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La présente invention concerne des dérivés d'isoindo- linoéthanol de formule générale :> ¯
EMI1.1
et leurs composés d'addition avec des acides, dans lesquels au moins un des radicaux R1 à R4 représente un hydrogène et ¯¯¯ au moins un de ces radicaux représente-un radical alcoyle, aryle ou aralcoyle, tandis que les radicaux restants repré- sentent tant de l'hydrogène que des groupements alcoyle-.,,.- ou aralcoyle, les radicaux R2 à. R4 pouvant aussi être cyclisés en- un noyau pentagonal ou hexagonal saturé; Z peut être le radical acyle d'un acide carboxylique aliphatique ou aromatique quelconque ou un radical alcoyle, aryle ou aralcoyle éventuel- lement substitué.
Les dérivés de l'isoindolinoéthanol de formule 1 n'ont pas encore été décrits dans la littérature- On a main- tenant trouvé que les composés possédant cette structure pos- sèdent d'intéressantes propriétés physiologiques,-qui les ren- dent appropriés à être utilisés comme agents thérapeutiques, en particulier cornue analgésiques, antipyrétiques et anti-in- flammatoires.
Les composés nouveaux de formule 1 sont obtenus comme suit : a)on fait réagir unisoindoline de formule générale.,
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avec un éther ou ester de-ss-halogénoalcoyle de formule:
EMI2.1
dans laquelle X r eprésente le chlore on le brome et R1 à R4 ont la signification donnée ci-dessus, à des température es comprises entre 0 et 150 C, en présence ou en l'absence d'un solvant, et on fixe l'atome d'halogène libéré avec une base tertiaire ou un excès d'isoindolien de formule 11; - b) on fait réagir un isoindolinoéthanol de formule:
EMI2.2
dans laquelle R1 à R4 ont la signification donnée ci-dessus, ou un sel de métal alcalin ou alcalino-terreux de ce composé, avec un dérivé réactif du composé Z-OH, tel que Z-C1, Z-Br, Z-OTs, ou Z-0-Z, dans lequel Z a la signification donnée-cidessus, dans un solvant inerte à des températures comprises entre la température ambiante et 120 C et on fixe le gaz halogénydirque libéré éventuellement, .avec l'azote tertiaire de l'iscindoline 1 elle-même; -c) on fait réagir une isoindoline de formule
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dans laquelle X représente le chlore ou le brome et R1 à R ont la signification donnée ci-dessus, avec le composé hydroxy Z-OH ou son sel alcalin ou alcalino-terreux suivant le procédé b;
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d) au cas où 2 représente un groupement alc-cyle aryle ou aralcoyle, on chauffe un isoindolino-acétaldéhydeacétal de formule
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dans laquelle R1 à R4 ont la signification donnée ci-dessus, avec un composé de Grignard R3-MgX-dans un solvant inerte de point d'ébullition élevé, entre 120 et 160 C; e) on réduit avec un hydrure alcalin complexe une isoindoline de formule :
EMI3.2
-dans laquelle R3 et R4 ont la signification donnée ci-dessus, Y1 représente deux atomes d'hydrogène ou un viorne d'oxygène et Y2 a la même signification que R1 et R2 ou représente un oxygène, au moins l'un des radicaux R désignant toutefois un groupement alcoyle, aryle, ou aralcoyle;
f) entait réagir un éther de ss-aminolacolye de formule
EMI3.3
avec du bromure ou chlorure d t o-xylylène de formule :
EMI3.4
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dans un mélange---de toluène et de lessive alcaline -ou de diméthylformamide et triéthylamine à des températures comprises entre 40 et 100 C
Les composés de formule II, III, VII, VIII et IX nécessaires comme produits progéniteurs sont bien connus; les
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halogénures d'isoindolinoalcoyie substitués de formule V s'obtiennent d'une façon con3ue-e.nraar ltaction d'agents d'halogénation sur les isoindolino-éthanols de formule IV.
Les isoindolines de formule VI sont accessibles par la réaction,
EMI4.2
de principe connu, d'halogénoacétals avec -t-'aMine de formule iI¯
Pour autant que les composés de formule 1 se présentent comme bases, ils peuvent être transformés ultérieurement en leurs composés d'addition avec ces acides.
EMI4.3
Les exemples suivants, donnés¯à¯ti-%ae nanalimi-<tif, illustrent le procédé de l'invention ainsi que la production de quelques prôgéniteurs :
EXEMPLE 1
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2,8 g de I-bromo-2-éthorfbutane sont chauffés rapidement entre 100 et 110De avec 3?<?8 g à'isoindoline sous atmosphère d'azote; au bout de quelques singes, la réaction se r'J,,a.',:lv 2veC ::Câl3S'i t.ce:gi. spontané à environ 3 ;oC et le aromhydrate drisoindoline se sépare. On maintient encore à ---- 110 Cenddnt 15 minutes, on reprend dans l'éther après refroidissement et on filtre à la trompe le bromhydrate d'iso- indoline insoluble dans l'éther.
En additionnant le filtrat d'acide chlorhydrique dissous dans .1'éther, on obtient le
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chlorhydrate du l-isoindolind-2-éthoxybutane fondant entre 178 et 179 C (après recristallisation dans i! acétone)-
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EXEMPLE @ On f ait bouillir au reflux pendant 1 heure un mé-
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lange de 12 g dtisoindoline, -9,05 g de --bromo-2-éthoxybutane= et 20 ml de benzène; après refroidissement on ajoute 50 ml d'éther, on filtre à la trompe le bromhydrate dlisoindoline et on extrait le filtrat -ave-c de-l'acide chlrohydrigue dilué. En alcalinisant- la solution aqueuse acide, en reprenant la base dans l'éther et en additionnant diacide chlorhydrique en solu-
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tion dans 1léther, on obtient le chlorhydrate de 1.-isoindolino- 2-éthoxybutane.
C14H22Cl::O (256,78); point de fusion.178 à 179 C après. recris- tallisation dans l'acétone).
EXEMPLE 3
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A une solution-de 4,6 g d'ester de 2-bromo-2 ghé3- éthyle de l'acide benzoïque dans 10 ml de diaéthylfbrsictfaide, on ajoute 1,8 g d''isoirtdoüne et 3 g de triéthylamine, -on chauffe 1 heure au bain de vapeur puis on laisse au repos pendant 12 heures à la t espéra ture-anoiante- Après d:lution avec de l'eau et extraction à l'éther et par sédition d'acide chlore hydrique en solution;ans i' ether, on précipite le chlorhydrate de l'ester de l-isoindolino-2-phênyléthyle de l'acide benzoïque - à l'état brut. c-Hc1±10 (397,89); -poi4e- de fusion 200 à 203 S câpres recris-- 3 (J97s89-); oi: .de !sion 200 OJoC {.a. recris";;- tallisatior. dans l'acétone).
EXEMPLE
La solution aqueuse de 2 g de chlorhydrate de 1-chlo- ro-2-isoindolinobutane est recouverte d'une couche surnageante de xylène et.alcalinisée au bicarbonate de sodium; on ajoute à la phase organique séparée 5 g d'acétate de-plomb trinhyrat
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et on fait bouillir au .re:f1.ux pendant 1 heure. Après refroidis-
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sement, on décante, et on précipite le chlorhydrate de l'ester de 2-isoindolinobutyle de l'acide acétique en faisant arriver du g az chlorhydrique.
C14H20C1NO2 (269,78); sublimation entre 210 et 215 C (après recristallisation dans l'acétone).
On obtient le même composé par fusion de 2 g de chlorhydrate de 1-chloro-2-isoindolinobutane avec 2 g d'acétate de potassium, addition d'eau et extraction à 1.' éther de la solution alcalinisée.
EXEMPLE
4,9 g de 1-(Ó-naphtyl)-2-isoindolinoéthanol (point de fusion 141 à 142 ) sont agités pendant 2 heures à la tempé- rature ambiante avec 10 ml d'anhydride acétique avec addition d'une goutte d'acide sulfurique concentré, puis on chauffe pendant 30 minutes entre 50 et 60 C; après refroidissement, on verse le mélange en agitant dans une solution aqueuse de carbonate de sodium, on recouvre d'une couche surnageante de 20 ml d'éther et on filtre à la trompe l'ester de 1-Ó-naphtyl-2-iso- indolinoéthyle de l'acide acétique insoluble dans les deux phases.
C22H21NO2 (331,40); point de fusion 122 à 123 C (après recristallisation dans le cyclohexane).
EXEMPEL 6
A-une solution de 3,71 g d'isoindolinporpano dans 50 ml de benzène anhydre, on ajoute goutte à goutte sous agitation à .la température ambiante la solution de 3,76 g de chlorure de p-chlorobenzoyle dans 15 ml de benzène et on chauffe à 1'ébulltion pendant encore 3 heures ; après refroidissement, on filtre à la trompe et on lave au benzène et à l'éther sur le verre fritte le chlorhydrate d'ester de 1'isonindolinois- propyle d'acide p-chlorobenzoîque
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C18H19Cl02 (352,25);
point de fusion 204 à 2C' C¯ ( après recris- tallisation dans le dioxanne)-
EXEMPLE 7
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-¯ . À partir de 3,3 g de .-isoixda3îno-2,3-diphény ¯¯ isopropanol (point de fusion 119 à 120 C) et 1,54 g de'chlorure de phehylacêtyle dans--70 ml de benzène, on obtient comme-à- l'exemple 6 le chlorhydrate de l'ester de l-isoindolino-2j3diphénylisopropyle de l'acide phénylacétique. , 31rI3QC?d(IZ ô-,fl2);
point de fusion 171 à 174 C (après recris- tallisation dans le dioxanne=
EXEMPL 8
EMI7.3
#.¯¯ solution de Grignard de ou48 g ae laagnesium, 2,18 g de bromure d'éthyle et 20 al d'éther absolu, on ajoute goutte à goutte la solution de 6,6 g de 1,2-diphényl-3-iso3ndo- linopropanol-(2) (point de fusion 120 C) dans 40 ml de benzene anhydre puis, après refroidissement à la glace, 2 ml d'anhy- dride acétique dans 5 ml d'éther. Après agitation pendant 2 heures à la température ambiante, on décompose avec un mélange de glace et de chlorure d'ammonium, on désacidifie la phase organique avec une solution ce bicarbonate de sodium et on chasse le solvant par distillation sous vide.
Le résidu, à
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savoir le 1,2-dip ényl-3-isoindolino-2-àcètoxypropane, est re- cristallisé-dans-"a ligroine.
C25d25NC2 37h"' point de fusion 117 C (après recristalli- sation dans la ligroine)
EXEMPLE
A la solution de 0,7 g de sodium dans 25 ml d'éthanol absolu, on ajoute 4,5 g de thymol et on ajoute goutte à goutte sous agitation et avec refroidissement la solution de 7,7 g de chlorure de 1-phényl-2-isoindolinoéthyle dans 35 ml d'éthanoi
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absolu; on fait bouillir au reflux pendant encore 4 à 5-heures, on filtre à la trompe-après refroidissement pour séparer du
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chlorure de sodium--et dq 1-îsoîndolino-2-phényÀéthylène (point d-fusi.--.c3-'a-.. -C) obtenu comme sous-produit et on concentre le filtrat -sous vide.
Le résidu est dissous dans 1têther et agité par secousses avec de l'acide, àilorhydrique aqueu.x diluée, on obtient le chlorhydrate de l-isoindolino-Z-pfiênyl=2'-- (2-isopropyl-5-méthylphénoxy}-éthane peu soluble.
-ti:26H30 C1NO (.O?,97.;a¯.pc3in z.¯ de fusion 192 à 195 C¯Íapr-ès reCrlS-tallisation dans un mélange de tétrahydrofuranne et d'éther-}.
EXEMPIET'IO########## # 21 g de 2-isoïndohnobutanol sont portés â-1'ébul------ 3tztn au reflux dans 50 mi de xyiène anhydre avec 2,5 g de sodium, jusqu'à ce que le sodium ait totalement réagi (envi- - ron 2 heures); après addition -de 18,5 g de bromure de benzyle, on fait encore bouillir pendart 20 minutes. On lai-sse refroidir, on lave à 1+eau et on chasse le solvant par distillation sous vide ; partir de la solution dans l'éther dur ésudi, on obtient avec du gaz- chlorhydrique anhydre le chlorhydrate-
EMI8.2
d'éther de benzyl-(2-isoindolinobutyle) initialement huileux, qui cristallise dans un peu dl'acétone.
C19H24ClNO (31?, t's? i ; point de fusion 110 à 121 C (après recris- tallisation dans 1'acétone)
A la place des halogénures,.on peut faire réagir d'une façon analogue les tosylates d'éacloyes;
En partant de 25 g de 2-isoindolinobutanol -et de
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, , prépare dans ml de xylène, Éooeùé cl-#### dessus, le sel de sodium; après addition de 25 g d'ester méthylique d'acide p-toluène-sulfonique dans 50 ml de xylène; on fait bouillir au reflux sous agitation pendant 2 heures- Le
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mélange refroidi est dilué à l'éther, lavé à l'eau et séché sur du sulfate de sodium; en faisant arriver du gaz chlorhy-
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driaue anhydre, on précipite l'éther de 2-isoindolindbutyle sous la forme chlorhydrate- 13N3.sT4 {ai,7.7}-;
point.de fusion 15U à I53prs recris- tallisation dans un peu d'acétone).
EMI9.2
- ¯ E:;#i.PLE I1
A la solution de Grignard de 0,78 g de magnésium et 5 g de bromobenzène dans 75 ml d'éther, on ajoute 3,8 g de diéthylacétal d'isoindolinoacétaldéhyde et on chasse l'éther pro- gressivement par distillation; on fait arriver dans la-même-me- sure au mélange réactionnel 75 ml de xylène anhydre, On fait bouillir au reflux pendant encore 4 à 6 heures, on délaye après refroidissement avec une solution saturée de chlorure d'ammonium et on précipite dans la phase organique avec du gaz chlor-
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byddque anhydre le chlorhydrate de 1-isoindolino-2-phényi-2- éthoxyéthane.
CZdH2C1i0 (33,8z); point de fusion 177 C (après recristallisa- tion dans l'acétate d'éthyle)
EXEMPLE 12
A 0,6 g d'alanate de lithium dans 50 ml d'éther absolu,
EMI9.4
on ajoute sous agitation 6 g de-N-(a,!x-diphényl-o(-éthoxyacêtyl)# isoindoline (point de fusion 184 C) et on fait bouillir su re- flux pendant 12 à 15 heures; après refroidissement, on détruit
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l'excès d' alanate avec de 3'éther saturé d'eau, owiiitre et on chasse l'éther par distillation- Le résidu-huileux ronge cristallise après un repos de courte durée. -Le 1-isoindolino-
EMI9.6
2,2-diphényl-2-éthoxyéthane brut -est dissous dans un -peu d'acétone et cristallisé par addition de quelques gouttes d'eau.
C24H2SNO (J*3 ,*5); point de fusion 123 à 12y C (après recris- tallisation-dans un mélange d'acétone et d'eau).
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EXEMPLE 13
A une solution de 2 g d'alanate de lithium dans 50 ml d'éther, on ajoute goutte à goutte la solution de 7,5 g de-
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1-méthocy-2 hLalrido-.,--dipnényléthane (point de fusion 1.34 OC} dans 250 ml à'éther -et -on fait bouillir au reflux pendant- 2 ' heures. Le rés-idu obtenu après destructionde 11 excès d'alanate et élimination de l'éther -est repris¯ dans 2 ml d'éthanol et
EMI10.2
cristallisé par refroidisseraent à 0 C.
Le 1,2-dîphényl-1- méthoxy-2-isoindolinoéthane est lavé sur le verre fritté avec -un peu d'éther puis-recrietallisé. /- ¯---C2}H2}NO f.2'.r-2 point de fusion 1-99 il 2fl3 -, ####
EXEMPLE 14 --- .une solution de 31 g de bromure d'o-xylylène dans 200 ml de toluène est mise en présence d'une couche inférieure de 5? ml d'hydroxyde de sodium à 20% et ie mélange est chauffé entre 75 et 80 ; on ajoute ensuite sous agitation énergique,
EMI10.3
progressivement,, 20 g de 4-a:iaa--métnaxymétnfl-heptadiène- (1,6) et on chauffe pendant encore 3 heures à l'ébullition.
Après refroidissement, on répara la phase detoulène, on chasse le solvant sous vide et on traite le résidu au gaz chlorhydri- que. On obtient sous la forme chlorhydrate le 1-isoindolino-
EMI10.4
1.,!-dial:lyl-2-inéthoxyC-thane.
CJ.7H24,C:iNO ( 2931 SI);'point de fusion loir à 305 C (après recristallisation dans leacétene et 'acatate d'éthyle)-
EXEMPLE 15
A un mélange de 35 g de chlorure d'o-xylylène, 50 ml dé diméthylformamide et 82 ml àe triéthylamine on ajoute sous
EMI10.5
agitatio.nen-10 minutes, 32 g ae 4-amino-4-méthcxymé-thyl-heptane dans 30'ml de àîméthylfornamide;
on agite pendant encore 2 heu- res à la température ambiante, on dilue avec 1 litre d'eau et on
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extrait à l'éther. On précipite dans la solution séchée, avec la quantité calculée de gaz chlorhydrique {refroidissement-
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à la glace) le chlorhydrate de 1-îsoindolîno-1,1-dî$ropyl-2- méthoxy-éthane. C17H28C1NO (297,84); point de fusion 154 C (après recristallisation dans .'acétate d'éthyle).
EXEMPLE 16
On fait arriver sur une solution de 20 g d'isoindo- lino-isopropanol dans 100 ml de chloroforme anhydre, du gaz chlorhydrique.anhydre jusqu'à transformation complète en chlor- -hydrater- après-addition de 2 gouttes de diméthylformamide, on ajoute goutte à goutte sous agitation à l température ambiante 13,3 g de chlorure de thionyle et on chauffe ensuite pendant 1 heure à l'ébullition. le mélange réactionnel refroidi est délayé'avec 100 g de glace, neutralisé au bicarbonate et la phase aqueuse est encore extraite au chloroforme. Après séchage t sur du sulfate de sodium, la phase organique est fractionnée sous vide. La l-isoindolino-2-chloropropane bout, sous 0,6 mm, entre 90 et 92 C.
EMI11.2
Cl1B14ClN 't7,âJt) n'5o 15428.
CÎi:.a.#i.:. ? 17 15 g de chlorhydrate de l-iscindolino-4-phénylbuta- --- nol-(2) (point de fusion 153 ) sont additionnés de 4 ml de chlorure de thionyle sous agitation dans 80 ml de chloroforme anhydre et le mélange est chauffé à l'ébullition pendant 1 heure;
EMI11.3
après r-ef-r-o-idissement, on précipite à l'éther et on filtre à la tromp.e-1e----cblOrnydrate de 1àoe>blÎ;o12-chInr -31phény3butane- -C 1SH2,ClN 1322,27);
point de fusion 184 à 186 "C (après recris- ' tallisation dans le dioxanne)
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EXEMPLE 18
EMI12.1
A la solution de 15 g dlisoindoline dans-50 1111 de benzène anhydre, on ajoute goutte à goutte en agitant, à la température ambiante, la solution de 12,65 g de di-n-butylacétal du bromacétaldéhyde dans 25 ml de benzène et on agite encore 1 heure à la température ambiante et 1 heure à 1'ébullition. Après refroidissement on filtre le bromhydrate d'isoindolne à la trompe, on lave le benzène plusieurs fois à l'eau, on sèche et on fractionne On obtient ainsi le di-n-butylacétal
EMI12.2
de l'isoindolinoacétaldéhyde.
G18H29F02 t 293, .1. ) ; PEQ B mm >= 146 à 11:OC4
EXEMPLE 19 4 g d'ester de 1-phényl-2-isoindolinoéthyle de l'acide
EMI12.3
phénoxyacétique (point de fusion 121 à 122 C-apr-ès-recristalli- sation dans le cyclohexane) sont dissous dans l'éther, la solu- tion -est refroidie à l'eau glacée et on fait arriver en dessous, tout en agitant, 10 ..il d'acide chlorhydrique 2N;'au bout de 10 minutes, on filtre -à la trompe le chlorhydrate rester séparé.
EMI12.4
C24H24ClNO) (409,90); point de fusion 130 à .31 C câpres recrista3s:;satirr. ans l'eau).
Le tableau suivant donne des exemples d'autres parc- -duits pouvant être obtenus iper le-procdé- de itinvention TABLEAlJ¯- - .-
EMI12.5
-Rxem- ai R Z- Forme: Forme brute Point âe ple 'Base(S) {poids mo3é--.îsion, R2 R4 chlrrhy- culaire) C(soI-"#'# drate(H) vant) 20 H x ; -C,6H5 (li) cl,xzQC3rro 168-170 H 73. (2c9,$O) (acétone) 21 x z -%H4-MCH3 (H) 3sxzzlo 171-17.
"S 't##- (30302} (acétate-
EMI12.6
<tb>
<tb> d'éthyle)
<tb>
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EMI13.1
22 H - H -C6H5 {H) -.CZ2H22CJ.N6 2)7-24D -C6H5 - (35186) (éthanol) 23- R- H -Ci7-CH3 (H) -C1.3H1aCINOz 200 -H -CH-3-- i 25'-, 74T- 24 H H -CO-z-C6H5 (H) C19HZ2CIN02 155-156 H -CH3 (331,83) tdioxann -C"3 sublimé) 25 H H -CO-CHz-OG6H5 (H) C19H2ZClNO) 139-140 H -CH 3 t347, B2) (acétone) 26 H H -CO-CH(COH5)2 (H) C25H26Cl02 171-175 -C, (407,92) (acétate !'3 d-éthvlel 27 H H -CO-CH=CH-C6H5 (H) C2UH22C1N02 Ibo-lô2 H #11 0....3 ,8l.} ¯¯¯¯¯ 28 H H -CO-C6H2{OCH)}3 (H) CHClKOl33-13S D7,88) (éther -CH) {4fJ1 ,88) éther -OE'3 poids) 29 H H -CO-CH2-0CôH,-:
(B) C25HZ5NOJ 74 - 75 H -CH2 H 5 (H) (J87Ó) (éther de pérole) 2,u2Ó J.1,.:3 175-17a
EMI13.2
<tb>
<tb> (423,92) <SEP> (acétate
<tb>
EMI13.3
aéthyie) 30 g ----H--- -C{)-H2-H5- (H) C26H28CINOZ i7b-1?9 H -CHZ-CH2-C6H, 21,95) tloXa33i3 2 2 acétone) 31 H H -CO-Cil, (H) C19H2ZCIN02 190-192 -C6H, (331,83) (acétone) 32 H H -CO-CH( C6HS} 2 (H) C}OH2SCIN .i igz-igb #TT (470,01) (acétone H -'"6"5 dioxanne)
<Desc/Clms Page number 14>
EMI14.1
33--- H - H -0-C6H5 (H) C24H24 CllmZ 205-208 -f.i3 -C6H5- - (393,92) (acétone) 34 H -CHZ CbH -CC-CHz-0C(;1f5 \Ht-l:;31H30-C1NOJ 170 avec i65 2É5 décompo-
EMI14.2
<tb>
<tb> H <SEP> -C6H5 <SEP> (500,020 <SEP> sition.
<tb>
(dioxanne)
<tb>
EMI14.3
35 H -C 6H5 -CO-CH2-CbH5 (H) C)OHZ8clImZ 1b4-1b6 H -C6H5 (470,01) (dioxannef 36 -cH3 -H -eb-CH(C,,H5)2 (H) CjHlClidE---3'9-I81
EMI14.4
<tb>
<tb> -CH2 <SEP> -C6H5 <SEP> (+98,ce) <SEP> (dioxanne)
<tb>
REVENDICATIONS
EMI14.5
Dérivé d'i-,oindolinoé-Lhanol, remarquable notamment par les caractéristiques suivantes, considérées séparément ou en combinaisons : 1 Le dérivé répond à la formule générale :
EMI14.6
dans laquelle au moins un d es radicaux R1 à R4 représente un hydrogène et au moins un de ces radicaux représente un radical -alcoyle, aryle ou aralcoyle, tandis que les radicaux restants représentent tant de d'hydrogène que des groupements alcoyle..
EMI14.7
aryle ou aralcoyle, les radicaux à 1i4 po'l::1V'ar.- aussi être cyclisés en un noyau pentagonal ou hexagonal saturé;
Z peut être-- le radical acyle d'un acide carboxylique aliphatique ou aromatique quelconque ou .un radical alcoyle, aryle, ou aralcoyle éventuelle- ment substitué..
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
<Desc / Clms Page number 1>
The present invention relates to isoindolinoethanol derivatives of general formula:> ¯
EMI1.1
and their addition compounds with acids, in which at least one of the radicals R1 to R4 represents hydrogen and ¯¯¯ at least one of these radicals represents an alkyl, aryl or aralkyl radical, while the remaining radicals represent both sense hydrogen and alkyl -. ,, .- or aralkyl groups, the radicals R2 to. R4 may also be cyclized to a saturated five-membered or six-membered ring; Z may be the acyl radical of any aliphatic or aromatic carboxylic acid or an optionally substituted alkyl, aryl or aralkyl radical.
The isoindolinoethanol derivatives of formula 1 have not yet been described in the literature. It has now been found that compounds possessing this structure have interesting physiological properties, which make them suitable for use. used as therapeutic agents, in particular analgesic, antipyretic and anti-inflammatory retorts.
The new compounds of formula 1 are obtained as follows: a) unisoindoline of general formula is reacted.
EMI1.2
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with an ether or ester of-ss-haloalkyl of formula:
EMI2.1
in which X represents chlorine, it is brominated and R1 to R4 have the meaning given above, at temperatures between 0 and 150 C, in the presence or absence of a solvent, and the halogen atom liberated with a tertiary base or an excess of isoindolian of formula 11; - B) reacting an isoindolinoethanol of formula:
EMI2.2
in which R1 to R4 have the meaning given above, or an alkali or alkaline earth metal salt of this compound, with a reactive derivative of the compound Z-OH, such as Z-C1, Z-Br, Z-OTs , or Z-0-Z, in which Z has the meaning given above, in an inert solvent at temperatures between room temperature and 120 C and the halide gas liberated, optionally, is fixed with the tertiary nitrogen of the 'iscindoline 1 itself; -c) an isoindoline of formula is reacted
EMI2.3
in which X represents chlorine or bromine and R1 to R have the meaning given above, with the hydroxy compound Z-OH or its alkali or alkaline earth salt according to process b;
<Desc / Clms Page number 3>
d) in the case where 2 represents an alkyl-aryl or aralkyl group, an isoindolino-acetaldehyde ketal of formula is heated
EMI3.1
in which R1 to R4 have the meaning given above, with a Grignard compound R3-MgX-in an inert solvent of high boiling point, between 120 and 160 C; e) an isoindoline of formula of formula is reduced with a complex alkali hydride:
EMI3.2
-in which R3 and R4 have the meaning given above, Y1 represents two hydrogen atoms or an oxygen viburnum and Y2 has the same meaning as R1 and R2 or represents oxygen, at least one of the radicals R denoting however an alkyl, aryl or aralkyl group;
f) entait react an ether of ss-aminolacolye of formula
EMI3.3
with t o-xylylene bromide or chloride of the formula:
EMI3.4
<Desc / Clms Page number 4>
in a mixture --- of toluene and alkaline lye - or of dimethylformamide and triethylamine at temperatures between 40 and 100 C
The compounds of formula II, III, VII, VIII and IX required as progenitor products are well known; the
EMI4.1
Substituted isoindolinoalkyl halides of the formula V are obtained in a con3ue manner by the action of halogenating agents on the isoindolinoethanols of the formula IV.
The isoindolines of formula VI are accessible by the reaction,
EMI4.2
of known principle, of haloacetals with -t-'aMine of formula iI¯
As long as the compounds of formula 1 are present as bases, they can be subsequently converted into their addition compounds with these acids.
EMI4.3
The following examples, given¯à¯ti-% ae nanalimi- <tif, illustrate the process of the invention as well as the production of some promoters:
EXAMPLE 1
EMI4.4
2.8 g of I-bromo-2-ethorfbutane are heated rapidly to between 100 and 110De with 3? <? 8 g of isoindoline under a nitrogen atmosphere; after a few monkeys, the reaction is r'J ,, a. ',: lv 2veC :: Câl3S'i t.ce: gi. spontaneous at about 3 ° C and the aromhydrate drisoindoline separates. The mixture is kept at - 110 Cenddnt for 15 minutes, the residue is taken up in ether after cooling and the isoindoline hydrobromide insoluble in ether is filtered off with suction.
By adding the hydrochloric acid filtrate dissolved in ether, the product is obtained.
EMI4.5
1-isoindolind-2-ethoxybutane hydrochloride melting between 178 and 179 C (after recrystallization from acetone) -
<Desc / Clms Page number 5>
EXAMPLE @ A mixture was boiled under reflux for 1 hour.
EMI5.1
mixture of 12 g of isoindoline, -9.05 g of --bromo-2-ethoxybutane = and 20 ml of benzene; after cooling, 50 ml of ether are added, the hydrobromide dlisoindoline is filtered off with suction and the filtrate -ave-c of dilute hydrochloric acid is extracted. By alkalizing- the acidic aqueous solution, taking up the base in ether and adding hydrochloric acid in solution.
EMI5.2
tion in 1 ether, 1-isoindolino-2-ethoxybutane hydrochloride is obtained.
C14H22Cl :: O (256.78); melting point 178 to 179 C after. recrystallization in acetone).
EXAMPLE 3
EMI5.3
To a solution of 4.6 g of 2-bromo-2 ghe3-ethyl ester of benzoic acid in 10 ml of diaethylfbrsictfaide, 1.8 g of isoirtdoüne and 3 g of triethylamine are added, -on heated for 1 hour in a steam bath and then left to stand for 12 hours at anoiante-hope - After d: lution with water and extraction with ether and by sedition of hydrochloric acid in solution; years In ether, the hydrochloride of the 1-isoindolino-2-phenylethyl ester of benzoic acid is precipitated in the crude state. c-Hc1 ± 10 (397.89); -poi4e- fusion 200 to 203 S capers recruits-- 3 (J97s89-); oi: .de! sion 200 OJoC {.a. recris ";; - tallisatior. in acetone).
EXAMPLE
The aqueous solution of 2 g of 1-chlo-ro-2-isoindolinobutane hydrochloride is covered with a supernatant layer of xylene and made alkaline with sodium bicarbonate; 5 g of lead acetate trinhyrate are added to the separated organic phase
EMI5.4
and boil in .re: f1.ux for 1 hour. After cooling
<Desc / Clms Page number 6>
After decanting, the hydrochloride of the 2-isoindolinobutyl ester of acetic acid is precipitated by supplying hydrochloric acid gas.
C14H20ClNO2 (269.78); sublimation between 210 and 215 C (after recrystallization from acetone).
The same compound is obtained by melting 2 g of 1-chloro-2-isoindolinobutane hydrochloride with 2 g of potassium acetate, adding water and extracting at 1. ' ether from the alkalinized solution.
EXAMPLE
4.9 g of 1- (Ó-naphthyl) -2-isoindolinoethanol (melting point 141 to 142) are stirred for 2 hours at room temperature with 10 ml of acetic anhydride with the addition of a drop of concentrated sulfuric acid, then heated for 30 minutes between 50 and 60 C; after cooling, the mixture is poured with stirring into an aqueous solution of sodium carbonate, covered with a supernatant layer of 20 ml of ether and the 1-Ó-naphthyl-2-iso ester is filtered off with suction - indolinoethyl acetic acid insoluble in both phases.
C22H21NO2 (331.40); melting point 122 to 123 C (after recrystallization from cyclohexane).
EXEMPEL 6
To a solution of 3.71 g of isoindolinporpano in 50 ml of anhydrous benzene is added dropwise with stirring at room temperature the solution of 3.76 g of p-chlorobenzoyl chloride in 15 ml of benzene and heated to boiling for a further 3 hours; after cooling, it is filtered off with suction and the p-chlorobenzoic acid isonindolinois-propyl ester hydrochloride is washed with benzene and ether on the sintered glass.
<Desc / Clms Page number 7>
EMI7.1
C18H19ClO2 (352.25);
melting point 204 at 2C 'C¯ (after recrystallization from dioxane) -
EXAMPLE 7
EMI7.2
-¯. From 3.3 g of.-Isoixda3îno-2,3-dipheny ¯¯ isopropanol (melting point 119 to 120 C) and 1.54 g of phehylacetyl chloride in - 70 ml of benzene, one obtains as In Example 6, the hydrochloride of the 1-isoindolino-2j3diphenylisopropyl ester of phenylacetic acid. , 31rI3QC? D (IZ 6-, fl2);
melting point 171 to 174 C (after recrystallization in dioxane =
EXAMPLE 8
EMI7.3
# .¯¯ Grignard's solution of ou48 g of laagnesium, 2.18 g of ethyl bromide and 20 al of absolute ether, the solution of 6.6 g of 1,2-diphenyl-3 is added dropwise. -iso3ndolinopropanol- (2) (melting point 120 ° C.) in 40 ml of anhydrous benzene then, after cooling with ice, 2 ml of acetic anhydride in 5 ml of ether. After stirring for 2 hours at room temperature, the mixture is decomposed with a mixture of ice and ammonium chloride, the organic phase is deacidified with a sodium bicarbonate solution and the solvent is removed by distillation under vacuum.
The residue, at
EMI7.4
namely 1,2-dip enyl-3-isoindolino-2-ketoxypropane, is recrystallized-in-ligroin.
C25d25NC2 37h "'melting point 117 C (after recrystallization from ligroin)
EXAMPLE
To the solution of 0.7 g of sodium in 25 ml of absolute ethanol, 4.5 g of thymol are added and the solution of 7.7 g of 1-phenyl chloride is added dropwise with stirring and cooling. -2-isoindolinoethyl in 35 ml of ethanol
<Desc / Clms Page number 8>
absolute; boil under reflux for a further 4-5 hours, suction filter after cooling to separate from
EMI8.1
Sodium chloride - and dq 1-Isolino-2-phenylethylene (d-fusi -. c3 -'a- .. -C) obtained as a by-product and the filtrate was concentrated in vacuo.
The residue is dissolved in 1ther and stirred by shaking with acid, dilute aqueous hydrofluoric acid, 1-isoindolino-2-pfiênyl hydrochloride is obtained = 2 '- (2-isopropyl-5-methylphenoxy} -ethane. poorly soluble.
-ti: 26H30 C1NO (.O?, 97.; ā.pc3in z.¯ from 192 to 195 C¯Íapr-ès reCrlS-tallization in a mixture of tetrahydrofuran and ether-}.
EXEMPIET'IO ########## # 21 g of 2-isoïndohnobutanol are brought to-1'ébul ------ 3tztn under reflux in 50 ml of anhydrous xyiene with 2.5 g of sodium, until the sodium has reacted completely (about 2 hours); after addition of 18.5 g of benzyl bromide, the mixture is further boiled for 20 minutes. Allowed to cool, washed with 1 + water and the solvent removed by vacuum distillation; from the solution in hard ether studied, we obtain with anhydrous hydrochloric gas the hydrochloride-
EMI8.2
of benzyl- (2-isoindolinobutyl) ether initially oily, which crystallizes in a little acetone.
C19H24ClNO (31 ?, t's? I; mp 110-121 C (after recrystallization from acetone)
Instead of the halides, the ecloys tosylates can be reacted in a similar fashion;
Starting with 25 g of 2-isoindolinobutanol -and
EMI8.3
,, prepare in ml of xylene, Éooeùé cl - #### above, the sodium salt; after addition of 25 g of p-toluenesulfonic acid methyl ester in 50 ml of xylene; it is boiled under reflux with stirring for 2 hours.
<Desc / Clms Page number 9>
cooled mixture is diluted with ether, washed with water and dried over sodium sulfate; by bringing in hydrogen chloride
EMI9.1
Driaue anhydrous, 2-isoindolindbutyl ether is precipitated in the hydrochloride form- 13N3.sT4 {ai, 7.7} -;
melting point 15U to 153prs recrystallization in a little acetone).
EMI9.2
- ¯ E:; # i.PLE I1
3.8 g of isoindolinoacetaldehyde diethylacetal are added to Grignard's solution of 0.78 g of magnesium and 5 g of bromobenzene in 75 ml of ether, and the ether is gradually removed by distillation; 75 ml of anhydrous xylene are added to the reaction mixture in the same measure. The mixture is boiled under reflux for a further 4 to 6 hours, after cooling it is stirred with a saturated solution of ammonium chloride and the mixture is precipitated from the mixture. organic phase with chlorine gas
EMI9.3
The anhydrous hydrochloride of 1-isoindolino-2-phenyl-2-ethoxyethane hydrochloride.
CZdH2Cl10 (33.8z); melting point 177 C (after recrystallization from ethyl acetate)
EXAMPLE 12
0.6 g of lithium alanate in 50 ml of absolute ether,
EMI9.4
6 g of -N- (a,! x-diphenyl-o (-ethoxyacetyl) # isoindoline (melting point 184 C) are added with stirring and the mixture is boiled under reflux for 12 to 15 hours; after cooling, the mixture is destroy
EMI9.5
the excess of alanate with water-saturated ether, quench and the ether is distilled off. The oily residue crystallizes after standing for a short time. -The 1-isoindolino-
EMI9.6
2,2-diphenyl-2-ethoxyethane crude -is dissolved in a-little acetone and crystallized by adding a few drops of water.
C24H2SNO (J * 3, * 5); mp 123 to 12 C (after recrystallization from a mixture of acetone and water).
<Desc / Clms Page number 10>
EXAMPLE 13
To a solution of 2 g of lithium alanate in 50 ml of ether, the solution of 7.5 g of- is added dropwise.
EMI10.1
1-methocy-2 hLalrido -., - dipnenylethane (melting point 1.34 OC} in 250 ml of ether - and boiled under reflux for 2 'hours. The residue obtained after destruction of 11 excess of alanate and elimination of ether -is taken up ¯ in 2 ml of ethanol and
EMI10.2
crystallized by cooling to 0 C.
The 1,2-dîphenyl-1-methoxy-2-isoindolinoéthane is washed on the sintered glass with a little ether and then recrietallized. / - ¯ --- C2} H2} NO f.2'.r-2 melting point 1-99 il 2fl3 -, ####
EXAMPLE 14 ---. A solution of 31 g of o-xylylene bromide in 200 ml of toluene is placed in the presence of a lower layer of 5? ml of 20% sodium hydroxide and the mixture is heated to between 75 and 80; then added with vigorous stirring,
EMI10.3
gradually, 20 g of 4-a: iaa - metnaxymethyl-heptadiene- (1,6) and heated for a further 3 hours at the boil.
After cooling, the toulene phase is repaired, the solvent is removed in vacuo and the residue is treated with hydrochloric gas. 1-isoindolino-
EMI10.4
1.,! - dial: lyl-2-inethoxyC-thane.
CJ.7H24, C: iNO (2931 SI); melting point at 305 C (after recrystallization from acetene and ethyl acetate) -
EXAMPLE 15
To a mixture of 35 g of o-xylylene chloride, 50 ml of dimethylformamide and 82 ml of triethylamine is added under
EMI10.5
stirred for 10 minutes, 32 g of 4-amino-4-methoxy-thyl-heptane in 30 ml of αîmethylfornamide;
stirred for a further 2 hours at room temperature, diluted with 1 liter of water and
<Desc / Clms Page number 11>
ether extract. It is precipitated from the dried solution with the calculated quantity of hydrochloric gas (cooling-
EMI11.1
on ice) 1-Isoindolin-1,1-dî $ ropyl-2-methoxy-ethane hydrochloride. C17H28C1NO (297.84); melting point 154 C (after recrystallization from ethyl acetate).
EXAMPLE 16
Hydrochloric gas is added to a solution of 20 g of isoindolino-isopropanol in 100 ml of anhydrous chloroform, until complete transformation into hydrochloride -hydrate- after addition of 2 drops of dimethylformamide is added. dropwise with stirring at room temperature 13.3 g of thionyl chloride and then heated for 1 hour at the boil. the cooled reaction mixture is diluted with 100 g of ice, neutralized with bicarbonate and the aqueous phase is further extracted with chloroform. After drying t over sodium sulfate, the organic phase is fractionated in vacuo. 1-isoindolino-2-chloropropane boils, under 0.6 mm, between 90 and 92 C.
EMI11.2
Cl1B14ClN 't7, âJt) n'5o 15428.
CÎi: .a. # I.:. ? 17 15 g of 1-iscindolino-4-phenylbuta- --- nol- (2) hydrochloride (melting point 153) are added to 4 ml of thionyl chloride with stirring in 80 ml of anhydrous chloroform and the mixture is heated boiling for 1 hour;
EMI11.3
after r-ef-ro-idissement, precipitate with ether and filter with suction-1e ---- 1Aoe cblOrnydrate> blÎ; o12-chInr -31pheny3butane- -C 1SH2, ClN 1322,27) ;
mp 184-186 "C (after recrystallization from dioxane)
<Desc / Clms Page number 12>
EXAMPLE 18
EMI12.1
To the solution of 15 g of isoindoline in anhydrous benzene is added dropwise with stirring, at room temperature, the solution of 12.65 g of di-n-butylacetal of bromacetaldehyde in 25 ml of benzene and then further stirred for 1 hour at room temperature and 1 hour at boiling point. After cooling, the isoindole hydrobromide is filtered off with suction, the benzene is washed several times with water, dried and fractionated. The di-n-butylacetal is thus obtained.
EMI12.2
isoindolinoacetaldehyde.
G18H29F02 t 293, .1. ); PEQ B mm> = 146 to 11: OC4
EXAMPLE 19 4 g of 1-phenyl-2-isoindolinoethyl ester of the acid
EMI12.3
phenoxyacetic (melting point 121 to 122 C-after-recrystallization from cyclohexane) are dissolved in ether, the solution is cooled with ice-water and brought to below, while stirring. 10 μl of 2N hydrochloric acid; 'after 10 minutes, the hydrochloride is filtered off with suction, to remain separated.
EMI12.4
C24H24ClNO) (409.90); melting point 130 to .31 C capers recrysta3s:; satirr. in water).
The following table gives examples of other parcels that can be obtained through the process of the invention TABLEAlJ¯- - .-
EMI12.5
-Rxem- ai R Z- Shape: Raw shape Point âe ple 'Base (S) {weight mo3é -. Îsion, R2 R4 chlrrhy- culaire) C (soI - "#' # drate (H) vant) 20 H x ; -C, 6H5 (li) cl, xzQC3rro 168-170 H 73. (2c9, $ O) (acetone) 21 xz -% H4-MCH3 (H) 3sxzzlo 171-17.
"S 't ## - (30302} (acetate-
EMI12.6
<tb>
ethyl <tb>)
<tb>
<Desc / Clms Page number 13>
EMI13.1
22 H - H -C6H5 {H) -.CZ2H22CJ.N6 2) 7-24D -C6H5 - (35186) (ethanol) 23- R- H -Ci7-CH3 (H) -C1.3H1aCINOz 200 -H -CH- 3-- i 25'-, 74T- 24 HH -CO-z-C6H5 (H) C19HZ2CIN02 155-156 H -CH3 (331.83) tdioxann -C "3 sublimated) 25 HH -CO-CHz-OG6H5 (H ) C19H2ZClNO) 139-140 H -CH 3 t347, B2) (acetone) 26 HH -CO-CH (COH5) 2 (H) C25H26Cl02 171-175 -C, (407.92) (acetate! '3 d-ethvlel 27 HH -CO-CH = CH-C6H5 (H) C2UH22C1N02 Ibo-lô2 H # 11 0 .... 3, 8l.} ¯¯¯¯¯ 28 HH -CO-C6H2 {OCH)} 3 (H) CHClKOl33 -13S D7.88) (ether -CH) (4fJ1, 88) ether -OE'3 wt) 29 HH -CO-CH2-0C6H, -:
(B) C25HZ5NOJ 74 - 75 H -CH2 H 5 (H) (J87Ó) (perole ether) 2, u2Ó J.1,.: 3 175-17a
EMI13.2
<tb>
<tb> (423.92) <SEP> (acetate
<tb>
EMI13.3
aethyie) 30 g ---- H --- -C {) - H2-H5- (H) C26H28CINOZ i7b-1? 9 H -CHZ-CH2-C6H, 21.95) tloXa33i3 2 2 acetone) 31 HH - CO-Cil, (H) C19H2ZCIN02 190-192 -C6H, (331.83) (acetone) 32 HH -CO-CH (C6HS} 2 (H) C} OH2SCIN .i igz-igb #TT (470.01) (acetone H - '"6" 5 dioxane)
<Desc / Clms Page number 14>
EMI14.1
33 --- H - H -0-C6H5 (H) C24H24 CllmZ 205-208 -f.i3 -C6H5- - (393.92) (acetone) 34 H -CHZ CbH -CC-CHz-0C (; 1f5 \ Ht-l:; 31H30-C1NOJ 170 with i65 2É5 decompo-
EMI14.2
<tb>
<tb> H <SEP> -C6H5 <SEP> (500,020 <SEP> sition.
<tb>
(dioxane)
<tb>
EMI14.3
35 H -C 6H5 -CO-CH2-CbH5 (H) C) OHZ8clImZ 1b4-1b6 H -C6H5 (470.01) (dioxannef 36 -cH3 -H -eb-CH (C ,, H5) 2 (H) CjHlClidE --- 3'9-I81
EMI14.4
<tb>
<tb> -CH2 <SEP> -C6H5 <SEP> (+ 98, ce) <SEP> (dioxane)
<tb>
CLAIMS
EMI14.5
Derivative of i, oindolinoe-Lhanol, remarkable in particular by the following characteristics, considered separately or in combinations: 1 The derivative corresponds to the general formula:
EMI14.6
wherein at least one of the radicals R1 to R4 represents a hydrogen and at least one of these radicals represents an -alkyl, aryl or aralkyl radical, while the remaining radicals represent both hydrogen and alkyl groups.
EMI14.7
aryl or aralkyl, the radicals at 14 po'l :: 1V'ar.- also be cyclized to a saturated 5 or 6 membered ring;
Z may be the acyl radical of any aliphatic or aromatic carboxylic acid or an optionally substituted alkyl, aryl, or aralkyl radical.
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.