BE886259A

BE886259A - Nouveaux medicament a base de derives de la 1,4-dihydropyridine, pour le traitement de l'insuffisance cerebrovasculaire ou a action spamolytique

Info

Publication number: BE886259A
Application number: BE1/10043A
Authority: BE
Original assignee: Sandoz Sa
Priority date: 1979-11-23
Filing date: 1980-11-20
Publication date: 1981-05-20
Also published as: JPS5687522A; AU6460380A; IT1128630B; IT8050217A0; JPH0138088B2; AU545685B2

Description


   <EMI ID=1.1> 

  
1,4-dihydropyridine, pour le traitement de l'insuffisance cérébrovasculaire ou à action spamolytique La présente invention a pour objet l'applica-

  
 <EMI ID=2.1> 

  
dérivés de la IH-dihydropyridine.

  
L'invention concerne plus particulièrement l'application en thérapeutique, pour le traitement de l'insuffisance cérébrovasculaire ou comme agents spasmolytiques,des dérivés de la 1,4-dihydropyridine répondant à la formule I

  

 <EMI ID=3.1> 


  
dans laquelle

  
 <EMI ID=4.1> 

  
contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe

  
 <EMI ID=5.1> 

  
de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un groupe cycloalkylalkyle contenant

  
 <EMI ID=6.1> 

  
contenant de 7 à 9 atomes de carbone ou un groupe phénylalcényle contenant de 9 à 12 atomes

  
de carbone, les restes phényle des groupes phénylalkyle et phénylalcényle pouvant éventuellement porter 1, 2 ou-3 substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes hydroxy et alkyle et alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone,

  
 <EMI ID=7.1>  un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone,

  
 <EMI ID=8.1> 

  
l'autre, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun

  
 <EMI ID=9.1> 

  
alcényloxy, alcynyloxy ou alcoxyalcoxy contenant

  
chacun de 3 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle

  
 <EMI ID=10.1> 

  
carbone, un groupe cycloalkylalkyle, cycloalkylalcoxy ou hydroxyalcoxyalcoxy contenant chacun de

  
contenant de 2 à 6 atomes de carbone,

  
R6 signifie un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe

  
 <EMI ID=11.1> 

  
 <EMI ID=12.1> 

  
 <EMI ID=13.1> 

  
X représente un atome d'oxygène ou de soufre.

  
L'invention comprend également un médicament pour le traitement de l'insuffisance cérébrovasculaire

  
ou à action. spasmolytique, lequel contient, &#65533; titre de principe actif, l'un au moins des composés de formule I.

  
Les composés cités ci-dessus sont connus et sont décrits par exemple dans la demande de brevet européen n[deg.] 78 100 165,6 ; ils sont connus pour être appropriés pour le traitement de l'insuffisance coronaire et de l'hypertension.

  
En poursuivant ses recherches, la demanderesse a maintenant trouvé que les composés de

  
 <EMI ID=14.1> 

  
particulièrement intéressantes.

  
 <EMI ID=15.1> 

  
flux sanguin cérébral comme cela a été mis en évidence par la méthode aux microsphères effectuée chez le chat anesthésié; dans cet-essai, les composés de formule I

  
 <EMI ID=16.1>  

  
 <EMI ID=17.1> 

  
voie intra-dermique.

  
En outre, après administration d'une dose

  
 <EMI ID=18.1> 

  
carotide, les composés de formule I améliorent de manière significative le rétablissement post-ischémique

  
 <EMI ID=19.1> 

  
selon la méthode décrite par W.Wiernsperger, P .Gygax, O.Hunziker, et A. Schweitzer dans J.Pharmacol. (Paris) ,
1979,10, 4bis, 495.

  
Grâce à ces propriétés, les composés

  
de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique

  
pour le traitement de l'insuffisance cérébro-vasculaire,

  
en particulier des accidents cérébro-vasculaires, des anqiospasmes cérébraux et de l'insuffisance cérébro-vasculaire

  
 <EMI ID=20.1> 

  
La dose à administrer dépend, bien entendu, du compose employé, du mode d'administration et de la thérapie désirée. Le.? composés de formule I seront . prescrits

  
à des doses quotidiennes comprises généralement entre environ 5 et 100 mg, avantageusement sous la forme de doses unitaires contenant chacun environ de 1,25 à 50 mg

  
 <EMI ID=21.1> 

  
ou sous forme retard. Les doses appropriées pour l'administration par voie orale contiennent environ de 1,25

  
à 50 mg de composé de formule I, en association avec

  
des excipients ou véhicules solides ou liquides, acceptables du point de vue pharmaceutique.

  
 <EMI ID=22.1> 

  
exercent une activité antagoniste au calcium, comme il rebsort des essais standard. Dans un essai effectué selon la méthode de Gc&#65533;draind et Kaba, décrite dans Brit. J.Pharm. 36, 549-560 (1969), les composés de

  
 <EMI ID=23.1> 

  
par le calcium,des artères coronaires isolées du chien mises en suspension dans une solution dépolarisante,

  
 <EMI ID=24.1> 

  
 <EMI ID=25.1> 

  
formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme agents spasmolytiques, notamment pour le traitement des spasmes des muscles lisses, par exemple les.muscles du côlon. La dose à administrer dépend, bien entendu, du composé utilisé, du mode d'administration et de la

  
 <EMI ID=26.1> 

  
prescrits à une dose comprise entre environ 5 et 100 mg qu'on administre avantageusement sous la forme de doses unitaires contenant chacune environ de 1,25 à 50 mg

  
de substance active à raison de 2 à 4 fois par jour ou sous forme retard. Les doses appropriées pour l'administration par voie orale contiennent environ de 1,25 à

  
50 mg du composé en association avec des excipients ou

  
 <EMI ID=27.1> 

  
de vue pharmaceutique.

  
Le composé de formule I préféré est le 4-(2,1,3-benzoxadiazole-4-yl)-2,6-diméthyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate de diéthyle.

  
Les composés de formule I peuvent être administrés seuls ou sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées. Pour l'administration par voie

  
 <EMI ID=28.1> 

  
 <EMI ID=29.1> 

  
des suspensions, des sirops ou des élixirs. Pour l'administration par voie parentérale, on peut utiliser des solutions ou des suspensions injectables. Les composée

  
de formule I sont de préférence administrés par voie orale, en particulier perlinguale, ou par voie.intraveineuse.

  
Outre le composé de formule I, les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent coutenir

  
des excipients organiques ou minéraux inertes du point de vue pharmaceutique, par exemple des agents de granulation, des liants, des lubrifiants, des agents de disper-

  
 <EMI ID=30.1> 

  
Les compositions pharmaceutiques peuvent également contenir des colorants, des aromatisants, des édulcorants etc.

  
Pour préparer des comprimés, on peut utiliser des excipients tels que le carbonate de calcium, le lactose, la cellulose microcristalline, le mannitol.ou le talc , des agents

  
de granulation et de désintégration tels que l'amidon, l'acide alginique ou la cellulose microcristalline,

  
des liants tels que l'amidon, le polyvinylpyrrolidone

  
et la gélatine, et des lubrifiants tels que le stéarate

  
de magnésium, l'acide stéarique, la silice colloïdale

  
et le talc. Les comprimés peuvent être enrobés ou non.

  
L'enrobage est appliqué selon des méthodes connues et a pour but de retarder_le délitement et l'absorption

  
 <EMI ID=31.1> 

  
de produire ainsi un effet retard sur une longue période de temps. Comme agents de suspension appropriés pour

  
la préparation de formes d'administration liquides, on peut citer en particulier la méthylcellulose, la gomme adragante et l'alginate de sodium. Comme mouillants appropriés, on peut utiliser par exemple le stéarate

  
 <EMI ID=32.1> 

  
Les capsules peuvent contenir le composé de formule I

  
soit seul soit en mélange avec des excipients solides inertes, par exemple le phosphate de calcium, l'amidon,

  
le lactose, le mann&#65533;tol, la polyvinylpyrrolidone, la silice colloïdale ou la cellulose microcristalline.

  
Les compositions pharmaceutiques préférées sont les compositions solides , en particulier les capsules de gélatine dure et les comprimés, en raison

  
de leur facilité de préparation et d'une administration  plus favorable.

  
L'Invention comprend également un conditionnement contenant une composition pharmaceutique à base d'un composé de formule 1 ainsi que les instructions nécessaires pour l'administration. Le conditionnement peut se présenter sous une forme comprenant des doses unitaires, afin de faciliter l'administration d'une dose quotidienne particulière. Les doses unitaires peuvent se présenter sous une forme solide et être conditionnées par exemple comme plaques alvéolaires comprenant une feuille de métal ou de matière plastique.

  
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée.

Exemple 1

  
Capsules de gélatine dure pour l'administration par voie orale

  
 <EMI ID=33.1> 

  
sition suivante peuvent être préparées selon des méthodes connues. Elles peuvent être utilisées pour le traitement

  
 <EMI ID=34.1> 

  
spasmolytiques à raison de 1 ou 2 capsules 4 fois par jour ou de 1 capsule de 2 à 4 fois par jour.

  

 <EMI ID=35.1> 

Exemple 2

  
Capsules de gélatine dure pour l'administration par voie orale

  
Des capsules de gélatine dure ayant la composition suivante peuvent être préparées selon les méthodes habituelles. Elles peuvent être administrées pour le

  
 <EMI ID=36.1> 

  
 <EMI ID=37.1> 

  
par jour ou d'une capsule de 2 à 4 fois par jour.

  

 <EMI ID=38.1> 


  
Toxicité

  
La toxicité aiguë des composés de formule I peut être déterminée selon les méthodes habituelles.

  
Pour le 4-(2,1,3-benzoxadiazole-4-yl)-2,6-

  
 <EMI ID=39.1> 

  
 <EMI ID=40.1> 

  
la suivante : 

  

 <EMI ID=41.1> 


  
Les autres composés de formule I sont tolérés de manière analogue.

  
Pour le 4-(2,1,3-benzoxadiazole-4-yl)-2,6-

  
 <EMI ID=42.1> 

  
 <EMI ID=43.1> 

  
deuxième essai de flux sanguin cérébral mentionnéci-dessus, l'augmentation de l'EEG est accélérée de 2 à 3 fois par rapport aux animaux témoins.

  
Dans l'essai de l'activité antagoniste au calcium mentionné plus haut, le composé a une

  
 <EMI ID=44.1>

Claims

<EMI ID=45.1> comme agents spasmolytiques, des dérivés de la 1,4- <EMI ID=46.1> <EMI ID=47.1> dans laquelle <EMI ID=48.1> contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alcényle ou alcynyle contenant chacun de 3 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un groupe cycloalkylalkyle contenant de 4 à 8 atomes de carbone, un groupe phénylalkyle contenant de 7 à 9 atomes de carbone ou un groupe phénylalcényle contenant de 9 à 12 atomes . de carbone, les restes phényle des groupes phénylalkyle et phénylalcényle pouvant éventuellement porter 1, 2 ou 3 substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes hydroxy et alkyle et alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, <EMI ID=49.1> un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de

1 à 6 atomes de carbone,

<EMI ID=50.1> l'autre, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun

alcényloxy, alcynyloxy ou alcoxyalcoxy contenant

chacun de 3 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle

carbone, un groupe cycloalkylalkyle, cycloalkylalcoxy ou hydroxyalcoxyalcoxy contenant chacun de

alkyle, alcoxy, alkylthio ou alkylsulfonyle contenant

rométhyle, nitro ou hydroxy, et

X représente un atome d'oxygène ou de soufre.

2.- Un médicament pour le traitement de

caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la 1,4-dihydropyridine de formule I

dans laquelle

de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un groupe cycloalkylalkyle contenant <EMI ID=62.1>

de carbone, les restes phényle des groupes phénylalkyle et phénylalcényle pouvant éventuellement porter 1, 2 ou 3 substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes hydroxy et alkyle et alcoxy

R3 et R4 représentent chacun, indépendamment l'un de

l'autre, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun

carbone, un groupe cycloalkylalkyle, cyclcalkylalcoxy ou hydroxyalcoxyalcoxy contenant chacun de 4 à 8 atomes de carbone ou un groupe hydroxyalcoxy

X représente un atome d'oxygène ou de soufre,

3.- Un médicament,- pour le traitement de l'insuffisance cérébrovasculaire ou à action spasmolytique, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe

l,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate de diéthyle.

4.- Une composition pharmaceutique pour le traitement de l'insuffisance cérébrovasculaire ou exerçant une action spasmolytique, caractérisée en ce qu'elle contient l'un au moins des principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 2 et 3, en association avec des excipients, diluants et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique.

5.- Une composition pharmaceutique selon

la revendication 4, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de doses unitaires contenant de 1,25 à 50 mg de principe actif.

6.- Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 4 et 5, caractérisée

pour l'administration par voie orale.

7.- Un conditionnement contenant une composition pharmaceutique telle que spécifiée à

que les instructions nécessaires pour l'administration.

8.- Produits et procédés en substance comme ci-dessus décrit avec référence aux exemples cités.