BG62208B1

BG62208B1 - 2,3,4,5-тетрахидро-1н-3-бензазепини, метод за получаванетоим, тяхното приложение и това на фармацевтично приемливите имприсъединителни с киселини соли

Info

Publication number: BG62208B1
Application number: BG98993A
Authority: BG
Inventors: Christian Foged; Rolf Hohlweg; Erik B. Nielsen
Original assignee: Novo Nordisk A/S
Priority date: 1992-02-24
Filing date: 1994-08-22
Publication date: 1999-05-31
Also published as: SK100094A3; AU667878B2; NO310193B1; BG98993A; CA2130678C; UA34451C2; IL104657A; GR3023896T3; CZ198894A3; JPH07504172A; ES2102019T3; KR950700286A; DE69310353T2; RU2114839C1; FI113770B; FI943875A0; EP0628039A1; SK281390B6; AU3626593A; EP0628039B1

Description

(54) 2,3,4,5-ТЕТРАХИДРО-1Н-З БЕНЗАЗЕПИНИ, МЕТОД ЗА ПОЛУЧАВАНЕТО ИМ, ТЯХНОТО ПРИЛОЖЕНИЕ И ТОВА НА ФАРМАЦЕВТИЧНО ПРИЕМЛИВИТЕ ИМ ПРИСЪЕДИНИТЕЛНИ С КИСЕЛИНИ СОЛИ

Област на техниката

Изобретението се отнася до нови 2,3,4,5тетрахидро-1Н-3-бензазепини и техни фармацевтично приемливи присъединителни с киселини соли, до метод за получаването им, до фармацевтични състави, които ги съдържат, и до приложението им за лечение на някои смущения в централната нервна система, като например психози, болка, депресия, смущения в съня, дискинезии, Паркинсонова болест, удар.

Предшестващо състояние на техниката

През последното десетилетие са провеждани интензивни фармакологични изследвания в областта на бензазепините. Фармакологичните им свойства зависят до голяма степен от заместителите. Известно е, че различните заместители на бензазепини проявяват невролептичен, антиагресивен, антипаркинсонов и васкуларен ефект.

В/1/са описани 2,3,4,5-тетрахидро-1Н3-бензазепини, които в 5-та позиция имат орто-кондензирана хетероциклена пръстенна система. Счита се, че тези съединения имат антипсихотичен и антидепресивен ефект.

В /2/ са описани 2,3,4,5-тетрахидро-1Нбензазепини с фенилна или кондензирана фенилна група в 5-та позиция и нитрогрупа в 8ма позиция. Счита се, че бензазепините са приложими като невролептици при лекуване на различни смущения на паметта, като например маниакално-депресивни смущения.

Техническа същност на изобретението

Установи се, че групата 5'- или 6'-заместени или 5',6'-дизаместени(2,3-дихидробензофуран-7-ил) -2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-З-бензазепинови съединения проявяват силен антидопаминергичен ефект, което ги прави приложими в психофармацевтиката.

Съединенията съгласно настоящото изобретение изненадващо проявяват неочаквано ви сока антидопаминергична активност при орално приемане в сравнение с известните съединения.

Изобретението се отнася до 2,3,4,5-тетрахидро-1Н-3-бензазепини с обща формула I

в която R¹ означава С1 или Вг.

R³ и R⁴, независимо един от друг, означават водород, халоген, CF₃, CN, NO₂, или NH₂и фармацевтични приемливи присъединителни с киселини соли, като R³ и R⁴ не могат да бъдат едновременно водород.

Специфични съединения с формула I са: (+) 8-хлоро-5- (5-бромо-2,3-дихидробензофуран-7-ил)-7-хидрокси-3-метил-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-З-бензазепин;

(+) 8-хлоро-5- (2,3-дихидро-5-йодо-бензофуран-7-ил)-7-хидрокси-3-метил-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-З-бензазепин;

(+) 8-хлоро-5- (5,6-дихлоро-2,3-дихидробензофуран- 7-ил) - 7 -хидрокси-3 -метил-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-З-бензазепин;

(+) 8-хлоро-5- (5-хлоро-2,3-дихидробензофуран-7-ил)-7-хидрокси-3-метил-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-З-бензазепин;

(+)8-хлоро-5-(5-нитро-2,3-дихидробензофуран-7-ил)-7-хидрокси-3-метил-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-З-бензазепин;

(+) 8-хлоро-5- (5-амино-2,3-дихидробензофуран-7-ил)-7-хидрокси-3-метил-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-З-бензазепин;

Съединенията с формула I могат да бъдат представени като смес от енантиомери, които могат да се разделят на отделни чисти енантиомери. Това разделяне може удобно да се осъществи чрез фракционна кристализация от различни разтворители на солите на съединенията с формула I с оптично активни киселини или чрез други известни в литературата методи, например чрез хирална колонна хроматография. Следователно настоящото изобретение обхваща всички изомери, било разделени или смеси от тях.

Особено ценни изпълнения на настоящото изобретение са нетоксичните, фармацевтично приемливи киселини присъединителни с ки2 селини соли на бензазепините с формула I. Такива соли са получени от неорганични и органични киселини като хлороводородна, бромоводородна, сярна, фосфорна, метасулфонова, оцетна, млечна, ябълчена, фталова и винена киселина.

Тези соли могат да се получават по методи, известни на специалистите, работещи в тази област.

Изобретението се отнася също и до съединения с формула I, в която R³ и R⁴ е радиоактивен изотоп на йод или бром като клинично използваните изотопи ^|221, ^|231, ¹²⁵1, ¹³¹1, ⁷⁷Вг, ⁸²Вг и ^7бВг. Установи се, че тези съединения могат да се използват като имагиниращи средства в Single PhotonEmission Computed Tomography (SPECT) или в Positron Emission Tomography (PET).

Изобретението се отнася също и до фармацевтични състави, съдържащи съединенията на изобретението. Предпочита се дозиращите формулировки да съдържат активната съставка в количество от порядъка на 0,1 mg до около 1000 mg при приемане през устата. Типичната дозировка за антипсихотичен ефект ще варира между около 0,5 до 10 mg/kg дневно разделено на 2 или 3 дози, приложена орално.

Съединенията от настоящото изобретение могат да се получат по различните методи. Тези методи се състоят в:

а) халогениране на съединения с формула II

R⁴ означава халоген, и деацилиране или деалкилиране на съединенията с формула III, за да се образува съединение с формула I, където

R¹, R³ и R⁴ имат посочените по-горе значения; 5 б) нитриране на съединения с формула

II

в която значенията на заместителите са дадени в а), за да се образуват съединения с формула III

в която R¹ и R² имат значенията, посо25 чени в a), R³ означава водород и R⁴ означава N О₂, и деацилиране или деалкилиране на съединението с формула III, за да се образува съединение с формула I, в която R¹, R³ и R⁴ имат посочените по-горе значения; или

в) редуциране или каталитично хидриране на съединение с формула IV

в която R¹ има посочените по-горе значения, R² означава О-С. -алкил или О-СОС₁₄-алкил, за да се образува съединение с обща формула III в която R¹ има посочените по-горе зна40 чения, R² означава О-С_{| 4}-алкил или О-СО-С₁₄алкил и R³ е водород, до съединение с формула III

в която R¹, R² и R³ имат посочените пов която R¹ и R² имат посочените по-горе значения, R³ означава халоген или водород, горе значения и R⁴ означава -NH₂; деацилиране или деалкилиране на съединението с фор3 мула III, за да се образува съединение с формула I, в която R¹, R³ и R⁴ имат посочените погоре значения.

Изходните материали, използвани при синтеза на съединенията с формула I, са известни например от /1/.

Съединенията съгласно изобретението могат да намерят приложение благодарение на фармакологичната им активност. По-специално те са активни при опити за установяване на антипсихотичен ефект. Така съединенията с формула I са изпитани за способността им да се свързват към допамин D, рецептора в хомогенати от стриатум на плъх, като се използва методът, описан в /3/. Резултатите са посочени в таблица I, където IC_J0 е афинитетът на изпитваните съединения към допамин D_p рецептора.

Таблица I.

Изпитвано съединение	1С₅₀ (пМ) допамин D₁ рецептор
пример 1	0,7
пример 3	0,9

Споменатата по-горе висока орална антидопаминергична активност на съединенията съгласно изобретението в сравнение с тази на известните съединения, без 5'-заместените или 6'-заместените от /1/, може да се покаже, като се изчисли съотношението между способността им, след приемане през устата, да инхибират стериотипното поведение на мишка след метилфенидат /4/ и инхибирането на³НSCH 23390 връзката ин витро (измерване на D₁-рецепторния антагонизъм). Получават се следните съотношения.

Изпитвано съединение Индекс на орално mg/kg 1С₅₀SCH 23390 свързване

Пример 14

Пример 31,6

Пример 5 съгласно /1/23

Съединенията съгласно изобретението заедно с подходяща добавка, носител или разредител и по желание под формата на фармацевтично приемлива присъединителна с киселина сол, могат да се прилагат като фармацевтични състави и техни дозировки. Тези състави могат да бъдат твърди във вид на таблетки или напълнени капсули или течни като разтвори, суспензии, емулсии, елексири или пък капсули, напълнени с течност, всички за приемане през устата, могат да бъдат под формата на супозитори и за ректално приложение или като стерилни инжекционни разтвори за парентерално (включително подкожно) приложение. Такива фармацевтични състави и дозировки от тях могат да съдържат обичайните съставки в обичайните съотношения, с или без добавка на други активни съединения или първичната им основна съставка, като количеството на активната съставка е съобразено със заболяването на централната нервна система и ефективната доза, предвиждана за използване за един ден. Подходящи количества за единична доза могат да бъдат таблетки, съдържащи 0,1 до 1000 mg активна съставка или по-специално от 0,5 до 10 mg за таблетка.

Съединенията съгласно изобретението могат да се използват за получаване на фармацевтични препарати, примерно за орално и .парентерално приложение при бозайници, включително хора, в съответствие с обичайните методи на галеновата фармация.

Обичайни носители са фармацевтично приемливи органични или неорганични носители, подходящи за парентерално или орално приложение, които не взаимодействат вредно с активното съединение.

Примери за такива носители са вода, разтвори на соли, алкохоли, полиетиленгликоли, полихидроксиетоксилирано касторово масло, сироп, фъстъчено масло, маслинено масло, желатин, лактоза, бяла глина, захароза, агар, пектин, акация, амилоза, магнезиев стеарат, талк, силициева киселина, стеаринова киселина, моноглицериди и диглицериди на мастна киселина, естери на пентаеритрол мастна киселина, хидроксиметилцелулоза и поливинилпиролидон.

Фармацевтичните препарати могат да се стерилизират и по желание да се смесят с допълнителни вещества като смазващи вещества, стабилизатори, омокрящи вещества, емулгатори, сол, влияеща на осмотичното налягане, буфери и/или оцветители, както и други, които не взаимодействат неблагоприятно с активното вещество.

За парентерално приложение особено подходящи са инжекционните разтвори или суспензии, за предпочитане водни разтвори, при които активното съединение е разтворено в полихидроксилирано касторово масло.

Ампулите са удобна формулировка за дозиране.

За приемане през устата особено подходящи са теблетките, дражетата или капсулите, съдържащи талк, и/или карбохидратен носител, свързващо вещество или подобно, като се предпочита носителят да е лактоза и/или царевично, и/или картофено нишесте. Когато може да се използва подслаждащо течно вещество, подходящо е използването на сиропи, елексири и други подобни. Най-общо, съединенията съгласно изобретението се подготвят в единични дози, съдържащи от 0,05 до 100 mg за доза във фармацевтично приемлив носител.

Типична таблетка, която може да се приготви по обичайната техника на таблетиране, съдържа в mg: активна съставка 1,0, лактоза 67,8, авицел^К 31,4, амбералит* 1,0 и магнезиев стеарат 0,25.

Примери за изпълнение

Следващите примери илюстрират получаването на новите съединения съгласно изобретението, без да го ограничават.

Пример 1. (+)8-хлоро-5-(5-бромо-2,3дихидробензофуран-7-ил)-7-хидрокси-3-метил-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-3-бензазепин

а) (+) 8-хлоро-5- (2,3-дихидробензофуран-7-ил)-7-метокси-3-метил-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-3-бензазепин (1,0 g, 2,9 mmol) се разтварят в оцетна киселина (10 ml). При разбъркване към разтвора се прибавя бром (0,20 mi, 4,0 mmol) в оцетна киселина (5 ml) в продължение на 2 h. Сместа се бърка при стайна температура. Образува се утайка. Бялата утайка се филтрира и се промива с диетилов етер. Получава се 1,1 g (75%) от (+) 8-хлоро-5-(5бромо- 2,3-дихидробензофу ран-7-ил) -7 -метокси-3-метил-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-3-бензазепин, НВг под формата на бял кристален прах.

ЯМР 200 ΜΗζΉ-химични отмествания в ppm на свободната база. CDC1₃ като разтворител. TMS - вътрешен стандарт.

[δ, ppm]: 2,42 (s, ЗН); 2,40-2,55 (m, 1Н); 2,95 (m, 5H); 3,28 (t, 2H) 3,70 (s, 3H); 4,43 (d, 1H); 4,58 (t, 2H); 6,38 (s, 1H); 6,98 (d, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,26 (d, 1H).

b) (+) 8-хлоро-5-(5-бромо-2,3-дихидробензофуран-7-ил)-7-метокси-3-метил-2,3,4,5тетрахидро-1Н-3-бензазепин (3,9 g, 9,2 mmol) се разтваря в дихлорметан (50 ml). Разтворът се охлажда на ледена баня. При бъркане към разтвора се прибавя разтвор на 10% об. ВВг₃в дихлорметан (14 ml, 14,8 mmol). Реакционната смес се бърка в продължение на 2 h и след това се нагрява до стайна температура. Към сместа се добавя метанол и се концентрира при понижено налягане. Прибавя се 50 ml метанол и сместа се кипи 2 h и след това се бърка една нощ при стайна температура. Сместа се концентрира до гъсто масло. Прибавя се 15 ml метанол и при разбъркване се добавя 0,5 М NaOH, докато започне отделянето на утайка. Сместа се разбърква 1 h и след това се охлажда на ледена баня. Кафявата твърда фаза се филтрира и се промива с вода.

Добива се 3,2 g (85%) от съединението, посочено в наименованието на изобретението, под формата на бледокафяв кристален прах.

ЯМР 200 ’MHz’H-xhmhhhh отмествания в ppm на свободната база. CDC1₃ е разтворител. TMS - вътрешен стандарт.

[δ, ppm]: 2,25 (t, 1 Η), 2,35 (s, ЗН), 2,90 (m, 5Н), 3,22 (t, 2Н), 4,35 (d, 1Н), 4,51 (t, 2H), 6,30 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,22 (d, 1H).

Пример 2. (+) 8-хлоро-5-(2,3-дихидро5-йодо-бензофуран-7-ил)-7-хидрокси-3-метил-

2,3,4,5-тетрахидро-1Н-3-бензазепин

а) йод (4,2 g, 16,3 mmol) и 32%-на пероцетна киселина (10,3 ml, 49 mmol) се разбъркват в оцетна киселина (50 ml) в продължение на 15 min при стайна температура. Към сместа в продължение на 1 h се прибавя (+) 8хлоро-5-(2,3-дихидробензофуран-7-ил)-7-метокси-3-метил-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-3-бензазепин (5,6 g, 16,3 mmol) в оцетна киселина (50 ml). Сместа се разбърква допълнително още 3 h. Прибавя се натриев тиосулфат и се изпарява при понижено налягане до кафява твърда маса. Прибавя се дихлорметан и органичната фаза се промива с вода, с воден разтвор на натриева основа и отново с вода, след това се суши над безводен магнезиев сулфат. Екстрактът се филтрира и се концентрира до кафява твърда маса. Продуктът се пречиства чрез колонно хроматографиране (върху силикагел: СН₂С1₂-МеОН).

Добив: 4,8 g (63%) на (+) 8-хлоро-5(2,3-дихидро-5-йодо-бензофуран-7-ил)-7-метокси-3-метил-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-3-бензазепин във вид на кристален светлокафяв прах.

ЯМР 200 MHz Ή-химични размествания в ppm на свободната база. CDC1₃ като разтворител, TMS - вътрешен стандарт.

[0, ppm]: 2,32 (m, 1H), 2,36 (s, ЗН), 2,92 (m, 5H), 3,22 (t, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,37 (dd, 1H), 4,52 (t, 2H), 6,35 (s, 1H), 7,13 (широко s, 1H) 7,42 (d, 1H).

6) (+) 8-хлоро-5-(2,3-дихидро-5-йодобензофуран-7-ил)-7-метокси-3-метил-2,3,4,5тетрахидро-1Н-3-бензазепин (300 mg, 0,65 mmol) се разтваря в дихлорметан (15 ml). При разбъркване към разтвора се добавя 10% ВВг₃в дихлорметан (2,0 ml, 2,1 mmol) в продължение на 1 h. Сместа се разбърква допълнително в продължение на 15 min при стайна температура. Сместа се разрежда с метанол (25 ml) и се концентрира при понижено налягане. Добавя се 20 ml метанол и при бъркане се добавя NaOH (0,5 М) до достигане на pH 7. Сместа се разбърква 1 h и се добавя вода до започване на утаяване. Твърдата фаза се филтрира и се промива с вода.

Добив: 207 mg (70%) от съединението, посочено в наименованието на изобретенето, под формата на кристален светлокафяв прах.

ЯМР 200 MHz¹ Н-химични размествания в ppm на свободната фаза. CDC1₃ - разтворител. TMS - вътрешен стандарт.

[δ, ppm]: 2,28 (t, 1Н), 2,38 (s, ЗН), 2,90 (m, 5H), 3,22 (t, 2H), 4,37 (d, 1H), 4,52 (t, 2H), 6,30 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,40 (d, 1H).

Пример 3. (+) 8-хлоро-5-(5,6-дихлоро2,3-дихидробензофуран-7-ил)-7-хидрокси-3метил-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-3-бензазепин

1,65 g (0,006 mol) (+) 8-хлоро-5-(2,3дихидробензофуран-7-ил)-7-хидрокси-3-метил-

2,3,4,5-тетрахидро-1Н-3-бензазепин се разтваря в 2,5 ml оцетен анхидрид и се оставя при стайна температура 1 h. Бистрият разтвор се концентрира под вакуум, прибавя се ледена оцетна киселина и се разбърква повторно.

Остатъкът се разтваря отново в 10 ml оцетна киселина и при разбъркване при стайна температура бавно се прибавя 7,2 ml (0,0055 mol) 0,77 моларен разтвор на хлор в ледена оцетна киселина. След 1 h отново се прибавят 7,1 ml от хлорния разтвор. Реакционната смес отново се бърка 1 h. След това се прибавя 20 ml етанол и 1 ml концентрирана НС1 и сместа се кипи 1 h. След охлаждане разтворът се разрежда с 20 ml етанол и внимателно се прибавя 10%-ен разтвор на натриев карбонат до pH.

Суровият продукт спонтанно се утаява и се филтрира. След колонно хроматографиране (стационарна фаза: С 18 силициев двуокис, елуент, амониев сулфат/ацетонитрил 70:30; pH 3,3) се получава съединението, посочено в наименованието на изобретението в чист вид. Т.т. 224-225^<)С.

Ή-ЯМР в CDC1₃ [δ, ppm]: 2,23 (t, 1H); 2,40 (s, 3H); 2,73 (dd, 1H) 2,80-3,37 (m, 6H); 4,57 (t, 2H); 4,93 (d, 1H); 6,17 (широк s, 1H); 7,07 (s, 1H); 7,25 (s, 2H).

Пример 4. (+) 8-хлоро-5-(5-хлоро-2,3дихидробензофуран-7-ил)-7-хидрокси-3-метил-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-3-бензазепин.

Синтезът и по-нататъшната обработка следва по същество метода, описан в пример 3 с единствената разлика, че при хлориране се използва 1,1 еквивалента хлор.

Суровият утаен продукт се пречиства чрез хроматографиране, както е описано погоре, и се получава готов продукт под формата на кристален прах с точка на топене 182-186°С.

Ή-ЯМР в CDC1₃ [δ, ppm]: 2,40 (s, ЗН), 2,30-3,20 (m, 8H), 3,90 (dd, 1H), 4,15 (t, 2H), 5,96 (s, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,70 (d, 1H).

Пример 5. 8-хлоро-5-(5-нитро-2,3-дихидробензофуран- 7-ил) -7 - хидрокси- 3 -метил-

2.3.4.5- тетрахидро-1Н-3-бензазепин.

а) 1,50 g (0,00386 mol) 8-хлоро-2,3-дихидробензофуран-7-ил)-7-метокси-3-метил-

2.3.4.5- тетрахидро-1Н-3-бензазепин се разтварят в 20 ml оцетна киселина. Прибавят се 2,80 g (0,0116 mol) меден нитрат трихидрата и сместа се разбърква в продължение на 18 h при стайна температура. Разтворителят се изпарява под вакуум, остатъкът се обработва с воден разтвор на амоняк и се екстрахира с дихлорметан. Разтворът се промива с вода и със солев разтвор, концентрира се под вакуум и остатъкът се разтваря в етер. Неразтворените онечиствания се отстраняват чрез филтриране и се получава 8-хлоро-5-(5-нитро-2,3-дихидробензофуран-7-ил)-7-метокси-3-метил-

2.3.4.5- тетрахидро-1Н-3-бензазепин като хидрохлорид чрез прибавяне на излишък от разтвор на НС1 в етер и отделяне на утайката чрез филтриране. Получават се бели кристали с т.т. 251-254°С.

Ή-ЯМР на свободната база в CDC1₃ [δ, ppm]: 2,37 (s, ЗН); 2,40-3,25 (m, 6H); 3,34 (t, 2H); 3,70 (s, ЗН); 4,45 (d, Ш); 4,73 (t, 2H); 6,36 (s, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,86 (d, 1H); 8,03 (d, 1H).

6) 0,220 g (0,00052 mol) 8-хлоро-5-(5нитро-2,3-дихидробензофуран-7-ил)-7-метокси-3-метил-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-3-бензазепин хидрохлорид се разтварят в 10 ml сух дихлорметан и се охлажда в ледена баня. Към разтвора, при разбъркване, се прибавя 5 ml 1 М разтвор на боров трихлорид в хексан. Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се разбърква 4,5 h. След това разтворът се охлажда в ледена баня и се хидролизира чрез внимателно прибавяне на 15 ml метанол. Образуваният кристален хидрохлорид на съединението, посочено в наименованието на изобретението, се отделя и се суши.

Получават се леко розови кристали с т.т. 265-270°С (с разлагане).

Ή-ЯМР в (d₆-DMSO) [δ, ppm]: 2,80 (d, ЗН), 2,85-3,85 (m, 8H), 4,75 (t, 2H), 4,90 (d, 1H), 6,22 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 9,95 (s, 1H), 11,30 (широк s, 1H).

Пример 6. 8-хлоро-5-(5-амино-2,3-дихидробензофуран-7-ил)-7-хидрокси-3-метил-

2.3.4.5- тетрахидро-1 Н-З-бензазепин

а) Смес от 2,50 g (0,011 mol) натриев сулфид и 0,60 g (0,011 mol) амониев хлорид и 10 ml n-пропанол се нагрява до температурата на кипене и на капки се прибавя разтвор на 0,44 g (0,0011 mol) 8-хлоро-5-(5-нитро-2,3дихидробензофуран- 7- ил) - 7-метокси-3 -метил-

2.3.4.5- тетрахидро-1Н-3-бензазепин, като кипенето продължава 16 h. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се разтваря с дихлорметан. Разтворът се промива с 0,1 N NaOH, с вода и със солев разтвор. След изпарение се получава 8-хлоро-5-(5-амино-2,3-дихидробензофуран-7-ил) -7-метокси-З-метил-

2.3.4.5- тетрахидро-! Н-З-бензазепин като по рест материал.

Ή-ЯМР в CDC1₃ [δ, ppm]: 2,37 (s, ЗН + m, 1H); 2,75-3,30 (m, 7H); 3,35 (широк s, 2H); 3,68 (s, 3H); 4,33 (t, 1H); 4,46 (t, 2H); 6,21 (d, 1H); 6,43 (s, 1H); 6,53 (d, 1H); 7,12 (s, 1H).

6) 2,8 ml (0,0056 mol) 2 M разтвор на борен трихлорид в дихлорметан се прибавя при разбъркване към охладен с лед разтвор на 200 mg (0,00056 mol) от продукта, получен в етап а) в 10 ml дихлорметан. Реакционната смес се разбърква 8 h при стайна температура и след това се концентрира под вакуум. Остатъкът се разтваря в етер, промива се с наситен разтвор на натриев бикарбонат, с вода и със солев разтвор и се суши над Na₂SO₄. При прибавяне на етерен разтвор на НС1 се получава съединението, посочено в наименованието, във вид на утайка като хидрохлорид с т.т. 241-244°С.

Ή-ЯМР в d₆ - DMSO [δ, ppm): 2,80 (s, ЗН); 3,00 (m, 2H); 3,31 (t, 2H); 3,35-3,67 (m, 4H), 4,60 (t, 2H); 4,77 (d, 1H); 6,23 (s, 1H); 6,98 (s, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,33 (s, 1H); 10,00 (s, 1H) 10,25 (широк s, 2H); 10,00 (s, 1H).

Claims

Патентни претенции

1.2,3,4,5-тетрахидро-1Η -3 -бензазепини с обща формула в която в която R¹ означава С1 или Вг.

R³ и R⁴, независимо един от друг, означават водород, халоген, CF₃, CN, NO₂, или NH₂и техни фармацевтично приемливи присъединителни с киселини соли, при условие, че R³ и R⁴ не могат да бъдат едновременно водород.
2. Съединения съгласно претенция 1, характеризиращи се с това, че R' означава хлор.
3. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че представлява (+)8-хлоро-5-(5-бромо-2,3-дихидробензофуран-7ил)-7-хидрокси-3-метил-2,3,4,5-тетрахидро1 Н-З-бензазепин или (+) -8-хлоро-5- (2,3-дихидро-5-йодо-бензофуран-7-ил)-7-хидрокси-3-метил-2,3,4,5тетрахидро-1 Н-З-бензазепин, или (+) 8-хлоро-5-(5,6-дихлоро-2,3-дихидробензофуран- Ί-ил) -7-хидрокси-З-метил-2,3,4,5тетрахидро-1Н-3-бензазепин, или (+) 8-хлоро-5- (5-хлоро~2,3-дихидробензофуран-7-ил)-7-хидрокси-3-метил-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-3-бензазепин, или

8-хлоро-5-(5-нитро-2,3-дихидробензофуран-7-ил)-7-хидрокси-3-метил-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-3-бензазепин или

8-хлоро-5-(5-амино-2,3-дихидробензофуран-7-ил)-7-хидрокси-3-метил-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н-З-бензазепин.
4. Фармацевтичен състав, съдържащ съединение съгласно претенции от 1 до 3, характеризиращ се с това, че съединението представлява фармацевтично приемлива киселинноприсъединителна сол, фармацевтично приемлив носител или разредител.
5. Фармацевтичен състав, подходящ за лечението на заболявания на централната нервна система, съдържащ съединение съгласно претенции от 1 до 3, характеризиращ се с това, че съдържа фармацевтично приемлив носител или разредител.
6. Фармацевтичен състав съгласно претенция 4 или 5, характеризиращ се с това, че е под формата на дозиращи единици за приемане през устата и съдържа от 0,1 до 100 mg от активното съединение.
7. Приложение на съединение съгласно претенции от 1 до 3, служещ за получаване на фармацевтичен състав за лечение на заболявания, свързани с централната нервна система.
8. Метод за получаване на съединение съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че:

а) съединение с формула II в която R¹ има значенията, посочени погоре, и R² означава О-С\ ₄-алкил или О-СО-Ц ₄-алкил, се халогенира и се получава съединение с обща формула III в която R¹ и R² имат посочените погоре значения, *3 означава халоген или Н, а R⁴ означава халоген и деацилиране или деалкилиране на съединение с формула III, за да се образува съединение с формула I, в която R¹, R³ и R⁴ имат посочените по-горе значения;

б) нитриране на съединение с формула II в която значенията на заместителите са дадени в а), за да се образува съединение с обща формула III в която R¹ и R² имат посочените в а) значения, R³ означава Н, a R⁴ означава -NO_rСъединението с формула III се деацилира или деалкилира и се образува съединение с формула I, в която R¹, R³, и R⁴ имат посочените по-горе значения; или

в) редуциране или каталитично хидриране на съединение с формула IV значения, R² означава O-Cj ₄-алкил или О-СОС, ₄-алкил, a R³ е Н, в съединение с формула III в която R¹, R² и R³ имат посочените по горе значения, a R⁴ е -NH_r Съединението с формула III се деацилира или деалкилира и се образува съединение с формула I, в която R¹, R³ и R⁴ имат посочените по-горе значения.