BG100485A - Терапевтични средства - Google Patents

Abstract

Съединения с формула, включваща техните фармацевтично приемливи соли и стереоизомери, в която r1 означава н или една от следните групи, по желание заместени с един или повече халоген, циан, хидроксилили амин: с1-6 алкил, с1-6 алкоксил или с1-6 алканоил; r2 и r3 представляват поотделно н или една от следните групи (по избор заместени с един или повече халоген, циан, хидроксил или амин): с1-6 алкил, с1-6 алкоксил, с1-6 алканоил, с1-6 алкилтио, с1-6 алкилсулфинил или с1-6 алкилсулфонил; r4 и r5 поотделно представляват н, с1-6 алкил или r4 и r5 заедно с въглеродния атом, към който саприкрепени, представляват с3-6 циклоалкилиден като всеки алкилили циклоалкилиден, по желание е заместен с един или повече халоген, циан, хидроксил, амин или с1-6алкил; и r6, r7 и r8 поотделно представляват н, халоген, хидроксил, меркапто, циан или една от следните групи (по желание заместени с един или повечехалоген, циан, хидроксил или амин и всеки азотен атом е по избор заместен с един или повече с1-6 алкил): с1-6 алкил, с1-6 алканоил, с1-6 алкоксил, с2-6 алкоксикарбонил, карбоксил, с1-6 алканоилоксил,с1-6 алкилтио, с1-6 алкилсулфинил, с1-6 алкилсулфонил, с1-6 алкилсулфониламин, сулфамоил, карбамоил, с2-6 алкилкарбамоил или с1-6 алканоиламин. Съединенията се прилагат при лечение и/или профилактикана припадъци, нарушения на нервната система като епилепсия, и/или състояния, при коитоима неврологични нарушения като мозъчен удар, мозъчна травма, наранявания по главата и кръвоизлив. И

Description

Настоящото изобретение се отнася за производни на 1,2,4триазол[1,5-а]пиримидини, за фармацевтичните състави, които ги съдържат, за методи за получаването им и за употребата им при лечение и/или профилактика на припадъци, нарушения на нервната система, като епилепсия, и/или състояния, при които има неврологични нарушения, като мозъчен удар, мозъчна травма, наранявания по главата и кръвоизлив.

По-специално, настоящото изобретение предоставя съединения с формула I

която включва техните фармацевтично приемливи соли и техните стереоизомери при което

R1 представлява Н или една от следните групи (по избор заместени с един или повече халоген, циан, хидроксил или амин): Ci-балкил, С-|-балкоксил или Ci-балканоил;

R2 и R3 представляват поотделно Н или една от следните групи (по избор заместени с един или повече халоген, циан, хидроксил или амин): Ci-балкил, Ci-валкоксил, Ci-балканоил, Ci-балкилтио, Ci-балкилсулфинил или Ci-балкилсулфонил;

R4 и R5 поотделно представляват Н, С-|-балкил или R4 и R5 смесени заедно с въглероден атом, към който те са прикрепени представляват Сз-бциклоалкилиден (като всеки алкил или циклоалкилиден е по избор заместен с един или повече халоген, циан, хидроксил, амин или Ci-балкил);

и

R6, R7 и Rs поотделно представляват Н, халоген, хидроксил, меркапто, циан или една от следните групи (по избор заместени с един или повече халоген, циан, хидроксил или амин; и всеки азотен атом е по избор заместен с един или повече Ci-балкил): Ci-балкил, Ci-балканоил, Ci-балкоксил, С2-балкоксикарбонил, карбоксил, Ci-балканоилоксил, Ci-балкилтио, Ci-балкилсулфинил, Ci-балкилсулфонил, Ci-балкилсулфониламин, сулфамоил, карбамоил, С2-балкилкарбамоил или Ci-балканоиламин;

които са полезни при лечение и/или профилактика на припадъци, нарушения на нервната система, като епилепсия, и/или състояния, при които има неврологични нарушения, като мозъчен удар, мозъчна травма, наранявания по главата и кръвоизлив.

Би трябвало да е ясно, че всяка от тук посочените групи, която съдържа верига от три или повече атома, означава група, в която веригата може да бъде права или разклонена. Например, една алкилна група може да съдържа пропил, който включва ппропил и изопропил и бутил, който включва п-бутил, sec-бутил. изобутил и tert-бутил. Общият брой въглеродни атоми тук е означен за определени заместители, например Ci-балкил означава алкилна група, която има от 1 до 6 въглеродни атома. Терминът халоген, както е използван тук, означава флуор, хлор, бром или йод. Терминът по избор заместена, както е използван тук, освен ако не е незабавно следван от списък наа една или повече заместваща група или групи, означава по избор заместена с един или поВече халоген, циан, хидроксил, амин или С-|-балкил. Когато заместителите от фенилния пръстен R6, R7 и R8 са различни от Н, заместителят може да замества всеки Н, прикрепен към въглеродния атом в пръстена, например до три от позициите 2, 3, 4, 5 и/или 6.

Фармацевтично приемливи съединения с формула I или II могат да включват онези съединения, които, ако се вкарат в организма на животно под формата на терапевтично ефективна доза, са не-токсични и/или могат да бъдат свързани с ограничени въздейстия при лекуваното животно, което би било приемливо в светлината на природата на терапията и/или състоянието, което се лекува; и онези съединения, които могат да бъдат съвместими с фармацевтични носители и/или разредители, подходящи за формулирането на фармацевтичните състави от настоящото изобретение, което е описано тук.

Известни са рацемични съединения с формула I, в която:

W**

Ri > R2. R3. R4 u Rs са всичките H;

R5 е метил; и или:

R6 u R7 са и двете H; или:

R6 е 4-хлор u R7 е H или 2-хлор.

Emo защо, настоящото изобретение представя нови съединения с формула II

която включва техните фармацевтично приемливи соли и техните стереоизомери, в която

R1 представлява Н или една от следните групи (по избор заместени с един или повече халоген, циан, хидроксил или амин): С-|-балкил, С-|-балкоксил или С-|-балканоил;

R2 и R3 са поотделно Н или една от следните групи (по избор заместени с един или повече халоген, циан, хидроксил или амин): С-|-балкил, С-|-балкоксил, С-|_валканоил, С-|-балкилтио, С-|. балкилсулфинил или Ci-балкилсулфонил;

R4 и R5 представляват, независимо едно от друго, Н, С-|-балкил или R4 и R5 смесени заедно с въглероден атом, към kodmo те са прикрепени, представляват Сз-бниклоалкилиден (при което всеки алкил или циклоалкилиден е по избор заместен с един или повече халоген, циан, хидроксил, амин или Ci-балкил);

u

R6, R7 u Re са поотделно H, халоген, хидроксил, меркапто, циан или една оот следните групи (по избор заместени с един или повече халоген, циан, хидроксил или амин; като всеки азотен атом е по избор заместен с един или повече Сч-балкил): С-|-балкил, С-|_балканоил, Сч-балкоксил, Сг-балкоксикарбонил, карбоксил, Сч-валканоилоксил, Сч-балкилтио, СИ-валкилсулфинил, С-|-балкилсулфонил, Сч-валкилсулфониламин, сулфамоил, карбамоил, С2-балкилкарбамоил или Сч-балканоиламин;

при условие, че ако

Rl, R2, R3, Ид и Rs са всичките Н;

R5 е метил; и или:

R6 и R7 са и двете Н; или:

R6 е 4-хлор и R7 е Н или 2-хлор;

то съединението с формула II не е рацемат.

Предпочитани съединения с формула I или II са онези, при които:

Rl, R2. R3. R4 и R5 потделно представляват Н или Сч-далкил; и

R6, R7 и Rs поотделно представляват Н, халоген, циан или една от следните групи (по избор заместени с един или повече халоген): Сч-далкил, Сч-далкоксил, Сч-далканоил, Сч-далкилтио, Сч-далкилсулфинил или Сч-далкилсулфонил.

Особено предпочитани съединения с формула I или II са онези, при които:

R4, R2 и R3 представляват независимо един от друг Н или метил; Рд и R5 представляват поотделно Н, метил или етил;

и

R6, R7 u Rs поотделно представляват H, флуор, хлор, бром, циан, трифлуорметил, метоксил, трифлуорметоксил, ацетил, метилтио, етилтио, метилсулфинил или метилсулфонил.

Специфични съединения с формула I или II са:7-[ 1 -(4-флуорфенокси)етил]-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин;

7-[1 -(4-хлорфенокси)етил]-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин;

7-[ 1 -(4-бромфенокси)етил]-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин;

7-[1 -(4-цианфенокси)етил]-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин;

7-[1 -(4-трифлуорметилфенокси)етил]-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин;

7-[1 -(4-метоксифенокси)етил]-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин;

7-[1 -(4-трифлуорметоксифенокси)етил]-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин;

7-[ 1 -(4-ацетилфенокси)етил]-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин;

7-{ 1 -[4-(метилтио)фенокси]етил}-1,2,4-триазол[ 1,5-а]пиримидин;

7-[ 1 -(4-метилсулфинилфенокси)етил]-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин;

7-[1 -(4-метилсулфонилфенокси)етил]-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин;

7-{ 1 -[4-(етилтио)фенокси]етил}-1,2,4-[триазол]пиримидин;

7-[1 -(3-хлорфенокси)етил]-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин;

7-[1 -(2,4-дифлуорфенокси(етил]-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин;

7-[1 -(2,4-дихлорфенокси)етил]1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин;

7-[1 -(3,4-дихлорфенокси)етил]-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин;

7-[ 1 -(2-хлор-4-флуорфенокси)етил]-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин;

7-[1 -(4-хлорфенокси)етил]-2-метил-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин; 7-(4-хлорфеноксиметил)-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин;

7-[1 -(4-хлорфенокси)-1 -метилетил]-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин; и 7-[1 -(4-хлорфенокси)пропил]1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин.

Специфични примери на стереоизомери с формула I или II са:7

(+)-7-(1 -(4-флуорхенокси)етил]-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин; (-)-7-(1 -(4-флуорфенокси)втил]-1,2,4-триазол(1,5-а]пиримидин; (+)-7-(1 -(4-хлорфенокси)етил]-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин; и (-)-7-(1 -(4-хлорфенокси)етил]-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин.

Някои съединения с формула I или II могат да образуват соли с формула I или II с органични или неорганични киселини и/или основи. Както е посочено по-горе, споменатите тук съединения с формула I или II включват всички соли с формула I или II, които са фармацевтично приемливи.

Особено подходящи соли с формула I или II, които са фармацевтично приемливи са онези, които могат да бъдат образувани от киселини и, например, Включват соли на неорганични киселини (например, соли на солната, бромоводородната, йодоводородната, азотната, сярната и/или фосфорната киселини), соли на органични киселини (например, соли на малеиновата, оцетната, лимонената, фумаратната, тартарната, сукцинатната, бензоената, памоената, палмитената, метил-сярната и/или додеканоената киселини) и/или соли на кисели аминокиселини (например, соли на глутаминови киселини). Такива соли включват всички фармацевтично приемливи соли, образувани от многовалентни киселини (например, бикарбонатна и/или ортофосфатна сол).

Ще бъде оценено, че такива соли с формула I или II, при условие, че те са фармацевтично приемливи, могат да бъдат използвани за лечение вместо съответните съединения с формула I или II. Такива соли могат да бъдат получени посредством реагиране, по конвенционален начин на

съответните съединения с формула I или II с подходяща киселина или основа.

Определени съединения с формула I или II могат да съществуват в повече от една физична форма (например, различни кристални форми) и настоящото изобретение включва всяка физична форма (например, всяка кристална форма) на съединения с формула I или II и техните смеси.

Някои съединения с формула I или II могат също да съществуват във вид на солвати (например, хидрати) и настоящото изобретение включва всеки солват на съединения с формула I или II и техните смеси. Степента на разтваряне може да бъде не-стоихиометрична. Ако разтворителят е вода хидратът може да бъде, например, полухидрат, монохидрат или дихидрат.

Специалистите от областта ще оценят, че някои съединения с формула I или II могат да съдържат един или повече кирални центъра и да съществуват в различни оптично активни форми. Така, например, съединения с формула I или II, където R4 и R5 са различни, съдържат кирален център при асиметрично заместения въглероден атом. Когато съединение с формула I или II съдържа един кирален център, то може да съществува в две енантиомерни форми. Настоящото изобретение включва всеки енантиомер на съединения с формула I или II и техните смеси.

Енантиомерите могат да бъдат получени чрез методиките, които са известни на специалистите от областта. Такива методики обикновено включват едно или повече, от което и да е от следните:

превръщане чрез образуване на диастереоизомерни соли или комплекси, които могат да бъдат разделени, например, чрез кристализация;

образуване на диастереоизомерни производни или комплекси, които могат да бъдат разделени (например, чрез кристализация, газово-течна или течна хроматография), следвана от освобождаване на желания енантиомер от отделениото производно;

селективно получаване на производни от един енантиомер посредством реакция с енантиомер-специфичен реагент (например, ензимна естерификация, окисляване или редукция), следвана от отделяне на модифицирания и немодифициран енантиомери;

използването на газомо-течна или течна хроматография в кирална среда (например върху кирална подложка, като силикагел със свързана кирална лиганда и/или в присъствието на кирален разтворител);

асиметричен синтез на конкретен енантиомер с помощта на оптично активни реагенти, субстрати, катализатори, разтворите/\и и/или ензимни процеси; и асиметрично преобразуване на един енантиомер в друг.

Когато съединения с формула I или II съдържат повече от един кирален център те могат да съществуват в диастереоизомерни форми. Диастереоизомерите могат да бъдат разделени, съгласно методиките, които са известни на специалистите от областта, например чрез хроматография или кристализация и отделните енантиомери вътре в диастереоизомерите могат да бъдат отделени, както е посочено по-горе. Настоящото изобретение включва всеки диастереоизомер на съединения с формула I или II и техните смеси.

Ще бъде оценен и фактът, че когато активната половина се преобразува чрез описаната по-горе разделителна методика, може да се наложи извършването на още една стъпка, а именно преобразуването на преобразувания продукт обратно в активна половина.

Някои съединения с формула I или II могат да съществуват в различни тавтомерни форми или като различни геометрични изомери и настоящото изобретение включва всеки тавтомер и/или геометричен изомер на съединения с формула I или II и техните смеси.

Определени съединения с формула I или II могат да съществуват в различни стабилни структурни форми, които могат да бъдат разделими. Например, ако R3, R4 и/или R5 са големи групи, то може да съществува ограничена ротация за една или повече отделни връзки в резултат на етеричното (пространственото) непреодолимо препятствие или, ако R4 и R5 и въглеродният атом, към който те са прикрепени, представляват циклоалкилиден, пръстенът може да съществува в повече от една стабилна структура. Усукващата асиметрия в резултат на ограничената ротация за асиметрична единчина връзка, например поради етерично непреодолимо препятствие или напрежение в пръстена, може да позволи отделянето на различни структури. Настоящото изобретение включва всеки структурен (конформационен) изомер на съединения с формула I или II и техните смеси.

Някои съединения с формула I или II могат да съществуват 8 цвитерйонена (йон, който има и положителен и отрицателен заряд) форма и настоящото изобретение включва всяка цвитерйонена форма на съединения с формула I или II и техните смеси.

Настоящото изобретение се отнася също за фармацевтични състави, включващи терапевтично ефективно количество от съединение с формула I или II заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител. Такива фармацевтични състави могат да бъдат използвани за лечение и/или профилактика на заболяванията, нарушенията и/или състоянията, описани тук.

За предпочитане, фармацевтични състави от настоящото изобретение включВат предпочитаните и/или особено предпочитаните съединения с формула I или II, описани тук. Конкретни съединения, които могат да бъдат включени във фармацевтично приемливите състави на настоящото изобретение са съединенията, които са дадени като пример тук.

Употребяваният тук термин активно съединение” означава едно или повече съединения с формула I или II и техните смеси.

При терапевтична употреба активното съединение може да бъде назначавано за приемане орално, ректално, вътрешно или външно. Така, терапевтичните състави на настоящото изобретение могапп да приемат формата на всеки от известните фармацевтични състави за подобни начини на назначаване. Съставите могат да бъдат формулирани по начин, известен на специалистите от областта, така че да се постигне контролирано освобождаване, например бързо

освобождаване или продължително освобождаване, на активното съединения, фармацевтично приемливите носители, които са подходящи за употреба при подобни състави, са добре известни в областта на фармакологията. Съставите могат да съдържат от около 0.1 тегловни процента до около 99 тегловни процента астивно съединение и обикновено се получават във вид на единична дозировка. За предпчитане, единичната доза активно съединение е от около 1 мг до около 1000 мг. Ексципиентите, които се използват за получаването на тези състави, са ексципиентите известни в областта на фармакологията.

За предпочитане, състави от настоящото изобретение се назначават за приемане през устата във вид на известните фармацевтични форми за подобно назначаване. Дозировъчни форми, които са подходящи за орално приемане могат да включват таблетки, хапчета, капсули, каплети, гранули, прахове, еликсири, сиропи, разтвори и/или суспензии (например във водна и/или маслена среда).

Твърдите дозировъчни форми за приемане през устата, например таблетките, могат да бъдат получени чрез смесване на активното съединение с един или повече от следните ингредиенти и/или техните смеси:

инертни разредители (например лактоза, захар на прах, фармацевтично нишесте, каолин, манитол, калциев фосфат и/или калциев сулфат);

дезинтегриращи средства (например царевично нишесте, метилцелулоза, агар, бентонит, целулоза, дървесни продукти, алгинова киселина, гуарова смола, цитрусова пулпа, карбоксиметилцелулоза и/или натриев лаурилсулфат);

смазващи средства (лубриканти, например, магнезиев стеарат, борова киселина, натриев бензоат, натриев ацетат, натриев хлорид, левцин и/или полиетиленгликол);

свързващи средства (например, нишесте, желатин, захари [такива като сукроза, моласа и/или лактоза], и/или естествени и/или синтетични смоли [такива като акация, натриев алгинат, екстракт от ирландски мъх, карбоксиметилцелулоза, метилцелулоза, етилцелулоза, полиетиленгликол, восъци, микрокристална целулоза и/или поливинилпиролидон]);

оцветяващи средства (например, конвенционални фармацевтично приемливи бои);

подслаждащи и/или ароматизиращи средства;

консерванти;

една или повече фармацевтично приемлива двойка или двойки (например, онези, които съъдържат киселина и карбонат и/или бикарбонатна сол), които шупват, като по този начин спомагат за разтварянето, когато твърдата дозиромъчна форма се постави във вода; и други ингредиенти по избор, които, както е известно в областта, позволяват получаването на дозировъчни форми за приемане през устата посредством известни методики, като таблетирането.

Твърди дозировъчни форми за приемане през устата могат да бъдат формулирани по начин, известен на специалистите от областта, така че да се постигне едно постоянно освобождаване на активното съединение. С ентерично покритие, твърдите дозировъчни форми за приемане през устата, включващи състави от настоящото изобретение, могат да

бъдат благоприятни и да имат определени преимущества в зависимост от природата на активното съединение. Различни материали, например, шеллак и/или захар могат да се използват за покрития, или за да се модифицира по друг начин физичната форма на дозировъчната форма за приемане през устата. Например, таблетки или хапчета могат, ако е необходимо, да имат ентерично покритие, направено посредством известните за целта методики, например, чрез използването на целулозен ацетатфталат и/или хидроксипропилметилцелулозен фталат.

Капсули и/или каплети (например, твърди или меки желатинови капсули), съдържащи активното съединение (със или без добавени ексципиенти, като мастно масло), могат да бъдат получени чрез конвенционалните методики и, ако е необходимо, да им бъде направено ентерично покритие, съгласно познатата методика. Съдържанието на капсулата и/или каплетата може да бъде формулирано с помощта на познатите методики, за да се постигне постоянно и непрекъснато освобождаване на активното съединение.

Течните дозировъчни форми за приемане през устата, които включват състави от настояшото изобретение, могат да бъдат елексири, суспензии и/или сиропи (например, водни суспензии, съдържащи активното съедиение във водна среда в присъствието на не-токсично суспендиращо средство [като например, натриева карбоксиметилцелулоза] и/или маслени суспензии, съдържащи активното съединение в подходящо растително масло [като например, арахисово масро и/или слънчогледово масло]). Течните дозировъчни форми за приемане през устата могат да включват също едно или повече подслаждащо кредство, ароматизиращо средство, консерванти и/или техните смеси.

Активното съединение може да бъъде формулирано в гранули и/или прахове със или без добавъчни ексципиенти. Гранулите и/или праховете могат да бъдат непосредствено приемани от пациента или те могат да бъдат подадени към подходящ течен носител (например, вода) преди приемането. Гранулите и/или праховете могат да съдържат дезинтегриращи средства (например, фармацевтично приемлива шупваща двойка, образувана от киселина и карбонат и/или бикарбонатна сол), за да се улесни диспергирането в течната среда.

За предпочитане, всяка от горепосочените дозировъчни форми за приемане през устата може да съдържа от около 1 мг до около 1000 мг, още по-добре от около 5 мг до около 500 мг (например, 10 мг, 50 мг, 100 мг, 200 мг или 400 мг) от активното съединение.

Състави от настоящото изобретение могат да бъдат назначавани за ректално приемане в познатите фармацевтични форми за подобно приемане (например, супозитории с твърда мазнина, полу-синтетичен глицерид, какаово масло и/или полиетиленгликолова основа).

Състави от настоящото изобретение могат също да бъдат назначавани за вътрешно приемане (например, венозни инжекции) в познатите фармацевтични форми за подобно приемане (например, стерилни суспензии във водна и/или маслена среда и/или стерилни разтвори в подходящ разтворител).

фармацевтични състави от настоящото изобретение могат да бъдат назначавани за външно приемане, при което съставите съдържаг матрица, в която активното съединение се диспергира така, че активното съединение се поставя в контакт с кожата, с оглед съединението да се приме трансдермално. Количеството активно съединение, включено във формулировка за ваншно приемане, трябва да бъде такова, че за бъде осигурено едно терапевтично ефективното количество от активното съединение по време на периода през който формулировката за външно приемане ще престои върху кожата.

Подходящ трансдермален състав може да бъде получен чрез смесване или диспергиране на активното съединение в носител за външно поставяне, заедно с потенциален трансдермален ускорител, като диметил сулфоокис и/или пропиленгликол. Носител за външно приемане може да бъде на основата на фармацевтично приемлива пяна, паста, мехлем, лосион, крем, унгвент, емулсия и/или гел; и/или състав, подходящ за прилагане във вид на спрей. Носителите за външно приемане могат да включват също и средства, които осигуряват външното приемане, като пластир, лапа, превръзка и/или импрегниран бандаж.

*

Подходящ крем може да бъде получен посредством включването на активното съединение във вазелин и/или лек течен парафин, който след това се диспергира във водна среда с помощта на повърхностно активни вещества. Унгвент може да бъде получен посредством смесването на активното съединение с минерално масло, вазелин и/или восък (като парафинов восък и/или пчелен восък). Гел може да бъде получен посредством смесването на активното съединение с желиращо средство (например, обработен с основа Carbomer ВР) в присъствието на

вода. Прозрачният гел може да съдържа пречистващо средство (например, денатуриран алкохол [като денатуриран етанол]).

За предпочитане, фармацевтичните състави от настоящото изобретение за външна употреба могат също да включват сгъстяващо средство и/или могат освен това да съдържат регулиращо pH средство, което е съвместимо с активното съединение. За предпочитане, наличното pH регулиращо средство е в количество, което е достатъчно да активира сгъстяващото средство, ако то присъства, и което ще поддържа pH на състава в едни фармацевтично и козметично приемливи граници, което няма да причини увреждания на кожата. По благоприятно е pH на състава да е от около 5.0 до около 9.0.

Ако фармацевтичният състав от настоящото изобретение е предназначен за външно приемане и е във вид на емулсия, то такава емулсия може да бъде или емулсия във вид на масло-въввода или вода-във-масло. Маслената фаза на такава емулсия може да съдържа един или повече от следните ингредиенти: въглеводородни масла, восъци, естествени масла, силиконови масла, мастни кисели естери, мастни алкохоли и/или техните смеси, фармацевтичните състави от настоящото изобретение, които са във вид на емулсии могат да бъдат получени с помощта на емулгатор или смес от емулгатори за употреба при вода-във-масло или масло-във-вода емулсиите и са приемливи за употреба при фармацевтичните състави за външно приложение. Такива емулгатори могат да включват всеки подходящ емулгатор или емулгатори, които са добре познати на специалистите от областта и/или техните смеси.

Когато фармацевтичният състав от настоящото изобретение за външно приложение не е емулсия, все така могат да присъстват емулгиращо средство или сурфактант в качеството на повърхностно активно средство, за да съдействат за постигането на по-голямо терапевтично действие на фармацевтичния състав, когато той се прилага външно.

фармацевтичните състави за външно приложение от настоящото изобретение могат освен това да съдържат и друг компонент или компоненти, които са добре познати на специалистите от областта, например: емулсионни стабилизатори, емулсионни стабилизиращи соли, успокояващи средства, омекотяващи средства, овлажнянащи средства, средства за образуване на филм, парфюми, консерванти, оцветители и/или техните смеси.

Активното съединение може също така да бъде прилагано посредством непрекъснато вливане от външен източник (например, чрез венозно преливане) или от източник на активното съединение, който е поставен в тялото. Вътрешните източници включват имплантирани резервоари, които съдържат активното съединение, което трябва да бъде вкарано в организма и които осигуряват непрекъснатото освобождаване на активното съединение (например, чрез осмоза), или импланти. Имплантите могат да бъдат течни, като суспензии или разтвори във фармацевтично приемлив разтворител на активното съединение, което трябва да бъде прелято (например, във вид на много умерено водоразтворимо производно, като додеканоатна сол и/или естер в масло). Имплантите могат също така да бъдат тбърди, във вид на имплантирана подложка (например, синтетична смола и/или восъчен материал) за активното съединение, което трябвя да бъде вкарано. Подложката може да бъде едно отделно тяло, съдържащо цялото количество активно съединение, или серия от няколко тела, всяко от които съдържа част от активното съединение, което трябва да бъде доставено в организма. Количеството активно съединение, което присъства във вътрешния източник, трябва да бъде такова, че да осигурява доставянето на едно терапевтично ефективно количество от активното съединение за един дълъг период от време.

При някои формулировки може да бъде благоприятно използването на активното съединение, или на фармацевтичен състав, съдържащ активното съединение, във вид на частици с много малък размер, например, като получените при смилане с флуидизиращ слой.

При описаните тук състави на настоящото изобретение, активното съединение може, ако е необходимо, да бъде свързано с други съвместими фармакологично активни ингрдиенти.

Един аспект от настоящото изобретение включва употребата на активното съединение и/или фармацевтичен състав или състави, съдържащи едно терапевтично ефективно количество от активното съединение, 8 една методика за лечение на животни. Използваният тук термин животно трябва да се разбира, като включващ и човешките същества. Предпочитани пациенти за описаното тук лечение включват млекопитаещи, най-вече човека.

Съединенията с формула I или II са предназначени за терапевтично приложение като медикаменти за лечението, профилактиката и/или прекратяването на нервни припадъци, нарушения на нервната система, като епилепсия, и/или състояния, при които има неврологични увреждания, като удар, мозъчна травма, наранявания по главата и кръвоизливи. Терапевтичното действие на съединенията, отговарящи на формула I, се демонстрира посредством различни фармакологични тестове in vivo със стандартни лабораторни животни. Подобни тестове включват и такива тестове за анти-конвулсна дейност при мишките, като описаните по-долу.

Ще се оцени фактът, че тук използваният термин терапия включва употребата на активното съединение и един или повече фармацевтични състави, съдържащи едно терапевтично ефективно количество активно съединение, както за лечение, така и за профилактика. Например, в настоящото изобретение профилактичната употреба на активното съединение включва предотвратяване на атака от припадъци и/или неврологични нарушения, като епилепсия, и/или употребата му като неврозащитно средство за защита срещу състояния, при които има неврологични увреждания, като удар, мозъчна травма, наранявания по главата и кръвоизлив при животните, включително и човека.

Съответно, един друг аспект от настоящото изобретение осигурява метод за лечение и/или профилактика на припадъци, неврологични нарушения, като епилепсия и състояния, при които има неврологични увреждания, като удар, мозъчна травма, наранявания по главата и кръвоизлив при животните, включително и човека, който метод включва предписване на нуждаещия се от подобно лечение пациент на едно терапевтично ефективно количество активто съединение и/или един или повече фармацевтични състави, съдържащи терапевтично количество активно съединение.

Тъй като понастоящем точният механизъм на действие на активното съединение не е известен, смята се че фармакологичната дейност на активното съединение при посочените тук състояния може да възниква от способността да възбужда трансмисия на невропредавателя гамаамино бутиринова киселина (GABA-A) и/или от способността да активира каналите с калиев йон (К⁺) в невроните. Ето защо, един друг аспект от настоящото изобретение включва метод за лечение, съгласно описанието тук, при който метод активното съединение е средство за предизвикване на GABA-A предаване и/или активатор на невронните К⁺ канали. Настоящото изобретение, обаче, не трябва да се разглежда като ограничено в рамките на активното съединение, което има такава фармакологична дейност.

Докато точното количество активно съединение, което се назначава съгласно терапевтичните методи, очертани по-горе, зависи от редица фактори (например, степента на заболяване, възрастта на пациента и/или неговата медицинска история) и е винаги в рамките на професионалната преценка на лекуващият фармаколог, лекар ивили ветеринар, то една подходяща за назначаване при хората дневна доза от активното съединение е по принцип от около 1 мг до около 1 000 мг, обикновено от около 5 мг до около 500 мг, давана наведнъж като единична доза или

разделена на по-малки дози давани наведнъж или неколкократно през деня. За предпочитане е приемането през устата.

Активното съединение може да бъде използвано при допълваща терапия с едно или повече други съединения, които помагат при лечение и/или профилактика на припадъци, нарушения на нервната система, като епилепсия и/или състояния при които е налице неврологично нарушение, като удар, мозъчна травма, наранявания по главата и кръвоизлив при животните, включително и човека. Активното съединение и/или един или повече фармацевтични състави, съдържащи едно терапевтично ефективно количество от активното съединение, могат да бъдат използвани за осигуряването на местно и/или систематично терапевтично въздействие.

Един друг аспект от настоящото изобретение осигурява използването на активното съединение при получаването на медикамент. За предпочитане, медикаментът се прилага при лечение и/или профилактика на припадъци, нарушения на нервната система, като епилепсия и/или състояния при които е налице неврологично нарушение, като удар, мозъчна травма, наранявания по главата и кръвоизлив при животните, включително и човека.

Следва описание на методи за получаването на съединения с формула I или II. Тези методи са още един аспект на настоящото изобретение.

Съединения с формула I или II могат да бъдат получени посредством реакция на съединения с формула III

HN—N

H2N N Ri със съединения c формула IV

IV където Y е подходяща напускаща група, например Cl, -N(Me)2 или

алкоксил.

Съединения с формула I или II могат да бъдат получени посредством реакция на съединения с формула V

където Z е подходяща напускаща група, например бром или хлор, с аниони от формула VI

VI

Съединения с формула IV, където Y е -N(Me)2, могат да бъдат получени посредством реакция на съединения с формула VII

R4

—С—С—CH2R3

VII със съединения с формула VIII

VIII където Rg и R-ц) са поотделно Сч-валкил, или ако R2 е Н, със

Gold’s reagent, който е съединение с формула Me2NCH=NCH=NMe2CI.

Съединения с формула V могат да бъдат получени посредством реакция на съединения с формула III със съединения с формула IX

R₄

I

Z— С—С—С—С-Y

I II I I

R5 О R3 R2 »·

IX

Съединения с формула IX, където Y е -N(Me)2 бъдат получени посредством реакция на съединения ZCR4R5COCH2R3 със съединения с формула VIII, или ако R2 е Н, могат да с формула със Gold’s reagent.

Съединения с формула V, в която Z е халоген, могат да бъдат получени посредством реакцията на съединения с формула X

с халогениращо средство, например, N-бромсукцинимид.

Съединения с формула X могат да бъдат получени посредством реакцията на съединения с формула III със съединения с формула XI

R4 н—С—С—с=с—Υ XI

I il I I R5 о R3 R2

Съединения с формула XI, в която Y е -N(Me)2, могат да бъдат получени посредством реакцията на съединения с формула CHR4R5COCH2R3 със съединения с формула VIII, или ако R2 е Н, със реагента на Голд.

Съединения с формула X, в която Ri е различно от Н, могат да бъдат получени посредством реакцията на съединения с формула XII

Н

R4—С—R5

XII със съединения с формула R1CN---O, при което се образува междинен продукт, който междинен продукт се циклизира с помощта на подходящ кисел катализатор.

Съединения с формула X могат да бъдат получени посредством реакция на съединения с формула XIII

XIII с карбонови киселини с формула R1CO2H или съединения с формула RiC(ORn)3, в която R-ц е метил или етил.

Съединения с формула X, в която R3 е Н, могат да бъдат получени посредством декарбонизиращи киселини с формула XIV

kiv с помощта на, например, нагряване и/или подходящ кисел катализатор.

Съединения с формула XIV могат да бъдат получени посредством хидролизиращи естери с формула XV

XV

Η

I

която R12 θ по избор заместен алкил или по избор заместен арил.

Съединения с формула XV могат да бъдат получени посредством реакцията на съединения с формула III със

съединения с формула XVI

R4 С=О

I ι

Н—С—С—С—С—Y

Ь R2

XVI

Съединения с формула Y е -N(Me)2 могат да бъдат получени посредством реакция на съединения с формула CHR4R5COCHR3CO2R12 със съединения с формула VIII, или ако R2

е Н, със реагента на Голд.

Съединения с формула I или II могат да се получат посредством свързване на алкохоли с формула XVII

ОН

XVII с феноли с формула XVIII

XVIII присъствието на свързващо средство, което, например, в реакцията Мицунобу е диетилазодикарбоксилат с трифенилфосфин.

Ако R4 и R5 са различни, стереоспецифичната реакция

Мицунобу осигурява път до единичните енантиомери на съединения с формула I или II.

Съединения с формула V, в която Z е халоген, могат да бъдат получени посредством реакция на алкохоли с формула XVII с халогениращо средство, например тионил хлорид; или трифенилфосфин с бром.

Алкохоли с формула XVII, в която R5 е Н, могат да бъдат получени посредством редукция на съединения с формула XIX

О

с редукциращ агент, например натриев борхидрид, или по избор с кирален редукциращ агент, за да се получат отделни енантиомери на алкохоли с формула XVII.

Съединения с формула XIX могат да бъдат получени с помощта на рацепващ агент, за да се разцепят съединения с формула XX

XX в която Li и 1_2 са алкоксил и алкилтио; или заедно с въглеродния атом, към който те са прикрепени, представляват диоксоланов, диоксанов, дитиоланов или дитианов пръстен. Например, когато съединения с формула XX са дитиолани или дитиани, разцепващият агент може да бъде сребърен нитрат с Nхлорсукцинимид; или цериев амониев нитрат. Когато Ц и I-2 са и двете метоксил, разцепващият агент може да бъде подходяща йонообменна смола AmberlistO, която се осигурява на пазара от Aldrich Chemicals.

Съединения с формула X, в която R5 е Н, могат да бъдат получени посредством редукциране на съединения с формула XIX.

Съединения с формула XX могат да бъдат получени посредством реагиране на съединения с формула III със съединения с формула XXI r₄—C—С—С=-С—Y I IH I 1_2 о R3 R2

XXI

Съединения с формула XXI, 6 която Y е -N(Me)2, могат да бъдат получени посредством реакция на съединения с формула

XXII

L1 r₄_С—С—CH2R3 II

L2 О

XXII със съединения с формула VIII, или ако R2 е Н, с реагента на Голд.

Алкохоли с формула XVII могат да бъдат получени посредством реакция на съединения с формула V с хидроокисни йони, например, с помощта на подходяща основа.

Алкохоли с формула XVII могат да бъдат получени с помощта на хидролизиращи съединения с формула XXIII О

II

О—С—R-| 3

R4—С—R5

XXIII в която R-|3 е по избор заместен алкил или по избор заместен арил с, например, калиев карбонат. Хидролизата може да бъде осъществена в условия, при които се постига получаването на отделни енантиомери на алкохоли с формула XVII, например с помощта на съответен хидролитичен ензим.

Съединения с формула XXIII могат да бъдат получени посредством реакция на съединения с формула V с карбоксилатни аниони с формула R13CO2·, която може да бъде всяка ацилатна група (например, ацетат или бензоат); и може също да бъде кирална група (например, манделат [PhCH(0H)C02‘])· Ако се използват отделни енантиомери на R13CO2· за получаването на съединения с формула XXIII, в която R4 и R5 са различни, могат да бъдат образувани смеси на диастереометрични естери, които могат да бъдат разделени (например, чрез селективна рекристализация) и желаните диастереозиомери да бъдат хидролизирани, за да се постигне получаването на отделни енантиомери на алкохоли с формула XVII.

Съединения с формула XXIII могат да бъдат получени посредством реакция на съединения с формула XVII с карбонови киселини с формула R13CO2H в присъствието на свързващо средство, например дициклохексилкарбодиимид; или трифенилфосфин с диетилазодикарбоксилат.

Съединения с формула XXIII могат да бъдат получени посредством реакция на съединения с формула III със съединения с формула XXIV

ОR4

III

R1 з—С-О—е—С—с=с—YXXIV

I II ι I R5 О R3 R2

Съединения с формула XXIV, в която Y е -N(Me)2, могат да бъдат получени посредством реакцията на съединения с формула XXV

ОR4

III

R13—С—0—С—С—CH2R3XXV

I II R5 О със съединения с формула VIII, или ако R2 е Н, с реагента на Голд.

Съединения с формула XXV могат да бъдат получени посредством реакция на съединения с формула XXVI

XXVI с аниони с формула R13CO2·.

Съединения с формула I или II, 8 които Ri е различно от Н, могат да бъдат получени посредством реакцията на съединения с формула XXVII

XXVII със съединения с формула R-|CN--O, при което се образува междинен продукт, който междинен продукт се циклира с • помощта на подходящ кисел катализатор.

Съединения с формула I или II, където поне едно от Re, R7 и/или Rs е избрано от алкилсулфинил и алкилсулфонил, могат да бъдат получени посредством окисляване на съединения с формула I или II, където R6, R7 и/или Rs са алкилтио, с помощта на, например, пероцетна киселина или 3-хлорпербензоена киселина.

Съединения с формула I или II, където R3 е Н, могат да бъдат получени с помощта на декарбоксилиращи киселини с формула XXVIII

XXVIII

с помощта на, например, нагряване и/или подходящ кисел катализатор.

Ако R4 и R5 са различни това осигурява пътища до отделни енантиомери на съединения с формула I или II.

Съединения с формула XXVIII могат да бъдат получени посредством хидролизиране на естери с формула XXIX

в която R-|4 е по избор заместен алкил или по избор заместен арил.

Съединения с формула XXIX могат да бъдат получени посредством реакцията на съединения с формула III със съединения с формула XXX

Съединения с формула XXX могат да бъдат получени посредством реакция на съединения с формула VIII със съединения с формула XXXI

XXXI

Съединения с формула I или II, където R3 е Н могат да бъдат получени посредством редукциране на съединения с формула XXXII

XXXII в която W е подходяща напускаща група, например халоген, с помощта на редукциращо средство. Ако W е халоген, редукциращият агент може да бъде, например, водород, по избор в присъствието на катализатор, например, паладий.

Ако R4 и R5 са различни, това осигурява пътища до отделни енантиомери на съединения с формула I или II.

Съединения с формула XXXII, в която W е халоген, могат да бъдат получени посредством реакция на съединения с формула XXXII, в която W е хидроксил, с халогениращо средство, например, фосфорилхлорид.

Съединения с формула XXXII, в която R3 е Н и W е хидроксил, могат да бъдат получени посредством реакция на съединения с формула III със съединения с формула XXXI.

Противоконвулсното действие на съединенията с формула I или II се демонстрира от следните фармакологични тестове.

Първият тест е посветен на способността на съединение с формула I или II да противодейства на миоклонни припадъци/гърчове, предизвикани при мишки посредством вкарване на (+)- бикукулин /1/. Бикукулинът, селективен гамаамино бутириново кисел-А (GABA-A) рецепторен антагонист, предизвиква характерен конвулсивен синдром, когато се вкарва венозно. Синдромът може да бъде предотвратен с противоепилептични лекарства, които са известни с това, че възбуждат GABA невро-предаване. По-нататък този тест ще се нарича BICM.

При опитите BICM се използват групи от женски мишки с тегло в границите на 25 до 30 грама. Два часа преди началото на опита се спира храненето на мишките, но те продължават да имат свободен достъп до вода. Мишките се разделят на дВе групи, на контролна група и на опитна група, която ще бъде обработвана със съединения с формула I или II. Контролната група получава доза за приемане през устата от 10 мл/кг на носител от 1% воден разтвор на метилцелулоза. Опитната група получава през устата съединение с формула I или II, суспендирано в същото количество носител от метилцелулоза, при дозировка или от 100 мг/кг за първоначалния експеримент или, ако има достатъчно количество от съединението, при дозировка в такива граници, при които да се определи ED50 (виж по-долу). Един час след даването на всички лекарства, във вената на опашката на всички мишки и от двете групи се вкарва венозно (+) - бикукулин, при дозировка 0.55 мг/кг. Такава доза (+) бикукулин по принцип предизвиква гърч при мишките.

По време на следващите две минути се наблюдават и двете групи мишки, като се отбелязва броят на мишките във всяка група, които имат конвулсии, като по този начин се определя процента на мишките в опитната група, в която гърчовете са подтиснати. Колкото по-голяма е противоконвулсното действие на съединението с формула I или II, толкова по-голям е процента, отбелязан при BICM експеримента. Ако има резултати за повече от една дозировка, тогава стойността за дозировката подтискаща/задържаща припадъка при 50% от мишките (ED50) се изчислява от регресионна праволинейна графика за процента на мишките, при които припадъците са подтиснати срещу вкараната доза съединение с формула I или II.

Вторият експеримент за противоконвулсното въздействие е свързан с наблюдения на способността на съединение с формула I или II да подтиска припадъците при мишките, предизвикани от максимален електрощок. Тук този експеримент се нарича ’MESM.

При експериментите MESM, групите, състоящи се от мъжки мишки с тегло в рамките на 25 до 30 грама имат свободен достъп до храна и вода до започването на експеримента. Мишките се разделят на две групи, контролна група и опитна група, на която се дава съединение с формула I или II. Контролната група получава през устата доза от 10 мл/кг от носителя, който е 1% воден разтвор на метилцелулоза. Опитната група получава през устата съединение с формула I или II, суспендирано в същата доза носител от метилцелулоза, при доза или 100 мг/кг за първоначлния експеримент, или, ако има достатъчно количество от съединението, в рамките на дози, които да определят ED50 (виж по-долу). Един час след приемането на лекарствата на всички мишки и от двете групи през електроди, прикрепени към ушите и намокрени с физиологичен разтвор, се прави електрошок с продължителност 1.0 секунда. Електрошокът има интензитет от 99 mA, честота 50 Hz и разстояние между импулсите 0.4 ms. По принцип се предполага, че подобен шок предизвиква гърч при мишките.

По време на следващите две минути мишките във всяка група се наблюдават, като се отбелязва броя на мишките от всяка група, при които се наблюдава увеличаване свиването на мускулите на задните крайници, като по този начин се определя процентът на мишките, при които гърчовете са подтиснати.

I

Колкото по-голямо е антиколвунсното действие на съединението с формула I или II, толкова по-висок е отбелязаният процент при експперимента MESM.

Ако има резултати за повече от една доза, тогава стойността за подтискащата припадъците дозировка при 50% от мишките (ED50) се изчислява от регресионната праволинейна графика на процента на мишките, при които припадъците са подтиснати срещу вкараната доза от съединението с формула I или II.

Установи се, че съединенията с формула I или II, описани тук в Примерите от 1 до 25а, имат противоколвунсивно действие най-малко при един от BICM и/или MESM експериментите.

Изобретението се илюстрира от следните, неограничаващи изобратанието, примери. Крайният продукт на всеки пример се характеризира с помощта на една или повече от следните методики: анализ на елементите; инфра-червена спектроскопия; спектроскопия с ядрено-магнитен резонанс; газово-течна хроматография; и течна хроматография. Темепературите са представени в градуси по Целзий.

Пример 1

4-флуорфенол (1.12 г) се подава към разбърквана суспензия от натриев хидрид (0.48 г) в сух 1,2-диметоксиетан (35 мл). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 30 минути, след което се подава на капки разтвор от 7-(1брометил)-1,2,3,4-триазол[1,5-а]пиримидин (2.27 г, получен по начин, подобен на описания в Пример 6 по-долу) в сух 1,2диметоксиетан (85 мл). Сместа се разбърква при стайна температура 8 продължение на 24 часа. Натриевият бромид се отстранява от сместа чрез филтриране. Разтворителят се изпарява от филтрата и остатъкът се разтваря в дихлорметан и се измива с 200 мл от 5% воден разтвор на натриев хидроокис, следван от вода. Органичният слой се изсушава върху магнезиев сулфат. При изпаряването на разтворителя се получава суров продукт, който се пречиства посредством колонна хроматография върху силикагел, като в качеството на отмиващо средство се използва смес от петролеев етер и етилов ацетат (в съотношение, съответно, 6:4), след което следва рекристализация от смес от етилов ацетат и хексан, при което се получава 7-[1-(4-флуорфенокси)етил]-1,2,4-триазол[1,5а]пиримидин. Добив 1.03 г, (точка на топене 106-108°С).

ED50, за описания по-горе експеримент BICM, при това съединение е 13.9 мг/кг.

ED50, за описания също по-горе експеримент MESM, при това съединение е 21.4 мг/кг.

Пример 2

Смес от 3-(4-хлорфенокси)-2-бутанон (34.50 г) и N.Nдиметилформамид диметилацетал (20.70 г) се нагрява под аргон в маслена баня при температура 120°С в продължение на 13 часа. Полученият при реакцията метанол се отстранява под намалено налягане и остатъчното масло се тритурира с пхексан. Твърдото вещество се събира чрез филтриране и се измива със студен диетилов етер, при което се получава 4-(4хлорфенокси)-1-(диметиламин)-1-пентен-3-он. Добив 32.50 г.

Разтвор от 4-(4-хлорфенокси)-1-(диметиламин)-1-пентен-3-он (9.80 г) в ледена оцетна киселина (50 мл) се подава към разбъркван разтвор на З-амин-1,2,4-триазол (3.25 г) м ледена оцетна киселина (50 мл). Сместа се нагрява с обратен хладник в продължение на 5 часа и след това се охлажда до стайна температура. След това сместа се изсипва върху 300 мл ледена вода и се екстрахира с толуол. Толуолните екстракти се измиват с 10% воден разтвор на натриев водороден карбонат, след това с вода, след кето се изсушават върху безводен магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява под намалено е налягане. Остатъкът се тритурира със студен диетилов етер и твърдото вещество се събира чрез филтрация и се рекристализира от смес на етилов ацетат и петролеев етер (точка на кипене 40-60°С), при което се получава 7-[1-(4хлорфенокси)етил]-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин. Добив 6.91 г, (точка на топене 111-112°С).

При BICM експеримента, описан по-горе, ED50 за това съединение е 12.7 мг/кг.

При MESM експеримента, описан също по-горе, ED50 за това съединение е 64.1 мг/кг.

Пример 3

Разтвор на 4-6ромфенол (1.73 г) в сух 1,2-диметоксиетан се подава бавно към разбърквана суспензия на натриев хидрид (0.48 г) в сух 1,2-диметоксиетан (35 мл). Сместа се разбърква в продължение на 30 минути, след което на капки се подава разтвор от 7-(1-брометил)-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин (2.27 г, получен по начин, подобен на описания в Пример 6, по-долу) в сух

1,2-диметоксиетан (85 мл). Реакционната смес се разбърква в продължение на 1 час и 30 минути при стайна температура. Натриевият бромид се отстранява от сместа чрез филтриране. Разтворителят се изпарява от сместа и остатъкът се разтваря в дихлорметан и се измива с 200 мл от 5% воден разтвор на натриев хидроокис, следвано от вода. Органичният слой се изсушава върху магнезиев сулфат. Разтворителят се изпарява, при което се получава суров продукт, който се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, като в качеството на отмиващо средство се използва смес от етилов ацетат и петролеев етер (в съотношение, съответно, 4:6), след което следва рекристализация от смес на етилов ацетата и хексан, при което се получава 7-[1-(4-бромфенокси)етил]-1,2,4триазол[1,5-а]пйримидин. Добив 2.28 г, (точка на топене 121124°С).

При BICM експеримента, описан по-горе, ED50 за това съединение е 18.9 мг/кг.

При MESM експеримента, описан съшо по-горе, ED50 за това съединение е 73.7 мг/ кг.

Приме.р_4

Разтвор на 4-цианфенол (1.19 г) в сух 1,2-диметоксиетан се подава бавно към разбърквана суспензия на натриев хидрид (0.48 г) 8 сух 1,2-диметоксиетан (35 мл). Сместа се разбърква 8 продължение на 30 минути, след което на капки се подава разтвор на 7-(1-брометил)-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин (2.27 г, получен по начин, подобен на описания в Пример 6 по-долу) в сух

1,2-диметоксиетан (85 мл). Реакционната смес се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура. Натриевият бромид се отстранява от сместа чрез филтриране. Разтворителят се изпарява от сместа и остатъкът се разтваря в дихлорметан и се измива с 200 мр от 5% воден разтвор на натриев хидроокис и след това с вода. Органичният слой се изсушава върху магнезиев сулфат. След изпаряването на разтворителя се получава суров продукт, който се пречиства чрез колонна хрооматография върху силикагел, при което в качеството на отмиващо средстВо се използва смес от етилов ацетат и петролеев етер (в съотношение, съответно, 6:4), след което следва рекристализация от етилов ацетат, при което се получава 7-[1 -(4-цианофенокси)етил]-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин. Добивът е 1.07 г, (точка на топене 163-164°С).

За това съединение, при MESM експеримента, процентът на подтиснатии гърчове е 60% при дозировка от 100 мг/кг.

Пример 5

4-трифлуорметилфенол (1.62 г) се подава към разбъърквана суспензия от натриев хидрид (0.48 г) в сух 1,2-диметоксиетан (35 мл). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 30 минути, след което се подава на капки разтвор от 7-(1-брометил)-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин (2.27 г, получен по начин, подобен на описания в Пример 6 по-долу) в сух

1,2- диметоксиетан (85 мл). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 24 часа. Натриевият бромид се отстранява от сместа чрез филтриране. Разтворителят се изпарява от филтрата и остатъкът се разтваря в дихлорметан и се измива с 200 мл от 5% воден разтвор на натриев хидроокис, а след това с вода. Органичният слой се изсушава върху магнезиев сулфат. С изпаряването на разтворителя се получава суров продукт, който се пречиства от колонна хроматография върху силикагел, при което като отмиващо средство се използва смес от петролеев етер и етилов ацетат (в съотношение, съответно 6:4), след което следва рекристализация от хексан, при което се получава 7-[1-(4-трифлуорметилфенокси)етил]-1,2,4триазол[1,5-а]пиримидин. Добивът е 1.1 г, (точка ца топене 100© 102°С).

При BICM експеримента, описан по-горе, ED50 за това съединение е 29.8 мг/кг.

При MESM експеримента, също описан по-горе, ED50 за това съединение е 52.1 мг/кг.

Пример 6

Смес от 3-амин-1,2,4-триазол (11.74 а) и 1-хлор-1-пентен-3он (16.5 г) 8 оцетна киселина (225 мл) се нагрява с обратен хладник в продължение на 45 минути. Реакционната смес се охлажда, изсипва се върху лед и се екстрахира с дихлорметан. Органичният слой се изсушава и разтворителят се изпарява под намалено налягане, при което се получава 7-етил-1,2,4триазол[1,5-а]пиримидин. Добивът е 11.72 г.

Смес от 7-етил-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин (10.5 г), Nбромсукцинимид (12.63 г), дибензоилперокис (0.3 г) и тетрахлорметан (270 мл) се нагрява с обратен хладник в продължение на 5 часа като се разбърква. Сместа се филтрира и след изпаряване на разтворителя от филтрата се получава суров продукт. Суровият продукт се пречиства чрез рекристализация от тетрахлорметан, при което се получава 7(1-брометил)-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин. Добивът е 10.8 г.

Разтвор от 4-метоксифенол (1.24 г) в сух 1,2диметоксиетан се подава бавно към разбърквана суспензия на натриев хидрид (0.48 г) в сух 1,2-диметоксиетан (335 мл). Сместа се разбърква в продължение на 30 минути, след което на капки се подава разтвор от 7-(1-брометил(-1,2,4-триазол[1,5а]пиримидин (2.27 г) в сух 1,2-диметоксиетан (85 мл). Реакционната смес се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура, филтрира се и разтворителят се изпарява от филтрата под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография, при което в качеството на отмиващо средство се използва смес от етилов ацетат и петролеев етер, след което следва рекристализация от смес от етилов ацетат е <' г <

С _ч К f _t . ; .

и хексан, при което се получава 7-[1-(4-метоксифенокси)етил]1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин. Добивът е 1.67 а (точка на топене 112-114°С).

При BICM експеримента, описан по-горе, ED50 за това съединение е 93.3 мг/кг.

. Пример-7

Разтвор от 4-трифлуорметоксифенол (1.78 г) в сух 1,2диметоксиетан се подава бавно към разбърквана суспанзия от натриев хидрид (0.48 г) в сух 1,2-диметоксиетан (35 мл). Сместа се разбърква в продължение на 30 минути, след което на капки се подава разтвор от 7-(брометил)-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин (2.27 г, получен по начин, подобен на описания в Пример 6 погоре) в сух 1,2-диметоксиетан (85 мл). Реакционната смес се разбърква в продължение на 4 часа при стайна температура. Натриевият бромид се отстранява от сместа чрез филтриране. Разтворителят се изпарява от сместа и остатъкът се разтваря в дихлорметан и се измива с 200 мл от 5% воден разтвор на натриев хидроокис, след което се измива с вода.

е

Органичният слой се изсушава върху магнезиев сулфат. С изпаряването на разтворителя се получава суров продукт, който се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, при което в качеството на отмиващо средство се използва смес от петролеев етер и етилов ацетат (в съотношение, съответно 6:4), след което следва рекристализация от смес от етилов ацетат и хексан, при което се получава 7-(1-(4трифлуорметоксифенокси)етил]-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин. Добивът е 2.69 г, (точка на топене 91-93°С).

При BICM експеримента, описан по-горе, ED50 за това съединение е 11.4 мг/кг.

При MESM експеримента, също описан по-горе, ED50 за това съединение е 52.8 мг/кг.

Пример 8

Разтвор от 4-хидроксиацетофенон (1.36 г) в сух 1,2диметоксиетан се подава бавно към разбърквана суспензия на натриев хидрид (0.48 г) в сух 1,2-диметоксиетан (35 мл). Сместа се разбърква в продължение на 30 минути, след което на капки с е подава разтвор от 7-(1-брометил)-1,2,4-триазол[1,5а]пиримидин (2.27 г, получен по начин, подобен на описания в Пример 6 по-горе) в сух 1,2-диметоксиетан (85 мл). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 24 часа. Натриевият бромид се отстранява от сместа чрез филтриране. Разтворителят се изпарява от сместа и остатъкът се разтваря в дихлорметан и се измива с 200 мл от 5% воден разтвор на натриев хидроокис и след това с вода. С изпаряването на разтворителя се получава суров продукт, който се рекристализира от етилов ацетат, при което се получава 7[1 -(4-ацетилфенокси)етил]-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин. Добивът е 0.87 г, (точка на топене 136-138°С).

При BICM експеримента, описан по-горе, ED50 за това съединение е 105.8 мг/кг.

Пример 9

Разтвор от 4-(метилтио)фенол (2.80 г) в сух 1,2диметоксиетан се подава бавно към разбърквана суспензия от

< < t c . Г f <>>·'( ί ( : 47 натриев xugpug (0.87 г) в с,х 1,2-диметоксиетан (50 мл). Сместа се разбърква в продължение на 30 минути, след което на капки с е подава разтвор от 7-(1-брометил)-1,2,4-триазол[1,5а]пиримидин (4.54 г, получен по начин, подобен на описания в Пример 6 по-горе) в сух 1,2-диметоксиетан (150 мл). Реакционната смес се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура. Натриевият бромид се отстранява от сместа чрез филтриране. Разтворителят се изпарява от сместа и остатъкът се разтваря в дихлорметан и се измива с 200 мл от 5% воден разтвор на натриев хидроокис и след това с вода. Органичният слой се изсушава върху магнезиев сулфат. С изпаряването на разтворителя се получава суров продукт, който се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, при което в качеството на отмиващо средство се използва смес от етилов ацетат и петролеев етер (в съотношение, съответно, 4:6), след което следва рекристализация от смес от етилов ацетат и хексан, при което се получава 7-(1-(4(метилтио)фенокси]етил}-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин. Добивът е 3.66 г, (точка на топене 84-86°С).

При BICM експеримента, описан по-горб, процентът предотвратени приподъци за това съединение е 50% при дозировка от 100 мг/кг.

Пример 10

Разтвор от 3-хлорпербензоена киселина (0.63 г ) в дихлорметан (30 мл) се подава на капки при температура -78°С към разбъркван разтвор от 7-{1-[4-(метилтио)фенокси]етил}-1,2,4триазол[1,5-а]пиримидин (0.89 г, получен по начин, подобен на

- ' - ' · 48 описания 6 Пример 9) 8 дихлорметан (30 мл). Реакционната смес се разбърква при температура -78°С в продължение на 2 часа, измиВа се с 10% воден разтвор на натриев водороден карбонат и след това с вода. Органичният слой се изсушава и разтворителят се изпарява под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография, като в качеството на отиващо средство се използва смес от дихлорметан и етанол (в съотношение, съответно, 95:5), след което следва рекристализация от смес от етилов ацетат и хексан, при което ’ се получава 7-[1-(4-метилсулфинилфенокси)етил]-1,2,4-триазол[1,5а]пиримидин. Добивът е 0.76 г, (точка на топене 89-102°С).

При BICM експеримента, описан по-горе, процентът на несъстояли се гърчове за това съединение е 60% при дозировка от 100 мг/кг.

Пример. 11

Разтвор от 3-хлорпербензоена киселина (2.13 г) в дихлорметан (50 мл) се подава на капки при стайна температура към разбъркван разтвор от 7-{1-[4-метилтио)фенокси]етил}-1,2,4триазол[1,5-а]пиримидин (1.2 г, получен по начин, подобен на описания в Пример 9) в дихлорметан (70 мл). Реакционната смес се разбърква в продължение на 3 часа, след това се измива с 10% воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и след това с вода. Органичният слой се изушава и разтворителят се изпарява под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография, при което в качеството на елюиращо средство се използва етилов ацетат, след което следва рекристализация от етанол, при което се получава 7-[ 1 -(4-

^{rr r} 49 метилсулфонилфенокси)етил]-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин. Добивът е 0.72 £ (точка на топене 163-164°С).

При ВIСМ експеримента, описан по-горе, процентът предотвратени гърчове за това съединение е 60% при дозировка от 100 мг/кг.

Пример 12

Разтвор от 4-(етилтио)фенол (1.54 г) в сух 1 ,2диметоксиетанЧсе подава бавно към разбърквана суспензия от натриев хидрид <0.48 г) в сух 1,2-диметоксиетан (35 мл). Сместа се разбърква в продължение на 30 минути, след което на капки с е подава разтвор от 7-(1 -брометил)-1,2,4-триазол[1,5а]пиримидин (2.27 г, получен по начин, подобен на описания в Пример 6 по-горе) в сух 1,2-диметоксиетан (85 мл). Реакционната смес се разбърква в продължение на еедна нощ при стайна температура. Натриевият бромид се отстранява от сместа чрез филтриране. Разтворителят се изпарява от сместа и остатъкът се разтваря в дихлорметан и се измива с 200 мл от 5% воден разтвор на натриев хидроокис следван от вода. Органичният слой се изсушава върху магнезиев сулфат. С изпаряването на разтворителя се получава суров продукт, който се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, при което в качеството на елюиращо средство се използва смес от диетилетер и етилов ацетат (в съотношение, съответно, 6:4), след което следва рекристализация от смес от етилов ацетат и хексан, при което се получава 7-{1-[4-(етилтио)фенокси]етил}1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин. Добивът е 2.28 г, (точка на топене 65-67°С).

При BICM експеримента ED50 за това съединение е 48.9 мг/кг.

Пример 13

Разтвор от 3-хлорфенол (1.28 г) в сух 1,2-диметоксиетан се подава бавно към разбърквана суспензия на натриев хидрид (0.48 г) в сух 1,2-диметоксиетан (35 мл). Сместа се разбърква в продължение на 30 минути, след което на капки се подава разтвор от 7-(1-брометил)-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин (2.27 г, получен по начин, подобен на описания в Пример 6 по-горе) в сух 1,2-диметоксиетан (85 мл). Реакционната смес се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура, филтрира се и разтворителят се изпарява от филтрата под намалено налягане. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография, при което в качеството на отмиващо средство се използва смес от етилов ацетат и петролеев етер, при което се получава 7-[1 -(3-хлорфенокси)етил]-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин. Добивът е 2.11 г, (точка на топене 124-126°С).

При BICM експеримента, описан по-горе, процентът подтиснати гърчове за това съединение е 78% при дозировка от 100 мг/кг.

При MESM експеримента, също описан по-горе, процентът предотвратени гърчове е 60% при дозировка от 100 мг/кг.

Пример 14

Разтвор от 2,4-дифлуорфенол (1.30 г) в сух 1,2диметоксиетан се подава бавно към разбърквана суспензия от натриев хидрид (0.48 г) в сух 1,2-диметоксиетан (35 мл). Сместа < < г <

диетилов етер, при което се получава 4-(2,4-дихлорфенокси)-1(диметиламин)-1-пентен-3-он. Добивът е 4.07 а.

Разтвор от 4-(2,4-дихлорфенокси)-1-(диметиламин)-1-пентен3-он (2.9 г) в леденостудена оцетна киселина (25 мл) се подава към разбъркван разтвор от 3-амин-1,2,4-триазол (0.93 г) също в леденостудена оцетна киселина (25 мл). Сместа се нагрява с обратен хладник в продължение на 5 часа и след това се охлажда до стайна температура. След това сместа се изсипва в 200 мл лед-вода и се екстрахира с толуол. Толуолните екстракти се измиват с 10% воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат и след това с вода, след което се изсушават върху безводен магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява под намалено налягане. Остатъкът се тритурира със студен диетилов етер и твърдото вещество се събира чрез филтриране, след което следва рекристализация от смес от етилов ацетат и петролеев етер (точка на кипене 40-60°С), при което се получава 7-(1-(2,4дихлорфенокси)етил]-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин. Добивът е 2.02 г, (точка на топене 137-138°С).

При BICM експеримента, описан по-горе, ED50 за това съединение е 39.7 мг/кг.

При MESM експеримента, също описан по-горе, ED50 за това съединение е 109.7 мг/кг.

Пример 16

Разтвор от 3,4-дихлорфенол (1,22 г) в сух 1,2диметоксиетан се подава бавно към разбърквана суспензия от натриев хидрид (0.33 г) в сух 1,2-диметоксиетан (30 мл). Сместа се разбърква в продължение на 30 минути, след което наа капки t C f r , < ‘ ’ ⁽ < c j · t r r ·- r ; ¹ c е подава разтвор от 7-(1-брометил)-1,2,4-триазол[1,5а]пиримидин (1.68 г, получен по начин, подобен на описания в Пример 6 по-горе) в сух 1,2-диметоксиетан (60 мл). Реакционната смес се разбърква в продължение на една нощ при стайна температура. Натриевият бромид се отстранява от сместа чрез филтриране. Разтворителят се изпарява от сместа и остатъкът се разтваря в дихлорметан и се измива с 200 мл от 5% воден разтвор на натриев хидроокис и след това с вода. Органичният слой се изсушава върху магнезиев сулфат. С

изпаряването на разтворителя се получава суров продукт, който се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел, при което в качеството на отмиващо средство се използва смес от етилов ацетат и петролеев етер (в съотношение, съотвеетно, 4:6), следвано от рекристализация от смес на етилов ацетат и хексан, при което се получава 7-[1-(3,4-дихлорфенокси)етил]-1,2,4триазол[1,5-а]пиримидин. Добивът е 1.45 г, (точка на топене 146149°С).

При BICM експеримента, описан по-горе, процентът предотвратени гърчове за това съединение е 50% при дозировка © от 100 мг/кг.

Пример 17

Смес от 2-хлор-4-флуорфенол (0.65 г) и натриев хидрид (210 мг) в сух 1,2-диметоксиетан (15 мл) се разбърква при стайна температура в продължение на 30 минути. Към разбъркваната смес се подава на капки разтвор от 7-(1-брометил)-1,2,4триазол[1,5-а]пиримидин (1 г, получен по начин, подобен на описания в Пример 6 по-горе) в 1,2-диметоксиетан (35 мл).

Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 21 часа, след което се филтрира и разтворителят се изпарява от филтрата под намалено налягане. Остатъкът се разтваря в дихлорметан, измива се с 5% воден разтвор на натриев хидроокис и след това с вода, изсушава се върху безводен магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява под намалено налягане. Твърдият остатък се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел, при което в качеството на отмиващо средство се използва смес от етилов ацетат и петролеев етер (в съотношение 1:1), след което следва рекристализация от смес на етилов ацетат и хексан, при което с е получава 7-[1-(2-хлор-4-флуорфенокси)етил]-1,2,4-триазол[1,5а]пиримидин. Добивът е 0.99 г, (точка на топене 89-91 °C).

При BICM експеримента, описан по-горе, процентът на подтиснати гърчове за това съединение е 50% при дозировка от 100 мг/кг.

При MESM експеримента, също описан по-горе, ED50 за това съединение е 66.0 мг/кг.

Пример 18

Разтвор от 4-(4-хлорфенокси)-1-(диметиламин)-1-пентен-3-он (1.58 г, получен по начин, подобен на описания в Пример 2 погоре) в ледена оцетна киселина (5 мл) се подава към разбъркван разтвор от 3-амин-5-метил-1,2,4-триазол (0.62 г) в ледена оцетна киселина (10 мл). Сместа се нагрява с обратен хладник в продължение на 2 часа и 30 минути и след това се охлажда до стайна температура. След това, сместа се изсипва в ледена вода (50 мл) и се екстрахира с толуол. Толуолните екстракти се < Ct ! t

Г Г f

55 измиват c 10% воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, следван от вода, след което се изсушават върху безводен магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява под намалено налягане. Остатъкът се тритурира със студен диетилов етер и твърдото вещество се събира чрез филтриране, следвано от рекристализация от смес от етилов ацетат и петролеев етер (точка на кипене 40-60°С), при което се получава 7-(1-(4хлорфенокси)етил]-2-метил-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин. Добивът е 1.13 г, (точка на топене 138°С). При BICM експеримента, описан по-горе, ED50 за това съединение е 78.2 мг/кг. При MESM експеримента, също описан по-горе, ED50 за това съединение е 107.7 мг/кг.

Пример 19 1,4-дихлор-1-бутен-3-он (10.9 г) (получен по начини, аналогичен на получаването на 1-хлор-4-метил-1-пентен-3-он, описано в Пример 20 по-долу), 3-амин-1,2,4-триазол (6.5 г) и ледена оцетна киселина се нагряват с обратен хладник в продължение на 1 час и 30 минути. Реакционната смес се изсипва върху лед и се екстрахира с дихлорметан. Органичният слой се изсушава върху магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява, при което се получава твърдо вещество. Суровият продукт се пречиства чрез флаш хроматография, при което в качеството на отмиващо средство се използва смес от дихлорметан и етанол (в съотношение, съответно, 97:3), след което следва рекристализация от тетрахлорметан, при което се получава 7хлорметил-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин. Добивът е 10.15 г.

с г <·'<·<·<· г

4-хлорфенол (2.18 г), натриев метоксид (0.92 г) и сух метанол (150 мл) се нагряват с обратен хладник, като се разбъркват в продължение на 1 час. Разтворителят се изпарява под намалено налягане. 7-хлорпетил-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин (2.8 г) и сух 1,2-диметоксиетан (170 мл) се подават към суровата реакционна смес. Сместа се нагрява с обратен хладник като се разбърква в продължение на 10 часа. Разтворителят се изпарява под намалено налягане и суровият продукт се пречиства чрез флаш хроматография, при което в качеството на отмиващо средство се изг.олзва етилов ацетат, след което следва рекристализация от етилов ацетат, при което се получава 7-(4хлорфеноксиметил)-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин. Добивът е 0.26 г, (точка на топене 193-194°С).

При BICM експеримента, описан по-горе, процентът предотвратени гърчове за това съединение е 70% при дозировка от 100 мг/кг.

Пример 20

Безводен алуминиев хлорид (27.2 г) се подава към е

разбъркван разтвор от 2-метилпропионилхлорид (23.4 г) в сух трихлорметан (100 мл) с външно охлаждане между 0°С и 15°С. След около 1 час през сместа се пропуска хлоретан (20 г), като температурата се поддържа на 24-26°С , след което разбъркването продължава за още 40 минути. След това реакционната смес се изсипва върху натрошен лед, органичният слой се отделя, изсушава се върху магнезиев сулфат и се дистилира под намалено налягане, при което се получава безцветна течност от 1J-дихлор-4-метил-З-пентанон. Добивът е 23 г.

1,1 -дихлор-4-метил-З-пентанон (12.53 г) се смесва с натриев хидрогенкарбонат (6.23 г) и вода (30 мл). Сместа се нагрява с обратен хладник в продължение на 4 часа, след това се охлажда и екстрахира с трихлорметан. Органичният слой се изсушава върху магнезиев сулфат и се дестилира под намалено налягане, при което се получава безцветна течност от 1-хлор-4метил-1-пентен-З-он. Добивът е 5.93 г.

Смес от 1-хлор-4-метил-1-пентен-3-он (5.83 г), З-амин-1,2,4триазол (3.69 г) и ледена оцетна киселина се нагрява с обратен хладник в продължение на 1 час и 30 минути. Реакционната смес с е изсипва върху лед и се екстрахира с дихлорметан. Органичният слой се изсушава върху магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява, при което се получава продукт, който се рекристализира от петролеев етер (точка на кипене 100-140°С), при което се получава 7-(1-метил)-1,2,4-триазол[1,5а]пиримидин. Добивът е 4.18 г.

Смес от 7-(1-метилетил)-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин (4.18 г), N-бромсукцинимид (4.59 г) и дибензоилперокис (70 мг) в тетрахлорметан (105 мл) се разбърква и нагрява с обратен хладник в продължение на 11 часа, сместа се филтрира и разтворителят се отстранява от филтрата, при което се получава 7-(1 -бром-1 -метилетил)-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин. Добивът е 2.94 г.

Смес от 7-(1-бром-1-метилетил)-1,2,4-триазол[1,5а]пиримидин (2.95 г, получен по начин, подобен на този, описан по-горе), 4-хлорфенол (1.56 г), натриев бикарбонат (1 г), никелов ацетилацетон (5 мг) и сух толуол (80 мл) се разбърква и нагрява с обратен хладник в продължение на 7 дни. Разтворителят се изпарява и суровият продукт се пречиства чрез флаш хроматография, при което в качеството на отмиващо средство се използва смес от толуол и етилацетат (в съотношение, съответно, 5:1), след което следва рекристализация от пхексан, при което се получава 7-[1-(4-хлорфенокси)-1-метилетил]1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин. Добивът е 0.67 г, (точка на топене 132 -135°С).

При MESM експеримента, описан по-горе, ED50 за това съединение е 45.0 мг/кг.

Разтвор от З-хлор-2-пентанон (10 г) в ацетон (50 мл) се подава на капки към разбърквана смес от 4-хлорфенол (11 г), калиев бикарбонат (20 г) и калиев йодид (1 г) в ацетон (100 мл). След като подаването завърши, сместа се нагрява с обратен хладник в продължение на 6 часа. Сместа след това де филтрира, измива се с ацетон и ацетонът се изпарява под намалено е

налягане. Остатъкът се разтваря в етер (150 мл) и етерната смес се измива с 300 мл от 10% воден разтвор на натриев хидроокис, сладван от 300 мл вода. След това, сместа се изсушава върху магнезиев сулфат. Разтворителят се изпарява и остатъкът се дистилира под намалено налягане, при което се получава 3-(4-хлорфенокси)-2-пентанон (10.96 г).

Смес от 3-(4-хлорфенокси)-2-пентанон (10.96 г) и N.Nдиметилформамид диметилацетал (6 г) се нагрява под аргон в маслена баня при температура 120°С в продължение на 24 часа.

^г 59

Полученият в резултат от реакцията метанол се отстранява nog намалено налягане и остатъчното масло от 4-(4хлорфенокси)-1-(диметиламин)-1-хексен-3-он (12.71 г) се използва непосредствено на следващия етап.

Разтвор от 4-(4-хлорфенокси)-1-(диметиламин)-1-хексен-3-он (12.67 г) в ледена оцетна киселина (75 мл) се подава към разбъркван разтвор от З-амин-1,2,4-триазол (3.78 г) в ледена оцетна киселина (75 мл). Разтворът се нагрява с обратен хладник в продължение на 2 часа и след това се изсипва във вода (200 мл). След екстрахиране с толуол, органичната фаза се измива с 10% воден разтвор на натриев хидрогенкарбонат, следван от вода, изсушава се върху безводен магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява под намалено налягане. Остатъкът се тритурира със студен диетилов етер и твърдото вещество се събира чрез филтрация, следвана от рекристализация от смес на етилацетат и хексан, при което се получава 7-(1-(4хлорфеноксипропил)]-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин. Добивът е 4.54, (точка на топене 108-109°С).

При BICM експеримента, описан по-горе, ED50 за това съединение е 38.6 мг/кг.

При MESM експеримента, също описан по-горе, ED50 за това съединение е 79.4 мг/кг.

Пример 22

Рацемичен 7-[1-(4-флуорфенокси)етил]-1,2,4-триазол[1,5а]пиримидин (30 г, получен по начин, подобен на описания в

Пример 1 по-горе) се разделя на своите отделни енантиомери посредством течна хроматография с високо действие (HPLC) върху Chiralcel (om muna OD) колона c вътрешни размери 50 см x см елюирана със смес от изохексан и изопропанол, в съотношение 1:1, при което се получава ( + )-7-(1-(4флуорфенокси)етил]-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин, в качеството на първа елюирана фракция. Тя има оптична чистота повече от 99% и специфична ротация [a]D^rt от +116.5° (С = 1; метанол). Добивът е 10 г, (точка на топене 100 - 102°С).

При BICM експеримента, описан по-горе, ED50 за това съединение е 48.3 мг/кг.

При MESM експеримента, съшо описан по-горе, ED50 за това съединение е 56.9 мг/кг.

Пример 23 (-)-7-(1 -(4-флуорфенокси)етил]-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин се изолира като втора елюирана фракция от рацемичен 7-(1-(4флуорфенокси)етил]-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин с помощта на HPLC (по начин, подобен на описания н Пример 22 по-горе). Той има оптична чистота по-голяма от 99% и специфична ротация [a]D^rt от -118.1° (С = 1; метанол). Добивът е 9.5 г, (точка на ¢) топене 100-102°С).

При BICM експеримента, описан по-горе, ED50 за това съединение е 12.7 мг/кг.

При MESM експеримента, също описан по-горе, ED50 за това съединение е 79.8 мг/кг.

Пример 24

Рацемичен 7-[1-(4-хлорфенокси)етил]-1,2,4-триазол[1,5а]пиримидин (5 г, получен по начин, подобен на този, описан 6 <· <

Пример 2) се разделя на отделните си енантиомери посредством течна хроматография с високо действие (HPLC) върху Chiralcel (ат типа OD) колона с вътрешни размери 50 см х 10 см елюирана със смес от изохексан и изопропанол, в съотношение 1:1, при което се получава (+)-7-(1-(4-хлорфенокси)етил]-1,2,4-триазол(1,5а]пиримидин, като първа елюирана фракция. Той има оптична чистота по-голяма от 99% и специфична ротация [a]o^rt от +133.7°. Добивът е 1.8 г, (точка на топене 98 - 99°С).

При BICM експеримента, описан по-горе, ED50 за това съединение е 28.1 мг/кг.

При MESM експеримента, също описан по-горе, D50 за това съединение е 80.8 мг/кг.

СледВащите Примери 24а и 246 описват други методи за получаването на (+)-7-(1-(4-хлорфенокси)етил]-1,2,4-триазол{1,5а]пиримидин.

Пример 24а

7-(1-брометил)-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин (9.8 г, получен по начин, подобен на описания в Пример 6 по-горе), (К)-манделова киселина (32.8 г), триетиламин (30 мл) и диоксан (500 мл) се смесват заедно и се нагряват на парна баня в продължение на 2 часа и 30 минути. Сместа се охлажда и разтворителят се изпарява под намалено налягане. Твърдият остатък се разтваря в етилацетат (400 мл) и след това се измива с вода (300 мл). Водата, с която се измива, се екстрахира с етилацетат (200 мл) и органичният слой се измива с вода (200 мл), следвана от триетиламин (10 мл), отново с вода (100 мл) и солен разтвор (100 мл). Органичният слой се изсушава върху магнезиев сулфат, ·ί.^:Ί : J ₆₂ нагрява се с активен въглен, филтрира се и разтворителят се изпарява от филтарта, при което се получават 10.75 г от смес на 2 диастереоизомера: (+)-1-(1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин-7ил)етил(И)-манделат и (-)-1-(1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин7-)етил(Н)-манделат.

Сместа от двата диастереоизомера (получена, съгласно описанието по-горе) се подлага на фракционална рекристализация с помощта на етилацетат в качеството на разтворител. Получават се две фракции, първата фракция е на по-малко полюсния диастереоизомер (2.8 г) и втората фракция е на повече полюсния диастереоизомер (3.3 г).

По-малко полюсния диастереоизомер (0.7 г, получен по начина, описан по-горе), калиев карбонат (1.4 г), вода (10 мл) и метанол (25 мл) се разбъркват в продължение на 2 часа при стайна температура. Разтворът се разрежда с вода (100 мл) и се екстрахира непрекъснато с дихлорметан в продължение на една нощ. Екстрактите се изсушават върху магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява, при което се получава (+)-1-(1,2,4триазол[1,5-а]пиримидин-7-ил)етанол. Добивът е 0.27 г.

··

Смес от (+)-1-(1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин-7-ил)етанол (0.27 г), диетилазодикарбоксилат (0.29 г), трифенилфосфин (0.44 г) и 4-хлорфенол (0.22 г) в сух тетрахидрофуран (40 мл) се разбърква при стайна температура в продължение на 2 дни. Към разтвора се подават още диетилазодикарбоксилат (0.15 г) и трифенилфосфин (0.22 г), след което разтворът се разбърква в продължение на една нощ докато реакцията завърши. Разтворителят се отстранява под намалено налягане и остатъкът се разтваря в етилацетат (100 мл). Този разтвор се ^{,r r}· ' 63 измива c 1M натриев хидроокис (40 мл), следван от солен разтвор (20 мл) и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел, като в качеството на отмиващо средство се използва смес от триетиламин и етилацетат (в съотношение, съответно, 1:100), при което се получава (+)-7-(1-(4-хлорфенокси)етил]-1,2,4триазол[1,5-а]пиримидин. Добивът е 0.33 г.

Пример 246

Смес от 3-хлорбутанон (10.6 г), бензоена киселина (15.0 г), триетиламин (30 мл) и ацетонитрил (100 мл) се нагрява с обратен хладник в продължение на 1 час и 30 минути. Сместа се охлажда и филтрира, за да се отстрани утаения триетиламинов хлороводород. Ацетонитрилът се отстранява от филтрата под намалено налягане и остатъкът се разтваря в етилов ацетат и се измива с вода. Органичните екстракти се изсушават върху магнезиев сулфат, филтрират се върху активен въглен и разтворителят се отстранява от филтрата под намалено налягане, при което се получава жълто масло от 3бензоилоксибутан-2-он. Добивът е 16.7 г. Маслото се използва непосредствено по-нататък на следващия етап, без да бъде пречиствано.

Смес от З-бензоилоксибутан-2-он (15.5 г) и диметилформамид диметилацетал (14.4 г) се нагрява на парна баня в продължение на 2 часа и 30 минути. Разтворителят се отстранява от сместа под намалено налягане. Към остатъка се подава петролеев етер (точка на кипене 60-80°С), като сместа през това време се разклаща и етерният слой се отделя от неразтворимото червено масло. Към маслото, като се разклаща, се подава още петролеев етер и излишъкът от етер се отстранява под намалено налягане, при което се получава червено-кафяво масло, което частично се кристализира, като се остави да престои в продължение на една нощ. Подава се петролеев етер и твърдото вещество се събира чрез филтриране и се измива с петролеев етер, при което се получава бялно кристално твърдо вещество от 4-бензоилокси-1диметиламин-1-пентен-З-он. Добивът е 5.6 г. Твърдото вещество се използва непосредствено по-нататък на следващия етап, без да бъде пречиствано.

Смес от аминтриазол (1.78 г) и 4-бензоилокси-1диметиламин-1-пентен-З-он (5.0 г) в оцетна киселина (25 мл) се нагрява с обратен хладник в продължение на 1 час и 30 минути. Сместа се изсипва върху лед, неутрализира се с твърд натриев бикарбонат и се екстрахира с етилацетат (200 мл). Органичните екстракти се изсушават върху магнезиев сулфат, филтрират се и разтворителят се отстранява от филтрата под намалено налягане. Подава се етер към твърдия остатък, който се събира чрез филтриране, при коетсГ се получава бледокафяво твърдо вещество от 1-(1,2,4-триазол[1,5а]пиримидин-7-ил)етилов бензоат. Добивът е 3.8 г.

намалено налягане и сместа след това се разрежда със солен разтвор (20 мл) преди да бъде непрекъснато екстрахирана с

Смес от 1-(1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин-7-ил)етилов бензоат (1.0 г), калиев карбонат (2.0 г), метанол (25 мл) и вода (20 мл) се разбъркват при стайна температура в продължение на час и 30 минути. Метанолът се отстранява от сместа под f i Г Г Г ( t . .

^r r Г .( r r < · . t < f .

' f r Г (./

...... 65 дихлорметан 6 продължение на една нощ. Екстрактите се изсушават върху магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява под намалено налягане, при което се получава 1-(1,2,4триазол[1,5-а]пиримидин-7-ил)етанол. Добивът е 0.39 г.

Разтвор от 1-(1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин-7-ил)етанол (1.0 г, получен по начин, подобен на горепосочения) в дихлорметан (30 мл) се подава на капки в продължение на 30 минути към разтвор от тионилхлорид (0.5 мл) в дихлорметан (50 мл), нагрява се с обратен хладник и нагряването продължава в продължение на още 2 часа. Подава се още тионилхлорид (0.5 мл) и нагряването продължава в продължение на една нощ. Дихлорметанът се отстранява чрез дастилация и остатъкът се разтваря в още дихлорметан (50 мл). Разтворът се измива със смес от вода (20 мл) и 1М натриев бикарбонат (3 мл) и водните промивки се екстрахират с дихлорметан (20 мл). Дихлорметановите разтвори се смесват, измиват се със солен разтвор (40 мл), изсушават се върху магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява, при което се получава 7-(1-хлоретил)-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин във вид на светло-кафяво твърдо вещество. Добивът е 1.00 г.

Триетиламин (3.81 мл) се подава към смес от R-манделова киселина (4.16 г) в сух ацетонитрил (50 мл, изсушен върху 4А молекулно сито). След 5 минути, тази смес се подава към 7-(1хлоретил)1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин (0.90 г). Сместа се нагрява с обратен хладник в продължение на една нощ и разтворителят се изпарява под намалено налягане при температура 60°С. Остатъкът се екстрахира с етилацетат (100 мл) и вода (50 мл). Етилацетатният слой се измива със смес от вода (20 мл) и 1М натриев бикарбонат (3 мл), следвана < · < <· r < ( < « . , i < < Г r C ₍ ' 66 om солен разтвор (20 мл). Разтворът се изсушава върху магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява nog намалено налягане при температура 60°С, при което, в качеството на продукт, се получава 1.33 г смес от двата диастереоизомера: (+)-1 -(1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин-7ил)етил(П)-манделат и (-)-1(1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин-7-ил)етил(А)-манделат.

По-малко полюсният диастереоизомер може да бъде изолиран чрез фракционална кристализация и да бъде преобразуван в (+)-7-(1-(4-хлорфенокси)етил]-1,2,4-триазол[1,5а]пиримидин [via (+)-1-(1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин-7-ил)етанол] по начин, подобен на този, описан в Пример 24а по-горе.

Пример 25 (-)-7-(1 -(4-хлорфенокси)етил]-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин се изолира като втора елюирана фракция от рацемичен 7-(1-(4хлорфенокси)етил]-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин с помощта на HPLC (съгласно методиката, описана в Пример 24, по-горе). Той има оптична чистота по-голяма от 99% и специфична ротация [a]D^rt от -132.6°. Добивът е 1.9 г, (точка на топене 99-100°С).

При BICM експеримента, описан по-горе, EDsq за това съединение е 9.4 мг/кг.

При MESM експеримента, също описан по-горе, ED50 за това съединение е 77.2 мг/кг.

Следният Пример 25а описва друг метод за получаване на (-)-7-(1-(4-хлорфенокси)етил]-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин.

Пример 25a

Разтвор в етилацетат на смес от двата диастереоизомера ( + ) и (-) 1-(1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин-7ил)етил(П)-манделат (10.75 г, получени по начин, подобен на описания в Пример 24а или 246, по-горе) се подлага на фракционална кристализация, при което се получават две фракции, една първа фракия на по-малко полюсния диастереоизомер (2.8 г) и една втора фракция на повече полюсния диастереоизомер (3.3 г).

Повече полюсният диастереоизомер (0.7 г, получен от втората фракция, съгласно горното описание), калиев карбонат (1.61 г), вода (10 мл) и метанол (25 мл) се разбъркват в продължение на 1 час и 30 минути и метанолът се изпарява. Сместа се разрежда с вода (50 мл) и след това се екстрахира непрекъснато в продължение на 2 часа с дихлорметан. Екстрактите се изсушават върху магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява, при което се получава (-)-1-(1,2,4триазол[1,5-а]пиримидин-7-ил)етанол (0.28 г).

Смес на (-)-1-(1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин-7-ил)етанол (0.27 г), диетилазодикарбоксилат (0.44 г), трифенилфосфин (0.68 г) и 4хлорфенол (0.22 г) в сух тетрахидрофуран (20 мл) престояват в продължение на една нощ при стайна температура, докато реакцията приключи. Разтворителят се отстранява под намалено налягане и остатъкът се разтваря в етилацеграт (100 мл). Разтворът се измива с 1М натриев хидроокис (40 мл), следван от солен разтвор (20 мл) и разтворителят се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография върху силикагел, като в качеството на отмиващо средство се

4.

ί «· Г ч Г е < ^г г < ( г е г < ί ' < с г ₍ е <

^г “ ' 68 използва смес от триетиламин и етилацетат (в съотношение, съответно, 1:100), при което се получава (-)-7-(1(4хлорфенокси)етил]-1,2,4-вриазол[1,5-а]пиримидин. Добивът е 0.26

г.

ФАРМАЦЕВТИЧНИ ПРИМЕРИ

Пример U

Таблетки могат да бъдат	приготвени от следните
ингредиенти.
	Тегловни части
Активно съединение	10
Лактоза	190
Царевично нишесте	22
Поливинилпиролидон	10
Магтезиев стеарат	3
Активното съединение, лактозата и част от нишестето

могат да бъдат отделени и смесени и така получената смес може да бъде гранулирана с разтвор на поливинилпиролидон в ♦

етанол. Сухият гранулат може да бъде смесен с магнезиевия стеарат и останалата част от нишестето. След това сместа може да бъде поставена в таблетираща машина, от която се получават таблетки, съдържащи 10 мг от активното съединение.

Пример V

Таблетки могат да бъдат получени, съгласно метода, описан в предходния Пример. Таблетките могат да бъдат с ентерично покритие, направено по конвенционалната методика, r r <

c помощта на разтвор от 20% целулозен ацетатфталат и 3% диетилфталат в етанол:дихлорметан (в обемно съотношение 1:1) като разтворител.

Пример W

За получаването на капсули могат да бъдат отделени и смесени 10 тегловни части активно съединение и 240 тегловни части лактоза. Сместа може да бъде напълнена в твърди желатинови капсули, като всяка капсула съдържа 10 мг активно съединение.

При приготвянето на капсулите могат да бъдат отделени и смесени 50 тегловни части активно съединение, 300 тегловни части лактоза и 3 тегловни части магнезиев стеарат. Сместа може да бъде напълнена в твърди желатинови капсули, като всяка капсула съдържа 50 мг активно съединение.

всяка капсула съдържа 50 мг активно съединение.

ПримерУ

При изготвянето на супозитории 100 тегловни части активно съединение могат да бъдат инкорпорирани в 1300 тегловни части полу-синтетични глицериди, които са супозиторната основа, и сместа може да бъде формовано в супозитории, като всеки супозиторий съдържа 100 мг активно съединение.

Пример Z

Унгвент може да бъде получен чрез инкорпорирането на 0.1 г активно съединение в основа от бял мек парафин (9.9 г) чрез пълно хомогенизиране, като лекарството бъде равномерно f r < r < I разпределено. Унавентът (10 а) може да бъде пакетиран в кехлибарени на цвят шишенца с капачки на винт.

ЛИТЕРАТУРА

1. Buckett W.R.; J. Pharmacol. Meth.; 1981; 5; 35-41.

Claims (19)

1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

   1. Съединения с формула II която включва техните фармацевтично приемливи соли и техните стереоизомери, в която

   R1 представлява Н или една от следните групи (по избор заместени с един или повече халоген, циан, хидроксил или амин): С-|-балкил, Ci-балкоксил или Сгвалканоил;

   R2 и R3 са поотделно Н или една от следните групи (по избор заместени с един или повече халоген, циан, хидроксил или амин): С-|-балкоксил, С-|-балканоил, Ci-балкилтио, Ci-валкилсулфинил или Ci -балкилсулфонил;

   R4 и R5 представляват, независимо едно от друго, Н, Ci-балкил или R4 и R5 смесени заедно с въглероден атом, към който те са прикрепени, представляват Сз-бциклоалкилиден (при което всеки алкил или циклоалкилиден е по избор заместен с един или повече халоген, циан, хидроксил, амин или Ci-балкил);

   и

   R6, R7 u Rs са поотделно Н, халоген, хидроксил, меркапто, циан или една оот следните групи (по избор заместени с един или повече халоген, циан, хидроксил или амин; като всеки азотен атом е по избор заместен с един или повече Ci-балкил): С-|-балкил, С-|-балканоил, С-|-балкоксил, Сг-валкоксикарбонил, карбоксил, С-|-балканоилоксил, Сч-балкилтио, Ci-балкилсулфинил, Ci-балкилсулфонил, С-|-балкилсулфониламин, сулфамоил, карбамоил, С2-валкилкарбамоил или С-|-балканоиламин;

   при условие, че ако

   R1, R2, R3, R4 U Re са всичките Н;

   R5 е метил; и или:

   R6 и R7 са и двете Н; или:

   R6 е 4-хлор и R7 е Н или 2-хлор;

   то съединението с формула II не е рацемат.
2. 2. Съединения с формула II, съгласно Претенция 1, характеризиращи се с това, при тях:

   R1, R2- R3. R4 и R5 потделно представляват Н или С-|_4алкил; и R6, R7 и R8 поотделно представляват Н, халоген, циан или една от следните групи (по избор заместени с един или повече а халоген): Сч-4алкил, С-|-4алкоксил, С-малканоил, С-|-4алкилтио, С-|-4алкилсулфинил или Сч -4алкилсулфонил.
3. 3. Съединения с формула II, съгласно всяка от предходните Претенции, характеризиращи се с това, че при тях:

   Ri, R2 и R3 представляват независимо един от друг Н или метил; R4 и R5 представляват поотделно Н, метил или етил;

   и

   ,., . . ₃

   R6, R7 и Rs поотделно представляват Н, флуор, хлор, бром, циан, трифлуорметил, метоксил, трифлуорметоксил, ацетил, метилтио, етилтио, метилсулфинил или метилсулфонил.
4. 4. Съединения с формула II, съгласно всяка от предходните Претенции, характеризиращи се с това, че са избрани от: 7-[1 -(4-флуорфенокси)етил]-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин;

   7-[ 1 -(4-хлорфенокси)етил]-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин;

   7-[1 -(4-6ромфенокси)етил]-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин;

   7-[ 1 -(4-цианфенокси)етил]-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин;

   7-[1 -(4-трифлуорметилфенокси)етил]-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин;

   7-[1 -(4-метоксифенокси)етил]-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин;

   7-[1 -(4-трифлуорметоксифенокси)етил]-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин;

   7-[1 -(4-ацетилфенокси)етил]-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин; 7-{1-[4-(метилтио)фенокси]етил}-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин;

   7-[1 -(4-метилсулфинилфенокси)етил]-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин; 7-[ 1 -(4-метилсулфонилфенокси)етил]-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин;

   7-{ 1 -[4-(етилтио)фенокси]етил}-1,2,4-[триазол]пиримидин;

   7-[1 -(3-хлорфенокси)етил]-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин;

   7-[ 1 -(2,4-дифлуорфенокси(етил]-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин;

   7-(1 -(2,4-дихлорфенокси)етил]1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин;

   7-[1 -(3,4-дихлорфенокси)етил]-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин;

   7-[1 -(2-хлор-4-флуорфенокси)етил]-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин;

   7-[1 -(4-хлорфенокси)етил]-2-метил-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин; 7-(4-хлорфеноксиметил)-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин;

   7-[ 1 -(4-хлорфенокси)-1 -метилетил]-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин; и 7-[1-(4-хлорфенокси)пропил]-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин.

   <· с
5. 5. Съединения с формула II, съгласно всяка от предходните Претенции, характеризиращи се с това, че са избрани от: (+)-7-(1 -флуорфенокси)етил]-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин; (-)-7-[1-флуорфенокси)етил]-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин;

   (+)-7-(1 -(4-хлорфенокси)етил]-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин; и (-)-7-(1 -(4-хлорфенокси)етил]-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин.
6. 6. фармацевтични състави, съдържащи терапевтично ефективно количество от едно или повече от едно съединение или съединения с формула I която включва техните фармацевтично приемливи соли и техните стереоизомери, в която

   Rl представлява Н или една от следните групи (по избор заместени с един или повече халоген, циан, хидроксил или амин): С-|-балкил, Ci-балкоксил или d-балканоил;

   R2 и R3 представляват поотделно Н или една от следните групи (по избор заместени с един или повече халоген, циан, хидроксил или амин): Ci-балкил, Ci-балкоксил, Ci-балканоил, Ci-балкилтио, Ci-балкилсулфинил или Ci-балкилсулфонил;

   R4 и R5 поотделно представляват Н, Ci-балкил или R4 и R5 смесени заедно с въглероден атом, към който те са прикрепени <г г

   5 представляват Сз-вциклоалкилиден (като всеки алкил или циклоалкилиден е по избор заместен с един или повече халоген, циан, хидроксил, амин или С-|-балкил);

   R6, R7 и R8 поотделно представляват Н, халоген, хидроксил, меркапто, циан или една от следните групи (по избор заместени с един или повече халоген, циан, хидроксил или амин; и всеки азотен атом е по избор заместен с един или повече С-|-балкил): Ci-балкил, С-|-балканоил, Сч-балкоксил, 02-валкоксикарбонил, карбоксил, Сч-балканоилоксил, Сч-балкилтио, Сч-балкилсулфинил, Сч-балкилсулфонил, Сч-балкилсулфониламин, сулфамоил, карбамоил, С2-валкилкарбамоил или Сч-балканоиламин;

   заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител.
7. 7. Фармацевтичен състав, съгласно Претенция 6, характеризиращ се с това, че съдържа едно терапевтично ефективно количество от едно или повече съединение или съединения с формула I, в която:

   Rl, R2, R3, Щ и R5 потделно представляват Н или Сч-4алкил; и R6, R7 и R8 поотделно представляват Н, халоген, циан или една от следните групи (по избор заместени с един или повече халоген): Сч-далкил, Сч-4алкоксил, Сч-4алканоил, Сч-4алкилтио, Сч-4алкилсулфинил или Сч-4алкилсулфонил.
8. 8. фармацевтичен състав, съгласно всяка от Претенциите 6 или 7, характеризираш, се с това, че съдържа терапевтично ефективно количество от едно или повече съединение или съединения с формула I, в която:

   Rl, R2 и R3 представляват независимо един от друг Н или метил; R4 и R5 представляват поотделно Н, метил или етил;

   и < ^Γ ι < '· <· < ( _t· ₍ f , ₍ ^rf ' 6

   R6, R7 u Re поотделно представляват H, флуор, хлор, бром, циан, трифлуорметил, метоксил, трифлуорметоксил, ацетил, метилтио, етилтио, метилсулфинил или метилсулфонил.
9. 9. фармацевтичен състав, съгласно всяка от Претенциите от 6 до в, характеризиращ се с това, че съдържа терапевтично ефективно количество от едно или повече съединение или съединения с формула I, избрани от:

   7-[1 -(4-флуорфенокси)етил]-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин;

   7-[1 -(4-хлорфенокси)етил]-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин;

   7-[1 -(4-бромфенокси)етил]-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин;

   7-[1 -(4-цианфенокси)етил]-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин;

   7-[1 -(4-трифлуорметилфенокси)етил]-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин;

   7-[1 -(4-метоксифенокси)етил]-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин;

   7-[1 -(4-трифлуорметоксифенокси)етил]-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин;

   7-[ 1 -(4-ацетилфенокси)етил]-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин;

   7-{1 -[4-(метилтио)фенокси]етил}-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин;

   7-[1 -(4-метилсулфинилфенокси)етил]-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин; 7-[ 1 -(4-метилсулфонилфенокси)етил]-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин; 7-{1-[4-(етилтио)фенокси]етил]-1,2,4-[триазол]пиримидин;

   7-[1 -(3-хлорфенокси)етил]-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин;

   7-[1 -(2,4-дифлуорфенокси(етил]-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин; 7-[1-(2,4-дихлорфенокси)етил]1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин;

   7-[1 -(3,4-дихлорфенокси)етил]-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин;

   7-[1 -(2-хлор-4-флуорфенокси)етил]-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин;

   7-[ 1 -(4-хлорфенокси)етил]-2-метил-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин; 7-(4-хлорфеноксиметил)-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин;

   7-[1 -(4-хлорфенокси)-1 -метилетил]-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин; и

   Ί

   7-[1 -(4-хлорфенокси)пропил]-1,2,4-триазол(1,5-a]nupuMuguH.
10. 10. фармацевтичен състав, съгласно всяка от Претенциите от 6 до 9, характеризиращ се с това, че съдържа терапевтично ефективно количество от едно или повече съединение или съединения с формула I, избрани от:

    (+)-7-(1-(4-флуорфенокси)етил]-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин; (-)-7-(1-(4-флуорфенокси)етил]-1,2,4-триазол(1,5-а]пиримидин;

    (+)-7-(1 -(4-хлорфенокси)етил]-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин; и (-)-7-(1 -(4-хлорфенокси)етил]-1,2,4-триазол[1,5-а]пиримидин.
11. 11. Употреба на фармацевтичен състав, съгласно всяка от Претенциите от 6 до 10, при метод за терапия на животни, включително човека.
12. 12. Употреба на фармацевтичен състав, съгласно Претенция 11, характеризираща се с това, че методът за терапия включва лечение и/или профилактика на припадъци, нарушения на нервната система и/или състояния, при които има неврологично увреждане.
13. 13. Употреба на фармацевтичен състав, съгласно претенция 12, характеризираща се с това, че неврологичното нарушение е епилепсия и/или състояние, при което има неврологично увреждане, причинено от удар, мозъчна травма, наранявания по главата и кръвоизлив.
14. 14. Употреба на съединение с формула I, съгласно претенция 5, характеризираща се с това, че е за получаване на медикамент за терапията на животни, включително и човека.
15. 15. Употреба на съединение с формула I, съгласно Претенция 14, характеризираща се с това, че медикаментът е с г полезен за лечение и/или профилактика на припадъци, нарушения н а нервната система и/или състояния, при които има неврологично увреждане при животните, включително и човека.
16. 16. Употреба на съединение, съгласно Претенция 14 или 15, характеризираща се с това, че неврологичното нарушение е епилепсия и/или състояние, при което има неврологично увреждане, причинено от удар, мозъчна травма, наранявания по главата и кръвоизлив.
17. 17. Метод за лечение и/или профилактика на припадъци, нарушения на нервната система и/или състояния, при които има неврологично увреждане при животните, включително и човека, който метод включва прилагането на терапевтично ефективно количество от съединение с формула I, съгласно Претенция 5, и/или фармацевтичен състав, съгласно Претенция 5.
18. 18. Метод за лечение, съгласно Претенция 17, характеризиращ се с това, че неврологичното нарушение е епилепсия и/или състояние, при което има неврологично увреждане, причинено от удар, мозъчна травма, наранявания по главата и кръвоизлив.
19. 19. Метод за получаване на съединения *с формула II, включващ:

    а) реакция на съединения с формула III

    HN—N

    H2N N Ri със съединения с формула IV

    III

    IV където Y е подходяща напускаща група;

    б) реакция на съединения с формула V където Ζ е подходяща напускаща група, с аниони от формула VI

    VI

    6) свързване на алкохоли с формула XVII

    ОН

    I

    XVII с феноли с формула XVIII

    XVIII

    6 присъствието на подходящ свързващ агент;

    г) реакция на съединения с формула XXVII

    XXVII със съединения с формула R-|CN---O, при което се образува междинен продукт, който междинен продукт се циклира с помощта на подходящ кисел катализатор, при което се получават съединения с формула II, в която R-| е различно от Н.