[go: up one dir, main page]

BG62729B1 - Производни на 1-(2-оксо-ацетил)-пиперидин-2-карбоксилни киселини като сенсибилизатори на мултилекарственоустойчиви ракови клетки - Google Patents

Производни на 1-(2-оксо-ацетил)-пиперидин-2-карбоксилни киселини като сенсибилизатори на мултилекарственоустойчиви ракови клетки Download PDF

Info

Publication number
BG62729B1
BG62729B1 BG99585A BG9958595A BG62729B1 BG 62729 B1 BG62729 B1 BG 62729B1 BG 99585 A BG99585 A BG 99585A BG 9958595 A BG9958595 A BG 9958595A BG 62729 B1 BG62729 B1 BG 62729B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
straight
branched
groups
alkyl
group
Prior art date
Application number
BG99585A
Other languages
English (en)
Other versions
BG99585A (bg
Inventor
David Armistead
Jeffrey Saunders
Joshua Boger
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharmaceuticals Incorporated filed Critical Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Publication of BG99585A publication Critical patent/BG99585A/bg
Publication of BG62729B1 publication Critical patent/BG62729B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до съединения с формула, които запазват, повишават или възвръщат чувствителността на клетките спрямо терапевтични или профилактични агенти. Изобретението се отнася и до фармацевтични композиции, които ги съдържат. Съединенията и фармацевтичните композиции се прилагат при третиране на мултилекарственоустойчиви клетки, за предотвратяване развитието на такава устойчивост и в терапията на рака при наличието на мултилекарственоустойчиви клетки.

Description

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА
Настоящето изобретение се отнася до нови съединения, които запазват, повишават или възвръщат чувствителността на клетките спрямо терапевтични или профилактични агенти. Това изобретение се отнася също до фармацевтични композиции, които съдържат тези съединения. Съединенията и фармацевтичните композиции съгласно това изобретение са особено подходящи за третиране на мултилекарствено-устойчиви клетки, за предотвратяване на развитието на мултилекарствена устойчивост и за употреба в мултилекарствено-устойчивата терапия на рака.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Един съществен проблем, влияещ на ефикасността на хемотерапията, е еволюцията на клетките, които под въздействие на хемотерапевтично лекарство стават резистентни на множество структурно различни лекарства и терапевтични агенти. Проявата на такава мултилекарствена резистентност често настъпва в присъствието на свръхекспресия на 170-kDA мембранен Ргликопротеин (др-170). Протеинът др-170 присъства освен в раковите клетки и в плазмените мембрани на някои здрави тъкани и е хомоложен на бактериалните транспортни протеини (Hait et a!., Cancer Communications, Vol. 1(1), 35 (1989); West, TIBS, Vol. 15, 42 (1990)). Протеинът действува като изнасяща помпа, създавайки лекарствена устойчивост чрез активно извличане на токсични химикали. Въпреки че механизмът на действие на помпата е неизвестен,се предполага, че протеинът др-170 функционира чрез изхвърляне на вещества, които имат някои общи химични или физични характеристики, като хидрофобност, присъствие на карбоксилни групи или съществуване на спретнат глутатион (виж West).
Различни химични агенти са били прилагани с цел да се подтисне мултилекарствената устойчивост и да се възстанови чувствителността към лекарства. Макар че някои лекарства са подобрявали реакцията на MDRклетките спрямо хемотерапевтични агенти, те често са били съпровождани от нежелани клинични странични ефекти (виж Hait et al.). Така например, въпреки че широко възприетият имунодепресант циклоспорин A (CsA) може да сенсибилизира някои карциномни клетки спрямо хемотерапевтични агенти (Slater et al., Br. J. Cancer, Vol. 54, 235 (1986)), необходимата за постигането на този ефект концентрация продуцира значително имуноподтискане при пациенти, чията имунна система вече е била компрометирана от хемотерапията (виж Hait et al.). Аналогично на това, калциево-транспортни блокери, а също и калмодулинови инхибитори сенсибилизират мултилекарствено-резистентни (MDR) клетки, но също водят до нежелани физиологични ефекти (виж Hait et al.; Twentyman et al., Br. J. Cancer, Vol. 56, 55 (1987)).
Известни са съединения / патенти W0 92/ 00278, WO 92/19593 / за лечение при автоимунни болести, които се използуват при предпазване от или за значително намаляване отхвърлянето при трансплантация на костен мозък или на органи.
Известни са съединения на тетрахидропиран /патент GB 2, 247, 456/, използувани при третиране срещу отхвърляне при трансплантация на органи и при други автоимунни болести.
Разработки от по-ново време са довели до агенти, за които се твърди, че имат потенциално по-голямо клинично значение за сенсибилизирането на MDR-клетки. Тези агенти включват аналози на CsA, които нямат имунодепресивен ефект, като 11-метил-левцин циклоспорин (11-met-leu CsA) (виж Halt et ai.; Twentyman et al.) или агенти, които са ефективни при ниски дози, като имунодепресанта FK-506 (Epand и Epand, Anti-Cancer Drug Design 6, 189 (1991)). Въпреки това развитие, все още е налице необходимостта от ефективни агенти, които да могат да бъдат използувани за ресенсибилизиране на MDR-клетки спрямо терапевтични или профилактични агенти или да предотвратяват развитието на мултилекарствена резистентност.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО Настоящето изобретение се отнася до нови съединения, които са полезни за запазването, повишаването или възвръщането на чувствителността спрямо лекарства на мултилекарствено-резистентни (“MDR”) клетки, до съдържащи тези съединения композиции, както и до методи за тяхната употреба. Съединенията съгласно това изобретение могат да се използват самостоятелно или в комбинация с други терапевтични или профилактични агенти за запазването, повишаването или възвръщането на терапевтичните или профилактичните ефекти на лекарства в клетки и поспециално в MDR-клетки, или да предотвратяват създаването на MDRклетки. Съгласно една от съставките на това изобретение, тези нови съединения, композиции и методи се използуват успешно за подпомагане или повишаване ефективността на хемотерапевтични подходи за терапия или профилактика на рак и други заболявания.
Настоящето изобретение предлага също така и методи за получаване на съединенията съгласно това изобретение, както и на полезни за тези методи интермедиати.
Изобретението се отнася до съединения с обща формула (1)
където А е СН2, кислород, NH или N- (С 1-С4-алкил);
където В и D са независимо един от друг и означават водород, Аг, (С1-С10)-алкилни групи с права или разклонена верига, (С2-С10)-алкенилни или алкинилни групи с права или разклонена верига; заместени с (С5-С7)-циклоалкилни групи: (С1-С6)алкилни групи с права или разклонена верига, (С2-С6)-алкенилни или алкинилни групи с права или разклонена верига; заместени с (С5-С7)циклоалкенилни групи: (С1-С6)-алкилни групи с права или разклонена верига, (С2-С6)-алкенилни или алкинилни групи с права или разклонена верига; или Ar-заместени (С1-Сб)-алкилни групи с права или разклонена верига, (С2-С6)-алкенилни или алкинилни групи с права или разклонена верига; при това във всички случаи коя да е от СН2-групите на споменатите алкилни, алкенилни или алкинилни вериги може евентуално да бъде заменена от хетероатом, избран от групата, състояща се от 0, S, SO, S02, N и NR, където R се избира от групата, състояща се от водород, (С1-С4)алкилна група с права или разклонена верига, (С2-С4)-алкенилна или алкинилна групи с права или разклонена верига и (С1-С4)-мостова алкилна група, при което мостът се образува между азотния и въглеродния атом на споменатата хетероатом-съдържаща верига, така че да се образува пръстен; при това въпросният пръстен може да бъде кондензиран с Ar-група; или:
където Q е водород, (С1-С6)-алкилни групи с права или разклонена верига, (С2-Сб)-алкенилни или алкинилни групи с права или разклонена верига;
където Т е Аг или заместена 5- до 7-членна циклоалкилна група със заместители в положения 3 и 4, които са избрани независимо един от друг от група, състояща се от оксс, Еодород, хидроксил, О-(С1-С4)-алкилна или О-(С2-С4)-алкенилна групи;
където Аг е карбоцикличен ароматен остатък, избран от група, състояща се от фенил, 1-насртил, 2-нафтил, инденил, азуленил, флуоренил. антраценил, както и моно- и бициклични хетероциклени пръстенни системи с 5- или 6-членни индивидуални пръстени, които могат да съдържат в единия или двата пръстена общо 1 до 4 хетероатома, избрани измежду кислород, азот или сяра. Такива пръстенни състеми включват хетероциклени ароматни пръстени, избрани от групата, включваща 2-фурил, 3-фурил, 2тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, З-пиридил, 4-пиридилг пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пираксолил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, изоксазолил, изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,3,4тиащиазолил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, 1,3,5тритианил, индолизинил, индолило, изоиндолил, ЗН-индолил, индолинил, бензо[Ь]фуранил, бензо[Ь]тиофенил, 1Н-индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, пуринил, 4Н-хинолизинил, хинолинил, изохинолинил, цинолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,8-нафтиридинил, птеридинил, карбазаолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил и феноксазинил;
където Аг може да съдържа един до три заместителя, които са избрани независимо един от друг от група, състояща се от водород, халоген, хидроксил, нитро, трифлуорметил, трифлуорметокси, (С1-С6)алкилни групи с права или разклонена верига, (С2-С6)-алкенилни групи с права или разклонена верига, О- (С1-С4)-алкилни групи с права или разклонена верига, О- (С2-С4)-алкенилни групи с права или разклонена верига, 0-бензил, О-фенил, 1,2-метилендиокси, амино, карбоксил, N- (С1С5-алкил или алкенил с права или разклонена верига)-карбоксамиди, Ν,Νди- (С1-С5-алкил с права или разклонена верига или С2-С5-алкенил с права или разклонена верига)-карбоксамиди, N-морфолинокарбоксамид, Νбензилкарбоксамид, N-тиоморфолинокарбоксамид, N-пиколиноил* карбоксамид, 0-Х, СН2- (CH2)q- X, О- (CH2)q- X, (СНД- 0 - X и СН=СН-Х; където X е 4-метоксифенил, 2-пиридил, 3-лиридил, 4-пиридил, пиразил, хинолил, 3,5-диметилизоксазолил, изоксазоил, 2-метилтиазоил, тиазоил, 2тиенил, 3-тиенил и пиримидил, като q е 0-2;
където L е водород или U; М е водород или СН-U, при условие, че ако L е водород, тогава М е СН-U, или ако М е кислород, тогава L е U;
където U е водород, О- (С1-С4)-алкилни групи с права или разклонена верига; О- (С2-С4)-алкенилни групи с права или разклонена верига; (С1-С6)-алкилни групи с права или разклонена верига; (С2-С6)алкенилни групи с права или разклонена верига; (С5-С7)-циклоалкилни или (С5-С7)-циклоалкенилни групи, заместени с (С1-С4)- алкилни групи с права или разклонена верига или с (С2-С4)-алкенилни групи с права или разклонена верига; [(С1-С4)-алкил или (С2-С4)-алкенил] - Y или Y;
където Y е избран от група, състояща се от фенил, 1-нафтил, 2нафтил, инденил, азуленил, флуоренил, антраценил, 2-пиролинил, 3пиролинил, пиролидинил, 1,3-диоксолил, 2-имидазолинил, имидазолидинил,
2Н-пиранил, 4Н-пиранил, пиперидил, 1,4-диоксанил, морфолинил, 1,4дитианил, тиоморфолинил, пиперазинил, хинуклидинил и хетероциклени ароматни групи, дефинирани както по-горе;
където Y може да съдържа един до три заместителя, избрани независимо един от друг от група, включваща водород, халоген, хидроксил, нитро, трифлуорметил, трифлуорметокси, (С1-С6)- алкилни групи с права или разклонена верига, (С1-С6)-алкенилни групи с права или разклонена верига, О- (С1-С4)-алкилни групи с права или разклонена верига; 0- (С2-С4)алкенилни групи с права или разклонена верига, 0-бензил, 0-фенил, 1,2метилендиокси, амино и карбоксил;
където J е водород, (С1-С2)-алкилна група или бензил; К е (С1-С4)алкилна група с права или разклонена верига, бензил или циклохексилметил, или където J и К могат заедно да образуват 5-7 членен хетероцикличен пръстен, който може да съдържа хетероатом, избран от групата, включваща О, S, SO и S02;
където m е 0-3.
Стереохимията в положения 1 и 2 (формула I) може да бъде независимо една от друга R или S.
За предпочитане е поне един от В или D да бъде независимо един от друг права верига, завършваща с арилна група, т.е. група, представена с формулата - (СН2)Г - (X) - (СН2)5 - Аг, където г е 0-4;
s е 0-1;
Аг е дефиниран както по-горе, и всеки X е независимо избран от група, състояща се от СН2, 0, S, SO, SO2, N и NR, където R се избира от група, състояща се от водород, (С1-С4)- алкилни групи с права или разклонена верига, (С2-С4)-алкенилни или алкинилни групи с права или разклонена верига и (С1-С4)-мостов алкил, като мостът се образува между азотния атом и Аг-група.
Съгласно една от съставките на изобретението, хетероциклените ароматни групи се избират от група, включваща фуран, тиофен, пирол, пиридин, индолизин, индол, изоиндол, бензо[Ь]фуран, бензо[Ь]тиофен, 4Нхинолизин, хинолин, изохинолин, 1,2,3,4-тетрахидро-хинолин, изоксазол и
1,2,3,4-тетрахидроизохинолин.
Съгласно друга съставка на това изобретение поне един от В или D се избира от група, включваща (С2-С10)-алкинилна група с права или разклонена верига, заместена с (С5-С7)-циклоалкилов остатък (С2-С6)алкинилна група с права или разклонена верига, заместена с (С5-С7)циклоалкенилов остатък (С2-С6)-алкинилна група с права или разклонена верига и Ar-заместена (С2-С6)-алкинилна група с права или разклонена верига.
В обхвата на изобретението са също така съединения с формула (I), при които поне един от В или D е избран от група, състояща се от Аг', Аг’заместени (С2-С6)-алкилни групи с праза или разклонена верига и Аг’заместени (С2-С6)-алкенилни или алкинилни групи с права или разклонена верига; където Аг’ е Ar-група, заместена с един до три заместителя, избрани независимо един от друг от група, състояща се от N- (С1-С5-алкил или С2-С5-алкенил с права или разклонена верига)-карбоксамиди, Ν,Ν-ди-(С1-С5-алкил или С2-С5-алкенил с праза или разклонена верига)карбоксамиди, N-морфолинокарбоксамид, N-бензил карбоксамид, Nтиоморфолинокарбоксамид, N-пиколиноилкарбоксамид, О-Х, CH2-(CH2)q - X, О - СН2- (CH2)q - X, (CH2)q - 0 - X и СН=СН-Х; където X е 4-метоксифенил,
2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, пиразил, хинолил, 3,5-диметилизоксазоил, изоксазоил, 2-метилтиазоил, тиазоил, 2-тиенил, 3-тиенил и пиримидил, където q е 0-2.
Примери за някои предпочетени съединения с формула (I), където J и К заедно образуват 5-7-членен хетерсцикличен пръстен^са показани в Таблица 1 и по-нататък са илюстрирани с примерите за изпълнение на изобретението.
Трябва да се има предвид, че по отношение на аспектите на изобретението, свързани с употребата на описаните съединения при композиции или методи за третиране или профилактика на мултилекарствена устойчивост, тези съединения са представени с формула (I), дефинирана по-горе. По отношение на аспектите на настоящето изобретение, свързани с описаните тук нови съединения, тези съединения са представени с дефинираната по-горе формула (I), но с изключението, че В и D не могат да бъдат водород.
Таблица 1
Съед. η m в D Аг
2 1 0 3-(Пиридин-2-ил)- пропил З-Фенилпропил 3,4,5-Триметоксифенил
3 2 0 З-Фенилпропил З-Фенилпропил 3,4,5-Т риметоксифенил
4 2 0 З-Феноксифенил З-Фенилпропил 3,4,5-Т риметоксифенил
5 2 0 Фенил З-Феноксифенил 3,4,5-Т риметоксифенил
6 2 0 Фенил З-Фенилпропил 3,4,5-Т риметоксифенил
7 2 0 2-(Пиридин-2-ил)- етил З-Фенилпропил 3,4,5-Триметоксифенил
8 2 0 Е-3-[транс-(4- З-Фенилпропил 3,4,5-Т риметоксифенил
хидроксициклохексил)]-2-метил· ет-2-енил
Сьед. η m В D Аг
9 2 0 З-(Пиридин-З-ил)- пропил 3-Фенил пропил 3,4,5-Т риметоксифенил
10 2 0 Бензил З-Фенилпропил 3,4,5-Т риметоксифенил
11 2 0 Бензил З-(З-индолил)- пропил 3,4,5-Т риметоксифенил
12 2 0 2-Фенилетил З-Фенилпропил 3,4,5-Т риметоксифенил
13 2 0 2-(4-Метокси- фенил)етил З-Фенилпропил 3,4,5-Т риметоксифенил
14 2 0 2-(4-Метокси- фенил)етил З-Фенилпропил Фенил
15 2 0 3-(Н-бензимидазолил)пропил З-Фенилпропил 3,4,5-Т риметоксифенил
16 2 1 Бензил 2-Оенилетил 3,4,5-Т риметоксифенил
17 2 0 3-(4-Метокси- фенил)пропил З-Фенилпропил 3,4,5-Т риметоксифенил
18 2 0 З-(Пиридин-З-ил)- пропил З-Фенилпропил Фенил
19 2 0 3-(Пиридин-2-ил)- пропил З-Фенилпропил Фенил
20 2 0 3-(Пиридин-2-ил)- пропил З-Фенилпропил 3,4,5-Т риметоксифенил
21 2 0 3-(Пиридин-2-ил)- пропил З-Фенилпропил трет-Бутил
22 2 0 3-(Пиридин-2-ил)- пропил N-оксид З-Фенилпропил 3,4,5-Т риметоксифенил
23 2 0 3-[ЬЦ7-азаиндо- лил)-пропил З-Фенилпропил 3,4,5-Т риметоксифенил
24 2 0 З-(Пиридин-З-ил)- пропил 3-(4-Метокси- фенил)пропил 3,4,5-Т риметоксифенил
Съед. η m в D Аг
25 2 0 З-(М-пуринил)- пропил З-Фенилпропил 3,4,5-Т риметоксифенил
26 2 0 3-(4-Хидроксиме- тил фенил )пропил З-Фенилпропил 3,4,5-Т риметоксифенил
27 2 0 З-(Пиридин-З-ил)- пропил З-Фенилпропил З-Бензилоксифенил
28 2 0 З-(Пиридин-З-ил)- пропил З-Фенилпропил 3-алилоксифенил
29 2 0 З-(Пиридин-З-ил)- пропил З-Фенилпропил З-Изопропоксифенил
30 2 0 3-(Т иофен-2-ил)- пропил З-Фенилпропил 3,4,5-Т риметоксифенил
31 2 0 3-(4-Карбокси- фенил)пропил З-Фенилпропил 3,4,5-Триметоксифенил
32 2 0 З-Фенилбутил З-Фенилпропил 3,4,5-Триметоксифенил
33 2 0 2-Хидроксим етил фенил З-Фенилпропил 3,4,5-Триметоксифенил
34 2 0 2-Алил-окси- фенил 3-фенилпропил 3,4,5-Триметоксифенил
35 2 0 3-(3-Хидроксиметилфенил)пропил З-Фенилпропил 3,4,5-Т риметоксифенил
36 2 0 3-(3-Карбокси- фенил)пропил З-Фенилпропил 3,4,5-Триметоксифенил
37 2 0 З-Хидроксиме- тилфенил З-Фенилпропил 3,4,5-Триметоксифенил
38 2 0 2-Хидрокси- фенил З-Фенилпропил 3,4,5-Триметоксифенил
39 2 0 Пиридин-З-ил З-Фенилпропил 3,4,5-Т риметоксифенил
40 2 0 3-(Тиофен-2-ил)- 4-Фенилбутил 3,4,5-Триметоксифенил
пропил
Сьед. η m в D Аг
41 2 0 5-Фенилпентил З-Фенилпропил 3,4,5-Т риметоксифенил
42 2 0 З-Алилокси- пропил З-Фенилпропил 3,4,5-Триметоксифенил
43 2 0 3-f4-(N,N-AMMeтиламинкарбонил)-фенил]пропил З-Фенилпропил 3,4,5-Т риметоксифенил
44 2 0 3-[4-(морфолин- 4-карбонил)фенил]-пропил З-Фенилпропил 3,4,5-Т риметоксифенил
45 2 0 4-Алилоксибутил З-Фенилпропил 3,4,5-Триметоксифенил
46 2 0 З-Алилоксипроп- 1-инил З-Фенилпропил 3,4,5-Триметоксифенил
47 2 0 3-[4-(пиперидин- 1-карбонил)фенил]-пропил З-Фенилпропил 3,4,5-Триметоксифенил
48 2 0 5-Алилокси- нонил З-Фенилпропил 3.4,5-Триметоксифенил
49 2 0 Метил 3,5-Бис(бензил- окси)фенил 3,4,5-Т риметоксифенил
50 2 0 2-Алилоксиетил З-Фенилпропил 3,4,5-Т риметоксифенил
51 2 0 З-Алилокси-(Е)- проп-1-енил З-Фенилпропил 3,4,5-Триметоксифенил
52 2 0 3-[3-(морфолин- 4-карбонил)фенил]-пропил З-Фенилпропил 3,4,5-Т риметоксифенил
53 2 0 Дец-9-енил З-Фенилпропил 3,4,5-Т риметоксифенил
54 2 0 3-[4-(М-бензиламинкарбо-нил)- фенил]-пропил З-Фенилпропил 3,4,5-Т риметоксифенил
Сьед. η m в D Аг
55 2 0 3-[4-(тиоморфолин-4-карбонил)фенил]-пропил З-Фенилпропил 3,4,5-Т риметоксифенил
56 2 0 3-(морфолин-4карбонил)фенил-пропил З-Фенилпропил 3,4,5-Триметоксифенил
57 2 0 3-[4-(1-метилпиперазин-4карбонил)фенил]пропил З-Фенилпропил 3,4,5-Т риметоксифенил
58 2 0 3-[4-(1-бензилпиперазин-4карбонил)фенил]пропил З-Фенилпропил 3,4,5-Т риметоксифенил
59 2 0 3-[3-(М-бензиламинкарбонил)фенил]пропил З-Фенилпропил 3,4,5-Триметоксифенил
60 2 0 3-[4-(М-пиридин- 2-иламинкарбонил)- фенил]пропил З-Фенилпропил 3,4,5-Т риметоксифенил
61 2 0 Пиридин-З-ил 3-(Пиридин-3- ил)-пропил 3,4,5-Т риметоксифенил
62 2 0 Проп-2-енил 3,4-Бис-(пири- дин-4-илметок- си)фенил 3,4,5-Т риметоксифенил
63 2 0 Пиридин-З-ил 3-(Пиридин-4- 3,4,5-Т риметоксифенил
илметокси)фенил
η m в D Аг
2 0 З-Фенилпропил 3-(Пиридин-4ил метокси)фенил 3,4,5-Триметоксифенил
2 0 З-Фенилпропил 3,4-Бис-(пиридин-4-илметокси)фенил 3,4,5-Триметоксифенил
2 0 Метил 3,4-Бис-(пиридин-4-илметокси)фенил 3,4,5-Триметоксифенил
2 0 З-Фенилпропил 2,3,4-Трис-(пи- ридин-4-илметокси)фенил 3,4,5-Т риметоксифенил
2 0 З-Фенилпропил 3-(морфолин-4- карбонил)-4- (пиридин-4-илметокси)фенил 3,4,5-Т риметоксифенил
2 0 Метил З-Фенилпропил 3,4,5-Трис-(пи- ридин-4-илметокси)фенил 3,4,5-Трис-(пи- ридин-4-илметокси)фенил 3.4.5- Т риметоксифенил 3.4.5- Триметоксифенил
2 0 Метил 3,5-Бис-(пиридин-4-илметокси)фенил 3,4,5-Триметоксифенил
2 0 3,5-Бис-(пири- дин-4-илметок- си)фенил Метил 3,4,5-Триметоксифенил
Съед. η m в D Ат
73 2 0 Метил 3,5-Бис-(пиридин-4-илметокси)-4-метилфенил 3,4,5-Т риметоксифенил
74 2 0 Етил 3,4,5-Трис-(пи- ридин-4-илметокси)фенил 3,4,5-Т риметоксифенил
75 2 0 3,4,5-Трис-(пи- ридин-4-ил- метокси)фенил Етил 3,4,5-Триметоксифенил
76 2 0 Метил 3,4,5-Трис-(пиразин-2-илметокси)фенил 3,4,5-Т риметоксифенил
77 2 0 Метил 3,4,5-Т рис-(пи- ридин-4-ил- метокси)фенил 3,4-Диметоксифенил
78 2 0 Етенил 3,4,5-Трис-(пи- ридин-4-илметокси)фенил 3,4,5-Триметоксифенил
79 2 0 3,4,5-Т рис-(пи- ридин-4-ил- метокси)фенил Етенил 3,4,5-Т риметоксифенил
80 2 0 Пропил 3,4,5-Трис-(пи- ридин-4-ил- метокси)фенил 3,4,5-Т риметоксифенил
81 2 0 3,4,5-Т рис-(пи- ридин-4-ил- метокси)фенил Пропил 3,4,5-Триметоксифенил
Съед. η m в D Аг
82 2 0 Метил 3,4,5-Трис-(тиофен-3-илметокси)фенил 3,4,5-Т риметоксифенил
83 2 0 3,4,5-Трис-(тиофен-3-илметокси)фенил Метил 3,4,5-Т риметоксифенил
84 2 0 Метил 2-изопропокси- 3,4-бис-(пиридин-4-илметокси)-фенил 3,4,5-Т риметоксифенил
85 2 0 2-изопропокси- 3,4-бис-(пиридин-4-илметокси)-фенил Метил 3,4,5-Триметоксифенил
86 1 0 Метил 3,4,5-Трис-(пи- ридин-4-илметокси)фенил 3,4,5-Триметоксифенил
87 1 0 3,4,5-Трис-(пи- ридин-4-ил- метокси)фенил Метил 3,4,5-Триметоксифенил
88 2 0 Метил 3,4,5-Трис-(пиридин-4-илметокси)фенил 3,4,5-Т риметоксифенил
89 2 0 Бензилоксиметил Бензилокси- фенил 3,4,5-Триметоксифенил
90 2 0 Метил 3,4,5-Т рис- (бензил-окси)- фенил 3,4,5-Т рим етоксифенил
Съед. η m в D Аг
91 2 0 З-Фенилпропил 3-(пиридин-3-ил- карбонил)фенил 3,4,5-Т риметоксифенил
92 2 0 3-(пиридин-3-ил- карбонил)фенил З-Фенилпропил 3,4,5-Т риметоксифенил
93 2 0 З-Фенилпропил 3-(пиридин-4-ил- метокси)фенил 3,4-Диметоксифенил
94 2 0 З-Фенилпропил 3-(пиридин-4-ил- карбонил)фенил 4-Бензилокси-3,5- диметоксифенил
95 2 0 З-Фенилпропил 3-(пиридин-4-ил- карбонил)фенил 4-Алилокси-3,5- диметоксифенил
96 2 0 З-Фенилпропил 3-(пиридин-4-ил- карбонил)фенил З-Бензилокси-4- метоксифенил
97 2 0 З-Фенилпропил 3-(пиридин-4-ил- карбонил)фенил З-Алилокси-4- метоксифенил
98 2 0 З-Фенилпропил 3-(пиридин-4-илкарбонил)фенил 3-[-3-фенил-(Е)-проп-2- енил]-4-метоксифенил
99 2 0 З-Фенилпропил 4-(пиридин-4-ил- карбонил)фенил 4-Бензилокси-3,5- диметоксифенил
100 2 0 З-Фенилпропил 4-(пиридин-4-ил- карбонил)фенил З-Бензилокси-4- метоксифенил
101 2 0 З-Фенилпропил 3-(пиридин-4-ил- карбонил)фенил 3,4,5-Т рим етоксифенил
102 2 0 З-Фенилпропил 3-(пиридин-4-ил- карбонил)фенил 3,4-Диметоксифенил
103 2 0 З-Фенилпропил Фенил З-Бензилокси-4- метоксифенил
104 2 0 З-Фенилпропил Фенил 4-Бензилокси-3,5-
диметоксифенил
Сьед. η m в D Аг
105 1 0 З-(Пиридин-З-ил)- пропил З-Фенилпропил трет-Бутил
106 2 0 З-(Пиридин-З-ил)- пропил 3-(Пиридин-3- ил)-пропил 3,4,5-Т риметоксифенил
107 1 0 Бензилоксиметил Бензилокси- фенил 3,4,5-Триметоксифенил
108 1 0 З-(Пиридин-З-ил)- пропил 3-(П иридии-3- ил)-пропил 3,4,5-Триметоксифенил
109 2 0 З-(Пиридин-З-ил)- пропил 3-(Пиридин-3- ил)-пропил Изопропил
110 2 0 З-(Пиридин-З-ил)- пропил 3-(Пиридин-3- ил)-пропил Тиофен-2-ил
111 2 0 З-(Пиридин-З-ил)- пропил 3-(Пиридин-3- ил)-пропил 3,4-Метилендиокси- фенил
112 2 0 З-(Пиридин-З-ил)- проп-2-инил 3-(Пиридин-3- ил)-проп-2-инил 3,4-Метилендиокси- фенил
113 2 0 З-(Пиридин-З-ил)- προη-2-инил 3-(Пиридин-3- ил)-проп-2-инил 3,4,5-Т риметоксифенил
114 2 0 3-(Пиридин-2-ил)- пропил 3-(Пиридин-2- ил)-пропил 3,4,5-Т риметоксифенил
115 2 0 Изопропил 3,4,5-Трис-(пи- ридин-4-ил- метокси)фенил 3,4,5-Триметоксифенил
116 2 0 3,4,5-Трис-(пи- ридин-4-ил- метокси)фенил Изопропил 3,4,5-Т риметоксифенил
117 2 0 Проп-2-енил 3,4,5-Трис-(пи- 3,4,5-Т риметоксифенил
ридин-4-илметокси)фенил
Съед. n m В D_________________Ar_________
118 2 0 3,4,5-Трис-(пи- Проп-2-енил 3,4,5-Триметоксифенил ридин-4-илметокси)фенил
Най-предпочетените съединения съгласно това изобретение са 4пиридин-3-ил-1-(3-пиридин-3-ил)пропил-бутилов естер на(5)-1-(2-оксо-2(3,4,5-триметоксифенил)ацетил)пиперидин-2-карбоксилна киселина, както и 4-пиридин-3-ил-1-(3-пиридин-3-ил)пропил-бутилов естер на (R)-1-(2-okco-2(3,4,5-триметоксифенил)ацетил)пиперидин-2-карбоксилна киселина, а също така и фармацевтично приемливи техни производни и техни смеси.
Съгласно настоящата употреба, съединенията от това изобретение, включително съединенията с формула са дефинирани така, че включват и техни фармацевтично приемливи производни, фармацевтично приемливо производно означава всяка фармацеБ· ично приемлива сол, естер или сол на такъв естер на съединение съгласно *ова изобретение или всякакво друго съединение, което при прилагане на пациент е способно да продуцира (директно или индиректно) съединение от това изобретение или метаболит или негов остатък, характеризиращи се със способността да поддържат, повишават или възвръщат чувствителността на MDR-клетките спрямо терапевтични или профилактични агенти или да предотвратява развитието на мултилекарствена резистентност.
Съединенията съгласно това изобретение, представени с формула (I)? могат да бъдат получени при използуване на всякаква конвенционална техника. За предпочитане е тези съединения да се синтезират по химически начин от широко достъпни изходни вещества, като алфа-амино киселини. Модуларни и конвергентни методи за получаване на тези съединения са също за предпочитане. При конвергентния подход например се съединяват големи фрагменти от крайния продукт на финалните стадии на синтеза, вместо да се добавят постепенно малки фрагменти към растящата молекулна верига.
На Схема 1 е илюстриран представителен пример за конвергентен процес за получаване на съединения с формула (I’), които са предпочетена подгрупа на съединенията с формула (I), където А е кислород. Процесът включва естерификация на защитена алфа-амино киселина с формула (X), където Р е защитна група, с алкохол с формула (XI). Защитените алфаамино киселини са добре познати в тази научна област и много от тях са търговски достъпни. Така например, обикновените защитни групи и удобните методи за защита на аминокиселини са описани в: Т. W. Greene, Р. G. М. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2nd Ed., John Wiley and Sons, New York (1991). За защита на азотния атом в съединения с формула (X) се предпочитат алкоксикарбонилни групи, а най-вече третбутоксикарбонил (Вос), бензилоксикарбонил (Cbz), алилоксикарбонил (Alloc) и триметилсилилетоксикарбонил (Теос).
След естерификацията, съединенията с формула (XII) се освобождават от защитата при подходящи условия (виж по-горе Greene) и свободната аминсхрупа на (XIII) след това се ацилира със съединение с формула (XIV) или с негово активирано производно, при което се получава съединение с формула (Г). Методи за активиране на карбоксилната функция в карбоксилните киселини, като тези с формула (XIV), са добре познати и много активиращи агенти са търговски достпни.
Алкохоли с формула (XI), където m е 0 (ХГ^също могат да бъдат / удобно получени, например както е илюстрирано на Схеми 2 и 3. Реакцията между органометален реагент с формула (XV) и алдехид с формула (XVI) води до алкохоли с формула (XI') (Схема 2).
Съгласно друга алтернатива (Схема 3), 1,6-хептадиин-4-ол може посредством катализирана от метали реакция да се свърже с ароматни халогениди с формула (XVII), при което се получават алкохоли с формула
Схема 1
Схема 2 (XV) (XVI)
В—Metal +
Схема 3
он
А/,----На!
+
Аг3----На|
(XVIII) текста (XVII) и Аг^ са независимо избрани Ат групи, както са дефинирани в *1' кат.
(XVIII). Последващо хидрогениране дава алкохоли с формула (XI”), една предпочетена подгрупа от алкохолите с формула (XI).
По такъв начин, настоящето изобретение също така предлага и метод за получаване на съединения с формула (Г), включващ следните етапи:
а) естерифициране на защитена амино киселина с (формула (X) с алкохол с формула (XI) до получаване на интермедиата с формула (XII);
б) снемане на защитата на амино-групата на интермедиата с формула (XII) за получаване на амино-естер с формула (XIII);
в) ацилиране на свободната амино-група на съединението с формула (XIII) посредством съединение с формула (XIV) или негов активирано производно.
Специалистите с нормална подготовка в областта ще могат да разберат, че посредством процесите, илюстрирани на синтетичните Схеми 1, 2 и 3;могат лесно да се получат много разнообразни съединения с формула (I). Същите процедури могат да се използуват за получаването на голям брой различни крайни продукти, като се варират изходните материали.
Така например, съединения с формула (I”) (не е показана), където А е NH или N-(C1-C4 алкил)?могат да се получат чрез реакция на пептидно свързване между карбоксилна киселина с формула (X) и амин с формула (XI”') (не е показана) до получаването на амид с формула (XII'). Този етап е аналогичен на първата реакция на естерификация на Схема 1. Етапите, водещи от (ΧΙΓ) до (Г)?са аналогични на тези, водещи от (XII) до (Г), показани на Схема 1.
Оптически активни съединения с формула (I) могат също да се получат при използуване на оптически активни изходни материали, като по този начин се избягва необходимостта от разделяне на енантиомери или от разделяне на диастереоизомери на по-късните етапи на синтезата.
Специалистите с нормална подготовка в областта ще могат също така да разберат, че горните синтетични схеми не включват всички възможни начини, по които могат да се получат съединенията или интермедиатите съгласно това изобретение. За специалистите с нормална подготовка в областта ще са ясни и други методи или модификации на горните общи схеми.
Съединенията съгласно настоящето изобретение могат да бъдат модифицирани чрез добавка на подходящи функционални групи за повишаване на специфични техни биологични свойства. Такива модификации са познати на специалистите в областта и включват такива, които повишават биологичното проникване в дадена биологична система (например кръв, лимфатична система, централна нервна система), повишават възможностите за орално приложение, повишават раз_воримосгта с оглед прилагането чрез инжекции, променят метаболизма и променят скоростта на екскреция.
Съединенията съгласно настоящето изобретение се характеризират със способността да повишават, възстановяват или поддържат чувствителността на MDR-клетките спрямо цитотоксични съединения, като например такива, типично използвани е хемотерапията. Въз основа на тази способност, съединенията съгласно настоящето изобретение се използуват успешно като хемосенсибилизиращи агенти, за повишаване на ефективността на хемотерапията при индивиди, които са под въздействието на лекарствено-устойчиви форми на ра<, тумори, метастази или други заболявания. В добавка към това, съединенията съгласно настоящето изобретение са способни да поддържа’ чувствителността на нерезистентни клетки спрямо терапевтични или профилактични агенти. Следователно, съединенията съгласно настоящето изобретение са полезни при третирането или профилактиката на мултилекарствена резистентност при пациенти. Терминът “пациент, който се използува тук, се отнася до млекопитаещи, включително хора. Терминът “клетки означава клетки на млекопитаещи, включително човешки клетки.
Използуваните тук термини “сенсибилизиращ агент”, “сенсибилизатор”, “хемосенсибилизиращ агент, хемосенсибилизатор” и “MDR-модификатор” означават съединение, което има способността да повишава или да възстановява чувствителността на MDR-клетки или да запазва чувствителността на нерезистентни клетки спрямо един или повече терапевтични или профилактични агенти. Терминът MDR-сенсибилизиране, “сенсибилизиране” и ресенсибилизиране” се отнасят до действието на такова съединение за поддържане, повишаване или възстановяване на чувствителността спрямо лекарства.
Съгласно една от съставките на настоящето изобретение, съединенията от това изобретение, които са полезни за повишаване, възстановяване или поддържане на чувствителността спрямо лекарства, са също способни да се свързват с протеин FKBP-12 или други сродни FK-506 свързващи протеини, като FKBP-13, FKBP-26 и FKBP-52. Тестове in vitro на тези съединения (данните не са показани) демонстрират, че агентите се свързват с FKBP-12. По такъв начин, това изобретение включва също така един клас от различни от FK-506 хемосенсибилизиращи агенти, които се характеризират със способността да се свързват с FK-свързващ протеин-12 или със сродни FK-свързващи протеини; включват се също фармацевтични композиции, съдържащи такива агенти и физиологически приемливи спомагателни вещества, носители и двигателни вещества, както и методи за използуване на тези композиции за третиране или профилактика на мултилекарствена резистентност при пациенти.
Предпочитани съединения, подходящи за употреба при предотвратяване или изменяне на мултилекарствената резистентност.,са такива, които не са съществено имуноподтискащи при клинично полезни профилактично или терапевтично активни дози - т.е., техният имуноподтискащ ефект (ако има такъв) не доминира стойността на сенсибилизиращата активност на съединенията върху пациента. Такива имуноподтискащи свойства могат да бъдат установени чрез тестове in vitro, предвидени в Патентни заявки на САЩ No 07/547,814 (сега Патент на САЩ 5,192,773), 07/704,734, 07/697,785 и 07/881,152, с което се включва тяхното откриване.
Съединенията съгласно настоящето изобретение могат да се използват под формата на фармацевтично приемливи соли с неорганични или органични киселини и бази. Такива соли съдържат между другите следните: ацетати, адипати, алгинати, аслартати, бензоати, бензенсулфонати, бисулфати, бутирати, цитрати, камфорати, камфорсулфонати, циклопентанпропионати, диглюконати, додецилсулфати, етансулфонати, фумарати, глюкохептаноати, глицерофосфати, хемисулфати, хептаноати, хексаноати, хидрохлориди, хидробромиди, хидройодиди, 2-хидроксиетансулфонати, лактати, малеати, метансулфонати, 2-нафталенсулфонати, никотинати, оксалати, памоати, пектинати, персулфати, 3-фенил-пропионати, пикрати, пивалати, пропионати, сукцинати, тартарати, тиоцианати, тозилати и ундеканоати. Соли с бази включват амониеви соли, соли на алкални метали като натриеви и калиеви соли, соли на алкалоземни метали като калциеви и магнезиеви соли, соли с органични бази като соли с дициклохексиламин и N-метил-О-глюкамин, както и соли с амино киселини като аргинин, лизин и така нататък. Също така, базичните азотхъдържащи групи могат да бъдат кватернизирани с агенти като нисши алкилхалогениди, например метил, етил, пропил и бутил хлориди, бромиди и йодиди; диал кил сулфат и, като диметил, диетил, дибутил и диамилсулфати; дълговерижни халогениди, като децил, лаурил, миристил и стеарил хлориди, бромиди и йодиди; аралкил халогениди, като бензил и фенетил бромиди и други. По такъв начин се получават водо- или маслоразтворими или дисперсионни продукти.
Съединенията съгласно настоящето изобретение могат да се прилагат орално, парентерално, чрез инхалационен спрей, повърхностно, ректално, през носа, през устата, вагинално или посредством имплантиран резервоар под формата на дозирани формулировки, съдържащи конвенционални нетоксични фармацевтично-приемливи носители, спомагателни вещества и двигателни вещества. Използуваният тук термин парентерален включва подкожни, интравенозни, мускулни, интра^артикуларни, интрасиновиални, интрастернални, интратекални, интрахепатни, интралезийни и интракраниални инжекционни или инфузионни техники.
Фармацевтичните композиции съгласно настоящето изобретение включват кое да е от съединенията от това изобретение или негова фармацевтично приемлива сол, както и какъв да е фармацевтично приемлив носител, спомагателно вещество или двигателно вещество. Фармацевтично приемливи носители, спомагателни вещества и двигателни вещества, които могат да се използуват във фармацевтичните композиции съгласно настоящето изобретение,включват следните, без обаче да се ограничават с тях: йонообменни вещества, алуминиев оксид, алуминиев стеарат, лецитин, серумни протеини като човешки серумен протеин, буферни вещества, като фосфати, глицин, сорбинова киселина, калиев сорбат, частични глицеридни смеси от наситени растителни мастни киселини, вода, соли на електролити като протамин сулфат, динатриев хидрогенфосфат, калиев хидрогенфосфат, натриев хлорид, цинкови соли, колоиден силициев оксид, магнезиев трисиликат, поливинил пиролидон, вещества на целулозна основа, полиетилен гликол, натриева карбоксиметил-целулоза, полиакрилати, восъци, полиетилен-полипропиленови блок-полимери, полиетилен гликол и ланолин.
Съгласно настоящето изобретение, фармацевтичните композиции могат да бъдат под формата на стерилни инжекционни препарати, например стерилна инжекционна водна или маслена суспензия. Тази суспензия може да бъде формулирана съобразно техниките, известни на специалистите в областта, като се използуват подходящи диспергиращи или омокрящи и суспендиращи агенти. Стерилният инжекционен препарат мож£да бъде също така стерилен инжекционен разтвор или суспензия в нетоксичен парантерално-приемлив разредител или разтворител, например разтвор в
1,З-бутандиол. Към приемливите двигателни вещества и разтворители, които могат да бъдат използвани, спадат: вода, разтвор на Ringer и изотоничен разтвор на натриев хлорид. В допълнение, конвенционално използувани като разтворители или суспензионни среди са стерилни масла. За целта могат да се използват всякакви стерилни масла, включително моно- и диглицериди. Мастни киселини, като олеинова киселина и нейни глицеридни производни са също полезни при приготвяне на инжекционни препарати, както и естествени фармацевтично-приемливи масла, като маслинено масло или рициново масло, особено под формата на техни полиоксиетилирани версии. Тези маслени разтвори или суспензии могат също да съдържат като разредители или дисперсанти дълговерижни алкохоли, като например Ph. Helv или подобен алкохол.
Фармацевтичните композиции съгласно настоящето изобретение могат да се прилагат орално във всякаква орално приемлива дозирана форма, като се включват (без да се ограничават до) следните форми: капсули, таблетки, водни суспензии или разтвори. В случая на таблетки за орална употреба обикновено се включват носители, като лактоза и царевично нишесте. Типично е да се добавят също така и смазочни агенти, като магнезиев стеарат. При оралното приложение под формата на капсули полезните разредители включват лактоза и сушено царевично нишесте. Когат$за орална употреба са нужни водни суспензии, активният инградиент се комбинира с емулгиращи или суспендиращи атенти. Ако е желателно, могат също да се добавят и някои подсладители, ароматизатори и багрила.
Друга възможност е фармацевтичните композиции съгласно настоящето изобретение да се прилагат ректално под формата на супозитории. Те могат да се приготвят чрез смесване на агента с подходящо недразнещо вещество, което е твърдо при стайна температура и течно при ректална температура, така че да се стопи в ректума и да освободи лекарството. Такива материали включват какаово масло, пчелен восък и полиетилен гликол.
Фармацевтичните композиции съгласно настоящето изобретение могат да се прилагат също и повърхностно, особено когато обектът на третирането включва повърхности или органи, които са лесно достъпни за повърхностно приложение: болести на окото, на кожата или на долния храносмилателен път. Подходящи формулировки за повърхностно приложение се приготвят лесно за всяка от тези повърхности или органи.
Повърхностни приложения върху долния храносмирателен път могат да се реализират посредством ректални супозитории форми (виж по-горе) или чрез подходящи форми за клизма. Могат също да се използуват повърхностни подложки, които проникват през кожата.
Фармацевтичните композиции за повърхностно приложение могат да се формулират и като подходящо мазило, съдържащо активният компонент, който е суспендиран или разтворен в един или повече носители. Носителите за повърхностно приложение на съединения съгласно това изобретение включват (но не се ограничават до) следните: минерални масла, петролна течност, бял петролеум, пропилен гликол, полиоксиетилен, полиоксипропилен, емулсионен восък и вода. Друга възможност е фармацевтичните композиции да се формулират като подходящ лосион или крем, съдържащ активният компонент суспендиран или разтворен в един или повече фармацевтично приемливи носители. Подходящи носители представляват (но не са само те) следните: минерални масла, сорбитан моностеарат, полисорбат 60, восък от цетилови естери, цетеарилов алкохол,
2-октилдодеканол, бензилов алкохол и вода.
За офталмологична употреба, фармацевтичните композиции могат да се формулират като микронизирани суспензии в изотоничен, pH-нагоден и стерилен солен разтвор, или за предпочитане като разтвори в изотоничен, pH-нагоден и стерилен солен разтвор, с или без добавка на стабилизатор като бензилалкониев хлорид. Друга възможност е фармацевтичните композиции за офталмологична употреба да се формулират като мазила на петролна основа.
Фармацевтичните композиции съгласно настоящето изобретение могат да се прилагат също през носа като аерозоли или инхалации. Такива композиции се приготвят с помощта на добре познати на специалистите пс^фармацевтични форми техники и могат да се приготвят чрез разтваряне в солен разтвор, при използуване на бензил овал кохол или други подходящи стабилизатори, промотори на абсорбцията целящи повишаване на биодостъпността, флуорвъглероди и/или конвенционални солюбилизпращи или диспергиращи агенти.
Количеството на активната съставка, което може да се комбинира с материалите-носители, така че да се получи доза за еднократно използване, трябва да се варира в зависимост от обекта на третиране и конкретния начин на приложение. Трябва да се има предвид обаче, че специфичната доза и режимът на третиране за всеки конкретен пациент ще зависи от редица фактори, включващи активността на конкретно използваното съединение, възрастта, телесното тегло, общото здравословно състояние, пола, хранителната диета, времето на приложение, скоростта на отделяне, комбинацията от лекарства и от преценката на лекуващия лекар и сериозността на специфичното заболяване, което се лекува. Количеството на активната съставка може също да зависи от терапевтичния или профилактичния агент (ако има такъв), който се прилага едновременно със съставката. Използуваният тук термин 'фармацевтично-ефективно количество се отнася до количеството, което е ефективно за предотвратяване на мултилекарствена резистентност или за поддържане, повишаване или възстановяване на чувствителността спрямо лекарства при MDR-клетки.
Полезните нива на дозиране на активната съставка са между 0.01 и около 100 мг/кг телесно тегло на ден, за предпочитане между около 0,5 и около 50мг/кг телесно тегло на ден. Типичният препарат ще съдържа между около 5% и около 95% (тегловни) активно вещество. За предпочитане е такива препарати да съдържат между около 20% и около 80% активно вещество.
Когато съединенията съгласно настоящето изобретение се прилагат в комбинирана терапия с други агенти, те могат да се прилагат последователно или едновременно на пациента. Според една друга възможност, фармацевтичните или профилактичните композиции съгласно настоящето изобретение могат да включват комбинация от съединение съгласно настоящето изобретение и друг терапевтичен или профилактичен агент.
Така например, съединенията могат да се прилагат или самостоятелно, или в комбинация с един или повече терапевтични агенти, като хемотерапевтични агенти (например актиномицин D, доксорубицин, винкристин, винбластин, етопозид, амсакрин, митоксантрон, тенипазид, таксол и колхицин) и/или хемосенсибилизиращи агенти (например циклоспорин А и аналози, фентиазини и тиоксантрени), с оглед да се повиши податливостта на MDR-клетките на пациента спрямо агента или агентите.
С оглед да се разбере по-пълно настоящето изобретение се предлагат следващите примери. Тези примери са само за илюстрация и не бива да се счита, че те ограничават обхвата на изобретението по какъвто и да е начин.
ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Общи методи
Спектрите на протонен магнитен резонанс (’Н ЯМР) са снети при 500 Мхц на спектрометър Bruker АМХ 500. Химичните отмествания са дадени в милионни части (с) спрямо Me4Si (δ = 0,0). Аналитична високоефективна течна хроматография (ВЕТХ) беше провеждана с Waters 600Е или с Hewlett Packard 1050 течни хроматографи.
Пример 1
Получаване на ($)-1,7«Дифенил-4-хептанил М-(3,4,5-триметоксифенилглиоксил)пипеколат (3)
4-Фенил-1-бутиралдехид (119). Към разтвор на 3,2 мл (20,8 ммола) 4фенил-1-бутанол (Aldrich Chemical Co.) в 20 мл СН2С12 при 0°С се прибавят
3,2 г прахообразно молекулно сито 3 А и след това 5,37 г (24,9 ммола) пиридин хлорхромат (РСС). Получената суспензия се разбърква 1 час при 0°С, през което време се добавят допълнително 2,16 г (10 ммола) РСС и реакционната смес се стопля до стайна температура. След разбъркване 0,5 час при стайна температура реакционната смес се разрежда с етер и се филтрува през целит, при което се получава 2,5 г суров продукт. След флеш-хроматография (елуиране с 5% етилацетат в хексан) се получават 700 мг от алдехида 119. 1Н ЯМР-спектърът е в съгласие със структурата.
З-Фенил-1-пропилмагнезиев бромид (120). Към суспензия на 736 мг (30,3 ммола) магнезиеви стружки в 50 мл тетрахидрофуран (THF) при стайна температура се прибавят 50 рл 1,2-диброметан, а след това на капки 5,5 г (25,1 ммола) 1,-бром-З-фенилпропан (Aldrich Chemical Co.). След разбъркване 0,5 час при стайна температура течният слой се пренася с помощта на дренажна тръба в съд от 100 мл и впоследствие се използва като 0,5 М разтвор в THF на Grignard’oenn реактив 120.
1,7-Дифенил-4-хептанол (121). Към разтвор на 700 мг (4,7 ммола) 4фенил-1-бутанал (119) в 5 мл THF при 0°С се прибавят 10,5 мл (5,0 ммола)
З-фенил-1-пропилмагнезиев бромид (120) и получената смес се разбърква 0,5 час при 0'С. След това реакцията се прекъсва чрез приканване на наситен разтвор на NH4CI и се разрежда с етер. Фазите се разделят и органичният слой се промива с вода и с разтвор на сол, след което се суши върху MgSO4. След концентриране се получават 1,12 г от алкохола 121 под формата на масло. 1Н ЯМР-спектърът е в съгласие със структурата.
(S)-Boc-1 -Пипеколил-1,7-дифенил-4-хептанил-естер (122). Към разтвор на 164 мг (0,72 ммола) Boc-L-пипеколинова киселина в 5,0 мл СН2С12 при стайна температура се прибавят 174 мг (0,65 ммола) от алкохола 121, 140 мг (0,72 ммола) 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (EDC) и каталитично количество Ν,Ν-диметиламинопиридин (DMAP). Реакционната смес се бърка 0,5 час при стайна температура и след това се нанася директно на колона от силикагел. След елуиране с 10%етилацетат в хексан се получават 76,2 мг от естера 122 под формата на масло. 1Н ЯМРспектърът е в съгласие със структурата.
(S)-1,7-Дифенил-4-хептанилпипеколат (123). Към разтвор на 47 мг (0,10 ммола) от естера 122 в 1,0 мл СН2С12 при стайна температура се прибавят 1,0 мл трифлуороцетна киселина. След разбъркване 0,5 час при стайна температура полученият разтвор се неутрализира чрез приканване на наситен К;СО3. Слоевете се разделят и органичната фаза се промива с вода, суши се върху MgSO4 и се концентрира, при което се получават 23 мг от амина 123 под формата на масло. ’Н ЯМР-спектърът е в съгласие със структурата.
3,4,5-Триметоксибензоилмравчена киселина (124). Към разтвор на 9,2 г (43,4 ммола) 3,4,5-триметоксиацетофенон (Aldrich Chemical Co) в 35 мл пиридин се прибавят 6,3 г (56,7 ммола) селенов диоксид и полученият разтвор се вари на обратен хладник една нощ. Получената смес се охлажда до стайна температура, филтрува се през целит и се концентрира до получаването на тъмнокафяво масло. Последното се разтваря в етилацетат и се промива с 0,1 N НС1 и след това с наситен разтвор на NaHCO3. Алкалният воден слой се разрежда с етер и се подкислява с концентрирана НС). Слоевете се разделят и органичната фаза се промива със солен разтвор и се суши върху Na2SO4, при което се получава 8,4 г от киселината 124 под формата на светложълто твърдо вещество. 1Н ЯМР-спектърът е в съгласие със структурата.
(S)-1,7-Дифенил-4-хептанил М-(3,4,5-триметоксифенилглиоксил)пипеколат (3). Към разтвор на 23 мг (0,06 ммола) от амина 123 в 1,0 мл СН2С12 при стайна температура се прибавят 21,8 мг (0,09 ммола) от киселината 124 и след това 17,9 мг (0,09 ммола) EDC, след което полученият разтвор се бърка 0,5 час при стайна температура и се разработва директно на колона със силикагел. Елуиране с 15% етилацетат в хексан дава 8,4 мг от амида 3 като смес от ротамери. 1Н ЯМ Р-спектър (500 Мхц в CDCI3): δ 7,35-7,06 (m), 5,32 (br s), 5,00 (br s), 4,88 (br s), 4,58 (d), 4,31 (br s), 3,95 (s), 3,89 (s), 3,44 (d), 3,21 (t), 3,04 (t), 2,54 (br s), 2,51 (br s), 2,42 (br s), 2,30 (d), 2,15 (d), 1,83-1,21 (m).
OM·
Пример 2
Получаване на (R и 8)-1-(3-фенокси)фенил-4-фенил-1-бутил (S)- N-(3,4,5триметоксифенил-глиоксил)пипеколат (4)
З-Феноксибензалдехид (125). Към разтвор на 1,8 мл (10,3 ммола) 3феноксибензилалкохол (Aldrich Chemical Co.) в 20 мл CH2CI2 при стайна температура се прибавят 1,5 г прахообразно молекулно сито 4А и 2,5 г активиран МпО2. Получената суспензия се разбърква 0,5 час при стайна температура, през което време се добавят допълнително 2,5 г МпО2. След разбъркване 0,5 час при стайна температура реакционната смес се филтрува през целит, при което се получава 1,84 г от алдехида 125 под формата на масло. 1Н ЯМР-спектърът е в съгласие със структурата.
(R и 8)-1-(3-Фенокси)фенил-4-фенил-1-бутанол (126). Алкохолът 126 се получава от 190 мг (0,96 ммола) алдехид 125 и 2,0 мл (1,0 ммола) Grignard’oB реагент 120 в 2,0 мл THF, както е описано по-горе за получаването на алкохола 121 в Пример 1. След флеш-хроматография (елуиране с 10% етилацетат в хексан) се получават 108 мг от рацемичния алкохол 126. 1Н ЯМР-спектърът е в съгласие със структурата.
(S)- М-(3,4,5-триметоксифенил)глиоксил-пипеколинова киселина (127) Към смес от 953,3 мг (3,4 ммола) тартратна сол на (8)-пипеколинова киселина (Egbertson.M. и Danishefsky, S. J., J, Orq. Chem. 1989, 54,11) в 7,0 мл CH2CI2 при 0°С се прибавят 3,9 мл (22,39 мола) диизопропилетиламин и
2,4 мл (18,9 ммола) триметилхлорсилан, след което полученият разтвор се разбърква 0,5 час при 0°С. В отделна колба към разтвор на 820 мг (3,4 ммола) киселина 124 в 7,0 мл СН2С12се прибавят 450 рл (5,2 ммола) оксалилхлорид и 3 капки диметилформамид (DMF). След като спре отделянето на газ съдържанието на втората колба се прибавя към първия реакционен съд и получената смес се бърка 1 час при стайна температура.
Реакционната смес се концентрира, разтваря се в етер и се промива с 0,5 N HCI и след това с наситен разтвор на NaHCO3. Базичната водна фаза се подкислява с концентрирана HCI и се екстрахира с етер. Етерните екстракти се промиват с вода и с разтвор на сол, сушат се върху MgSO4 и се концентрират, при което се получават 490 мг от киселината 127. 1Н ЯМРспектърът е в съгласие със структурата.
(R и 3)-1-(3-фенокси)фенил-4-фенил-1-бутил (S)· N-(3,4,5триметоксифенил-глиоксил)пипеколат (4). Към разтвор на 29,4 мл (0,08 ммола) от киселината 127 в 2,0 мл СН2С12 при стайна температура се прибавят 11 рл (0,13 ммола) оксалилхлорид и три капки DMF, след което реакционната смес се бърка 0,5 час при стайна температура и след това се концентрира и суспендира в 1,0 мл бензен. Към суспензията се прибавят 32,0 мг (0,1 ммола) от алкохола 126 и 13,4 мг (0,1 ммола) сребърен цианид. Получената смес се вари една нощ на обратен хладник, охлажда се до стайна температура и се концентрира. След флеш-хроматография (елуиране с 10% етилацетат в хексан) се получават 8,8 мг от естера 4 като смес от диастереоизомери. 1Н ЯМР-спектър (500 Мхц в CDCI3): δ 7,34-7,19 (m), 7,fl87,03 (m), 7,02-6,84 (m), 6,83-6,72 (m), 5,73 (q), 5,69-5,55 (m), 5,38 (t), 4,55 (bd), 4,35 (dd), 3,94 (s), 3,92 (s), 3,89 (s), 3,83 (s), 3,73 (s), 3,63 (s), 3,48-3,35 (m), 3,20 (t), 3,10 (t), 2,60 (q), 2,40 (dd), 1,95-1,91 (m), 1,90-1,45 (m).
ΟΜ»
Пример 3
Получаване на (R и 8)-6-Фенил-1-(3-пиридил)-3-хексил (S)- N-(3,4,5триметоксифенил-глиоксил)пипеколат (7)
3-(3-Пиридил)-1-пропил алдехид. Към разтвор на2,3 г (5,46 ммола) от периодинан на Dess-Martin (Dess, D. В., Martin, J. C., J. Org. Chem. 1983, 48, 4155) в 10 мл CH2CI2 при 0°C се прибавят 470 рл (3,65 милимола) 3-(3пиридил)-1-пропанол и реакционната смес се оставя да се затопли от 0°С до стайна температура за период от 1,5 часа. Към разтвора се прибавят 6,0 г (38,22 ммола) Na2S2O3 в наситен NaHCO3 и реакционната смес се бърка 15 мин при стайна температура. Сместа се екстрахира с СН2С12, суши се върху MgSO4 и се концентрира. След флеш-хроматография (елуиране с хексан:ацетон 3:1) се получава алдехидът 128 под формата на масло. 1Н ЯМР-спектърът е в съгласие със структурата.
(R и 8)-6-фенил-1-(3-пиридил)-3-хексанол (129). Алкохолът 129 се получава от 125 мг (0,92 ммола) от алдехида 128 и 2,0 мл (1,0 ммола) от съединение 120 в 2,0 мл THF, както е описано по-горе за получаването на алкохола 121 в Пример 1. При това се получава 221 мг от суровия алкохол 129. 1Н ЯМР-спектърът е в съгласие със структурата.
(8)-Вос-Пипеколил- (R и 8)-6-Фенил-1-(3-пиридил)-3-хексил-естер (130). Естерът 130 се получава от 125 мг (0,49 ммола) от алкохола 129, 93 мг (0,41 ммола) Вос-пипеколинова киселина, 94 мг (0,49 ммола) EDC и каталитично количество DMAP в 1,0 мл СН2С12 и 1,0 мл DMF, както е описано по-горе за получаването на съединението 122 в Пример 1. След флеш-хроматография (елуиране с хексан:етилацетат 2:1) се получават 105 мг диастереоизомерен естер 130 под формата на масло. ’Н ЯМР-спектърът е в съгласие със структурата.
(R и 8)-6-Фенил-1-(3-пиридил)-3-хексил (8)-пипеколат (131). Аминът 131 се синтезира чрез обработка на 95 мг (0,20 ммола) от естера 130 с 1,0 мл трифлуороцетна киселина в 3,0 мл DMF, както е описано по горе за получаването на амина 123 в Пример 1. При това се получават 58 мг от диастереоизомерния амин 131 под формата на масло. 1Н ЯМРспектърът е в съгласие със структурата.
(R и 5)-6-Фенил-1-(3-пиридил)-3-хексил (S)- Ц-(3,4,5-триметоксифенилглиоксил)пипеколат (7). Естерът 7 се получава от 54 мг (0,15 ммола) от амина 131, 50 мг (0,22 ммола) от киселината 124 и 42 мг (0,22 ммола) EDC в 3,0 мл СН2С12, както е описано по-горе за получаването на естера 3 в Пример 1. След флеш-хроматография (елуиране с хексан.-етилацетат 1:1) се получават 73 мг диастереоизомерен естер 7 като смес от ротамери. ’Н ЯМР-спектър (500 МХц в CDClj): δ 8,48-8,42 (m), 7,50-7,41 (m), 7,32 (d), 7,27-7,03 (m), 5,38 (d), 5,31 (d), 5,06-5,01 (m), 4,97-4,93 (m), 4£0 (br d), 3,92 (s), 3,88 (s), 3,86 (s), 3,84 (s), 3,82 (s), 3,79 (s), 3,46 (br t), 3,27 (br t), 2,73-
2,68 (m), 1,98-1,76 (m), 1,75-1,60 (m), 1,56-1,51 (m), 1,38-1,20 (m).
Пример 4
Получаване на (R и 8)-(Е)-1-[транс-(4-хидроксициклохексил)]-2-метил-6· фенил-З-хекс-1-енил (S)- 1М-(3,4,5-триметоксифенил-глиоксил)пипеколат (8)
Цис- и транс-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-циклохексан-1-ол (132 и 133). Към разтвор на 3,43 г (21,7 ммола) цис- и транс-метилов естер на 4хидрокси-циклохексанкарбоксилна киселина (Noyce, D. S., Denney, D. В., J. Am. Chem. Soc. Vol. 74, 5912 (1952)) в 45 мл CH2CI2 при 0°С се прибавят 3,0 мл (26,0 ммола) 2,6-лутидин, последвани от 5,5 мл (23,0 ммола) трет бутилдиметилсилил-трифлуорметансулфонат. Ледената баня се отстранява и реакционната смес се бърка 2 часа при 25°С, след което разтворът се излива в наситен разтвор на натриев бикарбонат. Слоевете се разделят и органичният слой се промива с наситен разтвор на меден сулфат и с вода и се суши върху MgSO4. Получават се 5,9 г суров метилов естер. Разтвор от
5,72 г (21,0 ммола) от тази смес в 45 мл безводен THF се обработва с 400 мг (10,5 ммола) литиевоалуминиев хидрид. Реакционната смес се бърка 0,5 час при 25°С, след което реакцията се прекратява чрез бавно прибавяне на наситен разтвор на Rochelle’oea сол. Сместа се разрежда с етер, слоевете се разделят и водният слой се промива двукратно с етилацетат. Комбинираните органични екстракти се сушат върху MgSO4 и се концентрират, при което се получава 4,9 г от диастереоизомерните алкохоли. След флеш-хроматография (елуиране с хексан:етилацетат 5:1) се получават 650 мг от съединение 132, 1,10 г от 133 и 2,40 г смес от двете съединения. Данни за съединение 132: Н ЯМР-спектър (300 МХц в CDCI3): δ 3,99-3,92 (m), 3,46 (d), 1,72-1,58 (m), 1,57-1,36 (m), 0,86 (s), 0,08 (s). Данни за съединение 133: 1H ЯМР-спектър (300 МХц в CDCI3): δ 3,47 (dddd), 3,38 (d), 1,86-1,67 (m), 1,47-1,16 (m), 1,05-0,77 (m), 0,72 (s), 0,02 (s).
(Е)-Етил 3-[транс-4-(трет-бутилдиметилсилилоксициклохексил)]-2метилпроп-2-еноат (134). Към разтвор на оксалилхлорид (785 рл, 9,0 ммола) в 10 мл СН2С12 при -78°С се прибавя диметилсулфоксид (1,3 мл, 18,0 мола). Полученият разтвор се бърка 5 мин и след това се прибавя 1,1 г (4,5 ммола) от алкохола 133 в 10 мл СН-С12. Реакционната смес се разбърква при -78°С в продължение на 45 мин, след което се прибавят 3,8 мл (27,0 ммола) триетиламин и разтворът се оставя да се стопли до стайна температура. Реакцията се спира с 1,0 N HCI и водният слой се екстрахира с три порции от метиленхлорид. Комбинираните органични екстракти се сушат над MgSO4 и се изпаряват до сухо, при което се получава 1,0 г от промеждутъчния алдехид. Разтвор на този алдехид (450 мг, 1,86 ммола) се обработва направо с 710 мг (1,95 ммола) (карбетоксиетилиден) трифенилфосфоран в 5,0 мл метиленхлорид. Получената реакционна смес се бърка при стайна температура една нощ и след това се излива във вода. Слоевете се разделят и водният слой се екстрахира двукратно с метиленхлорид. Комбинираните органични екстракти се сушат над MgSO4 и се концентрират, при което се получава енолата 134, съдържащ малко количество от Z-изомера. 1Н ЯМР-спектърът е в съгласие със структурата.
(Е)-3-(транс-4-(трет-бутилдиметилсилилоксициклохексил)]-2-метилпроп-
2-ен-1-ол (135). Към разтвор на 860 мг (2,6 ммола) от еноата 134 в 5 мл безводен тетрахидрофуран при 25°С се прибавят 50 мг (1,3 ммола) литиевоалуминиев хидрид и реакционната смес се бърка 30 мин. Реакцията се спира чрез бавно прибавяне на наситен разтвор на Rochelle’oBa сол и сместа се разрежда с етилацетат. Слоевете се разделят и водният слой се екстрахира с две порции етилацетат. Комбинираните ортанични екстракти се промиват с вода и с солен разтвор, след което се сушат върху MgSO4. След изпаряване и флеш-хроматография (елуиране с 15% етилацетат в хексан) се получават 370 мг от алиловия алкохол 135. 1Н ЯМР-спектърът е в съгласие със структурата.
(Е)-3-[транс-4-(трет-бут илдиметил силил оксициклохексил )]-2-метилпроп-
2-ен-1-ал (136). Към разтвор на оксалилхлорид (105 рл, 1,2 ммола) в 1,0 мл СН2С12 при -78°С се прибавя диметилсулфоксид (170 рл, 2,4 мола). Полученият разтвор се бърка 5 мин и след това се прибавят 170 мг (0,6 ммола) от алкохола 135 в 1,0 мл СН2С12. Реакционната смес се разбърква при -78°С в продължение на 45 мин, след което се прибавят 500 рл (3,6 ммола) триетиламин и разтворът се оставя да се стопли до стайна температура. Реакцията се спира с 1,0 N HCI и водният слой се екстрахира с три порции от метиленхлорид. Комбинираните органични екстракти се сушат над MgSO4 и се изпаряват до сухо, при което се получава суровият алдехид 136, който се използува непосредствено в следващата реакция. Ή ЯМР-спектърът е в съгласие със структурата.
(R и S)-(E)-1-[транс-4-(трет-бутилдиметилсилилоксициклохексил )1-2метил-6-фенилхекс-1 -ен-3-ол (137). Алкохолът 137 се получава от суровия алдехид 136 и 1,5 мл (0,75 ммола) от съединение 120 в 2,0 мл THF, както е описано по-горе за получаването на алкохола 121 в Пример 1. При това се получава 220 мг от суровия диастереоизомерен алкохол 137. След флешхроматография (елуиране с 20% етилацетат в хексан) се получават 146 мг от алкохола 137 под формата на масло. ’Н ЯМР-спектърът е в съгласие със структурата.
(R и 5)-(Е)-1-[транс-(4-трет-бутилдиметилсилилоксициклохексил)]-2метил-6-фенил-3-хекс-1-енил (S)- Ь1-(3,4,5-триметоксифенилглиоксил)пипеколат (138). Към разтвор на 75,5 мг (0,22 ммола) от киселината 127 в 2,5 мл СН2С12 при стайна температура се прибавят 30 рл (0,34 ммола) оксалилхлорид и три капки DMF, след което реакционната смес се бърка 0,5 час при стайна температура и след това се концентрира и суспендира в 1,0 мл бензен. Към суспензията се прибавят 43,4 мг (0,11 ммола) от алкохола 137 и 28,8 мг (0,22 ммола) сребърен цианид. Получената смес се вари една нощ на обратен хладник, охлажда се до стайна температура и се концентрира. След флеш-хроматография (елуиране с 4% ацетон в хексан) се получават 17,5 мг от естера 138 като смес от диастереоизомери. 1Н ЯМР-спектърът е в съгласие със структурата.
(R и 5)-(Е)-1-[транс-(4-хидроксициклохексил)]-2-метил-6-фенил-3-хекс-
1-енил (S)- М-(3,4,5-триметоксифенил-глиоксил)пипеколат (8). Към разтвор на 17,5 мг (0,02 ммола) от естера 138 в 1,0 мл CH3CN при стайна температура се прибавят 10 капки от 95:5-разтвор на CH3CN:5%HF, след което реакционната смес се бърка 0,5 час при стайна температура. Реакционната смес се неутрализира с наситен разтвор на К2СО3 и се екстрахира с етер. Етерните екстракти се промиват с вода, сушат се над MgSO< и се концентрират, при което се получават 7,2 мг ог суровия материал. След флеш-хроматография (елуиране с 15% ацетон в хексан) се получават 4,9 мг от диастереоизомерния алкохол 8 като смес от ротамери. 1Н ЯМР-спектър (500 МХц, CDCI3): δ 7,38-7,02 (m), 5,35-5,01 (m), 4,62-4,53 (m), 4,28 (t), 3,95 (s), 3,89 (s), 3,87 (s), 3,86 (s), 3,85 (s), 3,81 (s), 3,55 (m),
3,45 (т), 3,20 (т), 3,10-2,90 (т), 2,60-2,45 (т), 2,32 (t), 2,10 (t), 1,95 (d), 1,85- 1,40 (т), 1,39-1,02 (гл).
Сц U.
Λ
ϊ
Пример 5
Получаване на (R и $)-5-(3-индолил)-1-0внил-2-пентил-(3)- N-(3,4,5триметоксифенил-глиоксил)пипеколат (11)
М-Метил-Н-метокси-4-(3-индолил;бутирамид (139). Към смес на 1,75 г (8,61 ммола) 3-индолмаслена киселина (Aldrich Chemical Co) в ацетонитрил при стайна температура се прибавят 7,0 мл (40,2 ммола) Ν,Νдиизопропилетиламин, 3,3 г (21,5 ммола) Ν,Ν-диметилхидроксиламин хидрохлорид и 4,19 г (9,5 ммола) бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)-фосфониев хексафлуорофосфат (ВОР реагент) и получената смес се разбърква при стайна температура една нощ, след което се концентрира до сухо. Утайката се разтваря в етилацетат и се промива с вода, 0,5 N HCI, наситен разтвор на NaHCO, и солен разтвор, след което се суши върху MgSO4 и се концентрира. След флеш-хроматография (градиентно елуиране с 2-10% етер в метиленхлорид) се получават 2,0 г от амида 139. 1Н ЯМРспектърът е в съгласие със структурата.
Бензил-3-(3-индолил)пропил кетон (140). Към разтвор на 147 мг (0,60 ммола) амид 139 в 4,0 мл THE при -78°С се прибавят 1,31 мл (1,31 ммола) бензилмагнезиев хлорид (1,0 М в етер) и реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура, след което се разбърква 3 часа. Реакцията се прекъсва с 5% KHSO4 и се екстрахира с етер. Комбинираните етерни слоеве се промиват със солен разтвор и се сушат върху MgSO4. След флешхроматография (елуиране с 25% етер в хексан) се получават 108 мг от кетона 140. ’Н ЯМР-спектърът е в съгласие със структурата.
(R и 8)-5-(3-индолил)-1-фенил-2-пентанол (141). Към смес от 105 мг (0,38 ммола) кетон 140 в 3,0 мл МеОН при 0°С се прибавят 30 мг (0,79 ммола) твърд NaBH4 и получената суспензия се разбърква 3 часа. Реакцията се прекъсва с 5% KHSO4 и се екстрахира с етилацетат. Комбинираните органични екстракти се промиват със солен разтвор и се сушат върху MgSO4. След флеш-хроматография (елуиране с 4% етер в метиленхлорид) се получават 81 мг от алкохола 141 под формата на бяло твърдо вещество. Ή ЯМР-спектърът е в съгласие със структурата.
(8)-Вос-пипеколил-(И и 8)-5-(3-индолил)-1-фенил-2-пентил-естер (142). Естерът 142 се получава от 80 мг (0,29 ммола) алкохол 141, 82 мг (0,36 ммола) (8)-Вос-пипеколинова киселина, 66 мг (0,34 ммола) EDC с каталитично количество 4-пиролидинопиридин в 2,0 мл метиленхлорид при разбъркване една нощ при стайна температура, както е описано по-горе за получаването на естера 122 в Пример 1. След флеш-хроматография (елуиране с етер:метиленхлорид:хексан 4:10:26) се получават 108 мг от диастереоизомерния естер 142 под формата на бяла пяна. 1Н ЯМРспектърът е в съгласие със структурата.
(R и 8)-5-(3-индолил)-1-фенил-2-пентил-(8)-__-пипеколат хидрохлоридна сол (143). През разтвор на 103 мг (0,21 ммола) на естера
14Д в 10 мл етилацетат се продухва сух HCI за 10 мин при -20°С, след което реакционната смес се продухва с N2. След концентриране се получават 108 мг от суровия амин 143 като хидрохлоридна сол. ’Н ЯМР-спектърът е в съгласие със структурата.
(R и 5)-5-(3-индолил)-1-фенил-2-пентил-($)- М-(3,4,5-триметоксифенилглиоксил)пипеколат (11). Към смес от 108 мг от суровия амин 143 като хидрохлоридна сол и CH3CN при стайна температура се прибавят 91 jutn (0,31 ммола) Ν,Ν-диизопропилетиламин, 76 мг (0,31 ммола) от киселината 124 и 111 мг (0,25 ммола) BOP-реагент и получената смес се разбърква при стайна температура два дни, след което се концентрира до сухо. Остатъкът се размива в 75 мл етилацетат и се промива последователно с вода, 5% KHSO4, наситен разтвор на NaHCCX и солен разтвор, след което се суши върху MgSO4 и се концентрира. След флеш-хроматография (елуиране с 4% етер в метиленхлорид) се получават 56,7 мг от диастереоизомерния амид 11 като смес от ротамери. 1,Н ЯМР-спектър (500 МХц, СОС13): δ 7,98 (d), 7,56 (t), 7,38-6,73 (m), 5,38-5,14 (m), 3,90 (m), 3,38 (br t), 3,10 (br t), 2,97-2,60 (m), 2,31 (d), 2,10 (d), 1,98-1,17 (m), 0,8 (m). Rf 0,51 (10% етер в метиленхлорид).
Пример 6
Получаване на (R и 5)-2-бензил-4-фенил-1-бутил-(8)- N-(3,4,5триметоксифенил-глиоксил)пипеколат (16) (R и 5)-2-бензил-4-фенил-1-маслена киселина (144). Към разтвор на 1,06 г (6,43 ммола) 4-фенил маслена киселина в 20 мл THF при 0°С се прибавят 193 мг (6,43 ммола) твърд NaH (80% в минерално масло). След 0,5 час разбъркване при 0°С се прибавят 3,2 мл (6,43 ммола) литиев диизопропиламид-THF комплекс (2,0 М) и полученият червен разтвор се разбърква 45 мин при 0сС. Към сместа се прибавят 765 мл (6,43 ммола) бензилбромид и разтворът се бърка една нощ при стайна температура. Реакцията се прекъсва чрез бавно прибавяне на наситен разтвор на NaHCCh и се промива с етер. Базичните екстракти се подкисляват с твърд KHSO4 и се разделят с етилацетат. Комбинираните органични екстракти се промиват със солен разтвор, сушат се върху MgS J4 и се концентрират, при което се получават 484 мг от киселината 144. Н ЯМР-спектърът е в съгласие със структурата.
(R и 3)-2-бензил-4-фенил-1-бутанол (145). Към разтвор на 469 мг (1,84 ммола) от киселината 144 в 3,0 мл THF при -78°С се прибавят 2,03 мл (2,03 ммола) литиевоалуминиев хидрид (1,0 М в THF) и полученият разтвор се оставя да се стопли до стайна температура, след което се бърка една нощ. Реакцията се прекъсва чрез бавно прибавяне на Rochelle’oBa сол и сместа се размива с етер. Комбинираните етерни екстракти се промиват с вода и със солен разтвор, сушат се върху MgSO4 и се концентрират. След флеш-хроматография (елуиране с 2% етер в метиленхлорид) се получават 264 мг от алкохола 145. Ή ЯМР-спектърът е в съгласие със структурата.
(З)-Вос-пипеколил-(И и 3)-2-бензил-4-фенил-1-бутилов естер (146). Естерът 146 се получава от 264 мг (1.10 ммола) алкохол 145, 302 мг (1,32 ммола) (S)-Boc-L-nnneKoanHOBa киселина, 253 мг (1,32 ммола) EDC с каталитично количество 4-пиролидинопиридин в 2,0 мл метиленхлорид при разбъркване 3 дни при стайна температура, както е описано по-горе за получаването на естера 122 в Пример 1. След флеш-хроматография (елуиране с етер:метиленхлорид:хексан 1:5:14) се получават 375 мг от диастереоизомерния естер 146. 1Н ЯМР-спектърът е в съгласие със структурата.
(R и 5)-2-Бензил-4-фенил-1-бутил-(8)-пипеколат-хидрохлоридна сол (147). През разтвор на 375 мг (0,83 ммола) на естера 146 в 10 мл етилацетат се продухва сух HCI за 10 мин при -20гС, след което реакционната смес се продухва с N2. След концентриране се получават 352 мг от суровия амин 147 като хидрохлоридна сол. Н ЯМР-спектърът е в съгласие със структурата.
(R и 8)-2-бензил-4-фенил-1-бутил-(8)- N-(3,4,5-триметоксифенилглиоксил)пипеколат (16). Към смес от 54 мг от суровия амин 147 като хидрохлоридна сол и 2,0 мл CH3CN при стайна температура се прибавят 60 цл (0,35 ммола) Ν,Ν-диизопропилетиламин, 50 мг г (0,21 ммола) от киселината 124 и 73 мг (0,16 ммола) BOP-реагент и получената смес се разбърква при стайна температура 3 дни, след което се концентрира до сухо. Остатъкът се размива в 75 мл етилацетат и се промива последователно с вода, 5% KHSO4, наситен разтвор на NaHCO3 и солен разтвор, след което се суши върху MgSO4 и се концентрира. След флешхроматография (елуиране с 2% етер в метиленхлорид) се получават 52.7 мг от диастереоизомерния амид 16 като смес от ротамери. 'Н ЯМР-спектър
ом»
Пример 7
Получаване на (R и 8)-1-фенил-7-(2-пиридил)-4-хептил-(5)- М-(трет-бутилглиоксил)пипеколат (21) (Е и Z)-3-( 1,3-Диоксан-2-ил)-1 -(2-пиридил 1 -пропен (148 и 149). Към суспензия на 4,6 г (10,2 ммола) [2-(1,3-диоксан-2-ил)етил]трифенилфосфониев бромид (Aldrich Chemical Co) в 50 мл THE при 0°С се прибавят
6,4 мл (10,2 ммола) п-бутиллитий (1,6 М в хексан) и полученият червен разтвор се разбърква 0,5 час при 0°С. Към разтвора се прибавят 880 рл (9,3 ммола) пиридинкарбоксалдехид (Aldrich Chemical Co) . Реакционната смес се бърка 1 час при стайна температура, след което се излива във вода и се разделя с етер. Комбинираните етерни екстракти се сушат върху MgSO4 и се концентрират. Флеш-хроматография (елуиране с хексан:етилацетат 3:1) води до получаването на 0,43 г Е-3-(1,3-диоксан-2-ил)-1-(2-пиридил)-1 -пропен (148) и 1,12 г Z-(3-(1,3-диоксан-2-ил)-1-(2-пиридил)-1-пропен (149). 1Н ЯМРспектърът е в съгласие със структурата.
1-( 1,3-Диоксан-2-ил)-1 -(2-пиридил)пропан (150). През суспензия на 800 мг (4,2 ммола) от олефина 149 и 100 мг 10% паладий върху въглен се продухва постоянен поток от водород за период от 10 мин. След това реакционната смес се филтрува през целит и се концентрира, при което се получава 805 мг от ацетала 150 като безцветно масло. 1Н ЯМР-спектърът е в съгласие със структурата.
4-(2-Пиридил)-1-маслен алдехид (151). Разтвор на 420 мг (2,2 ммола) от ацетала 151 в 4,0 мл THF и 3,0 мл 4N HCI се разбърква 1,5 часа при стайна температура и след това се неутрализира чрез бавно прибавяне на твърд NaHCO3. Реакционната смес се екстрахира с етилацетат, суши се върху MgSO4 и се концентрира, при което се получават 288 мг от алдехида 151. 1Н ЯМР-спектърът е в съгласие със структурата.
(R и 8)-1-фенил-7-(2-пиридил)-4-хептанол (152). Алкохолът 152 се получава от 288 мг (1,93 ммола) от алдехида 151 и 2,3 мл (2,3 ммола) от съединение 120 в 3,0 мл THF, както е описано по-горе при получаването на алкохола 121 в Пример 1. Получават се 520 мг от суровия алкохол 152. Ή ЯМР-спектърът е в съгласие със структ/рата.
(5)-Вос-пипеколил-(В и 5)-1-фенил-7-(2-пиридил)-4-хептилов естер (153). Естерът 153 се получава от 520 мг (1,93 ммола) алкохол 152, 442 мг (1,93 ммола) (8)-Вос-1_-пипеколинова киселина, 370 мг (1,93 ммола) EDC и каталитично количество DMAP в 4,0 мл метиленхлорид и 4,0 мл DMF, както е описано по-горе за получаването на естера 122 в Пример 1. След флешхроматография (елуиране с хексан:етилацетат 3:1) се получават 740 мг от диастереоизомерния естер 153 под фермата на масло. 1Н ЯМР-спектърът е в съгласие със структурата.
(R и S)-1-фенил-7-(2-пирид ил )-4-¾ ептил-(8)-пипеколат (154). Аминъг 154 се получава при обработка на 740 мг (1,54 мола) от естера 153 с 2,0 мл трифлуороцетна киселина в 5,0 мл Ch-Ci2, както е описано по-горе при получаването на съединение 123 в Пример 1. Получават се 580 мг от диастереоизомерния амин 154 под формата на масло. 'Н ЯМР-спектърът е в съгласие със структурата.
(R и 5)-1-фенил-7-(2-пиридил)-4-хептанол-(5)-1Ч-метилоксалилпипеколат (155). Към разтвор на 48 мг (0,13 ммола) от амина 154 в 1,0 мл СН2СК при 0°С се прибавят 33 рл (0,19 ммола) Ν,Ν-диизопропилетиламин и 14 ил (0.15 ммола) метилоксалилхлорид. Полученият разтвор се стопля до стайна температура и се разбърква една нощ. Реакционната смес се разрежда с етилацетат, промива се с наситен разтвор на NH4CI и със солен разтвор, суши се върху MgSO4 и се концентрира. Флеш-хроматография (елуиране с 25-30% етилацетат в хексан) води до получаването на 49 мг от деастереоизомерния амид 155 като смес от ротамери. 1Н ЯМР-спектърът е в съгласие със структурата.
(R и $)-1-фенил-7-(2-пиридил)-4-хептанол-(5)· Г\[-(тоет-бутилглиоксил)пипеколат (21). Към разтвор на амида 155 в 1,2 мл THF при -78'С се прибавя на капки трет-бутиллитий, докато TLC покаже, че изходният материал е изконсумиран. Реакцията се прекъсва с наситен разтвор на NHdCi и се разделя с етилацетат. Комбинираните органични екстракти се промиват със солен разтвор, сушат се върху MgSO4 и се концентрират. Флеш-хроматография (елуиране с 30% етилацетат в хексан) води до получаването на диастереоизомерния амид 21 като смес от ротамери. 1Н ЯМР-спектър (500 МХц, CDCI3): δ 8,50 (s), 7,57 (s), 7,20-7,05 (m), 5,23 (d),
5,18 (d), 4,56 (d), 4,44 (br d), 4,13 (d), 3,69 (br d), 3,37-3,28 (m), 3,13-3,00 (m), 2,85-2,70 (m), 2,65-2,54 (m), 2,38-2,15 (m), 1,82-1,65m), 1,56-1,44 (m),
Пример 8
Получаване на (R и 8)-1-(3-фенилпропил)-4-пиридин-2-ил-бутилов естер на (8)-1-[2-оксо-2-(3,4,5-триметоксифенил)ацетил]пиперидин-2-карбоксилна киселина (9) (Е и 2)-3-(1,3-Диоксан-2-ил)-1-(3-пиридил)-1-пропен (156). Към суспензия на 9,9 г (22,4 ммола) [2-(1,3-диоксан-2-ил)етил]трифенилфосфониев бромид (Aldrich Chemical Co) в 50 мл THF при 0°С се прибавят 14 мл (22,4 ммола) бутиллитий (1,6 М в хексан) и полученият червен разтвор се разбърква 0,5 час при 0°С. Към разтвора се прибавят1,8 мл (18,7 ммола)
3-пиридинкарбоксалдехид (Aldrich Chemical Co) . Реакционната смес се бърка 1,5 часа при стайна температура, след което се излива във вода и се разделя с етер. Комбинираните етерни екстракти се сушат върху MgSO4 и се концентрират. Флеш-хроматограсрия (елуиране с хексан:етилацетат 2:1) води до получаването на 3,3 г от алкена 156 като смес от огефинови изомери . ’Н ЯМР-спектърът е в съгласие със структурата.
1-(1,3-Диоксан-2-ил)-3-(3-пиридил)пропан (157). През разтвор на 3,2 г (16,7 ммола) от олефина 156 и 300 мг 10% паладий върху въглен се продухва постоянен поток от водород за период от 10 мин. След това реакционната смес се филтрува през целит и се концентрира, при което се получават 2,8 г от ацетала 157 като безцветно масло. 1Н ЯМР-спектърът е в съгласие със структурата.
4-(3-Пиридил)-1-маслен алдехид (158). Разтвор на 1,5 г (7,8 ммола) от ацетала 157 в 10,0 мл THF и 10,0 мл 4N HCI се разбърква една нощ при стайна температура и след това се неутрализира чрез бавно прибавяне на твърд NaHCO3. Реакционната смес се екстрахира с етилацетат, суши се върху MgSO4 и се концентрира, при което се получава 1,1 г от алдехида 158. 1Н ЯМР-спектърът е в съгласие със структурата.
(R и 8)-1-фенил-7-(3-пиридил)-4-хептанол (159). Алкохолът 159 се получава от 1,1 г (7,4 ммола) от алдехида 158 и 8,1 мл (8,1 ммола) от съединение 120 в 3,0 мл THF, както е описано по-горе при получаването на алкохола 121 в Пример 1. Получава се 1,9 г от суровия алкохол 159. Ή ЯМР-спектърът е в съгласие със структурата.
(З)-Вос-пипеколил-(Р и 8)-1-фенил-7-(3-пиридил)-4-хептилов естер (160). Естерът 160 се получава от 1,65 г (6,12 ммола) алкохол 159, 1,54 г (6,73 ммола) (8)-Вос-пипеколинова киселина, 1,29 г (6,73 ммола) EDC и каталитично количество DMAP в 8,0 мл метиленхлорид и 8,0 мл DMF, както е описано по-горе за получаването на естера 122 в Пример 1. След флешхроматография (елуиране с хексан:етилацетат 2:1) се получават 1,42 г от диастереоизомерния естер 160 под фермата на масло. 1Н ЯМР-спектърът е в съгласие със структурата.
(R и S)-1-сренил-7-(3-пиридил)-Щхептил-($)-пипеколат (161). Аминът 161 се получава при обработка на 1/2 г (2,95 ммола) от естера 160 с 2,0 мл трифлуороцетна киселина в 8,0 мл СН2С12, както е описано по-горе при получаването на съединение 123 в Пример 1. Получават се 1,02 г от диастереоизомерния амин 161 под фермата на масло. ’Н ЯМР-спектърът е в съгласие със структурата.
(R и 8)-1-фенил-7-(3-пиридил)-4-хептил-(8)-П-(3,4,5-триметоксифенилглиоксил)-пипеколат (9). Естерът 9 се получава от 995 мг (2,61 ммола) от амина 161, 645 мг (2,87 ммола) от киселината 124 и 551 мг (2,87 ммола) EDC в 6,0 мл СН-С!2, както е описано по-горе за получаването на естера 3 в Пример 1. Флеш-хроматография (елуиране с ацетон:хексан 3:1) води до получаването на 976 мг от диастереоизомерния амид 9 като смес от ротамери. 1Н ЯМР-спектърът е в съгласие със структурата.
Пример 9
Получаване на (R и 8)-1-фенил-7-(3-пиридил)-4-хептил-(8)- N-(3,4,5триметоксифенилглиоксил)пипеколат N-оксид (22) (R и 8)-1-фенил-7-(3-пиридил)-4-хептил-(5)- Н-(3,4,5-триметоксифенилглиоксил)пипеколат N-оксид (22). Към разтвор на 15 мг (0,02 ммола) от амида 9 в 2,0 мл СН2С12 при стайна температура се прибавят 9,3 (0,03 ммола) 55%-на 3-хлорпероксибензоена киселина и полученият разтвор се разбърква една нощ при стайна температура. . Флеш-хроматография (елуиране с 100% ацетон) води до получаването на 12,6 мг от N-оксида 22 като смес от ротамери. ’н ЯМР-спектър (500 МХц, CDCi3): Ь 8,10 (т), 7,457,02 (т), 5,88 (d), 5,80 (d), 5,06-5,00 (т), 4,95-4,89 (т), 4,61 (т), 4,31 (dd),
3,87 (s), 3,84 (s), 3,83 (s), 3,81 (s), 3,78 (s), 3,50 (br d), 3,27 (ddd), 3,12 (ddd), 3,00 (ddd), 2,67-2,49 (m), 2,32 (br d), 1,86-1,78 (m), 1,55-1,50 (m), 1,39-1,22 (m).
Пример Ю
Получаване на (R и 3)-1-<фенил-7-пуринил‘-4-хептил-(8)- N-(3,4,5триметоксифенилглиоксил)пипеколат (25)
4-Хлормаслен алдехид (162). Към разтвор на 19,1 г (0,16 мола) 4-хлор-1-бутанол (Aldrich Chemical Co.) в 50 мл CH2CI2 при 0°С се прибавя 1,0 г прахообразно молекулно сито 4Ά и 38,7 г (0,18 мола) пиридиниев бихромат и получената суспензия се разбърква 45 мин при 0°С. Реакционната смес се разрежда с етер, филтрува се през целит и се концентрира. Остатъкът се дестилира под вакуум (т.к. 45-55°С ), при което се получават 5,0 г от алдехида 162 под формата на масло. 'Н ЯМРспектърът е в съгласие със структурата.
(R и 3)-1-хлор-7-фенил-4-хепта-?л (163j. Алкохолът 163 се получава от 182 мг (1,7 ммола) от алдехида 162 и 1,9 мл (1,9 ммола) от съединение
120 в 20,0 мл THF, както е описано nc-’ope при получаването на алкохола.
121 в Пример 1. Получават се 128 мг алкохола 163 (флеш-хроматография в 100% метилен хлорид). !Н ЯМ Р-спектърът е в съгласие със структурата.
(S)-Boc-nnпеколил-iR и 3)-1-хлоо-7-фенил-4-хептилов естер (164). Естерът 164 се получава от 128 мг (0,56 ммола) алкохол 163, 156 мг (0,68 ммола) (З)-Вос-пипеколинова киселина. 1380 мг (0,68 ммола) EDC и каталитично количество 4-лиролидинопиридин в 2,0 мл, както е описано погоре за получаването на естера 122 в Пример 1. След флеш-хроматография (елуиране с етер:метиленхлорид:хексан 1:5:14) се получават 159 мг от диастереоизомерния естер 164. 1Н ЯМР-спектърът е в съгласие със структурата.
(З)-Вос-пипеколил-(R и 3)-1-фенил-7-пуринил-4-хептилов естер (165). Към разтвор на 34 мг (0,28 ммола) пурин в 3,0 мл DMF при стайна температура се прибавят 8,4 мг (0,28 ммола) твърд NaH (80% в минерално масло) и полученият разтвор се разбърква при стайна температура 10 мин. Към реакционната смес се прибавят 62 мг (0,14 ммола) от естера 164 и 10 мг натриев хлорид. Сместа се разбърква една нощ при стайна температура и после се концентрира до сухо. Остатъкът се разтваря в етилацетат, промива се последователно с вода, наситен разтвор на NaHCO3 и със солен разтвор, след което се суши върху MgSO4 и се концентрира. След флеш-хроматография (елуиране с 15% от сместа NH4OH:MeOH:CH2CI2 5:10:85 в СН2С12)се получават 56 мг от заместения пурин 165 под формата на масло. Ή ЯМР-спектърът е в съгласие със структурата.
(R и 3)-1-Фенил-7-пуринил-4-хептил-(5)-пипеколат-хидрохлоридна сол (166). През разтвор на 53,7 мг (0,10 ммола) на естера 165 в 10 мл етилацетат се продухва сух НО за !ϋ мин при -20°С, след което реакционната смес се продухва с К':. След г.Опцентриране се получава суровия амин 166 като хидрохлоридна сол. п ЯМР-спектърът е в съгласие със структурата.
(R и 5)-1-Фенил-7-пуринил-4-хеп~ил-($)- М-(3,4,5-триметоксифенил· глиоксил)пипеколат (25). Към смес от суровия амин 166 като хидрохлоридна сол и CH3CN при стайна температура се прибавят 45 рл (0,26 ммола) Ν,Νдиизопропилетиламин, 37 мг (0,15 ммола) от киселината 124 и 54 мг (0,12 ммола) BOP-реагент и получената смес се разбърква при стайна температура 2 дни, след което се концентрира до сухо. Остатъкът се размива в 75 мл етилацетат и се промива последователно с вода, 5% KHSO4, наситен разтвор на NaHCO3 и солен разтвор, след което се суши върху MaSO4 и се концентрира. След срлеш-хроматография (елуиране с МеОН:етер:метиленхлорид 1:4:36) се получават 26,5 мг от диастереоизомерния амид 25 като смес от ротамери. Ή ЯМР-спектър (500 МХц, CDCI3): δ 9,11 (s), 8,95 (m), 8,09 (m), 7,36-7,05 (m), 5,31 (m), 4,28 (m), 3,90 (m), 3,46 (br t), 3,20 (m), 2,58 (m), 2,28 (br d), 2,17-1,18 (m). Rf 0,1 (30%етер в метиленхлорид).
Пример 11
Получаване на (R и S)-4-[4-морфолин-4-карбонил)фенил]-1-(3-фенил пропил )бутилов естер на (8)-1-[2-оксо-2-(3,4,5-триметоксифенил)ацетил]пиперидин-2· карбоксилна киселина (44)
Метилов естер на 4-формилбензоена киселина (167). Към суспензия на 9,6 г (63,5 ммола) 4-карбоксибензалдехид (Aldrich Chemical Co) в 100 мл СН2С12 при ОХ се прибавя излишек от триметилсилилдиазометан и получената смес се разбърква 1 час при 0°С. Сместа се излива в наситен воден разтвор на NaHCO3 и се екстрахира трикратно с етилацетат. Комбинираните органични екстракти се сушат върху MgSO4, филтруват се и се концентрират, при което се получават 4,3 г от естера 167 под формата на масло. Ή ЯМР-спектърът е в съгласие със структурата.
Метилов естер на (Е и 2)-4-[3-[1,3]-диоксолан-2-ил-пропенил)-бензоена киселина (168). Олефинът се получава.от 4,3 г (26,2 ммола) от алдехида 167, 13,94 г [1-(1,3-диоксан-2-ил)етил]трифенилфосфониев бромид и 12,6 мл (32,0 мола) n-BuLi в 75 мл THF, както е описано при получаването на съединение 156 в Пример 8. След флеш-хроматография (елуиране с 10% етилацетат в хексан) се получават 3,27 г от олефина 168. 'Н ЯМР-спектърът е в съгласие със структурата.
Метилов естер на 4-[3-( 1,3]-диоксолан-2-ил-пропил)-бензоена киселина (169). Олефинът 168 се хидрогенира върху 328 мг от 10% Pd/C в 50 мл EtOH, както е описано за съединение 157 в Пример 8. Филтруване и изпаряване води до получаването на 2,85 г от съединение 169 под формата на масло. ’Н ЯМР-спектърът е в съгласие със структурата.
[4-(3-(1,3]-диоксан-2-ил-проп ил)-фенил]-метанол (170). Към разтвор на 2,85 г (11,4 ммола) от естера 169 в 25 мл THF при 0°С се прибавят 4,4 мл (24,7 ммола) диизобутилалуминиев хидрид и получената смес се разбърква. 15 мин при 0°С. Реакцията се прекъсва с наситен разтвор на калиево-натриев тартрат и сместа се екстрахира трикратно с етилацетат. Комбинираните органични екстракти се сушат върху MgSO4, филтруват се и се концентрират, при което се получават 2,58 г от суровия алкохол 170 под формата на масло. 'Н ЯМР-спектърът е в съгласие със структурата.
2-[3-(4-трет-Бутилдифенил сил илоксимет ил фенил )пропил]-[ 1,3]диоксолан (171). ). Към разтвор на 2,58 г (11,6 ммола) от алкохола 170 и
1,19 г (17,5 ммола) имидазол в 50 мл СН2С1- при 0'С се прибавят 3,4 мл (13,1 ммола) трет-бутилхлордифенил силан и получената смес се разбърква 1 час при стайна температура. Сместа се разрежда с етилацетат и се промива с 0,5 N HCI. Органичният слой се суши върху MgSO4, филтрува се и се концентрира. След флеш-хроматография (елуиране с 5% етилацетат в хексан) се получават 5,5 г от съединението 171. ]Н ЯМР-спектърът е в съгласие със структурата.
4-(4-трет-Бутилдифенилсилило к с им етил фенил]- м асл ен алдехид (172). Към разтвор на 5,5 г (11,9) ммола от диоксолана 171 в 40 мл THF при стайна температура се прибавят 40 мл 4N НС! и полученият разтвор се разбърква 1 час. Сместа се неутрализира с твърд К2СО3. екстрахира се с етилацетат и се концентрира. Суровата смес се разтваря в 25 мл СН2С12 , към който са добавени 600 мг (8,8 ммола) имидазол и 1,9 мл (7,3 ммола) трет-бутилхлордифенил силан. Получената смес се разбърква една нощ при стайна температура и след това се излива в 0,5N НС1 и се екстрахира с етилацетат. Органичните екстракти се гушат върху MgSO4, филтруват се и се концентрират. След флеш-хромато^оафия (елуиране с 8% етилацетат в хексан) се получават 2,12 г от алдехида 172 под формата на масло. 1НЯМР-спектърът е в съгласие със структурата.
1-(4-трет-Бутилдифенилсилилоксиметилфенил)-7-фенил-хептан-4-ол (173). Алкохолът 173 се получава от 2.-2 г (5,0 ммола) от алдехида 172 и 9,0 мл (9 ммола) от съединение 120 в мл THF, както е описано по-горе при получаването на алкохола 121 в Гсимер 1. След флеш-хроматография (елуиране с 10% етилацетат в хексан; :е получават 3,3 г от алкохола 173. !Н ЯМР-спектърът е в съгласие със структурата.
(R и 3)-2-[4-(4-трет-Бутилдифен?лсилилоксиметилфенил)-1-(3фенилпропил)бутил]-естер, 1-трет-бутиг.-естер на (8)-пиперидин-1,2дикарбоксилна киселина (174). Естерът 174 се получава от 3,3 г (6,15 ммола) алкохол 173, 1,? г (7,Ь ммола' ,8)-Вос-пипеколинова киселина, 1,4 г (7,3 ммола) EDC и каталитично количество DMAP в 35 мл метиленхлорид, както е описано по-горе за получаването на естера 122 в Пример 1. След флеш-хроматография (елуиране с 5% етилацетат в хексан) се получават 2,4 г от естера 174. 1Н ЯМР-спектъоът е в съгласие със структурата.
(R и 8)-2-[4-(4-Хидроксиметилфе-1Ил)-1-(3-фенилпропил)бутил]-естер,
1-трет-бутил-естер на (S)-nnперидин-1,2-дикарбоксилна киселина (175). Към разтвор на 750 мг (1,0 ммола) от естера 174 в 10 мл THF се прибавят 1,1 мл (1,1 ммола) разтвор на тетрабутиламониев флуорид (1,0 М в THF) и получената смес се разбърква 15 минути при стайна температура. Сместа се разрежда с етилацетат, промива се с 5% разтвор на KHSO4, суши се върху MgSO4 и се концентрира. След флеш-хроматография (елуиране с 20% етилацетат в хексан) се получават 308 мг от алкохола 175. ΊΗ- ЯМРспектърът е в съгласие със структурата.
(R и 8)-2-[4-(4-Карбоксифенил)- 1-(3-фенилпропил)бутил]-естер, 1-третбутил-естер на (8)-пиперидин-1,2-дикарбоксилна киселина (176). Към разтвор на 326 мг (0,64 ммола) от алкохола 175 в 3,0 мл ацетон се прибавят 0,5 мл (1,27 ммола)от реактива на Jones и получената смес се разбърква 1 час при стайна температура, след което се филтрува през слой от целит и се концентрира. След флеш-хроматография (елуиране с 2% МеОН в СН2С12) се получават 155 мг от -сиселината 176. ’Н- ЯМР-спектърът е в съгласие със структурата.
(R и 8)-4-(4-Карбоксифенил)-1-;3-:оенилпропил)бутил-естер на (S)липеридин-2-карбоксилна киселина - трифлуорацетат (176). Към разтвор на 155 мг (0,3 ммола) от киселината 176 е 3,0 мл CH2С)2 се прибавят 500 рл трифлуороцетна киселина и полученият разтвор се разбърква 3 часа при стайна температура, след което летливите съставки се отстраняват под вакуум. Суровият остатък се суспендира в 5,0 мл сух бензен и след това летливите съставки се отстраняват до получаването на безводна проба от солта 177.
(R и 8)-4-(4-Карбоксифенил)-1 -(3-фенил пропил)бутил-естер на (S)-1-[2оксо-2-(3,4,5-триметоксифенил)ацетил]~иперидин-2-карбоксилна киселина (178). Към суспензия на 159 мг (0,3 ммола) от солта 177 в 2,5 мл СН2С12 при 0°С се прибавят 110 рл (0,63 ммола) Ν,Ν-диизопропилетиламин и след това 40 ря (0,31 ммола) хлортриметилсилан и получената смес се разбърква 30 мин при 0°С. Към този разтвор се поибавят 85 мг (0,44 ммола) EDC и 106 мг (0,44 ммола) от киселината 124 и получената смес се разбърква една нощ при стайна температура. . Сместа се разрежда с етилацетат и се промива с 0,5 N HCI, вода и солен разтвор, след което се суши върху MgSO4 и се концентрира. След флеш-хроматография (елуиране с 30% МеОН в метиленхлорид) се получават 97 мг от продукта 178 като смес от ротамери. 1Н ЯМР-спектърът е в съгласие със структурата.
(R и 5)-4-[4-Морфолин-4-карбонил)фенил]-1-(3-фенилпропил)бутилестер на (5)-1-[2-оксо-2-(3,4,5-триметоксифенил)ацетил]пиперидин-2карбоксилна киселина (44). Към разтвор на 11,2 мг (17 рмола) от киселината 178 в 1,0 мл СН2С12 се прибавят 4,1 мг (21,4 рмола) EDC и 1,8 мг (20,7 имола) морфолин и полученият разтвор се разбърква една нощ при стайна температура. След флеш-хроматография (елуиране с 20% МеОН в метиленхлорид) се получават 7,6 мг от амида 44 като смес от ротамери. Н ЯМР-спектър (500 МХц, CDCI3): δ 7,32 (d), 7,30 (d), 7,26 (s), 7,21-7,08 (m),
5,33 (m), 5,01 (m), 4,92 (m), 3,92 (s), 3,89 (s), 3,88 (s), 3,87 (s), 3,86 (s), 3,85 (s), 3,81-3,53 (m), 3,42 (br d), 3,29-3,21 (m), 3,05 (m), 2,61 (m), 2,42 (dd), 2,31 (d), 2,12 (m), 1,83 (m), 1,73-1,42 (m), 1,42-1,20 (m).
OM·
Пример 12 - ЯМР-данни
Ние получихме и други съединения с формула (I) по методи, аналогични по същество на тези, описани в горните Примери 1-11, както и на тези, илюстрирани на Схеми 1-3. ЯМР-спектралните данни за тези съединения са сумирани по-долу. Номерацията на съединенията съответствува на тази в Таблица 1.
Съединение 2: 1Н ЯМР-спектър (500 МХц, CDCI3), (смес от диастереоизомери, смес от ротамери): δ 8,42-8,33 (m), 7,51 (d), 7,42 (d),
7,38 (s), 7,31 (d), 7,29-7,05 (m), 5,01 (br s), 4,8 (m), 4,71 (m), 4,62 (m), 3,92-
3,83 (m), 3,81 (d), 3,60-3,51 (m), 3,50-3,45 (m), 2,65-2,51 (m), 2,50-2,39 (m),
2,38-2,22 (m), 2,05 (m), 1,95 (m), 1,81-1.68 (mi, 1,67-1,49 (m), 1,48-1,31 (m),
1,22 (s).
Съединение 5: !H ЯМР-спектър (500 МХц, CDCI3), (смес от диастереоизомери, смес от ротамери); 5 7,39-6,80 (т), 6,75 (d), 5,47 (т),
4,55 (т), 4,45 (т), 3,95-3,78 (т), 3,49-3,40 (т), 3,22-3,11 (т), 2,49-2,38 (т),
1,88-1,6? (т), 1,61-1,42 (т), 1,37-1,14 (т).
Съединение 6: ’н ЯМР-спектър (500 МХц, CDCI,), (смес от диастереоизомери, смес от ротамери): δ 7,36-7,19 (m), 7,18-7,02 (m), 5,77 (t), 5,65 (m), 5,39 (m), 4,60-4,52 (m), 4,35 (m), 3,93-3,82 (m), 3,71-3,63 (m), 3,48-3,42 (m), 3,41-3,34 (m), 3,28-3,19 (m), 3,12-3,07 (m), 2,65-2,58 (m), 2,57-
2,48 (m), 2,42-2,31 (m), 2,02-1,94 (m), 1,91-1,21 (m), 1,11-1,02 (m).
Съединение 10: 1H ЯМР-спектър (500 МХц, CDCI3), (смес от диастереоизомери, смес от ротамери): δ 7,35-5,98 (m), 5,35 (d), 5,3-5,14 (m),
4,52 (br d), 4,24 (br s), 3,97-3,87 (m), 3,49 (t), 3,12 (q), 3,00-2,56 (m), 2,46 (t),
2,32 (d), 2,18 (d), 2,11 (d), 1,93 (d), 1,83-1,56 (m), 1,55-1,38 (m), 1,32-1,18 (m), 0,94-0,72 (m).
όύ
Съединение 12: ’Η ЯМР-спектър (500 МХц, CDCI3), (смес от диастереоизомери, смес от ротамери): δ 7,37 (s), 7,31-7,06 (m), 6,98 (d),
5.39 (dd), 5,09-5,00 (m), 4,99-4,93 (m), 4,73 (d), 4,38 (m), 3,98-3,86 (m), 3,91 (s) , 3,50 (d), 3,34-3,24 (m), 3,09 (t), 2,73-2,16 (m), 2,02-1,24 (m).
Съединение 13: ’H ЯМР-спектър (500 МХц, CDCi3), (смес от диастереоизомери, смес от ротамери): δ 7,38 (s), 7,29-7,21 (m), 7,20-7,03 (m), 6,99 (d), 6,88 (d), 6,82-6,73 (m), 5,40-5,32 (m), 5,04-4,98 (m), 4,97-4.91 (m), 4,61 (d), 4,37 (d), 3,93-3,83 (m), 3,81-3,74 (m), 3,53-3,47 (br d), 3,32-3.22 (m), 3,11-3,04 (m), 2.65-2,12 (m), 1,97-1,21 (m).
Съединение 14: H ЯМР-спектър (500 МХц, CDCIj), (смес от диастереоизомери, смес от ротамери): δ 8,04 (d), 7,97 (t), 7,59-7,48 (m), 7,47-7,41 (m), 7,31-7,22 (m), 7,21-7,02 (m), 6,98-6,91 (m), 6,82-6,76 (m), 5,-3-
5,38 (m), 5.12-5,03 (m), 4,93 (m), 4,65-4,60 (m). 4,36 (m), 3,39 (m), 3,53-3/8 (m), 3,23 (q), 3,11-2.99 (m), 2,68-2,29 (m), 2,19 (t), 1,98-1,31 (m).
Съединение 15: Ή ЯМР-спектър (500 МХц, CDCf3), (смес от диастереоизомери, смес от ротамери): 8 8,05-7,92 (т), 7,78 (d), 7,47-7,03 (т), 6,42 (br s), 5,33 (d), 5.01 (т), 4,94 (т), 4,59 (br d), 4,32-4,14 (т), 4,084,00 (т), 3,97-3,84 (т), 3,77-3,68 (т), 3,45 (br d), 3,17-3,08 (т), 2,97 (t), 2,60 (t) , 2,48 (t), 2,35-2,21 (m), 2,11 (d), 2,05-1,10 (m), 0,91-0,79 (m).
Съединение 17: 'H ЯМР-спектър (500 МХц, CDC13), (смес от диастереоизомери, смес от ротамери): δ 7,38-6,92 (m), 6,82-6,71 (m), 5,38-
5,29 (m), 5,06-4,85 (m), 4,60 (d), 4,31 (d), 3,94-3,81 (m), 3,79-3,70 (m), 3,513,41 (m), 3,23 (br t), 3,06 (t), 2,62-2,22 (m), 2,15 (d), 1,82-1,29 (m).
Съединение 18: 1H ЯМР-спектър (500 МХц, CDCI3), (смес от диастереоизомери, смес от ротамери): δ 8,55-8,38 (m), 8,08-8,00 (m), 7,98 (d), 7,68 (t), 7,59 (t), 7,50-7,45 (m), 7,45-7,41 (m), 7,29-7,25 (m), 7,25-7,08 H,
5.40 (m), 5,11 (m), 4,93 (m), 4,61 (br d), 4,38 (m), 3,61 (m), 3,59-3,46 (m),
3,26-3,15 (m), 3,08-2,96 (m), 2,70-2,61 (m), 2,58-2,49 (m), 2,38 (br d), 2,19 (br d), 1,83-1,78 (m), 1,78-1,59 (m), 1,56-1,43 (m), 1,41-1,24 (m).
Съединение 19: 1H ЯМР-спектър (500 МХц, CDClj), (смес от диастереоизомери, смес от ротамери): δ 8,52-8,49 (m), 8,04 (d), 7,96 (d), 7,64 (t), 7,61-7,57 (m), 7,52 (t), 7,46-7,41 (m), 7,26-7,22 (m), 7,17 (t), 7,12-7,08 (m), 5,41 (d), 5,12 (m), 4,93 (m), 4,61 (br d), 4,38 (d), 3,893,83 (m), 3,67-3,61 (m), 3,53-3,48 (m), 3,28-3,19 (m), 3,06-3,00 (m), 2,83 (br t), 2,72 (br t), 2,65 (br t), 2,52 (br t), 2,48 (br d), 2,21 (br d), 1,89-1,73 (m), 1,73-1,70 (m), 1,70-1,48 (m), 1,48-1,33 (m).
Съединение 20: Ή ЯМР-спектър (500 МХц, CDClj), (смес от диастереоизомери, смес от ротамери): δ 8,50 (d), 7,61 (dd), 7,28-7,25 (m), 7,21-7,16 (m), 7,12 (dd), 5,38 (br d), 5,09-5,02 (m), 4,93-4,90 (m), 4,62 (br d),
4,34 (m), 3,94 (s), 3,92 (s), 3,91 (s), 3,90 (s), 3,89 (s), 3,49 (br ddd), 3,28 (ddd), 3,09 (dd), 2,83 (t), 2,74 (m), 2,63 (br d), 2,49 (dd), 2,36 (br d), 2,19 (br d), 1,86-1,70 (m), 1,70-1,62 (m), 1,59-1,52 (m), 1,48-1,23 (m).
Съединение 23: 1H ЯМР-спектър (500 МХц, CDClj), (смес or диастереоизомери, смес от ротамери): δ 8,30 (d), 8,28 (d), 7,79 (d), 7,34 (s), 7,31-7,00 (m), 6,43 (s), 5,33 (d), 5,06 (d), 4,94 (m), 4,59 (d), 4,42-4,10 (m), 4,04 (s), 3,96 (s), 3,94 (s), 3,92 (s), 3,81 (s), 3,77 (s), 3,84 (d), 3,27 (dt), 3,05 (dt),
2,67-2,47 (m), 2,32 (d), 2,14 (d), 2,03-1,22 (m), 0,94-0,81 (m).
Съединение 26: ’H ЯМР-спектър (500 МХц, CDClj), (смес от диастереоизомери, смес от ротамери): δ 7,32 (d), 7,27-6,99 (m), 5,34-5,28 (m), 5,00 (br s), 4,61 (d), 4,30 (d), 3,92-3,81 (m), 3,02 (t), 2,54-2,48 (m), 2,47-
2,39 (m), 2,34-2,22 (m), 2,14 (d), 1,82-1,14 (m).
Съединение 27: Ή ЯМР-спектър (500 МХц, CDClj), (смес от диастереоизомери, смес от ротамери): δ 8,46-8,38 )m), 7,68-7,50 (m), 7,49-
7,30 (m), 7,29-7,08 (m), 5,48 (m), 5,16-5,02 (m), 4,98-4,90 (m), 4,60 (d), 4,32 (d), 3,51-3,42 (m), 3,26-3,12 (m), 3,11-2.98 (m), 2,65-2,42 (m), 2,32 (br d), 2,14 (br d), 1,83-1,22 (m).
Съединение 28: !H ЯМР-спектър (500 МХц, CDCI3), (смес от диастереоизомери, смес от ротамери): δ 8,45-8,32 (m), 7,62-7,53 (m), 7,527,43 (m), 7,42-7,05 (m), 6,09-5,98 (m), 5.44-5,25 (m), 5,09 (br s), 4,92 (br s),
4,64-4,51 (m), 4,31 (d), 3,50-3,41 (m), 3.24-3,12 (m), 3,07-2,94 (m), 2,68-2,45 (m), 2,32 (br d), 2,14 (br d), 1,83-1,26 (n).
Съединение 29: 1H ЯМР-спектър >500 МХц, CDCi3), (смес от диастереоизомери, смес от ротамери): с 8,44-8,37 (ш), 7,58-7,51 (т), 7,507,08 (т), 5,35 (br t), 5,10 (br s), 4,93 (br s), 4,68-4,54 (m), 4,32 (d), 3,51-3,42 (m), 3,25-3,12 (m), 3,00 (q), 2,69-2,45 (-.), 2,38-2,29 (m), 2,14 (br d), 1,82-1,20 (m).
Съединение 30: Ή ЯМР-спектър .500 МХц, CDCi3), (смес от диастереоизомери, смес от ротамери . с 7,35 (s), 7,29-7,20 (m), 7,19-7,02 (m), 6,89 (m), 6,77 (m), 5,34 (d), 5,03 (- 4,91 (m), 4.61 (d). 4,33 (d),3,95-3,88 (m), 3,48 (d), 3,31-3,21 (m), 3,05 (br t), 2,87-2,43 (m), 2,32 (br d), 2,18 (br d),
1.87- 1,21 (m).
Съединение 31: !H ЯМР-спектъс (500 МХц, CDCI3), (смес от диастереоизомери, смес от ротамери;: ό 8,00 (br s), 7,34 (br s), 7,31-7,02 (m), 5,34 (br s), 5,31 (br s), 5,03 (br s). 4,92 (br d), 4,61 (br d), 4,33 (br s), 3,96-3,84 (m), 3,48 (br d), 3,24 (br s), 2.76-2,42 (m), 2,32 (br d), 2,15 (m),
1.87- 1,20 (m).
Съединение 32: 1H ЯМР-спектъс (500 МХц, CDCI3), (смес от диастереоизомери, смес от ротамери,: 5 7,38 (d), 7,30-7,08 (m), 7,07-7,03 (d), 5,35-5,31 (m), 4,98 (m), 4,88 (m), 4.59 (m), 4,31 (m), 3,97-3,86 (m), 3,46 (brd), 3,29-3,18 (m), 3,04 (m), 2,65-2/2 (m), 2,35-2,22 (m), 1,83-1,14 (m), 1,10 (m).
ο ?
Съединение 33: 'Η ЯМР-спектър (500 МХц, CDCI3), (смес от диастереоизомери, смес от ротамери): 5 7,38 (d), 7,32-7,24 (m), 7,24 (d),
7,21 (d), 7,01 (s), 7,00 (s), 6,02-5,99 (m), 5,92-5,88 (m), 5,38 (d), 5,36 (d), 4,70 (AB-q), 4,69 (AB-q), 4,64 (AB-q), 4,32 (br d), 3,91 (s), 3,89 (s), 3,88 (s), 3,74 (s) , 3,73 (s), 3,48 (br ddd), 3,36 (br d), 3.20 (ddd), 3,06-2,97 (m), 2,62 (t), 2,58 (t) , 2,38 (br d), 2,21 (br d), 2,08-2,04 (m), 1,90-1,74 (m), 1,73-1,46 (m), 1,38-
1,33 (m), 1,24 (t).
Съединение 34: 1H ЯМР-спектър (500 МХц, CDCI3), (смес от диастереоизомери, смес от ротамери): 3 7,33 (s), 7,30 (d), 7,29 (s), 7,28-7,20 (m), 7,18-7,11 (m), 6,95-6,90 (m), 6,83 (cj, 6,82 (d), 6,31-6,28 (m), 6,02-5,91 (m), 5,43-5,40 (m), 5,21 (dd), 4,53 (d), 3.91 (s), 3,89 (s), 3,86 (s), 3,85 (s), 3,84 (s), 3,75 (s), 3,71 ($), 3,45 (br ddd), 3,40 (br ddd), 3,28 (ddd), 3,15 (ddd), 3,02 (ddd). 2,62 (dd). 2,40 (br d). 1,94-1,89 m), 1,87-1,67 (m), 1.65-1,50 (m).
Съединение 35: H ЯМР-спектъо (500 МХц, CDCi3), (смес от диастереоизомери, смес от ротамери;: а 7,34-7,29 (т), 7,28-7,11 (т), 7,10-
6,93 (т), 5,35-5,28 (т), 5,09-4,98 (т), 490 (т), 4,64-4,44 (т), 4,30 (т), 3,953,81 (т), 3,46 (br t), 3.31-3,19 (т), 3,0; (т), 2,66-2,38 (т), 2,34-2,25 (т), 2,16 (т), 1,85-1,19 (т).
Съединение 36: Ή ЯМР-спектъс (500 МХц, CDCIJ, (смес от диастереоизомери, смес от ротамери/ δ 7,93-7,81 (m), 7,78 (s), 7,41-7,01 (m), 5,32 (br s), 5,02 (br s), 4,90 (m), 4.58 (d), 4,31 (br s), 3,95-3,80 (m), 3,45 (d), 3,22 (t), 3,05 (m), 2.72-2,48 (m), 2,47 (d), 1,83-1,43 (m). 1,42-1,18 (m).
Съединение 37: H ЯМР-спектър (500 МХц, CDCI3), (смес от диастереоизомери, смес от ротамери,: δ 7,38 (s), 7,30 (s), 7,30-7,02 (пт), 7,01 (s), 5,83-5,80 (m), 5.58 (dd), 5,62 (dd), 5,38 (d), 5,36 (d), 4,66 (s), 4,65 (AB-q), 4,54 (s), 4,32 (br d), 4,28 (br c), 3,90 (s), 3,88 (s), 3,86 (s). 3,85 (s),
3,84 (s), 3,78 (s), 3,76 (s), 3,43 (br ddd), 3,39 (br ddd), 3,24 (ddd), 3,12 (ddd), 3,06 (ddd), 2,97 (ddd), 2,62 (t), 2,57 (t), 2,48 (br d, 2,24 (br d), 2,01-1,94 (m), о4
1,89-1,73 (m), 1,72-1,65 (m), 1,65-1,58 (m), 1,52-1,49 (m), 1,40-1,33 (m), 1,121,08 (m).
Съединение 40: 'H ЯМР-спектър (500 МХц, CDCI3), (смес от диастереоизомери, смес от ротамери): δ 7,36 (s), 7,29-7,19 (m), 7,18-7,06 (m), 6,89 (m), 6,75 (s), 5,32 (br s), 4,95 (t), 3,95-3,84 (m), 3,46 (br d), 3,22 (m), 2,82 (t), 2,61 (t), 2,30 (m), 1,82-1,19 (m).
Съединение 41: ’H ЯМР-спектър (500 МХц, CDCI3), (смес от диастереоизомери, смес от ротамери): δ 7,37 (d). 7,29-7,08 (m), 7,04 (d),
5,34 (m), 4,97 (m), 4,61 (d), 4,33 (m), 3,96-3,88 (t), 3,86 (d), 3,48 (d), 3,25 (m), 3.09 (m), 2,65-2,52 (m), 2,48 (m), 2,32 (d), 2,18 (d), 1,86-1,49 (m), 1,48-1,15 (m).
Съединение 42: 1H ЯМР-спектър (500 МХц, CDCI3), (смес от диастереоизомери, смес от ротамери): δ 7,34 (d), 7,2 (m), 7,13 (m), 7,0-7.1 (m), 5,37 (m), 5,32 (m), 5,22 (dd), 5,12 (dd), 5,0 (m), 4,89 (bm), 4,57 (bd), 4,30 (bm), 3,95-3,80 (m), 3,45 (bd), 3,40 (m), 3,32 (m), 3,22 (dt), 3,05 (bm), 2,60 (m), 2,52 (bm), 2,44 (m), 2,30 (m)r 2,15 (bm), 1,75 (m), 1,60 (m). 1,54 (m), 1,45-
1,20 (bm).
Съединение 43: !H ЯМР-спектър (500 МХц, CDCI3), (смес от диастереоизомери, смес от ротамери): δ 7,36-7,30 (m), 7,29-7,20 (m), 7,197,04 (m), 5,34 (m), 5,01 (br s), 4,91 (m), 4,59 (d), 4,31 (br s), 3,95-3,86 (m), 3,47 (br d), 3,25 (br t), 3,14-2,90 (m), 2,68-2,52 (m), 2,45 (t), 2,32 (d), 2,18 (d), 1,35-1,46 (m), 1,45-,18 (m).
Съединение 45: 'H ЯМР-спектър (500 МХц, CDCi3), (смес от диастереоизомери, смес от ротамери): δ 7,35 (d), 7,25 (m), 7,15 (m), 7,10 (d), 7,05 (d), 5,87 (m), 5,38 (bd), 5,34 (m), 5,22 (dd), 5,14 (dd), 4,95 (bm), 4,88 (bm), 4,58 (bd), 4,32 (m), 3,95-3,82 (m), 3,45 (bd), 3,40 (t), 3,25 (m), 3,05 (bm),
2,60 (bm), 2,44 (m), 2,34 (bd), 2,18 (bd), 1,78 (m), 1,70-1,48 (m), 1,45-1,20 (m).
Съединение 46: 'Η ЯМР-спектър (500 МХц, CDCI3), (смес от диастереоизомери, смес от ротамери): δ 7,32 (s), 7,25 (m), 7,16 (m), 7,10 9t),
5,85 (m), 5,50 (dt), 5,38 (dd), 5,25 (dd), 5,18 (d), 4,58 (bm), 4,35 (bm), 4,15 (s),
4,06 (d), 4,02 (d), 3,95-3,85 (m), 3,46 (bd), 3,25 (m), 3,08 (bt), 2,98 (bt), 2,65 (t), 2,58 (t), 2,53 (t), 2,35 (bt), 2,20 (bd), 1,88-1,70 (m), 1,70-1,50 (m), 1,42-
1,20 (m).
Съединение 47: Ή ЯМР-спектър (500 МХц, CDCI3), (смес от диастереоизомери, смес от ротамери): δ 7,44 (d), 7,42-7,06 (m), 5,45-5,30 (m), 5,12-4,91 (m), 4,03-3,83 m), 3,82-3,19 (m), 2,72-2,26 (m), 1,91-1,22 (m).
Съединение 48: Ή ЯМР-спектър (500 МХц, CDCI3), (смес от диастереоизомери, смес от ротамери): δ 7,34 (d), 7,25 (m), 7,20 (d), 7,15 (m), 7,10 (d), 7,05 (d), 5,88 (m), 5,32 (bt), 5,24 (dd), 5,14 (dd), 4,96 (m), 4,86 (m), 4,58 (bd), 4,30 (bm), 3,95-3,85 (m), 3,45 (bd), 3,38 (t), 3,32 (t), 3,25 (m),
Съединение 49: 'H ЯМР-спектър (500 МХц, CDCfJ. (смес от диастереоизомери, смес от ротамери): : 7,42-7,28 (т), 6,61-6,57 (т), 6,51-
4,94 (dd), 4,60-4,53 (br d),
4,38-4,35 (т), 3,95-3,80 (т), 3,74 (s),
3,50-3,38 (br dd), 3,31-3,22 (ddd), 3,22-3,15 (ddd), 3,08-2,96 (m), 2,44-2,32 (br dd), 1,85-
1,73 (m), 1,75-1,48 (m), 1,56-1,54 (d), 1,48-1,15 (m).
Съединение 50: ’H ЯМР-спектър (500 МХц, CDCI3), (смес от диастереоизомери, смес от ротамери): 0 7,34 (d), 7,24 (m), 7,15 (m), 7,10 9d), 7,04 (d), 5,85 (m), 5,32 (m), 5,22 (dd), 5,15 (m), 5,00 (m), 4,58 (bd), 4,30 (bs), 3,95-3,74 (m), 3,44 (m), 3,25 (bt), 3.04 (bm), 2,62 (m), 2,45 (t), 2,30 (bd),
2,18 (bd), 1,88 (m), 1,78 (m), 1,72-1,46 (m), 1,45-1,22 (m).
Съединение 51: 1H ЯМР-спектър (500 МХц, CDCI3), (смес от диастереоизомери, смес от ротамери): 6 7,34 (s), 7,25 (m), 7,20 (d), 7,14 (m),
7,10 (d), 7,06 (d), 5,87 (m), 5,78 (dt), 5,68 (m), 5,60-5,45 (m), 5,35 (d), 5,24 (m), 5,15 (d), 4,58 (bd), 3,96-3,85 (m), 3,45 (m), 3,24 (m), 3,04 (m), 2,62 (m,
2,56 (t), 2,49 (dt), 2,34 (dt), 2,18 (bm), 1,82-1,48 (m), 1,40-1,24 (m).
Съединение 52: 1Н ЯМР-спектър (500 МХц, CDCl3), (смес от диастереоизомери, смес от ротамери): δ 7,40-7,03 (m), 5,38-5,28 (m), 5,02 (br s), 4,90 (m), 4,60 (d), 4,32 (br s), 3,99-3,87 (m), 3,86-3,31 (m), 3,30-3,21 (br
t), 3,11-3,02 (brq), 2,69-2,50 (m), 2,47 (m), 2,32 (d), 2,14(d), 1,89-1,48 (m),
1,47-1,21 (m).
Съединение 53: fH ЯМР-спектър (500 МХц, CDCI3), (смес от диастереоизомери, смес от ротамери): δ 7,40 (d), 7,35 (d), 7,30 (d), 7,28 (s),
6,60 (d), 6,55 (d), 6,52 (t), 6,49 (t), 5,86 (q), 5,78 (q), 5,42 (d), 5,08 (s), 4,64 (bd), 4,35 (m), 3.98-3,88 (m), 3,46 (bd), 3,21 (dt), 3,05 (dt), 2,36 (bd), 2,18 (bd), 1,80 (m), 1,74 (bd), 1,64 (s), 1,56 (d), 1,55-1,48 (m), 1,40 (d), 1,30-1,15 (m).
Съединение 54: !H ЯМР-спектър (500 МХц, CDCi3), (смес от диастереоизомери, смес от ротамери): δ 8.52 (m), 7,82-7,71 (m), 7,70-7,62 (m), 7,55-7,42 (m), 7,38-7,01 (m), 5,36-5,29 (m), 5,01 (m), 4,90 (m), 4,79-4,67 (m), 4,59 (d), 4,39-4,11 (m), 3,96-3,73 (m), 3,44 (d), 3,22 (t), 3,09-3,00 (br c;), 2,72-2,41 (m), 2,30 (d), 2,14 (d), 1,86-1.43 (m), 1,42-1,02 (m), 0,98-0,73 (m).
Съединение 55: Ή ЯМР-спектър (500 МХц, CDCI3), (смес от диастереоизомери, смес от ротамери): δ 7,38 (d), 7,33 (d), 7,29-7,02 (m), 5,32 (m), 5,01 (m), 4,90 (m), 4,59 (m), 4,30 (m). 4,08-3,51 (m), 3,46 (d), 3,29-
3,18 (m), 3,11-2,98 (br q), 2,81-2,32 (mJ, 2,30 (d), 2,14 (d), 1,84-1,19 (m).
Съединение 56: H ЯМР-спектър (500 МХц, CDCI3), (единичен диастереоизомер, смес от ротамери): 0 7,39-7,30 (ги), 7,27-7,20 (br s), 1,207,15 (br t), 7,14-7,06 (br d), 5,81-5,78 (br t), 5,77-5,72 (br t), 5,34-5,30 (br d), 5,28 (s), 4,60-4,55 (br d), 5,33 (br s), 3,91 (s), 3,88 (s), 3,80 (br s), 3,79-3,48 (m), 3,47-3,30 (br d), 3,28-3,20 (br t), 3,01-2,94 (br t), 2,66-2,60 (t), 2,59-2,54 (t), 2,42-2,35 (br d), 2,25-2,19 (br d), 2,04-1,93 (m), 1,89-1,73 (m), 1,72-1,65 (m), 1,64-1,57 (m), 1,54 (br s), 1,39-1,25 (m), 1,20 (br s).
Съединение 57: !H ЯМР-спектър (500 МХц, CDCh), (смес от диастереоизомери, смес от ротамери): δ 7,32 (d), 7,31-7,01 (m), 5,31 (m>, 5,00 (m), 4,90 (m), 4,59 (m), 4,30 m), 3,93-3,83 (m), 3,82-3,63 (m), 3,49-3,38 (m), 3,22 (t), 3,10-2,98 (t), 2,68-2,21 (m), 2,12 (m), 1,82-1,21 (m).
Съединение 58: 1H ЯМР-спектър (500 МХц, CDCI3), (смес от диастереоизомери, смес от ротамери): 5 7,33-7,01 (т), 5,31 (т), 4,99 (т), 4,89 (т), 4,59 (d), 4,29 (т), 3,92-3,84 (т), 3,83-3,64 (т), 3,55-3,28 (т), 3,22 (t), 3,04 (т), 2,63-2,22 (т), 2,14 (d), 1,81-1,21 (т).
Съединение 59: ’Н ЯМР-спектър (500 МХц, CDCI3), (смес от диастереоизомери, смес от ротамери): δ 7,71-7,52 (m), 7,42 (m), 7,39-7,04 (m), 6,72-6,59 (m), 5,32 (m), 5,22 (m), 5,11 (m), 5,01 (m), 4,99-4,90 (m), 4,69-
4,52 (m), 4,39-4,26 (m), 3,99-3,79 (m), 3,46 (t), 3,22 (t), 3,11-2,94 (m), 2,72-
2,40 (m), 2,29 (t), 2,20-2,11 (m), 1,88-1,18 (m), 0,89 (m).
Съединение 60: 1H ЯМР-спектър (500 МХц, CDCI3), (смес от диастереоизомери, смес от ротамери): з 8,53 (т), 7,80 (т), 7,72-7,53 (т).
7,39-7,03 (т), 5,36-5,28 (dd), 5,12-4,98 (т). 4,92 (т), 4,79-4,52 (т), 4,31 (т), 3,98-3,81 (т), 3,45 (т), 3.31-3,19 (br q), 3.11-3.00 (т), 2,72-2,43 (т), 2,31' ф), 2,20-2,11 (т), 1,88-1,22 (т).
Съединение 61: Ή ЯМР-спектър (500 МХц, CDC13), (смес от диастереоизомери, смес от ротамери): 5 8,45 (br s), 7,60-7,49 (m), 7,38-7,21 (m), 5,38-5,31(m), 5,03-4,98 (m), 3,99-3,38 (m), 3,50 (br d), 3,29 (q), 2,65 (m), 2,38-2,31 (m), 1,88-1,13 (m), 0,92-0,74 (m).
Съединение 62: ’H ЯМР-спектър (500 МХц, CDCI3), (смес от диастереоизомери, смес от ротамери): δ 8,65-8,55 (m), 7,40-7,32 (m), 7,006,80 (m), 5,78-5,74 (m), 5,71-5,62 (m), 5,89-5,85 (br d), 5,84-5,80 (br d), 5,215,13 (m), 5,10-5,03 (m), 4,81-4,77 (dd), 3,94-3,87 (m), 3,80 (s), 3,79 (s), 3,72 (s), 3,46-3,38 (br dd), 3,28-3,14 (m), 2,83-2.66 (m), 2,58-2,48 (m), 2,48-2,28 (m), 1,18-1,32 (m).
Съединение 63: 'H ЯМР-спектър (500 МХц, CDCt3), (смес от диастереоизомери, смес от ротамери): δ 8,62 (d), 8,61-8,58 (m), 7,64 (dd), 7,59 (dd), 7,32-7,24 (m), 7,12 (d), 6,92 (dd), 6,89-6,83 (m), 6,82 (d), 6,79 (d),
6,74 (d), 5,48 (d), 5,07 (d), 4,60 (m), 4,44 (br dd), 3,91 (s), 3,90 (s), 3,86 (s),
3,84 (s), 3,83 (s), 3,78 (s), 3,44 (br d), 3,18 (ddd), 2,92 (ddd), 2,40 (br t), 2,32 (br t), 1,89-1,70 (m), 1,62-1,48 (m).
Съединение 64: 1H ЯМР-спектър (500 МХц, CDCI3), (смес от диастереоизомери, смес от ротамери): е 8,59 (d), 8,58 (d), 7,32-7,04 (m), 6,99-6,80 (m), 5,62 (dd), 5,61 (dd), 5,38 (dd), 5,06 (s), 5,02 (d), 4,99 (d), 4,53 (m), 4,36 (m), 3,91 (s), 3,90 (s), 3,89 (s), 3,88 (s), 3,84 (s), 3,69 (s), 3,61 (s),
3,46 (br d), 3,41 (br d), 3,24 (dd), 3,12 (dd), 2,62 (t), 2,58 (t), 2,34 (br t), 1,991,92 (m), 1,86-1,42 (m).
Съединение 66: 1H ЯМР-спектър (500 МХц, CDCI3), (смес от диастереоизомери, смес от ротамери): с 8,56-8,51 (т), 7,35-7,28 (т), 7,27-
7.22 (т), 7,14 (s), 7,07 (s), 6,93-6,88 (т), 6,87-6,80 (т), 6,79-6,71 (т), 6,65-
6,62 т), 5,81 (q), 5,71 (q), 5,32-5,27 (т). 5,20-4,98 (т), 4,57-4,47 (т), 4,28-
4.23 (т), 3,92-3,70 (т), 3,40 (br d), 3,20 (br d;, 3,11 (ddd), 3,00-2,89 (m), 2,33 (d), 2,26 (d), 2,20 (d), 2,07 (d), 1,80-1,57 (m), 1,56-1,25 (m), 1,24-1,17 (m), 1,13-1,00 (m).
Съединение 67: 1H ЯМР-спектър (500 МХц, CDClj, (смес от диастереоизомери, смес от ротамери): с 8,63-8,54 (m), 8,53-8,44 (m), 7,38-
7,11 (m), 7,10-6,99 (m), 6,78 (d), 6,72 (dd), 6,63 (dd), 6,53 (d), 6,44 (d), 6,14 (dd), 6,08 (dd), 6,00 (dd), 5,88 (dd), 5,39 (d), 5,31 (d), 5,23-4,95 (m), 4,61-4,50 (m), 4,32-4,29 (m), 3,91 (s), 3,90 (s), 3,38-3,74 (m), 3,71 (s), 3,64-3,58 (m), 3,47-3,38 (m), 3,37-3,32 (m), 3,24 (ddd), 3,13 (ddd), 3,07 (ddd), 2,94 (ddd), 2,62-2,45 (m), 2,38-2,29 (m), 2,20-2,11 (m), 2,00-1,88 (m), 1,87-1,40 (m), 1,391,08 (m).
Съединение 68: 1H ЯМР-спектър (500 МХц, CDCI3), (единичен диастереоизомер, смес от ротамери): δ 8,61 (d), 7,38 (d), 7,31 (s), 7,28-7,22 (m), 7,14 (dd), 7,10 (d), 7,04 (d), 6,83 (d), 5,23 (dd), 5,14 (dd), 5,36 (d), 5,11 (br s), 4,58 (m), 4,31 (m), 3,91 (s), 3,90 (s), 3,89 (s), 3,88 (s), 3,82-3,79 (m),
3,78-3,64 (m), 3,51-3,44 (m), 3,40 (br d), 3,26-3,10 (m), 2,63 (dd), 2,32 (br d), 2,00-1,92 (m), 1,88-1,40 (m), 1,08-1,00 (m).
Съединение 69: 1H ЯМР-спектър (500 МХц, CDCI3), (смес от диастереоизомери, смес от ротамери): 5 8,60-8,57 (т), 8,56-8,53 (т), 7,38-
7,35 (т), 7,32-7,17 (т), 6,53 (s), 6,52 (s), 5,83 (q), 5,76 (q), 5,38-5,32 (m), 5,17-5,05 (m), 4,67-4,60 (m), 4,30-4,28 (m;, 4,13-4,08 (m), 3,96-3,82 (m), 3,80 (s), 3,45 (br d), 3,28 (ddd), 2,97 (ddd), 2,/7-2,72 (m), 2,53-2,43 (m), 2,36-2,22 (m), 2,15-1,92 (m), 1,86-0,79 (m).
Съединение 70: 1H ЯМР-спектър (500 МХц, CDCI3), (смес от диастереоизомери, смес от ротамери): 1 8,59-8,43 (т), 7,38-6,98 (т), 6,65 (s). 6,57 (s), 6,53 (т), 6,43 (т), 5,88-5,84 (т), 5,68-5,64 (т), 5,63-5,59 (т),
5,58-5,54 (т), 5,35-5,28 (т), 5,15-5,00 (т , 4,99 (d), 4,92 (d), 4,58 (d), 4,51 (d),
4,33 (d), 4,26 (d), 3,89 (s), 3,8? (s), 3,83 .s), 3,19 (s), 3,72 (s), 3,65 (s), 3,453,37 (m), 3.21 (ddd), 3,10 (ddd), 2,95-2,8 2 (m), 2.62-2,42 (m), 2,28 (d), 2,21 (d), 1,92-1,26 (m), 1,17-1,12 (m), 1,11-1,0' (m).
Съединение 71: Ή ЯМР-спектър (500 МХц, CDC!3), (единичен диастереоизомер, смес от ротамери): : 8,64 (d), 7,35 (d), 7,28 (s), 6,60 (d), 6,55 (d), 6,52 (t), 6,49(1), 5,86 (q), 5,78 (p), 5,42 (d), 5,08 (s), 4,64 (bd), 4,35 (m), 3,98-3,88 (m), 3,46 (bd), 3,21 (dt), 3,35 (dt), 2,36 (bd), 2,18 (bd), 1,80 (m),
1,74 (bd), 1,64 (s), 1,56 (d), 1,55-1,48 (m). 1,40 (d), 1,30-1,15 (m).
Съединение 72: 1H ЯМР-спектър .500 МХц, CDCI3), (единичен диастереоизомер, смес от ротамери): ό 8,62 (d), 7,35 (d), 7,28 (s), 6,60 (d), 6,50 (d), 6,45 (t), 6,42 (t), 5,85 (q), 5,73 (q), 5,40 (d), 5,10 (d), 5,04 (d), 4,58 (bd), 4,38 (m), 3,92 (s), 3,88 (s), 3,82 (s), 3,72 (s), 3,50 (bd), 3,30 (dt), 3,01 (dt), 2,40 (bd), 2,30 (bd), 1,85 (m), 1,64 (os), 1,56 (d), 1,48 (d), 1,45-1,35 (m).
Съединение 73: 1H ЯМР-спектър (500 МХц, CDCl3), (смес от диастереоизомери, смес от ротамери): ό 8,65-8,55 (br d), 7,42-7,32 (br dd), 7,28 (s), 7,20 (s), 6,55-6,50 (m), 5,87-5,72 (m), 5,39-5,32 (m), 5,17-5,05 (m),
Ό
4,64-4,58 (br d), 4,58-4,53 (br d), 4,36-4,34 (br d), 4,29-4,25 (br d), 3,96-3,71 (m), 3,48-3,40 (m), 3,30-3,23 (ddd), 3,22-3,13 (ddd), 2,37-2,17 (m), 1,86-1,50 (m), 1,52-1,58 (d).
Съединение 74: 1H ЯМР-спектър (500 МХц, CDCI3), (единичен диастереоизомер, смес от ротамери): δ 8,62-8,58 (d), 8,57-8,51 (d), 7,38-7,35 (d), 7,33-7,28 (m), 7,27 (s), 7,18 (s), 6,61 (s), 6,59 (s), 5,65-5,60 (t), 5,55-5,50 (t), 5,40-5,36 (d), 5,18-5,05 (m), 4,67-4,63 (br d), 4,33-4,30 (d), 3,96 (s), 3,93 (s) , 3,92 (s), 3,87 (s), 3,50-3,43 (br d), 3,25-3,16 (dt), 3,05-2,97 (dt), 2,32-2,28 (br d), 2,14-2,08 (br d), 1,95-1,85 (m), 1,84-1,64 (m), 1,63-1,56 (br d), 1,55-1,42 (m), 1,35-1,23 (m), 1,22-1,12 (m), 0,92-0,83 (t), 0,73-0,68 (t).
Съединение 75: 1H ЯМР-спектър (500 МХц, CDCI3), (единичен диастереоизомер, смес от ротамери): δ 8,62-8,58 (m), 8,57-8,53 (d), 7,41-
7.39 (d), 7,38-7,35 (d), 7,27 (s), 7.23 (s), 7.13 (s), 6,61 (s), 6,51 (s), 5,60-5,55 (t) , 5,54-5,50 (t), 5,39-5,35 (d), 5,15 (s), 5,14-5,10 (m), 5,09 ;s), 5,07 (s), 5,01 (s), 5,00 (s), 4,60-4,55 (br d), 4,51-4,49 (t), 4,40-4,38 (br d), 3,90 (s), 3,85 (s), 3,80 (s), 3,73 (s), 3,48-3,43 (br d), 3,30-3,22 (dt), 2,95-2,88 (dt), 2,38-2,32 (br d), 2,27-2,22 (b d), 1,90-1,70 (m), 1.69-1,62 (br d), 1,59-1,50 (m), 1,46-1,35 (m), 1,26 (s), 0,90-0,85 (t), 0,82-0,78 (t).
Съединение 76: 1H ЯМР-спектър (500 МХц, CDCI3), (смес от диастереоизомери, смес от ротамери): δ 8,95 (s), 8,80 (d), 8,55 (m), 8,50 (m),
7.34 (s), 7,30 (s), 7,28 (s), 6,76 (s), 6,73 (s), 5,85 (q), 5,77 (q), 5,40 (m), 5,20-
5.35 (m), 4,60 (m), 4,35 (m), 3,98-3,85 (m), 3,80 (s), 3,48 (bt), 3,30-3,18 (m), 3,00 (m). 2,40 (bd), 2,32 (bd), 2,26 (bd), 1,90-1,65 (m), 1,60 (s), 1,55 (dd), 1,48 (d), 1,40 (m), 1,12 (m).
Съединение 77: !H ЯМР-спектър (500 МХц, CDC!3), (смес от диастереоизомери, смес от ротамери): δ 8,53-8,43 (m), 7,56-7,20 (m), 7,04 (s), 7,01 (s), 6,92-6,75 (m), 6,62 (br s), 5,85-5,78 (m), 5,77-5,68 (m), 5,84-5,80 (br d), 5,12-5,02 (m), 4,00-3,76 (m), 3,76-3,64 (m), 3,60-3,49 (m), 3,49-3,38 (m), 3,34-3,32 (d), 3,27-3,21 (m), 3,18-3,02 (m), 2,82-2,73 (m), 2,53-2,37 m), 2,3271
2,24 (m), 2,20 (s), 2,15 (s), 1,72-1,27 (m), 1,22-1,07 (m), 0,97-0,92 (dd), 0,860,82 (dd).
Съединение 78: 1H ЯМР-спектър (500 МХц, CDCI3), (единичен диастереоизомер, смес от ротамери): δ 8,65-8,56 (d), 8,55-8,51 (d), 7,40-7,35 (d), 7,34-7,20 (m), 7,16 (s), 6,70-6,60 (m), 6,21-6,18 (d), 6,15-6,11 (d), 5,97-
5,88 (m), 5,83-5,75 (m), 5,45-5,40 (d), 5,32 (s), 5,28 (s), 5,27 (s), 5,21-5,18 (m), 5,13 (s), 5,11 (s), 4,67-4,61 (br d), 4,51-4,49 (d), 4,35-4,33 (d), 4,05-4,00 (m), 3,95 (s), 3,94 (s), 3,90 (s), 3,84-3,82 (d), 3,81 (s), 3,66-3,60 (q), 3,50-3,45 (br d), 3,40 (s), 3,30 (s), 3,23-3,17 (dt), 3,03-2,97 (br t), 2,86-2,80 (br t), 2,60-2,55 (br t), 2,50-2,40 (m), 2,30-2,25 (br d), 2,20 (s), 2,15-2,10 (br d), 1,90-1,65 (m),
1,64-1,60 (br d), 1,56-1,43 (m), 1,36-1,27 (m), 1,26-1,11 (m).
Съединение 79: 'Н ЯМР-спектър (500 МХц, CDC!3), (единичен диастереоизомер, смес от ротамери): ? 8,65-8,59 (d), 8,58-8,52 (d), 7,40-7.35 (d), 7,32-7,28 (d), 7,25-7,24 (d), 7,13 (s). 6,65 (s), 6,60 (s), 6,20-6,18 (d), 6,12-
6,10 (d), 5,97-5,90 (m), 5,89-5,75 (m), 5,43-5,38 (d), 5,33-5,20 (m), 5,16 (s), 5,15 (s), 5,10 (s), 4,60-4,58 (br d), 4,51-4,49 (d), 4,40-4,38 (d), 4,05-4,00 (m), 3,93-3,85 (m), 3,83 (s), 3,82 (s), 3,79 (s), 3,65-3,60 (q), 3,50-3,45 (br d), 3,39 (s) , 3,30-3,18 (m), 2,95-2,80 (m), 2,61-2,55 (m), 2,39-2,32 (br d), 2,20 (s), 1.90-
1,75 (m), 1.74-1,66 (m), 1,65-1,60 (m), 1,59-1,48 (m), 1,47-1,31 (m), 1,27-1,22 (m), 1,20-1,18 (d).
Съединение 80; !H ЯМР-спектър (500 МХц, CDCI3), (единичен диастереоизомер, смес от ротамери): δ 8,62-8,58 (d), 8,56-8,52 (d), 7,40-7,35 (d), 7,30 (br s), 7,26 (s), 7,18 (s), 6,62 (s), 6,60 (s), 5,72-5,68 (t), 5,62-5,58 (t),
5,40-5,36 (d), 5,30 (s), 5,18 (s), 5,17-5,13 (d), 5,10 (s), 4,66-4,61 (br d), 4,60-
4,58 (m), 4,31-4,29 (br d), 3,96 (s), 3,95 (s), 3,92 (s), 3,87 (s), 3,49-3,43 (br d), 3,24-3,16 (dt), 3,04-2,96 (br t), 2,32-2,28 (br d), 2,17 (s), 2,13-2,06 (m), 2,91-
2,85 (m), 2,81-1,64 (m), 1,63-1.55 (m), 1,54-1,40 (m), 1,36-1,00 (m), 0,93-0,87 (t) , 0,83-0,77 (t).
Съединение 81: 1Н ЯМР-спектър (500 МХц, CDCI3), (единичен диастереоизомер, смес от ротамери): 5 8,62-8,58 (d), 8,56-8,52 (d), 7,41-7,39 (d), 7,38-7,35 (d), 7,33-7,28 (d), 7,27 (s), 7,23 (s), 7,11 (s), 6,60 (s), 6,50 (s),
5,65-5,61 (t), 5,60-5,57 (t), 5,38-5,35 (dp 5,30 (s), 5,15 (s), 5,13-5,10 (d), 5,08 (s), 5,06 (s), 5,01 (s), 4,59-4,54 (br d), <40-4,38 (br d), 3,91 (s), 3,85 (s), 3,80 (s), 3,74 (s), 3,48-3,42 (br d), 3,30-3,23 qt), 2,95-2,90 (br t), 2,38-2,32 (br d),
2,18 (s), 1,90-1,75 (m), 1,74-1,46 (m), 1/4-1,10 (m), 0,94-0,88 (t), 0,87-0,82 (t).
Съединение 82: 1H ЯМР-спектъс диастереоизомер, смес от ротамери): I (d), 7,10 (d), 6,65 (s), 6,57 (s), 5,85 (q), : 5,04 (s), 4,60 (bd), 4,38 (d), 3,92 (s), 3,3·: 2,95 (dt), 2,40 (bd), 2,25 (bd), 1,82 (m), 1,38 (m).
Съединение 83: 1H ЯМР-спектър диастереоизомер, смес от ротамери): ; 7,13 (dd), 7,08 (dd), 6,65 (s), 5,85 (q), 5. (bd), 4,34 (d), 3,95 (s), 3,92 (s), 3,88 (s), (bd), 2,15 (bd). 1.80 (m), 1,70 (dt). 1,55
Съединение 84: 'H ЯМР-спектър диастереоизомер, смес от ротамери): 3 7,27 (d), 7,17 (s), 6,52 (AB-q), 5,81 (q), 5 4,58-4,50 (m), 4,31 (m), 3,91 (s), 3,88 (s. (ddd), 3,00 (ddd), 2,29 (br d), 2,12 (br c: 1,36 (d), 1,32 (d), 1,31 (d), 1,11 (m).
Съединение 85: 1H ЯМР-спектър диастереоизомер, смес от ротамери): т
7,25 (s), 7,13 (s), 6,58 (s), 5,80 (q), 5,76
4,50 (m), 4,31 (br d), 3,90 (s), 3,88 (s), 2.
(500 МХц, CDClj), (единичен
7,35-7,28 (m), 7,26 (s), 7,24 (m), 7,14 ,78 (q), 5,40 (d), 5,13 (s), 5,07 (q), ; (s), 3,80 (s), 3,48 (bd), 3,26 (dt).
,64 (bd), 1,56 (s), 1,54 (d), 1,46 (d), juO МХц, CDCl3), (единичен
7,36 (s), 7,34 (m), 7,27 (m), 7,22 (d), (q), 5,40 (d), 5,10 (d), 5,04 (s), 4,63
3,46 (bd), 3,22 (dt), 3,04 (dt), 2,33 d). 1,58-1,46 (m), 1,36 (d), 1,14 (m).
500 МХц, CDClj), (единичен
8,53 (d), 8,52 (d), 7,42 (d), 7,31 (s),
1.74 (q), 5,10 (d), 5,04 (s), 5,03 (s),
3,87 (s), 3,85 (s), 3,41 (br d), 3,18 , 1,78-1,72 (m), 1,68 (br d), 1,52 (d),
500 МХц, CDClj), (единичен
8,51 (d), 7,42 (d), 7,31 (s), 7,28 (d), (q), 5,33 (d), 5,10 (s), 5,02 (s), 4,5681 (s), 3,79 (s), 3,46 (br d), 3,24 (ddd), 2,90 (ddd), 2,33 (br d), 2,21 (br d), 1,85-1,74 (m), 1,62 (m), 1,51 (d), 1,47 (d), 1,31 (d), 1,29 (d).
Съединение 86: 'H ЯМР-спектър (500 МХц, CDCI3), (единичен диастереоизомер, смес от ротамери): δ 8,61-8,45 (m), 7,38-7,28 (m), 6,68 (s),
6,49 (s), 5,79 (q), 5,61 (q), 5,19-5,01 (m), 4,72-4,63 (m), 3,89-3,67 (m), 3,653,45 (m), 2,85 (t), 2,58 (t), 2,39-2,23 (m), 2,11-1,92 (m), 1,72-1,45 (m), 1,39,16 (m), 0,89 (m).
Съединение 87: 1H ЯМР-спектър (500 МХц, CDCI3), (единичен диастереоизомер, смес от ротамери): δ 8,60-8,48 (m), 7,38-7,15 (m), 6,74-
6,63 (m), 6,62 (s), 6,52-6,47 (m), 5,75 (q), 5,61 (m), 5,32-5,25 (m), 5,15-5,01 (m), 4,72-4,59 (m), 3,93-3,80 (m), 3,75 (m), 3,62-3,43 (m), 2,39-1,55 (m), 1,50 (dd), 1,36-1,21 (m).
Съединение 88: H ЯМР-спектър (500 МХц, CDC13), (смес от диастереоизомери, смес от ротамери): ь 9,16 (d), 8,74 (d), 8,70 (d), 7,85 (cl),
I , JU ил
(m),
5,38 (bd), 5,31 (bd), 5,24 (s),
5,20 (d), 4,60 (m), 4,34 (dd), 3,95-3,88 (m), 3,84 (s), 3,75 (s), 3,45 (bd), 3,24 (dt), 3,19 (dt), 2,98 (bt), 2,34 (bd), 2,30 (bd), 2,22 (bd), 1,90-1,10 (m), 1,52 (d),
1,45 (d).
Съединение 89: 1H ЯМР-спектър (500 МХц, CDCI3), (единичен диастереоизомер, смес от ротамери): с 7,36-7,22 (т), 5,43 (d), 5,36 (quintet),
5.25 (quintet), 4,60-4,35 (т), 3,95 (s), 3,91 (s), 3,88 (s), 3,73 (d), 3,67 (d), 3,47-
3,40 (br d), 3,24 (dt), 3,07 (dt), 2,38 (br d), 2,22 (br d), 1,85-1,60 (m), 1,58-
1.25 (m).
Съединение 91: ’H ЯМР-спектър (500 МХц, CDCf3), (единичен диастереоизомер, смес от ротамери): с 9,01-8,93 (т), 8,78 (т), 8,06 (т),
7,75 (s), 7,68 (t), 7,61 (т), 7,57 (d), 7,51-7,41 (т), 7,28-7,19 (т), 7,15 (t), 7,127,05 (т), 7,03 (s), 5,82 (q), 5,73 (t), 5,33 (d), 4,55 (d), 4,33 (d), 3,93-3,78 (m),
73,73 (s), 3,43 (br d), 3,21 (dt), 3,01 (t), 2,63 (t), 2,58 (t), 2,39 (br d), 2,22 (d), 2,09-1,94 (m), 1,92-1,43 (m), 1,41-1,14 (m).
Съединение 92: 1H ЯМР-спектър (500 МХц, CDCI3), (единичен диастереоизомер, смес от ротамери): δ 8,94 (d), 8,81 (m), 8,08 (m), 7,75 (s),
7,69 (t), 7,55 (d), 7,48 (t), 7,42 (m), 7,31 (s), 7,29-7,07 (m), 7,02 (d), 5,81 (t),
5,71 (t), 5,40 (d), 4,56 (d), 4,34 (d), 3,92-3,79 (m), 3,40 (br d), 3,11 (dt), 2,96 (t), 2,61 (t), 2,50 (m), 2,22-1,91 (m), 1,90-1,35 (m), 1,20 (s), 1,02 (m), 0,83 (t).
Съединение 93: 1H ЯМР-спектър (500 МХц, CDCl3), (смес от диастереоизомери, смес от ротамери): δ 8,62-8,55 (m), 7,66-7,58 (m), 7,57-
7,56 (m), 7,52-7,46 (m), 7,40-7,30 (m), 7,29-7,20 (m), 7,19-7,04 (m), 6,96-6,79 (m), 6,77-6,69 (τη), 5,85-5,77 (m), 5,70-5,69 (ml, 5,43-5,38 (m), 5,10-4,98 (m),
4.,64-4,52 (m), 4,39-4,35 (m), 4,08-4,06 (m), 4,02-3,99 (m), 3,98-3,90 (m), 3,893,84 (m), 3,83-3,68 (m), 3,48-3,40 (m), 3,18 (ddd), 3,14 (ddd), 2,96 (ddd), 2,92 (dad), 2,68-2,58 (m), 2,57-2,51 (m). 2,37 (dd), 2,24-2,11 (mj, 2,05-1,94 (m),
1,89-1,41 (m), 1,40-1,23 (m), 1,22-1,10 (m).
Съединение 94: 1H ЯМР-спектър (500 МХц, CDCI3), (смес от диастереоизомери, смес от ротамери): 6 8,61-8,55 (т), 7,47-7,40 (т), 7,387,02 (т), 6,92-6,88 (т), 6,87-6,82 (т), 6,8^-6,71 (т), 6,68-6,64 (т), 5,77-5,72 (т), 5,65-5,59 (т), 5,40-5,36 (т), 5,11-5,04 (т), 5,02 (s), 4,97 (s), 4,58-4,52 (τη), 4,36-4,33 (т), 3,87 (s), 3,83 (s), 3,77 (s), 3,70 (s), 3,57-3,52 (m), 3,48-3,36 (m), 3,24 (ddd), 3,12 (ddd), 2,99 (ddd), 2.81 (dad), 2,66-2,53 (m), 2,41-2,31 (m), 2,29-2,22 (m), 2,02-1,92 (m), 1,88-1,45 (m), 1,44-1,21 (m).
Съединение 95: 'Н ЯМР-спектър (500 МХц, CDCI3), (смес от диастереоизомери, смес от ротамери): δ 8,91-8,75 (m), 7,38-7,29 (m), 7,287,02 (m), 6,92-6,88 (m), 6,92-6,80 (m), 6,79-6,76 (m), 6,74-6,71 (m), 6,69-6,64 (m), 6,09-5,98 (m), 5,78-5,70 (m), 5,65-5,60 (m), 5,40-5,34 (m), 5,32-5,26 (m), 5,19-5,13 (m), 5,09-5,00 (m), 4,63-4,52 (m), 4,35-4,32 (m), 3,95-3,63 (m), 3,46 (br d)), 3,41 (br d), 3,24 (ddd), 3,12 (ddd), 3,02-2,92 (m), 2,67-2,45 (m), 2,41-
2,30 (τη), 2,27-2,21 (m), 2,20-2,12 (m), 2,01-1,90 (m), 1,89-1,04 (m).
Съединение 96: 1Н ЯМР-спектър (500 МХц, CDCI3), (смес от диастереоизомери, смес от ротамери); δ 8,59-8,54 (m), 7,67-7,57 (m), 7,55-
7,49 (m), 7,47-7,38 (m), 7,37-7,05 (m), 6,95-6,71 (m), 5,83 (t), 5,78 (t), 5,68 (t), 5,42-5,37 (m), 5,28 (s), 5,23-4,95 (m), 4,62-4,52 (m), 4,38-4,32 (m), 3,93 (s),
3.92 (s), 3,88 (s), 3,87 (s), 3,47-3,38 (m), 3,18-3,07 (m), 2,98-2,87 (m), 2,67-
2,58 (m), 2,57-2,50 (m), 2,41-2,30 (m), 2,22-2,17 (m), 2,16-2,11 (m), 2,03-1,92 (m), 1,89-1,21 (m), 1,20-1,09 (m).
Съединение 97: 1H ЯМР-спектър (500 МХц, CDCI3), (смес от диастереоизомери, смес от ротамери): δ 8,62-8,52 (m), 7,64-7,54 (m), 7,52-
7,46 (m), 7,42-7,04 (m), 6,97-6,78 (m), 0,77-6,70 (m), 6,12-5,97 (m), 5,85-5,76 (m), 5,69-5,61 (m), 5,46-5,35 (m), 5,33-5,24 (m), 5,10-5,01 (m), 4,70-4,52 (m), 4,39-4,33 (m), 3,92 (s), 3,91 (s), 3,88 (s), 3,87 (s), 3,48-3,41 (m), 3,18-3,10 (m), 2,97-2,90 (m), 2,67-2,57 (m), 2,56-2,50 (m), 2,42-2,31 (m), 2.23-2,10 (m), 2,04-
1.93 (m), 1,89-1,10 (m).
Съединение 98: H ЯМР-спектър (500 МХц, CDCi3), (смес от диастереоизомери, смес от ротамери): δ 8,59-8,53 (m), 7,67-7,44 (m), 7,397,03 (m), 6,94-6.78 (m), 6,77-6,66 (m), 6,46-6,33 (m), 6,03-5,93 (m), 5,83 (t), 5,78 (t), 5,68 (t), 5,64 (t), 5,42-5,37 (m), 5,08-4,97 (m), 4,92-4,66 (m), 4,64-4,52 (m), 4,40-4,33 (m), 3,94 (s), 3,92 (s), 3,90 (s), 3,88 (s), 3,87-3,84 (m), 3,48-3,40 (m), 3,20-3,08 (m), 2,98-2,88 (m), 2,64-2,57 (m), 2,56-2,50 (m), 2,41-2,31 (m), 2,23-2,17 (m), 2,16-2,10 (m), 2,03-1,92 (m), 1,88-1,08 (m).
Съединение 99: Ή ЯМР-спектър (500 МХц, CDCI3), (смес от диастереоизомери, смес от ротамери): δ 8,67-8,58 (m), 8,54-8,48 (m), 7,497,03 (m), 6,95-6,87 (m), 6,86-6,82 (m), 6,72-6,68 (m), 5,78-5,68 (m), 5,63-5,57 (m), 5,40-5,31 (m), 5,14-4,93 (m), 4,59-4,51 (m), 4,35-4,30 (m), 3,90-3,78 (m), 3,73 (s). 3,71 (s), 3,45 (br d), 3,38 (br d), 3,22 (ddd), 3,11 (ddd), 2,99-2,91 (m),
2,67-2,48 (m), 2,42-2,39 (m), 2,26-2,18 (m), 2,17-2,11 (m), 2,05-1,92 (m), 1,89-
1,18 (m), 1,09-0,98 (m).
Съединение 100: 1Н ЯМР-спектър (500 МХц, CDCI3), (смес от диастереоизомери, смес от ротамери): δ 8,63-8,56 (m), 7,68-7,59 (m), 7,57-
7,40 (m), 7,39-7,20 (m), 7,19-7,04 (m), 7,03-6,98 (m), 6,97-6,81 (m), 6,78-6,71 (m), 5,80 (s), 5,77 (s), 5,67 (t), 5,62 (t), 5,40-5,34 (m), 5,27-4,94 (m), 4,62-4,52 (m), 4,38-4,32 (m), 3,94 (s), 3,92 (s), 3,91 (s), 3,88 (s), 3,87 (s), 3,82 (s), 3,81 (s), 3,47-3,37 (m), 3,18-3,05 (m), 3,00-2,90 (m), 2,68-2,50 (m), 2,43-2,29 (m), 2,22-2,09 (m), 2,07-1,95 (m), 1,90-1,63 (m), 1,62-1,20 (m), 1,14-1,02 (m).
Съединение 101: Ή ЯМР-спектър (500 МХц, CDCI3), (смес от. диастереоизомери, смес от ротамери): δ 8,64-8,58 (m), 7,43-7,30 (m), 7,29-
7,19 (m), 7,18-7,02 (m), 6,98-6,94 (m), 6,93-6,87 (m), 6,86-6,83 (m), 6,77-6,73 (m), 5,73 (t), 5,71 (t). 5,62 (t), 5,60 (t), 5,41-5,32 (m), 5,10-5,05 (m), 4,58-4,52 (m), 4,35-4,30 (m), 3,94 (s), 3,93 (s), 3,91 (s), 3,90 (s), 3,88 (s), 3,34 (s), 3,83 (s), 3,78 (s), 3,76 (s), 3,45 (br d), 3,38 (br d), 3,22 (ddd), 3,10 (ddd), 3,06-2,92 (m), 2,67-2,53 (m), 2,523-2,43 (m), 2,42-2,29 (m), 2,28-2,11 (m), 2,04-1,94 (m),
1,88-1,20 (m), 1,08-0,98 (m).
Съединение 102: Ή ЯМР-спектър (500 МХц, CDCP), (смес от диастереоизомери, смес от ротамери): δ 8,63-8,57 (m), 7,66-7,60 (m), 7,58-
7,54 (m). 7,53-7,47 (m), 7.,41-7,31 (m), 7,27-7,20 (m). 7,19-7,03 (m), 6,92-6,70 (m), 5,80 (t), 5,77 (t), 5,57 (t), 5,61 (t), 5,40-5,36 (m), 5,09-5,02 (m), 4,70-4,52 (m), 4,37-4,33 (m), 3,92 (s'), 3,91 (s), 3,89 (s). 3,88 (s), 3,87 (s), 3,86 (s), 3,85 (s), 3,82-3,77 (m), 3,48-3,40 (m), 3,18-3,09 (m), 2,98-2,88 (m), 2,66-2,42 (m),
2,40-2,10 (m), 2,04-1,94 (m), 1,89-1,62 (m), 1,61-1,18 (m), 1,14-1,13 (m).
Съединение 103: H ЯМР-спектър (500 МХц, CDCI3), (смес от диастереоизомери, смес от ротамери): δ 7,76-7,59 (m), 7,50-7,40 (m), 7,38-
7,18 (m), 7,17-7,05 (m), 6,93-6,87 (m), 6,7 7-6,73 (m), 6,18-6,15 (m), 5,85 (t), 5,79 (t), 5,20 (t), 5,16 (t), 5,41-5,38 (m), 5,21-5,08 (m), 4,60-4,52 (m), 4,37-4,32 (m), 3,92 (s), 3,91 (s), 3,88 (s), 3,87 (s), 3,47-3,37 (m), 3,17-3,03 (m), 2,97-2,91 (m), 2,64-2,58 (m), 2,57-2,50 (m), 2,42-2,33 (m), 2,05-1,95 (m), 1,90-1,80 (m), 1,79-1,62 (m), 1,61-1,31 (m), 1,13-1,08 (m).
Съединение 104: 1Н ЯМР-спектър (500 МХц, CDClj), (смес от диастереоизомери, смес от ротамери): δ 7,47-7,41 (m), 7,37-7,02 (m), 5,78-
5,72 (m), 5,18 (t), 5,12 (t), 5,40-5,37 (m), 5,10 (s), 5,08 (s), 5,07 (s), 5,05 (s),
4,59-4,51 (m), 4,37-4,31 (m), 3,87 (s), 3,85 (s), 3,77 (s), 3,73 (s), 3,45 (br d),
3,37 (br d), 3,24 (ddd), 3,10 (ddd), 3,02-2,94 (m), 2,65-2,59 (m), 2,583-2,53 (m), 2,52-2,46 (m), 2,43-2,35 (m), 2,27-2,22 (m), 2,21-2,15 (m), 2,05-1,94 (m), 1,89-
1,30 (m), 1,10-1,01 (m).
Съединение105: 1H ЯМР-спектър (500 МХц, CDClj), (смес от диастереоизомери, смес от ротамери): δ 8,39 (d), 7,64 (q), 7,52 (q), 7,43 (m), 7,29-7,03 (m), 5,02-4,88 (m), 4,60 (q), 4,46 (q), 3,62 (m), 3,52-3,38 (m), 2,68-
2,49 (m), 2,31-2,13 (m), 2,09-1,75 (m), 1,74-1,44 (m), 1,29-1,16 (m).
Съединение 106: 1H ЯМР-спектър (500 МХц, CDClj), (единичен диастереоизомер, смес от ротамери.): : 8,43-8,34 (т). 7,46 (ddt), 7,39 (ddt), (br d), 3,92 (s), 3,90 (s), 3,88 (s), 3,87 (s), 3,45 (br d), 3,23 (dt), 3,05 (dt),
2,64-2,02 (m), 2,29 (br d), 2,13 (br d), 1,82-1,48 (m).
Съединение107: Ή ЯМР-спектър (500 МХц, CDClj), (единичен диастереоизомер, смес от ротамери): 7,34-7,23 (т), 5,31 (quintet), 5,12 (quintet), 4,74 (dd), 4,69 (dd), 4,52 (dq), 4,41 (dq), 3,93 (s), 3,90 (s), 3,82 (s),
3,70 (m), 3,56-3,43 (m), 2,34-1,88 (m).
Съединение108: ’H ЯМР-спектър (500 МХц, CDClj), (единичен диастереоизомер, смес от ротамери): δ 8,50 -8,31 (ги), 7,62 (d), 7,57 (d),
7,46 (d), 7,44-7,31 (m), 7,30 (s), 7,19 (q), 7,10 (q), 5,00 (m), 4,80 (m), 4,69 (m),
4,56 (m), 3,97-3,71 (m), 3,61-3,43 (m), 2,68-2,41 (m), 2,34-2,12 (m), 2,08-1,84 (m), 1,83-1,72 (m), 1,71-1,42 (m). 1,29-1,13 (m).
Съединение109: 1H ЯМР-спектър (500 МХц, CDClj), (единичен диастереоизомер, смес от ротамери): δ 8,48-8,32 (m), 7,53 (dd), 7,47 (m)
7,25-7,14 (m), 5,02-4,89 (m), 4,79 (m), 4,49 (m), 3,73-3,55 (m), 3,48 (quintet),
3,30 (quintet), 2,69-2,44 (m), 2,32-1,41 (m), 1,32-1,04 (m), 1,01 (m).
Съединение 110: 'Н ЯМР-спектър (500 МХц, CDCI3), (единичен диастереоизомер, смес от ротамери): ΐ 8,63 -8,51 (m), 8,50-8,31 (m), 8,06 (m), 7,93-7,85 (m), 7,84-7,76 (m), 7,69 (d), 7,51-7,40 (m), 7,23-7,11 (m), 7,09 (t), 5,32 (d), 5,20 (m), 5,08 (m), 4,95 (m). 4,61-4,52 (m), 3,80 (m), 3,61 (m),
3,39 (t), 3,21 (dt), 2,94 (dt), 2,74-2,44 (m), 2,40 (d), 2,31 (m), 2,22-2,14 (m), 2,13-1,91 (m), 1,90-1,13 (m).
Съединение111: ’H ЯМР-спектъс (500 МХц, CDCI3), (единичен диастереоизомер, смес от ротамери?: : 8,46-8,36 (т), 7,61 (dd), 7,52 (dd), 7,50-7,40 (т), 7,22-7,15 (т), 6,8? (dd). 5,83 (dd), 6,07 (s), 6,04 (dd), 5,35 (d), 5,10-5,06 (m), 4,98-4,92 (m), 4,6 (br o). 4,34 (d), 3,4 (br d), 3,15 (dt), 2,98 (dt),
2,68-2,50 (m), 2,24 (br d), 1,8-1,46 (rr.\ 1,37-1,24 (m).
Съединение 112: 1H ЯМР-спектъо (500 МХц, CDCi3), (единичен диастереоизомер, смес от ротамери/: : 8,7 (d), 8,6 (d), 7,7-7,6 (dd), 7,45 (s),
7,3-7,2 (m), 6,9 (d), 6,1 (d), 5,3 (m), 4,5 (d), 4,4 (d), 3,45 (dd), 3,4-3,3 (m), 3,12,9 (m), 2,85-2,8 (m), 2.4 (dd), 1,97-1.7 (m), 1,6-1,35 (m).
Съединение113: 1H ЯМР-спектъо (500 МХц, CDCi3), (единичен диастереоизомер, смес от ротамери): ό 8,7 (d), 8,6 (d), 8,5 (m), 7,7-7,6 (dd),
7,3 (s), 7,2 (m), 5,4 (d), 5,3 (m), 4,6 (br d), 4,4 (br d), 3,95 (s), 3,90 (s), 3,85 (s), 3,45 (dd), 3,3-3,2 (dd), 3,1-2,9 (m), 2,4 (dd), 1,95 (s), 1,9-1,7 (m), 1,6-1,35 (m).
Съединение 114: Ή ЯМР-спектъо (500 МХц, CDClj), (единичен диастереоизомер, смес от ротамери): 5 8,49 (d), 7,52 (q), 7,31 (s), 7,18 (s), 7,12-6,99 (m), 5,31 (d). 4,99 (m), 4,54 d), 3,92-3,79 (m), 3,42 (br d), 3,22 (dt), 3,02 (dt), 2,81-2,62 (m), 2,60 (t), 2,30 or d), 2,13 (d), 1,82-1,19 (m).
Съединение 115: 1Н ЯМР-спектър (500 МХц, CDCI3), (единичен диастереоизомер, смес от ротамери): δ 8,63 -8,53 (т), 7,43-7,37 (d), 7,357,23 (m), 7,17 (s), 6,56 (s), 6,54 (s), 5,48-5,42 (d), 5,41-5,38 (d), 5,32-5,29 (d), 5,20-5,10 (m), 4,68-4,62 (br d), 4,32-4,30 (d), 4,00-3,90 (m), 3,86 (s), 3,53-3,47 (br d), 3,25-3,20 (dt), 3,05-3,00 (dt), 2,37-2,21 (br d), 2,10-2,00 (m), 1,92-1,87 (m), 1,80-1,70 (m), 1,69-1,59 (m), 1,57-1,43 (m), 1,34-1,15 (m), 0,97-0,92 (d), 0,85-0,78 (d), 0,77-0,75 (d), 0,66-0,64 (d).
Съединение 116: 1H ЯМР-спектър (500 МХц, CDCI3), (единичен диастереоизомер, смес от ротамери): δ 8,65 -8,55 (m), 7,42-7,40 (d), 7,39-
7,37 (d), 7,33-7,30 (d), 7,26 (s), 7,22 (s), 7,10 (s), 6,60 (s), 6,42 (s), 5,42-5,40 (d), 5,39-5,37 (d), 5,34-5,32 (d), 5,16 (s), 5,15-5,11 (m), 5,10 (s), 5,07-4,94 (q),
4,60-4,55 (br d), 4,41-4,39 (br d), 3,93 (s), 3,84 (s), 3,80 (s), 3,70 (s), 3,48-3,43 (br d), 3,30-3,22 (dt), 2,96-2,90 (dt), 2,39-2,35 (br d). 2,29-2,25 (br d), 2,052,00 (m), 1,90-1,75 (m), 1,65-1,60 (m), 1,59-1,48 (m), 1,47-1,33 (m), 0,95-0,87 (d), 0,86-0,83 (d), 0,82-0,78 (d), 0,73-0,69 (a).
Съединение 117: 'Н ЯМР-спектър (500 МХц, CDC!3), (единичен диастереоизомер, смес от ротамери): с 8,65 -8,60 (d), 8,59-8,52 (d), 7,45-
7,39 (d), 7,38-7,23 (m), 7,21 (s), 6.67 (s), 6,66 (s), 5,83-5,79 (t), 5,78-5,75 (t), 5,74-5,63 (m), 5,53-5,48 (m), 5,45-5,41 (br d), 5,20-5,05 (m), 5,04 (s), 5,01 (s), 4,99 (s), 4,72-4,68 (br d), 4,35-4,32 (br d), 3,98 (s), 3.97 (s), 3,93 (s), 3,90 (s),
3,85 (s), 3,55-3,48 (br d), 3,32-3,24 (dt), 3,10-3,03 (dt), 2,70-2,62 (m), 2,61-
2,56 (m), 2,55-2,45 (m), 2,39-2,32 (br d), 2,20-2,15 (br d), 1,97-1,70 (m), 1,69-
1,60 (m), 1,59-1,47 (m), 1,40-1,20 (m), 0,93-0,90 (m).
Съединение 118: 1H ЯМР-спектър (500 МХц, CDCI3), (единичен диастереоизомер, смес от ротамери): с 8,66 -8,62 (d), 8,61-8,59 (d), 7,467,44 (d), 7,43-7,40 (d), 7,39-7,33 (d), 7,31 (s), 7,28 (s), 7,16 (s), 6,68 (s), 6,57 (s), 5,80-5,75 (t), 5,74-5,67 (m), 5,43-5,40 (d), 5,20-5,05 (m), 4,64-4,60 (br d), 4,43-4,41 (br d), 3,96 (s), 3,90 (s), 3,85 (s), 3,78 (s), 3,53-3,49 (br d), 3,35-3,28 (dt), 3,02-2,96 (br t), 2,70-2,50 (m), 2,42-2,36 (br d), 2,32-2,29 (br d), 1,91-1,78 (m), 1,73-1,68 (br d), 1,63-1,55 (m), 1,50-1,40 (m).
Пример 13 - ТЕСТОВЕ ЗА MDR-СЕНСИБИЛИЗИРАНЕ
За тестване на способността на съединенията съгласно настоящето изобретение да повишават антипролиферативната активност на лекарствата могат да се използуват клетъчни линии, за които е известно, че са резистентни спрямо дадено лекарство. Тези клетъчни линии включват (но не се ограничават с) клетъчните линии L1210, P388D, СНО и MCF7. Друга възможност е да се създадат такива резистентни клетъчни линии. Клетъчната линия се подлага на действие на лекарството, спрямо което тя е резистентна или на действие на тестово вещество; след това клетъчната виталност се измерва и се сравнява с тази на клетки, които са подложени на действието на лекарството в присъствие на тестираното вещество.
Ние проведохме тестове при използуване на левкемийни клетки от мишки L1210 с ретровируса pHaMDR1/A, носещи MDR1 cDNA, както е описано от Pastan et al., Proc. Natl. Acad. Sci., Vol. 85, 4486-4490 (1988). Резистентните клетки, означени като L1210VMDRC.06, бяха получени от Dr. Μ. М. Gottesman от Националния Институт за Рака. Тези лекарственоустойчиви трансфектанти бяха селекционирани чрез култивиране на клетките в 0,06 мг/мл колхицин.
Тестовете за мултилекарствена резистентност бяха проведени чрез поставяне на клетките в 96-гнездови микротитрувални контейнери (2.103, 1.104 или 5.105 клетки/гнездо) и подлагането им на действието на доксорубицин в диапазона на концентрации от 50 пМ до 10 рМ, в присъствието или отсъствието на съединенията-модификатори на мултилекарствена резистентност съгласно настоящето изобретение (1, 2,5 или 10 рМ, както е описано от Ford et al., Cancer Res., Vol. 50, 1748-1 756 (1990). След 3 дни култивиране, виталността на клетките беше определяна количествено при използуване на МТТ (Mossman) или ХТТ-багрила за оценка на митохондриалната функция. Всички определения бяха повтаряни 4 до 8 пъти. Виж също Mossman, Т., J. Immunol. Methods, Vol. 65, 55-63 (1983).
Резултатите бяха определяни чрез сравнение на IC^o за доксорубицин без добавки с 1С50 за доксорубицин + MDR-инхибитор. Изчислявано беше MDR-отношението (1С50 Докс/1С50 Докс + Инхибитор) и получената стойност (като цяло число) беше използвана за сравнение на ефективността на съединенията.
При всички тестове съединенията съгласно настоящето изобретение бяха изпитвани за присъщата им антипролиферативна или цитотоксична активност. Резултатите са сумирани в дадената по-долу Таблица 2. Както е показано в Таблица 2, в общия случай съединенията причиняват < 10% цитотоксичност при концентрации от 10 рМ или по-големи.
Съединенията с формула (I) бяха също така тествани за MDRсенсибилизираща активност с други MDR-клетъчни линии, включващи няколко човешки клетъчни линии (например, клетки на миелома (8226/DOX6, 8226/DOX40, MDR10V. MR 20), клетки на меланома (VCR 4.5, VBL 3.0, COL-1), GM3639 Т-клетки, гръдна карцинома MCF-7, бронхогенна аденокарцинома А549, меланома LOX, Р388/ADR Р338 и VMDRC.04, както и различни хемотерапевтични лекарства (например доксорубицин, винкристин, винбластин, таксол, колхицин и етопозид). При тези тестове бяха получени резултати подобни на тези, показани в Таблица 2 (данните не са показани), като по този начин беше допълнително демонстрирана ефективността на съединенията съгласно настоящето изобретение за сенсибилизирането на мултилекарствена резистентност. Макар че ние описахме редица съставки на настоящето изобретение трябва да е ясно, че нашите принципни постановки могат да се променят, така че да включат и други съставки, използуващи продукти, процеси или методи съгласно настоящето изобретение. Поради това трябва да се разбира, че обхватът на настоящето изобретение се дефинира от приложените патентни претенции, а не от специфичните му съставки, представени като примери.
Таблица 2: Оценкана съединенията по отнощение±1а_обръцщнето_на мултилекарствената резистентност
Съед. IC50D0X сам ост. IC50DOX + 1 μΜ IC50Dox + 2,5 μΜ
2 900ПМ 400
4 800 400
6 900 300
8 800 500
10 6500 625
11 700 200
12 6500 350
15 800 400
21 1000 700
27 1200 900
31 1300 900
43 6500 600
44 400 200
47 900 800
48 1400 800
49 5000 700
52 900 500
S3 1600 700
54 6500 510
55 900 400
56 400 300
64 1500 700
66 1600 1300
69 800 400
84 6000 350
98 6000 2000
105 9000 2800
СбА 1800 80
FK506 400 400
IC50Dox + 10 μΜ MDRотн. 1 μΜ MDR- 1 отн. 2,5 μΜ MDRотн. 10 μΜ
<60 2.25 >15
<60 2 2.7
<60 3 >15
100 1.6 10.4 8
<60 3.5 18.6 >12
<60 2 >13
90 1.4 11.1
200 1.3 6
500 1.4 10.8 2.6
<60 2 >6
100 1.1 9
100 1.75 7.1 14
<60 1.8 >15
200 2.3 12.7 8
<60 2.25 >15
<60 1.3 >7
400 2.1 3.75
400 1.3 4
<60 2 17.1 3 >13
500 3.2 22.5 16
100 1 4

Claims (17)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединения с обща формула (I) :
    където А е СН2, кислород, NH или N- (С1-С4-алкил);
    където В и D са независимо един от друг и означават: водород, Ar, (С1-С 10)-алкилни групи с права или разклонена верига, (С2-С10)-алкенилни или алкинилни групи с права или разклонена верига; заместени с (С5-С7)-циклоалкилни групи: (С1-С5)-алкилни групи с права или разклонена верига, (С2-С6)-алкенилни или алкинилни групи с права или разклонена верига; заместени с (С5-С7)-циклоалкенилни групи: (С1-С6) алкилни групи с права или разклонена верига, (С2-С6)-алкенилни или алкинилни групи с права или разклонена верига; или Ar-заместени (С1-С6) алкилни групи с права или разклонена верига. (С2-С6)-алкенилни или алкинилни групи с права или разклонена верига; при това във всички случаи коя да е от СН2-групите на споменатите алкилни, алкенилни или алкинилни вериги може евентуално да бъде заменена от хетероатом, избран от групата, състояща се от О, S, SO, SO2, N и NR, където R се избира от групата, състояща се от водород, (С1-С4)-алкилна група с права или разклонена верига, (С2-С4)-алкенилна или алкинилна групи с права или разклонена верига и (С 1-С4)-мостова алкилна група, при което мостът се образува между азотния и въглеродния атом на споменатата хетероатомсъдържаща верига, така че да се образува пръстен; при това въпросният пръстен може да бъде кондензиран с Ar-група; или: групата където Q е водород, (С1-С6)-алкилни групи с права или разклонена верига, (С2-С6)-алкенилни или алкинилни групи с права или разклонена верига;
    където Т е Аг или заместена 5- до 7-членна циклоалкилна група със заместители в положения 3 и 4, които са избрани независимо един от друг от група, състояща се от оксо, водород, хидроксил, О-(С 1-С4)-ал кил на или О-(С2-С4)-алкенилна групи;
    при условие, че поне един от В или D се избира от група, включваща (С2-С10)-алкинилна група с права или разклонена верига, заместена с (С5С7)-циклоалкилов остатък (С2-С6)-алкинилна група с права или разклонена верига, заместена с (С5-С7)-циклоалкенилов остатък (С2-С6)-а/!Кинилна група с права или разклонена верига и Ar-заместена (С2-С6)-алкинилна група с права или разклонена верига;
    където Аг е карбоцикличен ароматен остатък, избран от група, състояща се от фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, инденил, азуленил, флуоренил и антраценил; или:
    хетероциклени ароматни пръстени, избрани от групата, включваща 2фурил, 3-фурил, 2-тиенил, З-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, изоксазолил, изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,3триазолил, 1,3,4-тиадиазолил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, 1,3,5-тритианил, индолизинил, индолило, изоиндолил, ЗН-индолил, индолинил, бензо[Ь]фуранил, бензо[Ь]тиофенил, 1Н-индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, пуринил, 4Н-хинолизинил, хинолинил, изохинолинил, цинолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,8нафтиридинил, птеридинил, карбазаолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил и феноксазинил;
    където Аг може да съдържа един до три заместителя, които са избрани независимо един от друг от група, състояща се от водород, халоген, хидроксил, нитро, трифлуорметил, трифлуорметокси, (С1-С6)алкилни групи с права или разклонена верига, (С2-С6)>алкенилни групи с права или разклонена верига, 0- (С1-С4)-алкилни групи с права или разклонена верига, 0- (С2-С4)-алкенилни групи с права или разклонена верига, 0-бензил, 0-фенил, 1,2-метилендиокси, амино, карбоксил, N- (С1С5-алкил или алкенил с права или разклонена вери га)-карбоксам иди, Ν,Νди- (С1-С5-алкил с права или разклонена верига или С2-С5-алкенил с права или разклонена верига)-карбоксамиди, N-морфолино-карбоксамид, Νбензилкарбоксамид, N-тиоморфолино-карбоксамид, N-пиколиноил където X е 4-метоксифенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, пиразил, хинолил, 3,5-диметилизоксазолил, изоксазоил, 2-метилтиазоил, тиазоил, 2тиенил, 3-тиенил и пиримидил, като q е 0-2;
    където L е водород или U; М е кислород или CH-U, при условие, че ако L е водород, тогава М е CH-U, или ако М е кислород, тогава L е U;
    където U е водород, 0- (С1-С4)-алкилни групи с права или разклонена верига; О- (С2-С4)-алкенилни групи с права или разклонена верига; (С 1-С6)-алкилни групи с права или разклонена верига; (С2-С6)алкенилни групи с права или разклонена верига; (С5-С7)-циклоалкилни или (С5-С7)-циклоалкенилни групи, заместени с (С1-С4)- алкилни групи с права или разклонена верига или с (С2-С4)-алкенилни групи с права или разклонена верига; [(С1-С4)-алкил или (С2-С4)-алкенил] - Y или Y;
    където Y е карбоцикличен ароматен остатък, избран от група, състояща се от фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, инденил, азуленил, флуоренил и антраценил; или хетероциклени ароматни групи, дефинирани както по-горе;
    където Y може да съдържа един до три заместителя, избрани независимо един от друг от група, включваща водород, халоген, хидроксил, нитро, трифлуорметил, трифлуорметокси, (С1-С6)- алкилни групи с права или разклонена верига, (С1-С6)-алкенилни групи с права или разклонена верига, 0- (С1-С4)-алкилни групи с права или разклонена верига; 0- (С2-С4)алкенилни групи с права или разклонена верига, О-бензил, 0-фенил, 1,2метилендиокси, амино и карбоксил;
    където J е водород, (С1-С2)-алкилна група или бензил; К е (С1-С4)алкилна група с права или разклонена верига, бензил или циклохексилметил, или където J и К могат заедно да образуват 5-7 членен хетероцикличен пръстен, който може да съдържа хетероатом, избран от групата, включваща О, S, SO и S02; и където m е 0-3.
  2. 2. Съединения съгласно претенция 1 с формула I където А е СН2, кислород, NH или N- (С1-С4-алкил);
    където В и D са независимо един от друг и означават
    Ar, (С1-С 10)-алкилни, алкенилни или алкинилни групи с права или разклонена верига; заместени с (С5-С7)-циклоалкилни групи (С1С6)-алкилни, алкенилни или алкинилни групи с права или разклонена верига; заместени с (С5-С7)-Циклоалкенилни групи (СКб)-алкилни, алкенилни или алкинилни групи с права или разклонена верига; или Агзаместени (С1-С6)-алкилни, алкенилни или алкинилни групи с права или разклонена верига; при това във всички случаи коя да е от СН2-групите на споменатите алкидни, алкенилни или алкинилни вериги може евентуално да бъде заменена от хетероатом, избран от групата, състояща се от 0, S, SO и S02 ; или групата където 0 е водород, (С1-Сб)-алкилни групи с права или разклонена верига или (С2-Сб)-алкенилни групи с права или разклонена верига;
    където Т е Аг или заместена 5- до 7-членна циклоалкилна група със заместители в положения 3 и 4, които са избрани независимо един от друг от група, състояща се от оксо, водород, хидроксил, 0-(С 1-С4)-алкилна или О-(С2-С4)-алкенилна групи;
    при условие, че поне един от В или D се избира от група, включваща (С2-С10)-алкинилна група с права или разклонена верига, заместена с (С5С7)-циклоалкилов остатък (С2-С6)-алкинилна група с права или разклонена верига, заместена с (С5-С7)-циклоалкенилов остатък (С2-С6)-алкинилна група с права или разклонена верига и Ar-заместена (С2-С6)-алкинилна група с права или разклонена верига;
    където Аг е избран от група, състояща се от фенил, 1-нафтил, 2нафтил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенид, 2-пиридил, 3-пиридил, 4пиридил, както и моно- и бициклични хетероциклични пръстенни системи с големина на отделните пръстени 5 или 6 атома и съдържащи в единия или в двата пръстена общо 1-4 хетероатома, избрани независимо измежду кислород, азот и сяра;
    където Аг може да съдържа един до три заместителя, които са избрани независимо един от друг от група, състояща се от водород, халоген, хидроксил, нитро, трифлуорметил, трифлуорметокси, (С1-С6)алкилни групи с права или разклонена верига, (С2-Сб)-алкенилни групи с права или разклонена верига, 0- (С1-С4)-алкилни групи с права или разклонена верига, 0- (С2-С4)-алкенилни групи с права или разклонена верига, О-бензил, 0-фенил, 1,2-метилендиокси, амино, карбоксил, N- (С1С5-алкил или алкенил с права или разклонена верига)-карбоксамиди, Ν,Νди- (С1-С5-алкил или алкенил с права или разклонена верига)карбоксамиди, N-морфолино-карбоксамид, N-бензилкарбоксамид, Νтиоморфолино-карбоксамид, N-пиколиноил-карбоксамид, 0-Х, СН2- (CH2)qX, 0- (CH2)q- X, (CH2)q- Ο - X и СН=СН-Х; където X е 4-метоксифенил, 2пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, пиразил, хинолил, 3,5-диметилизоксазолил, изоксазоил, 2-метилтиазоил, тиазоил, 2-тиенил, 3-тиенил и пиримидил, като q е 0-2;
    където L е кислород или U; М е водород или СН-U, при условие, че ако L е водород, тогава М е СН-U, или ако М е кислород, тогава L е U;
    където U е водород, 0- (С1-С4)-алкилни групи с права или разклонена верига или О- (С1-С4)-алкенилни групи с права или разклонена верига; (С1-С6)-алкилни групи с права или разклонена верига или (С1-С6)алкенилни групи с права или разклонена верига; (С5-С7)-циклоалкилни или (С5-С7)-циклоалкенилни групи, заместени с (С1-С4)- алкилни групи с права или разклонена верига или с (С2-С4)-алкенилни групи с права или разклонена верига; [(С1-С4)-алкил или (С2-С4)-алкенил] - Y или Y;
    където Y е избран от група, състояща се от фенил, 1-нафтил, 2нафтил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил. 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4пиридил, както и моно- и бициклични хетероциклични пръстенни системи с големина на отделните пръстени 5 или 6 атома и съдържащи в единия или в двата пръстена общо 1-4 хетероатома, избрани независимо измежду кислород, азот и сяра;
    където Y може да съдържа един до три заместителя, избрани независимо един от друг от група, включваща водород, халоген, хидроксил, нитро, трифлуорметил, трифлуорметокси, (С1-С6)- алкилни групи с права или разклонена верига, (С1-С6)-алкенилни групи с права или разклонена верига, О- (С1-С4)-алкилни групи с права или разклонена верига; О- (С2-С4)алкенилни групи с права или разклонена верига, 0-бензил, О-фенил, 1,2метилендиокси, амино и карбоксил;
    където J е водород, (С1-С2)-алкилна група или бензил; К е (С1-С4)алкилна група с права или разклонена верига, бензил или циклохексилметил, или където .1 и К могат заедно да образуват 5-7 членен хетероцикличен пръстен, който може да съдържа хетероатом, избран от групата, включваща О, S, SO и S02; и където m е 0-3.
  3. 3. Съединения, съгласно претенция 1 с формула (I) :
    където А е СН2, кислород, NH или N- (С1-С4-алкил);
    където В и D са независимо един от друг: означават
    Аг, (С1-С10)-алкилни групи с права или разклонена верига, (С2-С10)-алкенилни или алкинилни групи с права или разклонена верига; заместени с (С5-С7)-циклоалкилни групи: (С1-С6)алкилни групи с права или разклонена верига, (С2-С6)-алкенилни или алкинилни групи с права или разклонена верига; заместени с (С5-С7)циклоалкенилни групи: (С1-С6)-апкилни групи с права или разклонена верига, (С2-С6)-алкенилни или алкинилни групи с права или разклонена верига; или Ar-заместени (С1-С6)-алкилни групи с права или разклонена верига, (С2-С6)-алкенилни или алкинилни групи с права или разклонена верига; при това във всички случаи коя да е от СН2-групите на споменатите алкилни, алкенилни или алкинилни вериги може евентуално да бъде заменена от хетероатом, избран от групата, състояща се от О, S, SO, SO2, N и NR, където R се избира от групата, състояща се от водород, (С1-С4)алкилна група с права или разклонена верига, (С2-С4)-алкенилна или алкинилна групи с права или разклонена верига и (С1-С4)-мостова алкилна група, при което мостът се образува между азотния и въглеродния атом на споменатата хетероатом-съдържаща верига, така че да се образува пръстен; при това въпросният пръстен може да бъде кондензиран с Аг-група;
    или: групата където Q е водород, (СЬСб)-алкилни групи с права или разклонена верига, (С2-С6)-алкенилни или алкинилни групи с права или разклонена верига;
    където Т е Аг или заместена 5- до 7-членна циклоалкилна група със заместители в положения 3 и 4, които са избрани независимо един от друг от група, състояща се от оксо, водород, хидроксил, О-(С1-С4)-алкилна или О-(С2-С4)-алкенилна групи;
    при условие, че поне един от В или D се избира независимо от група, състояща се от Аг', Аг'-заместени (С1-С6)-алкилни групи с права или разклонена верига и Аг’-заместени (С2-Сб)-алкенилни или алкинилни групи с права или разклонена верига;
    където Аг’ е Аг-група, заместена с един до три заместителя, избрани независимо един от друг от група, състояща се от N- (С1-С5-алкил или С2С5-алкенил с права или разклонена верига)-карбоксамиди, Ν,Ν-ди— (С1-С5алкил или С2-С5-алкенил с права или разклонена верига)-карбоксамиди, Nморфолино-карбоксамид, N-бензилкарбоксамид, N-тиоморфолинокарбоксамид, N-пиколиноилкарбоксамид, 0-Х, CH2-(CH2)q - X, О (CH2)q - X, (CH2)q - Ο - X и СН=СН-Х; където X е 4-метоксифенил, 2пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, пиразил, хинолил, 3,5-диметилизоксазоил, изоксазоил, 2-метилтиазоил, тиазоил, 2-тиенил, 3-тиенил и пиримидил, където q е 0-2;
    където Аг е карбоцикличен ароматен остатък, избран от група, състояща се от фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, инденил, азуленил, флуоренил и антраценил; или хетероцикличен ароматен остатък, избран от група, състояща се от 2фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил. 3-пиридил, 4-пиридил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, изоксазолил, изотиазолил, 1,2,3-оксад мазол ил, 1,2,3триазолил, 1,3,4-тиадиазолил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 1,3,5триазинил, 1,3,5-тритианил, индолизинил, индолил , изоиндолил, ЗНиндолил, индолинил, бензо[Ь]фуранил, бензо[Ь]тиофенил, 1Н-индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, пуринил, 4Н-хинолизинил, хинолинил, изохинолинил, цинолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,8нафтиридинил, птеридинил, карбаз олил, акридинил, феназинил, фенотиазинил и феноксазинил;
    където Аг може да съдържа един до три заместителя, които са избрани независимо един от друг от група, състояща се от водород, халоген, хидроксил, нитро, трифлуорметил, трифлуорметокси, (С1-С6)алкилни групи с права или разклонена верига, (С2-С6)-алкенилни групи с права или разклонена верига, О- (С1-С4)-алкилни групи с права или разклонена верига, О- (С2-С4)-алкенилни групи с права или разклонена верига, О-бензил, О-фенил, 1,2-метилендиокси, амино, карбоксил. N- (С192
    С5-алкил или алкенил с права или разклонена верига)-карбоксамиди, Ν,Νди- (С1-С5-алкил с права или разклонена верига или С2-С5-алкенил с права или разклонена верига)-карбоксамиди, N-морфолино-карбоксамид, Νбензилкарбоксамид, N-тиоморфолино-карбоксамид, N-пиколиноилкарбоксамид, О-Х, СН2- (CH2)q- X, 0- (CH,)q- X, (CH2)q- Ο - X и СН=СН-Х; където X е 4-метоксифенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, лиразил, хинолил, 3,5-диметилизоксазолил, изоксазоил, 2-метилтиазоил, тиазоил, 2тиенил, 3-тиенил и пиримидил, като q е 0-2;
    където L е водород или U; М екислород или CH-U, при условие, че ако L е водород, тогава М е CH-U, или ако М е кислород, тогава L е U;
    където U е водород, О- (С1-С4)-алкилни групи с права или разклонена верига; О- (С2-С4)-алкенилни групи с права или разклонена верига; (С1-С6)-алкилни групи с права или разклонена верига; (С2-С6)алкенилни групи с права или разклонена верига; (С5-С7)-циклоалкилни или (С5-С7)-циклоалкенилни групи, заместени с (С1-С4)- алкилни групи с права или разклонена верига или с (С2-С4)-алкенилни групи с права или разклонена верига; [(С1-С4)-алкил или (С2-С4)-алкенил] - Y или Y;
    където Y е избран от група, състояща се от фенил, 1-нафтил, 2нафтил, инденил, азуленил, флуоренил, антраценил, както и хетероциклични ароматни остатъци, дефинирани както по-горе;
    където Y може да съдържа един до три заместителя, избрани независимо един от друг от група, включваща водород, халоген, хидроксил, нитро, трифлуорметил, трифлуорметокси, (С1-С6)- алкилни групи с права или разклонена верига, (С.1-С6)-алкенилни групи с права или разклонена верига, 0- (С1-С4)-алкилни групи с права или разклонена верига; О- (С2-С4)-алкенилни групи с права или разклонена верига, 0бензил, О-фенил, 1,2-метилендиокси, амино и карбоксил;
    където J е водород, (С 1-С2)-алкилна група или бензил; К е (С1-С4)алкилна група с права или разклонена верига, бензил или циклохексилметил, или където J и К могат заедно да образуват 5-7 членен хетероцикличен пръстен, който може да съдържа хетероатом, избран от групата, включваща О, S, SO и S02; и където m е 0-3.
  4. 4. Фармацевтични композиции за терапия или профилактика на мултилекарствена резистентност, състоящи се от фармацевтично ефективно количество от съединение съгласно коя да е от претенции 1 до 3 и от фармацевтично приемлив носител, спомагателно или двигателно вещество.
  5. 5. Фармацевтични композиции съгласно претенция 4, съдържащи допълнително хемотерапевтичен агент.
  6. 6. Фармацевтични композиции съгласно претенции 4 или 5, съдържащи допълнително хемосенсибилизатор различен от съединенията съгласно коя да е от претенции 1 до 3.
  7. 7. Методи за терапия или профилактика на мултилекарствена резистентност при пациенти, включващи етапа на прилагане към въпросните пациенти на фармацевтични композиции, съдържащи фармацевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1, и от фармацевтично приемлив носител, спомагателно или двигателно вещество, като съединението има формула (I) :
    (I) където А е СН2, кислород, NH или N- (С1-С4-алкил);
    където В и D са независимо един от друг: означават водород, Аг, (С1-С10)-алкилни групи с права или разклонена верига, (С2-С10)-алкенилни или алкинилни групи с права или разклонена верига; заместени с (С5-С7)-циклоалкилни групи: (С1-С6)алкилни групи с права или разклонена верига, (С2-С6)-алкенилни или алкинилни групи с права или разклонена верига; заместени с (С5-С7)циклоалкенилни групи: (С1-С6)-алкилни групи с права или разклонена верига, (С2-С6)-алкенилни или алкинилни групи с права или разклонена верига; или Ar-заместени (С1-С6)-алкилни групи с права или разклонена верига, (С2-Сб)-алкенилни или алкинилни групи с права или разклонена верига; при това във всички случаи коя да е от СН2-групите на споменатите алкилни, алкенилни или алкинилни вериги може евентуално да бъде заменена от хетероатом, избран от групата, състояща се от О, S, SO, SO2, N и NR, където R се избира от групата, състояща се от водород, (С1-С4)алкилна група с права или разклонена верига, (С2-С4)-алкенилна или алкинилна групи с права или разклонена верига и (С1-С4)-мостова алкилна група, при което мостът се образува между азотния и въглеродния атом на споменатата хетероатом-съдържаща верига, така че да се образува пръстен; при това въпросният пръстеи може да бъде кондензиран с Аг-група;
    или: групата където Q е водород, (С1-С6)-алкилни групи с права или разклонена верига, (С2-Сб)-алкенилни или алкинилни групи с права или разклонена верига;
    където Т е Аг или заместена 5- до 7-членна циклоалкилна група със заместители в положения 3 и 4, които са избрани независимо един от друг от група, състояща се от оксо, водород, хидроксид, О-(С1-С4)-алкилна или О-(С2-С4)-алкенилна групи;
    където Аг е карбоцикличен ароматен остатък, избран от група, състояща се от фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, инденил, азуленил, флуоренил и антраценил; или:
    хетероциклени ароматни пръстени, избрани от групата, включваща 2фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, пиролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, изоксазолил, изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,3триазолил, 1,3,4-тиадиазолил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 1,3,5триазинил, 1,3,5-тритианил, индолизинил, индолил, изоиндолил, ЗНиндолил, индолинил, бензо[Ь]фуранил, бензо[Ь]тиофенил, 1Н-индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, пуринил, 4Н-хинолизинил, хинолинил, изохинолинил, цинолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,8нафтиридинил, птеридиния, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил и феноксазинил;
    където Аг може да съдържа един до три заместителя, които са избрани независимо един от друг от група, състояща се от водород, халоген, хидроксил, нитро, трифлуорметил, трифлуорметокси, (С1-С6.)алкилни групи с права или разклонена верига, (С2-С6)-алкенилни групи с права или разклонена верига, 0- (С1-С4)-алкилни групи с права или разклонена верига, 0- (С2-С4)-алкенилни групи с права или разклонена верига, 0-бензил, 0-фенил, 1,2-метилендиокси, амино, карбоксил, N- (С1С5-алкил или алкенил с права или разклонена верига)-карбоксамиди, Ν,Νди- (С1-С5-алкил с права или разклонена верига или С2-С5-алкенил с права или разклонена верига)-карбоксамиди, N-морфолино-карбоксамид, Νбензилкарбоксамид, N-тиоморфолино-карбоксамид, N-пиколиноилкарбоксамид, 0-Х, СН2- (CH2)q- X, 0- (СНД- X, (CH2)q- 0 - X и СН=СН-Х; където X е 4-метоксифенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, пиразил, хинолил, 3,5-диметилизоксазоил, изоксазоил, 2-метилтиазоил, тиазоил, 2 тиенил, 3-тиенил и пиримидил, като q е 0-2;
    където L е водород или U; М е кислород или СН-U, при условие, че ако L е водород, тогава М е СН-U, или ако М е кислород, тогава L е U;
    където U е водород, О- (С1-С4)-алкилни групи с права или разклонена верига; О- (С2-С4)-алкенилни групи с права или разклонена верига; (С1-С6)-алкилни групи с права или разклонена верига; (С2-С6)алкенилни групи с права или разклонена верига; (С5-С7)-циклоалкилни или (С5-С7)-циклоалкенилни групи, заместени с (С1-С4)- алкилни групи с права или разклонена верига или с (С2-С4)-алкенилни групи с права или разклонена верига; [(С1-С4)-алкил или (С2-С4)-алкенил] - Y или Y;
    където Y е избран от група, състояща от фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, инденил, азуленил, флуоренил, антраценил, 2-пиролинил, 3-пиролинил, пиролидинил, 1,3-диоксолил, 2-имидазолинил, имидазолидинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, пиперидил, 1,4-диоксанил, морфолинил, 1,4дитианил, тиоморфолинил, пиперазинил, хинуклидинил и хетероциклени ароматни групи, дефинирани както по-горе;
    където Y може да съдържа един до три заместителя, избрани независимо един от друг от група, включваща водород, халоген, хидроксил, нитро, трифлуорметил, трифлуорметокси, (С1-С6)- алкилни групи с права или разклонена верига, (С1-С6)-алкенилни групи с права или разклонена верига, О- (С1-С4)-алкилни групи с права или разклонена верига; 0- (С2-С4)-алкенилни групи с права или разклонена верига, Обензил, О-фенил, 1,2-метилендиокси, амино и карбоксил;
    където J е водород, (С1-С2)-алкилна група или бензил; К е (С1-С4)алкилна група с права или разклонена верига, бензил или циклохексилметил, или където J и К могат заедно да образуват 5-7 членен хетероцикличен пръстен, който може да съдържа хетероатом, избран от групата, включваща О, S, SO и SO2; и където m е 0-3.
  8. 8. Методи за терапия или профилактика на мултилекарствена резистентност при пациенти, включващи етапа на прилагане на въпросните пациенти на фармацевтична, композиция, съдържаща фармацевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1, и фармацевтично приемлив носител, спомагателно или двигателно вещество, като спомагателното съединение е с формула (I) :
    (I) където А е СН2, кислород, NH или N- (С1-С4-алкил);
    където 8 и D са независимо един от друг: означават
    Аг, (С1-С10)-алкилни групи с права или разклонена верига, (С2-С10)-алкенилни или алкинилни групи с права или разклонена верига; заместени с (С5-С7)-циклоалкилни групи (С1-С6)-алкилни, алкенилни или алкинилни групи с права или разклонена верига; заместени с (С5-С7)циклоалкенилни групи (С1-С6)-алкилни, алкенилни или алкинилни групи с права или разклонена; или Ar-заместени (С1-С6)-алкилни, алкенилни или алкинилни групи с права или разклонена верига; при това във всички случаи коя да е от СН2-групите на споменатите алкилни, алкенилни или алкинилни вериги може евентуално да бъде заменена от хетероатом, избран от групата, състояща се от О, S, SO и SO2; или групата
    Q където Q е водород, (С1-С6)-алкилни групи с права или разклонена верига или (С1-С6)-алкенилни групи с права или разклонена верига;
    където Т е Аг или заместена 5- до 7-членна циклоалкилна група със заместители в положения 3 и 4, които са избрани независимо един от друг от група, състояща се от оксо, водород, хидроксил, О-(С1-С4)-алкилна или О-(С2-С4)-алкенилна групи;
    където Ас е избран от група, състояща се от фенил, 1-нафтил, 2нафтил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4лиридил, както и моно- и бициклични хетероциклични пръстенни системи с големина на отделните пръстени 5 или 6 атома и съдържащи в единия или в двата пръстена общо 1-4 хетероатома, избрани независимо измежду кислород, азот и сяра;
    където Аг може да съдържа един до три заместителя, които са избрани независимо един от друг от група, състояща се от водород, халоген, хидроксил, нитро, трифлуорметил, трифлуорметокси, (С1-С6)алкилни групи с права или разклонена верига, (С2-С6)-алкенилни групи с права или разклонена верига, О- (С1-С4)-алкилни групи с права или разклонена верига, О- (С2-С4)-алкенилни групи с права или разклонена верига, 0-бензил, О-фенил, 1,2-метилендиокси, амино, карбоксил, N- (С1С5-алкил или алкенил с права или разклонена верига)-карбоксамиди, Ν,Νди- С1-С5-алкил с права или разклонена верига или С2-С5-алкенил с права или разклонена верига)-карбоксамиди, N-морфолино-карбоксамид, Νбензилкарбоксамид, N-тиоморфолино-карбоксамид, N-пиколиноилкарбоксамид, О-Х, СН2- (CH2)q- X, О- (CH2)q- X, (CH2)q- Ο - X и СН=СН-Х; където X е 4-метоксифенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, пиразил, хинолил, 3,5-диметилизоксазолил, изоксазоил, 2-метилтиазоил, тиазоил, 2тиенил, 3-тиенил и пиримидил, като q е 0-2;
    където L е водород или U; М е кислород или СН-U, при условие, че ако L е водород, тогава М е СН-U, или ако М е кислород, тогава L е U;
    където U е водород, О- (С1-С4)-алкилни групи с права или разклонена верига; О- (С2-С4)-алкенилни групи с права или разклонена верига; (С1-С6)-алкилни групи с права или разклонена верига; (С1-С6)алкенилни групи с права или разклонена верига; (С5-С7)-циклоалкилни или (С5-С7)-циклоалкенилни групи, заместени с (С1-С4)- алкилни групи с права или разклонена верига или с (С2-С4)-алкенилни групи с права или разклонена верига; [(С1-С4)-алкил или (С2-С4)-алкенил] - Y или Y;
    където Y е избран от група, състояща се от фенил, 1-нафтил, 2нафтил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, З-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4пиридил, както и моно- и бициклични хетероциклични пръстенни системи с големина на отделните пръстени 5 или 6 атома и съдържащи в единия или в двата пръстена общо 1-4 хетероатома, избрани независимо измежду кислород, азот и сяра;
    където Y може да съдържа един до три заместителя, избрани независимо един от друг от група, включваща водород, халоген, хидроксил, нитро, трифлуорметил, трифлуорметокси, (С1-С6)- алкилни групи с права или разклонена верига, (С1-С6)-алкенилни групи с права или разклонена верига, О- (С1-С4)-алкилни групи с права или разклонена верига; О- (С2-С4)алкенилни групи с права или разклонена верига, 0-бензил, О-фенил, 1,2метилендиокси, амино и карбоксил;
    където J е водород, (С1-С2)-алкилна група или бензил; К е (С1-С4)алкилна група с права или разклонена верига, бензил или циклохексилметил, или където J и К могат заедно да образуват 5-7 членен хетероцикличен пръстен, който може да съдържа хетероатом, избран от групата, включваща О, S, SO и SO2; и където m е 0-3.
  9. 9. Метод съгласно претенция 7 или претенция 8, където във формула (I) поне един от В или D е независимо избран от група, състояща се от: (С2-С10)- алкинилни групи с права или разклонена верига; заместени с (С5С7)-циклоалкилни групи (С2-С6)- алкинилни групи с права или разклонена
    100 верига; заместени с (С5-С7)-циклоалкенилни групи (С2-С6)- алкинилни групи с права или разклонена; или Ar-заместени (С2-С6)- алкинилни групи с прала или разклонена верига.
  10. 10. Метод съгласно претенция 7 или претенция 8, където във формула (I) поне един от В или D е независимо избран от група, състояща се от: Аг*; Ar’-заместени (С1-С6)- алкилни групи с права или разклонена верига; Ar’-заместени (С2-С6)- алкенилни или алкинилни групи с права или разклонена верига;
    където Аг’ е Ar-остатък, съдържащ един до три заместители, независимо избрани от група, състояща се от: N- (С1-С5-алкил или алкенил с права или разклонена верига)-карбоксамиди, Ν,Ν-ди- (С1-С5-алкил с права или разклонена верига или С2-С5-алкенил с права или разклонена верига)карбоксамиди, N-морфолино-карбоксамид, N-бензилкарбоксамид, Nтиоморфолино-карбоксамид, N-пиколиноил-карбоксамид, О-Х, СН2- (CH2)qX, 0- (CH2)q- X, (CH2)q- Ο - X и СН=СН-Х; където X е 4-метоксифенил, 2пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, пиразил, хинолил, 3,5-диметилизоксазолил, изоксазоил, 2-метилтиазоил, тиазоил, 2-тиенил, 3-тиенил и пиримидил, като q е 0-2;
  11. 11. Метод съгласно коя да е от претенции 7 до 11, където във формула (I) J и К образуват заедно 5-7 членен пръстен.
  12. 12. Метод съгласно коя да е от претенции 7 до 11, където във формула (I) поне един от заместителите В и D е независимо представен с формулата (CH2)r - (X) - (CH2)S - Аг, където:
    г е 0-4;
    s е 0-1;
    Аг е дефиниран както в претенция 1; и всеки X е независимо избран от група, състояща се от: СН2, О, S,
    101
    SO, N и NR, където R се избира от група, включваща: водород, (С1-С4)алкил с права или разклонена верига; (С2-С4)-алкенил или алкинил с права или разклонена верига; (С1-С4)-мосгов алкил, като мостът се образува между азотния атом и Аг-група.
  13. 13. Метод съгласно претенция 7, където въпросните съединения с формула (I) се избират от група, състояща се от:
    4-пиридин-3-ил-1-(3-пиридин-3-ил)пропил)бутилестер на (S)-1-(2-okco-
    2-(3,4,5-триметоксифенил)ацетил)пиперидин-2-карбоксилова киселина;
    4-пиридин-3-ил-1-(3-пиридин-3-ил)пропил)бутилестер на (R)-1-(2-okco-
    2-(3,4,5-триметоксифенил)ацетил)пиперидин-2-карбоксилова киселина;
    фармацевтично-приемливи техни производни, както и техни смеси.
  14. 14. Метод съгласно коя да е от претенции 7 до 13, където съединенията се прилагат орално.
  15. 15. Метод съгласно коя да е от претенции 7 до 14, където съединенията не са съществено имуноподтискащи при дозировка, необходима за постигане на хемосенсибилизиране.
  16. 16. Употребата на съединенията съгласно коя да е от претенции 1 до
    3 за терапия или профилактика на мултилекарствена резистентност,
  17. 17. Методи за получаване на съединения с формула (Г):
BG99585A 1992-09-28 1995-04-17 Производни на 1-(2-оксо-ацетил)-пиперидин-2-карбоксилни киселини като сенсибилизатори на мултилекарственоустойчиви ракови клетки BG62729B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US95229992A 1992-09-28 1992-09-28
PCT/US1993/009145 WO1994007858A1 (en) 1992-09-28 1993-09-27 1-(2-oxo-acetyl)-piperidine-2-carboxylic acid derivatives as multi-drug-resistent cancer cell sensitizers

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG99585A BG99585A (bg) 1995-12-29
BG62729B1 true BG62729B1 (bg) 2000-06-30

Family

ID=25492759

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG99585A BG62729B1 (bg) 1992-09-28 1995-04-17 Производни на 1-(2-оксо-ацетил)-пиперидин-2-карбоксилни киселини като сенсибилизатори на мултилекарственоустойчиви ракови клетки

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP0662958B1 (bg)
JP (1) JP3635493B2 (bg)
KR (1) KR100300112B1 (bg)
CN (2) CN1494906A (bg)
AT (1) ATE229506T1 (bg)
AU (1) AU690082B2 (bg)
BG (1) BG62729B1 (bg)
CA (1) CA2144962C (bg)
CZ (1) CZ287396B6 (bg)
DE (1) DE69332563T2 (bg)
DK (1) DK0662958T3 (bg)
ES (1) ES2188595T3 (bg)
FI (1) FI951454A (bg)
HK (1) HK1013992A1 (bg)
HU (1) HUT72046A (bg)
IL (1) IL107109A (bg)
IS (1) IS4073A (bg)
MX (1) MX9305934A (bg)
MY (1) MY119483A (bg)
NO (1) NO305596B1 (bg)
NZ (2) NZ314207A (bg)
PL (1) PL308217A1 (bg)
PT (1) PT662958E (bg)
RO (1) RO117791B1 (bg)
RU (1) RU2158258C2 (bg)
SG (1) SG47517A1 (bg)
SK (1) SK284129B6 (bg)
TW (1) TW304943B (bg)
UA (1) UA63874C2 (bg)
WO (1) WO1994007858A1 (bg)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ314207A (en) * 1992-09-28 2000-12-22 Vertex Pharma 1-(2-Oxoacetyl)-piperidine-2-carboxylic acid derivatives as multi drug resistant cancer cell sensitizers
US5846981A (en) * 1993-05-28 1998-12-08 Gpi Nil Holdings Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity
US5798355A (en) * 1995-06-07 1998-08-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity
US5744485A (en) * 1994-03-25 1998-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carbamates and ureas as modifiers of multi-drug resistance
US5543423A (en) * 1994-11-16 1996-08-06 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity
IL115685A (en) * 1994-11-16 2000-08-31 Vertex Pharma Amino acid derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
US5726184A (en) * 1995-05-19 1998-03-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tetralin compounds with improved MDR activity
US5859031A (en) * 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
AT500193B1 (de) * 1995-06-07 2007-11-15 Guilford Pharm Inc Neurotrophe verbindung und verfahren zu ihrer herstellung
AT500192B1 (de) * 1995-06-07 2008-05-15 Guilford Pharm Inc Neurotrophe verbindung, diese enthaltende pharmazeutische masse, verwendung der verbindung und verfahren zu ihrer herstellung
US5696135A (en) * 1995-06-07 1997-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth
US6037370A (en) * 1995-06-08 2000-03-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5801197A (en) * 1995-10-31 1998-09-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
US5717092A (en) * 1996-03-29 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds with improved multi-drug resistance activity
US5801187A (en) 1996-09-25 1998-09-01 Gpi-Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters and amides
US5786378A (en) * 1996-09-25 1998-07-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters
US6218424B1 (en) 1996-09-25 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic ketone and thioester compounds and uses
US5780484A (en) * 1996-11-13 1998-07-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for stimulating neurite growth with piperidine compounds
JP2002515050A (ja) * 1996-12-31 2002-05-21 ジーピーアイ エヌアイエル ホールディングス インコーポレイテッド ヘテロ環式チオエステルのｎ−結合尿素およびカルバメート
US5935989A (en) 1996-12-31 1999-08-10 Gpi Nil Holdings Inc. N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters
US5846979A (en) 1997-02-28 1998-12-08 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic esters, amides, thioesters, and ketones
US6187796B1 (en) 1998-06-03 2001-02-13 Gpi Nil Holdings, Inc. Sulfone hair growth compositions and uses
US5945441A (en) * 1997-06-04 1999-08-31 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents
US6274602B1 (en) 1998-06-03 2001-08-14 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioester and ketone hair growth compositions and uses
US6187784B1 (en) 1998-06-03 2001-02-13 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivative hair growth compositions and uses
US6271244B1 (en) 1998-06-03 2001-08-07 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioester hair growth compositions and uses
US6268384B1 (en) * 1997-08-29 2001-07-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds possessing neuronal activity
ID23675A (id) * 1997-08-29 2000-05-11 Vertex Pharma Senyawa-senyawa yang mempunyai aktivitas neuronal
JP2002516857A (ja) 1998-06-02 2002-06-11 ブリストルーマイヤーズ スクイブ カンパニー 神経栄養性ジフルオロアミド剤
JP2002516843A (ja) 1998-06-03 2002-06-11 ジー・ピー・アイ ニイル ホールディングス インコーポレィティッド ヘテロサイクリックエステルおよびアミド発毛組成物およびその使用
US6172087B1 (en) 1998-06-03 2001-01-09 Gpi Nil Holding, Inc. N-oxide of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone hair growth compositions and uses
US6218423B1 (en) 1998-08-14 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders
US6376517B1 (en) 1998-08-14 2002-04-23 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders
US6399648B1 (en) 1998-08-14 2002-06-04 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone for vision and memory disorders
US6506788B1 (en) 1998-08-14 2003-01-14 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioesters for vision and memory disorders
US6384056B1 (en) 1998-08-14 2002-05-07 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters or ketones for vision and memory disorders
US7338976B1 (en) 1998-08-14 2008-03-04 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters or amides for vision and memory disorders
US6335348B1 (en) 1998-08-14 2002-01-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Nitrogen-containing linear and azepinyl/ compositions and uses for vision and memory disorders
US6339101B1 (en) 1998-08-14 2002-01-15 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders
US6395758B1 (en) 1998-08-14 2002-05-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule carbamates or ureas for vision and memory disorders
US6337340B1 (en) 1998-08-14 2002-01-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders
US6333340B1 (en) 1998-08-14 2001-12-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule sulfonamides for vision and memory disorders
US6462072B1 (en) 1998-09-21 2002-10-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Cyclic ester or amide derivatives
US6300341B1 (en) 1998-09-30 2001-10-09 The Procter & Gamble Co. 2-substituted heterocyclic sulfonamides
US6307049B1 (en) 1998-09-30 2001-10-23 The Procter & Gamble Co. Heterocyclic 2-substituted ketoamides
US6228872B1 (en) 1998-11-12 2001-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic diamide and carbamate agents
MXPA02000330A (es) 1999-07-09 2004-05-21 Johnson & Johnson Pirrolidinas y piperidinas neurotroficas y composiciones y metodos relacionados.
AU5606400A (en) 1999-07-09 2001-01-30 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Neurotrophic tetrahydroisoquinolines and tetrahydrothienopyridines, and related compositions and methods
WO2001004091A1 (en) * 1999-07-09 2001-01-18 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Neurotrophic 2-azetidinecarboxylic acid derivatives, and related compositions and methods
US6818643B1 (en) 1999-12-08 2004-11-16 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic bicyclic diamides
US6693099B2 (en) 2000-10-17 2004-02-17 The Procter & Gamble Company Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance
KR101078098B1 (ko) 2003-01-14 2011-10-28 아레나 파마슈티칼스, 인크. 대사 조절제로서의 １,２,３-삼치환된 아릴 및 헤테로아릴유도체, 및 당뇨병 및 고혈당증을 비롯한 이에 관련된장애의 예방 및 치료
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
DOP2006000010A (es) 2005-01-10 2006-07-31 Arena Pharm Inc Procedimiento para preparar eteres aromáticos
MX2012002910A (es) 2009-09-11 2012-04-19 Vertex Pharma Composiciones de n-bencil-3-(4-clorofenil)-2-[metil-[2-oxo-2-(3,4, 5-trietoxifenil)acetil]amino]-n-[3-(4-piridil)-1-[2-(4-piridil)et il]propil]propanamida y usos de las misma.
CN103221410B (zh) 2010-09-22 2017-09-15 艾尼纳制药公司 Gpr119受体调节剂和对与其相关的障碍的治疗
NZ734220A (en) 2015-01-06 2022-01-28 Arena Pharm Inc Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor
MA42807A (fr) 2015-06-22 2018-07-25 Arena Pharm Inc Sel l-arginine cristallin d'acide (r)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluorométhyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tétrahydrocyclo-penta[b]indol-3-yl)acétique (composé 1) pour une utilisation dans des troubles associés au récepteur de s1p1
AU2019280822A1 (en) 2018-06-06 2021-01-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the S1P1 receptor

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5192773A (en) * 1990-07-02 1993-03-09 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Immunosuppressive compounds
GB2247456A (en) * 1990-09-03 1992-03-04 Fujisawa Pharmaceutical Co Tetrahydropyrane compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
JP3145709B2 (ja) * 1991-05-09 2001-03-12 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 新規な免疫抑制化合物
US5250678A (en) * 1991-05-13 1993-10-05 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylmacrolides having immunosuppressive activity
NZ314207A (en) * 1992-09-28 2000-12-22 Vertex Pharma 1-(2-Oxoacetyl)-piperidine-2-carboxylic acid derivatives as multi drug resistant cancer cell sensitizers

Also Published As

Publication number Publication date
HUT72046A (en) 1996-03-28
DE69332563T2 (de) 2003-11-27
CN1086386C (zh) 2002-06-19
JPH08502256A (ja) 1996-03-12
IL107109A (en) 1999-03-12
DK0662958T3 (da) 2003-03-31
PL308217A1 (en) 1995-07-24
UA63874C2 (en) 2004-02-16
IS4073A (is) 1994-03-29
JP3635493B2 (ja) 2005-04-06
PT662958E (pt) 2003-04-30
AU5164893A (en) 1994-04-26
FI951454A0 (fi) 1995-03-27
IL107109A0 (en) 1993-12-28
SG47517A1 (en) 1998-04-17
NO951162L (no) 1995-05-29
CA2144962C (en) 2003-05-20
MX9305934A (es) 1994-03-31
RU95110938A (ru) 1997-01-10
NO305596B1 (no) 1999-06-28
EP0662958A1 (en) 1995-07-19
DE69332563D1 (de) 2003-01-23
SK284129B6 (sk) 2004-09-08
KR100300112B1 (ko) 2001-10-22
RO117791B1 (ro) 2002-07-30
HK1013992A1 (en) 1999-09-17
ES2188595T3 (es) 2003-07-01
AU690082B2 (en) 1998-04-23
CZ287396B6 (en) 2000-11-15
SK38995A3 (en) 1995-08-09
BG99585A (bg) 1995-12-29
NZ256772A (en) 1997-03-24
CN1088577A (zh) 1994-06-29
FI951454A (fi) 1995-03-27
TW304943B (bg) 1997-05-11
ATE229506T1 (de) 2002-12-15
NZ314207A (en) 2000-12-22
EP0662958B1 (en) 2002-12-11
NO951162D0 (no) 1995-03-27
CA2144962A1 (en) 1994-04-14
CZ76995A3 (en) 1995-12-13
WO1994007858A1 (en) 1994-04-14
RU2158258C2 (ru) 2000-10-27
CN1494906A (zh) 2004-05-12
MY119483A (en) 2005-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0662958B1 (en) 1-(2-oxo-acetyl)-piperidine-2-carboxylic acid derivatives as multi-drug-resistent cancer cell sensitizers
US5620971A (en) Biologically active acylated amino acid derivatives
EP0891331B1 (en) N-(2 oxoacetyl or sulphonyl)-pyrrolidine/piperidine-2-carboxylic acid derivatives with improved multi-drug resistance activity
JP4421680B2 (ja) 多剤耐性のモディファイアーとしての新規カルバメートおよびウレア
JP2022174114A (ja) Ａｌｋタンパク質分解剤及びそれらの癌療法における使用
US5723459A (en) Biologically active acylated amino acid derivatives
AU2006227199A1 (en) Beta-lactamylalkanoic acids for treating premenstrual disorders
JPWO2002094261A1 (ja) 含窒素化合物からなるｃｘｃｒ４拮抗作用を有する薬剤
EP2607352A1 (en) Pipecolate-diketoamides for treatment of psychiatric disorders
TW200524578A (en) Protease inhibitors
JP2021535189A (ja) アミノペプチダーゼａ阻害剤及びそれを含む医薬組成物
KR100522012B1 (ko) 아미노산 유도체
JP4214524B2 (ja) アミノ酸誘導体およびそれらを有効成分として含有する薬剤