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1,4-dihydropyridine, pour le traitement de l'insuffisance cérébrovasculaire ou à action spamolytique La présente invention a pour objet l'applica-
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dérivés de la IH-dihydropyridine.
L'invention concerne plus particulièrement l'application en thérapeutique, pour le traitement de l'insuffisance cérébrovasculaire ou comme agents spasmolytiques,des dérivés de la 1,4-dihydropyridine répondant à la formule I
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dans laquelle
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contenant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe
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de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un groupe cycloalkylalkyle contenant
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contenant de 7 à 9 atomes de carbone ou un groupe phénylalcényle contenant de 9 à 12 atomes
de carbone, les restes phényle des groupes phénylalkyle et phénylalcényle pouvant éventuellement porter 1, 2 ou-3 substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes hydroxy et alkyle et alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone,
<EMI ID=7.1> un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone,
<EMI ID=8.1>
l'autre, un groupe alkyle ou alcoxy contenant chacun
<EMI ID=9.1>
alcényloxy, alcynyloxy ou alcoxyalcoxy contenant
chacun de 3 à 6 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle
<EMI ID=10.1>
carbone, un groupe cycloalkylalkyle, cycloalkylalcoxy ou hydroxyalcoxyalcoxy contenant chacun de
contenant de 2 à 6 atomes de carbone,
R6 signifie un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe
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<EMI ID=12.1>
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X représente un atome d'oxygène ou de soufre.
L'invention comprend également un médicament pour le traitement de l'insuffisance cérébrovasculaire
ou à action. spasmolytique, lequel contient, � titre de principe actif, l'un au moins des composés de formule I.
Les composés cités ci-dessus sont connus et sont décrits par exemple dans la demande de brevet européen n[deg.] 78 100 165,6 ; ils sont connus pour être appropriés pour le traitement de l'insuffisance coronaire et de l'hypertension.
En poursuivant ses recherches, la demanderesse a maintenant trouvé que les composés de
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particulièrement intéressantes.
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flux sanguin cérébral comme cela a été mis en évidence par la méthode aux microsphères effectuée chez le chat anesthésié; dans cet-essai, les composés de formule I
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voie intra-dermique.
En outre, après administration d'une dose
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carotide, les composés de formule I améliorent de manière significative le rétablissement post-ischémique
<EMI ID=19.1>
selon la méthode décrite par W.Wiernsperger, P .Gygax, O.Hunziker, et A. Schweitzer dans J.Pharmacol. (Paris) ,
1979,10, 4bis, 495.
Grâce à ces propriétés, les composés
de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique
pour le traitement de l'insuffisance cérébro-vasculaire,
en particulier des accidents cérébro-vasculaires, des anqiospasmes cérébraux et de l'insuffisance cérébro-vasculaire
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La dose à administrer dépend, bien entendu, du compose employé, du mode d'administration et de la thérapie désirée. Le.? composés de formule I seront . prescrits
à des doses quotidiennes comprises généralement entre environ 5 et 100 mg, avantageusement sous la forme de doses unitaires contenant chacun environ de 1,25 à 50 mg
<EMI ID=21.1>
ou sous forme retard. Les doses appropriées pour l'administration par voie orale contiennent environ de 1,25
à 50 mg de composé de formule I, en association avec
des excipients ou véhicules solides ou liquides, acceptables du point de vue pharmaceutique.
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exercent une activité antagoniste au calcium, comme il rebsort des essais standard. Dans un essai effectué selon la méthode de Gc�draind et Kaba, décrite dans Brit. J.Pharm. 36, 549-560 (1969), les composés de
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par le calcium,des artères coronaires isolées du chien mises en suspension dans une solution dépolarisante,
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formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme agents spasmolytiques, notamment pour le traitement des spasmes des muscles lisses, par exemple les.muscles du côlon. La dose à administrer dépend, bien entendu, du composé utilisé, du mode d'administration et de la
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prescrits à une dose comprise entre environ 5 et 100 mg qu'on administre avantageusement sous la forme de doses unitaires contenant chacune environ de 1,25 à 50 mg
de substance active à raison de 2 à 4 fois par jour ou sous forme retard. Les doses appropriées pour l'administration par voie orale contiennent environ de 1,25 à
50 mg du composé en association avec des excipients ou
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de vue pharmaceutique.
Le composé de formule I préféré est le 4-(2,1,3-benzoxadiazole-4-yl)-2,6-diméthyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate de diéthyle.
Les composés de formule I peuvent être administrés seuls ou sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées. Pour l'administration par voie
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<EMI ID=29.1>
des suspensions, des sirops ou des élixirs. Pour l'administration par voie parentérale, on peut utiliser des solutions ou des suspensions injectables. Les composée
de formule I sont de préférence administrés par voie orale, en particulier perlinguale, ou par voie.intraveineuse.
Outre le composé de formule I, les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent coutenir
des excipients organiques ou minéraux inertes du point de vue pharmaceutique, par exemple des agents de granulation, des liants, des lubrifiants, des agents de disper-
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Les compositions pharmaceutiques peuvent également contenir des colorants, des aromatisants, des édulcorants etc.
Pour préparer des comprimés, on peut utiliser des excipients tels que le carbonate de calcium, le lactose, la cellulose microcristalline, le mannitol.ou le talc , des agents
de granulation et de désintégration tels que l'amidon, l'acide alginique ou la cellulose microcristalline,
des liants tels que l'amidon, le polyvinylpyrrolidone
et la gélatine, et des lubrifiants tels que le stéarate
de magnésium, l'acide stéarique, la silice colloïdale
et le talc. Les comprimés peuvent être enrobés ou non.
L'enrobage est appliqué selon des méthodes connues et a pour but de retarder_le délitement et l'absorption
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de produire ainsi un effet retard sur une longue période de temps. Comme agents de suspension appropriés pour
la préparation de formes d'administration liquides, on peut citer en particulier la méthylcellulose, la gomme adragante et l'alginate de sodium. Comme mouillants appropriés, on peut utiliser par exemple le stéarate
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Les capsules peuvent contenir le composé de formule I
soit seul soit en mélange avec des excipients solides inertes, par exemple le phosphate de calcium, l'amidon,
le lactose, le mann�tol, la polyvinylpyrrolidone, la silice colloïdale ou la cellulose microcristalline.
Les compositions pharmaceutiques préférées sont les compositions solides , en particulier les capsules de gélatine dure et les comprimés, en raison
de leur facilité de préparation et d'une administration plus favorable.
L'Invention comprend également un conditionnement contenant une composition pharmaceutique à base d'un composé de formule 1 ainsi que les instructions nécessaires pour l'administration. Le conditionnement peut se présenter sous une forme comprenant des doses unitaires, afin de faciliter l'administration d'une dose quotidienne particulière. Les doses unitaires peuvent se présenter sous une forme solide et être conditionnées par exemple comme plaques alvéolaires comprenant une feuille de métal ou de matière plastique.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée.
Exemple 1
Capsules de gélatine dure pour l'administration par voie orale
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sition suivante peuvent être préparées selon des méthodes connues. Elles peuvent être utilisées pour le traitement
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spasmolytiques à raison de 1 ou 2 capsules 4 fois par jour ou de 1 capsule de 2 à 4 fois par jour.
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Exemple 2
Capsules de gélatine dure pour l'administration par voie orale
Des capsules de gélatine dure ayant la composition suivante peuvent être préparées selon les méthodes habituelles. Elles peuvent être administrées pour le
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par jour ou d'une capsule de 2 à 4 fois par jour.
<EMI ID=38.1>
Toxicité
La toxicité aiguë des composés de formule I peut être déterminée selon les méthodes habituelles.
Pour le 4-(2,1,3-benzoxadiazole-4-yl)-2,6-
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la suivante :
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Les autres composés de formule I sont tolérés de manière analogue.
Pour le 4-(2,1,3-benzoxadiazole-4-yl)-2,6-
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deuxième essai de flux sanguin cérébral mentionnéci-dessus, l'augmentation de l'EEG est accélérée de 2 à 3 fois par rapport aux animaux témoins.
Dans l'essai de l'activité antagoniste au calcium mentionné plus haut, le composé a une
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The present invention relates to the application of 1,4-dihydropyridine, for the treatment of cerebrovascular insufficiency or to spamolytic action.
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IH-dihydropyridine derivatives.
The invention relates more particularly to the therapeutic application, for the treatment of cerebrovascular insufficiency or as spasmolytic agents, 1,4-dihydropyridine derivatives corresponding to formula I
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in which
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containing 1 to 6 carbon atoms, a group
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carbon, a cycloalkyl group containing from 3 to 7 carbon atoms, a cycloalkylalkyl group containing
<EMI ID = 6.1>
containing from 7 to 9 carbon atoms or a phenylalkenyl group containing from 9 to 12 atoms
carbon, the phenyl radicals of the phenylalkyl and phenylalkenyl groups possibly optionally bearing 1, 2 or -3 substituents chosen from halogen atoms and hydroxy and alkyl and alkoxy groups containing from 1 to 4 carbon atoms,
<EMI ID = 7.1> a hydrogen atom or an alkyl group containing from 1 to 6 carbon atoms,
<EMI ID = 8.1>
the other, an alkyl or alkoxy group each containing
<EMI ID = 9.1>
alkenyloxy, alkynyloxy or alkoxyalkoxy containing
each of 3 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group
<EMI ID = 10.1>
carbon, a cycloalkylalkyl, cycloalkylalkoxy or hydroxyalkoxyalkoxy group each containing
containing from 2 to 6 carbon atoms,
R6 signifies a hydrogen or halogen atom, a group
<EMI ID = 11.1>
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X represents an oxygen or sulfur atom.
The invention also includes a medicament for the treatment of cerebrovascular insufficiency.
or action. spasmolytic, which contains, � as active ingredient, at least one of the compounds of formula I.
The compounds cited above are known and are described, for example, in European patent application No. [deg.] 78 100 165.6; they are known to be suitable for the treatment of coronary insufficiency and hypertension.
By continuing its research, the Applicant has now found that the compounds of
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particularly interesting.
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cerebral blood flow as demonstrated by the microsphere method performed in the anesthetized cat; in this test, the compounds of formula I
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<EMI ID = 17.1>
intra-dermal route.
In addition, after administration of a dose
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carotid, the compounds of formula I significantly improve post-ischemic recovery
<EMI ID = 19.1>
according to the method described by W. Wiernsperger, P. Gygax, O. Hunziker, and A. Schweitzer in J. Pharmacol. (Paris),
1979, 10, 4bis, 495.
Thanks to these properties, the compounds
of formula I can be used in therapy
for the treatment of cerebrovascular insufficiency,
in particular cerebrovascular accidents, cerebral anqiospasms and cerebrovascular insufficiency
<EMI ID = 20.1>
The dose to be administered depends, of course, on the compound used, the mode of administration and the desired therapy. The.? compounds of formula I will be. prescribed
at daily doses generally between approximately 5 and 100 mg, advantageously in the form of unit doses each containing approximately from 1.25 to 50 mg
<EMI ID = 21.1>
or in late form. Doses suitable for oral administration contain approximately 1.25
50 mg of compound of formula I, in combination with
excipients or vehicles, solid or liquid, acceptable from the pharmaceutical point of view.
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exert a calcium antagonist activity, as it follows from standard tests. In a test carried out according to the method of Gc � draind and Kaba, described in Brit. J. Pharm. 36, 549-560 (1969), the compounds of
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by calcium, isolated coronary arteries from the dog suspended in a depolarizing solution,
<EMI ID = 24.1>
<EMI ID = 25.1>
formula I can be used in therapy as spasmolytic agents, in particular for the treatment of smooth muscle spasms, for example colon muscles. The dose to be administered depends, of course, on the compound used, the mode of administration and the
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prescribed at a dose between approximately 5 and 100 mg which is advantageously administered in the form of unit doses each containing approximately 1.25 to 50 mg
of active substance 2 to 4 times a day or in delayed form. Doses suitable for oral administration contain approximately 1.25 to
50 mg of the compound in combination with excipients or
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pharmaceutical perspective.
The preferred compound of formula I is diethyl 4- (2,1,3-benzoxadiazole-4-yl) -2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate.
The compounds of formula I can be administered alone or in the form of suitable pharmaceutical compositions. For route administration
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<EMI ID = 29.1>
suspensions, syrups or elixirs. For parenteral administration, injectable solutions or suspensions can be used. The composed
of formula I are preferably administered orally, in particular perlingually, or intravenously.
In addition to the compound of formula I, the pharmaceutical compositions of the invention can be
pharmaceutically inert organic or mineral excipients, for example granulating agents, binders, lubricants, dispersing agents
<EMI ID = 30.1>
The pharmaceutical compositions can also contain colorings, flavorings, sweeteners, etc.
To prepare tablets, excipients such as calcium carbonate, lactose, microcrystalline cellulose, mannitol or talc, agents can be used.
granulation and disintegration such as starch, alginic acid or microcrystalline cellulose,
binders such as starch, polyvinylpyrrolidone
and gelatin, and lubricants such as stearate
magnesium, stearic acid, colloidal silica
and talc. The tablets may or may not be coated.
The coating is applied according to known methods and is intended to delay disintegration and absorption
<EMI ID = 31.1>
thus producing a delay effect over a long period of time. As suitable suspending agents for
the preparation of liquid administration forms, mention may in particular be made of methylcellulose, tragacanth and sodium alginate. As suitable wetting agents, stearate can for example be used
<EMI ID = 32.1>
The capsules may contain the compound of formula I
either alone or as a mixture with inert solid excipients, for example calcium phosphate, starch,
lactose, mann & tol, polyvinylpyrrolidone, colloidal silica or microcrystalline cellulose.
Preferred pharmaceutical compositions are solid compositions, particularly hard gelatin capsules and tablets, due
their ease of preparation and more favorable administration.
The invention also includes a package containing a pharmaceutical composition based on a compound of formula 1 as well as the instructions necessary for administration. The packaging may be in a form comprising unit doses, in order to facilitate the administration of a particular daily dose. The unit doses can be in a solid form and can be packaged, for example, as cellular sheets comprising a sheet of metal or plastic.
The following examples illustrate the present invention without in any way limiting its scope.
Example 1
Hard gelatin capsules for oral administration
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The following sition can be prepared according to known methods. They can be used for processing
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spasmolytics at the rate of 1 or 2 capsules 4 times a day or 1 capsule 2 to 4 times a day.
<EMI ID = 35.1>
Example 2
Hard gelatin capsules for oral administration
Hard gelatin capsules having the following composition can be prepared according to the usual methods. They can be administered for the
<EMI ID = 36.1>
<EMI ID = 37.1>
a day or a capsule 2 to 4 times a day.
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Toxicity
The acute toxicity of the compounds of formula I can be determined according to the usual methods.
For 4- (2,1,3-benzoxadiazole-4-yl) -2,6-
<EMI ID = 39.1>
<EMI ID = 40.1>
the next one :
<EMI ID = 41.1>
The other compounds of formula I are tolerated in an analogous manner.
For 4- (2,1,3-benzoxadiazole-4-yl) -2,6-
<EMI ID = 42.1>
<EMI ID = 43.1>
second cerebral blood flow test mentioned above, the increase in the EEG is accelerated by 2 to 3 times compared to the control animals.
In the above-mentioned calcium antagonist activity test, the compound has a
<EMI ID = 44.1>