonista μ suficiente para permitir que os indivíduos viciados em opioides descontinuem o uso indevido de opioides sem experimentar sintomas de abstinência.

[009] Embora haja muitos compostos conhecidos de ligação ao receptor de opioide, há pouca evidência para orientar a manutenção da depressão que não respondeu a um curso de antidepressivos. A depressão refratária ao tratamento é um importante problema de saúde pública e grandes ensaios pragmáticos são necessários para informar a prática clínica. [Stimpson et al. The British Journal of Psychiatry, (2002) 181: 284-294]. Ainda há uma necessidade de desenvolver tratamentos eficazes de transtornos do humor, em particular, transtornos depressivos maiores.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0010] A invenção refere-se a uma composição que compreende buprenorfina e um antagonista do receptor μ-opioide em que a composição é caracterizada por um Índice de Atividade Agonista:Antagonista (AAnAI) de entre cerca de 0,70 e cerca de 2,2; em que:

[0011] em que, EC50 representa a metade da concentração sérica eficaz máxima de buprenorfina, expressa em nM;

[0012] IC50 representa a metade da concentração inibitória máxima do antagonista μ-opioide em humanos, expressa em nM;

[0013] Cmax(BUP) representa a concentração sérica ou plasmática máxima de buprenorfina e/ou de um metabólito agonista do receptor μ-opioide de buprenorfina, expressa em nM; e

[0014] Cmax(ANTAGONISTA) representa a concentração sérica máxima do antagonista μ opioide e/ou um metabolito antagonista do receptor μ-opioide do referido antagonista μ-opioide, expresso em nM.

[0015] A invenção refere-se ainda ao tratamento da depressão, compreendendo a administração de uma composição, de acordo com a invenção, a um sujeito em necessidade.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0016] O exposto anteriormente e outros objetos, características e vantagens da invenção estarão evidentes a partir da seguinte descrição mais específica das modalidades preferenciais da invenção, conforme ilustrado nas figuras acompanhantes nas quais caracteres de referência semelhantes referem-se às mesmas partes ao longo de vistas diferentes. As figuras não estão necessariamente em escala, em vez dá-se ênfase sobre a ilustração dos princípios da invenção.

[0017] FIG. 1: Efluxo de dopamina na parte externa do núcleo accumbens após a administração da buprenorfina em doses de 0,001 mg/kg, 0,01 mg/kg, 0,1 mg/kg e 1 mg/kg após a administração subcutânea (SC).

[0018] FIG. 2: Média do efluxo de dopamina após a administração (SC) da buprenorfina em doses crescentes.

[0019] FIG. 3: Redução do efluxo de dopamina na parte externa do núcleo accumbens após a administração do Composto-1, Composto-10, naltrexona e nalmefeno com Buprenorfina (0,1 mg/kg).

[0020] FIG. 4: Log do Índice de Atividade (Log AAnAI) versus o efluxo de dopamina para o Composto-1, Composto-10, naltrexona e nalmefeno com Buprenorfina (0,1 mg/kg).

[0021] FIG. 5: Aumento da imobilidade após concentrações aumentadas do Composto-1 no teste de nado forçado em ratos WKY tratados com Buprenorfina (0,1 mg/kg).

[0022] FIG. 6: O efeito do Composto-1 no efluxo de dopamina em ratos WKY submetidos ao teste de nado forçado após o tratamento com Buprenorfina (0,1 mg/kg).

[0023] FIG. 7: O efluxo do Composto-1 na liberação do ácido 5-Hidroxi- indoleacético (5-HIAA) em ratos WKY submetidos ao teste de nado forçado após o tratamento com Buprenorfina (0,1 mg/kg).

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0024] A invenção refere-se a uma composição que compreende buprenorfina e outro composto de ligação ao receptor opioide, em que o composto de ligação ao receptor opioide é um antagonista do receptor μ-opioide, e a composição tem um Índice de Atividade Agonista:Antagonista (AAnAI) de entre cerca de 0,70 e cerca de 2,2; em que:

[0025] em que, EC50 representa a metade da concentração sérica eficaz máxima de buprenorfina, expressa em nM;

[0026] IC50 representa a metade da concentração inibitória máxima do antagonista μ-opioide em humanos, expressa em nM;

[0027] Cmax(BUP) representa a concentração sérica ou plasmática máxima de buprenorfina e/ou de um metabólito agonista do receptor μ-opioide de buprenorfina, expressa em nM; e

[0028] Cmax(ANTAGONISTA) representa a concentração sérica máxima do antagonista μ opioide e/ou um metabolito antagonista do receptor μ-opioide do referido antagonista μ-opioide, expresso em nM.

[0029] A buprenorfina (BUP) foi estudada em combinação com quantidades variantes de um antagonista opiáceo, o Composto-1. Este estudo utilizou duas razões do Composto-1, antagonista do receptor μ-opioide e buprenorfina, com as razões definidas pela quantidade de cada fármaco (em mg) administrada: a) 1:8 e b) 1:1 para avaliar a segurança e a tolerabilidade nos pacientes. A 1:8 (Composto1-BUP) mostrou um efeito antidepressivo, no entanto essa mudança do placebo não foi estatisticamente significativa. A razão 1:1 não apenas provou ser mais bem tolerada, mas inesperadamente também proporcionou uma clara melhoria (estatisticamente significativa e clinicamente significativa versus o placebo) na depressão ao longo da duração deste ensaio. Apesar de não querer estar ligada a qualquer teoria específica, pensava-se que na menor razão (1:8), maior atividade do agonista μ produziria maior melhoria nos efeitos antidepressivos. Foi um achado inesperado que a menor atividade μ, conforme exemplificado pela maior razão (1:1), não apenas foi suficiente para exercer um efeito antidepressivo, mas também os efeitos foram maiores do que aqueles observados com a razão 1:8. Embora as razões acima fossem baseadas na massa do fármaco distribuída, quando a farmacologia molecular, as concentrações sistêmicas alcançadas (uma função de biodisponibilidade pela via pretendida e depuração) e o grau relativo da atividade agonista:antagonista foram avaliados, ficou claro que uma atividade líquida do agonista opiáceo estava presente nas razões 1:1 e 1:8. Essa abordagem permitiu a determinação do grau preferencial de equilíbrio entre a atividade do agonista e antagonista para a manifestação de um antidepressivo, enquanto elimina os efeitos indesejados, por exemplo, a alta associação com o potencial viciante dos opioides. A razão 1:8 do Composto-1:BUP não resultou em uma melhoria estatística ou clinicamente significativa na depressão, e nesta razão, os pacientes relataram ainda uma "embriaguez" e sedação; o "índice de atividade agonista:antagonista" (AAnAI) calculado foi de 13,4. Em contraste, para a razão 1:1, o AAnAI foi de 1,3. Conforme usado neste documento, o termo "potencial viciante" refere-se à definição atual do Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) para a dependência de substâncias, definida como: a capacidade de um composto ou de uma substância em provocar dependência fisiológica, evidências de tolerância ou de abstinência. Sem estar ligado a nenhuma teoria específica, acredita-se que, para atingir o efeito antidepressivo desejado, o AAnAI preferido está entre os valores de cerca de 0,5 e 5,0, preferencialmente cerca de 0,7 e cerca de 2,2. Em uma modalidade, o AAnAI está entre cerca de 0,6 e 4,0. Em uma modalidade, o AAnAI está entre cerca de 0,7 e 3,0. Em uma modalidade preferencial, o AAnAI está entre cerca de 0,8 e cerca de 2,1, preferencialmente entre cerca de 1,0 e cerca de 2,0, preferencialmente entre cerca de 1,0 e cerca de 1,8, preferencialmente entre cerca de 1,1 e cerca de 1,6, preferencialmente entre cerca de 1,2 e cerca de 1,4, mais preferencialmente, cerca de 1,3.

[0030] Um AAnAI pode ser determinado para a buprenorfina e qualquer composto caracterizado como um antagonista do receptor μ. As seguintes informações são necessárias para o antagonista do receptor μ: 1) IC50 com base no ensaio de GTPYS; e 2) concentração Cmax após a dosagem. Para a buprenorfina, são necessários os seguintes: 1) EC50 com base no ensaio de GTPYS; e 2) concentrações Cmax após a dosagem. Outros ensaios funcionais também poderiam ser usados com base em cAMP ou outros parâmetros a jusante após a ativação do receptor; no entanto, o GTPyS é a abordagem preferencial. A dose que produz um valor de Cmax para a buprenorfina ou para o antagonista do receptor μ-opioide pode variar com a via de administração. Uma vez que o AAnAI é baseado na Cmax, este pode ser calculado para qualquer via de administração para a combinação. Assim, o AAnAI é a razão entre as atividades da buprenorfina e um antagonista do receptor μ, conforme mostrado abaixo:

[0031] Os valores de EC50 e IC50 para a buprenorfina (BUP) e para o Composto- 1 são mostrados na Tabela-1 abaixo: Estes valores foram determinados usando o ensaio funcional de GTPYS. Tabela 1

[0032] As concentrações plasmáticas da buprenorfina e do Composto-1 foram determinadas nos pacientes após os diferentes paradigmas de dosagem. (Tabela 2) Os valores de Cmax estão relatados abaixo para cada fármaco. Os valores de Cmax são normalmente relatados como massa/mL. Estes parâmetros refletem a potência da buprenorfina e do antagonista do receptor μ-opioide. Tabela 2

[0033] A Cmax do Composto-1 varia de 3,7 a 77X, seu valor de IC50 para a inibição do receptor μ-opioide, enquanto a Cmax da buprenorfina varia de cerca de 57 99X, sua EC50 como um agonista parcial. Na menor razão (1:8), a atividade do agonista parcial μ dominaria. Enquanto na maior razão (1:1) a sinalização de μ seria enormemente diminuída. Isto concorda com os dados clínicos observados. Também estabelece a razão desejada que seria necessária para qualquer antagonista μ, em combinação com BUP, tratar a depressão, enquanto elimina a "embriaguez" e o desenvolvimento da dependência. O intervalo desejado para esta razão, definida neste documento como o AAnAI, seria de cerca de 0,5 a cerca de 5 para qualquer fármaco que exibe atividade antagonista no receptor μ, incluindo o Composto-1, naltrexona e nalmefeno. Nessas razões de μ, a sinalização se adequa para exercer um efeito antidepressivo, sem que o paciente experimente os sinais de estar associado com o potencial viciante dos opioides, em particular a buprenorfina.

[0034] O AAnAI pode ser calculado para qualquer antagonista μ-opioide. A naltrexona e nalmefeno são dois antagonistas μ-opioide comuns. No exemplo abaixo, o AAnAI para a naltrexona é mostrado para um intervalo de valores de Cmax com base em uma dose de buprenorfina de 8 mg. Uma vez que o valor funcional de IC50 é 4,8 nM para a naltrexona, valores maiores de Cmax são necessários para alcançar o mesmo AAnAI como com o Composto-1. (Tabela 3) O intervalo de dose estimado de naltrexona estaria entre 350 e 1050 mg para cobrir as razões da razão da "atividade agonista:antagonista da BUP" de entre 1 e 2. Tabela 3

[0035] Além das diferenças na potência dos antagonistas, as propriedades ADME (Absorção, Distribuição, Metabolismo e Excreção) do composto ilustram por que uma simples razão baseada na dose administrada não pode ser usada para prever a capacidade da combinação da buprenorfina e um antagonista opiáceo para tratar a depressão. Novamente usando a naltrexona como o exemplo, as concentrações plasmáticas obtidas com uma dose de 50 mg de naltrexona são ilustradas. A Cmax para a naltrexona é aproximadamente de 10 ng/mL. A naltrexona exibe farmacocinética razoavelmente proporcional à dose. Consequentemente, a dose oral de naltrexona necessária para alcançar o AAnAI desejado seria de entre cerca de 350 e 750 mg. De modo considerável, para obter o mesmo AAnAI mostrado para ter um claro benefício clínico para a combinação de buprenorfina-Composto-1, a dose de naltrexona necessária seria de cerca de 625 mg, e a razão simples baseada na dose oral seria de quase 80:1.

[0036] Cálculos semelhantes podem ser feitos para o nalmefeno (Tabela 4) com base nos valores da literatura publicada para a IC50 (13 nM) e concentrações plasmáticas relatadas após a administração oral. Com base na literatura disponível, para alcançar o AAnAI desejado, são necessárias concentrações plasmáticas de cerca de 210 a 400 ng/mL. Tabela 4

[0037] A IC50 para o nalmefeno foi determinada, usando os métodos descritos neste documento e encontrou-se ser mais potente do que o anteriormente descrito na literatura. Os valores de AAnAI com base em uma IC50 de 2,2 nM são fornecidos abaixo, na Tabela 4A. Tabela 4ª

[0038] Em algumas modalidades, a administração de um antagonista que resulta em um AAnAI de entre cerca de 0,5 a cerca de 5,0, preferencialmente entre cerca de 0,7 a 2,2, modula a liberação de dopamina. Em uma modalidade, a administração de uma combinação de buprenorfina e um antagonista da invenção resulta em uma diminuição da produção de dopamina na parte externa do núcleo accumbens, em comparação com a administração de buprenorfina sozinha. Em uma modalidade preferencial, a administração de uma combinação de buprenorfina e Composto-1 tendo um índice de atividade de entre cerca de 0,7 e cerca de 2,2 resulta em uma redução na liberação de dopamina, em comparação com a administração de buprenorfina sozinha. Em uma modalidade preferencial, a combinação de buprenorfina e um antagonista da invenção resulta em um nível médio de dopamina de entre cerca de 1 pg/amostra a cerca de 2 pg/amostra, enquanto que a administração de buprenorfina sozinha (0,1 mg/kg) resulta em cerca de 3 pg/amostra após 2 horas. Em uma modalidade, a combinação de buprenorfina e um antagonista da invenção, tendo um AAnAI de entre cerca de 0,7 a cerca de 2,2, resulta em uma redução na liberação de dopamina de entre cerca de 25% a cerca de 75%, em comparação com a administração de buprenorfina sozinha em um teste de efluxo estimulado de dopamina. Sem ligado a qualquer teoria específica, a redução na liberação de dopamina é postulada para ser útil na redução da preferência do fármaco e do potencial viciante da buprenorfina, enquanto mantém propriedades que contribuem para um efeito antidepressivo. De modo considerável, a atenuação da sinalização μ-opioide, atingindo ainda um AAnAI de menos de 0,5, seria indesejável com uma perda do efeito antidepressivo.

[0039] Em uma modalidade preferencial, o antagonista do receptor μ-opioide é um composto de Fórmula I:

ou um sal, éster ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que; s é 0, 1 ou 2; t é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7; X é S ou O; R1 é selecionado de alifático, alifático substituído, arila, arila substituída, heterociclila ou heterociclila substituída; cada R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 é independentemente selecionado de nada, hidrogênio, halogênio, -OR20, -SR20, -NR20R21, -C(O)R20, -C(O)OR20, - C(O)NR20R21, -N(R20)C(O)R21, -CF3, -CN, -NO2, -N3, acila, alcóxi, alcóxi substituído, alquilamino, alquilamino substituído, dialquilamino, dialquilamino substituído, alquiltio substituído ou não substituído, alquilsulfonila substituída ou não substituída, alifático opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, heterociclica ou heterociclica substituída; cada R9 e R10 é selecionado de hidrogênio, alifático, alifático substituído, arila, arila substituída, heterociclila ou heterociclila substituída; alternativamente, dois de R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 juntos com os átomos aos quais eles estão ligados para formar um anel opcionalmente substituído; alternativamente R2 e R3 juntos com o carbono ao qual eles estão ligados para formar um grupo C=X; em que cada R20 e R21 é independentemente selecionado de nada, hidrogênio, halogênio, -OH, -SH, -NH2, -CF3, -CN, -NO2, -N3, -C(O)OH, -C(O)NH2, acila, alcóxi, alcóxi substituído, alquilamino, alquilamino substituído, dialquilamino, dialquilamino substituído, alquiltio substituído ou não substituído, alquilsulfonila substituído ou não substituído, alifático, alifático substituído, arila ou arila substituída; e alternativamente R9 e R10 juntos com o átomo ao qual eles estão ligados para formar um anel opcionalmente substituído; alternativamente dois grupos R5, ou um grupo R5 e um R6, juntos com o carbono ao qual eles estão ligados para formar um grupo C=X.

[0040] Em uma modalidade mais preferencial, o antagonista do receptor μ é um composto de Fórmula II:

Fórmula II, ou um sal, éster ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que; X é S ou O; Ri é — (CH2)n-C-C3H5, — (CH2)n-C-C4H7, —(CH2)n—C—C5H9, —(CH2)n—CH=CH2 OU - (CH2)n-CH=C(CH3)2 em que n e m são independentemente 0, 1, 2 ou 3; R6 e R7 são independentemente H, -OH ou R6 e R7 juntos formam um grupo -O- ou -S-; e R5 e Rii são independentemente H, -OH, OCH3 ou R5 e Ri juntos formam um grupo =O ou =CH2.

[0041] Em uma modalidade mais preferencial, o antagonista do receptor μ é selecionado de:

[0042] A invenção refere-se ainda ao tratamento que compreende a administração de uma composição, de acordo com a invenção, a um sujeito em necessidade. Em uma modalidade preferencial, o transtorno depressivo é selecionado de transtorno depressivo maior, depressão crônica, episódios depressivos maiores recorrentes unipolares graves, transtorno distímico, neurose depressiva e depressão neurótica, depressão melancólica, depressão atípica, depressão reativa, depressão resistente ao tratamento, transtorno afetivo sazonal e depressão pediátrica; síndrome pré- menstrual, transtorno disfórico pré-menstrual, ondas de calor, transtornos bipolares ou depressão maníaca, transtorno bipolar I, transtorno bipolar II e transtorno ciclotímico. Em uma modalidade preferencial, o transtorno depressivo maior é um transtorno depressivo maior. Em uma modalidade mais preferencial, o transtorno depressivo é a depressão resistente ao tratamento.

[0043] A invenção refere-se ainda ao tratamento do transtorno obsessivo compulsivo, bulimia nervosa, transtorno do pânico, transtorno de estresse pós- traumático (TEPT), transtorno disfórico pré-menstrual (TDPM), transtorno de ansiedade social e transtorno de ansiedade generalizada (GAD).

[0044] Definições

[0045] Estão listadas abaixo as definições de vários termos usados para descrever esta invenção. Essas definições se aplicam aos termos conforme eles são usados ao longo desta especificação e reivindicações, a menos que limitado o contrário em casos específicos, tanto individualmente quanto como parte de um grupo mais amplo.

[0046] O termo "grupo alifático" ou "alifático" refere-se a uma fração não aromática que pode ser saturado (por exemplo, ligação simples) ou pode conter uma ou mais unidades de insaturação, por exemplo, ligações duplas e/ou triplas. Um grupo alifático pode ser de cadeia reta, ramificada ou cíclica, pode conter carbono, hidrogênio ou, opcionalmente, um ou mais heteroátomos e pode ser substituído ou não substituído. Além dos grupos de hidrocarbonetos alifáticos, os grupos alifáticos incluem, por exemplo, polialcoxialquis, tais como polialquileno glicóis, poliaminas e poli-iminas, por exemplo. Esses grupos alifáticos podem ser ainda substituídos. Entende-se que os grupos alifáticos podem incluir alquila, alquila substituída, alquenila, alquenila substituída, alquinila, alquinila substituída e grupos cicloalquila substituídos ou não substituídos, conforme descrito neste documento.

[0047] O termo "acila" refere-se a uma carbonila substituída por hidrogênio, alquila, cicloalquila parcialmente saturada ou totalmente saturada, heterociclila, arila ou heteroarila parcialmente saturada ou totalmente saturada. Por exemplo, acila inclui grupos, tais como alcanoíla (C1-C6) (por exemplo, formila, acetila, propionila, butirila, valerila, caproíla, t-butilacetila, etc.), cicloalquilcarbonila (C3 C6) (por exemplo, ciclopropilcarbonila, ciclobutilcarbonila, ciclopentilcarbonila, ciclo-hexilcarbonila, etc.), carbonila heterocíclica (por exemplo, pirrolidinilcarbonila, pirrolid-2-ona-5-carbonila, piperidinilcarbonila, piperazinilcarbonila, tetrahidrofuranilcarbonila, etc.), aroíla (por exemplo, benzoíla) e heteroaroíla (por exemplo, tiofenil-2-carbonila, tiofenil-3-carbonila, furanil-2-carbonila, furanil-3-carbonila, 1H-pirroil-2-carbonila, 1H-pirroil-3- carbonila, benzo[b]tiofenil-2-carbonila, etc.). Além disso, a porção alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila do grupo acila pode ser qualquer um dos grupos descritos nas respectivas definições. Quando indicado como sendo "opcionalmente substituído", o grupo acila pode ser não substituído ou opcionalmente substituído por um ou mais substituintes (normalmente, de um a três substituintes) independentemente selecionados do grupo de substituintes listados abaixo na definição de "substituído" ou a porção alquila, cicloalquila, heterociclo, arila e heteroarila do grupo acila podem ser substituídas conforme descrito acima na lista preferencial e mais preferencial dos substituintes, respectivamente.

[0048] O termo "alquila" destina-se a incluir os grupos/radicais de hidrocarboneto alifático saturado substituídos ou não substituídos, com cadeia reta e ramificada, tendo o número especificado de carbonos. Os grupos alquila preferenciais compreendem cerca de 1 a cerca de 24 átomos de carbono (“C1-C24”). Outros grupos alquila preferenciais compreendem cerca de 1 a cerca de 8 átomos de carbono (“C1-C8”), tais como cerca de 1 a cerca de 6 átomos de carbono (“C1 C6”), ou tal como cerca de 1 a cerca de 3 átomos de carbono (“C1-C3”). Exemplos de radicais alquila C1-C6 incluem, mas não estão limitados a, radicais metila, etila, propila, isopropila, n-butila, terc-butila, n-pentila, neopentila e n-hexila.

[0049] O termo "alquenila" refere-se a radicais lineares ou ramificados tendo pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono. Esses radicais contêm, preferencialmente, de cerca de dois a cerca de vinte e quatro átomos de carbono (“C2-C24”). Outros radicais alquenila preferenciais são radicais "alquenila inferiores" que têm de dois a cerca de dez átomos de carbono (“C2-C10”), tais como etenila, alila, propenila, butenila e 4-metilbutenila. Os radicais alquenila inferiores preferenciais incluem 2 a cerca de 6 átomos de carbono (“C2-C6”). Os termos "alquenila" e "alquenila inferior" englobam os radicais que têm orientações "cis" e "trans" ou, alternativamente, orientações "E" e "Z".

[0050] O termo "alquinila" refere-se a radicais lineares ou ramificados tendo pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono. Esses radicais contêm, preferencialmente, de cerca de dois a cerca de vinte e quatro átomos de carbono (“C2-C24”). Outros radicais alquinila preferenciais são radicais "alquinila inferiores" tendo de dois a cerca de dez átomos de carbono, tais como propargil, 1-propinila, 2-propinila, 1-butino, 2-butinila e 1-pentinila. Os radicais alquinila inferiores preferenciais incluem de 2 a cerca de 6 átomos de carbono (“C2-C6”).

[0051] O termo "cicloalquila" refere-se a radicais carbocíclicos saturados, tendo de três a cerca de doze átomos de carbono ("C3-C12"). O termo "cicloalquila" abrange os radicais carbocíclicos saturados, tendo de três a cerca de doze átomos de carbono. Exemplos desses radicais incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclohexila.

[0052] O termo "cicloalquenila" refere-se a radicais carbocíclicos parcialmente insaturados, tendo de três a doze átomos de carbono. Os radicais cicloalquenila que são radicais parcialmente insaturados que contêm duas ligações duplas (que podem ou não ser conjugados) podem ser chamados "cicloalquildienila". Os radicais cicloquenila mais preferenciais são radicais "cicloalquenila inferiores", tendo de quatro a cerca de oito átomos de carbono. Exemplos desses radicais incluem ciclobutenila, ciclopentenila e ciclo-hexenila.

[0053] O termo "alquileno", conforme usado neste documento, refere-se a um grupo bivalente derivado de um hidrocarboneto saturado de cadeia reta ou de cadeia ramificada tendo o número especificado de átomos de carbonos. Exemplos de grupos alquileno incluem, mas não estão limitados a, etileno, propileno, butileno, 3-metil-pentileno e 5-etil-hexileno.

[0054] O termo "alquenileno", conforme usado neste documento, denota um grupo bivalente derivado de uma fração de hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada contendo o número especificado de átomos de carbono, tendo pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono. Os grupos alquenilenos incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, etenileno, 2-propenileno, 2-butenileno, 1-metil-2-buten-1-ileno, e similares.

[0055] O termo"alquinileno", conforme usado neste documento, denota um grupo bivalente derivado de uma fração de hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada contendo o número especificado de átomos de carbono tendo pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono. Os grupos alquinileno representativos incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, propinileno, 1-butinileno, 2- metil-3-hexinileno, e similares.

[0056] O termo "alcóxi" refere-se a radicais contendo óxi lineares ou ramificados, cada um tendo porções alquila de um a cerca de vinte e quatro átomos de carbono ou, preferencialmente, de um a cerca de doze átomos de carbono. Os radicais alcóxi mais preferenciais são radicais "alcóxi inferiores", tendo de um a cerca de dez átomos de carbono e, mais preferencialmente, tendo de um a cerca de oito átomos de carbono. Exemplos desses radicais incluem metóxi, etóxi, propóxi, butóxi e terc-butóxi.

[0057] O termo "alcoxialquila" refere-se a radicais alquila tendo um ou mais radicais alcóxi ligados ao radical alquila, ou seja, para formar os radicais monoalcoxialquila e dialcoxialquila.

[0058] O termo "arila", sozinho ou em combinação, significa um sistema aromático contendo um, dois ou três anéis, em que esses anéis podem estar ligados em conjunto de forma pendente ou podem estar fundidos. O termo "arila" abrange os radicais aromáticos, tais como fenila, naftila, tetrahidronaftila, indano furanila, quinazolinila, piridila e bifenila.

[0059] Os termos "heterociclila", "heterociclo", "heterocíclico" ou "heterociclo" referem-se radicais em forma de anel contendo heteroátomo saturados, parcialmente insaturados e insaturados, que também podem ser chamados "heterociclila", "heterocicloalquenila" e "heteroarila" correspondentemente, onde os heteroátomos podem ser selecionados de nitrogênio, enxofre e oxigênio. Exemplos de radicais heterociclila saturada incluem um grupo heteromonocíclico com 3 a 6 membros saturado contendo de 1 a 4 átomos de nitrogênio (por exemplo, pirrolidinil, imidazolinidil, piperidino, piperazinil, etc.); grupo heteromonocíclico com 3 a 6 membros saturado contendo de 1 a 2 átomos de oxigênio e de 1 a 3 átomos de nitrogênio (por exemplo, morfolinil, etc.); grupo heteromonocíclico com 3 a 6 membros saturado contendo de 1 a 2 átomos de enxofre e de 1 a 3 átomos de nitrogênio (por exemplo, tiazolidinil, etc.). Exemplos de radicais heterociclila parcialmente insaturados incluem di-hidrotiofeno, di- hidropirano, di-hidrofurano e di-hidrotiazol. Os radicais heterociclila podem incluir um nitrogênio pentavalente, tal como nos radicais tetrazólio e piridínio. O termo "heterociclo" também abrange os radicais onde os radicais heterociclila estão fundidos com os radicais arila ou cicloalquila. Exemplos desses radicais bicíclicos fundidos incluem benzofurano, benzotiofeno e similares.

[0060] O termo "heteroarila" refere-se a radicais heterociclila aromáticos insaturados. Exemplos de radicais heteroarila incluem o grupo heteromonocíclico com 3 a 6 membros insaturado contendo de 1 a 4 átomos de nitrogênio, por exemplo, pirrolil, pirrolinil, imidazolil, pirazolil, piridil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, triazolil (por exemplo, 4H-1,2,4-triazolil, 1H-1,2,3-triazolil, 2H- 1,2,3-triazolil, etc.) tetrazolil (por exemplo, 1H-tetrazolil, 2H-tetrazolil, etc.), etc.; grupos heterociclila condensado insaturado contendo de 1 a 5 átomos de nitrogênio, por exemplo, indolil, isoindolil, indolizinil, benzimidazolil, quinolil, isoquinolil, indazolil, benzotriazolil, tetrazolopiridazinil (por exemplo, tetrazolo[1,5-b]piridazinil, etc.), etc.; grupo heteromonocíclico com 3 a 6 membros insaturado contendo um átomo de oxigênio, por exemplo, piranil, furil, etc.; grupo heteromonocíclico com 3 a 6 membros insaturado contendo um átomo de enxofre, por exemplo, tienil, etc.; grupo heteromonocíclico com 3 a 6 membros insaturado contendo de 1 a 2 átomos de oxigênio e de 1 a 3 átomos de nitrogênio, por exemplo, oxazolil, isoxazolil, oxadiazolil (por exemplo, 1,2,4- oxadiazolil, 1,3,4-oxadiazolil, 1,2,5-oxadiazolil, etc.) etc.; grupo heterociclicla condensado insaturado contendo de 1 a 2 átomos de oxigênio e de 1 a 3 átomos de nitrogênio (por exemplo, benzoxazolil, benzoxadiazolil, etc.); grupo heteromonocíclico com 3 a 6 membros insaturado contendo de 1 a 2 átomos de enxofre e de 1 a 3 átomos de nitrogênio, por exemplo, tiazolil, tiadiazolil (por exemplo, 1,2,4- tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, etc.) etc.; grupo heterociclila condensado insaturado contendo de 1 a 2 átomos de enxofre e de 1 a 3 átomos de nitrogênio (por exemplo, benzotiazolil, benzotiadiazolil, etc.) e similares.

[0061] O termo "heterocicloalquila" refere-se a radicais alquila substituídos por heterociclo. Os radicais heterocicloalquila mais preferenciais são radicais "heterocicloalquila inferiores" tendo de um a seis átomos de carbono no radical heterociclo.

[0062] O termo "alquiltio" refere-se a radicais contendo um radical alquila linear ou ramificado, de um a dez átomos de carbono ligados a um átomo de enxofre bivalente. Os radicais alquiltio preferenciais têm radicais alquila de um a vinte quatro átomos de carbono ou, preferencialmente, de um a doze átomos de carbono. Os radicais alquiltio mais preferenciais têm radicais alquila que são radicais "alquiltio inferiores" tendo de um a cerca de dez átomos de carbono. Os mais preferenciais são os radicais alquiltio tendo radicais alquila inferiores de um a cerca de oito átomos de carbono. Exemplos desses radicais alquiltio inferiores incluem metiltio, etiltio, propiltio, butiltio e hexiltio.

[0063] Os termos "aralquila" ou "arilalquila" referem-se aos radicais alquila substituídos por arila, tais como benzila, difenilmetila, trifenilmetila, feniletila e difeniletila.

[0064] O termo "arilóxi" refere-se aos radicais arila ligados através de um átomo de oxigênio a outros radicais.

[0065] Os termos "aralcóxi" ou "arilalcóxi" se referem aos radicais aralquila ligados através de um átomo de oxigênio a outros radicais.

[0066] O termo "aminoalquila" refere-se aos radicais alquila substituídos por radicais amino. Os radicais aminoalquila preferenciais têm radicais alquila com cerca de um a vinte quatro átomos de carbono ou, preferencialmente, de um a cerca de doze átomos de carbono. Os radicais aminoalquila mais preferenciais são "aminoalquila inferiores" que têm radicais alquila tendo de um a cerca de dez átomos de carbono. Os mais preferenciais são radicais aminoalquila tendo radicais alquila inferiores tendo de um a oito átomos de carbono. Exemplos desses radicais incluem aminometila, aminoetila, e similares.

[0067] O termo "alquilamino" denota grupos amino que são substituídos por um ou dois radicais alquila. Os radicais alquilamino preferenciais têm radicais alquila com cerca de um a cerca de vinte átomos de carbono ou, preferencialmente, de um a cerca de doze átomos de carbono. Os radicais alquilamino mais preferenciais são "alquilamino inferiores" que têm radicais alquila tendo de um a cerca de dez átomos de carbono. Os mais preferenciais são radicais alquilamino tendo radicais alquila inferiores tendo de um a cerca de oito átomos de carbono. O alquilamino inferior adequado pode ser N-alquilamino monossubstituído ou N,N-alquilamino dissubstituído, tal como N-metilamino, N-etilamino, N,N- dimetilamino, N,N-dietilamino ou similares.

[0068] O termo "substituído" refere-se à substituição de um ou mais radicais de hidrogênio numa determinada estrutura com o radical de um substituinte especificado incluindo, mas não se limitando a: halo, alquila, alquenila, alquinila, arila, heterociclila, tiol, alquiltio, ariltio, alquiltioalquila, ariltioalquila, alquilsulfonila, alquilsulfonilalquila, arilsulfonilalquila, alcóxi, arilóxi, aralcóxi, aminocarbonila, alquilaminocarbonila, arilaminocarbonila, alcoxicarbonila, ariloxicarbonila, haloalquila, amino, trifluorometila, ciano, nitro, alquilamino, arilamino, alquilaminoalquila, arilaminoalquila, aminoalquilamino, hidróxi, alcoxialquila, carboxialquila, alcoxicarbonilalquila, aminocarbonilalquila, acila, aralcoxicarbonila, ácido carboxílico, ácido sulfônico, sulfonila, ácido fosfônico, arila, heteroarila, heterocíclico, e alifático. Entende-se que o substituinte pode ser substituído posteriormente.

[0069] Por simplicidade, as frações químicas que são definidas e referidas ao longo deste podem ser frações químicas univalentes (por exemplo, alquila, arila, etc.) ou frações multivalentes sob as circunstâncias estruturais apropriadas claro para aqueles versados na técnica. Por exemplo, uma fração "alquila" pode ser referida como um radical monovalente (por exemplo, CH3-CH2-), ou em outros casos, uma fração de ligação bivalente pode ser "alquila", cujo caso aqueles versados na técnica irão entender a alquila como sendo um radical bivalente (por exemplo, -CH2-CH2-), que é equivalente ao termo "alquileno". De forma semelhante, nas circunstâncias nas quais as frações divalentes são necessárias e são indicadas como sendo “alcóxi”, “alquilamino”, “arilóxi”, “alquiltio”, "arila”, “heteroarila”, “heterocíclico”, “alquila” “alquenila”, “alquinila”, “alifático”, ou “cicloalquila”, aqueles versados na técnica irão entender que os termos "alcóxi”, “alquilamino”, “arilóxi”, “alquiltio”, “arila”, “heteroarila”, “heterocíclico”, “alquila”, “alquenila”, “alquinila”, “alifático”, ou “cicloalquila” referem-se à fração bivalente correspondente.

[0070] Os termos "halogênio" ou "halo", conforme usado neste documento, refere-se a um átomo selecionado de flúor, cloro, bromo e iodo.

[0071] Os termos "composto", "fármaco" e "pró-fármaco", conforme usado neste documento, todos incluem os sais farmaceuticamente aceitáveis, cocristais, solvatos, hidratos, polimorfos, enantiômeros, diastereoisômeros, racematos e similares dos compostos, fármacos e pró-fármacos com as fórmulas estabelecidas neste documento.

[0072] Os substituintes indicados como ligados através de pontos variáveis de ligação podem estar ligados a qualquer posição disponível na estrutura do anel.

[0073] Conforme usado neste documento, o termo "quantidade efetiva dos compostos do sujeito," no que se refere ao método de tratamento do sujeito, refere-se a uma quantidade do compostos do sujeito que, quando entregue como parte do regime de dose desejado, realiza a manutenção da doença ou do transtorno aos padrões clinicamente aceitáveis.

[0074] "Tratamento" ou "tratar" refere-se a uma abordagem para a obtenção de resultados clínicos benéficos ou desejados em um paciente. Para os efeitos desta invenção, resultados clínicos benéficos ou desejados incluem, mas não estão limitados a, um ou mais dos seguintes: alívio dos sintomas, diminuição do grau de uma doença, estabilização (isto é, não piora) de um estado da doença, prevenção da ocorrência ou da recorrência da doença, atraso ou retardamento da progressão da doença, melhora do estado da doença, e remissão (tanto parcial quanto total).

[0075] Conforme usado neste documento, o termo "transtorno depressivo maior" (MDD) é usado como esse termo é entendido na técnica, e se refere a um diagnóstico que é orientado pelos critérios diagnósticos listados em Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Quarta Edição (DSM-IV) ou CID-10, ou nas nomenclaturas semelhantes.

[0076] Pacientes sofrendo de "depressão resistente ao tratamento" incluem (1) aqueles que não respondem às doses padrão (isto é, significativamente superior ao placebo em estudos duplo-cego) de antidepressivos (tais como inibidores da monoamina oxidase (MAOIs), antidepressivos tricíclicos (TCAs), antidepressivos tetracíclicos (TeCAs), inibidores da recaptação seletiva de serotonina (SSRIs), e inibidores da recaptação de serotonina-noradrenalina (ISRNs)) administrados continuamente por uma duração mínima de 6 semanas, e (2) aqueles que não respondem às doses padrão de um antidepressivo (tal como inibidores da monoamina oxidase (MAOIs), antidepressivos tricíclicos (TCAs), antidepressivos tetracíclicos(TeCAs), inibidores da recaptação seletiva de serotonina (SSRIs), e inibidores da recaptação de serotonina-noradrenalina (ISRNs)) (monoterapia) administrada continuamente por uma duração mínima de 12 semanas. Um critério para determinar se depressão de um paciente é resistente ao tratamento com um antidepressivo é se uma pontuação do Clinical Global Impression Improvement (CGI-I) de 1 (muitíssimo melhorada) ou 2 (muito melhorada) não for alcançada no final de um ensaio de 6, 8 ou 12 semanas. A escala CGI-I é definida em Guy, W. (ed.): ECDEU Assessment Manual for Psychopharmacology, Revised, DHEW Pub. No. (ADM) 76-338, Rockville, Md., National Institute of Mental Health, 1976.

[0077] EXEMPLOS

[0078] Exemplo 1 - Um estudo randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, foi realizado avaliando a segurança e a tolerabilidade de uma combinação de buprenorfina com o Composto-1. O estudo foi conduzido em 32 adultos com transtorno depressivo maior, que tiveram uma resposta inadequada à terapia antidepressiva. Neste estudo, os sujeitos receberam uma dose sublingual uma vez por dia de placebo ou do Composto-1-BUP nas razões de dose de 1:8 ou 1:1 com doses em escala correspondentes de 0,25:2mg/0,5:4mg e 4:4mg/ 8:8 mg, respectivamente, por 7 dias.

[0079] Entre os eventos adversos mais comuns estavam tontura, náusea, vômitos e sedação (todos os quais foram relatados mais frequentemente pelos sujeitos no grupo de razão de 1:8 (Coorte A) versus os sujeitos na razão de 1:1 (Coorte B) ou grupos placebo). Por exemplo, enquanto cerca de 28,5% da Coorte A relataram sedação ou sonolência, apenas 7% da Coorte B relataram sedação ou sonolência. A ocorrência de tontura também foi significativamente maior na Coorte A (57%) comparada à Coorte B (29%). Um resumo dos eventos adversos mais comuns (isto é, aqueles relatados por > 10% dos sujeitos em qualquer grupo de tratamento) é fornecido na Tabela A: Tabela A: Comparação dos eventos adversos mais comuns (>10% em qualquer grupo) entre placebo, Coorte A e Coorte B

*Um sujeito de cada grupo ativo descontinuou devido aos vômitos. Coorte A: razão de 1:8 do Composto 1: Buprenorfina (0,25 mg: 2 mg para os dias 1 a 3 e 0,5 mg:4 mg para os dias 4 a 7) Coorte B: razão de 1:1 do Composto 1: Buprenorfina (4 mg:4mg para os dias 1 a 3 e 8 mg:8mg para os dias 4 a 7

[0080] A eficácia foi medida pelas alterações da base de referência para o Dia 7 no item 17 da Escala de Avaliação de Hamilton para Depressão (HAM-D-17) e a Escala de Avaliação de Depressão de Montgomery-Asberg (MADRS). Para os sujeitos tratados com o Composto-1-BUP nas razões de dose 1:8 e 1:1 ou placebo, alterações da média (desvio padrão) da base de referência para o dia 7 nas pontuações totais de HAM-D-17 foram -5,0 (6,1), -6,7 (3,4) e -1,0 (4,2), respectivamente (p = 0,032 para a razão de 1:1 versus placebo) e alterações da média (SD) da base de referência para o dia 7 nas pontuações totais de MADRS foram -8,5 (,4), -11,4 (6,6) e -3,5 (5,8), respectivamente. Vide as Tabelas B e C. TABELA B: Comparação da eficácia de tratamento entre placebo, Coorte A e Coorte B avaliada pela Escala de Avaliação de Depressão de Hamilton-17 (Pontuação Total)

*p valor do teste de Wilcoxon exato Coorte A: razão de 1:8 do Composto 1: Buprenorfina (0,25 mg: 2 mg para os dias 1 a 3 e 0,5 mg:4 mg para os dias 4 a 7) Coorte B: razão de 1:1 do Composto 1: Buprenorfina (4 mg:4mg para os dias 1 a 3 e 8 mg:8mg para os dias 4 a 7 TABELA C: Comparação da eficácia de tratamento entre placebo, Coorte A e Coorte B avaliada pela Escala de Avaliação de Depressão de Montgomery- Asberg (Pontuação Total)

Coorte A: razão de 1:8 do Composto 1: Buprenorfina (0,25 mg: 2 mg para os dias 1 a 3 e 0,5 mg:4 mg para os dias 4 a 7) Coorte B: razão de 1:1 do Composto 1: Buprenorfina (4 mg:4mg para os dias 1 a 3 e 8 mg:8mg para os dias 4 a 7

[0081] Escalas analógicas visuais (VAS) foram usadas para avaliar a preferência do fármaco e outros efeitos subjetivos do fármaco. Os sujeitos no fármaco ativa na razão de 1:8 experimentaram maiores experiências subjetivas de "Sentimento Embriagado" (Tabela D) e "Sentimento Sedado" (Tabela E) em comparação com a razão de 1:1. Os resultados das VAS são relatados como pontuações de pré- dose e pós-dose que mostram a magnitude da diferença nas experiências subjetivas. Por exemplo, no Dia 7, a pontuação de VAS de pré-dose da Coorte A para "Sentimento Embriagado" foi 5,8 e a pontuação pós-dose foi 32,9, mostrando uma diferença de pontuação de 27,1 antes e após a dosagem. No caso da Coorte B, a pontuação de VAS de pré-dose foi 14,5 e de pós-dose foi 19,6 mostrando apenas um aumento de 5,1. A comparação entre as duas coortes mostra que a Coorte A experimentou um aumento significativo no "Sentimento Embriagado" após a dosagem comparada à Coorte B. TABELA D: Resultados da escala analógica visual (VAS) por "sentimento embriagado"

[0082] Método bioanalítico usado para a determinação da Cmax para o Composto- 1: Um método foi validado para medir o Composto-1 no plasma humano (K2EDTA). As amostras foram analisadas usando um volume de alíquota de 50 μL e um procedimento de extração por precipitação de proteínas seguido de espectrometria de massa tandem/cromatografia líquida (LC/MS/MS). As concentrações do Composto-1 foram calculadas com uma regressão linear 1/x2 ao longo de um intervalo de concentração de 0,250 a 100 ng/mL, usando naltrexona-d3 como padrão interno. Uma diluição de dez vezes foi testada com sucesso em 400 ng/mL para ambos os analitos. O API 5000 foi operado no modo de Monitoramento Seletivo de Reações (MSR), sob condições otimizadas para a detecção do Composto-1, íons positivos de naltrexona-d3 formados pela ionização por eletrospray.

[0083] Método bioanalítico usado para a determinação da Cmax para a buprenorfina: Um método foi validado para medir a buprenorfina no plasma humano (K2EDTA). As amostras foram analisadas usando um volume de alíquota de 400 μL e um procedimento de extração de fase sólida seguido de espectrometria de massa tandem/cromatografia líquida (LC/MS/MS). As concentrações de buprenorfina foram calculadas com uma regressão linear de 1/x2 ao longo de um intervalo de concentração de 0,250 a 100 ng/mL. O API 5000 foi operado no modo de Monitoramento Seletivo de Reações (MSR), sob condições otimizadas para a detecção da buprenorfina e de íons positivos de buprenorfina-d4 formados pela ionização por eletrospray.

[0084] O ensaio [35S]GTPYS mede as propriedades funcionais de um composto através da quantificação do nível de ativação da proteína-G seguindo os agonistas em estudos usando células estavelmente transfectadas, e é considerado como uma medida da eficácia de um composto. As membranas de células CHO (Ovário de Hamster Chinês) que expressaram estavelmente o receptor μ-opioide humano clonado foram usadas nos experimentos. Em um volume final de 0,5 mL, 12 concentrações diferentes do Composto-1 foram incubadas com 7,5 μg de membranas celulares de CHO que expressaram estavelmente o receptor μ-opioide humano. O tampão de ensaio consistia em Tris-HCl 50mM, pH 7,4, MgCl2 3 mM, EGTA 0,2 mM, GDP 3 μM, e NaCl 100 mM. A concentração final de [35S]GTPYS foi 0,080 nM. A ligação não específica foi medida pela inclusão de GTPYS 10 μM. A ligação foi iniciada pela adição das membranas. Após uma incubação de 60 min a 30oC, as amostras foram filtradas através de filtros de fibra de vidro Schleicher & Schuell N° 32. Os filtros foram lavados três vezes com Tris-HCl 50 mM frio, pH 7,5 e foram contados em 2 mL de fluido de cintilação Ecoscint. Os dados são os valores de Emax média e EC50 ± S.E.M. Para o cálculo dos valores de Emax, a ligação basal de [35S]GTPyS foi definida em 0%, e o nível de ligação 100% de [35S]GTPyS foi definido na ligação máxima alcançada com DAMGO.

[0085] Exemplo 2 - Os experimentos foram conduzidos em ratos para avaliar a capacidade dos antagonistas opioides em modular o efluxo de dopamina induzido pela buprenorfina na região da parte externa do Núcleo Accumbens (NAc-sh) da região mesolímbica do cérebro. Ratos machos pesando 300-400 gramas foram usados para todos os estudos. Para medir o efluxo de dopamina na NAc-sh, um método de microdiálise in vivo foi utilizado em ratos de movimentação livre. Este método permite a amostragem de líquido cefalorraquidiano extracelular (LCR) a partir de regiões cerebrais específicas de interesse e a medição das concentrações de neurotransmissores, após a análise da amostra do produto da diálise com HPLC-CE.

[0086] Cada rato foi submetido à implantação cirúrgica de cânula guia de microdiálise (CMA 12, Microdiálise CMA) para facilitar a inserção da sonda da microdiálise mais tarde. Os ratos foram anestesiados com uma mistura de quetamina/xilazina (80/6 mg/kg IP) e colocados em um aparelho estereotáxico. Usando o bregma e o crânio como pontos de referência, as coordenadas finais foram determinadas pelo Cérebro de Rato em Coordenadas Estereotáxicas (Paxinos e Watson, 2006) para a parte externa do núcleo accumbens (+1.7 A/P, +-0,80 M/L, -7,8 D/V) e a cânula guia foram abaixadas verticalmente na posição (D/V = -5,8 a partir do crânio) e fixadas no crânio com ionômero de vidro acrílico dentário. As cânulas guias foram revestidas com sondas postiças até a inserção da sonda de microdiálise. No dia antes do experimento (3-4 dias após a cirurgia), os animais foram pesados para determinar a dose apropriada para os artigos de teste. Uma sonda de microdiálise (CMA 12, membrana de 2mm, microdiálise CMA) foi em seguida inserida através da cânula guia. As sondas de microdiálise foram conectadas a um sistema de cordas, permitindo a movimentação livre e LCR artificial estéril (LCRa) (microdiálise CMA) foi bombeado através de bombas de microsseringa a uma taxa de 0,25 μL/min através da sonda durante a noite por aproximadamente 16 horas antes do experimento. No dia seguinte à inserção da sonda, a perfusão com LCRa estéril foi aumentada para 2,0 μL/min e um período de equilíbrio de pré-base de referência foi estabelecido por pelo menos 1,5 horas antes de iniciar a coleta contínua de LCR. Após o período de equilíbrio, níveis de base de referência de neurotransmissor foram determinados para cada animal por mais 1,75 horas. Após esse período de base de referência, o antagonista mais a buprenorfina (0,1 mg/kg, SC) foram administrados e a amostragem contínua do produto de microdiálise foi conduzida por 4,25 horas adicionais. Durante a coleta contínua, o LCR foi automaticamente fracionado em períodos de 15 minutos, usando um coletor de microfração refrigerado para o período de coleta de 6,0 horas inteiras (fase de base de referência de 1,75 e fase de tratamento de 4,25 horas). Cada amostra foi analisada através de HPLC-CE para determinar a concentração do neurotransmissor da dopamina com base em uma curva padrão de seis pontos. A média de dopamina por amostra durante a fase de tratamento de 4,25 foi usada em todas as comparações entre os grupos de tratamento.

[0087] Nos ratos, a buprenorfina resultou em aumentos dependentes de dose no efluxo de dopamina de NAc-sh entre doses de 0,01 e 1 mg por kg (Figuras 1 e 2). Nas doses de 0,1 e 1,0 mg por kg, efeitos comportamentais da buprenorfina foram observados, incluindo sedação inicial seguida por hiperatividade. Consequentemente todos os experimentos adicionais com o antagonista μ- opioide usaram uma dose de 0,1 mg por kg de buprenorfina, uma vez que esta representava a menor dose associada com claros efeitos comportamentais. Conforme mostrado na Figura 3, cada um dos quatro antagonistas avaliados resultou em diminuições lineares dependentes de dose no efluxo de dopamina de NAc-sh. No entanto, o intervalo de potências evidentes foi considerável. Com base no conceito de AAnAI, este resultado era esperado, uma vez que nenhuma das diferenças de potência no receptor μ-opioide ou nas propriedades farmacocinéticas dos antagonistas é levada em conta. TABELA F: Valores de Cmax para o Composto-1, Composto-10, naltrexona e nalmefeno com Buprenorfina (0,1 mg/kg)

[0088] Exemplo 3 - O conceito de AAnAI foi aplicado aos resultados do estudo obtidos onde o efluxo de dopamina de NAc-sh foi atenuado com doses crescentes dos quatro antagonistas do antagonista do receptor μ-opioide. Devido o estresse menor inerente associado à amostragem de PK e à sensibilidade da química neural a este estresse, diferentes grupos de animais foram necessários para estabelecer as concentrações circulantes da buprenorfina e os antagonistas foram avaliados em cada nível de dose. Ratos machos pesando entre 300-400 gramas, o mesmo intervalo de peso usado nos estudos de microdiálise, foram usados para estes experimentos de PK. Uma vez que todos os animais receberam uma dose fixa de buprenorfina, uma formulação comercial de buprenorfina (Buprenex (Reckitt Benckiser)) foi diluída a 0,1 mg/ml com salina estéril e em seguida usada como o veículo para as doses necessárias do Composto 1, Composto-10, naltrexona e nalmefeno. Esta abordagem garantiu que, em cada dose do antagonista estudado, a dose concomitante de buprenorfina seria de 0,1 mg por kg. Todas as injeções foram feitas por via subcutânea nas doses indicadas na Tabela G. As soluções estéreis das formulações de teste (combinação do antagonista com buprenorfina 0,1 mg/kg) foram dadas por via subcutânea (designado como tempo 0). As amostras de sangue foram coletadas em 5, 15, 30, 60 e 120 minutos após a dosagem. Para cada ponto no tempo da amostragem de sangue, os ratos foram levemente anestesiados usando anestesia de isoflourano (3%) e aproximadamente 200 μl de sangue foi retirado da veia lateral da cauda usando uma agulha de calibre 27,5 e colocados em tubos de EDTA K2 refrigerados. Os tubos de coleta foram invertidos 10 a 15 vezes e, em seguida, mantidos no gelo antes da centrifugação. O plasma foi obtido por amostras de centrifugação por 2 minutos em 14.000 X g (11.500 RPM usando o rotor de centrífuga Eppendorf 5417R) a 4°C. As amostras colhidas de plasma foram congeladas a -80°C até o ensaio para a buprenorfina e antagonistas (Composto 1, Composto 10, naltrexona ou nalmefeno). Os valores de Cmax para cada antagonista nas doses avaliadas são mostrados na Tabela F. Esses valores foram usados para calcular o índice de AAnAI associado às reduções na DA de NAc-sh com doses crescentes administradas do antagonista, levando em conta as diferenças na potência e propriedades de PK entre esses compostos. Como pode ser visto a partir da Figura 3, a variabilidade na dopamina de NAc-sh mostrada na Tabela E através do antagonista foi essencialmente eliminada para o Composto 1, Composto-10 e naltrexona, tendo em conta a potência in vitro e a Cmax alcançada. O nalmefeno pareceu mais potente na atenuação do efluxo de dopamina de NAc-sh induzido pela buprenorfina, indicando que, nos ratos, outros fatores podem influenciar a resposta de dopamina de NAc-sh para o nalmefeno. TABELA G: Valores de AAnAI calculados para doses variantes do Composto-1, Composto-10, naltrexona e nalmefeno com a Buprenorfina (0,1 mg/kg)

[0089] Exemplo 4 - O intervalo desejado do AAnAI para alcançar um efeito clínico antidepressivo é entre os valores de cerca de 0,5 e 5 e, preferencialmente, cerca de 0,7 e 2,2. Esses intervalos levam em conta a variabilidade inerente nos métodos de ensaio usados para determinar experimentalmente os valores para a EC50 da buprenorfina e sua concentração no plasma e a IC50 de antagonistas opioides e suas concentrações no plasma para estudos não clínicos e clínicos. Conforme citado no Exemplo 1, com os valores de Cmax no plasma para a buprenorfina e o Composto 1 resultando em valores de AAnAI superiores a 5, os pacientes relataram experimentar maiores sentimentos subjetivos de embriaguez e sedação; traços indesejáveis para uma combinação de buprenorfina e antagonista opioide destinada para o tratamento da depressão. No "teste de nado forçado" (TNF), os ratos são colocados em um tanque de água, do qual eles não podem escapar, em dois dias sucessivos; 15 minutos no primeiro dia e 5 minutos no segundo dia. Enquanto eles nadam na água, tentam escalar a parede do recipiente ou se tornam "imóveis" flutuando na água. No tempo total, os ratos têm aumentos na imobilidade entre o primeiro e o segundo dia. Os fármacos que têm efeitos antidepressivos em humanos reduzem o tempo de imobilidade no dia 2 e este modelo é frequentemente usado para avaliar a potencial atividade antidepressiva dos fármacos. A cepa do rato também pode afetar o tempo de imobilidade total, com a cepa Wistar-Kyoto (WKY) mostrando altos tempos de imobilidade. O rato WKY é espontaneamente hipertenso e exibe anormalidades hormonais e comportamentais semelhantes à depressão. Para explorar a extremidade inferior do intervalo da AAnAI, um experimento foi realizado usando três grupos de ratos no paradigma de FST. Os ratos receberam três injeções subcutâneas separadas de cada veículo sozinho, ou uma combinação de buprenorfina (0,1 mg/kg) e o Composto-1 (0,3 ou 3,0 mg/kg) em 1, 19 e 23 h após a primeira exposição aos tanques de nado. Em 24 h após o primeiro nado, os ratos foram testados novamente por 5 minutos. Os vídeos foram pontuados manualmente para o tempo de imobilidade (em segundos) usando um cronômetro de parada manual em intervalos de 60 segundos por um avaliador cego para os grupos de tratamento. Um rato foi julgado como sendo imóvel se fazia apenas os movimentos necessários para manter a cabeça acima da água. Os resultados deste estudo são mostrados na Figura 5. O tempo de imobilidade foi significativamente menor (p<0,05) em ratos aos quais foi dada a combinação de buprenorfina e Composto 1 em 0,3 mg/kg, indicando uma ação semelhante à antidepressiva. Um valor AAnAI de aproximadamente 2 foi associado a esta combinação de dose de buprenorfina e Composto 1. O efeito semelhante ao antidepressivo da combinação foi perdido quando a dose do antagonista foi aumentada para 3,0 mg/kg, quando um AAnAI de menos de 0,3 foi alcançado. Estes dados, juntamente com os dados clínicos mostrados no Exemplo 1, ilustram a importância dos limites superior e inferior do AAnAI a fim de alcançar uma atividade antidepressiva sem efeitos colaterais indesejados. As Figuras 6 e 7 mostram a atenuação completa dos efeitos da buprenorfina na dose mais alta do Composto 1 para a dopamina de NAc-sh e 5-HIAA. Esses dados ilustram ainda que, na combinação da dose desejável, os efeitos da buprenorfina estão sendo modulados, mas não eliminados, pelo Composto 1.

[0090] Enquanto esta invenção tem sido particularmente mostrada e descrita com referências às suas modalidades preferenciais, será compreendido por aqueles versados na técnica que várias alterações na forma e nos detalhes podem ser feitas, sem se desviar do escopo da invenção englobada pelas reivindicações anexas.

Claims (12)

1. Composição caracterizada por compreender buprenorfina e Composto-1, em uma razão em peso de 1:1, em que o Composto-1 possui a estrutura:

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender 2 mg a 50 mg de buprenorfina.

3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender 1,0 mg a 25 mg de Composto-1.

4. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender 1,0 mg a 10 mg de Composto-1.

5. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender 1,0 mg a 8 mg de Composto-1.

6. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender 2 mg a 8 mg de Composto-1.

7. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender 1,0 mg a 4 mg de Composto-1.

8. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender 2 mg a 4 mg de buprenorfina.

9. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender 2 mg de buprenorfina.

10. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada por ser para uso no tratamento de um transtorno depressivo.

11. Composição, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que o referido transtorno depressivo é selecionado dentre transtorno depressivo maior, depressão crônica, episódios depressivos maiores recorrentes unipolares graves, transtorno distímico, neurose depressiva e depressão neurótica, depressão melancólica, depressão atípica, depressão reativa, depressão resistente ao tratamento, transtorno afetivo sazonal e depressão pediátrica; síndrome pré-menstrual, transtorno disfórico pré- menstrual, ondas de calor, transtornos bipolares ou depressão maníaca, transtorno bipolar I, transtorno bipolar II e transtorno ciclotímico.

12. Composição, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que o referido transtorno depressivo é o transtorno depressivo maior.

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