BG98284A - Метод за получаване на .\-(3-(3-(1-пиперидинил метил) фенокси) пропил)ацетоксиацетамид хидрохлорид - Google Patents

Abstract

Метод за получаване на N-(3-(3-(l- пиперидинилметил)фенокси)пропил)ацетоксиацетамидхидрохлорид, характеризиращ се с това, че N-(3-(3-(l- пиперидинил)метил)фенокси)пропил)ацетоксиацетамид свободна осн ова се прекристализира и след това се третира с концентрирана солна киселина в среда от органичен разтворител при температура от -12 до 00С, за предпочитане от -8 до 60С.

Description

Изобретението се отнася до аетод за получаване на N-/3-/3-/1пиперидинилметил/ феноксипропил ацетоксиацета.ид хидрохлорид използвуван в клиничната практика като хистамин Hg рецепторен антагонист за лечение на сто .ашни и дуоденални язви.

В ЕР 024510 А / 11.03.81 г / е описан метод за получаване на феноксипропил аминови деривати с обща формула :

О_(СН₂) -УНСкедето R^ е водород,метил или етил, Pg е пиперидинов,пиролидинов или перхидроазепинов пръстен,Ρθ е водород или група с формула R^tL в която R₄ са низши алкиленови групи, Ϊ представлява водород,амино . .оно или диалкила.жно,хидроксиалкиламино, алканоиламино,хидрокси, ал коксиалканоилалкокси,фенокси,халофенокси,бензилокси или халобензилокси групи.

Най-активното съединение от серията е N- /3 - /3-71-пиперцщ

- 2 нилметил/феноксипропил ацетоксиедетаедц’la

В патентното описание е даден конкретен принер за получаване на структурния аналог на la - N-/3-/3-/ 1-пиролидинилетил/феноксипропил ацетокси ацета.дц чрез ацетилиране на М-/3-/3-/1-пиролцдинилетил/ фенокси пропил хидроксиацетшид с оцетен анхидрид при 100*С в отсъствие на органичен разтворител.Полученият краен продукт се пречиства чрез тънкослойна хроматография.

При аналогичн/i реакционни условия е получена 1а свободна база. Б патентното описание обаче липсват данни за начина на пречистване на 1а свободната без а,както и конкретни реакционни условия за получаване на 1а хлороводорсдна сол.

Настоящото изобретение има за цел да създаде промишлено приложим метод за получаване на N-/3-/3-7 1-пиперздинилметил/фенокси) пропил] ацетокси ацета :ид хидрохлорид,обозначаван по нататък като 1а,като същевременно този метод, да гарантира висок добив на 1а и съдържание на минимални органични примеси.

Получаването на 1а свободна база съгласно изобретението се осъществява чрез ацилиране на Н-/3-/3-/1-пиперидинил1метил/ фенокси) пропил? хддроксиацеталед II с оцетен анхидрид взет в съотношение от 1:1 9о 1:5 в полза на анхидрида,за предпочитане 1:3 в среда от сух толу- ; ол при кипене на реакционата смес.

Изолирането на 1а свободна база от реакционата смес се осъществява чрез следните последователни операции : отдестелирване на органичния разтворител от реакционата смес,разтваряне на получения остатък във вода,алкалидиране с 25 И-ов воден разтвор на а· .оняк,екстракция на суровия продукт с толуол.След концентриране на органичния екстракт под вакуум се получава 1а свободна база.

Установихме,че от голямо значение за постигане на вивоки качестве ни показатели на крачния продукт 1а хидрохлорид е химическата чистота;. на 1а свободна база.Пречистването на последната съгласно изобретението бе постигната чрез прекристализация из подходящ разтворител. Подходящи за целта са органични въглеводороди / бензол,толуол,ксилол/,етери / диетилов етер,петролеев етер/,кетони /ацетон/,алкохоли / метилов или етилов /,хексан или хептан използвувани индивидуално или смеси от тях.За предпочитане е сместа хексан-толуол в съотношение 1:1 до 5:1 за предпочитане 2:1.Кристализацията на 1а база се про© вещца при температурен интервал от 0 до 10 С за предпочитане от б до 8°С в продължение на 10 до 30 часа за предпочитане 20-22 часа.

K.H CL

-..........

/ <я . wet

СН₃СОСН₃

Така прекристализ иранеца 1а свободна база осигурява висока чистота на 1а хлорсвод сродна сол,чието допълнително пречистване не е необходимо.

Ние установихме,че превръщането на 1а свободна база в хлороводородната й сол силно зависи от характера на органичния разтворител използвуван като реакционна среда.йзненадващ бе феята, че 1а хлсроводородна сол се получава с висок добив и високи качествени показатели сало в среда от сух ацетон при строго подбрани реакционни условия.Използването на други полярни разтворители като абсолютен етанол или метанол води до значително завишаване на страничните органични примеси и понижаване на добива на крайния продукт.

Получаване на 1а хидрохлорид се получава съгласно изобретението чрез разтваряне на 1а свободна база в сух ацетон.Къ; получения разтвор предварително охладен до’ / -12¾ - 0°С / за предпочитане / -8

- 0°С / се дозира около 20 .чинут и 33-35 й-тна солна киселина до pH 3-3,5,след което сместа се разбърква от 10 до 30 минути за предпо.-4питане 20 минути и получената кристална утайка се отдилщрува и промива със сух ацетон.Така получения хидрохлорид на 1а е с висока химическа чистота и минимално съдържание на органични принеси до 1 / и не е необходимо допълнително пречистване.

Данните от елементния анализ ,ИЧ и ЯмР спектри напълно съвпадат с тези описани в ЕР 042510 методът съгласно изобретението е промишлено напълно приложим,което се потвърждава от резултатите от полупромишлените експерименти.

Методът съгласно изобретението се характеризира със следните пре имущества :

-пречистването на 1а свободна база се осъществява чрез проста прекристализация,а не чрез тънкослойна хроматография както е описано в ЕР 024510.

- получаването на 1а хидрохлорид с помощта на конц солна киселия е промишлено много по удобен метод в сравнение с използването на хлороводород газ според общоприетите класически методи за получаване на хлороводородни соли на оазични съединения.

Следните примери илюстрират изобретението без да го ограничават

Пример 1. Получаване на М-/3-/3-7 1-пиперединилметил/фенокс:)пропил) ацетокси ацета „ид 1а свободна база.

12,48 г / 0,04 мола / от N-/3-/3-/ 1-пиперединилметил/феноксщ) пропи^ хидроксиацетамщд се разтварят в 137 мл сух толуол.Към получения разтвор се прибавят 140 мл оцетен анхидрид.Реакционната смес се кипи в продължение на три часа при 100-103^оС.0хлащда се до 20-25°С й се прибавят 130 мл вода.Сместа се разбърква 30 минути,след, кетс 'се прибавят 28 ...и 25 $-ов воден разтвор на амоняк до pH около 9.След разбъркване 30 минути,органичния слой се отделя,а водния се екстрахи ра повторно с 30 .ил толуол.Обединените толуолни екстракти се промиват трикратно с по 52 .зл. зодз..Съш& се с натриев сулфат и разтворителя се отдестилирва под ваку-y..i до сухо.Към масло образния осатък представляващ 1а свободна база се прибавят 153 мл смес хексан-толуол в съотношение 2:1.Разбърква се до пълно разтваряне на продукта,след което се охлаад.а до о-3°С.При достигане на тави температура започва образуване на екристали ош 1а.Кристализацията продължава 22 часа. Изкрисализиралата 1а свободна база се филтрува и про.ива с 30 мл пресен хексан.Продуктът се суши под вакуу^ при температура не повече от 35°С,

Добив на 1а свободна база 10,8 г или 78 1·= от теоритичния доор т.т 58-30°C

Съдържание на органични примеси не повече от 2

При ;ер 2. Получаване на N-/3-/3-/ 1-пиперидинилметил/фенокси)пропиД ацетокси ецеталдц хидрохлорид 1а

Към 216 мл сух ацетон се прибавят 10,8 г / 0,03 мола / 1а свободна база.Разбърква се до пълно разтваряне на продукта,след което кш получения разтвор се прибавят 1,14 г активен въглен.След разбъркване 20 минути активния въглен се отфилтрува и получения филтрат се охлажда до / -10 - 8°С /.При тази температура се дозира на порции 3 мл 34 /ь-на солна киселина при непрекъснато разбъркване.След прибавяне на солната киселина,pH на сместа е в интервал 3-3,5 при което започват да се образуват кристали от 1а хидрохлорид.Кристалната маса се разбърква в продължение на 20 минути,след което продукта се филтрува и про..ива с 90 мл пресен ацетон до pH на филтрата около 6. Суши се под вакуум при 4550°С

Добив на 1а хидрохлорид. 10 г или 85 / от теорията.

Количествено стдържание над 98 %

Седържание на органични примеси до 1,5 '4.

и

J-H-Hop / >iS 0 /ά ρρ : : 1,46 / м,6Н, /CHg/от пиперидяновия пръ стен, 1,94 / н,2Н, C-CHg-C /,2,02 / с,ЗН,С0СН₃/, 2,30 /и,4Н, N/CHg/g от пиперидиновия пръсте, 3,35 / с,2Н, N-CHg-A't /,3,47 / м,2Н, N-CHg/ 3,98 / M,2H,0-CHg /,4,46 /c,2H,C0-CHg-0 /, 6,52-7,20 /м,4Н,,

6,80 / уширен с,1Н,АЕН,обменя се с Д_Р0 /

Claims (3)

1. АВТОРСКИ ПРЕТЕНЦИИ

   1. Еетод за получаване на TE-Z3-/3-/ 1-пиперццжилиетил/фенокси) ' пропил] ацетокси ацетамид хидрохлорид характерезиращ се е това,че N/3-73-7 1-пиперидинилметил/ фенокси) пропил] хедроксиацетамид се ацетилира с оцетен анхидрид в среда от толуол и следваща прекристализация на получената N-ZS-/3-/ 1-пиперидинилиетил/ фенокси) пропил/ ацетокси ацетамид свободна база,след което последната се третира с концентрирана солна киселина в среда от органичен разтворител при температура от -12 до 0°С за предпочитане от -8 до -6°С.
2. 2. Метод за получаване съгласно претенция 1 характерезиращ се с това,че прекристализацията на N-$-/3-/ 1-пиперединилметил/фенокс^ пропил] ацетокси ацетамид свободна база се осъществява в среда от ароматни въглеводороди, етери, нисши алкохоли,хексан или хептан използвувани индивидуално или смеси от тях за предпочитане смес от хексан и толуол.
3. 3. Метод за получаване съгласно претенция 1 характеризиращ се с това,че органичните разтворители използвани като реакционна среда при получаването на К-23-/3-/ 1-пипервдинилметил/фенокси) пропил) ацетокси ацетапид хидрохлорид могат да бъдат кетони или низши алкохоли за предпочитане ацетон.