BG98639A

BG98639A - О-хетероарил-,о-алкилхетероарил-,о-алкенилхетероарил и о-алкинилхетероарилмакролиди

Info

Publication number: BG98639A
Application number: BG98639A
Authority: BG
Inventors: Peter Sinclair; Frederick Wong; Joung Goulet; Mark Goulet; Williams Parsons; Matthew Wyvratt
Original assignee: Merck & Co. Inc.
Priority date: 1991-09-09
Filing date: 1994-03-07
Publication date: 1995-03-31
Also published as: IL103009A0; CZ53194A3; SK26094A3; CA2077331A1; HUT66855A; MX9205137A; YU89792A; NZ244153A; JPH0813819B2; NO940805L; WO1993005058A1; RO114331B1; FI941085A; CN1073443A; ATE145915T1; AU647665B2; US5252732A; KR930006030A; FI941085A0; NO940805D0

Abstract

Съединенията имат имуносупресивно действие и могат да се използват за лечение на автоимунни и инфекциозни заболявания. С тях се предотвратява отхвърлянето на трансплантирани органи и/или свързаните стова усложнения, заболявания и болести при бозайници. Макролидите са с обща формула и се получават от подходящи изходни вещества чрез алкилиране и/илиарилиране по с-3'' и/или с-4'' на циклохексиловияпръстен.

Description

Област на техниката

Настоящата заявка е от части продължение на заявка No. 07/756, 946 от 9.09.91 .

Настоящето изобретение се отнася до О-хетероарилни, О-алкилхетероарилни, О-алкенилхетероарилни и 0-алкинилхетероарилни макролиди, приложими за лечение на автоимунни заболявайия при бозайници (като захарен диабет при младите, множествена склероза и ревматичен артрит), имунодепресия, инфекциозни заболявания и/или превантивни мерки срещу отхвърлянето на трансплантирани органи (например костен мозък и сърдечни трансплантати и ксенотрансплантати), локално лечение на възпалителни и хиперпролиферативни кожни заболявания и кожни прояви на имунологично предизвикани заболявания (като псориазис, алергичен дерматит, контактен дерматит и други екзематозни дерматити, себорейни дерматити, плосък лишей,

Пемфигус, булозен пемфигоид, булозна епидермолиза, уртикария, ангиодема, васкулитиди, еритема кожна еозенофилия, лупус еритематозус, алопеция ареата) алопеция при мъжете, старческа алопеция, Кесонова болест , в частност астма, алопеция, възпаление на лигавицата и кръвоносните съдове, голямоклетъчна вероза лекарствена болест, идиопатична тромбоцитофенична пурпура синдром на Behcet, конюнктивити, болест на Crohn, язва на

Моогеп, увеит, интраокуларно възпаление, чернодробна недостатъчност. Освен това някои от съединенията съгласно настоящето изобретение могат да имат антагонистични свойства и по този начин да бъдат полезни при възстановяване на имуносупресивната активност и/или за намаляване на ток сичността на други имуносупресивни агенти.

В частност настоящето изобретение се отнася до съединения с обща структурна формула I »-ЧЧ >

Йг W -1 ;|<¹ $

I^:

I’ i

^;’.у?

i. >

t в която дефинирани по-долу.

Настоящето изобретение се отнася също така до фармацевi ί>

тични състави, съдържащи съединенията и до метод за приложение на настоящите съединения и други агенти за лечение и предотвратяване на някои заболявания и болести.

Предшестващо състояние на техниката

В американски, европейски и японски патенти и заявки (U.S. Patent No. 4.894.366, 16.01.1990, ЕРО Publication No. 0.184.162 и PBJ Disclosure 63 17884) и публикации (J. Am. Chem. Soc. , 1987, 109. 5031 и J. Antibiotics 1987, 40, 1249) Fujisawa, описва 17-алил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''хидрокси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.

3.1.0.^4,9]-октакоз-18-ен-2,3, 10,16-тетраон (FR-900506) (FK-506) (L-679,934),

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4'’-хидрокси-3''-метоксициклохексил ) -1'-метил-винилJ-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатри-цикло[22.3.1 . 0.^4,9]октакоз-18ен-2,3,10,16-тетраон (FR-900520) и свързаните с тях съединения, които представляват изходни материали за получаването на описаните съединения. Синтетичното получаване на гореспоменатият изходен материал (FR-9OO5O6) се съобщава наскоро (J. Am. Chem, Soc., 1989. 111. 1157). В европейска заявка за патент на Sandoz (ЕРО Publication No. 0.356.399) се описват стереоизомерите на FR-900506 и производните в положение 17. В европейска и WIPO заявка за патент на Fisons (ЕРО Publication No. 0.323.042 и PCT Publication No. W089/ 05304) са описани различни производни на FR-900506, FR-900520 и свързаните с тях съединения. В европейска заявка за патент на Sandoz (ЕРО Publication No. 0.437.680) са описани хлорни, бромни, йодни и азидо производни на FR-900506, FR-9OO52O и свързаните с тях съединения. В европейска заявка за патент на Merck (ЕРО Publication No. 0.428.365) са описани различни амино производни на FR-900506, FR-900520 и свързаните с тях съединения. В британска заявка за патент на Fujisawa (UK Publication No, GB 2.245. 891A) са описани различни производни на FR-900506, съдържащи хетероциклена група.

В америански патенти на Fujisawa (U.S. Patent No. 4. 929. 611. 29.05.1990, U.S. Patent No. 4.956.352 11.09.1990 и U.S. Patent No. 5.110.811 5.05.1992) е описана употребата на съединенията от вида FK-506 при третиранне на резистентността при трансплантация. В европейска заявка за патент Sandoz (ЕРО Publication No. 0.315.978) е описано употребата на FR900506 и свързаните с него съединения при локално лечение на възпалителни и хиперпролиферативни кожни заболявайия и кожни проявления на имунологично предизвикани заболявания.В WIPO заявка за патентна Fisons (РСТ Publication No. W0 91/ 04025) е описана употребата на различни производни на FR900506 при третирането на имунодепресията. В WIPO заявка за патент на Fisons (РСТ Publication W0 90/14826) е описана употребата на FR-900506 и свързаните с него съединения при третирането на Кесонова болест, в частност астма.В европейска заявка за патент на Fujisawa (ЕРО Publication No. 0. 423.714) е описана употребата на FK-506 и негови производните, като агентите за ревитализация на коса. Различни изследвания предлагат FK 506 при лечение на различни болестни състояния, включително ревматоиден артрит (C.Arita at al., Clinical Exp. Immunol., 1990, 82 . 456-461; N.Inamura at al., Cl in. Immunol. Immunopathol. 1988, 46, 82-90), захарен диабет при младите (N.Murase at al., Diabetes, 1990, 39., 1584-86;

N.Murase at al., Lancet, 1990, 336, 373-74), заден увеит (Η .Kawashima, Invest.,

Ophthalmol. Vis .Sci., 1988,

29,

1265-71), чернодробна недостатъчност, (M.Sakr. at al. , Life ), алергичен енцефаломиелит (К.Deguchi at al., Brain Nerv.,

1990, 42 . 391-97), гломерулонефрит (J.McCauley, at al.,

Lancet, 1990, 335, 674), лупус еритематозис (K.Takabayashi at al., Cl in.Immunol.Immunopathol.,

1989, 51 , 110-117), лекарствена болест (M.Naito at al.,

Cancer Chemoter. Pharmacol., 1992, 29, 195-200) възпаление на лигавицата и кръвоносните съдове (PCT Publ.

голямоклетъчна вероза (UK Publ. GB 2,247,620A) и идеопатична тромбоцитофенична пурпура и базедова болест (PCT Publ. WO

91/19495).

Техническа същност на изобретението

Показано е, че имунорегулаторните аномалии съществуват при голям брой автоимунни и хронични възпалителни заболявания, включително лупус еритематозис, хроничен ревматичен артрит, захарна болест .от тип I и тип II, възпалителни чревни заболявания, жлъчна цироза, увеит, множествена склероза и други разстройства като болест на Crohn, възпален колит, булозен пенфигоид, саркоидоза, псориазис, ихтиоза, офталмопатия на Graves. Въпреки, че патогенезата на всяко от тези състояния може да бъде различна, общото при тях е появата на различни автоантитела и защитна лимфоцитна реакция. Тази защитна лимфоцитна реакция може да се дължи от една страна на загубата на контрол на хомеостазата, при който нормалната имунна система работи.

По подобен начин при присаждане на костен мозък или ор7 ган, приемащите лимфоцити разпознават антигените на чуждата тъкан и започват да произвеждат антитела, което води до изхвърляне на присадката.

Един от крайните резултати на автоимунния или отхвърлящ процес е разрушаване на тъканта, предизвикана от възпалените клетки и медиаторите, които те отделят. Антивъзпалителните агенти като NSAID и кортикостероидите въздействат чрез блокиране на ефекта или отделянето на тези медиатори, но не правят нищо за изменението на имунологичната база на заболяването. От друга страна цитотоксичните агенти като циклофосфамида въздействат по такъв неспесифичен начин, че както нормалните, така и автоимунните реакции се изключват. Без съмнение, пациенти лекувани с такива неспесифични имуносупресивни агенти се поддават на инфекции толкова колкото и на автоимунни заболявания.

Циклоспорин А, който е одобрен от US FDA 1983 е в момента водещото лекарство за предотвратяване на отхвърлянето на •грансплантирани органи. Лекарството въздейства чрез инхибиране на имунната система чрез мобилизиране на нейния широк арсенал от естествени защитни агенти за изхвърляне на присаден чужд протеин. Въпреки, че циклоспорин А е ефективен в борбата е отхвърляне на трансплантанта, той е нефротоксичен и е известно, че предизвиква няколко нежелани странични ефекта, включително бъбречни разтройства, абнормално действие на черния дроб и гастроинтестинално разстройство.

Никога не са търсени безопасни лекарства, проявяващи по-слаби странични ефекти за приложение в тази област.

Показано е, че 23-членния трицикло-макролид с имуносупресиращо действие, tacrolimus, FR-9OO5O6, FK-506,

сн₃о осн₃ (17-алил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-хидрокси-3’'-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9]-октакоз-18-ен-2,

3,10,16-тетраон и свързаните с него съединения, които са изолирани и охарактеризирани от Tanaka, Kuroda и съавтори от Fujisawa Pharmaceutical Co. в Япония, (виж J. Am.Chem.Soc., 1987/109, 5031 и US Pat..No. 4,894,366/16.01.1990) притежават изключителна имуносупресивна активност. В американски патенти на Fujisawa (US Pat. No .4,929,61 1/29.05.90, US Pat.

4.956,352/11.09.1990, US Pat. No.5,1 10,81 1/5.05.1992 е описано приложението на съединения от типа FK-506 за лечение на резистентност при трансплантация. В частност съобщава се, че

FR-900506 е сто пъти по-ефективно от циклоспорина при in vitro подтискането на имунните системи ( J . Antibiotics 1987, 40, 1256). Освен това тези съединения са известни с това, че притежават локална активност при лечението на възпалителни и хиперпролиферативни кожни заболивания и кожни прояви на имунологично предизвикани заболявания (ЕРО Publ. No. 0,315, 978) .

Освен това FK-506 и свързаните с него съединения се смятат за полезни при лечение на Кесонова болест в частност астма (РСТ Publ. No. 90/14826 , мъжка алопеция и старческа алопеция (ЕРО Publ. No. 0,423

714), ревматичен артрит (C.Arita et al., Clinical.Exp

Immunol., 1990,82, 456-461; N

Inamura et al., Clin. Immunol

Immunopatol. , 1988, 46., 82захарна болест при младите (N.Murase et al., Diabetes,

1990 , 39., 1 584-86; N.Murase et al., Lamcet 1990, 336. 37374), заден увеит (Н.Kawashima,

Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,

1988 . 29 . 1265-71),' чернодробна недостатъчност (M.Sacr. et лонефрит (J.McCauley et al., Lancet 1990, 335, 674), лупус еритематозис (K.Takabayashi et al., Cl in.Immunol.

Immunopathol . , 1 989, 51 . 110-117), лекарствена болест (M.Naito et al., Cancer Chemother. Pharmacol.,

1992, 29, 195200), възпаление на лигавицата и кръвоносните съдове (РСТ

Publ. WO 92/17754), голямоклетъчна вероза (UK

Publ. GB 2,

247.620А) и идиопатична тромбоцитофенична пурпура и базедова болест (РСТ

Publ. W0 91/19495).

Обхват на изобретението

Новото съединение съгласно настоящето изобретение притежава структурна формула I:

СН₃О осн₃

I или фармацевтично приемлива негова сол, където

R¹ е подбран между _; (1) хетероарил;

•(2) заместен хетероарил, в който заместителите са X, У i

1и Z;

I (3) хетероарил - С^^алкил;

(4) заместен хетероарил - С^^алкил, в който хетероарилната група е заместена с X, Y и Z и алкилната група може да бъде заместена с един или повече заместители, подбрани между:

(а) хидрокси, (б) оксо, (в) С₁₆алкокси, (г) арил-С₁__залкокси, (д) заместен арил-С^алкокси, в който заместителите във арила са X, Y и Z, (е) незаместен или заместен арилокси, в който заместителите по арила са X, Y и Z, (ж) -ОСО-С, алкил, (з) -NR⁶r⁷, където R⁶ и R⁷ са независимо подбрани между:

(i) водород, (И) С^^алкил, незаместен или заместен с един или повече заместители, подбрани между:

(а') арил, който може да бъде незаместен или заместен с X, Y и Z, (б') хетероарил, който е заместен или незаместен с X, Y и Z, (в') -0Н, (г') С алкокси,

1-6 (д’) -СО₂Н, (е') CO -С, алкил,

1—6 (ж¹) -С ₇циклоалкил и (з ' ) -OR¹¹, (iii) С₃_₁₀алкенил, незаместен или заместен с един или повече заместители, подбрани между:

(а') арил, който може да бъде неза местен или заместен с X, Y и Z, (б¹) хетероарил, който е заместен или незаместен с X, Y и Z, (в' ) -0Н, (г¹ ) С, алкокси, (д’) -со₂н, (е') CO -С алкил,

1“О (ж') -С_{з 7}циклоалкил и ( з ' ) -OR¹¹, (iv) или R⁶ и R⁷ и N, с който са свързани образуват незаместен или заместен 3-7-членен хетероциклен пръстен, който може да съдържа един или два допълнителни хетероатома, подбрани независимо между групите 0, S(0) , NR¹⁴, където R¹⁴е водород или С, алкил, заместен или незаместен с фенил и р е 0, 1 или 2, като морфолин, тиоморфолин, пиперидин или пиперизин, (и) -NR⁶C0-C, алкил-R⁷, където R⁶ и R⁷, са дефинирани по-горе, (к) -NR⁶C0-C,_ алкил-R⁷, (л) -NR⁶C0NR⁶R⁷, (и) -0C0NR⁶R⁷, (н) -COOR⁶, (о) -СНО, (п) арил, (р) заместен арил, в който заместителите са X, Y и Z, (c) -OR¹¹ и (т ) -S(0) -С, алкил;

р 16 (5) хетероари л-С^^алкил, където един или повече от алкиловите въглеродни атоми е заменен с група, подбрана между -NR⁶-, -0-, -S(0) -, -CO -, -0 С-, -C0NR⁶-, NR⁶C0-, p 2 2

-NR⁶CONR⁷- ;

(6) заместен хетероарил-С^^алкил, където един или повече от алкиловите въглеродни атоми е заменен с група, подбрана между -NR⁶-, -0-, -S(0) -, -CO.-, -0.С-, -C0NR⁶-, р 2 2

NR⁶CO-, -NR⁶CONR⁷-, като хетероариловата група е заместена с

X, Y и Z и алкиловата група може да бъде заместена с един или повече заместители, подбрани между:

(а) хидрокси, (б) оксо, ( в) С, алкокси, (г) арил-Cj^ _залкокси, (д) заместен арил-С^алкокси, в който заместителите във арила са X, Y и Z, (е) незаместен или заместен арилокси, в който заместителите по арила са X, Y и Z, (ж) -ОСО-С, алкил, (з) -NR⁶r⁷, където R⁶ и R⁷ са дефинирани погоре, (и) -NR⁶C0-C, алкил-R⁷,

1—6 (к) -NR^O^C^anKHn-R⁷, (л) -NR⁶CONR⁶R⁷, (м) -OCONR⁶R⁷, (н) -COOR⁶, (о) -СНО, (п) арил, (р) заместен арил, в който заместителите са

X, Y и Z, (с) -OR¹¹ и ( т ) -S ( 0 ) -С, алкил ;

р 16 (7) хетероарил-С₃_₁₍₎алкенил, където алкениловата група съдържа от 1 до 4 двойни връзки;

(8) хетероарил-С₃_₁₍₎алкенил, където алкениловата група съдържа една до четири двойни връзки и където един или повече от алкиловите въглеродни атоми е заменен с група, подбрана между -NR⁶-, -0-, —S(0) -, -CO -0.С-, -CONR⁶-, р 2 2

NR⁶CO-, -NR⁶CONR⁷-;

(9) заместен хетероарил-С₃_₁₍₎алкенил, където алкениловата група съдържа от една до четири двойни връзки и един или повече от алкиловите въглеродни атоми е заменен с група, подбрана между -NR⁶-, -0-, -S(0) -, -CO -, -0 С-, -CONR⁶-, р 2 2

NR⁶C0-, -NR⁶CONR⁷-, като хетероариловата група е заместена с X, Y и Z и алкиловата група може да бъде заместена с един или повече заместители, подбрани между:

(а) хидрокси, (б ) оксо, (в) С₁__&алкокси, (г) арил-Cj _Залкокси, (д) заместен арил-С_{1 З}алкокси, в който заместителите във арила са X, Y и Z, (е) незаместен или заместен арилокси, в който заместителите по арила са X, Y и Z, (ж) -ОСО-С алкил,

1-6

7 6 7 (з) -NRr , където R и R са дефинирани погоре , (и) -NR⁶CO-C, алкил, където R⁶ е дефинирано —6 по-горе, (к) -NR⁶C0 -С алкил, (л) -NR⁶CONR⁶R⁷, (м) -0C0NR⁶R⁷, (н) -COOR⁶, (о) -СНО, (п) арил, (р) заместен арил, в който заместителите са

X, Y и Z, (с) -OR¹¹ и (т) —S(0) -С _галкил;

р 16

R е подбран между

(1)	дефинициите за R¹;
(2)	водород;
(3)	фенил;
(4)	заместен фенил, в който заместителите са X, Y и	Z;
(5)	1- или 2-нафтил;
(6)	заместен 1- или 2-нафтил,	в който заместителите	са
	X, Y и Z;
(7)	бифенил;
(8)	заместен бифенил, в който	заместителите са X, Y	и

Z;

(9) С₁₁₀алкил;

(10) заместен С^^алкил, в който един или повече от заместителите е (са) подбран между:

(а) хидрокси, (б) оксо, (в ) С, алкокси, (г) арил-С₁₃алкокси, (д) заместен арил-С₁₃алкокси, в който заместителите във арила са X, Y и Z, (е) незаместен или заместен арилокси, в който заместителите по арила са X, Y и Z, (ж) -ОСО-С алкил,

1-6 (з) -NR⁶r⁷, където R⁶ и R⁷ са дефинирани по-горе, (и) -NR⁶CO-C алкил-R⁷, където R⁶ и R⁷, са

1“6 дефинирани по-горе, (к) -COOR⁶, където R⁶ е дефинирано по-горе, (л) -GHO, (м) фенил, (н) заместен фенил, в който заместителите са X, Y и Z, (о) 1- или 2-нафтил, (п) заместен 1- или 2-нафтил, в който заместителите са X, Y и Z, (р) бифенил, (с) заместен бифенил, в който заместителите са X, Y и Z, (т) -OR¹¹ и (у) -S(0) -С алкил;

р 1“О (11) С₃₁₀алкенил;

(12) заместен С₃₁₀алкенил, в който един или повече от заместителите е (са) подбран между:

(а) хидрокси, (б) оксо, (в ) G алкокси,

1-6 (г) фенил-С₁₃алкокси, (д) заместен фенил-Cj _залкокси, в който заместителите във фенила са X, Y и Z,

(е)	-ОСО-С, алкил,
(ж)	-NR⁶R⁷, където R⁶ и R⁷ са дефинирани по-горе,
( з )	-NR⁶C0-C, алкил, където R⁶ е дефинирано по-горе,
(и)	-COOR⁶, където R⁶ е дефинирано по-горе,
(к)	-СНО,
(л)	фенил,
(м)	заместен фенил, в който заместителите са X, Y и Z,
(н)	1- или 2-нафтил,
(о)	заместен 1- или 2-нафтил, в който замес- тителите са X, Y и Z,
( п)	бифенил,
(р)	заместен бифенил, в който заместителите са X, Y и Z,
(с)	-OR¹¹ и
(т)	-S(0) -G, ,алкил; р 1—6

(13) С₃₁₍₎алкинил;

(14) заместен С_{з 10}алкинил, в който един или повече от заместителите е (са) подбран между:

(а)	хидрокси,
(6)	оксо,
(в)	С, алкокси, 1—6
( г)	фенил-С₁₃алкокси,
(д)	заместен фенил-С₁₃алкокси, в който заместителите във фенила са X, Y и Z,
(е)	-ОСО-С, алкил, 1 —6
(ж)	-NR⁶r⁷, където R⁶ и R⁷ са дефинирани

по-горе,

( 3 )	-NR⁶C0-C алкил, където R⁶ е дефинирано по-горе,
(И)	-C00R⁶, където R⁶ е дефинирано по-горе,
(К)	-СНО,
(л)	фенил,
(м)	заместен фенил, в който заместителите са X, Y и Z,
(Н)	1- или 2-нафтил,
(0)	заместен 1- или 2-нафтил, в който замес-
	тителите са X, Y и Z,
(п)	бифенил,
(р)	заместен бифенил, в който заместителите са X, Y и Z,
(с)	-OR¹¹;

(15) -R¹¹;

R³ е водород, хидрокси, OR¹¹ или C, алкокси;

R⁴ е водород или R³ и R⁴ взети заедно образуват двойна връзка;

R^s е метил, етил, пропил или алил;

R¹⁰ е водород, хидрокси, -OR¹¹ или флуор;

R¹¹ е подбран между:

(а)	-РО(ОН)0~М⁺, където М⁺ е положително зареден неорганичен или органичен противойон,
(б)	-so₃-M⁺,
(в)	-СО(СН ) CO “М*, където q е от 1 до 3, 2 q 2
( г )	-СОС, anKHn-NR⁶R⁷, където R⁶ и R⁷ са дефинирани по-горе и алкилът е незаместен или заместен с един или повече заместителя, подбрани между: (i ) хидрокси,

( ii)С, алкокси, 1^—6 (iii) -NR¹⁶R¹⁷, където R¹⁶ и R¹⁷ са не- зависимо подбрани между:

(а') водород, ( б ' ) С,__галкил, (iv) -COOR⁶, където R⁶ е дефинирано по- горе , (ν) фенил, (vi) заместен фенил, в който заместите- лите са X, Y и Z, (vii) хетероарил, (viii) -SH, (ix) -S-С^алкил;

W е 0 или (Н,OH);

X, Y и Z са независимо подбрани от групата, включваща:

(а) водород, (б) G алкил, незаместен или заместен с един или повече заместители, подбрани между:

(i) арил, (И) заместен арил, в който заместителите са

X', Y* и Z' , (iii) хетероарил, (iv) заместен хетероарил, в който заместите- лите са X' , Y' и Z’ , (ν) незаместен или заместен арилокси, в който заместителите по арила са X', Υ’ и Ζ', (vi) -OR⁶, (vii) -OR¹¹, (viii) -OCOR⁶, (ix) -0C0₂R⁶,

(x) -NR⁶R⁷, (xi) -CHO, (xii) -NR⁶COC, алкил-R⁷, (xiii) -NR⁶COC алкил-R⁷, (xiv) -NR⁶CONR⁶R⁷, (xv) -OCONR⁶R⁷, (xvi) -CONR⁶R⁷, (в) C алкил, където един или повече от алкиловите въглеродни атоми е заместен с група, подбрана между: -NR⁶-, -0-, -S(0) -, -CO -, -0 С-, -C0NR⁶-, p 2 2

-NR⁶CO-, -NR⁶CONR⁷-, -CO-, -CH(OH)-, алкенил или алкинил и алкиловата група може да бъде заместена или незаместена с един или повече заместителя, подбрани между:

(i) арил, (ii) заместен арил, в който заместителите са

X' , Y' и Z' , (iii) хетероарил, (iv) заместен хетероарил, в който заместите- лите са X ’ , Y¹ и Z ' , (ν) незаместен или заместен арилокси, в който заместителите по арила са X', Υ' и Ζ', (vi) -OR⁶, (vii) -OR¹¹, (viii) -0C0R⁶, (ix) -OCO₂R⁶, (x) -NR⁶R⁷, (xi) -CHO, (xii) -NR⁶C0C, алкил-R⁷,

1~6 (xiii) -NR⁶C0 C алкил-R⁷, l-o

(χίν:	) -NR⁶CONR⁶R⁷,
(XV)	-OCONR⁶R⁷,
( xvi ;	I -CONR⁶R⁷,

( r )	халоген,
(Д)	-NR⁶R⁷,
(e)	-CN ,
(x)	-GHO,
( 3 )	-CF₃,
(и)	-SR , където R е водород, С^алкил, трифлуорме- тил или фенил,
(к)	-SOR⁸,
(л)	-so₂r⁸,
(м )	-CONR⁶R⁷,
(H)	R⁹O(GH ) , където R⁹ е водород, С, _галкил, хидрокси-С_{2 3}алкил, -CF , фенил, R¹¹ или нафтил и m е 0, 1, 2 или 3,
(o)	-СН( OR¹²) (OR¹³) , където R¹² и R¹³ са С^алкил или взети заедно образуват етилов или пропилов мост,

ο

(п)	R⁹G0(CH ) , 2 m	където	R⁹	И ш	са	дефинирани	по-горе
	0
	о if
(р)	R⁹0G(CH ) , 2 m	където	R⁹	И m	са	дефинирани	по-горе
(с)	-R¹¹;
или	които и да	са два	от	X,	Y и	Z могат да	бъдат

свързани така, че да се образува наситен пръстен, съдържащ 5, 6 или 7 атома, като въпросният пръстен съдържа един или два кислородни атома, а останалите атоми в пръстена са въглеродни атоми, като диоксоланил или диоксанил;

X', Y' и Ζ' са независимо подбрани между:

(а) водород, (б) С₁_₇алкил, (в) С алкенил, (г) халоген, (д) -(CH ) -NR⁶R⁷, където R⁶, R⁷ и m са дефинирани по-горе, (е) -CN, (ж) -СНО, (з) -CF₃, (и) -SR⁸, където R⁸ е водород, С, ,алкил, трифлуорметил “6 или фенил, (к) -SOR⁸, където R⁸ е дефинирано по-горе, (л) -SO₂R⁸, където R⁸ е дефинирано по-горе, (м) -CONR⁶R⁷, където R⁶ и R⁷ са дефинирани по-горе, (н) R⁹O(CH ) , където R⁹ и m са дефинирани по-горе, (о) -CH (OR¹²) (OR¹³) , където R¹² и R¹³ са дефинирани погоре ,

II (п) R⁹CO(CH ) , където R⁹ и ш са дефинирани по-горе, m

II (р) R⁹OC(CH ) , където R⁹ и ш са дефинирани по-горе, m

(е) -R¹¹;

η е 1 или 2.

Съединенията съгласно настоящето изобретение съдържат асиметрични центрове и настоящето изобретение включва всички оптични изомери и техните смеси.

Освен това съединенията, съдържащи въглерод-въглеродни двойни връзки могат да бъдат в Ζ- или Е-форма, като настоящето изобретение включва всички изомерни форми на съединени23 ята .

Когато някоя от променливите (например алкил, арил, R⁶, R⁷,

R⁸,	R⁹,	R	¹⁰, R¹¹, X	, Y, Z	и	т	.н.) се появява повече от	веднъж в
коя	да	е	от групи	те или	във	формула I,	нейното значение във
всеки	от	отделнит	е случаи	е	независимо	от значението,	което
има	в	останалите	случаи.

Използваният в настоящето описание израз алкил включва алкиловите групи, съдържащи означения брой въглеродни атоми с права, разклонена или циклична конфигурация. Примери за алкил са групите метилова, етилова, пропилова, изопропилова, бутилова, вторична и третична бутилова, пентилова, хексилова, хептилова, циклопропилова, циклобутилова, циклопентилова, циклохексилова, циклохептилова, норборнилова и други. Алкокси означава алкилова група с означения брой въглеродни атоми, свързана чрез кислороден мост като например метокси, етокси, пропокси, бутокси и пентокси.Алкенил включва въглеводородни вериги с определения брой въглеродни атоми с права или разклонена конфигурация и поне една ненаситеност, която може да съществува на което и да е място по веригата, като етенил, пропенил, бутенил, пентенил, диметилпентенил и други и включва Е и Z формите, когато те са приложими; хетероарилалкил представлява хетероарилови групи, дефинирани по-горе, които са свързани чрез алкилова група с права или разклонена верига, съдържаща един до десет въглеродни атома. Халоген означава флуор, хлор, бром или йод.

За специалистите в тази област е ясно, че фармацевтично приемливите соли също се включват в настоящето изобретение, при това без да се ограничават със солите на неорганичните киселини като хидрохлорид, сулфат, фосфат, дифосфат, хидробромид и нитрат или солите с органичните киселини като ма лат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, ацетат, лактат, метансулфонат, р-толуолсулфонат или палмоат, салицилат и стеарат. Подобно на това фармацевтично приемливите катиони включват, но не само, натриев, калиев, калциев, алуминиев, литиев и амониев (по-специално амониевите соли с амини с формула HNR⁶R⁷) йон.

Изразът хетероарилова група означава акридин, карбазол, хинолин, дибензофуран, дибензотиофен, хиноксалин пираиндол, бензотриазол, фуран, бензофуран, хинолин, изохи-

нолин, пиразин, пиридазин пиридин, пиримидин, пирол, които евентуално могат да бъдат заместени.

може да

В съединението с формула I хетероариловата група

бъде заместена с	X, Y и Z, при който и да е въглероден или
азотен атом (ако	последният присъства), но съединенията, но-
сещи някои от X,	Y и Z, директно свързани с азотния атом на

хетероариловия пръстен могат да бъдат относително нестабилни и не се предпочитат.

Изразът хетероарил, използван в настоящето описание включва следните хетероатомни групи, които могат да бъдат заместени с X, Y и Z и където Q е -N(X)-, -0-, -S-, -SO- или

-S0₂-:

4w

Z

C Пириц w 0 ( Пцр1ща$и.н )

Y /^z t XUHGHU/f)

t

C )(UHOKc#AUH d

Ариловата или ароматната група могат да включват фенилова или нафтилова група, която може да бъде заместена с един до три заместителя, подбрани независимо от групата, включваща: алкил, алкенил, халоген, карбоксил, СНО, амино, моноалкиламино, диалкиламино, аминоалкил, моноалкиламиноалкил, диалкиламиноалкил , алкилтио, алкилсулфинил, алкилсулфонил ,

Сг трифлуорметил, амидо, моноалкиламидо, диалкиламидо, хидрокси, хидроксиалкил, К^иО-алкил, алкокси, алкоксиалкил, формамидо, алкил-СО формамидоалкил, алкил-СО -алкилкарбоксил,

2 алкил-СОН, алкил-0 С-, алкил-0 С-алкил- и OR¹¹.

2 2

В съединенията с формула I се предпочита хетероариловата група да бъде подбрана между групите:

където X е дефинирано по-горе.

Предпочита се в съединението с формула I:

R² да е независимо подбран между (1 ) водород;

(2 ) метил;

(3) етил;

(4) пропил;

(5) алил;

(6) R¹¹;

(7) -С₂_₃алкил-ОН (8) -С₂__залкил-0К^п;

R³ да е подбран между:

(1) водород, (2) хидрокси, (3) -0R¹¹,

R³ и R⁴ взети заедно образуват двойна връзка;

R¹⁰ е водород, хидрокси, флуор или -0R¹¹;

Съгласно една особеност на настоящето изобретение хетероариловата група е индолова и може да бъде представена чрез :

’ЗЙЙГ

където X, Y и Z са дефинирани по-горе.

Предпочитаните съединения съгласно настоящето изобретение са следните:

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(2-фуранил)метокси)3’'-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,

19.21.27- тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0⁴’⁹] октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(2-фуранил)метокси-3''хидроксициклохексил)-1'-метилвинилJ-23,25-диметокси-13,19,

21.27- тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0⁴’⁹] октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2’-(4''-хидрокси-3'’-(2-фуранил) -метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,

21.27- тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0⁴’⁹] октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4’'-(2-тиофен)метокси-3''метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,

21.27- тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1. 0⁴’⁹] октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(2-тиофен)-метокси-3''хидроксициклохексил)-1'-метил-винил]—2 3,25-диметокси-13,19,

21.27- тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1. 0⁴’⁹] октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(3-тиофен)-метокси-3''хидроксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,

21.27- тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9] октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4’’-хидрокси-3''-(2-тиофен)метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4'’-хидрокси-3' ' -(3-тиофен) ί** -метоксициклохексил)-1' -метил-винил]-23,25-диметокси-13,19,

21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0⁴’⁹] октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4¹¹-(2-тиофен)-окси-3''метоксициклохексил)-1'-метил-винил]-23,25-диметокси-13,19,

17-етил-1,14-ДИХНДРОКСИ-12-[2'-(4''-(2-бензотиенил)-окси3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(5-индолил)-окси-3''меток-сициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2’-(4'5-индолил)-окси-3''хидроксициклохексил)-1'-метил-винил]-23,25-диметокси-13,19,

17-етил-1,14,20-трихидрокси-12-[2'-(4''-(5-индолил)-окси3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,

19.21.27- тетраметил-11,28-диокса~4-азатрицикло[22.3.1.0⁴’⁹] октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,20-дихидрокси-12-[2'-(4'’-(5-индолил)-окси-3''метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,

19.21.27- тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0⁴’⁹] октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1~хидрокси-12-[2'-(4''-(5-индолил)-окси-3''-метоксициклохексил)-! '-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9]октакоз-18ен-2,3,10,16-тетраон;

17-алил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(5-индолил)-окси-3' ' метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21 , 27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2, 3,10, 16-тетраон;

17-алил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(5-индолил)-окси-3' ' хидроксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21, 27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-алил-1,14,20-трихидрокси-12-[2'-(4''-(5-индолил)-окси-3''метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,

27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-алил-1,20-дихидрокси-12-[2’-(4’’-(5-индолил)-окси-3''метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21, 27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14-ДИХИДРОКСИ-12-[2'-(4''-(5-индолил)-окси-3' 'е* етоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21, w

17-алил-1,14-ДИХИДРОКСИ-12-[2'4''-(5-индолил)-окси-3' ' етоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21, 27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-алил-1-хидрокси-12-[2'-(4''-(5-индолил)-окси-3''-метоксициклохексил)-! '-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-N-метил-5-индолил )окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-

13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.

.0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-N-метил-5-индолил)окси-3''-хидроксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметок35 си-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.

.0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14,20-трихидрокси-12-[2¹-(4’'-(1-N-метил-Б-индолил)-окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.

3.1. 0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14,20-трихидрокси-12-[2'-(4''-(1-И-метил-5-индолил)-окси-3''-хидроксициклохексил)-1'-метилвинилJ-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло [22.3.1.0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,20-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-Я-метил-5-индолил)окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-

.0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,20-дихидрокси-12-[2’-(4'¹ -(1-Я-метил-5-индолил)окси-3'’-хидроксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса~4-аза-трицикло[22.3.

1.0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-алил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-И-метил-Б-индолил)окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-

.0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-алил-1,14,20-трихидрокси-12-[2'-(4''-(1-N-метил-Б-индолил)окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси36

13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.

0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-алил-1,20-дихидрокси-12-[2’-(4''-(1-Н-метил-5-индолил)окси-3'’-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-

13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1. 0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1-хидрокси-12-[2'-(4''-(1-М-метил-5-индолил)-окси-3’'метоксициклохексил)-1*-метилвинилJ-23,25-диметокси-1 3,19,21, 27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(Ι-Ν-метил-Б-индолил)окси-3' '-етоксициклохексил)-1 ¹-метилвинил]-23,25-диметокси13,19,21, 27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1. 0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-алил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-Н-метил-5-индолил)окси-3''-етоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-

13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1. 0^4,9]октакоз-1 8-ен-2,3,10,1 6-тетраон ;

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-Н-етил-5-индолил)окси-3''-етоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси13,19,21, 27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1. 0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-алил-1-хидрокси-12-[2'-(4''-(1-М-метил-5-индолил)-окси-3''метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-1 3,19,21,

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4'’-(1-Н-метил-5-индолил)окси-3''-алилоксициклохексил)-1'-метилвинилJ-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.

3.1.0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1 -хидрокси-12-[2'-(4''-(1-И-метил-5-индолил)-окси-3* 'алилоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21, 27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-Н-метил-5-индолил)окси-3''-n-пропилоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло [22.3.1.0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1-хидрокси-12-[2'-(4''-(1-М-метил-5-индолил)-окси-3''n-пропилоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,

21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1. 0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-И-метил-Б-индолил)окси-3''-i-пропилоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло [22.3.1. 0^4,9]октакоз-1 8-ен-2,3,10,16-тетраон;

7-етил-1 ,1 4-дихидрокси-1 2-[2 ' -( 4 ' ’ - (1 -1<-етил-5-индолил )окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси38

0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14,20-трихидрокси-12-[2'-(4''-(1-И-етил-5-индолил)окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинилJ-23,25-диметокси-

17-етил-1,20-ДИХИДРОКСИ-12—[2 *-(4''-(1-И-етил-Б-индолил)-окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4'¹-(1-N-етил-Б-индолил)-окси-3''-хидроксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-

13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1. 0^4,9]октакоз-1 8-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-алил-1,14-дихидрокси-12—[2'-(4''-(1-N-етил-Б-индолил)-окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинилJ-23,25-диметокси-

17-алил-1,14,20-трихидрокси-12-[2'-(4''-(1-N-етил-Б-индолил)окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-

17-алил-1,20-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-N-етил-Б-индолил)окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси39

0^4,9]октакоз-1 8-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-алил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4'*-(1-N-етил-Б-индолил)окси-3’'-хидроксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.

. 0^4,9]октакоз-1 8-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1-хидрокси-12~[2'-(4''-(1-N-етил-Б-индолил)-окси-3' метоксициклохексил )-1 ' -метилвинил ]—23,25-диметокси-13,19,21 , 27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-алил-1-хидрокси-12-[2’-(4’'-(1-N-етил-Б-индолил)-окси-3''метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21, 27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-алил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4’'-(1-N-етил-Б-индолил)-окси-3'¹-етоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-

13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1. 0^4,9]октакоз-1 8-ен-2,3,10,1 6-тетраон;

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2’-(4’'-(1-N-пропил-5-индолил)окси-3'’-метоксициклохексил)-1¹-метилвинил]-23,25-диметокси-

13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1. 0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14,2—трихидрокси-12-[2¹ -(4’’-(1-N-пропил-5-индолил)-окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диме40 'W' токси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло [22.3.1 . Ο⁴’⁹] октакоз-18-ен~2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,20-дихидрокси-12-[2'-(4''1-М-пропил-5-индолил)окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-

13.19.21.27- тетраметил-11, 28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1. 0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

7-етил-1 ,1 4-дихидрокси-12-[2 ' - (4 ' ' - (1 -11-пропил-5-индолил )окси-3''-хидроксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.

1.0^4,9]окта-коз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14,20-трихидрокси-1 2-[2'-(4''-(1-Н-пропил-5-индолил)-окси-3'’-хидроксициклохексил)—1’-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло [22.3.1.0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,20-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-И-пропил-б-индолил)окси-3''-хидроксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.

.0⁴¹⁹ ] октакоз-1 8-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-алил-1,14-дихидрокси-12-[2’-(4''-(1-И-пропил-5-индолил)окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-

13.19.21.27- тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло [22.3.1.0^4,9]окта-коз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-алил-1,14,20-трихидрокси-1 2-[2'-(4’'-(1-М-пропил-5-индолил)-окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-ди41 метокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло [22.3.1. 0^4,9]окта-коз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-алил-1,20-дихидрокси-12-[2'-(4'’-(1-Я-пропил-5-индолил )окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-

13.19.21.27- тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло [22.3.1.0⁴’⁹] октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-алил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-Я-пропил-Б-индопил )окси-3’'-хидроксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21, 27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло [22.3.1 .0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1-хидрокси-12-[2'- (4''-(1-N-пропил-Б-индолил)-окси3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,

19.21.27- тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.0⁴’⁹] октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-алил-1-хидрокси-12-[2'- (4''-(1-N-пропил-Б-индолил)-окси3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,

19.21.27- тетраметил-11,28-диокса-4-аза~трицикло[22.3.1.0⁴’⁹] октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-N-пропил-Б-индолил)окси-3''-етоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-

13.19.21.27- тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.

.0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-алил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-N-пропил-Б-индолил)окси-3'’-етоксициклохексил)-!'-метилвинил]-23,25-диметокси42

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-М-алил-5-индолил )окси-3'’-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-

. 0^4,9]октакоз-1 8-ен-2,3 ,10,16-тетраон;

17-етил-1,14,20-трихидрокси-12-[2'-(4'’-(1-М-алил-5-индолил)-окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинилJ-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло [22.3.1 .0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,20-дихидрокси-12-[2’ — (4’'-(1 -Н-алил-5-индолил)окси-3'’-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-

13,19,21, 27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло [22.3.1 .0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,1 6-тетраон;

₽ 17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-И~алил-5-индолил)-окси-3''-хидроксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-

13,19,21, 27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.

.0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14,20-трихидрокси-12-[2'-(4''-(1-Н-алил-5-индолил)окси-3''-хидроксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.

1. 0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,20-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-К-алил-5-индолил)окси-3''-хидроксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметок43 /**·

Ч^· си-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.

.0^4,9]октакоз-18-ен-2,3, 10,16-тетраон;

17-алил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4'’-(1-N-алил-Б-индолил)окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинилJ-23,25-диметокси-

.0^4,’]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-алил-1,14,20-трихидрокси-12-[2'-(4''-(1-N-алил-Б-индолил) окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-

1.0^4,9]октакоз-1 8-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-алил-1,20-дихидрокси-1 2-[2 ' - (4 ' '-(1 -N-алил-Б-индолил)-окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-

13.19.21.27- тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1. 0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-алил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-И-алил-Б-индолил)-окси-3' '-хидроксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-

· 0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1-хидрокси-12-[2'-(4''-(1-N-алил-Б-индолил)-окси-3'' метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21, 27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-алил-1-хидрокси-12-[2'-(4''-(1-N-алил-Б-индолил)-окси-3'' метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,

..................- , ..........

27-тетраметил-11, 28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-Б-алил-Б-индолил)-окси-3’'-етоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,

19,21, 27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1. 0⁴’⁹] октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-алил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-И-алил-Б-индолил)-окси-3’’-етоксициклохексил)-1'-метилвинилJ-23,25-диметокси-

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2’-(4''-(1-N-2-хидроксиетил-Биндолил )-окси-3'метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло [22.3.1.0⁴’⁹ ]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14,20-трихидрокси-12-[2'-(4''-(1-N-2-хидроксиетил5-индолил)-окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23, 25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,20-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-N-2-хидроксиетил-Биндолил)-окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-N-2-хидроксиетил-Биндолил)-окси-3''-хидроксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,2545 диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло [22.3.1 .0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14,20-трихидрокси-12-[2'-(4''-(1-N-2-хидроксиетил5-индолил)-окси-3''-хидроксициклохексил)-1'-метилвинилJ-23, 25-диметокси-13,19,21, 27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,20-дихидрокси-12-[2'-(4’'-(1-N-2-хидроксиетил-5индолил)-окси-3''-хидроксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25диметокси- 1 3,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-алил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4'' - (1-И-2-хидроксиетил-5индолил )-окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25диметокси-13 ,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1 .0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-алил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4'' - (1-И-хидроксиетил-5-индолил)-окси-3¹'-хидроксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25диметокси-13,19,21, 27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

7-етил-1 ,1 4-дихидрокси-1 2-[2 ' - (4 ' ' - (1 -1<-бензил-5-индолил )окси-3’'-метоксициклохексил)-1’-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло [22.3.1 .0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14,20-трихидрокси-12-[2'-(4''-(1-Н-бензил-5-индолил)-окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло [22.3.1 .О⁴’⁹] октакоз-1 8-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,20-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-М-бензил-5-индолил)окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-

13.19.21.27- тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1. 0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-Н-бензил-5-индолил)окси-3''-хидроксициклохексил)-1'-метилвинилJ-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло [22.3.1 .0⁴’⁹] октакоз-1 8-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14,20-трихидрокси-12-[2'-(4''-(1-Н-бензил~5-индолил)-окси-3''-хидроксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,20-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-N-бензил-5-индолил)окси-3''-хидроксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21, 27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло [22.3.1 .0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-алил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-N-бензил-5-индолил)окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-

1.0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-алил-1,14,20-трихидрокси-12-[2'-(4''-(1-N-бензил-5-индолил)-окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диме47 €

тЬГ' токси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло [22.3.1 .0⁴’⁹ ] октакоз-1 8-ен-2,3,10,1 6-тетраон;

17-алил-1 ,20-дихидрокси-12-[2'-(4' '-(1 -11-бензил-5-индолил)окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-

.0⁴’⁹] октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-алил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4¹'-(1-N-бензил-5-индолил)окси-3''-хидроксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло [22.3.1.0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1-хидрокси-12-[2'-(4''-(1-N-бензил-5-индолил)-окси3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-1 3,

19,21, 27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.0^4,9] октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-алил-1-хидрокси-12-[2'-(4''-(1-N-бензил-5-индолил)-окси3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-1 3,

19,21 , 27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1 .0⁴’⁹] октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-N-бензил-5-индолил)окси-3''-етоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-

1.0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-алил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-N-бензил-5-индолил)окси-3''-етоксициклохексил)-1'-метилвинилJ-23,25-диметокси48

1. 0^4,9] октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-М-циклопропил-5-индолил)-окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло [22.3.1 .0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-И-циклопропил-5-индолил)-окси-3'’-хидроксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диме токси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло [22.3.1 .0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

7-алил-1 ,14-дихидрокси-1 2-[2 ' - (4 ' ' -(1 -11-циклопропил-5-индолил)-окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло [22.3.1.0⁴’⁹] октакоз-18-ен-2,3,10,1 6-тетраон;

17-алил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4¹'-(1-И-циклопропил-5-индолил)—окси-3' ' -хидроксициклохексил )-1 ' -метилвинил ]-23,25диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло [22.3.1 .0^4,9] октакоз-1 8-ен-2,3,10,1 6-тетраон;

17-етил-1,1 4-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-N-циклопронил-5-индолил)-окси-3''-етоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло [22.3.1.0⁴’⁹]октакоз-1 8-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-алил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-Н-циклопропил-5-индолил)-окси-3''-етоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диме49 токси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло [22.3.1 . 0^4,9]октакоз-1 8-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1-хидрокси-12-[2'-(4''-(1-М-циклопропил-5-индолил)окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинилJ-23,25-диметокси-

1.0^4,9]октакоз-1 8-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-алил-1-хидрокси-12-[2'-(4''1-М-циклопропил-5-индолил)окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-

1.0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1-хидрокси-12-[2'-(4''-метокси-И-триптофанилкарбонил метокси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло [22.3.1 .0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1-хидрокси-12-[2'-(4''-(3-индолил)етиламинокарбонилм етокси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинилJ-23,25-диметокси- 1 3 ,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло [22.3.1 .0^4,9]октакоз-1 8-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-(3-хидроксипропил)индол-5-ил)-окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25диметокси- 1 3,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло [22.3.1.0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(3''-хидрокси-4''-(1-хидрокси етилиндол-5-ил)-оксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диме50

токси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло [22.3.1.0⁴’⁹] октакоз-1 8-ен-2,3,10,16-тетраон ; 17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-хидроксиетилиндол-6- ил)-окси-3'’-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло [22.3.1 .0⁴’⁹]октакоз-1 8-ен-2,3,10,1 6-тетраон;

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-метилиндол-6-ил)-окси3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13, 19,21, 27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло [22.3.1. 0⁴’⁹] октакоз-1 8-ен-2,3,10,16-тетраон; 17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-дибензилфосфоноксиетилиндол-5-ил)-окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]23,25-диметокси13,19,21, 27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон; Мононатриева сол на 17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1фосфонокси-етилиндол-5-ил)-окси-3''-метоксициклохексил)1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21, 27-тетраметил-11, 28-диокса-4-аза-трицикло [22.3.1.0^4,9]октакоз-18-ен2,3,10,16-тетраон; 17-етил-1 ,1 4-дихидрокси-12-[2 '-(4 ' '-(1-(N,N-диметилглицилокси)етилиндол-5-ил)-окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил ]-23 , 25-диметокси-1 3 , 19,21, 27-тетраметил-11,28диокса-4-аза-трицикло [22.3. 1 .0^4,9]октакоз-1 8-ен- 2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-сукцинилоксиетилиндол

-5-ил)-окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинилJ-23,25диметокси- 1 3,19,21 , 27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло [22.3.1.0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-метил-З-фенилиндол-5ил)-окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси- 13,19,21, 27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло [22.3.1 .0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-метил-3-(2-хидроксиетил)индол-5-ил)-окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил] -23 ,25-диметокси-13,19,21, 27-тетраметил-11,28-диокса4-аза-трицикло [22.3.1.0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1,3-диметилиндол-5-ил)окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-

13,19,21, 27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло [22.3.

.0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон ;

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(9'-метилкарбазол-3'-ил) окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-

.0^4,9]октакоз -18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-((2''''-(3'''''-диетиламинопропионилокси)етил)индол-5'''-ил)окси-3''-метоксициклохексил)-! '-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло [22.3.1.0⁴’⁹]октакоз-18ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-((2'^,''-(3''^,,'-диметиламинопропионилокси)етил)индол-5'''-ил)окси-3''-метоксициклохексил)-! '-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло [22.3.1.0⁴’⁹]октакоз-18ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-((2''''-(3'''''-аминойц.

пропионилокси)етил)индол-5'''-ил)окси-3''-метоксициклохексил)-! '-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетра-метил-11,28-диокса-4-аза-трицикло [22.3.1.0⁴’⁹] октакоз-18ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1 ,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-((2''''-(3'''''-бензилоксикарбонил-2'''¹'-бензилоксикарбониламинопропионилокси) етил)индол-5'''-ил)окси-3''-метоксицик-лохексил)-1'-метилвини л]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11 ,28-диокса4-аза-трицикло [22.3.1.0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-((2''''-(аспартилокси) етил)индол-5'''-ил)окси-3''-метоксицик-лохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11 ,28-диокса-4аза-трицикло [22.3.1.0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1 ,1 4-дихидрокси-12-[2'-(4'^l-((2'''^,-(1'^,''^,-имидазол илкарбонилокси)етил)индол-5'''-ил)окси-3''-метоксициклохексил)-! '-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил11 ,28-диокса-4-аза-трицикло [22.3.1.0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3,

10,16-тетраон;

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4'((2''''-(1 ' ' ' ''-пиперазинокарбонилокси)етил)индол-5’''-ил)окси-3''-метоксициклохексил)-! '-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло [22.3.1.0^4,9] октакоз-1 8ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4' '-(1'-(2-(2'хидрокси)етиламинокарбонилокси)етил)индол-5'''-ил)окси-3' метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-

13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1. 0⁴’⁹] октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1'''-(2''''-(изопропиламинокарбонилокси)етил)индол-5’''-ил)окси-3''-метоксициклохексил)-! '-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло [22.3.1.0⁴’⁹]октакоз-18ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1'''-(2''''-(1''''' -пиперидинокарбонилокси)етил)индол-5'''-ил)окси-3''-метоксициклохексил)-! '-метилвинил] —23,25-диметокси-1 3,1 9,21 ,27-тетраметил-11,28-диокса~4-аза-трицикло [22.3.1.0⁴’⁹]октакоз-18ен-2,3,10,16-тетраон;

7-етил-1 ,1 4-дихидрокси-1 2-[2 '-(4 ' '-(1'-(2''-(1'''морфолинокарбонилокси)етил)индол-5'''-ил)окси-3''-метоксициклохексил)-! '-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло [22.3.1,0⁴’⁹]октакоз-18ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1'''-(2''’'-(дифениламинокарбонилокси)етил)индол-5'''-ил)окси-3''-метоксициклохексил)-! '-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло [22.3.1.0^4,9]октакоз-18ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2’-(4’'-(1'''-(2'''' -(диетиламинокарбонилокси)етил)индол-5'''-ил)окси-3''-метоксициклохексил )-1’-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил11,28-диокса-4-аза-трицикло [22.3.1.0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,

10,16-тетраон;

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1'''-(2''''-метансулфонилоксиетил)индол-5'' '-ил)окси-3''-метоксициклохексил )-1 ' метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28диокса-4-аза-трицикло [22.3.1.0^4,9]октакоз-18-ен-2,3 ,

10,16-тетраон;

W

17-етил-1,14-дихидрокси-12 — [2'-(4¹'-(1'''-(2''' '-азидоетил) индол-5¹''-ил)окси-3¹'-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-

23.25- диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1. 0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1'''-(2''''-аминоетилиндол-5'''-ил)окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-

23.25- диметокси-13,19,21,27-тетра-метил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9]октакоз-18-ен-2,3, 10,16-тетраон;

17-етил-1,14~дихидрокси-12-[2’-(4''-(1'''-t-бутилдиметилсилилоксиетоксиетилиндол-5’''-ил)окси-3''-метоксициклохексил)

1'-метилвинилJ-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетра-метил-11, 28-диокса-4-аза-трицикло [22.3.1.0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,

10.16- тетраон;

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1'''-хидроксиетоксиетилиндол-5'’'-ил)окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил ]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетра-метил-11,28диокса-4-аза-трицикло [22.3.1.0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,

16- тетраон;

7-етил-1 ,14-дихидрокси-1 2- [2' - ( 3 ' ' -метокси-4 ''-(1'''-(1'''' оксопроп-3''''-ил)индол-5'''-ил)оксициклохексил)-1'-метилвинил ] -23 ,25-диметокси-13,19,21,27-тетра-метил-11,28-диокса-4аза-трицикло [22.3.1.0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17- етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(3''-метокси-4''-(1'''-(1'''' карбоксиет-2''''-ил)индол-5'''-ил)оксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетра-метил-11,28-диокса4-аза-трицикло [22.3.1.0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,

10.16- тетраон.

Представителните съединения съгласно настоящето изобретение включват съединенията с формули X, XI, XII и XIII.

С сн₂)

1-4

X

Ο

R⁷

СН₃О ОСН₃

XI

XII

R⁶

I ^R CCH₂),.₄

XIII където R^6a е Н или СН₃ и R³, R³, R^s, R⁶ и R⁷ са подбрани между следните групи заместители:

R⁶	R⁷	R²	к³	I^s
фенил	фенил	сн₃	он	етил
фенил	Н	сн₃	он	етил
бензил	Н	СН₃	он	етил
4-НО С-бензил 2	Н	СН₃	он	етил
4-Н₃1<С0-бензил	Н	СН₃	ОН	етил
4-СН.О-бензил	Н	сн₃	ОН	етил
4-НО-бензил	Н	СН₃	он	етил
4-С1-бензил	Н	СН₃	он	етил
4-(СН) бензил 3 2	Н	СН₃	он	етил
3-НО С-бензил 2	Н	СН₃	он	етил
З-Н^СО-бензил	Н	СН₃	он	етил
3-СН.О-бензил	Н	Сй₃	он	етил
3-НО-бензнл	Н	сн₃	он	етил
3-С1-бензил	Н	СН₃	он	етил
3~(СН₃)₂~бензил	Н	СН₃	он	етил
4-пиридил	Н	СН₃	он	етил
3-пиридил	Н	сн₃	он	етил
2-пиридил	Н	СН₃	он	етил
4-пиридилметил	Н	^СНз	он	етил
3-пиридилметил	Н	СН₃	он	етил
2-пиридилметил	Н	СН₃	он	етил
фенил	фенил	СН₃	н	етил
фенил	Н	сн₃	н	етил
бензил	Н	сн₃	н	етил
4-НО.С-бензил 2	Н	СН₃	н	етил

4-Н₂ИС0-бензил	Н	сн₃	н	етил
4-СН„0-бензил	Н	сн₃	н	етил
4-НО-бензил	Н	СН₃	н	етил
4-С1-бензил	Н	СН₃	н	етил
4-(СН₃)₂Н-бензил	Н	^СНз	н	етил
3-НО.С-бензил 2	Н	^СНз	н	етил
З-Н.ЮСО-бензил 2	Н	сн₃	н	етил
3-GH 0-бензил 3	Н	сн₃	н	етил
3-НО-бензил	Н	СН₃	н	етил
3-С1-бензил	Н	^СНз	н	етил
3-(СН₃)₂й-бензил	Н	сн₃	н	етил
4-пиридил	Н	СН₃	н	етил
3-пиридил	И	СН₃	н	етил
2-пиридил	Н	СН₃	н	етил
4-пиридилметил	Н	сн_з	н	етил
3-пиридилметил	Н	сн₃	н	етил
2-пиридилметил	Н	^СНз	н	етил
фенил	фенил	СИ₃	он	алил
фенил	Н	СН₃	он	алил
бензил	Н	СН₃	он	алил
4-НОС-бензил 2	Н	СН₃	он	алил
4-Н„НСО-беизил	Н	СН₃	он	алил
4-СЙ О-бензил 3	Н	СН₃	он	алил
4-НО-бензил	Н	сн₃	он	алил
4-С1-бензил	Н	^СНз	он	алил
4-(СН₃)₂Я-бензил	Н	^СНз	он	алил
3-НО₂С-бензил	Н	^СНз	он	алил
3-Н₃НС0-бензил	Н	сн₃	он	алил
4-СН₃0-бензил	Н	сн₃	он	алил
3-НО-бензил	Н	сн.	он	алил

3-С1-бензил	н	сн₃	он	алил
3- (СН₃ )₂1<~бензил	н	СН₃	он	алил
4-пиридил	н	СН₃	он	алил
3-пиридил	н	СН₃	он	алил
2-пиридил	н	сн₃	он	алил
4-пирндилметил	н	СН₃	он	алил
3-пиридилметил	н	СН₃	он	алил
2-пиридилметил	н	сн₃	он	алил
сн₃	н	сн₃	он	етил
СН₃СН₂	н	СН₃	он	етил
СН₃СН₂СН₂	н	СН₃	он	етил
(СН₃)₂СН	н	сн₃	он	етил
Н0,ССН ,СН, 2 2 2	н	СН₃	он	етил
н,нсосн,сн, 2 2 2	н	СН₃	он	етил
носнсн, 2 2	н	^СНз	он	етил
носн,сн,сн, 2 2 2	н	СН₃	он	етил
^СНз	сн₃	^СНз	он	етил
сн₃сн₂	сн₃сн₂	сн₃	он	етил
сн,сн,сн,	сн,сн,сн,	сн₃	он	етил
носн,сн, 2 2	носн,сн, 2 2	сн₃	он	етил
носн,сн,сн, 2 2 2	носн,сн,сн,сн, 2 2 2 3	он	етил
^СНз	н	сн₃	н	етил
СН₃СН₂	н	сн₃	н	етил
СН,СН,СН₉ 3 2 Z	н	сн₃	н	етил
(СН₃)₂СН	н	^С«з	н	етил
НО₂ССН₂СН₂	н	сн₃	н	етил
H.NCOCHCH 2 2 2	н	сн₃	н	етил
НОСНСН, 2 2	н	сн₃	н	етил
НОСН СН СН	н	сн.	н	етил

сн₃	СН₃	сн₃	н	етил
СН₃СН₂	сн₃сн₂	сн₃	н	етил
СН СН CH, 3 2 2	СН₃СН₂СН₂	сн₃	н	етил
носнсн, 2 2	носн,сн, 2 2	сн₃	н	етил
носн,сн,сн, 2 2 2	носн,сн,сн.	сн₃	н	етил
СН₃	н	н	он	етил
сн₃сн₂	н	н	он	етил
сн,сн,сн, 3 2 2	н	н	он	етил
(СН₃)₂СН	н	н	он	етил
но₂ссн₂сн₂	н	н	он	етил
Η NCOCH.CH, 2 2 2	н	н	он	етил
носн,сн, 2 2	н	н	он	етил
носн,сн,сн.	н	н	он	етил
сн₃	сн₃	н	он	етил
сн₃сн₂	сн₃сн₂	н	он	етил
сн,сн,сн.	сн сн,сн.	н	он	етил
носн,сн, 2 2	носн,сн, 2 2	н	он	етил
носн,сн,сн, 2 2 2	носнснсн, 2 2 2	н	он	етил
-сн₂сн₂осн₂сн₂-	сн₃	н	етил
-сн₂сн₂сн₂сн₂сн₂-	сн₃	н	етил
-сн,сн,осн,сн- 2 2 2 2	сн₃	он	етил
-сн,сн,сн,сн,сн - 2 2 2 2 2	н	он	етил
-сн,сн,осн,сн - 2 2 2 2	н	он	етил
-сн,сн,сн,сн,сн - 2 2 2 2 2	н	он	етил
-сн,сн,осн,сн - 2 2 2 2	сн₃	н	алил

(Λ

-сн,сн сн сн сн - 2 2 2 2 2	сн₃	н	алил
-сн₂сн_зосн₂сн₂-	СН₃	он	алил
-сн,сн сн сн„сн - 2 2 2 2 2	Н	он	алил
-СН СН осн„сн - 2 2 2 2	Н	он	алил
-сн сн сн сн сн - 2 2 2 2 2	н	он	алил

Представителните съединения съгласно настоящето изобретение включват съединенията с формули XIV, XV, XVI и XVII:

XIV

XVII където R⁶“ е Н или СН₃ и R², R³, R⁵ и R⁶ са подбрани мехду следните групи заместители:

R⁶	R²	R³	R⁵
Н	сн₃	он	етил
сн₃	сн₃	он	етил
сн₃сн₂	сн₃	он	етил
сн =снсн,	сн₃	он	етил
сн,сн сн.	сн₃	он	етил
(сн_з)₂сн	^СНз	он	етил
но₂ссн₂сн₂	сн₃	он	етил
HNCOCH СН 2 2 2	сн₃	он	етил
носн сн 2 2	сн₃	он	етил
носн сн сн, 2 2 2	сн₃	он	етил
(СН₃)₂СН₂	сн₃	он	етил
фенил	сн₃	он	етил
4-пиридил	СН₃	он	етил
3-пиридил	^СНз	он	етил
2-пиридил	сн₃	он	етил
4-пиридилметил	сн₃	он	етил
3-пиридилметил	сн₃	он	етил
2-пиридилметил	СН₃	он	етил
бензил	СН₃	он	етил
4-Н0,С-бензил	СН₃	он	етил
4-Н₂11СО-бензил	СН₃	он	етил
4-СН,0-бензил	СН₃	он	етил
4-НО-бензил	^СНз	он	етил
4-С1-бензил	СН₃	он	етил
4-(СН₃)₂Н-бензил	сн₃	он	етил

3-Н0.С-беизил 2	СН₃	он	етил
3-Н NCO-бензил 2	сн₃	он	етил
3-СН₃-бензил	сн₃	он	етил
3-НО-бензил	сн₃	он	етил
3-С1-бензил	сн₃	он	етил
3-(СН₃)₂Н-бензил	СН₃	он	етил
2-НО-бензил	СН₃	он	етил
2-С1-бензил	СН₃	он	етил
2-(СН₃)₂Л-бензил	сн₃	он	етил
сн₃	СН₃	н	етил
сн сн.	сн.	н	етил

сн =снсн, 2 2	СН₃	н	етил
сн сн сн, 3 2 2	сн₃	н	етил
(СН₃)₂СН	сн₃	н	етил
НО₂ССН₂СН₂	сн₃	н	етил
H.NCOCH СН 2 2 2	СН₃	н	етил
НОСН-СН. 2 2	СН₃	н	етил
HOCH ,СН,СН, 2 2 2	сн₃	н	етил
(СН₃)₂СН₂	сн₃	н	етил
фенил	сн₃	н	етил
4-пирлидил	сн₃	н	етил
3-пирлидил	сн₃	н	етил
2-пирлидил	сн₃	н	етил
4-пирлидилметил	сн₃	н	етил
3-пирлидилметил	сн₃	н	етил
2-пирлидилметил	СН₃	н	етил
бензил	сн₃	н	етил
4-НО„С-бензил	сн₃	н	етил
4-Н₂НС0-бензил	сн₃	н	етил
4-СН„О-бензил 3	^СНз	н	етил

4-НО-бензил	сн₃	н	етил
4-С1-бензил	СН₃	н	етил
4-(СН₃)₂Н-бензил	СН₃	н	етил
3-Н0₂С-бензил	сн₃	н	етил
3-Н NCO-бензил 2	СН₃	н	етил
3-СН„0-бензил	СН₃	н	етил
3-НО-бензил	сн₃	н	етил
3-С1-бензил	СН₃	н	етил
3-(СН₃)₂И-бензил	сн₃	н	етил
2-Н0„С-бензил	СН₃	н	етил
2-H NCO-бензил 2	СН₃	н	етил
2-СН.О-бензил	СН₃	н	етил
2-НО-бензил	СН₃	н	етил
2-С1-бензил	СН₃	н	етил
2-(СН) N-бензил	сн₃	н	етил
сн₃	сн₃	он	алил
сн₃сн₂	СН₃	он	алил
сн =снсн, 2 2	сн₃	он	алил
СН СН СН, 3 2 2	СН₃	он	алил
(СН₃)₂СН	СН₃	он	алил
но₂ссн₂сн₂	СН₃	он	алил
Н NCOCHCH 2 2 2	сн₃	он	алил
носн,сн, 2 2	сн₃	он	алил
носн ,сн,сн, 2 2 2	сн₃	он	алил
(снр^н,	СН₃	он	алил
фенил	^СНз	он	алил
4-пирлидил	сн₃	он	алил
3-пирлидил	^СНз	он	алил
2-пирлидил	сн₃	он	алил
4-пирлидилметил	сн₃	он	алил

3-пирлидилметил	сн₃	он	алил
2-пирлидилметил	сн₃	он	алил
бензил	сн₃	он	алил
4-Н0₂С-бензил	сн₃	он	алил
4-Н₂МСО-бензил	^СНз	он	алил
4-СН₃О-бензил	сн₃	он	алил
4-НО-бензил	сн₃	он	алил
4-С1-бензил	сн₃	он	алил
4-(СН₃)₂К-бензил	^СНз	он	алил
3-НО С-бензил 2	сн₃	он	алил
З-Н^СО-бензил	сн₃	он	алил
3-СН.О-бензил	сн₃	он	алил
3-НО-бензил	СН₃	он	алил
3-С1-бензил	^СНз	он	алил
3- (СН₃) ₂Н-бензил	сн₃	он	алил
2-НО „С-бензил	сн₃	он	алил
2-Н₂ИС0-бензил	сн₃	он	алил
2-СН₃0-бензил	сн₃	он	алил
2-НО-бензил	сн₃	он	алил
2-С1-бензил	сн₃	он	алил
2-(СН₃)₂И-бензил	сн₃	он	алил

Представителните съединения съгласно настоящето изобретение включват съединенията с формули XVIII, XIX, XX и

XXI

СН₃О осн₃

XVIII

XIX

XX

XXI където R⁶* е Н или СН₃ и R^a, R², R³ и R⁵ са подбрани между следните групи заместители:

R^a	R²	R³	R⁵
сн₃	СН₃	он	етил
сн₃сн₂	СН₃	он	етил
сн =снсн.	СН₃	он	етил
сн, сн,сн, 3 2 2	СН₃	он	етил
(СН₃)₃СН	сн₃	он	етил
НО₂ССН₂СН₂	сн₃	он	етил
Н NCOCH СН 2 2 2	^СНз	он	етил
носн,сн, 2 2	СН₃	он	етил
носн,сн,сн, 2 2 2	сн₃	он	етил
(СН,),СН, 3 2 2	сн₃	он	етил
фенил	сн₃	он	етил
4-пиридил	СН₃	он	етил
3-пиридил	СН₃	он	етил
2-пиридил	сн₃	он	етил
4-пиридилметил	^СНз	он	етил
3-пиридилметил	СН₃	он	етил
2-пиридилметил	СН₃	он	етил
бензил	сн₃	он	етил
4-Н0„С-бензил	сн₃	он	етил
4-Н„НС0-бензил	СН₃	он	етил
4-СН₃0-бензил	СН₃	он	етил
4-НО-бензил	СН₃	он	етил
4-С1-бензил	^СНз	он	етил
4-( СН₃)₂Н-бензил	СН₃	он	етил
3-НО.С-бензил 2	сн₃	он	етил

3-Н₂НС0-бензил	сн₃	он	етил
3-СН₃0-бензил	СН₃	он	етил
3-НО-бензил	^СНз	он	етил
3-С1-бензил	сн₃	он	етил
3-(СН₃)₂Н-бензил	СН₃	он	етил
2-Н0₂С-бензил	^СНз	он	етил
2-Н₂МС0-бензил	сн₃	он	етил
2-СН₃0-бензил	сн₃	он	етил
2-НО-бензил	сн₃	он	етил
2-С1-бензил	СН₃	он	етил
2-(СН₃)^-бензил	сн₃	он	етил
сн₃	сн₃	н	етил
сн₃сн₂	сн₃	н	етил
сн =снсн,	сн₃	н	етил
сн₃сн₂сн₂	сн₃	н	етил
(сн₃)₂сн	сн₃	н	етил
но₂ссн₂сн₂	сн₃	н	етил
H-NCOCH,CH 2 2 2	сн₃	н	етил
носн„сн„ 2 2	СН₃	н	етил
носн„сн„сн, 2 2 2	сн₃	н	етил
(СН₃)₂СН₂	сн₃	н	етил
фенил	сн₃	н	етил
4-пирлидил	сн₃	н	етил
3-пирлидил	сн₃	н	етил
2-пирлидил	СН₃	н	етил
4-пирлидилметил	сн₃	н	етил
3-пирлидилметил	сн₃	н	етил
2-пирлидилметил	сн₃	н	етил
бензил	сн₃	н	етил
4-НО₂С-бензил	^снз	н	етил

4-Н NCO-бензил 2	^СНз	н	етил
4-СН 0-бензил 3	сн₃	н	етил
4-НО-бензил	^СНз	н	етил
4-С1-бензил	сн_з	н	етил
4-(СН₃)₂Н-беизил	сн₃	н	етил
3-НО С-бензил 2	сн₃	н	етил
3-Н„НС0-бензил	^СНз	н	етил
3-СН О-бензил 3	сн₃	н	етил
3-Н0-бензил	сн₃	н	етил
3-С1-бензил	сн₃	н	етил
3-(СН,)_Н-бензил 3 2	сн₃	н	етил
2-НО „С-бензил 2	сн₃	н	етил
2-Н„ИС0-бензил 2	сн₃	н	етил
2-СН„0-бензил	СН₃	н	етил
2-Н0-бензил	^СНз	н	етил
2-С1-бензил	сн₃	н	етил
2-(СН₃)₂И-бензил	^СНз	н	етил
СН₃	сн₃	он	алил
СН₃СН₂	СН₃	он	алил
СН =снсн„	СН₃	он	алил
CH GH СН„	сн,	он	алил
3 2 2
(СН₃)₂СН	сн₃	он	алил
но „ссн„сн„ 2 2 2	СН₃	он	алил
Н NCOCH СН 2 2 2	СН₃	он	алил
HOCH сн„ 2 2	сн₃	он	алил
носнсн „сн 2 2 2	СН₃	он	алил
(СН,),СН, 3 2 2	сн₃	он	алил
фенил	СН₃	он	алил
4-пирлидил	сн₃	он	алил
3-пирлидил	сн₃	он	алил

2-пирлидил	сн₃	он	алил
4-пирлидилметил	СН₃	он	алил
3-пирлидилметил	^СНз	он	алил
2-пирлидилметил	сн₃	он	алил
бензил	сн₃	он	алил
4-Н0₂С-бензил	сн₃	он	алил
4-Н₂ЯС0-бензил	СИ₃	он	алил
4-СН₃0-бензил	^СНз	он	алил
4-Н0-бензил	сн₃	он	алил
4-С1-бензил	сн₃	он	алил
4-(СН₃)₂М-бензил	СН₃	он	алил
3-НО„С-бензил	СН₃	он	алил
3-Н₂1<СО-бензил	сн₃	он	алил
3-СН₃0-бензил	СН₃	он	алил
З-НО-бензил	сн₃	он	алил
3-С1-бензил	СН₃	он	алил
3-(СН_)_М-бензил 3 2	СН₃	он	алил
2-Н0.С-бензил 2	сн₃	он	алил
2-Н₂НС0-бензил	^СНз	он	алил
2-СН,0-бензил	СН₃	он	алил
2-НО-бензил	сн₃	он	алил
2-С1-бензил	сн₃	он	алил
2-(СН ) N-бензил 3 2	^СНз	он	алил

Представителните съединения съгласно настоящето изобретение включват съединенията с формула XVIII:

XVIII където X, R², R³ и R⁵ са подбрани мекду следните групи заместители:

X	В²	R³	R⁵
1-имидазолилметил	^СНз	он	етил
2-имидазолилметил	сн₃	он	етил
3-тиазолилметил	сн₃	он	етил
2-тиазолилметил	сн₃	он	етил
2-оксазолилметил	сн₃	он	етил
5-тетразолилметил	сн₃	он	етил
4-пиридилметил	^СНз	он	етил
3-пиридилметил	сн₃	он	етил
2-пиридилметил	сн₃	он	етил
бензил	сн₃	он	етил
4-НО„С-бензил	сн₃	он	етил
4-Н.НСО-бензил	^СНз	он	етил
4-СН.0-бензил	сн₃	он	етил
4-НО-бензил	сн₃	он	етил
4-К^пО-бензил	^СНз	он	етил
4-С1-бензил	сн₃	он	етил
4-(СН₃)₂Н-бензил	сн₃	он	етил
3-НО₂С-бензил	сн₃	он	етил
З-Н.НСО-бензил	СН₃	он	етил
З-СН 0-бензил 3	сн₃	он	етил
3-НО-бензил	сн₃	он	етил
3-Е^иО-бензил	СН₃	он	етил
3-С1-бензил	СН₃	он	етил
3-(СН₃)₂И-бензил	^СНз	он	етил
2-НО.С-бензил 2	сн₃	он	етил
г-Н.ИСО-бензил 2	СН₃	он	етил
2-СНО-бензил 3	сн₃	он	етил
2-НО-бензил	сн₃	он	етил

2-И^п0-бензил	сн₃	он	етил
2-С1-бензил	СН₃	он	етил
2-(СН₃)₃К-бензил	сн₃	он	етил
3-(4-пиридил)-имидазол-2-илметил	сн₃	он	етил
3-(3-пиридил)-имидазол-2-илметил	сн₃	он	етил
3-(2-пиридил)-имидазол-2-илметил	сн₃	он	етил
З-фенилимидазол-2-илметил	СН₃	он	етил
3-(4-Н0₃С-фенил)-имидазол-2-илметил	сн₃	он	етил
3- (4-Н₃КСО-фенил)-имидазол-2-илметил	сн₃	он	етил
3-(4-СН_0-фенил)-имидазол-2-илметил 3	сн₃	он	етил
3-(4-НО-фенил)-имидазол-2-илметил	сн₃	он	етил
3- (4-К¹¹0-фенил) -имидазол-2-илметил	сн₃	он	етил
3-(4-01-фенил)-имидазол-2-илметил	сн₃	он	етил
3-(4-(СН,),Н-фенил)-имидазол-2-илметил	сн₃	он	етил
3-( 3-НО₂С-фенил )-имидазол-2-нлметил	сн₃	он	етил
3—(3-Н^СО-фенил)-имидазол-2-илметил	СН₃	он	етил
3—(3-СНдО-фенил)-имидазол-2-илметил	сн₃	он	етил
3-(3-НО-фенил)-имидазол-2-илметил	сн₃	он	етил
3-(3-К^пО-феиил )-имидазол-2-илметил	сн₃	он	етил
3-(3-С1-фенил)-имидазол-2-илметил	СИ₃	он	етил
3-(3-(СН ) N-фенил)-имидазол-2-илметил 3 3	сн₃	он	етил
3-(2-НО₃С-фенил)-имидазол-2-илметнл	сн₃	он	етил
3-(2-Н₂МСО-фенил)-имидазол-2-илметил	СН₃	он	етил
3-(2-СН₃0-фенил)-имидазол-2-илметил	сн₃	он	етил
3-(2-НО-фенил)-имидазол-2-илметил	СН₃	он	етил
3-(2-К^иО-фенил )-имидазол-2-илметил	сн₃	он	етил
3-(2-С1-фенил)-имидазол-2-илметил	сн₃	он	етил
3-(2-(CH)N-фенил)-имидазол-2-илметил 3 3	сн₃	он	етил
1-имидазолилметил	си₃	н	етил
2-имидазолилметил	сн₃	н	етил

3-тиазолилметил	^СНз	н	етил
2-тиазолилметил	сн₃	н	етил
2-оксазолилметил	сн₃	н	етил
5-тетразолилметил	сн₃	н	етил
4-пиридилметил	^СНз	н	етил
3-пиридилметил	сн₃	н	етил
2-пиридилметил	сн₃	н	етил
бензил	сн₃	н	етил
4-Н0₂С-бензил	сн₃	н	етил
4-Н_аИС0-бензил	сн₃	н	етил
4-СН.О-бензнл 3	сн₃	н	етил
4-НО-бензнл	сн₃	н	етил
4-К^п0-бензил	СН₃	н	етил
4-С1-бензил	сн₃	н	етил
4-(СН₃)₂К-бензил	сн₃	н	етил
3-Н0₂С-бензил	СН₃	н	етил
3-Н₂ЙС0-бензил	СН₃	н	етил
3-СН₃0-бензил	сн₃	н	етил
З-НО-бензил	сн₃	н	етил
3-R^H0-6eH3Hn	сн₃	н	етил
3-С1-бензил	СН₃	н	етил
3-(CH.),N-бензил	сн₃	н	етил
2-НО.С-бензил	сн_з	н	етил
2-Н^СО-бензил	сн₃	н	етил
2-СН₃О-бензил	сн₃	н	етил
2-НО-бензил	СН₃	н	етил
2-Е¹¹О-бензил	сн₃	н	етил
2-С1-бензил	сн₃	н	етил
2-(СН₃)₂«-бензил	сн₃	н	етил
3-(4-пиридил)-имидазол-2-илметил	сн₃	н	етил

3-(3-пиридил)-имидазол-2-илметил	сн₃	н	етил
3-(2-пиридил)-имидазол-2-илметил	сн₃	н	етил
З-фенилимидазол-2-илметил	сн₃	н	етил
3- (4-Н0₂С-фенил)-имидазол-2-илметил	сн₃	н	етил
3-(4-Н₂НСО-феиил)-имидазол-2-илметил	сн₃	н	етил
3- (4-СНдО-фенил)-имидазол-2-илметил	сн₃	н	етил
3-(4-НО-фенил)-имидазол-2-илметил	сн₃	н	етил
3-(4-Я^,10-фенил)-имидазол-2-илметил	сн₃	н	етил
3-(4-С1-фенил)-имидазол-2-илметил	сн₃	н	етил
3-(4-(СН₃)₂М-фенил )-имидазол-2-илметил	сн₃	н	етил
3—( 3-НО₂С~фенил)-имидазол-2-илметил	сн₃	н	етил
3-( З-Н^СО-фенил)-имидазол-2-илметил	СН₃	н	етил
3-(3-СН,0-фенил)-имидазол-2-илметил	сн₃	н	етил
3-(3-НО-фенил)-имидазол-2-илметил	сн₃	н	етил
3-( З-^О-фенил )-имидазол-2-илметил	сн₃	н	етил
3-(3-С1-фенил)-имидазол-2-илметил	сн₃	н	етил
3-( 3-( CH₃)₂N-фенил )-имидазол-2-илметил	сн₃	н	етил
3- (2-НО ₂С-фенил)-имидазол-2-илметил	сн₃	н	етил
3- (2-Н₂1<СО-фенил)-имидазол-2-илметил	сн₃	н	етил
3-(2-СН₃О-фенил)-имидазол-2-илметил	сн₃	н	етил
3-(2-НО-фенил)-имидазол-2-илметил	сн₃	н	етил
3-(2-И¹¹0-фенил)-имидазол-2-илметил	сн₃	н	етил
3-(2-С1-фенил)-имидазол-2-илметил	сн₃	н	етил
3-( 2-( CH₃)₂N-фенил )-имидазол-2-илметил	сн₃	н	етил
1-имидазолилметил	н	он	етил
2-имидазолилметил	н	он	етил
3-тиазолилметил	н	он	етил
2-тиазолилметил	н	ОН	етил
2-оксазолилметил	н	он	етил
5-тетразолилметил	н	он	етил

4-пиридилметил	Н	он	етил
3-пиридилметил	Н	он	етил
2-пиридилметил	Н	он	етил
бензил	Н	он	етил
4-Н0₂С-бензил	Н	он	етил
4-Н₂НС0-бензил	Н	он	етил
4-СН„ 0-бензил	Н	он	етил
4-НО-бензил	н	он	етил
4-И¹¹0-бензил	н	он	етил
4-С1-бензил	н	он	етил
4-(СН₃)₂Н-бензил	н	он	етил
3-Н0„С-бензил	н	он	етил
3-Н₂МС0-бензил	н	он	етил
3-СН₃0-бензил	н	он	етил
3-НО-бензил	н	он	етил
3-Е¹¹0~бензил	н	он	етил
3-С1-бензил	н	он	етил
3- (СН₃ )₂И-бензил	н	он	етил
2-Н0₂С-бензил	н	он	етил
2-Н₂ИС0-бензил	н	он	етил
2-СН₃0-бензил	н	он	етил
2-НО-бензил	н	он	етил
2-И^п0-бензил	н	он	етил
2-С1-бензил	н	он	етил
2-(СН₃ )₃К-бензил	н	он	етил
3-(4-пириднл)-имидазол-2-илметил	н	он	етил
3-(3-пиридил)-имидазол-2-илметил	н	он	етил
3-(2-пиридил)-имидазол-2-илметил	н	он	етил
З-фенилимидазол-2-илметил	н	он	етил
3- (4-НО₃С-феннл)-имидазол-2-илметил	н	он	етил

3-(4-Н₃НС0-фенил)-имидазол-2-илметил	Н	он	етил
3-(4-СН₃0-фенил)-имидазол-2-илметил	Н	он	етил
3-(4-НО-фенил)-имидазол-2-илметил	Н	он	етил
3-(4-К^п0-фенил )-имидазол-2-илметил	Н	он	етил
3-(4-С1-феннл)-имидазол-2-влметил	Н	он	етил
3-(4-(СН₃ )₃К-фенил )-вмидазол-2-илметвл	Н	он	етил
3-(3-НО₃С-фенил)-имидазол-2-илметил	Н	он	етил
3-( З-Н^СО-фенил)-имидазол-2-илметил	Н	он	етил
3-(3-СН₃О-фенил)-имидазол-2-влметил	И	он	етил
3-(3-НО-фенил)-вмидазол-2-илметил	Н	он	етил
3-( 3-Я^пО-фенил)-имидазол-2-илметил	Н	он	етил
3—(3-С1-фенил)-имидазол-2-илметил	Н	он	етил
3- (3-(СН₃ )₃Н-фенил) -имвдазол-2-илметил	Н	он	етил
3—(2-НО₂С-фенил)-имидазол-2-илметил	Н	он	етил
3- (2-Н₃НСО-фенил)-нмидазол-2-илметил	Н	он	етил
3- (2-СН₃0-фенил)-имидазол-2-илиетил	Н	он	етил
3-(2-НО-фенил)-имидазол-2~илметил	Н	он	етил
3- (2-Я^п0-феиил )-вмидазол-2-илметил	н	он	етил
3-(2-С1-фенил)-имидазол-2-илметил	н	он	етил
3-(2-( СН₃ )₃К-фенил) -имидазол-2-илметил	н	он	етил
1-вмидазолилметил	н	н	етил
2-имидазолилметил	н	н	етил
3-тиазолилметил	н	н	етил
2-тиазолилметил	н	н	етил
2-оксазолилметил	н	н	етил
5-тетразолилметил	н	н	етил
4-пиридилметил	н	н	етил
3-пиридилметил	н	н	етил
2-пиридилметил	н	н	етил
бензил	н	н	етил

4-Н0„С-бензил	Н	н	етил
4-Н,ИС0-бензил 2	Н	и	етил
4-GH О-бензил 3	Н	н	етил
4-НО-бензил	Н	н	етил
4-К¹¹0-бензил	Н	н	етил
4-С1-бензил	Н	н	етил
4-(СН₃)₂И-бензил	Н	н	етил
3-НО С-бензил 2	Н	н	етил
3-Н₂НС0-бензил	Н	н	етил
3-СН₃О-бензил	Н	н	етил
3-НО-бензил	Н	н	етил
3-R^u0-6eH3Hn	Н	н	етил
3-С1-бензил	Н	н	етил
3- (СН₃ )₃Н-бенз ил	Н	н	етил
2-НО.С-бензил	Н	н	етил
2-Н NCO-бензил 2	И	н	етил
2-СН_в0-бензил	Н	н	етил
2-НО-бензил	Н	н	етил
2-R^ll0-6eH3Hn	Н	н	етил
2-С1-бензил	Н	н	етил
2- (СН₃ )₃Ν-6βΗ3ΗΠ	Н	н	етил
3-(4-пиридил)-имидазол-2-илметил	Н	н	етил
3—(3-пиридил)-имидазол-2-илметил	И	н	етил
3-(2-пиридил)-имидазол-2-илметил	н	н	етил
З-фенилимидазол-2-илметил	н	н	етил
3-(4-Н0₃С-фенил)-имидазол-2-илметил	н	н	етил
3-(4-Н₃НС0-фенил)-имидазол-2-илметил	н	н	етил
3-(4-СН₃О-фенил)-имндазол-2-илметил	н	н	етил
3-(4-НО-фенил)-имидазол-2-илметил	н	н	етил
3-(4-К^п0-фенил )-имидазол-2-илметил	н	н	етил

3-(4-С1-фенил)-имидазол-2-илметил	Н	н	етил
3-(4-( СН₃ )₃1<-фенил )-имидазол-2-илметил	Н	н	етил
3- (3-Н0₂С-фенил )-имидазол-2-илметил	Н	н	етил
3- (З-Н^СО-фенил) -имидазол-2-илметил	Н	н	етил
3- (3-СН₃О-фенил)-имидазол-2-илметил	Н	н	етил
3-(З-НО-фенил)-имидазол-2-илметил	Н	н	етил
3-( 3-Я¹¹О-фенил)-имидазол-2-илметил	Н	н	етил
3-(3-С1-фенил)-имидазол-2-илметил	Н	н	етил
3-( 3-(СН₃ )₂М-фенил )-имидазол-2-илметил	Н	н	етил
3- (2-НО₃С-фенил) -имидазол-2-илметил	Н	н	етил
3-(2-Н₃ИСО-фен11л)-имидазол-2-илметил	Н	н	етил
3- (2-СН₃О-фенил) -имидазол-2-илметил	Н	н	етил
3-(2-НО-фенил)-имидазол-2-илметил	Н	н	етил
3-(2-11^пО-фенил )-имидазол-2-илметил	Н	н	етил
3-(2-С1-фенил)-имидазол-2-илметил	Н	н	етил
3-(2-(СН ) N-фенил)-имидазол-2-илметил 3 2	Н	н	етил
1-имидазолилметил	сн₃	он	алил
2-имидазолилметил	СН₃	он	алил
3-тиазолилметил	сн₃	он	алил
2-тиазолилметил	СН₃	он	алил
2-оксазолилметил	СН₃	он	алил
5-тетразолилметил	сн₃	он	алил
4-пиридилметил	СН₃	он	алил
3-пиридилметил	СН₃	он	алил
2-пиридилметил	СИ₃	он	алил
беязил	сн₃	он	алил
4-Н0„С-бензнл 2	СН₃	он	алил
4-Н.НС0-бензил 2	СН₃	он	алил
4-СН„О-бензил 3	СН₃	он	алил
4-Н0-бензил	СН	он	алил

4-R^ll0-6eH3Ha	СН₃	он	алил
4-С1-бензил	сн₃	он	алил
4-(СН₃)₂Н-бензил	сн₃	он	алил
3-Н0₂С-бензнл	сн₃	он	алил
З-Н^НСО-бенз ил	сн₃	он	алил
3-СН_аО-бензил	СН₃	он	алил
3-НО-бензил	СН₃	он	алил
3-Н¹¹0-бензил	сн₃	он	алил
3-С1-бензил	сн₃	он	алил
3-( СН₃)₂1<-бензил	сн₃	он	алил
2-Н0 С-бензил 2	СН₃	он	алил
2-Н₂1<СО-бензил	сн₃	он	алил
2-СН₃О-бензил	сн₃	он	алил
2-НО-бензил	сн₃	он	алил
2-Rⁿ0-6eH3HM	^СНз	он	алил
2-С1-бензил	сн₃	он	алил
2-(СН₃)₂И-бензил	сн₃	он	алил
3-(4-пиридил)-имидазол-2-илметил	сн₃	он	алил
3-(3-пиридил)-имидазол-2-илметил	сн₃	он	алил
3-(2-пиридил)-имидазол-2-илметил	сн₃	он	алил
З-фенилимидазол-2-илметил	сн₃	он	алил
3-(4-НО₂С-фенил)-имидазол-2-илметил	СН₃	он	алил
3-(4-Н₂ЙСО-фенил)-имидазол-2~илметил	сн₃	он	алил
3-(4-СН₃О-феннл)-имидазол-2-илметил	сн₃	он	алил
3-(4-НО-фенил)-имидазол-2-илметил	сн₃	он	алил
3-(4-Н^п0-фенил)-имидазол-2-илметил	сн₃	он	алил
3- (4-С1-фенил)-имидазол-2-илметил	СН₃	он	алил
3-(4-(СН₃) ₂Н-фенил)-имидазол-2-илметил	сн₃	он	алил
3- (3-НО₂С~фенил)-имидазол-2-илметил	^СНз	он	алил
3-( 3-Н₂НСО-феяил)-имидазол-2-илметил	сн₃	он	алил

3-( 3-СН₃0-фенил)-имидазол-2-илметил	сн₃	он	алил
3-(3-НО-фенил)-имидазол-2-илметил	сн₃	ОН	алил
3-( 3-11¹¹0-фенил )-имидазол-2-илметил	сн₃	он	алил
3-(3-С1-фенил)-имидазол-2-илметил	сн₃	он	алил
3-(3-(СН₃)₂Н-феиил )-имидазол-2-илметил	сн₃	он	алил
3-( 2-НО₂С-фенил)-имидазол-2-илметил	сн₃	он	алил
3-( 2-Н₂НСО-фенил)-имидазол-2-илметил	сн₃	он	алил
3-(2-СН О-фенил)-имидазол-2-илметил 3	сн₃	он	алил
3—(2-НО-фенил)-имидазол-2-илметил	си₃	он	алил
3-(2-И^иО-фенил)-имидазол-2-илметил	сн₃	он	алил
3-(2-С1-фенил)-имидазол-2-илметил	сн₃	он	алил
3-( 2-(СН₃)₂К-фенил )-имидазол-2-нлметил	сн₃	он	алил
1-имидазолилметил	сн₃	н	алил
2-имидазолилметил	сн₃	н	алил
3-тиазолилметил	СН₃	н	алил
2-тиазолилметил	сн₃	н	алил
2-оксазолилметил	СН₃	н	алил
5-тетразолилметил	сн₃	н	алил
4-пиридилметил	СН₃	н	алил
3-пиридилметил	сн₃	н	алил
2-пиридилметил	сн₃	н	алил
бензил	сн₃	н	алил
4-НО „С-бензил	сн₃	н	алил
4-Н₂КС0-бензил	^СНз	н	алил
4-СН.0-бензил	сн₃	н	алил
4-НО-бензил	СН₃	н	алил
4-11^и0-бензил	СН₃	н	алил
4-С1-бензил	сн₃	н	алил
4- (СН₃) ₂К-бензил	сн₃	н	алил
3-НО „С-бензил 2	сн₃	н	алил

3-Н NCO-бензил 2	си₃	Н	алил
3-СН_в0-бензил	СН₃	н	алил
3-НО-бензил	си₃	н	алил
3-И¹¹0-бензил	СН₃	н	алил
3-С1-бензил	СН₃	н	алил
3-( СН₃) jN-бензил	СН₃	н	алил
2-H0 С-бензил 2	СН₃	н	алил
2-Я₃КС0-бензил	сн₃	н	алил
2-СН.О-бензил	сн₃	н	алил
2-НО-бензил	сн₃	н	алил
2-Я^,10-бензил	сн₃	н	алил
2-С1-бензил	СН₃	н	алил
2-( СН_д) jN-бензил	сн₃	н	алил
3-(4-пиридил)-имидазол-2-илметнл	сн₃	н	алил
3-(3-пиридил)-имидазол-2-илметил	СН₃	н	алил
3-(2-пиридил)-имидазол-2-илметил	СН₃	н	алил
З-фенилимидазол-2-илметил	СН₃	н	алил
3- (4-Н0₂С-фенил)-имидазол-2-илметил	сн₃	н	алил
3-( 4-Н₂НСО-фенил)-имидазол-2-илметил	сн₃	н	алил
3-(4-СН₃О-фенил)-имидазол~2-илметил	сн₃	н	алил
3-(4-Н0-фенил)-имидазол-2-илметил	сн₃	н	алил
3-(4-Н^пО-фенил)-имидазол-2-илметил	сн₃	н	алил
3-(4-С1-фенил)-имидазол-2-илметил	сн₃	н	алил
3-(4-(СН₃)₂Н-фенил)-имидазол-2-илметил	сн₃	н	алил
3-( 3-Н0₂С-фенил)-имидазол-2-илметил	сн₃	н	алил
3—(З-Н^СО-фенил)-имидазол-2-илметил	сн₃	н	алил
3-( 3-СН₃О-фенил)-имидазол-2-илметил	сн₃	н	алил
3-(3-НО-фенил)-имидазол-2-илметнл	сн₃	н	алил
3-(3-К^п0-фенил)-имидазол-2-илметил	сн₃	н	алил
3—( З-Cl-фенил)-имидазол-2-илметил	СН₃	н	алил

3-(3-(СН₃)₂К-фенил )-имидазол-2-илметил	си₃	н	алил
3- (2-Н0₃С-фенил) -имидазол-2-илметил	СН₃	н	алил
3-(2-Н₃НС0-фенил)-имидазол-2-илметил	СН₃	н	алил
3-(2-СН₃О-фенил)-имидазол-2-илметил	сн₃	н	алил
3-(2-Н0-фенил)-имндазол-2-илметил	сн₃	н	алил
3-(2-И^п0-фенил)-имидазол-2-илметил	сн₃	н	алил
3-(2-С1-фенил)-имидазол-2-илметил	сн₃	н	алил
3-(2-(СН₃) ₂И-фенил )-имидазол-2-илметил	^СНз	н	алил
1-имидазолилметил	н	он	алнл
2-имидазолилметил	н	он	алил
3-тиазолилметил	н	он	алил
2-тиазолилметил	н	он	алил
2-оксазолилметил	н	он	алил
5-тетразолилметил	н	он	алил
4-пиридилметил	н	он	алил
3-пиридилметил	н	он	алил
2-пиридилметил	н	он	алил
бензил	н	он	алил
4-НО.С-бензил	н	он	алил
4-Н_аНС0-бензил	н	он	алил
4-СН.О-бензил	н	он	алил
4-НО-бензил	н	он	алил
4-Я¹¹О-бензил	н	он	алил
4-С1-бензнл	н	он	алил
4-(СН₃ )₂1<-бензил	н	он	алил
3-НО₂С-бензил	н	он	алил
3-Н₂ИС0-бензил	н	он	алил
3-СН₃О-бензил	н	он	алил
3-НО-бензил	н	он	алил
3-И¹¹0-бензил	н	он	алил

3-С1-бензил	Н	он	алил
3- (СН₃ )_aN-6eH3HM	Н	он	алил
2-Н0₃С-бензил	Н	он	алил
2-Н₂ЙС0-бензил	Н	он	алил
2-СН₃0-бензил	Н	он	алил
2-НО-бензил	Н	он	алил
2-К¹¹0-бензил	Н	он	алил
2-С1-бензил	Н	он	алил
2-(СН₃)₂й-бензил	Н	он	алил
3-(4-пиридил)-имидазол-2-илметил	Н	он	алил
3-(3-пиридил)-имидазол-2-илметил	Н	он	алил
3-(2-пиридил)-имидазол-2-илметил	Н	он	алил
З-фенилимидазол-2-илметил	Н	он	алил
3- (4-Н0₂С-фенил )-имидазол-2-илметил	Н	он	алил
3- (4-Н₂НС0-фенил)-имидазол-2-илметил	Н	он	алил
3- (4-СН₃0-фенил )-имидазол-2-илметил	Н	он	алил
3-(4-НО-фенил)-имидазол-2-илметил	Н	он	алил
3-(4-Н^п0~фенил)-имидазол-2-илметил	Н	он	алил
3-(4-С1-фенил)-имидазол-2-илметил	Н	он	алил
3-(4-(СН₃)₂К-фенил )-имидазол-2-илметил	Н	он	алил
3- (3-Н0₂С-фенил )-имидазол-2-илметил	Н	он	алил
3- ( З-Н^СО-фенил)-имидазол-2-илметил	н	он	алил
3- (3-СН₃О-фенил )-имидазол-2-илметил	н	он	алил
3-(3-НО-фенил)-имидазол-2-илметил	н	он	алил
3- (3-Я^1\|0-фенил)-имидазол-2-илметил	н	он	алил
3-(3-С1-фенил)-имидазол-2-илметил	н	он	алил
3- (3-( СН₃ )₂1<-фенил )-имидазол-2-илметил	н	он	алил
3-(2-Н0₃С-фенил)-имидазол-2-илметил	н	он	алил
3- (2-Н₂НС0-фенил)-имидазол-2-илметил	н	он	алил
3-( 2-СН₃О-фенил )-имидазол-2-илметил	н	он	алил

3-(2-НО-фенил )-имидазол-2-илметил	Н	он	алил
3-(2-Я¹¹О-фенил )-имидазол-2-илметил	Н	он	алил
3-(2-С1-фенил )-имидазол-2-илметил	Н	он	алил
3—( 2-( СН₃ )₂И-фенил )-имидазол-2-илметил	Н	он	алил
1-имидазолилметил	Н	н	алил
2-имидазолилметил	Н	н	алил
3-тиазолилметил	Н	н	алил
2-тиазолнлметил	Н	н	алил
2-оксазолилметил	Н	н	алил
5-тетразолилметил	Н	н	алил
4-пиридилметил	Н	н	алил
3-пиридилметил	Н	н	алил
2-пиридилметил	Н	н	алил
бензил	Н	н	алил
4-Н0„С-бензил	Н	н	алил
4-Н₂НС0~бензил	Н	н	алил
4-СН,0-бензил	н	н	алил
4-НО-бензил	н	н	алил
4-Н^п0-бензил	н	н	алил
4-С1-бензил	н	н	алил
4-(СН₃ )₃К-бензил	н	н	алил
3-Н0₂С-бензил	н	н	алил
3-Н,НС0-бензил	н	н	алил
З-СН.О-бензил	н	н	алил
3-НО-бензил	н	н	алил
3-К¹¹0-бензил	н	н	алил
3-С1-бензил	н	н	алил
3- (СН₃ )₂К-бензил	н	н	алил
2-НО.С-бензил 2	н	н	алил
2-Н.НС0-бензил	н	н	алил

2-СН₃ 0-бензил	Н	н	алил
2-НО-бензил	Н	н	алил
2-К¹¹0-бензил	Н	н	алил
2-С1-бензил	Н	н	алил
2-(СН₃)₃1<-бензил	Н	н	алил
3-(4-пиридил)-имидазол-2-илметил	Н	н	алил
3-(3-ниридил)-имидазол-2-илметил	Н	н	алил
3—(2-пиридил)-имидазол-2-илметил	Н	н	алил
З-фенилимидазол-2-илметил	Н	н	алил
3- (4-Н0₃С-фенил)-имидазол-2-илметил	Н	н	алил
3-(4-Н₃НС0-фенил)-имидазол-2-илметил	Н	н	алил
3- (4-СН₃0-фенил)-имидазол-2-илметил	Н	н	алил
3-(4-НО-фенил)-имидазол-2-илметил	Н	н	алил
3-(4-К^п0-фенил)-имидазол-2-илметил	Н	н	алил
3-(4-С1-фенил)-иммдазол-2-илметил	Н	н	алил
3-(4-(СН₃ )₃Н-фенил)-имидазол-2-илметил	Н	н	алил
3- (3-НО₃С-фенил)-имидазол-2-илметил	Н	н	алил
3- (З-Н^СО-фенил) -имидазол-2-илметил	н	н	алил
3- (3-СН₃0-фенил)-имидазол-2-илметил	н	н	алил
3-(3-НО-фенил)-имидазол-2-илметил	н	н	алил
3-(3-К¹¹0-фенил)-имидазол-2-илметил	н	н	алил
3-(3-С1-феиил)-имидазол-2-илметил	н	н	алил
3-(3-(СН₃ )₃Я-фенил)-имидазол-2-илметил	н	н	алил
3- (2-Н0₃С-фенил)-имидазол-2-илметил	н	н	алил
3- (2-Н₃НС0-фенил)-имидазол-2-илметил	н	н	алил
3- (2-СН О-фенил)-имидазол-2-илметил 3	н	н	алил
3-(2-НО-фенил)-имидазол-2-илметил	н	н	алил
3-(2-Е^п0-фенил)-имидазол-2-илметил	н	н	алил
3-(2-С1-фенил)-имидазол-2-илметил	н	н	алил
3-(2-( СН₃ )₃11-фенил) -имидазол-2-илметил	н	н	алил

Б. Получаване на основните съединения

Изходните вещества за получаване на съединенията съгласно настоящето изобретение притежават дадената по-долу структурна формула II:

НО 4

СН₃О ОСН₃

II л*w >**<

където:

Е е водород или метил;

W е 0 или (Н, ОН);

R³ е водород, хидрокси или С, .алкокси;

R⁵ е метил, етил, пропил или алил; η е 1 или 2.

Получаването и охарактеризирането на съединенията с формула II е добре известио от литературата (вих US Pat. No. 4,894,366/16.01.1990; US Pat. No. 4,929,611/29.05.1990; US Pat. No. 3,244,592/15.04.1966; EPO Publ. No. 0,323,042; EPO Publ. 0,356,399; PBJ Disclousure 63-17884; J. Am.Chem.Soc., 1987, 109, 5031; J.Antibiotics, 1987, 40, 1249;

J.Antibiotics, 1988, 41 . (11), 1592; J.Antibiotics, 1992, 45. (1), 118). Могат да бъдат осъществени както биологични ферментационни процеси така и синтетични процеси. Синтетичният път за получаване на съединенията с формула II може да включва модификации на получаването, описано в J.Am.Chem. Soc. , 1989, Hl, 1157.

Биологичната ферментация, последвана от синтетична модификация по настоящем се предпочита като метод за получаване на съединенията с формула II. Организмите, принадлежащи към рода Streptomyces, като Streptomyces tsukubaensis No. 9993 и Streptomyces hygroscopicus, var. ascomycetis No. 14891, поставени във водна хранителна среда, произвеждат описаните съединения в изолиращи се количества. Хранителната среда съдържа източници на асимилиращ се въглерод и азот, за предпочитане в аеробни условия. При ферментацията се получават четири съединения с формула II, (А) където Е е метил, W е 0, R³ е хидроксил, R⁴ е водород, R⁵ е алил и η е 2; (Б) където Е е метил, W е 0, R³ е хидроксил, R* е водород, R⁵ е етил и η е 2; (В) където Е е метил, W е 0, R³ е хидроксил, R⁴ е водород, R³ е метил и п е 2; (Г) където Е е метил, W е 0, R³ е хидроксил, R⁴ е водород, R³ е алил и η е 1.

Лиофилизираната проба от изолирания Streptomyces tsukubaensis No. 9993 е депозирана в Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science and Technology (No. 1-3, Higashi 1-chome, Yatabemashi Tsukuba-gum, Ibaraki Чв» Prefecture, Japan) c депозитен номер FERM P-7886 (5.10.1984) и след това съгласувана с Будапещенската спогодба в същото хранилище на 19.10.1985 с нов депозитен номер FERM ВР-927.

Използвайки четирите съединения, получени при описаната по-горе ферментация лесно могат да бъдат получени останалите съединения с формула II. Алилът R^s може лесно да бъде редуциран до пропил чрез добре известните методи като например описаните в US Pat. No. 4,894,366. Когато R³ е хидроксилна група тя може да бъде защитена по известни методи, например описаните в ЕРО Publ. No. 0, 323, 042. По подобен начин може '*** да бъде защитен С-4 ’ · когато е хидроксил. Освен това, когато

R³ е хидрокси той може да бъде превърнат във водород или премахнат, така че да се образува двойна връзка с R⁴ (чрез методите, описани в US Pat.4,894,366, ЕРО Publ.No. 0,323,042 или ЕРО Publ. No. 0, 413,532. Карбонилът от W може да бъде редуциран до алкохол съгласно методите, описани в ЕРО Publ. No. 0,323,042 или ЕРО Publ. No. 0, 445, 975.

Когато Е е метил той може да бъде заменен с водород или деметилиран и след това защитен, ако е необходимо. Това деметилиране на съединенията, в които Е е метил може да се осъществи при ферментационната реакция при използването на съе

100 диненията с формула II като хранителен материал, така например съединение А с формула II по-горе мохе да бъде деметилирано по Е при използването на микроорганизмите Actinomycetales ATCC No. 53771 (US Pat. No. 4, 981, 792) или да бъде получено директно при използването на микроорганизмите Streptomyces tsukubaensis No. 9993 (ЕРО Publ. No. 0, 353, 678). По подобен начин съединението Б с формула II може да бъде деметилирано по Е при използването на микроорганизмите Aktinoplancete sp. ATCC No. 53771 (EPO Publ. No. 0,349,061).

ч» Освен това съединенията с формула II където Е е Н, W е 0, R³ е хидрокси, R⁴ е водород, R⁵ е етил и η е 2 могат да бъдат получени директ- но чрез ферментация при използването на мутантни микроорга- низми Streptomyces hygroscopicus sup. ascomyceticus No. 53855 (блокиран мутант на Streptomyces hygroscopicus sup. ascomyceticus No. 14891) (както е описано в EPO Publ. No. 0, 388, 152). По подобен начин съединението с формула II, в която Е е водород, W е 0, R³ е хидрокси, R⁴е водород, R⁵ е метил и η е 2 може да бъде получено директно чрез ферментация при използването на мутантни микроорганизми w Streptomyces hygroscopicus sup. ascomyceticus No.53855 (блокиран мутант на Streptomyces hygroscopicus sup. ascomyceticus No.14891) (както е описано в EPO Publ. No.0,388,153). Хидрокси при С-З*' може да бъде защитена по методи подобни на известните за защита на R³ хидроксилните групи и/или С-4'' както е опи- сано например в US Pat. No. 4, 894, 366.

Подходящите защитни групи за хидроксилната група са добре познати на специалистите, като например:

метилтиометил, етилтиометил, тризаместен силил като триметилсилил, триетилсилил, трибутилсилил, три-1-пропилсилил, t-бутнлдиметилсилил, TpH-t-бутилсилил, метилдифенилси

101 лил, етилдифенилсилил, t-бутилдифенилсилил и др.; ацил като ацетил, пивалоилбензоил, 4-метоксибензоил, 4-нитробензил и алифатен ацил, заместен с ароматна група, получен от карбонови киселини и други.

Съединенията А, Б, В и Г с формула II, организмите, от които те се получават, условията на ферментация, техниката на разделяне и химичната модификация на продуктите са изцяло описани в US Pat. No. 4,894,366/16.01.1990, US Pat. No. 4,929,611/29.05.1990, US Pat. No. 5, 110, 811/5.05.1992.

Новите методи за получаването на новите съединения съгласно настоящето изобретение са илюстрирани в следващите подолу схеми и формули, в които R¹, R², R³, R*, R^s, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, Е, W, и η са дефинирани по-горе, освен ако не е упоменато обратното. За специалистите е ясно, че чрез описаните по-долу синтетични пътища за получаване могат, чрез заместване с подходящи реагенти и агенти при синтезите, показани по-долу да бъдат получени други съединения с формула I.

102

Реакционна схема А

Cr’)_SB1C0Ac)₃Cu(OAc)_aCHjCl₂

103

Рекционна схема Б

СН₃О осн₃

4а

104

Реакционна схема Б (продъълхение)

4с

105

Реакционна схема Б (продължение)

5а

106

Реакционна схема Б (продължение)

5Ь

107

Реакционна схема В

108

Реакционна схема Г

СН₂С1₂

2Ь

109

Реакционна схема Д

СН₃О осн₃

4а

110

Реакционна схема Д (продължение)

4с

111

Реакционна схема Д (продължение)

NH

CFgSOjH (cat. )

ЦЦКЛОХ&ХЯ&/ ch₂ci₂ or (R²)₃Bi(OAc)₂

Cu(OAc)₂

СН₂С1₂

4а'

СН₃О ОСН₃ а’

112

Реакционна схема Д (продължение)

CF₃SO₃H (cat. )

СН₂С1₂

ОГ (R²)₃Bi(OAc)₂

Cu(ОАс)₂

СН₂С1₂

4Ь'

5Ь’

113

Реакционна схема Е

е

2) 10% TsOH

114

Реакционна схема X

Os О₄pyridine

Et₂O

115

Реакционна схема X (продължение)

116

Реакционна схема X (продължение)

117

Реакционна схема 3

K(Ph)₃BH

THF

118

Реакционна схема 3 (продължение)

CF₃SO₃H (cat. ) цто/шс##/

СН₂С1₂

ОГ

CR¹)₃Bi(OAc)₂

Cu(OAc)₂

CH₂C1 ₂

119

Реакционна схема И

120

Реакционна схема К

121

Реакционна схема К (продължение)

9

122

Реакционна схема К (продължение)

123

Реакционна схема К (продълхение)

124

Реакционна схема А

Както се вижда от реакционна схема А разтвор на ’ *-хидрокси-3 ·'-метокси макролид 1. θ инертен органичен разтворител като метиленхлорид, бензол, толуол, хлороформ или други такива или техни смеси се обработва с трихетероарилбисмутен диацетат (където R¹ е хетероарил) (получен непосредствено преди използването му чрез добавянето на оцетна киселина към суспензия на трихетероарилбисмутен карбонат в инертен органичен разтворител като метиленхлорид, хлороформ или други или техни смеси) в присъствие на каталитично количество меден (II) ацетат при температура 20-50°С, за предпочитане при стайна температура в продължение на един час до седем дни, за предпочитане един ден, при което се получава 4 ’’-О-хетероарил-3’* -метокси макролид £,. Възможно е също така трихетероарилбисмутният (V) реагент да бъде получен чрез обработка на трихетероарилбисмутин с подходящ окислител като пероцетна киселина, бензоилпрекис, водороден прекис, йодбензол диацетат, бис(трифлуорацетокси)йодбензол и други поШ®·’ добни в инертен разтворител като метиленхлорид, хлороформ, бензол, толуол и други. Трихетероарилбисмутният (V) реагент може да бъде използван без пречистване или може да бъде пречистен чрез хроматография върху силикагел. Трихетероарилбисмутините могат да бъдат получени при взаимодействието на подходящ хетероарилен Гринярдов реактив или литииран хетероарил с бисмутен трихлорид в инертен органичен разтворител като тетрахидрофуран, диетилов етер, толуол или 1,4-диоксан или техни смеси при или близко до стайната температура в продължение на 1 до 48 часа. Общите начини за получаването и приложението на триарилбисмутните реагенти могат да бъдат намерени в Barton, D.H.E. et al., J.Chem.Soc.Chem♦Commun.:

125

1986, 65 и цитираната там литература.

Реакционна схема Б

Както се вижда от реакционна схема Б, разтвор на 3'', 4''-дихидрокси макролид 3 в се обработва с трихетероарилбисмутен диацетат, както е описано в реакционна схема А, при което се получава смес на 3''-хидрокси 4''-0- хетероарилен макролид 4а, 3''-0-хетероарил-4''-хидрокси макролида 4Ь и 3'',4''-ди-О-хетероарилен макролид 4с. На този етап разтвор на 3''-0-хетероарил-4'¹-хидрокси макролидът 4Ь може да бъде обработен с триарилбисмутен диацетат (получен непосредственно преди получаването му по начини аналогични на описаните погоре), при което се получава 3''-0-арил-4''-О-хетероарилния макролид 5а или 3''-0-хетероарил-4''-О-арилния макролид 5а. съответно.

Реакционна схема В

Както е показано на реакционна схема В 14-хидроксилната група на макролида 5а или 5Ь (където R¹, R², R⁵, R¹⁰, W и η са дефинирани по-горе) може да бъде елиминирана чрез обработка с р-толуол- сулфонова киселина, бензолсулфонова киселина или метансулфонова киселина в инертен органичен разтворител като бензол или толуол или други такива и при температура между 40°С и 60°С в продължение на 0.5 до 6 часа или достатъчно продължителен период от време за елиминиране на 14-хидроксилната група. Неутрализацията с воден разтвор на слаба база, като наситен воден разтвор на натриев бикарбонат води до 14,15-дехидромакролиди 6а или 6Ь. 14-хидроксилната група може съцо така да бъде елиминирана чрез активиране, последвано от базично елиминиране, както е описано в US Pat.

126

No. 4, 894, 366. Чрез изменение на последователността на етапите на синтез могат да бъдат постигнати различни видоизменения.

Реакционна схема Г

Както е показано на реакционна схема Г, разтвор на ' '-хидрокси-3 ' '-метокси макролид 1. в инертен органичен разтворител като метиленхлорид, хлороформ, пентан, хексан, циклохексан, хептан или техни смеси, се обработва с хетероарилалкил, хетероарилалкенил или хетероарилалкинил трихлорацетамидат (получен при взаимодействие на подходящ натриев алкоксид с трихлорацетонитрил, както е описано например в Wessel, Н.Р., Iversen, Т., Bundle, D.R., J.Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1985, 2247) в присъствие на мека киселина за катализатор, като трифлуорметансулфонова киселина, р-толуолсулфонова киселина, метансулфоннова киселина или техни смеси при температура 20-50°С в продължение на 1 час до седем дни, при което се получава 4'’-О-хетероарилалкил-, 4'¹-О-хетероарилалкенил- или 4'*-О-хетероарилалкинил-3’'-метокси макролида 2а.

Реакционна схема Д

Както е показано на реакционна схема Д, разтвор на 3'', 4''-дихидроксимакролида 3. в инертен органичен разтворител, като метиленхлорид, хлороформ, пентан, хексан, циклохексан, хеп- тан и други или техни смеси се обработва с хетероарилалкил, хетероарилалкенил или хетероарилалкинил трихлорацетимидат (получен както е описано в реакционна схема Г) при температура 20 до 50°С, за предпочитане 40°С в продължение на един час до седем дни, за предпочитане шест часа, при

127 което се получава смес на 4''-О-хетероарилалкил, 4''-0-хетероарилалкенил или 4''-0-хетероарилалкинил-3-хидрокси макролид 4а'. 3''-О-хетероарилалкил, 3''-О-хетероарилалкенил или 3''-0-хетероарилалкинил-4''-хидроксимакролид 4Ь' и 3'', 4''-ди-О-хетероарилалкил, -хетероарилалкенил или -хетероарилалкинил макролид 4с'. В последствие разтвор на 4''-0-хетероарил, 4''-О-хетероарилалкил, 4''-О-хетероарилалкенил или 4''-0-хетероарилалкинил-3-хидрокси макролида 4а (от реакционна схема Б или 4а' или 3''-О-хетероарил-, 3¹¹-О-хетероарилалкил, 3''-О-хетероарилалкенил, 3''-О-хетероарилалкинил4''-хидрокси макролида 4Ь от реакционна схема Б или 4Ь' може) да бъде обработен с арилалкил, алкенил или алкинилтрихлорацетимидат по методите, описани по-горе, при което се получават макролидите 5а' и 5Ь'.

Процедурите, описани в реакционни схеми В и Г могат да бъдат изпълнени съцо така съгласно процедурите, описани в реакционни схеми Д и Е. Възможно е също така да бъдат осъществени процедурите съгласно реакционна схема Е.

Във всяка от описаните по-горе схеми макролидът (където R¹ и/или R² съдържат алкенилова, заместена алкенилова, алкинилова или заместена алкинилова група и R³ е хидрокси или С,_ алкокси група, R⁴ е водород или R³ и R⁴ взети заедно образуват двойна връзка) може да бъде редуциран с три-п-бутилкалаен хидрид в присъствие на тетракис (трифенилфосфин) паладий (0) като катализатор и оцетна киселина в органичен разтворител като толуол или тетрахидрофуран при температура близка до стайната в продължение на два до десет часа, при което се получава редуцирания макролид.

Процедурите, описани в реакционна схема Е могат да бъдат осъществени с моно-заместените продукти от реакционна

128 схема Б, при което се получават смесени дизаместени съединения. В действителност в реакционни схеми Б и Е обработката на моно-заместен продукт с различни реагенти води до смесени дизаместени съединения.

Реакционна схема Е

Защитата на 0-3'', С-4'' и/или С-14 хидроксилната група може да бъде изпълнена по известните методи за съединенията fit**.

с формула II, като например обработка с: 2,6-лутидин и триизопропилсилилтрифлуорметансулфонат в разтвор на метиленхлорид; 2,6-лутидин и t-бутилдиметилсилилтрифлуорметансулфонат нат в разтвор на метиленхлорид; пиридин и оцетен анхидрид в разтвор на метиленхлорид; пиридин и бензоилхлорид в разтвор на метиленхлорид; пиридин и р-нитробензоилхлорид в разтвор на метиленхлорид; имидазол и t-бутилдифенилсилилхлорид в разтвор на метиленхлорид и други такива. Така например както е показано на реакционна схема Е С-4'',14-дихидрокси G-3' '-метоксимакролидът 1_ може да бъде защитен по С-14 като t-бутилдиметилсилил етер чрез обработка с t-бутилдиметилсилилтрифлуорметансулфонат в разтвор на метиленхлорид, при което се получава С-4'',14-flH-O-TBDMS макролид. Обработката с толуолсулфонова киселина в смес на метанол и метиленхлорид води до селективно отделяне на С-4'¹ силиловия етер, при което се получава C-14-0-TBDMS макролид 8.

Реакционна схема X

Както се вижда от реакционна схема X 4''-хидрокси3''-R²O макролидът 9 или 3''-хидрокси-4''-R³0 макролидът (не означен) (където R³ е защитена хирокси група или водород) може да взаимодейства с алкенилтрихлорацетимидат (където

129 алкенил е С₃_₁₀алкенил) при условията, описани в реакционна схема Д, при което се получава О-алкенилмакролидът 10. Обработката със стехеометрично количество осмиев тетраокис в инертен органичен разтворител като диетилов етер или тетрахидрофуранн, в присъствие на аминна база като пиридин при температура близка до стайната води до съответния гликол 11 (където А е С,__оалкил). Обработката на гликола 11 с натриев метаперйодат в разтвор на тетрахидрофуран/вода води до алдехида 12. Възможно е също така алкенилмакролидът 10 да бъде ''W обработен с натриев метаперйодат в присъствие на каталитично количество осмиев тетраокис, в инертен органичен разтворител, при което директно се получава алдехида. Алдехидът 12 може по-нататък да бъде окислен до карбонова киселина 13 по някой от известните методи.

Реакционна схема 3

Както е показано на реакционна схема 3 от алдехида 12 могат да се получат различни съединения. Алдехидът 12 може да взаимодейства с първичен или вторичен амин, HNR^eR⁷ (където R⁶ и/или R⁷ са дефинирани по-горе и съдържат хетероарилна група) в органичен разтворител като тетрахидрофуран, при което се получава имин, който се редуцира in situ с хидриден редуциращ агент, като натриев цианоборхидрид, при коесе получава макролида 14, съдържащ аминоалкокси функционалност при С-4''. Алдехидът 12 може също така да бъде редуциран до съответния алкохол 15 чрез обработка с хидриден редуциращ агент, като калиев трифенилборхидрид или натриев цианоборхидрид в органичен разтворител като тетрахидрофуран. Алкохолът 15 може след това да бъде модифициран чрез използването на методите, описани в реакционна схема Б (където R¹

130 е дефинирано по-горе) или реакционна схема Д, при което се получава макролида 16. Ясно е, че процедурите, описани в реакционна схема 3 са приложими за получаването на съединенията, съдържащи аналогични функционалности при С-3¹'.

Реакционна схема И

Амидните производни могат да бъдат получени от карбоновата киселина 13 както е показано на реакционна схема И. Карбоновата киселина 13 може да се свърже с първичен или вторичен амин, HNR⁶R⁷ (където R⁶ и/или R⁷ са дефнирани погоре и съдържа(т) хетероарилна група) по някои от познатите методи за пептидно свързване, като например с ВОР реагент или DCC/HOBT.

Реакционна схема К

Хидроксилна и флуорна група могат да бъдат въведени в С-20 аналогично на методите, описани за реакционна схема К. Както е показано на реакционна схема Т, 4'’,14-дихидрокси макролидът (или 14-дезокси макролидът) се защитава като ди(t-бутилдиметилсилилетер) чрез обработка с t-бутилдиметилсилилтрифлат в инертен органичен разтворител, като метиленхлорид, хлороформ и други в присъствие на ненуклеофилна база, като 2,6-лутидин. Дизащитеният макролид се окислява по С-20 както е показано по-нататък на реакционна схема К чрез обработка със селенов двуокис в алкохолен разтворител, като етанол в присъствие на пиридин и при температурата на кипене на разтворителя, при което се получава 20-хидрокси макролид (18). 20-хидрокси макролидът може след това да бъде дериватизиран чрез алкилиране, ацилиране или фосфорилиране, при което се получават етерни, естерни или фосфатни производни

131 чрез методите, познати на специалистите. Както е показано по-нататък, обработката на 20-хидрокси 4'',14-ди-0ТВ8 макролида с диетиламиносулфотрифлуорид в инертен органичен разтворител, като метиленхлорид, хлороформ и други такива при температура 0 - -90°С, за предпочитане около -78°С, води до 20-флуор 4'¹,14-ди-ОТВ8 макролид (18). Отстраняването на силилетерните защитни групи чрез обработка с флуороводородпиридинов комплекс в тетрахидрофуран води до 20-флуор 4'',14- дихидрокси макролид, от който след това могат да бъдат получени различни производни по описаните по-горе методи. Реакционна схема К може да бъде осъществена също така с 3'',4'',14-трихидрокси макролид, при което се получава 20-флуор 3'',4'',14-трихидрокси макролид. Процедурите от схема К могат да бъдат проведени преди, заедно с или след процедурите от реакционни схеми А до И.

Съединенията с формула I, получени съгласно реакциите, описани по-горе могат да бъдат изолирани и пречистени по конвенционалните методи, като например екстракция, утаяване, фракциониране, кристализация, рекристализация, хроматография и други подобни.

В съединенията с формула I OR¹ могат да бъдат заместени по С-З'¹ или С-4'' или както по С-3'' и С-4¹' (където R²е независимо подбран между дефинициите за R¹), но се предпочита -OR¹ да е заместен по С-4''.

Трябва да се отбележи, че в споменатите по-горе реакции и последващата обработка на реакционната смес, стереоизомерът(те) на изходното и крайните съединения, благодарение на асиметричния си въглероден атом(и) или двойна връзка(и) на съединенията с формула I може да бъде трансформиран в друг стереоизомер(и) и тези случаи също представляват обект

132 на настоящето изобретение.

Съгласно настоящето изобретение съединенията с асиметрични центрове могат да бъдат под формата на рацемати, диастереомерни смеси и индивидуални диастереомери като всички изомерни форми на съединенията представляват също обект на изобретението. Те могат да бъдат получени съгласно методите, описани в публикации, които описват синтетичните пътища за фрагментиране на макролида FR-900506 и пълния синтез на макролида FR900506 (J.Am.Chem.Soc. 1989, 111. 1157; J.Am.Chem. Soc. 1990, 112, 2998; J.Org.Chem. 1990, 55, 2786; J.Am.Chem. Soc. 1990, 112. 5583; Tetrahedron Lett. 1988, 29. 277;

Tetrahedron Lett. 1988, 29, 281; Tetrahedron Lett. 1988, 29. 3895; J.Org.Chem. 1988, 53, 4643; Tetrahedron Lett. 1988, 29. 4245; Tetrahedron Lett. 1988, 29, 4481; J.Org.Chem.

1989, 54, 9; J.Org.Chem. 1989, 54. 11; J.Org.Chem. 1989, 54, 12; J.Org.Chem. 1989, 54, 15; J.Org.Chem. 1989, 54, 17;

Tetrahedron Lett. 1989, 30, 919; Tetrahedron Lett. 1989, 30. 1037; J.Org.Chem. 1989, 54, 2785; J.Org.Chem. 1989, 54. 4267; Tetrahedron Lett. 1989, 30, 5235; Tetrahedron Lett.

1989, 30» 6611; Tetrahedron Lett. 1989, 30, 6963; Synlett

1990, 38; J.Org.Chem. 1990, 55, 2284; J.Org.Chem. 1990, 55, 2771; J.Org.Chem. 1990, 55, 2776; Tetrahedron Lett. 1990, 31. 1439; Tetrahedron Lett. 1990, 31» 1443; Tetrahedron Lett. 1990, 31» 3007; Tetrahedron Lett. 1990, 31. 3283, 3287 ).

Съединенията съгласно настоящето изобретение са способни да образуват соли с различни неорганични и органични киселини и бази и тези соли представляват също така обект на настоящето изобретение. Примери за такива кисели присъединителни соли (които са отрицателни противойони, дефинирани в

133 настоящето описание като М“) са: ацетат, адипат, бензоат, бензолсулфонат, бисулфат, бутират, цитрат, камфорат, камфоросулфонат, етансулфонат, фумарат, хемисулфат, хептаноат, хексаноат, хидрохлорид, хидробромид, хидройодид, метансулфонат, лактат, малеат, метансулфонат, 2-нафталинсулфонат, оксалат, памоат, персулфат, пикрат, пивалат, пропиоиат, сукцинат, тартарат, толизат и ундеканоат. Базичните соли (които са положителни противойони, дефинирани в настоящето описание като М*) включват амониеви соли, соли на алкални метали, като натриеви, литиеви и калиеви соли, соли на алкалоземните метали като калциевите и магнезиевите соли, солите с органични бази, като дициклохексиламинови соли, К-метил-Б-глюкамина и солите с амино киселини, като аргинин, лизин и т.н.. Също така базичните, съдържащи азот групи, могат да бъдат кватернизирани с такива агенти, като: нисши алкилхалиди, като метил, етил, пропил и бутилхлорид, бромид и йодид; диалкилсулфати, като диметил, диетил, дибутил; диамилсулфати; дълговерижни халиди, като децил, лаурил, миристил и стеарилхлориди, бромиди и йодиди; аралкилхалиди, като бензилбромид и други. Нетоксичните физиологично приемливи соли се предпочитат въпреки, че полезни могат да бъдат и други соли, които се получават при изолирането или пречистването на продукта.

Солите могат да бъдат получени по конвенционалните методи, например при взаимодействие на продукта под формата на свободна база с един или повече еквивалента подходяща киселина в разтворител или среда, в която солта е неразтворима или разтворител, като вода, който се отстранява под вакуум или чрез лиофилизиране или чрез анийонобмен на съществуваща сол с друг анийон върху йонообменна смола.

134

В. Приложимост на съединенията съгласно изобретението.

Съединенията с формула I могат да бъдат използвани като имуносупресанти или антимикробни съединения съгласно методите и дозирането, известни при приложението на съединенията с формула II. Тези съединения притежават фармакологична активност, като имуносупресивна активност, антимикробна активност и други, поради което са полезни при лечение или профилактика на резистентността към трансплантация или отхвърлянето на трансплантирани органи или тъкани (като сърце, бъбрек, черен дроб, бял дроб, костен мозък, роговица, панкреас, тънки черва, крайници, мускули, нерви, костен мозък, дванадесетопръстник, тънко черво, кожа, панкреатит след клетъчна трансплантация, включително ксено трансплантация), придобити заболявания в резултат на трансплантация на костен мозък, автоимунни заболявания, като ревматичен артрит, еритематоза, нефротичен лупус синдром, тироидит на Hashimoto, множествена склероза, myasthenia gravis, захарен диабет от тип 1, захарен диабет при младите тип 2, увеит, нефротичен синдром, стероид зависима и стероид резистентна нефроза, палмо-планарна пустулоза, алергичен енцефаломиелит, гломерулонефрит и т.н. и инфекциозни заболявания, предизвикани от патогенни микроорганизми.

Съединенията с формула I са полезни съцо така при лечение на възпалителни заболявания, пролиферативни и хиперпролиферативни кожни заболявания и кожни прояви на имунологично предизвикани заболявания като: псориазис, псориатичен артрит, алергичен дерматит, контактен дерматит и други екзематозни дерматити, себореен дерматит, плосък ливей, пемфигус, булозен пемфигоид, булозна епидермолиза, уртикария, ангиое

135 дема, васкулид, еритема, кожна еозинофилия, акне, алопеция ареата, еозинофилен фасциит и атеросклероза. В частност съединенията с формула I са полезни за ревитализиране на косата както и при лечение на алопеция и старческа алопеция при мъже и жени чрез предпазване от епилация, поникване на косата и/или подпомагане на поникването и растежа на косата.

Съединенията от формула I, освен това са полезни при лечението на дихателни заболявания, като например саркоидоза, фиброиден тумор на белия дроб, идеопатична интерстициална пневмония и кесонова болест, включително състояния като астма, включително бронхиална астма, алергична астма, вродена астма, придобита астма и прахова астма, в частност хронична или стара астма (например късна алергична астматична реакция и хипер реакция на дихателните пътица) бронхит и други. Съединенията с формула I могат да бъдат полезни също така при лечение на чернодробна недостатъчност.

Съединенията съгласно изобретението са полезни също така при лечение на очни заболявания, като керато конюнктивити, пролетен конюнктивит, увеит, свързан с болеста на Behcet, кератит, херпесен кератит, конична корнеа, епителиална дисторфия на роговицата, левкома на роговицата, очен пемфигус, язва на Моогеп, склерит, офталмопатия на Graves, силно интраокуларно възпаление и други подобни.

Съединенията с формула I са полезни съцо така при лечение на лекарствена болест на тумурните клетки, (например повииаване на активността и/или чувствителноста на хемотерапевтични агенти), профилактика или лечение на възпаление на лигавицата или кръвоносните съдове (като левкотриен В₄ предизвикани заболявания, гастритна язва, васкуларни заболявания, предизвикани от исхимични заболявания и тромбоза, чрев

136 на исхимия, възпаление на червата (например болест на Crohn и язвен колит) некротизиращ ентероколит) или интестинални увреждания, свързани с термични изгаряния, голямоклетъчна вероза, в частност HCMV възпаление.

Съединенията с формула I са също така полезни при профилактиката и лечението на бъбречни заболявания, включително интерстиален нефрит, синдром на Goodpasture, хемолитичен уремичен синдром и диабетична нефропатия; нервни заболявания като множествена склероза, синдром на Guillain-Barre, Мениеров синдром, радикулопатия; ендокринни заболявания, включително хипертироидизъм и базедова болест; заболявания на кръвта, включително аплазия на червените кръвни телца, аплазна анемия, хипопластна анемия, идеопатична тромбоцитофенична пурпура, автоимунна хемолитична анемия, агранулоцитоза и анеритроплазия; заболявания на костите, включително остеопороза; дихателни заболявания, включително саркоидоза, фиброиден тумор набелия дроб и идеопатична пневмония; кожни заболявания, включително дерматомиозид, левкодерма вулгарис, ихтиозис вулгарис, фотоалергична чувствителност и кожна Т-клетъчна липома; заболявания свързани с кръвообращението, включително артериосклероза, аортен синдром, полиартеритис нодоза и миокардит; колаген, включително склеродерма, гранулома на Wegner, синдром на Sjogren; адипоза; еозинофилен фасциит; периодонтални заболявания; нефротичен синдром; хемолитичен уремичен синдром, мускулна дистрофия.

Освен това съединенията съгласно изобретението са приложими за лечение на заболявания, включително интестинални възпаления и алергии, като болест на Coeliac, проктит, еозенофилен гастроентерит, мастоцитоза, болест на Crohn и язвен колит и заболявания свързани с алергия към храна, които имат

137 симптоматични прояви отдалечено спрямо гастроинтестиналния тракт, например мигрена, ринит и екзема.

Освен това съединенията съгласно изобретението притежават също така регенеративна активност спрямо черния дроб или активност в стимулирането на хипертрофията и хиперплазията на хепатоцитите. Ето защо те са полезни при лечението и профилактиката на чернодробни заболявания като имуногенни заболявайки (например хронични автоимунни чернодробни заболявания, включително автоимунен хепатит, първична жлъчна цероза, склерозиращ холангит), частична чернодробна ресекция, акутна чернодробна некроза (например некроза предизвикана от токсини, вирусен хепатит, иок или аноксия), В-вирусен хепатит, нон-А/нон-В хепатит и цироза.

Съединенията съгласно изобретението са приложими като антимикробни агенти и като такива могат да бъдат използвани при заболявания, предизвикани от патогенни микроорганизми и други такива.

Съединенията с формула I могат да играят също така ролята на антагонисти на макроциклични имуносупресивни съединения, включително производните на 12-(2'-циклохексил-1'метилвинил-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0.^4,9]-октакоз-18-ен и по този начин да бъдат полезни при лечението на имунодепресии (като СПИН, рак, старческа демеиция, травми (включително лечение на рани, хирургия и иок), хронични бактерийни инфекции и някои разтройства на централната нервна система), свръхдозиране и токсичността на тези имуносупресивни съединения и като допълнение при администрирането на антиген при ваксиниране.

Фармацевтичните състави съгласно настоящето изобретение могат да бъдат използвани под формата на фармацевтичен пре

138 парат, под формата на твърдо, полутвърдо или течно вещество, съдържащ едно или повече съединения съгласно настоящето изобретение като активен ингредиент в смес с органичен или неорганичен носител или пълнител, подходящ за вънино, ентерално и парентерално приложение. Активният ингредиент може да бъде смесен, например с обичайните нетоксични фармацевтично приемливи пълнители за таблетки, пелети, капсули, свещички, разтвори, емулсии, суспензии или други подходящи форми за приложение. Носителите, които могат да бъдат използвани са вода, глюкоза, лактоза, акациева смола, желатин, манитол, нишестена паста, магнезиев трисиликат, талк, зърнена скорбяла, кератин, колоиден силициев двуокис, картофена скорбяла, карбамид и други носители, подходящи за приложение в производството на препаратите в твърда, полутвърда или течна форма, а освен това могат да бъдат използвани допълнително стабилизатори, сгъстители, оцветители и ароматизатори. Така например съединенията с формула I могат да бъдат използвани с хидроксипропилметилцелулоза, както е описано в US Pat.No. 4, 916, 138/10.04.1990 или с повърхностно активен агент, както е описано в ЕРО Publ. 0, 428, 169. Препаратите за орално приемане могат да бъдат приготвени както е описано от Т.Hondo et al., Transplantation Proceedings, 1987, XIX. Supp. 6, 17-22. Дозите за вънино приложение могат да бъдат получени както е описано в ЕРО Publ. 0,423, 714. Активното съединение се включва във фармацевтичния състав в количество достатъчно за предизвикване на желания ефект в зависимост от развитието и състоянието на заболяването.

За лечение на тези състояния и заболявания, предизвикани от неправилното функциониране на имунната система, съединението с формула I може да бъде администрирано орално,

139 повърхностно, парентерално, инхалационно или ректално в единични дозирани единици, съдържащи конвенционални нетоксични, фармацевтично приемливи пълнители, добавки и носители. Изразът парентерално означава подкожно, интравенозно, интрамускулно, интрастернално инжектиране или инфузионни техники.

За лечение на Кесонова болест се предпочита съединението с формула I да бъде администрирано чрез инхалация до белите дробове, по-специално под формата на прах.

За модифициране на активността и/или токсичността на имуносупресантите от типа FK-506, съединението с формула I може да бъде администрирано преди, по време на или след администрирането на съединението от типа FK-5O6.

Съединенията с формула I могат да бъдат приложени в сътерапията заедно с анти-пролиферативни агенти. Предпочита се сътерапията с антипролиферативен агент, подбран от групата, състояща се от азатиоприн (azathioprine), брекуинар (brequinar) натрий, дезоксиспергуалин (deoxyspergulin), мизарибин (mizaribin), морфолинов естер на микофенолната киселина (mycophenolic), циклоспорин (cyclosporin) и рапамицин (rapamycin).

Дози на съединенията съгласно настоящето изобретение в диапазона между около 0.005 мг до около 50 мг/кг телесна маса на ден, за предпочитане от около 0.1 мг до 10 мг/кг телесно тегло на ден са полезни при лечението на споменатите по-горе състояния (от около 0.7 мг до около 3.5 мг на пациент на ден, имайки пред вид пациент с тегло 70 кг). Освен това съединенията съгласно настоящето изобретение могат да бъдат администрирани интермитентно, т.е. на дневни, полуседмични, седмични, полумесечни или месечни интервали.

Количествата активен ингредиент, които могат да бъдат

140 комбинирани с пълнителя за получаването на единичната доза варират в зависимост от обекта на лечение и начина на приложението. Например, съставът, предназначен за орално администриране при човека може да съдържа от 0.5 mg до 5 gm активен агент, смесен с подходящо и удобно количество инертен материал, което може да варира от около 5 до около 95 процента от общото тегло на състава. Единичната доза обикновено съдържа от около 0.01 mg до около 500 mg, за предпочитане от около 0.5 mg до около 100 mg активен ингредиент. При външно администриране, съединението с формула I може да се прилага в границите, например, от 0.0001 тегл.% до 60 тегл.%, за предпочитане, от 0.001 до 10 тегл.Х, и най-вече, от около 0.005 до 0.8 тегл.Х.

Трябва да се разбере, обаче, че специфичната доза за всеки отделен пациент зависи от много разнообразни фактори, включващи активността на използваното специфично съединение, възрастта, телесното тегло, общото здравословно състояние, пола, храната, времето за администриране, начина на администриране, скоростта на отделяне, комбинацията от лекарства и тежестта на болестта, подложена на терапия.

Примери за изпълнение на изобретението

Следващите примери илюстрират целта на настоящето изобретение, без да го ограничават.

Получаване на изходните междинни съединения

17-етил-1-хидрокси-12-[2'-(4''-хидрокси-3’'-метоксициклохексил)-! '-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил

141

11,28-диокса-4-азатрицикло-[22.3.1.0.^4,9]-октакоз-18-ен2,3,10,16-тетраон

Разтвор на 500 mg 17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2¹-(4' ' хидрокси-3''-метоксициклохексил)-1’-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0.^4,9]-октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон в 7 ml бензол се обработва с 10 mg р-толуолсулфонова киселина и разтворът се нагрява при 60°С в продължение на два часа. Реакционната смес се гаси в наситен разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с етилацетат. Смесените органични слоеве се промиват с вода и наситен разтвор на натриев хлорид, сушат се с безводен магнезиев сулфат и се концентрират. Остатъкът се хроматографира върху силикагел (ббХетилацетет: 33%хексан: 1% метанол), при което се получават 350 mg от продукта. Този материал се разтваря в 10 ml етилацетат и се обработва с 15 mg 5% Rh/C. Бутилка с водород се включва над реакционната смес и последната се разбърква до завършване на реакцията. Сместа се отфилтрува през инфузорна пръст, концентрира се и остатъкът се подлага на хроматография (75% СН₂С1₂: 5% МеОН: 20% хексан), при което се получават 294 mg от продукта.

17-етил-1-хидрокси-12-[2'-(4'',3''-дихидроксиоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил11,28-диокса-4-азатрицикло-[22.3.1.0.^4,9]-октакоз-18-ен2,3,10,16-тетраон

Разтвор на 17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4* '-хидрокси-3'¹-хидроксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло-[22.3.

1.0.^4,9]-октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон (210 mg) и катали

142 тично количество ρ-толуолсулфонова киселина в 40 ml бензол се кипи на обратен хладник в продължение на 4 часа в азотна атмосфера. Разтворителят се отстранява при понижено налягане и тъмната утайка се пречиства чрез хроматография (силикагел, 7% i-пропанол/СН С1 ), при което се получава 17-етил~1-хид3 3 рокси-12-[2'-(4'’-хидрокси-3''-изопропилоксициклохексил)-1 метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11 ,28-диокса-4-азатрицикло-[22.3.1.0.*’’]-октакоз-18-ен-2,3,10,16тетраон (180 mg) под формата на бяло твърдо вещество. Този материал се разтваря в етанол (20 ml) и се обработва с 5% Rh/C (40 mg). От бутилка се пропуска водород в продължение на 30 минути и сместа се отфилтрува през селит. Отстраняването на разтворителя, последвано от хроматография (силикагел) води до 172 mg от съединението от заглавието. Данните от масспектроскопията, *Н и ¹³С ЯМР отговарят на структурата съгласно заглавието.

17-етил-1-хидрокси-12-[2'-(4''-триизопропилсилилокси-3''-мет оксициклохексил)-1'-метилвинил]-14-триизопропилсилилокси-23, 25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло-[22.3.1. 0.^4,9 ]-октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон

Към охладен разтвор (0°С) на 17-етил-1,14-дихидрокси12-[2'-(4''-хидрокси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-

23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло-[22.3.1.0.^4,9]-октакоз-18-ен-2,3,10,16- тетраон (120 mg) в сух метиленхлорид (15 ml) се добавя 2,6-лутидин (64.3 mg) и след това триизопропилсилилтрифлуорметансулфонат (184 mg). Реакционната температура се повиаава до стайната и разбъркването продължава цялата нощ в азотна атмосфера. Ре

143 акционната смес се гаси с 10 ml вода и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се промива (вода, наситен разтвор на NaHG0₃, наситен разтвор на NaCl) и се суши (MgSO₄). Отстраняването на разтворителя, последвано от хроматография върху силикагел (70% хексан/етилацетат) води до 150 mg от продукта.

Mac: (FAB) 1110 (М* + Li).

17-етил-1-хидрокси-12-[2'-(4''-хидрокси-3¹’-метоксициклохексил)-! ’-метилвинил]-14-триизопропилсилилокси-23,25-диметокси-

13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло- [22.3.1.0.⁴’⁹]-октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон

Съединението от заглавието на предишния пример (680 mg) се разтваря в метиленхлорид (45 ml) и при разбъркване се добавя 10%-ен разтвор на р-толуолсулфонова киселина в метанол (45 ml). Сместа се разбърква при стайна температура и протичането на процеса се следи с тънкослойна хроматография. След 4 часа реакцията се гаси с наситен разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира трикратно с етилацетат. След отстраняване на разтворителя и пречистване през колона от силикагел (80% етилацетат/хексан) се получават 560 mg от продукта (2а) под формата на бяло твърдо вещество.

Mac: (FAB) 954 (М* + Li).

17-етил-1-хидрокси-12-[2'-(4'¹-t-бутилдиметилсилилокси-З''“метоксициклохексил )-1’-метилвинил]-14-t-бутилдиметилсилилокси-

23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил- 11,28-диокса-4-азатрицикло-[22.3.1.0.^4,9]-октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон

144

Към охладен разтвор (0°С> на 17-етил-1,14-дихидрокси12-[2'-(4''-хидрокси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил ]-

23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло-[22.3.1.0.⁴’⁹]-октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон (1а) (395 ng) в сух метиленхлорид (15 ml) се добавя 2,6-лутидин (160 mg) и след това t-бутилдиметилсилилтрифлуорметансулфонат (250 mg). Реакционната температура се повишава до стайната и разбъркването продължава азотна атмосфера. След 6 часа реакционната смес се гаси с 10 ml вода и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се промива (вода, наситен разтвор на NaHCO₃, наситен разтвор на NaCl) и се суши (безводен MgSO₄). Отстраняването на разтворителя при понижено налягане води до 500 mg суров продукт.Mac: (FAB) 1023 (М* + Li).

17-етил-1-хидрокси-12-[2'-(4''-хидрокси-3¹’-метоксициклохексил)-! ' -метилвинил]-14-1:-бутилдиметилсилилокси-23,25диметокси-13,19,21,27-тетраметил- 11,28-диокса-4-азатрицикло-[22.3.1.0.^4,9]-октакоз-18-ен- 2,3,10,16-тетраон

Продуктът от предишния пример (500mg) се разтваря в ацетонитрил (20 ml) и се добавят 100 ml флуороводород (48%). Реакционната смес се разбърква в продължение на 20 мин. при стайна температура, гаси се с наситен разтвор на натриев бикарбонат и след това се екстрахира с етилацетат. Отстраняването на разтворителя под вакуум, последвано от хроматография върху силикагел (80Х етилацетат/хексан) води до 300 mg от продукта.(Масспектроскопията, *Н и ¹³С ЯМР данните потвърждават структурата на съединението от заглавието.

145

17-етил-1-хидрокси-12-[2'-(4''-трет-бутилдиметилсилилокси-3’'хидроксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,

21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло-[22.3.1.0.⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон

Към разтвор на 17-етил-1-хидрокси-12-[2'-(3¹',4’'-дихидроксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21, 27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло-[22.3.1.0.⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон (3.01 g) в сух метиленхлорид (70 ml) се добавя излилък на имидазол (809 mg) и след това трет-бутилдиметилсилилхлорид (716 mg). След три дни разбъркване при стайна температура сместа се разрежда с етилацетат и се промива с 1N НС1, наситен разтвор на натриев бикарбонат и разсол, суми се над магнезиев сулфат и се пречиства чрез колонна хроматография под налягане (етилацетат:хексан (1:3)), при което се получава съединението от заглавието (941 mg), ’н ЯМР съответства на желаната структура.

17-етил-1-хидрокси-12-[2'-(4''-(трет-бутилдиметилсилилокси )3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,1

9,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло-[22.3.1. 0.⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон

Към разтвор на 17-етил-1-хидрокси-12-[2’-(4*'-хидрокси-3'¹-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси- 1 3 , 1 9 , 2 1 ,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло-[22.3. 1.0.^4,9]-октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон (200 mg) в сух метиленхлорид (3 ml) се добавя излимък на 2,6-лутидин (45 мик ролитра) и сместа се разбърква при стайна температура. След 10 мин. със спринцовка се добавя трет-бутилдиметилсилилтри

146 флуорметансулфонат (64 микролитра). След 15 мин. реакционната смес се разрежда с етилацетат, екстрахира се от наситен разтвор на бикарбонат, промива се с разсол и органичната фаза се суии над магнезиев сулфат. Отстраняването на разтворителя под вакуум и колонната хроматография под налягане върху силикагел (етилацетат:хексан (1:2) + 1% метано) води до съединението от заглавието (235 mg).^!! ЯМР отговаря на желаната структура).

17-етил-1,20-дихидрокси-12-[2'-(4*’-трет-бутилдиметилсилилокси-3'¹-метоксициклохексил)-4¹'-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0.**⁹]-октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон

Към разбъркван разтвор на 17-етил-1-хидрокси-12[2'-(4''-(трет-бутилдиметилсилилокси)-З''-метоксициклохексил)-! '-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло-[22.3.1.0.^4,9]-октакоз18-ен-2,3,10,16-тетраон (235 mg) в 95%-ен етанол (2.2 ml) се добавят 53 микролитра пиридин и след това селенов двуокис (58 mg). Колбата се снабдява с обратен хладник и се нагрява до 70°С върху мрежа. След 20 часа сместа се охлажда до стайна температура, филтрува се през инфузорна пръст и филтратът се излива в наситен разтвор на натриев бикарбонат. Последният се екстрахира с етилацетат, промива се с разсол и се суи над магнезиев сулфат. Разтворът се концентрира и пречиства чрез колонна хроматография под налягане върху силикагел (етилацетат:хексан (1:2) + 1% метанол), при което се получава съединението от заглавието (89 mg).

(¹Н ЯМР съответства на желаната структура).

147

17-етил-20-флуор-1-хидрокси-12-[2'-(4''-(трет-бутилдиметилси лилокси)-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвииил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0.⁴’⁹]-октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон

Разтвор на 17-етил-20-дихидрокси-12-[2'-(4''-(третбутилдиметилсилилокси)- 3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметок- си-13,19,21,27-тетраметил-11,28диокса-4-азатрицикло-[22.3.1.0.^4,9]-октакоз-18-ен-2,3,10,16тетраон (30.5 mg) в метиленхлорид (0.5 ml) се охлажда до -78°С в баня от сух лед и изопропанол. Към този разбъркван разтвор се добавя диетиламиносерен трифлуорид (4.5 микролитра). След три минути се добавя наситен разтвор на натриев бикарбонат (500 микролитра) и след това етилацетат (2 ml) и сместа се затопля до стайна температура. Екстракцията от етилацетат, супенето над магнезиев сулфат и пречистването чрез колонна хроматография под налягане върху силикагел (етилацетат:хексан (1:2) + 1Х метанол) води до съединението от заглавието (22 mg).

Сн ЯМР отговаря на желаната структура).

17-етил-1,20-дихидрокси-12-[2'-(4''-(хидрокси-3''-метоксициклохексил )-1 '-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло-[22.3.1. 0.⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон

Към разтвор на 17-етил-1,20-дихидрокси-12-[2'-(4’ (третбутилдиметилсилилокси)-З¹'-метоксициклохексил)-1'метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28148 диокса-4-азатрицикло-[22.3.1.0.^4,9]-октакоз-18-ен-2,3,10,16тетраон (7 mg) в ацетонитрил (0.3 ml) се добавя 2%-ен разтвор на флуороводород във воден ацетонитрил (100 микролитра) и сместа се разбърква при стайна температура. След 28 часа разтворът се разрежда с етилацетат, екстрахира се с наситен разтвор на натриев бикарбонат и органичната фаза се суии като се пропуска през колона с магнезиев сулфат. Концентрирането и пречистването чрез колонна хроматография под налягане върху силикагел (етилацетат:хексан (1:2) + 1% метанол) води до съединението от заглавието.

17-етил-20-флуор-1-хидрокси-12-[2'-(4''-(хидрокси-3'’метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21, 27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло-[22.3.1.0.*’*]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон

Към разтвор на 17-етил-20-флуор-1-хидрокси-12-[2*(4''-(трет-бутилдиметилсилилокси)-З''-метоксициклохексил)1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28диокса-4-азатрицикло-[22.3.1.0.^4,9]-октакоз-18-ен-2,3,10,16тетраон (7 mg) в ацетонитрил (0.3 ml) се добавя 2%-ен разтвор на флуороводород във воден ацетонитрил (100 микролитра) и сместа се разбърква при стайна температура. След 2 часа разтворът се разрежда с етилацетат, екстрахира се с наситен разтвор на натриев бикарбонат и органичната фаза се суии като се пропуска през колона с магнезиев сулфат. Концентрирането и пречистването чрез колонна хроматография под налягане върху силикагел (етилацетат:хексан (1:1) + 1% метанол) води до съединението от заглавието.

Mac: (FAB) 816 (М + Na).

149

Парциален ¹³С ЯМР : 211.5 (С-16); 196.1 (2)169.3 (10); 165.0 (3); 138.1 (С-19); 135.8 (С-1 ' ); 121.0 (С-18' главен); 84.1 (С-3 ); 43.1 (С-15); 26.0 (С-21).

17-етил-1,14,20-трихидрокси-12-[2'-(4'*-(хидрокси-3^{* 1 * *}'метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,1

9,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло-[22.3.1.0.^{4 * *}’⁹] октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон

Алтернативно получаване

Към разтвор на 17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''хидрокси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25диметок-си-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло-[22.3.1.0.⁴’⁹]-октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон (5.15 gm, 0.065 мола) в ледена оцетна киселина (500 ml) при стайна температура се добавя разтвор на селенов двуокис (9.27 gm, 0.083 мола) във вода (90 ml). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 41 час, след което се излива в разбърквана смес на вода (31) и селит. След разбъркване в продължение на 15 мин. сместа се филтрува през селитен филтър и се екстрахира с диетилов етер (1 х 2 1, 2 х

1). Органичните фракции се промиват с наситен разтвор на натриев бикарбонат и разсол, суиат се над магнезиев сулфат, филтруват се и се изпаряват под вакуум. Продуктът се пречиства чрез хроматография (силициев двуокис, ацетон:хексани

2:5), при което се получава съединението от заглавието.

Масспектроскопията и *Н ЯМР потвърждават структурата.

150

Пример 1

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4¹'-(2-фуранил)метокси)-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13, 19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.

1. 0⁴’⁹] октакоз-1 8-ен-2,3,10,1 6-тетраон;

Към разтвор на 17-етил-1,14-дихидрокси-12~[2'-(4' ' хидрокси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25- диметокси-13, 19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3. 1 .0⁴’⁹] октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон (63 mg в 1.0 ml метиленхлорид) се добавя фурфурилтрихлорацетимидат (39 микролитра чист) и реагентите се оставят да се смесят в продължение на 5 минути. Добавя се камфорсулфонова киселина (3.7 mg) и сместа се разбърква при стайна температура. След 4.5 часа реакционната смес се гаси чрез добавяне на наситен разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с етилацетат (3 х 5 ml). Смесените органични слоеве се промиват с разсол и се сушат над магнезиев сулфат. Пречистването на концентрата чрез колонна хроматография под налягане върху силикагел (етилацетат:хексан (1:2) + 1% метанол) води до съединението от заглавието (20 mg).

Mac: (FAB) 878 (М + Li). Парциален *Н ЯМР ί) : 7.38(brs, 1Н) ; 6.30(m,3H); 5.32М, 5.19m(brd J=3Hz, 1H); 4.83m, 4.21M(brs, 1H); 4.62(dd J=15Hz, 2H); 4.41(brd J=14Hz, 1H).

Примери 2 и 3

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(2-фуранил)метокси-3''хидроксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13, 19,

151

21.27- тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9] октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон и 17-етил-1,14-дихидрокси12-[2'-(4''-хидрокси-3''-(2-фуранил)-метоксициклохексил)-1'метилвинил]-23,25-диметокси-13, 19,21,27-тетраметил-11,28диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0⁴’⁹] октакоз-18-ен-2,3,10,16тетраон

Към разтвор на 17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(3' ' ,4' ¹ дихидроксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,

21.27- тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0⁴’⁹] октакоз-18-ен- 2,3,10,16-тетраон (52 mg в 0.9 ml метиленхлорид) се добавя фурфурилтрихлорацетимидат (20 микролитра чист) и реагентите се оставят да се смесят в продължение на 5 минути. Добавя се камфорсулфонова киселина (2 mg) и сместа се разбърква при стайна температура. След 3.5 часа реакционната смес се гаси чрез добавяне на наситен разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с етилацетат (3 х 5 ml). Смесените органични слоеве се промиват с разсол и се сушат над магнезиев сулфат. Пречистването на концентрата чрез колонна хроматография под налягане върху силикагел (етилацетат:хексан (1:1) + 1% метанол) води до съединението от заглавието (16 mg 4'' етер; 13 mg 3'' етер).

4'' етер:Мас: (FAB) 864 (М + Li). Парциален *Н ЯМР S : 7.41(brs,1Н); 6.30(m,2H); 5.32М, 5.19m(brd J=3Hz, 1Н); 4.87m, 4.19M(brs, 1Н); 4.41(brd J=14Hz, 1Н).

3'' етер:Мас: (FAB) 864 (М + Li). Парциален *Н ЯМР $ : 7.44(brs,1Н);

6.37(т,2Н); 5.32М, 5.19т(brd J=3Hz, 1Н); 4.88m, 4.27M(brs,

1Н); 4.41(brd J=14Hz, 1Η).

152

Пример 4

17-етил-1, 14-дихидрокси-12-[2'-(4' ¹ -(2-тиофен)метокси-3' 'метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,

21.27- тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0⁴'⁹] октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон

Съединението от заглавието се получава както е описано в пример 1 при използването на 2-тиофенилметилтрихлорацетимидат като алкилиращ агеннт.

Парциален ¹Н ЯМР S : 7.27(m,1H); 6.96(т,2Н); 5.31М, 5.18т (brd J=3Hz, 1Н); 4.81m, 4.22M(brs, 1Н); 4.41(brd J=14Hz, 1Н); 3.07(d J=4Hz, 1Н).

Примери 5 и 6

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2’-(4''-(2-тиофен)-метокси-3''хидроксициклохексил)-1'-метил-винил]-23,25-диметокси-13,19,

21.27- тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0⁴'⁹ ] октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон и 17-етил-1,14-дихидрокси12-[2’-(4*'-хидрокси-3''-(2-тиофен)-метокси-циклохексил)-1' метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3,10,16— тетраон.

Съединението от заглавието се получава както е описано в примери 2 и 3 при използването на 2-тиофенилметилтрихлорацетимидат като алкилиращ агент.

4'* етер:Мас: (FAB) 896 (М + Na). Парциален ^]Н ЯМР

153

7.29(m,1H); 6.97(m,2H); 5.31M, 5.19m(brd J=3Hz, 1H); 4.41 (brd J=14Hz, 1H); 3.04(d J=4Hz, 1H); 2.63M, 2.61m(s, 1H);

З¹' етер:Mac: (FAB) 880 (M + Li). Парциален ЯМР § : 7.28(m,1H); 6.97(m,2H); 5.31M, 5.19m(brd J=3Hz, 1H); 4.41 (brd J=14Hz, 1H); 3.08(d J=3Hz, 1H); 2.69(s, 1H).

Примери 7 и 8

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2’-(4¹’-(3-тиофен)-метокси-3¹'хидроксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-1 3,19,

21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0⁴’⁹] октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон и 17-етил-1,14-дихидрокси12-[2'-(4''-хидрокси-3''-(3-тиофен)-метоксициклохексил)-1’метил-винил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0⁴’⁹] октакоз-18-ен-2,3,10,16тетраон

Съединението от заглавието се получава както е описано в примери 2 и 3 при използването на 3-тиофенилметилтрихлорацетимидат като алкилиращ агент.

4'' етер:Мас: (FAB) 880 (М + Li). Парциален ^ХН ЯМР :

7.30(m,1Н); 7.04(m,2H); 5.31М, 5.19m(brd J=3Hz, 1H); 4.89m, 4.19M(s, 1H); 4.41(brd J=14Hz, 1H); 3.04(dJ=4Hz, 1H);

3'' етер:Мас: (FAB) 880 (M + Li). Парциален ^XH ЯМР $ : 7.28(m,2H); 7.05(dd, J=5.2Hz, 1H); 5.31M, 5.19m(brd J=3Hz, 1H); 4.83m, 4.25M(brs, 1H); 4.41(brd J=14Hz, 1H); 3.06(d J=3Hz, 1H); 2.69(s, 1H).

154

Пример 9

17- етил-1,14-дихидрокси-12-[2’-(4’’-бензотиен-2-ил)-окси3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинилJ-23,25-диметокси-13,

19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1. 0^4,9] октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон

Към разбъркван разтвор на три(бензотиен-2-ил) бисмутин (100 mg, 0.164 ммола) в СН Cl (2 ml) се добавя пероцетна киселина (0.050 ml, 0.224 ммола, 32% в оцетна киселина) и след 10 минути се добавя 17-етил-1,14-дихидрокси~12-[2 ' (4''-хидрокси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1 .0⁴’⁹] октакоз-1 8-ен-2,3,10,16-тетраон (100 mg, 0.126 ммола) и Си(ОАс)₂ (15 mg, 0.083ммола).Реакционната смес се разбърква в продължение на 16 часа при стайна температура. След това реакцията се гаси с наситен разтвор на NaHC0₃ и сместа се екстрахира три пъти с СН₂С1₂· Екстрактите се смесват, сушат се с Na SO,, филтруват се и се концентрират под

4 вакуум. Продуктът се изолира и се пречиства чрез препаративна TLC (тънкослойна хроматография) 3 пъти върху силикагел (3:1 хексан/ацетон), при което се получават 23 mg 17-етил1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-бензотиен-2-ил)-окси-3''-метоксициклохексил )-1 '-метилвинилJ-23,25-диметокси-13,19,21,27тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0⁴’⁹] октакоз-

18- ен-2,3,10,16-тетраон.

Пример 10

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2’-(4''-(тиен-2-ил)-окси-3''-ме

155

Чйв*·’ токсициклохексил)-1’-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21, 27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0⁴’⁹ ] октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон

Към разбъркван разтвор на три(тиен-2-ил)бисмутин (80 mg, 0.175 ммола) в СН Cl (2 ml) се добавя пероцетна кисели2 Z на (0.060 ml, 0.253 ммола, 32% в оцетна киселина) и след 15 минути се добавя 17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''хидрокси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1 .0⁴’⁹] октакоз-1 8-ен-2,3,10,16-тетраон (100 mg, 0.126 ммола) и Си(ОАс)₂ (10 mg, 0.055 ммола).Реакционната смес се разбърква в продължение на 3 дни при стайна температура. След това реакцията се гаси с наситен разтвор на NaHC0₃ и сместа се екстрахира три пъти с СН С1 . Екстрактите се смес2 2 ват, сушат се с Na„SO„, филтруват се и се концентрират под вакуум. Продуктът се изолира и се пречиства чрез препаративна TLC (тънкослойна хроматография) 2 пъти върху силикагел (2:1 хексан/ацетон), при което се получават 36 mg 17-етил1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(тиен-2-ил)-окси-3''-метоксициклохексил )-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21 ,27тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0⁴’⁹] октакоз18-ен-2,3,10,16-тетраон.

Пример 11

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(5-индолиламиннокарбонилметокси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0⁴’⁹] октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон

156

Етап 11A

17- етил-1-хидрокси-14-(трет-бутилдиметилсилокси)-12-[2'-(4'’ -(третбутилдиметилсилокси)-3''-метоксициклохексил )-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21 ,27тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9]октакоз-

18- ен-2,3,10,16-тетраон

Към разтвор на

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-хидрокси-3''-метоксициклохексил )-1 '-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1. 0^4,9]октакоз-1 8-ен2,3,10,16-тетраон (2.0 g) в сух метиленхлорид (25 ml) се добавя излишък на 2,66-лутидин (1.2 ml) и сместа се разбърква при стайна температура. След 10 мин. със спринцовка се добавя третбутилдиметилсилилтрифлуорметансулфонат (1.8 mg). След 1 час реакционната смес се разрежда с етилацетат, промива се с 1N НС1, вода, наситен разтвор на натриев бикарбонат и разсол. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат. Отстраняването на разтворителя под вакуум и колонната хроматография върху силикагел (етилацетат:хексан (1:6) + 1% метанол) води до съединението от заглавието (2.37 g). ¹Н ЯМР съответства на желаната структура.

Етап 11Б

17-етил-1-хидрокси-14-(трет-бутилдиметилсилокси)-12—[2'-(4'' хидрокси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинилJ-23,25-диметокси-1 3,19,21 ,27-тетраметил-11, 28-диокса-4-азатрицикло[22. 3.1.0⁴’⁹] октакоз-1 8-ен-2,3,10,1 6-тетраон

157

Към разтвор на

17-етил-1-хидрокси-14-(трет-бутилдиметилсилокси)-12-[2'-(4'' (трет-бутилдиметилсилокси)-3''-метоксициклохексил)-1'-метилви-нил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса4-азатрицикло[22.3.1.0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон (2.37 g) (етап 11А)в сух метиленхлорид (25 ml) се добавя разтвор на 10%-на ρ-толуолсулфонова киселина в метанол (25 ml) и сместа се разбърква при стайна температура. След 10 мин.

^w сместа се охлажда до 0°С и се гаси с наситен разтвор на натриев бикарбонат. Сместа се разрежда с етилацетат и слоевете се разделят. Органичният слой се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат и разсол и се суши над магнезиев сулфат. Пречистването на концентрата с колонна хроматография върху силикагел (етилацетат:хексан (1:2) + 1% метанол) води до съединението от заглавието (2.1 g). ¹Н ЯМР съответства на желаната структура.

Етап 11В

17-етил-1-хидрокси-14-(трет-бутилдиметилсилокси)-12-[2'-(4'' алилокси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.

3.1.0^4,9 ]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон

Към разтвор на 17-етил-1-хидрокси-14-(трет-бутилдиметилсилокси)-12-[2'-(4''-хидрокси-3'¹-метоксициклохексил)-1'-метилвинил ]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11 ,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон (2.1 g) (етап 11Б) в 24 ml 33%-ен метиленхлорид в циклохек

158 сан се добавя алилтрихлорацетимидат (938 mg чист) и реакционната смес се оставя да се смеси в продължение на 5 минути. Със спринцовка бавно се добавя трифлуорметансулфонова киселина (41 микролитра чиста) и сместа се разбърква при стайна температура. След 24 часа реакционната смес се разрежда с етилацетат и се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат, вода и разсол. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат. Пречистването на концентрата с колонна хроматография върху силикагел (етилацетат:хексан (1:5) + 1% метанол) води до съединението от заглавието (1.03 g). ’й ЯМР съответства на желаната структура.

Етап 11Г

17-етил-1-хидрокси-14-(трет-бутилдиметилсилокси)-12-[2'-(4''(2,З-диокси-1-пропокси)-3''-меток-сициклохексил)-1'-метилвинил ] -23 , 25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4азатрицикло[22.3.1.0⁴’⁹ ]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон

Към разтвор на 17-етил-1-хидрокси-14-(трет-бутилдиметилсилокси )-12-[2'-(4''-алилокси-3''-метоксициклохексил)-1 метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон (1.03 g) (етап 11В) в 22 ml тетрахидрофуран се добавя N-метилморфолин N-окис (883 mg) и след това О.25М осмиев тетраокис разтворен в тетрахидрофуран (871 микролитра) и реакционната смес се разбърква при стайна температура. След 3 часа реакцията се гаси чрез добавяне на 20% -ен натриев бисулфит (20 ml) и утайката се филтрува през силит и се промива с етилацетат. Смесените филтрати се промиват с 20%-ен

159 натриев бисулфит (2 х) ннаситен натриев бикарбонат и разсол и се сушат над магнезиев сулфат. Пречистването на концентрата с колонна хроматография върху силикагел (етилацетат:хексан (2:1) + 1% метанол) води до съединението от заглавието (705 mg). ^ХН ЯМР съответства на желаната структура.

Етап 11Д

17-етил-1-хидрокси-14-(трет-бутилдиметилсилокси)-12-[2'-(4''-етаналокси)-3'¹-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон

Към разтвор на 17-етил-1-хидрокси-14-(трет-бутилдиметилсилокси )-12-[2'-(4''-(2,З-диокси-1-пропокси)-3''-метоксициклохексил)-! '-метилвинил]-23,25-диметокси-1 3,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0⁴’⁹]октакоз-18ен-2,3,10,1 6-тетраон (1.56 g) (етап Г) в 20%-ен воден разтвор на тетрахидрофуран (20 ml) се добавя натриев метаперйодат (510 mg) и сместа се разбърква интензивно в продължение на 30 минути. В този момент се добавят допълнително 170 mg натриев метаперйодат. След 30 мин. сместа се разрежда с етилацетат, филтрува се през силит и остатъкът се промива с етилацетат. Органичната част се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат и разсол, суши се над магнезиев сулфат и се пречиства с колонна хроматография върху силикагел (етилацетат : хексан (1:2) + 1% метанол) води до съединението от заглавието (1.45 g). *Н ЯМР съответства на желаната струк тура.

160

Етап 11Е

17-етил-1-хидрокси-14-(трет-бутилдиметилсилокси)-12-[2'-(4'' карбоксиметокси)-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23, 25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0⁴’⁹] октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон

Към разтвор на 17-етил-1-хидрокси-14-(трет-бутилдиметилсилокси)-12-[2'-(4''-етаналокси)-3''-метоксициклохексил)1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28диокса-4-азатрицикло[22.3.1.О^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16тетраон (311 mg) (етап 11Д) в третбутанол (6.6 ml) и 2-метил-2-бутен (1.65 ml) се добавя натриев хлорит (273 mg) и бавно натриев дихидроген фосфат (272 mg) във вода (2.7 ml).

След два часа разтворителят се отстранява под вакуум и получения остатък се разтваря във вода и се подкислява до pH 3 с 1N НС1. Водната част се екстрахира с етилацетат и смесените органични порции се промиват с разсол. Суши се над магнезиев сулфат и се пречиства с колонна хроматография върху силикагел (2% метанол в метиленхлорид, последвано от 2 % метанол в метиленхлорид + 0.5% оцетна киселина), при което се получава съединението от заглавието (255 mg). ¹Н

ЯМР съответства на желаната структура.

Етап 11Ж

17-етил-1-хидрокси-14-(трет-бутилдиметилсилокси)-1 2-[2’-(4'' -5-индолиламинокарбонилметокси-З''-метоксициклохексил)-1'метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11 ,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тет161 раон

Към разтвор на 17-етил-1-хидрокси-14-(трет-бутилдиметилсилокси)-12-[2'-(4''-карбоксиметокси )-3''-метоксициклохексил)-! '-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1. 0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,

3,10,16-тетраон (150 mg) (етап 11Е) в метиленхлорид (1.6 ml) се добавя бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)-фосфониев хексафлуорфосфат (103 mg) и след това триетиламин (43 микролитра). След 10 мин. към реакционната смес се добавя 5-иминоиндол (43 mg) и се разбърква в продължение на един час. Сместа се разрежда с етилацетат и се промива с 1N НС1, вода, наситен разтвор на натриев бикарбонат и разсол. Органичната част се суши над магнезиев сулфат и се пречиства с колонна хроматография под налягане върху силикагел (етилацетат:хексан (1:2) + 1% метанол), при което се получава съединението от заглавието (138 mg). ^ГН ЯМР съответства на желаната структура.

Етап 113

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-5-индолиламинокарбонилметокси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22. 3.1.0⁴’⁹]октакоз-1 8-ен-2,3,10,16-тетраон

Към разтвор на 17-етил-1-хидрокси-14-(трет-бутилдиметилсилокси)-12-[2'-(4''-5-индолиламинокарбонилметокси-З''-метоксициклохексил)-! '-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0⁴’⁹]октакоз162

18-ен-2,3,10,16-тетраон (138 mg в 1 ml тетрахидрофуран в полипропиленова ампула) се добавят 200 микролитра разтвор на флуороводород-пиридинов комплекс (40% в (2:1) тетрахидрофуран: пиридин) и сместа се разбърква при стайна температура. След два дни реакционната смес се гаси чрез внимателно добавяне на наситен разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с етилацетат. Смесената органична част се промива с разсол, суши се над магнезиев сулфат, концентрира се под вакуум и се пречиства чрез колонна хроматография под налягане (етилацетат : хексан (1:1) + 1% метанол), при което се получава съединението от заглавието.

Mac: (FAB) 971 (М + Li); парциален *Н ЯМР $ : 9.52(brs, 1Н); 8.15(brs, 1Н); 7.91(s, 1Н); 7.3O(s, 2Н); 7.16(dd, J=3,3Hz, 1Н); 6.49(dd, J=,3Hz, 1Н); 4.41(brd, J=14Hz, 1H).

Пример 12

17-етил-1-хидрокси-12-[2'-(4''-(метил-N-триптофанилкарбонилметокси)-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21 ,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22. 3.1.0^4,9] октакоз-1 8-ен-2,3,10,1 6-тетраон

Етап 12А

17-етил-1-хидрокси-12—[2'-(4''-алилокси-3''-метоксициклохексил)-! '-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0⁴’⁹] октакоз-18-ен-

2,3,10,16-тетраон

Към разтвор на 17-етил-1-хидрокси-12-[2'-(4''-хидрокси

163

3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,

19.21.27- тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1. 0⁴’⁹] октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон (510 mg) в 6.6 ml 33%-ен метиленхлорид в циклохексан се добавя алилтрихлорацетимидат (266 mg чист) и реакционната смес се оставя да се смеси в продължение на 5 минути. Със спринцовка бавно се добавя трифлуорметансулфонова киселина (12 микролитра чист) и сместа се разбърква при стайна температура. След 24 часа реакционната смес се разрежда с етилацетат и се промива с наситен разтвор на натриев карбонат, вода и разсол. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат. Пречистването на концентрата с колонна хроматография под налягане върху силикагел (етилацетат:хексан (1:9) + 1% метанол) води до съединението от заглавието (434 mg), ’н ЯМР е в съгласие с желаната структура.

Етап 12Б

17-етил-1-хидрокси-12-[2'-(4''-(2,З-диокси-1-пропокси)-3''метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,

21.27- тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0⁴’⁹] октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон

Към разтвор на 17-етил-1-хидрокси-12-[2'-(4''-алилокси3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,

19.21.27- тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0⁴’⁹] октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон (434 mg) (етап 12А) в 15 ml тетрахидрофуран се добавя N-метилморфолин N-окис (431 mg) и след това 0.25М осмиев тетраокис разтворен в тетрахидрофуран (425 микролитра) и реакционната смес се разбърква при стайна температура. След 4.5 часа реакцията се гаси чрез добавяне

164 на 20% -ен натриев бисулфит и утайката се филтрува през селит и се промива с етилацетат. Смесените филтрати се промиват с 20%-ен натриев бисулфит (2 х) наситен натриев бикарбонат и разсол и се сушат над магнезиев сулфат. Пречистването на концентрата с колонна хроматография върху силикагел (етилацетат:хексан (3:1) + 1% метанол) води до съединението от заглавието (177 mg). ⁷Н ЯМР съответства на желаната структура.

Етап 12В

17-етил-1-хидрокси-12-[2'-(4''-етаналокси-3''-метоксициклохексил)-! ' -метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1. 0⁴’⁹] октакоз-18-ен-

2,3,10,16-тетраон

Към разтвор на 17-етил-1 -хидрокси-12-[2'-(4''-(2,3-диокси-1-пропокси)-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11 ,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1 .0⁴’⁹] октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон (177 mg) (етап 12Б) в 20%-ен воден разтвор на тетрахидрофуран (2 ml) се добавя натриев метаперйодат (67 mg) и сместа се разбърква интензивно в продължение на 30 минути. В този момент се добавят допълнително 20 mg натриев метаперйодат. След 30 мин. Сместа се разрежда с етилацетат, филтрува се през селит и остатъкът се промива с етилацетат. Органичната част се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат и разсол, суши се над магнезиев сулфат и се пречиства с колонна хроматография върху силикагел (етилацетат:хексан (2:3) + 1% метанол) води до съединението от заглавието (157 mg). *Н ЯМР

165 съответства на желаната структура.

Етап 12Г

17- етил-1-хидрокси-12-[2¹-(4''-карбоксиметокси-3''-метоксициклохексил)-! '-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0⁴’⁹] октакоз-

18- ен-2,3,10,16-тетраон

Към разтвор на 17-етил-1-хидрокси-12-[2'-(4''-етаналокси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-

13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1. 0⁴’⁹] октакоз-1 8-ен-2,3,10,1 6-тетраон (157 mg) (етап 12В) в третбутанол (4 ml) и 2-метил-2-бутен (1 ml) се добавя натриев хлорит (159 mg) и бавно натриев дихидроген фосфат (159 mg) във вода (1.6 ml). След един час разтворителят се отстранява под ва- куум и получения остатък се разтваря във вода и се подкисля- ва до pH 3 с 1N НС1. Водната част се екстрахира с етилацетат (3 х 10 ml) и смесените органични порции се промиват с раз- сол. Суши се над магнезиев сулфат и се пречиства с колонна хроматография върху силикагел (2% метанол в метиленхлорид, последвано от 2 % метанол в метиленхлорид + 0.5% оцетна ки- селина), при което се получава съединението от заглавието (114 mg). *Н ЯМР съответства на желаната структура.

Етап 12Д

17-етил-1-хидрокси-12-[2'-(4''-метокси-Ц-триптофанил-карбони лметокси-3'’-метоксициклохексил)-!'-метилвинил]-23,25-ди

166 метокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1 . О⁴’⁹] октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон

Към разтвор на 17-етил-1-хидрокси-12-[2'-(4''-карбоксиметокси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1 .0⁴’⁹] октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон (39 mg) (етап 12Г) в метиленхлорид (0.5 ml) се добавя бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)-фосфониев хексафлуорфосфат (31 mg) и след това триетиламин (13 микролитра). След 10 мин. към ре** акционната смес се добавя триптофанметилов естер хидрохлорид (24 mg) и се разбърква в продължение на един час. Сместа се разрежда с етилацетат и се промива с 1N НС1, вода, наситен разтвор на натриев бикарбонат и разсол. Органичната част се суши над магнезиев сулфат и се пречиства с колонна хроматография под налягане върху силикагел (етилацетат:хексан (1:1) + 1% метанол), при което се получава съединението от заглавието (28 mg).

Mac: (FAB) 1041 (М + Li); парциално *Η ЯМР $ : 8.21(brs, 1Н); 8.04(brd, J=8Hz, 1Н); 7.56(d, J=8Hz, 1H); 7.33(d, J=8Hz, 1H); 7.11(m,3H); 4.41(brd, J=14Hz, 1H); 3.64(s, 3H).

Пример 13

17-етил-1-хидрокси-12-[2'-(4''-3-индолилетиламино-карбонилме токси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13, 19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1 .0⁴’⁹] октакоз-1 8-ен-2,3,10,16-тетраон

Към разтвор на 17-етил-1-хидрокси-12-[2'-(4’'-карбокси

167 метилокси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13, 19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1 .0⁴’⁹] октакоз-1 8-ен-2,3,10,1 6-тетраон (13 mg) (етап 12Г) в метиленхлорид (150 микролитра) се добавя бензотриазол- 1-илокси-трис(диметиламино)-фосфониев хексафлуорфосфат (10.3 mg) и след това триетиламин (4.3 микролитра). След 10 мин. към реакционната смес се добавя триптамин (5 mg) и се разбърква в продължение на един час. Сместа се разрежда с етилацетат и се промива с 1N НС1, вода, наситен разтвор на натриев бикарбонат и разсол. Органичната част се суши над магнезиев сулфат и се пречиства с колонна хроматография под налягане върху силикагел (етилацетат:хексан (1:1) + 1% метанол), при което се получава съединението от заглавието (7.5 mg).

Mac: (FAB) 983 (М + Li); парциално *Н ЯМР $ : 8.32(brs, 1Н); 7.89(m, 1Н); 7.58(d, J=8Hz, 1Н); 7.31(т, 1Н); 7.70( т, ЗН); 4.51(brd, J=3Hz, 1Н); 4.41(brd, J=14Hz, 1Н).

Пример 14

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-Н-метил-5-индолил)окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-

13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло [22.3.1.0^4,9]окта-коз-18-ен-2,3,10,1 6-тетраон

Етап 14А

1-метил-5-броминдол

Смес на натриев хидрокис (0.4 g, 10 ммола) в диметилсулфоксид (DMSO) (20 ml) се нагрява до 80 - 85°С в продължеL

168 ние на 6 часа така, че да се разтвори по-голямата част от веществото и след това се охлажда до стайна температура. Към разбъркваната смес се добавя 5-броминдол (2,0 g, 10 ммола) и след един час се добавя метилйодид (0.62 ml, 10 ммола). След разбъркване в продължение на още 3 часа чрез тънкослойна хроматография (TLC) се вижда, че реакцията е завършена. Реакционната смес се разрежда с вода и се екстрахира с етер. Екстрактите се промиват два пъти с вода, сушат се с Na SO и

4 се концентрира под вакуум, при което се получава 2.08 g

1-метил-5-броминдол под формата на жълто масло, което кристализира след престояване.

Етап 14Б

Три(1-метил-индол-5-ил)бисмутин

Към разтвор на 1-метил-5-броминдол (5.0 g, 23.8 ммола) в етер (100 ml) при -78°С се добавя 1.7М разтвор на t-бутиллитий в пентан (28 ml, 47.6 ммола). Сместа се разбърква при -78°С в продължение на един час. Към тази смес след това със спринцовка се добавя разтвор на бисмутен трихлорид (2.36 g, 7.5 ммола) в тетрахидрофуран (THF) (25 ml). Охлаждащата баня се поддържа още два часа и след това се затопля до стайна температура в продължение на една нощ. На сутринта сместа се гаси с ледена вода и продуктът се екстрахира два пъти с толуол. Екстрактите се смесват, промиват се с вода, сушат се с натриев сулфат и се концентрират под вакуум до обем около 30 ml. След охлаждане в хладилник в продължение на няколко часа твърдият продукт се филтрува, промива се със студен толуол и се суши под вакуум, при което се получава три(1-метил-индол-5-ил)бисмутин (1.7 g) под формата на твърдо веще

169 ство със цвят на горчица.

Етап 14В

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4'’-(1-N-метил-5-индолил)окси-3’метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло [22.3.1.0⁴’⁹] октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон

Чи»’

Към разбъркван разтвор на три(1-метилиндол-5-ил)бисмутин (450 mg, 0.75 ммола) (етап 14Б) в СН С1 (10 ml) се до2 2 бавя пероцетна киселина (0.158 ml, 0.75 ммола, 32 % в оцетна киселина) и след 15 мин. се добавя 17-етил-1,14-дихидрокси12-[2'-(4''-хидрокси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1. 0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон (350 mg, 0.442 ммола) и Си(0Ас)₂· Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на два дни. Реакцията се гаси с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и продуктът се екстрахира три пъти с СН С1 . Екстрактите се смесват, сушат

2 се над безводен натриев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум. Продуктът се изолира и пречиства два пъти чрез препаративна тънкослойна хроматография (TLC), при което се получава 203 mg от съединението съгласно заглавието под формата на безцветно твърдо вещество.

Mac: (FAB) m + Li 927. Парциално *Н ЯМР (CDC1₃, 200MHz $ 7.19(bs, 1Н>; 7.17(d, J=10Hz, 1H); 6.98(d, J=4Hz, 1H); 6.91(dd, J=3Hz и 10Hz, 1H); 6.34(d, J=4Hz, 1H); 3.72(s, 3H); 3.51(s, 3H).

170

Пример 15

17-етил-1, 14,20-трихидрокси-12-[2'-(4''-(1-Н-метил-индол-5ил)-окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло [22.3.1 .0^4,9]окта-коз-18-ен-2,3,10,16-тетраон

Към разбъркван разтвор на три(1-метилиндол-5-ил)бисмутин (350 mg, 0.584 ммола) в СН.С1. (6 ml) се добавя пероцетна киселина (0.15 ml, 0.74 ммола, 32 % в оцетна киселина) и след 15 мин. се добавя 17-етил-1,14,20-трихидрокси-12-[2'(4''-хидрокси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло [22.3.1 .0^4,9]октакоз-1 8-ен-2,3,10,1 6-тетраон (250 mg, 0.32 ммола) и Си(0Ас)₂ (35 mg, 0.138 ммола). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на два дни. Реакцията се гаси с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и продуктът се екстрахира два пъти с СН₂С1₂· Екстрактите се смесват, сушат се над безводен натриев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум. Продуктът се изолира чрез колонна хроматография под налягане върху силикагел (3:1 хексан/ацетон) и след това чрез препаративна тънкослойна хроматография (TLC) (3% СН ОН в СНС1 ), при което се получава 111 mg от «3 2 2 съединението съгласно заглавието

Mac: (FAB) М + Li 943. Парциално ‘Н ЯМР (CDC1₃, 200MHz S : 7.21(bs, 1H); 7.18(d, J=7.5Hz, 1H); 6.98(d, J=3Hz, 1H); 6.94(dd, J=2.5Hz и 7.5Hz, 1H); 6.37(d, J=3Hz, 1H); 3.75(s, 3H 3.59(s, 3H).

171

Пример 16

7-етил-1-хидрокси-12-[2 ' - ( 4 ' ' - (1 -14-метилиндол-5-ил )-окси-3 ' ' метоксициклохексил)-1'-метилвинилJ-23,25-диметокси-1 3,19,21, 27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон

Към разбъркван разтвор на три(1-метилиндол-5-ил)бисмутин (35 mg, 0.058 ммола) в СН₂С1₂ (0.7 ml) се добавя пероцетна киселина (0.015 ml, 0.074 ммола, 32 % в оцетна киселина) и след 15 мин. се добавя 17-етил-1-хидрокси-12-[2'(4''-хидрокси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло [22.3.1 .0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон (25 mg, 0.032 ммола) и Cu(0Ac)2 (5 mg, 0.03 ммола). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на три дни. Реакцията се гаси с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и продуктът се екстрахира два пъти с СН2С12· Екстрактите се смесват, сушат се над безводен натриев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум. Продуктът се изолира и пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография (TLC) върху силикагел (2:1 хексан/ацетон и след това 5% СНзОН в СН2С12), при което се получава 10.2 mg от съединението съгласно заглавието Парциално ^!Н ЯМР (CDC13, 200MHz S : 7.18(bs, 1H); 7.16(d, J=7.5Hz, 1H); 6.98(d, J=3Hz, 1H); 6.92(dd, J=2.5Hz и 7.5Hz, 1H); 6.33(d, J=3Hz, 1H); 3.64(s, 3H); 3.51(s, 3H).

Примери 17 и 18

172

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(3''-хидрокси-4''-(1-N-метилин дол-5-ил)-оксициклохексил-1’-метилвинил]-23,25-диметокси-

13.19.21.27- тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1. 0⁴’⁹] октакоз-1 8-ен-2,3,10,16-тетраон и

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-хидрокси-3''-(1-N-метилин дол-5-ил)-оксициклохексил-1'-метилвинил]-23,25-диметокси13,19,21, 27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1. 0⁴’⁹] октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон

Към разбъркван разтвор на три(1-метилиндол-5-ил)бисмутин (150 mg, 0.25 ммола) в CH Cl (2 ml) се добавя пероцетна 2 2 киселина (0.05 ml, 0.23 ммола, 32 % в оцетна киселина) и след 10 мин. се добавя 17-етил~1,14-дихидрокси-12-[2'-(3'', 4''-дихидроксициклохексил-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,

19.21.27- тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.0⁴’⁹] октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон (100 mg, 0.129 ммола) и Cu(0Ac)₂ (20 mg, 0.11 ммола). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на два дни. Реакцията се гаси с “ наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и продуктът се екстрахира два пъти с СН₂С1₂. Екстрактите се смесват, сушат се над безводен натриев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум. Продуктите се изолират и пречистват чрез препаративна тънкослойна хроматография (TLC) два пъти (2:1 хексан/ацетон и след това 5% СН₃ОН в СН₂С1₂), при което се получава 19 mg 17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(3''-хидрокси4''-(1-метилиндол-5-ил)-оксициклохексил-1'-метилвинил]23,25- диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0⁴’⁹] октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон. Парциално *Н ЯМР (CDC1₃, 200

173

MHz S : 7.19(а, J=10Hz, 1H); 7.17(d, J=2.5Hz, 1H); 7.00(d,

J=3Hz, 1H); 6.88(dd, J=2.5Hz и 10Hz, 1H); 6.35(d, J=3Hz, 1H); 3.73(s, ЗН) и 33 mg от

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-хидрокси-3''-(1-метилин дол-5-ил)-оксициклохексил-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-

1.0⁴’⁹] октакоз-18-ен-2,3,10,1 6-тетраон .

Парциално ^ХН ЯМР (CDC1₃, 200 MHz S :

7.18(d, J=8Hz, 1H); 7.16(d, J=2.5Hz, 1H); 6.98(d, J=3Hz, 1H);

W 6.88(dd, J=2.5Hz и 8Hz, 1H); 6.33(d, J=3Hz, 1H); 3.73(s,

3H) .

Пример 19

Три(индол-5-ил)бисмутин

Разтвор на 5-броминдол (5.0 г, 25.5 ммола) в етер (50 мл) се добавя при 0°С към дисперсия на КН (2.8 г, 25.0 ммола, 35% в масло; промита три пъти с хексан) в етер (40 мл). Реакционната смес се разбърква в продължение на 20 мин. и след това се охлажда до -78°С. На капки със спринцовка към сместа се добавя предварително охладен разтвор на t-бутиллитий (29.7 мл, 50.5 ммола, 1.7 М в пентан) и след 40 мин. се добавя разтвор на BiGl₃ (1.89 г, 6.0 ммола) в тетрахидрофуран (25.0 мл). Охлаждащата баня се поддържа в продължение на два часа и след това се оставя да се затопли до стайна температура в продължение на една нощ. Реакционната смес се охлажда рязко с ледена вода и се екстрахира 3 х с толуол. Екстрактите се смесват, сушат се над Na₂SO₄, филтруват се и се концентрират под вакуум. Остатъкът се разрежда с 75 мл то

174 луол и след това се оставя да престои при 4°С една нощ.

Твърдото вещество се филтрува и се суши на въздуха, при което се получават 1.53 г три(индол-5-ил)бисмутин.

Етап 19Б

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4-(индол-5-и_л)окси-3-метоксициклохексил )-1 '-метилвинил ]-23,2 б-диметокси^-1 3,1 9,21 , 27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1. 0⁴’⁹] октакоз-18-ен-2 ,3,10,16-тетраон

Към разбъркван разтвор на три(индол-5-ил)бисмутин (1.3 г, 2.33 ммола), получен по методите, описани в етап 14Б в СН₂С1₂ (30 мл) се добавя пероцетна киселина (0.50 мл, 2.31 ммола, 32% в оцетна киселина) и след 10 мин. се добавя 17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-хидрокси-3''-метоксициклохексил ) —1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0⁴’⁹]октакоз-18-ен2,3,10,16-тетраон (1.0 г, 1.26 ммола) и Си(ОАс) (100 мг, 0.55 ммола). Реакционната смес се оставя при разбъркване и *** при стайна температура в продължение на три дни. Реакционната смес се гаси с наситен воден разтвор на NaHCO₃ и сместа се екстрахира 2 х с СН₂С1₂. Екстрактите се смесват, сушат се с Na SO , филтруват се и се концентрират под вакуум. Продук2 4 тът се изолира и пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография (TLG) 2 х с 2:1 хексан/ацетон и веднъж с 2:1 хексан/EtOAc, при което се получават 208 мг от съединението съгласно заглавието.Mac (FAB), М + 906. Парциално *Н ЯМР (CDC1₃, 200 MHz S : 8.12(bs, 1H); 7.26(d, J=10Hz, 1H); 7.22(d, J=2.5Hz, 1H); 7.18(m, 1H); 6.9(dd, J=2.5Hz и 10Hz,

175

1Н); 6.44(m, 1Н); 3.53(s, ЗН).

Пример 20

17-алил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(индол-5-ил)окси-3' ' -метоксициклохексил )-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21, 27-тетраметил-11,28-диокса~4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон

Към разбъркван разтвор на три(индол-5-ил )бисмутин (150 мг, 0.27 ммола) в СН₂С1₂ (3 мл) се добавя пероцетна киселина (0.05 мл, 0.23 ммола, 32% в оцетна киселина) и след 15 мин. се добавя 17-алил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4'¹-хидрокси-3’'метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21 , 27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1. 0⁴’⁹] октакоз-1 8-ен-2 , 3 ,1 0 ,1 6-тетраон (100 мг, 0.124 ммола) и Си(0Ас)₂(20 мг, 0.11 ммола). Реакционната смес се оставя при разбъркване и при стайна температура в продължение на два дни. Реакционната смес се гаси с наситен воден разтвор на NaHCO и сместа се екстрахира с СН₂С1₂· Екстрактите се смесват, сушат се с Na₂SO₄, филтруват се и се концентрират под вакуум. Продуктът се изолира и пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография (TLC) 2 х с 2:1 хексан/ацетон и след това с 5% СН_з0Н в СН₂С1₂), при което се получава съединението съгласно заглавието.Mac (FAB), М + Li 925. Парциално ‘Н ЯМР (CDC1₃, 200 MHz <0 : 8.12(bs, 1H); 7.24(d, J=10Hz,

1H); 7.22(d, J=2.5Hz, 1H); 7.17(t, J = 3Hz, 1H) ; 6.9(dd, J=3Hz и 10Hz, 1H); 6.44(bs, 1H); 5.70(m, 1H); 3.53(s, 3H).

ПРИМЕР 21

176

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4’’-(1 -етилиндол-5-ил)окси3''-ме-токсициклохексил)-1'-метилвинил]—23,25-диметокси-13,

19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1. 0⁴’⁹] октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон

Към разбъркван разтвор на три(1-етилиндол-5-ил)бисмутин (150 мг, 0.23 ммола), получен по методите, описани в етап 14А и 14Б в СН С1 (3 мл) се добавя пероцетна киселина

2 (0.063 мл, 0.3 ммола, 32% в оцетна киселина) и след 15 мин. се добавя 17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-хидрокси-3''метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21, 27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон (100 мг, 0.126 ммола) и Си(0Ас)₂(20 мг, 0.11 ммола). Реакционната смес се оставя при разбъркване и при стайна температура в продължение на три дни. Реакционната смес се гаси с наситен воден разтвор на NaHCO₃и сместа се екстрахира 2 х с СН G1 . Екстрактите се смесват, сушат се с Na.SO , филтруват се и се концентрират под вакуум

4 до получаването на кафяво масло. Продуктът се изолира и пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография (TLC) върху силикагел (най-напред с 2:1 хексан/ацетон и след това с 3% СН₃ОН в СН₂С1₂ , при което се получават 60 мг от съединението съгласно заглавието. Mac (FAB), М + Na 957. Парциално *Н ЯМР (CDC1₃, 200 MHz 8 : 7.19(d, J=10Hz, 1H); 7.18(d,

J=3Hz, 1H); 7.05(d, J=4Hz, 1H); 6.90(dd, J=3Hz и 10Hz, 1H);

6.35(d, J=4Hz, 1H); 4.09(q, J=6.7Hz, 2H); 3.5(s, 3H); 1.4(t, J=6.7Hz, 3H).

Пример 22

177

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-етилиндол-5-ил)окси3''-хидроксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,

19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0⁴ ’⁹ ] октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон

Към разбъркван разтвор на три(1-етилиндол-5-ил)бисмутин (0.2 г), получен по методите, описани в етап 14А и 14Б в СН₂С1₂ (2 мл) при стайна температура се добавя пероцетна киселина (37 микролитра, 0.2 ммола). След разбъркване в προдължение на 15 мин. при стайна температура се добавя

17- етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4'',3''-дихидрокси циклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-

11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3,10, 16-тетраон (0.2 г, 0.25 ммола) и Си(ОАс) (20 мг). Реакцион2 ната смес се разбърква в продължение на два дни. Към реакционната смес се добавя наситен воден разтвор на NaHCO₃(приблизително 20 мл) и сместа се екстрахира 2 х с СН₂С1₂· Органичните екстракти се смесват, сушат се с Na₂S0₄, филтруват се и се концентрират под вакуум. Сместа на 17-етил-1,14дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-етилиндол-5-ил)окси-3''-хидроксициклохексил)-! '-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21, 27тетраметил-! 1,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9]октакоз-

18- ен-2,3,10,16-тетраон и 17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'(4''-хидрокси-3''-(1-етилиндол-5-ил)окси-циклохексил)-1'метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28диокса-4-азатрицикло[22.3.1.О^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16тетраон се изолира и пречиства чрез хроматография (силициев двуокис, 3:1, хексан:етилацетат), при което се получават 0.035 г от съединението съгласно заглавието.TLC (силициев двуокис, 3:1, хексани:етилацетат) R_f=0.55. Парциално ¹Н ЯМР

178 (CDC1₃, 200 MHz ΰ : 7.21(d, J=10Hz, 1H); 7.14(d, J=3Hz,

1H); 7.08(d, J=4Hz, 1H); 6.85(dd, J=3Hz и 10Hz, 1H); 6.36(d, J=4Hz, 1H); 4.10(q, J=6.7Hz, 2H); 1.42(t, J=6.7Hz, 3H).

ПРИМЕР 23

17-етил-1,14-дихидрокси-12 —[2 * — (4 *'-(1-пропилиндол-5-ил)окси 3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-

13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.

w 1 .0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,1 6-тетраон

Към разбъркван разтвор на три(1-пропилиндол-5-ил)бисмутин (200 мг, 0.29 ммола), получен по методите, описани в етап 14А и 14Б в СН₂С1₂ (3 мл) се добавя пероцетна киселина (0.075 мл, 0.36 ммола, 32% в оцетна киселина) и след 10 мин. се добавя 17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2¹-(4''-хидрокси-3метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21, 27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1. 0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон (150 мг, 0.19 ммола) и Си(0Ас)₂ ** (30 мг, 0.17 ммола). Реакционната смес се оставя при разбъркване и при стайна температура в продължение на 20 часа. Реакционната смес се гаси с наситен воден разтвор на NaHCO₃и сместа се екстрахира с СН G1 . Екстрактите се смесват, су2 2 шат се с Na₂SO₄, филтруват се и се концентрират под вакуум. Продуктът се изолира и пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография (TLC) върху силикагел 3 х (2:1 хексан/ацетон; 3% СН₃ОН в СН₂С1₂; 2:1 хексан:ацетон), при което се получават 70 мг от съединението съгласно заглавието.Mac (FAB),

179

М + Na	972. Парциално ^ХН ЯМР	(CDC1₃, 200 MHz 0	: 7.17(d,
J=10Hz,	1Н); 7.02(d, J=4Hz,	1H); 6.88(dd, J=3Hz	и 10Hz, 1H);
6.32(d,	J=4Hz, 1Н); 3.97(t,	J=7Hz, 2H); 3.5O(s,	3H); 1.80(m,
2Н) .

Пример 24

17-етил-1,14-ДИХИДР0КСИ-12-[2'-(4''-(1-пропилиидол-5-ил)окси-3' '-хидроксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-

13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1. 0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон

Към разбъркван разтвор на три(1-пропилиндол-5-ил)бисмутинн (200 мг, 0.29 ммола), получен по начин аналогичен на описания в етап 14А и Б, в СН С1 (3 мл) се добавя пероцетна киселина (0.075 мл, 0.36 ммола, 32% в оцетна киселина) и след 10 мин. се добавя 17-етил-1,14-дихидрокси-12—[2'-(3 ' ' , 4''-дихидрокси-3''-циклохексил)-1'-метилвинилJ-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло [22.3.1. 0^4,9]октакоз-1 8-ен-2,3,1 0,1 6-тетраон (150 мг, 0.19 ммола) и Cu(0Ac)₂ (30 мг, 0.17 ммола). Реакционната смес се разбърква в продължение на 20 часа при стайна температура. Реакцията се гаси с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и сместа се екстрахира с СН₂С1₂. Екстрактите се смесват, сушат се с Na₂SO₄, филтруват се и се концентрират под вакуум. Продуктът се изолира и пречиства от С-3’’ етера чрез препаративна тънкослойна хроматография (TGL) върху силикагел, при което се получава съединнението от заглавието.

180

Пример 25

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'—(4’'-(1-хидроксиетилиндол-5ил)окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло [22.3.1 . 0⁴’⁹] октакоз-1 8-ен-2,3,10,1 6-тетраон

Етап 25А

1-(2-хидроксиетил)-5-броминдол

Смес на NaOH (4.4 г, 0.011 мола) в диметилсулфоксид (DMSO) (175 мл) се разбърква при 100°С в продължение на 5 часа, след което се охлажда до 20°С. Към тази смес се добавя 5-броминдол (20 г, 0.102 мола) и реакционната смес се разбърква в продължение на 8 часа при стайна температура. Приготвя се разтвор на етиленнов окис (5.1 г, 0.125 мола) в DMSO (20 мл) чрез барботиране на газ през DMSO. Към бромоиндолната реакционна смес бавнно се добавя разтвора на етиленов окис и разбъркването продължава още 2.5 часа. Реакционната смес се излива в ледена вода и се екстрахира двукратно с диетилов етер. Смесените етерни екстракти се концентрират под вакуум, след което се провежда кристализация. Суровият продукт се прекристализира от смес на диетилов етер:хексани (3:2), при което се получава съединението от заглавието (6.25 г).

Етап 25Б

-(2-1-бутилдиметилсилилоксиетил)-5-броминдол

Разтвор на 1-(2-хидроксиетил)-5-броминдол (6 г, 0.025

181 мола), t-бутилдиметилсилилхлорид (4.5 г, 0.03 мола) и триетиламин (4.2 мл, 0.03 мола) в СН₂С1₂ (60 мл) се разбърква в продължение на 12 часа при стайна температура. След това реакционната смес се промива двукратно с вода, суши се над Na₂SO₄, филтрува се и се концентрира под вакуум, при което се получава съединението от заглавието под формата на жълта маслообразна течност. *Н ЯМР е в съгласие с желаната структура.

w

Етап 25В

ТриГ1 —(2-6-бутилдиметилсилилоксиетил)-индол-5-ил)-бисмутин

Към разтвор на 1(2-t-бутилдиметилсилилоксиетил)-5-броминдол (1.4 г, 0.004 мола) в диетилов етер (14 мл), при -78°С се добавя t-бутиллитий (4.7 мл, 1.7М разтвор в пентани, 0.008 мола). След разбъркване в продължение на 1.5 часа се добавя разтвор на бисмутов трихлорид (0.4 г, 0.013 мола) в тетрахидрофуран (THF) (4 мл). Реакционната смес се разбърква при -78°С в продължение на два часа и след това се оставя бавно да се затопли до стайна температура и разбъркването продължава още 8 часа. Реакционната смес се излива във вода и се екстрахира с толуол. Смесените органични екстракти се сушат над Na₂S0₄, филтруват се и филтратът се концентрира под вакуум. Пречистването чрез хроматография (силициев двуокси, 4:1, хексани:етилацетат) води до съединението от заглавието (1.03 г) под формата на полутвърдо вещество. ^гН ЯМР отговаря на желаната структура.

182

Етап 25Г

17-етил-1,1 4-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-t-бутилдиметилсилилоксиетилиндол-5-ил)окси-3'¹-метоксициклохексил)-1'-метилвинил ] -23 ,25-диметокси13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4аза-трицикло[22.3.1 . 0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон

Към разтвор на три[1 -(2-t-бутилдиметилсилилоксиетил)индол-5-ил]бисмутин (1.03 г, 0.001 мол) в CH С1 (10 мл) при

2 стайна температура се добавя пероцетна киселина (150 микролитра). След разбъркване в продължение на 15 мин. към реакционната смес се добавя 17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''хидрокси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси- 13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло [22.3.1. 0^4,9]октакоз-1 8-ен-2,3,1 0,1 6-тетраон (1 г) и след това Cu(0Ac)₂ (0.04 г) и реакционната смес се разбърква в продължение на 20 часа. След това към реакционната смес се добавя наситен разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с CH С1 . Органичните екстракти се сушат над Na SO , филтруw 2 2 2 4 ват се и филтратът се концентрира под вакуум. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография (силициев двуокис, 3:1, хексани:етилацетат), при което се получава съединнението от заглавието (0.38 г). *Н ЯМР е в съгласие с желаната структура.

Етап 25Д

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-хидроксиетилиндол-5ил)окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.

183

3.1.0^4,9] октакоз-1 8-ен-2,3,10,16-тетраон

Към разтвор на 17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1t-бутилдиметилсилил-оксиетилиндол-5-ил)окси-3''-метоксициклохексил ) -1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21 ,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1. 0⁴’⁹] октакоз-18ен-2,3,10,16-тетраон (0.38 г) в СН₂С1₂ (10 мл) при стайна температура се добавя разтвор на пара-толуолсулфонова киселина (0.05 г) в СН₃ОН (10 мл) . Реакционната смес се разбърква w в продължение на три часа докато тънкослойната хроматография (TLC) (силициев двуокис, 2:1, хексани:етилацетат) покаже, че реакцията е завършила. Реакционната смес се излива в наситен разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира двукратно с СН₂С1₂. Смесените органични екстракти се сушат над Na₂SO₄, филтруват се и се сушат под вакуум. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография (силициев двуокис, 2:1, хексан: етилацетат), при което се получава съединението от заглавието 0.245 г.

MAC (FAB) М + Li 957. Парциален *Н ЯМР (CDC1₃, 200MHz) S : 7.18(d, J=10Hz, 1H); 7.16(bs, 1H); 7.06(d, J=4Hz, 1H); 6.86 (dd, J=3Hz и 10Hz, 1H); 6.33(d, J=4Hz, 1H); 4.14(t, J=6.7Hz, 2H); 3.83(t, J=6.7Hz, 2H); 3.43(s, 3H).

Пример 26

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1'-алилиндол-5-ил)окси3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,

19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.0⁴’⁹] октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон

184

Етап 26А

1-алил-5~броминдол

Към разбърквана смес на NaOH (204 мг, 5.1 ммола, 1 eq.) в диметилсулфоксид (DMSO) (10 мл) се добавя 5-броминдол (1.0 г, 5.1 ммола, 1 eq.). Разтворът се разбърква в продължение на три часа до пълното разтваряне на NaOH (приблизително 1 час). Към този разтвор се добавя алилйодид (0.466 мл, 5.1 ммола, 1 eq.) със спринцовка. След два часа сместа се разрежда с вода и се екстрахира двукратно с диетилов етер. Органичните екстракти се смесват, сушат се над безводен магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум. Продуктът се пречиства чрез колонна хроматография под налягане върлху силикагел (4:1, хексани/ацетон), при което се получават 730 мг 1-алил-5-броминдол.

Етап 26Б три(1-алилиндол-5-ил)бисмутин

Към разбъркван разтвор на 1-алил-5-броминдол (730 мг, 3.09 ммола, 1eq.) в диетилов етер (15 мл) при -78°С и в азотна атмосфера се добавя t-бутиллитий (1.8 мл, 3.09 ммола, 1 eq, 1.7М разтвор в пентан). Сместа се разбърква при -78°С в азотна атмосфера в продължение на един час. Към тази смес се добавя разтвор на бисмутен трихлорид (292 мг, 0.93 ммола, 0.3 eq) в сух тетрахидрофуран (THF) (3 мл), на капки със спринцовка. Ледената баня се обвива със сух лед и колбата се затваря. Сместа се оставя да се затопли бавнно до стайна тем

185 пература в продължение на една нощ. Реакционната смес се разрежда с толуол и се промива с разсол. Слоевете се разделят и водният слой се екстрахира трикратно с толуол. Органичните екстракти се смесват, сушат се над безводен Na₂SO₄, филтруват се и се концентрират под вакуум. Остатъкът се разтваря в етер и се филтрува през pTFE (политетрафлуоретилен) мембрана с размер на порите 0.4 микрона. Продуктът започва да кристализира. Разтворът се охлажда в хладилник. Получават се 200 мг кристали на трие-(1-алилиндол-5-ил)бисмутин.

Етап 26В

7-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1 '-алилиндол-5-ил)окси-3' '-метоксициклохексил)-!'-метилвинил]-23,25-диметокси13,19,21 , 27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1. 0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,1 6-тетраон

Към разбъркван разтвор на три(1-алилиндол-5-ил)бисмутин (186 мг, 0.275 ммола, 1.2 eq) в СН₂С1₂ (3 мл) се добавя пероцетна киселина (0.064 мл, 0.303 ммола, 1.32 eq, 32%-ен разтвор в лазредена оцетна киселина). Към този разтвор се добавя тетрахидрофуран (1 мл), 17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'(4' '-хидрокси-3' '-метоксициклохексил)-1 '-метилвинил]-23,25диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло [ 22.3.1.0⁴’⁹] октакоз-1 8-ен-2,3,10,1 6-тетраон (181 мг, 0.229 ммола, 1 eq) и меден (II) ацетат (10 мг, 0.055 ммола, 0.24 eq). Сместа се запушва и се разбърква една нощ. Реакционната смес се разрежда с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира четири пъти с СН₂С1₂. Органичните екст

186 ракти се смесват, сушат се над безводен натриев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум. Продуктът се изолира и пречиства чрез колонна хроматография под налягане върху силикагел (2:1 хексани/ацетон) и след това чрез препаративна тънкослойна хроматография (3.5% метанол/СН₂С1₂) , при което се получават 56 мг чисто съединение от заглавието. МАС (FAB) М + Li 953. Парциален *Н ЯМР (CDC1 , 200 MHz) :7.17(bs, 1Н); 7.15(d, J=10Hz, 1Н); 7.02(d, J=3Hz, 1H); 6.88(dd, J=2Hz и 10Hz, 1H); 6.36(d, J=3Hz, 1H); 5.95(m, 1H); 4.63(bd, J=14Hz, 1H); 3.5O(s, 3H).

Пример 27

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1'-алилиндол-5-ил)окси3''-хидроксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,

19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22. 3.1.0⁴’⁹] октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон

Към разбъркван разтвор на три(1-алилиндол-5-ил)бисмутин (1.0 г, 1.48 ммола, 1.2 eq) в CH С1 (9 мл) и тетрахидрофу2 2 ран (THF) (3 мл) се добавя пероцетна киселина (0.315 мл,

1.62 ммола, 1.32 eq, 32%-ен разтвор в разредена оцетна киселина). Към този разтвор се добавя 17-етил-1,14-дихидрокси12-[2'-4(4*',3''-дихидроксициклохексил)-1'-метилвинил]-23, 25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон (956 мг, 1.23 ммола, 1 eq) и меден(И) ацетат (22 мг, 0.123 ммола, 0.1 eq). Сместа се запушва и се разбърква в продължение на четири дни. Реакционната смес се разрежда с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира четири пъти с

187

СН₂С1₂· Органичните екстракти се смесват, сушат се над безводен натриев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум. Продуктът се изолира и пречиства чрез колонна хроматография под налягане върху силикагел (3:1 хексани/ацетон) и след това чрез препаративна тънкослойнна хроматография (3.5% метанол/СН₂С1₂), при което се получават 163 мг чист 17-етил1 ,14-дихидрокси-12-[2'-(4' '-1 '-алилиндол-5-ил)окси-3' '-хидроксициклохексил)-1¹-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21, 27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон. MAG (FAB) М + Li 953. Парциален ‘н ЯМР (CDC1₃, 200MHz) δ : 7.17(d, J=10Hz, 1H); 7.15(brs, 1H); 7.05(d, J=3Hz, 1H); 6.86(dd, J=10Hz, J=2.5Hz, 1H); 6.39(d, J=3Hz, 1H); 6.05-5.85(m, 1H); 4.66(brd, J=8.5Hz, 2H); 4.57(brd, J=5Hz, 1H); 4.38(brd, J=13Hz, 1H).

Пример 28

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2¹ - (4''- (9'-метилкарбазол-3'-ил) окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси** 13,19,21 ,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.

0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон

Етап 28А

Три(9-метилкарбазол-3-ил)бисмутин

Към разбърквана смес на З-бром-9-метилкарбазол (646 мг, 2.48 ммола, 1 eq) в диетилов етер (12 мл) при -78°С (не целия карбазол е разтворен) в азотна атмосфера се добавя t-бутиллитий (3.0 мл, 4.96 ммола, 2 eq, 1.7М разтвор в пентан). Сместа се нагрява бързо до стайна температура и след

188

това бързо се охлажда до -78°С и се разбърква в азотна атмосфера в продължение на 40 мин.. Към тази смес се добавя разтвор на бисмутен трихлорид (235 мг, 0.744 ммола, 0.3 eq) в сух тетрахидрофуран (2.5 мл) на капки със спринцовка. Ледената баня се обвива със сух лед и колбата се затваря. Сместа се оставя да се затопли бавно до стайна температура една нощ. Реакционната смес се излива в делителна фуния, съдържаща разсол и се екстрахира четири пъти с СН₂С1₂· Органичните екстракти се смесват, сушат се над безводен Na₂SO₄, филтруват се и се концентрират под вакуум. Твърдият остатък се разпрашава с етер и етер/метанол. Твърдото вещество се отделя, като се получават 200 мг три(9-метилкарбазол-З-ил)бисмутин. Супернатантът се запазва за по-нататъшно пречистване.

Етап 28Б

17-етил-1 ,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(9'-метилкарбазол-3¹ ил)окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22. 3.1.0⁴’⁹] октакоз-18-ен-2,3,10,1 6-тетраон

Към разбърквана смес на три(9-метилкарбазол-З-ил)бисмутин (200 мг, 0.267 ммола, 1.2 eq) в СН₂С1₂ (3 мл) и тетрахидрофуран (1 мл) се добавя пероцетна киселина (0.062 мл, 0.295 ммола, 1.32 eq, 32%-ен разтвор в разредена оцетна киселина). Към този разтвор се добавя 17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2 ' (4’'-хидрокси-3' ’-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23 , 25диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло [ 22.3.1 .0^4,9]октакоз-1 8-ен-2,3,10,1 6-тетраон (175 мг, 0.222 ммола, 1 eq) и меден(И) ацетат (10 мг, 0.55 ммола, 0.24

189 eq). Сместа се запушва и се разбърква в продължение на 48 часа. Реакционната смес се разрежда с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира четири пъти с СН С1 . Органичните екстракти се смесват, сушат се над без2 2 воден натриев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум. Продуктът се изолира и пречиства чрез колонна хроматография под налягане върху силикагел (3:1 хексани/ацетон) и след това чрез препаративна тънкослойнна хроматография (3.5% * метанол/СН С1 ) , при което се получават 100 мг от съединениеW· ^{2 2} то от заглавието. MAC (FAB) М + Li 977. Парциален *Н ЯМР (CDC1₃, 200MHz) S : 7.68(d, J=2Hz, 1H); 7.48-7.10(m, 6H); 4.58(bd, J=4.8Hz, 1H); 4.39(bd, J=14Hz, 1H); 3.80(s, 3H); 3.53(s, 2H).

Пример 29

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4’'-(1'-бензилиндол-5-ил)окси-3¹'-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-

13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1. О⁴’⁹]октакоз-1 8-ен-2,3,1 0,16-тетраон

Етап 29А

1-бензил-5-броминдол

Към разбърквана смес на NaOH (204 мг, 5.1 ммола, 1 eq.) в диметилсулфоксид (DMS0) (10 мл) се добавя 5-броминдол (1.0 г, 5.1 ммола, 1 eq.). Разтворът се разбърква в продължение на 20 часа след пълното разтваряне на NaOH (приблизително 1 час). Към този разтвор се добавя бензилбромид (0.606 мл, 5.1

190 ммола, 1 eq.) със спринцовка. След седем часа сместа се разрежда с вода и се екстрахира четирикратно с диетилов етер.

Органичните екстракти се смесват, сушат се над безводен магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум. Продуктът се пречиства чрез кристализация (етер/хексани ) , при което се получават 888 мг 1-бензил-5-броминдол.

Етап 29Б

Три(1-бензилиндол-5-ил)бисмутин

Към разбърквана смес на 1-бензил-5-броминдол (888 мг, 3.105 ммола, 1 eq.) в диетилов етер (15 мл) при -78°С (не целия индол е разтворен) и в азотна атмосфера се добавя t-бутиллитий (3.65 мл, 6.21 ммола, 2 eq, 1.7М разтвор в пентан). Сместа се разбърква при -78°С в азотна атмосфера в продължение на един час. Към тази смес се добавя разтвор на бисмутен трихлорид (294 мг, 0.932 ммола, 0.3 eq) в сух тетрахидрофуран (THF) (3 мл), на капки със спринцовка. Ледената баня се обвива със сух лед и колбата се затваря. Сместа се оставя да се затопли бавнно до стайна температура в продължение на една нощ. Реакционната смес се излива в делителна фуния, съдържаща разсол и се екстрахира четирикратно с СН₂С1_2< Органичните екстракти се смесват, сушат се над безводен Na₂SO_4>филтруват се и се концентрират под вакуум. Остатъкът се разтваря в етер. Получават се 200 мг твърд три(1-бензилиндол5-ил)бисмутин. Супернатантът се запазва за по-нататъшно пре чистване .

191

Етап 29В

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1'-бензилиндол-5-ил)окси-3' '-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-

13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1. 0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,1 6-тетраон

Към разбърквана смес на три(1-бензилиндол-5-ил)бисмутин (200 мг, 0.242 ммола, 1.2 eq) в CH С1 (3 мл) и тетрахидро'^№^· 2 2 фуран (1 мл) се добавя пероцетна киселина (0.060 мл, 0.285 ммола, 1.4 eq, 32%-ен разтвор в разредена оцетна киселина). Към този разтвор се добавя 17-етил-1,14-дихидрокси-12—[2'(4''-хидрокси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло [ 22.3 . 1.0⁴’⁹] октакоз-1 8-ен-2,3,1 0,1 6-тетраон (159 мг, 0.202 ммола, 1 eq) и меден (II) ацетат (10 мг, 0.055 ммола, 0.24 eq). Сместа се запушва и се разбърква една нощ. Реакционната смес се разрежда с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира четири пъти с СН₂С1₂. Органичните екстракти се смесват, сушат се над безводен натриев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум. Продуктът се изолира и пречиства чрез колонна хроматография под налягане върху силикагел (3:1 хексани/ацетон) и след това чрез препаративна тънкослойна хроматография (3.5% метанол/СН₂С1₂) , при което се получават 100 мг съединението от заглавието. МАС (FAB) М + Li 1003. Парциален ’н ЯМР (CDC1₃, 200 MHz) $ : 7.3-7.O(m, 8H); 6.84(dd, J=9Hz, 1H); 6.40(d, 3Hz, 1H);

5.23(bs, 2H); 4.6(bd, J=6Hz, 1H); 4.38(bd, J=14Hz, 1H); 3.50(s, 3H).

192

Пример 31

17-етил-1-хидрокси-12-[2'-(4' '-(1-М-метил-5-индолил)-окси3''-алилоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-1 3,

19.21.27- тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1 . 0⁴’⁹] октакоз-1 8-ен-2,3,10,1 6-тетраон

Етап 31 А

17-етил-1-хидрокси-12-[2'-(4''-(трет-бутилдиметилсилокси)3''-алилоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,

19.21.27- тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.0⁴ ’⁹ ] октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон

Към разтвор на 17-етил-1-хидрокси-12-[2’-(4''-(третбутилдиметилсилокси)-3''-хидроксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса4-аза-трицикло[22.3.1.0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон (300 мг) в 9 мл 335-ен метиленхлорид в циклохексан се добавя алилтрихлорацетамидат (138 мг чист) и реакционната смес се оставя да се смеси в продължение на 5 мин.. Със спринцовка бавно се добавя трифлуорметансулфонова киселина (18 микролитра) чиста) и сместа се разбърква при стайна температура. След три дни реакционната смес се разрежда с етилацетат и се гаси с наситен разтвор на натриев бикарбонат. Слоевете се разделят и органичният слой се промива с разсол и след това се суши над магнезиев сулфат. Пречистването на концентрата чрез колонна хроматография под налягане върху силикагел (етилацетат:хексан (1:4) + 1% метанол) води до съединението от заглавието (230 мг; присъства трихлорацетамидат). ^ΧΗ ЯМР

193 отговаря на желаната структура.

Етап 31Б

17-етил-1-хидрокси-12-[2'-(4''-хидрокси-3''-алилоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2, 3,10,16-тетраон

Към разтвор на 17-етил-1-хидрокси-12-[2'-(4''-(трет-бутилдиметилсилокси ) -3 ' '-алилоксициклохексил)-1'-метилвинил]-

23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон (115 мг) (етап 31А) в ацетонитрил (2.5 мл) се добавя 2%-ен разтвор на HF във воден ацетонитрил (40 микролитра) и сместа се разбърква при стайна температура. След 4 часа разтворът се разрежда с етилацетат и се гаси с ннаситен разтвор на натриев бикарбонат. Слоевете се разделят и органичният слой се промива с разсол и се суши над магнезиев сулфат. Пречистването на концентрата чрез колонна хроматография върху силикагел (етилацетат:хексан (1:2)) води до съединението от заглавието (42 мг). ^ХН ЯМР се съгласува с желаната структура.

Етап 31В

17-етил-1-хидрокси-12-[2'-(4''-(1-N-метил-5-индолил)-окси3' '-алилоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,

194

Към разтвор на три(1-метилиндол-5-ил)бисмутин (53 мг) в метиленхлорид (700 микролитра) се добавя пероцетна киселина (17 микролитра) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 15 мин.. 17-етил-1-хидрокси-12-[2'-(4''хидрокси-3''-алилоксициклохексил)-1’-метилвинил]- 23,25-диме токси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22. 3 . 1.0⁴’⁹] октакоз-1 8-ен-2,3,10,1 6-тетраон (42 мг) се разтваря в метиленхлорид (270 микролитра) и се добавя към реакционната смес. След 18 часа сместа се разрежда с етилацетат и се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат и разсол и след това се суши над магнезиев сулфат. Пречистването на концентрата чрез колонна хроматография под налягане върху силикагел (етилацетат:/хексан (1:3) + 1% метанол) води до съединението от заглавието (25 мг).

MAC (FAB) 938 (М + Li). Парциален *Н ЯМР (CDC1₃, 200 MHz)δ : 7.19(s, 1H); 7.18(d, J=9Hz, 1H); 6.98(d, J=3Hz, 1H); 6.92(dd, J=9,3Hz, 1H); 6.34(d, J=3Hz, 1H); 5.89(m, 1H); 4.56(brd, J=4Hz, 1H); 3.72(s, 3H).

w Пример 32

17-етил-1-хидрокси-12-[2'-(4''-(1-Я-метил-5-индолил)-окси3''-n-пропилоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-

13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1. 0⁴’⁹ ] октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон

Към разтвор на 17-етил-1-хидрокси-12-[2'-(4''-(1-N-метил-5-индолил)-окси-3' '-алилоксициклохексил)-1 '-метилвинил ]-

23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [ 22.3.1 . 0⁴’⁹] октакоз-1 8-ен-2,3,1 0,1 6-тетраон (20 мг)

195 (пример 31) в етилацетат (500 микролитра) се добавя родий, нанесен върху въглен (5 мг). Колбата се запълва с водород и сместа се разбърква при стайна температура. След 1.5 часа сместа се филтрува през селитов филтър и след това разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава съединението от заглавието.

MAC (FAB) 940 (М + Li). Парциален ^JH ЯМР (CDC1_3> 200 MHz) 3 :

7.18(s, 1Н); 7.16(d, J=9Hz, 1H); 6.96(d, J=3Hz, 1H);

6.92(dd, J=9,3Hz, 1H); 6.34(d, J=3Hz, 1H); 4.55(brd, J=4Hz, 1H); 3.72(s, 3H).

Пример 33

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-Н-метил-5-индолил)~ окси-3''-i-пропилоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.

3.1 .0⁴'⁹]октакоз-1 8-ен-2 ,3,10,1 6-тетраон

Етап ЗЗА

17- етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4¹'-хидрокси-3''-i-пропилоксициклохексил )- 1 '-метилвинил]-23,25~диметокси-13,19,21,27тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.0^4,9]октакоз-

18- ен-2,3,10,16-тетраон

Към разтвор на 17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(3'',4''дихидроксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,

21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон (300 мг в 4.5 мл 33%-ен метиленхлорид в циклохексан) се добавя изопропилтрихлорацетами196 дат (142 мг чист) и реагентите се оставят да се смесят в пропродължение на 5 мин.. Със спринцовка бавно се добавя трифлуорметансулфонова киселина (13.4 микролитра чиста) и сместа се разбърква при стайна температура. След пет дни реакционната смес се разрежда с етилацетат и се гаси с наситен разтвор на натриев бикарбонат. Слоевете се разделят и органичният слой се промива с разсол и след това се суши над магнезиев сулфат. Пречистването на концентрата чрез препаратив*»' на тънкослойна хроматография върху силикагел (етилацетат:

хексан (1:1) + 1% метанол) води до съединението от заглавието (42 мг). ^!Н ЯМР отговаря на желаната структура.

Етап ЗЗБ

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4’'-(1-М-метил-5-индолил)окси-3''-i-пропилоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.

3.1.0⁴’⁹] октакоз-1 8-ен-2,3,10,16-тетраон

Към разтвор на три(1-метилиндол-5-ил)бисмутин (52 мг) в метиленхлорид (700 микролитра) се добавя пероцетна киселина (17 микролитра) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 15 мин.. 17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2 '(4''-хидроксиЗ''-i-пропилоксициклохексил)-1'-метилвинил]-

23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[ 22.3.1 .0⁴’⁹ ] октакоз-1 8-ен-2,3,1 0,16-тетраон (42 мг) се разтваря в метиленхлорид (450 микролитра) и се добавя към реакционната смес. След 18 часа сместа се разрежда с етилацетат и се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат и разсол и след това се суши над магнезиев сулфат. Пречистване

197 то на концентрата чрез препаративна тънкослойна хроматография върху силикагел (етилацетат:/хексан (1:1) + 1% метанол) води до съединението от заглавието (9 мг).

MAC (FAB) 956 (М + Li). Парциален *Н ЯМР S :7.19(s, 1Н); 7.16(d, J=9Hz, 1Н); 6.97(d, J=3Hz, 1Н); 6.92(dd, J=9,3Hz, 1H); 6.34(d, J=3Hz, 1H); 4.41(brd, J=14Hz, 1H); 2.72(s, 3H).

Пример 34

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4' '-(1-N-метил-5-индолил )окси-3''-алилоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22. 3.1. 0⁴’⁹] октакоз-1 8-ен-2,3,10,1 6-тетраон

Етап 34А

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(трет-бутилдиметилсилокси)-3''-хидроксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22. 3.1.0⁴’⁹] октакоз-1 8-ен-2,3,10,1 6-тетраон

Към разтвор на 17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(3'',4''дихидроксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19, 21 , 27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1. 0⁴’⁹] октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон (1.0 г) в сух метиленхлорид (14 мл) се добавя 2,6-лутидин (240 микролитра) и сместа се разбърква при стайна температура. След 10 мин. със спрпинцовка се добавя трет-бутилдиметилсилилтрифлуорметансулфонат (295 микролитра). След 15 мин. реакционната смес се разрежда с етилацетат, промива се с 1N НС1, вода, наситен разтвор на

198 натриев бикарбонат и разсол. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат. Отстраняването на разтворителя под вакуум и колонната хроматография под налягане върху силикагел (етилацетат : хексан (1:3) + 1% метанол) води до съединението от заглавието (293 мг). *Н ЯМР се съгласува с желаната структура.

Етап 34Б

17-етил14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(трет-бутилдиметилсилокси) - 3

-алилоксициклохексил)-1’-метилвинил]-23,25-диметокси-13

19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22 .

3.1. 0^4,9]октакоз-1 8-ен-2,3,10,1 6-тетраон

Към разтвор на 17-етил,14-дихидрокси-12-[2'-(4 (трет-бутилдиметилсилокси)-З

-хидроксициклохексил)-1'метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11

28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тет раон (290 мг в 3.9 мл 33%-ен метиленхлорид в циклохексан) се добавя алилтрихлорацетамидат (131 мг чист) и реагентите се оставят да се смесят в продължение на 5 мин.. Със спринцовка бавно се добавя трифлуорметансулфонова киселина (6.0 микролитра чиста) и сместа се разбърква при стайна температура.

След пет дни реакционната смес се разрежда с етилацетат и се гаси с наситен разтвор на натриев бикарбонат

Слоевете се разделят и органичният слой се промива с разсол и след това се суши над магнезиев сулфат.

Пречистването на концентрата чрез препаративна тънкослойна хроматография върху силикагел (етилацетат:хексан (1:5) + 1% метанол) води до съединението от заглавието (150 мг). *Н ЯМР отговаря на желаната струк199 тура.

Етап 34В

17- етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-хидрокси-3’'-алилоксициклохексил )-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-1 3,19,21 ,27тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.0⁴’⁹]октакоз-

18- ен-2,3,10,16-тетраон

Към разтвор на 17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4 ' ' (трет-бутилдиметилсилокси )-3' ¹-алилоксициклохексил)-1'-метилвинил ]-23 , 25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса4-аза-трицикло[22.3.1.0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон (150 мг) в ацетонитрил (3 мл) се добавя 2%-ен разтвор на HF във воден ацетонитрил (80 микролитра) и сместа се разбърква при стайна температура. След 2 часа разтворът се разрежда с етилацетат и се гаси с наситен разтвор на натриев бикарбонат. Слоевете се разделят и органичният слой се промива с разсол и се суши над магнезиев сулфат. Пречистването на концентрата чрез колонна хроматография върху силикагел (етилацетат : хексан (1:1) + 1% метанол) води до съединението от заглавието (63 мг). *Н ЯМР се съгласува с желаната структура.

Етап 34Г

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-N-метил-Б-индолил)окси-3¹¹-алилоксициклохексил)-1’-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.

3.1.0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3,10,1 6-тетраон

200

Към разтвор на три(1-метилиндол-5-ил)бисмутин (60 мг) в метиленхлорид (1.0 мл) се добавя пероцетна киселина (23 микролитра) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 15 мин.. 17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4 ' ' хидрокси-3''-алилоксициклохексил )-1'-метилвинил]-23,25-диме токси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.

. 1 . 0^4,9]октакоз-1 8-ен-2,3,10,1 6-тетраон (60 мг) се разтваря

в метиленхлорид (500 микролитра) и се добавя към реакционната смес. След 20 часа сместа се разрежда с етилацетат и се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат и разсол и след това се суши над магнезиев сулфат. Пречистването на концентрата чрез препаративна тънкослойна хроматография върху силикагел (етилацетат:/хексан (1:2) + 1% метанол) води до съединението от заглавието (26 мг).

Парциален *Н ЯМР § :7.18(s, 1Н); 7.16(d, J=9Hz, 1Н) ;

6.97(d, J = 3Hz , 1Н); 6.91(dd, J=9,3Hz, 1H); 6.34(d,

J=3Hz, 1H); 5.89(m, 1H); 4.57(brd, J=4Hz, 1H); 4.41(brd, J=14Hz, 1H); 3.7O(s, 3H).

Пример 35

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4' '-(1-П-метил-5-индолил)окси-3¹'-η-пропилоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22. 3.1.0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон

Към разтвор на 17-етил-1 ,14-дихидрокси-12-[2'-(4' '-(1П-метил-5-индолил)-окси-3''-алилоксициклохексил)-1'-метилвинил ] -23 , 25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса4-аза-трицикло[22.3.1.0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон

201

(14 мг) в етилацетат (400 микролитра) се добавя родий, нанесен върху въглен (4 мг). Колбата се запълва с водород и сместа се разбърква при стайна температура. След 1.5 часа сместа се филтрува през селитов филтър и след това разтворителят се отстранява под вакуум. Пречистването чрез колонна хроматография под налягане (етилацетат:хексан (1:) + 1% метанол) води до получаването на съединението от заглавието (10 мг ) .

Парциален ^ХН ЯМР (CDC1₃, 200 MHz) S :7.17(s, 1H); 7.15(d, J=9Hz, 1H); 6.97(d, J=3Hz, 1H); 6.92(dd, J=9,3Hz, 1H);

6.34(d, J=3Hz, 1H); 4.56(brd, J=4Hz, 1H); 4.40(brd, J=14Hz, 1H); 3.71(s, 3H).

Пример 36

7-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4'’-(1 -(З-Ь-бутилдиметилсилилоксипропил)индол-5-ил )окси-3' '-метоксициклохексил )-1'-метилвинил ]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон

Към разтвор на три[1 -(3-6-бутилдиметилсилилоксипропил)1-индол-5-ил]бисмутин (0.43 г, 0.4 ммола) в СН₂С1₂ (4.0 мл) при стайна температура се добавя пероцетна киселина (0.075 мл, 32% в оцетна киселина) и след 15 мин. се добавя 17-етил-

I, 14-дихидрокси-12-[2'-(4''-хидрокси-3''-метоксициклохексил)-! '-метилвииил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-

II, 28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1. 0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3,

10,16-тетраон (350 мг, 0.44 ммола) и Си(0Ас)₂ (30 мг). Реакционната смес се разбърква в продължение на два дни. След това реакционната смес се гаси с наситен разтвор на натриев

202 бикарбонат и сместа се екстрахира СН С1 . Органичните екстракти се смесват, сушат се над Na₂S0_4> филтруват се и се концентрират под вакуум. Продуктът се изолира и пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография върху силикагел (3:1, хексан/ацетон), при което се получават 144 мг от съединението от заглавието.

Пример 37

17-етил-1,14-дихидрокси-12—[2’—(4’'-(1 -(3-хидроксипропил)индол-5-ил)-окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23, 25-диметокси-13,19,21,27~тетраметил~11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон

Към разтвор на 17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2¹ -(4''-(1 (3-6-бутилдиметилсилилоксипропил)индол-5-ил)окси-3'¹-метоксициклохексил ) -1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.0⁴’⁹] октакоз-18ен-2,3,10,16-тетраон (144 мг) в СН₂С1₂ (4 мл) при стайна температура се добавя разтвор на р-толуолсулфонова киселина (20 мг) в СН_зОН (4 мл). Реакционната смес се разбърква в продължение на три часа, гаси се с наситен разтвор на натриев бикарбонат и след това се екстрахира с СН₂С1_2< Екстрактите се смесват, сушат се над натриев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум. Продуктът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография върху силикагел (2:1, хексан/ацетон), при което се получават 81 мг от съединението съгласно заглавието.

Парциален *Н ЯМР (CDC1₃, 200 MHz) S :7.22(d, J = 9Hz, 1H); 7.18(d, J=3Hz, 1H); 7.07(d, J=3Hz, 1H); 6.89(dd, J=3Hz и

203

9Hz, 1Н); 6.34(d, J=3Hz, 1H); 4.20(t, J=6.5Hz, 2H); 2.00(m, 2H).

Пример 38

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(3''-хидрокси-4''-(1-t-бутилдиметилсилилоксиетил)индол-5-ил)оксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4аза-трицикло[22.3.1. 0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон

Към разтвор на три[1 -(2-б-бутилдиметилсилилоксиетил)индол-5-ил]бисмутин (250 мг, 0.24 ммола) в CH С1 (2.0 мл) 2 2 при стайна температура се добавя пероцетна киселина (0.05 мл, 32% в оцетна киселина) и след 15 мин. се добавя 17-етил1 ,14-дихидрокси-12-[2'-(3'',4' '-дихидроксициклохексил) -1 ' метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.0⁴’⁹ ] октакоз-18-ен-2,3,10,16тетраон (200 мг, 0.25 ммола) и Gu(0Ac)₂ (20 мг). Реакционната смес се разбърква в продължение на два дни. След това реакционната смес се гаси с наситен разтвор на натриев бикарбонат и сместа се екстрахира СН₂С1₂. Органичните екстракти се смесват, сушат се над Na₂SO₄, филтруват се и се концентрират под вакуум. Продуктът се изолира и пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография върху силикагел (3:1, хексан/ацетон), при което се получават 74 мг от съединението от заглавието.

204

Пример 39

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(3''-хидрокси-4''-(1-хидрокси етилиндол-5-ил)-оксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22. 3.1.0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон

Към разтвор на 17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-( 3' '-хидрок-си-4''-(1-6-бутилдиметилсилилоксиетилиндол-5-ил)оксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраме.тил-11 ,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1 . 0⁴'⁹] октакоз-1 8-ен-

2,3,10,16-тетраон (74 мг) в СН₂С1_П (2 мл ) при стайна температура се добавя разтвор на р-толуолсулфонова киселина (10 мг) в СН₃ОН (2 мл). Реакционната смес се разбърква в продължение на три часа, гаси се с наситен разтвор на натриев бикарбонат и след това се екстрахира с СН_?С1₂. Екстрактите се смесват, сушат се над натриев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум. Продуктът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография върху силикагел (2:1, хексан/ацетон), при което се получават 44.8 мг от съединението съгласно заглавието.

Парциален ЯМР (GDC1, 200 MHz)S :7.24(d, J = 9Hz, 1Н) ; 7.15(d, J=3Hz, 1H); 7.12(d, J=3Hz, 1H); 6.86(dd, J=3Hz и 9Hz, 1H); 6.39(d, J=3.5Hz, 1H); 4.20(t, J=5Hz, 2H).

Пример 40

Три[1-2(б-бутилдиметилсилилоксиетил)-индол-6-ил]-бисмутин

Етап А: 6-броминдол

205

Към разтвор на 4-бром-2-нитротолуол (4.3 г, 20 ммола) в диметилформамид (40 мл) се добавя DMF диметилацетал (7.15 г, ммола) и пиролидин (1.4 г, 20 ммола). Разтворът се нагрява до 110°С в продължение на 4 часа и след това се охлажда до стайна температура и се разлежда с етилов етер

Сместа се промива трикратно с вода суши се с натриев сулфат, филтрува

се и разтворителят се изпарява. Остатъкът се разтваря в 80% водна оцетна киселина (125 мл) и се нагрява до 75°С. Постепенно в продължение на 20 мин. се добавя цинков прах (9.75 г, 150 ммола). Реакционната смес се нагрява до 85°С в продължение на два часа и след това се охлажда до около 35°С и се филтрува с цел отстраняване на непрореагиралия цинк. Фил тратът се разрежда с етилов етер, промива се трикратно с во да и след това с наситен воден разтвор на натриев бикарбо нат . Разтворът се суши с натриев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум до около 30 мл

След това се разрежда с хексани и се филтрува

Филтратът се концентрира до почти филтрува се и се концентрира, при което се получават .65 г от съединението съгласно заглавието пол. формата на светло зелено твърдо вещество.

Е та п _ Б1.?_(2-t-бутилдимет и л с или локсиетил ) - 6 z 6..&QM И.НДО л

Към суспензия на NaH (192 мг, 4.8 ммола, 60%-на маслена дисперсия) в диметилформамид (4 мл) на капки се добавя разтвор на 6-броминдол (0.85 г, 4.34 ммола) в диметилформамид (4 мл) . След разбъркване в продължение на 10 мин. при стайна температура се добавя 2-1:~бутилдиметилсилоксиетилбромид (1.15 г, 4.8 ммола, чист) и сместа се разбърква в продълже

206 ние на 1.5 часа. Реакционнната смес се разпределя между ледена вода и хексан. Органичните части се промиват двукратно с вода, сушат се с Na₂SO₄, филтруват се и се концентрират под вакуум до тъмно масло. Продуктът се изолира чрез колонна хроматография под налягане (силициев двуокис, 4:1 хексани/ ацетон), при което се получават 1.04 г от съединението съгласно заглавието под формата на масло.

·” Етап В: ТриГ1-(2-t-бутилдиметилсилилоксиетил)-индол-6-ил1бисмутин

Към разтвор на 1(2-1-бутилдиметилсилилоксиетил)-6-броминдол (1.0 г, 2.81 ммола) в етилов етер (10 мл), при -78°С се добавя t-бутиллитий (3.4 мл, 5.8 ммола, 1.7М разтвор в пентан). След разбъркване, в продължение на 10 мин. се добавя разтвор на бисмутов трихлорид (285 мг, 0.9 ммола) в тетрахидрофуран (THF) (3 мл). Реакционната смес се разбърква при -78°С в продължение на още 10 мин. и след това се оставя бавно да се затопли до стайна температура една нощ. Реакционната смес се разпределя между ледена вода и CH С1 .ОргаЧи»' 2 2 ничният слой се промива с вода, суши се с Na₂SO₄ и се концентрира до тъмно масло. Колонната хроматография под налягане (силициев двуокис, 4:1, хексан:ацетон) води до съединението от заглавието (630 мг) под формата на тъмно масло (около 60% чистота), което се използва по-нататък без пречистване в пример 41/следваш етап.

Пример .41

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-t-бутилдиметилсилилоксиетилиндол-6-ил)-окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метил207 винил]-23,25-диметокси-13,19,21, 27-тетраметил-11,28-диокса4-аза-трицикло[22.3.1.0^4,9 ] октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон

Към разтвор на три[1-(2-1-бутилдиметилсилилоксиетил)индол-6-ил]бисмутин (0.60 г, 0.58 ммола) в СН₂С1₂ (5 мл) при стайна температура се добавя пероцетна киселина (0.080 мл, 32% в оцетна киселина) и след около 15 мин. се добавя 17етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-хидрокси-3''-метоксициклохексил)-! '-метилвинил]-23,25-диметокси-1 3,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.0⁴’⁹] октакоз-18-ен-2, 3,10,16-тетраон (350 мг, 0.44 ммола) и Си(0Ас)₂ (30 мг). Реакционната смес се разбърква в продължение на 20 часа. След това реакционната смес се гаси с наситен разтвор на NaHCO и сместа се екстрахира с CH G1 . Органичните екстрак«з л 2 ти се смесват, сушат се над натриев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум. Продуктът се изолира и пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография върху силикагел (3:1, хексан/ацетон), при което се получават 150 мг от съединението съгласно заглавието.

Пример 42

7-етил-1,1 4-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1 -хидроксиетилиндол-6ил)окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси- 1 3,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22. 3.1.0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон

Към разтвор на 17-етил-1,14-дихидрокси-1 2-[2’-(4''-(1t-бутилдиметилсилилоксиетилиндол-б-ил)окси-3' ' -метоксициклохексил)-! '-метилвинил]-23,25-диметокси-1 3,19,21,27-тетраме

208 тил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.0⁴’⁹] октакоз-18-ен-

2,3,10,16-тетраон (150 мг) в СН₂С1₂ (4 мл) при стайна температура се добавя разтвор на р-толуолсулфонова киселина (20 мг) в СН₃0Н (4 мл) . Реакционната смес се разбърква в продължение на два часа, гаси се с наситен разтвор на натриев бикарбонат и след това се екстрахира с СН₂С1₂· Екстрактите се смесват, сушат се над натриев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум. Продуктът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография върху силикагел (2:1, хексан/ацетон), при което се получават 55 мг от съединението съгласно заглавието.

Парциален ^!Н ЯМР (GDC1, 200 MHz) 8 :7.47(d, J = 6Hz, 1Н) ;

7.03(d, J=3Hz, 1H); 6.94(bs, 1H); 6.82(dd, J=1.5Hz и 6Hz, 1H); 6.41(d, J=3Hz, 1H); 6.41(d, J=3Hz, 1H); 4.20(t, J=5Hz, 2H); 3.93(t, J=5Hz, 2H); 3.50(s, 3H).

Пример 43

Три(1-метилиндол-6-ип)бисмутин

Към разтвор на 1-метил-6-броминдол (760 мг, 3.6 ммола) в етилов етер (15 мл), при -78°С се добавя t-бутиллитий (4.4 мл, 7.5 ммола, 1 .7М разтвор в пентан). След 10 мин. се добавя разтвор на бисмутен трихлорид (375 мг, 1.2 ммола) в тетрахидрофуран (THF) (4 мл) и охлаждащата баня се отстранява. Реакционната смес се разбърква в продължение на четири часа и след това се излива в ледена вода и се екстрахира с СН₂С1₂· Екстрактите се смесват, промиват се с вода, сушат се с Na SO -филтруват се и се концентрират под вакуум до тъмно масло. Продуктът кристализира от метанол, при което се полу

209 чават 250 мг от съединението съгласно заглавието под формата на светло-кафяво твърдо вещество.

Пример 44

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2 * -(4‘'-(1-метилиндол-6-ил)-окси3' '-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13, 19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1. 0⁴’⁹] октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон

Към разтвор на три[1-метилиндол-6-ил]бисмутин (200 мг, 0.33 ммола) в СН₂С1₂ (2 мл) при стайна температура се добавя пероцетна киселина (0.070 мл, 32% в оцетна киселина) и след около 15 мин. се добавя 17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2’-(4' ' хидрокси-3''-метоксициклохексил)-1 '-метилвинил]-23,25-диметокси-1 3,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22. 3.1.0⁴’⁹] октакоз-1 8-ен-2,3,10,1 6-тетраон (150 мг, 0.19 ммола) и Си(0Ас)₂ (30 мг). Реакционната смес се разбърква в продължение на 4 дни. След това реакционната смес се гаси с наситен разтвор на NaHC0₃ и сместа се екстрахира с СН₂С1₂. Органичните екстракти се смесват, сушат се над натриев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум. Продуктът се изолира и пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография върху силикагел (2:1, хексан/ацетон), при което се получават 76 мг от съединението съгласно заглавието.

Парциален ^ХН ЯМР (CDC1, 400 MHz) 8 :7.44(d, J=7Hz, 1Н); 6.91(d, J=3Hz, 1H); 6.88(d, J=2Hz, 1H); 6.81(m, 1H); 6.37(d, J=3Hz, 1H); 3.68(s, 3H); 3.51(s, 3H).

210

Пример 45

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-дибензилфосфонооксиетилиндол-5-ил)окси-3¹'-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0^4,9]октакоз-18-ен-2,3.10,16-тетраон

Към разтвор на 17-етил-1,14-дихидрокси-12 —[2'-(4 ' '-(1 F*¹ хидроксиетилиндол-6-ил )окси-3 ' '-метоксициклохексил)-1 '-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3,10,16тетраон (202 мг, ацеотроп с толуол) в сух тетрахидрофуран се добавя дибензилфосфат (88.6 мг) и след това трифенилфосфин (83.5 мг). Реакционната смес се охлажда до 0°С и след това се добавя диетилазодикарбоксилат (50 мл). Реакционната смес се разбърква при 0°С в продължение на пет мин., ледената баня се отстранява и разбъркването продължава при стайна температура два часа. Суровата реакционна смес се зарежда директно в колона със силикагел и се пречиства (етилацетат: хексан (2:3) + 1% метилов алкохол), при което се получават 197 мг от съединението съгласно заглавието.

Парциален ’н ЯМР (CDC1 )8 :7.29(m, 6Н); 7.18(т, 5Н); 7.12(d, J=9Hz, 1Н); 7.0(d, J = 4Hz, 1Η); 6.89(dd, J = 9.2Hz, 1H); 6.36(d, J=4Hz, 1H); 4.82(m, 4H); 4.40(brd, J=14Hz, 1H); 4.20(m, 4H).

Пример 46

Мононатриева сол 17-етил-1,14-дихидрокси-12—[2'-(4''-(1-фосфонооксиетилиндол-5-ил)окси-3' '-метоксициклохексил )-1 '-ме

1 тилвинил 1—23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11, 28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.0⁴’⁹] октакоз-18-ен-2,3,10,16тетраон

Към разтвор на 17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1дибензилфосфат-етилиндол-5-ил)окси-3' '-метоксициклохексил )

1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3,10,16тетраон (197 мг) в метанол (3.2 мл) се добавя калиев бикарбонат (16.3 мг) ладиев хидрокис, разтворен във вода (200 мл). Добавя се па нанесен върху въглен и след това реакционната смес се насища с водород от бутилка. След като реакцията завърши (10 минути съгласно данните от тънкослойна хроматография) реакционната смес се филтрува през селитов филтър и се промива с метанол и малко количество вода. Разтворителят се отстранява под вакуум и суровият материал се пречиства през НР-20 колона, при което се получава съединението от заглавието (69 мг).

Парциален *Н ЯМР (CD₃0D) S :7.34(d, J=9Hz, 1Н); 7.27(d,

J=4Hz, 1H); 7.12(d, J=2Hz, 1H); 6.85(dd, J=9.2Hz, 1H);

6.31(d, J=4Hz, 1H); 5.23(m, 2H); 4.35(m, 2H); 4.13(m, 2H).

Пример 47

17-етил-1 ,14-дихидрокси-12-[2'-(4' '-( 1-^Л-диметилглицилокси )етилиндол-5-ил)окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4аза-трицикло[22.3.1.0⁴’⁹] октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон

Към разтвор на 17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2¹ -(4' '-(1

212 хидроксиетилиндол-5-ил)окси-3''-метоксициклохексил)-1’-метилвинил ] -23 ,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон (26.6 мг) в сух метилен хлорид (0.3 мл) се добавя хидрохлорид на N,N-диметилглицин (5.8 мг), DMAP (3.4 мг) и EDC (8 мг), съответно при стайна температура. Реакционната смес се разбърква в продължение на 4 часа и след това се разрежда с етилацетат и се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат и разсол. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум. Суровият материал се пречиства чрез колонна хроматография под налягане (1:2, ацетон:хексан), при което се получават 23 мг от съединението съгласно заглавието.

Парциален ³Н ЯМР (CDC1 )S :7.21(m, 2Н); 7.05(d, J=4Hz, 1Н); 6.91(dd, J=9.2Hz, 1H); 6.49(d, J=4Hz, 1H); 4.41(m, 2H); 4.32(m, 2H); 3.07(s, 3H); 2.26(s, 3H) .

Пример 48

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-цукцинилоксиетилиндол5-ил)окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22. 3.1.0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон

Към разтвор на 17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1хидроксиетилиндол-5-ил )окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метил винил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон тетраон (109 мг) в сух метилен хлорид се добавя сукцинов анхидрид (11.5 мг) и триетиламин (19 мл). Към реакционната

213 смес се добавя DMAP (7 мг) и реакцията се следи чрез тънкослойна хроматография. След 1.5 часа реакционната смес се разрежда с етилацетат и pH се установява на 4 с 1N НС1. Реакционната смес се излива в делителна фуния и слоевете се разделят. Водният слой се екстрахира с етилацетат и смесените органични слоеве се промиват с разсол. Суши се над магнезиев сулфат и суровият материал се пречиства чрез колонна хроматография под налягане (3% метанол/СН₂С1₂) , при което се получават 66 мг от съединението съгласнно заглавието. Парциален *Н ЯМР (CDC1₃ ) S : 7.19(m, 2Н); 7.04(d, J=4Hz, 1Н);

6.91(dd, J=9.2Hz, 1H); 6.39(d, J=4Hz, 1H); 4.32(m, 4H); 2.49(brs, 4H).

Пример 49

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-метил-З-фенилиндол5-ил)окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинилJ-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22. 3.1 . 0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3.10,1 6-тетраон

Етап А: 5-бром-З-фенилизатин

Към разбърквана смес на 5-бромизатин (5 г, 22.1 ммола, 1 eq) в сух тетрахидрофуран (150 мл) се добавя фенилмагнезиев бромид (14.7 мл, 44.2 ммола, 2 eq., ЗМ разтвор в диетилов етер) (Добавянето на Гринярдовия реагент започва при -78°С. Реакционната смес става твърде вискозна за разбъркване след добавянето на приблизително 5 мл Гринярдов реагент. Охлаждащата баня се отстранява и остатъка от Гринярдовия реактив се прибавя бързо на капки.) Реакционната смес се раз214 бърква една нощ. Анализът чрез тънкослойна хроматография показва малко количество нереагирал материал. Допълнително се добавят 1.5 мл Гринярдов реагент и реакционната смес се разбърква още 6 часа. Реакционната смес се налива в делителна фуния, съдържаща наситен воден разтвор на амониев хлорид и се екстрахира четирикратно с диетилов етер. Органичните екст ракти се смесват, сушат се над безводен магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум. Продуктът се използва без по-нататъшно пречистване.

Етап Б: 5-бром-З-фенилинндол

Към разбъркван разтвор на 5-бром-З-фенилизатин (6.39 г, 21.0 ммола, 1 eq) в сух тетрахидрофуран (50 мл) при 0°С се добавя литиево алуминиев хидрид (2.0 г, 52.5 ммола, 2.5 eq) на капки в продължение на 1.5 часа. Охлаждащата баня се отстранява и реакцията се остава да продължи при разбъркване една нощ. Сместа се охлажда до 0°С и внимателнно се гаси с 1N воден разтвор на НС1. Сместа се филтрува през селитов филтър и филтърът се промива с тетрахидрофуран. Филтратът се концентрира под вакуум, разтваря се в EtOAc и се промива вода

Органичният слой се суши над безводен магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум.

Етап В :_5-бром-1-метил-3-фенилиндол

Към разбъркван разтвор на 5-бром-З-фенилиндол (2.4 г, 8.78 ммола, 1 eq) в диметилформамид (20 мл) се добавя NaH (422 мг от 60%-на дисперсия в масло, 10.54 ммола, 1.2 eq). Сместа се разбърква в продъбжение на 15 минути. Със сприн

215 цовка се добавя метилйодид (0.6 мл, 9.66 ммола, 1.1 eq) и реакционната смес се разбърква в продължение нна три часа. Реакцията се гаси с вода и се екстрахира четирикратно с етилацетат. Органичните екстракти се смесват, сушат се над безводен MgS0₄, филтруват се и се концентрират под вакуум.

Продуктът се пречиства чрез колонна хроматография под налягане (2:1 хексани/ацетон), при което се получават 1.63 г 5-бром-1-метил-3-фенилиндол.

Етап Г: Три(1-метил-З-фенилиндол-5-ил)бисмутин

Към разбъркван разтвор на 5-бром-1-метил-3-фенилиндол (1.63 г, 5.7 ммола, 1 eq) в етилов етер (35 мл), при -78°С и азотна атмосфера се добавя t-бутиллитий (6.7 мл от 1.7М разтвор в хексан, 11.4 ммола, 2 eq) със спринцовка на капки. След 10 мин. разбъркване при -78° се добавя разтвор на бисмутен трихлорид (540 мг, 1.71 ммола, 0.3 eq) в тетрахидрофуран (THF) (7 мл) бързо и на капки. Реакционната смес се разбърква 10 мин. при -78°С и охлаждащата баня се отстранява и сместа се оставя да се затопли до стайна температура. След три часа сместа се излива в делителна фуния, съдържаща вода и се екстрахира 4 х с СН₂С1₂· Органичните екстракти се смесват, сушат се с Na₇S0₄,филтруват се и се концентрират под вакуум Остатъкът се разбърква с етилов етер и отделеното твърдо вещество се промива с Et₂O, при което се получават 170 мг три(1-метил-З-фенилиндол-5-ил)бисмутин.

Етап Д:

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-метил-З-фенилиндол

216

5-ил)-окси-3''-метоксициклохексил) -1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22. 3.1.0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон

Към разбъркван разтвор на три[1-метил-З-фенилиндол-5ил]бисмутин (645 мг, 0.78 ммола, 1.2 eq) в СН₂С1₂ (10 мл) и тетрахидрофуран (3 мл) се добавя пероцетна киселина (0.514 мл, 32% разтвор в разредена оцетна киселина, 0.858 ммола, 1.3 eq). Сместа се разбърква 5 мин. и се добавя 17-етил-1, 14-дихидрокси-12-[2'-(4''-хидрокси-3''-метоксициклохексил)1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11 , 28-диокса-4-аза-трицикло[22. 3.1.0⁴'⁹]октакоз-18-ен-2,3,10, 16-тетраон (514 мг, 0.65 ммола, 1 eq) и Си(0Ас)₂ (12 мг, 0.065 ммола, 0.1 eq). Колбата се запушва и сместа се разбърква. След 48 часа реакционната смес се гаси с наситен разтвор на NaHC0₃ и сместа се екстрахира с СН₂С1₂ четирикратно. Органичните екстракти се смесват, сушат се над безводен натриев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум. Продуктът се пречиства чрез колонна хроматография под налягане върху силикагел (2:1, хексан/ацетон) и още веднъж (3.5% СН_зОН/СН₂С1₂, при което се получават 78 г 17-етил-1,14-дихидрокси-1 2-[2'-(4''-(1-метил-3-фенилиндол-5-ил)-окси-3' ' метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21, 27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон. MAC (FAB) (М⁺ + Li); 996 (М⁺). Парциален ’н ЯМР (CDC1 400 MHz ) S :7.59(d, J=7Hz, 2Н ) ; 7.50(m, 1Н); 7.41(t, J=7Hz, 2H); 7.25-7.15(m, ЗН); 6.99(dd, J=9Hz, J=2Hz, 1H); 4.57(d, J=6Hz, 1H); 4.39(bd, J=13Hz, 1H); 3.78(s, 3H).

217

Пример 50

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-метил-3-(2-хидроксиетил)индол-5-ил)-окси-3¹'-метоксициклохексил )-1'-метилвинил]-

23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1. 0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон

Етап А: 5-бром-З-хидроксиетилинндол

Към разбъркван разтвор на 5-броминдол-З-оцетна киселина (1.9 г, 7.48 ммола, 1 eq) в сух тетрахидрофуран (17 мл) при 0°С се добавя литиево алуминиев хидрид (570 мг, 14.96 ммола, 2 eq) на капки в продължение на 30 миннути. Реакционната смес коагулира. Добавя се тетрахидрофуран и охлаждащата баня се отстранява. Реакционната смес се разбърква интензивно една нощ. Реакционната смес внимателнно се гаси с 1N воден разтвор на НС1 и се подкислява с 2N НС1. Сместа се филтрува през селитов филтър и филтърът се промива с тетрахидрофуран. Филтратът се концентрира под вакуум, разтваря се в EtOAc и се промива с вода. Органичният слой се суши над безводен магнезиев сулфат, филтрува се и се. концентрира под вакуум. Тънкослойната хроматография показва наличие на нереагирал изходен материал. Остатъкът се разтваря в ЕЦО и се екстрахира с 0.25N разтвор на натриева основа. Органичният слой се суши над безводен магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум, при което се получават 1.16 г 5-бром-З хидроксиетилиндол.

Етап Б: 5-бром-З-(2-Е-бутилдиметилсилилокси)етилиндол

218

Към разбъркван разтвор на 5-бром-З-хидроксиетилиндол (1.16 г, 4.83 ммола, eq) в СН₂С1₂ (12 мл) се добавя триетиламин (1.0 мл

7.25 ммола

1.5 eq) и след това t-бутилдиметилхлорсилан (875 мг, .2 ммола

1.2 eq) и диметиламинопиридин (каталитично количество).

Сместа се разбърква една нощ и се излива в делителна фуния, съдържаща вода и се екстрахира

четирикратно с СН₂С1₂. Органичните екстракти се смесват, сушат се над безводен натриев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум, при което се получават 1.66 г 5-бром3-(2-Ц-бутилдиметилсилилокси)етилиндол.

Етап В: 5-бром-1-метил-З-(2-Ц-бутилдиметилсилилокси)етилиндол

Към разбъркван разтвор на 5-бром-З-(2-t-бутилдиметилсилилокси)етилиндол (1.66

4.66 ммола, eq) в диметилформамид (15 мл се добавя NaH

225 мг от 60%-на дисперсия в масло, 5.6 ммола

1.2 eq) .

След 15 мин.

се добавя метилйодид (0.320 мл, 5.13 ммола,

1.1 eq ) .

Сместа се разбърква в

Wпродължение на четири часа и след това се налива в делителна фуния, съдържаща вода и се екстрахира двукратно с етилацетат. Органичните екстракти се смесват, сушат се над безводен магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум, при което се получават 1.49 г 5-бром-1-метил-3-(2-1-бутилди метилсилилокси)етилиндол.

Етап Г: Три(1-метил-3-(2-Ц-бутилдиметилсилилокси)етилиндол5-ил)бисмутин

Към разбъркван разтвор на 5-бром-1-метил-3~(2-t-бутилдиметилсилилокси)етилиндол (1.49 г, 4.03 ммола, 1 eq) в етилов

219 етер (15 мл), при -78°С и азотна атмосфера се добавя t-бутиллитий (4.8 мл от 1.7М разтвор в пентани, 8.06 ммола, 2 eq) със спринцовка на капки. След 10 мин. разбъркване при -78° С със спринцовка се добавя разтвор на бисмутен трихлорид (381 мг, 1.21 ммола, 0.3 eq) в тетрахидрофуран (THF) (5 мл) бързо и на капки. Реакционната смес се разбърква 7 мин. при -78°С и азотна атмосфера. Охлаждащата баня се отстранява и сместа се оставя да се затопли до стайна температура. След един час сместа се излива в делителна фуния, съдържаща вода и се екстрахира 4 х с СН₂С1₂· Органичните екстракти се смесват, сушат се с Na₂SO₄,филтруват се и се концентрират под вакуум, при което се получават 554 мг суров продукт. *Н ЯМР анализът на остатъка показва смес на приблизително 2:1 от желанния бисмутин към редуциран индол. Сместа се използва в сурово състояние в следващата реакция.

Етап Д:

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'~(4''-(1-метил-3-(2-t-6yтилдиметилсилилоксиетил)-индол-5-ил)-окси-3''-метоксициклохексил)1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28диокса-4-аза-трицикло[22.3.1. 0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3,10,16тетраон

Към разбъркван разтвор на три(1-метил-3-(2-6-бутилдиметилсилилокси)етилиндол-5-ил)бисмутин (554 мг суров продукт) в СН₂С1₂ (10 мл) и тетрахидрофуран (3 мл) се добавя пероцетна киселина (0.120 мл, 32% разтвор в разредена оцетна киселина, 0.571 ммола). Към тази смес се добавя 17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-хидрокси-3''-метоксициклохексил)-1'-ме

220 тилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон (347 мг, 0.439 ммола) и след това Си(0Ас)₂ (24 мг, 0.13 ммола). Реакционната смес се разбърква една нощ. Сместа се излива в делителна фуния, съдържаща наситен воден разтвор на NaHC0₃ и сместа се екстрахира с СН₂С1₂ четирикратно. Органичните екстракти се смесват, сушат се над безводен натриев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум. Продуктът се пречиства чрез колонна хроматография под налягане върху силикагел (2:1, хексан/ацетон), при което се получават 200 г 17-етил-1 ,14-дихидрокси~12-[2'-(4' '-(1-метил-3-(2-1:-бутилдиметилсилилоксиетил)-индол-5-ил)-окси-3''-метоксициклохексил)1¹-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3,10,16тетраон под формата на кафява маслообразна течност.

Етап Е:

17-етил-1, 14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-метил-3-(2-хидроксиетил ) индол-5-ил)окси-3' '-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-

23,25-диметокси-1 3,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса~4-азатрицикло[22.3.1.0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон

Към разбъркван разтвор на 17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2' (4 1 -метил-3 - ( 2-t-6y тил диметилсилилоксиетилиндол-5-ил ) окси-3' '-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-

13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1. 0^4,9]октакоз-1 8-ен-2,3,1 0,1 6-тетраон (200 мг) в СН₂С1_₂(6 мл) и СН_зОН (6 мл) се добавя р-толуолсулфонова киселина монохидрат (30 мг). Реакционната смес се разбърква в продъл

221 жение на три часа, гаси се с наситен разтвор на натриев бикарбонат и след това се екстрахира четирикратно с СН₂С1₂Органичните екстрактите се смесват, сушат се над безводен натриев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум. Продуктът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография върху силикагел (1:1, хексани/ацетон) и след това още веднъж (7% СН₃0Н/СН₂С1₂) , при което се получават 75 мг

17-етил-1,14-дихидрокси-12 - [2'-(4''-(1-метил-3-(2-хидроксиетил)индол-5-ил)окси-3''-метоксициклохексил)-1¹-метилвинил]-

23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0⁴’⁹] октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон. МАС (FAB) 972 (М⁺ + Li).

Парциален *Н ЯМР (CDC1₃, 400 MHz ) S : 7.1 7-7.1 4 (m, 2Н );

6.94(dd, J=9Hz, J=2Hz, 1H); 6.88(s, 1H); 4.58(d, J=6Hz, 1H); 4.39(bd, J=13Hz, 1H); 3.84(t, J=6Hz, 2H); 3.7O(s, 3H);

2.94(t, J=7Hz, 2H).

Пример 51

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4' '-(1,3-диметилиндол-5-ил) окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-

13,19,21,27-тетраметил-11 ,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1. 0⁴’⁹] октакоз -1 8-ен-2,3,10,1 6-тетраон

Етап А: 5-бром-З-метилиндол

Към разбърквана смес на 5-бромизатин (5 г, 22.1 ммола, 1 eq) в сух тетрахидрофуран (150 мл) се добавя метилмагнезиев бромид (32 мл, 44.2 ммола, 2 eq., 1.4М разтвор в толуол) със спринцовка на капки. След 45 минути анализът чрез

222 тънкослойна хроматография показва малко количество нереагирал бромизатин. Добавят се 3.2 мл разтвор на метилмагнезиев бромид и се разбърква в продължение на един час. Реакпионнната смес се охлажда до 0°С, охлаждащата баня се отстранява и се разбърква една нощ. Сместа се охлажда до 0°С и внимателно се гаси с 1N воден разтвор на НС1.Подкислява се с 2N воден разтвор на НС1. Охлаждащата баня се отстранява и се разбърква три часа. Сместа се филтрува през селитов филтър и след това филтъра се промива с тетрахидрофуран. Филтратът се концентрира под вакуум. Остатъкът се разрежда с вода и се екстрахира четирикратно с СН₂С1_2> Органичните екстракти се смесват, сушат се над безводен натриев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум. Остатъкът се филтрува върху силикагел с фритен филтър и се елуира с 4:1 хексани/ацетон. Отделените фракции съдържат желания продукт, който се концентрира под вакуум, при което се получават 2.85 г 5-бром-3-метилиндол.

Етап Б :___5- бром-1,З-диметилинндо л

Към разбъркван разтвор на 5-бром-З-метилиндол (2.85 г,

13.6 ммола, 1 eq) в диметилформамид (35 мл се добавя NaH (651 мг от 60%-на дисперсия в масло

16.28 ммола, 1.2 eq).

Сместа се разбърква в продъбжение на минути

Към тази смес се добавя метилйодид (0.930 мл

14.93 ммола, 1.1 eq) и реакционната смес се разбърква в продължение нна два часа. Диметилформамидът се отстранява под вакуум. Остатъкът се разлежда с вода и се екстрахира четирикратно с Et_oO. Органичните екстракти се смесват, сушат се над безводен MgS0₄, филтруват се и се концентрират под вакуум, при което се получават 3.04 г 5-бром-1,3-диметилиндол под формата на

223 червеникава течност.

—-—§_·—Три( 1 .3 диметилиндол-5-ил)бисмутин ч·»·

Към разбъркван разтвор на 5-бром-1,3-диметилиндол (3.04 г, 13.57 ммола, 1 eq) в етилов етер (50 мл), при -78°С и азотна атмосфера се добавя t-бутиллитий (16 мл от 1.7М разтвор в хексани, 27.2 ммола, 2 eq) със спринцовка на капки. Сместа се разбърква 10 мин. при -78° С и със спринцовка се добавя разтвор на бисмутен трихлорид (1.28 г, 4.07 ммола, 0.3 eq) в тетрахидрофуран (THF) (17 мл) бързо и на капки. Реакционната смес се разбърква 5 мин. при -78°С и азотна атмосфера. Охлаждащата баня се отстранява и сместа се оставя да се затопли до стайна температура. Сместа се излива в делителна фуния, съдържаща ледена вода и се екстрахира 4 х с СН₂С1₂· Органичните екстракти се смесват, сушат се с Na₂S0₄,филтруват се и се концентрират под вакуум. Остатъкът се разпрашава в етилов етер. Твърдото вещество се отфилтрува. Филтратът се концентрира под вакуум, при което се полурчават 1.28 г от продукта под формата на кафява маслообразна течност. ³Н ЯМР анализът на остатъка показва смес на приблизително 1:2 от желанния три(1,З-диметилиндол-5-ил ) бисмутин : диметилиндол. Материалът се използва в сурово състояние в следващия етап Г.

Етап Г:

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2’-(4¹’-(1,З-диметилиндол-5-ил)окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-

224

0⁴’⁹] октакоз-1 8-ен-2,3,10,1 6-тетраон

Към разбъркван разтвор на три(1,З-диметилиндол-5-ил) бисмутин (приблизително 420 мг [на базата на 1.28 г от материала, съдържащ 1/3 бисмутин, 0.7 ммола, 1.2 eq) в СН₂С1₂(12 мл) и тетрахидрофуран (4 мл) се добавя пероцетна киселина (0.193 мл, 32% разтвор в разредена оцетна киселина, 0.916 ммола, 1.3 eq). Към тази смес се добавя 17-етил-1,14-дихидрокси- 12-[2'-(4''-хидрокси-3''-метоксициклохексил)-1 '-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11 ,28-диокса-

4- аза-трицикло[22.3.1.0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон (465 мг, 0.59 ммола, 1 eq) и след това Си(0Ас)₂ (30 мг, 0.176 ммола, 0.3 eq). Реакционната смес се разбърква четири дни. Сместа се гаси с наситен воден разтвор на NaHCO₃ и сместа се екстрахира с СН₂С1₂ четирикратно. Органичните екстракти се смесват, сушат се над безводен натриев сулфат, филтруаат се и се концентрират под вакуум. Продуктът се пречиства чрез колонна хроматография под налягане върху силикагел (2:1, хексани/ацетон) и още веднъж (3.5% СН₃ОН/СН₂С1 ) и след това с препаративнна тънкослойна хроматография (елуира се шест пъти с 4:1 хексани/ацетон), при което се получават 177 г 17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1,3-диметилиндол-

5- ил )-окси-3''-метоксициклохексил)-1 '-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло [ 22.3 . 1 .0⁴’⁹] октакоз-1 8-ен-2,3,1 0,1 6-тетраон . MAG (FAB) 934 (М* + Li ) .

Парциален ^ХН ЯМР (CDCl^, 400 MHz )S :7.14-7.10(m, 2H);

6.91(dd, J=9Hz, J=2Hz, 1H); 6.76(s, 1H); 4.57(d, J=6Hz, 1H); 4.39(bd, J=13Hz, 1H); 3.66(s, 3H); 2.24(s, 3H).

225

Пример 52

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2¹ -(4' '-(1-бензил-индол-5-ил)окси-3'’-хидроксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси—13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.

.0⁴’⁹]октакоз-1 8-ен-2,3,10,1 6-тетраон

Към разтвор на три(1-бензилиндол-6-ил)бисмутин (1.28 г,

1.54 ммола, 1.2 eq) в СН₂С1₂ (9 мл) и тетрахидрофуран (3 мл) се добавя пероцетна киселина (0.357 мл, 32% в разредена оцетна киселина, 1.69 ммола, 1.3 eq). Към тази смес се добавя 17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(3'',4''-дихидроксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21 ,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1 . 0⁴’⁹]октакоз-1 8-ен-

2,3,10,16-тетраон (1 г, 1.28 ммола, 1 eq) и Си(0Ас)₂ (23 мг). Реакционната смес се разбърква в продължение на 2 дни. След това реакционната смес се гаси с наситен воден разтвор на NaHCO и сместа се екстрахира четирикратно с CH С1 .

ί L

Органичните екстракти се смесват, сушат се над безводен натЧг риев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум. Продуктът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (2:1, хексани/ацетон) и след това отново (3.5% СН₃ОН/ СН₂С1₂) и след това отново (2:1 хексани/ацетон), при което се получават 253 мг 17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(41бензилиндол-5-ил)-окси-3''-хидроксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4аза-трицикло[22.3.1.0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон. MAC (FAB) 990 (М⁺ + Li).

Парциален ¹Н ЯМР (CDC1₃, 400 MHz) S : 7.30-7.05 (m, 8H ) ;

6.82(dd, J=2Hz, J=8Hz, 1H); 6.43(d, J=3Hz, 1H); 5.27(s, 2H);

226 ’Wi»4.58(d, J=6Hz, 1H); 4.40(bd, J=13Hz, 1H).

Пример 53

7-етил-1,1 4-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-(3-хидроксипропил ) индол-6-ил)-окси-3''-метоксициклохексил)-1 '-метилвинил]-23, 25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло [ 22.3.1.0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон

Етап A: 2-t~6yTилдиметилсилилоксиетилбромид

Към разтвор на 2-брометанол (50 г, 0.40 мола) в СН₂С1₂(50 мл) се добавя t-бутилдиметилхлорсилан (63.4 г, 0.42 мола), триетиламин (45.4 г, 0.45 мола) и диметиламинопиридин (0.5 г). След разбъркване в продължение на една нощ реакционната смес се промива трикратно с вода. Органичната фракция се суши с Na₂SO₄, филтрува се и се концентрира под вакуум, при което се получават 85 г от съединението съгласно заглавието под формата на бледо-жълта маслообразна течност. *Н ЯМР (CDC1₃) 8 : 3.85(t, 2Н) ; 3.36(t, 2Н); 0.84(s, 9Н);

0.05(s, 6Н).

Етап Б: 1 -( 2-бутилдиметилсилилоксиетил)-5-броминдол

Към суспензия на NaH (12 г, 0.3 мола, 60%-на маслена дисперсия) в диметилформамид (200 мл) на капки се добавя разтвор на 5-броминдол (50 г, 0.255 мола) в диметилформамид (300 мл). След разбъркване в продължение на 15 мин. на капки се добавя 2-Б-бутилдиметилсилилоксиетилбромид (60 г, 0.255 мола, чист) и сместа се разбърква в продължение на 1

227

Чин' час. Реакционнната смес се разпределя между ледена вода и етилов етер. Органичната част се промива с вода, суши се с Na₂SO₄, филтрува се и се концентрира под вакуум. Продуктът се пречиства чрез колонна хроматография под налягане (силициев двуокис, 3:1 хексан/ацетон), при което се получават 68.6 г от съединението съгласно заглавието под формата на бледо-жълто масло.

^ХН ЯМР (CDC1₃)J :7.72(s, 1Н); 7.1-7.3(m, ЗН); 6.4(d, 1Н); 4.18(t, 2Н); 3.86(t, 12); 0.8(s, 9Н); -0.18(s, 6Н).

Етап В:

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2^,-(4'^,-(1-(3-Р-бутилдиметилсилилоксипропил)индол-6-ил)-окси-3*'-метоксициклохексил) -1¹-метилметил винил ] -23 ,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3,10,16тетраон

Към разтвор на три[1 -(3-6-бутилдиметилсилилоксипропил)индол-6-ил]бисмутин (0.917 г, суров) в СН₂С1₂ (7 мл) при стайна температура се добавя пероцетна киселина (0.10 мл, 32% в оцетна киселина) и след около 15 мин. се добавя 17етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-хидрокси-3*'-метоксициклохексил)-! '-метилвинил]-23,25-диметокси~13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.0⁴’⁹] октакоз-18-ен-

2,3,10,16-тетраон (500 мг, 0.63 ммола) и Си(0Ас)₂ (50 мг). Реакционната смес се разбърква в продължение на 2 дни. След това реакционната смес се гаси с наситен разтвор на NaHCO₃ и сместа се екстрахира с СН₂С1₂· Органичните екстракти се смесват, сушат се над натриев сулфат, филтруват се и се концен

228 трират под вакуум. Продуктът се изолира и пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография върху силикагел (3:1, хексан/ацетон), при което се получават 318 мг от съединението съгласно заглавието.

Етап Г:

17- етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4' '-(1 -(3-хидроксипропил ) индол-6-ил)окси-3' '-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23, ‘ 25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0⁴’⁹ ]октакоз -18-ен-2,3,10,16-тетраон

Към разтвор на 17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''(1-(3-1-бутилдиметилсилилоксипропил)индол-6-ил)окси-3''-метоксициклохексил)-! '-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27тетраметил-! 1,28-диокса-4-аза-трицикло[22. 3.1.0⁴’⁹]октакоз-

18- ен-2,3,10,16-тетраон (318 мг) в СН₂С1₂ (5 мл) при стайна температура се добавя разтвор на ρ-толуолсулфонова киселина (25 мг) в СН₃ОН (5 мл). Реакционната смес се разбърква в продължение на три часа, гаси се с наситен разтвор на натриев бикарбонат и след това се екстрахира с СН₂С1₂· Екстрактите се смесват, сушат се над натриев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум. Продуктът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография върху силикагел (2:1, хексан/ацетон), при което се получават 190 мг от съединението съгласно заглавието.

Парциален *Н ЯМР (CDC1₃, 200 MHz)S :7.43(d, J = 9Hz, 1H);

7.02(d, J=2Hz, 1H); 6.98(d, J=3Hz, 1H): 6.78(dd, J=2Hz и 9Hz, 1H); 6.38(d, J=3Hz, 1H); 4.20(t, J=6.5Hz, 2H); 2.00(m, 2H).

229

Пример 54

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-((2''''-(3'''''-диетиламинопропионилокси)етилиндол-5'¹'-ил)окси-3''-метоксициклохексил)-! '-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1. 0^4,9]октакоз-18-ен-

2.3.10.16- тетраон

Към разтвор на 17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''(1 ' ' '-(2' '' '-хидроксиетил)индол-5'''-ил)окси-3''-метоксициклохексил )-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.0⁴’⁹] октакоз-18-ен-2,

3.10.16- тетраон (200 мг, 0.210 ммола, 1 eq) в метилен хлорид (2 мл) в азотна атмосфера се добавя хидрохлорид на β-Ν,Ν-диетиламинопропионовата киселина (57 мг, 0.315 ммола, 1.5 eq), диметиламинопиридин (26 мг, 0.210 ммола, 1 eq) и EDC (60 мг, 0.315 ммола, 1.5 eq). Реакционната смес се разбърква в продължение на 1 час и след това се разрежда с етилацетат и се промива с 1N воден разтвор на НС1, наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и разсол. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и разтворителят се отстранява под вакуум. Продуктът се пречиства чрез колонна хроматография под налягане (3:2, хексани/ацетон), при което се получават 194 мг 17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4' '-((2 ' ' ' '- (3' ''' '-диетиламинопропионилокси )етилиндол-5' ''-ил)окси-3' 'метоксициклохексил) -1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21, 27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1. 0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон. MAC (FAB) 1079 (М⁺ + 1).

230

Пример 55

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2 ' -(4 ''-((2''¹'-(3'''''-диметиламинопропионилокси)етилиндол-5'''-ил)окси-3''-метоксициклохексил )-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.0^4,9]октакоз-18-ен-

2,3,10,16-тетраон

Съединението от заглавието се получава по начина, описан в пример 54 при използването на 3-N,N-диметиламинопропионова киселина.

Пример 56

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'~(4''-((2''''-(3'''''-аминоπροпионилокси)етилиндол-5' ''-ил)окси-3''-метоксициклохексил ) 1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11 , 28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3,10,

16- тетраон

Съединението от заглавието се получава по начина, описан в пример 54 при използването на 3-аминопропионова киселина в подходящо защитена форма и след това отстраняване на защитата на аминогрупата.

Пример 57

17- етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-((2''''-(3'''''-бензилоксикарбонил-2'' ¹ ''-бензилоксикарбониламинопропионилокси ) етил)индол-5'''-ил)окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилви

231 нил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4аза-трицикло[22.3.1. 0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон

Към разбъркван разтвор на 17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2' (4' '-(1¹ ' ’ — (2 ’ ¹ ' '-хидроксиетил)индол-5' ''-ил)окси-3' '-метоксициклохексил)-! '-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27тетраметил-! 1,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1. 0⁴’⁹] октакоз18-ен-2,3,10,16-тетраон (500 мг, 0.526 ммола, 1 eq) в метилен хлорид (5 мл) в азотна атмосфера се добавя N-Cbz аспаргинова киселина -бета бензилов естер (225 мг, 0.631 ммола, 1.2 eq), диметиламинопиридин (64 мг, 0.526 ммола, 1 eq) и EDC (120 мг, 0.631 ммола, 1.2 eq). Реакционната смес се разбърква в продължение на 2 часа. Тънкослойната хроматография показва, че реакцията е завършила. Сместа се разрежда с етилацетат и се промива с 1N воден разтвор на НС1, наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и разсол. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Продуктът се пречиства чрез колонна хроматография под налягане (70:30, хексани/ацетон), при което се получават 687 мг 17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-((2''''-(3'''''бензилоксикарбонил-2'''''-бензилоксикарбониламинопропионилокси )етил)индол-5'''-ил)окси-3''-метоксициклохексил)-1 '-метил в инил]-23,25-д имет ок си-1 3,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон .

Пример 58

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-((2' ' ''-(аспартилокси ) етил)индол-5'''-ил)окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилви

232 нил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса4-аза-трицикло[22.3.1. 0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон

Към разбъркван разтвор на 17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2' (4' '-((2' '''-(3'' ' ''-бензилоксикарбонил-2' ''''-бензилоксикарбониламинопропионилокси)етилиндол-5'¹'-ил)окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диме.токси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса~4-аза-трицикло[22.3.1.0^4,9]октакоз-18ен-2,3,10,16-тетраон (125 мг, 0.093 ммола, 1 eq) в метанол (2 мл) се добавя паладиев хидрокис, нанесен върху въглен (25 мг). Колбата се запълва с водород и се разбърква в продължение на 30 минути. Реакционната смес се филтрува през мембрана от PTFE (политетрафлуоретилен) с диаметър на порите 0.45 микрометъра и се концентрира под вакуум. Продуктът се пречиства чрез колонна хроматография под налягане (100:10:0.5/ СНС 1 _з'. МеОН : мравчена киселина:Н₂0) , при което се получават 95 мг 17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4' '-((2' ' ' '-(аспартилокси)етил)индол-5'''-ил)окси-3''-метоксициклохексил)-1 ' метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16тетраон. Mac ( FAB) 1067 (М⁺) .

Пример 59

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4' '-((2' ' ' '-(1 ' ' ' ' '-имидазолилкарбонилокси ) етил)индол-5' ' '-ил)окси-3' '-метоксициклохексил)-! '-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3,

10,16-тетраон

233

Към разбъркван разтвор на 17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2' (4''-(1'''-(2''¹'-хидроксиетил)индол-5'''-ил)окси-3''-метоксициклохексил)-! '-метилвинил]-2 3,25-диметокси-1 3,1 9,21,27тетраметил- 11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.0^4,9]октакоз18-ен-2,3,10,16-тетраон (1.5 г, 1.58 ммола, 1 eq) в метилен хлорид (15 мл) в азотна атмосфера се добавя карбонилдиимидазол (256 мг, 1.58 ммола, 1 eq). След 45 мин. реакционната смес се разрежда с етилацетат и се промива с 1N воден разтвор на НС1 и разсол. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Продуктът се използва без по-нататъшно пречистване.

Пример 60

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'- ( 4 '' — ( ( 2 ’'''-(1'''''-пиперазинокарбонилокси)етил)индол-5'''-ил)окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1. 0^4,9]октакоз-18-ен-2,

3,10,16-тетраон

Към разбъркван разтвор на 17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2' (4' '-((2' ' ' '-(1 ' ' ' ' '-имидазолилкарбонилокси)етил)индол-5' ' ' ил )окси-3' '-метоксициклохексил)-1¹-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-триникло[22. 3 . 1 . 0⁴’⁹] октакоз-1 8-ен-2,3,1 0,1 6-тетраон (100 мг, 0.096 ммола, 1 eq) в тетрахидрофуран (1 мл) при стайна температура и в азотна атмосфера се добавя пиперазин (82 мг, 0.956 ммола, 10 eq). Реакционната смес се разбърква в продължение на два часа при стайна температура, оставя се да престои една нощ в хладилник и след това се разбърква още 6 часа при

234 стайна температура. Реакционната смес се разрежда с етилацетат, промива се с 1N воден разтвор на НС1, наситен разтвор на натриев бикарбонат и разсол. Продуктът се пречиства чрез колонна хроматография под налягане върху силикагел (5% метанол/СН₂С1_п и след това 5% метанол./СН₁С1₂ + 1% NH₄OH), при което се получават 74 мг. Mac (FAB) 1064 (М* + 1).

Пример 61

17-етил-1,14-дихидрокси-12-12'-(4' хидрокси)етиламинокарбонилокси)етил)индол-5'¹'-ил)окси3' '-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-1 3, 19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1 . 0⁴’⁹] октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон

Към разбъркван разтвор на 17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'(4 ' '-(1 ' ' '-(2' ' ' ' -(1 ' ' ' ' '-имидазолилкарбонилокси)етил)индол-5' ' ' ил)окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.

. 1 .0⁴’⁹ ] октакоз-1 8-ен-2,3,1 0,1 6-тстраон (100 мг, 0.096

Че»· ммола, 1 eq) в тетрахидрофуран (1 мл) при стайна температура и в азотна атмосфера се добавя етаноламин (29 микролитра, 0.478 ммола, 5 eq). Реакционната смес се разбърква в продължение на 30 мин. при стайна температура. Реакционната смес се разрежда с етилацетат, промива се с 1N воден разтвор на НС1, наситен разтвор на натриев бикарбонат и разсол. Продуктът се пречиства чрез колонна хроматография под налягане върху силикагел (45:65 ацетонл/хексани), при което се получават 50 мг. 17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1'''(2' ' ' '-(2' ' ' ' '-хидрокси)етиламинокарбонилокси)етил)индол235

5'''-ил)окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,

25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-1 1 ,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1. 0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон.

Mac (FAB) 1061 (М⁺ + Na); 1038 (М⁺ + 1).

Пример 62

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1'''-(2' ' ''-(изопропиламинокарбонилокси)етил)индол-5'''-ил)окси-3''-метоксициклохексил )-1'-метилвинил]-23,25-д имет ок си-13,19,21 ,27-тетрамедо тил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.0 ’ ]октакоз-18-ен-

2,3,10,16-тетраон

Към разбъркван разтвор на 17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'(4''-(1'''-(2'^,,'-(1'''''-имидазолилкарбонилокси )етил)индол-5''' ил)окси-3'¹-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.

1. 0⁴’⁹] октакоз-1 8-ен-2,3,1 0,1 6-тетраон (116 мг, 0.111 ммола, 1 eq) в тетрахидрофуран (1 мл) при стайна температура • и в азотна атмосфера се добавя изопропиламин (48 микролитра,

0.555 ммола, 5 eq). Реакционната смес се разбърква в продължение на една нощ. Реакционната смес се разрежда с етилацетат, промива се с 1N НС1 и разсол. Продуктът се пречиства чрез колонна хроматография под налягане върху силикагел (2:3 ацетон/хексани), при което се получават 50 мг 17-етил-1,14дихидрокси-12-[2'-(4' '-(1 ' ' '-(2''' '-(изопропиламинокарбонилокси)етил)индол-5'''-ил)окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метил винил )-23,25 -дим етокс и -13,19,21 ,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.0⁴’⁹]октакоз-1 8-ен-2,3,1 0,16-тетраон. Mac (FAB) 1043 (М⁺ + Li).

236

Пример 63

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4' '-(1 ' ' '-(2'' ' '-(1 ' ' ' ' ' пиперидинкарбонилокси )етил )индол-5'''-ил)окси-3''-метокси. циклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,2 7тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон

Към разбъркван разтвор на 1 7-етил-1 ,1 4-дихидрокси-1 2-[’2 '(4’’~(1’’’-(2’’’’—(1’’’*’-имидазолилкарбонилокси)етил)индол-5''' ил)окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметоктокси-13,19,21 ,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22 .

3.1 . 0⁴’⁹] октакоз-1 8-ен-2,3 ,1 0,1 6-тетраон (150 мг, 0.143 ммола, 1 eq) в тетрахидрофуран (1 мл) при стайна температура и в азотна атмосфера се добавя пиперидин (42 микролитра, 0.717 ммола, 5 eq). Реакционната смес се разбърква в продължение на един час. Реакционната смес се разрежда с етилапетат, промива се с 1N НС1 и разсол. Продуктът се пречиства ^f чрез колонна хроматография под налягане върху силикагел (4:1 хексани/анетон), при което се получават 115 мг 17-етил-1,14дихидрокси-1 2-L 2'- ( 4' '-(1 ' ' '- ( 2 ' ' ¹ ' — (1 ' ’ ' ' '-пиперидинкарбонилокси)етил)индол-5' ' ’-ил)окси-3' '-метоксициклохексил )-1' метилвинил]-23,2 5-диметокси-13,19,21 ,27-тетраметил-11 ,28-диокса-4-аза-трицикло|22.3.1. 0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3, 10,16-тетраон. Mac (FAB ) 1062 (М^ч) .

Пример 64

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4' '-(1' ' '-(2' ' ' '-(1' ' ' ' ’морфилинокарбонилокси)етил)индол-5'''-ил)окси-3''-метокси

237 циклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13.19,21 , 27тетраметил-! 1,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1. 0⁴’⁹] октакоз18-ен-2,3,10,16-тетраон

Към разбъркван разтвор на 17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2 ' (4' '-(1 ¹ ''-(2'' ' ' - ( 1 '''' '-имидазолилкарбонилокси)етил)индол-5'' ' ил ) окси-3''—метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-1 3 ,1 9 , 21 ,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3. 1.0^4,9]октакоз-1 8-ен-2,3,1 0,1 6-тетраон (100 мг, 0.096 ммола, 1 eq) в тетрахидрофуран (1 мл) при стайна температура и в азотна атмосфера се добавя морфилин (42 микролитра, 0.478 ммола, 5 eq). Реакционната смес се разбърква в продължение на 4 часа. Реакционната смес се разрежда с етилацетат, промива се с 1N НС1, наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и разсол. Продуктът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография върху силикагел (4% МеОН/СН,С1 ) , при което се получават 85 мг от продукта. Съединението след това се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография върху силикагел (4% МеОН/СН₂С 1₂) , при което се получават 67 мг 17-е.тил~1 ,14-дихидрокси-12-[2’-(4' '-(1 ' ' '-(2' ' ' '-(1 ' ' ' ' ' морфилинокарбонилокси)етил)ипдол-5'''-ил)окси-3''-метоксипиклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27тетраметил- 1 1 ,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1 .0⁴'⁹]октакс>з18-ен-2,3,10,16-тетраон. Mac (FAB) 1064 (М⁺).

Пример 65

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'- ( 4 ' ' - ( 1 ' ' '-(2' ' ''-(дифениламинокарбонилокси ) етил ) индол-5' ' '-ил)окси-3''-метоксициклохексил)-! '-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраме

238 тил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1. 0^4,9]октакоз-18-ен-

2,3,10,16-тетраон

Към разбъркван разтвор на 17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2 ' (4''-(1'''-(2''''-хидроксиетил)индол-5'''-ил)окси-3''-метоксициклохексил )-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21 ,27тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.0^4,9]октакоз18-ен-2,3,10,16-тетраон (100 мг, 0.105 ммола, 1 eq) в метилен хлорид (1 мл) в азотна атмосфера се добавя дифенилкарбамилхлорид (29 мг, 0.13 ммола, 1.2 eq), триетиламин (22 микролитра, 0.16 ммола, 1.5 eq) и диметиламиноопиридин (3 мг, 0.021 ммола, 0.2 eq). Реакционната смес се разбърква в продължение на една нощ. Добавят се допълнително дифенилкарбамилхлорид (15 мг) и триетиламин (11 микролитра).След три часа реакционната смес се разрежда с етилацетат, промива се с

1N воден разтвор на НС1, вода и след това с разсол. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Продуктът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография (3% Ме0Н/СН₉С1₉) , при което се получават 50 мг 17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4*'( 1 ' ' ' - ( 2 ' ' ' ' - (дифениламинокарбонилокси)етил)индол-5' ' '-ил) окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинилJ-23,25-диметокси13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.

0⁴’⁹ ] октакоз-1 8-ен-2,3.1 0,1 6-тетраон . Mac ( FAB ) 1046 ( М⁺) .

Пример 66

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1'''-(2’'''-(диетиламинокарбонилокси)етил)индол-5'''-ил)окси-3''-метоксициклохексил )-1'-метилвинил J-2 3,25-диметокси-13,19,21,27-тетраме

239 тил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1 . 0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,

3,10,16-тетраон

Към разбъркван разтвор на 17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2 ' (4' '-(1¹''-(2' ' ''-хидроксиетил)индол-5' '’-ил)окси-3' '-метоксициклохексил)-! ’-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1 .0^4,9]октакоз18-ен-2,3,10,16-тетраон (100 мг, 0.105 ммола. 1 eq) в метилен хлорид (1 мл) в азотна атмосфера се добавя диетилкарбамилхлорид (16 микролитра, 0.13 ммола, 1.2 eq), триетиламин (22 микролитра, 1.5 eq) и диметиламиноопиридин (13 мг, 1.0 eq). Реакционната смес се разбърква в продължение на една нощ. Сместа се нагрява и се поддържа при кипене в продължение на четири дни. След това сместа се охлажда, разрежда се с етилацетат, промива се с 1N воден разтвор на НС1, вода и след това с разсол. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Продуктът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография (3% МеОН/СН С1 ), при което се получават 16 мг 17-етил-1,

4-дихидрокси-1 2 - [2 ' - (4 ' ' - (1 ' ' ’ - ( 2 ' ' ' ' - (. диетиламинокарбонилокси)етил)индол-5'''-ил)окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил ]-23 , 25- диметокси-1 3 , 1 9 , 2 1 , 27-тетраметил-11 ,28-дкокса-4-аза-трицикло[22.3.1 .0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10, 16-тетраон. Mac (FAB) 1057 (М⁺ + Li).

Пример 67

17-етил-1,14-дихидрокси-12 — [2'-(4' '-(1'' '-(2' ' ' '-метансулфонилоксиетил)индол-5' ''-ил)окси-3''-метоксициклохексил)-1 '-

метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28

240 диокса-4-аза-трицикло[22.3.1. 0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3,10,16тетраон

Към разбъркван разтвор на 17-етил-1,14-дихидрокси-12-L2' (4^,'-(1'^,,-(2''''-хидроксиетил) индол-5’’¹-ил)окси-3’’-метоксициклохексил )- 1 ’ -метилвинил J -23 , 25-диметокси- 1 3 , 1 9 , 2 1 , 27тетраметил- 1 1 ,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.0^4,9]октакоз18-ен-2,3,10,16-тетраон (500 мг, 0.526 ммола, 1 eq) в метилен хлорид (20 мл) в азотна атмосфера и при 0°С се добавя триетиламин (147 микролитра, 1.053 ммола, 2 eq) и след това метансулфонилхлорид (54 микролитра, 0.579 ммола, 1.1 eq). Реакционната смес се разбърква в продължение на 10 мин. и охлаждащата баня се отстранява. Реакционната смес се разбърква в продължение на три часа при стайна температура. Сместа се оставя в хладилник една нощ. Разтворителят се отстранява под вакуум. Продуктът се използва по-нататък без пречистване.

Пример 68

17-етил-1 ,14-дихидрокси-12-[2'-(4' '-(1' ' '-(2' '' '-(азидоетил)индол-5'’'-ил)окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4аза-трицикло[22.3.1.0⁴’⁹]октакоз-18-сп-2,3,10,16-тетраон

Към разбъркван разтвор на 1 7-етил-1,14-дихидрокси-1 2-[2 ' (4'’ — (1**'—(2¹'’’-метансулфонилоксиетил)индол-5' ' '-ил ) окси3''- метоксициклохексил)-)'-метилвинил]-23,25-диметокси-13, 19,21 ,27-тетраметил-11 ,28-диокса-4-аза~трицикло[22.3.1 . 0⁴’⁹]октакоз-1 8-ен-2,3,1 0,1 6-тетраон (0.526 ммола, 1 eq)

241 в диметилформамид (10 мл ) в азотна атмосфера се добавя натриев азид (171 мг, 2.63 ммола, 5 eq). Реакционната смес се нагрява при 60°С в продължение на два часа. Разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се разрежда се с етилацетат и се промива с разсол. Воднният слой се екстрахира трикратно с етилацетат. Органичните екстракти се сушат над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум. Продуктът се пречиства чрез колонна хроматография под налягане върху силикагел (2:1 хексани/ацетон), при което се получават 310 мг 17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2’-(4 ' '-(1 ' ’ '(2''''-(азидоетил)индол-5'’'-ил)окси-3''-метоксициклохексил )-1'-метил винил]-2 3,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.0⁴’⁹] октакоз - 18-ен-2,

3,10,16-тетраон. Mac (FAB) 975 (М⁺).

Пример 69

17-етил-1,14-дихидрокси-12 — [2'-(4' '-(1'''-(2'' ' '-(аминоетил)индол-5' ' '-ил)окси-3' '-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4аза-трицикло[22.3.1.0⁴’⁹|октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон

Към разбъркван разтвор на 17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2' (4''-(1' ' '-(2 ' ' '’-азидоетил ) индол-5’’'-ил)окси-3''-метоксициклохексил)-! '-ме.тилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21 ,27-тетраметил-11,28-диокса~4-аза~трицикло[22.3.1.0^4,9]октакоз-18ен-2,3,10,16-тетраон (260 мг, 0.27 ммола, 1 eq) в тетрахидрофуран (6 мл) се добавя вода (7 капки) и след това трифенилфосфин (87 мг, 0.33 ммола, 1.25 eq). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа.

242

Разтворителят се отстранява под вакуум. Продуктът се пречиства чрез колонна хроматография под налягане върху силикагел (10% МеОН/СН₂С1₂) , при което се получават 227 мг 17-етил-1 ,14-дихидрокси-12-(_2'-(4' '-(1 ' ' '-(2' ' ' '-(аминоетил)индол-5’''-ил)окси-3''-метоксициклохексил)-1'~метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4аза-трицикло[22.3.1. 0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон. Mac (FAB) 956 (М⁺ + Li).

Пример 70

17-етил-1,14-дихидрокси-12-(2’-(4''-(1'''-t-бутилдиметилсилилоксиетоксиетилиндол-5'''-ил)окси-3''-метоксициклохексил)1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28диокса-4-аза-три цик ло[22.3.1. 0⁴’⁹]октакоз-18-ен~2,3,10,16тетраон

Към разтвор на три[1-(2-1-бутилдиметилсилилокси-етоксиетил)-индол-5-ил]бисмутин (360 мг, 0.31 ммола) в СН_ОС1(3 мл) при стайна температура се добавя пероцетна киселина (0.05 мл. 32% в оцетна киселина) и след 10 мин. се добавя 17-етил-1,14-дихидрокси-12 -[2'-(3' ’,4' ’-дпхидроксипиклохексил ) -1 '-метилвинил]-23,25-длметокси-13,19,21.27-тетрамотил11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3,

10,16-тетраон (200 мг, 0.25 ммола) и Си(0Ас)_? (20 мг!. Реакционната смес се разбърква в продължение на 18 часа. След това реакцията се гаси с наситен разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с СН₂С1_п. Органичните екстракти се смесват, сушат се с натриев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум. Продуктът се изолира и пречиства

7-етил- . 14 - Д ИХИ Д pOKCll- 1 2 - ξ ? ' - : ->; СД; ОД '? х - 4 ' ' - ( 1 ' ' ' - ( 1 ' ' ' ’

ок coupОП - ’ ’	’ - И о	) ин л о л-5 ' ' ' - и л ' о	!Л И I! И К 11 ОХ ек е и д ) -1 ’ -метилви-
ί I И J1 · .		: р k	: е , ’ 3 . ‘ 9.2 ! . '1 7 - '	грамоти;’-1 1 . 28-диокса-4-
аз а-три?	ί И К J' 0	: * /' ') ’ -	- 1 . 0”' ’ ί ок тд ко з - 1;	Р-ен- 2 . k 1 <). ! 6-тетраон

а 1 7 - е т и л - 1 , 14 д и х и д ро к с. и - 1 2 - [ 2 ' - ( 4 ' ' ксинропил ϊ,ϋΐκ : ^: - нkоксн-З’ '-метокси’9,21 .'И-те.уоктакоз-18метилен хлорид днпзопропилетиламн н ит (650 мг, мин. и

л е д то и а	с е	из л	и па в нас ит е
') О Д V К тъ т	со	екс	т р а х и р а е 6 Н
злтлова _;		с е	к ' и в е н т о и о а

разтвор я .?. т η и ? ?, бикарбонат.

i,. 'да до е натриев сулфат,

?.' вакуум, ike ахатът се пре-

негов).	• ^г I		а π ο ί х ч
ъ глас ао	3,	.! Г Л S В И Р т о .	. Планка
. / ί ! S ,			J ~2!к .

:¹ хек сан/

- -	i мг от са	единението
i ;	kP ( CDC : ..	1:00 MHz) 8 :
	. k <1. а ’⁽⁾	Ре. 1!1); 7.04(6,

k kx а	к: ; . ' ;к .	. а 3 1 4	. J=3.5Ηz.
’ Н ! ; 2 . k к	Т-кИх.

карбокснет-2 ' ' ' ’ и л ) и и л «в lx; д · .х о. к и л ) -1 ’ -метила-дим сто кс и-13.19,21,27-тетраметил-11.28-диокса243

4w»^s' чрез препаративна тънкослойна хроматография (3:1 хексап/ацетон), при което се получават 120 мг от съединението съгласно заглавието под формата на тъмно масло.

Пример 71

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2’-(4''-(1'''-хидроксиетоксиетил ) индол-5 ' ''-ил)окси-3''-метоксициклохексил)-1метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4аза-трицикло[22.3.1.0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон

Към разтвор на 17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''(1'''-Ц-бутилдиметилсилилоксиетокси-етилиндол-5'''-ил )окси3 ' '-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13, 19,21 ,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.

0⁴·⁹ ] октакоз-1 8-ен-2,3,1 0,1 6-тетраон (120 мг) в метилен хлорид (3 мл ) при стайна температура се добавя разтвор на р-толуолсулфонова киселина (20 мг) в CH ОН (3 мл) , Реакционната смес се разбърква в продължение на 3 часа, гаси се с наситен разтвор на натриев бикарбонат и след това се екстрахира с СН₂С1₉. Екстрактите се смесват , сушат се. с натриев сулфат, филтруват се и се концентрират под вакуум. Продуктът се пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография (2:1 хексан/ацетон), при което се получават 51 мг от съединението съгласно заглавието. Парциален 41 ЯМР (CDG1₃, 200 MHz) :

7.19(d,	J=9Hz,	1H);	7.17(d,	J=2Hz,	1 H ) ;	7.08(d, J=3.5Hz,
1H); 6.	89(dd,	J=2Hz	и 9Hz ,	1H ) ; 6.	34(d,	J=3.5Hz, 1H);
4.22(t,	J=5Hz,	2H) ;	3.73(t,	J=5Hz,	2H) ;	3.57(t, J=5Hz, 2H);
3.39(t,	J=5Hz,	2H) .

245

4-аза-трицикло[22.3.1. О⁴'⁹]окта коз-18-е. н-2,3,10,16-тетраон

Към разбъркван разтвор на 17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2¹(3''-метокси-4''-(1 ' ' ' - ( 1 ' ' ''-оксопроп-3''' '-ил)индол-5* ' 'ил)оксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21, 2 7-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1 .0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон (100 мг), 5-броминдол (300 мг) и 2-метил-2-бутен (0.80 мл) в t-бутанол (4 мл) се добавя разтвор на натриев хлорит (15 мл) и натриевдихидрогенфосфат (15 мг) във вода (0.15 мл) . Сместа се разбърква в продължение на 0.5 часа и след това се концентрира под вакуум. Остатъкът се разпределя между 10 мл вода, съдържаща две капки 2N НС1 и диетилов етер. Органичният екстракт се суши с натриев сулфат, филтрува се и се. концентрира под вакуум. Продуктът се. пречиства чрез препаративна тънкослойна хроматография 2 х най-напред с 2:1 хексан/ацетон и след това 7% СН₃ОН в СН₂С1_ои накрая чрез колонна хроматография върху С колона с 60% CH₃CN във вода, при което се получават 11 мг от съединението съгласно заглавието. Mac (FAB) 1001 (М + Na).

Работейки по обшите методи, описани в примери от 1 до 73 се получават следните съединения с. формула I (където R⁴ е водород, R⁵ е метил, етил, пропил или алил; R¹⁰ е водород и η е 2), излизайки от подходящо заместени изходнни материали и реагенти.

246 npwep NO. R¹ R² R³ R⁵

OH CH₃CH₂

247 . NO. R¹ R² R³ R⁵

СН_аСН₃ HO s	CH₃	OH	CH3CH2
№T	? CH₃	OH	CH₃CH₂

HC)

ho₂c>	CH₃	OH	CH₃CH₂
80	N-.
81	CCh CH₃	CH₃	OH	CH₃CH₂
82 *		fv CH₃	CH₃	OH	CH₃CH₂

248

Пример 83

Т-клетъчна пролиферация . Приготвяне на пробата

Тестуваното съединение се разтваря в абсолютен алкохол в концентрация 1 мг/мл.

2. Процедура

В стерилни условия се отделят далаци от С57В1/6 мишки и внимателно се поставят в изстудена с лед RPMI 1640 хранителна среда (GIBC), Grand Island, Ν. Y.) c 10 % инактивиран на горещо ембрионален телешки серум (GIB0)). Клетките се пелетират чрез центрофугиране при 1500 оборота за минута в продължение на 8 минути. Заразените червени кръвни телца се отстраняват чрез третиране на пелетите с амониев хлорид лизинов буфер (GIB0)) в продължение на 2 минути при 4°С. Прибавя се студена среда и клетките отново се центрофугират при 1500 оборота за минута в продължение на 8 минути. След това Т лимфоцитите се изолират чрез разделяне на клетъчната суспензия през колони с найлонова вълна по следния начин: Колоните с найлонова вълна се приготвят чрез поставяне на приблизително 4 грама измита и изсушена найлонова вълна в 20 мл пластмасови спринцовки. Колоните се стерилизират в автоклав при 25°F в продължение на 30 минути. Колоните с найлонова вълна се намокрят с топла (37°С) хранителна среда и се изплакват със същата среда. Промитите клетки от далаците отново се суспендират в топлата среда, като бавно се поставят в найлоновата вълна. След това колоните се инкубират вертикално при 37°С в продължение на 1 час. Неприлепналите Т лимфоцити се елуират от колоните с топла хранителна среда и клетъчната суспензия се центрофугира, както по-горе.

249

Пречистените Т-лимфоцити се ресуспендират в концентрация 2.5 х

10^s клетки/мл в пълна културна среда, съставена от

RPMI 1640 среда с 10% топлинно инактивиран ембрионален телеш ки серум,

100 mM глутамин, 1 mM натриева сол на пирогроздената киселина, 2 х 10⁵

М 2-меркаптоетанол и 50 микрограма/мл гентамицин. Добавя се йономицин в количество 250 ng/ml и РМА в количество 10 ng/ml.

Клетъчната суспензия незабавно се разпределя в 96 гнездови плоскодънни плочки за микрокултури (costar) в количество 200 микролитра на гнездо.

След това различно разреденото съединение за изпитване се добавя в по три гнезда в количество 20 микролитра на гнездо.

Съединението 17-алил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-хидрокси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил- 1 1,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.0⁴’⁹] октакоз-18ен-2,3,10,16-тетраон се използва като стандарт. Културите след това се инкубират при 37°С във влажна атмосфера, съдържаща 5% С0₂ и 95% въздух в продължение на 44 часа. Пролиферацията на Т-лимфоцитите се оценява чрез измерване на включения тритииран тимидин. След 44 часа култивиране, клетките се бележат с 2 микроС1/гнездо тритииран тимидин (NEN, Cembridge МА). След още 4 часа инкубация културите се отделят върху филтър от стъклени влакна при използването на многократна техника на отделяне на пробата. Радиоактивността на филтърните дискове, отговаряща на отделните гнезда се измерва чрез стандартни течностни сцинтилационни преброителни методи (бета брояч). Средният брой за минута на репликата на гнездата се изчислява и резултатите се изразяват като концентрация на съединението, необходимо да инхибира поетия от Тклетките тритииран тимидин с 50%.

Подбора на съединенията се определя съгласно предвари250 телна процедураа. Концентрацията на съединението, необходима за инхибирането на пролиферацията на Т-клетките с 50% се измерва и резултатите са следните.

Съединенията от заглавията на следните примери показват активност при инхибиране на пролиферацията на Т-клетките в

гореспоменатите	експерименти	:: 1	, 2,	3,	4 , 5 , 6 , 7 ,	8, 9,	10,
11 , 12, 13, 14,	15,	16, 17,	18,	19,	20	, 21, 23, 26,	28,	31,
32, 33, 34, 35,	37,	39, 42,	44,	46,	47	, 48, 49, 50,	51,	52 ,
53, 54, 57, 58,	60,	61, 62,	63,	64,	65	, 66, 69, 71,	72 и	73.
Резултатите	от	експериментите	са	представители	и за	вът-

решносвойствената имуносупресивна активност на съединенията съгласно настоящето изобретение.

За определянето на антагонистичната активност горната процедура се модифицира така, че разтворите на съединенията се култивират с 17-алил-1,14-дихидрокси-12-[24''-хидрокси- 3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]23,25-диметокси-13, 19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3 . 1.0⁴’⁹] октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон (като стандарт в концентрация 1.2 пМ, концентрация, която инхибира пролиферацията на Т-клетката на 100%, концентрацията на съединението, необходима за получаването на обратно инхибиране, получено само от стандарта на 50% се измерва и ED_5Q стойността се определя.

Докато гореописаните особености разглеждат принципите на настоящето изобретение, с примери дадени за илюстрация, трябва да се знае, че практическото приложение на изобретението включва всякакви вариации, адаптации, модификации, отстранявания или допълнения на процедурите и протоколите, описани в настоящето изложение, което произхожда от следващите по-долу претенции и техните еквиваленти.

Claims

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

1 , 2 или 3, (о) -СН( OR¹²) (OR¹³) където R¹² и R¹³ са G алкил или взети заедно образуват етилов или пропилов мост,

(п ) R⁹C0(CH ) , 2 m където R⁹ И ш са дефинирани по-горе 0 II (р) R⁹OC(CH₂)_m, където R⁹ И m са дефинирани по-горе (е) -R¹¹; или които и да са два от X, Y и Z могат да бъдат

свързани така, че да се образува наситен пръстен, съдържащ 5, 6 или 7 атома, като въпросният пръстен съдържа един или два кислородни атома, а останалите атоми в пръстена са въглеродни атоми,

Y' и Z' са независимо подбрани между:

(а) водород, (б) С₁_₇алкил, (в ) С„ алкенил ,

1-6 дефинирани по-горе и алкилът е незаместен или заместен с един или повече заместителя, подбрани между:

(i) хидрокси, (i i ) C_{t 6}алкокси, (iii) -NR¹⁶R¹⁷, където R¹⁶ и R¹⁷ са не- зависимо подбрани между:

(а') водород, (б' ) С₁__&алкил , (iv) -COOR⁶, където R⁶ е дефинирано по- горе , (ν) фенил, (vi) заместен фенил, в който заместите- лите са X, Y и Z, (vii) хетероарил, (viii) -SH, (ix) -S-С^алкил;

V е 0 или (Н,ОН);

t

X, Y и Z (а) (б) (в) са независимо подбрани от групата, включваща:

водород,

С^^алкил, незаместен или заместен с един или повече заместители, подбрани между:

(i) арил, (И ) заместен арил, в който заместителите са

X', Y' и Z ' , (iii) хетероарил, (iv) заместен хетероарил, в който заместите- лите са X ' , Y ' и Z ' , (ν) незаместен или заместен арилокси, в който заместителите по арила са X', Υ' и Ζ', (vi) -OR⁶, (vii) -OR¹¹, (viii) -OCOR⁶, (ix) -OCO₂R⁶, (x) -NR⁶R⁷, (xi) -CHO, (xii) -NR⁶C0C, алкил-R⁷, (xiii) -NR⁶CO₂G_i_₆anKHn-R⁷ , (xiv) -NR⁶CONR⁶R⁷, (xv) -OCONR⁶R⁷, (xvi) -CONR⁶R⁷,

С₍__1оалкил, където един или повече от алкиловите въглеродни атоми е заместен с група, подбрана между: -NR⁶-, -0-, -S(0) -, -С0-, -0 0-, -C0NR⁶-, р 2 2

-NR⁶CO-, -NR⁶CONR⁷-, -С0-, -СН(ОН)-, алкенил или алкинил и алкиловата група може да бъде заместена или незаместена с един или повече заместителя, под56 брани между:

(i) арил, ( И) заместен арил, в който заместителите са

X' , Y' и Z’ , (i i i) хетероарил , (iv) заместен хетероарил, в който заместителите са X' , Y' и Z ' , (ν) незаместен или заместен арилокси, в който заместителите по арила са X', Υ' и Ζ',

(Vi) -OR⁶, (Vii) -OR¹¹, ( vi i i ) -0C0R⁶, (ix) -OCO R⁶, 2 (x) - NR⁶R⁷ , (xi ) -CHO, (xii) -NR⁶COC. алкил-R⁷, 1-6 ( xiii ) -NR⁶CO,G₁ (.алкил-R (xiv) -NR⁶CONR⁶R⁷, (xv) -0G0NR⁶R⁷, (xv i ) -CONR⁶R⁷,

(г) халоген, (д) -NR⁶R⁷, (е) -GN, (ж) -СНО, (з) -CF₃, (и) -SR⁸, където R⁸ е водород, С алкил, трифлуорме1-6 тил или фенил, (к) -SOR⁸, (л) -SO₂R^s, (м) -CONR⁶R⁷, (η) R⁹0(CH ) , където R⁹ е водород, С, алкил, хидрок2 Ш 1—6 си-С₀__залкил, -CF , фенил, R¹¹ или нафтил и m е 0,

1 —6

R^s е метил, етил, пропил или алил;

R¹⁰ е водород, хидрокси, -OR¹¹ или флуор;

R¹¹ е подбран между:

(а) -РО(ОН)О'М⁺, където М⁺ е положително зареден неорганичен или органичен противойон, (б) -so₃‘m⁺, (в) -СО(СН„) CO ~М⁺, където q е от 1 до 3, q 2 (г) -СОС, алкил-МН^бЕ⁷, където R⁶ и R⁷ са

1—6 (г) фенил-С₁_₃алкокси, (д) заместен фенил-С^алкокси, в който заместителите във фенила са X, Y и Z, (е) -ОСО-С₁₍.алкил, (ж) -NR⁶r⁷, където R⁶ и R⁷ са дефинирани

1-6 (г) фенил-С₁__залкокси, (д) заместен фенил-Cj _залкокси, в който заместителите във фенила са X, Y и Z, (е) -ОСО-С, алкил, (ж) -NR⁶R⁷, където R⁶ и R⁷ са дефинирани по-горе,

1-6 дефинирани по-горе, (к) -C00R⁶, където R⁶ е дефинирано по-горе, (л) -СНО, (м) фенил, (н) заместен фенил, в който заместителите са

X, Y и Z, (о) 1- или 2-нафтил, (п) заместен 1- или 2-нафтил, в който заместителите са X, Y и Z, (р) бифенил, (с) заместен бифенил, в който заместителите са X, Y и Z, (т) -OR¹¹ и (у) -S(0) -С алкил;

р 1-6

(11) С₃₁₀алкенил;

(а) хидрокси, (б ) оксо, (в) С алкокси ,

1-6 (з) -NR⁶r⁷, където R⁶ и R⁷ са дефинирани по-горе, (и) -NR⁶CO-C, алкил-R⁷, където R⁶ и R⁷, са

1-6 (з) -NR⁶r⁷, където R⁶ и R⁷ са дефинирани погоре, (и) -NR⁶C0-C₁__ganKHn, където R⁶ е дефинирано по-горе, (к) -NR⁶CO_o-C₁_₍.anKHn, (л) -NR⁶GONR⁶R⁷ , (м) -OCONR⁶R⁷, (н) -COOR⁶, (о) -СНО, (п) арил, (р) заместен арил, в който заместителите са

X, Y и Z, (с) -OR¹¹ и (т) -S (0 )^-С₁_₆алкил ;

R² е подбран между (1) дефинициите за R¹;

1-6 (г) арил-С_1залкокси, (д) заместен арил-С_1залкокси, в който заместителите във арила са X, Y и Z, (е) незаместен или заместен арилокси, в който заместителите по арила са X, Y и Ζ, (ж) -ОСО-С, ^алкил, (з) -NR⁶r⁷, където R⁶ и R⁷ са дефинирани погоре , (и) -NR⁶CO-C₁₍.an^-R⁷, (к) -NR⁶C0 -С алкил-R⁷,

1 -6 или незаместен с фенил и р е 0, 1 или 2 , (и) -NR⁶C0-C, алкил-R⁷, където R⁶ и R⁷, са дефинирани по-горе, (к) -NR⁶C0_Q-C_i_₆anKHJi-R⁷, (л) -NR⁶CONR⁶R⁷, (м) -OCONR⁶R⁷, (н) -COOR⁶, (о) -СНО, (п) арил, (р) заместен арил, в който заместителите са

X, Y и Z, ( с ) -OR¹¹ и (т) -S(0) —С алкил;

р 1“6 (5) хетероарил-С^^алкил, където един или повече от алкиловите въглеродни атоми е заменен с група, подбрана между -NR⁶-, -0-, -S(0) -, -CO -, -0С-, -CONR^G-,NR⁶CO-,-NR⁶CONR⁷-;

Р 2 2 (6) заместен хетероарил-С^^алкил, където един или повече от алкиловите въглеродни атоми е заменен с група, подбрана между -NR⁶-, -0-, -S(0) -, -CO,-, -0,С-, -CONR⁶-, NR⁶C0-, -NR⁶CONR⁷-, като хетероариловата група е заместена с X, Y и Z и алкиловата група може да бъде заместена с един или повече заместители, подбрани между:

(а) хидрокси, (б) оксо, (в ) С алкокси ,

1 7-етил-1 ,14-дихидрокси-12-[2'-(4' хидрокси)етиламинокарбонилокси)етил)индол-5'''-ил)окси~3''метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-

1 .0^4,9] октакоз-1 8-ен-2,3,10,1 6-тетраон ;

17-алил-1,14,20-трихидрокси-12-[2'-(4''-(1-М-бензил-5-индолил)-окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло [22.3.1 .0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3,10,16-т-етраон;

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4' '-((2' ' ' '-(3' ' '' '-диетиламинопропионилокси)етил)индол-5¹¹'-ил)окси-3''-метоксициклохексил )-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло [22.3.1.0⁴’⁹]октакоз-18ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4' '-((2' ' ' '-(3' ' ' ' '-диметиламинопропионилокси)етил)индол-5'''-ил)окси-3''-метоксициклохексил ) — 1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло [22.3.1.0^4,9]октакоз-18ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4' '-((2' ' ''-(3' ' '''-аминопропионилокси)етил)индол-5' '’-ил)окси-3' '-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21 , 27-тетра-метил-1 1,28-диокса-4-аза-трицикло [22.3.1.О⁴’⁹]октакоз-18ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-((2''-(3’’'''-бензилоксикарбонил-2 ’ '' ' '-бензилоксикарбониламинопропионилокси) етил)индол-5''’-ил)окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]- 2.3,25-д им етокси-13, 19,21, 27-тетраметил-1 1 , 28-диокса4-аза-трицикло [22.3.1.0^4,91октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-((2'''аспартилокси ) етил )индол-5' ' '-ил)окси-3' '-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4аза-трицикло [22.3.1.0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-((2''''-(1''¹''-имидазол илкарбонилокси)етил)индол-5'''-ил)окси-3''-метоксициклохексил)-! ' -метилвинил ]-23,25-диметокси-1 3,T9,21 , 27-тетраметил11,28-диокса-4-аза-трицикло [22.3.1.0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3,

10,16-тетраон;

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-((2''''-(1'''''-пиперазинокарбонилокси)етил)индол-5'''-ил)окси-3''-метоксициклохексил)-! '-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21 ,27-тетраметил-11,28-диокса-4~аза-трицикло [22.3.1. 0^4,9]октакоз-18ен-2,3,10,16-тетраон;

1 7-етил-1-хидрокси-12-[2'-(4' '-(1-И-алил-б-индолил)-окси-3' ' метоксициклохексил)-1'~метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21, 27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-алил-1-хидрокси-12-[2'-(4''-(1-М-алил-5-индолил)~окси-3'' метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21, 27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-N-алил-5-индолил)-окси-3' '-етоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,

17-алил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4'¹ -(1-N-алил-5-индолил)-окси-3’ '-етоксициклохексил)-1’-метилвинил]-23,25-диметокси-

13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1. 0^4,9]октакоз-18-ен~2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-№-2-хидроксиетил-5индолил)-окси-3''- метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло [22.3.1.0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14,20-трихидрокси-12-[2'-(4''-(1-N-2-хидроксиетил5-индолил)-окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23, 25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,1 6-тетраон;

17-етил-1,20-дихидрокси-12-[2'-(4' '-(1-1*1-2-хидроксиетил-5индолил)-окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-М-2-хидроксиетил-5индолил)-окси-3''-хидроксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло [22.3.1.0^4,9]октакоз-1 8-ен-2,3,1 0,1 6-тетраон;

17-етил-1,14,20-трихидрокси-12-[2'-(4''-(1-N-2-хидроксиетил34

1 . 0⁴’⁹]октакоз-1 8-ен-2,3,10,1 6-тетраон ;

1 .0⁴’⁹ ]октакоз -1 8-ен-2,3,10,1 6-тетраон ;

17-алил-1,20-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-N-алил-5-индолил)-окси-3' '-метоксициклохексил)-1'-метилвинилJ-23,25-диметокси-

17-алил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-Н-алил-5-индолил)-окси-3''-хидроксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-

1 .0⁴’⁹ ] октакоз-1 8-ен-2,3,10,16-тетраон ;

17-алил-1,14,20-трихидрокси-12-[2’-(4''-(1-И-алил-б-индолил) окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-

1 . 0⁴’⁹] октакоз-1 8-ен-2,3,10,1 6-тетраон ;

17-етил-1,14,20-трихидрокси-12-[2'-(4''-(1-К-алил-5-индолил )окси-3'¹-хидроксициклохексил)-1'-метилвинил]—23,25-диметокси- 1 3 , 1 9 , 2 1 ,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3. 1.0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,20-дихидрокси-12-[2'-(4¹'-(1-М-алил-5-индолил)окси-3''-хидроксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3. 1.0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-алил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-М-алил-5-индолил)окси-3*'-метоксициклохексил)-!'-метилвинил]-23,25-диметокси32

13,19,21 ,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.

1.0⁴’⁹ ] октакоз-1 8-ен-2,3,10,1 6-тетраон;

17-етил-1,14,20-трихидрокси-12-[2'-(4''-(1-№-алил-5-индолил)-окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло [22.3.1 .0^4,9] октакоз -1 8-ен-2,3,1 0,16-тетраон ;

17-етил-1,20-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-М-алил-5-индолил)окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-

13,19,21, 27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло [22.3.1 .0⁴’⁹] октакоз -1 8-ен-2,3,10,1 6-тетраон ;

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-И-алил-Б-индолил)-окси-3' '-хидроксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-

1 .0⁴’⁹] октакоз-1 8-ен-2,3,10,1 6-тетраон ;

17-алил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-N-пропил-5-индолил)окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинилJ-23,25-диметокси-

13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло [22.3.1.0^4,9]окта-коз-18-ен -2,3,10,16-тетраон;

17-алил-1,14,20-трихидрокси-12-[2'-(4''-(1-N-пропил-5-индолил ) -окси-3' '-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло [22.3.1.0⁴’⁹]окта-коз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-алил-1,20-дихидрокси-12-[2'-(4''1-И-пропил-в-индолил)окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинилJ-23,25-диметокси~

13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло [22.3.1.0⁴’⁹]октакоз-1 8-ен-2,3,10,1 6-тетраон ;

17-алил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-М-пропил-5-индолил)окси-3''-хидроксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21, 27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло [22.3. 1. 0⁴’⁹ ]октакоз-1 8-ен-2,3,10,1 6-тетраон ;

17-етил-1-хидрокси-12-[2'-(4''-(1-М-пропил-5-индолил)-окси3 ' '-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,

19.21.27- тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.0 ’ ] октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-алил-1-хидрокси-12-[2'-(4''-(1-К-пропил-5-индолил)-окси3' ' - метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,

19.21.27- тетраметил-11,28-диокса-4-аза~трицикло[22.3.1. 0^4,9] октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4' '-(1-И-пропил-5-индолил )~ * окси-3''-етоксициклохексил)- 1'-метилвинил]-23,25-диметокси-

13.19.21.27- тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3. 1.0^4,9]октакоз-18-е н -2,3,10,16-тетраон;

17-алил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-М-пропил-5-индолил)~ окси-3''-етоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-

13.19.21.27- тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1 . 0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-№-алил-5-индолил)окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-

1 . 0⁴’⁹]окта-коз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14,20-трихидрокси-12-[2'-(4''-(1-N-пропил-5-индолил)-окси-3'’-хидроксициклохексил)-!'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло [22.3.1 . 0⁴’⁹ ] октакоз-1 8-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,20-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-N-пропил-5-индолил )окси-3''-хидроксициклохексил)-1'-метилвинилJ-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.

1 7-етил-1 -хидрокси-1 2-[ 2 ' - ( 4 ' ' - (1 -Ь!-етил-5-индолил )-окси-3 ' ' метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21, 27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1. 0⁴'⁹]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-алил-1-хидрокси-12-[2'- (4''-(1-М-етил-5-индолил)-окси-3'' метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21, 27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1. 0⁴'⁹] октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-алил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-К-етил-5-индолил)-окси-3' '-етоксициклохексил) -1 '-метилвинил]-23,25-диметокси-

17-етил-1,14-дихидрокси-12-|2'-(4¹'-(1-И-пропил-Б-индолил)окси-3''-метоксициклохексил)-1 '-метилвинил]-23,2 5-диметокси-

13.19.21.27- тетраметил-11,28-диокса-4-аза-триникло[22.3.1 . 0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3, 10.16-тетраон;

17-етил-1,14,20-трихидрокси-12-[2^!-(4''-(1-Ν-προπил-5-иидоли л ) - окси-3' '-метоксициклохексил ) -1'-метилвинил]-23,25-диметокси -13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло [22.3.1. 0^4,9]октакоз-1 8-ен-2,3,10,1 6-тетраон :

17-етил-1,20-дихидрокси-12-[2'-(4'1-К-пропил-5~индолил)окси-3' '-метоксициклохексил )-1 '-метилвинил]-23,25-диметокси-

13.19.21.27- тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1 . 0^4,9]октакоз-1 8-ен-2,3,10,1 б-тетраон ;

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-М-пропил-5-индолил)окси-3''-хидроксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.

1 . 0^4,9] октакоз-1 8-ен-2,3 , 10,1 6-тетраон;

1 7-алил -1 , 14-дихидрокси-12-[2’-(4' ' - ( 1-Ь1-етил-5-индолил)окси-3''-хидроксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21 , 27-тетраме.тил-1 1 ,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.

1 .0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-алил-1,14,20-трихидрокси-12-[2'-(4’’-(1-К-метил-5-индолил)окси-3''-метоксициклохексил )-1¹-метилвинил]-23,25-диметокси-

13.19.21.27- тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1 . 0^4,9]октакоз-1 8-ен-2,3,10,1 6-тетраон ;

17-алил-1,20-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-N-метил-5-индолил )окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-

13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1 . 0⁴’⁹]октак 03-18-е и-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1-хидрокси—12 — [2'-(4’ '-(1-Ц-метил-5-индолил)-окси-3' 'метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21 , 27-тетраме.тил-11 ,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1 .0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14-ДИХИДРОКСИ-12-[2'- (4' '-(1-М-метил-5-индолил)окси-3''-етоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.

1 7-алил -1 , 1 4-дихидрокси-1 2 - [ 2 ' - ( 4 ' ' - (1 -П'-метил-5-индолил ) окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-

1.0⁴’⁹ ]октакоз-1 8-ен-2,3 , 1 0,1 6-тетраон ;

17-етил-1,14,20-трихидрокси-12-[2'-(4''-(1-!*1-метил-5-индолил)-окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.

1 . 0⁴’⁹ J октако з -1 8-е н -2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14-дихидрокси-12—[2'-(4'' - (1-N-метил-5-индолил)окси-3''-хидроксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трипикло[22.3.

(1) водород, (2) хидрокси, (3) -OR¹¹,

R³ и R⁴ взети заедно образуват двойна връзка; R¹⁰ е водород, хидрокси, флуор или -OR¹¹;

W е 0; и η е 2.

1 — (» или фенил.

( к) -SOR , където R' е дефинирано по-горе, (л ) -SO,R^s, където R^s е дефинирано по-горе. ( м ) -СО^Н^Н', където R⁶ и R' са дефинирани по-горе (н) R⁹0(CH,) , където R⁹ и in са дефинирани по-горе ( 0 ) -СН( OR¹²) ( OR¹³) , където R¹² и R¹³ са дефинирани

горе,

II (п) R⁹C0(CH,) където R⁹ и m са дефинирани по-горе.

9 “ 9 (р) R ОС(СН₂)_в, където R и са дефинирани по-горе, (с) -R¹¹;

η е 1 или 2.

1- 7 (в) С алкенил.

1 3 <0 η

(Р) (с ) _о П R⁹0C(сн, -R¹¹; ) , ш където R⁹ И m са дефинирани по-горе, или които и да са два от X, Y и Z могат да бъдат свързани така , че да се образува наситен пръстен, съдържащ 5, 6 или 7 атома, като въпросният пръстен съдържа един или

два кислородни атома, а останалите атоми в пръстена са въглеродни атоми,

X', Υ* и Ζ' са независимо подбрани между:

(а) водород, (б) С алкил.

1-6 ( xiii ) -NR⁶C0,C алкил-R⁷, (xiv) -NR⁶CONR⁶R⁷, (xv.) -0C0NR⁶R⁷, (xvi) -CONR⁶R⁷,

( Г ) ( Д ) f o ) халоген, -NR⁶R⁷, — Г Ni i е 1 (Ж) C IN , -CHO, ( 3 ) -CF„, 3 ( и ) -SR⁸, където R^s е водород. C , алкил. трифлуорме- 1-6 тил или фенил. ( K ) -SOR^s, ( Л ) -SO,R⁸, ( M ) -conr⁶r\ (H) R⁹O(CH ) , където R'’ е водород, C алкил, хпдрок2m ‘ 1 - b си-С ,алкил, -Cf , фенил. R¹¹ или нафтил и m е 0. 2-л л 1, 2 или 3 , ( 0 ) -СН( OR*²1 ( OR¹³) . където R¹² и R¹³ са С алкил или взе 1“Л ти заедно образуват етилов или пропилов мост.

,¹¹ (n) RCO(CH,) , където R и m са дефинирани no-rope, 2 m

X

1 1 (ν) незаместен или заместен арилокси, в който заместителите по арила са X', Υ' и Ζ', (vi) -OR⁶, (vii) -OR¹¹, (viii) -OCOR⁶, (ix) -OCO₂R⁶, (X) -NR⁶R⁷,

( xi ) -CHO, ( х i i ) -NR⁶C0C алкил-R⁷ 1 -6 ( x i i i ) -NR⁶C0C алкил- 2 1-6 ( xiv) -NR⁶CONR⁶R⁷, ( XV ) -oconr⁶r, ( xvi ) -conr⁶r\

(в) Cj_ алкил, където един или повече от алкиловите въглеродни атоми е заместен с група, подбрана между: -NR⁶-, -0-, -S(0)_o-, -CO,-, -0,С-, -C0NR⁶-, -NR⁶CO-, -NR⁶C0NR-, -CO-, -CH(OH)-, алкенил или алкинил и алкиловата група може да бъде заместена или незаместена с един или повече заместителя, подбрани между:

( i ) арил, (ii) заместен арил, в които заместителите са

X ' , Y ' и Z ' .

(iii) хетероарил.

(iv) заместен хетероарил, в които заместителите са X ' . л ' и Z’ .

(ν) незаместен или заместен арилокси. в който заместителите по арила са Х^:, ¥' и L' , (vi) -OR⁶, (vii) -OR¹¹, (viii) -OCOR⁶, (ix) -0C0,R⁶, (x) -NR⁶R⁷, (xi) -CHO, (xii) -NR⁶COC алкил-R'.

1-6

W e 0 или (H, OH ) ;

(а) водород, (б ) С алкил, незаместен или заместен с един или повече заместители, подбрани между:

( i ) арил,

( И ) заместен арил, в които заместителите са X ' , Y ' и Z ’ , ( i i i ) хетероарил, ( iv ) заместен хетероарил, в който заместите- лите с.а X ¹ , Y ' и Z ' ,

1 ~ 6 (iv) -COOR⁶, където R⁶ е дефинирано погоре , (ν) фенил , (vi) заместен фенил в които заместителите са X, Y и Z, ( vii) хетероарил, (v i i i) -SH, (ix ) -S-C алкил:

1-6 ( iii) -NR¹⁶R¹⁷, където R¹⁶ и R¹⁷ са независимо подбрани между:

(а' ) водород, { б ' ) С, алкил .

(i ) хидрокси, (i i )С алкокси.

1-6 (г) фенил-С алкокси, (д) заместен фенил-С _залкокси, в които заместителите във фенила са X, ¥ и Z,

( е ) -ОСО-С, алкил, 1-6 ( ж ) -NR⁶r⁷, където R⁶ и R⁷ са дефинирани по-горе, (3) -NR⁶C0-C алкил, където R⁶ е дефинирано 1-6 по-горе, ( и ) -COOR⁶, където R⁶ е дефинирано по-горе, ( к) -СНО, (л ) фенил, (м ) заместен фенил, в който заместителите са X, Y и Z, ( н ) 1- или 2-нафтил, ( о ) заместен 1- или 2-нафтил , в който замес- тителите са X, ¥ и Z, ( п ) бифенил,

(р) заместен бифенил, в който заместителите са X, ¥ и Z, (с) -OR¹¹;

(15) -R¹¹;

R³ е водород, хилрокси, OR¹¹ или С алкокси;

R^s е метил, етил, пропил или алил;

R¹⁰ е водород, хидрокси, -OR¹¹ или флуор;

R¹¹ е подбран между:

(а) -РО(ОН)О”М⁺, където М⁺ е положително зареден неорганичен или органичен противойон, (б) -so₃’m⁺, (в) -СО(СН ) СО ~М⁺, където q е от 1 до 3, (г) -СОС алкиn-NR^GR⁷, където R⁶ и R⁷ са

1-6 по-горе, (и) -C00R⁶, където R⁶ е дефинирано по-горе, (к) -СНО, (л) фенил, (м) заместен фенил, в който заместителите са

X, Y и Z, (н) 1- или 2-нафтил, (о) заместен 1- или 2-нафтил, в който заместителите са X, Y и Z, (п) бифенил, (р) заместен бифенил, в който заместителите f'' са X , Y и Z , (с) -OR¹¹ и (т) -S(0 ) -С алкил ;

р 1-6 (13) С₃₁₀алкинил:

(14 '1 заместен С алкинил. в който един или повече от з-ю заместителите е (са) подбран между:

(а) хидрокси, ( б ) о к с о , (в) С алкокси,

1-6 (ж) -NR⁶R⁷, където R⁶ и R⁷ са дефинирани по-горе, (з) -NR⁶C0-C алкил, където R⁶ е дефинирано

1-6 (г) фенил-Cj _залкокси, (д) заместен фенил-С _залкокси, в който заместителите във фенила са X, Y и Z, (е ) -ОСО-С алкил,

1 - или

1- или 2-нафтил заместен

1-6 дефинирани по-горе, (к) -COOR⁶, където R⁶ е дефинирано по-горе, (л) -СНО, фенил.

заместен фенил, в който заместителите са

X, Y и Z,

1-6 по-горе, (к) -NR⁶C0 -С алкил.

1 -6 (з) -NR⁶r⁷, където R⁶ и R⁷ са дефинирани погоре , (и) -NR⁶C0-C, алкил. където R⁶ е дефинирано

1-6 (г) арил-С^алкокси , (д) заместен арил-С алкокси, в който заместителите във арила са X, Y и Z, (е) незаместен или заместен арилокси, в който заместителите по арила са X, Y и Z, (ж) -ОСО-С алкил,

1-6 (к) -NR⁽¹CO -С алкил-R’,

1-6 (з) -NR⁶r', където R⁶ и R⁷ са дефинирани погоре , (и) -NR^bCO-C алкил-R .

1-6 (г) арил-Cj _залкокси, (д) заместен арил-Cj _Залкокси, в който заместителите във арила са X, Y и Z, (е) незаместен или заместен арилокси, в който заместителите по арила са X, Y и Z, (ж) -ОСО-С алкил,

1-6 дефинирани по-горе, (к) -NR⁶CO -С алкил-R⁷,

1 -6 (д ’) -со₂н, (е' ) СО^-С^алкил , (ж' ) -С „циклоалкил и (з ' ) -OR¹¹, (iv) или R⁶ и R⁷ и N, с който са свързани образуват незаместен или заместен 3-7-членен хетероциклен пръстен, който може да съдържа един или два допълнителни хетероатома, подбрани независимо между групите 0, S(O)p, NR¹⁴, където R¹⁴е водород или С алкил, заместен или незаместен с фенил и р е 0, 1 или 2, (и) -NR⁶C0-C алкил-R⁷, където R⁶ и R⁷, са

1-6 (г) арил-С’₁_₃алкокси, (д) заместен арил-С _Залкокси, в който заместителите във арила са X, Y и Z, (е) незаместен или заместен арилокси, в който заместителите по арила са X, Y и Z, (ж ) -ОСО-С, алкил, (з) -NR%⁷, където R⁶ и R⁷ са независимо подбрани между:

(i ) водород, ( ii ) С ₁₀алкил, незаместен или заместен с един или повече заместители, подбрани между:

(а' ) арил, който може да бъде незаместен или заместен с X, Υ и Ζ,

(б' или ) хетероарил, който е заместен незаместен с X, Y и Z, (в' ) -он, ( г ' ) С, алкокси, (д' ) -со,н, (. е ' ) СО-С, .алкил. 2 1-6 (ж' ) -С „циклоалкил и ( з ¹ ) -OR¹¹,

(iii) С._ алкенил, незаместен или заместен с един или повече заместители, подбрани между:

(а') арил, който може да бъде неза местен или заместен с X, Y и Z, (б¹) хетероарил, който е заместен или незаместен с X, Y и Z, (в') -ОН, ( г ' ) С, алкокси ,

1. Съединение с формула I:

R¹ е подбран между (1) хетероарил;

2 а по-горе, (е) -CN, (ж) -СНО, (з) -CF₃, (и) -SR⁸, където R⁸ е водород, С^^алкил, трифлуорметил или фенил, (к) -SOR⁸, където R⁸ е дефинирано по-горе, (л) -SO₃R⁸, където R⁸ е дефинирано по-горе, (м) -CONR⁶R⁷, където R⁶ и R⁷ са дефинирани по-горе, (н) R⁹O(CH ) , където R⁹ и m са дефинирани по-горе,

2-6 (г) халоген, (д) - (CH ) -NR⁶R⁷, където R⁶, R⁷ и m са дефинирани

(2) водород;

2 1”6 (л) -NR⁶CONR⁶R⁷, (м) -OCONR⁶R⁷, (н) -C00R⁶, (о) -СНО, (п) арил, (р) заместен арил, в който заместителите са

X, Y и Z, (с) -OR¹¹ и (т) -S(0) -С,алкил;

Р 16 (7) хетероарил-С₃_₁₀алкенил, където алкениловата група съдържа от 1 до 4 двойни връзки;

2 1-6 (ж') -С„ „циклоалкил и ( з ’ ) -OR¹¹, ( iv ) или Р? и R' и Ν, с конто са свързани образуват незаместен или заместен 3-7-членен хетероциклен пръстен, който може да съдържа един или два допълнителни хетероатома, подбрани независимо между групите 0, 5(0).., NR¹⁴, където R¹⁴

Р е водород или С, алкил, заместен

(2) метил;

2. Съединение съгласно претенция 1, в което абсолютната конфигурация на формула I е дефинирана с формула III:

III

2 m по-горе, (е) -CN, (ж) -СНО, (з) -CF₃, (и) -SR⁸. където R° е водород. С, алкил. трифлуорметил

2- 6 (г ) халоген, (д) — ( СН,) -NR^bR\ където R^b, R' и m са дефинирани

2-нафтил, в който замесса X, Y и Z, бифенил, заместен бифенил, в който заместителите са X,

-OR¹¹ (у)

-S ( 0 )

-С алкил; р 1-6 (11) С₃_₁₀алкенил;

(12) заместен С алкенил, в който един или повече от заместителите е (са) подбран между:

(а ) хидрокси, ( б ) 0 к с о, (в ) С, алкокси,

(2) водород;

2 1 — 6 (л) -NR⁶CONR⁶R⁷, (м) -OCONR⁶R⁷, (н) -COOR⁶, (о) -CHO, (π) арил, (ρ) заместен арил, в който заместителите са

X , Υ и Ζ , ( с ) -OR¹¹ и (т) -S(0 ) -С алкил:

р 1 “ 6

R² е подбран между (1) дефинициите за R¹;

2 1-6 (л) -NR⁶CONR⁶R⁷, (м) -OCONR⁶R⁷, (н) -C00R⁶, (о) -СНО, (п) арил, (р) заместен арил, в който заместителите са

X , Υ и Ζ, ( с ) -OR¹¹ и (т ) ~S(0 ) -С алкил ;

р 1 ” 6 (7) хетероарил-С₃_₁₀алкенил, където алкениловата група съдържа от 1 до 4 двойни връзки;

(81 хетероарил~С₃__]0алкенил, където алкениловата група съдържа една до четири двойни връзки и където един или повече от алкиловите въглеродни атоми е заменен с група, подбрана между -NR⁶-, -0-, —S(0) -, -CO,-, -0 С-, -CONR⁶-, ρ 2 2

NR⁶CO- , -NR⁶CONR⁷-;

(9) заместен хетероарил-С ,„алкенил, където алкениловата група съдържа от една до четири двойни връзки и където един или повече от алкиловите водородни атоми е заменен с група, подбрана между -NR⁶-, -0-, -S(0) -, -CO -, -0_оС-, -CONR⁶-, NR⁶CO~, -NR⁶CONR⁷-, като хетероариловата група е заместена с X, Y и Z и алкиловата група може да бъде заместена с един или повече заместители, подбрани между:

(а) хидрокси.

(б ) оксо, (в ) С, алкокси.

2 16 (л) -NR⁶CONR⁶R⁷, (м) -OCONR⁶R⁷, (н) -COOR⁶, (о) -СНО, (п) арил, (р) заместен арил, в който заместителите са

X, Y и Z, (с) -0R¹¹ и (т ) -S( Ο) -С, алкил ;

р 1”о (5) хетероарил-С^^алкил, където един или повече от алкиловите въглеродни атоми е заменен с група, подбрана между -NR⁶-, -0-, -S(0) -, -CO,-, -0С-, -CONR⁶-, NR⁶C0-,

P 2

-NR⁶CONR⁷-;

(2) заместен хетероарил, в който заместителите са X, Y и Z;

3 * (о) -CH(ORⁿ) (OR¹³), където ^¹² и R¹³ са дефинирани погоре,

II , (п) R СО(СН₂)_и, където R⁹ и са дефинирани по-горе,

( 3 ) по-горе, -NR⁶C0-C, щлкил, където R⁶ е дефинирано 1—6 по-горе, (и) -C00R⁶, където R⁶ е дефинирано по-горе, (к) -сно, ( л) фенил, (м) заместен фенил, в който заместителите са X, Y и Z, (н) 1- или 2-нафтил, (0) заместен 1- или 2 -нафтил, в който замес- тителите са X, Y и Z, ( П ) бифенил, (р) заместен бифенил, в който заместителите са X, Y и Z, (е) -OR¹¹; (15) -R¹¹;

R³ е водород, хидрокси, OR¹¹ или С, алкокси;

( 3 ) -NR⁶CO-C алкил, където R⁶ е дефинирано 1-6 по-горе, (и) -COOR⁶, където R⁶ е дефинирано по-горе, (К) -СНО, (л) фенил, (м) заместен фенил, в който заместителите са X, Y и Z, (н) 1- или 2-нафтил, (о) заместен 1- или 2 -нафтил, в който замес- тителите са X, Y и Z, (п) бифенил, (Р) заместен бифенил, в който заместителите

са X, Y и Z (с) -OR¹¹ и (т) -S(O) —С алкил;

р 1-6

(13) С₃₁₀алкинил;

(14) заместен С₃₁₍₎алкинил, в който един или повече от заместителите е (са) подбран между:

(а) хидрокси, (б) оксо, (в) С, алкокси,

(3) фенил;

3.1.0⁴’⁹ ]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1-хидрокси-12-[2'-(4''-(Ι-Ν-метил-5-индолил)-окси-3'¹алилоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21, 27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1. О⁴’⁹) окта коз-18~ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1, 14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-М~метил-5-индолил)окси-3''-n-пропилоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло [22.3.1.0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1-хидрокси-12-[2'-(4''-(1-М-метил-5-индолил)-окси-3'’n-пропилоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19, 21 ,27-те.траме.тил-11 ,28-диокса-4-аза-триникло[22.3.1 . 0⁴’⁹] октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4' '-(1-К-метил-5-индолил )окси-3' '-i-пропилоксициклохексил)-'! '-метилвииил]-23,25-диметокси-13.19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло ί 22.3 . 1 . 0⁴'⁹] октакоз -1 8-ен-2,3,1 0,1 6-тетраон ;

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''- (1-Ν-етил-5-индолил) окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил1-23,25-диметокси-

13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1. 0⁴'⁹]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14,20-трихидрокси-12-[2’-(4''-(1 - Ь!-етил-5-индолил) окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-

13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1. 0^4,9]октакоз-18-ен-2.3,10,16-тетраон;

17-етил-1,20-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-^-етил-5-индолил)-окси-3''-метоксициклохексил)~1'-метилвинил]-23,25-диметокси27

13.19.21.27- тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3. 1 . 0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,1 6-тетраон ;

17-етил~1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-№-етил-5-индолил)-окси-3''-хидроксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-

13,19,21 , 27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трипикло[22.3.1 . 0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-алил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4' ’-(1 — N-етил-5-индолил)-окси-3 ' '-метоксициклохексил)- 1'-метилвинил j-23,25-диметокси-

13,19,21 ,27-те.траметил-1 1 ,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3. 1 . 0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-алил-1,14,20-трихидрокси-12-[2'-(4'' - (1-Я~етил-5-индолил)~ окси-3¹'-метоксициклохексил)-1 '-метилвинил]-23,25-диметокси-

13.19.21.27- тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1 . 0^4,9]октакоз-18-ен-2,3.10,16-тетраон;

17-алил-1,20-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-М-етил-5-индолил)~ окси-3¹'-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-

13,19,21 ,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1. 0^4,91октакоз-18-ен-2,3,10.16-тетраон:

3.1.0⁴'⁹]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1 ,14,20-трихидрокси-12-[2'-(4' '-(1-№-метил-5-индолил)-окси-3''-хидроксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трипикло [22.3.1.0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,20-ДИХИДРОКСИ-12-[2’-(4’'-(1-Н-метил-5-индолил)~ о.кси-3 ' ¹-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-

13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3. 1.0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17~етил~1,20-дихидрокси-12-[2'-(4' '-(1-N-метил-5-индолил)окси-3''-хидроксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси—13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса~4-аза-трицикло[22.3. 1.0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

(3) етил;

3. Съединение съгласно претенция 1, където хетероарилът е подбран от групата, включваща:

С nupunu/jutf ’) ( Г/Ща.щц J

Ши*

СХин0лиД)

С Хино&мин0 където Q е -М(Х)-, -0- или -S-.

(3) фенил;

(3) хетероарил - С_1-10алкил;

(4) заместен фенил, в който заместителите са X, Y и Z;

0⁴’⁹] октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4' '-(1' ' '-(2'' ' '-(изопропиламинокарбонилокси)етил)индол-5' ' '-ил)окси-3' '-метоксициклохексил )-1 '-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло [22.3.1.0^4,9]октакоз-18ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4' '-(1' ¹ '-(2' ' ' '-(1' ' ''' -пиперидинокарбонилокси)етил)индол-5'''-ил)окси-3''-метоксициклохексил )-1 '-метил винил ]-23,25-д им ет ок си-13,19,21 ,27-тетраметил -11 ,28-диокса-4-аза-трицикло [22.3.1.0⁴’⁹]октакоз-18ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14-дихидрокси-12—[2' — (4''-(1' ' '-(2' ’ ''-(1'' — морфолинокарбонилокси)етил)индол-5'''-ил)окси-3''-метоксициклохексил)-! '-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло [22.3.1. 0^4,9]октакоз-18ен—2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1¹ ' '-(2' ' ¹ '-(дифениламинокарбонилокси)етил)индол-5'''-ил)окси-3'¹-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло [22.3.1.0^4,9]октакоз-18ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14-дихидрокси-12 - [ 2 ' — ( 4 *'-(1''’-(2''''-(диетиламинокарбонилокси)етил)индол-5’’*-ил)окси-3''-метоксициклохексил)-! '-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил11 , 28-диокса-4-аза-трицикло [22.3.1.0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3,

10,16-тетраон;

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1 ' ' '-(2' ' ' ' -метансулфонилоксиетил)индол-5'''-ил)окси-3''-метоксициклохексил)-1'метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил -1 1,28диокса-4-аза-трипикло [22.3.1.0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3,

10,16-тетраон;

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4' '-(1 ' ' '-(2' ' ' '-азидоетил) индол-5'''-ил)окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2’ — (4’ '-(1' ' '-(2' ' ' '-аминоетилиндол-5'''-ил)окси-3'¹-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]23,25-диметокси-13,19,21, 27-тетра-метил-11,28-диокса-4-азатрицикло [ 22.3.1.0⁴’⁹] октакоз-1 8-ен-2,3 , 10,16-тетраон;

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4^! '-(1 ’ '’-t-бутилдиметилсилилоксиетоксиетилиндол-5'''-ил)окси-3''-метоксициклохексил)1¹-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетра-метил-11, 28-диокса-4-аза-трицикло [22.3.1.0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3,

10,16-тетраон;

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4' '-(1 ' ''-хидроксиетоксиетилиндол-5'''-ил)окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетра-метил-11,28диокса-4-аза-трицикло [22.3.1.0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3,10,

16- тетраон;

17- етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(3''-метокси-4' '-(1 ' ' '-(1' ' ' ' оксопроп-3''''-ил)индол-5'''-ил)оксициклохексил)-1'-метилвинил] — 2 3,25-диметокси-13,19,21,27-тетра-метил-11,28-диокса-4аза-трицикло [22.3.1.0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(3''-метокси-4' '-(1'' '-(1 ' ' ' ' карбоксиет-2' ' ' '-ил )ипдол-5' ' '-ил ) оксициклохексил)-1 '-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетра-метил-11,28-диокса4-аза-трицикло [22.3.1 . 0^4,9] октакоз-1 8-ен-2,3 ,

10,16-тетраон;

или техните фармацевтично приемливи соли.

0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-алил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-N-метил-5-индолил) окси-3' '-етоксициклохексил )-1'-метилвинил)-23,25-диметокси-

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-!^-етил-5-индолил)окси-3''-етоксициклохексил )-1'-метилвинил)-2 3,25-.диметокси-

13,19,21 ,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1 . 0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-алил-1-хидрокси-12-[2'-(4'1-N-метил-5-индолил)-окси-3’' метоксициклохексил)-1 '-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21 , *».* 27-тетраметил-11 ,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3. 1 .0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-№-метил-5-индолил)окси-3''-алилоксициклохексил)-1’-метилвинил]-23.25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.

(4) пропил;

4. Съединение съгласно претенция 3, където хетероарилът е подбран от групата, включваща:

X където X е дефинирано в претенция 1.

• (4) заместен хетероарил - С^^алкил, в който хетероарилната група е заместена с X, Y и Z и алкидната група може да бъде заместена с един или повече заместители, подбрани между:

(а) хидрокси, (б) оксо, (в ) С алкокси,

(5) 1- или 2-нафтил;

5-индолил)-окси-3''-хидроксициклохексил)-1'-метилвинил]-23, 25-диметокси-13,19,21, 27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.0⁴’⁹] октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,20-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-М-2-хидроксиетил-5индолил )-окси-3''-хидроксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25диметокси-1 3,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.0⁴·⁹ ]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-алил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-М-2-хидроксиетил-5индолил )-окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-алил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-К-2-хидроксиетил-5-индолил)-окси-3''-хидроксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25диметокси- 1 3,19,21 , 27-те.траметил-11 , 28-диокса-4-аза-трицикло [ 22.3 .1 . 0⁴’⁹] октакоз-1 8-ен-2,3,10,1 6-тетраон ;

17-етил-1 ,1 4-дихидрокси-1 2-[ 2 ' - ( 4 ' ' - (1-Ь1-бензил-5-индолил )окси-3¹'-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло [22.3.1 . 0⁴’⁹] октакоз-1 8-ен-2,3 , 10,1 6-тетраон ;

17-етил-1 ,14,20-трихидрокси-12-[2'-(4' '-(1-11-бензил-5-индолил)-окси-3''-метоксициклохексил) -1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло [22.3.1 . 0⁴’⁹] октакоз-1 8-ен-2,3 ,10,16-тетраон ;

17-етил-1,20-дихидрокси-12-[2'-(4'¹ -(1-М-бензил-5-индолил)окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-

13.19.21.27- тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1. 0⁴’⁹ ] октакоз-1 8-ен-2,3,10,16-тетраон ;

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'~(4''-(1-М-бензил-5~индолил)окси-3''-хидроксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло [22.3.1.0^4,9]октак 03-18-ен-2,3,10,1 6-тетраон ;

17-етил-1,14,20-трихидрокси-12-[2'-(4''-(1-М-бензил-5-индолил)-окси-3''-хидроксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25димет окси-13,19,21 , 27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,20-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-М-бензил-5-индолил)окси-3''-хидроксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21, 27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло [22.3.1.0⁴'⁹]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-алил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(1-М-бензил-5-индолил)окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-

13.19.21.27- тетраметил-11,28-диокса~4-аза-трицикло[22.3 .

(5) алил;

5. Съединение съгласнно претенция 1, където хетероарилът е:

R³ е независимо подбран между (1) водород;

(5) 1- или 2-нафтил;

(6) заместен 1- или 2-нафтил, в който заместителите са

X, Y и Z;

6. Съединение, подбрано от групата, включваща:

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(2-фуранил)метокси)3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,

19.21.27- тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1 .0⁴’⁹] октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(2-фуранил)метокси-3'’хидроксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,

21.27- тетраметил-11 ,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1. 0⁴ ’⁹ j октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-хидрокси-3''-(2-фуранил) -метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диме.токси-13,19,

21.27- тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,9] октакоз-18-е. н-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4 ' ’-(2-тиофен)метокси-3’ 'метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,

21 , 27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1. 0^4,9] октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(2-тиофен)-метокси-3'’ хидроксициклохексил)-1'-метил-винил]-23,25-диметокси-13,19, 21 ,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрииикло[22.3.1.0⁴’⁹] октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

21 ,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.О⁴'⁹] октакоз-1 8-ен-2,3,10,1 6-те.траон ;

17-етил-1,14-дихидрокси-12~[2'-(4''-хидрокси-3''-(2-тиофен)метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,2 5-диме.токси-13,19,

21 ,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0⁴ ’⁹ ] октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4'’-хидрокси-3’'-(3-тиофен) -метоксициклохексил)-1'-метил-винил]-23,25-диметокси-13,19,

21,27-тетраметил-11,28-диокса~4-азатрицикло[22.3.1.0⁴’⁹] октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(2-тиофен)-окси-3’'метоксициклохексил)-1'-метил-винил]-23,25-диметокси-13,19,

21, 27-тетраметил-11,28-диокса-4~азатрицикло[22.3.1.0^4,9] октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(2-бензотиенил)-окси3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,

19.21.27- тетраметил-11,28-диокса-4-азатриникло[22.3.1.0⁴’⁹] октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4' '-(5-индолил)-окси-3' '^w метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(5-индолил)-окси-3''хидроксициклохексил)-1'-метилвинил]~23,25-диметокси-13,19,

21.27- тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1.0⁴ ’⁹ ] октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14,20-трихидрокси-12~[2'- (4' '-(5-индолил )-окси** 3' '-метоксициклохексил)-1 '-метилвинил]-23,25-диметокси-13,

19.21.27- тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1. 0^4,9] октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1 ,20-дихидрокси-12-[2¹ -(4' '-(5-индолил)-окси-3' 'метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,

19.21.27- тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло [22.3.1.0^4,91 октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1-хидрокси-12-[2'-(4''-(5-индолил)-окси-3''-метокси циклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27-тетраметил-11,28-диокса-4-азатрицикло[22.3.1. 0^4,9]октакоз-18ен-2,3,10,16-тетраон;

17-алил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4''-(5-индолил)-окси-3''метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21 , 27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон:

17-алил-1,14-дихидрокси-12~[2'-(4' '-(5-индолил)- окси-3' 'хидроксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,

27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-алил-1,14,20-трихидрокси-12-[2'-(4''-(5-индолил)-окси-3''метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21, 27-тетраме.тил-11 ,28-диокса-4-аза-триникло[22.3.1 . 0⁴’⁹] октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон:

17-алил-1,20-дихидрокси-12-[2'-(4’ '-(5-индолил)-окси-3' 'метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23.25-диметокси-13,19,21 . 27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1,0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4’'-(5-индолил)-окси-3'' етоксициклохексил)-1'-метилвинил 1-23,25-диметокси-13,19,21 , 27-тетраметил~11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-алил-1,14-дихидрокси-12—[2'—(4''-(5-индолил)-окси-3'' етоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21, 27-тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1.0^4,9]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

17-алил-1-хидрокси-12-[ 2¹ - (4''-(5-индолил)-окси-3'’-метоксициклохексил )-1 '-метилвинил]-23,25-диметокси-13,19,21,27тетраметил-11,28-диокса-4-аза-трицикло[22.3.1,0⁴’⁹]октакоз-18-ен-2,3,10,16-тетраон;

’Ш*·

17-етил-1,14-дихидрокси-12-[2'-(4'1-Н-метил-5-индолил)окси-3''-метоксициклохексил)-1'-метилвинил]-23,25-диметокси-

(6) R¹¹;

X, Y и Z;

(6) заместен хетероарил-С алкил, където един или повече от алкиловите въглеродни атоми е заменен с група, подбрана между -NR⁶-, -0-, -S(0) -, -CO,-, -0,0-, -CONR⁶-, NR⁶CO~, -NR⁶CONR⁷-, като хетероариловата група е заместена с

(а) хидрокси, (б) оксо, (в ) С, алкокси,

(7) бифенил;

7. Фармацевтичен състав, съдържащ фармацевтичен носител и терапевтично ефективно количество от съединението съгласно претенция 1.

(7 ) -С₂_₃алкил-ОН (8) -С, „алкил-OR¹¹;

R³ е подбран между:

(7) бифенил;

I (8) заместен бифенил, в които заместителите са X, Y и (9) С алкил;

(10) заместен ₁₀алкил, в които един или повече от заместителите е (са) подбран между:

(а) хидрокси, (б) оксо, (в ) С алкокси, (г) арил-Cj _залкокси, (д) заместен арил-С^алкокси, в който заместителите във арила са X, Y и Z, (е) незаместен или заместен арилокси, в който заместителите по арила са X, Y и Z, (ж ) -ОСО-С алкил, (з ) -NR⁶r', където R⁶ и R⁷ са дефинирани по-горе, (и) -NR⁶CO-C алкил-R⁷, където R⁶ и R⁷, са

(8) заместен бифенил, в който заместителите са X, Y и Z;

(9) С^^алкил;

(10) заместен С₁₁₍₎алкил, в който един или повече от заместителите е (са) подбран между:

(а) хидрокси, (б) оксо, (в) С₁₍.алкокси, (г) арил-Cj _залкокси, (д) заместен арил-С₁₃алкокси, в който заместителите във арила са X, Y и Z, (е) незаместен или заместен арилокси, в който заместителите по арила са X, Y и Z, (ж) -ОСО-С алкил,

(8) хетероарил-С₃_₁₀алкенил, където алкениловата група съдържа една до четири двойни връзки и където един или повече от алкиловите въглеродни атоми е заменен с група, подбрана между -NR⁶-, -0-, -S(0) -, -CO -, -0.С-, -CONR⁶-, р 2 2

NR⁶C0-, -NR⁶C0NR⁷-;

(9) заместен хетероарил-С₃_₁₀алкенил, където алкениловата група съдържа от една до четири двойни връзки и където един или повече от алкиловите въглеродни атоми е заменен с група, подбрана между -NR⁶-, -0-, -S(O) -, -С0₂~, -0₂С-, -CONR⁶-, NR⁶C0-, -NR⁶CONR⁷-, като хетероариловата група е заместена с X, Y и Z и алкиловата група може да бъде заместена с един или повече заместители, подбрани между:

(а) хидрокси, (б) оксо, (в) С, алкокси, (г) арил-Cj _залкокси, (д) заместен арил-С₁₃алкокси, в който заместителите във арила са X, Y и Z, (е) незаместен или заместен арилокси, в който заместителите по арила са X, Y и Z, (ж) -ОСО-С алкил,

8. Метод за лечение на имунорегулаторни разтройства и заболявания, характеризиращ се с това, че включва администрирането на бозайници, които се нуждаят от такова лечение, на ефективно количество от съединението съгласно претенция 1.

9. Метод за лечение на резистентност при транспланта- ция, характеризиращ се с това, че включва администриране на бозайници, нуждаещи се от това на ефективно количество от съединението съгласно претенция 1.

10. Метод за получаване на съединение със структурна формула I:

I или фармацевтично приемлива негова сол, където:

R¹ е подбран между <етсроарил;

/ ·) заместен

-ίο заместен ί · kJ ιалкил, в който хетероарилиата

X, Y и Z и алкидната да бъде

Г' между

Т\ •з г> ί местителите по

X, Y

-0С0

г.

ПИ (б* ) хетероарил, който е замест

или незаместен с X, Y (в' ) -он, (г ’ ) С ,алкокси, 1-6 (д ’ ) -С0₂Н, (е¹ ) CO -С алкил , 2 1-6 (ж’ ) -С ,циклоалкил и ( з ’ ) -OR¹¹,

(iii ) C алкенил, незаместен или заместен с един или повече заместители, подбрани между:

(а') арил, който може да бъде незаместен или заместен с X, Y и Z, (с'1 хетероарил, който е заместен или незаместеп с X, Y и Z, (в’) -ОН, (τ') С алкокси.

!-Ь (Д’ ) -С0_зН, !е' ) CO -С алкил ,

9 ^Н 9 (р) R’OC(CH ) , където R^s и » са дефинирани по-горе, (С) -R¹¹;

η е 1 или 2;

характеризиращ се с това, че съединение със структурна формула Па:

НО

II където:

водород, метил или R²;

0 или (Η,

R³ водород, хидрокси или С алкокси;

R⁴ водород или R³ и R⁴ взет?

двойна.

R⁵ е метил, етил, пропил или алил;

η е 1 или 2;

взаимодейства с трихетероарилбисмутеи е формула:

дефинирапи πо-горе) в разтворител при температура вие на окислител и каталитично или трихлорацетимидат формула: ( R^x0'C=NH(СС1„) или

J (R²0)C=NH(СС1,) (където г а н и ч е π разтворител при температура 0С до температурата на кипене. на разтворителя, во органична или неорг или с алкилираш агент формула:

R'-LG или R“-LG (където LG е подходяща напускаща група

0^йС до температурата на кипене на разтворителя, па аминпа база.