BG60646B1 - Заместени на трето място производни на 2-оксиндола - Google Patents

Abstract

Съединенията са инхибитори на простагландин н2 синтетазата, 5-липоксигеназата и биосинтезата на интерлевкин-1 и могат да се използват като обезболяващи, противовъзпалителни и антиартритни средства при лечението на хронични възпалителни заболявания. Изобретението се отнася също така до фармацевтичнисъстави, съдържащи 3-заместените производни на 2-оксиндола, до методи за инхибиране на простагландин н2-синтетазата и биосинтезата на интерлевкин-1 идо лечение на хронични възпалителни заболявания при бозайниците с помощта на посочените съединения.Освен това изобретението се отнася до някои нови карбоксилни киселини, полезни като междинни съединения при получаването на 3-заместените производни на 2-оксиндола и до метод за получаване на 3-заместените производни на 2-оксиндола.

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до нови 3-заместени производни на оксиндола, които са инхибитори на простагландин Н₂ синтетазата, 5липоксигеназата и биосинтеза на интерлевкин1. Съединенията съгласно изобретението са полезни като инхибитори на простагландин Н₂ синтетаза и биосинтез на интерлевкин-1 по същество и като обезболяващи, противовъзпалителни и антиартритни средства при лечение на хронични възпалителни заболявания. Изобретението се отнася също до фармацевтични съставки, съдържащи 3-заместените производни на 2-оксиндола, до метод за инхибиране на простагландин Н₂ синтетазата и биосинтеза на интерлевкин-1 и до лечение на хронични възпалителни заболявания при бозайници чрез посочените съединения. Освен това изобретението се отнася и до някои нови карбоксилни киселини, полезни като посредници при получаването на 3-заместени производни на 2-оксиндола и до метод за получаване на 3-заместените производни на 2оксиндола.

Предшестващо състояние на техниката Известни са US 4569942 някои 2-оксиндол-1-карбоксамиди със следната формула

O-C-NH-R в която X е Н, флуор, хлор, бром /С₍С₄/алкил, /С₃-С₇/циклоалкил, /С[-С₄/алкокси, /С₍-С₄/алкилтио, трифлуорметил, /С₁-С₄/ алкилсулфинил, /С₁-С₄/алкилсулфонил, нитро, фенил, /С^-Су-алканоил, бензоил, теноил, / С₁-С₄/алканамидо, бензамидо или Ν,Νдиалкилсулфамоил, имащ от 1 до 3 въглеродни атома във всеки от изброените алкили; У е Н, флуор, хлор, бром, /С]-С₄/алкил, /С₃-С₇/ циклоалкил, /Cj-C₄/алкокси, /С₁-С₄/алкилтио и трифлуорметил; R] е /С]-С₆/-алкил, /С₃-С₇/ циклоалкил, /С₄-С₇/циклоалкенил, фенил, субституиран фенил, фенилалкил с от 1 до 3 въглеродни атома в посочените алкил, /субституиран фенил/алкил с от 1 до 3 въглеродни атома в алкила, /субституиран фенокси/ал кил с от 1 до 3 въглеродни атома в алкила, / тиофенокси/алкил, имащ от 1 до 3 въглеродни атома в алкила, нафтил, бицикло-/2,2,1/хептан-2-ил, бицикло/2,2,1/хепт-5-ен-2-ил или -/CH₂/_n-Q - R°; η е нула, 1 или 2; Q е двувалентен радикал, произхождащ от фуран, тиофен, пирол, пиразол, имидазол, тиазол, изотиазол, оксазол, изоксазол, 1,2,3-тиадиазол, 1,3,4-тиадиазол, 1,2,5-тиадиазол, тетрахидрофуран, тетрахидротиофен, тетрахидропиран, тетрахидротиопиран, пиридин, пиримидин, пиразин, бензо/б/фуран и бензо/б/-тиофен; R° е Н или /С₁-С₃/-алкил, и R₂ е /Ц-С^/алкил, /С₃-С₇/циклоалкил, бензил, фурил, тиенил, пиридил или

като R₃ и R₄ са поотделно Н, флуор, хлор, /С₍-С₄/-алкил, /Cj-Cy-алкокси или трифлуорметил.

В същия патент 2-оксиндол-1-карбоксамидите са инхибитори на циклооксигеназата и липоксигеназата, имат аналгетична активност у бозайници и са полезни при лечение на болка и за облекчаване на симптоми на хронични заболявания като възпаление и болка, свързани с ревматоиден артрит и остеоартрит.

Описани са US 4 556 672 някои 3-ацилсубституирани-2-оксиндол-1 -карбоксамиди с формула

в която X, У и Rj имат значенията, посочени по-горе, описани в патент за съединенията на US 4569942. Съединенията от US 4556672 са описани като притежаващи същата активност като тази на съединенията от патента US 4569942.

Патент на US 4861794 описва употребата на съединения с формула

и фармацевтично приемливи соли на тяхна база, в която формула X е Н, С1 или F, Y е Н или С1 и R е бензил или тиенил, като инхибиращи биосинтезата на интерлефкин-1 /ИЛ-1/ за лечение на ИЛ-1 медиаторни смущения и дисфункции.

В патент на PCT(US)03658 се описват нестероидни противовъзпалителни средства с формула

в която всяко от X и У е водород, флуор или хлор; R, е 2-тиенил или бензил; и R е алканоил, циклоалкилкарбонил, фенилалканоил, бензоил и някои субституирани бензоилни групи, теноил, ω-алкокси-карбонилалканоил, алкоксикарбонил, феноксикарбонил, 1-алкоксикарбонилокси, алкилеулфонил, метилфенилеулфонил и диалкилеулфонат.

За интерлевкин-1 /IL-1/е съобщено, че стимулира костната резобция както in vitro, така и in vivo. Hayward М. et al., Agentsand Actions, 22,251,254 (1987). В посочения лит.източник IL-1 индицира продуцирането на простагландин Е₂ /PGE₂/. РСЕ₂ е стимулатор на костната резорбция и е прилаган при костна недостатъчност. Hayward, М.А. et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry, 22, IV, 17, 169178 (1987). Остеопорозата е дефинирана като областна загуба на костни минерали, което води до висок процент на фрактури Hayward, М.А. et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry, 22, IV, 17, 169-178 (1987) и цитираната там литература.

За интерлевкин-1 се съобщава, че е включен в патогенезата на много заболявания. Dinarello, С.А., J.Clin. Immunol., 5, 287-297 (1985). Освен това повишено ниво на IL-1 е открито и при псориазис Camp, R.D. et al., J. Immunol., 137, 3469-3474 (1986).

Техническа същност на изобретението

Изобретението осигурява нови 3-субституирани-2-оксиндолни съединения с формула

и техни фармацевтично приемливи соли, в която формула X е Н, F, С1, Вг, /С₍-С₆/ алкил, /С₃-С₈/циклоалкил, NO₂, CF₃, CN, SH, S/0/_nR₃, OR₄, COR„ или CONR₄R_s; Y е H, F,

Cl, Br, /С]-С₆/алкил, /С₃-С,/циклоалкил, NO₂, CF₃, CN, SH, S/O/_qR„, OR₁₈, COR_lg или CONR_UR₁₉; R₍ е H, алканоил или два до десет въглеродни атома, циклоалкилкарбонил с 5 до 5 7 въглеродни атома, фенилалканоил със 7 до въглеродни атома, хлорбензоил, метоксибензоил, теноил, ω-алкоксикарбонилалканоил, като споменатият алкокси има 1 до 3 въглеродни атома и алканоилът има 3 до 5 въгле10 родни атома, алкокси карбонил с 2 до 10 въглеродни атома, феноксикарбонил, 1-/ацилокси/алкил, като ацилът има 1 до 4 въглеродни атома и алкилът е с 2 до 4 въглеродни атома, 1-/алкоксикарбонилокси/алкил, като спомена15 тият алкокси има 2 до 5 въглеродни атома и споменатият алкил е с 1 до 4 въглеродни атома, алкил с 1 до 3 въглеродни атома, алкилеулфонил с 1 до 3 въглеродни атома, метилфенилсулфонил или диалкилфосфонат, като всеки от 20 посочените алкили е с 1 до 3 въглеродни атома;

R₂ е COR₆, CONR₇R₈, /С,-С_б/алкил, / С₃-С₈/циклоалкил, фенил или моно- или дисубституиран фенил, като субституентът или субституентите са поотделно Cl, F, Br, /С,25 С₆/алкил, /С₂-С₆/алкокси или CF₃; Q е или Q₂ - А,; А е Н, F, Cl, Br, I, CF₃, OR₃, S/0/_pR₁₀, COOR_H, CONR,R_U, CN, NO₂, COR₁₀, CH₂OR_n, OCOR₁₀, NR,R₁₁, n/r₉/cor_1], S0₂NR₉R_h,

в

и*и

В е H, F, Cl, Br, I, CF₃, OR₁₃, S/0/R₁₄, COOR_I3, CONR^R^, CN, no₂, cor₁₄, ch₂or_i5, OCOR₁₄, NR_]3R_1S, N/Rjj/COR,, или SO₂NR,₃R₁₃, при условие че А и В не могат да бъдат едновременно Н или А и В взети заедно са свързани с въглерода на същия пръстен на Q и също окси, или когато А не е Н, В има значението, определено по-горе, или /С₁-С₄/-алкил;

А, е F, Cl, Br, I, CF₃, OR₃, OR,, S/0/_pR₁₀, COOR_H, CONR,R_1P CN, NO₂, COR_ie, CH₂OR_n, OCOR_I0, NR,R_I1, N/R,/COR_n или SO₂NR₉R₁₁; Q.e

или

m, n, p, q и t поотделно имат значение 0, 1 или 2; W и Z поотделно са 0, S или NR_H; W₍ и W₂ поотделно са всяко 0, S или NR₁₀, при условие, че когато едното от W] или W₂ е 0, S или NR₁₀, другото е 0 или S; R₃, R₆, R₁₀, R_u и ₄₀ R₁₇ поотделно са /C_x-Cjалкил или фенил; R₃ R, R_n, R_1S и R_]9 поотделно са H, /С₍-С₆/алкил или фенил; R₄, R₇, R₉, R₁₃ и R₁₈ поотделно са Η или /С]-С₆/алкил; и R₁₂ е Н, F, Cl, Br, CF₃ или /С^-CJалкил. 45

Тъй като съединенията с формула I са показани като еноли, енолни етери и естери, трябва да се разбира, че когато R, е Н, съединенията с формула I могат да приемат тавтомерната си форма на кетон. Това е

Всички такива тавтомерни форми влизат в обхвата на изобретението и свързаните с него претенции, като се счита, че са описани с формула I. Освен това, заместителите по екзоциклената двойна връзка на 3-то място на 5 съединенията с формула I могат да бъдат син, анти или смес от тях. Съединенията с формула I, имащи следните структури

и смеси от тях са в обхвата на изобрете- 30 нието и всички такива изомери се счита, че са представени с формулата 1 и са в обхвата на приложените претенции.

Съединенията с формулата I, в която R1 е различно от Н, са лекарствени предшестве- 35 ници на съединенията с формула I, в която R] е Н, и на техните соли.

Терминът “лекарствен предшественик” се отнася до съединения, които поети от бозайници съгласно предписанието освобожда- 40 ват лекарството в организма благодарение на някои метаболитни процеси.

След гастроинтестинална абсорбция лекарственият предшественик се хидролизира in vivo до съответното съединение с формула I, в 45 която R е Н, или негова сол. Тъй като лекарствените предшественици от изобретението не са енолни киселини, излагането на стомашночревния път на киселинни родствени съединения е минимално. 50

Предпочитана група от съединенията съгласно изобретението са тези с формула I, в която R_[ е Н. Друга предпочитана група са съединенията с формула I, в която X и У поотделно са Н, F, Cl, NO₂, /C^Cj/алкил или CF₃. Друга предпочитана група съединения са тези, в които R₂ е COR₆, CONR₇R_g или /С_хС /алкил, където R₆, R₇ и R_g имат значенията, определени по-горе. Друга предпочитана група съединения съгласно изобретението са тези с формула I, в които Q е Q_p като Q₁ е

N—W или

Друга предпочетена група са тези с формула I, в която Q е Q_p като Q₁ w ,

W е 0 или S и W, е 0 или S. Друга група от предпочитаните съединения са тези, при които Q е Q₂, като Q₂ е

и W е S.

или

Още по-предпочитана група съединения са тези, при които Q е Q_p a Q₍ е о

и W е 0 или S. Особено предпочитани съединения са тези, в които R_t е Η; X и У поотделно са Н, F, Cl, NO₂, /С_х-С₃/алкил или CF₃; R₂ е COR₆, CONR_?R_| или Iалкил, като R₆, R₇ и R₈ имат значенията, посочени по-горе, и Q е Q_p като Q] е или като W има значението, определено погоре, или Q е Q_p като Q₍ е

и W е 0 или S, или Q е Q_p като Q, е

като W е 0 или S и W[ е 0 или S, или Q е Q₂, като Q₂ е

N N като W е S. Още по-предпочитани съ единения са посочените непосредствено погоре, в които W е S, Rj е CONR_?R_g и R_? и R_g са Н. Също така по-предпочитани са посочените съединения, в които X е Н, С1 или CF_y Y е Н, С1 или F; А е Cl, Вг, F, CF₃, SCH₃, ОСН₃, СОСН₃ или СН₃ОСН₃; и В е Н, С1, Вг или СН₃. Други особено предпочитани съединения са посочените, в които η е нула или едно, като тези с п=нула са още по-предпочитани.

Друга група предпочитани съединения са тези с формула I и идентифицираните по-горе, като предпочитани, повече предпочитани или особено предпочитани са тези, в които А е Н, F, Cl, Br, CF₃, OR,, CN, NO₂, COR_]0, CH₂OR_h или N/R,/COR_H и В е H, F, Cl, Br, CF₃, OR₁₃, CN, NO₂, COR₁₄, CH_2OR_j5 или N/R₁₃/COR₁₅, като R,, R₁₀, R_u, R₁₃, R_l4 и R_1S имат значенията, определени по-горе, или А и В взети заедно са свързани към въглерода от същия пръстен на Q, и същия окси или когато А не е Н, В има значението, дефинирано по-горе, или /С]-С₃/ алкил; и А₍ е F със също по-предпочитани съединения, в които R₆ е СН₃; R, е Н и R_g е Н или /С,-С₄/алкил.

Съединенията с формула I, в която R] е Н, са активни като инхибитори на простагландин Н₂ синтетазата /циклооксигеназа/, като инхибитори на 5-липоксигеназата и като инхибитори на биосинтезата на интерлевкин-1 / IL-1/ у бозайници. Така съединенията с формула I са полезни за инхибиране на простагландин Н₂ синтезата и IL-1 биосинтезата у бозайници. Съединенията с формула I освен че са полезни като инхибитори, се прилагат и като аналгетични, противовъзпалителни и антиартритни агенти при лечението на хронични възпалителни заболявания у бозайници.

Съгласно изобретението са създадени също фармацевтични състави, съдържащи съединения с формула I. Също методи за инхибиране на простагландин Н₂ синтетазата и биосинтезата на интерлевкин-1 в бозайници чрез даване на ефективно количество от съединение с формула I на бозайника. Създадени са също и методи за лечение на интерлевкин-1, опосредствени смущения и имунни дисфункции и/или хронични възпалителни заболявания у бозайници чрез даване на бозайника на ефективно количество от съединение с формула I. Такива хронични възпалителни заболявания в обхвата на изобретението включват, без да се ограничава само до тях, псориазис, ревматоиден артрит и остеоартрит.

Изобретението се отнася и до нови карбоксилни киселини с формула , j »

HOOC-(CH₂l_n, W и соли на същата, в която формула А₂ е Н, В] е на 4-а позиция и е S/O/p, R₁₆ е или СООСН₃, или В₍ е на 5-а позиция и е SO₂NHCH₃, или B_t е на 4-о или 5-о място и е con/ch₃/₂

η’ е нула; р’ е едно; W₃ е S; Ζ е 0 или S; R₁₂ е Н, F, CI, Br, CF₃ или /С-Cjалкил; и R₁₆ е iC'-Cjалкил.

Съединенията с формула II’ са полезни като междинни съединения при получаването на някои съединения с формула I.

Освен това изобретението създава нов метод за получаване на някои съединения с формула I, в която R₁ е Н и Rj е R₂₀, както е дефинирано по-долу. Методът обхваща взаимодействие на съединение с формула

Q - /СН₂/_пСООН II в която Q и η имат значението, дефинирано по-горе, за съединенията с формулата I, с молен излишък от 1, Г-карбонилдиимидазол в реакционно инертен разтворител под инертна атмосфера и взаимодействие на получения продукт в присъствие на базичен агент, с 2-оксиндолно производно с формула

в която X и У имат значението, дефинирано по-горе, за съединения с формула I и R₂₀ е COR₆, CONR,R₈, фенил или моно- или дисубституиран фенил, като заместителят или заместителите поотделно са Cl, F, Вг, /С_х-С₆/ алкил, /С^С^/алкокси или СН₃, като R₆, R₇ И R_g имат значението, дефинирано по-горе, за съединенията с формула I, приблизително от 0 до 50°С, в реакционно инертен разтворител и под инертна атмосфера.

Реакционна схема А

Q-(СН_О) СООН л. η (II)

(III)

(IV)

(R^H) (14

Метод за получаване на съединения с формула I, в която R, е Н, е показан на реакционна схема А по-горе и е описан, както следва. Субституираните 2-оксиндолни съединения с формула IV се получават съгласно 5 методите, описани в патенти на US 3634453, 4556672, 4569942, 4695571, ЕР 175551 и в литературата, цитирана в тях. Изводи от тях са включени в описанието на изобретението за сравнение. Карбоксилните киселини с форму- 10 ла II се получават, както е описано по-долу, и се активират чрез реагиране на съединение с формула II с моларен излишък от тионилхлорид, по избор в присъствие на реакционно инертен разтворител. Подходящи инер- 15 тни спрямо реакцията разтворители са тези, които поне частично разтварят един или всичките реагенти и не взаимодействат с никой от реактивите или продукта. Полученото карбонилхлоридно съединение с формула III се раз- 20 тваря в инертен спрямо реакцията разтворител и бавно се прибавя към разтвора, охлажда се до около 0°С, съдържащ приблизително еквимолекулно количество субституиран 2-оксиндол с формула IV и молен излишък от базичен 25 агент в инертен спрямо реакцията разтворител. Инертният спрямо реакцията разтворител е, каο-(α₂)_Βαχ>Β (II) къвто е описан по-горе, но на практика полярен непротонен разтворител, като Ν,Νдиметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, Νметилпиролидон или диметилсулфоокис, се използват обичайно. Предпочитан разтворител е Ν,Ν-диметилформамидът. Голямо разнообразие от базични агенти може да бъде използвано в реакциите между карбонилхлоридното съединение с формула III и субституираното 2-оксиндолно съединение с формула IV. Все пак предпочитани базични агенти са терциерните амини, като триметиламин, триетиламин, трибутиламин, Νметилморфолин, N-метилпиперидин, пиридин и 4-/М,М-диметиламино/-пиридин, като особено предпочитан базичен агент е 4-/Ν,Ν-αηметиламино/пиридина. Като се следва прибавяне на карбонилхлоридното съединение с формула III към субституираното 2-оксиндолно съединение с формула IV, реакционната смес се загрява до около 25°С и реакцията се оставя да продължи при тази температура. Реакционно време от около 30 min до 2 h е обичайно. В края на реакцията реакционната смес се подкислява и продуктът се получава като такъв чрез филтриране. След това продуктът се промива, суши и се пречиства понататък по стандартни методи като прекристализация.

Реакционна схема В

ОН r-c-w W ----------->

(V) ♦

(VI

d’··)

Алтернативно съединенията с формула I, в която Rj е Н, могат да се получат по новия метод съгласно изобретението, показан на реакционната схема В по-горе и описан понататък. Карбоксилното съединение с формула II, получено, както е описано по-нататък, взаимодейства с незначителен молен излишък от 1, Г-карбонилимидазол в инертен спрямо реакцията разтворител. Реакцията се извършва при около 25°С и сместа се разбърква под инертна атмосфера. Реакцията се оставя да продължи около 2 h, след което цялата реакционна смес се прибавя към смес, съдържаща приблизително еквимоларни количества от субституирано 2-оксиндолно съединение с формула IV, получено, както е описано по-горе, в присъствие моларен излишък от алкален агент в инертен спрямо реакцията разтворител, под инертна атмосфера. Подходящи за реакцията инертни разтворители са описаните за реакционната схема А, а предпочитаният разтворител за използване тук е Ν,Ν-диметилформамид. Инертната атмосфера се получава, като реакцията се провежда под инертен газ, като азот или аргон. Подходящи алкални агенти са описаните за реакционна схема А, а пред почитаният алкален агент са 4-/М,К-диметиламино/пиридин и триетиламин.

Друг метод, полезен за получаване на съединения с формула I, в която R, е Н, обх5 ваща свързването на

II °“^(СЙ2⁾п“^С’ субституент към 3-а позиция на 2-окjq синдолното съединение с формула

н чрез взаимодействие на съединение с ¹ 5 формула VI с производно на подходяща киселина с формула II съгласно метода, описан в патент US 4556672. Полученото в резултат съединение с формула VII

20		‘«Рп*0 jT£ °·κ1	(в1-!!)
		я

след това се превръща в съответното съ25 единение с формула Г съгласно методите, описани в US 3634453, 4556672,4569942, 4695571, ЕР 175551 и литературата, цитирана там.

Реакционна схема С

(I*)

Има два метода, които могат да бъдат използвани при синтезата на съединения с формула I, при които R, е различно от водород / формула Г в реакционната схема С/. Първият метод обхваща третиране на разтвор от подходящ субституиран 2-оксиндол с формула Г, и еквимоларно количество триетиламин в реакционно инертен разтворител като хлороформ при 0°С с еквимоларно количество плюс малък излишък от необходимия киселинен хлорид, хлорформиат, оксониева сол или алкилиращ агент. След 2 h реакционната смес се оставя да се загрее до стайна температура и се остава да престои така за около 2-3 часа. Ако изходният оксиндол не е напълно реагирал, сместа се охлажда до 0°С, прибавя се допълнително ацилиращ или алкилиращ агент и процесът се повтаря, докато цялото изходно количество оксиндол се изконсумира.

Продуктът се изолира от реакционния разтворител чрез филтриране и се промива с 1N солна киселина, последвано от разпределяне в органичен разтворител и наситен разтвор на натриев бикарбонат. Органичният слой се изсушава, филтрува се и се концентрира под вакуум. Полученият продукт се пречиства чрез прекристализация или хроматография.

Вторият метод, полезен за получаване на съединенията от изобретението, в които R₍ не е водород, се състои в контактуване в безводен инертен спрямо реакцията разтворител като ацетон, подходящ субституиран 2-оксиндол с формула Г, трикратно по-голям моларен излишък от необходимия а-хлоралкилкарбонат, петкратен моларен излишък от натриев йодид и двукратен моларен излишък от безводен натриев карбонат /сушен под висок вакуум при 165°С за един час/ и загряване на тази реакционна смес под обратен хладник в продължение на 16 часа.

Реакционната смес се охлажда, разрежда се с вода и продуктът се екстрахира с несмесващ се с вода разтворител, като диетилов етер или хлороформ. Обединените екстракти се сушат, филтрират се и филтратът се концентрира под вакуум. Полученият суров продукт се пречиства чрез прекристализация и/ или хроматография.

Някои от карбоксилните киселини с формула II са известни и карбоксилните киселини с формула ΙΓ, включително новите карбоксил ни киселини с формула II’, се получават съгласно известни методи или методи, аналогични на известните. Такива методи могат да включват получаването на съответните естери или нитрили на съответните карбоксилни киселини, в които случаи хидролиза по познати методи води до карбоксиловата киселина, представлява интерес. Такива методи са описани в следната литература: Taylor, Е.С., et al., J.O.C. 50:1002 (1985); Noto, R., et al., J.Chem. Soc. P.T. II, 689 (1987); Schick, J.W., et al., J.Am. Chem. Soc. 70:286 (1948); Carpenter, A. J., et al., Tetrahedron 41:3808 (1985); Gronowotz, S., et al., Arkiv. for Kemi. 21:265 (1963); Benkeser, R.A., et al., J.O.C. 38:3660 (1973); Corral, C., etal., Heterocycles 23:1431 (1985); Iriarte, J., et al., J. Het. Chem. 13:393 (1976); Reinecke, M.G., etal., Synthesis, 327 (1980); Lawesson, S.O., Arkiv. for Kemi. 11:317 (1957); Gronowitz, S., Arkiv. for Kemi. 8:87 (1955); Knight, D.W., et al., J. Chem. Soc. P.T.I., 791 (1983); Gronowitz, S., Arkiv. for Kemi. 12:239 (1958); Sice, J., J. Am.Chem. Soc. 75:3697 (1953); Bohlmann, F., et al., Chem. Ber. 106:497 (1973); Thames, S.F., et al., J. Het. Chem. 3:104 (1966); Arndt, F., et al., Chem. Ber. 94:1757 (1961); Cymerman-Craig, J., et al., J. Chem. Soc: 237 (1954); Lora-Tamayo, M., et al., Anales Real Soc. Espan. Fis. Quim. Ser. B 62:187 (1966); Nemec, N.. et al., Coll. Czech. Chem. Comm. 39:3527 (1974); Janda, M., et al., Coll. Czech. Chem. Comm. 27:1191 (1962); Carpenter, A. J., et al., Tetrahedron Letters 26:1777 (1985); Satonaka, H., Bull. Chem. Soc. Japan 56:2463 (1983); Kinoshita, T., et al., Bull. Chem. Soc. Japan 48:1865 (1975); Schwertner, E., et al., CA 88:105790c (1978); Takaya, T., et al., Bull. Chem. Soc. Japan 41:2086 (1968); Kim, H„ et al., J. Med. Chem. 29:1374 (1986); Dostert, P., et al., Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ther. 17:437 (1982); Sato, N.. et al., J.Heterocyclic Chem. 19:407 (1982); Ladruee, D., et al., Heterocycles 22:299 (1984); Leanza, W.J., et al., JACS 75:4086 (1953); Barlin, G.B., et al., Aust. J. Chem. 30:2319 (1977); Gregory, G.I., et al., JCS P.T.1:47 (1973); Moriarty, R.M., et al., JACS 89:5958 (1967); Ross, J.M., et al., JACS 86:2861 (1964); Goerdeler, J., et al., Chem. Ber. 99:1618 (1966)); Demaree, P., et al., Can. J.Chem. 55:243 (1977); U.S. Patent 4,001,238; Kawazu, M. etal., J.Med.Chem. 15:914 (1972); Buckle, D.R., etal., JCS P.T. 1:627 (1982); Naik,

S.R., et al., JOC 38:4353 (1973); Okada, M., et al., Macromolecules 19:503 (1986); Ondetti, M.A., et al., CA 92:76268p (1980); Neth. Appl. 6,503,440, Sepr. 20, 1965; Kenley, R.A., et al., CA101:90841f (1984); Schmidt, U., et al., CA 96:104572m (1982); Lukes, R. etal., Chem. listy 51:1510 (1957); Krowicki, K., et al., JOC 52:3493-3501 (1987); Goya, P., et al., Heterocycles 24:3451 (1986); Montero, J.L., et al., J. Heterocyclic Chem. 15:929 (1978); Yasuda, N., et al., J. Heterocyclic Chem. 24:303 (1987); Hosmane, R.S., et al., Heterocycles 24:2743 (1986); Rapoport, H., et al., Environ. Health Persp. 67:41 (1986); Kravchenko, T.B., et al., CA107:189533t (1987); Stanovnik, B., et al., Heterocycles 12:761 (1979); Smith, R.C., etal., Biochem. Pharmacol. 36:1457 (1987); Bosso, C., et al., Org. Mass Spectrom. 20:263 (1985); Takagi, T„ etal., CA83:164172x (1975); Bende, Z., et al., CA98:89254e (1983); Sarodnick, G., et al., CA101:38426k (1984); Fletton, R.A., et al., CA107:39474k (1987); Solomon, D.M., et al., Heterocycles 26:651 (1987); Erlenmeyer, H., et al., Helv. Chim. Acta 27:1432 (1944); CA98:95673g (1983); U.S. Patent 4,437,876; Hundle, B.S., etal., Biochemistry 26:4505 (1987); Marutani, Y., et al., CA104:193202g (1986); Golubev, A.A., et al., CA107:236584x (1987); Higuchi, M„ et al., CA104:216392t (1986); Nakagawa, M., et al., Tetrahedron Letters 27:6087-6090 (1986); Pereira, M.A., et al., CA101:165001t (1984); Fujii, S'., et al., CA102:45788d (1985); Bredereck, H., et al., Chem. Ber. 97:1414 (1964); Howe, R.K., etal., CA95:80933f (1981); Ibarra, C.A., et al., Tetrahedron Letters 26:243 (1985); Hoppe, D., Justus Liebigs Ann. Chem:1843 (1976); Evans, D.L., et al., JOC 44:497 (1979); Ozaki, Y., et al., Synthesis (1979) 216; Ehler, K.W., et al., CA87:136361x (1977); Scolastico, C., et al., Synthesis:850 (1985); Corsico Coda, A., et al., Heterocycles 26:745 (1987); Fields, R., et al., CA90:152072w (1979); Farina, F., et al., Heterocycles 24:2587 (1986); Manaev, Y.A., et al., CA98:71993k (1983); Beck, J.R., CA107:23332b (1987); Aoki, I., et al., CA107:176057r (1987); Beck, J.R., et al., J.Heterocyclic Chem. 24:267 (1987); Sato, T., et al., CA107:39807w (1987); Ege, G„ etal., Chem. Ber. 120:1375 (1987); Klein, H.J. et al., CA102:203932c (1985); Perevalov, V.P. et al., CA101:171198d (1984); Hamilton, H.W.,

CA107:59053a (1987); Sabate-Alduy, C., et al., CA87:23137k (1977); Bastide, J., et al., Tetrahedron 30:3355 (1974); Chrzaszcewska, A., Lodz. Tow. Navk. Wydz. Ill, 12:119 (1967) (CA71:124091r (1969); British Patent 705,950 (CA49:2233 (1955)); and DeNardo, M., CA87:118063x (1977). Изводи от тях са ползвани тук за сравнение.

Съединенията с формула I, в която R₍ е Н, са киселини и те образуват соли с основи. Всички такива алкални соли са в обхвата на това изобретение и могат да се получават по конвенционални методи. Например те могат да се получат просто чрез контакт на кисела и основна единица, обикновено в стехиометрично отношение, във водна, неводна или частично водна среда, както е подходящо. Солите се събират чрез филтриране, утаяване с разтворител, в който не се разтварят, последвано от филтриране, чрез изпаряване на разтворителя по подходящ начин, или, в случай на водни разтвори, чрез лиофилизация. Типични соли на съединенията с формула I, които могат да се получат, са първични, вторични и третични аминосоли, соли на алкални метали и соли на алкалоземни метали. Особено ценни са етаноламинната, диетаноламинната и триетаноламинната соли.

Алкалните агенти, подходящо използвани за образуване на соли, са както органични, така и неорганични и включват органични амини, хидроксиди на алкални метали, карбонати на алкални метали, бикарбонати на алкални метали, хидриди на алкални метали, алкоксиди на алкални метали, хидроксиди на алкалоземни метали, карбонати на алкалоземни метали, хидриди на алкалоземни метали и алкоксиди на алкалоземни метали. Примери за такива основи са първичните амини, като ппропиламин, n-бутиламин, анилин, циклохексиламин, бензиламин, р-толуидни, етаноламин и глюкамин; вторични амини, като диетиламин, диетаноламин, N-метилглюкамин, N-метиланилин, морфолин, пиролидин и пиперидин; терциерни амини, като триетиламин, триетаноламин, Ν,Ν-диметиланилин, N-етилпиперидин и N-метилморфолин; хидроксиди, като натриев хидроксид; алкоксиди, като натриев етоксид и калиев метоксид; хидриди, като калциев хидрид и натриев хидрид; и карбонати, като калиев карбонат и натриев карбонат.

Способността на съединенията с формула

I да инхибират биосинтезата на интерлефкин1 се доказва чрез методите, описани по-долу.

СЗН/HeN мишки /Charles River, Wilmington, Massachusetts/ се унищожават чрез цервикална дислокация и коремът им се напръсква с 70% етанол, за да се избегне бактериална контаминация на следващия клетъчен препарат. В перитонеума на всяка мишка се инжектират 8 Ml RPMI¹ (RPMI-1640 среда, Hazelton Reserch Products. Inc., Lenexa, Kansas), съдържаща 5% FCS /Телешки ембрионален серум, изследван за добър отговор спрямо IL-1 в тимоцитен тест (Hyclone Laboratories, Logan, Utah) и за ниска спонтанна пролиферация в отсъствие на IL-1, пеницилин-стрептомицин / 100 единици/ml - 100 ug/ml и глутамин /2 тМ/ . Перитонеумът се разтрива, за да се подпомогне освобождаване на клетки. След това се прави срез през кожата на корема да се открие отдолу лежащият мускулен слой. Перитонеалната течност се отделя с 20 калиброва игла чрез вкарване на иглата с кос ъгъл отдолу през открития мускулен слой до под стернума. Перитонеалната течност от шест мишки се излива в пластмасова конична епруветка и се изследва под микроскоп за бактериална контаминация. Неконтаминираната течност се центрофугира при 600 mg в продължение на 6 min и бистрата течност се декантира. Утаените превърнати в пелети клетки от пет до шест епруветки се обединяват и се ресуспендират в общо 20 ml RPMI - FCS/RPMI-1640 среда, съдържаща 5% телешки ембрионален серум/. Броят на клетките се уточнява, като се използва хемацитометър и жизнеността на клетките се определя с оцветяване с трипан блю, също като се използва хемацитометър. След това клетките се разреждат до 3 х 10* клетки/ml, като се използва RPMI - FCS. В ямките на плочка с 35 mm ямички се прибавя по 1 ml от горната клетъчна суспензия. Клетките се инкубират 2 h при 37°С в 5% СО₂ атмосфера, за да се причини прилепване на макрофагите към стените на ямката. Супернатантата се отделя чрез силно центрофугиране на ямките и декантиране. Прилепналите клетки, например макрофаги, се промиват два пъти с RPMI-SF /RPMI, съдържаща пеницилин-стрептомицин /100 ед./ml 100 ug/ml/ и глутамин /2 тМ/. Към ямките, съдържащи прилепнали клетки, се прибавя от изследваното съединение в концентрации от 0,1 до 100 ug/ml в RPMI - SF или 1 ml RPMI - SF за контрола. След това се добавя по 100 ul от LPS /рафиниран пречистен липополизахарид от Салмонела минесота, проверен, че мишки СЗН/HeI не реагират на него/ в RPMI-SF/1 mg/5 ml/ към всяка ямка. Плочките се инкубират при 37°С в атмосфера с 5% СО₂ в продължение на 24 часа. Бистрата течност /супернатанта/ над тях се отделя и или се изследва непосредствено за IL-1, или се държи в хладилник, или се замразява за следващи опити.

Супернатантите се изследват количествено за IL-1 съгласно тест за образуване на рецептори, описан по-долу. Построява се стандартнаг-крива, както следва.

EL 4- 6,1 миша тимова клетки /10 - 15 х 10® клетки в 0,4 ml свързващ буфер /RPMI 1640, 5% FCS, 25 mM HEPES, 0,01% NaN₃, pH 7,3/ се прибавят към вариращи количества немаркирани миши гИЛ-1 а /рекомбинантена IL-la , продуциран в Escherichia coli от публикувана последователност от аминокиселини 115-270 за IL-1 a /112//40 pg до 40 ng в 0,5 ml буфер/ и се инкубира в 1 h при 4°С при непрекъснато разклащане, след което се прибавя 0,8 ng /0,1 ml/ човешки ^l25I-rIL-l/J (New England Nuclear, Boston, Massachusetts) и се продължава разклащането в продължение на още 3 h. Пробите се филтрират с апарат Yeda Linca Co: Tel-Aviv, Израел/ през Ватман GF/C 2,4 cm филтър от стъклени влакна/, блокиран с 0,5% мляко на прах за 2 h при 37°С/ и се промива веднъж с 3 ml ледено студен буфер. Филтрите се изброяват на гама брояч и неспецифичното свързване се приема за срт връзка в присъствие на 200 ng немаркиран rIL-Ι . Построява се калибровъчна крива на Hill, като се нанася log. /У/100-У/ спрямо log С, като У представлява процента на контролирана ¹²⁵I-rIL-l/? връзка и С е концентрацията на немаркиран rIL-la . Получава се права линия от най-малките квадрати на У стойностите между 20 до 80%. Така, за да се изчисли нивото на IL-1 в супернатантата, получена, както е описано по-горе, разредените супернатанти заместват rIL-la в горния протокол по-горе и измерените стойности на проценти на свързване се използват за определяне на IL-1 концентрациите от стандартната крива на Hill. Всяко разреждане се извършва повторно и най-общо само У стойнос12 тите между 20 и 80 % се използват за изчисляване средните нива на 1L-1.

Способността на съединенията с формула I да потискат простагландин Н₂ синтетазата и 5-липоксигеназата се демонстрира със следната тестова процедура. Чрез използване описаната по-долу методика нивата на познати продукти на простагландин Н₂ синтезата и 5липоксигеназата се измерват за клетки, третирани с изпитваното съединение, като потискането на простагландин Н₂ синтетазата и/ или 5-липоксигеназата се проявява чрез намаляване количеството или липсата на познати продукти на тези ензими.

RBL-1 клетки, поддържани в монослой, се отглеждат 1-2 дни в култура на Spinner Minimum Esential Medium (Eagle) със соли на Earle плюс 15% ембрионален говежди серум, допълнен с антибиотик-антимикотичен разтвор /Гибко/ съгласно метода на Jakschik, В.А. et al., Nature 287, 51-52 (1980). Клетките се промиват двукратно и се ресуспендират в студена RPMI 1640 среда до плътност на клетките 4 х 10* клетки/ml. След това аликвотна част 0,25 ml от изследваното съединение в желаната концентрация в RPMI 1640 се темперира при 37°С в продължение на 5 min. към темперираната аликвотна част се прибавя 0,25 ml аликвотна част от предварително затоплена клетъчна суспензия и сместа се инкубира при 37°С за 5 min. 10 ul разтвор, съдържащ С'⁴арахидонова киселина и А-23187 /калциев йонофор, Sigma Chemical/ се прибавят и сместа се инкубира при 37°С за още 5 min. След това 267 ul ацетонитрил !Q,3°/₀/ оцетна киселина се прибавя към сместа и се оставя да стои върху лед в продължение на 30 min. Епруветката, съдържаща сместа, се центрофугира, избистря се чрез центрофугиране при 3000 об./min за 10 min и бистрата течност се декантира и се центрофугира отново за 2 min в микроцентрофуга при висока скорост. След това 100 ul аликвотна част от супернатантата се анализира чрез високоефективна течна хроматография на колона Перкин-Елмер-HS /3μ /, като се използва градиентна система от разтворители ацетонитрил /Н₂0 с 0,1% трифлуороцетна киселина и скорост на изтичане 2 ml/min. Радиоактивно детектиране се извършва с монитор на Бертолд LB 504, снабден с 800 ul проточна клетка, смесваща 2,4 ml/min омнифлуор /запазена марка на (New

England Nuclear, Boston; Massachusetts) c елуента на колоната. Количествено определяне на елуираната радиоактивност се извършва посредством компютърен интегратор Spectra Physics SP 4200. Така получените данни се използват в обработваща програма, в която интеграционните единици за всеки продукт се изчисляват като проценти от тоталните интеграционни единици и се сравнява със средното контролно ниво.

Съединенията с формула I имат аналгетична активност. Активността се доказва върху мишки чрез показване на блокиране на коремно опъване, предизвикано чрез даване на 2-фенил-1,4-бензохинон /ФБХ/.

Използванията метод се базира на метода на Siegmund et al., Soc Exp.Biol.Med., 95, 729-731 (1957), както е адаптиран за висока производителност, виж също Milne and Twomey, Agents and Actions, 10, 31-37 (1980). Всички мишки се оставят гладни една нощ преди прилагането на лекарството и опита.

Съединенията с формула I се разтварят или суспендират в носител, състоящ се от етан /5 % /, емулфор 620 /смес от полиоксиетиленмастнокиселинни естери, 5%/ и физиологичен разтвор /90%/. Този носител служи също за контрола. Дозите са в логаритмична скала /т.е....0,32, 1,0, 3.2,10,32...mg/kg. Пътят на приложение е орален, като концентрациите варират така, че да остава постоянен обем на дозата 10 mg/kg тегло. Методът на Milue et Twomey се използва, за да се определи ефективността и силата. Мишките се третират със съединението орално и един час по-късно получават ФБХ, 2 mg/kg интраперитонеално. Отделните мишки след това веднага се поставят в затоплена люцитова камера и като се започне пет минути след приемането на ФБХ, се регистрират коремните свивания в следващите 5 min. Степента на аналгетична защита / % МРЕ/ се изчислява на база потискане на коремните свивания относно контролните животни, третирани същия ден. Най-малко четири такива определяния /N=5/ осигуряват данни доза-отговор за получаването на MPE_J0 - най-добрата оценка на дозата, която намалява коремните свивания до 50% от контролното ниво.

Съединенията с формула I имат също противовъзпалителна активност. Това действие се показва с плъхове чрез метода на пре дизвикана от карагенин едема на лапата Winter etal., Proc. Soc. Exp. Biol.Med., 111,544 (1963).

Неанестезирани възрастни мъжки плъхове албиноси с тегло от 150 g до 190 g се номерират, претеглят се и им се поставя мастилена марка на десния латерален хълбок. Всяка лапа се потапя в живак точно до мастилената марка. Живакът е поставен в стъклен цилиндър, свързан с трансдюсер, чийто край е свързан с микроволтметър. Лекарството се дава с хранителна тръба. Един час след приемане на лекарството се предизвиква едем чрез инжектиране на 0,05 ml 1 % разтвор на карагенин в плантарната тъкан на отбелязаната лапа. Веднага се измерва обемът на инжектирания крак. Увеличаването на обема на стъпалото 3 h след инжектиране на карагенина представлява индивидуалния възпалителен отговор.

Аналгетичната активност на съединенията с формула I ги прави полезни за акутно приложение у бозайници за контрол на болката например след оперативна болка или болка при травма. Допълнителано съединенията с формула I са полезни за хронично приемане от бозайници за облекчаване симптомите на хронични болести като възпаление от ревматоиден артрит и болката, свързана с остеоартрит и други мускулно-скелетни смущения.

Способността на съединенията с формула 1 да инхибират IL-1 биосинтезата ги прави полезни като инхибитори на биосинтезата на IL-1. Тя ги прави полезни също при лечението на IL-1 опосредствани смущения и имунни дисфункции при бозайници. Такива опосредствани от IL-1 заболявания включват, но не се ограничават само до увреждания на метаболизма на костите и принадлежащите тъкани, като остеопороза, периодонтална болест и тьканно разраняване. Опосредствената от IL-1 имунна дисфункция включва, без да се ограничава до тях, алергия и псориазис.

Способността на съединенията с формула I да потискат простагландин Н₂ синтетазата ги прави полезни като инхибитори на простагландин Н₂ синтетазата, тъй като е известно че функционирането на този ензим е свързано с патогеназата на артритни връзки и бозайници.

Когато съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол трябва да се използват като инхибитори на IL-1, инхибитор на простагландин Н₂ синтетазата, аналгетичен агент или противовъзпалително средство, то може да се дава на бозайника било самостоятелно било за препоръчване в комбинация с фармацевтично приемливи носители или разредители във фармацевтични състави съгласно стандартната фармацевтична практика. Едно съединение може да бъде приемано орално или парентерално. Парентералното приложение включва интравенозно, мускулно, интраперитонеално, подкожно и локално приложение.

Във фарацеватични състави, съдържащи съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол, тегловното съотношение на носител към активно вещество нормално е в границите от 1:4 до 4:1 и за предпочитане 1:2 до 2:1. Все пак в дадени случаи избраното съотношение зависи от фактори като разтворимостта на активния компонент, предвидената доза и пътя на приемане.

За орално приложение на съединение с формула I съгласно изобретението съединението може да се дава например под формата на таблети или капсули или като воден разтвор или суспензия. В таблетите за орална употреба носителите, които обикновено се използват, включват лактоза и царевично нишесте и смазващи агенти, като магнезиев стеарат. При капсули за орално приложение полезните разредители са лактозата и царевичното нишесте. Когато за орална употреба се изискват водни суспензии, активният принцип се комбинира с емулгиращи и суспендиращи агенти. При желание могат да се прибавят някои подслаждащи и/или ароматизиращи вещества. За интрамускулно, интраперитонеално, подкожно и венозно прилагане обикновено се приготвят стерилни разтвори на активните съставки и pH на разтворите трябва да бъде подходящо нагласено и буферирано. За венозно приложение тоталното количество на разтворени вещества трябва да се контролира така, че препаратът да бъде изотоничен.

Ако съединение с формула I или негова сол се използва за хуманната медицина, дневната доза нормално се определя от лекуващия лекар, а дозата варира съобразно възрастта, теглото и отговора на отделния пациент, както и сериозността на симптомите на пациента и силата на лекарството, което се приема. Все пак за акутно приложение за успокояване на болка ефективната аналгетична доза е 5 mg до 500 mg според нуждата, например всеки четири до двадесет и четири часа. За хроничен прием за облекчаване /лечение/ на възпаление и болка инхибиране на IL-1 биосинтезата и/или инхибиране на простагландин Н₂ синтетазата в повечето случаи ефективната доза е от 5 mg до 1,0 g дневно и за предпочитане 50 mg до 500 mg за ден, в единични или разделени дози. От друга страна, може да бъде необходимо използване на дозировки извън тези граници за някои случаи.

Следващите примери илюстрират изобретението, без да го ограничават.

Пример 1. 4-метилсулфинил-2-тиофенкарбоксилна киселина

Разбъркван разтвор от 2,46 h /14,4 mmol/ 4-метилтио-2-тиофенкарбоксилна киселина, получена, както е описано в следващия пример 28, долу, в 150 ml дихлоретан и 10 ml метанол се охлажда до температурата на ледена баня. 120 ml дихлорметанов разтвор на 2,82 g /13,9 mmol/ m-хлорпероксибензоена киселина /техническа, 80-85%/ се прибавя бавно към охладения разтвор. След 1 h реакцията по същество е завършила с образуване на безцветна утайка. Утайката се филтрира и суши, като се получава 1,18 g /6,20 mmol/ от желаното съединение под формата на безцветно твърдо вещество с т.т. 188-190°С. Концентрираната матерна луга се хроматографира /силикагел/, като се получава допълнително 0,83 g /4,36 mmol/ от желаната 4метилсулфинил-2-тиофенкарбоксилна киселина, тотален добив 75% /10,56 mmol/

Анализ: Изчислено за C₆H₆0₃S₂: С 36,88; Н 3,18%. Намерено: С 37,89; Н 3,18%; EIMS /m/z/: 190 /М⁺, 45%/ и 175 /M⁺-CH₃/.H'NMR /DMSO-dj/делта, 13,4 /1Н, обменен/, 8,27 / 1Н, d, J = 1,5 Hz/, 7,96 /1Н, d, J = 1,5 Hz/ и 2,86 /ЗН, с/. ¹³CNMR /DMSO-d/делта 162,1, 146,4, 137,2, 131,7, 128,9 и 42,2; ИЧ /калиев бромид/: 3420, 2550, 1705, 1245, 1015 cm*¹.

Пример 2. 5-/Н-метиламиносулфонил/ -2-тиофенкарбоксилна киселина

Получава се литиев диизопропиламид чрез бавно прибавяне на 17,5 ml /43,8 mmol/ 2,5М n-бутиллитий в хексан към охлаждан /с 2-изопропанол /сух лед/ разтвор в тетрахидрофуран /200 ml/ на диизопропиламин /7,0 ml, 50,0 mmol/, като реакционната температура се поддържа под -60°С. След 5 min реакци онният разтвор се затопля до стайна температура за 30 min и след това отново се охлажда до под -70°С. Прибавя се 100 ml тетрахидрофуранов разтвор на 3,54 g /20,0 mmol/ 2-/Nметиламиносулфонил/-тиофен /получен съгласно Slocum.D.W. et al., Joe. 38, 4189 (1973), бавно, като се следи реакционната температура да бъде под -70°С.След прибавянето на цялото количество реакционната смес се разбърква в продължение на 30 min и след това през разтвора се барботира излишък от въглероден диоксид. Разтворът се загрява до 5°С и се неутрализира с 50 ml IN натриев хидроокис. Прибавя се порция от 300 ml диетилов етер към водния тетрахидрофуранов разтвор и фазите ςε разделят в делителна фуния. Органичният слой се екстрахира с 50 ml IN натриев хидрооксид. Двата алкални водни разтвора се обединяват, промиват се с 50 ml диетилов етер и се подкисляват с концентрирана солна киселина. Киселата водна смес се екстрахира с диетилов етер /2 х 100 ml/. Етерният разтвор се промива със солен разтвор, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира под вакуум, като се получава 3,38 g /15,3 mmol/ от желаната тиофенкарбоксилна киселина под формата на безцветно твърдо вещество с температура на топене 145-148°С. Общият добив е 76%.

Анализ: Изчислено за C₆H₇N0₄S₂: С 32,57; Н 3,19; N 6,33%. Намерено: С 32,43; Н 3,08; N 6,30%. EIMS /m/z/: 221 /М⁺, основен/, 191 /М⁺ - NHMe, 98%/, 157 /неизвестен, 95%/, 127 /неизвестен, 45%/ и 115 / неизвестен, 73%/. НЧЯМР /DMSO-dj/делта, 7,92 /1Н, обменен/, 7,74 /1Н, d, I = 4,0 Hz/, 7,58 /1Н, d, I = 4,0 Hz/ и 2,51 /ЗН, d, I = 5,2 Hz/. ИЧ /калиев бромид/: 3440 широк, 3000 шир., 1680, 1170 cm*¹.

Пример 3. 5-йод-2-тиофенкарбоксилна киселина

Съединението от заглавието е описано от Schick, J.W. et dl., J.Anm.Chem. Soc., 70, 286 (1948) и е получено по следната методика. Обем от 25 ml /62,5 mmol/ от 25 М хексанов разтвор на n-бутиллитий се прибавя бавно чрез спринцовка към охлаждан /сух лед/ 2-пропанол/ 100 ml тетрахидрофуранов разтвор на 9,0 ml /64,2 mmol/ диизопропиламин. Разтворът се поддържа при температура под -60°С по време на прибавянето на n-бутиллития. След прибавянето му охлаждащата баня се отстра нява и разтворът се оставя да достигне стайна температура /22°С/ и след това се охлажда отново под -60°С. Към охладения реакционен съд бавно се прибавя 3,2 g /25,0 mmol/ от 2тиофенкарбоксилна киселина, разтворена в 100 ml тетрахидрофуран. 30 min след пълното прибавяне на 2-тиофенкарбоксилната киселина приблизително 17,2 g /87,8 mmol/ йодтрифлуорметан се кондензира в реакционната смес. След 5 min охлаждащата баня се отстранява и реакционната смес се загрява до 0°С и се обработва с 50 ml вода. Алкалният воден разтвор се промива с 500 ml диетилов етер. Етерният разтвор се екстрахира с 50 ml IN натриев хидроксид и двата водни разтвора се обединяват и се промиват с етер. Алкалният разтвор се подкислява и се екстрахира трикратно с 100 ml диетилов етер. След изсушаване на органичния разтвор с безводен магнезиев сулфат, последвано от филтриране и концентриране, се получава суров твърд продукт. Частично пречистване се получава чрез повторно утаяване на твърдия продукт из горещ воден етанол, като се получава (3,79 g леко онечистен) желаният продукт под формата на смес от тъмночервено твърдо вещество и жълти кристали. След прекристализация на твърдата смес се получава 2,18 g /8,58 mmol, 34% добив/ от чистото съединение от заглавието под формата на светложълти иглици с т.т. 132-134°С /хексан/

Анализ: Изчислено за C_iH₃IO₁: С 23,64; Н 1,19%. Намерено: С 23,86; Н 1,10%. E1MS /m/z/: 254 /М⁺, основен/, 237 /М⁺ - ОН, 79% / , 209 /М⁺ - СО2Н, 5%/, 127 /М⁺ - J, 18%/ и 82 /С4Н₂, 36%/; Н’ЯМР /CDC1₃/ делта, 7,50 /1Н, d, J = 3,9 Hz/ и 7,29 /1Н, d, J - 3,9 Hz/ ; ИЧ/СНС1₃/ 2977 широк, 2565, 1679 и 1410 cm*.

Пример 4. 5-/Н,Н-диметиламино/карбонил/-2-тиофенкарбоксалдехид.

Към разтвор на 5-формил-2-тиофенкарбоксилна киселина /приготвена съгласно Carpenter, A.J. et dl., Tetrahedron, 41, 3808 (1985) /2,75 g, 17,61 mmol/ в 75 ml тетрахидрофуран се прибавя 1, Г-карбонилдиимидазол /3,71 g, 22,88 mmol/, разтворът се разбърква под сух аргон в продължение на 24 h и се третира с излишък от газообразен диметиламин. Разтворът се концентрира под вакуум до получаване на масло, което се разтваря в етилацетат /100 ml/ и се екстрахира с 1N солна киселина /2 х 50 ml/, последвана от 5% натриев бикарбонат /2 х 50 ml/. Всеки от водните разтвори се промива с етилацетат /2 х 50 ml/ и обединените органични слоеве се сушат над магнезиев сулфат. При концентриране под вакуум се получава бледожълто твърдо вещество /2,42 g, 75%/. EIMS /m/z/: 183 /М⁺, 82%/ 154 /М⁺ - СНО, 7%/, 139 /М* - /CH3/2N, основен/ и 111 /M⁺-/CH3/₂NC0, 59%/; Н'ЯМР /CDC1₃/ делта, 9,91 /lH,s/, 7,67 / 1Н, d, J = 4,0 Hz/, 7,35 /1Н, d, J = 4,0 Hz/, 3,13 /6Н, широк синглет/. Този материал се използва директно, без по-нататъшно пречистване.

Пример 5. 5-/Н,Н-диметиламино/карбонил/-2-тиофенкарбоксилна киселина.

Порция от 2,39 g /13,04 mmol/ суров 5//^^диметиламино/карбонил/-2-тиофенкарбоксалдехид се прибавя към разбърквана суспензия от сребърен оксид, получен чрез прибавяне на 2,29 g /57,13 mmol/ натриев хидроксид към 5,р85 g /34,44 mmol/ сребърен нитрат в 100 ml вода. След разбъркване при стайна температура в продължение на 15 min и филтруване през слой от инфузорна пръст филтратът се подкислява от pH 12 до pH 2 с концентрирана солна киселина и се екстрахира с етилацетат. Екстрактите се сушат /магнезиев сулфат/ и концентрират под вакуум, като се получава бяло твърдо вещество /2,01 g, 77 %/ . Аналитичен образец се получава чрез разбъркване с горещ етилацетат, т.т. 158-159°С.

Анализ: Изчислено за C_gH₉NO₃: С 48,23; Н 4,55; N 7,03. Намерено: С 48,30; Н 4,42; N 6,79%. EIMS /m/z/: 199 /М⁺, 68%/, 155 /М* - /CH3/2N, основен/, 111 /М⁺ - /CH3/₂NCO, 44%/; Н‘ЯМР /DMSO-d₆/ делта, 7,66 /1Н, d, J = 4,0 Hz/, 7,46 /1Н, d, J = 4,0 Hz/, 3,09 / 6H, s/; ИЧ /калиев бромид/ 3430, 1710, 1594, 1246 cm¹.

Пример 6. 4-//Н,Н-диметиламино/карбонил/-2-тиофенкарбоксиалдехид.

Към разтвор от 2-формил-4-тиофенкарбоксилна киселина, получена съгласно Gronowitz, S. et dl., Arkiv.for Kemi, 21, 265 (1963) 1,24 g, 7,94 mmol в 50 ml тетрахидрофуран се прибавя 1, Г-карбонилдиимидазол / 1,80 g, 11,10 mmol/, разтворът се разбърква със сух аргон в продължение на 1 h и 30 min и се обработва с излишък от газообразен диметиламин. Разтворът се концентрира под вакуум до масло, което се разтваря в етила цетат /60 ml/ и се екстрахира с 1N солна киселина /1 х 30 ml/, последвана от 5% натриев бикарбонат /1 х 30 ml/. Всеки от водните екстракти се промива отново с етилацетат /2 х 50 ml/ и обединените органични слоеве се сушат /магнезиев сулфат/. След концентриране под вакуум се получава твърдо вещество / 1,15 g, 79%/. EIMS ΙχάΙιΓ. 183 /М⁺, 31%/, 155 /М⁺ - CO, 38%/, 139 /М⁺ - /CH3/2N, основен/ и 111 /М⁺- /CH3/₂NCO, 25%/; Н'ЯМР /DMSO - d₆/ делта, 9,89 /1Н, d, J - 4 Hz/, 7,89 /1Н, dd, J = 1,5,1,4 Hz/ 7,86 /1Н, d, J = 1,5 Hz/, 3,08 /6H,s/. Този материал се използва директно, без по-нататъшно пречистване.

Пример 7. 4-//М,М-диметиламино/карбонил/-2-тиофенкарбоксилна киселина.

Порция от 1,12 g /6,11 mmol/ суров 4-/ /N, N-диметиламино/карбонил /-2-тиофенкарбоксиалдехид се прибавя към разбърквана суспензия от сребърен оксид, получен чрез прибавяне на 1,08 g /26,90 mmol/ натриев хидроксид към 2,74 g /16,14 mmol/ сребърен нитрат в 40 ml вода. След разбъркване при стайна температура в продължение на 15 min сместа се филтрира през инфузорна пръст, подкислява се от pH 12 до pH 2 с концентрирана солна киселина и се насища с твърд натриев хлорид. След екстракция с етилацетат /3 х 75 ml/ изсушените /магнезиев сулфат/ екстракти се концентрират под вакуум до бледожълто кристално твърдо вещество /1,10 g, 90%/. Аналитична проба се получава чрез разбъркване с горещ етилацетат, т.т. 112-114°С.

Анализ: Изчислено за C_gH,NO₃S: С 48,23; Н 4,55; N 7,03%. Намерено: С 48,07; Н 4,58; N 6,86%; EIMS /m/z/: 199 /М⁺, 26%/, 181 /М* - Н20, 7%/, 155 /М⁺ - /CH3/₂N, основен/; Н'ЯМР /DMSO - d₆/ делта, 8,09 /1Н, d, J - 1,8 Hz/, 7,74 /1Н, d, J = 1,8 Hz/, 2,98 / 6H, d,d J = 13,0 Hz/; ИЧ /калиев бромид/: 3388, 1706, 1594, 1250, 1186 cm¹.

Пример 8. Метилов естер на 2-формил4-тиофенкарбоксилна киселина

Съединението от заглавието е описано в Gronowitz, S, et al.,Arkiv.for Kemi, 21,265 (1963) и се получава по следния начин. Метилйодид /1,32 g, 9,30 mmol/ се прибавя към разбърквана суспензия от 2-формил-4-тиофенкарбоксилна киселина, получена съгласно Gronowitz, S, et al., Arkiv for Kemi., 21,265 (1963) /1,21 g, 7,75 mmol/ и натриев карбонат /2,87 g, 27,12 mmol/ в 40 ml Ν,Ν-диметилформамид. След разбъркване една нощ при стайна температура сместа се излива във вода /200 ml/, насища се с твърд натриев хлорид и се екстрахира с етилацетат. Обединените екстракти се промиват със солен разтвор, сушат се /магнезиев сулфат/ и се концентрират под вакуум до бледожълто твърдо вещество /1,20 g, 91 %/ т.т. 110-112°С. EIMS /m/z/: 170 /М⁺, 84%/, 139 / М⁺-СН30, основен/, 111 /М⁺-СН30₂С, 29%; Н¹ 1ЯМР/СОС1₃/делта, 9,90 /lH,d,l,5Hz/ 8,41/ lH,s,/,8,13 /lH,d, J = 1,5 Hz/, 3,88 /3H,s/.

Пример 9. 4-метоксикарбонил-2-тиофенкарбоксилна киселина

Разбъркван разтвор на метилов естер на 2-формил-4-тиофенкарбоксилна киселина 823 mg, 4,8,4 mmol в 50 ml ацетон се обработва на капки с реактив на Джоне /5 ml/. След като завърши прибавянето, сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 30 min, излишъкът от окислителя се разрушава с изопропанол и сместа се филтрира през инфузорна пръст. Ацетонът се отстранява под вакуум, остатъкът се разтваря в етилацетат 30 ml и разтворът се суши над магнезиев сулфат. След концентрация под вакуум се получава белезникаво твърдо вещество /880 mg, 98%/. Аналитичен образец се получава чрез разбъркване до начало на кристализация с малко количество етилацетат, т.т. 141-143°С.

Анализ: Изчислено за C₇H₆0₄S: С 45.15; Н 3,25%; Намерено: С 45.09; Н 3.14%; EIMS /m/z/: 186 /М⁺, 42%/, 155 /М⁺ - СН₃0, основен/; Н‘ЯМР /DMSO -d_g/ делта, 8,59 /lH,d, J= 1,2 Hz/, 7,91 /lH,d, J-1,2 Hz/, 3,81 /3H,s/; ИЧ /калиев бромид: 3 419, 1706, 1681 cm *.

Пример 10. Метилов естер на 5-формил2-тиофенкарбоксилна киселина

Съединението от заглавието е описано в Gronowitz, S. et, al. Arkiv. for Kemi., 21,265 (1963) и се получава по следния начин. Метилйодид /4,36 g, 30,74 mmola/ се прибавя към разбърквана суспензия от 5 - формил -2тиофенкарбоксилна киселина /получена съгласно Carpenter, A, J. et,al Tetrahedron, 41 3808 (1985) /4,00 g, 25,61 mmol/ и натриев карбонат /9,50 g, 89,65 mmol/ в 75 ml Ν,Νдиметилформамид. след разбъркване в продължение на една нощ при стайна температура сместа се излива във вода 350 ml, насища се с твърд натриев хлорид и се екстрахира с етилацетат. Обединените екстракти се промиват със солен разтвор, сушат се /магнезиев сулфат/ и се концентрират под вакуум до сиво твърдо вещество. /3,83 g, 88%/, т.т. 85-87°С. EIMS/m/z/: 170 /М+,95% /,139 /М+ - СН₃0, основен/, 111 /М⁺ СНДС, 64%/; НЧЯМР / DMSO - d/делта, 9,94 /1 H,s,/, 7,81 /1 H,d, J3,9 Hz/, 7,71 /1H,D, J= 3.9 Hz, 3,91 /3H,s/.

Пример 11. 5.метоксикарбонил-2-тиофенокарбоксилна киселина

Съединението от заглавието е описано от Benkeser, R.A. et al., J.O.C., 38,3660 (1973) и в Брит.патент 705950 и се получава по следния начин. Разбъркван разтвор от метилов естер на 5-формил-2-тиофенакарбоксилна киселина /2,00 g, 11,75 mmol/ в 100 ml се третира на капки с реактив на Джоне /9 ml/. След като завърши прибавянето сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1 h, излишъкът от окислител се разрушава с изопропанол и сместа се филтрира през инфузорна пръст. Ацетонът се отстранява под вакуум, остатъкът се разтваря в етилацетат 75 ml и разтворът се суши над магнезиев сулфат. След филтриране и концентриране се получава жълто твърдо вещество /1,60 g, 73%/. Аналитична проба се получава чрез разбъркване с горещ етилацетат, т.т. 186-189°С.

Анализ: Изчислено за C₇H₆0₄S: С 45,15; Н 3,25%. Намерено: С 45,12%; Н 3.09% EIMS /m/z/: 186 /М⁺, 70%/, 169/ ΝΓ-ΟΗ, 7%/, 155 /М⁺-СН₃0, основен /; Н'ЯМР /DMSO -d6/ делта, 7,78 /lH,d, J=4,0 Hz/, 7,72 /lH,d, J= 4.0 Hz/, 3,85 /3H,S/; ИЧ /калиев бромид/: 3416, 1712, 1666, 1 258 cm¹.

Пример 12. Хидразид на 5-метоксикарбонил-2-тиофенкарбоксилна киселина

Разбърквана суспензия от 5-метоксикарбонил-2-тиофенкарбоксилна киселина /1,86 g 10.0 mmol/ в 20 ml тионилхлорид се нагрява под обратен хладник в продължение на 2 h. Разтворът се охлажда до стайна температура и се концентрира под вакуум до почти безцветно масло, което кристализира под вакуум. След това твърдото вещество се разтваря в 25 ml хлороформ и се прибавя на капки към охладен /5°С/ разтвор на безводен хидразин /800 mg, 25 mmol/ в 25 ml хлороформ под аргон. След като привърши прибавянето, сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 1 h и след това се изпарява до сухо под вакуум. Оставащото твърдо вещество се суспендира в 25 ml вода, разбърква се в продължение на 15 min и се филтрира, като се получава белезни каво твърдо вещество /1,79 г, 90%/. Аналитичен образец се получава чрез прекристализация из етанол, т.т 198-200°С.

Анализ: Изчислено за C₇H₈N₂0₃S: С 41,99; Н 4,03; N 13,99%; Намерено: С, 41,88; Н 3,91; N 13,86%. EIMS /m/z/: 200 /М⁺,26%/ 168 /М⁺ -СН₃0 или NjH₃, основен/; Н‘ЯМР / DMSO -d/делта, 10,65/ΙΗ, широк синглет/, 7,77 /1 H,d, J= 3,9 Hz/, 7,71 /1 H,d, J=3,9 Hz/, 4.56/2H, широк синглет/ 3,82 /3H,S/; ИЧ / калиев бромид/: 3319,3285,1723, 1618, 1264, 746 cm¹.

Пример 13. Метилов естер на 5-/5-метил-1,3,4-оксидиазол-2-ил/2-тиофенкарбоксилна киселина.

Разбърквана суспензия от хидразит на 5-метоксикарбонил-2-тиофенкарбоксилна киселина /548 mg,2,74 mmol/ и етилацетамидат хидрохлорид/372 mg, 3,01 mmol/ в 10 ml пиридин се загрява под обратен хладник в продължение на 4 h, охлажда се до стайна температура и се изпарява под вакуум. Оставащото маслообразно твърдо вещество се разтваря в етилацетата и се промива с вода, 1N солна киселина и 5% натриев бикарбонат. Етилацетатът се изсушава /магнезиев сулфат/ и се изпарява под вакуум до белезникаво твърдо вещество /242 mg, 39%/,т.т.142-5°С. Този материал се използва директно, без по-нататъшно пречистване. Точна маса: 224.0253, изчислено 224,0256; EIMS 1хл1ъ1‘. 224 /М⁺, основен/, 193 /М⁺-СН₃0,33%/, 169 /С₇Н₃О₃8, 83%/, Н‘ЯМР /DMSO-_d6/ делта, 7,88 /lH,d, J=3,9 Hz, 7,80/lH,d, J + 3,9 Hz/, 3,87 /3H,s/, 2,58/3H,s/; ИЧ /калиев бромид/ 1705, 1571, 1291, 1101,751 см¹.

Пример 14. 5-/5-метил-1,3,4-оксидиазол-2-/2-тиофенкарбоксилна киселина.

Смес от метилов естер на 5-/5-метил1,3,4-оксидиазол-2-ил/-2-тиофенкарбоксилна киселина /100 mg, 0,45 mmol/ в 3 ml 2N натриев хидроксид се разрежда с 1 ml метанол и се разбърква при стайна температура в продължение на 2 h. разтворът се филтрира, като се отстраняват следи от неразтворимо вещество и се подкислява до pH 3 с концентрирана солна киселина. Утайката се събира, суши се на въздуха, при което се получава бледо жълто твърдо вещество /67 mg, 71 %, с т.т. 281 -4°С.

Анализ: Изчислено за C_gH₆N₂O₃S: С 45,70; Н 2,88 N 13,33%. Намерено: С 45,81 Н 2,81; N 13,26%. EIMS/m/z/: 210 /М⁺, ос новен/ 193/М⁺ - ОН, 3%/, 168 /неиндентифициран, 8%/, 155 /C₆H₃O₃S, 56%; Н‘ЯМР / DMSO-d₆/ делта, 7.79 /1Н, d, J= 3,9 Hz/, 7,77 /1H,D, J=3,9 Hz/, 2,57 /3H,S/; ИЧ /калиев бромид/: 3443, 1693, 1599,1574, 1264, 744 cm¹.

Пример 15. Метилов естер на 4-ацетил2-тиофенкарбоксилна киселина

Метилийодид /783 mg, 5,51 mmol/ се прибавя към разбърквана суспензия от 4-ацетил-2-тиофенкарбоксилна киселина, получена съгласно Satonaka, Н,, Bull, Chem. Soc.Japan, 56, 2463 (1983) /782 mg, 4.59 mmol/ и натриев карбонат /1,70 g, 16,08 mmol/ 1 25 ml N,Nдиметилформамид. След разбъркване в продължение на една нощ при стайна температура сместа се излива във вода 125 ml, насища се със твърд натриев хлорид и се екстрахира с етилацетат /3 х 50 ml/. Обединените екстракти се промиват със солен разтвор изсушават се /магнезиев сулфат/ и се концентрира под вакуум до белезникаво твърдо вещество 761 Mg, 90%/, т.т. 94-96°С. EIMS /т/z/: 184 /М⁺, 74%/, 169 /М⁺ -СН3, основен/, 153 /М⁺ -СН30, 51%/; Н* ЯМР /DMSO-d₆/ делта, 8,17 /lH,d, J=l,5 Hz/, 8,13 /lH,d, J=1,5 Hz/, 3,88 /3H,S/, 2,51 /3H,s/.

Пример 16. Метилов естер на 4-бромацетил-2-триофенкарбоксилна киселина

Като се следва методиката от Japan Kokai Tokkyo Koho JP, 6011487 СА 3,22580 m (1985) разтвор от бром /4,29 g, 26,87 mmol/ в 40 ml хлороформ се прибавя на капки към разбъркван разтвор на метилов естер на 4-ацетил-2тиофенкарбоксилна киселина, получен съгласно пример 15 4,95 g, 26,87 mmol в 150 ml хлороформ, съдържащ четири капки от 50% /об/об/ 48% бромводородна киселина/ледена оцетна киселина. След престояване 10 min при 40°С разтворът се охлажда до стайна температура, концентрира се под вакуум и остатъкът се обработва с метанол 25 ml. След филтриране се получава белезникаво твърдо вещество /4,96 g, 63%/, т.т. 112-4⁰С. EIMS /m/z/: 264/262 /М⁺, 11 %/, 233/231/М⁺-СН₃0, 11%/, 171/169 /М⁺

-СН₂Вг, основен/; Н'ЯМР /CDCI_}/ делта, 8,31 /lH,d,J=1.5 Hz/, 8,17/1Н, d, J= 1,5 Hz/, 4,29 /2H,s/, 3,90, /3H,s/.

Пример 17. Монохидробромид на метиловия естер на 4-/2-метилтиазол-4-ил/-2-тиофенкарбоксилна киселина.

Разтвор на метилов естер на 4-брома цетил-2-тиофенкарбоксилна киселина, получен съгласно пример 16, /398 mg, 1,51 mmol /и тиоацетамид 125 mg, 1,66 mmol в 15 ml ацетон се загрява под обратен хладник в продължение на 2 h. Сместа се охлажда до стайна температура, филтрира се и остатъкът се суши под вакуум, като се получава бяло твърдо вещество. /375 mg, 77%/, т.т. 224-5°С. Анализ: Изчислено за C_loH₉NO₂S₂. HBr: С 37,50; Н 3,15; N 4,36%. Намерено: С 37,53; Н 3,09; N 4,28%. EIMS /m/z/: 239 /М+, основен/, 208 /М⁺-СН₃0, 65%/, 198 /М+ - C₂H₃N, 76%/; Н‘ЯМР / DMSO - dj/делта, 8,25 /HI, d, J + 1,5 Hz/, 8,22 /1Н, d, J= 1,5 Hz/. 7,98 /1H,S/, 5.98 обменен/, 3,82 /3H,s,/, 2,68,/3H,s/; ИЧ /калиев бромид/ : 3091, 1703, 1285 cm¹.

Пример 18. 4-/2-метилтиазол-4-ил/-2тиофенкарбоксилна киселина

Смес от монобромид на метиловия естер 4-/2-метилтиазол-4-ил/-2-тиофенкарбоксилна киселина, получен съгласно пример 17, /3,20 g, 10,0 mmol/ в 50 ml 2N натриев хидроксид се разрежда с 15 ml метанол и се нагрява под обратен хладник в продължение на 1 h. Метанолът се отстранява под вакуум и оставащият воден разтвор се подкислява до pH 3 с концентрирана солна киселина. Сместа се екстрахира с етилацетат /3 х 50 ml/ и се суши /магнезиев сулфат/, екстрактите се концентрират до бяло твърдо вещество /2,12 g, 94%/. Проба за анализ се получава чрез разбъркване с горещ етилацетат, т.т. 195-7°С.

Анализ: Изчислено за C₉H₇N0₂S₂: С 47,98; Н 3,13; N 6,28%; Намерено: С 47,84; Н 3,01; N 6,14%. EIMS /m/z/: 225 /М⁺, основен/ 208 /М⁺ - ОН, 1%/, 184 /М⁺ - C₂H₃N, 90%/; ИЧ /калиев бромид/: 3 103,1676,1284 cm¹.

Пример 19. Оксим на метиловия естер на 5-бромил-2-тиофенкарбоксилна киселина

Разтвор на метилов естер на 5-бромил2-тиофенкарбоксилна киселина, получен съгласно пример 10 /6,26 g, 36,78 mmol/, хидроксиламин хидрохлорид /3,07 g, 44,14 mmol/ и пиридин, /3,49 g, 44,14 mmol/ в 200 ml етанол се загряват под обратен хладник в продължение на 2 h. Етанолът се отстранява под вакуум, остатъкът се разтваря в етер и се промива с вода. Органичният слой се суши /магнезиев сулфат/ и се изпарява до жълто твърдо вещество. След разбъркване за кристализация с малко количество етер се получава съединението от заглавието, получено под фор мата на бяло твърдо вещество /4,93 g, 72%/ т.т. 164-7°С. Окисм Z : Е съотношение: /82:18/ . Анализ: Изчислено за C₇H₇NO₃S: С 45,39; Н 3,81; N 7,56%; Намерено: С 45,41, Н 3,69, N 7,48%. EIMS /m/z: 185 /М⁺, 97%/, 154 /М⁺ СН30, основен/ Н¹ ЯМР /DMSO - бб/делта, z изомер: 12,52/1 Н, широк сингелт/, 7,99 /lH,s/ 7,77/lH,d, J=4,0 Hz/7,50/lH,d, J= 4,0 Hz/3,83 /3H,s/; Е изомер: 11,66 /1Н, широк синглет/, 8,38 /1Н, s/, 7,74 /lH,d, J= 4,0 Hz/, 7,34/lH,d, J= 4,0 Hz/, 3,82/ /ЗН, s/: ИЧ /калиев бромид/: 3 400, 1649, 918 cm¹.

Пример 20. Метилов естер на 5-циано2-тиофенкарбоксилна киселина

Съединението от заглавието е описано в Decroin В. et al.,J.Chem.Res. (M), 1848 (1978) и се получава по следния начин. Разбъркван разтвор на оксим на метиловия естер на 5-формил-2-тиофенкарбоксилна киселина, получен съгласно пример 19, /4,87 g, 26,29 mmol/ се загрява под обратен хладник в продължение на една нощ в 60 ml оцетен анхидрид. Разтворът се охлажда до стайна температура, излива се в 400 ml вода и се разбърква силно. Сместа се екстрахира с етер /3 х 100 ml/ и екстрактите се промиват с 10% натриев хидроксид /3 х 50 ml/. Обединените ограничени слоеве се сушат /магнезиев сулфат/ и се концентрират до получаване на белезникаво твърдо вещество /3,50 g, 80%/, т.т.76-78°С. EIMS /m/z/ 167 /М⁺, 34%/ и 136 /М⁺-СН₃0, основен/; Н‘ ЯМР /DMCO-d₆/ делта, 8.03 /lH,d, J=4,2 Hz/, 7,88 /lH,d, J=4,2 Hz/, 3,87 /3H,s/; ИЧ /калиев бромид/: 2228, 1726 cm·’.

Пример 21. Метилов естер на 5-/Ν-χηλрокси/карбоксимидамидо-2-тиофенкарбоксилна киселина

Разбърквана смес от метилов естер на 5циан-2-тиофенкарбоксилат, получен съгласно пример 20, /901 ml, 5,39 mmol/, хидроксиламин хидрохлорид /412 mg, 5.93 mmol и натриев ацетат 553 mg, 6,74 mmol в 25 ml 5:1 етанол-вода се нагрява под обратен хладник в продължение на 45 min. Етанолът се отстранява под вакуум и кристалният остатък се събира чрез филтриране. Допълнително количество се получава от охладения филтрат до краен добив 932 mg 86% /бледожълто, кристално, твърдо вещество, т.т. 144-6°С.

Анализ: Изчислено за C₇H_gN₂0₃S: С 41,99; Н 4,03; N 13,9

Намерено: С 42,24; Н 3,91; N 13,59%.

EIMS /m/z/: 200 /М⁺, основен/ 185 /М⁺-СН3, 83%/, 169 /М⁺ -СН30, 60%/: Н'ЯМР /DMSO-d/ делта 9,97 /1 H,s/, 7,72 /1 H,d, J= 4,0 Hz/, 7,51 /1Н, d, J= 4,0 Hz/6,11/2H,широк синглет/, 3,80 /3H,s/; ИЧ /калиев бромид/ 3491, 1725 и 1636 cm¹.

Пример 22. Метилов естер на 5-/5-метил-1,2,4-оксидиазол-З-ил/-2-тиофенкарбоксилна киселина.

Разбърквана смес от метилов естер на 5-/М-хидрокси/карбоксимидамино-2-тиофенкарбоксилна киселина, получен съгласно пример 21, /734 mg, 3,67 mmol/ и оцетен анхидрид /1,12 g, 11,0 mmol/ в 25 ml толуен се нагрява под обратен хладник в продължение на 24 V_. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се разтрива с малка порция толуен, като се получава белезникаво твърдо вещество /547 mg, 67%/, т.т. 134-136°С. EIMS m/z/: 224 /М⁺, 99%/, 193 /М⁺-СН30, основен/, 183/М⁺ - C2H₃N, 58%/, 152 /C₆H₂NO₂S, 89%/; Н'ЯМР /DMSO-d-ц/делта, 7,77/ 1H,D,J=4,O Hz/, 3,89 /ЗН/, 2,64 /3H,S/; ИЧ /калиев бромид/: 1720, 1597 и 887 cm *. Този материал се използва директно, без по-нататъшно пречистване.

Пример 23. 5-/5-метил-1,2,4-оксидиазол-3-ил/-2-тиофенкарбоксилна киселина

Смес от метилов естер на 5-/5-метил1,2,4-оксиадиазол-З-ил/-2-тиофенкарбоксилна киселина, получен съгласно пример 22, /86 mg, 0,38 mmol/ в 3 ml 2 N натриев хидроксид се разрежда с 1 ml метанол и се загрява до 60°С в продължение на 10 min. Разтворът се охлажда до стайна температура, разрежда се с 2 ml вода и се подкислява до pH 2 с концентрирана солна киселина. След престояване в продължение на 30 min, пухкавото кристално твърдо вещество, което бавно се отделя, се събира при филтруване и след сушене под вакуум се получава съединението от заглавието 45 mg, 56%, т.т. 218-220°С.

Анализ: Изчислено за C_gH₆N₂0₃S: С 45.70; Н 2,88 N 13,33%. Намерено: С 45,69; Н 2,81; N 13,06%. EIMS /m/z/: 210 /М⁺, 89%/ , 169 /М⁺ - C2H3N, основен/, 152 /C6H2N02S, 27 %/ Н¹ ЯМР/ОМ8О-аб/делта, 7,77 /2H,s/, 2,65/3H,s/: ИЧ /калиев бромид/: 3429, 1668 и 889 cm¹.

Пример 24. Метилов естер на 5-/5трфлуорметил-1,2,4-оксидиазол-3-ил/-2-тиофенкарбоксилна киселина.

Разбърквана смес от метилов естер на 5-/М-хидрокси/карбоксимидамидо-2-тиофенкарбоксилна киселина, получен съгласно пример 21 /833 mg, 4,16 mmol/ и трифлуороцетен анхидрид /2,62 g, 12,48 mmol в 25 ml толуен се нагрява под обратен хладник в продължение на 1 h. Разтворителят се изпарява под вакуум, остатъкът се стрива с малко количество толуен и след филтриране се получава бяло кристално твърдо вещество /400 mg, 35%/, т.т. 126-127°С. Продуктът се използва директно, по-нататъшно пречистване. Екзактна маса 277, 9998; Изчислено: 277,9974 EIMS/ m/z/: 278 /М*. 67%/, 247 /М*-СН₃0, основен/, 152 /C₆H₂NO₂S, 41%/; Н¹ ЯМР /CDCI₃/ делта, 7,81 /2H,s/, 3.91 /3H,s/; ИЧ /калиев бромид/: 1712, 1 255, 912 cm¹.

Пример 25. 5-/5-трифлуорометил-1,2,4оксидиазол-3-ил/-2-тиофенкарбоксилна киселина

Смес от метилов естер на 5-/5-трифлуорметил-1,2,4-оксидиазол-3-ил/-2-тиофенкарбоксилна киселина, получен съгласно пример 24, /100 mg, 0,36 mmol/ в 3 ml 2N натриев хидроксид се разрежда с 1 ml метанол и се загрява до 50°С за 10 min. Разтворът се охлажда до стайна температура, разрежда се с 3 ml вода и се подкислява до pH 2 с концентрирана солна киселина. След престояване 1 h белезникавото кристално вещество /41 mg, 43 %/ се събира чрез филтриране и сушене под вакуум, т.т. 175-177°С.

Анализ: Изчислено за C_gH₃F₃N₂0₃S: С 36,37 Н 1,14; N 10,61%. Намерено: 36,65; Н 1,18; N 10,24%. EIMS /m/z/: 264 /М*, основен/, 247 /М* -ОН, 43%/, 169 /М* -C₂F₃N, 24%/; Hl ЯМР/ DMSO -d/делта 7,94 /lH,d, J=4,0 Hz/, 7,83 /lH,d, J=4,0 Hz/; ИЧ /калиев бромид/; 3 430 широк, 1661, 1208, 847 cm¹.

Пример 26. Метилов естер на 4-//триазол-4-ил/-2-тиофенкарбоксилна киселина, хидробромид

Разтвор на метилов 4-/бромацетил/ /-2-тиофенкарбоксилна киселина, получен съгласно пример 16, /1,25 g, 4,75 mmol/ и тиоформамид /436 mg, 7,14 mmol/ в 35 ml ацетон се нагрява под обратен хладник в продължение на 1 h. Сместа се охлажда леко и се филтрира, като се получава жълто твърдо вещество /941 mg, 65% /Аналитичният образец се прекристализира от етанол, т.т. 201-202°С.

Анализ: Изчислено за C₉H₇NO₂SO₂.HBr:

С 35,30; Н 2,63; N 4,58%. Намерено: С 3 5,31; Н 2,60; N 4,48%. EIMS /ш/z: 225/М⁺, основен/, 167/C,H₇0S, 25%/, 194/М*-СН₃0,92%/; Н¹ ЯМР /DMSO-d/делта, 9,18/lH,d, >1,7 Hz/, 8,31 /lH,d, >1,2 Hz/, 8,30 /lH,d, J=l,2 Hz/, 8,21/lH,d, >1,7 Hz, 4,50/1Н, обменен/, 3,85 /3H,S/ ИЧ/калиев бромид/: 3054,1711, 1272, 778 cm¹.

Пример 27. 4-/тиазол-4-ил/-2-тиофенкарбоксилна киселина

Смес от метилов естер на 4-/тиазол-4ил/-2-тиофенкарбоксилна киселина, хидробромид, получен съгласно пример 26, /500 mg,

1,63 mmol/ в 8 ml 2N натриев хидроксид се разрежда с 1 ml метанол и се нагрява под обратен 'хладник в продължение на 30 min. Метанолът се отстранява под вакуум и оставащият воден разтвор се подкиселява до pH 2 с концентрирана солна киселина.

Сместа се екстрахира с етилацетат и изсушените /магнезиев сулфат/екстракти се концентрират до бледожълто твърдо вещество /318 g, 92%/, т.т. 183-185°С.

Анализ: Изчислено за C_gH₃NO₂S₂: С 45,48; Н 2,39; N 6,63%. Намерено: С 45,42; Н 2,29; N 6.46%. EIMS /m/z/: 211/М* основен/, 194/M* - OH, 23%/, и 184 /C₇H₄0₂S₂, 80%/; H‘4MP/DMSO-d₆/ делта, 9,16/lH,d, J=l,2 Hz/, 8,23 /2Н, шир.сингл./, 8,16/lH,d,J=l,2 Hz/; ИЧ/калиев бромид/: 3440 широк, 3110, 1691, 1285 cm¹.

Пример 28. 4-метилтио-2-тиофенкарбоксилна киселина

Приготвя се литиев диизопропиламид, като бавно се прибавя /31,0 ml 77,5 mmol/ 2,5 М н-бутиллитий в хексан към охлаждан разтвор на /2-пропанол/сух лед/ на диизопропиламин /11,0 mol, 78,5 mmol/ в тетрахидрофуран /200 ml, като температурата на реакцията се поддържа по-ниска от -60°С. След 15 min реакционният разтвор се затопля до стайна температура за 30 min и след това отново се охлажда под -7О°С.1ОО ml тетрахидрофуранов разтвор на 9,9 g /76,0 mmol/ 3-метилтиофен, Henrio, g. et al., Tetrahedron, 33,191 (1977) получен съгласно Henrio, G, at el, Tetrahedron, 33, 33,191 (1977) се прибавя бавно, като се контролира реакционната температура да бъде под -70°С. След приключване на прибавянето реакционната смес се разбърква в продължение на 15 min, след това през разтвора се барботира излишък от въглероден двуокис.

След това разтворът се затопля до 10° и прибавя 100 ml вода. След разбъркване в продължение на няколко min, реакционната смес се излива във делителна фуния и се екстрахира с 500 ml порция диетилов етер. Органичният слой се екстрахира с 100 ml 1 N натриев хидроксид; двата алкални разтвора се обединяват, промиват се със 100 ml диетилов етер и се подкисляват с концентрирана солна киселина. Киселата водна смес се екстрахира с диетилов етер /2 х 250 ml/. Етерният разтвор се промива със солен разтвор, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира под вакуум до /

11.5 g 67,4 mmol/ жълто твърдо вещество, за което ЯМР сочи, че представлява 3:2 смес от изомери /4-съотв.З-/от желаната тиофен карбоксилна киселина. Този суров продукт се разбърква в порция от 50 ml диетилов етер в продължение на 30 min, след това се филтрира и филтратът се концентрира под вакуум до 8,68 g /49.8 mmol/ твърдо вещество, което съдържа повече от 80% /оценка чрез ЯМР/ от желаната 4-метилтио-2-тиофенкарбоксилна киселина. Прекристализация из хлороформ дава 4,11 g/

23.6 mmol/ бледожълто твърдо вещество, т.т 118-120°С/лит.т.т.123-124°С/, което представлява 95% 4-метилтио-2-тиофенкарбоксилна киселина /оценка на чистотата чрез ЯМР/. Общият добив е 31%.

Пример 29. 5-/М,М-диметиламиносулфонил/-2-тиофенкарбоксилна киселина

Приготвя се литиев диизопропирамид чрез бавно прибавяне на 10,5 ml /26,3 mmol/

2,5 М н-бутиллитий в хексан, към охлаждан / 2-пропанол-сух лед/ тетрахидрофуронов /200 ml/ разтвор на диизопропирамин /5,0 ml 35,7 mmol/, като реакционната температура се поддържа по-ниска от -60°С. След 5 min реакционният разтвор се затопля до стайна температура за 30 min и след това отново се охлажда до под 70°С. 100 ml тетрахидрофуранов разтвор на 3,4 g /17,8 mmol/ 2-/М,М-диметиламиносулфонил/ тиофен, получен съгласно Slocum, D.W., at el., JOC 38, 4189 (1973), се прибавя бавно, като температурата на реакцията се поддържа под -70°С. След завършване на прибавянето реакционната смес се разбърква в продължение на 30 min и след това през разтвора се барботира излишък от въглероден диоксид. След това разтворът се затопля до 0°С и се обработва с 50 ml IN натриев хидроксид. Към воднотетрахидрофурановия разтвор се прибавя порция от 300 ml диетилов етер и фазите се разделят в делителна фуния. Органичният слой се екстрахира с 50 ml IN натриев хидроксид. Двата алкални водни разтвора се обединяват, промиват се с 50 ml диетилов етер и се подкисляват с концентрирана солна киселина. Киселата водна смес се екстрахира с диетилов етер /2 х 100 ml/. Етерният разтвор се промива със солен разтвор, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира под вакуум до 3,66 g /15,6 mmol/ от желаната тиофенкарбоксилова киселина под формата на безцветно твърдо вещество, т.т. 184-186°С /лит.т.т.170-172°С/. Общ добив 87%.

Пример 30.5-аминосулфонил-2-тиофенкарбоксилна киселина

Приготвя се литиев диизопропиламид чрез бавно прибавяне на 26,5 ml /66,3 mmol/

2,5 М н-бутиллитий в хексан, към охлаждан / 2-пропанол-сух лед/ тетрахидрофуранов /200 ml/ разтвор на диизопропирамин /11,0 ml, 78,5 mmol/ като реакционната температура се поддържа под -60°С. След 5 min реакционният разтвор се затопля до стайна температура за 30 min и след това отново се охлажда до под - 70°С. 100 ml тетрахидрофуранов разтвор на 3,26 g /20,0 mmol/2-аминосулфонилтиофен, получен съгласно Slocum, D.W. at el., JOC 38, 4189(1973), се прибавя бавно като температурата на реакцията се поддържа под - 70°С. След като напълно завърши прибавянето, реакционната смес се разбърква в продължение на 30 min и след това през разтвора се барботира излишък от въглероден двуокис. След това разтворът се затопля до 2°С и се прибавя 50 ml 1 N натриев хидроксид. Към воднотетрахидрофурановия разтвор се прибавя порция от 300 ml диетилов етер и фазите се разделят в делителна фуния. Органичният слой се екстрахира с 50 ml IN натриев хидроксид. Двата алкални водни разтвора се обединяват, промиват се с 50 ml диетилов етер и се подкисляват с концентрирана солна киселина. Киселата водна смес се екстрахира с диетилов етер /2 х 100 ml/. Етерният разтвор се промива със солен разтвор, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира под вакуум до 2,56 /12,4 mmol/ от желаната тиофенкарбоксилна киселина под формата на безцветно твърдо вещество. Прекристаризация из вода дава 1,79 g/8,6 mmol/ твърдо вещество, т.т- 228-231°С /лит.т.т. 231-232’0/ Общ добив 43%.

Пример 31. 5-хлор-3-/3-хлор-2-теонил/ -2-оксиндил-1 -карбоксамид

Излишък от тионилхлорид /3,5 ml, 48,0 mmol/ се прибавя към 0,85 g /5,2 mmol/ З-хлор-2тиофенкарбоксилна киселина/, получена съгласно Corral, С. et al., Heterocycles, 23, 1431 (1985), разтворена в 50 ml толуен и се разбърква при стайна температура. След края на прибавянето разтворът се кипи под обратен хладник в продължение на 3 h, като се получава З-хлор-2-тиофенкарбонилхлорид. Концентриране на реакционния разтвор дава киселинния хлорид под формата на бяло твърдо вещество. Киселинният хлорид след това се разтваря в 4 ml Ν,Ν-диметилформамид и бавно се добавя към охлаждан /ледено-водна баня/ и разбъркван разтвор на 5-хлор-2-оксиндол-1-карбоксамид /1,0 g, 4,71 mmol/ и 4-/ Ν,Ν-диметиламино/пиридин /1,3 g, 10,5 mmol/ 10 ml Ν,Ν-диметилформамид. След 45 min разтворът се оставя да се затопли до стайна температура и след 2 h се излива в разбъркван разтвор от лед /6N хлороводородна киселина. Образува се жълта преципитираща утайка. Утайката се филтрира, промива се с вода и се суши, като се получава 1,3 g онечистен продукт под формата на жълто твърдо вещество. Прекристализация из оцетна киселина/хептан /2:1/ дава 0,77 h /2,2 mmol/ чисто съединение съгласно заглавието във вид на жълти иглици т.т. 222-224°С.

Общият добив на продукт е 42%.

Анализ: Изчислено за C₁₄H₈Cl₂N₂0₃S: С 47,34; Н 2,27; N 7,89%. Намерено: С 47,59; Н 2,20 N 7,92%. EIMS/m/z/: 354/356/358 /М* 12%/, 311/313/315 /М⁺-CHNO, 31%/, 276/ 278/М⁺- CHCINO, 14%, 193/195 /М⁺- CHN0 - C4H3CIS, основен/, 145/147 /C3H2CI0S, 34%/ . Н‘ЯМР /DMSO-d6/ делта, 8,18 /1Н, широк синглет, обменен/, 8,11 /lH,d, J= 8,5 Hz/, 7,91 /lH,d,J=5,3 Hz/, 7,80 /lH,d, J= 2Hz/, 7,60 / 1H, широк синглет, обменен/, 7,23 /1Н, dd, J = 8,5 Hz,2Hz/ и 7,19 /1Н, d, J = 5,3Hz/. C¹³ ЯМР /DMSO-d6/ делта, 167,1 1,161,2,152,5, 134,7, 129,4, 129,4, 129,3, 127,8, 127,7, 125,7, 125,1, 124,0,1 21,2, 116,1 и 104,1. ИЧ /калиев бромид/: 3386, 1732, 1618,1575, 1375, 1274 и 1196 cm¹.

Пример 32. 5-хлор-3-/4-хлор-2-теонил/ -2-оксиндол-1 -карбоксамид

1,63 g /10,0 mmol/ 4-хлор-2-тиофенкарбоксилна киселина /получена съгласно, се раз тваря в 10 ml тионилхлорид и се нагрява под обратен хладник. След нагряване под обратен халдник в продължение на 1,5 h, излишъкът от тионилхлорид се изпарява, като се получава 1,88 g суров 4-хлор-2-тиофенкарбонилхлорид под формата на тъмнокафяво масло. Този киселинен хлорид се разтваря в 10 ml Ν,Ν-диметилформамид и бавно се прибавя към охлаждан /лед-вода/ разтвор на 1,75 g/8,33 mmola/ 5-хлор-2-оксиндол-1-карбоксамид в 40 ml Ν,Νдиметилформамид и 3,05 g /25,0 mmol 4-/N,Nдиметиламино/пиридин. Реакцията завършва за 1 h. Сместа се излива в 100 ml 1N солна киселина, при което се получава утайка. Суровото твърдо вещество се филтрира, суши се и се прекрастилизира, като се получава 1,89 g /5,3 mmol, 64% добив/ от съединението от заглавието под формата на жълти иглици, т.т.212214°С /2-бутанон/.

Анализ: Изчислено за C_I4H₈CI₂N₂0₃S: С 47,34; Н 2,27; N 7,89%. Намерено: 47,08; 2,22Н; N 7,81%. EIMS /m/z/: 354/356/358/ΝΓ, 5%/, 311(313)315 (М⁺- CONH, 25%), 193/195/М⁺ - CONH, C₄H₃CIS, основен/ и 145/147 / C₅H₂CIOS/. Н¹ ЯМР/ОМЗОад/делта, 8,38 / lH,d, J= 1 Hz/, 8,06 /1Н, шир.сингл./,8,05 / 1Н, d,J = 8,5 Hz/ 7,75 /1Н, шир. сингл./, 6,97 /1Н, шир. сингл. J = 8,5 Hz/ и 5,94 /1Н, шир. сингл., обменен/. ИЧ /калиев бромид/: 3380, 3220 шир. 1741, 1620, 1540, 1575, 1375, 1270, 1195 и 1180 спг'.

Пример 33. 5-хлор-3-/5-хлор-2-теноил/ -2-оксиндол -1 -карбоксамид

2,44 g /15,0 mmol /търговска проба 5хлор-2-тиофенкарбоксилна киселина и 10 ml тионилхлорид взаимодействат съгласно процедурата от пример 32. Добивът на суров 5-хлор2-тиофенкарбонилхлорид е 2,64 g под формата на маслообразно твърдо вещество. Този продукт след това взаимодейства с 2,42 g /11,5 mmol /5-хлор-2-оксиндол-1 -карбоксамид в присъствие на 3,52 g /28,8 mmol/ /4-/N,N-flHMeтиламино/пиридин,както в пример 32. Получава се 4,33 g влажен суров продукт. След изсушаване и прекристализаия се получава 2,99 g/8,42 mmol, 73% добив/ от съединението според заглавието под формата на жълт кристален материал с т.т. 220-222°С./2-бутанон/.

Анализ: Изчислено за C₁₄H₈Cl₂N₂0₃S: С 47,34; Н 2,27; N 7,89%. Намерено С 47,32; Н 2,21 N 7,80%. ACE/E1MS /т/z/ 354/356/358/

М*,22%/, 311/313/315 /М⁺ - C0NH, 60%/, 193/195/М* - CONH,60%/, 193/195/ М⁺ CONH - C4H3C1S, основен/ и 145/147 / C5H2C10S. Н¹ ЯМР /DMSO-d6/ делта, 8,31/1 Н, d, J=3,5 Hz/, 8,05 /1Н, шир.сингл/, 8,01/Ш, d, J= 8 Hz/, 7.09 /1Н, ширл, J = 3,5Hz/, 6,89 /1Н, шир.дублет, J = 8Hz/ и 4,86 /1Н, шир.5., обменен/. ИЧ /калиев бромид/: 3640, 1745, 1640, 1565, 1380, 1355, 1280 и 805 cm¹.

Пример 34. 5-хлор-3-/3-бром-2-теонил/ -2-оксиндол-1 -карбоксамид

Като се използва методът от пример 31,/ 10,0 mmol 2,07 g З-бром-2-тиофенкарбоксилна киселина, получена съгласно Reinecke, M.G. et al., Synthesis, 327 (1980), взаимодейства c 1 ml /15,0 mmol/ тионилхлорид, като се получава 2,27 g суров киселинен хлорид под форма на твърдо вещество. 10 ml разтвор в Ν,Ν-диметилформамид на 2,27 g /10,0 mmol/ З-бром-2-тиофенкарбонил хлорид взаимодейства съгласно пример 32, с 1,75 g /8,33 mmol/ 5-хлор-2-оксиндол-1 -карбоксамид в присъствие на 3,05 g / 25,0 mmol/ 4-/1Ч,М-диметиламино/пиридин в 40 ml Ν,Ν-диметилформамид. Провеждането на реакцията осигурява 3,28 g тъмнооранжево твърдо вещество. След прекристализацията на това твърдо вещество се получава 1,63 g 84,08 mmol, 41% добив/ от съединението съгласно заглавието под формата на оранжево кристално твърдо вещество, т.т. 216-217°С /2-бутанон/.

Анализ: Изчислено: за C_]4H_gBrClN₂0₃S: С 42,08; Н 2,02; N 7,01%; Намерено: С 42,15; Н 2.05; N 7,00%. ACE-EIMS /m/z: 398/400/ 402/ М⁺, 8%/, 355/357/359 /М⁺ CHN0,21%/, 276/278 / М⁺ -CHNO - Вг, 13%/, 193/195 /М⁺ -CHNO - C₄H₃BrS, 89%/ и 69 /неизвестен, основен/. Н’ЯМР /DMSO-d₆/ кетоформа делта, 8,25/1 Н,шир. синглет, /обмен/, 8,10 /lH,d, J=

8,5 Hz/, 7.87 /lH,d, J= 5Hz/, 7,81 /1Н, шир.дублет, J=l,5 Hz/, 7,54 /lH.nnip.s., обменен/, 7,21 /2Н,т/ и 5,70 /1 H, ширл.обменен/, енолна форма: делта, 10,27 /1Г, marts/, обменен/, 8,19 /lH,mnp.s, обменен/, 8,13 / lH,d, J+ 8,5 Hz 7,91 /lH,d, J = 5 Hz/, 7,81 / 1H,шир.дублет J = 1,5 Hz/, 7,60 /1Н, шир.сингелт, обменен/, 7,25 /lH,dd, J= 8,5,1,5 Hz/ и 7,23 /lH,d, J= 5Hz/ C¹³ ЯМР /DMSOdj/делта, 167,0, 162,2, 152,4, 134,6, 131,4, 130,2, 129,8 127,6, 125,5, 124,9 121,1, 116,0, 111,5, и 103,8; ИЧ/калиев бромид/: 3375, 3217 шир., 1726, 1617, 1583, 1752, 1374,1267 и 1196 cm¹.

Пример 35. 5-хлор-3-/4-бром-2-теонил/ -2-оксиндол-1 -карбоксамид

Съобразно методиката от пример 32,2,48 g /12,0 mmol/ 4-бром-2-тиофенкарбоксилна киселина, получена съгласно Lawesson, S.O., Arkiv for Cemi., 11,317 (1957), и 10 ml тионилхлорид се обединяват и нагряват. Реакцията осигурява 2,99 g 4-бром-2-тиофенкарбонилхлорид под формата на тъмно масло. Като се следва процедурата от пример 32, киселинният хлорид, 2,11 g /10,0 mmola /5-хлор2-оксиндол-1-карбоксамид и 3,67 g /30,0 mmol/ 4-/М,М-диметиламино/пиридин си взаимодействат, като се получава 4,03 g сурово оранжево твърдо вещество. След прекристализация се.цолучава 2,67 g /6,68 mmol 66,8% добив/ от съединението съгласно заглавието под формата на жълти кристали, т.т. 217-219°С / разпадане/ 2-бутанон/.

Анализ: Изчислено за C₁₄H₈BrClN₂O₃S: С 42,08; Н 2,02; N 7,04%. EIMS /m/z/: 398/ 400/402 /М+,1%/, 355/357/359 /M*-CHNO, 8%/, 193/195 /М⁺ - CHNO - C4H3BrS, основен/ и 189/191 /CjHjBrOs, 35%/; Н¹ ЯМР / DMSO - d6/ делта, 8,41 /1Н, d, J=l,6 Hz/, 8,06 /1Н, nnrp.d,J=l,2 Hz/, 8,05 /lH,d, J=8,5 Hz/, 7,86 /1Н, ширл/, 6,98 /lH,dd, J= 8,5, 1,2 Hz/ и 6,05 /шир., обменен/; ИЧ /калиев бромид/: 3384, 3228 шир., 1741, 1620, 1588, 1573, 1375, 1269, 1193 и 1180 cm¹.

Пример 36. 5-хлор-3-/5-бром-2-теонил/ -2-оксиндол-1 -карбоксамид

Като се следва методиката от пример 32, 2,07 g /10,0 mmol/ търговско достъпна 5бром-2-тиофенкарбоксилна киселина взаимодейства с 10 ml тионилхлорид, като се получава 2,35 g суров 5-бром-2-тиофенкарбонилхлорид под формата на червено масло. Цяло количество суров киселинен хлорид реагира, като се получава 1,76 g /8,33 mmol /5-хлор-2-оксиндол-1-карбоксамид по процедурата от пример 32, като се използват 3,05 g /25,0 mmol / 4-/М,М-диметиламино/пиридин и 50 ml Ν,Νдиметилформамид. Обработката с киселина дава твърдо вещество, което се прекристализира, като се получава 1,77 g /4,43 mmol, 53% добив/ от съединението съгласно заглавието под формата на червеникавокафяви кристали, т.т. 228-229°С /тетрахидрофуран/.

Анализ: Изчислено за C₁₄H_gBrClN₂0₃S: С 42,08 Н 2,02; N 7,01% Намерено: С 42,25; Н 1,97; N 6,77%. ACE-EIMS /m/z/: 397/399/

401 /М\5%/, 354/356/358 /M⁺-CHNO, 17%/ и 193/185 /М⁺- CONH - C4H3BrS, основен; Н¹ ЯМР /DMSO-d6/ делта, 8,19 /lH,d, J=4,0 Hz/, 8,08 /1 H.d, J=8,5 Hz/, 8,06 /1Н, ширл/, 7,29 /1Н, шир-d, J=4 Hz/, 7,02 /1Н, mnp.d, J= 8,5 Hz/ и 6,24/1 H.ujHp.s, обменен/; ИЧ /калиев бромид/: 3386, 3208 шир., 1750,1569, 1375, 1344, 1203 и 794 cm¹.

Пример 37. 5-хлор-3-/5-йод-2-теонил/ -2-оксиндол-1 -карбоксамид

Като се следва методът от пример 32,

1,96 g /7,72 mmol/ 5-йод-2-тиофенкарбоксилна киселина, получена, както е описано в пример 3, се смесва с 10 ml тионилхлорид и се нагрява под обратен хладник. Реакцията осигурява 2,10 g суров 5-йод-2-тиофенкарбонилхлорид под формата на жълто твърдо вещество. Това вещество се разтваря в 10 ml Ν,Ν-диметилформамид и бавно се прибавя към 40 ml Ν,Ν-диметилформамиден разтвор на 1,75 g / 8,33 mmol /5-хлор-2-оксиндол-1-карбоксамид и 3,05 g /25 mmol /4-/1Ч,М-диметиламино/пиридин съобразно пример 32. След провеждането на реакцията се получава до 3,18 g онечистен продукт под форма на оранжево твърдо вещество. Прекристализация из тетрахидрофуран дава 1,47 g /3,29 mmol, 40% добив/ чисто съединение съгласно заглавието под формата на оранжеви кристали, т.т. 230-232°С.

Анализ: Изчислено за C₁₄H_gCIN₂0₃S; С 37,65; Н 1,81; N 6,27%. Намерено: С 37.93; Н 1.73; N 6.13%. EIMS /m/z; 446/448 /М⁺CHNO, 13%/, 237 /C5H2I0S, 39% / и 193/ 195 /М⁺ - CONH - C4H₃IS, основен/; Н¹ 1ЯМР /DMSO-d/делта, 8,05 /lH,d, J=8,5 Hz/, 8,00 /1Н, ширл/,7,92 /lH,d, J=4,0 Hz/, 7,38 /1Н, шир-d, J= 4,0 Hz/, 7,01 /1Н, ninp.d., J = 8,5 Hz/ и 5,37 /1Н, шир-s. обменен ИЧ /калиев бромид/: 3383 шир., 3216 шир., 1749, 1565 и 1373 спт'.

Пример 38. 5-хлор-3-/4,5-дибром-2-теноил /-2-оксиндол-1 -карбоксамид.

Като се използва процедурата от пример 32, 2,86 /10,0 mmol/ търговскодостъпна 4,5-дибром-2-тиофенкарбоксилна киселина се прибавя към 10 ml тионилхлорид, като се получава хетерогенна смес. Нагряване на реакционната смес подпомага хомогенизирането на разтвора. След концентриране на реакционния разтвор се получава 3,15 суров 4,5-дибром-2-тиофенкарбонилхлорид във вид на кафяво масло. Суровият киселинен хлорид, разтворен в 10 ml Ν,Ν-диметилформамид, се при бавя към 1,76 g /8,33 mmol/ 5-хлор-2-оксиндол-1-карбоксамид и 3,05 g /25,0 mmol/ 4-/ Ν,Ν-диметиламино/пиридин в 40 ml Ν,Ν-диметилформамид при условията на пример 32. Изпълнението дава 2,82 g оранжево твърдо вещество, което се прекристализира из 2бутанон, като се получава 1,61 g /3,37 mmol, 40 % добив/ чисто съединение от заглавието във вид на жълто твърдо вещество, т.т. 229 31°С.

Анализ: Изчислено за C₎₄H₇Br₂CIN₂O₃S: С 35,14; Н 1,47; N 5,85 %. Намерено: С 35,34; Н 1,34; N 5,66 %. ACE/ElMS/m/z/; 476/478/ 480/482 /М⁺, 4 %/, 433/435/437/439 /М⁺ - CONH - C₄H₂Br₂S, основен/; Н'ЯМР /DMSO-d₆/ делта, 8,62 /1Щ/, 8,14 /Шдпирл/, 8,05 /1НД1 = 8,5 Hz/, 6,93 /lH,iwip.d,J = 8,5 Hz/ и 6,86 /1Н,ширл, обменен/; ИЧ /калиев бромид/: 3397,3238 шир., 1748, 1614, 1574, 1375, 1193 и 816 сит¹.

Пример 39. 5-хлор-3-/4-метилтио-2-теноил/-2-оксиндол-1-карбоксамид.

Съединението от заглавието се получава съгласно процедурата от пример 32. Взаимодействието на 1,74 g /10,0 mmol/ 4-метилтио-2-тиофенкарбоксилна киселина, получена, както е описано в пример 28, с 10 ml тионилхлорид дава 2,02 g 4-метилтио-2-тиофенкарбонил-хлорид като жълто твърдо вещество. Киселинният хлорид се свързва с 1,75 g /8,33 mmol/ 5-хлор-2-оксиндол-1-карбоксамид в присъствие на 3,05 g /25 mmol/ 4/Ν,Ν-диметиламин/пиридин, както е описано в пример 32. След взаимодействието се получава 4,56 g оранжево твърдо вещество. Прекристализацията на суровото твърдо вещество дава 1,40 g /3,82 mmol, 46 %/ чисто съединение съгласно заглавието във вид на жълтеникавооранжево твърдо вещество, т.т. 216 - 219°С /тетрахидрофуран/.

Анализ: Изчислено за C₁₅H_UCIN₂O₃S₂: С 49,11; Н 3,02; N 7,64 %. Намерено: С 49,06; Н 3,09; N 7,53 %. EIMS/m/z/: 366/368 /М⁺, 6 %/, 323/325 /M⁺-CONH, 20 %/, 193/195 /М⁺CONH-C₅H₆S₂, 43 %/, 157 /C₆H₃OS₂, 66 %/ и 130 /C₅H₆S₂, основен/; Н’ЯМР /DMSO-d₆/ делта, 8,09 /1Н, d, J = 8,5 Hz/, 8,05 /1Н, ширл./,

7,96 /1Н, ширл./, 7,51 /1Н, ширл./, 7,08 /1Н, iimp.d.J = 8,5 Hz/, 6,16 /1Н, ширл., обменен/ и 2,52 /ЗН, s/; ИЧ /калиев бромид/: 3387, 3220 шир., 1741, 1616,1588,1376, 1195 и 1185 cm¹.

Пример 40. 5-хлор-3-/5-метилтио-2-теноил/-2-оксиндол-1 -карбоксамид.

Съединението от заглавието се получава съгласно метода от пример 32. 1,74 /10,0 mmol/ 5-метилтио-2-тиофенкарбоксилна киселина, получена съгласно Kniht.D.W. et al., J.Chem.Soc., P.T.I., 791 (1983), се превръща в 1,93 g от съответния киселинен хлорид чрез взаимодействие с 10 ml тионилхлорид. Киселинният хлорид реагира директно с 1,75 g /8,33 mmol/ 5-хлор-2-оксиндол-1-карбоксамид в присъствие на 3,05 g /25 mmol/ 4-/М,1Ч-диметиламино/пиридин, както е описано в пример 32. Воднокисела обработка дава 3,02 g оранжево твърдо вещество. Прекристализа-цията на онечистеното твърдо вещество от тетрахидрофуран дава 1,31 g /3,57 mmol, 43 % добив/ чист 5-хлор-З-/5-метил-тио-2-теноил/-2-оксиндол-1-карбоксамид във вид на оранжево твърдо вещество. Определянето на температурата на топене показва, че продуктът първо се стопява при 180°С, след това се втвърдява отново и пак се топи при 247 - 250°С /с разпадане/.

Анализ: Изчислено за C₁₅H_t|CIN₂O₃S₂: С 49,11; Н 3,02; N 7,64 %. Намерено: С 48,92; Н 2,98; N 7,52 %. EIMS/m/z/: 366/368 /М⁺, 16 %/, 323/325 /M⁺-CONH, 23 %/, 193/195 /M⁺-CONH-C₅H₆S₂, 30 %/, 157 /С₆Н₃О5₂, 83 %/ и 130 /С₅НД, основен/. Н'ЯМР /DMSOd₆/делта, 8,11 /lH,d,J = 3,9 Hz/, 8,09/lH,d,J = 8,5 Hz/, 7,96 /lH.nntp.s./, 7,12 /lH,nnip.d.J = 3,9 Hz/, 7,08 /1Н,шир.т./, 5,43 /lH,nmp.s./ и 2,63 /3H,s/; ИЧ /калиев бромид/ 3362, 3191 шир., 1729, 1600, 1565, 1374, 1348 и 1190 cm’ i

Пример 41. 5-хлор-3-/3-метокси-2-теноил/-2-оксиндол-1 -карбоксамид.

2,00 g /12,69 mmol/ З-метокси-2-тиофенкарбоксилна киселина, получена съгласно Gronowitz,S.,Arkiv. for Kemi., 12, 239 (1958), взаимодейства с 10 ml тионилхлорид съобразно пример 32. След изпаряване на излишъка от тионилхлорид остава 2,17 g З-метокси-2тиофенкарбонилхлорид във вид на кристално твърдо вещество, т.т. 86 - 88°С. Киселинният хлорид се свързва с 2,16 g /10,24 mmol/ 5хлор-2-оксиндол-1 -карбоксамид в присъствие на 3,30 g /27 mmol/ 4-/М,1Ч-диметиламино/ пиридин съобразно метода в пример 32. Воднокисела обработка, последвана от филтриране, дава жълто твърдо вещество, което се пречиства чрез прекристализация, като се получава 1,04 g /2,96 mmol, 29 % добив/ 5 хлор-3-/3-метокси-2-теноил-2-оксиндол-1-карбоксамид във вид на жълто твърдо вещество, т.т. 272 - 274°С /оцетна киселина/.

Анализ: Изчислено за C^H^INjO^S: С 51,36; Н 3,16; N 7,99 %. Намерено: С 50,97; Н 3,20; N 7,81 %. EIMS/m/z: 350/352 /М⁺, 13 %/, 307/309 /M⁺-CONH, 21 %/, 193/195 / M⁺-CONH-C₅H₆OS, 92 %/, 141 /C₆H₅O₂S, 78 %/ и 114 /C₅H₆O₂S, основен/; Н’ЯМР /DMSO-d₆ / делта, 8,26 /1Н, ширл./, 8,13 /lH,dJ = 8 Hz/, 7,92 /lH,d,J = 5 Hz/, 7,69 /1Н, ширя./, 7,56 /1Н, шир-s., обменен/, 7,23 /lH,dd,J = 8, 1,5 Hz/, 7,19 /lH,d,J = 5 Hz/ и 3,88 /ЗН,с/; ИЧ /калиев бромид/: 3375, 3230 шир., 1745, 1576, 1383 и 1074 cm¹.

Пример 42. 5-хлор-З-/4-метокси-2-теноил/-2-оксиндол-1 -карбоксамид.

Съединението от заглавието се получава съгласно метод от пример 32. 1,30 g /8,22 mmol/ 4-метокси-2-тиофенкарбоксилна киселина, получена съобразно Gronowitz, S.,Arkiv. for Kemi., 12, 239 (1958), се превръща в 1,19 g чист киселинен хлорид /т.к. 58 60°С, 0,03 mm/ с 10 ml тионилхлорид. Киселинният хлорид се свързва с 1,18 g /5,61 mmol/ 5-хлор-2-оксиндол-1 -карбоксамид в присъствие на 1,73 g /14,16 mmol/ 4-/М,>1-диметиламино/пиридин, като се получават 1,88 g суров продукт след киселинна обработка. Прекристализацията дава 1,39 g /3,96 mmol, 71 % добив/ чист 5-хлор-3-/4-метокси-2-теноил/-2-оксиндол-1 -карбоксамид под формата на жълто твърдо вещество, т.т. 221 - 223°С /оцетна киселина/.

Анализ: Изчислено за C₁₃H_nO₄S: С 51,36; Н 3,16; N 7,99 %. Намерено: С 51,16; Н 3,11; N 7,84 %; EIMS/m/z/: 350/352 /М⁺, 27 %/, 307/309 /M⁺-CONH, 71 %, 193/195 /М⁺CONH-C5H6OS, основен/, 141 /C6H5O2S, 52 %/ и 114 /C}H6O2S, 50 %/; Н^!ЯМР /DMSO-d6/ делта, 8,08 /1 H,d,J = 8 Hz/, 7,92 /1 Η,ширл./ , 7,76 /1Н,ширл./, 7,10 /1Н, nmp.d.,J = 8 Hz/ , 6,93 /1Н, ширл./, 5,36 /1Н, nmp.s., обменен/ и 3,80 /3H,s/; ИЧ /калиев бромид/: 3388, 3216 шир., 1746, 1613, 1588, 1378 и 1189 cm¹.

Пример 43.5-хлор-3-/5-метокси-2-теноил/-2-оксиндол-1 -карбоксамид.

Съединението от заглавието се получава съобразно метода от пример 32. Реакцията на 10 ml тионилхлорид с 1,75 g /11,06 mmol/ 5-метокси-2-тиофенкарбоксилна киселина, получена съгласно Sice.J., J.Am.Chem.Soc., 75,

3697 (1953), дава 1,83 g от съответния киселинен хлорид под формата на кафяво масло. Свързването на 5-метокси-2-тиофенкарбонилхлорида с 1,82 g /8,63 mmol/ 5-хлор-2-оксиндол-1-карбоксамид в присъствие на 2,66 g / 21,76 mmol/ 4-/М,М-диметиламино/пиридин дава 3,11 g суров продукт под формата на жълто масло. След прекристализация из оцетна киселина се получава 0,87 g чист 5-хлор-3-/5метокси-2-теноил/ -2-оксиндол-1 -карбоксамид под формата на жълто твърдо вещество с т.т. 180 - 182°С.

Анализ: Изчислено за С₁₃Н_ПСШ₂О₄5: С 51,36; Н 3,16; N 7,99 %. Намерено: С 51,15; Н 3,07; N 7,77 %. EIMS/m/z/: 350/352 /М⁺, 22 %/, 307/309 /M⁺-CONH, 81 %/, 193/195 / M⁺-CONH-C₅H₆OS 75 %/, 141 /CJ^O.S, 98 % / и 114 /C₅H₆O₂S, основен/; Н’ЯМР /DMSOd₆/ делта, 8,11 /lH,d,J = 8,5 Hz/, 8,04 / lH.nmp.s./, 7,90 /lH,nmp.s./, 7,12 /1Н, ширл./ , 6,52 /lH,ninp.s./, 4,92 /lH.uiHp.s./ и 4,0 / 3H,s/; ИЧ /калиев бромид/: 3393, 3200 шир., 1755, 1605, 1585, 1544, 1489,1423,1301 и 1052 cm¹.

Пример 44. 5-хлор-3-/5-етокси-2-теноил /-2-оксиндол-1 -карбоксамид.

Съединението от заглавието се получава съгласно метода от пример 32. Взаимодействието на 1,39 g /8,07 mmol/ 5-етокси-2тиофенкарбоксилна киселина, получена според Sice,J., J.Am.Chem.Soc., 75, 3697 (1953), с 10 ml тионилхлорид осигурява 1,05 g /5,51 mmol, 68 % добив/ чист киселинен хлорид след дестилация /т.к. 72 - 75°С /0,1 mm/ във вид на нискотопящо се твърдо вещество. Ацилирането на 0,94 g /4,46 mmol/ 5-хлор-2-оксиндол-1-карбоксамид с 1,02 g /5,35 mmol/ 5-етокси-2-тиофенкарбонилхлорид в присъствие на 1,37 g /

11,23 mmol/ 4-/М,М-диметиламино/пиридин дава 1,50 g сурово жълто твърдо вещество. Прекристализацията на твърдото сурово вещество из оцетна киселина осигурява 0,20 g /0,55 mmol, 12 % добив/ чисто вещество съгласно заглавието във вид на жълто твърдо вещество с т.т. 183 - 5°С.

Анализ: Изчислено за C₁₆H₁₃CIN₂O₄S: С 52,67; Н 3,59; N 7,68. Намерено: С 52,70; Н 3,49; N 7,60 %. EIMS/m/z/: 364/366 /М⁺, основен/, 321/323 /M⁺-CONH, 80 %/, 193/195 /M⁺-CONH-C₆H,OS, 74 %/ 155 /C₇H₇O₂S, 72 %/ и 128 /C₆H_gOS, 78 %/; Н‘ЯМР /DMSOd₆/ делта, 8,10 /lH,d,J = 8,5 Hz/, 8,04 /1Н, шир.s./, 7,90 /1Н,ширл./, 7,10 /1Н,ширл./,

4,63 /1Н,ширл., обменен/, 6,50 /1Н,ширл./, 4,26 /2H,uiHp.q. J = 7 Hz/ и 1,40 /3H,t.J = Ί Hz/ ; ИЧ /калиев бромид/: 3394, 3209 шир., 1752, 1609, 1585, 1481, 1375, 1352 и 1296 cm¹.

Пример 45. 5-хлор-3-/4-ацетокси-2-теноил/-2-оксиндол-1 -карбоксамид.

Съединението от заглавието се получава съгласно метода от пример 32. Взаимодействието на 15 ml тионилхлорид с 3,58 g /

19,23 mmol/ 4-ацетокси-2-тиофенкарбоксилна киселина, получена съобразно Bohlmann.F., et al., Chem.Ber., 106 497 (1973), дава жълто масло. 3,32 g /16,22 mmol/ 4-ацетокси-2-тиофенкарбонилхлорид се свързват с 2,85 g / 13,52 mmol/ 5-хлор-2-оксиндол-1-карбоксамид в присъствието на 4,16 g /34,07 mmol/ 4-/ Ν,Ν-диметиламино/пиридин, като се получава 5,40 g суров жълт продукт. Пречистване чрез прекристализация дава 4,18 g /11,02 mmol, 82 % / чис-то съединение от заглавието под формата на жълто твърдо вещество с т.т. 222 224°С /оцет-на киселина/.

Анализ: Изчислено за C₁₄H_nCIN₂O₃S: С 50,73; Н 2,93; N 7,40 %. Намерено: С 50,53; Н 2,89; N 7,22 %. EIMS/m/z/: 378/380 /М⁺, 3 %/, 335/337 /M⁺-CONH, 12 %/, 293/295 / M⁺-CONH-COCH2, 9 %/, 193/195 /M⁺-CONH -C6H₆O₂S, основен/, 169 /С,Н₅О₃5, 24 %/ и 127 /C_sH₃O₂S, 71 %/; Н'ЯМР /DMSO-d₆/делта, 8,15 /lH,dJ - 1,5 Hz/, 8,07 /lH,dJ = 8,5 hz/ , 8,01 /1Н,ширл./, 7,52 /1Н,ширл./, 7,03 / 1H, nmp.d.,J = 8,5 Hz/, 5,03 /1Н,ширл., обменен/ и 2,29 /3H,s/; ИЧ /калиев бромид/: 3389, 3217 шир., 1773, 1742, 1618, 1589, 1369 и 1210 cm¹.

Пример 46. 5-хлор-3-/5-ацетил-2-теноил /-2-оксиндол-1 -карбоксамид.

Съединението от заглавието се получава съгласно метода от пример 32. В първия стадий 2,0 g /11,75 mmol/ 5-ацетил-2-тиофенкарбоксилна киселина, получена съгласно Thames,S.F., etal., J.Het.Chem., 3, 104 (1966), се третира с 15 ml тионилхлорид. Изпаряването на излишъка от тионилхлорид дава гумообразен остатък, който се разбърква за кристализация с тетрахлорметан, като се получава 0,92 g /4,88 mmol, 42 % добив/ 5-ацетил-2тиофенкарбонилхлорид под формата на светлооранжево твърдо тяло с т.т. 78 - 80°С. След това 0,90 g /4,77 mmol/ от киселинния хлорид взаимодействат с 0,83 g /3,95 mmol/ 5 хлор-2-оксиндол-1-карбоксамид в присъствие на 1,22 g /9,97 mmol/ 4-/1Ч,М-диметиламино/ пиридин, като се получава 1,42 g /3,91 mmol, 99 %/ чисто съединение от заглавието след обработка с киселина и сушене, под формата на оранжевожълто твърдо вещество с т.т. 218 221 °C.

Анализ: Изчислено за C_I6H_nCIN₂O₄S: С 52,97; Н 3,06; N 7,72 %. Намерено: С 52,76; Н 3,01; N 7,58 %. EIMS/m/z/. 362/364 /М⁺, 1 %/, 319/321 /M+-CONH, 7 %/, 193/195 /М⁺CONH-C₆H₆OS, 58 %/ и 153 /C₇H₅O₂S, основен/; H’flMP /DMSO-d₆/ делта, 8,08 /1Н, d,J = 8,5 Hz/, 8,07 /lH,d,J = 4 Hz/, 8,01 /1Н, iuH_P.d.,J = 1,5 Hz/, 7,92 /lH,d,J = 4 Hz/, 7,07 /lH,dd,J = 8,5, 1,5 Hz/, 5,22 /lH,nnip.s., обменен/ и 2,60 /3H,s/', ИЧ /калиев бромид/: 3379, 3170 шир., 1734, 1672, 1607, 1599, 1573, 1354, 1263 и 1194 cm¹.

Пример 47. 5-хлор-3-/4-метилсулфонил-

2-теноил/-2-оксиндол- 1-карбоксамид.

Съединението от заглавието се получава съгласно метода от пример 32. Взаимодействието на 10 ml тионилхлорид с 1,39 g / 6,7 mmol/ 4-метилсулфонил-2-тиофенкарбоксилна киселина, получена съобразно Arudt,F., et al., Chem.Ber., 94 1757 (1961), дава 1,54 g от суровия киселинен хлорид като твърдо вещество. Цялото количество 4-метилсулфонил-2-тиофенкарбонилхлорид се свързва с 1,28 g /6,1 mmol/ 5-хлор-2-оксиндол-1-карбоксамид в присъствието на 2,24 g /18,3 mmol/ 4-/N,Nдиметиламино/пиридин. Обработката с киселина води до получаване на 2,28 g от суровия продукт във вид на оранжево твърдо вещество. Прекристализацията из 2-бутанон осигурява две количества от леко онечистено жълто кристално вещество, което има обща маса 2,18 g. По-нататъшното пречистване чрез прекристализация дава 1,19 g /2,98 mmol, 49 % добив/ чист 5-хлор-З-/4-метилсулфонил-2-теноил/-2оксиндол-1 -карбоксамид във вид на жълто кристално вещество с т.т. 228 - 230°С /оцет- на киселина/.

Анализ: Изчислено за С₁₅Н₍₁СШ₂О₃8₂: С 45,17; Н 2,78; N 7,02 %. Намерено: С 45,05; Н 2,68; N 6,83 %. EIMS/m/z/: 398/400 /М⁺, 3 %/, 355/357 /M*-CHNO, 24 %/, 193/195 / M⁺-CHNO-C₅H₆O₂S₂, основен/ и 189 /С_вН₅О₃8₂, 39 %/; Н’ЯМР /DMSO-d₆/, делта, 8,83 /lH,d, J = 1 Hz/, 8,43 /ΙΗ,πικρ.β./, 8,12 /1Н,шир.б, J = 1,5 Hz/, 8,03 /lH,d,J = 8,5 Hz/, 6,91 /1Н, dd,J = 8,5 Hz, 1,5 Hz/, 5,05 /1Н, обменен/ и 3,24 /3H,s/; ИЧ /калиев бромид/: 3380, 3206 шир., 3084, 1732, 1574, 1311 и 1138 cm¹.

Пример 48. 5-хлор-3-/5-метилсулфонил2-теноил/-2-оксиндол-1 -карбоксамид.

Съединението от заглавието се получава съобразно метода от пример 32. 2,06 g / 10,0 mmol/ 5-метилсулфонил-2-тиофенкарбоксилна киселина, получена съгласно CymermannCraig,J., et al., J.Chem.Soc., 237 (1954), реагира c 10 ml тионилхлорид, като се получава 2,14 g суров киселинен хлорид като твърдо вещество. Взаимодействието на 1,75 g /8,33 mmol/ 5-хлор-2-оксиндол-1-карбоксамид с 5метилсулфонил-2-тиофенкарбонилхлорид в присъствието на 3,05 g /25,0 mmol/ 4-/N,Nдиметиламино/пиридин дава 3,17 g суров продукт след обработката с киселина. Обикновена прекристализация из оцетна киселина осигурява 2,31 g /5,80 mmol, 70 % добив/ чист 5хлор-3-/5-метилсулфонил-2-теноил/-2-оксиндол-1-карбоксамид, като наситено оранжево твърдо вещество с т.т. 212 - 214°С.

Анализ: Изчислено за С₁₅Н_нС1М₂О₅8₂; С 45,17; Н 2,78; N 7,02 %. Намерено: С 45,15; Н 2,78; N 6,75 %. EIMS/m/z/: 398/400 /М⁺, 2 %/, 355/357 /M⁺-CHNO, 21 %/, 193/195 /М⁺ -CHNO-CjHjOjSj, основен/ и 189 /C₆H₅O₃S₂, 23 %/; Н‘ЯМР /DMSO-d₆/, делта, 8,34 /lH,d, J = 4 Hz/, 8,06 /lH,d,J = 1,5 Hz/, 7,99 /lH,d, J = 8,5 Hz/, 7,69 /lH.mnp.d.J = 4,0 Hz/, 6,89 /lH,dd,J » 8,5, 1,5 Hz/, 5,76 /Ш.ширл., обменен/ и 3,32 /3H,s/; ИЧ /калиев бромид/: 3363, 3162 шир., 1732, 1580, 1318 и 1148 cm¹.

Пример 49. 5-хлор-3-/5-/М,М-диметилсулфонамидо/ -2-теноил / -2-оксиндол-1 -карбоксамид.

Съединението от заглавието се получава съгласно метода от пример 32. Взаимодействието на 10 ml тионилхлорид с 2,35 g / 10,0 mmol/ 5-/М,М-диметилсулфонамидо/-2тиофенкарбоксилна киселина, получена, както е описано в пример 29, осигурява 2,58 g онечистен киселинен хлорид във вид на твърдо вещество. 2,54 g 5-/М,М-диметилсулфонамидо/-2-тиофенкарбонилхлорид се свързва с 1,75 g /8,33 mmol/ 5-хлор-2-оксиндол-1карбоксамид, като се използва излишък /3,05 g, 25,0 mmol/ от 4-/М,М-диметиламино/пиридин и се получава 3,55 g суров продукт във вид на оранжево твърдо вещество. Прекристализацията на суровия продукт осигурява 2,40 g /

5,61 mmol, 67 % добив/ от чистото съединение от заглавието под формата на жълтеникавооранжево твърдо вещество, с т.т. 227 - 230°С / 2-бутанон/.

Анализ: Изчислено за C₁₆H_I4CIN₃O₃S₂: С 44,91; Н 3,30; N 9,82 %. Намерено: С 45,02; Н 3,26; N 9,62 %. EIMS/m/z/: 427/429 /М⁺, 2 %/, 384/386 /M⁺-CHNO, 18 %/, 218 /C,H8NO3, 26 %/ и 193/195 /M⁺-CHNO-C6H,NO₂S₂, основен/; Н’ЯМР /DMSO-d₆/ делта, 8,50 /lH,d, J - 3,9 Hz/, 8,13 /1 H,d,J = 1,5 Hz/, 8,06 /1Н, d, J = 8,5 Hz/, 7,60 /lH,d,J = 3,9 Hz/, 6,96 /1Н, dd,J = 8,5, 1,5 Hz/, 5,65 /Ш.шир.я., обменен/ и 2,71 /6H,s/; ИЧ /калиев бромид/: 3454 шир., 3336, 1729, 1595, 1566, 1335, 1209 и 1155 cm¹.

Пример 50. 5-хлор-3-/4-метоксиметил2-теноил/-2-оксиндол-1 -карбоксамид.

Съединението от заглавието се получава съгласно метода от пример 32. 1,40 g /8,13 mmol/ 4-метоксиметил-2-тиофенкарбоксилна киселина, получена съобразно Nemec,N. et al., Coll.Crech.Chem.Comm., 39, 3527 (1974), се третира с 10 ml тионилхлорид до получаване на суровия киселинен хлорид. При фракционна дестилация се отделя 0,89 g чист 4-метоксиметил-2-тиофенкарбонилхлорид, с т.к. 65 - 67°С /0,05 mm/. Взаимодействието на 0,88 g /4,61 mmol/ киселинен хлорид с 0,81 g /3,84 mmol/ 5-хлор-2-оксиндол-1 -карбоксамид в присъствие на 1,18 g /9,67 mmol/ 4-/Н,Н-диметиламино/ пиридин дава 1,27 g от изолираното след киселинна обработка оранжево твърдо'вещество. Прекристализация на оранжевото твърдо вещество, последвана от хроматографиране върху силикагел, дава 0,32 g /0,88 mmol, 23 % добив/ от чистия 5-хлор-3-/4-метоксиметил2-теноил/-2-оксиндол-1-карбоксамид под формата на зеленикавожълто твърдо вещество с т.т. 193 - 195°С.

Анализ: Изчислено за C₁₆H₁₃C1N₂O₄S: С 52,67; Н 3,59; N 7,8 %. Намерено: С 51,56; Н 3,38; N 7,51 %. EIMS/m/z/: 364/366 /М⁺, 21 %/, 332/334 /М⁺-СН3ОН, 12 %/, 321/323 / M⁺-CHNO, 20 %/, 289/291 /M⁺-CHNOСН3ОН, 56 %/, 193/195 /M⁺-CHNO-C₆H₈OS, основен/ и 155 /C₇H,O₂S, 44 %/; Н'ЯМР / DMSO-d₆/ делта, 8,09 /lH,d,J = 8,5 Hz/, 7,98 /Ш.ширл./, 7,90 /lH.niHp.s./, 7,71 /1Н, ширл./, 7,10 /1Н,шир.ds,J = 8,5 Hz/, 4,86 /1Н, ширл., обменен/, 4,42 /2H,s/ и 3,30 /3H,s/; ИЧ /калиев бромид/: 3391, 3222 шир., 1744, 1615, 1587, 1574, 1380 и 1195 cm¹.

Пример 51. 5-хлор-3-/5-метоксиметил2-теноил/-2-оксиндол-1-карбоксамид.

Съединението от заглавието се получава съгласно метода от пример 32. 2,06 g /1

1,96 mmol/ 5-метоксиметил-2-тиофенкарбоксилна киселина, получена съобразно Janda,M. et al., Coll.Czech.Chem.Comm., 27, 1191 (1962), се нагрява с 20 ml тионилхлорид. След завършване на реакцията излишъкът от тионилхлорида се изпарява и остатъкът се дестилира, като се получава 1,83 g /9,60 mmol, 80 % добив/ чист 5-метоксиметил-2-тиофенкарбонилхлорид във вид на безцветно масло с т.к. 62 67°С /0,05 mm/. Взаимодействието на цялото количество киселинен хлорид с 1,68 g /8,00 ipmol/ 5-хлор-2-оксиндол-1-карбоксамид в присъствието на 2,46 g /20,16 mmol/ 4-/ Ν,Ν-диметиламино/пиридин осигурява 2,61 g оранжево твърдо вещество след киселинна обработка. Прекристализацията на продукта дава 0,98 g /2,69 mmol, 34 % добив/ чисто съединение от заглавието под формата на кафяво твърдо вещество с т.т. 203 - 205°С /2бутанон/.

Анализ: Изчислено за C₁₆H₎₃C1N₂O₄S: С 52,67; Н 3,59; N 7,68 %. Намерено: С 52,88; Н 3,64; N 7,55 %. EIMS/m/z: 364/366 /М⁺, 19 %/ , 321/323 /M⁺-CHNO, 27 %/, 289/291 /М⁺ -CHNO-CH3OH, 20 %/, 193/195 /M⁺-CHNOC6H₈OS, основен/ и 155 /C₇H₇O₂S, 76 %/; Н’ЯМР /DMSO-d₆/ делта, 8,08 /1H,cU = 8,5 Hz/ , 7,87 /1 или 2H,niHp.s./, 7,10 /1 или 2H,nnip.s./ , 4,89 /1Н,шир.8., обменен/, 4,63 /2H,s/ и 3,32 / 3H, s/; ИЧ /калиев бромид/: 3382, 3205 шир., 1752, 1605, 1584 и 1287 cm¹.

Пример 52. 5-хлор-3-/5-Н,Н-диметилкарбамидо-2-теноил/-2-оксиндол-1 -карбоксамид.

Като се следва метода от пример 32, 1,25 g/6,27 mmol/ 5-/Н,К-диметиламин/карбонил/ -2-тиофенкарбоксилна киселина, получена, както е описано в пример 5, се превръща в 1,32 g /6,08 mmol, 97 % добив/ от съответния киселинен хлорид с т.т. 109 -111 °C чрез взаимодействие с излишък от тионилхлорид. Свързването на 5-/Н,Н-диметиламино/карбонил/-2-тиофенкарбонилхлорид с 1,06 g /5,05 mmol/ 5-хлор-2-оксиндол-1-карбоксамид в присъствието на 1,56 g /12,73 mmol/ 4-/N,Nдиметиламино/пиридин дава след киселинна обработка оранжево твърдо вещество. Прекристализацията на твърдото вещество осигурява 0,80 g /2,05 mmol, 40 % добив/ от чистото съединение съгласно заглавието под формата на оранжево твърдо вещество с т.т. 219 - 20°С /оцетна киселина/.

Анализ: Изчислено за C₁₇H₁₄CIN₃O₄S: С 52,11; Н 3,60; N 10,72 %. Намерено: С 51,85; Н 3,49; N 10,42 %. EIMS/m/z/: 391/393 /М⁺, 6 %/, 348/350 /M⁺-CONH, 10 %/, 193/195 /М⁺CONH-C₇H₈NOS, основен/ и 182 /C₈H_gNO₂S, 56 %/; Н'ЯМР /DMSO-d₆/ делта, 8,08 /lh,d, J = 8,5 Hz/, 8,00 /lH,d,J = 4,0 Hz/, 7,96 /1Н, шир.s./, 7,48 /lH,d,J = 4,0 Hz/, 7,08 /lH,d, J = 8,5 Hz/, 6,20 /lH.Hinp.s., обменен/ и 3,13 / 6H,niHp.s./; ИЧ /калиев бромид/: 3372, 3224, 1726, 1603, 1392 и 1193 cm¹.

Пример 53. 5-хлор-3-/3-флуор-2-теноил/-2-оксиндол-1 -карбоксамид.

Излишък от тионилхлорид /3,0 ml, 41,1 mmol/ и 0,89 g /6,10 mmol/ З-флуор-2-тиофенкарбоксилна киселина, получена съгласно Corral,С. et al., Heterocycles, 23, 1431 (1985), се смесват в 10 ml толуен и взаимодействат съгласно метода от пример 31. Това дава съответния киселинен хлорид във вид на жълто масло. Жълтият киселинен хлорид се разтваря в 3 ml Ν,Ν-диметилформамид и взаимодейства с 1,28 g /6,10 mmol/ 5-хлор-2-оксиндол-1-карбоксамид в присъствието на 1,64 g / 13,42 mmol/ 4-/1Ч,М-диметиламино/пиридин в 5 ml Ν,Ν-диметилформамид. Реакцията осигурява 1,7 g жълто твърдо вещество. Прекристализацията на този продукт дава 0,65 g /31 % добив/ от съединението съобразно заглавието под формата на жълти иглици с т.т. 235 - 240°С /оцетна киселина/.

Анализ: Изчислено за C₁₄H_gCIN₂O₃S: С 49,64; Н 2,38; N 8,27 %. Намерено: С 49,64; Н 2,32; N 8,43 %. ACE/EIMS/m/z/: 338/340 /М⁺, 10 %/, 295/297 /M⁺-CHNO, 45 %/, 193/195/ M⁺-CHNO-C₄H₃FS, основен/ и 129 /C₅H₂FOS, 70%/. Н'ЯМР /DMSO-d₆/ делта, 9,15 /1Н, ширл., обменен/, 8,28 /1Н,ширл., обменен/, 8,10 /1 H,d,J = 8,5 Hz/, 7,88 /lH,dd,J = 5,2,4, 3 Hz/, 7,81 /lH,d,J = 1,5 Hz/, 7,60 /1Н,ширл., обменен/, 7,21 /lH,dd,J = 8,5, 1,5 Hz/ и 7,11 /lH,d,J = 5,2 Hz/. С^,3ЯМР /DMSO-d6/ делта, 167,1, 160,2, 158,1 и 154,6, 152,6, 134,2, 129,2, 127,6, 125,4, 125,2, 120,8, 117,4, 115,9, 114,9, и 114,7 и 103,0. ИЧ /калиев бромид/: 3400,3240 шир., 1750, 1625, 1585, 1390, 1205 и 820 cm¹.

Пример 54. 5-хлор-3-/3-метилтио-2-те ноил/-2-оксиндол-1 -карбоксамид.

З-метилтио-2-тиофенкарбоксилна киселина, получена съгласно Carpenter,A.J. et al., Tetrahedron LeHers, 26, 1777 (1985), /2,61 g, 15,0 mmol/, взаимодейства c 10 ml тионилхлорид, като дава 2,83 g суров З-метилтио-2тиофенкарбонилхлорид във вид на светложълто твърдо вещество. След това киселинният хлорид се свързва с 2,57 g /12,2 mmol/ 5-хлор-2оксиндол-1-карбоксамид в присъствието на 4,47 g /36,6 mmol/ 4-/^^диметиламино/пиридин, както е описано в пример 32, като дава 3,73 g суров продукт във вид на оранжево твърдо вещество. Продуктът частично се пречиства чрез прекристализация из 2-бутанон, като дава 1,44-g зеленикавожълто твърдо вещество. Чистото съединение от заглавието се получава чрез втора прекристализация из етилацетат, като се получава 0,92 g /2,51 mmol, 21 % добив/ под формата на жълто твърдо вещество. Чистото съединение първоначално се стапя при 178°С, след това се втвърдява наново и отново се стапя при 275°С /с разпадане/.

Анализ: Изчислено за С^Н^П^О^: С 49,11; Н 3,02; N 7,64 %. Намерено: С 49,22; Н 2,98; N 7,57 %. EIMS/m/z/: 366/368 /М⁺, 8 %/, 193/195 /M⁺-CONH-C₅H₆S₂, 48 %/, 157 /C₆H₅OS₂, 92 %/ и 130 /C₃H₆S₂, основен/. Н‘ЯМР /DMSO-d₆/ делта, 8,26 /lH,im<p.s., обменен/, 8,11 /lH,d,J = 8,5 Hz/, 7,87 /lH,d, J = 4,5 Hz/, 7,71 /lH,nmp.s./, 7,58 /lH,nmp.s., обменен/, 7,26 /lH,d,J = 4,5 Hz/, 7,21 /1Н, шир-d.J = 8,5 Hz/ и 2,43 /3H,s/; ИЧ /калиев бромид/: 3388, 3198 шир., 1727, 1670, 1611, 1571, 1367, 1265, 1191 и 805 cm¹.

Пример 55. 5-хлор-3-/4-ацетил-2-теноил / -2-оксиндол-1 -карбоксамид.

0,78 g /4,59 mmol/ 4-ацетил-2-тиофенкарбоксилна киселина, получена съгласно Satonaka,H., Bull.Chem.Soc., Japan, 56, 2463 (1983), се смесва с 0,95 g /5,85 mmol/ Ι,Γкарбонилдиимидазол в 10 ml Ν,Ν-диметилформамид и се разбърква при стайна температура под атмосфера от аргон. След 2 h сместа се прехвърля във фуния за откапване и бавно се прибавя към суспензия от 0,88 g /4,18 mmol/ 5-хлор-2-оксиндол-1-карбоксамид и 1,38 g / 11,28 mmol/ 4-/Ν,Ν-диметиламино/пиридин в 30 ml Ν,Ν-диметилформамид, като се разбърква при 5°С /ледена баня/ под инертна атмосфера. Сместа се разбърква в продължение на 15 min при 5°С след завършване на прибавянето, след което се разбърква още 24 h при стайна температура. Изливането на реакционната смес в 110 ml 0,3 N солна киселина причинява отделянето на утайка във вид на зеленикавожълто твърдо вещество. Филтрирането последвано от последователно промиване с 3 N солна киселина и вода, дава суровия продукт, който се прекристализира двукратно из оцетна киселина, като се получава 0,34 g /0,94 mmol, 22 % добив/ чист 5хлор-3-/4-ацетил-2-теноил/-2-оксиндол-1 -карбоксамид под формата на зеленикавожълт солватиран комплекс с 0,2 еквивалента оцетна киселина, т.т. 230 - 233°С.

Анализ: Изчислено за C₁₆H_hCIN₂O₄S х 0,2 С₂Н₄О₂: С 52,55; Н 3,17; N 7,47 %. Намерено: С 52,24; Н 2,88; N 7,61 %. EIMS/ m/z/: 362/364 /М⁺, 9 %/, 319/321 /M⁺-CONH, 43 %/, 193/195 /M⁺-CONH-C₆H₆OS, основен/ и 153 /C,H₅O₂S, 79 %/; Н'ЯМР /DMSO-d₆/ делта, 8,64 /1Н,ширл./, 8,47 /lH,d,J = 1,3 Hz/, 8,07 /1НДД = 8,5 Hz/, 8,00 /Ш.ширл./, 7,07 / 1H, niHp.dJ = 8,5 Hz/, 5,94 /lH.nmp.s., обменен/ и 2,52 /3H,s/; ИЧ /калиев бромид/: 3387, 3230 шир., 1743, 1692, 1623, 1592, 1577, 1384, 1272 и 1192 cm¹.

Пример 56. 5-хлор-3-/4-метилсулфинил2-теноил/-2-оксиндол-1 -карбоксамид.

Съединението от заглавието се получава по метода от пример 55. Ацилното активиране на 1,64 g /8,6 mmol/ 4-метилсулфинил2-тиофенкарбоксилна киселина, получена както е описано в пример 1, с 1,65 g /10,0 mmol/ 1, Гкарбонилдиимидазол дава съответния реакционноспособен ацилимидазол-междинен продукт, който се използва директно и се свързва с 1,65 g /7,8 mmol/ 5-хлор-2-оксиндол-1-карбоксамид в присъствието на 2,87 g /23,5 mmol/ 4-/N,Nдиметиламино/пиридин, като дава суров жълт продукт. Разтриването на жълтото твърдо вещество с 2-бутанон дава 1,67 g /4,36 mmol, 56 % добив/ от чистия 5-хлор-3-/4-метилсулфинил-2-теноил/- 2-оксиндол-1-карбоксамид под формата на жълто твърдо вещество с т.т. 204 206°С.

Анализ: Изчислено за С₁₅Н_ПСШ₂О₄8₂: С 47,06; Н 2,90; N 7,32 %. Намерено: С 47,11; Н 2,91; N 7,27 %. EIMS/m/z: 382/384 /М⁺, 7 %/, 339/341 /NT-CHNO, 16 %/, 193/195 /М⁺ -CHNO-C₅H₆OS₂, основен/ и 173 /C₆H₅O₂S₂, 31 %. Н'ЯМР /DMSO-d₆/ делта, 8,36 /1Н, шир-s./, 8,27 /Шдпирл./, 8,11 /lH,dJ = 8,5 Hz/,

7,99 /Ш.ширл./, 7,13 /lH,niHp.d,J = 8,5 Hz/ и 2,88 /3H,s/; ИЧ /калиев бромид/: 3385, 3220 шир., 1721, 1612, 1573, 1376 и 1193 cm¹.

Пример 57. 5-хлор-3-/5-сулфонамидо2-теноил/-2-оксиндол-1 -карбоксамид.

1,48 g /7,2 mmol/ 5-сулфонамидо-2-тиофенкарбоксилна киселина, получена, както е описано в пример 30, се превръща в ацилимидазол чрез взаимодействие с 1,39 g /8,6 mmol/ 1, Г-карбонилдиимидазол. Междинният ацилимидазол се свързва директно с 1,26 g /6,0 mmol/ 5-хлор-2-оксиндол-1 -карбоксамид в присъствието на 2,2 g /18,0 mmol/ 4-/N,Nдиметиламино/пиридин, като дава 2,34 g сурово оранжево твърдо вещество. Прекристализацията осигурява 1,22 g /3,05 mmol, 51 % добив/ чист 5-хлор-3-/5-сулфонамидо-2-теноил /-2-оксиндол-1 -карбоксамид под формата на жълто-зелено твърдо вещество с т.т. 227 - 229°С /оцетна киселина/.

Анализ: Изчислено за С₎₄Н₁₀СШ₃О₅8₂: С 42,06; Н 2,52; N 10,51 %. Намерено: С 41,78; Н 2,48; N 10,15 %. EIMS/m/z/: 399/ 401 /М⁺, 2 %/, 356/358 /M⁺-CHNO, 23 %/, 193/195 /M⁺-CHNO-C₄H₃NO₂S₂, основен/ и 190 /C₅H₄NO₃S₂, 53 %/; Н‘ЯМР /DMSO-d₆/ делта,

8,23 /lH,d, J = 4 Hz/, 8,05 /lH.nnip.dJ = 1,5 Hz/, 8,02 /1Н, d,J = 8,5 Hz/, 7,71 /1Н,ширл., обменен/, 7,49 /lH,d,J = Hz/, 6,95 /lH,dd,J = 8,5, 1,5 Hz/ и 5,56 /ширл., обменен/; ИЧ / калиев бромид/: 3393, 3250, 3109 шир., 1722, 1600, 1569, 1345, 1203 и 1150 cm¹.

Пример 58. 5-хлор-3-/5-/И-метилсулфониламидо/-2-теноил/-2-оксиндол-1 карбокса-мид.

Съединението от заглавието се получава съгласно метода от пример 55. Ацилно активиране на 2,21 g /10,0 mmol/ 5-/М-метилсулфонамидо/-2-тиофенкарбоксилна киселина, получена, както е описано в пример 2, с 1,95 g /12,0 mmol/ 1, Г-карбонилдиимидазол поражда съответния ацилимидазол като междинно съединение в 20 ml Ν,Ν-диметилформамид. Този разтвор се прехвърля, като прибавя бавно към 1,75 g /8,33 mmol/ 5-хлор-2-оксиндол-1-карбоксамид в 40 ml Ν,Ν-диметилформамид с 3,05 g /25,0 mmol/ 4-/N,N-flHMeTHламино/пиридин. Киселинната обработка на реакционната смес дава 2,9 g жълтеникавооранжево твърдо вещество. Прекристализацията из оцетна киселина дава 1,90 g /4,59 mmol, 55 % добив/ от чистото съединение от заглавието под формата на жълто твърдо вещество с т.т. 225 - 227°С.

Анализ: Изчислено за С₁₅Н₁₂С11Ч₃О₅8₂: С 43,53; Н 2,92; N 10,15 %. Намерено: С 43,49; Н 2,86; N 10,15 %. EIMS/m/z/: 413/415 /М⁺, 2 %/, 370/372 /M⁺-CHNO, 20 %/, 205 /C6H,NO3S2, 68 %/ и 193/195 /M⁺-CHNO-C5H₇NO₂S₂, основен/; Н‘ЯМР /DMSO-d₆/ делта, 8,32 /lH,d, J = 4 Hz/, 8,08 /lH,d,J = 1,5 Hz/, 8,05 /lH,d, J = 8,5 Hz/, 7,71 /ширл., обменен/, 7,53 /1Н, d,J = 4 Hz/, 6,97 /lH,dd,J = 8,5 Hz, 1,5 Hz/, 5,77 /1Н,ширл., обменен/ и 2,54 /3H,s/; ИЧ /калиев бромид/: 3433 шир., 3232 шир., 1731, 1607, 1566 и 1151 cm¹.

Пример 59. 5-хлор-3-/5-карбокси-2-теноил-/2-оксиндол-1 -карбоксамид.

Съединението от заглавието се получава по метода от пример 55. 1,00 g /5,81 mmol/ търговскодостъпна 2,5 - тиофендикарбоксилна киселина взаимодейства с 1,88 g /11,62 mmol/ 1, Г-карбонилдиимидазол в 15 ml Ν,Νдиметилформамид, като се получава активиран ацилимидазол. Бавното прибавяне на ацилимидазола към 1,11 g /5,28 mmol/ 5-хлор-2оксиндол-1-карбоксамид и 1,92 g /15,68 mmol/

4-/М,М-диметиламино/пиридин в Ν,Ν-диметилформамид дава жълто-зелено твърдо вещество след киселинна обработка. Крайно пречистване се постига от гореща суспензия на съединението от заглавието в оцетна киселина, като се получава 1,51 g /4,14 mmol, 78 % добив/ 5-хлор-З-/5-карбокси-2-теноил/-2-оксиндол-1-карбоксамид под формата на жълто твърдо вещество, т.т. 274 - 278°С.

Анализ: Изчислено за C₁₅H₉CIN₂O₅S: С 49,39; Н 2,49; N 7,8 %. Намерено: С 49,19; Н 2,45; N 7,38. EIMS/m/z/: 364/366 /М⁺, 17 %/, 321/323 /M⁺-CHNO, 73 %/, 193/195 /М⁺CHNO-CjH₄O₂S, 98 %/ и 186 неидентифициран, основен/; Н‘ЯМР /DMSO-d₆/ делта, 8,10 /lH,d,J = 4 Hz/, 8,09 /lH,d,J = 8,5 Hz/, 8,03 /lH,nmp.d,J = 1,5 Hz/, 7,74 /lH,d,J = 4 Hz/ и 7,08 /lH,dd,J = 8,5, 1,5 Hz/. ИЧ /калиев бромид/: 3388, 3276 шир., 1718, 1695, 1551 и 1273 cm¹.

Пример 60. 5-хлор-3-/4-метоксикарбонил-2-теноил/-2-оксиндол-1-карбоксамид.

Съединението от заглавието се получава съгласно метода от пример 55. Към разтвор на 1,50 g /8,06 mmol/ 4-метоксикарбонил-2тиофенкарбоксилна киселина, получена, както е описано в пример 9, в 15 ml Ν,Ν-диме тилформамид се прибавя 1,57 g /9,67 mmol/1, Г-карбонилдиимидазол. След 2 h реакционната смес се прибавя бавно към 1,54 g /7,32 mmol/ 5-хлор-2-оксиндол-1-карбоксамид и 2,66 g /21,75 mmol/ 4-/Ь1,М-диметиламино/ пиридин в Ν,Ν-диметилформамид. Киселинна обработка на сместа, последвана от филтриране, сушене и разбъркване за кристализация с гореща оцетна киселина, дава 1,88 g /4,97 mmol, 68 % добив/ от съединението съобразно заглавието под формата на жълто твърдо вещество с т.т. 244 - 246°С.

Анализ: Изчислено за C₁₆H_nCIN₂O₅S: С 50,73; Н 2,93; N 7,40 %. Намерено: С 50,52; Н 2,86; N 7,12 %. EIMS/m/z/: 378/380 /М⁺, %/, 835/337 /M⁺-CONH, 7 %/, 193/195 /М⁺ -CONH-C₆H₅O₂S, основен/, 169 /C₇H₅O₃S, 35 %/; Н'ЯМР /DMSO-d₆/ делта, 8,59 /lH,d, J = 1,4 Hz/, 8,48 /1Н,ширл./, 8,06 /lH,d,J = 8,5 Hz/, 8,05 /1Н, ширл./, 7,02 /шир-d, J=8,5Hz/, 4,64/1 H,ширл., обменен/ и 3,82 /ЗН, s/; ИЧ /калиев бромид/: 3383, 3217 шир., 1746, 1590, 1375, 1279 и 745 cm¹.

Пример 61. 5-хлор-3-/5-метоксикарбонил-2-теноил/-2-оксиндол-1 -карбоксамид

Като се следва методиката от пример 55, Ν,Ν-диметилформамиден разтвор на 1,25 g/ 6,71 mmol/ 5-метоксикарбонил-2-тиофенкарбоксилна киселина, получена, както е описано в пример 11, се прибавя към 1,19 g/7,35 mmol/1, Г-карбонилдиимидазол, като се получава активирано ацилно междинно съединение. Тази реакционна смес бавно се добавя към 1,29 g /6,10 mmol/ 5-хлор-2-оксиндол-1-карбоксамид и 2,02 g /16,54 mmol/ 4-/М,1Ч-диметиламино/пиридин също в Ν,Ν-диметилформамид. Киселинна обработка, последвана от филтриране, сушене и прекристализация дава 1,29 g /3,41 mmol, 56 % добив/ от съединението от заглавието под формата на жълто твърдо вещество с т.т. 219-221 °C /оцетна киселина/.

Анализ: Изчислено за С₁₆Н_нСПЧ₂О₅5: С 50,73; Н 2,93; N 7,40%. Намерено: С 50,76; Н 2,84; N 7,38 %. ЕИМС/м/г/:378/380/М⁺, %/, 335/337/M⁺-CONH, 11 %/, 193/195/М* -CONH-C6H3O2S, основен/ и 169 /С,Н3О38, 46%/; Н¹ ЯМР /ДМСО-д6/делта, 8.16/1Н, дД=3.9 хц/, 8.05 /1Н,д,1=8.5 хц/, 8.03 /1Н, шир.с/, 7.78 /1Н,дД=3.9 хц/, 7.02 /1Н,дд, J=8.5,2.3 хц/, 5.55 /1Н,шир.с/, обменен/ и 3.84 /ЗН,с/; ИЧ/калиев бромид/: 3388, 3216 шир., 1730, 1589, 1290 и 745 см¹.

Пример 62. 5-хлор-3-/4-1Ч,М-диметилкарбамидо-2-теноил/-2-оксиндол-1-карбоксамид

Съединението от заглавието се получава съгласно методиката от пример 55. 1,70 g / 8,56 mmol/ 4-//М,М-диметиламино/карбонил/ -2-тиофенкарбоксилна киселина, получена, както е описано в пример 5, взаимодейства с 1,77 g/10,90 тто1/1,1'-карбонилдиимидазол, като се получава междинен ацилимидазол, който бавно се прибавя към Ν,Ν-диметилформамиден разтвор на 1,64 g/7,80 mmol/ 5-хлор-2оксиндол-1-карбоксамид и 2,57 g/21,02 mmol/ 4-/М,М-диметиламино/пиридин. Киселинната обработка, последвана от филтриране, дава оранжево твърдо вещество, което се прекристализира двукратно из оцетна киселина, като се получава 0,86 g/2,19 mmol, 28 % добив/ от чистото съединение от заглавието под формата на жълт солватен комплекс с 0,2 еквивалента оцетна киселина, т.т. 240-243°С.

Анализ: Изчислено за C₁₇H₁₄C1N₃O₄S х 0,2 С₂Н₄О₂: С 51,75; Н 3,69; N 10,41 %. Намерено: С 51,58; Н 3,46; N 10,42 %. EZMS/ m/z/: 391/393/М*, 26 %/, 348/350/M⁺-CONH, 20 %/, 193/195/M⁺-CONH-C7H,NOS основен/ u 182/CgHgNO2S, 46 %/; Н¹ ЯМР /DMSO-d6/ делта, 8,16 /1Н,ширл/, 8,08 /lH,d,J=8,5 Hz/, 8,04 /Ш.ширл/, 7,95 /Ш.ширл/, 7,10/1Н, шир.б.,1«=8,5 Hz/, 6,38/1 Н, ширл.,обменен/, 3,07 /ЗН.ширл/ u 2,98 /ЗН,ширл/; ИЧ /калиев бромид/:3390, 3233, 1744, 1622, 1375 и 1 195 cm¹.

Пример 63. 5-хлор-3-/4-/2-метил-4-тиазолил /-2-теноил /-2-оксиндол -1 - карбоксамид

Съединението от заглавието се получава съгласно метода от пример 55. 1,25 g/5,55 mmol/ 4-/2-метил-4-тиазолил/-2-тиофенкарбоксилна киселина, получена, както е описано в пример 18, се превръща в ацилимидазол чрез взаимодействие с 0,98 g/6,05 mmol/ Ι,Γ-карбонилдиимидазол в 15 ml Ν,Ν-диметилформамид. След завършване на реакцията този разтвор се прехвърля във фуния за прикапване и бавно се добавя 1,06 g/5,04 mmol/ 5-хлор-2оксиндол-1 -карбоксамид и 1,66 g/13,59 mmol/ 4/Ν,Ν-диметиламино/-пиридин в 50 ml Ν,Νдиметилформамид. Киселинна обработка, последвана от филтриране и разбъркване за кристализиция с 2-бутанон, дава 0,50 g /1,20 mmol/ от съединението под формата на жълто твър до вещество, т.т.238-241°С.

Анализ: Изчислено за C_lgH₁₂ClN₃O₃S₂: С 51,73; Н 2,90; N 10,06 %. Намерено: С 51,63; Н 2,95; N 9,75 %. EIMS/m/z/:417/419/M*,l%/, 374/376/MM2ONH, 8 %, 208/C,H₆NOS₂, 34 %/, 193/195/M⁺-CONH-CgH7NS2, 20%/ u 181/ CgH7NS2, основен/; H¹ ЯМР /ОМ8О-б6/делта, 8,44/1 Н,шир.s/, 8,13 /1Н, mnp.s/, 8,09/1Н, d,J=8,4 Hz/, 7,94/lH,nnip.s/, 7,79/lH,s/, 7,10/ΙΗ, d, J=8,4 Нг/,4,88/1Н,ширл., обменен/, u 2,71 /3H,s/; ИЧ/калиев бромид/: 3385, 2919, 1747, 1587,1374, 1196 и 729 cm¹.

Пример 64. 5-хлор-З-/5-бром-2-фураноил/ -2-оксиндол-1 -карбоксамид

Като се използва методът от пример 32, 1,91g/10,0 mmol/ търговски достъпна 5-бром2-фуранкарбоксилна киселина се разтваря в 10 ml тионилхлорид и се нагрява при кипене под обратен хладник и под азот в продължение на 1 h и полученият киселинен хлорид се събира. 40 ml Ν,Ν-диметилформамиден разтвор на 1,75 g /8,3 mmol/ 5-хлор-2-оксиндол1-карбоксамид и 3,05 g/25 mmol/ 4-/N,N-flHметиламино/пиридин взаимодействат с 2,09 g /10 mmol/ 5-бром-2-фуранкарбонилхлорид в 10 ml Ν,Ν-диметилформамид. След реакционно време от около 45 min сместа се подкислява чрез изливане в 250 ml 1N солна киселина. Продуктът се прекристализира из оцетна киселина, промива се с оцетна киселина, след това с хексан и се суши в продължение на една нощ при стайна температура под вакуум. Полученият продукт след това се суши над кипящ под обратен хладник изопропанол под висок вакуум, като се получава 1,37 g от съединението от заглавието.

Анализ: Изчислено за C₁₄H_gBrClN₂O₄: С 43,84; Н 2,10; N 7,30. Намерено: с 43,94; Н 2,02; N 7,16; EIMS/m/z/:382/384/M⁺,10 %/, 339/341/M*-CONH,35 %/ и 193/195/М* -CONH-C4H3BrO,основен/; Н¹ ЯМР /DMSOб6/делта, 8,50 /обменен/, 8,08/lH,d,J=8,5 HZ/, 8,00/lH,nmp.s/, 7,81 /lH,dJ=3,5 Hz/, 7,63 /1Н, обменен/, 7,16 /1Н,шир.б,Л=8,5 Hz/, 6,90/1 Η, d,J=3,5 Hz/ u 5,04/обменен/; ИЧ/калиев бромид/ 3382, 3220,1735, 1723, 1620, 1587, 1533, 1464, 1379 и 1022cm¹.

Пример 65. 5-хлор-3-/6-хлорникотиноил/-2-оксиндол-1 -карбоксамид

Съединението от заглавието се получава съгласно метода от пример 55. Ацилното активиране на 823 mg /5,22 mmol/ търговска проба 6-хлор-никотинова киселина с 924 mg / 5,70 mmol/ Ι,Γ-карбонил-диимидазол дава съответния реакционоспособен ацилимидазол, който се използва директно и се свързва с 1,00 g /4,75 mmol/ 5-хлор-2-оксиндол-1-карбоксамид в присъствието на 1,57 g /12,85 mmol/ 4/Ν,Ν-диметиламино/пиридин, като се получава сурово зеленикавокафяво твърдо вещество. Прекристализацията на това твърдо съединение дава 400 mg /1,14 mmol,24 % добив/ зеленикавожълто твърдо вещество с т.т.236-238°С /оцетна киселина/.

Анализ: Изчислено за C₎₅H₉C1₂N₃O₃: С 51,45; Н 2,59; N 12,00%. Намерено: С 51,54; Н 2,54; N 11,69 %.EIMS/m/z/: 349/351/М*, 8%/, 306/308/310/M⁺-CONH, 64%/, 193/195/ M⁺-CONH-C₅H₄C1N, основен/ и 140/142/ C₆H₃C1NO, 61%/. Н¹ ЯМР /DMSO-dj/делта, 8,56 /lH,d,J=2,3 Hz/, 8,37 /ширл, обменен/, 8,07 /lH,d,J=8,5 Hz/, 8.01/lH,ddJ=8,2,2,3 Hz/, 7,94/lH,d,J=2,3 Hz/ 7,60 /lH,d,J=8,2 Hz/, 7,41 /ширл, обменен/, 7,1 l/lH,dd,J=8,5,2,3 Hz/, u 4,93 /ширл, обменен/. ИЧ /калиев бромид/: 3390, 3210 /шир/, 1730, 1580, 1380, 1290, 1110 и 820 cm¹.

Пример 66. 5-флуор-3-/4-хлор-2-теноил/-2-оксиндол-1 -карбоксамид

Съединението от заглавието се получава съобразно метода от пример 55. 329 g /2,02 mmol/ порция от 4-хлор-2-тиофенкарбоксилна киселина, получена съобразно Friarte, J. и сътр., J. Het. Chem., 13,393(1976), се смесва с 358 mg/2,21 mmol/ Ι,Γ-карбонилдиимидазол в 5 ml Ν,Ν-диметилформамид и междинният имидазолид се свързва директно с 357 mg /1,84 mmol/

5-хлор-2-оксиндол-1-карбоксамид в присъствието на 607 mg /4,96 mmol/ 4-/1Ч,М-диметиламино/пиридин. Полученият в резултат суров жълт продукт се прекристализира, като се получава 189 g /0,558 mmol, 30 % добив/ жълто твърдо вещество с т.т. 224-226°С /оцетна киселина/.

Анализ: Изчислено за C₁₄H_gClFN₂O₃S: С 49,64; Н 2,38; N 8,27; Намерено: С 49,41; Н 2,28; N 8,12 %. EIMS/m/z/:338/340 /М⁺,4 %/, 295/297 /M⁺-CONH, 19 %/, 177/M⁺-CONH -C₄H₃CIS, основен/ u 145/147 /C₃H₂C1OS, 39 %/; H' ЯМР /ОМ8О-й₆/делта, 8,80 /ширл, обменен/, 8,42 /lH,d,J=l,8 Hz/, 8,04 /lH,dd, 1=9,0,5,8 Hz/, 7,80 /lH,dd, j=10,5 2,1 Hz/, 7,74 /1Н, ширл/, 7,30 шир-s,обменен/, 6,74 /lH.ddd, j=l0,1,9,0,2,1 Hz/ u 5,00/niHp.s, обменен/; ИЧ /калиев бромид/: 3392, 3242 шир, 3112, 1743, 1588, 1381, 1182 к 838 cm¹.

Пример 67. 5-трифлуорметил-3-/4хлор-2-теноил/-2-оксиндол-1 -карбоксамид

Експерименталната процедура за получаване на съединението от заглавието е възприета от пример 55. Проба от 388 mg/2,39 mmol/ 4-хлор-2-тиофенкарбоксилна киселина, получена по Triarte, J. et al., J.Het. Chem., 13, 393(1976), се превръща в ацилимидазол чрез взаимодействие с 420 mg/2,59 mmol/ Ι,Γкарбонилдиимидазол. Междинният 4-хлор-2тиофен-/1-имидазо/карбоксамид се свързва директно с 486 mg/1,99 mmol/ 5-трифлуорметил-2-оксиндол-1-карбоксамид в присъствието на 657_mg/5,37 mmol/ 4-/Ν,Ν-диметиламино/пиридин, като се получава 634 mg/1,63 mmol, 82%/, от съединението от заглавието под формата на жълто твърдо вещество с т.т. 164-166°С.

Анализ: Изчислено за C₁₃H_SC1FN₂O₃S: С 46,34; Н 2,07; N 7,21%; Намерено: С 46,29; Н 2,07; N 7,79 %. EIMS/m/z/ 388/390 /М⁺, 7%/, 345/347 /M⁺-CONH, 25 %/, 227 /M⁺-CONH -CH₄H₃C1S, основен/ u 145/147 /C₅H₂C1OS, 26%/; H¹ ЯМР /DMSO-dj/делта, 9,10 /шир. s, обменен/, 8,63/lH,d,J=l,l Hz/, 8,46 /lH,s/, 8,20 /lH,d,J=8,4 HZ/, 7,69 /lH,d,J=l,l Hz/, 7,ЗО/ширл,обменен/, 7,20 /lH,dd,J=8,4,l,4 Hz/ u 5,28 /шир-s,обменен/; ИЧ /калиев бромид/:3397, 3233 шир., 1747, 1583, 1324, 1270, 1188 и 1122 cm¹.

Пример 68. Съединението от заглавието се получава съобразно експерименталната процедура, описана в пример 55. След ацилно активиране на 381 mg/2,34 mmol/ 4-хлор2-тиофенкарбоксилна киселина, получена съгласноIriarte,J.etal.,J.HetChem., 131393 (1976), c 412 mg /2,54 mmol/1, Г-карбонилдиимидазол се получава съответният реакционноспособен ацилимидазол, който се използва директно и се свързва с 466 mg /1,95 mmol/ 6х лор -2-оксиндол -1 - / N -етил / карбоксамид в присъствието на 644 mg/5,27 mmol/ 4-/N,N-flHметил-амино/ пиридин, като дава 445 mg /59 %/ сурово жълто твърдо вещество. Прекристализация дава чистото съединение от заглавието /200 mg, 0,522 mmol, 27 % добив/ под формата на жълто кристално вещество, с т.т. 164-166°С /оцетна киселина/.

Анализ: Изчислено за C_|6H₁₂C1₂N₂O₃S: С 50,14; Н 3,16; N 7,13 %. Намерено: С 49,95;

Η 3,01; N 7,21 %. EIMS/m/z/ 382/384/386 /М⁺, 5 %/, 311/313/315 /M*-C3H5NO, 21 %/, 193/ 195 /M⁺-C3H₅NO, C,H₃C1S,основен/ u 145/147 /C₃H₂C1OS, 40 %/. H‘ ЯМР /DMSO-d₆/fle.TTa, 9,43 /ширл,обменен/, 8,43 /1Н, d,Jl,8 Hz/,

8.12 /lH,d,J=l,9 Hz/, 8,04 /lH,d,J=8,2 Hz/, 7,74 /1Н,ширл/, 7,04 /lH,dd,J=8,2,l,9 Hz/, 4,92 /ширл,обменен/, 3,29 /2H,unip.q,J=7,3 Hz/ u 1,13 /3H,t.,J=7,3 Hz/. ИЧ /калиев бромид/: 3336, 3084, 1720, 1530, 1375, 1196 и 809 cm¹.

Пример 69. 5-флуор-3-/4-хлор-2-теноил/2-оксиндол-1 -/М-трет.бутил/-карбоксамид

Експерименталната процедура от пример 55 се използва за получаването на съединението от заглавието. Проба от 390 mg/2,40 mmol/ 4-хлор-2-тиофенкарбоксилна киселина, получена съгласно Iriarte, J. et al., J.Het. Chem.13, 393 (1976), взаимодейства c 481 mg/ 2,60 mmol/ 1,Г-карбонилдиимидазол, като дава ацилимидазолно междинно съединение, което се прибавя бавно към Ν,Ν-диметилформамиден разтвор на 500 mg /2,00 mmol/ 5-флуор-2-оксиндол-1-/1Ч-трет.бутил/карбоксамид и 659 mg /5,39 mmol/ 4-М,Ь1-диметиламино/ пиридин. Киселинна обработка, последвана от прекристализация, дава съединението от заглавието /260 mg, 0,66 mmol, 33 % добив/ под формата на жълто твърдо вещество с т.т. 202205°С /оцетна киселина/.

Анализ: Изчислено за C_lgr^ClFN₂O₃S: С 54,75; Н 4,08; N 7,10 %; Намеренб: С 54,21; Н 3,76; N 6,94 %; EIMS/m/z/:394/396 /М⁺, I %/, 295/297 /M⁺-C5H,NO, 28 %/, 177 /М* -C5H9NO-C4H3C1S, основен/ и 145/147 /СДСЮБ, 24 %/. Н¹ ЯМР /ПМ8О-б6/делта, 9,55 /шир.с, обменен/, 8,37 /lH,d,J=l,l Hz/, 8,05 /lH,dd, J=9,0,5,2 Hz/, 7,81 /lH,dd,J=10,5,2,0 Hz/,7,73 /1Н, ширл/, 6,73 /lH,ddd,J=10,5,9,0,2,0 Hz/,

4.13 /ширл, обменен/, и 1,38 /9H,s/. ИЧ / калиев бромид/:3305, 3075, 2988, 1721, 1615, 1548, 1193 и 835 cm¹.

Пример 70. 6-хлор-3-/4-хлор-2-теноил/ -2-оксиндол-1 -карбоксамид

Експерименталната процедура за получаване на съединението от заглавието е възприета от пример 55. Порция от 463 mg /2,85 mmol/ 4-хлор-2-тиофенкарбоксилна киселина, получена съгласно Iriarte, J. et al., J. Het.Chem., 13, 393 (1976), се превръща в ацилимидазол чрез взаимодействие с 500 mg /3,09 mmol/ Ι,Γкарбонилдиимидазол. Междинният 4-хлор-2 тиофен-/1-имидазо/-карбоксамид се свързва директно с 500 mg /2,37 mmol/ 6-хлор-2-оксиндол-1-карбоксамид в присъствието на 783 mg /6,41 mmol/ 4-/М,1Ч-диметиламино/пиридин, като дава 665 mg сурово зеленикавожълто твърдо вещество. След прекристализация се получава 450 mg /1,27 mmol, 53 % добив/ чисто съединение от заглавието под формата на жълто твърдо вещество с т.т.231-233°С /оцетна киселина/.

Анализ: Изчислено за C₁₄H_gCl₂N₂O₃S: С 47,34; Н 2,27; N 7,89 %; Намерено: С 47,11; Н 2,11; N 7,73 %. EIMS/m/z/ 354/356/358 /М⁺, 5 %/, 311/313/315/M⁺-CONH, 15 %/, 193/195/М⁺ -CONH-C₄H₃C1S, основен/ и 145/147 /C₅H₂C1OS, 49%/.Н! ЯМР /DMSO-d/делта, 8,80 /шир. s,обменен/, 8,31 /1 H,d,J=l, 1 Hz/, 8,10 /lH,d, J=2,2 Hz/, 8,03 /lH,d,J=8,2 Hz/, 7,74 /1Н, шир-s/, 7,36 /ширл,обменен/, 7,04 /lH,dd, J=8,2,2,2 Hz/, u 5,32 /ширл,обменен/. ИЧ /калиев бромид/:3398, 3191/шир/, 1749, 1726, 1587, 1368, 1196 и 807 cm¹.

Пример 71. 3-/4-хлор-2-теноил/-2-оксиндол-1 -карбоксамид

Съединението от заглавието се получава съгласно процедурата от пример 55. Порция от 831 mg /5,11 mmol/ 4-хлор-2-тиофенкарбоксилна киселина, получена съобразно IriarteJ.et al., J.Het Chem., 13, 393 (1976), се смесва c 897 mg /5,53 mmol/ 1, Г-карбонилдиимидазол в 5 ml Ν,Ν-диметилформамид и междинният имидазолид се свързва директно с 750 mg /4,26 mmol/ 2-оксиндол-1-карбоксамид в присъствието на 1,40 g /11,49 mmol/ 4-/N,Nдиметиламино/пиридин. Полученото в резултат жълто твърдо вещество /803 mg, 59 % добив/ се прекристализира из оцетна киселина, като дава 376 mg /1,17 mmol, 27 % добив/ пухести жълти кристали с т.т.221-223°С.

Анализ: Изчислено за C_]4H₉C1N₂O₃S: С 52,42; К 2,83; N 8,74 %. Намерено: С 52,04; Н 2,62; N 8,51 %. ElMS/m/z/:320/322 /М⁺, 3 %/, 277/279 /М⁺-СОМН, 6 %/, 159 /М⁺CONH-C₄H₃C1S,основен/, и 145/147 /C₅H₂C1OS, 50 %/. Н> ЯМР /DMSO-dj/делта, 8,10 /1Н, шир. s/, 8,09 /lH,d,J=8,5 Hz/, 7,95 /ширл/, 7,83 /ширл/, 7,75 /ширл/, 7,30 шир., 7,08 /шир/, и 4,92 /ширл, обменен/; ИЧ /калиев бромид/ 3392, 3243 шир., 3117, 1744, 1591, 1379, 1268 и 1183 cm¹.

Пример 72. 5-флуор-6-хлор-3-/4-хлор2-теноил/-2-оксиндол-1 -карбоксамид

Съединението от заглавието се получава, като се използва методът от пример 55. 427 mg /2,62 mmol/ 4-хлор-2-тиофенкарбоксилна киселина, получена съгласно IriarteJ.et al., J.Het Chem., 13, 393 (1976), взаимодейства c 461 mg /2,84 mmol/ 1,Г-карбонилимидазол в 5 ml N,Nдиметилформамид, като дава активирания ацилимидазол. Бавно прибавяне на ацилимидазола към 500 mg /2,19 mmol/ 5-флуор-6-хлор2-оксиндол-1-карбоксамид и 721 mg /5,90 mmol/ 4-/М,1Ч-диметиламино/пиридин в Ν,Νдиметилформамид дава сурово жълто твърдо вещество /635 mg, 78 % добив/ след киселинна обработка. Прекристализацията из оцетна киселина дава кристално твърдо вещество /390 mg, 1.05 mmol, 48 % добив/ с т.т.235-237°С.

Анализ: Изчислено за C_|4H₇Cl₂FN₂O₃S: С 45,05; Н 1,89; N 7,51 %. Намерено: С 44,81; Н 1,87; N 7,44 %. EIMS/m/z:372/374/376 /М⁺, 7%/ 329/331/333 /M⁺-CONH, 23 %/, 211/213 /M⁺-CONH-C₄H₃CIS, основен/, и 145/147 /C^CIOS, 33 %/. Н‘ ЯМР /DMSO-dj/делта, 9,00 /шир.Б. обменен/, 8,62 /lH,d,J=l,2 Hz/, 8,14 /lH,d, J=7,2 Hz/, 8,02 /lH,d,J=ll,2 Hz/, 7,69 /lH,d, J=l,2 Hz/, 7,25 /шир.s,обменен/, и 4,32 /шир. s.,обменен/. ИЧ/калиев бромид/: 3386, 3231, 1715, 1610, 1580, 1464, 1366 и 1183 cm¹.

Пример 73. 6-хлор-3-/5-бром-3-фуроил/ -2-оксиндол-1 -карбоксамид

Експерименталният метод за получаване на съединението от заглавието е възприет от пример 55. Порция от 750 mg /3,93 mmol/

5- бром-З-фуранкарбоксилна киселина, получена съгласно Amaral, L. et al., J.O.C., 41, 2350 (1976), се превръща в ацилимидазол с 690 mg /4,25 mmol/ 1,Г-карбонилдиимидазол. Междинният 5-бром-З-фуран-/ 1-имидазо/карбоксамид се свързва директно с 689 mg /3,27 mmol/

6- хлор-2-оксиндол-1-карбоксамид в присъствие на 1,08 g /8,83 mmol/ 4-/19,М-диметиламино/ пиридин като дава 500 mg /40 % добив/ сурово зеленикавожълто твърдо вещество. Прекристализацията дава 143 mg /0,37 mmol/, 11 % добив/ чисто съединение от заглавието под формата на зеленикаво твърдо вещество с т.т.232234°С /оцетна киселина/.

Анализ: Изчислено за C_I4H_gBrClN₂O₄: С 43,83; Н 2,10; N 7,30 %; Намерено: С 43,54; Н 2,00; N 7,19 %. EIMS/m/z:382/384/386 /М⁺, 11 %/, 339/341/343 /M⁺-CONH, 30 %/, 260/262/ M⁺-CONH-Br, 90 %/, 232/234 /непознат, 90 %/, 193/195 /M⁺-CONH-C₄H₃BrO, 92 %/ u 173/

175 /С₅Н₂ВгО₂, основен/. Н¹ ЯМР /DMSOЬ₆/делта, 8,43/ninp.s,обменен/, 8,40/1 Н , шир.в/, 8,14 /lH,d,J=l,8 Hz/, 7,92 /lH,d,J=8,2 Hz/, 7,54 /шир.s..обменен/, 7,15 /lH,dd, J=8,2,l,9 Hz/, 6,96 /lH,d,J=l,8 Hz/ u 4,04 /шир. s..обменен/; ИЧ /калиев бромид/:3470, 3389, 3305/шир/, 1757, 1718, 1579, 1387, 1122 и 915 cm¹.

Пример 74. 5-флуор-3-/5-бром-3-фуроил/-2-оксиндол- 1-/И-трет.бутил/-карбоксамид

Експерименталната процедура от пример 55 се използва за получаването на съединението от заглавието. 641 mg /3,36 mmol/5бром-3-фуранкарбоксилна киселина, получена по Amaral, L. et al., J.O.C., 41, 2350 (1976), взаимодейства с 590 mg /3,64 mmol/ Ι,Γкарбонилдиимидазол, като дава междинен ацилимидазол, който се прибавя бавно към Ν,Ν-диметилформамиден разтвор на 700 mg /2,80 mmol/ 5-флуор-2-оксивдол-1-/М-трет.бутил/карбоксамид и 923 mg /7,56 mmol/ 4-/N, N-диметиламино/пиридин. Обработката с киселина дава суровото съединение от заглавието /777 mg, 66 % добив/ във вид на твърдо вещество. Прекристализацията дава 256 mg / 0,60 mmol, 22 % добив/ белезникаво кристално твърдо съединение с т.т. 190-192°С /ацетонитрил/.

Анализ: Изчислено за C₁₈H₁₆BrFN₂O₄: С 51,08; Н 3,81; N 6,62 %; Намерено: С 50,98; Н 3,57; N 6,61 %. EIMS/m/z/: 423/425 /М⁺, 1%/, 323/325 /M⁺-C3H10NO, 35 %/, 244 / M⁺-C3H₁₀NO-Br, основен/, 216 /неидентифициран, 95 %/ и 57 /С₄Н₉, 99 %/; Н¹ ЯМР / DMSO^/делта, 9,07 /ширл,обменен/, 8,44/ΙΗ, dj=l,4 Hz/, 8,10 /lH,dd4=9,0,4,l Hz/, 7,67 /1Н, ddj=9,5,2,8 Hz/, 6,96 /lH,d>l,4 Hz/, 6,91 /1Н, ddd,J=9,5,9,0,2,8 Hz/, 3,93 /шир.Б.,обменен/ и 1,36 /9H,s/; ИЧ /калиев бромид/: 3300, 3205, 2960, 1720, 1550, 1179 и 820 cm¹.

Пример 75.5-хлор-3-/5-бром-3-теноил/ -2-оксиндол-1 -карбоксамид

Съединението от заглавието се получава съобразно метода от пример 55. 100 g / 4,83 mmol/ 5-бром-З-тиофенкарбоксилна киселина, получена , както е описано в J.Am.Chem.Soc., 76, 2445 (1954), се смесва с 848 mg /5,23 mmol/ 1,1'-карбонилдиимидазол в 5 ml Ν,Ν-диметилформамид и междинният имидазол се свързва директно с 848 mg /4.02 mmol/ 5-хлор-2-оксиндол-1-карбоксамид в присъствието на 1,33 g /10,89 mmol/ 4-/N,Nдиметиламино/пиридин. Полученият в резултат суров, в зелен цвят продукт /1,22 g, 76 % добив/ се прекристализира, като се получава 540 mg /1,35 mmol, 34 % добив/ жълто твърдо вещество с т.т. 238-240°С /оцетна киселина/.

Анализ: Изчислено за C_!4H₈BrClN₂O₃S: С 42,07; Н 2,02; N 7,01 %; Намерено: С 42,26; Н 1,98; N 6,99 %; EIMS/m/z/ 398/400/402 / М⁺, 39 %/, 355/357/359 /M⁺-CONH, основен/, 276/278 /M⁺-CONH-Br,30 % / и 193/195 / M*-CONH-C₄H₃BrS,75 %/; Н'ЯМР /DMSO-d₆/ делта, 8,36 /шир.s,обменен/, 8,09 /lH,d,J=8,6 Hz/, 8,08 /lH,d,J=l,6 Hz/, 7,85 /lH,d,J=2,0 Hz/, 7,52 /шир-s,обменен/ 7,49 /lH,d,J=l,6 Hz/, 7,16 /lH,dd,J=8,5 2,0 Hz/ u 3,73 /nmp.s, обменен./ ИЧ /калиев бромид/: 3389, 3218 шир., 1744, 1585, 1391, 1272 и 1194 cm¹.

Пример 76. 5-хлор-3-/5-хлор-тиофенацетил/-2-оксиндол-1 -карбоксамид

Съединението от заглавието се получава, като се използва метода от пример 55. 1,00 g / 5,66 mmol/ 5-хлор-2-тиофеноцетна киселина, получена съгласно Ford et al., J.Am.Chem.Soc., 72, 2109 (1950), взаимодейства c 995 mg /6,13 mmol/ 1, Г-карбонилдиимидазол в 5 ml N,Nдиметилформамид, като дава активиран ацилимидазол. При бавно прибавяне на този ацилимидазол към 994 mg /4,72 mmol/ 5-хлор2-оксиндол-1-карбоксамид и 1,44 g /11,79 mmol/ 4-/Ν,Ν-диметиламино/пиридин в Ν,Νдиметилформамид се получава сурово сивокафяво твърдо вещество /1,52 g, 87 % добив/. Прекристализацията из оцетна киселина дава съединението от заглавието под формата на сиво кристално вещество /387 mg, 1.05 mmol, 22 % добив/ с т.т. 238-241°С.

Анализ: Изчислено за С₁₅Н₁₀С1₂Ь1₂О₃5: С 48,74; Н 2,68; N 7,51 %. Намерено: С 48,79; Н 2,73; N 7,59 %, EIMS/m/z/ 368/370/372 /М⁺, 4 %/, 324/326/328 /M⁺-CONH, 4 %/, 237/ 239 /М*-С3Н4С15, 49 %/ и 194/195 /М⁺CONH-C^CIS,основен/; Н'ЯМР /DMSO-d6/ делта, 8,52 /ширл.обменен/р 8,07 /lH,d,J=8,5 Hz/, 7,80 /lH,dd,J=8,5,2,6 Hz/, 6,94 /1Н, d,J=4,l Hz/, 6,90 /lH,d,J=4,l Hz/, 4,43 /2H,s/ u 3,71 /ширл,обменен/. ИЧ /калиев бромид/: 3392, 3249 шир., 1724, 1695, 1664, 1582, 1381, 1287, 1202, 995 и 847 cm¹.

Пример 77. 5-хлор-3-/5-метилтио-1,3,4оксадиазол-2-ил /-2-оксиндол-1 -карбоксамид

Използва се методът, описан в пример

32, по който 30 ml Ν,Ν-диметилформамиден разтвор на 958 mg /4,55 mmol/ 5-хлор-2-оксиндол-1-карбоксамид и 1,50 g /12,28 mmol/ 4-/N, N-диметиламино/ пиридин взаимодействат с 975 mg /5,46 mmol/ 5-метилтио-1,3,4оксадиазол-2-карбонил хлорид US 4001238. След киселинна обработка се получава сурово оранжево твърдо вещество /1,25 g, 78 % добив/. Суспендирането в гореща ледена оцетна киселина, последвано от филтриране, дава чистото съединение от заглавието /710 mg, 2,01 mmol, 44 % / под формата на яркожълто твърдо вещество с т.т. 297-299°С.

Анализ: Изчислено за C₁₃H₉C1N₄O₄S; С 44,26; Н 2,57; N 15,88 %. Намерено: С 44,37; Н 2,52,-N 15,66 %. EIMS/m/z/: 352/354 /М⁺, 4 %/, 309/311 /M*-CONH, 12 %/ и 193/195 /M⁺-CONH-C₃H₄N₂OS, основен/; Н‘ЯМР / DMSO-^/делта, 8,54 /ширл.,обменен/, 8,00 /1Н, d,J=8,6 % Hz/, 7,86 /lH,dJ=2,5 Hz/, 7,18 ширл, обменен/, 6,95 /lH,dd,J=8,6,2,5 Hz/, 4,04 /ширл., обменен/ и 2,72 /3H,s/; ИЧ /калиев бромид/: 3496, 3348, 3107, 1728, 1551, 1442, 1306, 1216 и 849 cm¹.

Пример 78. Метил-З-етокси-5-изоксазолкарбоксилат

Разбърквана суспензия от 3,53 g /24,67 mmol/ търговска проба метилов естер на 3хидрокси-5-изоксазол-карбоксилатна киселина в 50 ml метиленхлорид се третира на капки с разтвор на триетилоксониев тетрафлуорборат /5,62 g, 29,60 mmol/, разтворен в 30 ml метиленхлорид при стайна температура. След разбъркване една нощ разтворът се промива с вода /2 х 30 ml/, 5 % натриев бикарбонат /2 х 30 ml/ и още веднъж с вода. Органичният слой се суши /магнезиев сулфат/ и се изпарява под вакуум, като се получава съединението от заглавието /3,61 g, 86 % добив/ във вид на светложълто твърдо вещество с т.т. 77-79°С. Н¹ ЯМР /ОМ.8О)-б6/делта, 6,65 /1Н, s/, 3,93 /2H,q.,J=7,4 Hz/, 3,87 /3H,s/, u 1,21 /ЗН, t.,J=7,4 Hz/; EIMS/m/z/: 171/M⁺, 48 %/, 156/M⁺-CH3, 4%/, 143 /C₅H₅NO₄, 31%/, 112 /C₄H₂NO₃, 12 %/, u 69 /C₃H₃NO, основен/; ИЧ /калиев бромид/: 3105, 1744, 1611, 1441, 1241, 1106, 974 и 797 cm¹.

Пример 79. З-етокси-5-изоксазолкарбоксилна киселина

Разбъркван разтвор на метилов естер на З-етокси-5-изоксазолкарбоксилна киселина, получен съгласно пример 78, /3,00 g, 17,53 mmol/ в 75 ml 2N натриев хидроксид се разбърква при стайна температура за 10 min, охлажда се в ледена баня и се подкислява до pH 3 с концентрирана солна киселина. Утаеното твърдо вещество се събира чрез филтриране. Оставащият желан продукт се изолира чрез насищане на водния филтрат с твърд натриев хлорид и екстрахиране с етилацетат /3 х 100 ml/. По този начин се получава общо 2,46 g /89 % добив/ от съединението от заглавието. Пробата се прекристализира из ацетонитрил, т.т. 210213°С.

Анализ: Изчислено за C₆H₇NO₄: С 45,86; Н 4,49; N 8,92 %. Намерено: С 45,80; Н 4,32; N 8,87 %. EIMS /m/z/: 157 /М⁺-СН3, 22 %/, 129 /C4H3NO4, 70 %/, 112 /C4H2NO3, 15 %/ u 69/C3H3NO основен/; H¹ ЯМР /DMSO-d6/ делта, 6,51 /lH,s/, 3,91 /2H,q,J=7,4 Hz/ u 1,20 /3H,t.,J=7,4 Hz/ ИЧ/калиев бромид/; 3136/ шир./, 1726, 1626, 1238 и 884 cm '.

Пример 80. 5-хлор-3-/3-етоксиизоксазол-5-ил/-2-оксиндол-1 -карбоксамид

За получаване на съединението от заглавието се използва методът от пример 55.1,50 g /9,55 mmol/ З-етокси-5-изоксазолкарбоксилна киселина, получена съгласно пример 79, взаимодейства с 1,68 g /10,34 mmol/ Ι,Γ-карбонилдиимидазол, като дава междинен ацилимидазол, който се прибавя бавно към Ν,Ν-диметилформамиден разтвор на 1,68 g /7,96 mmol/ 5-хлор-2-оксиндол-1-карбоксамид и 2,62 g /21,48 mmol/ 4-/М,М-диметиламино/пиридин. Киселинната обработка дава суровото съединение от заглавието във вид на оранжево-жълто твърдо вещество /2,43 g, 87 % добив/. Суспендирането в гореща ледена оцетна киселина, последвано от филтриране вада чистото съединение от заглавието под формата на яркожълто твърдо вещество /1,75 g, 5,00 mmol, 63 % добив/ с т.т. 260-262°С.

Анализ: Изчислено за C_I5H₍₂C1N₃O₅: С 51,51; Н 3,46; N 12,01 %. Намерено: С 51,57; Н 3,22; N 11,89 %. EIMS/m/z/:349/351 /М⁺, 10 %/, 306/308 /M⁺-CONH, 45 %/, 235/237 /М⁺C5HsNO2, 20 %/, и 193/195 /M⁺-CONH, C5H₇NO₂, 44 %/; Н’ЯМР /DMSO-d₆/ делта, 8,76 /шир,s,обменен/, 8,01 /lH,d,J=8,6 Hz/, 7,97 /lH,d,J=2,2 Hz/, 7,ЗО/шир.Б.,обменен/, 6,96 /lH,d,d,J=8,6,2,2 Hz/, 6,30/lH,s/, 4,98 /шир. s.,обменен/, 3,86 /2H,q,J=7,4 Hz/ u 1,21 / 3H,t,J=7,4 Hz/; ИЧ /калиев бромид/: 3315, 3228 шир., 1748, 1673, 1549, 1370, 843 и 819 cm ’.

Пример 81. Метилов естер на 5-/3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил/-2-тиофенкарбоксилна киселина

Разбърквана суспензия 5-метоксикарбонил-2-тиофенкарбоксилна киселина / 1,50 g, 8,06 mmol/ в 15 ml тионилхлорид се нагрява под обратен хладник в продължение на 2 h. Разтворът се охлажда до стайна температура и се концентрира под вакуум до почти безцветно масло, което кристализира под вакуум. Това твърдо вещество се разтваря в 5 ml хлороформ и се прибавя на капки, при стайна температура към разбърквана смес от ацетамид оксим /получен съгласно Floy et al., Helv. Chem.Acta., 45, 441 (1962), //657 mg, 8,86 mmol и триетиламин/897 mg, 1,24 ml, 8,86 mmol/ в l30 ml хлороформ. След като завърши прибавянето, разтворът се разбърква при стайна температура в продължение на 1 h и се промива с вода /2 х 20 ml/. Органичният слой се суши /магнезиев сулфат/, изпарява се и остатъкът се разбърква за кристализация с толуен, като се получава междинният 0-/2-метокси-карбонил-5-теноил/ацетамид оксим, 1,55 g /80 % добив/, във вид на бяло твърдо вещество т.т. 150-2°С. Н'ЯМР /DMSO-d/делта, 8,03 /1Н, d,J=3,9 Hz/, 7,83 /lH,d,J=3,9 Hz/, 6,54 /шир. s., обменен/, 3,85 /3H,s/ u 1,80 /3H,s/. Този продукт се използва без допълнително пречистване.

Порция от 1,43 g /5,90 mmol/ 0-/2-метоксикарбонил-5-теноил/-ацетамид оксим се суспендира в 75 ml толуен и се нагрява под обратен хладник в продължение на една нощ. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се разтрива с малка порция толуен, като дава l,10g/83%/oT съединението от заглавието под формата на белезникаво кристално твърдо вещество с т.т. 154-156®С. Този материал се използва директно, без по-нататъшно пречистване. Точна маса: 224.0241. Изчислено:224.0256. EIMS/m/z/:224 /М⁺, 98 %/, и 193 /М*-СН₃О, основен; Н’ ЯМР /DMSO0₆/делта, 8,01 /lH,d,J=4,3 Hz/, 7,92 /lH,d, J=4,3 Hz/, 3,88 /3H,s/ u 2,41 /3H,s/.

Пример 82. 5-/3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил/-2-тиофенкарбоксилна киселина

Смес от метилов естер на 5-/3-метил1,2,4-оксадиазол-5-ил/-2-тиофенкарбоксилна киселина, получен съгласно пример 81, /1,09 g, 4,86 mmol/ в 35 ml 2N натриев хидроксид се разрежда с 5 ml етанол и се нагрява до 65°С за 30 min. Разтворът се охлажда в ледена баня и се подкислява до pH 2 с концентрирана солна киселина. Филтриране и сушене дава 870 mg /85 % добив/ от съединението съобразно заглавието във вид на белезникаво твърдо 5 вещество. Аналитичният образец се прекристализира из метанол, т.т. 226-228°С.

Анализ: Изчислено за C_gH₆N₂O₃S: С 45,70; Н 2 88; N 13,33 %. Намерено: С 45,57; Н 2,75; N 13,37%. EIMS/m/z/:210 /М⁺, основен/, и 10 153 /M⁺-C₂H₃NO, 99 %/; Н'ЯМР /DMSO-d₆/ делта, 7,97 /lH,d,J=3,9 Hz/, 7,82 /lH,d,J=3,9 Hz/ u 2,40 /3H,s/; ИЧ/калиев бромид/: 3112 шир., 1699, 1289, 1112 и 840 cm¹.

Claims (18)

1. Патентни претенции

   I и неговите фармацевтично приемливи соли, в която формула X означава Н, F, С1, Вг, /С_х-С_ь /алкил, /С₃-С₈/циклоалкил, NO₂, CF₃, CN, SH, S/O/JR³, OR⁴, COR⁴ или CONR⁴R⁵; Y е H, F, Cl, Br, /С(-Св/алкил, /С3-С8/циклоалкил, NO2, CF3,CN, SH, S/0/qR”, OR¹⁸, COR¹⁸ или CONR¹⁸R¹⁹; R‘ е H, алканоил c 2 до 10 въглеродни атома, циклоалкилкарбонил с 5 до 7 въглеродни атома, фенилкарбонил със 7 до 10 въглеродни атома, хлоробензоил, метоксибензоил, И - алкоксикарбонилалканоил, споменатият алкокси с 1 до 3 въглеродни атома и споменатия алканоил с 3 до 5 въглеродни атома, алкоксикарбонил с 2 до 10 въглеродни атома, феноксикарбонил, 1-/ацилокси/алкил, като ацил има от 1 до 4 въглеродни атома и споменатият алкил има 2 до 4 въглеродни атома, 1-/алкоксикарбонилокси/алкил, като споменатият алкокси има 2 до 5 въглеродни атома и споменатият алкил има 1 до 4 въглеродни атома, алкил с 1 до 3 въглеродни атома, алкилсулфонил с 1 до 3 въглеродни атома, метилфенилсулфонил или диалкилфосфонат, като всеки алкил е с 1 до 3 въглеродни атома; R² е COR⁶, CONR’R⁸, /Сх-С₆ /алкил, /С₃-С₈/циклоалкил/, фенил или моно- или дизаместен фенил, като заместителят или заместителите са Cl, F, Вг, /С₁-С₆/алкил, /С₁-С₆/алкокси или CF₃;

   Qe

   1 ^А

   Q или ,-)2,1

   А е Н, F, Cl, Br, I, CF₃, OR’, S/O/_pR¹⁰, COOR, CONR’R, CN, NO2, COR¹⁰, CH2OR, OCOR¹⁰, NR’R, N/R’/COR, SO₂NR’R,

   В е H, F, Cl, Br, I, CF₃, OR¹³, S/0/tR¹⁴, COOR¹⁵, CONR¹³R¹⁵, CN, NO2, COR¹⁴, CH2OR¹⁵, OCOR¹⁴, NR¹³R¹⁵, N/R^,3/COR¹⁵ или SO2NR^l3R¹⁵; при условие че А и В не могат едновременно заедно да бъдат Н, или А и В са взети заедно, свързани към същия въглероден пръстен на Q¹ и означават оксо, или когато А не е Н, В е със значение, определено по-горе, или /С1-С4/алкил; А¹ е F, Cl, Br, I, CF3, OR’, S/0/_pR¹⁰, COOR, CONR’R,CN, NO₂,COR¹⁰, CHjOR, OCOR¹⁰, NR’R, N/R’/COR или SOjNR’R;

   Q¹ e

   o , o Q . O. O.

   V O „1 O O u или 1 Ч²' 1 '

   Q² е

   Η m, η, ρ, q u t са нула, едно или две; W и Z независимо един от друг означават 0, S или NR¹¹; W¹ u W² независимо един от друг означават 0, S или NR¹⁰, при условие че когато едното от W¹ u W’eO, S или NR¹⁰, другото е О или S; R³, R⁶, R¹⁰, R¹⁴ u R¹⁷ независимо един от друг означават /С,-С6/алкил или фенил; R⁵, R’, R¹¹, R^IS u R¹’ независимо един от друг означават Н, /С]-С6/алкил или фенил; R⁴, R⁷, R’, R” u R¹⁸ независимо един от друг означават Н или /С(-С6/алкил; и R¹² е Н, F, С1, Вг, CF3 или /C^Cj/алкил.
2. 2. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че Q¹ означава

   о N--И ^3 или 0 и Q² е G 1 /гд ИЛИ N. N
3. 3. Съединение съгласно претенция 2, характеризиращо се с това, че W u W¹ независимо един от друг означават О или S,
4. 4. Съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 3, характеризиращо се с това, че X u Y независимо един от друг означават Н, F, Cl, NOj, /C^Cj/алкил или CF₃, a R² е COR⁶, CONR’R^{8 *} или /С,-С./алкил.
5. 5. Съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 4, характеризиращо се с това, че А е Н, F, Cl, Br, CF₃, OR’, CN, NO₂, COR¹⁰, CH2OR или N/R’/COR¹¹ u В е H, F, Cl, Br, CF3, OR¹³, CN, NO2, COR¹⁴, CH2OR¹⁵ или N/ R¹³/COR¹⁵ или А и В взети заедно, свързани към същия въглероден пръстен на Q* и равни оксо, или когато А не е Н, В е със значението, определено по-горе, или /C^Cj/алкил, и А¹ е F.
6. 6. Съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 5, характеризиращо се с това, че η означава нула или едно.
7. 7. Съединение съгласно всяка от претенциите от 1 до 6, характеризиращо се с това, че

   R¹ е Н.
8. 8. Съединение с формула

   -

   HOOC-(CW-) .

   ζ η и неговите соли, в която формула А² е Н; В¹ е при позицията 4 и означава S/O/p, R¹⁶ или СООСН3, или В¹ е на позицията 5 и е SO2NHCH3, или В¹ е на позиция 4 или 5 и е CO /сн3/₂, п’ има стойност нула, а р’ е едно; W³ е S; Z¹ е 0 или S; R¹² е Н, F, Cl, Br, CF3 или /СГС6 /алкил; и R¹⁶ е /С1-С₄/алкил.
9. 9. Фармацевтичен състав, полезен като обезболяващо или противовъзпалително средство или като инхибитор на простагландин Н₂ синтаза или биосинтеза на интерлевкин-I, или лечение на метаболитни смущения в костите и в съединителните тъкани, свързани с интерлевкин-I, или нарушения в имунната система на млекопитаещи, който състав включва фармацевтично приемлив носител и ефективно количество от съединението съгласно претенция 1.
10. 10. Метод за получаване на съединение с формула и неговите фармацевтично приемливи соли, в която формула X означава Н, F, С1, Вг, /С^Суалкил, /С₃-С₈/циклоалкил, NO₂, CF₃, CN, SH, S/O/_mR³, OR⁴, COR⁴ или CONR⁴R⁵; Y е H, F, Cl, Вг, /С_гС₄/алкил, /С₃-С, /циклоалкил, NO₂, CF₃, CN, SH, S/O/_qR¹⁷, OR¹⁸, COR¹⁸ или CONR¹⁸R”; R¹ е H, алканоил c 2 до 10 въглеродни атома, циклоалкилкарбонил с 5 до 7 въглеродни атома, фенилалканоил със 7 до 10 въглеродни атома, хлоробензоил, метоксибензоил, теноил, И - алкоксикарбонилалканоил, като алкоксигрупата има 1 до 3 въглеродни атома и алканоилът има от 3 до 5 въглеродни атома, алкоксикарбонил с 2

    до 10 въглеродни атома, феноксикарбонил, 1- Q¹ е /ацилокси/алкил, като ацилът има от 1 до 4 въглеродни атома и алкилът има от 2 до 4 въглеродни атома, 1-/алкоксикарбонилокси/ алкил, като алкокси има от 2 до 5 въглеродни 5 о атома и алкилът има от 1 до 4 въглеродни атома, алкил с 1 до 4 въглеродни атома, алкилсулфонил с 1 до 3 въглеродни атома, метилфенилсулфонил или диалкилфосфонат, като всеки от посочените алкили има 1 до 3 въгле- ¹⁰ родни атома; R² е COR⁶, CONR’R’, /С₍-С₆/ алкил, /С₃-С₈/циклоалкил, фенил или моноили дизаместен фенил, като заместителят или заместителите са всеки Cl, F, Вг, /С]-С₆/алкил, /С -С,/алкокси или CF,; 15 N-W. 1 о з^т Qe V-

    нли Q²-д¹ като А е Н, F, Cl, Br, I, CF₃, OR’, S/О/ _pR'°, COOR¹¹, CONR’R¹¹, CN, NO2, COR¹⁰, CH2OR¹¹,OCOR¹⁰, NR’R, N/R’/COR¹¹, ₂5 SOjNR’R¹¹,

    Q2 e или

    I

    В е H, F, Cl, Br, I, CF₃, S/O/,R¹⁴, COOR¹⁵, CONR¹³R^1J, CN, NO2, COR¹⁴, CH2OR^1s, OCOR¹⁴, NR^I3R^1J, N/R^I3/COR^,j или SO2NRⁱ³R¹³; при условие че А и В не могат едновременно да бъдат Н, или А и В, взети заедно, са свързани към един и същи въглероден атом към същия пръстен на Q¹ и означават оксо или когато А не е Н, В има посочените по-горе стойности или е /С1-С₄/алкил; А¹ е F, С1, Вг, I, CF3, OR’, S/O/pR¹⁰, COOR¹¹,CONR’R¹¹, CN, NO2, COR¹⁰, CH2OR^h, OCOR¹⁰, NR’R¹¹, N/R’/ COR¹¹ или SO2NR⁹Rⁿ;

    m, n, p, q u t са всяко нула, едно или две; W u Z са всяко 0, S или NK¹¹; W¹ u W² са всяко 0, S или NR¹⁰, при условие че когато единият от радикалите W¹ u W² е 0, S или 40 nrio, другият е 0 или S; R³, R⁶, R¹⁰, R¹⁴ u R¹⁷ независимо един от друг означават /С,-С4/алкил или фенил; R^S,R‘, R¹¹, R¹⁵ u R” са поотделно и независимо Н, /С^С^алкил или фенил; R⁴, R⁷, R’, R¹³ u R¹⁸ са поотделно и 45 независимо Н или /С^С^алкил; и R¹² е Н, F, Cl, Br, CF3 или /Cj-С,./алкил, характеризиращ се с това, че а/съединение с формулата Q-/CH₂/_n СОС1, в която Q и η имат значенията, определени по-горе, се разтваря в инертен 5θ спрямо реакцията разтворител и бавно се прибавя към разтвор, съдържащ приблизително еквимоларно количество от съединение с формула в която X, Y u R² имат значенията, дефинирани при формула I, и моларен излишък от алкален агент в инертен спрямо реакцията разтворител при около 0°С, като реакционната смес се затопля до около 25°С, подкислява се, за да се получат съединенията с формула I, в която R¹ е Н, или б/съединение с формула в която X u Y имат значения, посочени при формула I, взаимодейства със съединение с формула Q-/CH₂/_n СООН, в която Q и η имат значенията, посочени при формула I, за да се получи съединение с формула в която X, Y, Q и η имат значенията, посочени при формула I, a R¹ е Н, като след това съединението с формула VII се превръща в съответното съединение с формула I, в която R¹ е Н, по известни методи, а когато е желателно да се получат съединения с формула 1, в която R¹ не означава Н, разтвор на съединение с формула I, в която R¹ е Н, и еквимоларно количество триетиламин в инертен спрямо реакцията разтворител при 0°С се обработва с еквимоларно количество плюс слаб излишък от необходимия киселинен хлорид, хлороформиат, оксониева сол или алкилиращ агент и след това реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура или, алтернативно, съединение с формула I, в която R¹ е Н, взаимодейства с трикратен моларен излишък от необходимия α-хлоралкил карбонат, петкратен моларен излишък от натриев йодид и двукратен моларен излишък от безводен калиев карбонат в безводен инертен спрямо реакцията разтворител и реакционната смес се нагрява под обратен хладник, и ако е необходимо, превръщане на съединение с формула I в негова фармацевтичноприемлива сол, като се използват известни методи.
11. 11. Метод съгласно претенция 10, характеризиращ се с това, че Q¹ означава
12. 12. Метод съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че W u W¹ са всяко 0 или S.
13. 13. Метод съгласно всяка от претенциите от 10 до 12, характеризиращ се с това, че X и Υ са всяко Н, F, Cl, NO₂, /C^Cj/алкил или CF₃, a R² е COR‘, CONR’R’ или /С,-С₄/ алкил.
14. 14. Метод съгласно всяка от претенциите от 10 до 13, характеризиращ се с това, че А е Н, F, Cl, Br, CF₃, OR’, CN, NO₂, COR¹⁰, CHjOR“ или N/R’/COR и В е H, F, Cl, Br, CF₃, OR¹³, CN, NO2, COR¹⁴, CH2OR^1j или N/ R¹³/COR¹⁵ или А и В взети заедно, свързани c въглерода на същия пръстен на Q¹ означават оксо или когато А не е Н, В е със стойност, определена във формула I, или /C^Cj/алкил; и А¹ е F.
15. 15. Метод съгласно всяка от претенциите от 10 до 14, характеризиращ се с това, че η е нула или едно.
16. 16. Метод съгласно всяка от претенциите от 10 до 15, характеризиращ се с това, че R¹ е Н.
17. 17. Метод съгласно всяка от претенциите от 10 до 16, характеризиращ се с това, че в /а/ инертният спрямо реакцията разтворител е Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Νдиметилацетамид, N-метилпиролидон или диметилсулфоокис, а алкалният агент е триметиламин, триетиламин, трибутиламин, N-метилморфолин, N-метилпиперидин, пиридин или 4-/М,М-диметиламино/пиридин.
18. 18. Метод за получаване на съединения с формула

    Q' e в която X е Н, F, С1, Вг, /C^Cj/алкил, /С₃-С₈/циклоалкил, NO₂, CF₃, CN, SH, S/0/_mR³, OR⁴, COR⁴ или CONR⁴R⁵; Y е H, F, Cl, Br, /C,-C6 /алкил, /С3-С8/циклоалкил, NO2, CF3, CN, SH, S/0/qR¹⁷, OR¹⁸, COR” или CONR^I8R”; R¹ е H; R²⁰ e COR⁶, CONR⁷R⁸, фенил или моно- или дизаместен фенил, като заместителят или заместителите са всеки Ct, F, Br, /С1-С₆/алкил, /С -СУалкокси или CF ·

    10 3

    Qe

    А е Н, F, Cl, Br, I, CF₃, OR’, S/O/_pR^l°, COOR”, CONR’R”, CN, NO2, COR¹⁰, CH2OR”, OCOR¹⁰, NR’R”, N/R’/COR, SO₂NR’R^H,

    O ·

    В e H, F, Cl, Br, I, CF₃, OR¹³, S/0/,R¹⁴, COOR’⁵, CONR^I3R¹⁵, CN, NO2, COR’⁴, CH2OR’⁵, OCOR¹⁴, NR¹³R¹⁵, N/R¹³/COR¹⁵, или SO2NR^I3R¹⁵; при условие че А и В не могат и двете да бъдат Н, или А и В, взети заедно са свързани към въглерода на същия пръстен на Q¹ и означават оксо, или когато А не е Н, В има стойност, дефинирана във формула I, или е /С,-С4/алкил; А¹ е F, Cl, Br, I, CF3, OR’, S/ 0/pR’°, COOR”, CONR’R”, CN, NO², COR¹⁰, CH2OR”, OCOR¹⁰, NR’R”, N/R’/COR” или SO₂NR’R”;

    35 m, n, p, q u t са всяко нула, едно или две; W u Z са всяко 0, S или NR”; W* u W² са всяко 0, S или NR¹⁰, при условие че когато единият от радикалите от W¹ u W² е 0, S или NR¹⁰, другият е 0 или S; R³, R⁶, R¹⁰, R¹⁴ u R¹⁷ поотделно са /С1-С6/алкил или фенил; R⁵, R⁸, R, R¹⁵ u R” поотделно са Н, /Cj-Cj/алкил или фенил; R⁴, R⁷, R’, R¹³ u R” поотделно са Н или /C^Cj/алкил; и R¹² е Н, F, Cl, Br, CF3 или /Cj-Cj/алкил; характеризиращ се с това, . _ че съединение с формула

    О-(СН₂)_пСООН, в която Q и η са определени във формула I или по-горе, взаимодейства с моларен излишък на 1, Г-карбонилдиимидазол в инертен спрямо реакцията разтворител в инертна атмосфера и полученият продукт взаимодейства със заместен 2-оксиндол с формула в която X, Y u R²⁰ имат значенията, дефинирани по-горе, в присъствието на базичен алкален агент при температура около 0-50°С в инертен спрямо реакцията разтворител и при инертна атмосфера.